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MC1285A1 - Derives d'isoquinoleine - Google Patents

Derives d'isoquinoleine

Info

Publication number
MC1285A1
MC1285A1 MC791409A MC1409A MC1285A1 MC 1285 A1 MC1285 A1 MC 1285A1 MC 791409 A MC791409 A MC 791409A MC 1409 A MC1409 A MC 1409A MC 1285 A1 MC1285 A1 MC 1285A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
pyrrolo
ethyl
Prior art date
Application number
MC791409A
Other languages
English (en)
Inventor
L Berger
G Olson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26754910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MC1285(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/073,813 external-priority patent/US4260762A/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1285A1 publication Critical patent/MC1285A1/fr

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

-1-
La présente invention concerne des octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléines de formule générale
10
A
où R/j est un hydrogène, un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle; Rg et R^, de façon indépendante, représentent un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, 15 alcényle, un acyle, un aryle ou un aralcoyle; R^_ est un hydrogène, un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un al-coylphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxy-alcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, 20 un alcoxy-hyaroxyalcoyle, un acyloxyalcoyle-, un aryl-carbonylalcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoyl-cycloalcoyle, un alcy-nyie, un thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle, un aryl-carboxamiaoalcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle 25 cyclique, un alcoylhydroxy-alcoyle cyclique, un alcé-nyloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un-ïï-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un aryl-N-imidazolo-nylalcoyle, ou 30 Rfi-^
N-alcoyle, où R,- et R„, de façon indépendante, R? ^ 0 <
représentent un hydrogène/m un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons; et X représente 0 ou S,
les isomères optiques et géométriques de ces composés et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme "alcoyle" dénote de préférence un "alcoyle inférieur", c'est-à-dire un hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, le butyle, le t-butyle, le néopentyle, le pentyle, l'heptyle, etc. Le terme "alcoxy" dénote de préférence un 'alcoxy inférieur", c'est-à-dire un groupe alcoyléther où le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple un méthoxy, un éthoxy, un propoxy, un pen-toxy, etc. Le terme "alcényle" dénote de préférence un "alcényle inférieur", c'ést-à-dire un hydrocarbure insaturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 7 atomes de carbone, par exemple le vinyle, l'allyle, etc. Le terme "alcynyle" dénote de préférence un "alcy-nyle inférieur", c'est-à-dire un hydrocarbure insaturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 7 atomes de carbone, par exemple l'éthynyle, le propargyle, le méthylbutynyle, etc. Le terme "halogène" ou "halo"
dénote les halogènes, le brome, le chlore, le fluor et l'iode. Le terme "trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone" dénote de préférence le 2,2,2-trifluoro-éthyle, etc. Le terme "aryle" dénote un phényle ou un phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué par les halogènes, le tri-fluor ométhyle , les alcoyle inférieur, les alcoxy inférieurs, le nitro,. l'amino, les alcoylamino inférieurs, et les di-alcoylamino inférieurs. Le terme "aralcoyle" dénote de préférence le benzylo, etc. Le terme "aryloxy"
-3-
dériote un groupe aryléther où le groupe aryle est tel que décrit ci-dessus, par exemple, le phénoxy, etc. Le terme "acyle" dénote un groupe "alcanoyle" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ayant de 1 à 7 atomes 5 de carbone, par exemple le formyle, l'acétyle, le pro-pionyle, etc; et un groupe "aroyle" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, comme le benzoyle, etc. Le terme "acyloxy" dénote un groupe "alcanoyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aliphatique ayant de 1 à 7 10 atomes de carbone, par exemple le formyloxy, l'acétoxy, le propionyloxy, etc; et un groupe "aroyloxy" dérivé d'un acide carboxylique aromatique, comme le benzoyloxy, etc. Le terme "alcoyle cyclique" dénote un groupe cyclo-alcoyle ayant1 de 3 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire 15 le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohexyle, ou un groupe bicycloalcoyle comme le bor-nyle ou un groupe tricycloalcoyle comme 1'adamantyle. Le noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons est dérivé d'un composé hétérocyclique saturé comprenant un ou 20 deux atomes d'azote ou un atome d'azote et un atome d'oxygène où le second atome d'azote peut être substitué par un alcoyle ou un hydroxyalcoyle, par exemple morpholino, N-méthyl-pipérazino, pipérazino, pyrroli-dino, etc.
25 Les composés de formule A préférés sont ceux où est un hydrogène, R£ et R^ sont des alcoyles; R^_ est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxy-alcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, ou un aral-30 coyle; et X est 0.
Les composés de formule A de l'invention où X est 0 les plus appréciés sont :
La 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7 >818a,9-■octahydro-4a,8a-trans-1ïï-pyrrolo-[2,3-gjisoquinoléine-35 4-one;
-4-
La (-)-3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7 >8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-[2,3-gjisoquinoléine-4-one;
Le chlorhydrate de (-)-3-éthyl-2,6-diméthyl-5 4,5a,5î6,7j8,8a, 9-oc tah.ydro-4a, 8a-tran s -1H-pyrr ol o-[2,3-g]isoquinoléine-4-one hydraté 0,25M;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxy-2-phényl-éthyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3~g]isoquinoléine-4-one ;
10 La 2,3,6-triméthyl-4,4a,5,6,7i8,8a,9-octahydro-
4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
Le chlorhydrate de 2,3,6-triméthyl-4,4a,5,6,7> 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-4-one;
13 La 2-méthyl-3-éthyl~6-benzyl-4,4a,5,6T7»8,8a,9-
octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-
one ;
Le chlorhydrate de 2-méthyl-3-éthyl-6-benzyl-4,4a,5 î 6,7 5 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-20 [2,3"SJis°Q.uii10léiiie-4-one ;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-phényléthyl)-4,4a, 5 > 6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2, 3-g]-isoquinoléine-4-one;
La 2-mé thyl-3-éthy1-6-(2-é thoxyé t hy 1 ) -4,4 a, 5,6, 25 7 ?8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]iso-quinoléine-4-onc;
Le chlorhydrate de 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-éthoxy-éthyl)-4,4a:5,6,7 ? 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1ïï-pyrrolo[2,3-g]isoq-uinoléine-4-one ; 30 La 2-méthyl-3-éthyl-6-[4-(4-fluorophényl)-4-
oxobùtyl]-4,4a,5 î 6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-oiie ;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-[3-(4-fluorophényl)-3-oxopropyl] -4,4a,5,6,7 ? 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-35 ' pyrrolo[2;3-gJiso(d'u.inoléirie-4-orie ;
-5-
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(3-pliénoxypropyl) -4,4a, 5>6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]-isoquinoléine-4-one;
La 2-méthyl-3-ethyl-6-(2-hydroxy-3-méthyl-5 butyl)-4,4a,5,6,7 > 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxy-3 ,3-diméthyl-butyl)-4,4a,5,6,7 i 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one; et 10 Le chlorhydrate de 2,6-dj.méthyl-3-éthyl-4,4a,
5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]-isoquinoléine-4-one dihydraté.
Comme exemples de composés de formule A où X est 0, on peut citer : 15 La 2-méthyl~3-éthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-
hydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 3—éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,758,8a,9-octahydro-1ïï-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine--4-one;
La 3-éthyl-1,2,6-triméthyl-4,4a,5,6,7?8,8a,9-20 octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 1~benzoyl-2,6-diméthyl-3-éthyl-4,4a,5,6,7î 8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 3-éthyl-2-méthyl-6-(2-propynyl)-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo-[2,3-g]is°quinoléine-4-25 one;
La (+)-3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7 »8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one ;
Le chlorhydrate de ( + )-3-éthyl-2',6-diméthyl-30 4,4a,5,6,7j8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo- -[2,3-gJisoquinoléine-4-one hydraté 0,25M;
Le chlorhydrate de 3î6-diméthyl-2-(2-propyl)-4, 4a, 5,6,7,8, 8a, 9'-oc tahydr o -1H-pyrr ol o [2,3 -g] i s oqui-noléine-4-one;
35 La 3,6-diméthyl-2-(2-propyl)-4,4a,5,6,7»8,8a,9-
-6-
octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4- one ;
La 2,6-diméthyl-3-butyl-4,4a,5,6,7 » 8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-[2-hydroxy-2-(4-chloro-5 phényl)éthyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo-[2,3-gJisoquinoléine-4-one;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxyéthyl)-4,4a, 5j6,7 »8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléiiie~ 4-one;
10 La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-propényl)-4,4a,5,6,
7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-propényl)-4,4a, 5 j 6, 7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine-4-one ;
15 L® chlorhydrate de 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-
propé nyl)-4,4a,5,6,7 » 8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3g]-isoquinoléine-4-one hydraté 0,5 M;
La 2-méthyl-3-é thyl-6-(cyc1opropylmé thyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-20 léine-4-one;
Le chlorhydrate de 2-méthyl-3-éthyl-6-(cyclo-propylméthyl)-4,4a,5,6,7 j 8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo-[2,3-g]isoquinoléine-4-one hydraté 0,2 M;
La 2,6-dimé thyl-3-é thyl-1-(2,2-dimé thyl-1-oxo-25 propyl)-4,4a,5,6,7»8,8a,9-cctahydro-1H-pyrrolo[2,3-gj-isoquinoléine-4-one;
La 2,6-diméthyl-3-cyclopropyl-4,4a,5,6,7î8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 3-éthyl-2-méthyl-6-(2-diméthylaminoéthyl)~ 30 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oct.ahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-4-one;
La 1-benzyl-2,6-diméthyl-3-éthyl-4,4a,5,6,7 > 8,8a,9-octahydro-.1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine-4-one ;
L'ester éthylique de l'acide 3-éthyl-2-méthyl-35 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-
-7-
léine-4-oxo-6-acétique;
La 2-benzyl-3 ^-diméthyl-^^a^ô^îS^a^-octahydro-IH-pyrrolo^^-gjisoquinoléine-^-one ;
La 3,6-diméthyl-2-(2-propényl)-4,4a,5,6,7i8, 5 8a,9-octahydx,o-1H~pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 2,6-diméthyl-3-(2-propyl)-4,4a,5,6,7i8,8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 3 -é thyl-2-mé thyl-6-[2-hydr oxy-3-(4-chlor o-phénoxy)propyl]-4,4a,5,6,7i8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo-
10 [2.3-g]isoqainoléine-4-one;
La 3,6-diéth.yl-2-méthyl-4,4a,5 ,6,7 ,8, 8a, 9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 2-méthyl~3-éthyl-6-propyl-4,4a,5,6,7 > 8,8a,9 octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
15 La 2-méthyl-3-éthyl-6-"but3/l-4,4a,5,6,7j8,8a,9-
octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-pentyl-4,4a,5,6,7î8,8a,9 octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 3,6-diméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-
20 1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine-4-one;
La 6-méthyl-4,4a,5,6,7)8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3~g]isoquinoléine-4-one;
La 6-benzyl-4,4a,5,6,7 > 8,8a,9-octahydro-1H-
pyrrolo[2,3-o]is°Q.uiriOlLéine-4-one ;
25 La 2,6-diméthyl-3-propyl-4,4a,5,6,7*8,8a,9-
octahydro-1H-pyrrolo[2,3-gjisoquinoléine-4-one;
La 3-éthyl-2-méthyl-6-[2-hydroxy-3-(4-t-butylphénoxy)-propylJ -4,4a,5,6,7 ? 8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
30 La 3-éthyl-2-méthyl-6-[2-hydroxy-2-(4-cliloro-
3-trifluorométhylphényl).éthyl]-4,4a,5,6,7 ?8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-oae;
La 3-éthyl-2-méthyl-6-(2-hydroxy-2-adamantyl-
éthyl)-4,4a,5 56,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]-
35 isoquinoléine-4-one;
-8-
La 3~éthyl-2-méthyl-6-[2-(4-morpholino)éthyl]-4- »4-a, 5,6,7,8, 8a, 9-octahydr o-l ti-pyrrolo[ 2,3-g J isoquino-léine-4-one;
La 3-éthyl-2-méthyl-6-[2-oxo-2-(4-f1uorophényl)-5 ' éthyl]-4,4a,5,6,7 > 8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]-isoquinoléine-4-one;
La 3-é thyl-2-iaé thyl -6- ( 2-mé thylpr opyl ) -4, 4a, 5, 6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one ;
10 La 3-éthyl-2-méth:yl-6-cyclobutylméthyl-4,4a,5 )
6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one ;
La 3-éthyl-2-méthyl-6-hexyl-4,4a,5,6,7)8,8a,9-octahydro-1II-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
15 La 3-éthyl-2-méthyl-6-heptyl-4,4a,556,7î8,8a,
9-octahydro-1ïï-pyrrolo[2,3-gjisoquinoléine-4-oneî
La 3-éthyl-2-méthyl-6-L2-(1-pyrrolidinyl)-éthyl]-4,4a,5,6,718,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]-isoquinoléine-4-one;
20 La 3-éthyl-2-méthyl-6-(4-méthcxy-2-phényl-
éthyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]-isoquinoléine-4-one;
La 2,6-diméthyl-3-éthyl-1-(l-oxobutyl)-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo-[2,3-g]isoquinoléine~4-
25 one;
La 3-éthyl-2-méthyl-6-(4-chloru-2-phényléthyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-4-one;
La 2,6-dimé thyl-3-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-
30 octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one ; -
La 2,3-diméthyl-6-(2-phényléthyl)-4,4a,5,6,7»-8,8a, 9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-4-one;
35 La 2,3-diméthyl-6-[4-(4-fluorophényl)-4-oxo-
-9-
butyl] -4,4a, 5 5 6,7 58,8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 3-éthyl-2-méthyl-6-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4,4a,5 j6,7»8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-5 [2,3-g]isoquinoléine-4-one;
La 2,6-dimé thyl-3-é thyl-4,4a,5,6,7 » 8,8a,9-octahydro-4a,8a-cis-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-011e ;
La 2-acétyl.-3,6-diméthyl-4,4a,5»6,7»8,8a,9-10 octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-[2,3-gJisoquinoléine-4-one;
La 3-é thyl-2-mé thyl-6-[2-(2-thié ny1)é thyl]-j4a j 5 » 6,7 » 8, 8a, 9-octahydr o-4a, 8a-trans -1H-pyrr ol 0-[2,3-g]isoquinoléine-4-one; 15 La 3-éthyl-2-méthyl-6-[2-(2-furyl)éthyl]-4,4a,
5 *6,7 j8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-gJ-isoquinoléine-4-one; et
La 3-éthyl-2-méthyl-6-[2-(1,3-dihydro-2(2H)-benzoimidazolonyl)éthyl]-4,4a,516,7 ? 8,8a,9-octahydro-20 4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3~gJisoquinoléine-4-one.
Parmi les composés de formule A de l'invention où X est S., les plus appréciés sont :
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-phényléthyl)-4,4a,5 5 6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]-25 isoquinoléine-4-thione;
La 2,6-diméthyl-3-éthyl-4,4a,5;6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-thione;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-[4-(4-fluorophényl)-4-30 oxobutyl]-4,4a,5*6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-thione; et
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxy-3,3-diméthyl-butyl)-4-4a,5,6,7,8,8a,9-oc tahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine-4-thione.
35 Comme exemples de formule A où X est S, on
-10-
peut citer :
La 2-mé thyl -3 - é thyl -6 - ( 2 -hy dr oxy -2 -phé ny 1 -éthyl)-4,4a,5*6,7*8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine-4-thione;
5 La ?,3,6-triméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-
4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-thione;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-benzyl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,.3-g]isoquinoléine-4-thione;
10 La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-éthoxyéthyl)-4,4a,5,
6,7*8*8a,9-octahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]~
isoquinoléine-4-thione;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-[3-(4-fluorophényl)-3~ oxopropyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-15 pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-thione;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(3-phénoxypropyl)-4,4a, ' 5,6,7*8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]— isoquinoléine-4-thione;
La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxy-3-méthyl-20 butyl) -4,4a,5,6,7 * 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo['2,3-g jisoquinoléine-4-thione ; et
La 2-méthyl-3-éthyl-4,4a,5,6,738,8a,9-octa-hydro-1H-pyrroloj_2,3-g]isoquinoléine-4-thione.
Les composés de l'invention peuvent exister 25 sous la forme des isomères 4a,8a-trans ou 4â,8a-cis ou de leurs mélanges; on préfère les isomères 4a,8a-tr&ns.
On peut préparer les composés de formule A ci-dessus, leurs isomères optiques et géométriques et 30 leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, selon l'invention par un procédé selon lequel a) Pour préparer un composé de formule A ci-
dessus où R^ est un hydrogène, R^ est un alcoyle, un alcoxyalcoyl^ôu un alcoylcycloalcoyle et où X est 0 35 et R2 et R, sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-
-11-
10 où Rj£ est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un alcoylcycloalcoyle et où R2 et R^ sont tels que décrits ci-dessus,
on traite un composé de formule générale
15
20
0
IX
25
où R2, R^ et Ri{_ sont tels que décrits ci-dessus, avec du f ormaldéhyde, ou b) Pour préparer un composé de formule la ci-
r dessus, on traite un composé de formule générale
30
R«-N
XII
où R^ est tel que décrit ci-dessus, avec un composé de formule générale
-12-
10
E3
HON
VII
■R,
en présence d'un agent réducteur ou avec un composé de formule générale
°W-R3
h2N
VIII
où R2 et R^ sont tels que décrits ci-dessus,
ou avec un précurseur de ce corps, ou 15 c) Pour préparer un composé de formule A ci-
dessus où R^j et R^ sont des hydrogènes et où X est O et où R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
20
25
Ib où R0 et R, sont tels que décrits ci-dessus, d t> ~
on N~déméthyle un composé de formule la ci-dessus où R4" est un méthyle, ou 30 d) Pour préparer un composé de formule A ci-
dessus où R^ et R^, de façon indépendante, représentent un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcényle, un aryle ou un aralcoyle, R^ est un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un 35 alcoylcycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-alcoyle,
-13-
un furyl-alcoyle, un alcényloxy-alcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle ou un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et où X représente S et est tel que décrit ci-dessus, c'est-à-dire un composé de for-5 mule générale
S
15
où R~' et R., ' représentent de façon indépendante un 2 3"
hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcényle, un aryle ou un aralcoyle, R^" est un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, 20 un alcoyl-cycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-
alcoyle, un furyl-alcoyle, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle ou un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et où R^ est tel que décrit ci-dessus,
25 on traite un composé de formule générale
0
où R„, R ' , R ' et R,. " ' sont tels que décrits ci-I d j '+
35 dessus, avec du pentasulfure de phosphore, ou
-14-
e) Pour préparer un composé de formule À ci-
dessus, où R^ est un hydroxyalcoyle, un phénylhydroxy-alcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoyl-phénylhydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle , 5 un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxyhydroxyalcoyle , un acyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un alcoxy-carbonylalcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un acyl-alcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxyalcoyle cyclique, un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un 10 aryl-N-imidazolonylalcoyle ou un N-alcoyle, où Rg et R,-,, de façon indépendante, ? représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote,, représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et X représente S et R^, et R^ sont tels que décrits 15 ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
S
25 où R^"^ est un hydroxyalcoyle, un phénylhydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un àlcoylphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxyhydroxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un alcoxycarbonyl-30 alcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un acylalcoyle,
un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxyalcoyle cyclique, un R-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un aryl-N-
R
imidazolonylalcoyle ou x,6^JT-alcoyle où R^- et R,-, , de
J-LfO /
façon indépendante, représentent un hydrogène ou un 35 alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, un noyau hété-
«s
-15-
rocyclique à 5 ou 6 chaînons et où R^, R2 et R^ sont tels que décrits ci-dessus,
on sépare le ou les groupe(s) protecteur(s) dans un composé de formule générale
10
Ilf
15 où R2" et Rj" ont la même signification que R2 et R^ sauf que lorsque R2 et R^ représentent un acyle, R2"
et R," représentent un acyle sous forme protégée,
^V IV
et R^ a la même signification que R^ , mais sous forme protégée, et R^ est tel que décrit ci-dessus,
20 ou f) ' Pour préparer-un composé de formule À ci-
dessus, où R^ est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle et où R^ est un alcoyle, un alcoxy-alcoyle ou un alcoyl-cycloalcoyle, et où R2, R^ et X 25 sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dife un composé de formule générale
X
-16-
aralcoyle et où R^, R^, R^" et X sont tels que décrits ci-dessus,
on substitue un composé de formule générale
10
X
Aa où R0,
R^, R^" et X sont tels que décrits ci-dessus,
à l'atome d'azote du pyrrole, ou g) Pour préparer un composé de formule A ci-
15 dessus, où R^ est un hydrogène et où R^ est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyalcoyle, un halo-phényl-hydroxyalcoyle, un alcoylphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxy-hydroxyalcoyle, un. 20 acyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un alcoxy-
c arbony l'aie oyl e, un aralcoyle, un alcényle, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcynyle, un thiénylalcoyle, un furylalcoyle, un arylearboxamidoalcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxyalcoyle 25 cyclique, un aieényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrrolidinyl-alcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un
R *
aryl-N-imidazoloaylalcoyle ou R6^N-alcoyle , où R^ et
R^, de façon indépendante, représentent un hydrogène 30 ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et où R,
à-dire un composé de formule générale
Rj et X sont tels que décrits ci-dessus, c'est-
-17-
R-
R,
Ad où R^' est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un aieoylphényl-hydroxyaieoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, 10 un aieoxy-hyaroxyalcoyle, un aeyloxyalcoyle, un aryl-
carbonylalcoyle, un aieoxycarbonylaieoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoyl-cycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-aieoyle, un furyl-alcoyle, un arylcarboxamido-alcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, 15 un alcoylhydroxyalcoyle cyclique, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrroli-dinyl-alcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un aryl-N-imidazolonylalcoyle ou un
"R
RÉp^N-alcoyle, où R^ et R^, de façon indépendante,
20 représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et R^, R^ et X sont tels que décrits ci-dessus,
on substitue un composé de formule générale
25
30
H-F
Ab
35
ou R0,
R7 et X sont tels que décrits ci-dessus,
2V ?
à l'atome d'azote de 1'isoquinoléine, ou h) Pour préparer un composé de formule A ci-
dessus où R^ est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle
-18-
10
15
20
25
ou un aralcoyle et où R^ représente un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoylphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyaieoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un aieoxy-hydroxyalcoyle, un aeyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un alcoxy-' carbonylaieoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoylcycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle, un arylcarboxamidoaieoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxyalcoyle cyclique, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un tri-fluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un
•p x aryl-N-imidazolonylalcoyle ou un ^S^^N-alcoyle , où
Rg et R^, pris de façon indépendante, représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et R2, R^ et X sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
X
Af où R^1, R2î R-, R^' et X sont tels que décrits ci-30 d.essus,
on substitue un composé de formule Ae ci-dessous à l'atome d'azote du pyrrole, ou i) Pour préparer un composé de formule A ci-
dessus, où R^j est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle 35 ou un aralcoyle et où R^ est un hydrogène et où R2, R^
-19-
et X sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
10
15
20
H N
Ae où R^', Rg, R^ et X sont tels que décrits ci-dessus,
on sépare le groupe protecteur dans un composé de formule générale
Ah où Z est un groupe protecteur 25 et où Rxj ' , R2î ^ sorrt: tels Que décrits ci-dessus,
ou d)
Pour préparer un composé de formule A ci-dessus, où R,j est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle et où RZ(_ est un hydrogène, un alcoyle, un 30 alcoxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un alcoylcarbonyl-alcoyle, un aieoxycarbonylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoylcycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-aieoyle, un furyl-alcoyle, un arylcarboxamido-alcoyle, un acylalcoyle, un aieoyloxyalcoyle cyclique, 35 un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle,
-20-
un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un aryl-N-imidazolonylalcoyle, et où R^, x sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
10
Af1
15
20
25
50
VT
où est un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyalcoyle,
un acyloxyalcoyle, un alcoylcarbonylalcoyle, un alcoxy-carbonylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoylcycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un acylalcoyle, un aieoyloxy-alcoyle cyclique, un alcényloxy-alcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un aryl-N-imidazolonylalcoyle et 1, R25 et X sont tels que définis ci-dessus,
on substitue un composé de formule générale
X
R-
R,
A.d"
où R0,
H
R-j, R^"*" et X sont tels que définis ci-dessus,
35 à l'atome d'azote du pyrrole, ou
-21-
k) Pour préparer un composé de formule A ci-
dessus, où R^ est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle et où R2l est un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, 5 un alcoylphényl-hydroxyaieoyle, un alcoxyphényl-
hydroxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxyhydroxyalcoyle, un alcoylhydroxyalcoyle cyclique ou Efi
■o N-alcoyle, où Ec et En, de façon indépendante,
9 \
représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris en-
10 semble avec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 on 6
chaînons et où E,
Ej et X sont tels que définis ci-
dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
15
20
E;
VII
Af"
VIT
où R^ est un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyaieoyle, un alcoylphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un 25 aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxyhydroxyalcoyle, un aieoyl-hydroxyalcoyle cyclique ou un
N-alcoyle, où R,_ et R9, de façon indépendante, Ry-^ b '
représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris en-30 semble evec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 ou" 6 chaînons et où R^', R^, R^ et X sont tels que définis ci-dessus,
on sépare le groupe protecteur dans un composé corres-
VII
pondant de formule Af" ci-des.cus, mais où R^ est 35 protégé, c'est-à-dire dans un composé de formule générale ^
-22-
R
VIII
R1'
Af
Il t
10
15
20
25
30
OÙ R,
VIII
VII
a la meme signification que R^ , mais sous une forme protégée, et où R^', R2* R^ et X sont tels que définis ci-dessus,
ou
1) On isomérise le mélange d'isomères cis et trans obtenu dans un rapport final comprenant de façon prédominante l'isomère trans, ou m) On sépare l'isomère trans du mélange obtenu,
ou n) On résoud un mélange racémique obtenu pour donner les antipodes optiques et o) Si on le désire, on transforme un composé
obtenu ou un sel d'addition acide non-pharmaceutique-ment acceptable en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de ce corps.
Plus spécialement, on peut préparer les composés de formule A ci-dessus, leurs isomères optiques et géométriques et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables ainsi que divers intsrmédiaires, de la manière illustrée plus en détail ci-dessous.
Ainsi, par exemple, les composés de formule A où X est 0 sont caractérisés par la formule
-23-
0
10 où R^ , R2, R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus, et on peut les préparer comme on l'expose dans les schémas I, II, III et IV et comme on le décrit plus en détail.
-24-
SCHEMA DE FORMULES I
OCH,
I t>
OCH,
NH~ /V
ua
OCH-
XIV
V
r4"M
r4"nh
OCH
CoHc-0CÎIH
^ 2 5
III
où E., est CH-, 4 p
OCH-
OCH-
e4"nh
CH-
+Zn ou
■B,
R0H - -^ ^ VIII ^
O
E4"RH
E,
IX
la où E2» Ej et E^" sont tels que décrits ci-dessus.
-25-
Selon le schéma de formules I, on prépare les composés de formule IV où E^" est un méthyle en faisant réagir 1'aminé primaire de formule XIV avec du chloro-formiate d'éthyle pour donner l'uréthane de formule III, 5 que l'on réduit avec de l'hydrure de lithium-aluminium pour donner la N-méthylamine de formule IY. Dans un aspect plus large, on peut préparer les composés de formule IV par une alcoylation réductrice du composé de formule XIY en utilisant l'aldéhyde correspondant, par 10 exemple 1'acétaldéhyde, etc, et du cyanoborohydrure de sodium dans des conditions connues [voir par exemple E.F. Borch, J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971)]. La réduction de Birch de 1'aminé de formule IV avec du lithium dans l'ammoniaque contenant du t-butanol donne 15 la dihydroamine de formule V. On peut également avoir recours à d'autres modifications de la réduction de Birch. Ainsi, on peut faire réagir 1'aminé de formule IV avec un métal alcalin, comme du sodium, du lithium, du potassium ou du césium, dans l'ammoniaque ou une 20 aminé comme la méthylamine ou l'éthylamine en présence d'un alcanol inférieur comme l'éthanol, le butanol ou le t-butanol. La réaction s'effectue généralement au point d'ébullition du solvant ou en-dessous, par exemple entre -78° et 15°C. Si l'on utilise de l'ammonia-25 que, la réaction s'effectue au reflux. On peut éventuellement ajouter des co-solvants comme le diéthyl-éuher ou le tétrahydrofuranne.
s'effectue facilement par les procédés habituels pour 30 l'hydrolyse des énoléthers, par exemple avec un acide aqueux. Comme exemples d'acides que l'on peut utiliser, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique, l'acide f.ormique, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique et l'acide perchlorique. On peut 35 les employer en solution aqueuse ou dans des solvants
L'hydrolyse de la dihydroamine de formule V
-26-
10
15
20
25
30
mixtes. Il faut au moins 2 équivalents d'eau par mole de dihydroamine et plus d'un équivalent d'acide. Comme exemple de solvants que l'on peut employer, on peut citer le tétrahydrofuranne, le benzène, le diéthyl-éther, l'acétone, le toluène, le dioxanne, ou l'acéto-nitrile. Par exemple, l'hydrolyse de la dihydroamine de formule 7 où E^" est un méthyle dans l'acide chlorhy-drique 2 N à la température ambiante ou au-dessus ou dans l'acide acétique aqueux à une température comprise entre 40° et la température de reflux mène à la dicé-tone de formule 71 où E^" est un méthyle.
On condense la dicétone de formule 71 dans une condensation de Knorr pour donner la dihydroindolone-éthylamine de formule IX. La condensation de Knorr est un procédé bien connu pour la préparation des pyrroles et le procédé peut être utilisé dans n'importe laquelle des modifications bien connues [voir comme exemple de conditions réactionnelles, J.M. Patterson, Synthesis, 281 (1976) et les références qu'il contient]. Par exemple, on pense que la réaction d'une isonitroso-cétone de formule 711 en présence d'un agent réducteur, par exemple avec du zinc dans l'acide acétique aqueux ou l'acide chlorhydrique, s'effectue par l'intermédiaire du composé aminocarbonyle de formule 7III qui se condense alors avec la dicétone de formule 71 pour donner le produit dihydroindolone-éthylamine de formule IX. On peut également procéder à la condensation avec un composé aminocarbunyle de formule IX ou un précurseur de ce corps, comme un sel chlorhydrique d'aminocétone ou un dérivé acétal d'une aminocétone ou d'un amino-aldéhyde. Cn préfère employer un précurseur de 1'aminocétone ou de 1'aminoaldéhyde, car ces substances ont une tendance à l'auto-condensation. Le mieux est de les utiliser in situ où le composant amino-carbonyle est libéré en présence de la dicétone de formule 71.
-27-
Le composant aminocarbonyle réagir immédiatement pour former la dihydroindolone-éthylamine de formule IX. Il n'est pas nécessaire d'isoler la dicétone de formule VI avant de procéder à 3.a condensation de Knorr car 5 les conditions réactionnelles employées sont suffisantes pour hydrolyser la dihydroamine de formule V pour donner la dicétone de formule VI. C'est entre un pH compris entre environ 2 et 6 que la condensation de Knorr s'effectue le mieux. Dès que l'on dépasse 10 nettement pH 6, on note une perte de rendement considérable due à la form—ation de produits d'auto-condensation du composé aminocarbonyle de formule VIII.
On condense de préférence une isonitroso-cétone de formule VII et de la poudre de zinc dans l'a-15 cide acétique aqueux avec une dicétone de formule VI où R^" est un méthyle pour donner le produit dihydro-indolone-éthylamine de formule IX où R^" est un méthyle.
La condensation de Knorr s'effectue de préférence dans un intervalle de températures variant des 20 environs de la température ambiante à la température de reflux. Les isonitrosocétones de formule VII sont des composés connus [voir par exemple Ferris, J. Org. Chem., 24, 1726 (1959)] ou peuvent facilement être préparés par nitrosation des cétones correspondantes, par exem-25 Pie avec un alcoyl-nitrite ou, dans le cas des p-dicé-tones ou (3-cétoesters très acides, avec du nitrite de sodium.
Comme exemples d'isonitrosocétones que l'on peut utiliser dans la condensation de Knorr, on peut 30 citer : n la 2-isonitroso-3-pentanone-;
la 2,3-frutanedione-monoxime; la 2-isonitroso-4-méthyl-5-pentanone; la 2-isonitroso-5-hexanone; 35 la 2-isonitroso-3-heptanone;
-28-
la 3-isonitroso-4-méthyl-2-pentanone; la 2-isonitroso-1-cyclopropyl-1-propanone; la 3-isonitroso-5-hexén-2-one; la cyclopropyl-2-isonitroso-1-propanone; et 5 la 3-isonitroso-4-phényl~2-butanone.
Comme exemples de composés précurseurs amino-carbonyles que l'on peut utiliser dans la condensation de Knorr, on peut citer : 1'aminoacétaldéhyde-diméthylacétal; et 10 le chlorhydrate de 2-amino-3-pentanone.
L1aminé de formule IX est transformée pour donner le composé de formule la par l'intermédiaire d'une réaction de Mannich intramoléculaire. La réaction de Mannich s'effectue généralement en partant d'une cé-15 tone et d'un sel de dialcoylamine, par exemple le chlorhydrate de diméthylamine et le formaldéhyde (par exemple, en solution aqueuse, sous forme de paraformaldé-hyde ou de trioxanne) dans un solvant alcoolique comme l'éthanol, au reflux. Dans la modification ici décrite, 20 on fait réagir un sel d'addition acide de la dihydroindolone-éthylamine de formule IX avec du formaldéhyde, ajouté sous forme de paraformaldéhyde, de trioxanne, ou sous forme de formaldéhyde aqueux dans un solvant. Par exemple, on peut utiliser un solvant hydroxylique 25 a haut point d'ébullition, comme 1'amylalcool, l'octa-nol, 1'éthylèneglycol ou le monoéthyléther de diéthylè-neglycol, un solvant aprotique polaire à haut point d'ébullition, comme le diméthylformamide, la N-méthyl-pyrrolidinone ou le diméthyléther de diéthylèneglycol; 30 un solvant polaire à point d'ébullition plus bas, comme l'éthanol, le butanol ou le 2-propanol sous pression, ou un solvant aprotique à pointai'ébullition plus bas sous pression, comme le dioxanne ou le tétrahydro-furanne, à une température comprise entre environ 135° 35 et environ 200° pour donner les pyrrolo(2,3-s)is°Quin°-
-29-
léines de formule la. La réaction, en particulier lorsqu'elle est conduite à des températures inférieures à 150°, mène à un mélange d'isomères cis et trans, par exemple lorsque R^" est un méthyle, à des composés de formules
10
15
ch5-:
H
h trans
H,
ir\
R,
h l'a'
20
chj— ï
R-
R,
I"a'
25
cis
On peut avoir recours à un chauffage plus long du mélange réactionnel ou à un chauffage séparé du mélange isomérique des sels chlorhydriques de formules 30 l'a et I"a, par exemple dans 1'éthylèneglycol au re-flus pendant 2 heures, pour équilibrer les isomères cis et trans vers un rapport final comprenant de façon prédominante l'isomère trans, qui est facilement isolé par cristallisation ou par séparation chromatographique. 35 On préfère la réaction du sel chlorhydrique
-30-
de la dihydroindolone-éthylamine de formule IX où R^" est un méthyle avec du paraformaldéhyde dans l'octanol à 180° pendant 2 heures, par laquelle le produit est isolé presque exclusivement sous la forme de l'isomère trans l'a.
SCHEMA DE FORMULES II
0
où R~ et R, sont tels que décrits ci-dessus, et ou R.'
2 5 '
est un alcoyle, un alcanoyle, ou aroyle ou un aralcoyle
-31-
Selon le schéma de formules II, 011 prépare les composés de formule le1 par alcoylation ou acyla-tion de l'azote du pyrrole d'un composé de formule la1 et d'autres dérivés N-6-alcoyle par formation de l'a-5 nion pyrrole avec une "base forte, par exemple l'amidure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylsuifinyl-carbanion sodium, ou le butyllithium, ou avec un métal alcalin, suivie par une immersion avec un halogé-nure d'alcoyle ou d'acyle dans un solvant comme le 10 tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther éthylique, le diméthylformamide ou le diméthylsuifoxyde. Par exemple, le traitement d'un composé de formule la', où R^ es"t un méthyle et R^ est un éthyle, avec du sodium dans l'ammoniaque suivi par une extinction avec de l'iodure de 15 méthyle donne le dérivé 1-méthyle, c'est-à-dire un composé de formule le' où R^ est un méthyle, R^ est un éthyle et R^ ' est un méthyle. De même, la réaction d'un composé de formule la' où est un méthyle et R^ est un éthyle avec du butyllithium dans le tétrahydrofuranne 20 à -30° suivie par une extinction avec du chlorure de benzoyle donne le dérivé 1-benzoyle, c'est-à-dire un composé de formule le' où ' est un benzoyle, R^ est un méthyle et R^ est un éthyle.
La K-déméthylation du composé de formule la' 25 peut s'effectuer par des procédés classiques de IT-dés-alcoylation, comme le procédé de von Braun [H. A. Hageman, Org. Reactions, 7, 198 (1953)]» ou par l'intermédiaire de l'hydrolyse acide ou basique d'un dérivé d'uréthane tel que ceux qui sont énumérés dans K. C. 30 Eice [J. Org. Chem., 40, 1850 (1975)]. L'un des procédés de désalcoylation du composé de formule la' consiste à passer par l'intermédiaire de l'uréthane de formule XIII et d'une hydrolyse acide pour donner l'a-mine secondaire de formule Ib. Par exemple, on fait 35 refluer un composé de formule la', où R^ est un méthyle
-32-
et Rj est un éthyle, dans la diéthylcétone avec un excès de chloroformiate d'éthyle et de bicarbonate de potassium pendant 3 heures pour donner un composé de formule XIII où R2 est un méthyle et R^ est un éthyle.
5 L'hydrolyse du composé précédent avec de l'acide chlorhydrique concentré dans l'acide acétique au reflux pendant 24 heures donne un composé de formule Ib où R2 est un méthyle et R^ est un éthyle. On obtient le même composé par hydrolyse de l'uréthane de formule XIII 10 avec de l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol au reflux.
SCHEMA DE FORMULES III
où R^', R2, R7 et R^' sont tels que décrits ci-dessus,
-33-
Selon le schéma de formules III, on prépare les composés de formules le, Id et le à partir de l'a-mine secondaire de formule Ib, produit de départ pour la préparation de nombreux dérivés compris dans la formule I, par substitution à l'azote basique de l'a-mine (IT-6) et/ou à l'azote du pyrrole (N-1). Par exemple, le traitement d'un composé de formule Ib avec un halogénure d'alcoyle, comme le bromure d'éthyle, un halogénure d'alcényle, comme le bromure d'allyle, un halogénure de cycloalcoyle, comme le chlorométhylcyclo-propane, ou un halogénure d'aralcoyie, comme le bromure de benzyle, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, dans l'acétone, la 2-propanone ou le diméthylformamide, donne le composé de formule Id substitué correspondant, c'est-à-dire où R^' est-un alcoyle, un alcényle, un cycloalcoyl-alcoyle ou un aralcoyle, respectivement. Avec les halogénures réactifs, la réaction peut être conduite à la température ambiante; avec les halogénures moins réactifs, on utilise les températures de reflux, et dans certains cas on peut accélérer la vitesse de réaction par addition d'un sel d'iodure, par exemple l'iodure de lithium, au mélange réactionnel.
La réaction d'un composé de formule Ib avec les époxyalcanes donne le composé hydroxyaieoyl-substitué de formule Id. Le traitement avec un époxy-alcane substitué donne les analogues 2-substitués-2-hydroxy-aieoyle d'un composé de formule Id; ainsi la réaction d'un composé de formule Ib avec de l'oxyde de styrène donne un composé de formule Id, où R^' est un 2-phényl-2-hydroxyéthyle. La réaction s'effectue généralement en présence d'un solvant alcoolique comme le méthanol, à une température comprise environ entre la température ambiante et la température de reflux du mélange. Les époxyalcanes se trouvent dans le commerce
-34-
ou se préparent par époxydation des oléfines correspondantes, ou par méthylénation d'une cétone avec un réactif au méthylure de sulfonium ou au méthylure de sulfo-xonium, par exemple le méthyTure de diméthylsulfonium.
5 Ainsi, par exemple', le traitement du "benzaldéhyde avec du méthylure de diméthylsulfonium donne l'oxyde de styrène.
On peut transformer le composé de formule Ih pour donner le composé de formule le par un procédé •"10 dans lequel, successivement, l'azote basique de l'aminé (N-6) du composé de formule Ib est protégé par un groupe protecteur hydrolysable ou hydrogénolysable, substitué à l'azote du pyrrole (l\T-1 ), et dé-protégé. Comme groupes protecteurs typiques, on peut mentionner l'acé-15 tyle, le t-butoxycarbonyle, le benzènesulfonyle ou le benzyle. La réaction de l'intermédiaire protégé s'effectue de manière pratiquement analogue à ce qui a été décrit pour la transformation du composé de formule la donnant le composé de formule le'. On dé-protège l'in-20 termédiaire substitué par des procédés d'hydrolyse basique ou acide ou d'hydrogénolyse appropriés au groupe protecteur. Ainsi, on traite le composé de formule Ib où E2 est un méthyle et où E^ est un éthyle avec de l'anhydride formique-acétique pour donner le 25 dérivé 6-formyle. Le traitement du dérivé avec de l'hy-drure de sodium dans le diméthylsulfoxyde suivi par un traitement avec de l'iodure de méthyle et une hydrolyse acide donne le composé de formule le où E^' est un méthyle, E2 est un méthyle et E^ est un éthyle. 30 Le traitement d'un composé de formule Ib avec une haloalcoylamirie en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, ou d'une aziridine, donne les analogues amino-substitués d'un composé de formule Id, respectivement. Les conditions réactionnelles sont 35 celles qui sont décrites pour la préparation des dérivés alcoyle.
-35-
Dans certains cas, lorsque R^' dans le composé de formule Id ne contient pas de groupes fonctionnels capables de subir une alcoylation ou une acylation, les procédés indiqués dans le schéma de formules III peu-5 vent être utilisés directement pour préparer les analogues N-1-substitués de formule le. Les alcoylations peuvent se produire dans-des composés où R^' est un hydroxyalcoyle, un phénylhydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoylphényl-hydroxyalcoyle, un 10 alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxy-hydroxyalcoyle, un aieoyl-hydroxyalcoyle cy-
•p clique ou ^6^: K-alcoyle, où R^ et R^, de façon indé- .
pendante, sont un hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, constituent un noyau hétérocy-15 clique à 5 ou 6 chaînons. Les groupes fonctionnels qui y sont inclus, par exemple hydroxyle ou aminé secondaire, doivent être protégés par un groupe protecteur stable vis-à-vis des bases, comme le tétrahydropyranyle. Après la N-1-alcoylation, on retire le groupe protec-20 teur par hydrolyse acide.
On transforme le composé de formule le pour donner le composé de formule le en utilisant pratiquement le même procédé que l'on utilise dans la transformation du composé de formule Ib pour donner le 25 composé de formule Id.
Dans les réactions décrites dans les schémas de formules I, II et III, on peut former à la fois les isomères trans de formule
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où R,,, R2, R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus, et les isomères cis de formule
I"
10
15
où R^j, R2j R3 et R^ sont tels que décrits ci-dessus, des composés de formule I, l'isomère trans prédominant. On peut séparer l'isomère trans pur par chromatographie ou cristallisation. En outre, on peut isomériser le mélange comme il dit pour 1'isomérisation des isomères trans et cis du composé oxo de formules l'a' et I"a'.
\
\
-37-
SnïïffA DE FORMULES IV
och
OCH-
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H2îKXR2
YIII
où R~, R, et R,, " sont tels que décrits ci-dessus cL ? • H-
-38-
Le schéma de formules IV décrit une autre synthèse des composés de formule la, où l'on forme le noyau isoquinoléine avant la formation du noyau pyrrole. Selon le schéma de formules IV, on fait refluer la 5 (3,5-diméthcx3T?hényl)-éthylamine <3-e formule IV avec du formaldéhyde aqueux pour donner la tétrahydroisocuino-léine de formule X. La réduction de Birch de la tétra-hydroisoquinoléine de formule X avec du lithium dans l'ammoniaque contenant du t-butanol dans des conditions 10 pratiquement semblables à celles qui ont été décrites pour la réduction de Birch du composé de formule IV donne 11hexahydroisoquinoléine de formule XI. L'hydro- • lyse de 1'hexahydroisoquinoléine de formule XI brute dans des conditions pratiquement semblables à celles 15 qui sont décrites pour l'hydrolyse de la dihydroamine de formule V donne la dicétone de formule XII. On fait réagir le composé de formule XII dans une condensation de Knorr, comme il a été décrit dans la préparation de la dihydroindolone-éthylamine de formule IX avec l'iso-20 nitrosocétone de formule VII ou avec le composé amino-carbonyle de formule VIII pour donner la pyrrolo-isoauinoléine de formule la. On préfère la séquence de réaction selon le schéma de formule IV partant de 1'aminé de formule IV, où 1^" est un méthyle, et don-25 nant la N-méthyl-pyrroloisoquinoléine de formule la' correspondante, sous la forme d'un mélange contenant l'isomère trans l'a1 et l'isomère cis de formule I"a'.
On peut employei* les mêmes procédés que décrits ci-dessus pour 1'isomérisation du mélange de 30 pyrroloisoquinoléines de formules l'a' et I"a' pour donner surtout l'isomère trans do formule l'a'.
Les composés de formule A où X est S sont caractérisés par la formule
-39-
' s
«l où R^, R^, R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus, 10 et peuvent être préparés comme il est dit ci-dessous.
Les composés thione de formule ii se préparent généralement par réaction de pentasulfure de phosphore sur des oomposés céto de formule I. Lorsque le composé de formule I n'a pas de groupes fonctionnels capables 15 de réagir avec le pentasulfure de phosphore outre le groupe 4-oxo, on peut alors convertir directement le composé de formule i en composé de formule ii en chauffant avec du pentasulfure de phosphore dans un solvant organique inerte. D'un autre côté, lorsque le composé 20 de formule I contient effectivement des groupes fonctionnels capables de réagir avec le pentasulfure de phosphore, par exemple lorsque R^ est différent d'un hydrogène, d'un alcoyle, d'un alcoxyalcoyle, d'un aralcoyle, d'un alcényle, d'un aieoyl-cyclo,alcoyle, d'un 25 alcynyle, d'un thiényl-aieoyle, d'un furyl-alcoyle, d'un alcényloxyalcoyle, d'un aralcényle, d'un aryloxyalcoyle, ou d'un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou lorsque R2 ou R^ est un acyle, ces groupes doivent être protégés avant la réaction puis déprotégés. 30 Ainsi, on peut protéger des groupes céto sous forme de cétal comme 11éthylène-cétal et on peut protéger des groupes alcool sous forme de dérivés éther, comme le benzyléther. On peut également préparer des thiones de formule ii par des procédés convenables décrits dans 35 les schémas de formules v et vi.
-40-
SCHEMA DE FORMULES V
IIc:
V
où R^ ' , R25 Rj et R^" sont tels que décrits ci-dessus,
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Dans le schéma de formules V, on transforme le composé de formule la en composé de formule lia en chauffant dans un solvant organique inerte avec du pentasulfure de phosphore. Les solvants préférés sont 5 le tétrahydrofuranne, le benzène et le dioxanne, et la réaction est généralement conduite à la température de reflux. On peut alors alcoyler ou acyler le composé de formule lia pour donner le composé de formule Ile' de la même manière que décrite dans le schéma de formules 10 II pour la transformation du composé de formule la1 en composé de formule le1.
On peut préparer d'autres composés de formule II comme le décrit le schéma de formules VI.
-42-
où R-, R, . R ' et R., 1 sont tels que décrits ci-dessus. 2 O I 4 A
-4-3-
Dans le schéma de formules VI, on fait réagir le composé de formule Ib avec du pentasulfure de phosphore comme il est dit ci-dessus, pour donner la thione de formule Hb. Les transformations ultérieures du composé de formule Ilb en composés de formules Ile, Ild et Ile s'effectuent de la même manière que décrit dans le schéma de formules III pour le composé oxo Ib analogue dans ses transformations donnant les composés de formules le, Id et le.
Dans ces réactions, on peut former à la fois les isomères trans de formule
15
20
25
30
où R^, R2, Rj et R^ sont tels que décrits ci-dessus,
des composés de formule II, avec une prédominance de l'isomère trans. On peut séparer l'isomère trans pur 35 par chromatographie ou cristallisation. En outre, on
5
10
ii'
où R^, R^, R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus, et les isomères cis de formule
-44-
peut isomériser le mélange comme il est dit pour l'iso-mérisation des isomères trans et cis du composé oxo de formules l'a1 et T'a'.
Les composés de formule A forment des sels 5 d'addition acides avec les acides inorganiques ou organiques. Ainsi, ils forment des sels d'addition acides ' pharmaceutiquement acceptables avec les acides aussi bien organiques qu'inorganiques pharmaceutiquement acceptables, par exemple avec les acides halohydriques 10 comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, ou l'acide iodhydrique, d'autres sels d'acides minéraux, comme l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc, les acides alcoyl- et mono-aryl-sulfoniques, comme l'acide éthane-sulfonique, l'acide 15 toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, etc, d'autres acides organiques comme l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide citrique, l'acide benzoi'que, '1'acide salicylique, l'acide ascorbique, etc. On peut transformer les sels d'addition 20 acides non pharmaceutiquement acceptables des composés de formule A en sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables par l'intermédiaire de réactions de double décomposition classiques où l'anion non pharmaceutiquement acceptable est remplacé par un anion phar-25 maceutiquement acceptable; ou encore, en neutralisant le sel d'addition acide non pharmaceutiquement acceptable puis en faisant réagir la base libre ainsi obtenue avec un réactif donnant un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable. Les sels d'addition 30 acides peuvent également former des hydrates.
Les composés de formule A et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables présentent une activité neuroleptique. Cependant, il est significatif qu'ils soient dépourvus d'activité hypotensive, 35 et qu'ils ne présentent qu'une faible activité catalep-
-45-
tique. Les composés de formule A sont donc utiles comme agents antipsychotiques, par exemple dans le traitement de la schizophrénie. L'activité des composés de formule A qui les rend utiles comme agents anti-5 psychotiques peut être mise en évidence chez les animaux homéothermes selon des procédés connus.
Par exemple, selon un procédé, on dispose des rats dressés dans des chambres expérimentales équipées d'un levier de réponse, d'un sol d'acier grillagé 10 pour transmettre des chocs électriques et d'un haut parleur pour communiquer des stimuli auditifs. Chaque essai se compose d'un ton d'avertissement de 15 secondes (stimulus conditionné), se poursuivant pendant 15 secondes de plus tout en s'accompagnant d'un choc 15 électrique (stimulus non conditionné; 1,0 mA, 350 volts en courant alternatif). Les rats peuvent mettre fin à l'essai à tout moment en abaissant le levier de réponse. Une réponse au cours du ton initial d'avertissement de 15 secondes termine l'essai avant la transmission 20 du choc et est considérée comme une réponse d'évitement, tandis qu'une réponse se produisant pendant la transmission du choc est une réponse de fuite. Les essais sont effectués toutes les deux minutes au cours d'une séance expérimentale d'1 heure (30 essais p^r session). 25 Les rats dressés gardent une valeur de base témoin fiable de comportement d'évitement (zéro à trois échecs d'évitement par séance). On administre les composés à des instants convenables avant le traitement à un minimum de 3 à 4 rats pour chaque dose sur un cer-30 tain intervalle de doses. Les rats reçoivent l'excipient seul pendant des séances témoins. On alterne chaque semaine une séance témoin et une séance expérimentale; chaque animal est son propre témoin.
On divise la séance en trois parties consécu-35 tives.de 20 minutes (10 essais). On fait la somme des
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réponses pour tous les sujets recevant une dose donnée " pendant chaque période.
On détermine le nombre d'essais où les rats échouent à présenter une réponse d'évitement (blocage 5 d'évitement; BE) ou échouent à présenter une réponse de fuite (blocage de fuite; BF) pour lq^ériode où cet effet présente un maximum, et ce pour chaque dose. On exprime ce nombre sous la forme du pourcentage du total des essais pendant la période. On obtient la dose calculée 10 pour produire un blocage d'évitement de 50 % (BE 50) à partir de la droite de régression ajustée par la méthode des moindres carrés. La dose la plus faible produisant un blocage de 20 % de fuite (BF 20) est lue sur un graphique dose-effet. Lorsqu'on obtient ces 15 valeurs, on reporte l'effet en pourcentage en fonction du logarithme de la dose.
On peut distinguer les agents anti-psychotiques d'autres types de médicaments qui affectent le comportement des rats dans ce procédé par la plus grande sépara-20 tion entre les doses qui bloquent la réponse d'évitement et les doses qui bloquent la réponse de fuite. L'efficacité clinique des médicaments anti-psychotiques ayant des usages et propriétés thérapeutiques connus est en corrélation étroite et significative avec leur s
25 efficacité dans ce procédé. Par conséquent, on peut utiliser les composés de formule A en thérapeutique à des intervalles de doses compatibles avec leur efficacité dans le procédé expérimental.
Lorsqu'on utilise comme substance expérimen-30 taie le chlorhydrate de 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5î6,7î 8,8a,9~°ctahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-4-one qui se révèle avoir une DL^q de 350 mg/kg p.o., par exemple, chez les souris, on observe l'activité neuroleptique à un BE^q de 0,7 mg/kg p.o. et 0,095 35 mg/kg s.c. Dans 1'énantiomère (-) du composé précédent,
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on observe l'activité neuroleptique à un BE^Q de 0,48 mgAg P.o.
De même, lorsqu'on utilise comme substance expérimentale le chlorhydrate de 2,3,6-triméthyl-5 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-[2,3-g]isoquinoléine-4-one, on observe l'activité neuroleptique à un BE^q de 0 48 mg/kg p.o.
De même, lorsqu'on utilise comme substance expérimentale le N-[2-(3-éthyl-4,4a,5,6,7*8,8a,9-10 octahydro-2-méthyl-4-oxo-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]-isoquinoléine-6-yl)éthylJ-4-fluorobenzamide on observe l'activité neuroleptique à un BE^Q de 3,5 mg/kg p.o.
De même, lorsqu'on utilise comme substance expérimentale la 3-éthyl-2-méthyl-6-[4-(4~fluorophényl)-15 4-oxobutyl J-4,4a,5 *6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one, on observe l'activité neuroleptique à un BE^q de 0,19 mg/kg p.o.
De même, lorsqu'on utilise comme substance expérimentale la 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7*8,8a,9-20 octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-thione, "on observe l'activité neuroleptique à un BE^Q de 0,94 mg/kg p.o.
Les composés de formule A et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables ont des 25 effets anti-psychotiques qui sont qualitativement semblables à ceux de 1'halopéridol, de la trifluoro-pérazine et de la molindone, connus pour leurs usages et propriétés thérapeutiques. Ainsi, les composés de formule A présentent un schéma d'activité associé à 30 des médicaments anti-psychotiques d'efficacité et de sécurité connues.
Lës composés de formule A et leurs sels d'ad-■ dition acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceu-35 tiques classiques. Par exemple, les doses unitaires
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orales convenables varient entre 0,05 Qt 50 mg, et les schémas posologiques oraux convenables pour les animaux homéothermes varient entre environ 0,001 mg/kg par jour et environ 10 mg/kg par jour. Cependant, selon 5 l'animal homéotherme considéré, le schéma posologique spécifique peut varier et doit être ajusté selon le besoin individuel et le jugement professionnel de la personne administrant on contrôlant l'administration d'un composé de formule A ou d'un de ses sels d'addition 10 acides pharmaceutiquement acceptables. En outre, la fréquence d'administration des doses administrées varie selon la qualité du médicament actif qu'elles contiennent et des besoins et nécessités de la situation pharmaco-logique.
15 Pour l'application ici décrite, les composés de formule A et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables sont formulés en utilisant des adjuvants pharmaceutiques inertes classiques, pour donner des formes pharmaceutiques appropriées à l'adminis-2© tration orale ou parentérale. Ces formes pharmaceutiques comprennent des comprimés, suspensions, solutions, etc. En outre, les composés de formule A peuvent être inclus dans, et administrés sous la forme de capsules dures ou molles convenables. L'identité des-adjuvants 25 inertes utilisés pour formuler les composés de formule A et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables en formes pharmaceutiques orales et pyren-térales apparaîtra immédiatement aux spécialistes. Ces adjuvants, de nature inorganique ou organique, com-30 prennent par exemple l'eau, la gélatine, le lactose,.
l'amidon, le stéaratë de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylèneglycols, etc. En outre, on peut-, si on le désire, incorporer dans ces formulations des agents de conservation, des stabili-35 sants, des agents mouillants, des agents émulsifiants,
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des sels destinés à modifier la pression osmotique, des tampons, etc.
Comme les composés de formule A et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables pos-5 sèdent un atome de carbone asymétrique, on les obtient ordinairement sous la forme de mélanges racémiques. La résolution de ces racémates pour donner les isomères optiquement actifs peut s'effectuer par des procédés classiques. Certains mélanges racémiques peuvent être 10 précipités sous forme d'eutectiques puis être séparés. On préfère cependant la résolution chimique. Par ce procédé, on forme des diastéréoisomères à partir du mélange racémique avec un agent séparateur optiquement actif, par exemple un acide optiquement actif, comme l'a-15 cide (+)~tartrique pour former un sel diastéréoisomé-
rique. On sépare les diastéréoisomères formés par cristallisation fractionnée et on peut les transformer pour donner la base isomère optique correspondante. Ainsi, l'invention couvre les isomères optiquement actifs des 20 composés de formule A ainsi que leurs racémates.
En outre, étant donné les différents arrangements spatiaux possibles de leurs atomes, il faut comprendre que les composés de l'invention peuvent être obtenus sous plus d'une forme isomérique géométrique 25 possible. Les composés de formule A, tels que décrits et revendiqués, sont compris comme incluant toutes les fermes isomériques de ce genre. Les exemples ici inclus doivent donc être compris comme des modes de réalisation pratiques de mélanges particuliers d'isomères géo-30 métriques ou d'isomères géométriques isolés, et non comme limitations de_ la portée de l'invention.
Les exemples qui suivent donnent d'autres modes de réalisation pratiques de l'invention. Sauf indications contraires, toutes les températures sont 35 données en degrés Celsius.
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Exenple 1
Préparation de l'ester éthyliaue de l'acide N-2-(3 -.5--diméthoxyphériyl)-éthyl carbamique.
Dans un ballon de 5 litres à fond rond et à 5 trois goulots équipé d'un agitateur mécanique et d'un entonnoir d'addition, on dispose 32,63 S de chlorhydrate de (3,5-diméthoxyphényl)-éthylamine, 600 ml d'eau, 600 ml de dichlorométhane et 150 ml de solution 1 N d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange et on le 10 refroidit dans un bain glacé en ajoutant goutte à goutte pendant 30 minutes 16,28 g de chloroformiate d'é-thyle dans 60 ml de dichlorométhane. Pendant l'addition, on verse au total 150 ml de solution 1 N d'hydroxyde de sodium en 8 fractions pour maintenir le pH 15 entre 8 et 9. Après la fin de l'addition, on ajoute le mélange dans un bain glacé pendant 1 heure. On transfère le mélange dans un entonnoir de séparation et on sépare la couche organique. On extrait la solution aqueuse avec 200 ml de dichlorométhane puis on 20 combine les solutions organiques et on les lave avec
100 ml d'eau et 100 ml de saumure et on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat sur un évaporateur rotatif pour donner 37 »1 g d'ester éthylique de l'acide IT—2—(3,5-diméthoxyphényl)-25 éthyl-carbamique brut sous la forme d'une huile incolore.
Exemple 1a
Préparation du chlorhydrate de N-méthyl-(5,5-diméthoxy-phé nyl)-éthylamine 30 Dans un ballon de 3 1 à fond rond et 3 gou lots équipé d'un agitateur mécanique, d'un entonnoir d'addition et d'un condenseur, on dispose 180 ml de solution de dihydrobis(2-méthoxyéthoxy)-aluminate de sodium à 70 % et 700 ml de tétrahydrofuranne sec. On 35 refroidit la solution dans un bain glacé et on ajoute
-51-
pendant 15 minutes une solution de 37,1 g d'ester éthylique de l'acide ïï-2-(3,5-diméthoxyphényl)-éthyl-carbamique brut dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec. Après l'addition, on chauffe le mélange au reflux pen-5 dant 1 heure puis on le refroidit dans un bain glacé. On décompose l'excès d'hydrure en ajoutant goutte à goutte 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 5 °A* Après avoir ajouté toute la base, on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 100 ml 10 d'éther. On concentre les solutions organiques réunies, pour donner une huile, sur évaporateur rotatif, et on dissous l'huile dans 300 ml d'éther. On lave la solution d'éther avec 50 ml d'eau, 50 ml de saumure, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on filtre. On 15 ajoute au filtrat 70 ml d'acide chlorhydrique éthéré pour précipiter le chlorhydrate d'aminé. On recueille le solide sur un entonnoir de Buchner et on le cristallise à partir de 180 ml d'éthanol absolu et de 270 ml d'éther pour donner 28,9 g de chlorhydrate de N-méthyl-20 (3,5-ûiméthoxyphényl)-éthylamine sous la forme d'un solide cristallin blanc, Pf 160-154°.
Exemple 2
Préparation de la N-méthyl-1,'p-diméthoxycyclohexa-l,4— digne-5-éthyIanine 25 On dissout 185>2 g de chlorhydrate de N-méthyl-
(3,5~diméthoxyphényl)éthylamine dans 1600 ml d'eau et on rend la solution alcaline avec 160 ml d'hydroxyde d'ammonium. On extrait le mélange avec 3 x 1000 ml de dichlorométhane et on lave les extraits réunis avec 30 1000 ml de saumure et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporati-on du solvant sur un évaporateur rotatif à 35-^0° donne 156,0 g de base libre.
Dans un .ballon de 12 1 à 3 goulots équipé d'un agitateur mécanique et 2 condenseurs à glace 35 carbonique, l'un équipé d'une arrivée de gaz et l'autre
-52-
d'un tube de dessication à la chaux sodée, on condense 4,0 1 d'ammoniac anhydre. A l'ammoniac on ajoute une solution de 156,0 g de la base libre dans 400 ml de t-butanol et 400 ml d'éther anhydre pendant 15 minutes.
5 A la solution agitée on ajoute au total pendant 50 minutes 55,6 g de fil de lithium coupé en morceaux de 63,5 d® longueur. On contrôle le rythme d'addition de manière à ajouter 127 mm de fil par minute. Après avoir ajouté tout le lithium, on agite au reflux pen-10 dant 2 heures le mélange bleu foncé. On ajoute alors 2,8 1 d'éther anhydre pour diluer le mélange, on retire le tube de dessication pour laisser partir l'hydrogène, et on ajoute lentement pendant 30 minutes un total de 280 g de poudre de chlorure d'ammonium jus-15 qu'à ce que la couleur bleue se soit dissipée. On retire le condenseur à glace carbonique puis on agite le mélange et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit. On ajoute au résidu 2,8 1 d'eau glacée. On transfère le mélange dans un entonnoir de séparation 20 en rinçant avec 800 ml d'éther, et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec 2 x 1,5 1 de dichlorométhane puis on combine les extraits et on les lave avec 1 1 de saumure et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation des solvants sur un éva-25 porateur rotatif à 40° et enfin à 40°/1,0 mm pendant 1 heure 1/2 donne 150,7 g produit brut sous la forme d'une huile jaune. On distille l'huile brute à travers une colonne de Goodloe de 304,8 mm (bain à 150°) en recueillant les fractions comme suit :
Fraction feb
Poids
Pureté (CG)
1
40-80°/O,45
mm
7,9 g
4,6 %
2
80-85°/O,45
à 0,15 mm
6,2 g
50 %
3
85-86° /0,15-
mm
21,2g
92 %
4
86-87°/0,15
mm
99,4g o o
•vÇl
r
-53-
Les fractions 3 et 4- réunies donnent 120,6 g
10
15
20
25
30
de N-méthyl-1,5-diméthoxycyclohexa-1,4-diène-3-éthyl-amine sous la forme d'une huile incolore.
Exemple 3
Préparation de la 6-f2-(N-méthylamino)éthyl I-2-méthyl-3-éthyl-6, 7-dihydro-(5H) -4(1Jî,5H)-indolone trois goulots équipé d'un agitateur mécanique et d'un condenseur, on dispose une solution de N-méthyl-1,5-diméthoxycycloh.exa-1,4-diène-3-éthylamine distillée dans 700 ml d'acide acétique aqueux à 70 %, On fait refluer le mélange réactionnel pendant 15 minutes et on ajoute 59î5 S de poudre de zinc en 5 fractions pendant 10 minutes puis on fait refluor le mélange pendant encore 15 minutes. On ajoute à la solution au reflux une solution de 42,1 g de 2-isonitroso-3-pentanone dans 175 ml d'acide.acétique aqueux à 70 % pendant une période d'une heure. Après l'addition, on fait refluer le mélange pendant 2 heures 1/2 et on le refroidit à la température ambiante. On retire par filtration l'acétate de zinc précipité et on lave le gâteau de filtration avec 500 ml de dichlorométhane. On concentre le filtrat sur un évaporateur rotatif et on chauffe le résidu à 100°/ 1,0 mm pendant 30 minutes pour retirer les dernières traces d'acide acétique. On dissout le résidu dans 500 ml d'eau et on extrait la solution avec 2 x 150 ml de dichlorométhane. On jette les extraits de dichlorométhane et on rend basique (pH 8-9) la couche aqueuse avec 165 ml d'hydroxyde d'ammonium et on ajoute 500 ml de saumure. On extrait le mélange avec 3 x 200 ml de dichlorométhane et 011 lave l'extrait réuni avec 100 ml de saumure et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant donne 56,0 g de tétrahydro-indolone brute que l'on dissout dans 90 ml de toluène-acétate d'éthyle 2:1. On agite la solution par un
Dans un ballon d'un litre à fond rond et à
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moyen magnétique, on l'ensemence et on la laisse cristalliser pendant la nuit tout en agitant. On recueille une première récolte de 20,8 g par filtration puis on concentre la liqueur-mère et on la cristallise à 5 nouveau à partir d'une solution agitée pour donner
10,0 g dans la seconde récolte. On dissout la liqueur-mère dans 75 ml de méthanol et on ajoute une solution de 15 50 S d'acide oxalique dans 50 ml de méthanol. On chauffe le mélange pendant 10 minutes sur un bain de 10 vapeur et on refroidit. On sépare par filtration le sel d'oxalate solide et on le lave avec 10 ml de méthanol et on le dissout dans 50 ml d'eau. On rend la solution basique avec de 1'hydroxyde d'ammonium et on l'extrait avec 2 x 50 ml de dichlorométhane. On lave les 15 extraits avec 1 x 20 ml de saumure puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sur un évaporateur rotatif pour donner 4,5 S supplémentaires de produit brut. La cristallisation à partir du toluène-acétate d'éthyle 2:1 donne 2,6 g supplémentaires de 20 produit .cristallin. On réunit les deux récoltes et les cristaux dérivés de l'oxalate et on sèche à 25°/1 mm pour donner 33 54 g de 6-[2-(N-méthylamino)éthyl]-2-méthyl-3-éthyl-6,7~ciihydro-(5H)-4(1H,5H)-indolone sous la forme d'un solide jaune pâle , 114-120°, homogène 25 par chromatographie en couche mince.
Exemple 4
Préparation du chlorhydrate de 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a, 5,6,7 ^8,8a, 9-^ctahydro~4a,8a--trans-1H-^pyrrolo-^ 2,5-g1isocuinoléine-4-one
50 Dans un ballon à fond rond de 500 ml on dis pose 17*0 g de 6-[2-(N-méthylamino)éthyl]-2-méthyl-3>-éthyl-6,7-dihydro-(5H)-4(1H,5H)-indolone et 170 ml de méthanol. On ajoute à la solution 20 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans le diéthyléther (obtenu en 35 faisan^ barbotter du gaz chlorhydrique dans le diéthyl-
S
-55-
éther dans un "bain glacé et en titrant). On retire le solvant sur un évaporateur rotatif et on sèche le solide résiduel à 50° sous 1 mm pendant 2 heures pour donner 19» 7 S de sel chlorhydrique brut.
5 Dans un ballon de J 1 à fond rond et à 3 gou lots équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'une tête de distillation, on dispose les 19*7 S de sel chlorhydrique, 21,8 g de paraformaldéhyde et 1000 ml d'octanol. On chauffe au reflux le mélange 10 réactionnel et on retire par distillation l'eau libérée jusqu'à ce que la température de la solution d'octanol dans le ballon atteigne 175-180°, après quoi on retire la tête de distillation et on la remplace par un condenseur au reflux. On chauffe le mélange réactionnel 15 à 175-180° pendant 1 heure et on ajoute 6,54 S de paraformaldéhyde en 3 fractions pendant 5 minutes. On enlève l'eau par distillation comme auparavant jusqu'à ce que la température atteigne 175-180° et on chauffe le mélange à 175-180° pendant encore 1 heure. On re-20 froidit ,1a solution brun foncé et on la verse dans
1000 ml d'eau. On sépare les couches et on extrait la couche organique avec 2 x 400 ml d'acide chlorhydrique à 5 %• On lave l'extrait aqueux combiné avec 2 x 150 ml de chloroforme et on jette les solutions de chloroforme. 25 A la couche aqueuse on ajoute 120 ml d'hydroxyde d'ammonium et 400 ml de chloroforme. On sépare les couches et on extrait la solution aqueuse avec 4 x 200 ml de chloroforme. On la/e les extraits de chloroforme réunis avec 200 ml de saumure et on sèche sur sulfate de so-30 ciium anhydre. L'évaporation du solvant donne 12,0 g de pyrrolo(2,3-g)-isoquinoléine brute sous la forme d'un mélange 4a,8a-trans, 4a,8a-cis (environ 8:1) sous la forme d'un solide ocre foncé. On dissout le solide brut dans 100 ml de dichlorométhane-méthanol 9:1 ©t on 35 ajoute 300 ml de diéthyléther. On recueille par filtra-
-56-
tion le précipité solide fin, où prédomine l'isomère 4a,8a~trans, et on concentre le filtrat et on le cris-. tallise pour donner une deuxième et une troisième récoltes de solide ocre. On sèche le produit réuni à 5 25°/1 mm pendant 1 heure pour donner 8,20 g d'un solide gris pâle, la 3-é thyl-2,6-dimé thyl-4,4-a, 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a,8a-trans-1E-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one, P^ 203-226°. On met en suspension le solide gris partiellement purifié dans 80 ml de méthanol et on 10 ajoute 12 ml d'acide chlorhydrique 4 N dans le diéthyl-éther. On retire le solvant et on cristallise le résidu à partir de 23 ml d'éthanol absolu chaud. On recueille • par filtration la première/f-écolte puis on concentre et on cristallise la liqueur-mère pour donner les deuxième 15 et troisième récoltes de cristaux. On dissout le solide réuni dans 120 ml de méthanol et on ajoute 2,4 g de charbon activé (Darco-G-60). On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 10 minutes et on sépare le charbon par filtration à travers de la celite. On con-20 centre le filtrat et on le recristallise à partir de 15 ml d'éthanol pour donner 3 récoltes de cristaux blancs. On sèche le solide rassemblé sous vide à 80°/ 0,05 mm pendant 18 heures pour donner 5*4 g de chlorhydrate de 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-25 hydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one sous la forme d'un solide blanc, P^ 196-198°; oxime seraihydraté, Pf 131-133°.
Exemples 4a-c
En suivant le procédé des exemples 3 et 4, on 30 prépare les composés énumérés dans le tableau I à partir de 1'isonitrosocétone appropriée avec les variations mentionnées. Chaque composé présente des caractéristiques spectrales qui sont cohérentes avec la structure décrite' Les points de fusion pour la base 35 libre ou le sel chlorhydriaue (.IIC1) sont ceux qui sont h
-57-
indiqués. Les isonitrosocétones sont préparées comme il est dit dans la littérature.[par exemple Ferris et al., JOrg. Chenu, 24, 1726 (1959)] P&r nitrosation de la cétone appropriée. Les composés isolés sont les 5 isomères 4a,8a-trans.
\
\
TABLEAU I
och-
c^v/r3 ch hon^^r
Exemple 4a
3,6-diméthyl-2-(2-propyl)-4,4a,5,6,7,
8,8a,9-octahydro-
1H-pyrrolo[2,3-g]-
isoquinoléine-4-one
4b
2,6-diméthyl-3-phé-ny1-4,4a,5,6,758,8a, 9-octahydro-1H-pyr-rolo[2,3-g]isoquino-léine-4-one
Réaction de
OCH-
R„
ch(ch5)2
ch.
ch-
W //
ch,hh
-> ■ 5.
Knorr
Réaction de CH-
Mannich
Analyse
Calculé
Trouvé
(
;HC1)
c
64,74
C
64,53
H
8,49
H
8,38
N
Q ZUl
N
9,36
Cl
11 ,94
Cl"
12,12
C
77,23
C
77,23
H
7,53
H
7,50
N
9,52
N
9,54
Cristallisé Variation à partir de de procédé
(•HC1) méthanol >280°,d
>240°, d éthanol-acétate d'éthyle
Réaction de Mannich dans le monoéthyl-éther de di-éthylène-glycol, 155°, 1 heure i
vj1 03 i
TABLEAU
I (Suite)
Exemple
4c
2,3,6-triméthyl-4,4a, 5,6,7 »8,8a,9-octahydr o-1 H-pyrr olo-[2,3-s]i£oquinoléine-4-one
R,
CH-
h
Analyse
Calcule
CH, (.HC1)
C
H n
Cl"
Trouve
62,56 C 7,88,H 10,42 N 13,19 Cl"
62.19 7,97
10.20 13,41
3 Cristallisé Variation de f à partir de procédé
275- éthanol-80°, d éther
Réaction de Knorr dans le n-butanol à 170°/3,5 kg/cm^
i vjl vX> i i
-60-
Exemnle 5
Préparation de la 2-méttiyl-5-éthyl-4,4a..'5<6<7,8.,8a,9-octahydro-4a,8a~trans-1H-pyrrolo[" 2,3-g~l isoquinoléine-4-
one
5 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mé
lange de 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one préparé comme dans l'exemple 4 (4,92 g, 20 mmoles), de chloroformiate d'éthyle (19,55 S? 180 mmoles) et de bicarbonate de po-10 tassium (6,0 g, 60 mmoles) dans la diéthylcétone
(100 ml). On refroidit le mélange, on filtre, et on concentre le filtrat jusqu'à siccité sur un évaporateur. rotatif et on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave la solution de chloroforme avec de l'acide chlor-15 hydrique aqueux à 5 %, de la saumure, et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant donne 4,90 g de carbamate brut que l'on purifie par chromâtographie sur l'alumine III pour donner 3,70 g de 6-éthoxycarbonyl-3-éthyl-2-méthyl;4,4a,5,6,7,8,8a,9-20 octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one pure.
On chauffe au reflux pendant 24 heures le carbamate (3,7 g, 12,2 mmoles), l'acide acétique glacial (45 ml) et l'acide chlorhydrique concentré (60 ml), on refroidit, et on concentre sur un évaporateur rota-25 tif. On dissout le résidu dans l'eau et on l'extrait avec du chloroforme (que l'on jette), puis on rend alcaline la couche aqueuse avec de l'hydroxyde d'ammonium et on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits réunis avec de la saumure et on les sèche sur 30 sulfate de sodium anhydre puis on concentre pour donner 2,72 g d'aminé secondaire brute. Le traitement de l'a-mine brute dans l'éthanol avec de l'acide chlorhydrique éthanoliquo donne le sel chlorhydrique, que l'on cristallise à partir de l'éthanol chaud pour donner 2,18 g 35 (rendement 47 %) de chlorhydrate de 2-méthyl-3-éthyl-
-61-
4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-[2,3-g]isoquinoléine-4-one sous la forme de cristaux blancs, supérieur à 250°.
Analyse : Calculé pour C^E^qI^O.HCI :
C 62,56-, H 7,77; N 10,42; Cl( 12,19 Trouvé : C 62,50; H 7,90; N 10,19; Cl" 13,53
De manière analogue, on peut préparer la 2,3-diméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one à partir de la 2,3,6 triméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-a isoquinoléine-4-one.
Exemple 6
Préparation du chlorhydrate de 3,4-dihydro-1H-6,8-diméthoxy-2-méthyl-isoquinoléine 15 On traite une solution de chlorhydrate de
N-méthyl-(3,5-diméthoxyphényl)éthylamine (15,0 g, 54,7 mmoles) dans 30 ml d'eau avec 35 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et on l'extrait avec du dichlorométhane. On concentre les extraits réunis sur un évaporateur 20 rotatif et on mélange avec du formaldéhyde aqueux
(65 ml, solution à 37 %)• On fait refluer le mélange pendant 2 heures, on le rend alcalin avec de l'hydro-xyde de sodium 2 N (15 ml) et on extrait avec du dichlorométhane. On lave les extraits réunis avec de la 25 saumure et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour donner le produit sous la forme d'une huile jaune (15,5 s)• On dissout l'huile dans • 100 ml d'éthanol et on la traite avec de l'acide chlor hydrique éthanolique. On ajoute de l'éther (75 ml), 30 et le sel cristallise pour donner 10,15 S de chlorhydrate de 3,4-dihydro-1H-6,8-diméthoxy-2-méthylisoquino léine (rendement : 64 %).
Exemple 7
Préparation de la 1 ,2,3 •,4,4a,7-hexahydro-6-,8~diméthoxy 35 2-inéth7/rlisoqninoléine et de la octah,ydro~2-méthyliso-quinoléine-6,8-dione
5
10
-62-
On condense de l'ammoniaque (150 ml) dans un ballon contenant du t-butanol (9,1 g; 123 mmoles) et du diéthyléther (50 ml). On ajoute à la solution du chlorhydrate de 3,4-dihydro-1E-6,8-diméthoxy-2-méthylisoqui-5 noléine (1,0 g, 4,1 mmol-es). Après avoir agité pendant 2 à 3 minutes, on ajoute en petites Tractions pendant 30 minutes du fil de lithium (0,37 g, 82 mmoles). On agite au reflux la solution bleue pendant 2 heures 1/2 et on ajoute du chlorure d'ammoniac solide (4,5 g) 10 jusqu'à ce que la couleur bleue se dissipe. On ajoute de l'éther (100 ml) et on laisse s'évaporer l'ammoniac pendant la nuit. On ajoute de l'eau glacée (100 ml) et on sépare la phase organique . On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et du chloroforme. 13 On lave les extraits réunis avec de la saumure puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour donner la 1,2,3,4,4a,7-hexahydro-6,8-diméthoxy-2-méthylisoquinoléine (0,58 g, rendement 68 %) sous la forme d'une huile jaune.
20 , On fait refluer pendant 5 heures le produit brut (1,05 g) dans 20 ml d'acide acétique aqueux à 70 % et on retire l'acide acétique sur un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans l'eau et on le lave avec du chloroforme. On concentre la phase aqueuse à un 25 volume de 10 ml et on la chromâtographie sur Dowex AG 50WX 8 en éluant avec de la pyridine aqueuse 2 M pour donner 0,11 g de octahydrc-2-méthylisoquinoléine-6,8-dione (rendement : 11,6 %) sous la forme d'un solide jaune pâle. Le traitement avec l'acide chlorhydrique 30 dans le méthanol donne le chlorhydrate, 193-196°. Exemple 8
Préparation de la 3-éthyl-2,6-dimé thyl-4,4a, 5 -.6,7 -.8 -, 8a, 9-octahydro-1II-P7/"rrolor2,3-g]isoauinoléine-4-one en passant par la octahydro-2-méthylisoauinoléine-6,8-35 di one
-63-
Oel chauffe à 90-100° de la 1,2,3 ,4-,4a,7-hexahydro-6,8-diméthoxy-2-méthylisoquinoléine (0,56 g, 2,68 mmoles) dans l'acide acétique aqueux à 70 °/o (10 ml) pour hydrolyser le "bis(énol-éther) pour donner la 5 octahydro-2-méthylisoquinoléine-6,8-dione. A la solution chaude, on ajoute de la poudre de zinc (0,6 g, 9,25 mmoles) et de la 2-isonitroso-3~pentanone (0,7 g, 6,1 mmoles). On fait refluer le mélange pendant 3 heures, on le refroidit et on filtre pour retirer le zinc 10 et l'acétate de zinc. On concentre le filtrat jusqu'à siccité sur- un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On ajoute à la solution de l'hydroxyde d'ammonium et on sépare les couches. On lave la couche organique avec de la saumure puis on 15 sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour donner le produit brut. La chromâtographie du produit brut sur l'alumine III donne la 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-gJisoquino-léine-4-one sous la forme d'un solide blanc (0,19 g, 20 rendement 29 Exemple 9
Préparation de la 2,6-diméthyl-3~isopropyl-4,4a,5,6,7, 8, Sa, 9-octahydr o-4a,8a-trans-1H~pyrrolo|" 2,3-g lis oauino-léine-4-one
25 On traite une solution de octahydrb-2-méthyl-
isoquinoléine-6j8-dione brute (environ 12,5 mmoles) et de 2,4 g (18 mmoles) de 2-isonitroso-4-méthyl~3-penta-none dans 40 ml d'acide acétique aqueux à 70 % avec 2,6 g (40 mmoles) de poudre de zinc et on chauffe lente-30 ment au reflux. Au bout d'une heure, on refroidit légèrement le mélange et on ajoute encore 0,4 g d'isoni-trosocétone et 1,0 g de zinc et on agite le mélange pendant 1 heure 1/2 au reflux. On refroidit alors et on filtre le mélange, et on concentre le filtrat à 50°/ 35 20 mm Hg pour donner une huile jaune que l'on dilue
-64-
avec 50 ml d'eau et que l'on rend alcaline 8-9) avec de l'hydroxyde d'ammonium. On extrait le mélange avec du chloroforme et on lave les extraits avec de la saumure et on sèche sur sulfate de sodium puis on con-5 ■ centre pour donner 2,6 g de produit brut. On chromato-graphie le produit (colonne sèche) sur 100 g de gel de silice en éluant avec la phase organique d'un mélange préparé en équilibrant (en volume) 90 parties de chloroforme, 30 parties de méthanol, 10 parties d'eau et 6 10 parties d'acide acétique. On fait évaporer les fractions d'éluat contenant le produit, on les dilue avec de l'eau, on les rend alcalines (pH 8-9) avec de l'hydroxyde d'ammonium, et on extrait avec du chloroforme. On sèche les extraits sur sulfate de sodium et on fait 15 évaporer pour donner 1,0 g de produit solide que l'on recristallise deux fois à partir de l'acétate d'éthyle pour donner 470 mg de 2,6-diméthyl-3-isopropyl-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-oc tahydr o-4a,8 a-trans-1H-pyrr ol o [ 2,3 -g ] -isoquinoléine-4-one pure sous la forme d'un solide 20 cristallin, 244-247°.
Exemple 10
Préparation de la 5i6-diméthyl-?-(2-propényl)-4,4a,5«> 6,7 -, 8, 8a, Q-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolof 2,3-g l -isoquinoléine-4-one 25 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 9, la 3-isonitroso-5-hexèn-2-one et la 2-méthyl-octahydroisoquinoléine-6,8-dione donnent la 3,6-diméthyl-2-(2-propényl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydr o-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[ 2, 3-g] isoquinoléine -4-30 one, Pf 221-223°.
Exemple 11
Préparation de la 3-c.vclopropyl-2,6-diméthyl-4,4a,5-6,7,8,8a, 9-oc tahydr o-4a,8a-tr ans -1H-pyrrolo f" 2 ,3-g "I-
-isoquinoléine-4-one .
35 De manière analogue à ce qui est décrit dans
-65-
1'exemple 9* la cyclopropyl-2-isonitroso~1-propanone et la 2-méthyl-octahydroisoquinoléine-6,8-dione donnent la 3-cyclopropyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7,2,8a,9-octahydr o-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]is oquinoléi ne-4-one, Pf 258-259° (déc.).
Exemple 12
-^réparation de la 2-benzyl-3,6-diméthyl-4,4a,5-.6,7,8, 8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrroloT2,5-g~iisoquino-
léine-4-one
10 De manière analogue à ce aui est décrit dans l'exemple 9? la 3-isonitroso-4-phényl-2-butanone et la 2-méthyl-octahydroisoquinoléine-6,8-dione donnent la 2-benzyl-3,6-diméthyl-4,4a,5,6,7 » 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one,
15 Pf 234-235°.
Exemple 15
Préparation de la 6-méthyl-4,4a,5i6,7,S,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolor2,3-fflisoquinoléine-4-one
De manière analogue à ce qui est décrit dans 20 l'exemple 9? sauf qu'on n'utilise pas de zinc, le di-méthylacétal d'aminoacétaldéhyde et la 2-méthyl-octa-hydroisoquinoléine-6,8-dione donnent la 6-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-[2,3-g]isoquinoléine-4-one, Pf 208-210°.
25 Exemple 14
Préparation de la 3-éthyl-1,2,6-triméthyl-4,4a,516,718, 8a,9-octahydro-4a,8a-trans-IH-pyrrolof 2;3-g]isoquino-
léine-4-one
On condense de l'ammoniaque (80 ml) dans un 30 ballon contenant une suspension de 2,6-diméthyl-3-
éthyl-4,4a,5,6,7)8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]-' isoquinoléine-4-one (0,984 g, 4,0 mmoles) dans l'éther (24 ml). On ajoute du sodium métallique (0,138 g, 6,0 mmoles) et on agite la solution jusqu'à ce que tout le 35 sodium se soit dissous. On ajoute une solution d'iodure
-66-
de méthyle (1,28 g, 9}0 mmoles) dans l'éther (16 ml) et on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que l'ammoniac s'évapore. Cn ajoute de l'eau et du chloroforme puis on sépare la couche aqueuse et 5 on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits réunis avec de la saumure et on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre pour donner 1,14- g de produit brut que l'on chromatographie sur alumine III pour donner 0,572 g de produit solide blanc. On trans-10 forme la base libre chromatographiée pour donner le sel chlorhydrique avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on cristallise à partir de l'acétate d'éthyle-éthanol et de l'éthanol pour donner le chlorhydrate de 3-éthyl-1,2,6-trimé thyl-4,4-a, 5,6,7 , 8, 8a, 9-oc tahydr o-4a, 8a-15 trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoauinoléine-4-one pur (0,33 S5 rendement 28 %) sous forme de cristaux blancs, 241-243°C.
Analyse : Calculé pour C^gHg^l^O.HCl :
C 64,74; H 8,49; N 9»44» Cl" 11,94 20 Trouvé C 64,72; H 8,63; N 9,29; Cl" 12,03.
Exemple 15
Préparation de la 1-benzoyl-2,6-diméthyl-5-éthyl-4.,4a, 5 % 6,7,8, 8a, 9-oc tahydr o-4a, 8a-trans -1H-pyrrolo j" 2,5 -g 1 -
isoquinoléine-4-one 25 A une suspension de 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,
5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one (492,7 mg, 2,0 mmoles) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml) à -30° on ajoute du butyllithium (1,6 ml, 2,4 mmoles, solution 1,5 M dans l'hexane) pendant 2 à 3 30 minutes au moyen d'une seringue. On agite la solution à -30° pendant 1 heure et on ajoiite pendant 2 à 3 minutes du chlorure de benzoyle (336 mg, 2,4 mmoles). On agite la solution obtenue pendant 1 heure entre -25 et -35° et pendant 1/2 heure à la température ambiante. 35 On verse la solution dans de l'eau glacée (30 ml) et
-67-
on l'extrait avec du chloroforme. On lave les extraits réunis avec de la saumure et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. L1évaporation du solvant donne le produit brut (0,9 g) Que l'on chromâtographie (colonne 5 sèche, gel de silice, en éluant avec une solution dans le chloroforme et l'eau de méthanol et d'acide acétique). On traite les fractions de la colonne avec de l'hydroxyde d'ammonium puis on extrait avec du chloroforme, on lave avec de l'eau et on sèche sur sulfate 10 de sodium anhydre. L'évaporation du solvant donne la 1-benzoyl-2,6-diméthyl-3-éthyl-4,4a,5 >6,7,8,8a,9-octa-hydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]is°quinoléine-4-one sous la forme d'un solide que l'on recristallise à partir du cyclohexane pour donner le produit pur, P^ 144-13 146°.
Analyse : Calculé pour ^22^26^2^2 ;
C 75,4-0; H 7,48; N 7,99 Trouvé C 75,63; H 7,79; N 8,01 En utilisant le procédé de l'exemple 15, ou 20 prépare les composés suivants. Les composés isolés sont les isomères 4a,8a-trans.
A partir de la 2,6-diméthyl-3-éthyl-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one et du chlorure de benzoyle,on obtient la 1-benzyl-25 2,6-diméthyl-3-éthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one.
7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one et du chlorure de 1-triméthylacétyle, on obtient la 30 2,6-diméthyl-3-éthyl-1-(2,2-diméthyl-1-oxopropyl)-
4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-4-one, P^ 110°-112°.
A partir de la 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-phényl-éthyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]-35 isoquinoléine—4-one et de l'iodure de méthyle, on ob-
A partir de la 2,6-diméthyl-3-éthyl-4,4a,5,6,
-68-
tient la 3-éthyl-1,2-diméthyl-6-(2-phényléthyl)-4,4a,5, 6,7,8, 8a, 9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrr olo [ 2,3-g j -isoquinoléine-4-one, 180-181°.
Exemple 16
5 Préparation de la 5-éthyl-2-méthyl-6--(2-propényl)-4,4a,5,6,7 o8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-I" 2,3-g"lisoauinoléine-4-one
On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange de 3-éthyl-2-méthyl-4,4a,5,6,7,8, 10 8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]is0<ruinoléine-4— one (0,470 g, 2,03 mmoles) de bromure d'allyle (0,5 g, 4,13 mmoles) et de carbonate de potassium (0,85 g, 6,16 mmoles) dans l'acétone (35 ml) et on filtre. On concentre le filtrat et on chromâtographie le résidu 15 (0,53 g) sur de l'alumine III pour donner le produit (0,40 g). On traite ce produit avec de l'acide chlorhydrique éthéré pour former le sel chlorhydrique, que l'on recristallise à partir de 1'éthanol-acétate d'é-thyle pour donner le chlorhydrate de 3-éthyl-2-méthyl-20 6-(2-propényl)-4,4a,5,6,7 >8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one sous forme d'un solide blanc, Pf 214-217°.
Analyse : Calculé pour C^E24N2O.HCI.0,5^0
C 64,24; H 8,25; N 8,81; Cl"" 11,15 25 Trouvé C 64,50; H 8,48; N 8,96; Cl" 11,37
Exemples 16a-dd
En suivant le procédé de l'exemple 16, on prépare les composés énumérés au tableau II à partir de la 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-30 léine-4-one indiquée et de 1'halogénure indiqué. Chaque composé présente des- caractéristiques spectrales compatibles avec la structure décrite. Les points de fusion sont ceux qui sont indiqués pour la base libre ou le sel chlorhydrique (.HC1). Les composés isolés sont les 35 isomèrbs 4a,8a-trans.
0
Exemple 16a chlorhydrate de 2-méthyl-J-éthyl-6-(cyclopropyl-méthyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-gJi3oquinoléine-4-one hydraté 0,2M
16b
Chlorhydrate de 2-méthyl-3-éthyl-6-benzyl-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine 4one
J
TABLEAU II
KoC0-,
^ 3
+ r4x r/| r2 r^
H CH5 CÏÏ2CH5
H CH-, CH0CH,
3 ^3
Exemple
16c rac.2-méthyl-3-éthyl-6-[2-dimé thylamino ) éthyl] -4- ,4-a ,5,6, 7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]iso-quinoléine-4-one
1od rac.2-méthyl-3-éthyl-6-[4-(4-fluorophényl)-4-oxohutyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-, 4a ,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-gJ isoquinoléine-4-one
16e rac.2-méthyl-3-éthyl-6-(2-
phényléthyl)-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino2 éine-4-one
16f
Chlorhydrate de rac.2-méthyl-3-éthyl-6-(2-éthoxyéthyl)-4, 4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g] isoquinoléine-4-one
II (Suite)
h. -2: —
ch2ch5 (ch5)2nch2ch2 Cl
P
ch2ch5 c[;ch2ch2ch2 ci
0
ch2ch5 ^ ch2ch2 Br
I
Cïï2CH5
ch5ch20ch2ch2
Br
Exemple R^j
16s rac.3,6-diéthyl-2-méthyl-4,4a, H 5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-lH-pyrrolo[2,3-g]iso~ quinoléine-4-one
16h rac.3-éthyl-2-méthyl-6-propyl- H 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]~ isoquinoléine-4-one
16i
Ester éthylique de l'acide h
4a,8a-trans-3-éthyl-4-oxo-4a, 5,7,8,8a,9-hexahydro-2-méthyl-1iï?4H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-6-acétique
16d
4a,8a-trans-1-[3-éthyl-4a,5,7, h 8,8a,9-hexahydro-2-méthyl-4-oxo-1H,4H-pyrrolo[2,3-gJiso-quinoléine-6-yl]-2-propanone
TABLEAU II (Suite)
ch- ch0ch, 5 25
crj . ch2ch ch5 CH2CH5
ch5 ch2ch.
a_ jl
CH^CHg Br
CH5CH2CH2 Br
CH5CH2OOCCH2 Br h,ccch0 3 il 2 0
Cl
Exemple
Ry
TABLEAU II (Suite)
r,
i
R,
16k rac.2-méthyl-3-éthyl-6-[2-(4-fluorophényl)-2-oxoéthyl]-4,4a,5,6,7i8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g] isoquinoléine-4-one
16^
rac.2-méthyl-3-éthyl-6-[3-(4-fluorophényl)-3-oxopropyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-
4a,8a-trans~1H-pyrrolo[2,3-g] isoquinoléine-4-one
16m rac.3-éthyl-2-méthyl-6-(3-
phénoxypropyl)-4,4a,5,6,7,8,
8a,9-octahydro-1H-4a,8a-trans-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-ono
H • CH, CH0CH, 3 2 3
H
H
CH^ ' ch2CH5
ch5 CH2CH5
e
P
C-CH-Il 2
0
0
CCH2CH2
0CH2CH2CH2
Cl
Cl
Br i
-o tu i
16n rac. ô-O-diphénylpropy^^-éthyl^-méthyl-^-^a^ ,6,7 ,8, 8a,9-octahydro~4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine -4-one
H
CH, CH0CH, 3 2 3
C6H5. O5H5'
\
CHCH2CH2
Cl
Exemple
16o rac.3-éthyl-6-[2-(4-méthoxy-phényl )-éthyl]-2-méthyl-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine -4-one
16p
3-éthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-
octahydro-2-méthyl-6-[2-[tricyclo[3.3.1.1/3,7/]décan-1-ylJ-2-oxoéthyl_-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-Sjisoquinoléine-
4-one
16q rac.3-éthyl-2-méthyl-6-(2-méthylpropyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo [2,3-g]isoquinoléine-4-one
16r rac.3-éthyl-6-[2-(4-chloro-phényl)-éthylJ-2-méthyl-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine -4-one
J
(Suite)
ch2ch5
ch0ch, 2 3
ch2ch5
H3C\
hjc"
ch-ch,
Br ch2ch5
ci-^>-ch2ch2
Cl
Exemple
16s rac.3-éthyl-6-[2-(éthényloxy)-éthyl]-2-méthyl-4,4a,5,6,7,8, 8a, 9-octah.ydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo[2,3~g]isoquinoléine-4-one
16t rac.3-é thyl-2-mé thyl-6(3-phényl-2-propényl]-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans in-pyrrolo[2,3-g]isoquinoIéin3 4-one
16u
Ester éthylique de l'acide 4a,8a-trans-3-éthyl-4a,5,7,8, 8a,9-hexahydro-2-méthyl-4-oxo-1H?4H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-6-propanoîque
16v rac.6-(cyc1obutylméthyl) -3-éthyl-2-méthy1-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one
II (Suite)
■^3 ^4.
CH2CH5 CH2=CH0GH2CH2 Cl
CH2CH5 C6H5CH=CHCH2 Br
CH2CH5 CH5CH200CCH2CH2 Br
/X
CH0CHX H0CV CHCH0 Cl
2 3 2 \ / d ch27
Exemple 1 6v-t rac. 6- (4—diphé nylbutyl ) -3 -
éthyl-2-méthyl-4,4a,5,6,7 >8,
8a,9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrroloL2,3-g]isoquino-léine-4—one
16x
Ester do l'acide trans-[2-[3-éthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oc tahydr o-2-mé thyl-4-oxo-. 1H-pyrrolo[ 2,3-g léine-6-yljéthyl_
îsooumo-benzoïque
16y rac.3-éthyl-2-méthyl-6-[2~ (K-méthyl-2-pyrrolidinyl)-é t h y 1 ]-4,4-a, 5,6,7,8,8 a, 9-oc tahydro-4a, 8a-tr an s -1H~pyr» rolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one
16z trans-[3-[3-éthyl-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-octahydro-2-méthyl-4-oxo-IH-pyrrolo[2,3-g]iso-quinoléine-6-yl]propyl]ben-zoate
II (Suite)
jh_ a. jl
C6H5.
CH0CH, OIICH„CH„CH_ 01
d $ y 2 2 2
°6H5
CHgOH, COOOH2OH2 Br
-n' ch20h2
in.
i
-o \j1 i
Cïï2CH5 , 1 Cl ch2ch5
C00CH2CH2CH2
Br
Exemple
16aa rac.-3-éthyl-2-néthyl-6-(2,3-dihydrcxypropyl) -4,4a, 5,6,7 î 8,8a,9~octahydro-4a,8a-trans-1Iî-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-4-one
16bb
3-éthyl-2-méthyi-6-[(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)-
méthylJ-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H~ pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-
4-one
16cc rac,3-éthyl-6-[2-(4-morpho-li nyl)é thyl]-2-mé thyl-4,4a, 5,6,718,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo- , L2,3-g]isoquinoléine-4-one
16dd rac.6-benzyl-2,3-diméthyl-4, 4a,5,6,7 î 8,8a,9-octahydro-
1H-4a,8a-trans-pyrrolo[2,3-g]
isoquinoléine-4-one
II (Suite)
R4 JL
CH2CH2 ÇH2ÇH-CH2 Cl
OH OH
ch2CH3
ch2-ch-ch2
Br h,c 3
°x/°
A
CH-
i
-o 0> i ch2ch5
V_7
n-ch2-ch2
cl'
CH-
0 \
CH,
Cl
Exemple 16a
Analyse
Calculé (.HCl)
Trouvé
TABLEAU II (Suite)
P„ Cristallisé
— à partir de
C
66,22
C
66,24
215-9°
Ethanol-
H
8,15
H
8,35'
acétate
N
8,58
H
8,36
d'éthyle
Cl"
10,85
Cl"
10,51
16b
(.HCl)
s
C '
70,27
C
70,49
193-7°
Ethanol
H
7,58
H
7,33
N
7,81
N
7,72
Cl"
9,88
Cl"
10,03
16c
C
71,25
C
71,03
184-6°
acétate
H
9,63
H
9,73
d* éthyle
N
13,85
N
13,66
16d
C
72,70
C
72,47
210-12°
acétate
H
7,37
H
7,47
d'éthyle
N
7,07
N
7,09
F
4,79
F
4,75
16e
C
78,53
C
78,53
239-40°
acétate
H
8,39
H
8,40
d1éthyle
N
8,33
N
8,35
éthanol
16f
C
63,42
C
63,13
213-5°
éthanol
H
. 8,57
H
8,71
acétate
>
N
8,21
N
8,17
d'éthyle
Cl"
10,40
Cl"
10,64
Conditions réactionnelles durée temp.
reflux dans 16 heures l'acétone reflux dans 2 heures
1'acétone reflux reflux
20 heures dans la 3-pentanone
24 heures dans la 3-pentanone reflux
2 heures dans la 3-pentanone reflux
2 heures dans la 3-pentanone
Exemple Analyse
Calculé
Trouvé
16g
C
73,81
C
73,91
H
9,29
H
9,30
N
10,76
N
10,84
16h
C
74,41
C
74,29
H
9,55
H
9.40
.N
10,21
N
10,21
16i
C
67,90
C
68,09
H
8,23
H
8,28
N
8,80
N
8,80
16j
C
70,80
C
71 ,10
H
8,39
H
8,30
N
9,71
N
9,93
16k
C
71,72
C
71,44
H
6,84
H
6,80
N
7,60
N
7,47
160
C
72,23
C
72,24
H
7,12
H
7,00
N
7,32
N
7,19
16m
C
75,37
C
75,64
H
8,24
H
8,18
N
7,64
N
7,52
TABLEAU II (Suite)
p Cristallisé
f à partir de
228-30° éthanol
Conditions réactionnelles temp. reflux duree
3 heures dans 1'acétone
226-8°
éthanol reflux
13 heures dans la 3-pentanone
215-6°
192-5<
éthanol acétate d'éthyle
éthanol reflux reflux
2 heures dans la 3-Pentanone
2 heures dans la 3-pentanone i
-o
00
1
209-13° éthanol reflux 3 heures dans la 3-pentanone
208-10°
éthanol reflux
3 heures dans la 3-pentanone
202-3°
éthanol reflux
2 heures dans la 3-pentanone
TABLEAU
II (Suite)
Exemple
Analyse
Pf
Cristallisé
Conditions r.éacti onnelles
Calculé
Trouvé
I
à partir de temp.
durée
16n
C
81,65
C
81,60
220-2°
reflux
17
heures dans
H
8,03
H
7,85
la
3-pentanone
N
6,57
N
6,72
16o
C
75,37
C
75,65
255-7°
éthanol reflux
24
heures dans
H
8,25
H
8,41
la
3-pentanone
N
7,64
î!
7,73
16p
C
76,43
C
76,34
2$7~40o
N éthanol reflux
3
heures dans
H
8,88
H
8,75
la
3-pentanone
N
6,86
N
6,62
16q
C
74,96
C
75,24
213-15°
éthanol reflux
10
heures dans
H
9,79
H
9,89
la
3-pentanone
N
9,71
N
9,70
16r
C
71,24
C
71,25
264-7°
1,4-dioxanne reflux
20
heures dans
H
7,34
H
7,16
la
3-pentanone
N
7,55
N
7,63
16s
C
71,^-9
C
71,31
174-7°
acétonitrile reflux
10
heures dans
H
8,67
H
3,59
la
3-pentanone
N
9,26
N
9,25
16t
C
79,27
C
79,10 ^
218-20°
éthanol reflux
4
heures dans
H
8,10
H
8,04
la
3-pentanone
N
8,04
N
8,10
rp>16u
C
68,65
C
68,59
180-4°
acétonitrile reflux
3
heures dans
7
H
8,49
H
8,50
la
3-pentanone
J
N
8,43
N
8,55
TABLEAU II (Suite)
Exemple Analyse Cristallisé Conditions réactionnelles rt„ 1 X ...i A 4-_* _ J _ J > _
Calculé
Trouvé
x
à partir de temp.
durée
16 v
C
75,96
C
75,70
222-4°
éthanol reflux
18
heures dans
H
9,39
H
9,34
la
3~pentanone
N
9,32
H
9,23
16w
C
81,78
C
81,88
236-8°
éthanol reflux
18
heures dans
II
8,24
H
8,16
la
3-pentanone
. N
6,36
N
6,36
16x
C
72,60
H
72,31
206-8°
s
éthanol reflux
6
heures dans
H
7,42
H
7,58
la
3-pentanone
N
7,36
N
7,22
16y
C
73,43
C
73,25
192-4°
acétate reflux
20
heures dans
H
9,68
H
9,54
d'éthyle
la
3-pentanone
N
12,23
N
12,41
16z
C
75,07
C
73,12
189-90,5°
éthanol reflux
8
heures dans
H
7,67
H
7,63
la
3-pentanone
N
7,10
N
7,07
16aa
C
66,64
C
66,32
210-12°
éthanol reflux
20
heures dans
H
8,55
H
9,07
la
3-pentanone
N
9,14
N
9,07.
16bb
C
69,33
C
69,29
233-5°
éthanol reflux
20
heures dans
H
8,73
H
8,74
la
3-pentanone
N
8,09
N
8,12
J'
TABLEAU II (Suite)
Analyse ^ p„ Cristallisé
Exemple Calcule Trouve -=• à partir de
16cc
C
69,53
C
69,59
206-8°
éthanol
h
9,04-
h
9,12
N
12,16
N
12,12
16dd
C
77,89
C
77,61
24-5,5-6°
- éthanol
h
7,84-
h
7,63
N
9,08
N
9,13
Conditions réactionnelles duree temp.
reflux reflux
8 heures dans la 3-pentanone
3 heures dans 11 acétone
-82-
Exemple 17
Préparation de la 3-éthyl-2-méthyl-6-(2-hydroxy-2-phényléthyl) -4,4a, 5 16,7 •> 8, 8a, 9-octahydro-4 a, 8a-trans-1H-pyrrolof 2,3-g"]isoouinoléine-4-one
5 On fait refluer pendant 2 heures 1/2 un mélange de 3-éthyl-2-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one (0,83 g, 3,58 mmoles) et d'oxyde de styrène (0,51 g, 4,22 mmoles) dans le méthanol (25 ml), on refroidit et on filtre. On con-10 centre le filtrat et on chromâtographie le résidu sur alumine III pour donner 0,69 g de produit brut. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle-éthanol • donne 0,195 g de 3-éthyl-2-méthyl-6-(2-hydroxy-2-phényléthyl)-4,4a,5,6,7>8,8a,9-octahydro-4a,8a~trans-15 1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one sous la forme d'un solide blanc, P^. 218-220°.
Analyse : Calculé pour £22^28^2^2 :
' C 74,97; H 8,01; N 7,95 Trouvé C 74,87; H 7,92; N 7,95 20 Exemples 17a-17f
En suivant le procédé de l'exemple 17, on prépare les composés énumérés au tableau III à partir de la 3-éthyl-2-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one et de l'époxyde indi-25 que. Chaque composé présente des caractéristiques spectrales compatibles avec la structure décrite. Les points de fusion sont ceux qui sont indiqués pour la base libre ou pour le sel chlorhydrique (.HCl). Les composés isolés sont les isomères 4a,8a-trans.
0
Rr
<J
H
Exemple R^
17a
2-méthyl-3-éthyl-6-[2- : H hydroxy-2-(4-chlorophér.yl)-6thyl]-4,4a,5,6,7,8",8a,9-octahydro-1H-pyrroloL 2,3-gJ isoquinoléine-4-one
TABLEAU III
r.
CH-
17h
2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxyéthyl)-4,4a,5,6,7>8, 8a,9-octahydro-1H-pyrrolo-[2,3-gJisoquinoléine-4-one
H
cïï-
2s.
R
CH2CÏÏ5
Cl ch2ch5
H
Exemple 17c rac.2-mé thyl-3-é thyl-6-[2-hydroxy-3-[ 4- (1,1-dimé thyléthyl)phénoxy]propyl] 4,4a,5,6,7 5 8,8a,9-octahydro-4a, 8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine-4-one
17^.
rac.2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxy-3-méthylbutyl)-4,4a,5,6,7 ? 8,8a,9-octahydr o-4a,8a-tran s-1H-pyrr olo[2,3-g]-isoquinoléine-4-one
17e rac.2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxy-3,3 diméthylbutyl)-4,4a,5,6,7 ?8,8a,9-octa hydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3~g]~ isoquinoléine-4-one
17f rac.2-méthyl-3-éthyl-6-[2-hydroxy-3-(4-chlorophénoxy)-propyl]-4,4a;5 56,7 > 8,8a,9-octahydro-3a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one
(Suite) r2 r3
CH, CH-CH, 3 2 3
OCH,
ch5 CH2CH5
ch,
/ 3
CH
CH-
ch2CH5
H,C CH,
5 \ / 5
A
CH-
CH-
ch2ch5
Cl ocho-
Exemple Analyse
17a
17b
17c
17d
17e
17f
Calculé
Trouvé
C
68,29
C
68,11
214-5
H
7,03
H
7,03
N
7,24
N
7,18
Cl
9,16
Cl
9,38
C
69,53
C
68,93
215-8
H
8,75
H
8,78
N
10,14
N
9,96
C
73,94
C
73,83
225-7
H
8,73
H
8,84
N
6,39
N
6, 30
C
71,66
C
71,49
197-9
H
9,50
H
9,72
N
8.80
N
8,77
C
72,25
C
72,31
232-4
H
9,70
H
9,73
N
8,43
N
8. 20
C
66,26
C
66,11
211-13
H
7,01
H
7,05
N
6,72
N
6,81
Cl
8,50
Cl
8,26
TABLEAU III (Suite)
Cristallisé à partir de
Conditions réactionnelles temp,
durée
éthanol-acétate d1éthyle reflux
3 heures dans le méthanol
éthanol
25
2 heures dans le méthanol acétate d1éthyle-éthanol reflux
2 heures dans le méthanol
éthanol-acétate d'éthyle reflux
5 heures dans le méthanol
éthanol-acétate d1éthyle reflux durant la nuit dans le méthanol
éthanol reflux
3 heures dans
11éthanol
-85-
Exemple 18
Résolution de la 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7.8,8a, 9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolor 2,5-g"lisoquinoléine-
4-one racémigue 5 On dissout la base libre racémique (préparée comme dans l'exemple 4) (1,20 g) dans le méthanol et on ajoute une solution d'acide d-(+)-tartrique (0,74- s) dans le méthanol. On concentre la solution et on la recristallise 2 fois à partir du méthanol. On traite le 10 sel de d-(+)-tartrate cristallin avec de l'hydroxyde d'ammonium pour libérer la base libre, et on traite la base libre avec de l'acide chlorhydrique éthéré anhydre pour donner le sel chlorhydrique. Après deux recristallisations à partir de l'éthanol et un séchage à 80°/ 15 0,005 mm, on obtient 0,15 g de 1'énantiomère (-) sous la forme d'un solide cristallin blanc, 240-245°. Rotation : [a]^p -120,78° (c 0,81 %, eau)
Analyse : Calculé pour C^^22^2®'HC1.0,2^2°
C 62,70; H 8,24; N 9,75 20 Trouvé : C 62,44; H 8,33; N 9,67
On traite avec de l'hydroxyde d'ammonium les liqueurs-mères de la cristallisation du sel de d-(+)-tartrate pour libérer la base libre préalablement traitée avec une solution d'acide 1-(-)-tartrique 25 (0,46 g) dans le méthanol. On concentre la .solution et on la recristallise deux fois à partir du méthanol, on la transforme pour donner la base libre et le sol chlorhydrique comme il est dit ci-dessus pour donner 0,10 g de 1'énantiomère(+) sous la forme d'un solide 30 cristallin blanc, P^ 240-244°.
Rotation : [a]jp +121,38° (c 0,4-4 %, eau)
Analyse : Calculé pour C^rHU^^O.HCl.0,25^0
C 62,70; H 8,24; N 9,75 Trouvé C 63,02; H 8,20; N 9,88
-86-
Exemple 19
Préparation du N-r2-(5-éthyl-4,4a,5^,7,8-,8a,9-octahydr o-2-mé thyl-4-oxo-4a,8a-trans-1H-pyrrolor 2,3-g
- isoquinoIéine-6-7/1)éthyl j-4-fluorobenzamide 5 On prépare le N-[2-(3-éthyl -4,4a,5,6,7>8,8a,9-
octahydro-2-méthyl-4-oxo-4a,8a-trans~1H-pyrrolo[2,3-g]-
isoquinoléine-6-yl)éthyl]-4-fluorobenzamide en chauffant la 3-éthyl-2-méthyl-4,4a,5,6,7j8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one et la 1-(4-fluoro-10 henzoyl)-aziridine dans un mélange de benzène et de méthanol pendant 2 heures. Le produit brut cristallise à partir de l'éthanol sous forme d'un solide blanc, P^ 252-253°. On prépare l'aziridine de départ à partir de l'aziridine et du chlorure de p-fluorobenzoyle et du 15 bicarbonate de sodium dans l'eau.
Exemple 20
Préparation de la 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,i:3-l6,7,8,Sa, 9-octahydro-4a,8a-trans-1H-P7/rrrolor 2, ^-glisoauinoléine-
4-thione On agite et on fait refluer pendant 17 heures 20 un mélange de 2,48 g (0,01 mole) de 3-éthyl-2,6-dimé-thyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahyaro-1H-pyrrolo[2,3-g]iso-quinoléine-4-one et de 2,44 g (0,008 mole) de dans 100 ml de dioxanne. On fait évaporer le dioxanne sous une pression réduite et on ajoute 150 ml d'eau et 25 suffisamment d'hydroxyde dû sodium pour amener le pH à 8-9. On extrait le mélange avec du chloroforme et on lave les extraits avec de l'eau puis on les sèche sur 1 sulfate de sodium. L'évaporation du solvant donne la thione brute (3i3 g) sous forme de produit gommeux. La 30 chromatographie sur colonne sèche donne 1,2 g de thione solide que l'on recristallise 2 fois à partir de 1'acétonitrile pour donner la 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6, 7,8,8a,9~octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-gJiso-quinoléine-4-thione pure, P^ 194-196° (déc.).
-87-
Bxemple 21
Préparation de la 3-éthyl-2-méthyl-4,4a,5 ,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolor2,5-g]-isoquinoléine-4-thione
On agite et on fait refluer pendant 10 heures 5 un mélange de 1,4-5 S (6 mmoles) de 3-éthyl-2-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-4-one et de 1,77 g (4 mmoles) de pentasulfure de phosphore dans 60 ml de dioxanne. On refroidit le mélange et on décante la solution de dioxanne à partir 10 d'un résidu foncé que l'on dissout dans 75 ml d'eau.
On rend la solution alcaline (pïï 8-9) avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait le mélange aqueux avec du chloroforme. On lave les extraits avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. L'évaporation du sol-13 vant donne 4-20 mg de thione brute que l'on rechromato-graphie (colonne sèche, gel de silice) avec en plus 100 mg de produit brut obtenu par traitement à l'eau chaude des résidus provenant de l'isolement initial suivi par le même procédé d'extraction au chloroforme. 20 L'élution de la colonne sèche avec la phase organique d'un mélange préparé en équilibrant (en volume) 90 parties de chloroforme, 30 parties de méthanol, 10 parties d'eau, et 6 parties d'acide acétique donne la thione purifiée après évaporation, dissolution dans l'eau, 25 neutralisation à pH 8-9 avec de 1'hydroxyae d'ammonium, et extraction avec du chloroforme. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de sodium, 1'évaporation du chloroforme donne 250 mg de 3-éthyl-2-méthyl-4,4-a,5,6, 7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-30 thione sous la forme d'un solide jaune, T£ 190-194°„ La recristallisation à partir de 1'acétonitrile donne l'isomère 4a,8a~trans pur, P^ 203-205°.
Exemple 22
Préparation de la 3-éthyl-2-méthyl-6-(2-phényl6thyl)-35 4,4a,5i6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-Ï*1 -F.li soquinolélne-4-thione
-88-
On agite et on fait refluer pendant 3 heures un mélange de 248 mg (1 mmole) de 3-éthyl-2-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquino-léine-4-thione, 276 mg de carbonate de potassium, et 5 222 mg de 2-Dromoéthylbenzène dans 15 ml de 3-pentanone. On retire le solvant sur un évaporateur rotatif, on ajoute 25 ml d'eau, et on extrait le mélange avec du chloroforme. La purification par chromatographie sur colonne sèche de la façon détaillée dans l'exemple 21 10 dorme 100 mg de produit purifié, qui donne 50 mg de
3-éthyl-2-méthyl-6-(2-phényléthyl)-4,4a,5,6,7 , 8,8a,9-octahydro-4a,8a~trans-1H-pyrrolo[2,3~gjisoquinoléine-
4-thione, P^ 164-166° (déc.) après recristallisation à partir de 1'acétonitrile.
15 Exemple 23
Formulation d'une capsule mg/capsuie
Composition
0,5
5,0
10,0
Chlorhydrate de 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7 ? 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one
0,5
5,0
10,0
Lactose
183,5
179,0
218,0
Amidon
30,0
30,0'
50,0
Talc
5,0
5,0
10,0
Stéarate de magnésium
1,0
1,0
2,0
Total
220 mg
220 mg
290 mg
30 Procédé :
Mélanger-1'ingrédient actif, le lactose et l'amidon dans un" mélangeur approprié. Moudre à travers un moulin approprié. Mélanger avec le talc et le stéarate de magnésium et introduire/lans une encapsuleuse.
-89-
Exemple 24
Fornulation d'un comprimé (compression directe)
mg/comprimé
Composition
0^
iiû
10,0
5
Chlorhydrate de 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9~ octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one
0,5
5,0
10,0
10
Lactose
85,5
81,0
103,0
Avicel
30,0
30,0
45,0
Amidon modifié
7,5
7,5
10,0
Stéarate de magnésium
1^5
1,5
2,0
15
Total
125 mg 125 mg
170 mg
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif, le lactose, l'avicel et l'amidon modifié dans un mélangeur approprié pendant 10 à 15 minutes. Ajouter le stéarate de magnésium 20 sous force de pré-mélange et mélanger pendant 4 minutes. Comprimer sur une presse appropriée.
Exemple 25
Formulation d'un comprimé (Granulation humide)
mg/comprimé
25 Composition 0,5 5 >0 , 10,0
Chlorhydrate de 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-
4-one
0,5
5,0
10,0
Lactose
103,5
99,0
148,0
Amidon modifié
10,0
10,0
20,0
Amidon prégélatinisé
10,0
10,0
20,0
Stéarate de magnésium
1,0
1,0
2,0
Total 125 mg 125 mg 200 mg
-90-
Procédé :
Mélanger l'ingrédient actif, le lactose, l'amidon modifié et l'amidon pré-gélatinisé dans un mélangeur approprié, granuler avec de l'eau. Sécher, moudre. 5 Mélanger avec le stéarate de magnésium et comprimer sur une presse appropriée.

Claims (1)

  1. -91-
    - REVENDICATIONS -
    10
    1 - Procédé de préparation d'octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléines de formule générale
    R,
    r,
    r,
    a où R^ est un hydrogène, un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle; R2 et R^, de façon indépen-15 dante, représentent un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcényle, un acyle, un aryle ou un aralcoyle; R^ est un hydrogène, un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoylphényl-hydroxyalcoyle, un 20 aieoxyphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxy-hydroxyalcoyle, un" acyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un alcoxycarbo-nylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoylcycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un 25 furyl-alcoyle, un aryl-carboxamidoalcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique; un alcoyl-hydroxy-alcoyle cyclique, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alccyl-pyrrolidinyl-alcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de t3
    30 carbone, un aryl-N-imidazolonylalcoyle, ou N-alcoyle
    *7"
    où Rg et R,-,, de façon indépendante, représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons ; et X représente 0 ou S,
    35 les isomères optiques et géométriques de ces composés
    -92-
    10
    15
    20
    et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables,
    caractérisé en ce que a) Pour préparer un composé de formule A ci-
    dessus où est un hydrogène, R^ est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un alcoylcycloalcoyle et où X est 0 et R2 et Rj sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
    0
    la où est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un alcoylcycloalcoyle et où R2 et R^ sont tels que décrits ci-dessus,
    on traite un composé de formule générale
    25
    IX
    30
    35
    où R2, R^ et R^" sont tels que décrits ci-dessus, avec du formaldéhyde, ou b) Pour préparer un composé de formule la ci-
    dessus, on traite un composé de formule générale
    XII
    -93-
    où R^" est tel que décrit ci-dessus, avec un composé de formule générale o
    R.
    VII
    HON
    r,
    10
    13
    en présence d'un agent réducteur ou avec un composé de formule générale
    0.
    h2n
    R-
    VIII
    r,
    20
    25
    où R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus,
    ou avec un précurseur de ce corps, ou c) Pour préparer un composé de formule A ci-
    dessus où R^ et R^ sont des hydrogènes et où X est 0 et où R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
    0
    Ib
    30 où R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus,
    on N-déméthyle un composé de formule la ci-dessus où R^" est un méthyle, ou d) Pour préparer un composé de formule A ci-
    dessus où R2 et Rj, de façon indépendante, représentent 35 un hydrogène, un aieoyle,un cycloalcoyle, un alcényle,
    -94-
    un aryle ou un aralcoyle, R^ est un hydrogène, un alcoyle v un alcoxyalcoyle,un aralcoyle, un alcényle, un alcoylcycloalcoyle,un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle, un alcényloxy-alcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle ou un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et où X représente S et R^ est tel que décrit ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
    10
    15
    ile"
    20
    25
    30
    où R2' et R^' représentent de façon indépendante un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcényle, un aryle ou un aralcoyle, R^" est un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoyl-cycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle ou un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et où est tel que décrit ci-dessus,
    on traite un composé de formule générale le"
    35
    -95-
    10
    15
    20
    25
    30
    ou R.
    h2',
    V
    et R^"' sont tels que décrits ci-
    dessus, avec du pentasulfure de phosphore, ou e) Pour préparer un composé de formule A ci-
    dessus, où R^_ est un hydroxyalcoyle, un phénylhydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoyl-phénylhydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyaieoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxyhydroxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un arylcarbonylaieoyle, un alcoxy-carbonylalcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle , un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxyalcoyle cyclique, un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un aryl-N-imidazolonylalcoyle ou un g,6__N-alcoyle, où Rg et R,.,, de façon indépendante, ' représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et X représente S et R^, R2 et R^ sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
    R-
    iic m
    r.
    IV
    où R^_ est un hydroxyalcoyle, un phénylhydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un aieoylphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxyhydroxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un alcoxycarbonyl-alcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxyalcoyle cyclique, un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un aryl-N-
    de
    R,
    35
    imidazolonylalcoyle ou ^5 _N-alcoyle où R^ et R^,
    façon indépendante, représentent un hydrogène ou un
    -96-
    alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et où R^, R2 et R^ sont tels que décrits ci-dessus,
    on sépare le ou les groupe(s) protecteur(s) dans un composé de formule générale
    10
    Ilf
    15
    20
    25
    30
    où R2" et R^" ont la même signification que R2 et R^
    sauf que lorsque R2 et R^ représentent un acyle, R2"
    et R " représentent un acyle sous forme protégée,
    3y tv et R^ a la même signification que R^ , mais sous forme protégée, et R^ est tel que décrit ci-dessus,
    ou f) " Pour préparer un composé de formule A ci-
    dessus, où R^ est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle et où R^ est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un alcoyl-cycloalcoyle, et où R2, R^ et X sont tels que décrits ci-dessus, c ' est-à-dii*e un composé de formule générale
    Ac
    35 où R^j ' est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un
    -97-
    aralcoyle et où R^, R/j." e"b x sont tels que décrits ci-dessus,
    on substitue un composé de formule générale
    10
    15
    20
    25
    30
    V.
    R-
    Aa
    R,
    H
    ou RQ,
    v V
    et X sont tels que décrits ci-dessus, à l'atome d'azote du pyrrole, ou g) Pour préparer un composé de formule A ci-
    dessus, où R^j est un hydrogène et où R^ est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phény1-hydroxyalcoyle, un halo-phényl-hydroxyalcoyle, un alcoylphényl-hydroxyalcoyle, un aieoxyphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxy-hydroxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un alcoxy-carbonylaieoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcynyle, un thiénylaieoyle, un furylalcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxyalcoyle cyclique, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrrolidinyl-al'coyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un
    "d ^
    aryl-IT-imidazolonylalcoyle ou -p6 N-alcoyle, où F_ et
    R,-,, de façon indépendante, représentent ur. hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et où R0, R, et X sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
    -98-
    Ad
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    où R^' est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phénylhydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyaieoyle, un alcoylphényl-hydroxyalcoyle, un aieoxyphényl-hydroxyalcoyle , un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxy-hydroxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un aryl-carbonylaieoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoyl-cycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxyalcoyle cyclique, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrroli-dinyl-alcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un aryl-N-imidazolonylalcoyle ou un t5 ^
    £6 N-alcoyle, où Rr et R„ , de façon indépendante,
    c* f représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, un noyau hétérocyclique, à 5 ou 6
    chaînons et R0,
    R^ et X sont tels que décrits ci-dessus,
    on substitue un composé de formule générale
    X
    R.
    H-N '
    Ab où R~, R.
    et X sont tels que décrits ci-dessus, à l'atome d'azote de 1'isoquinoléine, ou
    -99-
    h) Pour préparer un composé de formule A ci-
    dessus où R^ est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle et où R^ représente un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyaieoyle, un haj.ophényl hydroxyalcoyle, un alcoylphényl-hydroxyalcoyle, un aieoxyphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxy-hydroxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un arylcarbonylaieoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoyl-cycloalcoy] e, un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un furyl alcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxyalcoyle cyclique, un aieényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un tri-fluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un
    ■p x aryl-N-imidazolonylalcoyle ou un T?6~~'^N-alcoyle, où
    ?
    Rg et R^, pris de façon indépendante, représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec: l'azote, représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et R^,
    ^ R^ et X sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
    Af où R^', R2, Rj, R^1 et X sont tels que décrits ci-dessus ,
    on substitue un composé de formule Ae ci-dessous à l'atome d'azote du pyrrole, ou i) . Pour préparer un composé de formule A ci-
    -100-
    5
    10
    où R^j1 , R2, R^ et X sont tels que décrits ci-dessus,
    15 on sépare le groupe protecteur dans un composé de formule générale
    X
    25
    où Z est un groupe protecteur et où R^1, R^, Rj et X sont tels que décrits ci-dessus, ou
    Ô) Pour préparer un composé de formule A ci-des-
    30 sus, où R^ est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle et où R^ est un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un acyloxyalcoyle,un aieoylcarbonyl-alcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoylcycloalcoyle, un alcynyle, un 35 thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle, un arylcarboxamido-
    dôssus, où R^ est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle et où R^ est un hydrogène et où R2, R^ et X sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale x
    -101-
    alcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxyalcoyle cyclique, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un aryl-N-imidazo-lonylalcoyle, et où R0, R^ et X sont tels que décrits ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
    10
    15
    20
    25
    Af '
    où R^^* est un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un alcoylcarbonylalcoyle, un alcoxy-carbonylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoylcycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle, un arylcarboxamidoalcoyle, un acylalcoyle, un aieoyloxy-alcoyle cyclique, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un aryl-N-imidazolonylalcoyle f
    et R^', R2, R^ et X sont t°ls que définis ci-dessus, on substitue un composé de formule générale
    30
    ad'
    35 où R^j R^ 5 % sont tels que définis ci-dessus,
    -102-
    à l'atome d'azote du pyrrole, ou k) Pour préparer un composé de formule A ci-
    dessus, où R^ est un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle et où R^ est un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyaieoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoylphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyaieoyle, un alcoxyhydroxyalcoyle , un alcoylhydroxyalcoyle cyclique ou
    •d
    £6 j;ïï-alcoyle, où Rc et Rn, de façon indépendante,
    ■"ri— o /
    10 représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6
    chaînons et où R„,
    R^ et X sont tels que définis ci-
    dessus, c'est-à-dire un composé de formule générale
    15
    20
    R,
    VII
    Af"
    VII
    où R^ est un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyaieoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoylphényl-25 hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un alcoxyhydroxyalcoyle, un alcoyl-hydroxyalcoyle cyclique ou un T? _
    ^6 J^^N-alcoyle, où Rg et R,-,, de façon indépendante,
    représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris en-30 semble avec l'azote,-un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et où R^1, R2, R^ et X sont tels que définis ci-dessus,
    on sépare le groupe protecteur dans ur^éomposé correspondant de formule Af" ci-de s sus, mais où R^"^ est 55 protégé, c'est-à-dire dans un composé de formule géné-
    -103-
    rale x
    10
    VTTT VII
    où R; a la même signification que R^ , mais sous une forme protégée, et où R^1, R25 R^ et X sont tels que définie ci-dessus,
    ou
    15 1) On isomérise le mélange d'isomères cis et trans obtenu dans un rapport final comprenant de façon prédominante l'isomère trans, ou m) On sépare l'isomère trans du mélange obtenu,
    ou
    20 n) On résoud un mélange racémique obtenu pour donner les antipodes optiques et o) Si on le désire, on transforme un composé
    obtenu ou un sel d'addition acide non-pharmaceutique-ment acceptable en un sel d'addition acide pharmaceu-25 tiquement acceptable de ce corps.
    2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule A où R^ est un hydrogène, un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle; R^ et R^, de façon indépendante, 30 représentent un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcényle, ou un aralcoyle; R^ est un hydrogène, un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phénj1-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un aieoylphényl-hydroxyalcoyle, un aieoxyphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxy-35 alcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un aieoxy-hydroxy-
    -104-
    alcoyle, un acyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un al'coxycarbonylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un alcoyl-cycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle ou un
    5
    ^N-alcoyle , où R^ et R^, de façon indépendante,
    V
    représentent un hydrogène ou un alcoyle, ou, pris ensemble avec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 10 chaînons, et X est 0, les isomères optiques et géométriques de ces composés et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, procédé qui implique de préparer lesdits composés selon les modes de réalisation pratiques c), l), m), n) et o) de la revendica-15 tion 1, ou par un mode de réalisation pratique a) ou b) où l'on utilise comme produit de départ un composé de formule IX ou XII où R^" est un méthyle, ou par un mode de réalisation pratique f) où l'on utilise comme produit de départ un composé de formule Aa où R^" est un 20 méthyle et où X est 0, ou par un mode de réalisation pratique g), h), i), j) ou k) où on utilise comme produit de départ un composé de formule Ab, Ae, Ah, Ad1 ou Af1" où X est 0.
    3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, 25 caractérisé en ce que Ryj est un hydrogène..
    4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à caractérisé en ce que R2 et R^ représentent un alcoyle.
    5 - Procédé selon l'une des revendications 30 1 à 4, caractérisé en ce que R^ est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phénylhydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle ou un aralcoyle.
    6 - Procédé selon l'une des revendications 1 35 et 3 à 55 caractérisé en ce que X est 0.
    -105-
    7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé est l'isomère trans.
    8 - Procédé selon la revendication 2, carac-5 térisé en ce que l'on prépare la 3-éthyl-2,6-diméthyl-
    4,4a,5,6,7 ? 8 i8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-'[2,3-g] isoquinoléine-4-one.
    9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 2-méthyl~3-éthyl-6-
    10 (2-phényléthyl)-4,4a,5,6,7 » 8,8a,9-cctahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one.
    10 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-êthoxyéthyl)-4,4a,5 >6,7 > 8,8a,9~octahydro~4a,8a-15 trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoauinoléine-4-one.
    11- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 2-méthyl-3-éthyl-6~ [4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl]-4,4a,5 5 6,718,8a,9-octahydro~4a,8a-trans-1H~pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-20 one.
    12 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxy-3,3-diméthylbutyl)-4,4a,5,6,7 > 8,8a,9-octa-hydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one. 25 13 - Procédé de préparation d'un médicament,
    destiné particulièrement à être utilisé comme neuroleptique/agent anti-psychocique, caractérisé en ce que l'on met sous une forme galénique une ocbahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]is°quinoléine de formule A donnée dans 30 la revendication 1, un isomère optique ou géométrique ou un sel d'addition- acide pharmaceutiquement acceptable de ce corps.
    14 - Médicament contenant une octahydro-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine de formule A donnée dans 35 la revendication 1, un isomère optique ou géométrique
    -106-
    ou un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de ce corps.
    15 - Médicament neuroleptique/antipsychotique contenant une octahydro-1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine
    5 de formule A donnée dans la revendication 1, un isomère optique ou géométrique ou un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de ce corps.
    16 - Médicament contenant la 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7 5 8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-
    10 pyrrolo[2,3-g]i soquinoléi ne-4-one.
    17 - Médicament neuroleptique antipsychotique contenant la 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo["2,3-g]isoquinoléine-4-one.
    15 18 - 0ctahydro-1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine de formule générale x
    25 où R/j est un hydrogène, un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle; R2 et R^, de façon indépendante, représentent un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcényle, un acyle, un aryle ou un aralcoyle; R^ est un hydrogène, un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un 30 phényl-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle,
    un aieoylphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un aieoxy-hydroxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un aieoxycarbonylaieoyle, un aralcoyle, 35 un alcényle, un alcoyl-cycloalcoyle, un alcynyle, un
    -107-
    thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle, un aryl-carboxamido-alcoyle, un acylalcoyle, un alcoyloxoalcoyle cyclique, un alcoylhydroxy-alcoyle cyclique, un alcényloxyalcoyle, un aralcényle, un aryloxyalcoyle, un N-alcoyl-pyrrolidinylalcoyle, un trifluoroalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un aryl-N-imidazolonylalcoyle, ou
    V
    N-alcoyle , où et R^, de façon indépendante,
    h"
    représentent un hydrogéné ou un alcoyle ou, pris ensemble avec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons; et X représente 0 ou S,
    les isomères optiques et géométriques de ces composés et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables,
    préparés selon le procédé revendiqué dans la revendication 1 ou selon un équivalent chimique évident de ce procédé.
    19 - Composé selon la revendication 18 où R^ est un hydrogène, un alcoyle, un alcanoyle, un aroyle ou un aralcoyle; R^ et R^, de façon indépendante, représentent un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcényle, ou un aralcoyle; R^ est un hydrogène, un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phényl-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un aieoylphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyphényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxy-hydroxyalcoyle, un aieoxy-hydroxyalcoyle, un acyloxyalcoyle, un arylcarbonylalcoyle, un alcoxycarbonylalcoyle, un aralcoyle, un alcényle, un aieoyl-cycloalcoyle, un alcynyle, un thiényl-alcoyle, un furyl-alcoyle ou
    6 \
    ^.N-alcoyle , où R^ et R^ de façon indépendante,
    représentent un hydrogène ou un alcoyle ou, pris en-
    h,
    7
    -108-
    semble avec l'azote, un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, et où X est 0,
    un isomère optique, un isomère géométrique, ou un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de ce 5 corps, qu'il soit préparé selon le procédé revendiqué dans la revendication 2 ou selon un équivalent chimique évident de ce procédé.
    20 - Composé selon la revendication 18 ou 19, où est un hydrogène, préparé selon le procédé de la
    10 revendication 3i °u selon un équivalent chimique évident de ce procédé.
    21 - Composé selon l'une des revendications 18-à 20, où Eg et E^ représentent un alcoyle, soit préparé selon le procédé de la revendication 4 ou par un équi-
    15 valent chimique évident de ce procédé.
    22 - Composé selon l'une des revendications 18 à 21, où E^ est un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un phé-nyl-hydroxyalcoyle, un halophényl-hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un aryloxyalcoyle, un arylcarbonyl-
    20 alcoyle ou un aralcoyle, préparé selon le procédé de la revendication 5 ou selon un équivalent chimique évident de ce procédé.
    2J - Composé selon l'une des revendications 18 et 20 à 22 où X est 0, préparé selon le procédé de
    25 la revendication 6 ou selon un équivalent chimique évident de ce procédé.
    24 - Composé selon l'une des revendications 18 à 23 qui est l'isomère trans, préparé selon le procédé de la revendication 7 ou selon un équivalent chi-
    30 mique évident de ce procédé.
    25 - La 3-éthyl-2,6-diméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-gJisoquinoléine-4-one, préparée selon le procédé de la revendication 8 ou selon un équivalent chimique évident de ce procédé.
    -109-
    26 - La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-phényléthyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9~octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-[2,3-g]isoquinoléine-4-one, préparée selon le procédé de la revendication 9 ou selon un équivalent chimique
    5 évident de ce procédé.
    27 - La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-éthoxyéthyl)-4,4a,5 » 6,718,8a,9-oc tahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo-[2,3-g]isoquinoléine-4-one, préparée selon le procédé de la revendication 10 ou selon un équivalent chimique
    10 évident de ce procédé.
    28 - La 2-méthyl-3-éthyl-6-[4-(4-fluorophényl)-4-oxobutyl]-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-4a,8a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one, préparée selon le procédé de la revendication 11 ou selon un équiva-15 lent chimique évident de ce procédé.
    29 - La 2-méthyl-3-éthyl-6-(2-hydroxy-3,3-dimé thylbutyl)-4,4a,5,6,7)8,8a,9-octahydro-4a,8.a-trans-1H-pyrrolo[2,3-g]isoquinoléine-4-one, préparée selon le procédé de la revendication 12 ou selon un équiva-20 lent chimique évident de ce procédé.
    30 - L'invention telle que décrite ci-dessus.
    31 - Composé de formule
    25
    R4"NH
    V
    och7 3
    30 où R^" est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un alcoylcycloalcoyle.
    32 - Composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que •RZj_n est un méthyle.
    33 - Composé de formule
    -110-
    0
    r4"nh
    VI
    10
    15
    caractérisé en ce que R^" est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un alcoylcycloalcoyle.
    34. _ Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce que R^ " est un méthyle.
    35 - Composé de formule
    OCH-
    XI
    OCH-
    20
    25
    •30
    où R^" est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un alcoylcycloalcoyle.
    36 - Composé selon la revendication 351 caractérisé en ce que R^" est un méthyle.
    37 - Composé de formule ix h
    où R^ et R^, de façon indépendante, représentent un 35 hydrogène, un alcoyle, ur^ôycloaieoyle, un alcényle, un
    -111-
    acyle, un aryle ou un aralcoyle et où R^" est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un alcoylcycloalcoyle.
    38 - Composé selon la revendication 37» caractérisé en ce que R2 ^3» de façon indépendante, représentent un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un alcényle ou un. aralcoyle et où R^" est un méthyle.
    39 - Composé de formule
    10
    XII
    15 où R^" est un alcoyle, un alcoxyalcoyle ou un alcoylcycloalcoyle.
    40 - Composé selon la revendication 39» caractérisé en ce que R^" est un méthyle.
    a à 1 s i n a i-
    enpage*
    contenant Renvois mot ajouté mot rayé nul
    ^/^josé cylrau
    Conseil en Propriété Industrielle 26bl1, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO Par procuration de
    - 4i\ IloeUe
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