MC1153A1

MC1153A1 - N-(1'-allyl 2'-pyrrolidylmethyl)2,3-dimethoxy 5-sulfamoyl benzamide,ses derives

Info

Publication number: MC1153A1
Application number: MC771249A
Authority: MC
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1976-07-19
Filing date: 1977-07-05
Publication date: 1978-04-17
Also published as: ZM5477A1; AR214330A1; IN146993B; EG12911A; FI67213C; ZA774256B; AT365570B; DK156646C; IL52547A; NL174347C; ES460621A1; NL174347B; SE425243B; BE856289A; LU77782A1; FI772214A7; HK17880A; PL199723A1; PL104244B1; YU173977A

Description

IMHk

' \

BREVET D'INVENTION

Déposé par la Société Anonyme dite :

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE DE FRANCE

Ayant pour objet :

N-(lf-ALLYL 2'-PYRROLIDYLMETHYL) 2,3-DIMETHOXY 5-SULFAMOYL BENZAMIDE, SES DERIVES

Priorité de la demande française :

N° 76 22 180 déposée le 19 juillet 1976

La présente invention concerne un nouveau benzamide, le.N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses sels d'ammonium quaternaire, son oxyder ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables, ses isomères dextrogyre et lévogyre, et leurs procédés de préparation. L'invention concerne en outre les médicaments dont le principe actif est ';itué par le benzamide de l'invention.

La structure du composé de l'invention peut être schématisée par la formule suivante :

Il peut être préparé, selon l'invention, par réaction d'un composé de formule :

dans laquelle X est un radical hydroxyle, un atome d'halogène ou un résidu organique.

avec la 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine ou ses dérivés réactifs.

Dans le composé de départ, le résidu organique comprend les groupes qui sont capables de former des dérivés réactifs d'acide. Ceux-ci peuvent être des esters d'alkyle inférieur tels que méthyliaue. éthylique, propylique, butytique, isobutylique, pentyltque, isopentylique; des esters d'acide réactifs tels que l'ester méthoxyméthylique, l'ester cyanométhylique. des esters aromatiques substitués ou non, des N-hydroxyimide esters; des azides d'acide; des hydrazides d'acide; des anhydrides symétriques

COX

3

r des anhydrides mixtes tels que, par exemple, ceux formés à partir des esters de l'acide carbonique et des esters haloformiques; des azolides tels que triazolides, tétrazolides et spécialement

5 benzèneacétonitriles substitués; des benzamides substitués sur le noyau, ou autres équivalents, ou le composé de formule généra-

(formé à partir de 1'acide.2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoique et 15 d'un sel d'isoxazolium).

L'invention n'est cependant pas limitée aux dérivés réactifs cités ci-dessus.

Selon le procédé de l'invention, l'amine peut réagir sous forme d'un de ses dérivés, réactifs. A titre d'exemple, on peut 20 citer les produits de réaction de l'amine avec les chlorures de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, les dialkyl, diaryl , orthophénylène chlorophosphites, les alkyl ou aryl dichlorophos-phites. ou 1'isothiocyanate de la 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine ou les N-(l-allyl 2-pyrrolldylméthyl) sulfamides symétriques ou 25 non, ou la N;N'bis~(l~allyl 2-pyrrolidylméthyl) urée, ou la

N-(l~allyl 2-pyrrolidylméthyl) ènamine, ou tout autre équivalent.

Les dérivés réactifs cités ci-dessus peuvent réagir avec l'acide in situ ou après isolation préliminaire. L'invention cependant n'est pas limitée aux dérivés réactifs ci-dessus 3>0 décrits.

En outre, il est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de l'amine libre en présence d'un agent conden. sant tel que, par exemple, le tétrachlorure de silicium, l'anhydri-de phosphor'que ou un carbodiimide comme le dlcyclohexyl 35 carbodiimide, ou des alkoxyacétylène comme le méthoxy ou 1'éthoxyacétylène.

imidazolides. des w-trihaloacétophénones substituées; des a-oxo le :

10

/...

k

La réaction d'amidification peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant.

Les systèmes utilisés comme solvants, inertes vis-à-vis de la réaction d'amidification. sont par exemple des alcools, polyols, 5 • benzène, toluène, dioxanne. chloroforme, dlméthyl-éther du diéthylèneglycol. Il est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'amine employée comme matière première. Il peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant 1'amidifi-cation. par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cités 10 ci-dessus.

Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si nécessaire avec des acides minéraux' ou organiques pharmaceutl-quement acceptables tels que l'acide chlorh5rdrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide 15 oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane-suifonique, pour donner des sels d'addition d'acide.

Il peut également réagir, si nécessaire, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quater-20 naire.

Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.

25

Exemple 1

Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur. d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 7,8 g (0,03 mole) d'acide 2.3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoique, 200 ml de tétra-30 hydrofuranne et v,3 6 (0,045 mole) de carbonyldiimidazole.

Le mélange a. été agité trente minutes à température ordinaire, puis 6.7 g (0,048 mole) de 1-allyl 2-a.minométhylpyrrolidine ont été ajoutés. Le mélange a été laissé sous agitation cinq heures à 20°C, pu "'s le solvant a été évaporé sous vide et le résidu 35 traité par 150 ml d'eau. Les cristaux ont été lavés, séchés.

6,9 g de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus. (Rdt:60$ - F:113-11^°C).

A..

5

Exemple 2

Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, ont été introduits 10,15 g (0.04 mole) de 3'~sulfonate de N-éthyl 5-phényl isoxazolium, 5 100 ml d'acétonitrile et, par portions à 0oC, le mélange constitué par 10,4 g (0,04 mole)• d'acide 2,3~di®éthoxy 5-sulfamoyl benzoique, 4,1 g (0,04 mole) de triéthylamine et 80 ml d'acétonitrile.

Le mélange a été laissé 1 heure à 0°C puis 2 heures à tem-10 pérature ambiante, 11,2 g (0,08 mole) de 1-allyl 2-aminométhyl-pyrrolidine ont été ajoutés goutte à goutte à 20°C et le mélange a été maintenu sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Les cristaux formés ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés à l'étuve à 50°C. Après recristallisation dans l'acétate 15 d' éthyle, 9.3 g de N-(l'-allyl 2'pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus (Rdt:6l$ - F:117-ll8°C).

Exemple 3

Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'un ther-20 momètre ont été versés 55 g (0,2 mole) de 2,3-diniéthoxy

5-sulfamoyl benzoate de méthyle et 275 ml de glycol; la dissolution a été obtenue vers 85°C puis le mélange a été refroidi à 50°C,36 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été chauffé à 50°C jusqu'à ce qu'une 25 prise d'essai soit totalement soluble dans l'acide chlorhydrique dilué.

Après la fin de la réaction, 1 litre d'eau a été ajouté et le mélHnge a été extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant le solide obtenu a été essoré, lavé à l'eau et recris-30 tallisé dans l'alcool à 50^.50,5 S de N~(l'alïyl 2'-pyrrolldyl-méthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus (Rdt:66£ - F:108-110°C).

Exemple 4

35 N* oxyde de N (l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3~diméthoxy

5-sulfamoyl benzamide

■ Dans un ballon de 500 ml muni d'un thermomètre et d'un agitateur, ont été introduits 200 ml d'acétone et 28 g de 1-allyl 2-aminométhylpy.rrolidine et sous agitation, en maintenant la température entre 10. et 15°C, 50 g de chlorure de 2.3-diméthoxy 5 5-sulfarc°yl benzoyle. Le mélange a été maintenu eous agitation pendant 1 heure" à + 10°C, puis 10 ml d'éthanol chlorhydrique (à 30 g/100 ml) ont été ajoutés. Après arrêt de l'agitation, . l'acétone a été décantée et 100 ml d'éthanol absolu ont été ajoutés. Le mélange a été laissé au repos pendant 1 heure; les 10 cristaux obtenus ont été filtrés, lavés avec 20 ml d'éthanol absolu, puis sèches à 50°C.

56,3 g de chlorhydrate de N-(l'~allyl 2'-pyrrolidylméthyl ) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus (Kdt. 75/») et ont été dissous dans 170 ml d'eau. Le mélange a été chauffé 15 vers 40°C et 600 g d'acticârbone 3 S ont été ajoutés. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 10 minutes, puis après filtration 110 ml d'éthanol ont été ajoutés. La solution a été traitée par 25 ml d'ammoniaque (dîO.89).

20 lavé à l'eau et séché en étuve à 50°C. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, 45 g de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2.3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide (Rdt:65»6^ - F:112-114,5°C ) ont été obtenus.

25 d'éthanol absolu puis 25 ml d'eau oxygénée à 110 volumes ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé à 30°C pendant 20 heures, puis 1 g de bioxyde de manganese a été ajouté par fractions en refroidissant. La mélange a été maintenu 30 minutes sous agitation et après addition de 4 g d'acticarbone 3 S, a été filtré.

30 Après addition de 250 ml d'acétone, le composé a cristallisé

à température ambiante. Après recristallisation dans l'eau, 2^,5 g de N' oxyde de N (l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus (Rdt:59^.- F:170°C avec décomposition).

Le solide formé par refroidissement à 10°C a été filtré,

Le benzamide obtenu a été versé sous agitation dans 150 ml

35

Exemple 5

Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur, d'un thermo-

... /...

7

mètre et d'une ampoule à brome, ont été Introduits 7.2 g de 2•3-diméthoxy 5-sui?amoyl benzoate de succinimide, 50 ml de diméthylformamide et goutte à goutte 3,7 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine. La température du mélange a augmenté 5 pour atteindre J>6°C à la fin de l'introduction de l'amine.

Après 1 heure de réaction, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été dissous à chaud dans 50 ml d'acide chlorhydrique normal. La solution a été rendue alcaline par 12 ml de lessive de soude à 33 Les cristaux obtenus par refroidissement ont

10 été filtrés, lavés à l'eau et séchés en étuve à 50°C. Après recristallisation .dans l'éthanol absolu. 4,4 g de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-dimcthoxy 5*"sulfa^°yl benzamide ont été obtenus (Rdt:57.^ ~ F:12B°C).

15 Exemple 6

Dans un ballon de 500 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampo'-'le à brome, ont été introduits 20-3 g de 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoate de phtalimide, 110 ml de diméthylformamide et goutte à goutte 9,1 g de

20 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine. Après 1 heure de réaction, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu a été dissous dans 100 ml d'acide chlorhydrique normal à la température d'ébullition. La solution a été filtrée à chaud. Le filtrat a été rendu alcalin par de l'ammoniaque à 23 % (pH : 9-10).

25 Les cristaux apparus au refroidissement ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés en étuve à 50°C. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, 13,3 S <3e N-(l'-àllyl 2 '-pyrrolidylméthyl ) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus (Rdt:69>4£ - F:128°C).

30

Exemple 7

Bromométhylate de N(l. ' -a.1 lyl 2 -pyrrolidylméthyl ) 2.3 diméthoxv 5-sulfanoyl ben^.anide

35 Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 30 g d-'ester cyanométhylique de 1 'acide 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoique, 140 ml de xylène et 28 g de 1-allyl 2-aminométhylpyrrolidine . Le mélange a été chauffé 15 minutes à 1a. tempé-^ rature de reflux; ap^ès refroidissement à la température

/

'8

128 g de N (l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide dextrogyre ont été obtenus (Rdt : 68 % -F : 144-l45°C) (a) = + 63° (solution à 5 $> diméthylformamide).

Exemple 9

N-(l'aIlyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoy benzamide lévogyre

Dans un ballon de 2 litres ont été introduits 135 g de 2.3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzoate de méthyle et 6?5 ml d'éthylène glycol. La dissolution a été obtenue vers 85°C. puis le mélange a été refroidi vers 55°C.

83 g de 1-allyl 2-aminométhyl pyrrolidine lévogyre ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été chauffé à 50°C jusqu'à ce qu'une prise d'essai soit totalement soluble dans l'acide chlorhydrique dilué.

Après la fin de la réaction 3,5 litres d'eau ont été ajoutés et le mélange a été extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, le solide formé a été essoré, lavé à l'eau, recristallisé dans l'alcool absolu, et séché à 40°C.

120 g de N-(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide lévogyre ont été obtenus (Rdt : 64 % -F : 144-145°C) (a) = - 62°8 (solution à 5 % diméthylformamide).

Les produits selon l'invention sont utilisés sous forme de capsules, comprimés, pilules, granulés, solution injectable, dont la préparation est connue en soi. On peut utiliser des substances inertes vis-à-vis de l'invention, telles que le lactose, le stéarate de magnésium, l'amidon, le talc, les celluloses, la lévilite, les lauryl-sulfates de métal alcalin, le saccharose, et les véhicules usuels dans les préparations méd icinales.

Les composés de l'invention peuvent être administrés aux doses de 50 à 300 mg par jour, le dosage quotidien préféré étant d'environ 100 mg.

Les exemples suivants concernent des préparations pharmaceutiques réalisées de façon conventionnelle, à partir des composés de l'invention.

9

Exemple 10 - Gélules

N-(l'allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 100,00 mg 5-sulfamoyl benzamide lactose 60.00 mg

5 fécule 29,00 mg cellulose microcristalline 46,00 mg laurylsulfate de sodium 1,00 mg méthylcellulose 1500 1,00 mg talc 6,40 mg

10 stéarate de magnésium 6,60 mg pour une gélule

Exemple 11 - Soluté injectable

N-(l '-allyl 2'-pyrrolidylméthyl)2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide 100 mg

15 Ether isopropylique du propylène glycol q.s.p. 2 ml Exemple 12 - Soluté injectable

N-(l'allyl 21-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 100 mg 5-sulfamoyl benzamide

Triéthylène glycol q.s.p. 2 ml

20 Exemple 13 - Soluté injectable

N-(l*allyl 2"pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 100 mg

5-sulfamoyl benzamide

Propylène glycol q.s.p. 2 ml

Pour préparer des solutions injectables, il est aussi 25 possible de dissoudre le composé de l'invention dans les acides suivants : acide chlorhydrique ou acide lévulinique, ou acide gluconique, ou acide glucoheptonique.

La solution préparée de façon stérile est rendue isotonique par un chlorure de métal alcalin tel que le chlorure 30 de sodium, puis des substances de conservation sont ajoutées. Il est également possible de préparer la même solution sans ajouter de substances de conservation : l'ampoule est remplie -sous azote et stérilisée une demi-heure à 100°C.

lo

Exemple 14 - Gélules

N-(l'allyl 2-pyrrolidylméthyl) 2,3 diméthoxy

5-sulfamoyl "benzamide 50,00 mg lactose 30,00 mg

5. amidon 14,50 mg cellulose microcristalline 23,00 mg laurylsulfate de sodium 0,50 mg méthylcellulose 1500 cps 0,50 mg talc 3*20 mg

10 stéarate de magnésium pour une gélule 3*30 mg

Exemple 15 - Comprimés

N-(l'allyl 2'pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy

5-sulfamoyl benzamide 100.00 mg fécule 26,68 mg

15 lactose 11*50 mg méthylcellulose 1500 cps~ 1,32 mg stéarate de magnésium 2-00 mg talc 1,00 mg silice 7>50 mg

20 Pour préparer des comprimés, on mélange le N-(l'allyl 2*-pyrrolidylméthyl )-2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide avec la fécule et le lactose, par la méthode des dilutions successives; le mélange est granulé avec de la méthylcellulose. La lévilite, le stéarate de magnésium et le talc sont ajoutés aux granulés avant 25 de procéder à la compression.

Il est possible de remplacer la méthylcellulose par n'importe quel autre agent de granulation approprié, tel que par exemple 1'éthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'empois d'amidon, la gomme arabique... L'amidon peut également être 30 remplacé par un agent de désintégration différent, tel que la fécule de mais, des amylacées carboxyméthyliques, des alginates, cellulose microcristalline, etc...

11

Exemple 16 - Comprimés

10

15

N (l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2•3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide cellulose microcristalline (Avicel PH.102 séché) Solution aqueuse à 25 % d'Avicel PH 102 séché talc lévilite stéarate de magnésium-Exemple 17 - Granulés

N (1'-allyl 2*-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy

5-sulfamoyl benzamide fécule lactose méthylcellulose 1500 cps stéarate de magnésium talc lévilite

100,00 mg

180,00 mg

46,31 mg

7,50 mg

17,50 mg

8,69 mg

100,00 mg

26,68 mg

11,50 mg

1,32 mg

2,00 mg

1,00 mg

7,50 mg

Il est possible d'utiliser du "veegum" ou d'autres 20 agents épaississants au lieu de la cellulose microcristalline

12

Le composé de l'invention existe sous cinq formes allotropiques qui ont été caractérisées par leur spectre infrarouge et leur point de fusion ï

Forme cristalline

Point de fusion

=>4

117 - 118° c

102 à 114°C

€

158,5 - 129,5° C

S

112,5 - 115° C

£

96,5 - 990 C

(les points de fusion ontf été mesurés sur un appareil BUCHT SMP-20, la montée en température étant programmée à 1° C/mn et la température de préchauffage à 100-105° C). 15 Le benzamide de la présente invention possède de remarqua bles propriétés pharmacologiques dans le domaine endocrinien, que la très faible toxicité du produit permet d'exploiter.

La toxicité aiguë du benzamide de l'invention a été étudiée chez la souris Swiss par voie parentérale et par voie 20 orale, et chez le rat Wistar par voie orale. Les doses léthales 50 chez la souris sont rassemblées dans le tableau suivant :

35

DL 50 Souris

.

Voie intraveineuse

124-129 mg/kg

Voie intrapéritonéale

320 mg/kg

Voie sous-cutanée

465-518 mg/kg

Voie orale

1 300 mg/kg

30

35

Chez le rat, la faible toxicité du produit n'a pas permis de déterminer la DL 50, la dose de 4 g/kg qui constitue la posologie maximale administrable, per os, aux animaux, s*étant montrée inférieure à la DL 100. On peut cependant dire que la DL 0 est voisine de 1,5 g/kg.

La toxicité .semi-chronique du benzamide de l'invention a été étudiée chez le rat V/istar et chez le chien Beagle par voie orale pendant quatre semaines.

Chez le rat, le composé de l'invention a été administré

~ .../...

13

aux doses de 0,5 * 1 et 2 g/kg/24 h. Il s'est révélé peu ou pas toxique jusqu'à 1 g/kg/24 h.

Chez le chien Beagle, un traitement aux doses de 50 et l00mg/kg/24 h. a été bien supporté.

5 Ces résultats prouvent que la toxicité du composé de l'invention est remarquablement faible.

Le benzamide de l'invention est par ailleurs pratiquement dépourvu d'activité cataleptique. Le benzamide a été administré par voie sous-cutanée à des rats mâles. Le critère de l'état 10 cataleptique a été l'immobilité pendant trente secondes de l'animal dont les membres antérieurs sont écartés et disposés avec précaution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur mettant ainsi l'animal dans une attitude inhabituelle et inconfortable.

L'activité cataleptique a été mesurée au maximum de l'effet, 15 c'est-à-dire 5 à 6 heures après l'administration du produit. Il a été trouvé qu'une dose aussi élevée que 200 mg/kg par voie sous-cutanée ne rend que 30 $6 des animaux cataleptiques au bout de 6 heures.

Cette propriété permet en clinique l'usage du benzamide 20 de l'invention avec une bonne tolérance vis-à-vis du système extrapyramidal. _ _ •

Les essais pratiqués chez plusieurs espèces animales avec le composé de l'invention ont attiré l'attention sur des propriétés susceptibles d'applications thérapeutiques dans la 25 sphère endocrino-génitale.

On a procédé à des expérimentations chez la femelle du Rat et du Hamster. Les modifications provoquées par le composé de l'invention au niveau de l'ovaire et de la cytologie vaginale ont pu faire présager d'un point d'impact situé au niveau de 30 l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

L administration du composé de l'invention en injections sous-cutanées aux doses de 3,5 et 10 mg/kg chez la femelle du rat et du hamster provoque le maintien des corps jaunes de l'ovaire. Les corps jaunes ainsi maintenus secrètent des quan-

14

tités accrues de progestérone.

Chez la ratte, sous l'action de la progestérone, alors que l'utérus est peu modifié, le cycle vaginal se bloque en dioes-trus. L'épithélium vaginal est prismatique, ce qui traduit la 5 prédominance de la progestérone sur les oestrogènes.

Chez la ratte et le hamster, on note un développement des glandes mammaires avec des signes d'activité sécrétoire pour les plus fortes doses. La ratte apparaît plus sensible que le hamster.

10 L'intérêt suscité par les expérimentations pratiquées chez las animaux de laboratoire s'est vu très largement justifié lors des essais en clinique humaine du composé de l'invention.

Près de 300 observations permettent d'établir la tolérance et les principales indications du composé de l'invention 15 en clinique.

Sur 286 malades, la tolérance clinique et biologique a été excellente. Les effets secondaires (congestion mammaire, galactorrhée, somnolence...) représentent moins de 8 ^ des cas.

Une vingtaine de traitements prolongés (100-200 mg/24 h) 20 dont plus de la moitié durant plus de 6 mois confirment la bonne tolérance à long terme.

8 malades ont reçu des doses de J00 à 600 mg par jour pendant 7 à B meis. Dans aucun des cas, les effets secondaires n'ont nécessité l'arrêt de la thérapeutique.

25 Des tests préliminaires ont établi l'importance du composé

de l'invention dans le syndrome psycho neuro-végétatif de la ménopause particulièrement dans les bouffées de chaleur, le prurit vulvaire et les troubles vaginaux qui accompagnent cette période de la vie génitale de la femme (84 $ dès cas traités). 30 L'action du composé de l'invention sur les troubles psycho-neurovégétatifs de la ménopause a été étudiée en double aveugle avec un placebo. "40. observations ont suffi à prouver la supériorité du composé par rapport au placebo par une différence très significative (la probabilité pour que cette supério-30 rité soit due au hasard étant comprise entre 1/100 et 1/1000).

15

A titre d'exemple, on peut citer le cas d'une malade de 51 ans souffrant d'importants troubles neurovégétatifs de la ménopause naturelle avec crises sudorales et bouffées de chaleur (30 à 40 par .jour).

5 La malade a été traitée avec le produit de l'invention administré par voie orale à une dose de 100 mg par jour. Dès le début du traitement, en deux jours, on a observé une très nette diminution des bouffées de chaleur et des crises sudorales (8 par jour). Ces symptômes ont disparu en 8 jours de traitement. 10 Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit :

0 à 3 : aucun-léger-moyen-important

Avant Trait. Après Trait,

Bouffées de chaleur : fréquence (0 à 3) 3 0

intensité (0 à 3) 3 0

15 Migraines (0 à 3) 2 0

Anxiété (0 à 3) 1 0

Irritabilité (0 à 3) 3 1

La malade a été traitée pendant 20 jours par le produit de l'invention, la tolérance a été parfaite et aucun effet secon-20 daire n'a été observé.

Une malade de 53 ans présentait un syndrome neuro végétatif ménopausique avec principalement des bouffées de chaleur, consécutif à une hystérectomie pour énorme fibrome, avec hémorragies et annexites bilatérales.

25 Le traitement oral par le composé de l'invention à la dose de 100 mg par jour a donné en 8 jours un excellent résultat. La tolérance a été parfaite; aucun effet secondaire n'a été observé;

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit :

30

35

Avant Trait. Après Tra.

Bouffées de chaleur : fréquence (0 à 3) 3 0

Intensité (0 à 3) 3 0

Migraines (0 à 3) 3 1

Anxiété (0 à 3) 2 _1 Irritabilité (0 à 3) ^

16

Une malade de 45 ans présentait des troubles neuro végétatifs importants de la ménopause naturelle avec bouffées de chaleur et migraines. La malade a été traitée avec le produit de l'invention, par voie orale, à une dose de 100 mg 5 par .jour pendant 20 '.jours.

Les bouffées de chaleur ont disparu totalement en 8 jours de traitement. La tolérance a été parfaite et le résultat du traitement excellent.

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit :

® Avant Trait. Après Trait.

Bouffées de chaleur : fréquenoe (0 à 3) 3 0

intensité (0 à 3) 3 0

Migraines (0 à 3) 2 0

Irritabilité (0 à 3) 3 1

15 Une malade de 55 ans présentait un syndrome neuro végétatif de la ménopause, avec bouffées de chaleur, survenu à la suite d'une opération pour ménométrorragie ménopausale.

La malade a été traitée avec le produit de l'invention administré par voie orale à une dose de 100 mg par jour, pendant 20 20 jours. La disparition des bouffées de chaleur a été observée en 5 jours de traitement. La tolérance a été parfaite et aucun effet secondaire n'a été' observé.

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit : 0 à 3 : aucun-léger-moyen-important 25 0 ou I : oui ou non

-* Avant Trait. Après Trait,

Bouffées de chaleur : Fréquence (0 à 3) 3 0

Intensité (0 à 3) 3 0

Anxiété (0 ou l) I I

30 Météorisme abdominal (0 ou I) I 0

Les bouffées de chaleur et les crises sudorales sont réapparues 4 jours après la fin du traitement. Les troubles étaient aussi désagréables que ceux observés avant le 1er traitement. La malade a été traitée à nouveau oralement avec le

17

produit de l'invention à une dose de 100 mg par .jour pendant 20 .jours. L'efficacité a été aussi bonne que celle du 1er traitement. La tolérance clinique a été la même. Aucun effet secondaire n'a été observé et le résultat du traitement a été 5 excellent.

Une malade de 39 ans souffrait de troubles neuro végétatifs de la ménopause chirurgicale, avec essentielïement des bouffées de chaleur, consécutifs à 1'hystérectomie nécessitée par un fibrome. Les troubles ont disparu en 3 jours de traitement 10 oral par le composé de l'invention, à une dose de 100 mg par jour. Le traitement a duré 20 jours. La tolérance a été parfaite, aucun effet secondaire n'a été observé et le résultat a été excellent.

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit : 15 O à 3 : aucun-léger-moyen-important 0 ou. I : oui ou non

Avant Trait. Après Trait

Bouffées de chaleur : fréquence (0 à 3) 2 0

Intensité (0 à 3) 2 0

20 Anxiété (0 ou I) I 0

Irritabilité (0 ou I) I 0

Une malade de 58 ans présentait un syndrome neurovégétatif de la ménopause naturelle avec principalement des bouffées de chaleur, de la dépression et des crises sudorales. 25 La malade a été traitée oralement par le produit de l'invention a une dose de 100 mg par jour pendant 20 jours-.

Les troubles fonctionnels ont été numérotés comme suit :

v

0 à 3 : aucun-léger-moyen-important 30 O^ou I : oui ou non tÇ

18

Avant Trait. Après Trait

Bouffées de chaleur

: fréquence (0 à

3)

3

I

intensité (0 à

3)

3

I

Anxiété

(0 ou

I)

I

0

Irritabilité

(0 ou

I)

I

Dépression

(0 ou

I)

I

0

Modification de la libido (0 ou

I)

I

Les résultats obtenus ont été bons puisque les chiffres rassemblés ci-Kîessus donnent un total avant traitement égal à 10 et après traitement égal à 4. La différence est de 6. Les bouffées de chaleur et crises sudorales étant réapparues 3 jours après la fin du premier traitement, la malade a été traitée à nouveau par le produit de l'invention à une dose de 100 mg par jour pendant 20 jours. L'efficacité a été aussi bonne que celle du premier traitement. Les troubles étant réapparus 5 jours après la fin du second traitement, la malade a subi à nouveau le même traitement à une dose identique pour la même durée. L'efficacité du traitement a été excellente. La tolérance a été parfaite et aucun effet secondaire n'a été observé.

Le tableau ci-dessous • résume les résultats par indication obtenus avec le composé de l'invention sur 243 observations .

INDICATION

Nb.de cas

RESULTATS

Pourcentages

T.B. et B.

Moy. et nuls

T.B. et B.

Bouffées de chaleur

211

156

55

73,9 %

Prurit vulvaire

32

27

5

<=d"

00

19

Ainsi, d'après cette étude et cet ensemble de résultats, il apparait que le composé de l'invention possède des propriétés tout à fait remarquables, puisque dans le traitement du syndrome psycho neurovégétatif de la ménopause naturelle ou chirurgicale, sur plus de 200 observations colligées son efficacité est excellente ou bonne dans "4 $ des cas de bouffées de chaleur, le prurit vulvaire est éliminé dans 84 $ des cas, une amélioration du psychisme est notée parallèlement.

Enfin l'acceptabilité parfaite du traitement, facilitée par son administration orale et son excellente tolérance générale est apparue comme un garant supplémentaire de son succès, aucun arrêt intempestif dû à la lassitude des patientes ou à l'émergence d'effets secondaires gênants n'étant venu en interrompre le cours.

Enfin la fidélité et la reproductibilité de ces actions sont apparues d'autant plus originales que la structure du composé de l'invention est fondamentalement différente de celle des stéroides oestrogènes ou des oestrogènes de synthèse connus. Le composé de l'invention pourra donc être utilisé sans crainte des contre-indications relatives aux risques de cancers reconnues aux oestrogènes et corps à action oestrogénique.

1»

20'

Claims

REVENDICATIONS .5 10 15 20 25 20 35

1) N-(l'-allyl 2 '-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses sels d'ammonium quaternaire, son oxyde, ses sels d'addition d'acides pharmacologiquernant acceptables, ses isomères dextrogyre et levogyre,

CO - NH - CH?-\

H2NCV

r OCH.

-OCH-

N I

CH -CH=CH

2) Procédé de synthèse du composé selon (1), caractérisé en ce que le,composé de formule

COX

H2N°2S

OCH-

OCH

3

dans laquelle X est un radical hydroxyle, un atome d'halogène ou un résidu organique,

réagit sur la 1-allyl 2-aminotnéthylpyrrolidine ou sur ses dérivés réactifs.

3^ A titre de médicament nouveau, le composé selon la revendication (1) caractérisé par ses intéressantes propriétés thérapeutiques, en particulier par son activité dans la sphère endocrino-génitale.

Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif le composé de la revendication (1) avec un support pharmaceutique acceptable, facultativement conjointement avec nu eVrTÛmtfb» o-^ouKs,

SCIENTIFIQUES INDUSTRIELLES DE L'ILE DE FRANCE Le Mandataire

J. EP

ABREGE DES C R I P T I F

N (1'-ALLYL 2'-PYRROLIDYLMETHYL) 2,3-DIMETHOXY 5-SULFAMOYL BENZAMIDE, SES DERIVES

Société anonyme dite :

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE

La présente invention concerne un nouveau benzamide, le N(l'-allyl 2'-pyrrolidylméthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide, ses isomères dextrogyre et levogyre, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs oxydes, leurs sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables ainsi que leurs procédés de préparation.

Le benzamide de l'invention est un médicament utile notamment dans la sphère endocrino-génitale.

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE

Le Mandataire

J. EPURA