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MC1377A1 - Derives d'isoquinoleine - Google Patents

Derives d'isoquinoleine

Info

Publication number
MC1377A1
MC1377A1 MC811502A MC1502A MC1377A1 MC 1377 A1 MC1377 A1 MC 1377A1 MC 811502 A MC811502 A MC 811502A MC 1502 A MC1502 A MC 1502A MC 1377 A1 MC1377 A1 MC 1377A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
trans
compound
general formula
decahydro
formula
Prior art date
Application number
MC811502A
Other languages
English (en)
Inventor
L Berger
Gary L Olson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1377A1 publication Critical patent/MC1377A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1
La présente invention concerne des cycloalca/5,57py~ rrolo/2,3-g7-isoquinoléines de formule générale
X
où est un hydrogène, un alcoyle, um acyle ou un aral-coyle; ïLp est un hydrogène, un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un arylhydroxyalcoyle, un arylhydroxyalcoyle, un alcoxy-alcoyle, un acyloxyalcoyle, un acylacoyle, un aralcoyle, 15 un alcènyle, un cycloalcoyl-alcoyle, un alcynyl, thiényl-alcoyle, furyl-alcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un ar-alcényle, alcènyloxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un aral-kyloxyalcoyle, ou un aryl-N-imidazolonylalcoyle; X est 0 ou S; et n est 3, 4, 5 ou 6;
20 les isomères optiques géométriques de ces composés et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables .
Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle" dénote de préférence un "alcoyle inférieur", c'est-à-dire un hy-25 drocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, p. ex. méthyle, éthyle, pro-pylej isopropyle, butyle, t-butyle, néopentyle, pentyle, heptyle, etc. Le terme "cycloalcoyle" dénote un groupe alcoyle cyclique de 3 à 6 atomes de carbone, p ex. cyclo-30 propyle, cyclohexyle, etc. Le terme "alcoxy" dénote de préférence un "alcoxy inférieur", c'est-à-dire un grouê alcoyléther où le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, p ex. méthoxy, éthoxy, propoxy, pentoxy, etc. Le terme "alcènyle" dénote de préférence un "lacé-35 nyle inférieur" c'est-à-dire un hydrocarbure insaturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 7 atomes de carbone, p ex. vinyle, allyle, etc. Le terme "alcényloxy" dénote de préférence un "alcényloxy inférieur", c'est-à-
2
10
15
20
dire un groupe alcényléther où le groupe alcènyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, p ex. éthényloxy, etc. Le terme "alcynyle" dénote de préférence un "alcy-nyle inférieur" c'est-à-dire un hydrocarbure insaturé à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 7 atomes de carbone, p ex. éthynyle, propargyle, méthylbutynyle, etc. Le terme "halogène" ou "halo" dénote tous les halogènes, c'est-à-dire le brome, le chlore, le fluor et l'iode. Le terme "aryle" dénote un phényle ou un phényle portant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les halogènes, le trifluorométhyle, les alcoyle inférieurs, les alcoxy inférieurs, le nitro, l'amino, 1'alcoylamino inférieur et le di-alcoylamino inférieur. Le terme "aralcoyle" dénote de préférence un groupe aryle lié à une chaîne alcoylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone, comme le 2-phényléthyle, le 4-chlorobenzyle, le benzyle, etc. Le terme "aralcényle" dénote de préférence le 3-phényl-2-propényle, etc. Le terme "aralcoyloxy" dénote un aralcoyléther, p ex. benzyloxy, etc. Le terme "aryloxy" dénote un groupe aryléther où le groupe aryle est tel que décrit ci-dessus, p ex. phénoxy, etc. Le terme "acyle" dénote un groupe "alcanoyle" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ayant de 1 à 7 atomes de carbone, p ex. formyle, acétyle, propionyle, etc; et un groupe "aroyle" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, comme le benzoyle, le 4-fluorobenzoyle, etc. Le terme "acyloxy" dénote un groupe "alcanoyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ayant de 1 à 7 atomes de carbone, p ex. formyloxy, acétoxy, propionyloxy, etc; et un groupe "aroyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, comme le benzoyloxy, etc. Comme exemple d'"acylal-coyle", on peut citer le 2-oxopropyle, le 4-(4-fluorophé-nyl)-4-oxobutyle, etc. Comme exemple d'"alcyloxyalcoyle" on peut citer le 2-acétoxyéthyle, le 3-benzoyloxypropyle, etc. Comme exemple d' "hydroxyalcoyle" on peut citer 1'hydroxyéthyle, le 2-hydroxy-3,3-diméthylbutyle, etc. Comme exemple de "cycloalcoyl-alcoyle" on peut citer le
3
5
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30
cyclopropylméthyle, le cyclobutylméthyle, etc. Comme exemple d' "arylcarboxamidoalcoyle" on peut citer le benza-midoéthyle, etc. Comme exemple d' "aryloxyalcoyle" on peut citer le 3-phénoxypropyle, etc. Comme exemple d' "aralcoyloxyalcoyle" on peut citer le 2-benzyloxyéthyle, le 3-benzyloxypropyle, etc. Comme exemple d' "aryl-N-imidazolonylalcoyle" on peut citer le 2-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)éthyle, le 3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyle, etc. Comme exemple d' "arylhydroxyalcoyle" on peut citer le 2-hydroxy-2-phényléthyle, le 2-hydroxy-2-(4-chlorophényl)éthyle, etc. Comme exemple d' "alcoxyalcoyle" on peut citer le 2-éthoxyéthyle, le 3-méthoxypropyle, etc. Comme exemple d' "alcényloxy-alcoyle" on peut citer le 2-éthényloxyéthyle, etc.
Les composés de formule A préférés sont ceux où n vaut 3, 4, 5 ou 6, est un hydrogène, R2 est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un arylhydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un acylalcoyle ou un aralcoyle; et X représente 0 ou S.
Les composés de formule A plus appréciés sont ceux où n vaut 3 ou 4, est un hydrogène, R2 est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un arylhydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un acylalcoyle ou un aralcoyle; et X représente 0.
Les composés de formule A de l'invention les plus appréciés sont :
la 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/Ç,_57pyrrolo/2,3-£7isoquinolin-10(10H)-one;
le chlorhydrate de 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7~ isoquinolin-10(l0H)-one, hydraté 0,5 molaire;
la 2-(2-phényléthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/ïï,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-10-(lOH)-one;
4
la 2-/5-(4-f luorophényl )-4-oxot>utyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8, 9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo-/2,3-g7isoquinolin-10(l0H)-one;
la (-)-2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-dé cahydro-4a,-5 10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-10-
(lOH)-one;
la 2-méthyl-2,3,4,4a-5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-1 1 ( 11 H) — one;
10 la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-
trans-IHjôH-cyclohexa/îj^/pyrrolo/S^-^isoquinolin-l 1 ( 11H)-one, hydraté 0,75 molaire;
la 2-(2-phényléthyl)~2,3,4,4a-5,7,8,9,10,11a-décahy-dro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/4,57pyrrolo/2,3-g7i so-15 quinolin-11 (HH)-one;
la 2-/5-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl7-2,3,4,4a,5,7,8,-9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrro-lo/2,3-g7isoquinolin-11(11H)-one; et la 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-20 trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2J3-g7isoquinolin-10(lOH)-thione.
Comme exemples de composés de formule A où n vaut 3, c'est-à-dire de composés de formule où R,|, R£ et X sont tels que décrits ci-dessus, on peut citer :
la 2-éthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-10(10H) -
5
one
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15
20
25
la 2-(2-hydroxyéthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahy-dro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-g7isoquino-lin-10H)-one;
la 2-(2-hydroxy-2-phényléthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a, 10a-trans~6H-cyclopenta/ïï, 57-pyrrolo/2,3-^7-
i soquinolin-10(10H)-one;
la 2-(2-éthoxyéthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-^7isoquinolin-10(1 OH)-one;
la 2-(2-acétoxyéthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahy-dro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/î,57pyrrolo/2,3-g7isoquino-lin-10(1OH)-one;
la 2-/3-(4-fluorophényl)-3-oxopropyl7-1,2,3,4,4a,5,7, 8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo-/2,3-g7isoquinolin-10(1 OH)-one;
la 2-/2-(4-méthoxyphényl)éthyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9, 10a-dé cahydro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/ïï, ^pyrrolo/S^-^-isoquinolin-10(10H)-one;
la 2-allyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4à,10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-£7isoquinolin-10(l0H)-one;
la 2~cyclopropylméthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahy-dro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/ïï,57pyrrolo/2,3-g7isoqui-nolin-10(10H)-one;
la 2-propargyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-_g7isoquinolin-10-(1OH)-one;
.la 2-/2-(2-thiényl)éthyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-dé-cahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-gJlso-quinolin-10(10H)-one;
la 2-/2-(2-furyl)éthyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahy-dro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/4, 57pyrrolo/2,3-g7isoquino-lin-10(10H)-one;
la 2-JjL-( 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-l-yl ) éthyl/-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cyclopen-ta/4,57pyrrolo/2,3-£7isoquinolin-10(1OH)-one;
la 2-/2-(benzyloxy)éthyl7~1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-dé-cahydro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/5, j^pyrrolo/^^-g/iso-quino lin- 10(10H)-one ;
la 2-(3-phényl-2-propényl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-dé-cahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7-iso-quinolin-10(1OH)-one;
la 2-/2-(4-fluorobenzamido)éthyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,
1Oa-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo-/2,3-^7i s o quinolin-10(10H)-one;
la 2-/2-(éthényloxy)éthyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-
décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7-
isoquinolin-10(10H)-one ;
la 2-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-dé cahydro-4a,10a-trans-6H-cyclop enta/5,57pyrro 1 o /2 3-g7i so quinolin-10(1 OH)-
9
one;
la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyFrolo/2,3-g7isoquinolin-1 0(10H)-one;
la 6-benzoyl-2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahy-dro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-_g7isoquino-lin-10(10H)-one;
la 2,6-diméthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-dé cahydro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-10-(lOH)-one;
la 6-benzyl-2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahy-dro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/4, 57pyrrolo/2,3-_g7isoquino-lin-10(10H)-one;
la 6-méthy1-2-/5-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl7-1,2,3, 4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta-/?» 57pyrrolo/2,3-_g7isoquiholin-10( 10H) - one ;
la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-dé cahydro-4a,10a-trans-6H-cy c lop ent a/5,57py ^ro lo/2,3-_g7i s o quino 1 in-10 ( 10H )-t hi one ;
7
la 2-(2-hydroxy-3,3-diméthylbutyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8, 9,1Oa-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo-/2,3-g7isoquinolin-10(1OH)-thione;
la 2-(2-phényléthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahy-5 dro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/5, 57pyrrolo/2,3-g7isoquino-
lin-10(l0H)-thione; et la 2-/5-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl7-1,2,3,4,4a,5,7, 8,9,10a-dé cahydro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/5, _57pyrrolo-/2,3-g7i soquinolin-10(10H)-thione.
10 Comme exemples de composés de formule A où n vaut
4, c'est-à-dire de composés de formule
20 où , R2 et X sont tels que décrits ci-dessus, on peut citer :
la 2-(2-hydroxy-3,3-diméthylbutyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9, 10,11a-décahydro-4a, 11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo-/2,3-^7isoquinolin-11(11H)-one;
25 . la 2-(2-éthoxyéthyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahy-
dro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyFrolo/2,3-g7isoqui-nolin-11(11H)-one;
la 2-cyclobutylméthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahy-dro-4a, 11 a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/5,57pyrrolo _/2,3-_g7isoqui-30 nolin-11(11H)-one;
la 2-/2-(2-thiényl)éthyl7-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-dé-cahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-1 1(11H)-one;
la 2-/2~(2-furyl)éthyl7-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-déca-35 hydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-£7iso-
8
10
15
20
25
quinolin-11 (HH)-one;
la 2-/3-(4-fluorophényl)-3-oxopropyl7~2,3,4,4a,5, 7,8,9,10,11a-décahydro-4a, 11 a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/4, 57_ pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-11(11H)-one;
la 2-(2-propényl)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11 a-dé cahydro-4a, 11 a-trans-1 H, 6H~cyclohexa/5,j)7pyrrolo/2,3-_g7i soquinolin-11 (11H)-one;
la 2-(3-phénoxypropyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-dé-cahydro-4a, 11 a-trans-1 H, 6H~cyclopenta/ïï, 57pyrrolo/2,3-£/~ isoquinolin-11(11H)-one;
la 2-/p-(2,3-dihydro-2-oxo-III-benzimidazol-l-y)pro-pyl7-2,3,4,4a,5,758,9,10,11 a-décahydro-4a,11a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-£7isoquinilin-11 ( 11H)-one;
la 2-benzyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11 a-dé cahydro-4a,11a-trans-1H, 6H, cyclohexa/4, ^pyrrolo/^^-g/isoquinolin-l 1-(11H)-one;
la 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H, 6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-11(11H)-one;
la 6-benzoyl-2- /5-(4-fluorophényl ) -4-oxobutyl7-2,3,4-4a, 5 ,.7,8,9,10,11 a-décahydro-4a, 11 a-trans-1 H, 6H-cy clohexa-Z^^Tpyrrolo/^^-^isoquiûolin-l 1 (11H)-one;
la 2-(2-phényléthyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahy-dr o-4a, 11 a-trans-1 H, 6H-cyclohexaJJi, 57py rr o lo /2,3-_g7 i s o qui-nolin-11 (HH)-thione;
la 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11 a-dé cahydro-4a,11a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/4,57pyrrolo/~ 2,3-g7isoquinolin-11 (HH)-thione; et la 2-fpr- ( 4-f luorophényl ) -4-oxobutyl7~2,3,4,4a,5,7,8, 9,10,11 a-dé cahydr o-4a, 11 a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/5,57pyrro-lo/2,3-£7isoquinolin-11 ( 11H)-thione.
Dans les composés de formule A-2 où X représente 0, on peut employer une autre nomenclature. Ainsi, par exemple, la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7i soquinolin-11(11 H) -
9
one; et la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-dé cahydro-4a, 11a-trans-pyrido/4,3-b7carbazol-11(lH,6H)-one sont un seul et même composé.
5 Comme exemples de composés de formule A où n vaut
5, c'est-à-dire de composés de formule
X
A-3
15 où , R2 et X sont tels que décrits ci-dessus, on peut citer :
la 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-dodécahy-■ dro-4a,12a-trans-6H-cyclohepta/4,57pyrrolo/2,3-^7isoqui-nolin-12(12H)-one;
20 la 2-/ï-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl7-1,2,3,4,4a,5,
7,8,9,10,11,12-dodécahydro-4a,12a-trans-6H-cyclohepta-fpr57pyrr o 1 o /2,3 -£Ji s o quino 1 in-12 ( 12H ) - one ;
la 2-(3-phénoxypropyl)-1,2,3,4,4a-5,7,8,9,10,11,12a-dodécahydro-4a,12a-trans-6H-cyclohepta/ïï,57pyrrolo/2,3-g7-
25 isoquinôlin-12(12H)-one;
la 2-(2-phényléthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-dodécahydro-4a,12a-trans-6H-cyclohepta/5,57pyrrclo/2,3-g7-. isoquinolin-12(12H)-one;
la 2r-/4-(4-fluorophényl)-4-"xobutyl7-1,2,3,4,4a,5,7,
30 8,9,10,11,12a-dodé cahydro-4a,12a-trans-6H-cyclohepta-/5,57pyrrolo/2,3-^7isoquinolin-12(12H)-thione;
la 2-(3-phénoxypropyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-dodécahydro-4a,12a-trans-6H-cyclohepta/4,57pyrrolo/2,3-^7-isoquinolin-12(l2H)-thione; et
35 la 2-(2-phényléthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12a-
10
10
15
20
25
30
dodécahydro-4a-12a-trans-6H~cyclohepta/5,57pyrrolo /2,3-g7~ isoquinolin-12(12H)-thione.
Comme exemples de composés de formule A où n vaut 6, c'est-à-dire de composés de formule où R^ , R2 et X sont tels que décrits ci-dessus, on peut citer :
la 2-fpr~ ( 4-f luorophényl ) - 4- oxobut yl72,3,4,4a, 5,7,8, 9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycloocta-fpc, 57pyrrolo /2,3-g7 isoquinolin-13(13H) -one ;
la 2-(2-phényléthyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycloocta/4,57pyrrolo-/2,3-g7i s o quinolin-13(13H)-one;
la 2-(2-hydroxy-3,3-diméthylpropyl)-2,3,4,4a,5,7,8, 9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycloocta-U±,57pyrro1o/2,3-g7i soquino1in-13(13H)-one;
la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a, 13a-trans-1H, 6H-cycloocta/5,57pyrrolo/2,3-_g7isoquino-lin-13(13H)-one;
la 2-(3-phénoxypropyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycXoocta/5,57pyrrolo-/2,3-g7isoquinolin-13(13H)-one;
la 2-/4- ( 4-f luorophényl ) -4-oxobutyl7-2,3,4,4a,5,7,8, 9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycloocta-/5,57pyrrolo/2,3-_g7isoquinolin-13(l3H)-thione ;
la 2-(2-phényléthyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycloocta/4,57pyrrolo-
A-4
11
10
15
20
25
J2,3-_g7i soquinolin-13 ( 13H)-thi one;
la 2-(2-éthoxyéthyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycloocta/5,57purrolo-/2,3-_g7isoquinolin-13( 13H)-thione; et la 2-(3-phénoxypropyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycloocta/ïï,57pyrrolo-/2,3-g7isoquinolin-13(13H)-thione.
Les composés de l'invention où n vaut 3 peuvent exister sous la forme des isomères 4a,10a-trans ou 4a,10a-cis ou leurs mélanges; on préfère les isomères 4a,1Oa-trans.
Les composés de l'invention où n vaut 4 peuvent exister sous la forme des isomères 4a,11a-trans ou 4a,11a-cis ou leurs mélanges; on préfère les isomères 4a,11a-trans.
Les composés de l'invention où n vaut 5 peuvent exister sous la forme des isomères 4a,12a-trans ou 4a,12a-cis ou leurs mélanges; on préfère les isomères 4a,12a-trans.
Les composés de l'invention où n vaut 6 peuvent exister sous la forme des isomères 4a,13a-trans ou 4a,13a-cis ou leurs mélanges; on préfère les isomères 4a,13a-trans.
On peut préparer les composés de formule générale A ci-dessus, leurs isomères optiques et géométriques et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables selon l'invention par un procédé qui consiste a) •Pour préparer un composé de formule générale
30
(C.HA
l n la où R£ est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un cycloalcoylal-coyle et où n est tel que décrit ci-dessus,
à traiter un composé de formule générale
12
(C1I2'n t. ...
IX
10
où et n sont tels que décrits ci-dessus,
avec du formaldéhyde, ou b) Pour préparer un composé de formule générale la ci-dessus, à traiter un composé de formule générale
15
20
O
V- N
où R£ est tel que décrit ci-dessus, avec un composé de formule générale
XII
25
O
VA
HOls^ ^^
yil.. :
30 en présence d'un agent réducteur ou avec un composé de formule générale
35
13
(ChVn
VIII
10
15
20
25
30
ou un de ses précurseurs, dans lesquelles formules n est tel que décrit ci-dessus, ou c) Pour préparer un composé de formule générale
" "0" "
II-N "
(C-'V„
Ib où n est tel que décrit ci-dessus,
à N-déméthyler un composé de formule la ci-dessus où R£ est un méthyle, ou d) Pour préparer un composé de formule générale - ' ^
Ile où Rî| est -un hydrogène, un alcoyle ou un aralcoyle, R£' est un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un aralcoyle, un alcènyle, un cycloalcoyl-alcoyle, un alcynyle, un thiénylalcoyle, un furylalcoyle, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle ou tin aralcoyloxyalcoyle, et n est tel que décrit ci-dessus,
à traiter un composé de formule générale
14
(CIVn le
10
15
20
25
30
35
où R!| , R^1 et n sont tels que décrits ci-dessus, avec du pentasulfure de phosphore, ou e) Pour préparer un composé de formule générale ~~ X
(CIVn
A d où R£ est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un arylhydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un acylalcoyle, un aralcoyle, un alcènyle, un cycloalcoyl-alcoyle, un thiénylalcoyle, un alcynyle, un furylalcoyle, un arylcar-boxamidoalcoyle, un aralcényle, un alcényloxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un aralcoyloxyalcoyle ou un aryl-N-imi-dazolonylalcoyle et X et n sont tels que décrits ci-dessus, de substituer un composé de formule générale
H —N
<CIVn
A b où X et n sont tels que décrits ci-dessus, à l'atome d'azote de 1'isoquinoléine, ou
15
10
15
20
25
30
35
f) Pour préparer un composé de formule générale
X
(CH2)n A ' c où est un alcoyle, un acyle ou un aralcoyle, R^ est un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un acyle , un aralcoyle, un alcènyle, un cycloalcoyl-alcoyle, ion thiénylalcoyle, un alcynyle, un furylalcoyle, un arylcar-boxamidoalcoyle, un aralcényle, un alcényloxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un aralcoyloxyalcoyle ou xm aryl-N-imida-zolonylalcoyle et où X. et n sont tels que décrits ci-dessus,
à substituer xin composé de formule générale
<ClVn
A d'
i où R^ , X et n sont tels que décrits ci-dessus, à l'atome d'azote du pyrrole, ou g) Pour préparer xin composé de formule générale - ~ "X "
(CHÀ
Ac"
JV
où Ri;v est un hydroxyalcoyle ou un arylhydroxyalcoyle, et où Ri , X et n sont tels que décrits ci-dessus,
N
16
15
20
à détacher le groupe protecteur dans un composé de formule générale
(CH2)n XIV
,v
10 où Rg est un groupe hydroxyalcoyle ou aryl-hydroxyalcoyle 0-protégé et RJj , X et n sont tels que décrits ci-dessus,
ou h) Pour.préparer un composé de formule générale
X
(cH2)n Ad"
tIV
2
où Ro" , X et n sont tels que décrits ci-dessus,
à réduire le groupe acylalcoyle dans un composé de formule générale
25
30
X
(CrÇn Ad'
B.
j
,VII
où R2 est un acylalcoyle, et où X et n sont tels que décrits ci-dessus, ou i) Pour préparer un composé de formule générale
17
10
H
(CH2>n
Ah
15
20
où X, n et RJj sont tels que décrits ci-dessus, à séparer le groupe uréthane dans un composé de f o rmule générale
Y —N
(CH2'n
XIII
où X, n et RJj sont tels que décrits ci-dessus et Y est un groupe uréthane,
et j) Si on le désire, à isomériser le m'lange d'isomères 25 cis et trans obtenu dans un rapport final qui comprend de façon prédominante l'isomère trans, et/ou k) Si on le' désire, à séparer l'isomère trans du mélange obtenu, et/ou l) Si on le désire, à dédoubler un mélange racémique ob-30 tenu en ses antipodes optiques et/ou m) Si on le désire, à transformer un composé obtenu ou un sel d'addition acide non pharmaceutiquement acceptable en un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables .
«h
18
Plus spécifiquement, on peut préparer les composés de formule A ci-dessus, leurs isomères optiques et géométriques et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables ainsi que divers intermédiaires pour les obtenir, de la façon mieux précisée ci-dessous.
Ainsi, par exemple, les composés de formule A où X représente 0 sont caractérisés par la formule i
I
O
où n, FL] et R2 sont tels que décrits ci-dessus, et on peut les préparer comme il est exposé dans les schémas I, II, III et IV donnés plus loin. «
19
SCHEMA DE FORMULÉS I
OCII
OCII,
où n est tel que décrit ci-dessus, et R£ est un alcoyle, 35 un alcoxyalcoyle ou un cycloalcoyl-alcoyle.
Selon le schéma de formules I, on prépare les compo-
20
ses de formule la à partir de composés connus de formule IV où R2" est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un cycloal-coylalcoyle. La réduction de Birch de 1'aminé de formule IV avec du lithium dans l'ammoniaque contenant du t-butanol donne la dihydroamine de formule V. On peut également employer d'autres modifications de la réduction de Birch. Ainsi, on peut faire réagir 1'aminé de formule IV avec un métal alcalin, comme le sodium, le lithium, le potassium ou le césium, dans l'ammoniaque ou dans une aminé comme la méthylamine ou 1'éthylamine en présence d'un alcanol inférieur comme l'éthanol, le butanol, ou le t-butanol. La réaction s'effectue généralement au point d'ébullition du solvant ou en-dessous, par exemple■entre -78 et 15°C. Si l'on utilise de l'ammoniaque, la réaction se déroule au reflux. On peut éventuellement ajouter des co-solvants comme le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne.
L'hydrolyse de la dihydroamine de formule V s'effectue facilement par les procédés habituels pour l'hydrolyse des énoléthers, p ex. avec un acide aqueux. Comme exemples d'acides que l'on peut utiliser, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique et l'acide perchlorique. On peut les utiliser dans des solutions a-queuses ou dans des solvants mixtes. Le tétrahydrofuranne, le benzène, le diéthyléther, l'acétone, le toluène, le dioxanne ou l'acétonitrile sont des exemples de solvants que l'on peut employer. Par exemple, l'hydrolyse de la dihydroamine de formule V où R2" est un méthyle dans l'acide chlorhydrique 2 N à la température ambiante ou au-dessus ou dans l'acide acétique aqueux entre 40° et le reflux aboutit à la dicétone de formule VI, où R2" est un méthyle.
La dicétone de formule VI est condensée dans une condensation de Knorr pour donner la méthylaminoéthyl-cétone de formule IX. La condensation de Knorr est un procédé bien connu pour la préparation des pyrroles et le procédé peut être utilisé dans l'une quelconque de ses modifications bien connues (cf les conditions données à titre d'exemple dans
21
10
15
20
25
30
J.M. Patterson, Synthesis, 281 (1976) et les références qui s'y trouvent). Ainsi, on pense que la réaction d'une isonitrosocétone de formule VII en présence d'un agent réducteur, par exemple avec du zinc dans l'acide acétique aqueux ou l'acide chlorhydrique, se déroule par l'intermédiaire du composé aminocarbonyle de formule VIII qui se condense ensuite avec la dicétone de formule VI pour donner le produit méthylaminoéthyl-cétone de formule IX. La condensation peut également s'effectuer avec un composé aminocarbonyle de formule VIII ou un de ses précurseurs, comme un sel de chlorhydrate d'aminocétone, ou un dérivé cétal d'une aminocétone. On préfère l'emploi d'un précurseur de 1'aminocétone, car ses substances ont une tendance à 1'auto-condensâtion. Le mieux est de les utiliser in situ où le composant aminocarbonyle est libéré en présence de la dicétone de formule VI. Le composant aminocarbonyle réagit immédiatement pour former le composé de formule IX. Il n'est pas nécessaire d'isoler la dicétone de formule VI avant d'effectuer la condensation de Knorr car les conditions réactionnelles employées sont suffisantes pour hydrolyser la dihydroamine de formule V pour donner la dicétone de formule VI. La condensation de Knorr s'effectue au mieux à un pH d'environ 2 à 6. Lorsqu'on dépasse de beaucoup pH 6, il y a une perte considérable de rendement due à la formation de produits d'autocondensation du composé aminocarbonyle de formule VIIÎ.
De préférence, on condense une isonitrosocétone de formule VII et de la poudre de zinc dans l'acide acétique aqueux avec une dicétone de formule VI où R^" est un méthyle pour donner le produit méthylaminoéthyl-cétone de formule IX où R2" est un méthyle.
La condensation de Knorr s'effectue de préférence dans un intervalle de températures allant des environs de la température ambiante au reflux. Les isonitrosocétones de formule VII sont des composés connus ou peuvent facilement être préparées par nitrosation du bêta-cétoester correspondant, par exemple avec du nitrite de sodium.
22
(cf, par exemple, T. A. Geissman & M. J. Schlatter, J. Org.Chem., 1J_, 771 (1946)).
Comme exemples d'isonitrosocétones de formule VII que l'on peut utiliser dans la condensation de Knorr,
5 on peut citer :
la 2-isonitrosocyclopentanone; la 2-isonitrosocyclohexanone; la 2-isonitrosocycloheptanone; et la 2-isonitrosocyclooctanone.
10 Comme exemples de composés précurseurs aminocarbony le de formule VIII que l'on peut utiliser dans la condensation de Knorr, on peut citer :
le chlorhydrate de 2-aminocyclohexanone;
le chlorhydrate de 2-aminocyclopentanone;
15 le chlorhydrate de 2-aminocycloheptanone; et le chlorhydrate de 2-aminocyclooctanone.
Lesdits composés sont connus ou peuvent être préparés par réduction de 1'isonitrosocétone correspondante, par exemple par hydrogénation catalytique en présence d'acide 20 chlorhydrique.
L'aminé de formule IX est transformée pour donner le composé de formule la par une réaction de Mannich intra-moléculaire. La réaction de Mannich s'effectue généralement en partant d'une cétone et d'un sel de dialcoylamine, 25 par exemple le chlorhydrate de diméthylamine et le formal-déhyde (par exemple sous forme de solution aqueuse, sous forme de paraformaldéhyde ou sous forme de trioxanne)
dans un solvant alcoolique comme l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel. Dans la modification 30 ici décrite, on fait réagir un sel d'addition acide de la méthylaminoéthyl-cétone de formule IX avec du formaldéhyde, ajouté sous forme de paraformaldéhyde, de trioxanne, ou de formaldéhyde aqueux dans un solvant. Par exemple, on peut utiliser un solvant hydroxylique à haut point d'ébullition, 35 comme l'amylalcool, l'octanol, 1'éthylèneglycol ou le mono-
23
éthyléther de diéthylèneglycol; un solvant aprotique polaire à haut point d'ébullition, comme le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidinone ou le diméthyléther de diéthylèneglycol; un solvant polaire à plus bas point d'ébullition, comme l'éthanol, le butanol ou le 2-propanol, sous pression; ou un solvant aprotique à plus bas point d'ébullition sous pression, comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, dans un intervalle de températures allant d'environ 135°C à environ 200°C pour donner les cycloalca/ïï,57-pyrrolo/2,3-g7isoquinoléines de formule la. La réaction, en particulier lorsqu'elle se déroule à des températures inférieures à 150°C, aboutit à un mélange d'isomères cis et trans, c'est-à-dire, par exemple, lorsque R^" est un méthyle, à des composés de formules
O
h trans
H
If'
O
ch3-]
(ch2)
h h
cis
24
On peut chauffer plus longtemps le mélange réactionnel ou chauffer séparément le mélange isomérique de sels chlo-rhydriques de formules If' et Ig', par exemple, dans l'é-thylèneglycol au reflux pendant 2 h pour équilibrer les 5 isomères cis et trans à un rapport final qui comprend de façon prédominante l'isomère trans, que l'on isole facilement par cristallisation ou par séparation chromatogra-phique.
Par exemple, lorsqu'on fait réagir le sel chlorhy-10 drique de 1'aminé de formule IX où R2" est un méthyle a-vec du paraformaldéhyde dans le butanol à 180° pendant 2 h, le produit est isolé sous la forme de l'isomère trans If' .
25
10
c H O-C-N ^2 5
15
xnrâ
20
H-N •
25
SCHEMA DE FORMULES II O
30
35
où n est tel que décrit ci-dessus, et où R^ ' est un alcoyle, un acyle_ ou un aralcoyle.
Selon lé schéma de formules II, on prépare les composés de formule l'c par alcoylation ou acylation de l'azote du pyrrole d'un composé de formule la' et les autres dérivés
26
N-2-alcoyle par formation de l'anion pyrrole avec une base forte, par exemple l'amidure de sodium, l'hydrure de potassium, le carbanion méthylsulfinyl-sodium, le t-but-oxyde de potassium ou le butyllithium, ou avec un métal alcalin, puis par immersion avec un halogénure d'alcoyle ou d'acyle dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, 1'éthyléther, le diméthylformamide ou le diméthylsuifoxyde. Par exemple, le traitement d'un composé de formule la', où n vaut 3, avec du t-butoxyde de potassium dans le tétrahydrofuranne suivi par l'immersion avec de l'iodure de méthyle donne le dérivé 6-méthyle, c'est-à-dire un composé de formule I'c où n vaut 3 et ' est un méthyle. De même, la réaction d'un composé de formule la', où n vaut 4, avec du butyllithium dans le tétrahydrofuranne à -30° suivie par l'immersion avec du chlorure de benzoyle donne le dérivé 6-benzoyle, c'est-à-dire un composé de formule I'c où R^' est un benzoyle et où n vaut 4. De même, la réaction d'un composé de formule la', où n vaut 3, avec du carbanion méthylsulfy-nyl-sodium dans le diméthylsuifoxyde suivie par l'immersion avec du chlorure de benzyle donne le dérivé 6-ben-zyle, c'est-à-dire un composé de formule I'c où R^' est un benzyle et n vaut 3.
La N-déméthylation du composé de formule IaT peut s'effectuer par des procédés classiques de N-désalcoyla-tion, comme le procédé de von Braun (H.A.Hageman, Org. Reactions, 7» 198 (1953)) ou en passant par l'hydrolyse acide ou basique d'un dérivé d'uréthane comme ceux qui sont énumérés dans K.C. Rice (J.Org. Chem», 40, 1850 (1975)). Un procédé de désalcoylation du composé de formule la' consiste à passer par 1'uréthane de formule XlIIa et l'hydrolyse acide pour donner 1'aminé secondaire de formule Ib. Par exemple, un composé de formule la', où n vaut 4, lorsqu'on le fait refluer dans le dioxanne avec un excès de chloroformiate d'éthyle et de bicarbonate de potassium pendant 6 h donne un composé de formule XIII, où n vaut 4=
27
10
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20
L'hydrolyse du composé précédent avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 30% dans 1'éthanol-dioxanne au reflux pendant 24 h donne le composé de formule Ib, où n vaut 4.
utilisés comme composés de départ pour la préparation de dérivés substitués sur le noyau pyrrole par alcoylation ou acylation sur l'azote du pyrrole, puis par clivage de 1'uréthane. L'alcoylation ou 1'acylation est réalisée en suivant le mode opératoire donné pour la préparation des composés de formule I'c, et les dérivés d'uréthane et les modes opératoires pour leur clivage sont donnés, comme indiqué ci-dessus, dans K.C. Rice (ibid). Par exemple, conformément au schéma de formules II, le traitement de 1'éthoxycarbonyl uréthane de formule XlIIa, dans lequel n est égal à 4, par le carbanion mé-thylsulfinyle de sodium dans le diméthyl suifoxyde, suivi par un traitement avec le chlorure de benzyle, donne le composé de formule XlIIb où n est égal à 4 et R^' est un benzyle. L'hydrolyse avec de l'hydroxyde de sodium donne le dérivé 6-benzyle, c'est-â-dire un composé de formule Ih ou R^' est un benzyle et n est égal à 4e Dans le cas où R^' est un groupe acyle qui pourrait être hydrolysé dans des conditions fortement alcalines ou fortement acides, un groupe uréthane tel que le 2,2,2-trichloroéthoxy-carbonyle, qui peut être clivé dans des conditions douces avec le zinc dans l'acide acétique aqueux, peut être employé pour donner des composés de formule Ih où R^' est un acyle.
Les dérivés d'uréthane peuvent être aussi
28
SCHEMA DE FORMULES III
10
Ib
15
20
25
(CH2}n
Id
I'c où n est tel que décrit ci-dessus, et R^' est un alcoyle, un acyle, ou un aralcoyle, et R2' est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un arylhydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un acylalcoyle, un aralcoyle, un alcény-30 le, un cycloalcoyl-alcoyle, un thiénylalcoyle, un alcyny-le, un furylalcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un aralcényle , un alcényloxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un aralcoyloxyalcoyle , ou un aryl-N-imidazolonylalcoyle.
Selon le schéma de formule III, on prépare les compo-
29
10
15
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■25
30
ses de formules Id et le à partir de 1'aminé secondaire de formule Ib, produit de départ pour la préparation de nombreux dérivés compris dans la formule I, par substitution à l'azote de 1'aminé basique (N-2) et/ou à l'azote de pyrrole (N-6). Par exemple, le traitement d'un composé de formule Ib avec un halogénure d'alcoyle, comme le bromure d'éthyle, un halogénure d'alcènyle, comme le bromure d'allyle, un halogénure de cycloalcoylalcoyle, comme le chlorométhylcyclopropane, un halogénure d'aralcoyle, comme le bromure de benzyle, ou un halogénure d'acylalcoyle comme la gamma-chloro-p-fluorobutyrophénone, en présence d'une base, p ex. le carbonate de potassium, dans l'acétone, la 2-propanone ou le diméthylformamide, donne le composé de formule Id substitué de façon correspondante, c'est-à-dire où R2' est un alcoyle, un alcènyle, un cycloalcoyl-alcoyle, un aralcoyle, ou un acylalcoyle, respectivement. Avec les halogénures réactifs, la réaction peut s'effectuer à la température ambiante; avec les halogénures moins réactifs, on utilise la température de reflux, et dans certains cas, la vitesse de la réaction peut être augmentée par addition d'un sel d'iodure, comme l'iodure de lithium, au mélange réactiormel.
La réaction d'un composé de formule Ib avec les époxy-alcanes donne le composé hydroxyalcoyl-substitué de formule Id. 'Le traitement avec un époxy-alcane substitué donne les analogues 2-substitué-2-hydroxyalcoyle d'un composé de formule Id, p ex. la réaction d'un composé de formule Ib avec de l'oxyde de styrène donne un composé de formule Id, où R2' est un 2-phényl-2-hydroxyéthyle. La réaction s'effectue généralement en présence d'un solvant alcoolique comme le méthanol, depuis les environs de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du mélange. Les époxyalcanes se trouvent dans le commerce ou se préparent par époxydation des oléfines correspondantes, ou par mé-thylénation d'une cétone avec un réactif au méthylure de sulfonium ou au méthylure de sulfoxonium, par exemple le
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35
méthylure de diméthylsuifonium. Ainsi, p ex., le traitement du benzaldéhyde avec du méthylure de diméthylsul-fonium donne de 1'oxyde de styrène.
Dans certains cas, lorsque dans le composé de formule Id ne contient pas des groupes fonctionnels capables de subir une alcoylation ou une acylation, les procédés présentés dans le schéma de formules II pour la préparation des composés de formule le' peuvent être utilisés directement pour préparer des analogues N-6-subs titués de formule le comme on le voit dans le schéma de formules III. Les alcoylations peuvent se dérouler dans des composés où ï^' est un hydroxyalcoyle ou un arylhydro xyalcoyle. Les groupes hydroxyle qui y sont contenus doivent être protégés par un groupe protecteur stable vis à-vis des bases, comme le tétrahydropyranyle. Après N-6-alcoylation, le groupe protecteur est retiré par hydrolys acide.
On peut également préparer les composés de formule Id où Rp1 est un hydroxyalcoyle ou un aryl-hydroxyalcoyle par réduction des composés correspondants de formule Id où Rg' est un acylalcoyle. Plus particulièrement, la réduction précédente peut s'effectuer, par exemple, avec un agent réducteur au borohydrure de métal alcalin, comme le borohydrure de sodium ou le borohydrure de lithium à la température ambiante, par exemple, et dans un"solvant, par exemple un alcanol, comme l'éthanol, etc.
Dans les réactions décrites dans les schémas de formules I, II et III, on peut former à la fois les isomères trans de formule
(c-'9„
If
31
où n, et R^ sont tels que décrits ci-dessus, et les isomères cis de formule
O
11
I '
n
H
10
15
20
où n, R^ et Rr, sont tels que décrits ci-dessus, des composés de formule I, l'isomère trans étant prédominant. L'isomère trans pur peut être- séparé par chroma-tographie ou cristallisation. En outre, le mélange peut être isomérisé tel qu'il est dit pour 1'isomérisation des isomères cis et trans du composé oxo de formules If' et Ig', ou par équilibrage catalysé par une base, par exemple avec de l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol.
Lorsque les groupes substituants R^ et R2 dans les composés de formule I contiennent des centres d'asymétrie supplémentaires, on peut obtenir un mélange de diastéréoi™ somères. Par exemple, le nombre d'isomères possibles est 2n où n est le nombre total de centres d'asymétrie dans le composé. On préfère les énantiomères et/ou les dias-téréoisomères du composé de formule If décrit ci-dessus.
32
SCHEMA DE FORMULES IV
]t2" —NH
10
15
20
Ro"— N
XII
25
30
OCJI.
OCII
(CH2)n «n vii
OCH.
(0H2>n la
(CIVn vin
J
35
où n est tel que décrit ci-dess,s et R2" est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un cycloalcoyl-alcoyle.
Une autre synthèse des composés de formule la est décrite dans le schéma de formules IV où le noyau isoqui-noléine est formé avant le noyau pyrrole. Selon le schéma
33
de formules IV, on fait refluer la (3,5-diméthoxyphényl)-éthylamine de formule IV avec du formaldéhyde aqueux pour donner la tétrahydroisoquinoléine de formule X. La réduction de Birch de la tétrahydroisoquinoléine de formule X avec du lithium dans l'ammoniaque contenant du t-butanol dans des conditions pratiquement semblables à celles qui ont été décrites pour la réduction de Birch du composé de formule IV donne 1'hexahydroisoquinoléine de formule XI. L'hydrolyse de 1'hexahydroisoquinoléine brute de formule XI dans des conditions pratiquement semblables à celles qui ont été décrites pour l'hydrolyse de la dihydroamine de formule V donne la dicétone de formule XII. On fait réagir le composé de formule XII dans une condensation de Knorr, comme il est dit dans la préparation de la méthylaminoéthyl-cétone de formule IX avec 1'isonitrosocétone de formule VII ou avec le composé aminocarbonyle de formule VIII pour donner la cycloalca/5,57pyrroloisoquinoléine de formule la. On préfère la séquence de réaction selon le schéma de formule IV partant de 1'aminé de formule IV, où R2" est un méthyle, donnant la N-méthyl-cycloalca-/Ç^Tpyrroloisoquinoléine correspondante de formule la, sous la forme d'un mélange contenant l'isomère trans If' et 1'isomère cis de formule Ig'.
On peut employer les mêmes procédés que décrits ci-dessus pour l'isomérisation du mélange de cycloalca-/5,57pyrroloisoquinoléines de formules If et Ig pour donner surtout l'isomère trans de formule If'.
Les composés de formule A où X représente S sont caractérisés par la formule
34
II
10
où n, FLj et sont tels que décrits ci-dessus,
et peuvent être préparés comme il est exposé dans les schémas de formules V et VI, et décrit plus en détail ci-dessous.
15
SCHEMA DE FORMULES V
20
25
P2S5
•V
(C'Vr,
le
30
35
<CIV„
Ile
35
où n est tel que décrit ci-dessus; " est un hydrogène,
un alcoyle ou un aralcoyle; et R2" ' est un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un aralcoyle, un alcènyle, un aryloxyalcoyle, un thiénylalcoyle, un furylalcoyle, un alcynyle, un aralcényle, 'un alcényloxyalcoyle, ion aralcoyloxyalcoyle ou un cycloalcoyl-alcoyle.
Selon le schéma de formule V, on prépare les composés de formule Ile en chauffant des composés de formule le avec du pentasulfure de phosphore dans un solvant organique inerte. Les solvants préférés sont le tétrahydrofuranne , le "benzène, le toluène ou le dioxanne, et la réaction s'effectue généralement à la température de re-
On prépare d'autres composés de formule II, comme il est dit dans le schéma de formules VI0 Selon le schéma de formules VI, on fait réagir un composé de formule 11b pour donner un composé de formule Ild en suivant les procédés détaillés dans le schéma de formules III pour la préparation des composés oxo correspondants de formule flux
Id.
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SCHEMA DE FORMULES VI
10
15
20
25
(C1I2}n
(C.H2}n
«?H2>n
11b
Ild
Ile
V
où n, R,j ' et R2' sont tels que décrits ci-dessus.
30 De même, on fait réagir un composé de formule Ild pour donner un composé de formule Ile en suivant les procédés présentés dans le schéma III pour la préparation des composés oxo correspondants de formule le.
D'autres composés de formule II sont préparés en sui-35 vant les modes opératoires détaillés dans le schéma de formules II pour la préparation des composés correspondants
37
de formule Ih.
Dans ces réactions, on peut former à la fois les isomères trans de formule
5
10
15
où n, R^ et R2'sont tels que décrits ci-dessus, et les isomères cis de formule
20
25
30
où n, R^ et R2 sont tels que décrits ci-dessus,
des composés de formule II, l'isomère trans étant prédominant. On peut séparer l'isomère trans pur par chromatogra--phie ou cristallisation. En outre, on peut isomériser le 35 mélange comme il est dit pour 1'isomérisation des isomères
R
2\
(CH2)n iig
.j
38
10
15
20
25
30
trans et cis du composé oxo de formules If' et Ig'.
Comme il est dit ci-dessus pour les composés de formule I, lorsque les groupes substituants R^ et R2 dans les composés de formule II contiennent des centres d'asymétrie supplémentaires, on peut obtenir un mélange de diastéréoisomères. On préfère les énantiomères et/ou diastéréisomères des composés de formule Ilf, décrits ci-dessus.
Les composés de formule A forment des sels d'addition acides avec les acides inorganiques ou organiques. Ainsi, ils forment des sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables avec les acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, par ex. avec les acides halohydriques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, d'autres sels d'acides minéraux, comme l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc, les acides alcoyl- et monoarlyl-sulfoniques, comme l'acide éthane-suifonique, l'acide toluènesuifonique, l'acide benzènesulfonique, etc, d'autres acides organiques comme l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, etc. Les sels d'addition acides non pharmaceutiquement acceptables des composés de formule A peuvent être transformés en sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables par des réactions classiques de double décomposition à la suite desquelles l'anion non pharmaceutiquement acceptable est remplacé par un anion pharmaceutiquement acceptable; ou encore en neutralisant le sel d'addition acide non pharmaceutiquement acceptable puis en faisant réagir la base libre ainsi obtenue avec un réactif donnant un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable. Les sels d'addition peuvent aussi former des hydrates.
Les composes de formules générales IX et XIII sont nouveaux et font également partie de l'invention.
Les composés de formule A et leurs sels d'addition
39
acides pharmaceutiquement acceptables présentent une activité neuroleptique. Les composés de formule A sont donc utiles comme agents antipsychotiques, p ex. dans le traitement de la schizophrénie. L'activité des composés 5 de formule A qui les rend utiles comme agents antipsy chotiques peut être démontrée chez les animaux homéother-mes, selon des procédés connus.
Par exemple, selon un procédé, on place des rats exercés dans une chambre expérimentale équipée d'un levier 10 de réponse, d'un sol fait d'une grille d'acier pour transmettre des chocs électriques et d'un haut-parleur pour présen er des stimuli auditifs. Chaque essai se compose d'un ton d'avertissement de 15 secondes (stimulus conditionné), qui se continue pendant encore 15 secondes accom-15 pagné par un choc électrique (stimulus non conditionné;
1,0 mA, 350 volt-ampère). Les rats peuvent mettre fin à un essai à n'importe quel moment en appuyant sur le levier de réponse. Une réaction pendant le temps d'avertissement initial de 15 secondes met fin à l'expérience 20 avant la transmission du choc et est considérée comme une réaction d'évitement, tandis qu'une réaction qui se produit au cours de la transmission du choc est une réaction de fuite. Les essais sont effectués toutes les deux minutes au cours d'une série expérimentale d'1 heure (30 25 essais par série).
Les rats exercés gardent une ligne de conduite de base témoin fiable d'évitement (0 à 3 échecs d'évitement par série). Les composés sont administrés à des temps appropriés de pré-traitement à un minimum de 3 à 4 rats 30 à chaque niveau de dose sur un intervalle de doses. Les rats reçoivent le véhicule seul au cours des séries témoin. On fait alterner chaque semaine une série témoin et une série expérimentale.
La -série est divisée en trois segments constitutifs 35 de 20 min (10 essais). On fait le total du décompte des réactions pour tous les sujets à une dose donnée dans chaque segment.
40
10
15
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On détermine le nombre d'essais dans lesquels les rats échouent à présenter une réponse d'évitement (bloc d'évitement; AB) ou échouent à présenter une réponse de fuite (bloc de fuite; EB) pour le segment qui présente le maximum d'effet de ce genre à chaque dose. Ce nombre est exprimé sous forme de pourcentage du nombre total d'essais dans le segment. On obtient la dose calculée pour produire un bloc d'évitement de 50%> (ABD 50) à partir de la droite de régression dose-effet ajustée par la méthode des moindres carrés. On lit la dose la plus faible qui produit un bloc de 20% de réaction de fuite (EBD 20) d'après une courbe dose-effet. Pour obtenir ces valeurs, on fait le graphe de l'effet en pourcentage en fonction du logarithme de la dose.
Les agents anti-psychotiques peuvent être distingués des autres types de médicaments qui affectent le comportement des rats dans cette procédure expérimentale, par le plus grand écart entre les doses qui bloquent les réactions d'évitement et les doses qui bloquent les réactions de fuite. La puissance clinique des médicaments anti-psychotiques ayant des emplois et des propriétés thérapeutiques connus est en corrélation significative et élevée avec leur puissance dans cette procédure expérimentale. Par conséquent, les composés de formule A peuvent être utilisés en thérapeutique dans des intervalles de doses compatibles avec leur puissance dans le procédé expérimental.
Lorsqu'on utilise la 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10, 10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo /2,3-7™ isoquinolin-10(10H)-one comme substance expérimentale, on observe une activité neuroleptique à un ABD^q de 0,98 mg/kg p.o.
De même, lorsqu'on utilise la 2-/5-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cy cl op ent a/4,57pyrr o lo/2,3-jg7i s o quino 1 in-10 ( 10H ) - one comme substance expérimentale, on observe une activité neuroleptique à un ABD^q de 0,15 mg/kg p.o..
41
De même, lorsqu'on utilise la 2-/£-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl7-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-dé cahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-11(11 H) — one comme substance expérimentale, on observe une activi-5 té neuroleptique à un ABD^q de 0,73 mg/kg p.o.
De même, lorsqu'on utilise le chlorhydrate de 2-mé-thyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/5, _57pyrrolo /2,3-g7isoquinoléin-11 ( 11 H) -one,
hydraté 0,75 molaire, qui a montré une DL^q de, par exem-10 pie, 650 mg/kg p.o. chez la souris, comme substance expérimentale, on observe une activité neuroleptique à un •ABD^q de 5,5 mg/kg p.o.
De même, lorsqu'on utilise 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7>8,9, 10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycloocta-15 /4,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-13(l3H)-one comme substance expérimentale, on observe une activité neuroleptique à 8 mg/kg p.o. où le blocage d'évitement est de 63%.
De même, lorsqu'on utilise la 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7, 8,9,10,11,12a-dodécahydro-4a,12a-trans-6H-cyclohepta-£P* » 57py r r o 1 o /2,3 -£J i s o quino 1 é in-12 ( 12H ) - one comme substance expérimentale, on observe une activité neuroleptique à 16 mg/kg p.o. où le blocage d'évitement est de 50%.
Les composés de formule A et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables ont des effets 25 antipsychotiques qui sont qualitativement semblables à ceux de 1'halopéridol, et de la trifluoropérazine, connus pour leurs applications et propriétés thérapeutiques. Ainsi, les composés de formule A présentent un schéma d'activité associé à celui des médicaments antipsychoti-30 ques d'efficacité et de sécurité connues.
Les composés de formule A et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques. A titre d'exemple, les unités de dose orale ap-35 propriées varient dans un intervalle de 0,05 à 50 mg, et les régimes de posologie orale appropriés chez les ani-
42
maux homéothermes sont compris entre environ 0,001 mg/kg par jour et environ 10 mg par kg/jour. Cependant, pour un animal homéotherme donné, le régime posologique spécifique peut être variable et doit être ajusté selon les 5 besoins individuels et le jugement professionnel de la personne administrant ou surveillant l'administration d'un composé de formule A ou d'un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables. En outre, la fréquence avec laquelle une telle forme de dosage est ad-10 ministrée varie selon la quantité de médicament actif qui y est présente et les besoins et nécessités de la situation pharmacologique.
Pour l'application décrite, les composés de formule A et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement accep-15 tables sont formulés en utilisant des matières adjuvantes pharmaceutiques inertes classiques, en formes posologi-ques qui conviennent à l'administration orale ou paren-térale. Ces formes posologiques comprennent les comprimés, les suspensions, les solutions, etc. En outre, les 20 composés de formule A peuvent être inclus dans, et administrés sous la forme de capsules dures ou molles appropriées. L'identité des matières adjuvantes inertes qui sont utilisées pour formuler les composés de formule A et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables en 25 formes posologiques orales et parentérales sera immédiatement apparente aux spécialistes. Ces matières adjuvantes, de matière inorganique ou organique, comprennent, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, 30 les gommes, les polyalcoylèneglycols, etc. En outre on peut incorporer, si on le désire, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, etc.
Comme les composés de formule A et leurs sels d'ad-35 . dition acides pharmaceutiquement acceptables possèdent des atomes de carbone asymétriques, on les obtient ordinaire-
43
ment sous forme de mélanges racémiques. Si on le désire, on peut séparer les mélanges de diastéréoisomères lorsqu'on en obtient. Le dédoublement des divers racémates pour donner les isomères optiquement actifs peut s'effec-5 tuer par des procédés connus. On peut également prépa rer des isomères optiquement actifs en utilisant, dans les procédés ici décrits, des produits de départ optiquement actifs correspondants. Certains mélanges racémiques peuvent être précipités sous forme de mélanges eutecti-10 ques et peuvent ensuite être séparés. On préfère cepen dant le dédoublement chimique. Par ce procédé, on forme des diastéréoisomères à partir du mélange racémique avec un agent de dédoublement optiquement actif, par ex : un acide optiquement actif, comme l'acide (+)-tartrique, 15 l'acide (+)-dibenzoyl-D-tartrique, l'acide (+)-d-10-cam-
phosulfonique, l'acide (-)-3-pinanecarboxylique, etc,
pour former un sel diastéréoisomérique. On sépare les diastéréoisomères formés par cristallisation fractionnée et on peut les transformer pour donner la base isomérique 20 optique correspondante. Ainsi, l'invention couvre les isomères optiquement actifs des composés de formule A ainsi que leurs racémates.
En outre, étant donné les différents arrangements spatiaux possibles de leurs atomes, il faut comprendre 25 que les composés de l'invention peuvent être ,obtenus sous plus d'une forme isomérique géométrique possible. Les composés de formule A, tels qu'ils sont décrits et revendiqués, visent à comprendre toutes les formes isomériques de ce genre. Les exemples ici inclus doivent donc être 30 compris comme précisant des mélanges particuliers d'isomères géométriques ou des isomères géométriques isolés, et ne limitant pas la portée de l'invention.
Les exemples qui suivent précisent encore l'invention. Toutes les températures sont en degrés Celsius, sauf i'n-35 dications contraires.
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10
15
20
25
Exemple 1
Préparation de la N-méthyl-1,5-diméthoxycyclohexa-1,4-diène-3-éthylamine
On dissout 185,2 g de chlorhydrate de N-méthyl-(3,5-diméthoxyphényl)-éthylamine dans 1600 ml d'eau et on rend la solution alcaline avec 160 ml d'hydroxyde d'ammonium. On extrait le mélange avec 3 x 1000 ml de dichlorométhane et on lave les extraits réunis avec 1000 ml de saumure et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant sur un évaporateur rotatif à 35-40° donne 156,0 g de base libre.
Dans un ballon de 12 1 à 3 goulots équipé d'un agitateur mécanique et de condenseurs à glace carbonique, l'un équipé d'une entrée de gaz et l'autre d'un tube de dessica-tion à la chaux sodée, on condense 4,0 litres d'ammoniac anhydre. On ajoute à l'ammoniac une solution de 156,0 g de la base libre dans 400 ml de t-butanol et 400 ml d'é-ther anhydre pendant 15 minutes. A la solution agitée on ajoute pendant 50 min un total de 33,6 g de fil de lithium découpé en segments de 63,5 mm. On contrôle la vitesse d'addition de manière qu'on ajoute 127 mm de fil par minute. Lorsque tout le lithium a été ajouté, on agite le mélange bl,eu foncé au reflux pendant 2 h. On ajoute alors 2,8 1 d'éther anhydre pour diluer le mélange, on retire le tube de dessication pour permettre■à l'hydrogène de se dégager, et on ajoute lentement pendant 30 minutes un total de 280 g de poudre de chlorure d'ammonium jusqu'à ce que la couleur bleue se soit dissipée. On retire le condenseur à glace carbonique et on agite le mélange puis on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit. On ajoute au résidu 2,8 litres d'eau glacée. On transfère le mélange dans un entonnoir à décantation, en rinçant avec 800 ml d'éther, .et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec 2 x 1,5 1 de dichlorométhane et on . combine et on lave les extraits avec 1 litre de saumure et on les sèche sur su fate de sodium anhydre. L'évapora-
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tion des solvants sur un évaporateur rotatif à 40° et enfin à 400/1,0 mm pendant 1 h | donne 150,7 g de produit brut sous la forme d'une huile jaune. On distille l'huile brute à travers une colonne de Goodloe de 504,8 mm 5 (bain 150°) en recueillant les fractions comme suit :
Fraction Peb Poids pureté (cG)
1 40-80°/0,45 mm 7,9 g 4,6%
2 80-85°/0,45 à 0,15 mm 6,2 g 50%
3 85-86°/0,15 mm 21,2g 92% 10 4 86-87°/0,15 mm 99,4 g 100%
Les fractions 3 et 4 réunies donnent 120,6 g de N-méthyl-1,5-diméthoxycyclohexa-1,4-diène~3-éthylamine sous la forme d'une huile Incolore.
Anal, calculé pour C^H^N02 : C,66,97;H 9,71 ;N,7,10 15 Trouvé : C,66,84;H,9,62;N,6,93
Exemple 2
Préparation de la 1,2,3,5,6,7,8>9-octahydro-2-/2-(méthyla-mino)éthyl7-4H-carbazol-4-one
On chauffe au reflux pendant 5- h un mélange de 15,6 g 20 de N-méthyl-1,5-diméthoxycyclohexa-1,4-diène-3-éthylamine (79 mmol), 16,7 g de 2-isonitrosocyclohexanone (131 mmol) et de 19,5 g de poudre de zinc (300 atome-mg) dans 300 ml d'acide acétique aqueux, puis on laisse refroidit et on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on ajoute 25 un excès de dioxanne. On enlève par distillation l'azéo-trope dioxanne-acide acétique et on répète le processus jusqu'à ce que tout l'acide acétique soit enlevé. On chromâtographie le résidu sur alumine III en éluant avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour donner 10,7 30 g de 1,2,3,5,6,7,8,9-octahydro-2-/2-(méthylamino)éthyl7-4H-carbazol-4-one brute. On dissout le produit brut dans le méthanol et on le traite avec de l'HCl méthanolique et on fait évaporer le solvant pour donner 12,2 g de chlorhydrate de 1,2,3,5,6,7,8,9-octahydro-2-/2-(méthylamino)éthyl7-35 4H-carbazol-4-one.
46
Exemple 3
Préparation de la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9f10,11a-déca-hydro-4a,11a-trans-1H,6H-cycIohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7iso-quinoléin-11(11H)-one
5 On chauffe dans une bombe en verre immergée dans un bain d'huile à 180°C à une pression interne de
2
5,6 kg/cm pendant 1 h un mélange de 2,3 de chlorhydrate de 1,2,3,5,6,7,8,9-octahydro-2-/2-(méthylamino)éthyl7-4H-carbazol-4-one (8,14 mmol) et de 2,3 g de paraformaldé-10 hyde (76 mmol) dans 100 ml de n-butanol» On refroidit la solution et on retire le solvant sous une pression réduite puis on dissout le résidu dans l'eau et on le lave avec du dichlorométhane (que l'on jette). On rend alcaline la solution aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium 15 et on l'extrait avec du dichlorométhane. On sèche les extraits sur sulfate de sodium, on filtre et on fait évaporer à un volume de 10 ml. On délaie le mélange avec 10 g d'alumine, on filtre, et on fait évaporer jusqu'à siccité. On chromatographie le résidu sur 80 g d'alumine 20 III en éluant avec du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour donner la-2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a, 11 a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/4,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-. 1l(l1H)-one brut contenant une petite quantité de l'isomère 4a,11a-cis correspondant. La cristallisation du pro-25 duit brut à partir du méthanol-dichlorométhane-éther donne la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11 a-dé cahydro-4a,11a-t rans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-11(11H)-one sous la forme d'un solide blanc cassé. On traite la base libre avec HCl dans le méthanol et on recristallise 30 deux fois le chlorhydrate à partir de l'éthanol pour donner 0,46 g de chlorhydrate de 2-méthyl~2,3,4,4a,5,7,8,9, 10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo-/2,3-g7isoquinoléin-11(11H)-one pur hydraté 0,75 molaire sous forme de cristaux, P^ 217-220°C .(rendement 19%).
35 Anal, calculé pour C^gH^^O.HCl.0,75 ^0
C, 62,33; H, 8,01; N, 9,09; Cl, 11,50 Trouvé : C, 62,56; H, 8,11; N, 9,08; Cl, 11,59
47
Exemple 4
Préparation du chlorhydrate de 5,4-dihydro-1H-6,8-dimétho-xy-2-méthyl-isoquinoléine,
On traite une solution de chlorhydrate de N-mé-thyl-(3,5-diméthoxyphényl)éthylamine (15,0 g, 64,7 mmol) dans 30 ml d'eau avec 35 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait avec du dichlorométhane. On concentre les extraits réunis sur un évaporateur rotatif et on mélange avec du formaldéhyde aqueux (65 ml, solution à 37%). On fait refluer le mélange pendant 2 h, on le rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium 2N (15 ml) et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec de la saumure et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour donner le produit "brut sous la forme d'une hu'ile jaune (15,5 g). On dissout l'huile dans 100 ml d'éthanol et on traite avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On ajoute de l'éther (75ml) et on cristallise le sel pour donner 10,15 g de chlorhydrate de 3,4-dihydro-1H-6,8-diméthoxy-2-méthylisoquinoléine (rendement 64%) .
Exemple 5
Préparation de la 1,2,3,4,4a-7-hexahydro-6,8-diméthoxy-2-méthylisoquinoléine et de 1'octahydro-2-méthylisoquinolin-6,8-dione
On condense de l'ammoniaque (150 ml) dans un ballon contenant du t-butanol (9,1 g, 123 mmol) et du diéthyléther (50 ml). On ajoute à la solution du chlorhydrate de 3,4-dihydro-1H-6,8-diméthoxy-2-méthylisoqui-noléine (1,0 g, 4,1 mmol). Après avoir agité pendant 2 à 3 min, on ajoute du fil de lithium (0,57 g, 82 mmol) en petits morceaux pendant 30 min. On agite la solution bleue au reflux pendant 2 h ^ et on ajoute du chlorure d'ammonium solide (4,5 g) jusqu'à ce que la couleur bleue se soit dissipée. On ajoute de l'éther (100 ml) et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit. On ajoute de l'eau glacée (100 ml) et on sépare la phase organique.
48
On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et du chloroforme. On lave les extraits réunis avec de la saumure et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour donner la 1,2,3,4,4a,7-hexahydro-6,8-5 diméthoxy-2-méthylisoquinoléine (0,58 g, brute) sous la forme d'une huile jaune.
On fait refluer pendant 5 h le produit brut (1,05 g) dans 20 ml d'acide acétique aqueux à 70% et on retire l'acide acétique sur un évaporateur rotatif. On 10 dissout le résidu dans l'eau et on le lave avec du chloroforme . On concentre la phase aqueuse à un volume de 1-0 ml et on chromât0graphie sur Dowe AG 50 "WX8 en éluant avec de la pyridine aqueuse 2 M pour donner 0,11 g d'octahydro-2-méthylisoquinoléin-6,8-diore (rendement 11,6%) sous la 15 forme d'un solide jaune pâle. Le traitement avec l'acide chlorhydrique dans le méthanol donne le chlorhydrate, Pf 193-196°.
Exemple 6
Préparation de la 2-méthyl-2,3,4?4a,5,7?8,9,10,11a-décahy-20 dro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-1 1 ( 1 1H)~o ne par l'intermédiaire de 1'octahydro-2-méthylisoquinoléin-6,8-dione
On chauffe au reflux pendant 1 h un mélange de 72 g d'octahydro-2-méthylisoquinoléin-6,8 brute (pure à 25 environ 30%, environ 0,1 M), 21,1 g de 2-isonitrosocyclo-hexanone brute (pure à environ 60%, environ 0,1 M), et 19,5 g de poudre de zinc (0,3 atome-gramme) dans 500 ml d'acide acétique aqueux à 70%. On ajoute une seconde fraction de 10,5 g de 2-isonitrosocyclohexanone et 6,5 g de 30 poudre de zinc et on fait refluer le mélange pendant encore 2 h. On refroidit la solution, on filtre et on concentre sous vide, et on dissout le résidu dans l'eau et on lave avec du chloroforme (que l'on jette). -On rend alcaline la solution aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium 35 et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium, et on
49
concentre. On chromâtographie la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9, 10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/4,57pyrrolo-/2,3-jg7isoquinoléin-11,11H-one brute sur gel de silice (colonne sèche) en éluant avec la phase organique d'un 5 mélange préparé en agitant (en volume) 90 parties de chloroforme, 30 parties de méthanol, 10 parties d'eau, et 6 parties d'acide acétique pour donner 7,8 g de 2-mé-thyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-11(11 H)-one 10 sous la forme d'un solide amorphe blanc après avoir déla yé avec de l'éthanol chaud, 273-275°C (déc.)
Anal. calculé pour C16H22N20: C, 74,38; H, 8,58; N,10,84 Trouvé : C, 74,21; H, 8,39; N,10,61
Exemple 7
15 En suivant le procédé de l'exemple 6, en partant de la 2-isonitrosocyclopentanone et de 1'ocathydro-2-mé-thylisoquinolin-6,8-dione, on obtient la 2-méthyl-1,2,3,-4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta-/4,57pyrrolo/2,3-ig7isoquinoléin-10(l0H)-one, P^ 296-297°C 20 (déc.) cristallisé à partir de 11éthanol-méthanol.
Anal.calculé pour C^H20N20: C, 73,74; H, 8,25; N, 11,47 Trouvé : C,73,93 ; H, 8,41; N, 11,46
Le chlorhydrate cristallise à partir de l'eau sous forme d'hémihydrate, P^ 256-258°C (déc.)
25 Anal.calculé pour C^H20N20.HC1 0,5H20:
C, 61,17; H, 7,65; N, 9,67; Cl, 12,23 Trouvé C, 62,16; H, 7,71; N, 9,54; Cl, 12,37
Exemple 8
En suivant le procédé de l'exemple 6, en partant 30 de la 2-isonitrosocycloheptanone et 1'octahydro-2-méthyl-
isoquinolin-6,8-dione, on obtient la 2-méthyl-1,2,3,4,4a,-, 5,7,8,9,10,11,12a-dodécahydro-4a,12a-trans-6H-cyclohepta-/5,57pyrrolo/~~2,3-ig7isoquinoléin-12(l2H)-one, Pf 293-296°C, cristallisé à partir de l'éthanol.
35 Anal.calculé pour C17H24N20: C, 74,96; H,8,88; N,10,28 Trouvé : ' C, 74,79; H, 8,74;N,10,33
50
Exemple 9
En suivant le procédé de l'exemple 6, en partant de la 2-isonitrosocyclooctanone et de 1'ocathydro-2-mé-thylisoquinoléin-6,8-dione, on obtient la 2-méthyl-2,3,4,~ 4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H, 6H-cycloocta^,57pyrrolo/~2,3-g7isoquinoléin-13(13H)-one, P^ 298-300°C, cristallisé à partir de l'eau diméthylfor-mamide.
Anal.calculé pour ^8^26^2°* C, 75,48; H,9,15; N,9,78 Trouvé C, 75,29; H,9,04; N,9,70
Exemple 10
Préparation de la 2,5,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a 5,7,8,9,10,11a-décahydro~4a,11 a-trans-1H,6H-cyclohexa-fpr, 57pyrrolo f2., 3-g7isoquinoléln-11 ( 11 H)-one
On chauffe au reflux pendant 8 h un mélange de 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11 a-décahydro-4a,11a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/4,57pyrrolo £~ 2,3-g7isoquinoléin-1 "1(11 H) — one, 2,6 g de chloroformiate d'éthyle, et 3,2 g de bicarbonate de potassium dans 100 ml de dioxanne, on refroidit, et on filtre. On concentre le filtrat sous une pression réduite, on le dissout dans le chloroforme, et on extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%, on lave avec de l'eau, de la saumure, et on sèche sur sulfate de sodium. L'évaporation du-solvant donne 1,4 g du carbamate, la 2-éthoxycarbonyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-11-(HH)-one. A partir des extraits aqueux, on récupère 0,45 g de produit de départ par traitement avec de l'hydroxyde d'ammonium et extraction au chloroforme.
On chauffe au reflux; pendant 24 h le carbamate brut (1,4 g) avec 15 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 30% dans un mélange de 15 ml d'éthanol et de 5 ml de dioxanne. ■ .On concentre le mélange sous vide et on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique aqueux à 5% et on lave avec du chloroforme. On rend alcaline la solution aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium et on l'extrait avec du
S
51
chloroforme. On lave les extraits avec de la saumure, on sèche, et on concentre pour donner 0,65 g de 2,3,4,4a,5,7,-
8,9,10,11 a-dé cahydro-4a, 11 a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/5, 57pyr-roloy2,3-jg7isoquinoléin-11 ( 11H)-one.
Exemple 11
En suivant le procédé de l'exemple 10, en partant de la 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,-10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin~10-(1 OH)-one, on obtient par l'intermédiaire du carbamate, la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cy-clopenta/4,57pyrrolo/2,3-£7isoquinoléin-10(10H)-one, 242-245°C (déc.), cristallisée à partir de 1'éthanol-acé-tate d'éthyle.
Anal.calculé pour C^H^g^O: c, 73,01; H, 7,88; N, 12,16 Trouvé : C, 72,84; H, 7,78; N, 12,30
Exemple 12
En suivant le procédé de l'exemple 10, en partant de la 2~méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,12a-dodéca-hydro-4a,13a-trans-1H,6H-cyclopenta/5, f7pyrrolo/2,3-g7iso-quinoléin-13(l3H)-one, on obtient par l'intermédiaire du carbamate, la 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11,12,13a-tétradé~ cahydro-4a, 13a-trans-cycloocta/4-,57pyrrolo/2,3-£7isoquino~ léin-4-one, P^ 283-5°C., cristallisée à partir de l'éthanol .
Anal, calculé pour ciyH24N2° : 0,74,96; H, 8,88; N, 10,28 Trouvé : 0,74,71; H, 8,65; N, 10,24
Exemple 13
Préparation de la 2-/5-(4-fluorophéryl)-4-oxobutyl7~2,3,4,-4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa-IF > 57pyrrolo/2,3-S7isoquinoléin-11(11H)-one
On chauffe.au reflux pendant 24 h un mélange de 0,68 g de 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H, 6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-11 (HH)-one, 1,68 g de y-chloro-p-fluorobutyrophénone, et 1,55 g de carbonate de potassium dans 15 ml de diéthylcétone. On
52
refroidit le mélange, on filtre et on concentre0 On chro-matographie le résidu (colonne sèche) en éluant avec la phase organique d'un mélange préparé en agitant (en volume) 90 parties de chloroforme, 30 parties de méthanol, 5 10 parties d'eau, et 6 parties d'acide acétique pour donner 0,85 g d'une aminé brute, que l'on recristallise à partir de l'éthanol pour donner 0,42 g de 2-/4~(4-fluorophényl) -4-oxobutyl7~2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11 a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquino-10 léin-11(11H)-one pure sous la forme d'un solide cristallin, Pf 220-222°.
Anal.calculé pour C25H29W2°2F:
C, 73,50; H, 7,16; N, 6,86; F, 4,65 Trouvé : C, 73,46; H, 7,08; N, 7,16; F, 4,61
15 Exemple 14
En suivant le procédé de l'exemple 13, 1'alcoylation de la 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,1la-trans-IHjôH-cyclohexa/^, 57py^0l°/2,3-cr7isoquinoléin-11 ( 11 h)-one avec du (2-bromoéthyl)benzène donne la 2-(2-phényléthyl)-2, 20 3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohe-xa/^jSTpy^olo/S^-^isoquinoléin-ll (l1H)-one, 250-256°C
(déc.), sous la forme d'un solide cristallin après recristallisation' à partir de l'éthanol.
Anal.calculé pour C23H28N20: C, 79,27; H, 8,10; N, 8,04 25 ■ Trouvé : C, 79,29; H, 8,40; N, 7,97
Exemple 15
En suivant le procédé de l'exemple 13, 1'alcoylation de la 2,3,4,4a-5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a~trans-1 H, 6H-cyclohexa/4,57pyrrolo /2,3-£7isoquinoléin-11 ( 11 H)-one 30 avec du chlorure de benzyle donne la 2-benzyl-2,3,4,4a-5, 7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa-A, 57pyrrolo/2,3-_g7isoquinoléin-11 (HH)-one , P^ 266-268°C, sous la forme d'un solide cristallin après recristallisation à partir de 1'éthanol.
35 Anal.calculé pour C22^26^2^* C,79,00; H,7,84; N,8,38 Trouvé : C,79,27; H,8,03; N,8,60
53
Exemple 16
En suivant le procédé de l'exemple 13, 1'alcoylation de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-_g7isoquinoléin-10( 10H)-one 5 avec du chlorure de "benzyle donne la 2-benzyl-1,2,3,4,4a,-
5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta /5,57py^~ rolo/2,3-_g7isoquinoléin-10(l0H)-one, 258-260°C. (déc. ), sous la forme d'un solide cristallin après recristallisation à partir de l'éthanol.
10 Anal.calculé pour C21H24N20: C, 78,71; H, 7,55; N, 8,74 Trouvé ; C, 78,97; H, 7,54; N, 8,63
Exemple 17
En suivant le procédé de l'exemple 13, 1'alcoylation de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-15 6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-10(l0H)-one avec de la y-chloro-p-fluorobutyrophénone donne la 2-/5-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahy-dro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo /2,3~g7is oquino-léin-10(l0H)-one, P^ 225-227°C sous la forme d'ion solide 20 cristallin après recristallisation à partir de l'éthanol
Anal.calculé pour £24^27^2^ 2:
C, 73,07; H, 6,90; N, 7,10; F, 4,82 Trouvé : . C, 72,76; H, 6,86; N, 7,24; F, 4,71
Exemple 18
25 En suivant le procédé de l'exemple 13, 1'alcoyla tion de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-10( 10H)-one avec le (2-bromoéthyl)benzène donne la 2-(2-phényléthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a~trans-6H-cyclopen-30 ta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-10(l0H)-one, P^ 251-254°C (déc.) sous la forme d'un solide cristallin après recristallisation à partir de 1'éthanol.
Anal.calculé pour C22H2gN20: C,79,00; H, 7,84; N, 8,38 Trouvé : C,78,68; H, 7,72; N, 8,28
h
54
Exemple 19
En suivant le procédé de l'exemple 13, 1'alcoylation de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cylcopenta/4,57pyrrolo/2,3-_g7isoquinoléin-10( 10H)-one avec le chlorure de 4-méthoxybenzyle donne la 2-(4-méthoxybenzyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-dé cahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-ig7isoquinoléin-4-one,
236-8° (déc.),sous la forme d'un solide cristallin après recristallisation à partir de l'éthanol.
Anal.calculé pour C22H26N202: C, 75,40; H, 7,48; N, 7,99 Trouvé : C, 75,39; H, 7,41; N, 8,03
Exemple 20
En suivant le procédé de l'exemple 13, 1'alcoylation de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cyclopenta/Ç,57pyrrolo/2,3-g7iso quinolé in-10(10H)-one avec du chlorure de 4-chlorobenzyle donne la 2-(4-chloro-benzyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cy-c 1 op e nt a/5,57py r r o 1 o /2,3-g7 i s o quino léin-10(l0H)-one sous la forme d'un monohydrate cristallin, P^ 254-256°
après recristallisation à partir de l'éthanol.
Anal.calculé pour C^H^NgO: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36 Trouvé : C, 75,25; H, 8,17; N, 10,36
Exemple 21
En suivant le procédé, de l'exemple -13, l'alcoylation de la 1,2,3,4,4a,5,7»8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H- cy c lopent afjv, 57py rr o lo J2., 3-g7 i s o quino 1 éin-10(l0H)-one avec le bromure d'allyle donne la 2-(4-chlorobenzyl)-l,2,-3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta-/5,57pyrî,olo/2,3-£7isoquinoléin-10(l0H)-one, après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-éthanol.
Anal.calculé pour C^H22N20: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36 Trouvé : C, 75,25; H, 8,17; N, 10,36
Exemple 22
En suivant le procédé de l'exemple 12, 1'alcoylation de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,1Oa-trans-
55
6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-10(1OH)-one avec le 2-bromoéthyléther donne la 2-(2-éthoxyéthyl)-1,2,3,4, 4a,5,7,8,9,10a-dé cahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta /4,57pyr-rolo/2,3-ig7isoquinoléin-10(l0H)-one, P^ 236-8° (déc.)
sous la forme d'un solide cristallin après recristallisation à partir de l'éthanol.
Anal.calculé pour c-j8^26^2°2: C' 71,49; H, 8,67; N, 9,26 Trouvé : C, 71,35; H, 8,47; N, 9,23
Exemple 23
En suivant le procédé de l'exemple 13, 1'alcoylation de la 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,-13a-trans-1H,6H,cycloocta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-13(l3H)-one avec 1'éthylène-cétal de la gamma-chloro-p-fluorobutyrophénone suivie par une hydrolyse acide donne la 2-fpc- ( 4-f luorophényl ) -4-oxobutyl7-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,-9,10,11,12,13a-tétradécahydro-4a,13a-trans-cycloocta/4,57-pyrrolo/2,3-_g7isoquinoléin-13( 13H)-one.
Exemple 24
En suivant le procédé de l'exemple 13, on peut préparer les composés énumérés au Tableau I à partir de la cycloalca/5,57pyFrolo/2,3-g7isoquinoléine indiquée et de 1'halogénure indiqué.
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TABLEAU I
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Exemple , Nom '
24 2-ethyHj2.3,4,4a,5,7j8,9;10a-dacahydro-4a,I0a-trans-GH~
cyclopcnta[4,5] pyrrolo[2,3-gj isoquinol.éinr10( 10H)-one
Rrt ^
K„C0„
'2 3
H,
CH3CH2~
X
Br
(CH2'n
'15
2-(2-aceto>:ye4hylM,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-decahydro-4a,I0a-trçns-6H-cyclopenta[4,5] pyrrolo(2,3-gî isoquino-lein-10(10H)-one
2-[3-(4-fluoropher.yl)-3-oxopropyl] -1,2,3,4,4a, 5,7,8,9,10a-dicahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta[4,5] pyrrolo-{2,3-gî iscquinnléin-10(l0H)-bne
CHgCOCHgCHg-
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-CH2CH2- Cl
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Exemple 49
Préparation de la 2-méthyl-1,2,3,4,4a-5,7,8,9,1Oa-décahy-dro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta,57pyrrolo fz,3-g7isoqui-noléin-10(10H)-thione
On agite et on fait refl er pendant 17 h un mélange de 244 mg (1,0 mmol) de 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,-9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/¥, 57pyrrolo-/2,3-_g7isoquinoléin-10(l0H)-one et de 222 mg (1,0 mmol) de pentasulfure de phosphore dans 15 ml de dioxanne. On décante la solution de dioxanne et on ajoute au résidu de l'eau (20 ml) et suffisamment d'hydroxyde d'ammonium pour amener le pH à 8-9. On extrait le mélange avec du chloroforme, et on lave les extraits avec de la saumure, on sèche et on fait évaporer. On chromatographie la thione brute comme il est dit dans l'exemple 13 pour donner 65 mg de thione solide brute que l'on recristallise à partir de 1'acétonitrile pour donner la 2-méthyl-1,2,3.4,4a,5,-7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrro-lo/2,3-g7isoquinoléin-10(1 OH)-thione, 224-227°C (déc.).
Anal.calculé pour C^^qN^S : C, 69,19; H, 7,74; N, 10,76 Trouvé : C, 68,97; H, 7,59; N, 10,97
Exemple 50
On utilise le procédé de l'exemple 49 pour préparer la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a~ trans-1H,6H-cyclohexa/5,fppyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-11(11H)-thione à partir de la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11 a-décahydro-4a ,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/^,3-g7isoqui-noléin-11 (HH)-one.
Exemple 51
On utilise le procédé de l'exemple 49 pour préparer la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/ïï, 57pyrrolo/2,3-_g7isoquinoléin-10(l0H)-thione en partant de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-£7isoquinoléin-10(10H)~ one.
Exemple 52
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On utilise le procédé de l'exemple 13 pour préparer la 2-/5-(4-fluorophényl-4-oxobutyl7-1,2,3,4,4a,5,7,-8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo-/2,3-ig7isoquinoléin-10(l0H)-thione en partant de la 1,2,-3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cyclopenta-/5,57pyrrolo/2,3-£7isoquinoléin-10(l0H)-thione et de la -chloro-p-fluorobutyrophénone.
Exemple 53
On utilise le procédé de l'exemple 13 pour préparer la 2-(2-phényléthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahy-dro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/î, 57pyrrolo/2,3-g7isoqui-noléin-10(l0H)-thione en partant de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,.-9,1Oa-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo-/2,3-g7isoquinoléin-10(1OH)-thione et du (2-bromoéthyl)-benzène.
Exemple 54
Préparation de la 6-benzoyl-2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,-10a-dé cahydr o-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-g7-isoquinoléin-10(l0H)-one
A un mélange de 244 mg (1,0 mmol) de 2-méthyl-1,-2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cydopenta-/2+,.57pyrrolo/2,3-ig7isoquinoléin-10(l0H)-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec à -30° on ajoute 0,5 ml de n-bu-tyl-lithium (1,1 mmole) de solution 2,2 M dans l'hexane) pendant 2 à 3 min au moyen d'une seringue. On agite la solution pendant 30 min à -30° et on ajoute l68mg de chlorure de benzoyle (1,2 mmol) pendant 2 à 3 min. On agite la solution pendant 1 h à -30° et pendant 30 min à la température ambiante. On verse le mélange sur de la glace et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits avec de la saumure, on sèche (sulfate de sodium), on concentre et on chromatographie pour donner la 6-benzoyl-2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,1Oa-trans-6H-cyclopenta/5,57py^rolo/~2,3-g7isoquinoléin-10(l0H)-one.
Exemple 55
En suivant le procédé de l'exemple 54, on prépare ts
64
la 2,6-diméthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-_g7isoquinoléin-10( 1OH)-one en utilisant de l'iodure de méthyle au lieu du chlorure de benzoyle.
Exemple 56
Préparation de la 2-(2-hydroxy~3,3-diméthylbutyl)-2,3,4,-4a,5;7>8>9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa-fU,57pyrrolo/2>3-g7isoquinoléin-11(11H)-one
488 mg (2,0 mmol) de 2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,^7pyrrolo/2,3-g7isoquino-léin-11(11H)-one et de 300 mg (3,0 mmol) de 3,3-diméthyl-1,2-époxybutane dans 15 ml de méthanol et on concentre. On chromatographie le résidu, et on cristallise le produit brut (350 mg) à partir de l'éthanol pour donner 200 mg de 2-(2-hydroxy-3,3-diméthylbutyl)-2,3,4,4a,5,7,-8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57-pyrrolo/2,3-jg7isoquinoléin-11 (11H)-one, P^ 276-278°C (déc.).
Anal.calculé pour C21H32N2°2: C' 73,22; H, 9,36; N, 8,13 trouvé : C, 73,39; H, 9,31; N, 8,15
Exemple 57
On utilise le procédé de l'exemple 56 pour préparer la 2-(2-hydroxy-2-phényléthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,-9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/ïï,57pyrrolo-/2,3-g7isoquinoléin-10(l0H)-one en partant de la 1,2,3,-4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta-/5,57pyrrolo/2,3-£7isoquinoléin-10(l0H)-one et de l'oxyde de styrène.
Exemple 58
En suivant le procédé de l'exemple 56, 1'alcoylation de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5, 57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-10-(lOH)-one avec de l'oxyde d'éthylène à la température ambiante donne la 2-(2-hydroxyéthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,-1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo-
On fait refluer pendant 24 h une solution de
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/2,3-g7isoquinoléin-10(l0H)-one, 237-9° (déc.) sous la forme d'un solide cristallin après recristallisation à partir de l'éthanol.
Anal.calculé pour 5*^22^2^2 * 70,04; H, 8,08; N, 10,21 5 Trouvé : C, 69,66; H, 8,17; N, 10,19
Exemple 59
En suivant le procédé de l'exemple 56, 1'alcoylation de la 1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cy c 1 op enta/5,57py rr o 1 o /2,3 -_g7 isoquinolé in- 10(l0H)-one 10 avec le 3,3-diméthyl-1,2-époxubutane donne la 2-(2-hydroxy-
3,3-diméthylbutyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-10(10H)-one, 284-6° (déc.) sous la forme d'un solide cristallin après recristallisation à partir de l'éthanol.
15 Anal.calculé pour C2q^q^^z: 0 72,69; H, 9,15; N, 8,48
Trouvé : C 72,80; H, 9,02; N, 8,55
Exemple 60
On chauffe à 65-70° pendant 1 h -J- un mélange de 30 mg de dispersion d'hydrure de sodium (à 5%, libéré de 20 toute huile par lavage) et 2 ml de diméthylsuifoxyde (DMSO)
sec. On refroidit la solution et on ajoute en plusieurs fois une solution de 244 mg de 2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,-8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta/ïï,57pyirolo-/2,3-_g7isoquinoléin-10(l0H)-one dans 1 ml de- DMSO sec. On 25 agite le mélange pendant 2 h à la température ambiante.
On ajoute une solution de 160 mg de chlorure de benzyle dans 1 ml de DMSO sec, et on agite le mélange pendant 2 h -g- à la température ambiante puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait le mélange avec du chloroforme, 30 on lave les extraits avec de la saumure, on sèche et on concentre pour donner 560 mg de solide brut. La chromato-graphie sur gel de silice en utilisant le système donné dans l'exemple 62 donne 60 mg de 6-benzyl-2~méthyl-1,2,-3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta-35 /5,57pyr:rolo/2,3~g7isoquinoléin-10( 10H)-one sous la forme d'un solide cristallin, P^ 169-171° après recristallisa
66
tion à partir de l'acétate d'éthyle-éthanol.
Anal.calculé pour ^22^26^2^: 79,00; H, 7,84; N, 8,35
Exemple 61
Dans une solution de 2,35 g de rac.-2-méthyl-1, -2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,1Oa-trans-6H~cyclopenta-/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-10(l0H)-one dans 20 ml de méthanol on ajoute une solution de 3,62 g d'acide (+)-di-benzoyl-(D)-tartrique monohydraté dans 20 ml de méthanol. On concentre le mélange et on le cristallise 3 fois à partir du méthanol puis on le transforme en la base libre a-vec de l'hydroxyde d'ammonium. La recristallisation de la base à partir de l'éthanol donne 0,18 g de (-)-2-méthyl-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclop enta/4, 57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-10(l0H)-one, 270-2° (déc.). Le sel chlorhydrique donne -101,17° dans le méthanol (1%).
Exemple 62
Préparation de la 2-4-fluorophényl)-4-hydroxybutyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-6H-4a,1Oa-trans-cyclo-pent a/5,5/-pyrrolo fji, 572,3-£Ii s o quino léin-10(l0H)-one un mélange de 394 mg (1,0 mmol) de 2- fJÏ-{ 4-f luorophényl )-4-oxobutyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-*6H-4a, 10a-trans-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-10(10H)-one et de 151 mg de borohydrure de sodium (4,0 mmol) dans 15 ml d'éthanol. On ajoute une seconde fraction de borohydrure de sodium (150 mg, 4,0 mmol), et on agite encore le mélange à la température ambiante pendant 24 h. On verse le mélange dans 50 ml d'eau et on filtre pour retirer le produit solide blanc contenant line certaine quantité de produit de départ. La chromatographie sur colonne sèche sur gel de silice en éluant avec la phase inférieure d'un mélange de 90 ml de chloroforme, 30 ml de méthanol, 10 ml d'eau et 6 ml d'acide acétique donne 220 mg d'un solide que l'on recristallise à partir du diméthylformamide aqueux
Trouvé :
C, 78,92; H, 7,84; N, 8,55
On agite à la température ambiante pendant 24 h
pour donner la 2-/5-(4-fluorophényl)-4-hydroxybutyl~7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-6H-4a,1Oa-trans-cyclo-penta/5,57pyrrolo/2,3-^71soquinoléin-10(10H)-one, P~ 243-5°, sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères.
Anal.calculé pour C24H2gN202: C, 72,70; H, 7,37; N, 7,07 Trouvé : C, 72,68; H, 7,56; N, 7,33
Exemple 63
En suivant le procédé de l'exemple 62, la réduction par le borohydrure de sodium de la 2-J/4-( 4-f luorophényl )-4-oxobutyl7-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11 a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/4,57pynrolo /2,3-£7isoquinoléin-11(11 H) -one donne la 2-JJi- ( 4-f luorophényl )-4-hydroxybutyl7~2,3 ,4, -4a,5,7,8,9,10,11 a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa-/4, 57pyrrolo/2,3—£7isoquinoléin—11 (HH)-one sous la fonne d'un mélange de diastéréoisomères, 239-241°, cristallisé à partir du 1,4-dioxanne.
Anal.calculé pour C^H^N^F: C, 73,14; H, 7,61; N, 6,82 Trouvé : C, 73,18; H, 7,72; N, 6,82
Exemple 64
En suivant le procédé de l'exemple 62, la réduction par le borohydrure de sodium de la 2-/5-(4-fluorophényl )-4-oxobutyl7~2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H, 6H-cycloQcta/5,57pyrrolo/2,3~_g7isoquino-léin-13(l3H)-one donne la 2-/5-(4-fluorophényl)-4-hydro-xybutyl7-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11,12,13a-dodécahydro-4a,13a-trans-1H,6H-cycloocta/5,57pyrrolo/2,3-ig7isoquinoléin-13-(l3H)-one sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères, P^ 219-251°, cristallisé à partir du 1,4-dioxanne.
Anal.calculé pour C2yH^N202F: C, 73,94; H, 8,04; N, 6,39 Trouvé : C, 73,71; H, 8,05; N, 6,37
Exemple 65
Préparation de la. 5—,/T2-méthylamino)éthyl7-cyclohexane-1,3-dione
Aune solution agitée de N-méthyl-1,5-diméthoxy-cyclohexa-1,4-diène-3-éthylamine(5,5 g, 27,9 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 10 ml d'acide chlorhy-
b
68
drique 6N en "une fraction. On chauffe la solution chaude pendant 15 min à 50°C et on concentre pour donner une huile jaune claire. On dissout l'huile brute dans 25 ml d'eau, et on mélange la solution avec 50 g de résine Dov/ex 5 50X8 (préalablement lavée avec de l'HCl 2 N et de l'eau désionisée) dans un entonnoir en verre fritté. Au bout de quelques minutes, on extrait la solution aqueuse par succion, et on rince la résine avec 4 fractions de 50 ml d'eau, puis avec 8 fractions de 35 ml de pyridine aqueuse 10 2 M. On rassemble les fractions pyridiniques 3-8 et on concentre pour donner 3,9 g de 5-/T2-méthylamino)éthyl-cyclohexane-1,3-dione. Un échantillon analytique cristallise à partir de l'eau et a un de 171-174°C.
Anal.calculé pour C^H^NOg: C, 63,88; H, 8,93; N, 8,28 15 Trouvé : C, 63,50; H, 8,87; N, 8,15
Exemple 66
Préparation de 6-benzyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10>11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/2,3-g7i soquinoléin-11(11H)-one
20 En suivant le procédé de l'exemple 60 on alcoyle
316 mg de 2-éthoxycarbonyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a,11a-trans-1H,6H-cyclohexa/ïï,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin-11(11H)-one avec 190 mg de chlorure de benzoyle pour donner la 6-benzyl-2-éthoxy-carbonyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11 a-déca-25 hydro-4a, 11 a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/5, dj-pyrrolo /2,3-gJiso-quinoléin-11(11H)-one (220 mg), Pf 54°-60°C qui est hydro-lysée en suivant le procédé de l'exemple 10 par l'hydroxyde de sodium pour donner la 6-benzyl-2,3,4,4a,5,7,8,9,10,11a-décahydro-4a, 11 a-trans-1 H, 6H-cyclohexa/5,57pyrrolo/5,3-£I~ 30 isoquinoléin-11 (HH)-one.
>
Exemple A Formulation des capsules mg/capsuie
Ingrédients
0,1
0,5
5,0
10,0
25,0
2-/5-(4-fluorophényl)-4-oxybutyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta-75,57-pyrrolo/2,3-g7isoquinolin~ 10(T0H)-one
0,1
0,5
5,0
10,0
25,0
Lactose
183,9
183,5
179,0
218,0
257,0
Amidon
30,0
30,0
30,0
50,0
70,0
Talc
5,0
5,0
5,0
10,0
15,0
Stéarate de magnésium
1,0
1,0
1,0
2,0
3,0
Total
220 mg.
220 mg
.220 mg.
190 mg.
370 mg.
Mode opératoire : Mélanger la 2-/5-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl7--i ,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-
trans-6H-cyclopenta/5,57pyrrolo/2,3-g7isoquinoléin~10( 10H)-one, le lactose et l'amidon dans un mélangeur approprié, moudre dans un moulin approprié, mélanger avec du talc et du stéarate de magnésium et introduire dans une machine à encapsuler.
Exemple B
Formulation des comprimés (Compression directe)
. }
.y mg/comprimé
Ingrédients
-0*1
0 ? 5
-5^0
10,0
25,0
2- f5- ( 4-f luorophényl ) -4-oxobutyl7-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,1Oa-décahydro-
4a,10a-trans-6H-cyclopenta/4,57-
pyr r ol o {2., 3-g7 i so quino lin-T 0 ( 10H) -one
0,1
0,5
5,0
10,0
25,0
Lactose
85,4
85,5
81,0
103,0
112,5
Avicel
30,0
30,0
30,0
45,0
60,0
Amidon modifié
8
7,5
7,5
10,0
15,0
■Stéarate de magnésium
1,5
1,5
1;5
2 ? 0
2,5
Total
125 mg.
125 mg.
125 mg.
170 mg.
215 mg.
Mode opératoire : Mélanger la 2-/5-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl7-1,2,3,4,4a.5,7,8,9,10a-
trans-6H-cyclopenta/5,37pyrrolo/2,3-£7isoquinolin-10( 10Hj-one , le lactose, l'avicel et l'amidon modifié dans un mélangeur approprié pendant 10 à 15 min. Ajouter le stéarate de magnésium sous la forme d'un pré-mélange et mélanger pendant 4 min. Compriser sur une presse appropriée.
Exemple C
Formulation des comprimés (Granulation humide)
mg/Comprimé
Ingrédients 0,1
0,5
5,0
10,0
25,0
2-/7+- ( 4-f luorophényl ) -4-oxobutyl7-1,5,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahy-dro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta-Pl,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-T0(TQH)-one ~ 0,1
0,5
5,0
10,0
25,0
Lactose 103,9
103,5
99,0
148,0
197,0
Amidon modifié 10,0
10,0
10,0
20,0
30,0
Amidon prégélatinisé 10,0
10,0
10,0
20,0
30,0
Stéarate de magnésium 1,0
1,0
1,0
2,0
3,0
Total 125 mg.
125 mg.
125 mg.
200 mg.
285 mg.
Mode opératoire : Mélanger la 2-/ïï-( 4-f luorophényl )-4-oxobutyl7-'1 ,2^3,4,4a,5,7,8,9,10a-
dé cahydro-4a, 10a-trans-6H-cyclopenta/4,57pyrrolo/2,3-g7isoquinolin-10(10H)-one, le lactose, l'amidon modifié et l'amidon pré-gélatinisé dans un mélangeur approprié, granuler avec de l'eau. Sécher, moudre. Mélanger avec le stéarate de magnésium et comprimer sur une presse appropriée.
72

Claims (23)

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de cycloalcaQ4,5 ] pyrrolo[2,3-g3-isoquinoléines de formule générale
X
*2-
A
R.
1
où R^ est un hydrogène, un alcoyle, un acyle ou un aralcoyle ; R£ est un hydrogène, un alcoyle, un hydroxy-5 alcoyle, un arylhydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un
. acyloxyalcoyle, un acylalcoyle, un aralcoyle, un alcènyle, - un cyclo-alcoyle-alcoyle, un alcynyle, thiényl-alcoyle, furyl-alcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un aralcényle, alcényloxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un aralcoyloxvalcoyle 10 ou un aryl-N-imidazolonylalcoyle ; X est O ou S ; et n est 3, 4, 5 ou 6 ;
les isomères optiques géométriques de ces composés et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, procédé qui consiste :
15 _ • a) Pour préparer un composé de formule générale
0
. la
I
H
73
où 1*2 est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un cycloalcoyl-alcoyle et où n est tel que décrit ci-dessus,
à traiter un composé de formule générale
O
I
H
IX
où R2 et n sont tels que décrits ci-dessus,
5 avec du formaldéhyde, ou b) Pour préparer un composé de formule générale la ci-dessus, à traiter un composé de formule générale
O
où est tel que décrit ci-dessus, 10 avec un composé de formule générale en présence d'un agent réducteur ou avec un formule générale composé de
t
74.
'O
H2N
CCK2)n
YIII
ou un de ses précurseurs, dans lesquelles formules n est tel que décrit ci-dessus, ou c) Pour préparer un composé de formule générale
H-N •
(CIVn ib:
10
où n est tel que décrit ci-dessus,
à N-déméthyler un composé de formule la ci-dessus où R!J est un méthyle, ou d) Pour préparer un composé de formule générale
"S
tCIVn
Ile où est un hydrogène, un alcoyle ou un aralcoyle,
75
10
1*21 est un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un aralcoyle, un alcènyle, un cycloalcoyl-alcoyle, un alcynyle, un thiénylalcoyle, un furylalcoyle, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle ou un aralcoyloxyalcoyle, et n est tel que décrit ci-dessus, à traiter un composé de formule générale
<CII2V
le-
où R^' , R^1 et n sont tels que décrits ci-dessus, avec du pentasulfure de phosphore, ou e) Pour préparer un composé de formule générale
(CH2>„
A d où RJ^ est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un arylhydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un acylalcoyle, un aralcoyle, un alcènyle, un cycloalcoyl-alcoyle, un thiénylalcoyle, un alcynyle, un furylalcoyle, un 15 arylcarboxamidoalcoyle, un aralcényle, un alcényloxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un aralcoyloxyalcoyle ou un aryl-N-imidazolonylalcoyle et X et n sont tels que décrits ci-dessus, de substituer un composé de formule générale ■ '
76
X
H -
H
ou X et n sont tels que décrits ci-dessus,
à l'atome d'azote de 1'isoquinoléine, ou f) Pour préparer un composé de formule générale où R| est un alcoyle, un acyle ou un aralcoyle, est
5 un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un acyle, un aralcoyle, un alcènyle, un cycloalcoyl-alcoyle, un thiénylalcoyle, un alcynyle, un furylalcoyle, un aryl-carboxamidoalcoyle, un aralcényle, un alcényl-oxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un aralcoyloxyalcoyle ou un aryl-N-10 imidazolonylalcoyle et où X et n sont tels que décrits ci-dessus, à substituer un composé de formule générale
X
VI
X
VI
K2~
77
où R^1 / X et n sont tels que décrits ci-dessus, à l'atome d'azote du pyrrole, ou g) Pour préparer un composé de formule générale
X
<CH2>n
A c*
où R^V est un hydroxyalcoyle ou un arylhydroxyalcoyle, et où R|, X et n sont tels que décrits ci-dessus,
à détacher le groupe protecteur dans un composé de formule générale
X
<CVn XIV
où R^ est un groupe hydroxyalcoyle ou aryl-hydroxyalcoyle
10 O-protêgé et , X et n sont tels que décrits ci-dessus, ou h) Pour préparer un composé de formule générale
78
où R^V / X et n sont tels que décrits ci-dessus, à réduire le groupe acylalcoyle dans un composé de formule générale
X
<CH2>n Ad'
H
VII
ou R2 est un acylalcoyle, et ou X et n sont tels que décrits ci-dessus ou i) Pour préparer un composé de formule générale
H -N
«'•Vn
Ah où X, n et R^ sont tels que décrits ci-dessus,
à séparer le groupe uréthane dans un composé de formule générale
(CH) XIII.
où X, n et R^ sont tels que décrits ci-dessus et Y est un groupe uréthane,
et
79
j) Si on le désire, à isomériser le mélange d'isomères cis et trans obtenu dans un rapport final gui comprend de façon prédominante l'isomère trans, et/ou k) Si on le désire, à séparer l'isomère trans 5 du mélange obtenu, et/ou
1) Si on le désire, à dédoubler un mélange racémique obtenu en ses antipodes optiques et/ou m) Si on le désire, à transformer un composé obtenu ou un sel d'addition acide non pharmaceutiquement 10 acceptable en un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé selon la revendication 1, où l'on effectue les modes de réalisation a), b), c), d), e), f) , g) / j) / k) , 1) et m) ..
15 3. Procédé selon la revendication 1, où l'on effectue le mode de réalisation h).
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, où R est un hydrogène.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, 20 où R2 est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un arylhydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-alcoyle, un acylalcoyle, ou un aralcoyle.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, où n vaut 3 ou 4.
25
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,
où X représente 0.
8. Procédé selon l'une des revendications 1-7, où l'on prépare les isomères trans des composés de formule générale A donnés dans la revendication 1. 30
9. Procédé selon la, içs^ançlication 2, où l'on pré
pare la 2-méthyl-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta [4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinoléin-10 , .(10H) -one .•
t)
80
10. Procédé selon Lia revendication 2, où l'on prépare le chlorhydrate de 2-méthyl-l,2,3,4,4a, 5,7, 8 , 9, 10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta [4,5]pyrrolo
[2, 3-g3isoguino]éin-l0 (10H) -one hydraté 0,5 molaire.
11. Procédé selon la revendication 2, où l'on prépare la 2"-£4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl3~l, 2,3,4, 4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,l0a-trans-6H-cyclopenta
[4,5 Jpyrrolo [2, 3-g]isoquinoléin-l0(10H)-one.
12. Procédé selon la revendication 2, où l'on prépare la 2-(2-phényléthyl)-1,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta[4,5]pyrrolo
[2,3-g]isoquinoléin-10(10H)-one.
13. Procédé selon la revendication 2, où l'on prépare la (-)-2-méthyl-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,10a-décahydro-4a,10a-trans-6H-cyclopenta[4,53pyrrolo [2,3-g] isoquinoléin-10(10H)-one.
14. Procédé selon la revendication 2, où l'on prépare la 2-méthyl-2,3,4,4a,5,7,8, 9,10,lla-décahydro-4a,Ila-trans-lH,6H-cyclohexa[4,5]pyrrolo[2,3-g3isoqui-noléin-11(11H)-one.
15. Procédé selon la revendication 2, où l'on prépare la 2-méthyl-2,3,4,4a, 5,7,8,9 ,10,lla-décahydro-4a, lla-trans-lH, 6H-cyclohexa[4 , 5 ]pyrrolo \_2, 3-gJisoqui-noléin-11(11H)-one hydratée 0,75 molaire.
16. Procédé selon la revendication 2, où 1'on prépare la 2- 4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl -2,3,4,4a, 5,7,8,9,10,lla-décahydro-4a,lla-trans-lH,6H-cyclohexa
[4,5jpyrrolo[2,3-gJisoquinoléin-11(11H)-one.
17. Procédé selon la revendication 2, où l'on prépare la 2-(2-phényléthyl)-2,3,4,4a,5,7,8,9 ; 10 ,11a-décahydro-4a,lla-trans-lH,6H-cyclohexa[4,5]pyrrolo
[2, 3-g]isoquinoléin-ll (11H)-one.
81
10
18. Procède selon la revendication 2, où l'on prépare la 2-méthyl-l,2,3,4,4a,5,7,8,9,lOa-decahydro-
4a,10a-trans-6H-cyclopenta[4,5 3pyrrolo[2,3-g]isoquinoléin-10(10H)-thione.
19. Procédé de préparation d'un médicament, en particulier destiné à être utilisé comme agent neuroleptique/antipsychotique , qui implique de mettre un composé de formule générale A donné dans la revendication 1, un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, sous une forme posologique galénique.
20. L'invention telle que décrite ci-dessus.
21. Composés de formule générale
IX
où 1*2 est 1111 alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un cycloalcoyl-15 alcoyle et n vaut 3,4,5 ou 6.
22. Composés selon la revendication 21, où est un méthyle.
23. Composés de formule générale y —M
(CH2)n H"
82
où X est S ou 0, n vaut 3,4,5 ou 6, R est un hydrogène, un alcoyle, un acyle ou un aralcoyle et Y est un groupe uréthane.
O R I G f N A L
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