HU185407B

HU185407B - Process for preparing cycloalka/4,5/pyrrolo/2,3-g/ isoquinoline derivatives

Info

Publication number: HU185407B
Application number: HU81487A
Authority: HU
Inventors: Leo Berger; Gary L Olson
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1980-02-28
Filing date: 1981-02-27
Publication date: 1985-02-28
Also published as: IE50983B1; EP0035244A3; EP0035244B1; MC1377A1; NO810683L; IL62223A; NO156371C; NO156371B; IE810430L; AU540284B2; DE3170368D1; AR230638A1; PH16750A; DK87981A; AR231640A1; PT72595A; IL62223A0; EP0035244A2; NZ196363A; AU6790981A

Description

Találmányunk (A) általános képletű új cikloalka[4,5] pirrolo[2,3-g]-izokinolin-származékok, e vegyületek optikai és geometriai izomerjei és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására vonatkozik (mely képletben

Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzoil- vagy fenil-( 1 -4 szénatomos)alkil-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—7 szénatomos)alkil-, aríl-hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil··, Ci_₄ alkoxi-Ci-₄ alkil-, aril-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil-, aril-(l-4 szénatomos)alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, ahol az arilcsoport adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos aikoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport;

X jelentése oxigén- vagy kénatom és n jelentése 3,4,5 vagy 6).

A leírásban használt, szubsztituensként különböző szénatomszámú „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, telített szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butilcsoport stb.). Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezésen a fent meghatározott kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkil-éter-csoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-csoport stb.). A „2-5 szénatomos alkenilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, telítetlen szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. vinil-, allilcsoport stb.). A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot, azaz a fluor-, klór-, brómés jódatomot, felöleli. Az „arilcsoport” kifejezésen adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos aikoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport értendő. Az „aril-(1-4 szénatomos)alkil-csoport” kifejezés arilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik (pl. 2-fenil-etil-, 4-klór-benzll- vagy benzilcsoport stb.). Az „aríl-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport” pl. 4-(4-fluor-feníl)-4-oxo-butii-csoport stb. lehet. A „hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-csoport”-ok példáiként a hidroxi-etil-, 2-hídroxi-3,3-dimetil-butil-csoportot stb. említjük meg. Az „aril-hidroxí-(l-4 szénatomosjalkil-csoportok” közül a 2-hidroxi-2-fenil-etil-, 2-hidroxi-2<4-klór-fenil)-etíl-csoportot stb. említjük meg. A „Cn alkoxi-Ci .4 alkil-csoportok” előnyös képviselője a

2-etoxi-etil-, 3-metoxi-propil-csoport stb.

Az (A) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az Rí helyén hidrogénatomot, R₂ helyén Cn alkil-, hidroxi-Ci-7 alkil-, aril-hidroxi-C, n alkil-, Ci _4 alkil-, aril-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy aril-(l -4 szénatomos)alkil-csoportot és X helyén oxigénvagy kénatomot tartalmazó származékok, melyekben n = 3,4, 5 vagy 6.

Az (A) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik az helyén hidrogénatomot, R₂ helyén Cn alkil-, hidroxi-Cn₇ alkil-, aril-hidroxi-Ci-4 alkil-, Cm alkoxi-Ci-4 alkil-, aril-karboníl-Ci n alkil- vagy aril-(l -4 szénatomos)alkil-csoportot és X helyén oxigénatomot tartalmazó származékok, melyekben n=3vagy4.

Az (A) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselői az alábbi származékok:

2-metil-l,2,3,4,4a, 5,7, 8, 9, 10a-dekahidrc-4a,10a-transz - 6H - ciklopenta[4,5 ]pírrolo[ 2,3-g]izokinolin - 10 (10H)-on;

2-metil-l, 2, 3,'4,4a, 5,7,8,9,10a-dekahidro4a,10a-transz - 6H - ciklopenta[4,5]pirroio[2,3-g]izokinolin - 10 2 (!0H)-on-hidroklorid, 0, 5 H₂O; 2-(2-fenil-etil)-l, 2,3,

4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2,3-g]izokinolin-l0(10H)-on;

2-[4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7,8,

9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopentaj4,5]pirrolo[2,3-g]izokinolin-10(10H)-on; (-)-2-metil-1, 2, 3, 4,

5, 7, 8,9,10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4,5]pirrolo[2,3-g]izokinolin-10(10H)-on;

2-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, ' la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-gjizokinolin-11 (11 H)-on;

2-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9, 10, lla-dekahidro-4a, i la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-11(1 lH)-on. 0,75 H₂O;

2<2-fenil-etil)-2, 3, 4, 4a, 5, 7,8,9, 10,1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g] izokinolin-11 (11 H)-on;

2-{4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, —= 10, 1 la-dekahidro-4a,lla-transz-lH-óH-ciklohexa[4, 5] pirro!o[2, 3-gjizokinolin-l 1(1 lH)-on; és

2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, Í0a-dekahidro-4a, 10a-transz-őH-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-gjizokinolm-10(10H)-tion.

Az n = 3 jelentésnek megfelelő (A) általános képletű vegyületeket az (A-l) képlettel ábrázoltuk (mely képletben Rj, R₂ és X jelentése a fent megadott).

E vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:

2-etil-l, 2, 3, 4, 4a, 5,7, 8,9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10 (10H)-on;

2-(2-hidroxi-etil)-l, 2, 3, 4, 4a, 5,7, 8, 9, lOa-dekahidro4a, 10a-transz-6H-cik]openta [4, 5]pirrolo[2, 3-g] izokinolin -10( 10H)-on;

2-(2-hidroxi-2-feni!-etil)-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9,10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta [4, Sjpirrolo [2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on;

2-(2-etoxi-etil)-!, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, lOa-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2,3-g]izokinolin-10(10H)-on;

2-[3-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propil]-l, 2, 3,4,4a, 5, 7, 8,

9, 10a-dekahidro4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinoIin-10(10H)-on;

2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo [2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on; 2-alíil-l, 2, 3, 4,4a, 5,7, 8,9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-gjizokinolin-lO (10H)-on;

2-benzil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on;

1,2, 3,4,4a, 5,7, 8,9,10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-cik]openta[4,5]-pirrolo[2,3-g]izokinolin-10(10H)-on;

6-benzoil-2-metil-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, lOa-dekahidro4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5Jpirrolo[2, 3-g] izokinolin-10(10H)-on;

2,6-dimetil-l, 2,3,4,4a, 5,7, 8,9,10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on;

6-benzil-2-metil-1, 2, 3, 4,4a, 5,7,8,9, lOa-dekahidro4a,10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izoklnolin-10(10H)-on;

6-metil-2-[4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]-l, 2, 3,4, 4a,

185 407

5, 7,8,9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, ]pirrolo[ 2, 3-g]izokinolin-10( 10H)-on;

1, 2,3,4,4a, 5,7,8,9, 10a-dekahidro4a, lOa-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-tion; 5

2-(2-hidroxi-3, 3-dimetil-butil)-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,

9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-tion;

2-(2-fenil-etil)-l, 2, 3,4,4a, 5,7, 8,9, lOa-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]izokinolin-10(10H)-10 -tion; és

2-[4-(4-f]uor-fenil)4-oxo-butil]-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7,8,

9, 10a-dekahidro4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-tion.

Az n = 4 jelentésnek megfelelő (A) általános képletü 15 k vegyületek az (A-2) általános képlettel ábrázolhatok (mely képletben R], R₂ és X jelentése a fent megadott).

_ Az (A-2) általános képletü vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:

2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9,20

10, 1 la-dekahidro4a, 1 la-transz-ΙΗ,6H-ciklohexa[4, 5] pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l 1(11 H)-on;

2-(2-etoxi-etil)-2, 3, 4,4a, 5,7, 8,9,10, lla-dekahidro4a, lla-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g] izokinolin-ll(llH)-on; 25

2-[3-(4-fluor-fenil)-3-oxo-propil]-2, 3,4,4a, 5,7,8,9,

10, 1 la-dekahidro4a, 11a, transz-lH, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]ízokinolin-l 1(1 lH)-on;

2-(2-propenil)-2, 3, 4, 4a, 5, 7,8,9,10, lla-dekahidro-4a, lla-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pírrolo[2, 3-g] 30 izokinolin-11(1 lH)-on;

2-benzil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-11(1 lH)-on;

2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 11a-35 -transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa-[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-ll(llH)-on;

, 2,6-dimetil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9,10, lla-dekahidro4a,lla-transz-lH,6H-ciklohexa[4,5]pirrolo[2,3-g]izokinolin-11(1 lH)-on; 40

6-benzoil-2-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-2, 3, 4, 4a,

5, 7, 8,9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l l(llH)-on;

2-(2-fenií-etii)-2, 3, 4, 4a, 5, 7,8,9, 10, íla-dekahidro-4a, lla-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g] 45 izokinolin-11 (1 lH)-on;

2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 11a-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa-[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-11(1 lH)-tion és

2-[4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9, 50 10, 11 a-dekahidro4a, lla-transz-ΙΗ,6H-ciklohexa[4, 5] pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l 1(1 lH)-tion.

Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (A-2) általános képle tű, vegyületek más nómenklatúra szerint is elnevezhetők. így pl. a 2-metil-2, 3,4,4a, 5,7,8, 9, 10,1 la-de- 55 kahidro-4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo [2, 3-g]izokinolin-ll(l lH)-on mint 2-metil-2, 3,4,4a, 5,

7, 8, 9, 10, 11 a-dekahidro-4a, 1 la-transz-pirido-[4, 3-b] karbazol-11(1 H, 6H)-on is elnevezhető.

Az n = 5 jelentésnek megfelelő (A) általános képletü θθ vegyületek az (A-3) általános képlettel írhatók fel (mely képletben Rí, R₂ és X jelentése a fent megadott).

Az (A-3) általános képletü vegyületek előnyös kép' viselői az alábbi származékok:

2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 11,12a-dodeka- 55 hidro4a, 12a-transz-6H-ciklohepta[4, 5]pirrolo[2, 3-g] izokinolin-12(12H)-on;

2-[4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7,8, 9, 10, 11, I2a-dodekahidro-4a, 12a-transz-6H-ciklohepta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-12(12H)-on;

2-(2-fenil-etil)-l,2, 3, 4,4a, 5,7, 8,9,10,11,12a-dodekahidro4a, 12a-transz-6H-ciklohepta[4, 5]pirrolo [2, 3-g]izokinoIin-12(12H)-on;

2-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,

9, 10, 11, 12a-dodekahídro-4a, 12a-transz-6H-ciklohepta [4, í ]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l2( 12H)-tion; és

2^2-fenil-etil)-l, 2, 3, 4,4a, 5, 7, 8, 9, 10, 11,12a-dodekshidro4a, 12a-transz-6H-ciklohepta]4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-12(12H)-lion.

Az n = 6 jelentésnek megfelelő (A) általános képletü vegyületek az (A4) általános képlettel írhatók fel (mely képletben R|, R₂ és X jelentése a fent megadott).

Az (A-4) általános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

2[4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9,

10, 11, 12, 13a-dodekahidro-4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5 |pirrolo[2, 3-g]izokinolin-13(13H)-on;

2{2-fenil-etil)-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13a-dodekahidro4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta]4, 5]pirrolo[2 3-g]izokinolin-13(13H)-on;

(2-hidroxi-3, 3-dimetil-propil)-2, 3, 4,4a, 5,7, 8,9, 10, 11, 12, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5]pirrolo[2,

3-g]izokinolin-l 3(13H)-on;

2-metiI-2, 3, 4, 4a, 5,7,8,9,10, 11, 13, 13a-dodekahidro-4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5]pirrolo[2,

3-g]izokinolin-l 3(13H)-on;

[4-(4-fluor-feniI)4-oxo-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13a-dodekahidro-4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-13(13H)-on;

(2-fenil-eti!)-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13a-dodekahidro-4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l3(l3H)-tion; és (2-etoxi-etil)-2, 3,4, 4a, 5,7, 8,9,10, 11,12,13a-dodekahidro4a, 13a-transz-lH,6H-ciklookta[4, 5]pirrolo[2 3-g]izokinolin-l 3(13H)-tion.

Az n = 3 jelentésnek megfelelő (A) általános képletü vegyületek a 4a,10-transz-izomer vagy 4a,10a-cisz-izomer vagy ezek elegye alakjában lehetnek jelen; előnyösek a 4a, lOa-transz-izomerek.

Az n = 4 jelentésnek megfelelő (A) általános képletü vegyületek a 4a, 1 la-cisz-izomer vagy 4a, 11 a-transz-izomer vagy ezek elegye alakjában lehetnek jelen; előnyösek a 4a, 11 -transz-izomerek.

Az n = 5 jelentésnek megfelelő (A) általános képletü vegyületek a 4a,12a-cisz-ízomer, vagy 4a,12a-transz-izomer vagy ezek elegye alakjában lehetnek jelen; előnyösek a 4a 12a-transz-izomerek.

Az n = 6 jelentésnek megfelelő (A) általános képletü vegyületek a 4a, 13a-cisz-izomer vagy 4a,13a-transz-izomer vagy ezek elegye alakjában lehetnek jelen, előnyösek a 4a,13a-transz-izomerek.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (A) általános képletü vegyületeket, optikai és geometriai izomerjeiket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) Az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy C]_₄ alkoxi-C,_₄ alkil-csoport és n jelentése

3,4,5 vagy 6). valamely (IX) általános képletü vegyületet

-3185 407 (mely képletben Rí' és n jelentése a fent megadott) formaldehiddel reagáltatunk; vagy

b) (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rí' és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (XII) általános képletü vegyületet (mely képletben RÍ' jelentése a fent megadott) redukálószer jelenlétében valamely (VII) általános képletü vegyülettel kezelünk, vagy valamely (VIII) általános képletü vegyülettel vagy prekurzorával reagáltatunk (mely képletekben n jelentése a fent megadott); vagy

c) az (A) általános képletü vegyületek szőkébb körét képező (Ib) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben n jelentése az a) eljárásnál megadott), egy RÍ' helyén metilcsoportot tartalmazó (la) általános képletü vegyületet — ahol n jelentése a fent megadott — N-demetilezünk; vagy

d) az (A) általános képletü vegyületek szőkébb körét képező (He) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben RÍ' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos) alkil-csoport és Rí” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, Ci_4 alkoxi-C^ alkil-, aril-(l —4 szénatomos) alkil — vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (le) általános képletü vegyületet (mely képletben R'/, Rí és n jelentése a fent megadott) foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk; vagy

e) az (A) általános képletü vegyületek szőkébb körét képező (Ad) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos) alkil-, aril-hidroxi-(l-7 szénatomos) alkil-, Ci_4 alkoxi-C^ alkil-, aril-karbonii-(1-4 szénatomos) alkil-, aril-(l—4 szénatomos) alkilvagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport, X jelentése oxigénvagy kénatom és π jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (Ab) általános képletü vegyületben (mely képletben X és n jelentése a fent megadott) az izokinolingyűrű nitrogénatomjára a megfelelő Rí csoportot bevisszük; vagy

f) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (A'c) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, benzoil- vagy fenil-(l-4 szénatomos) alkil-csoport; RVi jelentése 1-4 szénatomos alkil-, Ci_4 aÍkoxi-Ci_j» alkil-, aril-karbonil-(l-4 szénatomos) alkil-, aril-(l-4 szénatomos) alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport és X jelentése az e) eljárásnál és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (Ad') általános képletü vegyület (mely képletben R^¹, X és n jelentése a fent megadott) pirrolgyűrűjének nitrogénatomjára a megfelelő RÍ csoportot bevisszük; vagy

g) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ad”) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R(^v jelentése hidroxi-(l—7 szénatomos) alkil- vagy aril-hidroxi-(l— 4 szénatomos) alkilcsoport és X jelentése az e) eljárásnál és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (Ad”') általános képletü vegyületben (mely képletben R₂ ⁿ jelentése oxo-C|_7 -alkil-vagy aril-karbonil-(í-4 szénatomos) alkil-csoport és X és n jelentése a fent megadott) levő karbonilcsoportot redukáljuk; vagy

h) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ah) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben X jelentése az e) eljárásnál, n jelentése az a) eljárásnál és RÍ jelentése az f) eljárásnál 4 megadott), valamely (XIII) általános képletü vegyületben (mely képletben X, n és R', jelentése a fent megadott és Y jelentése valamely uretán-csoport) levő uretán-csoportot lehasítjuk; és

i) kívánt esetben az (A) általános képletü vegyületek ily módon kapott cisz-transz izomer-elegyét túlnyomórészt transz-izomert tartalmazó termékké izomerizáljuk; és/vagy

j) kívánt esetben egy kapott izomer-elegyből a transzizomert elválasztjuk; és/vagy

k) kívánt esetben egy kapott racém elegyet az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk; és/vagy

l) kívánt esetben egy ily módon kapott (A) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag nem-alkalmas savaddíciós sóját egy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.

Az (A) általános képletü vegyületek, optikai és geometriai izomerjeik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, valamint az előállításukhoz szükséges közbenső termékek előállításának részleteit az alábbiakban ismertetjük.

így pl. az X helyén oxigénatomot tartalmazó (A) általános képletü vegyületeket - azaz az (I) általános képletü vegyületeket (mely képletben Rj, R₂ és n jelentése a fent megadott) - az A-, B-, C- és D-reakciósémában leírt módon állíthatjuk elő.

Az A-reakciósémában levő képletekben n jelentése 3, 4, 5 vagy 6 és RÍ' jelentése 1—4 szénatomos alkilvagyC,^ alkoxi-Cu alkil-csoport.

Az A-reakcióséma szerint az (la) általános képletü vegyületeket a (IV) általános képletü ismert vegyületekből kiindulva állítjuk elő (mely képletben Rí' jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy C_t_4 alkoxi-Ci.^ alkil-csoport). A (IV) általános képletü vegyületeket lítiummal tercier butanolt tartalmazó ammóniában végrehajtott Birch-redukcióval az (V) általános képletü dihidro-aminná alakítjuk (mely képletben RÍ' jelentése a fent megadott). így eljárhatunk oly módon, hogy egy (IV) általános képletü amint valamely alkálifémmel (pl. lítium, nátrium , kálium vagy cézium) reagáltatunk ammóniában vagy valamely aminban (pl. metil-amin vagy etil-amin) egy kis szénatomszámú alkanol (pl. etanol, butanol vagy tercier butanol) jelenlétében. A reakciót általában az oldószer forráspontján vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten - pl. -78 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten - hajthatjuk végre. Ammónia felhasználása esetén a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A reakcióelegy adott esetben valamely oldószert (pl. dietilétert vagy tetrahidrofuránt) is tartalmazhat.

Az (V) általános képletü dihidro-aminok hidrolízisét az enoléterek lűdrolízisére ismert módszerekkel - pl. vizes savval - könnyen elvégezhetjük. A hidrolízist előnyösen sósavval, hidrogén-bromiddal, hangyasavval, ecetsavval, p-toluol-szulfonsawal vagy perklórsavval hajthatjuk végre. A reakciót vizes vagy oldószer-elegyes közegben végezhetjük el. Oldószerként pl. tetrahidrofuránt, benzolt, dietilétert, acetont, toluolt, dioxánt vagy acetonitrilt alkalmazhatunk. Így pl. az RÍ' helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletü dihidroaminok 2 n sósavval szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleleten, vagy vizes ecetsavval 40 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végrehajtott hidrolízisekor RÍ' helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletü diketonokat kapunk.

185 407

A (VI) általános képletü diketonokból Knorr-féle kondenzációval (IX) általános képletü metíl-amino-etil-ketonokat állítunk elő, A Knorr-féle kondenzáció pirrolok jól ismert előállítási eljárása és bármely ismert változata alkalmazható [lásd pl. Patterson, I. M.:_r Synthesis 281 (1976) és az ott közölt hivatkozások], így pl. egy (VII) általános képletü izonitrózóketont (mely képletben n jelentése a fent megadott) redukálószer (pl. cink és vizes ecetsav jelenlétében) feltehetően a (VIII) általános képietű amino-karbonil-vegyületté (ahol n jelentése a fent megadott) alakítunk, melyet egy (VI) általános képletü diketonnal kondenzálunk és ily módon egy (IX) általános képletü metil-amino-etil-ketonhoz jutunk (mely képletben R₂ és n jelentése a fent megadott). A kondenzációhoz másik eljárásváltozat szerint egy (VIII) általános képletü amino-karbonil-vegyületet vagy prekurzorát alkalmazzuk, pl. az amino-keton hidroklorid sóját vagy ketál-származékát. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az amino-ketonnak önkondenzációra nem hajlamos prekurzorát alkalmazzuk. Eljárásunk legkedvezőbb foganatosítási módja szerint az in situ felszabadított (VIII) általános képletü vegyületet hozzuk reakcióba a (VI) általános képletü diketonnal. Az ily módon felszabadított amino-karbonil-vegyület azonnal reagál a diketonnal egy (IX) általános képletü vegyület keletkezése közben. A (VI) általános képletü diketont aKnorrkondenzáció előtt nem szükséges izolálni, minthogy az alkalmazott reakciókörülmények között az (V) általános képletü dihídro-amin a megfelelő (VI) általános képletü diketonná hidrolizál. A Knorr-kondenzációt előnyösen kb. 2-6 pH-intervallumban végezhetjük el. Amennyiben 6 feletti pH-η dolgozunk, a (VIII) általános képletü amino-karbonil-vegyületek önkondenzációja miatt jelentős veszteség lép fel.

Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy egy (VII) általános képletü izonitrózó-ketont cinkpor jelenlétében vizes ecetsavban egy R₂ helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletü diketonnal történő kondenzációval a megfelelő, R₂ helyén metilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletü vegyületté alakítunk.

A Knorr-féle kondenzációt előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (VII) általános képletü izonitrózóketonok ismert vegyületek vagy a megfelelő (3-keto-észterek nitrozálásával (pl. nátrium-nitrittel) állíthatók elő [lásd pl. Geissman T. A. és Schlatter M. J.: J. Org. Chem. 11, 771 (1946)].

A Knorr-féle kondenzációhoz (VII) általános képletü izonitrózóketonként pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk:

2-izonitrózó-ciklopentanon; 2-izonitrózó-ciklohexanon; 2-izonitrózó-cikIoheptanon és 2-izonitrózó-ciklooktanon.

A Knorr-féle kondenzációban (VIII) általános képletü amino-karbonil-prekurzorként pl. az alábbi vegyületek alkalmazhatók:

2-amino-cikIohexanon-hidrokloríd, 2-amino-ciklopentanon-hidrokloríd, 2-amino-cikloheptanon-hidrokloríd és 2-amino-ciklooktanon-hidroklorid.

A fenti vegyületek ismertek vagy a megfelelő izonitrózó-ketonok redukciójával állíthatók elő. A redukciót pl. katalitikus hidrogénezéssel sósav jelenlétében végezhetjük el.

A (IX) általános képletü aminokat intramolekuláris Mannich-reakcióval alakítjuk az (la) általános képletü vegyületekké, A Mannich-reakció jói ismert módszer, melynek során valamely ketont egy dialkilamin-sóval (pl. dimetilamin-hidrokloriddal) és formaldehiddel (pl. vizes formaldehid-oldattal, mint pl. paraforrnaldehiddel vagy trioxánnal) reagáltatnak alkohol-típusú oldószerben (pl. etanolban) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben. A fenti módszert a találmányunk tárgyát képező eljárás esetében azzal a módosítással végezzük el, hogy a (IX) általános képktű metil-amino-etil-keton savaddíciós sóját formaldehiddel reagáltatjuk, melyet paraformaldehid, trioxán vagy vizes formaldehid-oldat alakjában valamely oldószerben adagolunk. Reakcióközegként pl. magasabb forráspontú, hidroxil-csoportot tartalmazó oldószereket (pl. arnilalkoholt, oktanolt, etilénglikolt, vagy dietilénglikcl-mono-etilétert), magas forráspontú poláros aprotíkus oldószert (pl. diinetii-formamidot, N-metil-pirrolidinont vagy dietilénglíkol-dimetilétert), alacsony forrásponti poláros oldószereket (pl. etanolt, butanolt vagy 2-propanolt, nyomás alatt) vagy alacsony foriáspontú aproiikus oldószereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt nyomás alatt) alkalmazhatunk. A reakciót kb. 135— 200 ’C-on végezhetjük el. A reakcióban (la) általános képletü cikloalka[4, 5]pirrolo[2, 3-gJizokinolin-származékokat kapunk. A reakció - különösen ha 150 °C alatt dolgozunk — a cisz- és transz-izomerek elegyéhez vezet; így pl. R₂ helyén metilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén az (if) általános képietű transz-izomer és az (lg') általános képietű cisz-ízomer elegye keletkezik (mely képletekben n jelentése a fent megadott).

Amennyiben a reakcióelegyet hosszabb időn át melegítjük vagy az (1 fi) és (lg') általános képletü vegyületek hidrokloridjainak elegyét pl. etilénglikolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, a ciszés transz-izomerek aránya egyensúlyba jut és az elegy fő komponensként a transz-izomert tartalmazza, mely kristályosítással vagy kromatográfiás úton könnyen izolálható.

így pl. egy R₂ helyén metilcsoportot tartalmazó (IX) általános képietű amin hidrokloridját paraformaldehiddel butanolban 180 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forralva az (Ifi) általános képletü transz-izomer izolálható.

A B-reakcióséma szerint az (Ic') általános képietű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (la') általános képietű vegyület pirrol-gyűrűjének nitrogénatomjára 1 4 szénátomos alkil- vagy aril-karbonil-esoportot viszünk be, míg más Ν-2-aikil-származékokat erős bázissal (pl. nátrium-amid, kálium-hidrid, nátrium-metil-szulfinil-karbanion, kálium-tercier-butilát, butil-lítium vagy egy alkálifém) történő pirrol-anion-képzéssel, majd egy alkil- vagy acil-halogeniddel oldószerben (pl. tetrahidrofurán, dioxán, etiléter, dimetilformamid, vagy dimetii-szulfoxid) történő kiszorítással készítünk el. így pl. az n = 3 jelentésnek megfelelő (la') általános képietű vegyületet tetrahidrofuránban kálium-tercier-butiláttal kezelve, majd metil-jodiddal reagáltatva a megfelelő

6-metil-szánnazékot - azaz n = 3 jelentésnek megfelelő és R'i helyén metilcsoportot tartalmazó (Ic') általános képietű vegyületet kapjuk. Hasonlóképpen az n = 4 jelentésnek megfelelő (la ) általános képietű vegyületet butil-lítiummal tetrahidrofuránban —30 °C-on kezelve, majd benzoil-klöriddal reagáltatva a megfelelő 6-benzoil-származékhoz - azaz n = 4 jelentésnek megfelelő és Rí

-5185 407 helyén benzoilcsoportot tartalmazó (1c') általános képletű származékhoz - jutunk. Az n = 3 jelentésnek megfelelő (la') általános képletű vegyületet nátrium-metil-szulfinil-karbanionnal dlmetil-szulfoxidban kezelve, majd benzil-kloriddal reagáltatva a megfelelő 6-benzil-származékot — azaz n = 3 jelentésnek megfelelő és R'_thelyén benzilcsoportot tartalmazó (Ic') általános képletű csoportot - kapjuk.

Az (la') általános képletű vegyületek N-demetilezését szokásos N-dezalkilezési módszerekkel [pl. a von Braun módszerrel, Hageman H. A. Org. Reactions 7, 198 (1953)] vagy az uretán-származék savas vagy bázikus hidrolízisével [lásd Rice K. C.: J. Org. Chem. 40, 1850 (1975)] végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy egy (la') általános képletű vegyületet egy (Xllla) általa- ) nos képletű uretánon keresztül savas hidrolízissel dezalkilezünk és ily módon a megfelelő (Ib) általános képletű szekunder aminhoz jutunk. így pl. az n = 4 jelentésnek megfelelő (la') általános képletű vegyületet dioxánban fölös mennyiségű klór-hangyasav-etilészterrel és kálium- j -hidrogén-karbonáttal 6 órán át forralva az n = 4 jelentésnek megfelelő (XHIa) általános képletű vegyülethez jutunk, melynek 30 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal etanol-dioxán elegyben 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása útján végrehajtott ; hidrolízisével a megfelelő, n = 4 jelentésnek megfelelő (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk.

Más módszer szerint az uretán-származékokból a pirrol-gyűrű nitrogénatomjának alkílezésével vagy acilezésévei a pírról gyűrű nitrogénatomján helyettesített szárma- < zékokat készítünk, majd az uretán-csoportot lehasítjuk.

Az alkilezést vagy acilezést az (Ic') általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban leírt módszerekkel végezhetjük el, míg az uretán-származékok előállítását és hasítását Rice K. C. korábban idézett közleményében ; leírtak szerint hajthatjuk végre. így pl. az n = 4 jelentésnek megfelelő (Xllla) általános képletű etoxikarbonil-uretánt dimetil-szulfoxidban nátrium-metil-szulfinil-karbanionnal kezelve, majd a kapott terméket benzil-kloriddal reagáltatva a megfelelő, n = 4 jelentésnek megfelelő , és Rj helyén benzilcsoportot tartalmazó (XlIIb) általános képletű vegyülethez jutunk, melynek nátrium-hidroxiddal végrehajtott hidrolízisével az n = 4 jelentésnek megfelelő és RÍ helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ih) általános képletű vegyületet kapjuk. Az R', helyén acilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében ez az acilcsoport erős alkálikus vagy savas körülmények között lehasadna, ezért az RÍ helyén acilcsoportot tartalmazó (Ih) általános képletű vegyületeket enyhe körülmények között cinkkel vizes ecetsavban lehasítható 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-uretánon keresztül állítjuk elő.

További eljárást a C-reakciósémán mutatunk be.

A képletekben RÍ, RÍ és n jelentése a korábbiakban megadott.

A C-reakcióséma szerint az (Id) és (Ic) általános képletű vegyületeket az (Ib) általánosképletűszekunderaminokból kiindulva állítjuk elő a bázikus amin-nitrogénatom (N-2) és a pirrolgyűrűben levő nitrogénatom (N-6) helyettesítésével. így pl. egy (Ib) általános képletű vegyületet valamely alkil-halogeniddel (pl. etil-bromiddal), alkenil-halogeniddel (pl. allil-bromiddal), aralkil-halogeniddel (pl. benzil-bromiddal), aril-karbonil-alkil-halogeniddel (pl. γ-klór-p-fluor-butirofenonnal) valamely bázis (pl. kálium-karbonát) jelenlétében acetonban, 2-propanonban vagy dimetil-formamidban reagáltatva a meg6 felelő, Rí helyén alkil-, alkenil-, aralkil-, illetve aril-karhonil-alkil-csoporttal helyettesitett (ld) általános képletű vegyületet kapjuk. Nagyobb reakcióképességű halogenieek felhasználása esetén szobahőmérsékleten, míg kevéssé reakcióképes halogenidek alkalmazásakor a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. Bizonyos esetekben a reakciót valamely jodid-só (ph lítium-jodid) hozzáadásával segíthetjük elő.

θ Az (Ib) általános képletű vegyületek és epoxialkánok roakciójával Rí helyén hidroxi - (1-7 szénatomos) alkil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Helyettesített epoxialkánok felhasználása esetén az (Id) általános képletű 2-helyettesített-25 -hidroxi-alkil-analógokhoz jutunk, így pl. egy (1b) általános képletű vegyület és sztiroloxid reakciójakor Rí helyén 2-fenil-2-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó (ld) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót általában alkoholos oldószer (pl. metanol) jelenlétében kb. szobait) hőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az epoxialkánok kereskedelmi forgalomban levő vegyületek vagy a megfelelő olef n epoxidálásával vagy egy keton szulfonium-metiliddel vagy szulfoxonium-metilid reagenssel (pl. dimetil-szulfo>5 rium-metiliddel) történő metilénezéséveí állíthatjuk elő. így pl. benzaldehid és dimetil-szulfonium-metilid reakciójakor sztirol-oxidot kapunk.

Bizonyos esetekben — pl. amennyiben az (Id) általános képletű vegyületekben levő Rí csoport nem tartal)0 máz alkilezésre vagy ácilezésre hajlamos funkcionális csoportokat — a B-reakciósémában az (Ic') általános képletű vegyületek előállítására megadott eljárást az (Ic) általános képletű vegyületeknek a C-reakciósémán feltüntetett közvetlen előállítására is felhasználhatjuk. Az alki35 lezés Rí helyén hidroxi — (1—7 szénatomos) — alkilvrgy fenil- vagy naftil-hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó vegyületek esetében játszódhat le.

Az Rí helyén hidroxi-alkil- vagy ari!-hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületeket a 10 megfelelő karbonil-vegyületek redukciójával is előállíthatjuk. A redukciót pl, alkálifém-bór-hidridekkel (pl, nátrium-bór-hidrid vagy lítium-bór-hidrid) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten oldószerben (pl. valamely alkoholban, mint pl. etanolban) végezhetjük el.

Az A-, B- és C-reakciósémán feltüntetett eljárások eseteben az (I) általános képletű vegyületeknek az (If) általános képletű transz-izomerjeit és (lg) általános képletű cisz-izomerjeit tartalmazó izomer-elegyek keletkeznek; az izomer-elegyekben a transz-izomer van jelen nagyobb mennyiségben (a fenti képletekben n, Rí és R₂ jelentése a fent megadott). A tiszta transz-izomert kromatografáiással vagy kristályosítással választhatjuk el. Az izomerelegyet továbbá az (If) és (lg') általános képletű cisz- és transz-izomerek elegye esetében leírt izomerizálással analóg módon izomerizálhatjuk, vagy az izomerek arányát bázis katalizátor jelenlétében (pl. nátrium-hidrcxiddal etanolban) hozhatjuk egyensúlyba.

A további aszimmetriacentrumot tartalmazó R, és R₂ csoportot magukban foglaló (I) általános képletű 60 vegyületek esetében diasztereomer-elegyet kapunk. Így pl. a lehetséges izomerek száma 2ⁿ,ahol ,,n” a vegyületben levő összes aszimmetriacentrumok száma. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az (If) általános képletű vegyületek enantiomerjei és/vagy diasztereomerjei.

További eljárásokat a D-reakciósémán mutatunk be

185 407 (a képletekben n és R₂ jelentése a korábbiakban megadott).

Az (la) általános képletü vegyületeknek a D-reakciósémán feltüntetett előállítási eljárása szerint előbb az izokinolin-gyűrűt, majd a pirrol-gyűrűt alakítjuk ki. A (IV) általános képletü (3,5-dímetoxi-fenil)-etil-amint vizes formaldehiddel visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott (X) általános képletü tetrahídro-izokinolin-származékot lítiummal tercier butanolt tartalmazó folyékony ammóniában a (IV) általános képletü vegyületekkel kapcsolatban leírt Birch-redukcióval analóg módon a (XI) általános képletü hexahidro-izokinolin-származékká alakítjuk. A nyers (XI) általános képletü hexahidro-izokinolin-származékot az (V) általános képletü dihidro-aminok hidrolízisével analóg módon hidrolizálva a (XII) általános képletü diketonhoz jutunk. Az ily módon kapott (XII) általános képletü vegyületet — a (IX) általános képletü metil-amíno-etil-ketonok előállításával analóg módon - egy (VII) általános képletü izonitrózó-ketonnal vagy (VIII) általános képletü amino-karbonil-vegyülettel Knorr-féle kondenzációnak vetjük alá és a kívánt (la) általános képletü cikloalkil[4, 5]pirrolo-izokinolint kapjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy Rj helyén metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletü aminból indulunk ki és így az (if) általános képletü transz-izomert és az (lg*) általános képletü cisz-izomert tartalmazó elegy alakjában a megfelelő (la) általános képletü N-metiI-cikloalka[4-5Jpirrolo-izokinolinhoz jutunk.

A túlnyomórészt (if) általános képletü transz-izomert tartalmazó izomer-elegyet az (Ifj) és (lg) általános képletü cikloalka[4, 5]pirrolo-izokinolin-izomerek elegyével kapcsolatban a korábbiakban leirt izomerizálási módszerekkel alakíthatjuk ki.

Az X helyén kénatomot tartalmazó (A) általános képletü vegyületek — azaz a (II) általános képletü vegyületek, ahol n, Rí és R₂ jelentése a fent megadott - előállítását az E- és F-reakciósémán mutatjuk be.

Az E-reakciósémában R, R₂ és n jelentése a korábbiakban megadott.

Az E-reakciósémán bemutatott reakció szerint a (He) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletü vegyületet iners szerves oldószerben foszforpentaszulfiddal reagáltatunk. Reakcióközegként előnyösen tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt vagy dioxánt alkalmazhatunk és a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk.

Az F-reakcióséma szerint (a képletekben n, R₂ és R₂jelentése a korábbiakban megadott) valamely (Ilb) általános képletü vegyületet egy (Ild) általános képletü vegyületté alakítunk a C-reakciósémán a megfelelő (Id) általános képletü oxo-vegyületek előállítására bemutatott eljárással analóg módon.

Hasonlóképpen a (Ild) általános képletü vegyületeket a (IIc) általános képletü vegyületekké alakítjuk a C-reakciósémán a megfelelő (1c) általános képletü oxo-vegyületek előállítására megadott eljárással analóg módon.

További (II) általános képletü vegyületeket a B-reakciósémán a megfelelő (Ih) általános képletü oxo-vegyületek előállítására megadott eljárásokkal állíthatunk elő.

A fenti reakciókban a (Ilf) általános képletü transz-izomerek és a (Hg) általános képletü cisz-izomerek elegyét kapjuk (a képletekben n, Rj és R₂ jelentése a fent megadott); fő-komponens a transz-izomer. A tiszta transz-izomert kromatográfiás úton vagy kristályosítással választhatjuk el. Az izomer-keveréket az (if) és (lg') általános képletü oxo-vegyületeket tartalmazó cisz-transz-izomer-elegy izomerizáiásával kapcsolatban megadott módszerekkel izomerizálhatjuk.

Az R] és R₂ helyén további aszimmetriacentrumokat magukban foglaló (Ii) általános képletü vegyületek esetében diasztereomerek elegyét kapjuk. Előnyösek a (Ilf) álta’ános képletü vegyületek enantiomerjei és/vagy diasztereomerjei.

Az (A) általános képletü vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal addíciós sókat képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szerves és szervetlen savak egyaránt felhasználhatók, pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid; más ásványi savak, mint pl. kénsav, salétromsav, foszforsav stb; alkilés mono-aríl-szulfonsavak, pl. etán-szulfonsav, toluol-szulfonsav, benzol-szulfonsav stb.; más szerves savak, pl. ecet: av, borkősav, maleinsav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, aszkorbinsav stb. Az(I) általános képletü vegyülétek gyógyászatilag nem alkalmas savaddíciós sóit gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk szokásos metrtetikus reakciós segítségével a gyógyászati szempontból nem alkalmas anionnak gyógyászatilag alkalmas anionra való lecserélése útján; vagy pedig oly módon, hogy a gyógyászati szempontból nem alkalmas savaddíciós sóból a bázist semlegesítéssel felszabadítjuk, majd a kapott szabad bázist a kívánt gyógyászatilag alkalmas savaddíciós só képzésére szolgáló reaktánssal reagáltatjuk. A savaddíciós sók hidrátokat is képeznek.

A (IX) és (XIII) általános képletü vegyületek újak.

Az (A) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik neuroleptikus hatással rendelkeznek és e tulajdonságuknál fogva antipszichotikus készítmények hatóanyagaként pl. skizofrénia kezelésére alkalmazhatók. Az (A) általános képletü vegyületek antipszief otikus aktivitását melegvérű állatokon ismert tesztekkel igazoljuk.

Így pl. az egyik ismert teszt-módszer szerint betanított patkányokat reakciójelző fogantyúval, az elektrosokk átadására szolgáló acélrácsfenékkel és a hang-ingert biztosító hangosanbeszélővel ellátott kísérleti kamrába helyezünk. Minden kísérlet az alábbi szakaszokból áll:

másodperces figyelmeztető hangjelzés (kondicionált inger) - elektrosokkal kísért további 15 másodperces hangjelzés (nemkondicionált inger; 1,0 mA, 350 volt, váltóáram). A patkányok a kísérletet bármely időpontban a reakciójelző fogantyú lenyomásával befejezhetik. Amennyiben az állatok az elektrosokk ráadása előtt, a kezdeti 15 másodperces figyelmeztető hangjelzés alatt befejezik a tesztet, úgy ezt „elkerülést reakció”-nak, míg a sokk-kezelés alatt történő reakciót „menekülő reakció ”-nak tekintjük. A kísérlet egy órán át tart, két percenként ismétlődő szakaszokkal (a kísérlet tehát 30 szakaszból áll).

A betanított patkányok elkerülés! viselkedése megbízható kontroll alapvonalat ad (egyórás kísérletben 0-3 esetben elhibázott elkerülést reakció). A teszt-vegyületet minden dózis-szinten legalább 3-4 patkánynak adjuk be. A kontrollként szolgáló patkányok hatóanyagot nem tartalmazó hordozóanyagot kapnak. Hetenként váltakozva egy-egy kontroll és kísérleti kezelést hajtunk végre.

A kísérleti időt három egymásután következő húsz perces szakaszra bontjuk (10 kísérlet). A kísérleti állatok

-7185 407 egy adott dózis-szinten mutatott reakcióit minden egyes szakaszban összeadjuk.

Összeadjuk azon kísérletek számát, melyekben a patkányok nem adnak elkerülési reakciót (elkerülési blokkolás, AB) vagy menekülési reakciót (menekülési blokkolás, EB) és ebből meghatározzuk, hogy melyik szakaszban tapasztalunk maximális hatást az adott dózis mellett. Ezen kísérletek számát a szakaszban végrehajtott összes kísérletek százalékában fejezzük ki. Az elkerülési reakció 50 %-os blokkolásához szükséges dózist (ABD 50) a dózis-hatás regressziós görbéből a legkisebb négyzetek módszerével számítjuk ki. A menekülési reakció 20 %-os blokkolását (EBD 20) előidéző legkisebb dózist a grafikus dózis-hatás görbéből olvassuk le. A fenti eredményeket oly módon nyerjük, hogy a százalékos hatást a 10 g dózis függvényében ábrázoljuk.

A fenti tesztben az antipszichotikus készítményeket a patkányok viselkedését befolyásoló más gyógyhatású készítményektől az különbözteti meg, hogy az elkerülési reakciót blokkoló és a menekülési reakciót blokkoló dózisok jobban elkülönülnek egymástól. Az antipszichotikus hatású készítmények klinikai hatékonysága szignifikáns és jelentős mértékben összefügg a fenti tesztben mutatott hatásukkal. Fentiekből következik, hogy az (A) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a fenti tesztben hatékony dózis-tartományban alkalmazhatjuk.

A fenti tesztben a 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo [2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on neuroleptikus aktivitása ABD₅₀ = 0,98 mg/kg p. o.

A 2-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7,

8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5] pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on neuroleptikus aktivitása ABD₅o = 0,15 mg/kg p. 0.

A 2-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,

9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-ll(l lH)-on neuroleptikus aktivitása ABD50 = 0,73 mg/kg p. 0.

A 2-metil-2, 3,4,4a, 5, 7,8,9,10,1 la-dekahidro-4a, 1 la, transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4,5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-ll(llH)-on-hidroklorid. 0,75 mól hidrát LD₅₀ értéke 650 mg/kg p. o. egéren, míg neuroleptikus aktivitása ABD_S0 =5,5 mg/kg p. 0.

A 2-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 7,8,9,10, 11, 12, 13a-dodekahidro-4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5]pirrolo[2,

3-g]izokinolin-13(13H)-on neuroleptikus aktivitása 8 mg/kg p. 0. dózisban 63 %-os elkerülési reakció blokkolás.

A 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12a-dodekahidro-4a, 12a-transz-6H-ciklohepta[4, 5]pirrolo[2,3-g] ízokinolin-12(12H)-on neuroleptikus aktivitása 16 mg/kg p. 0. dózisban 50 %-os elkerülési reakció blokkolás.

Az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik antipszichotikus hatásai kvalitative az ismert és gyakorlatban használatos haloperidol és trifluorperazin tulajdonságaihoz hasonlóak. így az (A) általános képletű új vegyületek a gyakorlatban biztonságosan alkalmazható és hatékony antipszichotikus gyógyszerek aktivitásához hasonló hatást fejtenek ki.

Az (A) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alakíthatjuk gyógyászati készítményekké.. Az orális dózis-egység előnyösen kb. 0,05—50 mg, míg a napi orális dózis előnyösen kb.

0,001-10 mg/kg, melegvérű állatokon. A ténylegesen beadandó napi dózis több tényezőtől (pl. a beteg állapota stb.) függ és mindenkor a kezelő orvos előírásai határozzák meg, hogy a beteg mennyi (A) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját kap. Ezenkívül a gyógyászati készítmény adagolásának gyakorisága a benne levő hatóanyag mennyiségétől éí az adott eset körülményeitől függ.

A gyógyászati készítmények az (A) általános képletű hatóanyagon vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóján kívül szokásos, iners, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. A hatóanyagot pl. kemény vagy lágy kapszula, tabletta, szuszpenzió, oldat stb. alakban készíthetjük ki. A megfelelő hordozó- és segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik, Adjuvánsként pl. szervetlen vagy szerves anyagokat alkalmazhatunk, pl. vizet, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talí.umot, növényi olajokat, gumikat, polialkilén-giikolokat stb. A gyógyászati készítmények továbbá tartósítószereket, nedvesító'szereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, puffereket stb. is tartalmazhatnak.

Minthogy az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik aszimmetriás szénitomokat tartalmaznak, általában racém elegyek alakjában keletkeznek. A kapott diasztereomer elegyeket kívánt esetben szétválaszthatjuk. A racemátok rezolválását ismert módszerekkel végezhetjük el. Az optikailag aktív izomereket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy előállításuknál a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazzuk. Bizonyos racém elegyek eutektikum alakjában kicsaphatok, majd szétválaszthatok. Előnyösen azonban kémiai rezolválást alkalmazhatunk. A racém elegyet optikailag aktív rezolválószerrel [pl. valamely optikailag aktív sav, mint pl. (+)-borkősav, (+)-dibenzoil-D-borkősav, (+)-d-10-kámfor-szulfonsav, (-)-3-pinán-karbonsav stb.] reagáltatjuk és diasztereomer sókat képezünk, melyeket frakcionált kristályosítással szétválasztunk, majd az optikailag aktív izomer bázist felszabadítjuk.

Találmányunk az (A) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed.

Az (A) általános képletű vegyületek ezenkívül egyes atomok különböző lehetséges térbeli elrendeződése miatt egynél több geometriai izomer alakjában állíthatók elő. Találmányunk az (A) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomer formájának előállítására kiterjed. Ennek megfelelően a példákban célszerűségi okokból a vegyületeket mint a lehetséges izomer-elegyek vagy különálló egyes geometriai izomerek egy bizonyos képviselőjét nevezzük el, ill. írjuk fel, ez azonban nem jelenti az oltalmi körnek a megjelölt izomerre vagy izomer-elegyre való korlátozását.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

N-metil-1,5-dímetoxí-ciklohexa-l ,4-dién-3-etil-amin előállítása.

185,2 g N-metil-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-amin-hidro-81

185 407 kloridot 1600 ml vízben oldunk és az oldatot 160 ml ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet 3X1000 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 1000 ml nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert forgóbepárlón 35-40 °C-on ledesztilláljuk. 156,0 g szabad bázist kapunk.

Mechanikus keverővei és két szárazjeges hűtővel felszerelt 12 literes háromnyakú lombikba 4,0 liter vízmentes ammóniát kondenzálunk; az egyik hűtőhöz gázbevezető cső, míg a másikhoz nátronmeszes szárítócső csatlakozik. Az ammóniához 156,0 szabad bázis, 400 ml tercier butanol és 400 ml vízmentes éter oldatát adjuk 15 perc alatt. Az oldathoz keverés közben 50 perc alatt 33,6 g lítiumhuzalt adunk (6,35 cm hosszúságú darabkák alakjában). Az adagolás sebessége: 12,70 cm lítiumhuzal percenként. A lítium teljes mennyiségének hozzáadása után a mélykék színű elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 2 órán át keveijük. Ezután 2,8 liter vízmentes éterrel hígítjuk, a szárítócső eltávolításával a hidrogént távozni hagyjuk és összesen 280 g porított ammónium-kloridot adunk hozzá lassan 30 perc alatt a kék szín eltűnéséig. Ekkor a szárazjeges hűtőt eltávolítjuk, az elegyet keverjük és az ammóniát egy éjjelen át elpárologni hagyjuk. A maradékhoz 2,8 liter jegesvizet adunk. Az elegyet választótölcsérbe átviszszük, 800 ml éterrel öblítjük és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 2X1,5 liter diklórmetánnal mossuk, az extraktumokat egyesítjük, 1 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószereket forgóbepárlón 40 °C-on, majd 40 °C-on 1,0 Hgmm nyomáson 1,5 óra alatt ledesztilláljuk. Sárga olaj alakjában 150,7 g nyersterméket kapunk. A nyers olajat 30,5 cm-es Goodloe-oszlopon ledesztilláljuk (fürdőhőmérséklet 150 °C). Az alábbi frakciókat gyűjtjük össze:

Frakció Fp. Súly Tisztaság

1.	40-80 °C/0,45 Hgmm	7,9 g	4,6%
2.	80—85 °C/0,45—0,15 Hgmm	6,2 g	50%
3.	85-86 °C/0,15 Hgmm	21,2 g	92%
4.	86-87 °C/0,15 Hgmm	99,4 g	100%

A 3. és 4. frakció összesen 120,6 g cím szerinti vegyületet szolgáltat.

Színtelen olaj.

Analízis: CiiHi₉NO₂ képletre számított: C%=66,97; H%=9,71; N%=7,10; talált: C%=66,84; H%=9,62; N%=6,93.

2. példa

1,2, 3, 5,6,7, 8,9-oktahidro-2-[2-(metil-amino)-etil] -4H-karbazol-4-on előállítása.

15,6 g (79 millimól) N-metil-l,5-dimetoxi-ciklohexa1,4-dién-3-etil-amin, 16,7 g (131 millimól) 2-izonitrózó-ciklohexanon, 19,5 g (300 mg-atom) cinkpor és 300 ml 70 %-os vizes ecetsav elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és szüljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és fölös mennyiségű dioxánt adunk hozzá. A dioxán-ecetsav azeotrop elegyet ledesztilláljuk és az eljárást az ecetsav teljes mennyiségének eltávolításáig ismételjük. A maradékot III. aktivitású alumínium-oxidon kromatografáljuk és 10 % metanolt tartalmazó diklórnretán-metanol eleggyel eluáljuk. 10,7 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. A nyersterméket metanolban oldjuk és metanolos sósavval kezeljük, majd az oldószert eltávolítjuk. 12,2 g 1, 2, 3, 5, 6,7,8,9-oktah;dro-2-[2-(meti!-amino)-etil]4H-karbazol4-on-hidroklo időt kapunk.

3. példa

2-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, lla-transz-lll, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-gJizokinolin-11(1 lH)-on előállítása.

2,3 g (8,14 millimól) 1,2,3, 5,6, 7, 8, 9-oktahidro-2-[ 2-(metil-amino) -et il] -4H-karbazo J-4-οη -hidroklorid és

2,3 g (76 millimól) paraformaldehid 100 ml n-butanollal képezett elegyét 180 °C-os olajfürdőbe merített nyomásállc készülékben 5,5· 10⁵ Pa belső nyomás mellett 1 órán át melegítjük. Az oldatot lehűtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és diklórmetánnal mossuk (ezt elöntjük). A vizes oldatot am nónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 10 ml-re bcpároljuk. Az elegyet 10 g alumínium-oxiddal együtt szuszpendáljuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 80 g III. aktivitású alumínium-oxidon kromatografáljuk és 10 % metanolt tartalmazó diklórmetán-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott nyerstermék a cím szerinti vegyületet és kevés megfelelő 4a,1 la-cisz-izomert tartalmaz. A nyerstermék metanol-diklórmetán-éter elegyből történő kristályosítása után csaknem fehér szilárd anyag alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. A szabad bázist metanolban sósavval kezeljük, a hidrokloridot etanolból kétszer átkristályosítjuk, 0,46 g tiszta 2-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9, 10,11a-dekahidroAa, 1 la-transz-ΙΗ, 6H- ciklohexa[4, 5]pirrolo-[2, 3-g]izokinolin-l 1(1 lH)-on-hidrokloridot kapunk (a termék 0,75 mól vizet tartalmazó hidrát). A kristályok 217-220 °C-on olvadnak, kitermelés: 19 %. An.ilízis:C,₆H₂₂N₂O.HC1.0,75 H₂O képletre számított: C%=62,33; H%=8,01; N%=9,09; C1%=11,50; tahit: C%=62,56; H%=8,11; N%=9,08; C1%=I 1,59.

4. példa

3,4-dihidro-lH-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin-hidroklorid előállítása.

15,0 g (64,7 millimól) N-metií-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-amin-hidroklorid és 30 ml víz oldatát 35 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat forgóbepárlón bepárofuk és 65 ml 37 %-os vizes formaldehid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mcssuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 15,5 g sárga olaj marad vissza, melyet 100 ml etanolban oldunk és etanolos sósavval kezelünk, majd 75 ml étert adunk hozzá. 10,15 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 64 %.

-9185 407

5. példa

1, 2, 3, 4,4a, 7-hexahidro-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin és oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-díon előállítása

9,1 g (123 millimól) tercier butanolt és 50 ml dietilétert tartalmazó lombikba 150 ml ammóniát kondenzálunk. Az oldathoz 1,0 g (4,1 millimól) 3,4-dihidro-lH-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 2—3 percen át. keverjük, majd rövid darabkák alakjában 30 perc alatt 0,57 g (82 millimól) lítiumhuzalt adunk hozzá. A kék oldatot 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kék szín eltűnéséig 4,5 g szilárd ammónium-kloridot adunk hozzá. Ezután 100 ml étert adagolunk be és az ammóniát egy éjszakán át párologni hagyjuk. Ezután 100 ml jegesvizet adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget etilacetáttal és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Sárga olaj alakjában 0,58 g 1,2, 3,4,4a, 7-hexahidro-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolint kapunk.

1,05 g nyersterméket 20 ml 70 %-os vizes ecetsavban oldunk, az oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és az ecetsavat forgóbepárlón eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és kloroformmal mossuk. A vizes fázist 10 ml-re betöményítjük, Dowex AG 50 WX8-on kromatografáljuk és 2 mólos vizes piridinnel eluáljuk. Világossárga szilárd anyag alakjában 0,11 g oktahidro-2-metil-izokínoIin-6,8-díont kapunk, kitermelés: 11,6 %. E vegyület hidrokloridját metanolban sósavval képezzük. Op.: 193-196 °C.

6. példa

2-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-ll(llH)-on előállítása oktahidro-2-metiI-izokinolin-6,8-dionon keresztül.

g nyers oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-dion (kb. 30 %-os tisztaságú, mintegy 0,1 mól), 21,0 g nyers 2-izonitrózó-ciklohexanon (kb. 60 %-os tisztaságú, mintegy 0,1 mól), 19,5 g (0,3 g-atom) cinkpor és 500 ml 70 %-os vizes ecetsav elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután újabb 10,5 g 2-izonitrózó-ciklohexanont és további 6,5 g cinkport adunk hozzá és a reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szüljük, vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és kloroformmal mossuk (ezt elöntjük). A vizes oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers cím szerinti vegyületet sziiikagélen (száraz oszlop) kromatografáljuk és eluáljuk (eluálószerként 90 térfogatrész kloroform, 30 térfogatrész metanol, 10 térfogatrész víz és 6 térfogatrész ecetsav elegyítésével és összerázásával kapott elegy szerves fázisát alkalmazzuk). Fehér, amorf szilárd anyag alakjában 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely forró etanolban történő szuszpendáiás után 273-275 °C-on bomlás közben olvad.

Analízis:CιβH₂₂N₂O képletre számított: C%=74,38; H%=8,58; N%= 10,84; talált: C%=74,21; H%=8,39; N%= 10,61.

7. példa

A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2-izonitrózó-ciklopentanont ésoktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-diont alkalmazunk. A kapott 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8.9, 19a-dekahidro-4a,10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]-pirrolo [2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on 296-297 °C-on olvad (bomlás: etanol-metanoi elegyből történő kristályosítás után).

Analízis:C₁₅H₂₀N₂O képletre számított:C%=73,74; H%>=8,25; N%=11,47; liláit: C%=73,93;H%=8,41;N%=11,46.

A fenti vegyület hidrokloridja vízből hemihidrát alakjában kristályosodik, op.: 256-258 °C (bomlás). Analízis.· C_1SH_2ÜN₂Ó.HC1.O,5 H₂O képletre számított:C%=62,17; H%=7,65; N%=9,67; Cl%= 12,23; talált: C%=62,16; H%=7,71; N%=9,54; Cl%=12,37.

8. példa

A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2-izonitrózó-cikloheptanont és oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-diont alkalmazunk. A kapott 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9, 10, 11, 12a-dodekahidro4a, 12a-transz-6H-ciklohepta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-12(12H)-on etanolos kristályosítása után 293-296 °C-on olvad.

Analízis:Ci₇H₂₄N₂O képletre számított: C%.=74,96; H%=8,88; N%=10,28; talált: C%=74,79; H%-=8,74; N%=10,33.

9. példa

A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 2-ízonitrózó-ciklooktanont és oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-diont alkalmazunk. A kapott 2-metil-2, 3,4, 4a, 5,7,8,9, 10, 11, 12, 13a-dodekahidro-4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-13(13H)-on víz és dimetii-formamid elegyéből történő kristályosítás után 298—300 °C on olvad.

Analízis C_!8 H₂₆ N₂ O képletre számított: C%= 75,48; H%=9,15; N%=9,78; talált: C%=75,29; H%=9,04; N%=9,70.

10. példa

2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 11a-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa-[4, 5]pirrolo[2, 3-gjizokinolin-11(1 lH)-on előállítása.

1,9 g 2-metil-2,3,4,4a, 5,7,8, 9, 10, 1 la-dekahidro4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-gjizokinoiin-11(1 lH)-on, 2,6 g klór-hangyasav-etilészter és 3,2 g kálium-hidrogén-karbonát 100 ml dioxánnal képezett elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, 5 %-os vizes sósavval extraháljuk, vízzel, majd nátríum-kloríd-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 1,4 g 2-etoxikarbonil-2,3,4,4a,5,7,8,9, 10,1 la-dekahidro4a, 11a-101

185 407

-transz-lH, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-11(1 lH)-ont kapunk. A vizes extraktumból aminónium-hidroxidos kezeléssel és kloroformos extrakcióval 0,45 g kiindulási anyagot nyerünk vissza.

1,4 g fentiek szerint előállított nyers uretán, 15 ml 30 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 15 ml etanol és 5 ml dioxán elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot 5 %-os vizes sósavban oldjuk, majd kloroformmal mossuk. A vizes oldatot ainmónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 250-251 °C.

11. példa

A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l0(10H)-onból kiindulva a megfelelő uretánon keresztül 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-cikJopen ta[4,5 ]pirrolo[2,3 -gjizokinolin-l 0( 10H)-ont állítunk elő. Op.: 242-245 °C (bomlás; etanol-etilacetát elegyből történő kristályosítás után).

Analízis: C _]4 Hj₈ N₂ O képletre számi tót t: C%= 73,01; H%= 7,8 8; N%= 12,16; talált: C%=72,84; H%=7,78; N%=12,30.

12. példa

A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metil-2, 3, 4, 4a, 5,7, 8,9,10, 11,12,13a-dodekahidro-4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5]pirrolo[2, 3-g] izokinolin-13(13H)-onból kiindulva az uretánon keresztül 1, 2, 3, 4,4a, 5,6,7, 8,9, 10,11, 12, 13a-tetradekahidro-4a, 13a-transz-ciklookta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-4-ont állítunk elő. Op.: 283-285 °C (etanoios kristályosítás után).

Analízis: Cπ H₂₄N₂O képletre számított: C%=74,96; H%=8,88; N%=10,28; talált: C%=74,71; H%=8,65; N%=10,24.

13. példa

2-[4-{4-fhior-fenil)4-oxo-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-IH, 6H-ciklohexa[4,5] pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l 1(1 lH)-on előállítása.

0.68 g 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro4a, 1 la-transz-IH, 6H-cíklohexa[. 4.5 ]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-11(1 lH)-on, 1,68 g y-klór-p-fluor-butirofenon és 1,55 g kálium-karbonát 15 ml dietilketonnai képezett elegyét 24 órán át visszafoíyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet hűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk (száraz oszlop) és eluáljuk: eluálószerként 90 térfogatrész kloroform, 30 térfogatrész metanol, 10 térfogatrész víz és 6 térfogatrész ecetsav összerázásakor kapott elegy szerves fázisát alkalmazzuk. 0,85 g nyersterméket kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. 0,42 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. A kristályos szilárd termék 220-222 °C-on olvad.

Analízis:C_2s 1I₂₉N₂O₂F képletre szám'tott:C'.' =73,50; H%=7,16; N%=6,86; F%=4,65; talált: C%=73,46; H%=7,08; N%=7,16; F%=4,61.

14. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro4a, lla-transz-1H, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo(2, 3-g] izokinolin-11 (llH)-ont (2-bróm-etil)-benzollal alkilezünk. A kapott 2<2-fenii-etil)-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinoiin-11(1 lH)-on 250-256 °C-on olvad (bomlás; etanolos átkristályosítás után). Kristályos szilárd anyag. Analízis: C₂₃ H₂₈N₂O képletre számított:C%=79,27; H%=8,10; N%^=8,04; talált: C%=79,29; H%=8,40, N%=7,97.

15. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro4a, lla-transz-1H, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]-izokinolin-l 1 (llH)-onl benzil-kloriddal alkilezünk és 2-benzil-2, 3,4, 4a, 5, 7, 8,9, 10, 1 la-dekahidro4a, 11 a-transz-ΙΗ, 6H-cik’ohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l 1(1 lHj-ont kapunk. A kristályos szilárd anyag etanoios átkristályosítás után 266-268 °C-on olvad.

Analízis:C₂₂H₂₆N₂O képletre számított:C%=79,00; H%=7,84; N%=8,38; talált: C%=79,27; H%=8,03; N%=8,60.

16. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro4a, lOa-transz-6H-ciklopen(a[4, 5]pirrolo]2, 3-g]izokinolin-10(10H)-ont benzil-kloriddal alkilezünk. A kapott 2-benzil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9, 10a-dekahidro4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on 258260 °C-on olvad (bomlás); (etanoios átkristályosítás után). Kristályos szilárd anyag.

Analízis: C₂₎ H₂₄N₂0 képletre szá mi to 11: C%=7 8,71; H%= 7,55; N%= 8,74; talált. C%=78,97, H%=7,54; N%=8,63.

17. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro4a, lOa-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-ont γ-klór-p-íluor-butirofenonnal alkilezünk. A kapott 2-]4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo [2, 3-g]izokiuolin-I0(10H)-on etanoios átkristályosítás után 225 -227 °C-on olvad. Kristályos szilárd anyag. Analízis: C₂₄ ll₂₇FN₂O₂ képletre számítolt:C%=73,07; H%,=6.90; N%=7,10; F%=4,82; taréit: C%=72,76; H%=6.86; N%=7,24; F%=4,71.

-11185 407

18. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-ciklopenta[4, S]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-ont (2-bróm-etil)-benzollal alkilezünk. A kapott 2-(2-fenil-etil)-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on 251-254 °C-on olvad (bomlás; etanolos átkristályosítás után). Kristályos szilárd anyag.

Analízis: C₂₂H₂₆N₂O képletre számított:C%=79,00; H%-7,84; N%=8,38; talált: C%=78,68; H%=7,72; N%=8,28.

19. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro4a, lOa-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-ont 4-metoxi-benzil-kloriddal alkilezünk. A kapott 2-(4-metoxi-benzil)-!, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5jpirrolo[2, 3-g] izokinolin-10(10H)-on etanolos átkristályosítás után 236238 °C-on bomlás közben olvad. Kristályos szilárd anyag. Analízis: C₂₂H₂₆N₂O₂ képletre számított: C%= 75,40; H%=7,48; N%=7,99; talált: C%=75,39; H%=7,41;N%=8,03.

20. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-Í0(10H)-ont 4-klór-benzil-kIoriddal alkilezünk. A kapott 2-(4-klór-benzil)-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on etanolos átkristályosítás után 254-256 °Con olvadó kristályos monohídrátot képez.

Analízis: C₂₎ H₂₃N₂OC1.H₂ O képletre számított:C%=67,63; H%=6,22; N%=7,51; Cl%=9,51; talált: C%=67,86; 11^6,38; N%=7,50; Cl%=9,92.

21. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-ont allil-bromiddal alkilezünk. A kapott 2-allil-l, 2, 3, 4, 4,a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]-pírroIo[2, 3-g]izokínolin-10(10H)-on etílacetát-etano! elegyből történő átkristályosítás után 257259 °C-on olvad (bomlás).

Analízis:C_J7H₂₂N₂O képletre számított: C%=7 5,52; H%=8,2 0; N%= 10,3 6; talált: C%=75,25; H%=8,17; N%=10,36.

22. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-cikíopenta[4·, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-ont 2-bróm-etil-éterrel alkilezünk. A kapott 2-(2-etoxi12

-etil)-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-t;ansz-6H-cikIopenta[4, 5jpírrolo(2, 3-g]izokinolín-10 (iOH)-on 236-238 °C-on olvad (bomlás, etanolos átkristályosítás után). Kristályos szilárd anyag.

Analízis:C₁₈H₂₆N₂O₂ képletre számított: C%=71,49; H%=8,67; N%=9,26;

Idáit: C%=71,35; H%=8,47; N%=9,23.

θ 23. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 2, 3, 4, 4a, 5,7, 8,9, 10, 11, 12, 13a-dodekahidro-4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokino,5 l.n-13(13H)-ont γ-klór-p-fluor-butirofenon-etilénketállal alkilezünk,majd a. kapott terméket savas hidrolízisnek vetjük alá. A kapott termék a 2-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-oulilj-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13a-tetradekahidro-4a, 13a-transz-ciklookta[4, 5]-pirrolo[2, 3-g] izokinolin-13(13H)-on. Op.: 248—250 °C.

24. példa

2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahídro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolinI0(10H)-tion előállítása.

244 mg (1,0 millimól) 2-metil-l, 2, 3,4,4a, 5,7,8,9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-61I-ciklopenta[4, 5]pirrolo 30 [2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on és 222 mg (1,0 millimól) foszforpentaszulfid 15 nü dioxánnal képezett elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 17 órán át forraljuk. A dioxános oldatot dekantáljuk, majd a maradékhoz 20 ml vizet adunk és a pll-t ammó35 nium-hidroxiddal 8-9 értékre állítjuk be. Az elegyet kloroformmal extraháljuk és az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers tiont a 13. példában leírt módszerrel kromatografáljuk. 65 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, mely aceto40 nitriles átkristályosítás után 224-227 °C-on olvad (bomlás).

Analízis:C15 H₂₀N₂S képletre számított: C%=69,69; H%= 7,74; N%= 10,76;

talált: C%=68,97; H%=7,59; N%=10,97.

25. példa

A 24. példában ismertetett eljárással analóg módon 50 2-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]ízokínolin-11 (11 H)-onból kiindulva 2-meliI-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 11 a-dekahidro-4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5] pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l 1(1 lH)-tiont állítunk elő.

26. példa

A 24. példában ismertetett eljárással analóg módon 60 1,2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-cíklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolín-10(10H)-onból kiindulva 1,2, 3,4,4a, 5,7, 8,9, lOa-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-tiont állítunk elő.

-12185 407

27. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8., 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-ciklopenta(4, 5Jpirrolo[2, 3-g]ízokinolin-10(10H)-tion és γ-klór-pfluor-butirofenon reakciójával 2-(4-(4-fluor-feniI)-4-oxo-'outil]-l, 2, 3, 4,4a, 5,7,8,9, lOa-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4,5]pirrolo[2, 3-g] izokinolin-l0(10H)-tiont állítunk elő.

28. példa

A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-cikíopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-gj-izokinolin-10(10H)-tion és (2-bróm-etil)-benzol reakciójával 2-(2-fenil-etil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lÓa-transz-6H-ciklopenta(4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinoíin-10(10H)-tiont állítunk elő.

29. példa

6-benzoil-2-metíl-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, lOa-dekahidro4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5jpirroío(2, 3-g] izokinolin-10( 1 OH)-on előállítása.

244 mg (1,0 miíliinól) 2-metil-l, 2, 3,4,4a, 5,7, 8,9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo [2, 3 g]izokinolin-10(10H)-on és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez - 30 °C on 0,5 ml n-butil-lítiumot (1,1 millimól, 2,2 mólos hexános oldat) adunk fecskendő segítségévei. Az oldatot 30 percen át -30 °C-on keverjük, majd 2—3 perc alatt 168 mg (1,2 millimól) benzoil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át 30 °C-on,, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk, A cím szerinti vegyületet kapjuk.

30. példa

A 29. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy benzoil-klorid helyett metil-jodidot alkalmazunk. A kapott termék a 2,6-dimetil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-cíklopenta[4, 5]pirrolo[2,3-g]izokinolin-10(10H)-on.

31. példa

2-(2-hidroxi-3,3-dimetiI-butil)-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5] pirrolo[2, 3-g]izokinolin-ll(l lH)-on előállítása.

488 mg (2,0 millimól) 2, 3, 4, 4a, 5,7,8,9,10,11a-dekahidro-4a, 1 la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo [2, 3-g]izokinolin-ll(llH)-on és 300 mg (3,0 millimól)

3,3-dimetil-l ,2-epoxi-bután 15 ml metanollal képezett elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk és a nyersterméket (350 mg) etanolból kristályosít2 juk. 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 276278 °C (bomlás).

Analízis: C₂i H32N2O2 képletre számított: C%=73,22; H%=9,36; N%=8,13; talált: C%—73,39; H%=9,31; N%=8,15.

32. példa

A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]-izokinolin-10(10H)-on és sztirol-oxid reakciójával 2-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-ciklopenta[4, 5jpirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-ont állítunk elő.

33. példa

A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, lOa-transz-6H-eikíopenta(4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokínolin-I0(10H)-ont etilénoxiddal szobahőmérsékleten alkilezünk. A kapott kristályos 2-(2-hidroxi-etil)-l, 2, 3,4,4a, 5, 7,8,9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, Sjpirroio [2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on etanoios átkrístályosítás után 237-239 °C-on olvad (bomlás).

AnaLzis:Ci₆H22N2O₂ képletre számított C%=70,04; H%=8,08; N%=10,21; talált: C%=69,66; H%=8,17; N%=10,19.

34. példa

A 31. példában ismertetett eljárással analóg módon 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro4a, lOa-transz-6H-c<klopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-ont 3,3-diinetil-1,2-epoxi-butánnal alkilezünk. A kapott kristályos 2-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-l, 2,3,4,4a, 5, 7,8,9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5] pirrolo[2, 3-g]ízokinolin-I0(10H)-on etanoios átkristályosít is után 284-286 °C-on olvad (bomlás).

35. példa mg nátrium-hidrid (57 %-os, olajmentesre mosott diszperzió) és 2 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyét

1,5 órán át 65-70 °C-on melegítjük. Az oldatot lehűtjük és részletekben 244 mg 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5,7,8,9, 10a-d;kahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]-pirrolo [2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on és 1 ml vízmentes dimetil-szulfoxid oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 160 mg benzil-klorid és 1 ml vízmentes dimetil-szulfoxid-oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jegesvízbe öntjük, az elegyet kloroformmal extraháljuk , az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 560 mg szilárd nyersterméket kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és a 62. példában megadott oldószer-eleggyel eluáljuk. 60 mg 6-benzil-2-metii-l, 2, 3, 4,4a, 5, 7, 8,9, lOa-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pírrolo[2,3-g]

-131

185 407 izokinolin-10(10H)-ont kapunk. A kristályos szilárd anyag etdacetát-etanol elegyből történő átkristályosítás után 169-171 C-on olvad.

Analízis: C₂₂ H₂₆N₂ O képletre számított:C%=79,00; H%=7,84; N%=8,35; talált: C%=78,92; H%=7,84; Ν%=8,55.’

36. példa

2,35 g racém-2-metil-1, 2, 3, 4, 4a, 5,7,8,9, IOa-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirroío[2, 3-g] izokinolin-10(10H)-on és 20 ml metanol oldatához 3,62 g (-b)-díbenzoíl-D-borkősav-monohidrátnak 20 ml metanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot metanolból háromszor kristályosítjuk, majd ammónium-hidroxiddal a szabad bázissá alakítjuk. A bázis etanolos átkristályosílása után 0,18 g (-)-2-metil-1, 2, 3,4,4a, 5,7,8,9, 10a-dekahidro-4a, lOa-íransz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H}-ont kapunk, op.: 270—272 °C (bomlás). A hidroklorid forgatóképessége [a]g = -101, 17° (c=l, metanol).

37. példa

2,-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-butil]-l, 2, 3,4, 4a, 5,7, 8, 9, 10a-dekahídro-6H-4a, 10a-transz-ciklopenta[4, 5] pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on előállítása.

394 mg (1,0 millímól) 2-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butilj-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-6H4a, 10a-transz-ciklopenta[4,5 jpirroloj 2,3-g] izokinolin-10( 10H)-on és 151 mg (4,0 millimól) nátrium-bór-hidrid 15 ml etanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután további 150 mg (4,0 millimól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten további 24 órán át keverjük. Az elegyet 50 ml vízbe öntjük és a kevés kiindulási anyagot tartalmazó fehér szilárd anyagot leszú'qűk. Ezután szilikagélen száraz oszlopkromatográfíának vetjük alá és eluáljuk; eluálószerként 90 ml kloroform, 30 ml metanol, 10 ml víz és 6 ml ecetsav elegyének alsó fázisát alkalmazzuk. 220 mg szilárd anyagot kapunk, melynek vizes dimetil-formamidból történő átkristályosítása után a cím szerinti vegyület díasztereomerjeinek elegyét kapjuk. Op.: 243-245 °C,

Analízis: C₂₄ H_2Í> N₂ O₂ F képletre számított: C%=72,70; H%=7,37; N%=7,07; talált: C%=72,68; H%=7,56; N%=7,33.

38. példa

A 37. példában ismertetett nátrium-bór-hidrides redukcióval analóg módon 2-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 11 a-dekahidro-4a, 11a-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-11(1 lH)-onból kiindulva 2-[4-(4-fluoi-fenil)4-hidroxi-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahídro-4a, I la-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-gjizokinolin-ll(llH)-ont állítunk elő a díasztereomerek elegye alakjában. Op.: 239-241 °C (1,4-dioxánbóI történő kristályosítás után).

Analízis: C₂₅ H_3t N₂ O₂ F képletre számított: C%~73,14; H%=7,61; N%=6,82; talált: C%=73,18; H%=7,72; N%=6,82.

39. példa

A 37. példában ismertetett nátrium-bór-hidrides redukcióval analóg módon 2-[4<4-fluor-fenil)-4-oxo-bu5 Fij-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13a-dodekahidro-4a, !3a-transz-lH, 6H-ciklookta(4, 5]pirroio[2, 3-gjizoknoíin-13(13H)-onból kiindulva 2-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxí-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9,10,11,12,13a-dodekahidro4a, 13a-transz-lH, 6H-ciklookta[4, 5]pirrolo 10 [2, 3-gjizokinolin-l 3(13H)-ont állítunk elő. A diasztereomcrek elegyet 1,4-dioxános kristályosítás után 249251 °C-on olvad.

Analízis: C₂₇ Η₃₃ N₂ O₂ F képletre számított C%=73,94; H%=8,04;N%=6,39;

₁₅ talált: C%=73,71; H%=8,05; N%=6,37Í

40. példa

5[(2-metíl-amino)-etílJ-cikIohexán-l,3-dion előállítása,

5,5 g (27,9 millimól) N-metil-1,5-dimetoxi-ciklohexa-1,4-dién-3-etil-amin és 20 m! tetrahidrofurán oldatához keverés közben 10 ml 6 n sósavat adunk egy részletben. 25 A meleg oldatot 15 percen át 50 °C-on melegítjük, majd bepároljuk. A visszamaradó világossárga nyers olajat 25 ml vízben oldjuk és az oldatot zsugorított üvegtölcsérben 50 g, előzetesen 2 n sósavval és ionmentesített vízzel mosott Dowex 50X8 gyantával összekeverjük. 30 Néhány perc múlva a vizes oldatot leszívatjuk, a gyantát előbb 4X50 ml vízzel, majd 8X35 ml 2 mólos vizes piridinncl mossuk. A 3-8. sz. píridines frakciót egyesítjük és bepároljuk. 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek analitikai tisztaságú mintája vizes kristályosítás után

171 —174 °C-on olvad.

Analízis:C₉H_HN0₂ képletre számítot.t:C%=63,88; H^8,93; N%=8,28; talált: C%=63,50; H%=8,87;N%=8,15.

41. példa

6-benzií-2, 3, 4,4a, 5,7,8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-1,6H-cíkIohexa[4, 5]pirrolo(2, 3-g]izokinolin45 -11(1 lH)-on előállítása.

A 60. példában ismertetett eljárással analóg módon

316 mg 2-etoxi-karbonil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-lH, 6H-ciklohexa(4, 5]pirrolo [2, 3-gjizokinolin-l 1(1 lH)-ont 190 mg benzií-kloriddal

5Q alkilezünk, majd a kapott 6-benzil-2-eíoxikarbonil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, 1 la-transz-lH, 6H-ciklohexa{4, 5]pirroio[2, 3-gjizokinolin-l 1(1 lH)-ont (220 mg, op.: 54 60 °C) a 10. példában leírtak szerint nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk. A cím szerinti vegyü55 letet kapjuk.

42. példa a<3-klór-feníl)4-fluor -benzol-metanol előállítása.

g (10 millímól) γ-klór-p-fluor-butirofenon és 1,5 g (40 miliimó!) nátrium-bór-hidrid 80 mi etanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük és lassan 20 ml

2 n sósavat adunk hozzá. Az oldószert vákuumban eltá-141

185 407 volítjuk és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú hexán-etilacetáteleggyeleluáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

b) 2-[4-(4-fluor-fenil)4-hidroxi-butil]-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9,10a-dekahidro-6H4a, 10a-transz-ciklopenta[4, 5] pirrolo[2,3-gjizokinolin-10(10H)-on előállítása.

115 mg (0,5 millimói) 1, 2, 3, 4, 4a, 5,7,8, 9, 10a-dekahidro4a,10a-transz-6H-ciklopenta[4,5jpirrolo[2,3-g] izokinolin-10(10H)-on és 138 mg (0,1 mól) kálium-karbonát 10 ml n-butanollal képezett elegyéhez 100 °C-on keverés közben 121 mg (0,6 millimói) a-(3-klór-propil)4-fluor-benzol-metanol és 8 ml n-butanol oldatát adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 15 ml kloroformot adunk. Az oldatot 2 n sósavval extraháljuk és az egyesített savas extraktumot ammónium-hidroxiddal meglúgositjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk és az egyesített extraktumot bepároljuk. A szilárd maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 90 ml kloroform, 30 ml metanol, 10 ml víz és 6 ml ecetsav elegyével eluáljuk. 14 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolban néhány percen át forralunk, majd lehűtjük és szűrjük. A kapott cím szerinti vegyület 247—249 °C-on olvad.

44. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk (közvetlen tablettázás) mg/tablctta

Komponens 0.1 0.5 5.0 10.0 25.0

2-l.t-(4-nuor-fenil)-
-4-oxe-butiI\|-l ,2,3, 4,4a,5,7.8,9.10a-dekahidro-4a,10a-transz-6H-cikloper ta\|4,5 Ipirrolo 12 ,.3-gl-ízok inol in-10.10H)-on	0.1	0.5	5.0	lü.O	25,0
Lal tóz	85,4	85,5	81,0	103.0	112,5
Avicel	30,0	30,0	30,0	45,0	60,0
Módosított keményítő	8	15	7,5	10,0	15,0
Magnéziunt- szb’arát	1,5	1,5	1,5	2,0	2,5

Összsúly 125 mg 125 mg 125 mg 170 mg 215 mg

A hatóanyagot, a laktózt, az Avicelt és a módosított keményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, 10-15 perc alatt. Ezután a magnézium-sztearátot hozzáadjuk és további 4 percen át keverjük. A keverékből tablettákat préselünk.

43. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

45. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálás):

mg/kapszula

Komponens 0,1 0,5 5,0 10,0 25,0

2-|4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butii|-l,2,3,

4,4a,5,7,8,9,10a-óekahidro4a,10a-transz-6H-ciklopenta|4,5] -pirrolo-| 2.3-glizokinolin-

-10(10H)-on	0,1	0,5	5,0	10.0	25,0
Lak tóz	183,9	183,5	179,0	218,0	257,0
Keményítő	30,0	30,0	30,0	50,0	70,0
Talkmn	5,0	5,0	5,0	10,0	15,0
Magnézium-
-sztearát	1,0	1,0	1,0	2,0	3,0
összsúly:	220 mg	220 mg	220 mg	; 290 mg	370 mg

A hatóanyagot, a laktózt és a keményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket megőröljük, majd talkummal és a magnézium-sztearáttal összekeverjük és kapszulatöltőgépen kapszulákba töltjük.

mg/tablctta

Komponens 0,1 0,5 5,0 10,0 25,0

2-[4-(4-fluor-fenil)-4-0 xo-but il |-1.2,3,

4,4,.,5,7,8,9,10a

-dekahidro-4a.l 0a-transz-6H-ciklopeira|4,5 Ipirrolo

12,3^1-izokinolin-

-10(10H)-on	0.1	0.5	5.0	10.0	25.0
Lak ^fóz	103,9	103.5	99,0	148,0	197,0
Módosított
keményít ü	10,0	10,0	10,0	20,0	30,0
F.lőzselatinált
keményítő	10,0	10,0	10,0	20,0	30,0
Magnézium-
szte irat	1,0	1,0	1,0	2,0	3,0
összsúly:	125 mg	125 mg	125 mg	200 mg	285 mg

A hatóanyagot, a laktózt, a módosított keményítőt és az előzselatinált keményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, vízzel granuláljuk, szárítjuk és megőröljük. Ezután a magnézium-sztearátot hozzákeverjük és tablettákká préseljük.

Claims

Szabadalmi igénypontok

I. Eljárás (A) általános képletü cikloalka[4, 5]pirrolo [2, 3-g]-izokinolin-származékok (mely képletben

Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzoil- vagy fenil-(l-4 szénatomosjalkii -csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil-, aril-hidroxi-(l -4 szénatomos)alkil-, Cj-₄ alkoxi-Ci-₄ alkil-, aril-karbonil-(l—4 szénatomos)alkil-, aril-(l—4 szénatomos)alkil- vagy 2—5 szénatomos aikenilcsoport, ahol az arilcsoport adott esetben halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;

X jelentése oxigén- vagy kénatom és n jelentése 3,4, 5 vagy 6), valamint optikai és geometriai izomerjeik és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíeiós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy C,_>» alkoxi-C]_₄ alkilcsoport és n jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben RÍ' és n jelentése a fent megadott) formaldehiddel reagáltatunk; vagy

b) (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rí' és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (XII) általános képletü vegyületet (mely képletben R₂ jelentése a fent megadott) redukálószer jelenlétében valamely (VII) általános képletü vegyülettel kezelünk, vagy valamely (VIII) általános képletü vegyülettel vagy prekurzorával reagáltatunk (mely képletekben n jelentése a fent megadott); vagy

c) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben n jelentése az a) eljárásnál megadott), egy R₂ helyén metilcsoportot tartalmazó (la) általános képletü vegyületet - ahol n jelentése a fent megadott - N-demetilezünk; vagy

d) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (He) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R'/ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport és RÍ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, C!_₄ alkoxi-Ci_4 alkil-, aril-(l —4 szénatomos) alkil- vagy 2-5 szénatomos aikenilcsoport és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (le) általános képletű vegyületet (mely képletben R'/, RÍ és n jelentése a fent megadott) foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk; vagy

e) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ad) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—7 szénatomos)alkil-, aril-hidroxi-(l—7 szénatomos) alkil-, C,~₄ aLkoxi-C^^ alkil-, aril-karbonil-(l—4 szénatomos)alkil-, aril-(l—4 szénatomos)alkilvagy 2-5 szénatomos aikenilcsoport és X jelentése oxigén- vagy kénatom és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (Ab) általános képletü vegyületben (mely képletben X és n jelentése a fent megadott) az izokinolin-gyűrű nitrogénatomjára a megfelelő RÍ csoportot bevisszük; vagy

f) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (A'c) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, benzoil- vagy fenil-(l —4 szénatomos)alkil-csoport; RY¹jelentése 1-4 szénatomos alkil-, C)_₄ alkoxi-Ci_₄ alkil-, aril-karbonil(l 4 szénatomos)alkil-, aril-(l—4 szénatomos)alkil- vagy 2-5 szénatomos aikenilcsoport és X jelentése az e) eljárásnál és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (Ad') általános képletü vegyület (mely képletben RY¹, X és n jelentése a fent megadott) pirrolgyűrűjének nitrogénatomjára a megfelelő RÍ csoportot bevisszük; vagy

g) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ad) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben RÍ^V jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil- vagy aril-hidroxi-(l —4 szénatomos)alkilcsoport és X jelentése az e) eljárásnál és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (Ad'”) általános képletü vegyületben (mely képletben RY¹¹ jelentése oxo-Ci_₂-alkil- vagy aril-karbonil-( 1 -4 szénatomos)alkilcsoport és X és n jelentése a fent megadott) levő karbonilcsoportot redukáljuk; vagy

h) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ah) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben X jelentése az e) eljárásnál, n jelentése az a) eljárásnál és RÍ jelentése az f) eljárásnál megadott), valamely (XIII) általános képletü vegyületben (mely képletben X, n és RÍ jelentése a fent megadott és Y jelentése valamely uretán-csoport) levő uretán-csoportot lehasítjuk; és

i) kívánt esetben az (A) általános képletü vegyületek ily módon kapott cisz-transz izomer-elegyét túlnyomórészt transz-izomert tartalmazó termékké izomerizáljuk; és/vagy

j) kívánt esetben egy kapott izomer-elegyből a transz-izomert elválasztjuk; és/vagy

k) kívánt esetben egy kapott racém elegyet az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk; és/vagy

l) kívánt esetben egy ily módon kapott (A) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag nem-alkalmas savaddíciós sóját egy gyógyászatilag alkalmas savaddíeiós sóvá alakítjuk.

(Elsőbbség: 1981. február 27.)
2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d), e), f), i),j), k) és 1) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy

a) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ jelentése 1 -4 szénatomos alkilvagy Ci_4 alkoxi-Cj_4 alkilcsoport és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott), valamely (IX) általános képletü vegyületet (mely képletben Rí' és n jelentése a fent megadott) formaldehiddel reagáltatunk; vagy

b) (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben RÍ' és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (XII) általános képletü vegyületet (mely képletben R'₂ jelentése a fent megadott) redukálószer jelenlétében valamely (VII) általános képletü vegyülettel kezelünk, vagy valamely (Vili) általános képletü vegyülettel vagy prekurzorával reagáltatunk (mely képletekben n jelentése a fent megadott); vagy

c) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben n jelentése az a) eljárásnál megadott), egy RÍ' helyén metilcsoportot tartalmazó (la)

-161

185 407 általános képletü vegyületet — ahol n jelentése a fent megadott - N-demetilezünk; vagy

d) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ile) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rj' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport és RÍ” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, C,_₄ alkoxi-Ci_₄ alkil-, aril-(l-4 szénatomos) alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport és n jelentése az a) eljárásnál, aril jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott), valamely (le) általános képletü vegyületet (mely képletben R',', Rf és n jelentése a fent megadott) foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk; vagy

e) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ad) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos) alkil-, aril-hidroxi-( 1-7 szénatomos)alkil-, Ci_4 alkoxi-Ci_4 alkil-, aril-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil-, aril-(l-4 szénatomos)alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport és X jelentése oxigén- vagy kénatom és n jelentése az a) eljárásnál, aril jelentése a d) eljárásnál megadott), valamely (Ab) általános képletü vegyületben (mely képletben X és n jelentése a fent megadott) az izokinolin-gyűrű nitrogénatomjára a megfelelő RÍ csoportot bevisszük; vagy

f) az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (A'c) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil-, benzoil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport; R^¹jelentése 1-4 szénatomos alkil-, C!_₄ alkoxi-Cj^ alkil-, aril-karbonil-( 1—4 szénatomos)alkil-, aril-(l—4 szénatomos)alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport és X jelentése az e) eljárásnál és n jelentése az a) eljárásnál, aril jelentése a d) eljárásnál megadott), valamely (Ad') általános képletü vegyület (mely képletben R^¹, X és n jelentése a fent megadott) pirrolgyűrűjének nitrogénatomjára a megfelelő Rj csoportot bevisszük; vagy

g) kívánt esetben az (A) általános képletü vegyületek ily módon kapott cisz-transz izomer-elegyét túlnyomórészt transz-izomert tartalmazó termékké izomerízáljuk; vagy

h) kívánt esetben egy kapott izomer-elegyből a transz-izomert elválasztjuk; vagy

i) kívánt esetben egy kapott racém elegyet az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk; és/vagy

j) kívánt esetben egy ily módon kapott (A) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag nem-alkalmas savaddíciós sóját egy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.

(Elsőbbség: 1980. február 28.)
3. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (A) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (Ad) általános képletü vegyületek előállítása esetén (mely képletben Ry jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos)alkil- vagy aril-hidroxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport és X és n és aril jelentése az 1. igénypont tárgyi körében fent megadott), valamely (Ad') általános képletü vegyületben (mely képletben R.Y¹¹ jelentése oxo-Cj_7-alkil-vagy aril-karbonií-(1—4 szénatomos)alkilcsoport és X és n jelentése a fent megadott) levő karbonilcsoportot redukáljuk.

(Elsőbbség: 1980. december 15.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja R_t helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1981. február 27.)
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja R₂ helyén 1-4 szénatomos alkil-, hidioxi-í 1 7 szcnatomos) alkil-, aril-hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-, alkoxi-Ci_4 alkil-, aril-karbonil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy aril-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot — ahol az arilcsoport adott esetben halogénatomma! vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fendcsoportot jelent - tartalmazó (A) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1981. február 27.)
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja n = 3 vagy 4 jelentésnek megfelelő (A) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1981. február 27.)
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja X helyén oxigénatomot tartalmazó (A) általános kcpletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1981. február 27.)
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az 1. igénypontban meghatározott (A) általános képletü vegyületek transz-izomerjeinek előállí'ására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1981. február 27.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10 (10H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1980. február 28.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10</10H)-on-hidroklorid 0,5 H₂O előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1980. február 28.) ;1. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mólja a 2-j4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-l, 2, 3,4,4a, 5, 7,8,9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5] pinolo[2, 3-gjizokinolin-10(l0H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagálta tjük.

(Elsőbbség: 1980. február 28.)
12. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-(2-fenil-etil)-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8,9, lOa-dekahid o-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g] izokinolin-10(10H)-on előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. február 28.)
13. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (-)-2-metil-1,2, 3, 4, 4a, 5,7,8,9, lOa-dekahidro-da, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]-pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1980. február 28.)
14. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód17

-17185 407 ja 2-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro-4a, lla-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa-[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-ll(llH)-on előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1980. február 28.) 5
15. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2-metil-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro4a, lla-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-ll(l lH)-on, 0,75 H₂O előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1980. február 28.)
16. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2-{4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]-2, 3,4,4a, 5,7, 8,

9, 10, lla-dekahidro4a, lla-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l 1(11 H)-on előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1980. február 28.)
17. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2-(2-fenil-etÚ)-2, 3,4,4a, 5, 7, 8,9,10,1 la-dekahidro4a, lla-transz-ΙΗ, 6H-ciklohexa[4, 5jpirrolo[2, 3-g]izokinolin-11 (11 H)-on előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. február 28.)
18. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2-metil-l, 2, 3,4,4a, 5, 7, 8,9, 10a-dekahidro4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-10(10H)-tíon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

(Elsőbbség: 1980. február 28.)
19. Eljárás gyógyászati - különösen neuroleptikus és/vagy antipszichotikus hatású - készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (A) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R₂, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy optikai vagy geometriai izomerjét vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati „n készítménnyé alakítunk.