MC1564A1

MC1564A1 - Resinate d'un acide carboxylique substitue,procedes pour sa preparation,son utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant

Info

Publication number: MC1564A1
Application number: MC841684A
Authority: MC
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1983-01-12
Filing date: 1984-01-10
Publication date: 1984-11-12
Also published as: NO840090L; DZ593A1; PL245656A1; NL8400098A; AR240310A1; ZA84212B; GB8400251D0; PH21795A; DE3474152D1; NO162862B; AU570230B2; FR2542735B1; ATE37378T1; GB2134529B; IT8447527A0; DE3400491A1; DK11884D0; CH655507B; CS17884A2; JPS59134759A

Description

i

\ A t-

10

15

20

25

30

L'invention concerne un résinate d'un acide carboxylique substitué, l'acide o~(2,6-dichloranilino)-phénylacétique, connu sous le nom de Dichlofénac, ainsi que son sej de sodium, comme médicament anti-inflammatoire et analgésique, des procédés pour la préparation de ce résinate, son utilisation et des compositions pharmaceutiques contenant ce résinate.

Le résinate selon l'invention répond à la formule

.©

ch2-c00

Am

©

r

[X ]

n

(I)

m

©

dans laquelle Am représente un copolymère styrène-divinylbenzène fortement'basique, à l'état cationique, contenant la somme de m + n groupes ammonium quaternaire et, en tant qu'élément de structure principal, le groupement de formule

-CH-

- ch.

ch-ch2-

-ch2-ch- ....

ch-

©I

ch~ n — chx

2 , 3

ch-,

©

X est un anion d'acide différant de l'anion de for-35 mule

-2-

ch2-cocP

10 et m et n représentent la capacité ionique totale du

\ t 4-

copolymere dont le poids moleculaire est d'environ 10

à 109.

L'invention comprend également l'utilisation de ce résinate en tant que substance active médicamen-15 teuse, ainsi qiie des compositions pharmaceutiques contenant ce résinate..

On a déjà signalé que l'acide o-(2,6-dichlor-anilino)-phénylacétique dont dérive le résinate de formule I était connu sous le nom de Dichlofénac, et en 20 particulier à l'état de sel de sodium, pour son activité anti-inflammatoire et■analgésique.

Le sel de sodium est utilisé par exemple en tant qu'agent anti-inflammatoire non stéroîdique pour le traitement des processus inflammatoires. Les composi-25 tions correspondantes sont administrées principalement par voie orale mais également par voie rectale, en administration topique ou parentérale.

Pour des raisons variées, les compositions ne donnent pas entière satisfaction; ainsi, en administra-30 tion orale, il peut se produire des effets secondaires, surtout dans la partie supérieure de la voie gastrointestinale. D'autre part, le sel de sodium a une activité anesthésique locale sur les muqueuses de la bouche et sur la langue, et il a un goût amer. La durée d'ac-35 tivité de ces compositions est également limitée. On

* v ;-3- ;signalera encore que le principe fondamental de la substance active, à savoir l'acide carboxylique, qui est libéré dans l'estomac, est peu soluble dans l'eau, ce qui, selon le contenu de l'estomac, conduit à une résorption 5 plus ou moins lente et irrégulière. ;Ces inconvénients connus et d'autres encore du o-(2,6-dichloranilino)-phénylacétate de sodium utilisé jusqu'à maintenant dans la pratique peuvent être évités ou au moins considérablement amoindris grâce au nouveau 10 résinate de formule I. Ainsi, le résinate selon l'invention est beaucoup plus facile à administrer par voie orale car comparativement au sel de sodium, il est pratiquement sans goût. Il y a neutralisation optimale du goût dans la bouche lorsque le rapport stoechiometrique 15 - substance active/résine échangeuse d'ions est d'environ 1:2. Toutefois, la libération de la substance active se déroule dans les meilleures conditions à un rapport de 1:1. Quoique le nouveau résinate de formule I possède toutes les propriétés pharmacologiques désirables du 20 sel de sodium connu, avec une activité au moins égale, il convient beaucoup mieux, en raison de ses avantages spécifiques, à l'administration orale et rectale. Ainsi, la substance active libérée du résinate est résorbée principalement dans le milieu alcalin de la voie intes-25 tinale, et elle n'est pas libérée à l'état de l'acide, peu soluble dans l'eau, mais à l'état de sel bien soluble. On a également constaté avec surprise que, comparativement aux formes d'administration connues antérieurement, on obtenait avec cette substance active un 30 effet de libération dit "quick-slow", tout à fait désirable, c'est-à-dire qu'il se produit d'abord une forte libération de la substance active puis une libération lente mais qui ne diminue que peu à peu. En outre, à partir du résinate selon l'invention, la libération de 33 la substance active, contre toute attente, est pratique- ;r v ;-4- ;ment indépendante de la force ionique régnant dans la voie gastro-intestinale, c'est-à-dire de son contenu qui peut varier selon le moment de la Journée et les habitudes alimentaires. La caractéristique avantageuse de 5 libération de la substance active ressort de la figure unique du dessin annexé. ;En référence à cette figure, qui représente graphiquement l'évolution de la concentration dans le sang du Dichlofénac pour trois formes d'administration 10 différentes, la courbe Jalonnée par des triangles A correspond à l'administration de comprimés retards Voltaren de 100 mg, la courbe Jalonnée par des petits carrés O correspond à l'administration de comprimés de Voltaren de 50 mg et la courbe Jalonnée par des petits 15 cercles O correspond à l'administration de 100 mg de résinage de Dichlofénac en capsules dont la composition et la préparation sont décrites dans l'exemple 4 ci-après . ;En outre, on peut agir sur la vitesse de libé-20 ration par la dimension de particule de la résine; plus les particules sont grosses et plus lente est la libération de la substance active. La dimension de particule se situe de préférence entre 20 et 200 microns, de préférence entre 4-0 et 100 microns et la réticulation 25 entre 2 et 8 %, de préférence entre 2 et 4 %. ;On utilise de préférence la résine de chloes-tyramine de la qualité USP. ;Le résinate de formule I peut donc être utilisé avantageusement en tant que médicament anti-30 inflammatoire et également analgésique en administration orale ou rectale. ;L'invention a également pour objet la préparation du résinate de formule I, qui peut être réalisée selon des procédés connus en soi. 35 Une variante opératoire préférée se caracté- ;i ;_ c. s rise par exemple en ce que l'on fait réagir l'acide o-(2,6-dichloranilino)-phénylacétique de formule ou un sel de cet acide avec, de préférence, la quantité ;au moins moléculaire de la résine de formule ;[Am ® ][OH ® ] , ou un sel de cette résine et d'un u JL Jm+n ;15 acide, de préférence un acide minéral. ;Parmi les résines échangeuses d'anions qu'on peut utiliser dans l'invention, on citera en particulier la choiestyramine qu'on trouve^par exemple dans le commerce sous les marques Duolite A 101D, A 101 D/U, ;20 A 102D, A 113, A 116, 143 A 161, A^62 et ES 132 de la ;(§) ;firme Diamond Shamrock ou Amberlite XE 268 P de la firme Rohm und Haas et qui ont un degré de polymérisation d'en-viron 10 . ;Les sels de l'acide de formule II qu'on peut 25 utiliser dans l'invention sont en particulier les sels de bases pouvant être éliminées du mélange de réaction, par exemple les bases plus faibles que le groupe amino de la résine ou les bases qui forment avec l'acide o-(2,6-dichloranilino)-phénylacétique des sels plus 30 solubles que cet acide, par exemple des sels minéraux, entre autres des sels alcalins. ;L'invention comprend en outre des compositions pharmaceutiques contenant en tant que substance active le résinate de formule I ainsi qu'un procédé de prépara-35 tion de ces compositions pharmaceutiques. Ce procédé se ;-6- ;caractêrise en ce que l'on mélange le résinate de formule I avec des produits auxiliaires et/ou additifs usuels et on met le mélange sous une forme galénique. ;L'invention concerne notamment les compcsi-5 tions pharmaceutiques décrites dans les exemples et les procédés pour leur préparation. ;. . Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant le résinate de formule I peuvent être administrées par voie entérale, par exemple orale ou 10 rectale. ;Il s'agit de préférence de compositions pharmaceutiques pour l'administration entérale, sous forme par exemple d'unités de dosage pour l'administration orale ou rectale, par exemple des dragées, des compri-15 mes, des capsules, des sirops, des gouttes, des suppositoires et des capsules rectales. ;Ces compositions sont préparées de manière connue en soi, par exemple par des techniques classiques de mélange, de mise en granulés, de dragéification, de 20 solubilisation ou de lyophilisation. Ainsi, on peut obtenir une composition pour■1'administration orale en combinant le complexe de la substance active avec des véhicules solides et en mettant le cas échéant le mélange à l'état de granulés et finalement en mettant le 25 mélange ou les granulés, après addition de produits auxiliaires appropriés lorsqu'on le désire ou lorsque c'est nécessaire, sous forme de comprimés ou de dragées. ;Les véhicules qui conviennent sont en particulier des matières de charge telles que des sucres, par 30 exemple le lactose, le saccharose, le mannitol ou le sorbitol, des dérivés cellulosiques et/ou des phosphates de calcium, par exemple du phosphate tricalcique ou du phosphate acide de calcium, des liants tels que l'empois d'amidon préparé par exemple avec de l'amidon de maïs, 35 de blé, de riz ou de la fécule de pommes de terre, la ;-7- ;gélstine, la gomme adragante, la methylcellulose et/ou la polyvinylpyrrolidone et/ou, lorsqu'on le désire, des agents désagrégeants tels que les amidons mentionnés ci-dessus, ou encore le carbcxyméthylamidon, la poly-5 vinylpyrrolidone réticulée, la gélose, l'acide alginique ou un sel de cet acide comme 1 'alginate de sodium. Les produits auxiliaires sont en premier lieu des produits permettant de régulariser l'écoulement, de lubrifier, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarioue ou 10 ses sels comme le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou un polyéthylène-glycol. Sur les noyaux de dragées, on applique des revêtements appropriés et on peut utiliser à cet effet en particulier des solutions concentrées de sucre contenant éventuellement de la gomme ara-15 bique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, un polyéthylène-glycol et/ou du bioxyde de titane. Dans les comprimés ou les revêtements de dragées, on peut introduire des colorants ou des pigments, par exemple dans des buts d'identification ou de caractérisation de doses 20 différentes de substance active. ;Parmi les autres formes d'administration orale, on citera les gélules de gélatine ainsi que des capsules fermées molles consistant en gélatine et un plastifiant comme la glycérine ou le sorbitol. Les gé-25 Iules peuvent contenir le complexe de substance active à l'état de granulés, par exemple en mélange avec des matières de charge comme le lactose, des liants comme les amidons et/ou des lubrifiants comme le talc ou le stéarate de magnésium, et éventuellement des stabili-30 sants. Dans les capsules molles, le complexe de substance active est de préférence dissous ou en suspension dans des liquides appropriés tels que les huiles grasses, l'huile de paraffine ou les polyéthylène-glycols liquides, et on peut également ajouter des stabilisants. 35 ' Parmi les autres formes d'administration ;r \ ;-8- ;orale, on citera également les suspensions buvables sous la forme de sirops. ;Du fait que le résinate selon l'invention se décompose légèrement à la préparation et à la conserva-5 tion, même à l'état de composition pharmaceutique, avec formation d'aminés aliphatiques qui ont une odeur désagréable même à forte dilution, on mélange avantageusement des substances qui masquent ces odeurs. On a obtenu des résultats satisfaisants avec du charbon actif ou des 10 échangeurs de cations à base styrène-divinylbenzène portant des groupes acide sulfonique ou carboxyle (cf. brevet de la RDA n° 14?.819). ;Parmi les formes d'administration rectale, on citera par exemple les suppositoires qui peuvent consis-15 ter en une combinaison de la substance active avec une masse de base pour suppositoires. Dans les masses de base pour suppositoires, on peut trouver par exemple des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylène-glycols ou des 20 alcanols supérieurs. On peut encore utiliser des capsules rectales de gélatine contenant une combinaison du complexe de substance active avec une masse de base; les constituants de la masse de base sont par exemple des triglycérides liquides, des polyéthylène-glycols ou 25 des hydrocarbures paraffiniques. ;L'invention concerne également l'utilisation du résinate de formule I, de préférence pour le traitement des inflammations, en premier lieu des maladies chroniques inflammatoires du groupe à forme rhumatis-30 maie, en particulier de l'arthrite chronique. ;Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire, les températures 35 sont données en degrés Celsius et les pressions en mbar. ;_o_ ;s ;L'invention concenre éga]erent, à titre de de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas pi~otégés par le présent brevet pour leurs enplois en thérapeutique. ;5 Exemple 1 ;Conditionnement de la résine : on met en suspension "100 g de cholestyramine (produit du commerce Duolite 143) à une dimension de grain de 40 ou 80 microns dans 10 300 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On agite le mélange pendant 4 heures à 30°. On décante la solution surnageante et on lave la résine à 4 reprises avec de l'eau déminéralisée. On ajoute ensuite 500 ml d'acide chlorhy drique 2N et on agite le mélange à nouveau pendant 15 4- heures à 30°. On décante à nouveau le liquide surnageant et on lave la résine avec un excès d'eau déminéra lisée chaude jusqu'à ce que le pH de la solution décantée se situe entre 8 et 9. On met ensuite la résine en suspension pendant 2 heures dans l'alcool isopropylique 20 afin d'éliminer les impuretés organiques éventuelles. On filtre la résine et oh la lave à deux reprises à l'eau déminéralisée. On sèche à poids constant à 50° sous vide. ;a) Charge de la résine en substance active : on dis-25 sout 100 g de Dichlofénac-sodium dans 5 litres d'eau déminéralisée et on disperse lentement dans cette solution 100 g de cholestyramine (80 microns) conditionnée. On agite le mélange pendant 12 heures environ à 30°. On filtre le résinate de substance active ainsi obtenu 30 et on le sèche à 30° sous vide jusqu'à poids constant. ;b) Charge de la résine en substance active : on dissout 100 g de Dichlofénac-sodium dans 5 litres d'eau déminéralisée et on répartit lentement dans cette solution 200 g de cholestyramine (40 microns) conditionnée. ;35 On agite le mélange pendant 12 heures environ à 50° . ;-10- ;On filtre le résinate de substance active obtenu et on sèche à 5>0° sous vide jusqu'à poids constant. ;Exemple 2 ;On peut préparer de la manière suivante des 5 comprimés contenant la substance active en quantité correspondant à 150 mg de Dichlofénac-Ka : ;Constituants (pour 1 000 comprimés) ;résinate de substance active de l'ex. 1a 300 g lactose 100,7 g ;10 amidon de blé 7,5 g polyéthylène-glycol 6 000 5,0 g talc 5,0 g stéarate de magnésium 1,6 g eau déminéralisée q.s. ;15 Fréparation : on refoule d'abord tous les composants solides au travers d'un tamis à ouverture de maille de 0,6 mm. On mélange ensuite le résinate de substance active, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et la moitié de l'amidon. On met l'autre moitié de l'amidon 20 en suspension dans 4-0 ml d'eau, on ajoute cette suspension à une solution bouillante du polyéthylène-glycol dans 100 ml d'eau et à l'aide de la suspension obtenue, on met le mélange ci-dessus à l'état de granulés, en ajoutant encore de l'eau lorsque c'est nécessaire. Cn 25 sèche les granulés pendant une nuit à 35°, on les passe au travers d'un tamis à ouverture de caille de 1,2 mm et on met à la presse sous la forme de comprimés d'environ 8 mm de diamètre concaves sur les deux faces. ;Exemple 5 ;50 On peut préparer de la manière suivante des comprimés contenant la substance active en quantité correspondant à 150 mg de Dichlofénac-Na : ;Constituants (pour 20 000 comprimés) ;résinate de substance active de l'ex. 1a 3 000 g ;35 lactose broyé 350,0 g ;11- ;silice colloïdale polyvinylpyrrolidone cellulose microcristalline amidon de maïs ;50,0 g 50,0 g ^00,0 g 690,0 g 100,0 g ;5 Zerolit 236 SRC 48 ;Préparati on : on refoule d'abord tous les composants solides au travers d'un tamis à ouverture de caille de 0,6 mm. On mélange ensuite le résinate de substance active avec tous les produits auxiliaires. Le mélange 10 de base pour comprimés est ensuite transformé à la presse en comprimés de 9 de diamètre pesant 2^0 mg. ;active de l'ex. 1a dans 10 000 capsules (n° 1). Chaque 15 capsule contient 100 mg de substance active. ;de substance active de l'ex. 1a avec 10 g de charbon actif et on refoule au travers d'un tamis à ouverture 20 de maille de 0,6 mm. On introduit ensuite le mélange dans 10 000 capsules (n° 1). Chaque capsule contient 1^0 mg de substance active. ;On dissout 20 g de gomme adragante, 6 g de 25 p-hydroxybenzoate de méthyle et 1,5 g de p-hydroxyben-zoate de propyle dans 2 litres d'eau à 80-90°. On refroidit le gel obtenu, on ajoute 75 S du résinate de substance active sec obtenu dans l'ex. 1b ci-dessus et 5 g de Zerolit 225 (dimension de particule 50 microns), 50 et on disperse avec soin à l'aide d'un homogénéiseur. On ajoute 2 000 g de solution de sorbitol à 70 %. On ajoute de l'eau à la dispersion jusqu'à volume final de 5 litres : la suspension obtenue contient donc environ 1,5 % de résinate. Une cuillère à thé de cette sus-55 pension contient une dose correspondant à 50 mg environ ;Exemple 4- ;Cn introduit 2 000 g du résinate de substance ;On mélange soigneusement 5 000 g du résinate ;-12- ;de Dichlofénac-sodium; cette dose est contenue exactement dans 5 ni de la suspension. ;Exemple 7 ;On met en suspension 3 g du résinate de Di-5 chlofénac obtenu comme décrit dans l'ex. 1a dans 20 g d'un mélange fondu de polvéthylène-glycol 4 000 et de polyéthylène-glycol 1 000 (1:1). On coule la messe fondue dans des moules pour suppositoires et on refroidit. Chaque suppositoire pour l'usage rectal pèse environ 10 2 g et contient la substance active en quantité correspondant à 150 mg de Dichlofénac-Na. ;Exemple 8 ;On met en suspension 60 g du produit du commerce Duolit A 161 (dimension de particule moyenne 15 80 microns) dans 1 litre d'hydroxyde de sodium 1,5N et on chauffe la suspension à 50° au bain-marie. Après 4 à 5 heures, on filtre la suspension et on lave le filtrat avec de l'eau déminéralisée. On met la résine obtenue en suspension dans 1 litre d'acide chlorhydrique 20 2N et on agite pendant 4 à 5 heures à 50°* On filtre la résine et on la lave à l'eau déminéralisée. On répète deux fois ces opérations.

On met la résine en suspension dans l'alcool isopropylique et on agite pendant 4 à 5 heures. Après 25 filtration, on sèche la résine à 50° sous vide.

On dissout 15 g de Dichlofénac-sodium dans 1 litre d'eau déminéralisée. Dans cette solution, on met en suspension 15 g de la résine activée obtenue ci-dessus et on agite la suspension pendant 12 heures. On 30 filtre le résinate et on sèche à 50° sous vide.

i

A partir de ce résinate, on peut préparer des comprimés, des capsules, des suspensions et des suppositoires comme décrit dans les exemples 2 à 6.

Claims

formule

- KEVZNIJICATIONS -1 - Procédé de préparation d'un résinete de

5

10

ch2~c00

©

©

Am m

n

(I)

15 dans laquelle Am représente un copolymère styrène-divinylbenzène fortement basique à l'état cationique, contenant la somme de m + n groupes ammonium quatemai: et, en tant qu'élément de structure principal, le groupement de formule

20

25

-ch

CH,

-ch2-ch-

nu_o.u e

30 X est un anion d'acide différant de l'anion de formule

-14-

5

CH2-000

©

10

15

20

25

50

et m et n représentent la capacité ionique totale du copolymère dont le poids moléculaire est d'environ 10

A

7

caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ac

o-(2>6~dichloraniliro)-phénylacétique ou un sel de cet acide avec une résine de formule

[Am

©

] [ OH

«8

E+n ou un sel de cette résine et d'un acide.

2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport substance active/résine échangeuse d'ions est d'environ 1:1 à 1:2.

3 - Résinate de formule

CH2-C00

©

Am

©

LX

Pl n

(I)

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dans laquelle Am représente un copolymère styrène-divinylbenzène fortement basique à l'état cationique, contenant la somme de m + n groupes ammonium quaternaire et, en tant qu'élément de structure principal, le groupement de formule

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