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MC1252A1 - Derives de piperazine - Google Patents

Derives de piperazine

Info

Publication number
MC1252A1
MC1252A1 MC791361A MC1361A MC1252A1 MC 1252 A1 MC1252 A1 MC 1252A1 MC 791361 A MC791361 A MC 791361A MC 1361 A MC1361 A MC 1361A MC 1252 A1 MC1252 A1 MC 1252A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
compound
formula
group
solution
general formula
Prior art date
Application number
MC791361A
Other languages
English (en)
Inventor
K Fahrenholtz
R Kierstead
R Guthrie
J Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1252A1 publication Critical patent/MC1252A1/fr

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Description

„1„
La présente invention concerne des dérivés de phényl-pipérazine de la formule générale
1
dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, un
2 ~ 2.x ,
15 des substituants E et E représente de 1'hydrogéné et l'autre représente le groupe
20
25
g
R représente un des groupes -O-(CH^) -, -HHC-(Cïïp) - et g* 13. J | ^ Xi
-OH2CMH(OH2)n,- ,
6 0 -
R represente de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur et n représente un nombre entier de 2 à 20,
ainsi que leurs racémates et les sels d'addition d'acide phar-maceutiquement acceptables de ces composés.
30 Telle qu'utilisée ici, l'expression "alcoyle infé
rieur" désigne des groupes d'hydrocarbures à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes d'hydrocarbures de 3 ou 4 atomes de carbone étant préférés, tels qu'isopropyle ou tert-butyle.
35 L'expression 11 alcoxy inférieur" désigne des groupes hydrocarbyloxy -saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, etc.
Le terme "halogéno" ou "halogène" englobe les quatre formes brome, chlore, fluor ou iode, le brome et le chlore étant prcférési
L'expression "groupe protecteur" utilisée ci-après 5 désigne des groupes connus, tels qu'arylsulfonyle, par exemple brosyle, tosyle, benzènesulfonyle, alcoylsulfonyle, par exemple mésyle ou benzyle, etc»
L'expression "groupe qui part" utilisée ci-après désigne des groupes connus tels que des ha-logènes, de préférence 10 du chlore ou du brome, des groupes alcoylsulfonyloxy, par exemple mésyloxy, ou arylsulfonyloxy, par exemple tosyloxy, etc.
Parmi les composés de la formule I ci-dessus et leurs racémates, on préfère les composés de formule I dans lesquels o i %
E représente de l'hydrogène, c'est-à-dire les composés de la
15 formule
25
"1 6 8
dans laquelle R. , E et E ont la signification indiquée ci-30 dessus, leurs racémates et les sels d'addition d'acide pharma-ceutiquement acceptables de ces composés,,
Une autre classe préférée de composés de formule I et de leurs racémates est constituée de ceux dans lesquels R est un groupe alcoyle inférieur à chaîne ramifiée, de préférence
35 de 3 ou 4 atomes de carbone, en particulier isopropyle ou tert-
8 ✓
butyle* R représente de préférence le groupe ~0(CH2)n~ ou
' ~CHpCffî(CHo)„"« , où n représente un nombre entier de 2 à 10,
c-w XI
-3-
de préférence le nombre entier 2. R^ représente de préférence de l'hydrogène.
De ce oui précède, il résulte que parmi les composés de la formule I ci-dessus et leurs racémates, on préfère spé-
2 «
5 cialement ceux dans lesquels R représente de l'hydrogène,
1
R représente un groupe alcoyle à chaîne ramifiée de 3 ou 4 atomes de carbone, de préférence isopropyle ou tert-butyle, R^ représente le groupe --OCCEU)^- ou -CHoCMI(CÏÏ9) - ,
""" Cm. il Ci. £.12
0
10 n représente un nombre entier de 2 à 10, de préférence 2, et R^ représente de l'hydrogène. Parmi ces composés spécialement préférés, les isomères (S) sont particulièrement préférés.
Les composés particulièrement préférés de formule I sont les suivants :
15 (S)~1-[2~(4-(2-hydroxy~3-i s opropy1ami n opr op oxy)~
pb énoxy)éthylJ-4-phénylpipérazine,
(S)~1-[2-(4~(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-p h o n ox y ) e t hy 1 ] -4 ~p h é ny 1 p i p é r a z i n e ,
(S)-1~[2-(4-(2~hydroxy~3~isopropylaminopropoxy )-20 phénoxy)éthyl]-4~(2-méthoxyphényl)-pipérazine ,
(R ,S ) -'1 ~[ 2- (4-~(2~hydroxy-3-i sopropylaminopropoxy ) ~ p h é n oxy ) é t h y 1 ] —I- -ph é ny 1 p ip é r a z i n e,
(S)-1-[6-(4-(2-hydroxy-3-isopropylam±nopropoxy)-phénoxy)hexylJ-4-phénylpipérazine,
25 (S)-1 - [11 -(4~ (2-~hydroxy~3"-isopropylaminopropoxy)~
phénoxy)undécanyl]-4-phénylpipérazine s
(S)-1-[3~(2-(2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)~ phénoxy)propyl]-4~ph.énylpipérazine,
(S)-1-[6-(2~(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)~ 30 phénoxy)hexyl]-4—phénylpipérazine,
4-[(2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)phényl]-N-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl]acêtainide,
4-[ (2-hydr oxy-3-.isopropy laminoprop oxy) phényl]-]>!-• [6~(4~phényl~1 -pipérazinyl)hexyl]acétamide, 35 4-[(2~hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl]-N-
[11-(4-phényl-1"-pipérazinyl)undécyl]acétamide,
( S ) -4.- ( 2-hydr oxy-3 -i s op ropyl ami nopr op oxy ) phé nyl -N~[2-(4~phényl-1 -pipérazinyl) éthyl Jacétanride,
_4~
(s)_4_(2-hydroxy-3-isopropy1 aminopropoxy)phényl-N—[6—(zi—phényl-1 -pipérazinyl )hexyl]acétamide ,
(R,S)-ïï-[4-(2-hydroxy~3-isopropylaminopropoxy)-phényl]-4~phényl-1-pipérazinepropanamide, 5 (R, S) -H-L4-(2~hydroxy-3--isopropy laminopr opoxy) -
ph é ny 1 ] -A— p lie ny 1 ■~A -p i p ô r az i n eh g xanarni de,
(R,S)-N~[4-(2~hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)-phé ny1]-4-phényl-1-p ip é razi neundé c anami de.
Les composés de la formule I ci-dessus, leurs racé-10 mates et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés selon l'invention par un procédé selon lequel a) on fait réagir un composé de la formule générale
15
20
ou
Halo
II'
2 2'
25 dans laquelle R et R ont la signification indiquée ci-dessus ou un racémate correspondant avec une aminé de la formule générale
R1MÏ2 III
ou
50 b) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus
8
ou un racémate correspondant où R représente le groupe
-O(CIIp) - et les autres symboles ont la signification indiquée cz. n ci-dessus, on élimine par réduction le groupe protecteur dans un composé de la formule générale .
h
3 16
où R représente un groupe protecteur et R , R et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou dans un racémate correspondis dantj ou c) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus
8
ou un racémate correspondant où R représente le groupe -O-(CHp) — et les symboles restants ont la signification indiquée ci-dsssus, on traite un composé de la formule générale
20
25
50
O(ch2)i1„iGO
V
i 0 Q /
dans laquelle R , R , R et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un agent réducteur 35 approprié, ou d) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus
* 8
ou un racémate correspondant où R représente le groupe
-OCCHp) - et les symboles restants ont la signification indiquée
-6-
ci-dessus, 011 traite un composé de la formule générale
10
VI
15
20
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule générale
(CHo)
2yn
R
,6
vii
6
dans laquelle X représente un groupe qui part et R et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou e) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus
8
25 ou un racémate correspondant où R représente le groupe
-CH^COEE(CIL-v) ~ e'f: -^es symboles restants ont la signification de. n indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
30
35
CII2C00CH2Z
-R
viii dans laquelle Z représente de l'hydrogène ou un groupe cyano h
-7-
S]
et R a la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule générale h2it
(0%)
2n
IX.
R
dans laquelle R et n ont la signification indiquée ci-dessus, 10 f) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus
G
ou un racémate correspondant où R représente le groupe -MCOCCH^) - et les symboles restants ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
15
20
X
'm Ç0(CïI2)n Halo
1
25 dans laquelle R et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule générale
30 ^ / \ XI
dans laquelle R^ a la signification indiquée ci-dessus, ou 35 g) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus g
ou un racémate correspondant où R représente le groupe -KHC0(CH2)2~ et les symboles restants ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
V)
5
10
15
H
XII
C0CÏÏ-
"CH.
- j dans laquelle E a la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule XI ci-dessus, ou h) pour préparer le racémate d'un composé de la formule I ci-dessus où R^ représente le groupe -CKCE^^- et les symboles restants ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
20
25
30
35
XIII
OCHgCHgHalo dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus avec un composé de la formule XI ci-dessus et i) si on le désire, on dédouble un mélange racémique obtenu de façon à obtenir les antipodes optiques et
!! j) si on le désire, on transforme un composé obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé»
Les schémas de réaction suivants illustrent les procédés de production des nouveaux produits finaux de la présente
,1 ^6
et n ont la signification indiquée ci-dessus, Q représente le invention. Dans ces schémas de réaction, les symboles R1, Rv h
-9-
groupe
7) ' > 4
5 R représente de 1'hydrogéné ou un groupe protecteur, R représente un halogène ou un groupe alcoyl ou aryl suifonyloxy et 5
Ry représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyl ou aryl' sulfo-nyloxy. Il y a lieu de noter que les réactions illustrées dans les Schémas 1 à 5 peuvent évidemment être conduites aussi 10 avec les composés racémiques correspondants. D'une manière similaire, les réactions illustrées sur les Schémas 6 à 9 peuvent aussi être conduites avec les composés optiquement actifs. De plus, il y a lieu de noter que les schémas suivants illustrent seulement la préparation de composés de la formule I ci-dessus
21
15 où R représente de l'hydrogène, mais leurs isomères, c'est-à-
2
dire les composés de la formule I ci-dessus dans lesquels R représente de l'hydrogène» peuvent être préparés d'une manière analogue, mais certains problèmes peuvent se poser à propos des Schémas 4, 7» 8 et 9 en raison de proximité immédiate des 20 chaînes latérales. Enfin, il y a lieu de noter que les halo-
hydrines peuvent être obtenues par la réaction des époxydes avec un acide halogénhydrique; les halohydrines peuvent être transformées en époxydes par traitement avec une base.
h
-10-
xxi xxii
-11»
schrma 2
,gh2oïï
xiv xv
.0
xviii
°-ch2c6h5 <?—
xxiv
0—CH2C5H5
xxiii y
0- ch2c6h5
Halo
0— CH2C5H5
-5>
' och^ xxv ococïï3 xxvi
s cara?a 5
on o-c:
XXVIII
->
ch206h5 o~ch2c6h5
XXXI
0~(ch2)n~q
XXXIV
0-(CH2)n»Halo
V
Gî
oh r5
XXXII
0-(ch2)n_/j cooh /
XXXIII
->
IVa
0-(ch2)n-q
0-(CH2)n-Q
(ch2)û_1co-q
0~ (ch2)n-q la'
COOH
cooh la
-13-
SCHEMA 4-
XXXV
XXIX
o-ch2c6h5
oh oh
Via
OH
XXXVI
"0 -€h2c6i-i5
o~oh2c5h5
n—r1
h oh
XXXVII
oh
\k
ô
L
0CH5
oh lalo ogochx 3
OH
Halo oh
0-(CH2)n"Q
XL
oh
Ha 0-(cii2)n-q
-14-
sohema 5
oh xlii
CH^COOCH^
cij^coochj ooh5
<-
OH
XIIII
ch2cooch5
xliv
CHgCOOCH^
^o ch2C5H5
OH2COOCH3
ch2cooh
*N — R
oh h
<-
ch2c0hh — (ch2) - q, Ib xlviii ch2cooch2cn
\/
ch2c0m-(ch2)rrq Ilb
-15-
SCHEMA 6
(Série racémique)
CHgOOMH— (CH2) - Q le
CELCOOCEL 2 3
Villa
-16-
SCHEMA ?
(Série racémique)
OH
LIV >
0— (OlÏ2)2-Halo
N—R1 0
0 - ( CII2 )2- Q 0 - (CH2 )2 - Hal o 0 - ( CH2 )2-ïïal o
OH
>
xxviii
LIX
0
R R
1
OH H
LX
°-CH2C6H5 O-CH2C5H5 . Ô-ch2C6H5
Y
o:
■N — R
a b
Id
<-
o-(di2)a-.q
~N — R
OH H
VIb
OH
-17-
SCHEIvlA 8 (Série racéniique) OH
OH
LXI
-7"
MI—00CH=CH2
LXII
SHCO—(CH2)2 —Q
V
+ H— Q,
O
y
OH le
H— Ri
I
H
■N —E
OH le"
i
KHCO - (CH2)n—Q
MÏCO — (CH2)2~Q
.2i
COOH
COOH
-18-
SCHEMA 9
(Série racémique)
OH
Halo —GO — (CH„)—Halo -f 2 n
LXIV
ML
OH
->
LXV
HHO O - ( c n2 ) Jj- H al o
MÏCO- (CH2)n—Q
ehco- (ch2)-q
Y
.2
mic0-(ch2)rrq le"'
COOH
COOH
_-jy_
Û
D-mannitol > XIV
Lg composé de formule I qui est un composé connu peut-être produitén utilisant une réaction d'échange de cétal catalysée par un acide. On peut conduire la réaction en utilisant 5 un acide minéral fort, comme de l'acide sulfurique ou de l'acide p-toluène~sulfonique, ou une résine échangeuse de cations. La réaction peut être conduite dans un intervalle de température de 0 à 100°C environ, la température ambiante étant préférée. Le temps nécessaire pour que la réaction soit complète variera de 10 1 à 16 heures suivant la température de réaction choisie.
XIV >XV > XVIII
La réaction en deux étapes pour produire le composé de formule XVIII est une réaction connue; voir, par exemple, J» Lecocq et CeE. Ballou, Biochemistry, 976, (1964).
15 xviii >xix
On peut préparer le composé de formule XIX par réaction de l'alcool primaire XVIII avec une halogénure d'(alcoyl inférieur) ou d'aryl suifonyle en présence d'une base aminé tertiaire. Des exemples d'halogénures d'(alcoyl inférieur) ou 20 d'aryl suifonyle qui peuvent être utilisés sont les chlorures ou bromures de mésyle, de tosyle, de brosyle ou d© benzyl-sulfonyle. Des exemples de bases aminés tertiaires comprennent la pyridine ou des trialcoylamines, par exemple la tri-n-butyl ou la triéthylamine. Un solvant inerte peut être utilisé pour 25 faciliter la réaction, comme du chlorure de méthylène ou du tétrahydrofuranne ou de la pyridine. Cette dernière sert à la fois do corps en réaction et de solvant. La température de réaction peut varier de -25 à 15°C environ, de préférence de -10 à 15°C et en particulier de 0 à 15°C« Le temps de réaction peut 30 aller de 30 minutes à 1 heure suivant la température de réaction choisie.
XIX >XVII
Le composé de formule XVII peut être produit ensuite par déplacement du groupe qui part (le groupe alcoyl ou aryl-35 suifonyloxy) en utilisant une aminé primaire comme la méthyl, 1'éthyl, l'isopropyl ou la tert-butyl aminé». La réaction peut être conduite avec ou sans un solvant inerte (on peut utiliser du benzène, des alcools inférieurs ou des éthers). Dans le cas
20-
d1aminés bouillant à des températures assez basses, par exemple 11isopropylamine, la réaction doit être conduite dans un récipient tenant la pression. La température de réaction peut varier de la température ambiante à 150°C environ, une température 5 d'environ 100°C étant préférée.
XIV ^XV ï XVI >XVII
On peut aussi utiliser une séquence d'étapes multiples pour produire un composé de formule XVII sans isolement des produits intermédiaires XV et XVI. On oxyde le composé de formule 10 XIV en XV en utilisant par exemple du tôtraacétate de plomb dans un solvant hydrocarbure aromatique inerte, comme du benzène, du toluène ou du xylène. La température de réaction doit être maintenue à la température ambiante ou au-dessous, par exemple à 0°G. Après élimination par filtration d'un pro-15 duit secondaire, à savoir de diacétate de plomb, l'acide acétique qui a été produit dans la réaction est neutralisé par l'addition d'un carbonate ou d'un oxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple de carbonate de sodium ou de potassium ou d'oxyde de baryum.
20 L'aldéhyde XV est mis à réagir ensuite avec un excès important d'une aminé primaire, par exemple de méthyl, d'éthyl, dTisopropyl aminé, etc, pour former.l'imine XVI. La température de réaction doit être de 25°C environ ou au-dessous et on doit utiliser un desséchant, par exemple du carbonate de potassium, 25 pour éliminer toute eau formée et mener la réaction à bonne fin.
Ensuite, l'imine XVI est hydrogénée en 1'aminé secondaire XVII par utilisation d'un catalyseur tel que des métaux nobles, par exemple du platine, du palladium, du ruthénium., etc, sur du carbone ou du nickel de Raney sous pression. Cette 30 réaction peut être conduite à 20-50°C, la température ambiante 'étant préférée. La réaction peut être conduite à des pressions de 1'à 10 atmosphères suivant le catalyseur choisi.
XVII ->XX
L'aminé XVII est mise à réagir ensuite avec un halo-35 génure d'alcoyl ou d'aryl suifonyle comme du chlorure ou du bromure de mésyle, de tosyle, de brosyle ou de benzylsulfonyle dans un solvant aprotique inerte comme des éthers d'un point d'ébullition élevé, par exemple le dioxane, le tétraliydrofuranne
~2i -
ou du chlorure de méthylène en présence d'une base aminé tertiaire, par exemple de la triéthyl ou triméthylaminé. La réaction peut être conduite à une température comprise entre -50 et 25°C environ, de préférence entre -10 et 5°C environ.
5 XX >XXI
Le composé de formule XX subit ensuite une hydrolyse catalysée par un acide du groupe protecteur cétal. Pour effectuer cette catalyse, on utilise des acides minéraux forts, par exemple de l'acide chlorhydrique, de l'acide suifurique 10 ou de l'acide p-toluène-sulfoniq-ue ou une résine échangeuse d'ions fortement acide (forme H+). Le solvant de réaction peut être de l'eau avec un co-solvant miscible tel qu'un alcool inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol, etc, et des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxane» 15 La température de réaction est comprise entre la température ambiante et 80°0 environ, des températures d'environ 60°C à environ 80°C étant préférées. La durée de réaction peut aller de 1 heure à 2 jours suivant la£empérature choisie.
XXI ->XXII
20 Le diol de formule XXI est ensuite mis à réagir avec un lialogénure d'alcoyl ou d'aryl suifonyle (comme décrit précédemment dans l'étape XVIII ?>XIX) en présence d'une base aminé tertiaire (comme décrit aussi dans XVIII ^XIX) où le groupe hydroxyle primaire est transformé sélectivement en un 25 groupe alcoyl ou aryl sulfonyloxy. Comme décrit précédemment dans l'étape XVIII >XIX, la pyridine peut servir de base et de solvant ou d'autres solvants décrits précédemment peuvent
être utilisés. La température de réaction, suivant le groupe sulfonyloxy désiré, peut varier d'un intervalle de -45 à -50°C
30 environ (pour le groupe mésyloxy) à un intervalle de -5 à 5°C
4.
.(pour le groupe tosyloxy). Quand R dans la formule XXII doit être un halogène, la réaction sera différente de ce qui est décrit ci-dessus. Le composé de formule XXI subit alors une réaction d'échange catalysée par un acide avec, un orthoacétate 35 de trialcoyle, par exemple l1orthoacétate de triméthyle, de triéthyle, etc, pour donner 1'orthoacétate cyclique de la formule
-22-
1 3
dans laquelle R et R ont la signification indiquée ci-dessus, et un alcanol» L'alcanol est chassé par distillation du mélange de réaction à mesure qu'il se forme pour faciliter l'achèvement 10 de la réaction. Des solvants ne sont pas nécessaires pour la réaction. La température de réaction est comprise entre 60 et 100°C environ et est de préférence de 80°C environ. La durée de la réaction varie de 30 minutes à 1 heure suivant la température de réaction. L'orthoacétate cyclique est ensuite mis à 15 réagir avec un triraéthylhalogénosilane dans un solvant apro-
tique inerte, comme du chlorure de méthylène, donnant naissance au produit intermédiaire de la formule
13
25 dans laquelle R et R ont la signification indiquée ci-dessus, qui par attaque par l'ion halogénure donne l'halogénoacétate.
Comme solvants pour cette étape, des solvants aprotiques inertes tels que des éthers et des hydrocarbures halogénés d'un point d'ébullition élevé, par exemple du chlorure de méthylène, sont 30 préférables. La réaction peut être conduite entre la température ambiante environ et la température de reflux pendant 30 minutes environ. Une température de réaction de 40°C/énviron est préférée. Ensuite,on fait réagir l'halogénoacétate dans une hydrolyse catalysée par un acide. Pour la conduite de cette réaction, on 35 utilise une solution du corps en expérience dans un solvant hydrolytique comme des alcools, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol, etc, ou des mélanges aqueux d'alcools contenant une quantité catalytiaue d'un acide minéral comme de l'acide chlorhydrique, de l'acide suifurique ou une résine éc%an-
~2>-
geuse d'ions acide. On peut faire varier la température de réaction de 0°C à la températuro de reflux (qui dépend du solvant) pendant 30 minutes à 16 heures, la températuro ambiante étant préférée.
10 protégé par exemple sous la forme de son éther de benzyle en produisant le composé de la formule XXIII. La réaction est une réaction de l'alcool XVIII avec un hydrure de métal alcalin, par exemple 1'hydrure de sodium, de lithium, de potassium pour former l'alcoolate qui est ensuite mis à réagir avec un agent 15 d'alcoylation, par exemple un halogénure de benzyle (chlorure ou bromure de benzyle) pour donner 1'éther benzylique XXIII. Les solvants utilisables pour une telle réaction comprennent le diméthylformamide anhydre, le diméthylsulfoxyde et des éthers d'unpoint d'ébullition élevé comme le tétrahydrofuranne ou le 20 dioxane. La température de réaction peut aller de la température ambiante à 100°G environ, une température voisine de la température ambiante étant préférée.
XXII I >XXIV
Le composé de formule XXIV peut être produit ensuite 25 par une hydrolyse catalysée par un acide du groupe protecteur cétal. Les réactifs et les paramètres de réaction sont les mêmes que dans l'étape XX > XXI décrite précédemment.
XXI V »XXV -> XXVI
Le diol de formule XXIV peut être transformé en l'halo-30 génoacêtate de formule XXVI en passant par le composé de formule
XXV et le produit intermédiaire de la formule
5 XIV »• XV » XVIII
On conduit ce mode opératoire comme décrit précédera ment par un procédé de la technique antérieure.
XVIII > XXIII
Le groupe hydroxyle du composé de formule XVIII est
35
CH nmu
3
en suivant les étapes et en utilisant les corps en réaction et
•24~
les paramètres de réaction décrits précédemment dans l'étape
XXI >XXII. On effectue cette série de réactions parce que
1'alcoyl ou aryl suifonylation sélective du groupe hydroxyle primaire dans XXIV est difficile en raison de la réactivité 5 similaire des deux groupes hydroxyle dans XXIV »
XXVI ^ XXVII
Le composé de formule XXVI subit ensuite une réaction en deux étapes dans laquelle l'acétate XXVI est saponifié pour donner 1'halohydrine intermédiaire de la formule
10
Halo ^ 0 CH2°6H5
OH
15 qui est ensuite transformée dans des conditions basiques en l'époxyde de formule XXVII. On conduit la réaction en utilisant un hydroxyde de métal alcalin, par exemple d^ l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un mélange de solvants constitué d'eau et d'un cosolvant inerte miscible avec l'eau tel qu'un 20 alcool inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol, etc. La température de réaction peut varier de -10 à 25°C environ, un intervalle de 0 à 10°C environ étant préféré. Il y a lieu de noter que les réactions ci-dessus conservent d'un bout à l'autre la stéréochimie de l'atome de carbone 25 asymétrique.
XXVIII ^ XXIX
Cette réaction est une succession de deux étapes où un composé de la formule XXII dans des conditions de réaction basiques est transformé en l'époxyde de la formule
30
'i
35 où R et R^ ont la signification indiquée ci-dessus. Ce composé sert d'agent d'alcoylation dans la réaction suivante avec le phénol XXVIII dans des conditions de catalyse basique pour former 1'éther XXIX. La base utilisée dans la réaction est un
-25-
hydroxyde de métal alcalin, par exemple de 1'hydroxyde do sodium ou de potassium, et la température de réaction est comprise entre la température ambiante et 100°C environ. Le temps de réaction peut varier de 2 heures environ à plusieurs jours 5 suivant la température de réaction choisie. Les solvants utilisés peuvent être le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne et des mélanges alcool inférieur/eau0
HYKROXYPHEKPL » XXX
Cette réaction est similaire à la réaction
10 XXVIII ->XXIX à ceci près qu'on utilise un excès important d'hydroxyphénol pour réduire au minimum toute dialcoylation qui pourrait se produire. Comme dans XXVIII—> XXIX l'agent d'al-coylation efficace est l'époxyde (voir ci-dessus). Les réactifs et les paramètres de réaction sont tels que ci-dessus
15 (XXVIII- >XXIX).
XXIX > XXX
Le composé de formule XXIX subit ensuite une hydrogéno-lyse pour donner un composé de formule XXX. Les catalyseurs pour la réaction peuvent être des métaux nobles comme du platine, 20 du palladium, du rhodium ou du ruthénium sur du carbone. Les solvants utilisables comprennent des alcools inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol, etc,- des esters, par exemple l'acétate d'éthyle ou de butyle et des éthers, par exemple le dioxane, le tétrahydrofuranne, etc. On peut faire varier la tem-25 pérature de réaction de 0 à 100°C environ, la température ambiante étant préférée.
XXVIII » XXXI
Cette réaction consiste en 1'O-alcoylation du phénol de formule XXVIII avec un composé de la formule VII en utilisant 30 un hydroxyde de métal alcalin (hydroxyde de sodium ou de potassium) dans un solvant inerte miscible avec l'eau, par exemple un mélange diméthylsulfoxyde/eau. On peut faire varier la température de réaction de la température ambiante environ à 60°C environ, une température d'environ 60°C étant préférée avec un 35 temps de réaction de 1 à 2 heures à plusieurs jours suivant la température de réaction. D'autres systèmes d1O-alcoylation qui peuvent être utilisés conjointement avec la phénylpipérazine comprennent des alcoolates de métaux alcalins dans des alcools
-26-
inférieurs, par exemple du méthylatQde sodium dans du méthanol ou du carbonate de potassium dans de l'acétone.
XXX > XXXIV
Le composé de formule XXX est mis à réagir avec un 5 composé de la formule
X(CH2)q2
dans laquelle X et Y sont des groupes qui partent identiques ou différents, avec X tel que ci-dessus et Y choisi parmi les mornes groupes qui partent que X, et n a la signification 10 indiquée ci-dessus.
La réaction qui est une O-alcoylation d'un phénol de formule XXX avec par exemple un alpha,oméga-dihalogéno-alcane est conduite en utilisant un carbonate de métal alcalin, comme du carbonate de potassium ou de sodium dans, de préférence, 15 de l'acétone chauffée au reflux. On peut faire varier la température de réaction de la température ambiante à la température de reflux, la température de reflux étant préférée.
XXX > IVa
Cette réaction suit les mêmes paramètres de réaction 20 et utilise les mêmes réactifs que décrit précédemment dans l'étape XXVIII > XXXI.
XXX > XXXII
Le composé de formule XXX es1/&is à réagir ensuite avec un composé de la formule 25 0
X(CH2 Ï^-G-O-R
dans laquelle B est un groupe alcoyle inférieur et X et n ont la signification indiquée ci-dessus.
Cette O-alcoylation du phénol XXX avec par exemple 30 1'oméga-halogénoalcanoate dfalcoyle, par exemple le 6-bromo-hexanoate d'éthyle ou le bromoacétate d'éthyle, est conduite en utilisant comme base un alcoolate de métal alcalin, comme du tert-butylate, du méthylate/6u de 1.'éthylate de potassium dans un alcool inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc.» 55 à une température comprise entre 0 et 100°C environ, de préférence entre 60 et 80°C environ. Le produit est ensuite saponifié d'une manière connue pour donner l'acide XXXII. La saponification est habituellement conduite entre la température ambiante et 65°C pendant une période de 3 à 40 jours.
-27-
XXX >Va
Le composé de la formule XXX est mis à réagir avec un agent d'alcoylation de la formule
X(CIIp) .00 N W
2n-1
10 dans laquelle X, n et R^ ont la -signification indiquée ci-
dessus, comne une 1-(oméga~halogénoalcanoyl)-4~phénylpipérazine, dans un mélange alcool/eau ou un mélange tétrahydrofuranne ou diméthylsulfoxyde/eau contenant un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. La réac-15 tion est .conduite entre la température ambiante et 100°G environ, de préférence entre 75 ût 80°C.
XXX I >XXXIII > IVa
Le composé de formule XXXI subit une hydrogénolyse de la portion éther benzylique en utilisant un catalyseur métal 20 noble, par exemple du palladium, du platine, du rhodium, etc., sur du carbone. Le solvant pour cette réaction peut être un alcool, par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc., ou de l'acide acétique contenant une petite quantité d'acide minéral comme d'acide chlorhydrique ou d'acide suifurique. La température 25 de réaction peut varier de 0 à 100°C environ, la température ambiante étant préférée. Le composé de formule XXXIII subit ensuite une O-alcoylation en utilisant comme agént d'alcoylation un composé de formule XVI en présence d'un hydroxyde de métal alcalin comme base. Les réactifs et les paramètres de réaction 30 pour cette réaction sont tels que décrit précédemment pour l'étape XXVIII >XXIX.
XXXI I » Va
L'acide de la formule XXXII est transformé en produit intermédiaire activé correspondant 35 .
-28-
0(CHo) „C00 0C0GHo0ïï7
10 2'n-1 2 3
/j où E , E3 et n ont la signification indiquée ci-dessus, par traitement au chloroformiate d'éthyle dans des conditions anhydres dans un solvant aprotique, par exemple du tétrahydro-15 furanne ou du dioxane, à une basse température, par exemple entre 0 et 5°C environ, en présence-d'une base aminé tertiaire, par exemple d'une trialcoylamine. Cet anhydride mixte est traité in situ avec une phénylpipérazine de la formule générale XI pour donner l'amide tertiaire. Cette réaction est conduite entre 20 10 et 25°C environ.
IYa =>Ia
Le composé de formule IVa subit un clivage par réduction du groupe protecteur1 R^ en utilisant comme agent réducteur une solution à 60-70 % d'hydrure de sodium et de bis-methoxy-25 éthoxy aluminium dans un solvant hydrocarbure aromatique inerte comme du benzèno ou du toluène. Des solvants aprotiques inertes comme le tétrahydrofuranne ou le dioxane peuvent- aussi être utilisés. La réaction peut être conduite entre la température ambiante et 100°C environ, de préférence entre 80 et 100°C environ. 30 Ya >Ia
Le composé de formule Ya subit un clivage par réduction du groupe protecteur R^ avec une réduction concomitante de la fonction amide en un groupe amino. Les réactifs et les paramètres de réaction pour cette réaction sont tels que décrit précédem-
35 ment dans l'étape IVa ->Ia, à ceci près qu'on utilise une quantité proportionnellement plus grande de l'agent de réduction hydrure.
s
-29-
XXX V > XXXVI
Le 2,3-époxy-propanol optiquement actif convenablement protégé XXXV est ensuite mis à réagir avec un phénol substitué de la formule XXVIII dans une O-alcoylation utilisant un alcoo-5 late de métal alcalin, par exemple du mêthylate ou de l'éthylate de sodium ou de potassium comme base dans un solvant alcool inférieur, par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc. Serait utile aussi comme base dans la réaction ci-dessus un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de 1*hydroxyde de sodium ou de 10 potassium dans un solvant alcool aqueux, tétrahydrofuranne, dioxane ou diméthylsulfoxyde. La température de réaction peut aller de la température ambiante à la température de reflux pour le solvant choisi, de préférence de 60 à 80°C.
XXXV I > XXXVII
15 Les éthers benzyliques de la formule XXXVI subissent ensuite une hydrogénolyse en utilisant un catalyseur constitué d'un métal noble comme du palladium, du platine, du ruthénium, etc., sur du carbone. Les solvants utilisables comprennent des alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc., 20 ou de l'acide acétique contenant une petite quantité d'un acide minéral comme de l'acide suifurique ou de l'acide chlorhy-drique. La température de réaction peut aller de 0 à 100°C environ, la température ambiante étant préférée. L'hydrogéno-lyse peut aussi être conduite sous une pression allant jusqu'à 25 10 atmosphères si on choisit un catalyseur comme du nickel de Raney.
XXXVI I >XXXVH1 > XXXIX
Les réactifs et les paramètres de réaction pour cette
étape ont été décrits précédemment dans l'étape XXIX—?XXV >
30 XXVI.
XXXIX -> XL
L'acétate XXXIX subit ensuite une hydrolyse catalysée par un acide dans laquelle l'acétate réagit dans un solvant hydrolytique, comme des alcools, par exemple du méthanol, de 35 l'éthanol, etc., ou des mélanges alcool/eau qui contiennent une quantité catalytique d'un acide minéral comme de l'acide suifurique ou de l'acide chlorhydrique ou une résine échangeuse d'ions acide. La réaction peut être conduite entre 0°C environ
-30-
et la température de reflux du solvant choisi, de préférence entre la température ambiante et 60°C environ.
XL ? lia
L'halohydrine XL est ensuite mise à réagir avec un 5 composé de la formule VII.
Cette réaction comporte deux transformations séparées et sans relation mutuelle provoquées par une base, à savoir (1) transformation de l'halohydrine en un époxyde et 5) 1 ' 0-alcoylation du phénol avec la phénylpipérazine choisie. On 10 conduit la réaction dans des conditions basiques en utilisant un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de 1'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant diméthylsulfoxyde aqueux, tétrahydrofuranne ou alcool, par exemple méthanol, éthanol, etc. La réaction est conduite entre 0°C environ et 40°C environ, des 15 températures assez élevées, par exemple de 40° C environ, étant préférées.
lia -> la
L'époxyde de formule lia est mis à réagir avec une mono-alcoylamine comme de l'isopropyl, de la t-butyl aminé, etc., 20 pour produire 1'amino-alcool. Des solvants pour une telle réaction sont des alcools en C^~C^_, le méthanol étant préféré,
ou des éthers, comme du tétrahydrofuranne ou du dioxane. La réaction peut être conduite entre 0 et 100°C environ, une température de 65°C environ étant préférée.
25 XXIX » XLI
Le composé de formule XXIX subit un clivage par réduction de 1'aminé N-protégée pour donner 1'aminé secondaire. Les réactifs et les paramètres de réaction pour cette réaction ont
été décrits précédemment pour l'étape IVa > la.
30 XLI Via
L1éther benzylique de formule XLI subit ensuite une hydrogénolyse dans une réaction catalysée. Les catalyseurs utilisables comprennent des métaux nobles (comme décrit précédemment) sur du carbone dans un solvant comme des alcools inférieurs 35 (C^ à C^), par exemple du méthanol ou de l'éthanol, à une température comprise entre 0 et 100°C environ. Si on choisit du nickel de Raney comme catalyseur, la réaction sera conduite sous pression, par exemple jusqu'à 10 atmosphères»
-31-
Vla >La
Le phénol Via subit une O-alcoylation provoquée par une base avec un composé de la formule VII dans un solvant aqueux diméthylsulfoxyde, tétrahydrofuranne ou dioxane. Les 5 bases utilisables comprennent des hydroxydes de métaux alcalins, comme 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. La température de réaction est comprise entre 0 et 100°C environ, et est de préférence de 60°0 environ*
XLII f XLIII
10 Le composé de la formule XLII est mis à réagir avec un composé de la formule XXVII pour produire le composé de la formule XLIII. Les corps en réaction et les paramètres de réaction ont été décrits précédemment dans l'étape XXXV- > XXXVIc XLIII >XLIV
15 Le composé de formule XLIII subit ensuite une hydro génolyse comme décrit précédemment avec les mêmes réactifs et les mêmes paramètres de réaction que dans 2 'étape
XXXVI > XXXVII.
XLIV »XLV » XLVI
20 On transforme le composé de formule XLIV en un composé
de formule XLVI en utilisant les mêmes réactifs et les mêmes paramètres de réaction que décrit précédemment dans l'étape
XXIV > XXV >XXVI.
XLVI >XLVII
25 Le composé de formule XLVI subit une réaction en trois
étapes dans des conditions basiques comme suit :
(A) saponification de l'ester de méthyle
(B) saponification de l'acétate pour donner l'halohydrine et
30 (C) transformation de l'halohydrine intermédiaire en l'époxyde XXVII.
Les bases utilisables comprennent un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de 1'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant constitué d'eau plus un cosolvant- inerte
35 miscible avec l'eau tel qu'un alcanol inférieur (C^ à C^), par exemple du méthanol, ou un éther, par exemple du tétrahydrofuranne ou du dioxane, etc. La réaction est conduite entre 0 et 30°C environ, de préférence entre 10 et 25°C environ.
XIjVTI ^ XLVIII
L'ester activé de formule XLVIII peut être produit par traitement d'un composé de la formule XLVII avec un excès d'un halogénoacétonitrile en présence d'une base aminé tertiaire, 5 par exemple une tri alcoyl ami ne, comme la triéthyl- ou la triméthylamine. La température de réaction peut être comprise entre 0 et 70°C environ, de préférence entre 25 et 70°C environ» L'ester active peut être utilisé pour subir des réactions de condensation, telles que des réactions avec des aminés pour for-10 mer des amides à une vitesse bien plus grande que les esters de méthyle ou d'éthyle ordinaires-
XLVIII >IIb
L'ester de formule XLVIII est ensuite condensé avec une aminé primaire de la formule IX pour former l'amide Ilb* 15 Un solvant inerte, comme du tétrahydrofuranne ou du dioxane,
peut être utilisé dans un intervalle de température de 0 à 100°C environ, la température ambiante étant préféréeo Ilb > Ib
L'époxyde de formule Ilb est ensuite mis à réagir avec 20 une aminé primaire, c'est-à-dire une aminé de la formule III
dans un solvant, tel qu'un alcool de °1 à C4 ou des éther's, par exemple du tétrahydrofuranne ou du dioxane, pour former 1'amino-alcool Ib. La réaction peut être conduite entre 0°C environ et la température de reflux, de préférence entre la température 25 ambiante et 65°C.
IL >L
La portion alcène du composé de formule IL* est mise à réagir avec un acide hypohalogéneux (produit in situ à partir d'un H-halogénosuccinimide dans de l'acétone aqueuse contenant 30 une quantité catalytique d'acide perchlorigue) pour donner un mélange d'halohydrines, à savoir de L et du composé isomère de la formule
* J.M. van des Zanden et G. de Vrier, Rec. Trav. Chim., 21' p 879 (1952)
CHgCOOÏÏ
10 L gb L ' » II
Les halohydrines sont transfornées ensuite dans des conditions basiques en l'époxyde LI. Comme base, on peut utiliser un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de 1'hydroxyde de sodium ou de potassium. Les solvants utilisables pour la 15 réaction comprennent des éthers, comme du dioxane ou du tétrahydrofuranne, et des alcools (C^ à C^), par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc. La réaction peut être conduite entre 0 et 40°C, la température ambiante étant préférée.
IL > LII
20 La portion acide du composé de formule IL est estéri-
fiée par traitement avec un excès d'un agent d'alcoylation, tel qu'un halogénure de méthyle, par exemple de l'iodure de méthyle ou du bromure de méthyle, en présence d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de carbonate de sodium ou de potassium 25 dans un solvant, comme de l'acétone, du diméthylsulfoxyde ou de 1'hexaméthylphosphoramide, etc, pour donner l'ester de formule LII. La température de réaction n'est pas critique, mais pour des raisons de facilité on préfère la température ambiante environ.
30 LI >LIII
On peut aussi estérifier la portion acide de l'époxyde LI en utilisant du diazométhane en présence d'un solvant comme des éthers, par exemple du tétrahydrofuranne ou un alcool de C^ à C^. Comme ci-dessus, cette réaction est conduite de préfé-35 rence à la température ambiante.
LII > LIII
La portion alcène du composé de formule LII est ensuite mise à réagir avec un peracide aromatique ou aliphatique, comme
-34-
de l'acide m-chloroperbenzoi'que, de l'acide peracétique, de l'acide performique, de l'acide trifluoroporacétique, de l'acide permaléique, de l'acide perbenzoïque, de l'acide mono-perphta-lique, de l'acide o-sulfoperbenzoïque ou de l'acide p-nitro-5 perbenzoïque. La réaction utilise comme solvant n'importe quel hydrocarbure aliphatique halogéné inerte, comme du chlorure de méthylène ou du chloroforme. La température de réaction peut aller de 0°C environ à la température de reflux, la température ambiante étant préférée.
10 LUI >VIIa
La portion époxyde du composé de formule LIII est en- -suite mise à réagir avec une aminé primaire de la formule III dans un solvant approprié, comme des alcools de à ou des éthers, comme du dioxane ou du tétrahydrofuranne. La température 15 de réaction peut varier de 0°C environ à la température ambiante, la température ambiante étant préféréeo VIIIa ;> le
La portion ester de Villa est ensuite condensée avec une aminé primaire de la formule IX pour former l'amide. Aucun 20 solvant n'est nécessaire pour cette étape. La température de réaction peut aller de 100 à 150°C environ, de préférence entre 140 et 145°C environ.
XXVIII > LIX
La portion phénol de XXVIII subit une O-alcoylation 25 avec une épihalohydrine, par exemple 1'épichlorhydrine, en utilisant comme base un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de 1'hydroxyde de potassium ou de sodium, dans un mélange d'eau et de dioxane, de tétrahydrofuranne ou de diméthylsulfoxyde. La réaction peut être conduite entre 0 et 100°G environ, de préfé-30 rence à la température ambiante environ.
LIX >LX
La portion époxyde de LIX est ensuite mise à réagir avec une aminé de la formule III dans un solvant, tel qu'un alcool de à C^, ou un éther, comme du tétrahydrofuranne 35 ou du dioxane. La température de réaction peut être comprise entre 0°C environ et la température de reflux, de préférence entre la température ambiante environ et 65°C.
-35-
IX » VIb
La portion benzyloxy du composé de formule LX est transformée en la fonction phénol en utilisant les réactifs et les paramètres de réaction décrits précédemment pour l'iso
VIb >Id
La portion phénol de VIb est mise à réagir avec une phénylpipérazine comme décrit précédemment dans l'étape Via —j la, ainsi que les réactifs et les paramètres de réaction. 10 LIV* =>LV
tion avec un agent d'alcoylation, tel qu'un halogénure d'allyle, par exemple le chlorure ou le bromure, en présence d'un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium ou de potassium) 15 dans un solvant chauffé au reflux, comme de l'acétone. La température de rcaction doit être la température de reflux du solvant ou une température voisine.
20 formée ensuite de manière à donner les halohydrines des formules LVI et LVI' en utilisant les réactifs et les paramètres de réaction indiqués dans l'étape IL > L.
LVI et LVI ' > LVII
Les halohydrines sont transformées ensuite en l'épo-.25 . xyde de formule LVIII en utilisant les réactifs et les paramètres de réaction indiqués dans l'étape L >LI.
LVII >LVIII
primaire de la formule III pour donner 1'amino-alcool LVIII.
30 Les solvants utilisables comprennent des alcools de à , des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le diméthylsuifoxyde ou le diméthylformamide. La réaction peut être conduite entre la température ambiante et 60°c environ, de préféx'ence entre la température ambiante et 55°C environ.
5 mère, voir étape XLI >VIa.
La portion phénol du composé LIV subit une O-alcoyla-
LV >LVI > LVI '
La .portion alcène du composé de formule LV est trr.ns-
L'époxyde LVII est ensuite mis à réagir avec une aminé
* F.S.H. ïïead, J. Chem. Soc. (c), 8?1 (1971)
-ïb-
LVIII >Id1
La portion halogène de LVIII est ensuite déplacée avec une phénylpipérazine de la formule XI pour produire un composé de formule Id'« Les solvants utilisables pour cette 5 réaction comprennent des alcools de C^à et des éthers, comme le dioxane et le tétrahydrofuranne. La réaction peut être conduite entre O et 100°C environ et de préférence entre 80 et 100°C.
LXI* >LXII
10 Un composé de la formule LXI est mis à réagir avec une phénylpipérazine de la formule XI dans un alcool de à C^. On peut faire varier la température de la réaction de la température ambiante environ au point d'ébullition de l'alcool choisi. Un alcool préféré est l'éthanol et la température pré-15 férée de réaction est son point d'ébullition.-LXII »IIc'
Le composé de formule LXII est ensuite transformé en un composé de formule Ile' par traitement avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux 20 (hydroxyde de sodium, de potassium ou de baryum) dans un solvant comme de l'eau, des alcools de C-, à C4 ou du diméthyl-formamide, ou un sel de métal alcalin d'alcools inférieurs dans des solvants comme le diméthylformamide ou des alcools de à C^. A ce mélange de réaction contenant le sel de LXII, on 25 ajoute une épihalohydrine pour produire l'époxyde correspondant au composé de formule Ile' qui par traitement avec un acide halogénhydrique donne Ile 1.
Ile' > le'
On traite le composé de formule Ile' avec une aminé 30 de la formule III dans un solvant approprié, par exemple des alcools de à C^. La réaction peut être conduite entre la température ambiante environ et la température de reflux, une température voisine de la température de reflux étant préférée. Un solvant préféré serait le méthanol. Si on désire de plus 35 grandes vitesses de réaction, on peut chauffer le mélange réac-ticnnel au-dessus de son point d'ébullition dans un récipient tenant la pression.
* T. Kunitake et S. Shinkai, J. Amer. Chem. Soc., ^247 (1971)*
LXIII » le' -> le"
Én variante, le composé de formule le' peut être préparé à partir de LXIII par traitement avec un halogénure de pro-pénoyle dans un solvant inerte, par exemple du dioxane, du 5 diméthylsulfoxyde, etc., à une température comprise entre 0°C environ et 50°C environ. Le produit intermédiaire est traité in situ avec une phénylpipérazine de la formule XI. Les conditions de réaction sont comme dans l'étape LXI > LXII ci-dessus. Le composé de formule le" est produit en mélangeant de l'acide ma-10 léique avec le f dans un solvant inerte.
LXIII > Xa >Ie
J!
L'halogénure d'halogénoalcanoyle de formule LXIV est mis à réagir avec le composé de formule LXIII en présence d'une aminé tertiaire, comme de pyridine, de triéthylamine, etc., 15 dans un solvant inerte comme des éthers, par exemple du tétrahydrofuranne ou du dioxane, des hydrocarbures chlorés, par exemple du chlorure de méthylène, à une température comprise entre 0 et 100°C environ, de préférence à 50°Co LXV -? LXVT
20 L'halogénure d'halogénoalcanoyle de formule LXIV est mis à réagir avec du 4-aminophénol en présence d'un excès de A—aminophénol ou d'un équivalent d'une aminé tertiaire, comne de pyridine, de triéthylamine, etc., dans un solvant inerte, comme un éther, par exemple du tétrahydro fur aime ou du dioxane 25 ou un hydrocarbure polyhalogéné, par exemple du chlorure de méthylène, à une température comprise entre 0°C environ et 100°G environ. Un système de réaction préféré pour cette transformation est du dioxane en présence d'un excès de 4-amino-phénol à la température ambiante.
3° LXV > LXVT
Le composé de formule LXV est mis à réagir avec une phénylpipérazine de la formule XI en présence d'un agent de fixation des acides halogénhydriques, comme un excès de réactif ou une aminé moins réactive comme de la triéthylamine ou de la 35 pyridine dans un solvant inerte, par exemple un alcool de C^ à CLa température de réaction peut varier de la température ambiante environ à 100°G environ.
LXVI > le Mo1"
La transformation du composé de formule LXVI en celui de formule le"' est similaire en ce qui concerne les réactifs et.les paramètres de réaction à ce qui a été décrit précédemment 5 dans les étapes LXII ^IIc' > le1 >Ie" . Toutefois, l'époxyde formé dans la première étape n'est pas traité avec un acide halogénhydrique (pour donner l'halohydrine correspondante),
mais est transformé directement en le par réaction avec 1*aminé.
Les composés finaux de la présente invention peuvent 10 êtreyfcransforrnés en leurs sels pharmaceutiquement acceptables " qui présentent une activité pharmacologique comparable. Les produits finaux ont trois fonctions aminé, mais deux seulement de ces groupes sont suffisamment basiques pour former des sels stables. En conséquence, ils forment des sels diacides avec 15 divers acides organiques et inorganiques. Certains des acides organiques ou inorganiques utiles comprenant l'acide maléiaue, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique. Une préparation typique d'un de ces sels comporte le mélange d'une 20 solution du produit final basique, par exemple la, dans un alcool de C^j à C^ avec une solution d'un acide pharmaceutiquement acceptable comme décrit ci-dessus, également dans un alcool de C1 à C4. Le sel ainsi formé cristallise spontanément à partir de la solution lors de l'addition d'un cosolvant approprié, .25 par exemple d'acétate d'éthyle, d1éther, d'acétone ou d'hydrocarbures halogénésj comme de chloroforme, de 1,2-dichloroéthane, etc.
Un autre procédé qui peut être utile dans le cas de composés tels que le produit final Ib comprend le traitement 50 de deux parties de la base avec un excès d'acide chlorhydrique dans du méthanol. Le solvant est ensuite éliminé sous vide pour chasser l'acide en excès, ce qui donne le sel trichlorhy-drate instable. Le sel est ensuite redissous dans du méthanol et on ajoute une partie de base libre à la solution. Le sel 55 dichlorhydrate est ensuite précipité à partir de la solution par addition d'un cosolvant, comme décrit ci-dessus.
Les composés selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents de
-59-
blocage alpha- et bêta-adrénergiques quand on les utilise en particulier dans des préparations orales. Comme envisagé par la présente invention, les nouveaux produits finaux de la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables 5 peuvent être incorporés dans des compositions de dosage pharmaceutique contenant d'environ 0,1 à environ 50 mg, en particulier de 1 à 50 mg, les doses étant ajustées en fonction des espèces d'animaux et des besoins individuels. Les nouveaux produits finaux et leurs sols pharmaceutiquement acceptables 10 peuvent être administrés par voie interne, par exemple par voie parentérale ou intestinale, dans des formes classiques de dosage pharmaceutique. Par exemple, on peut les incorporer dans des formes classiques de dosage pharmaceutique . Par exemple, on peut les incorporer dans des véhicules liquides ou solides 15 classiques comme de l'eau, de la gélatine, du stéarate de magnésium, du talc, des huiles végétales, etc», pour former des comprimés, des élixirs, des capsules, des solutions, des énuisions, etc, selon des pratiques pharmaceutiques acceptables.
Bien que ce soit moins préféré, des systèmes d'administration 20 intraveineuse et intramusculaire peuvent être utilisés pour l'administration des composés nouveaux ci-dessus.
Comme mentionné ci-dessus, les composés décrits et revendiqués ici présentent des activités de blocage alpha-et bêta-adrénergiques qui sont essentielles pour leur utilisa-25 tion comme agents antihypertensifs. Ils fournissent un blocage compétitif et réversible des récepteurs adrénergiques tant alpha que bêta et ont la propriété inattendue d'être cardiosélectifs, ayant une faible activité à un emplacement (bêta2) et une bonne activité à l'emplacement bêta/]. Cette sélectivité a des consé-50 quences importantes quand on choisit un agent antihypertensif. De plus, les composés ont présenté une activité antisécrétoire, c'est-à-dire spasmolytique.
Les activités de blocage alpha- et bêta-adrénergiques peuvent être déterminées conformément aux méthodes suivantes : 55 A) Canal déférent du cobaye (agents•alpha-bloquants)
On excise le canal déférent de cobayes anesthésiés pesant 500 g et on en met des segments en suspension dans un bain à tissu de 10 cm^ contenant de la solution de Tyrode
cornai ntenu à 34-°C et aéré avec 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbonique. La tension restante esl/faaintenue à 0,6 g. La motilit du muscle est contrôlée isométriquement en utilisant un transduc teur force-déplacement et enregistrée sur une bande d1enregistre 5 ment.
Le canal déférent est mis en équilibre pendant 2 heures, puis une courbe de réponse dose-contraction est obtenue pour 11épinéphrine. Les tissus sont lavés, mis à incuber pendant 10 minutes avec des concentrations différentes d'agents 10 de blocage alpha-adrénergiques avant réintroduction d'épinéphrine. Des constantes d'affinité (pA2) pour les antagonistes sont obtenues comme décrit par H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 2,
189-206 (194-7) •
B) Trachée isolée d^ cobaye (agents bêta2-bloquants) 15 On excise la trachée de cobayes anesthésiés pesant environ 500 g et on la coupe transvèrsalement entre les segments de cartilage. Les segments sont attachés ensemble avec un fil pour former une chaîne comme décrit par Castillo et DeBeer, J. Pharmacol. Exp. ïher. 90, 104-109 (194-7) i suspendus dans un 20 bain à tissu de 10 cm contenant de la solution de Tyrode mainte nu à 37°0 et aéré avec 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbonique. La tension restante est maintenue à 0,5 g. La motilité du muscle trachéal est contrôlée isométriquement en utilisant un transducteur force-déplacement et enregistrée sur une bande 25 d'enregistrement.
La chaîne trachéale est mise en équilibre pendant
2 heures; le relâchement produit par 1'nsonro-térénol est étu-
—7
dié après développement da la couleur par l'addition de 3.10 mole de carbachol. On ajoute de 1'isoprotérénol à des inter-30 valles de 5 minutes et on construit des courbes cumulatives dose-réponse de l'agoniste conformément à la méthode de Van Rossum, Arch. Int. Pharmacol. Therapy 14-3 ■> 299-330 (1963). Les réponses sont exprimées en pourcentage de la réponse maximale à 1'isoprotérénol de chaque tissu.
35 On étudie le blocage bêta-adrénergique en laissant réagir des concentrations différentes de l'antagoniste avec le tissu pendant 10 minutes avant de répéter les courbes cumulatives dose-réponse de l'agoniste comme décrit ci-dessus. Le
S
~'-n~
log en présence de l'agent bêta-bloquant est soustrait du log sans agent béta-bloquant et ces valeurs transfor mées en logarithmes sont reportées en fonction de la concentration d'agent bêta-bloquant. L'affinité de l'antagoniste 5 (pA^) est la valeur changée de signe du logarithme de la concentration molaire de l'antagoniste qui cause un déplacement d'un facteur de 2.
C) Oreillettes de cobayes (agents bêta^-bloquants)
On prélève les coeurs de cobayes anesthésiés pesant 10 environ 500 g et on les place immédiatement dans de la solution de Binger-Locke. Les oreillettes droites battant spontanément sont excisées avec précaution de manière à maintenir l'intégrité du noeud sinusal. On attache des fils à la pointe de chaque oreillette et on suspend la préparation dans un bain pour tissu 15 de 10 cm contenant de la solution de Einger-Locke, maintenu à 30°C et aéré avec 95 % d'oxygène et 5 % d'anhydride carbonique. On contrôle la fréquence de contraction du coeur en utilisant un transducteur force-déplacement et on l'enregistre sur une bande d'enregistrement.
20 On laisse les oreillettes s'équilibrer pendant 1 heure avant d'enregistrer la fréquence du coeur au repos. On détermine une courbe cumulative dose-réponse à dix points pour l'isopro-
_o x _5
térénol (1.10 J mole à 3.10~y mole), cela étant suivi d'un lavage et d'une période de récupération de 90 minutes. Les oreil-25 lettes sont mises à incuber pendant 30 minutes en présence des médicaments de blocage et ensuite on répète la courbe cumulative dose-réponse pour 1'isoprotérénol.
Les constantes d'affinité des agents de blocage (p^) sont obtenues graphiquement comme décrit ci-dessus. 30 Des résultats pharmacologiques pour les composés de formule I et leurs racémates sont rassemblés dans le Tableau suivant. ^
h
-42--
TABLEAU
Constantes d'affinité (molaires)
Composés A) B) C)
5 Plient olamine 6,7 - -
Propanolol - 6,2 6,7
Practolol - <5,0 4,9
(R,S)-1-[2~(4-(2-hydroxv-
3-i s opropylami noprop oxy)-10 phénoxy)-éthyl]-^-phénylpipérazine 5>2 «OiO 4-,1
( S ) -1 - [ 6 - (4 - (2 -hy dr oxy-3 ~
isopropvlaminopropoxy)-phénoxy) -hexyl j-4-phényl-15 pipérazine 5,2 < 5,0 4,3
4-[(2-hydroxv-3-isopropyl-aminopropcxyjphényl]-ÏJ-I 2-(4-phényl-1-pipérazinyl)-
éthyljacétamide 556 <5,0 4,3
20 4-[ (2-hydro;^y-3-isopropyl-aminopropcxy)phénylJ-N-Î6-(4-phényl-1-pipérazinyl)-
hexyl]acétamide 6,0 <5>0 4,7
Les composés décrits sont de la classe générale des 25 1-aryloxy-3~alcoylaminopropan-2-ols, dont on a trouvé que de nombreux exemples possèdent une activité de blocage bêta-adrônergique«, Comme les composés de cette classe ont un centre asymétrique, il y a deux formes énantiomorphes. On a trouvé que l'activité de blocage bêta de ces composés se trouve dans 30 une large mesure dans l'isomère ayant la configuration absolue S, c'est-à-dire l'isomère qui est stéréochimiquement équivalent à la (R)-(-) épinéphrine bêta-agoniste existant dans la nature, tandis que la forme racémique présente approximativement la moitié de cette activité, voir, par exemple 35 (I) R. ïïowe & B.S. Rao, J. Med. Chem. 1^, 1118, (1968)
(2) B. Ablad et al, Acta. Pharmacol Toxicol. 2£, 85 (1967)
(3) L. Almirante & W. Murmann, J. Med. Chem. 2 650 (1966)
(4) M. Dukes & L.H. Smith, J. Med. Chem. 14 326 (1971)
(5) J.C. Danilewiez & J.E.G. Kemp, J. Med. Chem. 16 168 (1973)
-L
L'isomère S désiré des composés décrits peut être obtenu de deux manières :
(a) par dédoublement do la matière racémique par une cristallisation fractionnée de ses sels diastéréoisomères formés
5 avec un acide optiquement actif, comme l'acide tartrique,
(b) par synthèse asymétrique en utilisant un "synthon" optiquement actif de la configuration absolue appropriée. Deux tels synthons, XXII et XXVII, qui sont facilement disponibles
à partir de D~mannitol, un sucre qu'on trouve dans la nature, ont
10 été utilisés pour construire la chaîne latérale d'oxypropanol-
aminé dans les composés décrits. Le synthon XXII est limité aux synthèses d'agents de blocage alpha,bêta, où la fonctionnalité
du composé final est compatible avec les conditions nécessaires
3
pour éliminer le groupe protecteur d'aminé, R , à savoir un cli-15 vage réducteur utilisant un hydrure mixte de métaux. Quand la fonctionnalité du composé final n'est pas compatible avec ces conditions, par exemple le groupe amido dans le composé Ib, le synthon XXVII est utilisé pour incorporer la chaîne latérale oxypropanolaraine.
20 Dans la description ci-dessus, on a cité l'enseigne ment de divers articles et brevets des E.U.A. Ces citations doivent être comprises comme incorporant les enseignements de ces références pour compléter la description.
Les exemples suivants illustrent la présente invention, 25 mais ne la limitent pas. Toutes les températures sont en °C, à moins d'indication contraire0 Exemple 1
. Un mélange de 54-6 g (3,0 moles) de D-mannitol pulvérisé, de 3,0 g d'acide p-toluènesulfonique et de 780 g (7,5 moles) 30 de diméthoxypropane dans 900 cm de diméthylsulfoxyde anhydre est agité à la température ambiante dans des conditions anhydres. En une période 30 minutes à 1 heure, tout le mannitol est dissous. Après 16 heures, on verse la masse de réaction dans 900 cm d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et en-35 suite on dilue encore le mélange avec 2 litres d'eau. On traite le mélange par extraction à l'acétate d'éthyle (1 x 4,5 litres; 3x3 litres) et les extraits sont lavés successivement avec de l'eau (3 x 1,5 litre). Les extraits à l'acétate d'éthyle combi-
„44~
nés sont séchés sur du carbonate de sodium et concentrés sous vide à une température de bain d'environ 45°C jusqu'à solidification du résidu. Le résidu est alors chauffé au reflux pour redissolution des matières solides et la solution est diluée 5 avec 8 litres d'hexane chaud. On laisse refroidir le mélange lentement toute, une nuit et la matière cristalline résultante est séparée par filtration et lavée avec un mélange éther/hexane (1:3 ; 4- x 500 cm^) pour donner du (2R,3R,4R,5R)-mannitol~ , 1,2,5,6-diacétonide, point de fusion 115~119°C. 10 Les liqueurs-mères sont concentrées à sec. Une solu-
tion du résidu résultant dans 1'éther (300 cmJ) est diluée avec environ 1,6 litre d'hexane. Celadonne du diacétonide supplémentaire, point de fusion 119-120°C.
Exemple 2
15 On disperse 263 g (0,59 mole) de tétraacétate de plomb dans 1500 cm^ de benzène anhydre sous argon. Au mélange rapidement agité, on ajoute 140 g de (2R,3R,4R,5R)-mannitol-1,2,5,6-diacétonide par portions de 5-10 g en 15 minutes et on ajoute ensuite encore 10 portions de 1 g de (2R,3R,4R,5R)~ 20 mannitol-1,2,5î6-diacétonide jusqu'à ce que la réaction donne un résultat négatif à l'essai concernant l'oxydant (papier ICI—amidon). On filtre le mélange à travers de la Celite et on lave le gâteau de filtration avec 2 portions de 100 cm de benzène anhydre. On agite le filtrat avec 300 g de carbonate 25 de potassium anhydre pendant 30 minutes pour neutraliser l'acide acétique qui a été produit dans la réaction d'oxydation.
Ajjrès une deuxième filtration à travers de la Celite, on traite
3
la solution avec 450 cm d'isopropylamine et 300 g de carbonate de potassium. Après agitation pendant 30 minutes, on filtre le 30 mélange et 011 hydrogène le filtrat sur 15 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois à la pression atmosphérique et à 23°C. La réaction s'arrête sensiblement après la fixation de 26,4 litres d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et la concentration du filtrat fournit du (2S)~3~iso-35 propylamino-1,2-propanediol acétonide.
Exemple 3
y
On ajoute 90 cm"^ (1,2 mole) de chlorure de mésyle, en agitant, à une solution préalablement refroidie (~10°C) de
-45-
188 g (1,087 mole) de (2S)-3~isopropylamino~1 ,2-propanediol a.côton.ide et de 288 cm^ (1,65 mole) de triéthylamine dans du tétrahydrofuranne anhydre à une vitesse telle que la température de réaction ne dépasse pas 5°C. On agite ensuite le mé-5 lange à 10-15°C pendant 30 minutes, après quoi on le dilue avec 1,5 litre de saumure. On sépare les couches et les couches
•7
aqueuses sont traitées par extraction à 1'éther (3 x 500 cm ). Les couches organiques sont lavées successivement avBC de la
"7
saumure (2 x 500 cm ) et ensuite sont combinées, séchées sur du 10 sulfate de sodium et évaporées pour donner du (2S)-3-K-mésyl-isopropylamino-1,2-propanediol acétonide sous la forme d'une huile.
Une petite portion est recristallisée (3 fois) à partir d'hexane pour donner de la matière analytiauement pure, 15 point de fusion 33-34°C; (°0jp -14,76° (c, 1,0 %, chloroforme). Exemple 4
200 cm de résine échangeuse d'ions Dov/ex 50Y/-3X
(forme H"1") préalablement lavée à l'eau et au méthanol sont ajoutés à une solution de 264 g de (2S)-3-lï~mésylisopropyl~
20 amino-1,2-propanediol acétonide bi'ut dans 1 litre de méthanol x et 325 cm d'eau. On agite le mélange en le chauffant au reflux pendant 90 minutes. On filtre le mélange refroidi et le filtrat est concentré sous vide. On évapore le résidu plusieurs fois à partir de mélanges benzène/éthanol pour éliminer les 25 dernières traces d'eau. La matière solide résultante est triturée avec 2,5 litres d'éther pour donner du (2S)-3-N-mésyliso-propylamino-1,2-propanediol, point de fusion 67-70°C. La concentration de 1'éther fournit du produit supplémentaire, point de fusion 64~66°C«, La cristallisation à partir d'acétate d'é-30 thyle/hexane fournit le produit analytiauement pur, point de fusion 73-7^°G; (ct)Jp -15,94° (c, 1,0%, eau).
Exemple 5
On dissout 19,1 g (90,5 mmoles) de (2S)-3-K-mésyliso~
x propylamino-1,2-propanediol dans 150 cm de pyridine anhydre 35 soiis argon et on refroidit la solution à -45°C. On ajoute goutte à goutte 7,0 cm (40 mmoles) de chlorure de mésyle en 5 minutes et on agite le mélange à ~45°C pendant 5 heures. Le mélange
3 3
froid est ensuite dilué avec 100 cm d'eau, puis avec 200 cm
-4-6-
d'acide chlorhydrique 6N et traité par extraction trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle
3
sont lavées successivement avec 250 cm d'acide chlorhydrique 3N, de saumure et de solution de bicarbonate de sodium. Les 5 extraits combinés sont évaporés pour donner du (S)-l-mésyloxy-2-hydroxy~;5~lT~mésylisopropylaminopropane sous la forme d'une huile qui se solidifie par abandon.
Cette matière est contaminée par environ 2 % de (S)-1,2-dimésyloxy-3-N-mésylisopropylaminopropane. Un petit 10 échantillon est purifié de la manière suivante : on dissout 500 mg dans 10 cm d'eau et on élimine par filtration toute matière insoluble. Le filtrat est traité par extraction deux fois à 1'éther et ensuite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle sont combinées, séchées sur du sul-15 fate de sodium et évaporées. La cristallisation du résidu à
partir d'éther fournit l'échantillon analytiquement pur, point de fusion 51~52°C, (a)^5 -1,21° (c, 1,0 %, eau).
Exe-rple 6
Une solution agitée de 63,3 g (0,3 mole) de (2S)~3-
3
20 IT-mésylisopropylamino~1 ,2-propanediol dans 4-50 cm de pyridine est refx'oidie à -20°C et on ajoute 85,5 g (0,45 mole) de chlorure de tosyle. On agite le mélange .réactionnel dans un bain d'eau glacée/fendant 2 heures, après quoi on ajoute 5-10 g de glace au mélange et on continue l'agitation pendant 15 minutes 25 supplémentaires, puis on verse le mélange dans un mélange de 1 kg de glace et de 500 cm^ d'acide chlorhydrique concentré et on le traite par extraction au chlorure de méthylène (1x1 litre; 2 x -500 cm^). Les extraits sont combinés et lavés successivement avec des portions de 500 cm de saumure et de 30 solution à 5 % de bicarbonate de sodium. Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide pour donner du (S)-1-tosyloxy-2-hydroxy-3-lv-mésylisopropylamino-propane sous la forme d'une huile. Une petite portion est puri-fiée pour analyse par chromâtographie; (a)p +5,65° (c, 1,0 %, 55 chloroforme).
Exemple 7
Un mélange de 10,55 g (50 mmoles) de (2S)-3-N-mésyl-isopropylamino~1,2-propanediol, de 9,0 g (75 mmoles) d'ortho-
-47-
acétate de triméthyle ot do 0,4 g (3,27 mmoles) d'acido ben~ zoïque est chauffé tandis qu'on l'agite à 80°C pendant 45 minutes. Le mélange de réaction visqueux est refroidi et partagé entre du chlorure de méthylène et une solution saturée de bicar-5 bonate de sodium. La couche de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner 11orthoacctate
.3
cyclique brut qui est ensuite dissous dans 75 cm de chlorure de méthylène et traité avec 12 cm^ (95 mmoles) de triméthyl-chlorosilane et chauffé au reflux pendant 60 minutes. Le sol-10 vant est éliminé sous vide et le résidu est dissous dans 100 cm d'acide chlorhydrique méthanolique 0,3N et le mélange est laissé à la température ambiante pendant environ 65 heures. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et l'huile résiduelle est chromatographiée sur 50 g de gel de silice pour donner du 15 (2S)-1--chloro-2-hydroxy~3~B-mésyl-isopropylaminopropane sous la forme d'une huile, (a)jp -12,7° (c, 1,0 méthanol).
Exemple 8
Une quantité de 44- g d'une dispersion à 5 % d'hydrure de sodium dans de l'huile est placée dans un ballon et lavée
20 avec de l'hexane anhydre. On ajoute ensuite dans le ballon
3
une solution de 120 g de chlorure de benzyle dans 1500 cm de diméthylformamide anhydre. À ce mélange agité, une solution de (2S)-glycérol~2,3-acétonide (120 g) dans du diméthylformamide
7
anhydre (500 cm^) est ajoutée en 45 minutes à la température 25 ambiante (la température initiale de réaction est de 17°C et elle monte à un maximum de 27°C durant l'addition). On continue l'agitation pendant 1 heure après la fin de l'addition et ensuite on ajoute goutte à goutte du méthanol (environ 50 cm^)
pour détruire l1hydrure en excès. Le système est alors équipé 50 pour distillation et le diméthylformamide est chassé par distillation sous vide (55-60°C; trompe à eau). On dilue le résidu avec de la saumure (2 litres) et on le traite par extraction au chlorure de méthylène (3x1 litre). Les couches organiques sont lavées successivement avec de la saumure et sont ensuite 35 combinées, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées pour donner une huile.
L'huile est distillée sous vide pour donner du (2S)-3-benzyloxypropariediol~1,2-acétonide, point d'ébullition 78-80°C/ 0,05 mm Hg.
Ex. p ht? le 9
"7) ^
Une suspension de 75 cm de Dov/ex 50Y/-3X (forme H ) dans une solution agitée de 254,6 g (1,15 mole) de (2S)-5-benzyloxypropanediol-1,2-acétonide dans 800 cm de méthanol et 5 200 cm^ d'eau est chauffée au reflux pendant 1 heure. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous vide. On dépouille le (2R)-5-benzyloxy-1,2-propanediol de l'eau résiduelle en l'évaporant plusieurs fois à partir de mélanges éthanol/benzène pour l'obtenir sous la forme d'une huile inco-10 lore.
Exemple 10
Une solution agitée de 207 g (1,15 mole) de (2R)-5-benzyloxy-1,2-propanediol dans 200 g (1,66 mole) d'ortho-acétate de triméthyle contenant 5 g (0,024 mole) d'acide 15 benzoi'que est chauffée dans un bain d'huile à 75°C dans un ballon équipé pour distillation descendante. Le méthanol est ainsi éliminé du mélange à mesure qu'il se forme. Après 40 minutes, on refroidit le mélange de réaction et on le partage entre du chlorure de méthylène (800 cm ) et une solution 1N 20 d'hydroxyde de sodium (200 cm^). La phase aqueuse est traitée encore par extraction au chlorure de méthylène (2 x 250 cm^) et ensuite les couches organiques sont lavées successivement
3
avec 200 cm de solution 0,5 N d'hydroxyde de sodium. Les couches de chlorure de méthylène combinées sont séchées sur du 25 sulfate de sodium et concentrées à sec pour donner 1'orthoacétate cyclique 2(R,S),4(S)-2-inéthoxy-2-méthyl-4-((benzyloxy)-méthyl))-1,5-dioxolane sous laforme d'une huile-incolore.
L'analyse de son spectre de RMN indique que c'est un mélange 4:5 de diastéréoisomères. Un petit échantillon est
50 distillé (environ 165°0 sous 0,1 mm) pour donner l'échantillon
25 /
analytiquement pur (cOp +7,^-° (c, 1,0 méthanol).
Exemple" 11
On ajoute 155 cm."^ (1,21 mole) de triméthylchlorosilane à une solution de 270 g (1,15 mole) de 2(R,S),4(S)-2-méthoxy-55 2-méthyl-4~((benzyloxy)méthyl))-1,5-dioxolane brut dans 600 cm^ de chlorure de méthylène anhydre et le mélange est chauffé au reflux dans une atmosphère inerte pendant 50 minutes. Le solvant et le réactif en excès sont éliminés sous pression réduite
~4 Q_
pour donner du (2>S)~3"benzyloxy-2-acétoxy~1-chloropropane sous la forme d'une huile mobile. Cette matière est utilisée sans autre purification.
Une petite portion est distillée (environ 165°C/0,1
25
5 mm) pour donner l'échantillon analytiquement pur (ûOd -i-10,8°-(c, 1,0 méthanol)»
Exemple 12
Une solution refroidie de 115 S d'hydroxyde de sodium (2,875 moles) dans 600 cm^ d'eau est ajoutée goutte à goutte 10 en 20 minutes à une solution refroidie de (2S)~3~benzyloxy-
2-acétoxy~1~chloropropane (théorie 1,13 mole) dans du méthanol (800 cm^) tandis qu'on agite. La température de réaction est maintenue au-dessous de 12°C durant l'addition. Après agitation pendant 1 heure supplémentaire à 12°C environ, on refroidit le 15 mélange à 5°C et ensuite on le neutralise au pH 7,0 en utilisant de l'acide sulfurioue dilué. Le mélange de réaction est ensuite concentré sous vide (température du bain 25°C environ) pour
3
élimination du méthanol et il est ensuite dilué avec 250 cm de saumure et traité par extraction au chlorure de méthylène 20 (1 x 750 cm^; 1 x 400 cm^). Les extraits au chlorure de méthylène sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. L'huile résultante est distillée sous vide pour donner du (2S)-1,2-époxy-3-benzyloxypropane, point d'ébullition 84-86c'C/0,45 mm de Hg; (cc)^p -10,64° (c, 1,0 méthanol). 25 Exemple 13
Une solution de (S)~1~tosyloxy~2-hydroxy~3-N-mésyl~ isopropylaminopropane (103 g5 0,282 mole) et de' p-benzyloxy-phénol (79 g5 0,395 mole) dans 500 cm^ de diméthyl suifoxyde est traitée avec 93,7 cm^ de solution 4N d'hydroxyde de sodium 30 (0,375 mole) et agitée à 100°C sous argon pendant 2 heures à 2 heures 1/2. On refroidit la solution et on ajoute lentement 300 cm^ de solution 1N d'hydroxyde do sodium à la solution
~A
énergiquernent agitée et ensuite on ajoute 600 cm d'eau. La matière solide résultante est éliminée par filtration et est 35 lavée à l'eau. Après séchage partiel à l'air, la matière solide est dissoute dans du chlorure de méthylène et la solution est séchée sur du sulfate de magnésium. La solution décolorée (au charbon de bois) est évaporée à sec et le résidu solide résul
-notant est trituré avec de l1éther chaud (1,5 litre). La filtration de la matière solide incolore donne du (S)~1~(4~benzyloxy-phénoxy)-2-hydroxy-3~l\T-mésylisopropylaminopropane, point de fusion 91-93°C.
5 La recristallisation à partir de chlorure de méthy-
lène/éther donne l'échantillon pur, point de fusion 94-95°C;
(a)ijp -0,93° (c, 1,0 %, chloroforme).
Exemple 14
Une solution de 8,3 g (36,1 mmoles) de (2S)-1-chloro-
10 2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropane et de 8,69 g (43,4
moles) de p~benzyloxyphénol dans 75 cm de diméthyl sulfoxyde x
est traitée avec 10,86 cm de solution 4N d'hydroxyde de sodium
(43,4 mmoles) et le mélange est chauffé à 1C0°G pendant 5 heures.
3
Au mélange de réaction refroidi, on ajoute, en agitant, 40 cm 15 de solution 1ÎT d'hydroxyde de sodium et 60 cm d'eau et la matière solide résultante est recueillie par filtration et est bien lavée à l'eau. Le produit brut séché est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle/hexane pour donner du (S)-1~(4~ benzyloxyphénoxy)-2--hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropane sous 20 la forme d'aiguilles blanches, point de fusion 93~94°C.
Exemple 15
Une bouillie de catalyseur à 10 % de palladium sur
X
charbon de bois dans 30 cm d'acétate d'éthyle est ajoutée à une solution de 38,4 g de (S)-1-(4~benzyloxyp;hénoxy)-2-hydroxy-25 3-H-mésylisopropylaminopropane dans 850 cm"5 de méthanol et on hydrogène le mélange (760 mm de Hg; 20°C). En moins d'une heure, la fixation d'hydrogène s'arrête (total 2,6 litres) et le catalyseur est éliminé par filtration à travers de la Celite. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est 30 cristallisé à partir de chlorure de méthylène/éther pour donner du (S)-1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydro>cy~3~N-mésylisopropylamino~ propane, point de fusion 91-93°C. La recristallisation d'un échantillon à partir d'acétate d'éthyle/hexane donne la matière pc analytiquement pure, point de fusion 92-94°C; (a)p -1,93° (c, 35 1,0 %, chloroforme).
Exemple 16
A une solution agitée de 24 g (0,08 mole) de (S)-1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-5-N-mésylisopropylaminopropane
•~51 ~
dans 240 cm^ d'éthanol absolu (atmosphère d'argon), on ajoute à-la température ambiante 9,04 g (0,00. mole) de t-butylate de potassium. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 13,96 g (0,08 mole) de bromoacétate d'éthyle et le mélange 5 réactionnel est chauffé au reflux toute une nuit. Il est ensuite refroidi et concentré sous vide. Le résidu est acidifié au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 1N et est ensuite dissous dans de l'acétate d'éthyle. La couche organique est ensuite lavée deux fois avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium, une 10 fois à l'eau, et séchée sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant donne l'ester brut sous la forme d'une huile qui se solidifie par abandon.
A une solution de 29 g (0,73 mole) d'ester brut dans x i
290 cm de méthanol, on ajoute 40 cm de solution 4N d'hydroxyde
15 de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant dix minutes et ensuite on le laisse refroidir à la température ambiante pendant une heure. La majeure partie du solvant est évaporée sous vide et on traite le résidu avec 50 cm de solution 6IT d'acide chlorhydrique. La matière solide résultante 20 est recueillie par filtration et cristallisée deux fois à partir d'acétone/hexane pour donner de l'acide (S)-4-(2-hydroxy-3-rT-mésylisopropylaminppropoxy)phénoxy-acétique, point de fusion 128-129°0. La cristallisation à partir d'acétone/hexane donne l'échantillon analytiquement pur, point de fusion 129-130°C; 25 +1 ,5° (c, 1,0 %, méthanol).
Exemple 17
A une solution agitée de N-phénylpipérazine (pure à 95 %; 300 g; 1,85 mole) dans 1 litre de méthanol préalablement refroidie à -20°C, on ajoute en une seule portion une solution 30 refroidie d'oxyde d'éthylène (150 cm^) dans du méthanol
(250 cm). On agite le mélange dans un bain d'eau glacée toute une nuit. Après élimination sous vide du solvant et du réactif en excès, le résidu est repris dans du toluène et re-évaporé pour élimination du méthanol résiduel.
35 La 1-(2— hydroxyéthyl)-4—phénylpipérazine brute (envi ron 400 g) ainsi obtenue est dissoute dans du chlorure de méthylène anhydre (3,5 litres) contenant de la triéthylamine (400 cm^ ; 2,9 moles) et la solution est refroidie à -10°C. Une
-52-
sointion de 250 g (2,18 moles) de chlorure de mésyle dans
•y
JOO cm^ de chlorure de méthylène est ajoutée au mélange agité en 30 minutes et ensuite on laisse réchauffer le mélange à la température ambiante. On l'agite ensuite à la température am-5 biante jusqu'à ce que la transformation in situ du mésylate intermédiaire en composé chlorc soit terminée (16 à 40 heures). On ajoute de l'eau (1 litre) et on sépare les couches. On lave
•y la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène (1 x 300 cm )
et ensuite les phases de chlorure de méthylène combinées sont
10 séchées sur du carbonate de potassium et évaporées. On triture x
le résidu avec de l'hexane chaud (1x1 litre; 4 x 200 cm )
et les extraits combinés sont décolorés (charbon de bois) et ensuite refroidis à 0-5°C. La filtration des cristaux incolores résultants donne de la 1-(2-chloroéthyl)-4~phénylpipéra~ 15 zine, point de fusion 56-58°C. La concentration de la liqueur-mère à environ 400 cm fournit du produit supplémentaire, point de fusion 55-57°C.
La recristallisation d'un petit échantillon à partir d'hexane fournit la matière analytiauement pure, point de fu-20 sion 59-60°C.
Exemple 18
Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 17? on transforme 50 mmoles de N-(2-méthoxyphényl)~ pipérazine en 1-(2-chloroéthyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine, 25 point de fusion 36,5~37°0.
Exemple 19
3
On ajoute 26,25 cm de solution 4N d'hydroxyde de sodium (0,105 mole) à un mélange agité de 21,0 g (0,105 mole)
de 4-benzyloxyphénol et de 22,5 g (0,1 mole) de 1-(2-chloro~
30 éthyl)-4-phénylpipérazine dans 250 cm^ de diméthyl suifoxyde et on chauffe le mélange réactionnel à 60°C pendant 60 minutes.
3
Après refroidissement, le mélange agité est dilué avec 50 cm de solution 1N d'hydroxyde de sodium et le précipité cristallin résultant est recueilli par filtration et lavé à l'eau pour 35 donner, après séchage sous vide, de la 1-(2-(4~benzyloxyphénoxy)-éthyl)~4-phénylpipérazine, point de fusion 116-119°C„
Un petit échantillon est recristallisé à partir d'acétate d'éthyle pour analyse, point de fusion 120-121°C.
-53-
Exemple 20
On ajoute rapidement 35,75 g de 1-(2-(4~benzyloxy~ phénoxy)-éthyl)-4-~phénylpipérazine, en agitant, à 75 cm^ d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au bain-5 marie bouillant pendant 15 minutes. Durant ce temps, la matière de départ se dissout et ensuite une matière solide cristalline blanche commence à se former et finalement le mélange de réaction se solidifie presque. On refroidit le mélange à 5°0 envi-ron et ensuite on le dilue avec 100 cm d'éthanol. Les matières 10 solides sont séparées par filtration et sont lavées à l'éthanol et à 1'éther pour donner de la 1-(2-(4~hydroxyphénoxy)éthyl)~4—
phénylpipérazine sous la forme de son monochlorhydrate. On dis-
3 / 3
sout le sel dans 150 cm de méthanol chaud et 50 cm d'eau et ensuite^6n le traite avec 25 cm de triéthylamine. On ajoute 15 ensuite de l'eau au mélange chauffé au reflux juste au point de trouble, et alors le produit commence à cristalliser à partir de la solution. On refroidit le mélange et on recueille les matières solides par filtration pour obtenir la base libre,
point de fusion 14-2-14-3°C.
20 La matière analytiquement pure, point de fusion 14-3-
144°C, est obtenue par recristallisation à partir d'acétate d'éthyle.
Exemple 21
De la 1-(2-(4~benzyloxyphénoxy)éthyl)-4—phénylpipéra-■25 zine (211,2 g; 0,54-4- mole) dans 1 litre d'acide acétique est hydrogénolysée sur 20 g de catalyseur à 10 °/o de palladium sur charbon de bois (21°C; 1 atm.). L'absorption d'hydrogèn^ s'arrête essentiellement après 3 heures (fixation totale 15,1 litres). On élimine le catalyseur par filtration à travers de la Celite
30 et le filtrat est concentré à sec sous vide. La matière brute est
3 3
dissoute dans 750 cm de méthanol chaud et on ajoute 250 cm d'eau chaude (70°C environ) et ensuite 120 cm^ de triéthylamine. On ajoute ensuite de l'eau jusqu'au point de trouble et alors le produit commence à cristalliser rapidement à partir de la 35 solution. On refroidit le mélange à 5°C environ et la matière cristalline est séparée par filtration et lavée avec un mélange méthanol/eau (1:1) pour donner de la 1-(2~(4—hydroxyphénoxy)-éthyl)-4—phénylpipérazine , point de fusion 14-3-14-4-°C.
-54-
Ex enrôle 22
7.
On ajoute 11,0 cm de solution 4F d'hydroxyde de sodium (44 mmoles) à une solution agitée de 13,3 6 (43,9 mmoles)
de (S)-1-(4-hydro}:yphénoxy)-2-hydroxy-3-N"-mésylisopropylamino-
5 propane et 10,0 g (44,4 mmoles) de 1-(2-chloroéthyl)-4-phényl-
pipérazine dans 100 cm de diméthyl suifoxyde. On chauffe le mélange à 60°C sous argon et ensuite on le refroidit et on le
3
dilue avec 200 cm d'eau. La matière solide résultante est recueillie par filtration, lavée à l'eau et ensuite dissoute 10 dans du chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est lavée avec une solution à 5 % de carbonate de sodium avant évaporation sous vide à une matière solide blanche. La cristallisation du produit à partir d'acétate d'éthyle fournit de la (S)-1 -(2-(4-(2-hydroxy-5-î'T-ciésylisopropylamino-15 propoxy)phénoxy)éthyl)-4~phénylpipérazine en deux récoltes;
point de fusion 104-1C6°C; point de fusion 103~105°C.
Un petit échantillon de la deuxième récolte est recristallisé, à partir d'acétate d'éthyle pour donner la matière
25
analytiquement pure, point de fusion 104-106°C; (cOp -0,5° 20 (c, 1 chloroforme).
Exemple 23
3
On ajoute 300 cm de solution 4ïT d'hydroxyde de sodium
(1,2 mole) à un mélange agité de 362 g (0,99 mole) de (S)-1-
tosyloxy-2~hydroxy-3-N-raésylisopropylaminopropane et de 298,4 g
25 (1 mole) de 1-(2-(4~hydroxyphénoxy)éthyl)-4-phényl-pip érazine dans 2,4 litres de diméthyl suifoxyde et on chauffe le mélange réactionnel à 95-100°C pendant 12 heures. Le mélange refroidi est dilué avec 1 litre de solution 1N d'hydroxyde de sodium et
7 litres d'eau et on le traite par extraction en utilisant du
30- benzène (1 x 12 litres; 1x2 litres). Les extraits organiques sont lavés ensuite avec de l'eau (2x2 litres) et sont ensuite séchés sur du carbonate de potassium et évaporés à sec. Une solution du résidu dans de l'acétate d'éthyle chaud est traitée au charbon de bois et, après concentration à environ 2,5 litres,
35 est conservée à 0-5°C toute une nuit pour donner de la (S)~1~
(2~(4-(2-hydroxy-3-H-mésylisopropylaiïiinopropoxy)éthyl)-4-phényl-
pipcrazine. Les liqueurs-mères sont concentrées a environ 500 cm
3
et diluées avec 500 cm d'hexane, ce qui donne du produit supplé-
0
-55-
mentaire. On combine les deux récoltes et on les recristallise à partir d1acétone/hexane pour obtenir de la matière sensiblement pure, point de fusion 95-100°C.
Exemple 24
5 On ajoute 4,5 g (0,04 mole) de t-butylate de potassium
à une solution de 66,3 g (0,404 mole) de (2S)-1,2-époxy~3~ benzyloxypropane et de 97>0 g (0,484 mole) de p-benzyloxyphénol dans 240 cm^ de méthanol et le mélange est chauffé au reflux toute une nuit. On refroidit le mélange et ensuite on le dilue 10 avec addition lente de 1 litre de solution 1ïT d'hydroxyde de sodium. Les matières solides résultantes sont recueillies par filtration et sont lavées avec une solution 0,5N d'hydroxyde de sodium et à l'ea.u et séchées à l'air. On dissout la matière dans 800 cm^ de chlorure de méthylène et on lave la solution
"A
15 avec de l'eau (3 x 150 cm ). Les couches aqueuses sont ensuite
•7
lavées en retour avec 200 cm de chlorure de méthylène et la concentration des couches de chlorure de méthylène combinées séchéesv(suifate de sodium) donne du (S)-1-(4-benzyloxyphénoxy)-3-benzyloxy~2-propanol sensiblement pur.
20 Un petit échantillon est cristallisé à partir de chlo rure de méthylène/hexane (2x) pour donner la matière analytiquement pure, point de fusion 62-63,5°C; (cOjp +4,4° (c, 1,0 méthanol).
Exemple 23
25 Une solution de 138 g (0,378 mole) de (S)-1-(4-
benzyloxyphénoxy)-3-benzyloxy-2~propanol dans 1,7 litre d'acide
•y acétique contenant 36 cm d'acide chlorhydrique' concentré est hydrogénée sur 14 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois à température et pression normales. La fixation 30 d'hydrogène s'arrête sensiblement après 70 minutes (environ 17,7 litres d'hydrogène consommés). Le catalyseur est éliminé par filtration à travers de la Celite et la concentration à sec du filtrat donne une huile qui est ensuite dissoute dans 800 cm d'acide chlorhydrique méthanolique 0,5N et abandonnée 35 à la température ambiante toute une nuit pour hydrolyse des acétates qui se sont formés durant l'hydrogénation. Le mélange est concentré à sec et on évapore le résidu plusieurs fois à partir de chlorure de méthylène pour éliminer l'acide chlorhy-
-56-
driquo résiduel. La trituration de la matière solide résultante avec de l'éther donne du (S)-3-(4-hydroxyphénoxy)-1 ,2-propanediol ■sensiblement pur.
On en cristallise 0,5 g a partir de méthanol/chloro-5 forme pour obtenir la matière analytiquement pure, point de fusion 149,5-15^°0 ; (oOjp +8,01° (c, 1,0 %, méthanol)»
Exemple 26
Un mélange agité de 62,15 g (0,337 mole) de (S)-3~(4-
hydroxyphénoxy)-1,2-propanediol et de 0,025 mole d'acide ben-
10 zoïque dans 60 g d'orthoacétate de triméthyle est chauffé dans un bain d'huile à 80°Co Le méthanol est chassé -du système par distillation à mesure qu'il se forme. Après 30 minutes, on re--
3
froidit le mélange de réaction et on le partage entre 750 cm de benzène et 250 cm^ de solution saturée de bicarbonate de 15 sodium. La couche benzénique est lavée avec une autre portion
'A
de 250 cm de solution de bicarbonate de sodium et ensuite les couches aqueuses sont lavées en retour avec 250 cm^ de.benzène.
Les extraits organiques combinés sont séchcs sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide pour donner 11 orthoacétate cyclique
20 sous la forme d'une huile. La matière brute totale est ensuite
■3
dissoute dans 400 cm de chlorure de méthylène anhydre et traitée avec 65 cm de triméthylchlorosilane. Après chauffage au reflux pendant 30 minutes, la solution est concentrée à sec sous pression réduite. On évapore le résidu à partir de toluène pour 25 éliminer le réactif en excès et obtenir du (R)-3-(4~hydroxy-phénoxy)-2-acétoxy-1-chloropropane brut sous la forme d'ime huile. On hydrolyse l'acétate en chauffant une solution du produit brut dans 250 cm d'acide chlorhydrique méthanolique 0,5N à 55°0 pendant 30 minutes. Le solvant est concentré sous 30 vide et le résidu est dilué avec de l'eau et est traité par extraction à l'acétate d'éthyle pour donner du (R)-1-(4—hydroxy-phénoxy)~3-chloro-2-propanol brut. La matière brute est dissoute
•7
dans 120 cm de chlorure de méthylène et placée sur une colonne de gel de silice (800 g, préparée dans du chlorure de méthylène). 35 On recueille trois litres d'éluant chlorure de méthylène, dont on se débarrasse, et on élue le produit en utilisant 3 litres de chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1) pour obtenir après évaporation du solvant le produit final sous la forme d'une huile. TK
-57-
Exewple 27
X
On ajoute au goutte-à-goutte rapide 29,5 cm de solution ZH\T d'hydroxyde de sodium (0,118 mole) à une solution agitée de 12 g (59 mmoles) de (R)-1-(zl—hydroxyphénoxy)-3-chloro-2~
x
5 propaiiol dans 210 cm de diméthyl suifoxyde. Durant l'addition, la température du mélange est maintenue au-dessous de 25°G au moyen d'un bain de refroidissement. Après agitation du mélange à 20°G environ pendant 10 minutes, on ajoute 12,6 g (56,3 mmoles) de 1-(2-chloroéthyl)--4—phénylpipérazine en une 10 seule portion et on chauffe le mélange à 4-0° C pendant 2 heures à 2 heures 1/2 (après 20 minutes, une matière solide commence à cristalliser à partir de la solution). On refroidit le mélange et on le dilue avec 30 cm^ d'eau. Le précipité cristallin est recueilli par filtration et est lavé avec 100 cm de diméthyl 15 suifoxyde/eau (3:1) et à l'eau. Après séchage à l'air , les matières solides sont dissoutes dans du benzène (600 cm^) et lavées à l'eau (3 x 150 cm"'). Les couches aqueuses sont lavées en
•7
retour avec du benzène (1 x 200 cm ). Les extraits benzéniques combinés sont sèches sur du carbonate de potassium et évaporés 20 pour donner de la (S)-1-(2-(4~(2,3-époxypropoxy)phénoxy)éthyl)-4~phénylpipérazine sous la forme d'une matière solide blanche.
Un petit échantillon provenant d'un essai précédent est filtré à travers une courte colonne de gel de silice et cristallisé à partir d'acétone pour donner la matière analy-■25 tiquement pure, point de fusion 118-119,5°G; (a)jp -10,1° (c, 1,0 %, méthanol).
Exemple 28
. Sous un courant d'argon, on ajoute 318 cm d'une solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)-30 aluminium en 15 minutes à une solution agitée de 36,5 g de (S)-1-(4-benzyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3~N-mésylisopropylaminopropane dans 800 cm^ de benzène anhydre. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange au reflux en l'agitant pendant 3 heures. On refroidit le mélange en utilisant un bain d'eau glacée et on
35 ajoute goutte à goutte 30 cm^ de solution 1N d'hydroxyde de
3
sodium pour détruire 1'hydrure en excès, et ensuite 800 cm de solution d'hydroxyde de sodium. On sépare les phases et on lave la couche organique avec une solution 1I\T d'hydroxyde de
-58-
sodium et à l'eau. La phase aqueuse et les liquides de lavage sont traités par extraction en retour avec du benzène (1 x 500 cm^). Les extraits benzéniques combinés sont séchés sur du' carbonate de potassium et évaporés pour donner une matière so-5 lide. La matière brute est&issoute dans 1500 cm^ d'éther et la solution est concentrée à environ 750 cm^. Le produit cristallin résultant est séparé par filtration pour donner du (S)-1-(4— benzyloxyphénoxy)-2~-hydroxy~3~isopropylaminopropane pur, point de fusion 93-95°C; (a)^p -6,26° (c, 1,0 %, chloroforme). 10 La concentration des liqueurs-mères donne deux ré
coltes supplémentaires de produit : première récolte, point de fusion 91~93°C et deuxième récolte, point de fusion 89-93°C. Exemple 29
Une bouillie de 5?4 g de catalyseur à 10 % de palla-15 dium sur charbon de bois dans 50 cm^ de benzène 'est ajoutée à une solution de 54,1 g de (S)-1-(4~ benzyloxyphénoxy)-2~hydroxy~ 3-isoj)ropylaminopropane dans 600 cm de méthanol. En essayant d'hydrogénolyser ce mélange, on obtient une très lente fixation d'hydrogène en raison de l'empoisonnement du catalyseur par de 20 petites quantités d'impuretés contenant du soufre dans la matière de départ. On remplace le catalyseur empoisonné par 5,4 g de catalyseur frais et ensuite 4,2 litres d'hydrogène sont fixés dans les 40 minutes. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre' le filtrat sous vide. La cristallisa-25 tion du résidu à partir d'acétone donne du (S)-1-(4-hydroxy~ phénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, point de fusion 125-127°C; (a)^ -22,1° (c , 1,0 %, acide chlorhydrique 0,1N). L'échantillon analytiquement pur, point de fusion 125--127°C, est cristallisé à partir d'acétone»
30 Exemple 50
Une solution de 50 g (0,247 mole) de (R)-1-(4-hydroxy-
phénoxy)~3-chloro~2-propanol dans 300 cm^ de méthanol contenant 3
100 cm d'isopropylamine est chauffée au reflux toute une nuit. Le solvant est éliminé sous vide et on évapore le résidu deux 35 fois à partir de méthanol pour éliminer 1'isopropylamine res-tante. On dissout le produit brut dans 250 cm d'acide chlorhydrique 1N et la solution est traitée par extraction à 1'éther (2x) pour élimination des impuretés non-basiques. On refroidit
-59-
la couche aqueuse avec un bain d'eau glacée et on la traite avec 13,5 g de carbonate de sodium (0,255 équiv.). Après 5 minutes, la phénolamiïie commence à cristalliser à partir de la solution. On agite le mélange dans le bain d'eau glacée pen-5 dant 30 minutes et ensuite on le conserve à 0°C pendant
1 heure. On recueille le produit par filtration et on le lave avec de l'eau pour obtenir du (S)-1-(4~hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, point de fusion 124-126°C. On ajoute 60 g de chlorure de sodium au filtrat et aux liquides
10 de lavage combinés et la solution résultante est traitée par
'5
extraction avec 6 portions de 200 cm d'acétate d'éthyle. Les extraits sont séchés sur du carbonate de potassium et évaporés pour donner une quantité supplémentaire du produit.
La cristallisation du produit total à partir d'acétone 15 (charbon de bois) donne du produit pur, point de fusion 124-126°C; (cOjp -22,0° (c, 1,0 %, acide chlorhydrique 0,1îT)„
Exemple 31 Méthode.A
Une solution de 15535 g (4-2,5 mmoles) d'acide (S)~4-20 (2~hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropoxy)phénoxy~acotique dans 170 cm de tétrahydrofuranne anhydre est refroidie à 0°C. A cette solution (atmosphère d'argon), on ajoute 5,16 g (51 mmoles) de triéthylamine et ensuite on ajoute goutte à goutte 4-,61 g (42,5 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange 25 réactionnel à 0°C pendant une heure et ensuite on élimine par filtration le précipité résultant. On traite ensuite le filtrat avec 10,35 g (63>8 mmoles) de IT-phényl-pipérazine et on agite le mélange réactionnel sous argon pendant 90 minutes à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide et on 30 dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on le traite avec 100 cm d'acide chlorhydrique 5N. La couche aqueuse est traitée par extraction deux fois au chlorure de méthylène. Les couches organiques sont ensuite lavées deux fois avec de l'acide chlorhydrique 5N et une fois avec une solution à 5 % de bicarbo-35 nate de sodium. Les couches organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées pour donner une huile qui est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur du gel de silice (400 g). La colonne est éluée avec des mélanges benzène/
S
-bO-
acétate d'éthyle, le produit étant élué avec du mélange benzène/acétate d'éthyle (3:1) et de l'acétate d'éthyle pur. L'é-vaporation du solvant de ces fractions donne l'amide intermé-di aire 1 - ( (S ) -4- (2-hydr oxy-3-ÏT-mé syli s opropylaminoprop oxy) -5 phénoxyacétyl)-4-phénylpipérazine sous la forme d'une huile.
A une portion de cette matière (18 g ; 35,7 mmoles)
dans 600 cm de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte (en 25 minutes) 113 cm d'une solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans du benzène. Le mélange 10 réactionnel est chauffé au reflux pendant 30 minutes et ensuite
3
on le refroidit et on le traite goutte à goutte avec 120 cm de solution 1IT d'hydroxyde de sodium et ensuite avec 1 litre d'eau. Le mélange résultant est traité par extraction deux fois avec 1500 cm de benzène et les couches organiques sont lavées 15 deux fois à l'eau. Les couches organiques séchées (sulfate de sodium) sont concentrées sous vide pour donner une matière solide incolore, point de fusion 88-95°C« La cristallisation à partir de chlorure de méthylène/éther donne de la (S)-1-(2-(4— (2-hydroxy~3-isopropylaminopropoxy)phénoxy)éthyl)-4-phénylpipé-20 razine, point de fusion 99-102°C. Une cristallisation supplémentaire à partir du même système de solvants donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 102-104°C; (ct)jp -0,3° (c, 1,0 %, méthanol).
méthode B
25 On ajoute 18,75 cm^ (75 mmoles) de solution 4N d'hydro xyde de sodium a une solution de 16,0 g (71,4 mmoles) de 1~(2~ chloroéthyl)-4-phénylpipérazine et de 15,8 g (75 mmoles) de (S)-1-(4-hydr oxyphé n oxy)-2-hydroxy-3-i s opr opylami n op rop an e dan s
■z
150 cm de diméthyl suifoxyde et on agite le mélange à 60°C
3
30 pendant 3 heures. On ajoute lentement 100 cm de solution 1N
3
d'hydroxyde de sodium à la solution refroidie, puis 100 cm d'eau et la matière solide résultante est recueillie par filtration et bien lavée à l'eau. La matière solide brute est dissoute dans du chlorure de méthylène (600 cm^) et la solution est sé-
35 chée sur du carbonate de potassium et évaporée pour donner le
3
produit brut. On dissout cette matière dans 400 cm d'acétate
3
d'éthyle chaud, on dilue la solution avec 400 cm d'hexane et on la conserve toute une nuit à 0-5°C. La matière solide résul-
-61-
x tante est recueillie par filtration et on la lave avec 200 cm d'acétate d'éthyle/hexane (1:1) pour obtenir de la (S)-1-(2~(4-(2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine , point de fusion 1C2-104°C.
5 On ajoute 23,3 g (56,4 mmoles) de (S)-1-(2-(4-(2~
hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)phénoxy)éthyl)-4-phénylpipéra-zine à une solution chaude d'acide maléique (13554 g ; 115 mmoles) dans 300 cm^ de méthanol. On ajoute de l'acétate d'éthyle chaud par portions à la solution chauffée au reflux de manière
X
10 que le volume reste d'environ 500 cm jusqu'à ce que le sel commence à cristalliser à partir de la solution. On refroidit le mélange et on recueille par filtration du bis-maléate de (S)-1-(2-(4- (2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 151-153°C. 15 La recristallisation à partir du même solvant porte le point de fusion à 153~154°C; (a)^ -10,8° (c, 1,0 %, méthanol).
Méthode G
Une solution de 7?8 g (22 mmoles) de (S)-1-(2~(4-(2,3-20 époxypropoxy)phénoxy)é'thyl)-4-phénylpipérazine dans 80 cm^ de méthanol contenant 20 cm d'isopropylamine est chauffée à 75°G pendant 2 heures. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu
X
est dissous dans 100 cm de méthanol contenant 5)1 g (44 mmoles) d'acide maléique. La solution légèrement trouble est filtrée à
X
25 travers de la Celite et est ensuite concentrée à environ 60 cm , après quoi on ajoute de l'acétate d'éthyle chaud jusqu'à ce que la cristallisation commence. Le sel résultant est recueilli par filtration et lavé à l'acétate d'éthyle pour donner du bis-maléate de (S)-1-(2-(4~(2-hydroxy~3-isopropylaminopropoxy)-30 phénoxy)éthyl)~4~phényl-pipérazine, point de fusion 150-151,5°C. Méthode D
Dans une atmosphère inerte, on ajoute goutte à goutte
82 cm d'une solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis-(2-
méthoxyéthoxy)aluminium dans du benzène à une solution agitée
35 de 19,2 g (39 mmoles) de (S)~1-(2-(4-(2-hydroxy-3-N~mêsyliso-
propylaminopropoxy)phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine dans 3
100 cm de benzène. Après chauffage au reflux pendant 3 heures à 3 heures 1/2, on refroidit le mélange dans un bain de glace
-62-
et on détruit le réactif en excès en ajoutant de l'eau goutte à goutte avec précaution. On dilue ensuite le mélange avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium et du chlorure de méthylène, ce qui entraîne la précipitation d'un peu de matières solides 5 inorganiques insolubles. Les matières solides sont éliminées par filtration à travers de la Celite et le filtrat est traité par extraction au chlorure de méthylène (3x). Les couches organiques sont lavées successivement avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium (2x) et de la saumure (1x) et sont ensuite combinées, 10 séchées sur du carbonate de potassium et évaporées pour donner de la (S)-1~(2-(2~(2-hydroxy-5-isopropylaminopropoxy)phénoxy)-éthyl)-4-phénylpipérazine sous la forme d'une matière solide cristalline. Une solution de la matière solide dans 125 cm^ d'acétate d'éthyle chaud est diluée avec de l'hexane chaud 15 (125 cm^) et on laisse cristalliser le produit lentement à
partir de la solution. Par filtration, on obtient de la (S)-1-(2-(4— (2-hydroxy-5~isopropylaminopropoxy)phénoxy)éthyl)~4-phénylpipérazine, point de fusion 100-1 OA-°Ci
On ajoute 13,9 g (33>6 mmoles) de (S)-1-(2-(4-(2-20 hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy) éthyl)-4—phénylpipérazine à une solution chaude de 7,96 g (68,6 mmoles) d'acide maléique dans 100 cm^ de méthanol. De l'acétate d'éthyle chaud est ajouté par portions à la solution chauffée au reflux jusqu'à ce que la cristallisation du sel commence. Après refroi-25 dissement, on filtre le' mélange pour obtenir du bis-maléate de (S)-1-(2-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy)-éthyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 152-154°C.
Exemple 52
Une solution de 7)8 g (22 mmoles) de (S)-1-(2-(4-(2,5-
■y
50 époxypropoxy)phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine dans 80 cm de méthanol contenant 25 cm de tert-butylamine est chauffee au reflux pendant 2 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui cristallise par aban-don. On dissout le produit brut dans 60 cm de méthanol chaud 55 contenant 5?1 g (44 mmoles) d'acide maléique. Presque immédiatement, une matière .solide cristalline commence à se former» On refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir du bis-maléate de (S)-1-(2~(4—(2-hydroxy-5-tert-butylaminopropoxy)-
-63-
phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 180-182°0.
Une deuxième récolte, point de fusion 172-175°C, recueillie à partir des liqueurs-mères, est recristallisée à partir de méthanol, point de fusion 179-181°C,
5 La première récolte est recristallisée à partir de méthanol pour donner le sel analytiquement pur, point de fusion 182-184°C; (cO^5 -6,03° (c, 0,58 %, eau).
On dissout 1,3 g de la deuxième récolte dans 60 cm^
x d'eau chaude et on alcalinise la solution avec 5 cm de solu-10 tion 2îT d'hydroxyde de sodium. La matière solide résultante est recueillie par filtration, lavée à l'eau et dissoute dans du chlorure de méthylène. La solution au chlorure de méthylène est séchée sur du carbonate de potassium et évaporée pour donner la base libre sous la forme d'une matière solide blanche. La 15 cristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne la base pure sous la forme d'un monohydrate, point de fusion 82-840C„
Exemple 33
On ajoute 9,33 g de solution 4N d'hydroxyde de sodium
(37î3 mmoles) à une solution de 8,4 g (37>3 mmoles) de (S)-1-
20 (4~hydroxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane et de 9,0 g
(35 >4 mmoles) de 1 -(2-chloroéthyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipéraz.ine 3
dans 75 cm de diméthyl suifoxyde et on chauffe le mélange à 60°C pendant 90 minutes. Après refroidissement, on dilue le mé-
X
lange avec 200 cm' de solution 0,5N d'hydroxyde de sodium et on 25 le traite par extraction en utilisant du benzène (3 x 200 cm^). Les extraits organiques sont ensuite lavés à l'eau (2 x 100 cm^), puis ils sont combinés, séchés sur du carbonate -de potassium et évaporés.
On ajoute 8,6 g (74 mmoles) d'acide maléique à une 30 solution du résidu dans 40 cm^ de méthanol et on ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'au point de trouble. Le composé ne cristallise pas et ainsi les solvants sont éliminés sous vide. Le sel brut est redissous dans de l'éthanol (40 cm^) et on ajoute de nouveau de l'acétate d'éthyle juste au point de trouble. La 35 matière solide brute résultante est recristallisée à partir d'éthanol/acétate d'éthyle pour donner du bis-maléate de (S)-1-(2-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy)éthyl)-4-(2-méthoxyphényl)pipérazine sensiblement pur, point de fusion
-64-
105-11C°C. Le se3. analytiquement pur (point de fusion 115-117°C; (a)^ -10,4° (c, 1,0 %, méthanol) est obtenu à partir des mêmes solvants.
On dissout 0,7 g du bis-maléate ci-dessus dans 5 ml d'eau 5 et on alcalinise par moyen de 3 ml de solution IN d'hydroxyde de sodium. On filtre la base brute résultante et on la sèche. La cristallisation à partir d'éther fournit la matière analytiquement pure, point de fusion 89-90,5°.
Exemple g4
10. A une solution de 45,0 g de 4-(2~bromoéthoxy)phénol
(0,207 mole) dans 310 cm"5 d'acétone, on ajoute 54 cmJ de bromure d'allyle (0,619 mole) et 45,0 g de carbonate de potassium anhydre (0,326 mole). On agite le mélange réactionnel en le chauffant au reflux pendant 11 heures, on le refroidit et on le 15 verse dans 2500 cm^ d'eau. Le mélange est traité par extraction deux fois avec un mélange éther/chlorure de méthylène (3^1)
et les couches organiques sont lavées deux fois avec une solution 1H d'hydroxyde de sodium, une fois à l'eau, séchées' sur du sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite 2 0 pour donner du 1-(2-bromoéthoxy)-4-(2~propényloxy)benzène sous la forme d'une huile incolore. L'échantillon pur pour analyse est préparé par cristallisation à partir d'hexane pour donner des cristaux incolores, point de fusion 27~28°C„
Exemple 35
25 A une solution de 48,0 g de 1-(2-bromoéthoxy)~4-(2-
3
propényloxy)benzène (0,186 mole) dans 960 cm d'acétone et 125 cm"' d'eau, on ajoute 2,0 d'acide perchlbrique à 70 %. A ce mélange réactionnel agité, on ajoute par portions, en une période de 12 minutes, 38.4 g (0,278 mole) de N-bromo-acétamide. 30 Le mélange réactionnel agité est maintenu à 22°C pendant 2 heures à 2 heures 1/2 et ensuite on le traite avec du bisulfite de sodium solide jusqu'à ce qu'ovi obtienne un résultat négatif de réaction amidon-KI. L'acétone est ensuite éliminée sous vide et on dilue le résidu avec 1 litre d'eau. On traite le mélange 35 par extraction deux fois avec du chlorure de méthylène et les couches organiques sont lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite pour donner le produit intermédiaire bromohydrine sous Informe d'une huile rouge.
-65-
x
On redissout l'huile brute dans 1300 cm de méthanol x
et on la traite avec 375,0 cm de solution 1N d'hydroxyde de sodium. Lo mélange réactionnel est abandonné pendant deux heures à la température ambiante sous argon, après quoi le méthanol est 5 éliminé sous vide et le résidu est dilué avec 1 litre d'eau. L.e précipité résultant est séparé par filtration et bien lavé à l'eau. On le redissout ensuite dans du chlorure de méthylène, on le sèche sur du sulfate de sodium et on le concentre à sec sous pression réduite pour obtenir une matière solide jaune 10 pâle. On chromatographie la matière solide brute sur une colonne de Florisil en utilisant du benzène/chlorure de méthylène (1:1) comme éluant. Les fractions éluées sont combinées et concentrées à sec pour donner une matière solide jaune, point de fusion 50-61,5°C. La matière solide est ensuite chromatographiée de 15 nouveau à travers une colonne de Florisil dans du benzène et éluée de nouveau avec du benzène/chlorure de méthylène (1:1)
pour donner du (R,S)-1-(2-bromoéthoxy)-4— (2,5~époxypropoxy)-benzène sous la forme d'une matière solide incolore, point de fusion 56-62°C. La cristallisation à partir d'éther/hexane 20 donne le produit final sous la forme de cristaux incolores,
point de fusion 59-62°C. On peut obtenir une deuxième récolte à partir des liqueurs-mères, point de fusion 58,5-61,5°C. La cristallisation à partir d'éther/hexane donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 62~64°C.
2 5 l'/xemnle 56
A une suspension agitée de 15,0 g de (R,S)-1-(2-bromo-éthoxy)-4~(2,3~époxypropoxy)benzène (0,055 mole) dans 150 cm^
A
de méthanol, on ajoute 10,2 cm d*isopropylamine (0,122 mole). On agite le mélange réactionnel et on le chauffe dans une at-30 mosphère d'argon à 55°C pendant 5 heures et ensuite on le refroidit à la température ambiante. On élimine le solvant sous . vide pour obtenir une huile jaune pâle qui cristallise par abandon. On cristallise le produit deux fois à partir de chlorure de méthylène/hexane pour obtenir du (R,S)-1-(2-bromo-35 éthoxy)-4~(2~hydroxy-5~isopropylaminopropoxy)benzène sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 85-87,5°0«
La cristallisation à partir de chlorure de méthylène/ hexane donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 87-89,5°C.
-66-
Exemple 57
A une solution de 200 g (1 mole) de p-benzyloxyphénol
3
dans 2,5 litres de diméthyl suifoxyde, on ajoute 375 cm de
3
solution 4N d'hydroxyde de sodium et ensuite 216 cm d'épi-5 chlorhydrine et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 heures. On verse le mélange dans 6 litres d'un mélange glace-eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène (3x1 litre). Les extraits organiques sont
'T
ensuite lavés à l'eau (3 x 500 cm ), puis ils sont combinés, 10 séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. La matière solide brute résultante est cristallisée à partir d'éther pour donner du (R,S)-1-(ZI—benzyloxyphénoxy)-2,3-époxypropane en deux récoltes. Une solution de 155 g (0,527 mole) de l'époxyde ci-
3
dessus dans 1 litre de méthanol contenant 135 cm d'isopropyl-15 aminé est chauffée au reflux pendant 90 minutes. Les solvants sont ensuite éliminés sous pression réduite et la matière solide résiduelle est triturée avec de 1'éther pour donner du (R ,S)-1-(4-benzyloxyphénoxy)-2-hydroxy~5-isopropylaminopropane y point de fusion 99-/ÎOO°C. Une deuxième récolte, point de fusion 20 98-1C0°C, est obtenue par concentration des extraits éthérés.
Un petit échantillon (1 g) de.la deuxième récolte est recristallisé à partir d'é-ther pour donner l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 100-101°C.
Exemple 38
25 On hydrogène (21°0, pression atmosphérique) du (R,S)~1-
(4 -benzyloxyphénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminoprcpane (124 g) dans du méthanol (1 litre) contenant 5 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois* La fixation d'hydrogène (total 9,6 litres) s'arrête sensiblement après 1 heure. On élimine le 30 catalyseur par filtration (Celite) et le filtrat est concentré à sec sous vide. Le résidu solide résultant est cristallisé à partir d'éthanol pour donner du (R,S)-1-(4-hydroxyphénoxy)-2-hydroxy~3~isopropylaminopropane, point de fusion 158-159°C. Une ' deuxième récolte du produit est obtenue par concentration de la 35 liqueur-mère.
Exemple 39
Un mélange agité de 9,0 g de (R,S)-1-(2~bromoéthoxy)-
4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzène (0,027 mole) et de
3
9,0 g (0,055 mole) de H-phénylpipérazine dans 135 cm d'éthanol 40 est chauffé au reflux, sous argon pendant 7 heures. Le mélange h
-67-
réactionnel est ensuite refroidi à la température ambiante et le solvant est éliminé sous vide. On dissout le résidu dans du benzène et on le lave deux fois avec une solution 1N drhydroxyde de sodium et une fois à l'eau. La couche organique séchée (sul-5 fate de sodium) est concentrée à sec sous pression réduite pour donner une matière solide brute qui est cristallisée deux fois à partir d'éther/hexane pour donner de la (E,S)-1-(2-(4~(2-hy dr oxy-3-i sopropy1ami n opr op oxyphén oxy)éthy1)-4 -phé nyIp ip é razi n e sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 182,5-1° 186,5°C. La cristallisation à partir de chlxure de méthylène/ éther donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 87-89,5°G.
Une solution de 7»70 g (18,6 mmoles) de (E,S)-1-(2-(4-(2~hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphénoxy)éthyl)-4-phényl~ 15 pipérazine dans 150 cm d'éthanol absolu est traitée avec une solution de 5*10 g (45,9 mmoles) d'acide maléique dans 80 cm^ d'éthanol absolu. Le mélange réactionnel est chauffé au bain-marie bouillant pendant 2 minutes et ensuite on le laisse refroidir lentement à la température ambiante. Le solvant est 20 éliminé sous vide pour donner une matière solide jaune pâle qui est cristallisée deux fois à partir de méthanol/acétate d'éthyle pour donner du bis-maléate de (E,S)-1-(2-(4-(2-hydroxy~3-isopropylaminopropoxyphénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine sous la forme de cristaux jaune pâle, point de fusion 141,5~144°C» La 25 cristallisation à partir de méthanol/acétate d'éthyle donne l'échantillon pur pour analyse sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 142~144°C.
Exemple 40
A un mélange agité de (R,S)-1-(4~bydroxyphénoxy)-2-30 hydroxy-5-isopropylaminopropane (4,5 g; 20 mmoles) et de 1-(2-
V>
chloroéthyl-4-phénylpipérazine (4,6 g; 20,5 mmoles) dans 35 cm de diméthyl suifoxyde, on ajoute 5,0 cm de solution 4M" d'hydroxyde de sodium (20 mmoles). Après agitation pendant 3 heures à 60°C, on refroidit le mélange de réaction et on le partage 35 entre du chlorure de méthylène et une solution, diluée d'hydroxyde de sodium. On sépare les couches et on traite de nouveau la couche aqueuse par extraction au chlorure de méthylène (2x). On lave ensuite les couches organiques avec de l'eau (2x) et on les combine, on les sèche sur du carbonate de potassium et on les 40 évapore sous vide.
-68-
La (R,S)-1-(2-(4~(2-hydroxy~3~iscpropylaminopropoxy--phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine ainsi obtenue est dissoute y
dans 75 cm"' de méthanol contenant 4,6 g (40 mmoles) d'acide maléique et on ajoute de l'acétate d'éthyle par portions à la 5 solution bouillante jusqu'au point de trouble. Après refroidissement de la solution, la matière solide résultante est recueillie par filtration pour donner du bis-maléate de (R,S)-1-(2-(4~(2-hydroxy~3~isopropylaïïiinopropoxyphénoxy) éthyl) -4-phénylpipérazine. La recristallisation à partir de méthanol/acé-10 tate d'éthyle donne le sel pur, point de fusion 143,5-144°C. Exemple 41
Une solution de 25 g (0,128 mole) d'acide 6-bromo-hexanoïaue et de 12,7 g (0,125 mole) de triéthylamine dans y
150 cm"1 d'éther est refroidie à 0°C et traitée goutte à gputte 15 avec 28,5 g (0,263 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure et ensuite on .le filtre. Au filtrat refroidi (0°C), on ajoute une solution de 21 g
A
(0,129 mole) de H-phényl-pipérazine dans 50 cm d'éther. Ensuite, on laisse réchauffer le mélange de réaction à la tempé-20 rature ambiante pendant 30 minutes et on le lave une fois avec une solution 1îT d'hydroxyde de sodium et une fois à l'eau. Les couches organiques séchées (sulfate.de sodium) sont concentrées sous vide pour donner une huile jaune qui est dissoute dans du benzène et chromâtographiée sur du gel de silice (500 g). La 25 colonne est éluée avec des mélanges benzène/acétate d'éthyle, le produit apparaissant dans les mélanges benzène/acétate d'éthyle 8,5 : 1,4). L'évaporation de ces mélanges combinés donne de la 1-(6-bromohexanoyl)-4-phénylpipérazine.
On ajoute cette matière (4,55 g, 13,2 mmoles) à une 30' solution de 4,0 g (13,2 mmoles) de (S)-1~(4-hydroxyphénoxy)~2-
hydroxy~3-N'--mésylisopropylaminopropane dans 30 cm de diméthyl x
sulfoxyde. A cette solution agitée, on ajoute 3,33 cm de solution 4N d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange réactionnel à 70°C pendant 30 minutes. Ensuite, on le refroidit, 35 on le dilue avec de -l'eau et on le traite par extraction trois fois à l'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont lavées une fois avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium, deux fois à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées pour
-69--
donner l'amide intermédiaire 1-((S)-4~ (2-hydroxy-3~N-mésyliso-propylaminopropoxy)phénoxyhexanoyl)-4-phénylpipérazine sous la forme d'une huile.
3
A cette matière (7,4 g, 13,2 mmoles) dans 62 cm de
3
5 benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 42 cm de solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans du benzène. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 80 minutes et est ensuite refroidi et traité avec
3 3
40 cm de solution 2N d'hydroxyde de sodium, puis avec 100 cm
10 d'eau. Le mélange est traité par extraction trois fois au benzène et les couches organiques sont lavées deux fois à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées. Le résidu est cristallisé à partir de chlorure de méthylène/éther pour donner de la (S)-1~(6-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphénoxy)-15 hexyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 75-76°C. La cristallisation à partir d'acétone/hexane donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 78-79°C ; -3,52° (c, 1,0 /é,
chloroforme).
Exemple 42
20 Une solution de 4,263 S (9 mmoles) de (S)-1-(6-(4-(2-
hydroxy-3-isopropylaminopropoxyphénoxy)hexyl)-4-phényl-pipéra-
3 - 3
zine dans 60 cm d'éthanol est traitée avec 3,5 cm d'acide chlorhydrique éthanolique 5,13N. La matière solide résultante est recueillie par filtration et lavée à l'éthanol pour donner
.25 du dichlorhydrate de (S)-1-(6-(4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-
propoxyphénoxy)hexyl)-zl—phénylpipérazine, point de fusion 183-
185°C. La cristallisation à partir d'éthanol donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 183-184°C; (a)jjp -11,4° (c,
0,5 %, méthanol).
30 Exemple 43
A une solution agitée de 13,26 g d'acide 11-bromo-
-r y -y undécanoïque (50 cm ) dans 75 cm"' d!éther, on ajoute 6,95 cm^
(50 mmoles) de triéthylamine. On refroidit la solution agitée % 3
a 0°C et on ajoute goutte à goutte 4,80 cm de chloroformiate 35 d'éthyle (50 mmoles). On agite le mélange pendant une heure à 0°C et le précipité résultant est séparé par filtration et lavé à 1'éther. û
-yu-
On refroidit de nouveau le filtrat à 0°C et on ajoute, en agitant, une solution de 8,10 g (50 mmoles) de If-phényl-pipérazine dans 25,0 cm d'éther. Un précipité se forme et on enlève le bain de glace. On continue l'agitation pendant 25 mi-5 nutes supplémentaires à la température ambiante etia matière est ensuite recueillie par filtration et bien lavée à l1éther pour donner des cristaux incolores, point de fusion 70-74°C. La cristallisation à partir de chlorure de méthylène/éther donne de la 1-(11-bromo-undécanoyl)-4-phénylpipérazine sous la 10 forme de cristaux incolores, point de fusion 75-75La cristallisation à partir de chlorure de méthylène/éther donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 73,5-75?5°0•
A une solution agitée de 3,05 g (10 mmoles) de (S)-1-(4-hydroxyphénoxy)~2~hydroxy~3-ÎT-mésylisopropylaminopropane et 15 de 4,09 g de 1-(11~bromo~undécanoyl)~4-phénylpipérazine ' (10 mmoles) dans 20 cm de diméthyl suifoxyde, on ajoute 5,0 c-m^ (12 mmoles) de solution 4E" d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe à 75-78°C sous argon pendant 35 minutes et ensuite on le refroidit à la tempé-
3
20 rature ambiante et on le dilue avec 100 cm d'eau froide. On traite le mélange par extraction deux fois à l'acétate d'éthyle et les couches organiques sont lavées une fois avec une solution 11T d'hydroxyde de sodium, deux fois à l'eau et séchées sur du sulfate de sodium. Le solvant est évaporé à sec sous pression .25 réduite pour donner une huile incolore constituée de 1-((S)-4~
(2~hydroxy-3-N"-mésylisoprcpylaminopropoxyphénoxy)undécanoyl)-4-phénylpipérazine.
A une solution agitée de 6,50 g de cette huile (10,4
3 v 3
mmoles) dans 55,0 cm de benzène, on ajoute 36,6 cm de solution 30 à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2~mêthoxyéthoxy)aluminium dans du benzène. On agite le mélange réactionnel en le chauffant au reflux (atmosphère d'argon) pendant 2 heures à 2 heures 1/4,
puis on le refroidit à la température ambiante et on le traite 3 3
avec 35 cm de solution 2ïT d'hydroxyde de sodium et 100 cm 35 d'eau. On traite le mélange par extraction deux fois au benzène et les couches organiques sont lavées deux fois à l'eau, séchées sur du carbonate de potassium et concentrées à sec sous pression réduite pour donner une matière solide incolore. La matière est
-71-
recristallisée à partir d'acétone pour donner de la (S)-1-(11-(4-(2-hydroxy-5-isopropylaminopropoxyphénoxy)undôcanyl)-4-phénylpipérazine sous la forme, de cristaux incolores, point de fusion 99-105°C. La cristallisation à partir d'acétone donne 5 l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 101,5-104°C; (a)|jp -2,82° (c, 1,15 chloroforme).
Exemple 44
A une solution chaude (40°C) de 2,85 g (5,2 mmoles) de (S)-1-(11-(4-(2-hydroxy-5--isopropylaminopropoxyphénoxy)-
7
10 undécanyl)-4-phénylpipérazine dans 95 cm"* d'éthanol absolu,
x on ajoute, au goutte à goutte rapide, en agitant, 2,05 cm (10,4 mmoles) de solution éthanolique 5,15N d'acide chlorhydrique. On refroidit ensuite le mélange à 0°C et les cristaux incolores résultants sont recueillis par filtration pour donner 15 du dichlorhydrate de (S)-1-(11-(4-(2~hydroxy-5-isopropylaminc-propoxyphénoxy)undécanyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 195-196°C. La cristallisation à partir d'éthanol donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 195,5-196°C;
(ct)jp -7,52° (c, 0,5 %■> méthanol).
20 Exemple 45
On ajoute 59,9 g (0,562 mole) de catéchol à une solu-
y tion de 14,5 g d'hydroxyde de sodium (562 mmoles) dans 45 cm"' d'eau et on agite le mélange sous argon. On dilue le mélange pâteux avec 100 cm de diméthyl suifoxyde et après 10 minutes 25 on ajoute une solution de 52,5 g (0,181 mole) de (S)-1-mésyl~ oxy-2-hydroxy-5-N-mésylisopropylaminopropane dans 100 cm^ de diméthyl sulfoxyde. On agite la solution à 80°C'sous argon pendant 2 heures 1/2 et ensuite on la refroidit et on la dilue x avec 400 cm de solution IN d'hydroxyde de sodium. La solution 50 est traitée par extraction au chlorure de méthylène (5 x 250 cm^) et les extraits organiques sont lavés en retour (1x) avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. Les extraits aqueux basiques combinés sont acidifiés en utilisant 70 cm^ d'acide chlorhydrique concentré et traités par extraction auéhlorure 55 de méthylène (2 x 500 cm"'). Les extraits organiques sont ensuite lavés à l'eau (5 x 500 cm^), puis ils sont combinés, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner du (S)-1-(2~hydroxy~ phénoxy)-2-hydroxy-5-N-mésylisopropylaminopropane sensiblement pur sous la forme d'une huile.
"72-
Ëxemple 46
Un mélange de 15 g (49,5 mmoles) de (S)-1 -(2~hydroxy~ phénoxy)-2"hydroxy~3~I>!-'mésylisopropylaminopropane, de 30,6 g (150 mmoles) de 1,3~dibromopropane et de 10,6 g de carbonate y
5 de potassium dans 60 cm"* d'acétone est agité tandis qu'on le chauffe au reflux toute une nuit. On dilue le mélange avec de l'eau et on le traite par extraction au chlorure de méthylène (4x). Les extraits au chlorure de méthylène sont ensuite lavés avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium, puis ils sont combi-10 nés, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés à sec sous vide pour donner 18,5 g d'une huile. L'huile est chromatographiée sur 200 g de gel de silice mis en place dans de 1'hexane. La colonne est éluée successivement avec de 1'hexane, du benzène, des mélanges benzène/éther (19=1)» benzène/éther (9:1) et 15 benzène/éther (3:1). Les fractions éluées avec les mélanges benzène/éther (9:1) et (3:1) sont combinées et évaporées à sec pour donner du- (S)-1-(2-(3-bromopropoxyjphénoxy)-2-hydroxy-3-K-mésylisopropylaminopropane chromatographiquement pur, point de fusion 95-96°C. La cristallisation à partir d'acétate d'é-20 thyle/hexane donne le composé pur, point de fusion 98-99°C.
L'échantillon pur pour analyse, point de fusion 98-100°C; (oOjp -4,99° (c, 1,0 %, chloroforme) est obtenu par une expérience sur des quantités plus petites en utilisant le même système de solvants.
25 Exemple 47
Un mélange de 10,5 g (24,7 mmoles) de (S)-1-(2-(3~ bromopropoxy)phénoxy)-2-hydroxy-3~N-mésylisopropylaminopropane et de N-phénylpipérazine (4,4-2 g; 27,3 mmoles) dans 50 cm"' d'éthanol est/Laissé à la température ambiante pendant 3 jours envi-30 ron. La chromâtographie en couche mince montre que la réaction est complète à 50 % environ, mais le rapport entre les matières de départ et le produit ne change pas après 4 heures de chauf-
3
fage au reflux. On ajoute 4,0 cm de solution 4N d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange pendant 2 heures et ensuite
•5
35 on ajoute une quantité supplémentaire de 1,5 cm de solution 4N d'hydroxyde de sodium (total consommé = 22 équiv. (95 % de la quantité théorique). Après encore 60 minutes de chauffage au reflux, on refroidit le mélange et on l'évaporé. On dilue le
S
-72-
résidu avec de l'eau et on le traite par extraction à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est séché sur du carbonate de potassium et évaporé pour donner une huile. On chro-matographie l'huile sur 200 g de gel de silice. On élue la 5 colonne avec du benzène et des mélanges benzène/acétate d'éthyle (19:1; 9:1 : 3:1 et 1:1) et ensuite on élue le produit de la colonne en utilisant de l'acétate d'éthyle pour obtenir de la (S)-1-(3-(2-(2-hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropoxyphénoxy)~ propyl)-4-phénylpipérazine. La cristallisation à partir d'éther 10- donne lé produit en deux récoltes, point de fusion 84-85°C et
82-84°C, respectivement.
\
La recristallisation d'une petite quantité à partir d'éther (2X) fournit la matière analytiquement pure, point de fusion 85-86°C; (cc)jp -1,0° (c, 1,0 %, chloroforme).
15 Exemple 48
22 cm de solution benzénique à 60 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxyaluminium) sont ajoutés d'abord goutte à goutte et ensuite, une fois que le bouillonnement a cessé, plus rapidement à une solution agitée de 6,2 g (12,25 20 mmoles) de (S)~1--(3~(2-(2~hydroxy-3-N-mésylisopropylamino~
propoxyphénoxy)propyl)-4-phénylpipérazine dans 100 cm de benzène anhydre. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures sous argon et ensuite il est laissé toute une nuit à lg^tempéra-ture ambiante. Le réactif en excès est décomposé par l'addition 25 goutte à goutte de 25 cm^ de solution 2N d'hydroxyde de sodium et ensuite le mélange est dilué avec de l'eau (25 cm"'). On sépare la couche benzénique et la couche est traitée par extraction au benzène (2x). Les couches benzéniques sont lavées successivement avec une solution 2ÎJ d'hydroxyde de sodium (1x) 30 et à la saumure (2x). Les extraits combinés sont séchés sur du carbonate de potassium et évaporés sous pression réduite pour donner le produit brut. La cristallisation à partir d'acétone/ hexane donne des matières solides dans deux récoltes, qui quand on les recristallise à partir du même système de solvants 25 donnent de la (S)-1-(3-(2~(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy-phénoxy)propyl)-4-phénylpipérazine pure, point de fusion 87~88°C.
-74-
5,5 g de (S)~1-(3~(2~(2-hydroxy-3~isoproDylamino~
3
propoxyphénoxy)propyl)-4-phénylpipérazine dans 150 cm d'éthanol absolu sont traités avec 2,2 équivalents molaires d'acide chlorhydrique éthéré et ensuite la solution est diluée à 400 cm"* 5 avec de 1'éther. La matière solide cristalline résultante est recueillie par filtration pour donner du dichlorhydrate de (S)-1-(3-(2-(2-hydr oxy-3-i s opropy1ami n opr op oxyphé n oxy)p r opy1)-4-phénylpipérazine, point de fusion 192-193°C.
La matière analytiquement pure, point de fusion 192-10 193°C; (a)§5 -5,39° (c, 1,0 %, e-au) est obtenue par recristallisation à partir d'éthanol.
Exemple 4-9
8,0 cm^ de solution 4M" d'hydroxyde de sodium (32 mmoles) sont ajoutés à une solution de 9,5 S (31,35 mmoles) de 15 (S)-1-(2-hydroxyphénoxy)~2~hydroxy-3-îï-mésylisopropylamino-propane et de 10,9 g (32 mmoles) de 1-(6-bromohexanoyl)~4-phényl-pipérazine dans 70 cm^ de diméthyl suifoxyde et le mélange est chauffé à 80°C sous argon pendant 50 minutes. On re-froidit le mélange et on le verse dans 500 cm d'eau et on le 20 traite par extraction au benzène (2 x 250 cïïP). Les extraits benzéniques sont lavés successivement avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium (2x) et à l'eau (1x) et ils sont ensuite combinés, sèches sur du carbonate de potassium et évaporés pour donner une huile. L'huile est chromatographiée sur 200 g de gel 25 de silice mis en place dans du benzène. Les fractions éluées avec des mélanges acétate d'éthyle/benzène (1:1 et 3:2) sont combinées et évaporées pour donner de la (S)-1~(6-(2-(2~hydroxy-3-N-mésylisopropylaminopropoxy)phénoxy)hexanoyl)-4-phénylpipérazine sous la forme d'une huile.
30 Un petit échantillon est purifié pour analyse par chromatographie en couche mince de préparation.
Exemple 50
"X
Dans une atmosphère inerte, 70 cm de solution benzénique à 70 % d'hydrure de sodiumét de bis(2-méthoxyéthoxy)~ 35 aluminium sont ajoutés avec précautipn d'abord et ensuite plus rapidement à une solution agitée de 11,4 g (20,28 mmoles) de ( S ) -1 - ( 6 - ( 2 - ( 2 -hy dr oxy -3 -N-m é s y 1 i s op r op any 1 ami n op r op oxy ) -pliénoxy)hexanoyl)-4-phénylpipérazine dans 100 cm^ de benzène
-75-
anhydre. Le mélangé est ensuite chauffe et agite au reflux
3
pendant 90 minutes. On ajoute ensuite avec précaution 50 cm de solution 2ïï d'hydroxyde de sodium, au mélange de réaction
3 3
refroidi, puis 100 cm d'eau et 300 cm de benzène. La couche
5 aqueuse est séparée et traitée par extraction au benzène
(2 x 300 cm"'). Les couches benzéniques sont ensuite lavées en
■y retour avec de l'eau (2 x 100 cm ). Los extraits organiques combinés sont séchés sur du carbonate de potassium et concentrés pour donner une huile qui se solidifie quand elle est 10 évaporée sous vide à partir d'acétone. Le résidu est cristallisé à partir d'acétone/hexane pour donner de la (S)-1-(6~(2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy)hexyl)-4-phénylpipérazine, point de fusion 69-71°C. La recristallisation à partir d'acétone/hexane donne l'échantillon pur pour analyse, point 15 de fusion 69-71°C; (a)jp +3,5° (c, 1,0 %, chloroforme).
On dissout 4,0 g (8,77 mmoles) de (S)-1-(6-(2-(2~ hydroxy-3-iscpropylaminopropoxy)phénoxy)hex7-l)-4~ phénylpipéra-zine et 0,99 g (8,55 mmoles) d'acide fumariaue dans 25 cm de méthanol à la température ambiante et ensuite on dilue la solu-20 tion avec 50 cm"* d'acétate d'éthyle. Le précipité résultant qui cristallise lentement à partir de la solution est recueilli par filtration et est lavé à l'acétate d'éthyle pour donner du fuma-rate de (S)~1~(6-(2~(2~hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)-phénoxy)-hexyl)-4-phénylpipérazine5 point de fusion 163-165°0. 25 Le sel analytiquement pur, point de fusion 164-165°C,
est obtenu par recristallisation à partir de méthanol/acétate d'éthyle.
Exemple 51
Une solution de 5,00 g (0,0250 mole) d'acide 4-allyl-
3 , 3
30 oxyphénylacétique dans 25 cm d'acétone et 8 cm d'eau est refroidie dans un bain de glace et traitée avec 5,00 g (0,0362 mole) de H-bromosuccinimide. On laisse réchauffer le mélange résultant lentement à la température ambiante et, après 2,5 heures, on ajoute une quantité supplémentaire de 0,5 g de N-
35 bromosuccinimide. Après un total de.3,5 heures, on dilue le mé~
•?
lange de réaction avec 150 cm d'eau et une petite quantité d'acide citrique. Le produit ost traité par extraction au chlorure de méthylène et après évaporation du solvant, donne
-76-
ime matière solide brute. La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle/hexane donne un mélange de bromohydrines d'acide 4-allyloxyphcnylacétique, point de fusion 85-99°C«. Plusieurs cristallisations à partir d'acétate d'éthyle/hexane donnent 5 un échantillon analytiquement pur d'un des isomères, point de fusion 128-133°0.
Exemple 52 Méthode A
10 bromohydrines d'acide 4—allyloxyphenylacetique obtenu dans
3 "3
l'exemple 51 dans 100 cm de méthanol et 5 cm de solution 4-N
d'hydroxyde de sodium est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange résultant est dilué avec de l'acide citrique 1M au pH 3 et traité par extraction au chlorure de
15 méthylène. La cristallisation du produit brut à partir de méthanol/eau donne de l'acide (R,S)-4—(2,3-époxypropoxy)-
phénylacétique. La recristallisation à partir de méthanol/éther donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 73-77°C.
Méthode B
20 Une solution de 2,00 g (10,4- mmoles) d'acide 4—
allyloxyphénylacétique et de 1,6 g de N-bromosuccinimide dans
3 3
10 cm d'acétone et 4 cm d'eau est agitée pendant 30 minutes
à 0°C et on la laisse réchauffer à la température ambiante.
Après une heure, on ajoute 0,2 g de N~bromosuccinimide et après 25 un total de 2,5 heures, le mélange est refroidi dans un bain de glace et on ajoute 5>5 cm de solution 4-N d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange à la température ambiante, on l'agite pendant une heure et on le dilue avec de l'eau, de la glace et une solution à 10 % d'acide citrique. La solution est 30 traitée par extraction au chlorure de méthylène et les couches de chlorure de méthylène donnent de l'acide (R,S)~4~(2,3-époxy-propoxy)phénylacétique sous la forme d'une matière solide d'un blanc légèrement sale, point de fusion 72-76°C.
Exemple 53
35 Une suspension mécaniquement agitée de 101,54- g
(0,528 mole) d'acide 4—allyloxyphénylacétique, de 70 cm;
(1,12 mole) d'iodométhane et de 100 g (0,756 mole) de carbonate
3
do potassium dans 210 cm d'hexaméthylphosphoramide est laissee
Une solution de 1,66 g (5,74 mmoles) du mélange de
"77™
à la températuro ambiante toute une nuit. Le mélange résultant est dilué avec 1 litre d'éther et la solution éthérée est
3 3
lavée avec 3 x 300 cm d'eau et 1 x 300 cm de saumure saturée.
La solution éthérée est concentrée et le résidu est distillé
3 pour donner du 4-allyloxyphényl acétate de méthyle sous la forme d'une huile incolore, point d'ébullition 120-135°0/
0,05 mmHg.
Exemple 54-
Jvïéthode A
10 A une solution glacée de 4-,50 g (0,0216 mole) d'acide
X
(H,S)-4-(2,3-époxypropoxy)phénylacétique dans 20 cm de méthanol anhydre, on ajoute un excès de diazométhane éthéré. L'évapora-tion à sec de la solution résultante donne de l'acétate de (R,S) méthyl-4-(2,3-époxypropoxy)phényle.
15 Méthode B
Une solution de 25,25 g (0,122 mole) d'acétate de méthyl 4-allyloxyphé-nyle et de 62 g (0,359 mole) d'acide
-y m-chlorq-perbenzoi'que dans 200 cm de chlorure de méthylène est agitée à la température ambiante. Après 24 heures, on verse 20 le mélange de réaction dans 200 cm d'eau et on l'alcalinise avec une solution à 45 % d'hydroxyde de sodium. La couche aqueuse est traitée par extraction avec 2 x 300 cm de chlorure de méthylène et les couches organiques combinées sont lavées
3 "3
avec 2 x 200 cm d'eau et 1 x 200 cm de saumure. Le produit
25 brut est soumis à une distillation moléculaire pour donner de l'acétate de (R,S)-méthyl-4-(2,3-époxypropoxy)phényle, point d'ébullition 180-185°C/0,1 mmHg. Une poxtion est purifiée par chromâtographie en couche de préparation et distillée.
Exemple 55
30 Une solution de 55,29 g (0,249 mole) d'acétate de
(R,S)-méthyl-4~(2,3-époxypropoxy)phényle et de 27,0 cm"' (0,334
•j mole) d'isopropylamine dans 200 cm"' de méthanol est agitée toute une nuit à la température ambiante. On concentre le mélange et on dissout le résidu dans un excès d'acide citrique 1M. 35 On lave la solution aqueuse avec 3 x 100 cm de chlorure de méthylène et on l'alcalinise par addition de solution à 45 % d'hydroxyde de sodium, cela étant suivi d'une extraction avec 4 x 100 cm"' de chlorure de méthylène. Les extraits combinés
-78-
sont lavés avec do la saumure saturée et sont séchés sur du carbonate de potassium. L1évaporation donne de l'acétate de méthyl 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényle, point de fusion 72-74-°C. La recristallisation à partir d'éther/hexane 5 donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 72-74°C. Exemnle 56
Une suspension de 9,85 g (0,060 mole) de phénylpipérazine, de 11,6 g (0,060 mole) de 6-bromohexanamide et de 6,35 g (0,060 mole) de carbonate de sodium dans 90 cm de to-10 luène est chauffée au reflux toute une nuit. Après refroidissement, on filtre le mélange et on lave 3e filtrat avec de l'eau. L'évaporation et la cristallisation du produit brut à partir de chlorure de méthylène/hexane donnent du 6-(4~phényl-1~pipé-razinyl)hexanamide analytiquement pur, point de fusion 129-15 130°C.
Exemple 57
Une suspension de 13,1 g (0,0795 mole) de phénylpipérazine, de 20,86 g (0,0795 mole) de 11-bromo-undécanamide et de 8,45 g.(0,0795 mole) de carbonate de sodium dans 120 cm 20 de toluène est chauffée au reflux toute une nuit. Après refroidissement, la matière solide qui se sépare est recueillie et triturée avec de l'eau pour donner du 11~(4~phényl-1-pipérazinyl) undécanamide, point de fusion 128-129°C. Deux recristallisations à partir d'éthanol/acétate d'éthyle/hexane donnent l'échantillon 25 pur pour analyse, point de fusion 129-130°C.
Exemple 58
Une solution de 38,3 g (0,139 mole) de 6-(4-phényl-1~ pipérazinyl)hexanamide dans 400 cm de tétrahydrofuranne est
3
traitée avec 500 cm de borane 1M dans du tétrahydrofuranne. 30 La solution est chauffée au reflux pendant 8 heures et est refroidie dans un bain de glace et on ajoute avec précaution 42 cm d'acide chlorhydrique 121>T. On évapore le tétrahydrofuranne en excès, la solution aqueuse est rendue basique avec du carbonate de potassium et est traitée par extraction au 35 chlorure de méthylène. L'évaporation des couches organiques donne une huile constituée de 1-(6-aminohexyl)-4-phényl-pipérazine qui donne une seule tache lors d'une chromâtographie en couche mince sur gel de silice et est utilisée dans l'étape
V
-79-
suivante sans autre purification. Une portion est encore caractérisée sous la forme de son sel dichlorhydrate qui est cristallisé à partir d'éthanol, point de fusion 251-253°C.
Exemple 39
5 De la 1-(11-amino-undécyl)-4~phénylpipérazine est préparée d'une manière similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 58, mais à partir de 11,2 g (0,0322 mole) de 11~(4~ phényl-1-pipérazinyl)undécanamide pour donner une huile. Le sel dichlorhydrate est cristallisé à partir d'éthanol, point de 10 fusion 197-202°C.
Exemple 60
Un mélange intime de 5,00 g (0,0178 mole) d'acétate de méthyl 4-(2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)phényle et de 4,00 g (0,0190 mole) de 1-(2-aminoéthyl)-4-phénylpipérazine 15 est chauffé à une température de bain de 140-145°C toute une nuit. La matière solide résultante est triturée avec un mélange éther/benzène pour donner du 4-((2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)phényl)-N-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)acétamide sous la forme d'une matière solide couleur de tan, point de 20 fusion 100-106°0. La transformation en sel chlorhydrate donne du dichlorhydrate de 4-((2~hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)-phényl)-lT-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)acétamide, point de fusion 173-177°0. Deux recristallisations à partir d'éthanol/ acétate d'éthyle donnent l'échantillon pur pour analyse, point 25 de fusion 178-181°C.
Exemple 61
Un mélange intime de 10,0 g (0,0384 mole) de 1~(6~ aminohexyl)-4-phénylpipérazine et de 10,0 g (0,0355 mole) d'acétate de méthyl 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényle 30 est chauffé à une température de bain de 140°C toute une nuit. La matière solide brune est dissoute dans du chlorure de méthylène et on ajoute de 1'éther pour précipiter une matière solide cireuse. On fait passer cette matière à travers 50 g d'alumine basique de .qualité III en éluant avec 1 % de méthanol dans de 35 l'acétate d'éthyle pour obtenir une.cire incolore qui présente une seule tache en chromatographie en couche mince. Pour transformation en sel chlorhydrate correspondant, un total de 9,1 g de 4~(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl)-N-(6-(4-phényl-
-80-
1~pipérazinyl)hexyl)acétamide obtenu comme ci-dessus est divisé en portions de 6 g et de 3,1 g et la portion de 6 g est traitée avec un excès d'acide chlorhydrique et évaporée à sec sous vide poussé. Cette huile ost reprise dons de l'alcool et on ajoute 5 la portion de 3,1 g. On concentre la solution résultante et le résidu est cristallisé à partir d'éthanol/éther pour donner du dichlorhydrate de 4-((2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy")phénvl)-N-(6-(4—phényl-1-pipérazinyl)hexyl)acétanide, point de fusion 124-126°C (décomp.). L'échantillon pur pour analyse est obtenu 10 à partir d'éthanol/éther, point de fusion 12J-1260C (décomp.). " Exemple 62
Un mélange intime de 9,4 g (0,030 mole) de 1-(11-amino-undécyl)-4—phénylpipérazine et de 8,45 g (0,030 mole) d'acétate de méthyl 4-(2~hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényle 15 est chauffé toute une nuit à une température de bain de 140°C. La matière solide brune résultante èst cristallisée à partir de chlorure de méthylène/éther pour donner du 4-((2-hydroxy--5-isopropylaninopx>opGxy)phényl)~!N-(11 -(4-phényl-1 -pipérazinyl)-undécyl)acétamide, point de fusion 107-109°Cc Une deuxième 20 récolte, point de fusion 101-105°C, est obtenue à partir du filtrat. Les deux récoltes sont combinées et acidifiées avec de l'acide chlorhydrique pour donner une matière solide qui est recristallisée à partir d'isopropanol pour donner du dichlorhydrate de 4-((2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)phényl)-N-(11~(4-25 phényl-1-pipérazinyl)undécyl)acétamide, point de fusion 146-150°C.
Exemple 63
On dissout du sodium (2,3 g; 0,1 mole) dans 500
de méthanol anhydre et on ajoute à cette solution une solution
30 de 194,3 g (1,17 mole) d'acétate de méthyl 4~hydroxyphényle i
dans 259 cm de méthanol et ensuite une solution de 167,3 g (1,018 mole) de (S)-1,2-époxy-3-benzyloxypropane dans 250 cm^ de méthanol. On agite la solution en la chauffant au reflux pendant 12 heures. La solution refroidie est traitée avec 55 8,5 cm^ (0,1 mole) d'acide chlorhydrique concentré et le méthanol est éliminé sous vide. Le produit brut est dissous dans du ben-zêne et lavé avec 2' portions de 200 cm de solution 1N froide
7
d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau (1 x 300 cm ). Les cou-
•7
ches aqueuses sont lavées en retour avec du benzèno (2 x 500 cm ).
Les couches organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées sous vide pour donner de l'acétate de (S)-méthyl 4-(3-benzyloxy-2-hydroxypropoxy)phényle brut.
L'ester brut est ensuite dissous dans 1 litre d'acide 5 acétique contenant 20 cm d'acide chlorhydrique concentré et le mélange est hydrogéné sur 10 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de bois à température et pression normales. Après 100 minutes environ, l'absorption d'hydrogène cesse brusquement (fixation totale 23,3 litres environ). Le cataly-10 seur est éliminé par filtration à travers de la Celite et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Comme le produit a subi une acetylation partielle durant 1'hydrogénolyse, il est dissous dans 1 litre de solution méthanolique 1îT d'acide chlorhydrique et laissé à la température ambiante pendant 1 15 heure. L'évaporation du solvant donne de l'acétate de (S)-
méthyl 4-(2~hydroxypropoxy)phényle sous la forme d'une matière solide blanche.
La cristallisation d'un petit échantillon à partir d'éther/hexane donne la matière analytiquement pure, point 20 de fusion 64-66°C; (cOjp +6,55° (c, 1,0 %, éthanol).
Exemple 64
Un mélange agité de 223,3 g (0,916 mole) d'acétate de (S) méthyl 4-(2-dihydroxypropoxy)phényle, de 3,0 g d'acide benzoïque((0,024- mole) et de 163 S (1,375 mole) de triméthyl-25 orthoacétate est chauffé dans un bain d'huile à 80°C» Le méthanol est chassé du mélange par distillation à mesure qu'il se forme. Après 30 minutes, on refroidit le mélange et on partage le produit entre 1 litre de chlorure de méthylène et 300 cm de solution saturée froide de bicarbonate de sodium. 30 L'extrait organique est lavé avec une quantité supplémentaire de 200 cm de solution de bicarbonate de sodium et ensuite les couches aqueuses sont lavées en retour avec du chlorure de mé-
y thylène (1 x 200 cm"^). Les extraits au chlorure de méthylène combinés sont séchés et évaporés pour donner 1'ortho-acétate 35 cyclique.
Sans autre purification, cette matière (0,895 mole) est dissoute dans 750 cm^ de chlorure de méthylène anhydre et y
cela est suivi de l'addition de 151 cm^ (1,16 mole) de tri-
-tiZ-
méthylchlorosilane. La solution résultante est chauffée au reflux pendant 4-5 minutes environ, après quoi le solvant et le réactif en excès sont éliminés sous vide pour donner de l'acétate de (R)-méthyl 4~(2-acétoxy~3-chloropropoxy)phényle sous 5 la forme d'une huile.
Une petite portion du produit (1 g) est purifiée pour analyse par chromâtographie sur gel de silice pour donner 950 mg de matière pure, (°Ojp -25,86° (c; 1,0 %, méthanol). Exemple 65
10 Une solution froide de 63 g (1,575 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 cm^ d'eau est ajoutée, tandis qu'on agite, en 15 minutes environ, à une solution préalablement refroidie (0°C) de 135 g (0,4-5 mole) d'acétate de (R)-méthyl 4—(2-acétoxy-3-chloropropoxy)phényle dans 500 cm de méthanol. La température 15 de réaction ne dépasse pas 10°C durant l'addition et elle est ensuite maintenue à 0-5°C pendant 50 minutes et à 10-15°C pendant 20 minutes supplémentaires. Le mélange est ensuite refroidi de nouveau 'et acidifié en utilisant une solution de y 3
32 cm d'acide sulfurique concentré (1,15 équiv.) dans 200 cm
20 d'eau. Un peu de méthanol (250 cm^ environ) est éliminé par concentration du mélange de réaction sous vide (température de bain 25°C environ) et ensuite la solution est traitée par extraction au benzène (4- x 1 litre). Les couches benzéniques sont ensuite lavées avec de la saumure (1 x 250 cm ) et elles sont 25 combinées, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées à 500 cm^ sous vide. La solution benzénique est chauffée à 4-0°C environ et diluée au point de trouble a'^ec de 1,'hexane chaud et ensuite elle est conservée à 0°C pendant plusieurs heures. La matière cristalline résultante est recueillie par filtration 30 pour donner de .l'acide (R)-4~(2,3-époxypropoxy)phénylacétique, point de fusion 70~72°C; (a)jp +10,6° (c, 1,0 %, méthanol). La concentration des liqueurs-mères donne du produit supplémentaire. Exemple 66
On met en suspension 20,8 g (0,1 mole) d'acide (R)~-4-35 (2,3-époxypropoxy)phénylacétique dans 30 cm"^ de chloroacéto-
nitrile et on refroidit la suspension à 10°C environ dans un
-?
bain d'eau glacée. On ajoute de la triéthylamine (16 cm3) au mélange agité, au goutte à goutte rapide. On enlève le bain
-82-
cle refroidissement et au bout do 30 minutée la température est montée à 30°C. On maintient la température à 25-30°C par utilisation intermittente du bain de refroidissement. Après 90 minutes, on partage le mélange entre du toluène et de l'eau. On 5 lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau et ensuite les couches aqueuses sont lavées en retour avec du toluène. Les extraits au toluène sont combinés, sécliés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner de l'ester de cyanométhyle d'acide (R)-4-(2,3-époxypropoxy)-10 phénylacétique sous la forme d'une huile. Cette matière est utilisée sans autre purification»
Exemple 67
Un mélange de 10,7 g (52,1 mmoles) de 1-(2-amino-éthyl)-4-phénylpipérazine et de 13,5 g (54,6 mmoles) d'ester 15 de cyanométhyle d'acide (R)-4~(2,3-époxypropoxy)phénylacétique dans 125 cm3 do té.trahydrofuramie anhydre est agité à la température ambiante pendant 40 heures. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est trituré avec de 1'éther pour donner l'ami-de brut sous la forme d'une matière solide blanche. La matière 20 solide est dissoute dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et placée sur une colonne de 170 g d'alumine basique de YJoelm (qualité 3) formée dans du chlorure de méthylène. L'élution avec 1 litré de chlorure de méthylène donne de la matière sensiblement pure. La cristallisation à partir d'acétone donne du (R)-4~ 25 (2,3-époxypropoxy)phonyl-N-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)-acétamide, point de fusion 124-125°C. Une deuxième récolte,
point de fusion 121-123°C, est obtenue à partir des liqueurs-mères.
L'échantillon pur pour analyse est obtenu à partir 30 d'un lot précédent par recristallisation à partir de méthanol/ eau pour donner de la matière pure, point de fusion 123-124°C; (ct)jp +5,64° (c, 1,0 %, méthanol).
Exemple 68
Un mélange de 9,4 g (38 mmoles) d'ester de cyanométhyle 35 d'acide (R)-4-(2,3~époxypropoxy)phénylacétique et de 9}4 g
(36 mmoles) de 1-(6-arninohexyl)-4-phénylpipérazine dans 75 cm de tétrahydrofuranne est agité pendant 60 heures à la température ambiante. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu
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est trituré avec de 1'éther chaud pour donner l'amide brut. 12,4 g de l'amide brut dans 25 cm de chlorure de méthylène sont placés sur une.colonne de 125 g d'alumine basique de Woelm (qualité 3). L'élution avec 750 cm de chlorure de méthylène 5 donne une matière homogène (chromatographie en couche mince) qui est cristallisée à partir d'acétone pour donner du (R)~4~ (2,3-époxypropoxy)phényl-N-(6-(4~phényl-1-pipérazinyl)-hexyl)-acétamide brut, point de fusion 108-110°C.
L'échantillon pur pour analyse, point de fusion 10 .1G8-110°C, est préparé dans un essai précédent par cristallisation à partir de méthanol/eau.
Exemple 69
Une solution de 10,86 g (27,5 mmoles) de (R)-4-(2,3-
époxypropoxy)phényl-N-(2~(4~phényl~1-pipérazinyl)éthyl)acétamide
3 3
15 dans 200 cm de méthanol contenant 100 cm d'isopropylamine est chauffée au reflux pendant 90 minutes. La solution est évaporée à sec et triturée avec de 1'éther chaud pour donner du (S)-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl-N-(2-(4-phényl-1~pipérazinyl)éthyl)acétamide, point de fusion 121-123°C. 20 La cristallisation d'une petite portion à partir d'éthanol/acétate d'éthyle donne la matière analytiquement pure, point de fusion 123-124°C; (a)jp -0,8° (c, 1,0 %, méthanol).
Une portion de (S)-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-
propoxy)-phényl-N-(2~(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)acétamide
<-> 3 '3
25 (8 g) est dissoute dans 50 cm d'éthanol et traitée avec 35 cm d'acide chlorhydrique méthanolique 1,73H (60 mmoles) et évaporée
à sec. Le résidu est traité" deux fois avec de - /" " ~ _ "
1' éthanol, .ce qui élimine l'acide chlorhvdrigué
en excès. Le résidu est ensuite redissous dans 50 cm*) d'éthanol 30 et la portion restante de (S)-4~(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)phényl-K-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)acétamide (4 g) est ajoutée. Après addition de 50 cm d'acétate d'éthyle, des cristaux commencent à se former pour donner après refroidissement du dichlorhydrate de (S)-4~(2-hydroxy-3-isopropylamino-35 propoxy)phényl-lT-(2-(4-phényl-1-pipérazinyl)éthyl)acétamide pur, point de fusion 160~162°C; (a)jp -12,75°• Une deuxième récolte, point de fusion 159-161°C, est obtenue à partir des liqueurs-mères. Hn
-05-
Exemnle 70
Une solution de 7 >8 S de (R)-4--(2,3~époxypropoxy)-
y phényl-I\T-(6-(4-phényl-1 -pipérazinyl)hexyl)acétamide dans 175 cm"i>
3
de méthanol contenant 75 cm d'isopropylamine est chauffée au
5 reflux pendant 75 minutes. La solution est évaporée à sec et le résidu est trituré avec de 1'éther pour donner du (S)-4-
(2~hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)phényl~N~(6~(4-phényl~1~
pipérazinyl)hexyl)acétamide. La cristallisation du produit à
partir de méthanol/acétate d'éthyle donne de la matière pure,
10 point de fusion 103-104°C.
L'échantillon pur pour analyse, point de fusion 103-
104°C; (a)^ -0,68° (c, 1,0 %, méthanol) est obtenu à pai'tir du même mélange de solvants.
On dissout 4,4 g (8,615 mmoles) de (S)-4-(2-hydroxy~3-
15 i s opr o"oylaminopropoxy)-Dhényl-N-( 6-(4~phényl-1 -pipérazinyl )hexyl)
3
acétamide dans de l'acétone (100 cm ) contenant 1,0 g (8,615 mmoles) d'acide maléique. La solution est concentrée à environ 75 cm et est ensuite refroidie à 0°C. Le sel cristallin résultant est recueilli par filtration pour donner du maléate de (S)-20 4~(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl-N-(6-(4-phényl-1-pipérazinyl)h.exyl)acétamide, point de fusion 107-108°C. La recristallisation à partir d'acétone donne le sel pur, point de fusion 107-1C8°C; (cc)jp -10,19° (c, 1 %, méthanol).
Exemple 71
25 Une solution de 42,0 g (0,259 mole) de 1-phénylpipé~
razine et de 40,0 g (0,245 mole) de N-(4~hydroxyphényl)-2-propénamide dans 600 cm3 d'éthanol est chauffée' au reflux toute une nuit et ensuite refroidie. Le précipité résultant est recueilli et recristallisé à partir de méthanol pour donner du 30 N-(4--hydroxyphényl)-4~phényl-1-pipérazinepropanamide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 172-174°C. L'échantillon pur pour analyse est obtenu par recristallisation à partir d'éthanol et a un point de fusion de 174-176°C.
Exemple 72
35 A une solution de 33,0 g (.0,102 mole) de N-(4-hydroxy-
3
phényl)-4-phényl-1-pipérazinepropanamide dans 120 cm de solu-
3
tion 1N d'hydroxyde de sodium, on ajoute 50 cm d'épichlorhydrine. On agite le mélange à la température ambiante toute une nuit et
86-
ensuite on le traite par extraction trois fois au chloroforme. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu cristallin est dis-sous dans 100 cm^ d'acide chlorhydrique concentré. Après abandon à la température ambiante pendant 15 minutes, la solution est 5 concentrée à sec sous vide. On recristallise le résidu à partir de méthanol en utilisant une cartouche de Soxhlet pour obtenir du chlorhydrate de (R,S)-N-(4-(3-chloro~2-hydroxypropoxy)phényl)-4-phényl-1-pipérazinepropanamide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 242-24-4°C. Une recristallisation supplé-10 mentaire donne l'échantillon pur pour analyse, point de fusion 243-245°C.
Exemple 73
Une solution de 2,00 g (0,0044- mole) de chlorhydrate de (R,S)-N-(4-(3-chloro-2~hydroxypropoxy)ph.ényl)-4-1-pipérazine-
3 3
15 propanaiaide et de 20 cm d' isopropylamine dans 20 cm de méthanol est chauffée au reflux pendant 3 jours et ensuite concentrée sous vide. Le résidu est mélangé avec de l'acide chlorhydrique dilué et la solution résultante est lavée plusieurs fois au chloroforme et ensuite rendue basique avec du bicarbonate de 20 sodium. Le mélange est traité par extraction plusieurs fois au chloroforme et les extraits sont séchés et concentrés pour donner du (R,S)-N-(4~(2-hydroxy-3-i s opropylamin oprop oxy)phé nyl)-4-1-pipérazine-propanamide sous la forme d'une matière solide amorphe. Aune solution méthanolique de 0,80 g (0,0018 mole) 25 de cette matière solide, on ajoute 0,42 g (0,0036 mole) d'acide maléique. Le méthanol est éliminé sous vide et le résidu est recristallisé plusieurs fois à partir d'acétonitrile pour donner du bis-maléate de (R,S)-îT~(4-(2~hydroxy-2-isopropylaminopropoxy)~ phényl)-4-"phényl-l-pipérazinepropanaiaide sous la forme de cristaux 30 incolores, point de fusion. 159 ,.5-161, 5°C .
Exemple 74-
Un mélange de 39,0 g (0,20 mole) d'acide 6-bromohexa-noïque et de 39,0 cm^ de chlorure de thionyle est chauffé avec un bain d'huile à 90°C jusqu'à ce que la température du mélange 35 atteigne 80°C et que le dégagement de gaz initial soit sensiblement arrêté. Le chlorure de thionyle en excès est chassé par distillation du mélange de réaction sous le vide de la trompe
3 '
à eau. On ajoute du toluène (25 cm ) et ce dernier est distille
~8'/~
aussi sous le vide de la trompe à eau. Le mélange de réaction refroidi est ensuite ajouté à une bouillie de 43,6 g (0,4-0 mole) de 4—aminophénol dans 500 cm^ de dioxane. Après agitation pendant 30 minutes, on filtre le mélange et le filtrat est concen-5 tré sous vide. On rccristallise le résidu à partir de chloroforme en utilisant une cartouche de Soxhlet pour obtenir du 6-brorao-N-(4-hydroxyphényl)hexananide sous la forme de cristaux couleur de tan, point de fusion 127-129°C. L'échantillon pur pour analyse est obtenu à partir de chlorure de méthylène avec 10 du charbon de bois sous la forme de cristaux incolorespoint de fusion 126-128°C.
Exemple 75
Une solution de 4-5,7 g (0,16 mole) de 6-bromo~IT-(4— hydroxyphényl)hexanamide, de 26,0 g (0,16 mole) de 1-phényl-15 pipérazine et de 22,4 crn^ (16,3 g, 0,16 mole) de triéthylamine dans 400 cm d'éthanol est chauffée au reflux toute une nuit et ensuite concentrée sous vide. Le résidu est mélangé avec une solution de bicarbonate de sodium et du chloroforme. On filtre la suspension résultante. La matière solide est recris-20 tallisée à partir d'éthanol/eau et ensuiteâ partir d'acéto-
nitrile pour donner du N-(4~hydrt>xyphényl)-4-phényl-1~pipérazine-hexanamide sous la forme de cristaure couleur de tan, point de fusion 157-159°C.
Exemple 76
25 Un mélange de 38,1 g (0,104 mole) de N-(4~hydroxy~
phényl)-4-phényl-1-pipérazinehexanamide et de 500 cm de solution ;3N d'hydroxyde de sodium est agité à la température ambiante pendant 45 minutes. A la solution résultante, on ajoute 76 cm^ d'épichlçrhydrine et on continue l'agitation toute une 30 nuit. Le mélange de réaction hétérogène est traité par extraction au chlorure de méthylène et les extraits sont séchés et concentrés pour donner 45,0 g d'une huile. Cette dernière est absorbée sur une colonne de 500 g de gel de silice. L'élution avec 7 % et 10 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène 35 donne une matière solide incolore. Une solution de 8,8 g de
7.
cette matière solide incolore et de 50 cm d'isopropylamine
7.
dans 50 cm de méthanol est chauffée au reflux pendant 4 heures
-biset concentrée sous vide. Le résidu est mélangé avec du chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium et la couche organique est séchée et concentrée. Le résidu est préci~ pité plusieurs fois à partir de chlorure de méthylène/éther pour 5 donner du (E,S)-N-(4~(2~hydroxy~3~isopropylaininopropoxy)phényl)~ 4~phényl~1-pipérazinehexanamide sous la forme d'une matière solide amorphe incolore, point de fusion 125-130°C.
Exemple 77
Une solution méthanolique de 4,10 g (0,0C85 mole) 10 de (E,S)~N-(4-(2-hydroxy-3~isopropylaïïiinopropoxy)phényl)~4~ phényl-1~pipérazinehexanamide et de 0,985 g (0,0085 mole)
d'acide maléique est concentrée et le résidu est recristallisé à partir d'acétonitrile/acétate d'éthyle pour donner du maléate de (R,S)-N~(4-(2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)phényl)-4-15 phényl-l-pipérazinehexanamide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion- 144,5-146,5°C.
Exemple 78
Un mélange de 94,7 g (0,357 mole) d'acide 11-bromo-3
undécanoïque .et de 70 cm de chlorure de thionyle est chauffe 20 avec un bain d'huile à 90°C jusqu'à ce que le dégagement de gaz soit sensiblement arrêté. Le chlorure de thionyle en excès est chassé du mélange de réaction par distillation sous le vide de la trompe à eau. On ajoute du toluène (50 cm"*) et ce dernier est aussi distillé sous le vide de la trompe à eau. Le mélange ■25 de réaction refroidi est ensuite ajouté à une bouillie de 78,0 g (0,7^5 mole) de 4-aminophénol dans 500 cm^ de dioxane. Après agitation pendant 30 minutes, on filtre le mélange et la matière solide est lavée avec du dioxane chaud. On concentre les filtrats combinés et le résidu est recristallisé à partir de 30 chloroforme pour donner du 11-bromo-N-(4-hydroxyphényl)undécana-mide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 116-117°C.
Exemple 79
Une solution de 66,8 g (0,178 mole) de 11-bromo-N~(4-35 hydroxyphényl)undécanamide, de 30,3 g (0,187 mole) de 1-phénylpipérazine et de 27,0 cm^ (19,6 g, 0,194 mole) de triéthylamine dans 600 cm^ d'éthanol est chauffée au reflux toute une nuit et ensuite refroidie. La matière solide résultante est
-89-
secouée avec une solution de bicarbonate de sodium et du chlorure de méthylène et on filtre lasuspension. La matière solide est recristallisôe à partir d'éthanol à 95 % pour donner du N-(4~ hydroxyphényl)-4-phényl-1-pipérazineundécanamide sous la forme 5 de cristaux incolores, point de fusion 160,5-162,5°C.
Exemple 80
A une solution agitée de 14,0 g (0,20 mole) de méthy-late de potassium dans 400 cm de méthanol, on ajoute 44,8 g (0,10 mole) de H-(4-hydroxyphényl)-4-phényl-1-pipérazine-10 undécanamide. Quinze minutes plus tard, on ajoute 90 cm^ d'épi-chlorhydrine et on continue l'agitation toute une nuit. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est mélangé avec une solution de bicarbonate de sodium et traité par extraction au chloroforme. Les extraits sont séchés et concentrés et le ré-15 sidu solide est recristallisé à partir de chloroforme et d'acétate d'éthyle pour donner 34 g de matière solide incolore. On dissout cette dernière dans 200 cm de méthanol, on ajoute 200 cm^ d'isopropylamine et la solution est chauffée au reflux toute une nuit et ensuite concentrée sous vide. Le résidu est 20 mélangé avec une solution de bicarbonate de sodium et traité par extraction au chloroforme. Les extraits sont séchés et concentrés pour donner une matière solide incolore. On dissout cette dernière dans du chloroforme et on l'absorbe sur 500 g de gel de silice. L'élution avec du méthanol/chloroforme (1:1) 25 donne une matière qui après recristallisation à partir de méthanol donne du (R,S)-H-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-phényl)-4-phényl-1-pipérazineundécanamide sous -la forme de cristaux incolores, point de fusion 141,5-142,5°C.
Exemple 81
30 Un mélange de 0,200 g (0,36 mmole) de (R,S)-N-(4-(2-
hydroxy~3-isopropylaminopropoxy)phényl)-4-phényl-l-pipérazine-undécanamide et de 42 mg-.-C 0,361ramole) d'acide maléique est recris tallisô à partir de méthanol/acétate d'éthyle pour donner du maléate ..de (R, S) -N- ( 4- ( 2-hydroxy-3-isopropylaminopropôxy ) phénvl) -55 4-phényl-l-pipérazineundécanamide sous la forme de cristaux incolores, point de fusion 141-142°C.
Exemple 82
On fait barboter de l'acide chlorhydrique dans une
-90-
solution de 5,53 g (0,010 mole) de (R,S)-ïT~(4-(2~hydroxy-2-iso~ p:popylaininopropoxy)phônyl)-4-phényl-1 -pipérazineundécanamide dans un mélange de chlorure de méthylène et de chloroforme. Le' mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé 5 à partir de méthanol/acétate d'éthyle pour donner du chlorhydrate de (R,S)-ïï-(4~(2~hydroxy~5-isopropylaminopropoxy)phényl)-4-phonyl~1-pipérazineundécanamide, point de fusion 210-212°C. Exemple 85
A une solution rapidement agitée de 2,243 g (0,01 10 mole) de 4-(2-hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)aniline dans
7
100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une x
solution de 0,80 cm (0,91g, 0,01 mole) de chlorure de 2-propé~ noyle. On agite le mélange jusqu'à ce que le produit intermédiaire se soit déposé, laissant.un liquide surnageant clair 15 que l'on décante. On dissou,t le résidu dans 25 cm d'éthanol, on ajoute 5,0 cm^ (5,3 g, 0,033 mole) de 1-phénylpipérazine et la solution est chauffée au reflux toute une nuit. Le mélange de réaction est refroidi et filtré. La matière solide est dissoute dans de l'eau et la solution est rendue basique avec du 20 bicarbonate de sodium et traitée par extraction au chlorure de méthylène. Les extraits sont séchés et concentrés et le résidu amorphe est reprécipité plusieurs fois à partir d'éther pour donner du (R,S)-N-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phényl)-4-phényl-1-pipérazine-propanamide sous la forme d'une matière 25 solide amorphe incolore', point de fusion 151-157°C. Des analyses sont effectuées sur cette matière solide amorphe et ensuite la matière est obtenue à l'état cristallin et recristallisée à partir d'éther pour donner du (R,S)-N-(4-(2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)phényl)-1-pipérazinepropanamide sous la forme de 30 cristaux incolores, point de fusion 250~252°C.
-91-
Exomple A
Des compositions en comprimés contenant mg/comprimé mg/c oraprimé
Bis-maléate de (S)-1-(2-(4-(2~
5 hy dr oxy-3-i s opr opy1ami n opr op oxy)-
phénoxy) éthyl") -4-phénylpipérazine 25 50
Amidon prégélatinisé 12,5 15
Lactose 155 162
Cellulose microcristalline 30 40
10 Amidon modifié 25 30
Stéarate de magnésium 2,5 3
250 mg 300 mg peuvent être préparées comme suit :
On mélange les cinq premiers ingrédients dans un mé~ 15 langeur approprié. On les granule avec de l'eau, on les sèche dans un four et on les broie. On ajoute le stéarate de magnésium, on mélange pendant 5 minutes et on comprime l'ensemble sur une presse à comprimés appropriée.
Exemple B
20 Des compositions en comprimés contenant mg/comprimé ïïir/comprimé
Bis-maléate de (S)-1-(2-(4-(2-hydr oxy-3-i s op ropy1ami nopr op oxy)-
phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine 25 50
25 Lactose 147,5 157
Amidon modifié 25 - 30
Cellulose microcristalline 50 60
Stéarate de magnésium 2,5 3
250 mg 300 mg
30 peuvent être préparées comme suit :
On mélange les quatre premiers ingrédients dans un mélangeur approprié. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium et on mélange pendant 5 minutes. On comprime le mélange sur une presse à comprimés appropriée.
-92-
Exomple G
Des compositions en capsules contenant :
mg/capsule mg/capsule
Bis-maléate de (S)-1 ~(2-(4— (.2-3 hydroxy-3~isopropylaminopropoxy)-phénoxy)éthyl)-4-phénylpipérazine
22
50
Lactose
125
170
Amidon de mais
40
60
Talc
1?
20
10 250 mg 300 mg peuvent être préparées comme suit :
On mélange les trois premiers ingrédients dans un mélangeur approprié et ensuite on ajoute le talc. On mélange l'ensemble pendant cinq minutes et on le charge sur une capsu-15 leuse appropriée.
Exemnle D
Selon les modes opératoires décrits dans les exemples A à C, les composés préférés suivants et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compri-20 mes et des capsules :
(S)-4-(2-hydroxy-3-i s opropy1aminopr opoxyphé nyl)-N-[2-(4-phé nyl-1-pip érazinyl)é thy1]ac é t amide.
(S)-4-(2-hydroxy-3-i s opr opylami n opr op oxyphé ny1)-N-[6-(4-phényl-1-pipérazinyl)hexyl]acétamide. 25 (S)-1-[6-(4-(2-hydroxy~3-isopropylaminopropoxy)-
phé noxy)hexyl]-4—phénylpip érazi ne.
- 93 -

Claims (5)

REVENDICATIONS
1. Un procédé pour la préparation des composés de la formule
5 dans laauelle R représente un groupe alcoyle inférieur, un p p1
des substituants R et R représente de 1'hydrogéné et l'autre représente le groupe
R® représente un des groupes -O-(CHp) -, -KHC-(CHp) - et
C. il u C* Il
0
10 -chockh(chp) -
eu n CL n
0
R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur et n représente un nombre entier de 2 à 20
de leurs racémates et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés, caractérisé en ce que
15
a) on fait réagir un composé de la formule générale h
- 94 -
OU
:Ialo
II1
p **1 f où R et R1"1 ont la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec une aminé de la formule générale
R1NHp III
où R a la signification indiquée ci-dessus, ou b) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus
8
ou un racémate correspondant où R ' représente le groupe -OCCEU^-" e"k 1QS autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, on élimine par réduction le groupe protecteur dans u composé de la formule générale
\
0 ( CHQ. ) —- N N
n rv w
R
3 'I 0
dans laquelle R représente un groupe protecteur et R , R
et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou dans un racémate correspondant, ou c) pour préparer un composé de la formule I ci- '
g dessus ou un racémate correspondant où R représente le groupe -0~(CE2)n~ et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
0
A 7 Ci dans laquelle R , R"5, R et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un agent réducteur approprié, ou d) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus ou un racémate correspondant où R^ représente le groupe -0(0^) - et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
\ H OH
<1
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule générale
X (CH2)n~- N N T \) VII
dans laquelle X représente un groupe qui part et R^ et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou e) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus ou un racémate correspondant où R8 représente le groupe -C^COKHCCH^)^- et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
- 96 -
r
0
OH
'N R
H
10
H"
•H
CH2C00CH2Z
VIII
dans laquelle Z représente de l'hydrogène ou un groupe cyano
A
et R a la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule générale
15
H2N
(CH2)Q-
IX
20 dans laquelle R et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou f) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus
"u 8
ou un racémate correspondant où R représente le groupe -KHCO(CHp) - et les autres symboles ont la signification indi-
t. Ll
25 quée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
30
C0(CH2)— Halo
A
35 dans laquelle R et n ont la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule générale
- 97 -
XI
5 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, ou g) pour préparer un composé de la formule I ci-dessus
8
ou un racémate correspondant où R représente le groupe -lïïïC0(CH2)2- et les autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
10
15
XII
» j ^
20 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, ou un racémate correspondant, avec un composé de la formule XI ci-dessus, ou h) pour préparer le racémate d'un composé dé la for-
g mule I ci-dessus où R représente le groupe -OCCH^)^- et les 25 autres symboles ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un composé de la formule générale
20
35
0CH2CH2ïïalo
XIII
dans laquelle R a la signification ci-dessus, avec un composé de la formule XI ci-dessus et
98
i) si on le désire, on dédouble un mélange racémique obtenu de manière à obtenir les antipodes optiques et j) si on le désire, on transforme un composé obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep-5 table de ce composé.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'on utilise comme produit de départ dans la variante de procédé a) un composé de formule II dans laquelle l'un des 2 21
substituants R et R représente le groupe
10
2
ou un compose de formule II dans laquelle R représente le groupe ou un racémate d'un composé de formule II dans laquelle
2
15 R represente le groupe dans la variante de procédé b) un composé de formule IV, dans la variante de procédé c) un composé de formule V, dans la variante de procédé d) un composé de formule VI
- 99 -
ou un racémate d'un composé de formule VI, dans laquelle le groupe hydroxyle est en position para,
dans la variante de procédé e) un racémate d'un composé de formule VIII, dans laquelle le groupe -CË^CC^CE^-Z, dans 5 lequel Z représente de 11 hydrogène,est en position para,
dans la variante de procédé g) un racémate d'un composé de formule Xll^dans laquelle le groupe -NHCOCH=CH2 est en position para,et dans la variante de procédé h) un composé de formule XIII 10 dans laquelle le groupe -OCE^CE^Halo est en position para,
et, si on le désire, on effectue les variantes de procédé i) et j).
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, ca-2 '
racterise en ce que R represente de 1'hydrogéné.
15
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que R représente un groupe alcoyle à chaîne ramifiée g
ayant 3 ou 4 atomes de carbone, R représente le groupe -O-tCï^) - ou -CE^CONH(Cï^)n~, n représente un nombre entier de 2 à 10 et R^ représente de l'hydrogène.
20 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que R"^ représente un groupe isopropyle ou tert-butyle et n représente le nombre entier 2.
6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que les composés ont la configuration
25 absolue S.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on prépare la (S)-1-(2-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy)éthy1-4-phénylpipérazine.
- 100 -
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5,
caractérisé en ce qu'on prépare la (R,S)-1-(2-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy)éthyl-4-phényl-pipérazine.
5
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,
caractérisé en ce qu'on prépare la (S)-1-(6-(4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénoxy)hexyl)-4-phénylpipérazine.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-[(2-hydroxy-3-isopro-
10 pylaminopropoxv)phényl]-N-[2-(4-phény1-1-pipérazinyl)éthyl]-acétamide.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-[(2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)phényl]-N-[6-(4-phényl-l-pipérazinyl)hexyl]-
15 acétamide.
en particulier pour l'utilisation comme médicaments de blocage alpha- et bêta-adrénergique et anti-sécrétoire, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule I 20 selon la revendication 1 en une forme galénique.
12. Procédé pour la préparation de médicaments,
13. L'invention comme décrite ci-dessus.
14 - Des composés de la formule générale
,2'
II
2 ? '
dans laquelle un des substituants R et R" représente de 25 l'hydrogène et l'autre représente le groupe
- 101 -
E8 i/ \ i
\ / \ /--h6
représente un des groupes -O-CCIlg^-î -MiCOCCH^)^ et -CHgCOKKCCHg)^ , R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur et n représente un nombre entier de 2 à 20 ainsi que leurs racémates.
15 - Des composés de la formule générale
2 2 '
dans laquelle un des substituants E et R représente de l'hydrogène et l'autre représente le groupe e8 / \ /~\\
\ / \—7^E6
E® représente un des groupes -O-CCEL)) -, -IIHCO(CE^)n-et -C^CONHCCEÎg)^-, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur et n représente un nombre entier de 2 à 20 ainsi que leurs racémates.
16 - Des composés de la formule générale
- 102 -
o(ch2)
*1 -3
dans laquelle E représente un groupe alcoyle inférieur, R représente un groupe protecteur, E° représente de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur et n représente un nombre entier de 5 2 à 20, ainsi que leurs racémates.
• 17 ~ Des composés de la formule générale v
0(CH2)n-1C0
dans laquelle E représente un groupe alcoyle inférieur, E représente un groupe protecteur, E^ représente de l'hydrogène o\ 10 un groupe alcoxy inférieur et n représente un nombre entier de 2 à 20,
ainsi que leurs racémates.
18 - Des composés de la formule générale
103 -
VI
A
dans laquelle E représente un groupe alcoyle inférieur, ainsi que leurs racémates.
19 - Des composés de la formule générale
OH
ÎT E
E
1
viii
H
ch2cooch2z dans laquelle E représente un groupe alcoyle inférieur et Z représente de 1'hydrogène ou un groupe cyano,
ainsi que leurs racémates.
20 - Des composés de la formule générale
,1
X
coccap-
Halo
I / /
dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, ainsi que leurs racémates.
21 - Des composés de la formule générale
104 -
XII
00011*= CIL
I f f dans laquelle E représente un groupe alcoyle inférieur, ainsi que leurs racémates.
22 - Des composés de la formule générale
N— E
1
XIII
OCH2CH2Halo
,1
dans laquelle E représente un groupe alcoyle inférieur,
ORIGINAL
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José CURAU
Conseil en Propriété industrielle •
2 6tls. Boul. Princesse Charlotte M O <\| T £ - C A FiL O Psr procursUfwi do
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N
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