MC1375A1

MC1375A1 - Derives de phenoxy-aminopropanol

Info

Publication number: MC1375A1
Application number: MC811501A
Authority: MC
Inventors: Peter J Machin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1980-02-25
Filing date: 1981-02-19
Publication date: 1982-01-19
Also published as: EP0034831A3; PH16930A; US4577030A; PT72565B; HU184383B; AR228052A1; ATE10746T1; IL62167A; AU6741281A; ES508811A0; IE50962B1; US4387100A; IE810373L; NZ196294A; DE3167672D1; EP0034831A2; NO810631L; AR227080A1; PT72565A; FI810495A7

Description

-1-

La présente invention se rapporte à des dérivés substitués du phénoxy-aminopropanol. Elle concerne plus particulièrement des dérivés substitués du phénoxy-aminopropanol, un procédé pour leur préparation 5 et des compositions pharmaceutiques qui en contiennent.

L'invention concerne également l'utilisation de ces dérivés.

Les dérivés substitués du phénoxy-aminopropanol de la présente invention 'sont des composés qui 10 répondent à la formule générale :

dans laquelle R représente un groupe alkyle.inférieur, 25 X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est égal à 0 ou 1, Y représente un groupe méthylène, éthylène ou propylène ou bien, lorsque n est égal à 0, Y peut également représenter un groupe de formule :

—CH=CH—CH2— ( a )

30 dans laquelle la double liaison est trans et l'atome de carbone marqué par un astérisque est relié à Z, et Z représente un noyau hétérocyclique aromatique à 5 chaînons qui contient un ou plusieurs atomes d'azote en tant qu'uniques hétéroatomes, est relié à Y par 1'intermédiai-35 re d'un atome d'azote, et peut être substitué par un

-2-

atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aryle, cyano ou carboxamido ou bien, sur des atomes de carbone voisins, p ar un groupe de formule :

— (CH2)^_— ou —CH=CH CH=CH—,

5 (b) (c)

et leurs sels formés par addition avec les acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.

L'expression "alkyle inférieur", telle qu'élite est utilisée dans la présente demande, désigne un groupe 10 alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et tert-butyle). L'expression "alcoxy inférieur" désigne un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée qui contient de préférence 15 de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc.). L'expression "halogène"

désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Le groupe phényle peut être mentionné en tant qu'exemple d'un groupe aryle. Comme exemples de noyaux aromatiques 20 hétérocycliques représentés par Z, on citera les noyaux

1-imidazolyle, 1H-1,2,4-triazole-1-yle, 1H-1,2,4-triazole-1-yle, 1H-1,2,3-triazole-1-yle, 2H-1,2,3-triazole-2-yle, 1-pyrazolyle, 4-halogéno-1-pyrazolyle (par exemple 4-chloro-1-pyrazolyle), 4-aryl-1-pyrazolyle (par exemple 25 4-phényl-1-pyrazolyle), 1-benzimidazolyle, 2H-benzo-

triazole-2-yle, 4,5» 6,7-tétrahydrobenzotriazole-2-yle, 1H-indazole-1-yle et analogues.

Une classe préférée de composés de formule I consiste en ceux dans lesquels R représente un groupe 30 isopropyle ou tert-butyle, et plus spécialement un groupe isopropyle, X représente un atome d'oxygène, n est égal à 1 et Y représente un groupe méthylène. On apprécie également les composés de formule I dans laquelle Z représente un groupe 1-imidazolyle, 1H-1,2,4-triazole- 1-35 yle, 2H-1,2,3-triazole-2-yle, 1-pyrazolyle ou 4-halogéno-

-3-

1-pyrazolyle et plus spécialement un groupe 2H-1,2,3-triazole-2-yle ou 4-chloro-1-pyrazolyle. Il résulte de ce qui précède que la classe la plus appréciée des composés de formule I consiste en ceux pour lesquels R 5 représente un groupe isopropyle, X représente un atome d'oxygène, n est égal à 1, Y représente un groupe méthylène et Z un groupe 2H-1,2,3-triazole-2-yle ou 4-chloro-1-pyrazolyle.

Parmi les composés de formule I ci-dessus 10 qu'on apprécie tout particulièrement, on citera les suivants :

1-isopropylamino-3-|4-/2-(1-pyrazolyl)éthoxy7

phénoxyj -2-propanol ;

1 -£4-/2- (1 -imidazolyl)éthoxy_7phénoxyj -3-15 isopropylamino-2-propanol ;

1 -^4-/2-(1 -"benzimidazolyl)éthoxy7phénoxyj -3-isopropylamino-2-propanol ;

1-isopropylamino-3-|4-/2-(1 H—1,2,4-triazole-1-yle)éthoxy7phénoxyj-2-propanol ; 20 1-tert.butylamino-3-|4-/2-(l-pyrazolyl)éthoxy7

phénoxyj -2-propanol ;

1-isopropylamino-3-|4-/3-(l-pyrazolyl)propoxy7 phénoxyj-2-propanol ;

1-isopropylamino-3-|4-/3-(lH-1,3>4-triazole-25 1-yle)propoxy7-phénoxyj-2-propanol ;

1-isopropylamino-3-[4-/2-(4-phényl-1-pyrazolyl )éthoxy_7-phénoxyj -2-propanol ;

1-isopropylamino-3-{4-/2-(4-chloro-1 -pyrazolyl )éthoxy_7-phénoxyJ-2-propanol ; 30 1-|*4-/2-(l-imidazolyl)éthy!lJ7phénoxyj -3-

isopropylamino-2-propanol ;

1-isopropylamino-3-^4-/2-(1-pyrazolyl)éthylj7 phénoxyj -2-propanol ;

1-isopropylamino-3-[4-/2-(lH-1,2,4-triazole-35 1-yle)éthylj-phénoxy?-2-propanol ;

Vx

-4-

1 -isopropylamino-3-^4-/~( 1 -pyrazolyl-méthyl/ phénoxyj-2-propanol ;

1-j4-/2-(l-imidazolyl)méthyl7phénoxyj -3-isopropylamino-2-propanol ; 5 1-|4-/2-(2H-benzotriazole-2-yle)éthoxy7

phénoxyj-3-isopropylamino-2-propanol ;

1-|4-/2-(4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzotriazole-

2-yle)-éthoxy_7phénoxyJ -2-propanol ;

1-isopropylamino-3-j"4-/3-(1-pyrazolyl)propyl/ 10 phénoxyj-2-propanol ;

trans-1-isopropylamino-3-|4-/3-(1-pyrazolyl)-

1-propényl/-phénoxyj -2-propanol ;

1-isopropylamino-3-|4-/2-(1-pyrazolyl)éthyl-thio_7phénoxyj -2-propanol ; et 15 1 - ^4-/2-(lH-indazole-1 -yl) éthoxy_7phénoxyj -3-

isopropylamino-2-propanol.

D'autres composés de formule I ci-dessus particulièrement préférés sont les suivants %

1-isopropylamino-3-^4-/2-(2H-1,2,3-triazole-20 2-yle)éthoxy/-phénoxyj-2-propanol ;

1 -isopropylamino-3-14-/"(1 -pyrazolyl )méthoxy_/ phénoxyj -2-propanol ;

1-|4-/2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy7 phénoxyméthylj-4-pyrazole-carbonitrile ; 25 1-isopropylamino-3-^4-/"(1H-1,2,3-t^iazol-1-

yl)méthoxy7-phénoxyj -2-propanol ; et

1-isopropylamino-3-^4-/(1-pyrazolyl)méthyl-thiq7phénoxyJ -2-propanol.

Les composés de formule I ci-après sont spé-30 cialement préférés :

1 -j4-/"(4-chloro-1 -pyrazolyl)méthoxy7phénoxy^ -

3-isopropylammo-2-propanol ; et 1-isopropylamino-3-^4-/"(2H)-1,2, 3-triazole-

2-yl)méthoxy7-phénoxy^-2-propanol.

-5-

Conformément au procédé selon la présente invention, les dérivés substitués du phénoxy-aminopropanol ci-dessus (c'est-à-dire les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des 5 acides acceptables pour l'usage pharmaceutique) sont préparés :

a) par réaction d'un époxyde de formule générale :

10

20

dans laquelle X, Y, Z et n ont les significations indiquées plus haut, avec une aminé de formule générale : r-nh2 (iii)

25 dans laquelle r a la signification indiquée précédemment, ou bien b) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène, n est égal à 1 et Y représente un groupe méthylène, 30 éthylène ou propylène, par réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule générale :

\

-6-

OH

1°

dans laquelle R a la signification indiquée précédemment, avec un composé répondant à la formule générale :

R1—Y1—Z (V)

dans laquelle R représente un atome ou groupe élimina-1

15 ble, Y représente un groupe méthylène, éthylène ou propylène et Z a la signification indiquée précédemment, et/ou c) si on le désire, résolution d'un racémate de formule I en les isomères optiques, et/ou 20 d) si on le désire, conversion d'un composé

de formule I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

Le traitement d'un époxyde de formule II par une aminé de formule III qui est un composé ,connu ou qui 25 peut être préparée selon des modes opératoires connus, conformément au mode de réalisation a) du procédé, est réalisé d'une manière connue en soi. Ce traitement peut être réalisé en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Lorsqu'on utilise un solvant organique 30 inerte, il peut s'agir par exemple d'un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou un solvant analogue. On peut également utiliser un excès d'une aminé de formule III qui sert alors de solvant. Le traitement est avantageusement réalisé à une température allant de 0°C

-7-

environ jusqu'au voisinage de la température ambiante, de préférence à température ambiante, et à pression atmosphérique,

L'atome ou groupe éliminable représenté par

-i

5 R dans un composé de formule V peut consister en un atome ou groupe éliminable quelconque connu ; ainsi par exemple, il peut s'agir d'un atome de chlore ou de brome, d'un groupe alkylsulfonyloxy inférieur (par exemple méthane-suifonyloxy) ou d'un groupe arylsulfonyloxy s 1

10 (par exemple p-toluène-sulfonyloxy). De préférence R

représente un groupe arylsulfonyloxy, plus spécialement p-toluène-sulfonyloxy.

La réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule IV avec un composé de formule V selon 15 le mode de réalisation b) du procédé, est réalisée avantageusement dans un solvant organique inerte. Parmi les solvants organiques inertes utilisables, on citera 1© diméthylformamide, le dioxanne, le diméthoxyéthane et le tétrahydrofuranne ; le diméthylformamide est le sol-20 vant préféré. Le dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule IV est de préférence formé in situ à partir du phénol correspondant et d'un métal alcalin, d'un hydrure de métal alcalin ou d'un amidure de métal alcalin, de préférence d'un hydrure de métal alcalin et .spécialement 25 de l'hydrure de sodium. La réaction est avantageusement effectuée à chaud, de préférence au voisinage de 60°C.

On notera que les composés de formule I ci-dessus contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc exister sous la forme racémique ou sous une 30 forme énantiomère. L'invention comprend les racémates aussi bien que les isomères optiques. Si on le désire, on peut résoudre un racémate en les isomères optiques selon le mode de réalisation c) du procédé par des techniques connues en soi ; ainsi, par exemple par cristal-

-8-

lisation fractionnée de sels formés avec des acides énantiomères. On notera également que le phénol qui est le produit de départ de formule IV peut être utilisé sous une forme énantiomère et qu'il donne alors 5 une forme énantiomère correspondante du composé recher ché de formule I.

Les composés de formule I peuvent être convertis en sels par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique selon le mode de réalisation 10 d) du procédé, par traitement à l'aide d'acides minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique (par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phospho-rique, etc) et à l'aide d'acides organiques acceptables pour l'usage pharmaceutique (par exemple les acides 15 acétique, tartrique, citrique, fumarique, maléique,

malique, méthane-suifonique, p-toluène-sulfonique, etc).

Les époxydes de formule II utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation a) du procédé sont nouveaux et constituent donc également un 20 objet de l'invention. On peut les préparer en faisant réagir un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule générale :

OH

25

30

VI

(X) — V-n dans laquelle X, Y, Z et n ont les significations indiquées précédemment, avec 1 *épichlorhydrine ou l'épi-bromhydrine.

La réaction d'un dérivé de métal alcalin

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d'un phénol de formule VI avec 1 *épichlorhydrine ou 1'épibromhydrine, de préférence 1'épichlorhydrine, peut être réalisée par un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus en référence à la réaction d'un dérivé 5 de métal alcalin d'un phénol de formule IV avec un com posé de formule V.

Les phénols de formule VI ci-dessus, dont nombreux sont nouveaux et constituent donc également un objet de l'invention, peuvent être préparés par des 10 moyens variés selon la signification de X, Y et n.

Ainsi par exemple, les phénols de formule VI dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Y représente un groupe éthylène ou propylène et n est égal à 1, peuvent être préparés comme illustré dans le schéma de

15 réaction I ci-après dans lequel Z a la signification p

indiquée ci-dessus, Y représente un groupe éthylène ou propylène et Bz représente un groupe benzyle.

-10-

Schéma de réaction I

O—Bz

OH

OBz

0—Y —Br y

OBz

O—Y —Z

▼

OH

VII

VIII

IX

0—Y —Z

Via

-11-

En référence au schéma de réaction I ci-dessus on fait réagir le 4-benzyloxyphénol de formule VII avec un composé répondant à la formule générale :

Br—Y2—Br (X)

2

5 dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus,

la réaction donnant un composé de formule VIII. Cette réaction est effectuée de manière connue en soi ; ainsi par exemple, dans un milieu aqueux alcalin tel qu'une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin (par 10 exemple l'hydroxyde de sodium aqueux) à chaud (par exemple à 100°C).

Un composé de formule VIII est ensuite converti en un composé de formule IX par réaction avec un composé hétérocyclique de formule générale : 15 H-Z (XI)

dans laquelle Z a la signification indiquée plus haut.

Cette réaction est effectuée de la manière habituelle ; ainsi par exemple, en présence d'un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou analo-20 gue et en présence d'une base de métal alcalin appropriée telle qu'un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium). La réaction est avantageusement effectuée à chaud (par exemple à 60°C environ).

Finalement, un composé de formule IX est 25 converti en le phénol recherché de formule Via par élimination du groupe benzyle. Cette élimination peut être effectuée de manière connue en soi et par exemple à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur (par exemple palladium sur charbon ou analogue) ou à l'aide 30 de bromure d'hydrogène dans l'acide acétique glacial.

De même, par exemple, on peut préparer les phénols de formule VI dans laquelle X représente un atome d'oxygène et n est égal à 1 en faisant réagir un dérivé de métal alcalin du A-benzyloxyphénol de formule

-12-

VII avec un composé de formule V ci-dessus, de préférence un chlorure ; dans le produit de réaction obtenu, on élimine le groupe benzyle comme décrit plus haut en référence à l'élimination du groupe benzyle dans un compo-5 sé de formule IX.

Le schéma de réaction II ci-après illustre la préparation des phénols de formule VI dans laquelle n est égal à 0 et Y représente un groupe éthylène. Dans ce schéma de réaction, Z et Bz ont les significations 10 indiquées plus haut et R représente un groupe alkyle inférieur ou aryle.

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Schéma de réaction II

OBz ch 2—ch2—oh obz

CH2 — CH2 — O—S02—R

W

obz ch2— ch2—z l

oh

XII

XIII

xiv

ch2—ch2—z

VIb

V

-14-

En référence au schéma de réaction II ci-dessus, on convertit l'alcool 4-benzyloxyphénéthylique de formule XII en un composé de formule XIII par réaction avec un halogénure d'alkylsulfonyle inférieur ou 5 d'arylsulfonyle, de préférence le chlorure de méthane-

suif onyle. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant organique inerte (par exemple un éther tel que l'éther éthylique) et en présence d'un agent neutralisant les acides, de préférence une base 10 organique tertiaire telle que la pyridine, etc. De préférence, la réaction est effectuée à une température inférieure à la température ambiante, en particulier à 0°C environ.

Un composé de formule XIII est ensuite con-15 verti en un composé de formule XIV par réaction avec un composé hétérocyclique de formule XI ci-dessus par un mode opératoire analogue à celui décrit précédemment en référence à la réaction d'un composé de formule VIII avec un tel composé hétérocyclique. 20 L'élimination du groupe benzyle dans un com posé de formule XIV, comme décrit précédemment en référence à l'élimination d'un groupe benzyle dans un composé de formule IX, dans le phénol recherché de formule VIb.

25 Les phénols de formule VI dans laquelle n est

égal à 0 et Y représente un groupe propylène peuvent être préparés par exemple comme illustré dans le schéma de réaction III ci-après dans lequel Z et Bz ont les significations indiquées précédemment.

-15-

Schéma de réaction III OBz o^^ch2—ch2—n (ch3) 2

OBz

.C

0^ . XCH2— CH2 — Z

OBz

CH

HO ,V\CH2— CH2 — Z

Y

OH

CH2— CH2— CH2 — Z

xvi

XVII

Vie

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Dans le premier stade du schéma de réaction III, on fait réagir la 1-diméthylamino-3-(4-benzyloxy-phényl)-propane-3-one de formule XV avec un composé hétérocyclique de formule XI ci-dessus ; on obtient un 5 composé de formule XVI. Cette réaction est effectuée de la manière habituelle, ainsi par exemple par chauffage des composants de la réaction ensemble dans un alcanol approprié (par exemple le n-butanol) . Le chauffage est avantageusement effectué à la température de reflux 10 du mélange de réaction.

Le composé de formule XVI obtenu dans cette réaction est ensuite converti en un composé de formule XVII par réduction de manière connue en soi. Ainsi par exemple, cette réduction peut être réalisée au moyen 15 d'un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium en présence d'un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur (par exemple l'éthanol) au voisinage de la température ambiante.

Finalement, on obtient le phénol recherché 20 de formule Vie à partir d'un composé de formule XVII

par hydrogénation catalytique en milieu acide. L'hydrogénation catalytique peut être effectuée de la manière habituelle dans un solvant organique inerte (par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol) avec par exem-25 pie du palladium sur charbon ou un catalyseur analogue. Le milieu acide peut être obtenu par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique.

Les phénols répondant à la formule VI dans laquelle n est égal à 0 et Y représente un groupe 30 méthylène peuvent être préparés par exemple en chauffant l'alcool 4-hydroxybenzylique avec un composé hétérocyclique de formule XI ci-dessus de manière connue en soi (par exemple à 160°C environ).

. Les phénols de formule VI dans laquelle X

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représente un atome de soufre et n est égal à 1 peuvent être préparés par exemple par réaction du 4-mercapto-phénol avec un composé de formule V ci-dessus.

La réaction du 4-mercapto-phénol avec un com-5 posé de formule V peut être effectuée de la manière ha bituelle ; ainsi par exemple, en présence d'un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou analogue et en présence d'une base de métal alcalin appropriée telle qu'un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hy-10 drure de sodium) ou un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de potassium) au voisinage de la température ambiante.

Les phénols de formule VI dans laquelle n est égal à 0 et Y représente-un groupe de formule a) ci-15 dessus peuvent être préparés par exemple comme illustré dans le schéma de réaction IV ci-après dans lequel Z et Bz ont les significations indiquées précédemment et Et représente un groupe éthyle.

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Schéma de réaction IV

OBz

CH

HO'

CH2—CH2 — Z

XVII

>

CBz

CH=CH— CH —Z

XVI II

OH

CH

O — S^ ^-CH0—CH~—Z

I 2 2

Et

CH

EtS-

CH2—CH2—:

XX

XIX

OH

CH=CH — CH2—z

VId

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En référence au schéma de réaction IV ci-dessus, on convertit d'abord un composé de formule XVII préparé comme décrit précédemment en référence au schéma de réaction III, en un composé de formule XVIII, 5 par déshydratation ; la déshydratation peut être réali sée par exemple par chauffage avec un chlorure d'alkyl-sulfonyle inférieur ou d'arylsulfonyle, de préférence le chlorure de méthane-suifonyle en présence d'une base organique tertiaire, de préférencè la pyridine. Le 10 chauffage est avantageusement réalisé à 100°C environ.

Un composé de formule XVIII est ensuite converti en un composé de formule XIX par traitement à l'aide de 1'éthane-thiol et de l'éthérate diéthylique du trifluorure de bore. Ce traitement est de préférence 15 effectué au voisinage de la température ambiante.

L'oxydation d'un composé de formule XIX conduisant à un composé de formule XX est avantageusement réalisée à l'aide d'un peracide organique en présence d'un solvant organique inerte. Parmi les peracides or-20 ganiques qui conviennent et qu'on peut utiliser on citera l'acide peracétique, l'acide perbenzoîque, les acides perbenzoïques halogénés, de préférence l'acide m-chloroperbenzoîque, l'acide mono-perphtalique, etc. Le solvant organique inerte peut consister par exemple 25 en un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou analogue.

Finalement, un composé de formule XX est converti en le phénol recherché de formule VId par chauffage dans un solvant organique inerte. Les solvants orga-30 niques préférés sont les hydrocarbures aromatiques et spécialement le toluène. Le chauffage est réalisé de préférence à la température de reflux du mélange.

Les produits de départ nécessaires dans les procédés décrits ci-dessus pour préparer les phénols de

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formule VI sont des composés connus ou des composés analogues à des composés connus qu'on peut préparer par des procédés usuels.

Les phénols de formule IV et les composés de 5 formule V utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation b) du procédé selon l'invention sont des composés connus ou des composés analogues à des composés connus qu'on peut préparer par des procédés usuels.

Les dérivés substitués du phénoxy-aminopropa-10 n°l de la présente invention possèdent une activité de blocage bêta-adrénergique cardiosélective et peuvent par conséquent être utilisés pour la prophylaxie et le traitement des maladies du coeur telles que, par exemple, l'angine de poitrine et les arhytmies cardiaques. On 15 peut également les utiliser en tant qu'agents anti-hyper-tenseurs ..

L'activité de bêta-blocage cardiosélectif des dérivés substitués du phénoxy-aminopropanol selon l'invention sur des bêtaj- et bêta^-adrénocepteurs peut être 20 mise en évidence par des techniques d'essais classiques. Dans l'une de ces techniques d'essais, cette activité est mesurée chez des rats par détermination de la dose, en microgrammes/kilogramme, par voie intraveineuse, de la substance soumise aux essais qui est nécessaire pour 25 provoquer une diminution de 50 % de la tachycardie induite par 1'isoprénaline /cette dose étant exprimée par la DE^q (HR)7 et une diminution de 50 % des réponses de dépression induites par 1'isoprénaline /cette dose étant exprimée par la DE^Q (BP)_7. Lorsque la DE^Q (BP) est 30 nettement supérieure à la DE^Q (HR), la substance soumise aux essais est plus sélective dans le blocage des bêta^-adrénocepteurs que dans le blocage des bêta£-adrénocepteurs (c'est-à-dire qu'elle est cardiosélective) .

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On trouvera dans le tableau ci-après les résultats obtenus dans l'essai ci-dessus avec des dérivés substitués du phénoxyaminopropanol représentatifs de la présente invention et avec l'atenolol, un agent 5 bloquant bêta-adrénergique cardiosélectif bien connu et très utilisé.

Tableau

10

15

Dérivé

de50 (hr)

(microgrammes/kg i . v. )

de50 (bp) (microgrammes/kg i. v. )

A

50

6500

b

4

2430

C

11

> 2000

D

14

>2000

Atenolol

91

2130

Dérivé A :

maléate acide du 1-isopropylamino-3-|4-/2-(1-20 pyrazolyl ) éthoxyJ7-phénoxyj -2-propanol.

Dérivé B :

oxalate acide du 1 - j"4-/~(4-chloro-1 -pyrazolyl)' méthoxy_7-phénoxyj -3-isopropylamino-2-propanol.

Dérive C :

25 chlorhydrate du 1 -isopropylamino-3-j*4-/"(2H-

1,2,3-triazolo-2-yl)-méthoxy7-phénoxyJ -2-propanol. Dérivé D :

chlorhydrate du 1-isopropylamino-3-j4-/2-(2H-1,2,3-triazole-2-yl)-éthoxyj7 -phénoxyj-2-propanol.

30 Les dérivés substitués du phénoxy-aminopro panol de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments ; ainsi par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques les contenant en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Le

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véhicule peut consister en une matière organique ou minérale convenant pour l'administration entérale, (par exemple orale) ou parentérale. Comme exemples de tels véhicules, on citera l'eau, la gélatine, le talc, l'amidon, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, les huiles végétales, les polyalkylène-glycols, la vaseline et les matières analogues. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de la manière habituelle et les formes de dosage finies peuvent consister en formes de dosage solides (par exemple des comprimés, des dragées, des suppositoires, des capsules etc.) ou en formes de dosage liquides (par exemple solutions, suspensions, émulsions, etc.). Les compositions pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que la stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants classiques tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des tampons, des sels servant à faire varier la pression osmotique, etc.

Les dérivés substitués du phénoxy-aminopropanol de la présente invention peuvent être administrés aux adultes en quantités d'environ 1 mg/kg à 10 mg/kg par jour en une dose unique ou en plusieurs doses. On notera que cet intervalle de dosage est donné uniquement à titre d'exemple, et qu'on peut le faire varier vers le haut ou vers le bas selon des facteurs tels que le dérivé particulier du phénoxy-aminopropanol qu'on administre, la nature de la voie d'administration et les besoins et exigences du patient tels que déterminés par le praticien.

Les exemples qui suivent illustrent le procédé de la présente invention.

Exemple 1

On dissout 3,16 g (15 mmoles) de 4-/2-(1-pyrazolyl)-éthoxy7-phénol dans 75 ml de diméthyl-

formamide et on agite la solution pendant 5 minutes avec 0,72 g (15 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale. On ajoute 10 ml d'épichlorhydrine et on agite la solution à 60°C pendant 30 minutes. On élimine le solvant et l'excès d'épichlorhydrine par évaporation sous vide et on partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore ; on obtient 4,1 g d'époxyde cristallisé qu'on redissout, sans autre purification, dans 100 ml d'éthanol contenant 15 ml d'isopropylamine. On abandonne le mélange au repos à température ambiante pendant une nuit. On évapore la solution à sec et on redissout le produit cristallisé dans 100 ml d'éthanol contenant 1,74 g (15 mmoles) d'acide maléique. On évapore la solution et on recristallise le résidu dans 1'isopropanol ; on obtient 5,0 g (76,5 %) de msléate acide du 1-isopropylamino-3~j 4-/2 - ( 1 -pyrazolyl ) -éthoxy_7-phénoxyj - 2-propanol fondant à 103-105°C.

comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

de de sodium 1,6 N en 1 heure sous agitation vigoureuse à un mélange de 40 g (0,2 mole) de 4-benzyloxyphénol et 71,1 g (0,38 mole) de dibromure d'éthylène à 100°C et poursuit l'agitation pendant une nuit à 100°C.

Après refroidissement, on partage le mélange entre une • solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 % et l'éther éthylique. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. La recristallisation du résidu donne 36 g (59 %) de 1-benzyloxy-4-(2-bromoéthoxy)-benzène fondant à 77-80°C.

Le 4-/2-("1-pyrazolyl)-éthoxy7-phénol utilisé

(a) On ajoute 125 ml d'une solution d'hydroxy-

-24-

(b) On traite une solution de 1,36 g (20 mmoles) de pyrazole dans 50 ml de diméthylformamide par 0,96 g (20 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute 6,14 g (20 mmoles) de 1-benzyloxy-4-(2-bromo-éthoxy)-benzène et on chauffe le mélange à 60°C pendant 1/2 heure sous agitation. On élimine le solvant par évaporation sous vide et on partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore ; on obtient 5,7 g d'un résidu cristallisé qu'on redissout dans 250 ml d'éthanol ; on hydrogène pendant une nuit à pression atmosphérique et à température ambiante en présence de 0,2 g de palladium à 10 % sur charbon. On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans le toluène ; rendement : 3,16 g (77,5 %) de 4-/2-(l-pyrazolyl)-éthoxy7~phénol fondant à 74-77°C.

Exemple 2

En opérant comme décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1a à partir du 4-/2-(l-imidazolyl)-éthoxy7-phénol, on obtient le bis-(oxalate acide) du 1 — ^4-/2— ( 1 -imidazolyl)-éthoxy_7-phénoxyj -3-isopropyl-amino-2-propanol fondant à 147-148°C (décomposition) après recristallisation dans le méthanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

En opérant comme décrit dans l'exemple 1b à partir du 1-benzyloxy-4-(2-bromoéthoxy)-benzène et de l'imidazole on obtient le 4-/2-(1-imidazolyl)-éthoxy/-phénol fondant à 141-144°C.

Exemple 3

En opérant comme décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1 à partir du 4-/2-(1-benzimi-

-25-

dazolyl)-éthoxy/-phénol on obtient le bis-(oxalate acide) du 1 -[4-/2-( 1 -benzimidazo]y])-éthoxy_7-phénoxyJ -3-isopropylamino-2-propanol fondant à 170-173°C après recristallisation dans l'éthanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

en opérant comme décrit dans l'exemple 1b à partir du 1-benzyloxy-4-(2-bromo-éthoxy)-benzène et du benzimidazole on obtient le 4-/2-(l-benzimidazolyl)-éthoxy_7-phénol.

Exemple 4

En opérant comme décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1 à partir du 4-/2-(lH-1,2,4-triazole-1-yl)-éthoxy7_phénol, on obtient le dichlo-rhydrate du 1-isopropylamino-3-(4-/2-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)-éthoxy_7-phénoxyJ-2-propanol fondant à 153-158°C après recristallisation dans 1'isouropanol/ éthanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

en opérant comme décrit dans l'exemple 1b à partir du 1-benzyloxy-4-(2-bromoéthoxv)-benzène et du 1H-1,2,4-triazole on obtient le 4-/2-(lH-1,2,4-triazole 1-yl)-éthoxy_7~phénol.

Exemple 5

En opérant comme décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, mais en remplaçant l'isopropyl-amine par la tert-butylamine, on obtient le maléate acide du 1-tert-butylamino-3-{4-/2-(1-pyrazolyl)-éthoxyj-phénoxyj-2-propanol fondant à 145-148°C après recristallisation dans l'éthanol.

Exemple 6"

En opérant comme décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, à partir du 4-/3-(1-pyrazolyl)-propoxy_7-phénol, on obtient le maléate acide du 1-iso-

-26-

propylamino-3-| 4-/~3-pyrazolyl)-propoxy_/-phénoxyj -2-propanol fondant à 89-91°C après recristallisation dans 1 ' isopropanol.

Le produit de départ peut être préparé de la 5 manière suivante :

a) en opérant comme décrit dans l'exemple 1a à partir du 4-benzyloxy-phénol et du 1,3-dibromopropane on obtient le 1-benzyloxy-4-(3-bromopropoxy)-benzène fondant à 49-53°C après recristallisation dans le mé-

10 thanol.

b) en opérant comme décrit dans l'exemple 1b

à partir du 1-benzyloxy-4-(3-bromopropoxy)-benzène et du pyrazole on obtient le 4-/5-(l-pyrazolyl)-propoxy/-phénol fondant à 108-110°C.

15 Exemple 7

En opérant comme décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, à partir du 4-/3-(lH-1,2,4-triazole-1-yl)-propoxy7-phénol on obtient le dichlo-rhydrate du 1-isopropylamino-3-i' 4-/3-(lH-1, 3, 4-20 triazole-1-yl)-propoxy7-phénoxyj-2-propanol fondant

à 158-160°C après recristallisation dans l'éthanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

en opérant comme décrit dans l'exemple 1b à 25 partir du 1-benzyloxy-4-(3-bromopropoxy)-benzène (lui-

même préparé comme décrit dans l'exemple 6a) et du 1H-1,2,4-triazole, on obtient le 4-/3-(lH-1,2,4-triazole-1 -yl)-propoxy_7-phénol fondant à 141-144°C.

Exemple 8

30 En opérant comme décrit dans le premier para graphe de l'exemple 1 à partir du 4-/2-(4-phényl-1-pyrazolyl)-éthoxy7~phénol on obtient le maléate acide du 1-isopropylamino-3-|4-/2-(4-phényl-1-pyrazolyl)-éthoxy/-phénoxyj-2-propanol fondant à 141-143°C après 35 recristallisation dans 1'isopropanol.

S

-27-

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

on agite 5,7 g (15,4 mmoles) de 1-benzvloxy-4-/2-(4-phényl-1-pyrazolyl)-éthoxy7-benzène (préparé à 5 partir du 1-benzyloxy-4-(2-bromoéthoxy)-benzène et du

4-phénylpyrazole par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1b) dans 20 ml de bromure d'hydrogène à 48 % dans l'acide acétique glacial à 25°C pendant 1/2 heure. On évapore la solution à sec et on partage le 10 résidu entre une solution aqueuse d'hydroxyde de so dium 2N et l'éther éthylique. On acidifie la phase aqueuse à pH 6 par l'acide chlorhydrique concentré et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle, on le sèche sur sulfate de sodium 15 et on le filtre. On évapore le filtrat. La cristallisa tion du résidu dans le toluène donne 3,24 g (75 %) de 4-/2-(4-phényl-1-pyrazolyl)-éthoxv7-phénol fondant à l46-150°Ce

Exemple 9

20 En opérant comme décrit dans le premier para graphe de l'exemple 1 à partir du 4-/2-(4-chloro-1-pyrazolyl)-éthoxy7-phénol on obtient le p-toluène sul-fonate du 1-isopropylamino-3-|4-/2-(4-chloro-1-pyrazolyl) -éthoxy/-phénox^-2-propanol fondant à 120°C après 25 recristallisation dans l'éthanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le deuxième paragraphe de l'exemple 8, à 30 partir du 1-benzyloxy-4-/2-(4-chloro-1-pyrazolyl)-

éthoxy_7-benzène (lui-même préparé à partir du 1-benzyl-oxy-4-(2-bromoéthoxy)-benzène et du 4-chloro-pyrazole comme décrit dans l'exemple 1b) on obtient le 4-/2-(4-chloro-1-pyrazolyl)-éthoxx7-phénol fondant à 105°C

-28-

après recristallisation dans le tétrachlorure de carbone .

Exemple 10

En opérant comme décrit dans le premier para-5 graphe de l'exemple 1 à partir de 2,82 g (15 mmoles) de

4-/2-(l-imidazolyl)-éthyl7-phénol on obtient 5,57 g (69 %>) de bis-(maléa.te acide) du 1-|4-/~2-(l-imidazolyl)-éthyl_7-phénoxyj -3-isopropylamino-2-propanol fondant à 104-106°C après recristallisation dans 1'isopropanol. 10 Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

a) on ajoute goutte à goutte en 1/2 heure une solution de 3,51 g (30,7 mmoles) de chlorure de méthane-suifonyle dans 5 ml d'éther éthvlique sous

15 agitation, à une solution de 7,0 g (30,7 mmoles) d'al cool 4-benzyloxyphénéthylique dans 20 ml de pyridine à 0°C. On poursuit l'agitation pendant 2 heures en laissant le mélange revenir à température ambiante. On partage ensuite le mélange entre 150 ml d'acide chlo-20 rhydrique 2N etdu dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. La trituration du résidu avec du n-hexane provoque la cristallisation. On filtre les cristaux et on les sèche ; rendement î 25 8,9 g (95 %) de 1-benzyloxy-4-(2-méthane-sulfonyloxy-

éthyl)-benzène fondant à 60-64°C.

b) on traite 1,93 g (28 mmoles) d'imidazole dans 100 ml de diméthylformamide par 1,36 g (28 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'hui-

30 le minérale et on agite le mélange pendant 5 minutes.

On ajoute 8,65 g (28 mmoles) de 1-benzyloxy-4-(2-méthane-sulfonyloxyéthyl)-benzène et on chauffe le mélange à 60°C pendant 1/2 heure sous agitation. On élimine le solvant par évaporation sous vide, .on tri-

«h

-29-

ture le résidu avec de l'eau, on filtre, on lave à l'eau et on sèche. On redissout la substance solide (7,5 g) dans 200 ml d'éthanol et on hydrogène la solution pendant une nuit à pression atmosphérique et 5 température ambiante en présence de 0,2 g de palladium

à 10 % sur charbon. On sépare le catalyseur par filtra-tion, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans l'éthanol ; rendement : 3,36 g (67 %) de 4-/2-(l-imidazolyl)-éthyl7-phénol fondant à 158-161°C. 10 Exemple 11

En opérant comme décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1 à partir du 4-/2-(1-pyrazolyl)-éthy]J7-phénol on obtient le p-toluène-sulfonate du 1-isopropylamino-3- {4-/2-( 1 -pyrazolyl)-éthyl_7-phénoxyj -15 2-propanol fondant à 134-135°C après recristallisation dans 1'isopropanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

par un mode opératoire analogue à celui de 20 l'exemple 10b on obtient à partir du pyrazole et du

1-benzyloxy-4-(2-méthane-sulfonyloxyéthyl)-benzène le 4-/2-(1-pyrazolyl)-éthyl7-phénol fondant à 94-95°C. Exemple 12

En opérant comme décrit dans le premier para-25 graphe de l'exemple 1 à partir du 4-/2-(1H-1,2,4-

triazole-1-yl)-éthyl/-phénol on obtient le dichlorhy-drate du 1-isopropylamino-3--|4-/2-(lH, 1,2,4-triazole-1-yl)-éthy]J7-phénoxyj-2-propanol fondant à 173-175°C après recristallisation dans l'éthanol. 30 Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 10b on obtient à partir du 1H-1,2,4-triazole et du 1-benzyloxy-4-(2-méthane-sulfonyloxyéthyl)-35 benzène le 4-/2-(lH-1,2,4-triazole-1-yl)-éthyl7~

phénol.

-30-

Exemple 13

Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, on obtient à partir de 3,3 g de 4-/~( 1 -pyrazolyl)-méthyl_7-phénol 4,0 g (54 %) de maléate acide du 1-isopropylamino-3-

4-/(1 -pyrazolyl)-méthyl_7-phénoxyj-2-propanol fondant à 103-105°C après recristallisation dans 1'isopropanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

on chauffe ensemble à 160°C pendant 30 minutes 4,96 g ( ljû mmoles) d'alcool 4-hydroxybenzylique et 2,72 g (40 mmoles) de pyrazole. On refroidit la substance solide formée et on la redissout dans 150 ml de toluène bouillant. On sépare la solution d'une petite quantité de goudron noir par décantation et on l'évaporé à sec. La recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle donne 3,3 g (47 %) de 4-/~( 1 -pyrazolyl)-méthyl_7-phénol fondant à 113-115°C.

Exemple 14

. Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, en partant du 4-/~(l-imidazolyl)-méthyl7-phénol, on obtient le bis-(oxalate acide) du 1 -|4-/~( 1 -imidazolyl)-méthyl/-phénoxyJ -3-isopropylamino-2-propanol fondant à 105~107°C après recristallisation dans le méthanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

en opérant comme décrit dans le deuxième paragraphe de l'exemple 13 à partir de l'alcool 4-hydroxybenzylique et de l'imidazole, on obtient le 4-/~(l-imidazolyl)-méthyl/-phénol.

Exemple 15

Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, partant de

-31-

1,26 g de 4-/2-(2H-benzotriazole-2-yl)-éthoxy7-phénol,

on obtient 1,23 g (62 %) de chlorhydrate du 1-|4-/2-(2H-benzotriazole-2-yl)-éthoxy7-phénoxyj-3-isopropyl-amino-2-propanol fondant à 175-176°C après recristalli-5 sation dans le méthanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

a) on traite une solution de 5,95 g (50 mmoles) de benzotriazole dans 100 ml- de diméthylformamide

10 par 2,40 g (50 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute 15,35 g (50 mmoles) de 1-benzyloxy-4-(2-bromoéthoxy)-benzène (préparé comme décrit dans l'exemple 1a) et on chauffe le mélange à 15 60°C pendant 20 minutes sous agitation. On élimine le solvant par évaporation sous vide et on partage le résidu entre l'eau et l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé ; on obtient 17,5 g 20 d'une substance solide cristallisée qu'on chromatogra-

phie sur une colonne de gel de silice en éluant par lhexane à 10 % d'acétate d'éthylec On évapore 1'éluat ; après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 6,18 g de 1-benzyloxy-4-/2-(2H-benzotriazole-2-yl)-25 éthoxy_7-benzène fondant à 105-107°Co b) dans 3,1 g (8,9 mmoles) de 1-benzyloxy-4-/2-(2H-benzotriazole-2-yl)-éthoxy_7-benzène on élimine le groupe benzyle par le mélange bromure d'hydrogène à 48 % / acide acétique comme décrit dans le deuxième

30 paragraphe de l'exemple 8 ; on obtient 1,26 g (55 %)

de 4-/2-(2H-benzotriazole-2-yl)-éthoxy7-phénol fondant à 98°C après recristallisation dans 1'isopropanol.

Exemple 16

Par un mode opératoire analogue à celui décrit 35 dans le premier paragraphe de l'exemple 1, partant de

S

-32-

2,8 g de 4-/2-(4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzotriazole-2-yl)-éthoxy_7-phénol, on obtient 3,15 g de chlorhydrate du 1 -|4-/2-( 4, 5,6,7-tétrahydro-2H-benzotriazole-2-yl)-éthoxy7-phénoxy|-3- isopropylamino-2-propanol 5 fondant à 157-158°C après recristallisation de l'acé-

tonitrile.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

on hydrogène 5, 5 g (16 mmoles) de 1-benzyl-10 oxy-4-/~2-(2H-benzotriazole-2-yl)-éthoxy_7-benzène (préparé comme décrit dans l'exemple 15a) par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1b jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse ; on obtient 2,8 g (69 %) de 4-/2-(4,5,6,7-tétrahydro-2H-15 benzotriazole-2-yl)-éthoxy_7-phénol fondant à 93°C

après recristallisation dans le toluène.

Exemple 17

Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, partant de 20 8,5 g de 4-/3-(l-pyrazolyl)-propyl_7-phénol on obtient

10,90 g (60 %) de maléate acide du 1-isopropylamino-3-|4-/3-0-pyrazolyl)-propyl7-phénoxyj-2-propanol fondant à 126-130°C après recristallisation dans 1'isopropanol.

Le produit de départ peut être pr,éparé de la 25 manière suivante :

a) on chauffe au reflux pendant 15 heures 20 g (71 mmoles) de 1-diméthylamino-3-(4-benzyloxy-phényl)-propane-3-one et 6,8 g (100 mmoles) de pyrazole dans 250 ml de n-butanol puis on évapore la solution à 30 sec. On partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évaporé ;

après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 15,1 g (70 %) de 1-(l-pyrazolyl)-3-(4-benzyl-35 oxyphényl)-propane-3-one fondant à 111-114°(

-33-

b) on dissout la cétone obtenue ci-dessus dans 500 ml d'éthanol et on agite la solution à température ambiante pendant 16 heures avec 2,0 g de borohydrure de sodium. On élimine le solvant par évapora-5 tion et on partage le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore ; on obtient 14,9 g (98 %) de 1-benzyloxy-4-/î-hydroxy-3-(l-pyrazolyl)-propyl/-benzène fondant à 80-85°C. 10 c) on dissout l'alcool obtenu ci-dessus dans

600 ml d'éthanol contenant 8 ml d'acide chlorhydrique concentré et on hydrogène la solution à pression atmosphérique et température ambiante en présence de 0,4 g de palladium à 10 % sur charbon. On sépare le cataly-15 seur par filtration, on évapore le filtrat et on par tage le résidu entre l'acétate d'éthyle et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore ; on obtient 8,5 g (87 %) de 4-/3-(l-20 pyrazolyl)-propyl/-phénol à l'état d'huile incolore qu'on utilise telle quelle sans autre purification.

Exemple 18

On traite 113 mg (0,5 mmole) de 1-isopropyl-amino-3-(4-hydroxyphénoxy)-2-propanol dans -1 ml de 25 diméthylformamide par 24 mg (0,5 mmole) d'une disper sion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute 133 mg (0,5 mmole) de 1-/2-(p-toluènesulfonyloxy)-éthyl/-pyrazole et on chauffe le mélange à 60°C pen-30 dant 20 minutes sous agitation. On évapore le mélange

à sec et on partage le résidu entre une solution d'hydroxyde de sodium 2N. et le dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau avec soin, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre

-34-

et on l'évaporé ; on obtient le 1-isopropylamino-3-

4-/2-(1-pyrazolyl) -éthoxy_7-phénoxyj-2-propanol qu'on convertit en 154 mg (71 %) de maléate. Ce sel est identique au produit obtenu comme décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1.

Le 1-/2-(p-toluène-suifonyloxy)-éthylj-pyrazole utilisé comme produit de départ peut être préparer de la maniève suivante :

a) on chauffe ensemble à 160°C pendant 1 heure 34 g (0,5 mole) de pyrazole et 50 g (0,57 mole) de carbonate d'éthylène. Le produit obtenu, le 1-(2-hydroxyéthyl)-pyrazole, distille directement du mélange sous haut vide ; il bout à 80-85°C / 0,5 mmHg. Rendement : 52 g, soit 93 %.

b) on traite 50 g (0,45 mole) de 1-(2-hydroxy-éthyl)-pyrazole dans 500 ml de pyridine, par portions, en 20 minutes, par 85,05 g (0,45 mole) de chlorure de p-toluène-sulfonyle. On agite le mélange à 25°C pendant

2 heures, on élimine le solvant par évaporation et on partage le résidu entre l'acide chlorhydrique concentré et l'éther éthylique„ On alcalinise la phase aqueuse avec précautions à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle par l'acide chlorhydrique N et par l'eau, on le sépare, on le sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore; on obtient un résidu solide à bas point de fusion. On triture ce résidu avec de l'éther éthylique à -30°C et on filtre les cristaux ; rendement : 46 g (39 %) de 1-/2-(p-toluène-sulfonyloxy)-éthyl7-pyrazole fondant à 34-39°C.

Exemple 19

-35-

0,55 g de 4-/3-(1-pyrazolyl )-propa-1-ényl_7-phénol on obtient 0,76 g (64 %) de trans-1-isopropylamino-3-(4-Z3-(1 -pyrazolyl)-1-propényl7~phénoxyj-2-propanol à l'état de maléate acide fondant à 121-125°C après re-5 cristallisation dans 1'isopropanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

a) on chauffe au reflux dans le pyridine pendant 15 heures 1,8 g (28,5 mmoles) de 1-benzyloxy-4-

10 /î-hydroxy-3-(1-pyrazolyl)-propyl7-benzène et 3,27 g de chlorure de méthane-suifonyle, on ajoute encore un équivalent (3,27 g) de chlorure de méthane-sulfonyle et on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 15 heures. On élimine la pyridine par évaporation et 15 on partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau.

On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on filtre. On évapore le filtrat et on recristallise le résidu dans le méthylcyclohexane ; rendement : 4,8 g (58 %) de 1-benzyloxy-4-/3-(1-pyra-20 zolyl)-propa-1-énylj-benzène fondant à 91-93°C.

b) on dissout 4,51 g (15,5 mmoles) de 1-benzyl-oxy-4-/3-(l-pyrazolyl)-propa-1-ényl7-benzène dans un mélange de 25 ml d'éthane-thiol et 25 ml d'éthérate diéthylique du trifluorure de bore et on agite le mé-

25 lange à 25°C pendant 3/4 d'heure. On élimine l'excès de thiol par évaporation et on partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on filtre„ On évapore le filtrat et on chromatographie le résidu 30 sur gel de silice en éluant par le chloroforme. On

évapore l'éluat ; on obtient 3,5 g (86 %) de 4-/ï-éthyl-thio-3-(1-pyrazolyl)-propyl7-phénol à l'état d'huile.

c) on dissout 3,5 g de 4-/Î-éthylthio-3-(1-pyrazolyl)-propyl7-phénol dans 100 ml de dichlorométhane

-36-

et on agite la solution pendant 1/4 d'heure avec 2,81 g d'acide m-chloroperbenzoïque. On lave le mélange par une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sépare la couche de dichlorométhane, on la 5 sèche sur sulfate de sodium on la filtre. On évapore le filtrat, on obtient 3,5 g de suifoxyde correspondant qu'on dissout dans 100 ml de toluène. On chauffe cette solution au reflux pendant 24 heures puis on l'évaporé à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice 10 en éluant par un mélange chloroforme/hexane, 9:1.

L'évaporation de l'éluat donne 0,55 g (22 %) de 4-/3-(l-pyrazolyl)-propa-1-ényl7-phénol à l'état de substance solide cristallisé jaune fondant à 146-152°C. Exemple 20

15 Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, partant de 2,6 g de 4-/2-(1-pyrazolyl)-éthylthiq7-phénol on obtient 2,45 g (46 %) de maléate acide du 1-isopropylamino-3-|4-/2-(l-pyrazolyl)-éthyl-thiq7~phénoxyJ-2-propanol fondant à 84-86°C. 20 Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

on traite 3,15 g (25 mmoles) de 4-mercapto-phénol dans 75 ml de diméthylformamide par 1,2 g (25 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 25 50 % dans l'huile minérale et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute 6,65 g (25 mmoles) de 1-(2-p-toluène-sulfonyloxyéthyl)-pyrazole dans 20 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 heures. On élimine le solvant 30 par évaporation et on partage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la filtre. On évapore le filtrat et on recristallise la substance solide dans le toluène ; rendement : 2,6 g (47 %) de 4-/2-(1-pyra-

h

-37-

zolyl)-éthylthio7-phénol fondant à 87-91°C.

Exemple 21

Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1,partant de 5 1,90 g de 4-/2-(lH-indazole-1-yl)- éthoxy7~phénol on obtient 1,50 g (49 %) de chlorhydrate du 1-^4-/2-(1H-indazole-1-yl)-éthoxy7-phénoxyJ -3-isopropylamino-2-propanol fondant à 121-123°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

10 Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

a) on fait réagir 2,95 g (25 mmoles) d'inda-zole avec 7,68 g (25 mmoles) de 1-benzyloxy-4-(2-bromo-éthoxy)-benzène (préparé comme décrit dans l'exemple

15 1a) par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 15a ; on obtient 4,5 g (52 %) de 1-benzyl-oxy-4-/2-(lH-indazole-1-yl)-éthoxy7-benzène fondant à 81-83°C par recristallisation dans l'hexane.

b) dans le dérivé benzyloxylé obtenu comme 20 décrit dans le paragraphe précédent, on élimine le groupe benzyle par le bromure d'hydrogène à 48 % dans l'acide acétique glacial comme décrit dans le deuxième paragraphe de l'exemple 8 ; on obtient 1,9 g (58 %) de 4-/2-(lH-indazole-1-yl)-éthoxy7-phénol fondant à 25 124-125°C après recristallisation dans le toluène.

Exemple 22

Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, partant de' 5,1 g de 4-/2-(2H-1,2,3-triazole-2-yl)-éthoxy7~phénol 30 on obtient 4,50 g (51 %) de chlorhydrate du 1-isopropyl-

amino-3-|4-/2-(2H-1,2,3-triazole-2-yl)-éthoxy7-phénoxyJ-2-propanol fondant à 119-122°C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

Le produit de départ peut être préparé de la

10

15

20

25

manière suivante :

a) on fait réagir 5,0 g (72,5 mmoles) de

1,2,3-triazole avec 22,25 g (72,5 mmoles) de 1-benzyl-oxy-4-(2-bromoéthoxy)-benzène (préparé comme décrit dans l'exemple 1a) par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 15a ; on obtient 21,6 g d'une substance solide consistant en un mélange d'isomères. On extrait cette substance solide par l'éther de pétrole (60-80°C) bouillant, on filtre l'extrait et on refroidit le filtrat pour provoquer la cristallisation ; on obtient 9,54 g (45 %) de 1-benzyloxy-4-/2-(2H-1,2,3-triazole-2-yl)-éthoxy7-benzène fondant à 97-100°C.

b) dans le composé benzyloxylé obtenu comme décrit dans le paragraphe précédent, on élimine le groupe benzyle par hydrogénation catalytique comme décrit dans l'exemple 1b ; on obtient 5,3 g (81 %) de 4-/2-(2H-1,2,3-triazole-2-yl )-éthoxy7~phénol fondant à 63-66°C après recristallisation dans l'éther éthylique .

Exemple 25

On traite 675 mg (3 mmoles) de 1-isopropylamino-3- (4-hydroxyphénoxy)-2-propanol dans 6 ml de diméthylformamide par 288 mg (6 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale et on agite le mélange pendant 5 minutes. On ajoute 459 mg (3 mmoles) de chlorhydrate du 1-chlorométhyl-pyrazole et on chauffe le mélange à 60°C pendant 1/2 heure sous agitation. On évapore à sec et on partage le résidu entre une solution d'hydroxyde de sodium 2N et le dichlorométhane. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau avec soin, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évaporé. On traite le résidu par l'acide maléique comme décrit

-39-

dans le premier paragraphe de l'exemple 1 ; on obtient 700 mg (56 %) de maléate acide du 1-isopropylamino-3-

4-/~( 1 -pyrazolyl ) -méthoxy_7-phénoxyj -2-propanol fondant à 84-87°C après recristallisation dans 1•isopropanol. 5 Exemple 24

En opérant comme décrit dans l'exemple 18, partant de 3,02 g de 1-chlorométhyl-4-chloropyrazole, on obtient 5,6 g (61 %) de fumarate acide du 1-|4-/~(4-chloro-1-pyrazolyl)-méthoxy/-phéhoxyJ -3-isopropyl-10 amino-2-propanol fondant à 82-85°C après recristalli sation dans l'éthanol. L'oxalate acide correspondant fond à 71-75°C (décomposition) après recristallisation dans 1'acétonitrile .

Le 1-chlorométhyl-4-chloropyrazole utilisé 15 comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

a) on maintient au repos à 25°C pendant

2 heures 7,0 g (68,3 mmoles) de 4-chloro-pyrazole et 10,5 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 40 % 20 dans 70 ml de tétrahydrofuranne. On évapore la solu tion à sec et on partage le résidu entre l'eau et le dichlorométhane. On extrait la phase aqueuse par 8 portions de 100 ml de dichlorométhane, on sèche les extraits combinés sur sulfate de sodium, on filtre et 25 on évapore. On recristallise le résidu dans un mélange toluène/hexane à parties, égales ; on obtient 6,8 g (75 90 de 1-hydroxyméthyl-4-chloropyrazole fondant à 68-71°C.

b) on ajoute goutte à goutte 2,65 g (19,9

30 mmoles) de 1 -hydroxyméthyl-4-chloropyrazole dans 20 ml de dichlorométhane à une solution de 3 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml de dichlorométhane à 0°C. On agite à la même température pendant une heure puis on abandonne au repos à.25°C pendant 2 heures. On évapore

35 solution à sec et on reprend le résidu dans l'éther

\

-40-

éthylique. Après élimination d'une petite proportion de manière solide par filtration, on évapore le filtrat ; on obtient 2,8 g (93 %) de 1-chlorométhyl-4-cbloropyrazole à l'état d'huile. 5 Exemple 23

Par un mode opératoire analogue à celui décrjt dans l'exemple 18, partant de 1,42 g de 1-chlorométhyl-4-cyanopyrazole on obtient 2,4 g (48 %) de p-toluène-sulfonate du 1-J4-/2-hydroxy-3-(isopropylamino -pro-10 poxy_7-phénoxyméthylJ-4-pyrazole-carbonitrile fondant à

97-100°C après recristallisation dans le mélange iso-propanol/éthanol.

Le 1-chlorométhyl-4-cyano-pyrazole utilisé comme produit de départ peut être préparé de la manière 15 suivante :

a) on abandonne au repos pendant 2 heures à 25°C 8,5 g (91 mmoles) de 4-cyano-pyrazole et 10 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 40 % dans 20 ml d'eau. On extrait le mélange par l'acétate d'é-20 thyle. On sèche l'extrait dans l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On recristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle/ hexane ; on obtient 10 g (89 %) de 1-hydroxyméthyl-4-cyanopyrazole fondant à 110-114°C. 25 b) on traite le composé hydroxyméthylé obtenu ci-dessus par le chlorure de Ihionyle comme décrit dans l'exemple 24b ; on obtient 11,4 g (98 %) de 1-chloro-méthyl-4-cyanopyrazole à 1'état .d'huile .

Exemple 26

30 Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, partant de 333 mg de 4-/~(2H-1,2,3-triazole-2-yl)-éthoxy_7-phénol, on obtient 350 mg (59 %) de chlorhydrate du 1-isopropyl-amino-3-|4-/"(2H-1,2,3-triazole-2-yl)-méthoxy_/-phénoxy^ -

V)

-41-

2-propanol fondant à 141-144°C après recristallisation dans 1'isopropanol.

Le produit de départ peut ôtre préparé de la manière suivante :

5 a) on abandonne au repos pendant 2 heures à

25°C 4,0 g (58 mmoles) de 1,2,3-triazole et 15 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 40 ?{. On extrait la solution par 10 portions de 50 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits dans le dichlorométhane, combinés, 10 sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec.

On redissout le résidu semi-solide dans la quantité minimum d'éther éthylique bouillant puis on abandonne à 0°C pendant 2 jours ; on obtient 1,55 g (27 %) de 2-hydroxyméthyl-1,2,3-triazole fondant à 63-67°C. 15 b) on dissout 0,99 g (10 mmoles) de 2-hydroxy-

méthyl-1,2,3-triazole dans 5 ml de chlorure de thionyle. 5 minutes plus tard, on évapore la solution à sec sous vide à une température inférieure à 25°C. On redissout le chlorhydrate de 2-chlorométhyl-1,2,triazole brut 20 dans 5 ml de diméthylformamide et on ajoute cette solu tion à une solution de 2,0 g (10 mmoles) de 4-benzyl-oxyphénol dans 20 ml de diméthylformamide agitée au préalable pendant 5 minutes avec 0,96 g (20 mmoles)

d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'hui-25 le minérale. On agite le mélange à 60°C pendant 1/2

heure puis on évapore à sec. On partage le résidu entre une solution d'hydroxyde de sodium 2N et l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On redis-30 sout le résidu dans l'éther de pétrole (60-80°C)

bouillant, on filtre à chaud et on refroidit le filtrat pour provoquer la cristallisation. La filtration des cristaux donne 1,03 g (37 %) de 1-benzyloxy-4-/T(1H-1, 2, 3-triazole-1-yl)-méthoxy7-benzène fondant à

-42-

69_73°C. l'évaporation du filtrat donne 613 mg (22 %) de 1-benzyloxy-4-/~(2H-1,2, 3-triazole-2-yl )-methoxy7-benzène à l'état d'huile.

c) dans le 1-benzyloxy-4-/~(2H-1, 2, 3-triazole-5 2-yl)-méthoxy7-benzène obtenu ci-dessus, on élimine le groupe benzyle par hydrogénation catalytique comme décrit dans l'exemple 1b ; on obtient 390 mg (94 %) de 4-/~(2H-1,2,3-triazole-2-yl)-méthoxy7-phénol.

Exemple 27

10 Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, partant de 577 mg de 4-/~(lH-1,2,3-triazole-1-yl)-méthoxy_7-phénol on obtient 350 mg (27 %) de maléate acide du 1-isopropyl-amino-3- |4-/"(1H-1,2, 3-triazole-1 -yl)-méthoxy_7-phénoxyj -15 2-propanol fondant à 98-101°C après recristallisation dans le mélange isopropanol/éthanol.

Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :

dans le 1-benzyloxy-4-/~( 1H-1 , 2, 3-triazole-1 -20 yl)-méthoxy7-benzène préparé comme décrit dans l'exem ple 26b, on élimine le groupe benzyle par hydrogénation catalytique comme décrit dans l'exemple 1b ; on obtient 690 mg (99 %) de 4-/*(lH-1, 2, 3-triazole-1 -yl)-méthoxy/-phénol fondant à 157-163°C.

25 Exemple 28

Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1, partant du 4-/"(l-pyrazolyl)-niéthylthio_/-phénol, on obtient le maléate acide du 1 -isopropylamino-3-^4-/"( 1 -pyrazolyl)-30 méthyl-thio_7~phénoxyJ-2-propanol fondant à 83-87°C

après recristallisation dans 1'isopropanol.

Le 4-/"(l-pyrazolyl)-méthylthio_/-phénol utilisé comme produit de départ est préparé par réaction du

4-mercaptophénol avec le 1-chlorométhylpyrazole en

. ^

-43-

présence de carbonate de potassium dans le diméthylformamide à température ambiante. Le 4-/~( 1-pyrazolyl ) -méthylthio_7-phénol fond à 11Q-122°C.

Dans les exemples qui suivent, on décrit des 5 compositions pharmaceutiques typiques contenant les dérivés substitués du phénoxyaminopropanol de la présente invention .

Exemple A

On peut préparer des comprimés contenant les 10 constituants ci-après par un mode opératoire usuel :

Composant Pour 1 comprimé

dérivé substitué du phénoxyaminopropanol 25 mg lactose 103 mg amidon 61 mg

15 stéarate de magnésium 11 mg

Poids total 200 mg

Exemple B

On peut préparer une composition pour capsules contenant les constituants ci-après par un mode opéra-20 toire usuel :

Composant Pour 1 capsule dérivé substitué du phénoxyaminopropanol 25 mg lactose 106 mg amidon , 20 mg

25 talc 9 mg

Poids total 106 mg Cette composition pour capsules est introduite dans des capsules de gélatine dure n° 4.

S

-44-

10

Claims

REVENDICATIONS

1. - Procédé de préparation de dérivés substitués du phénoxyaminopropanol répondant à la formule générale :

oh o—ch 2— ch —ch — r

(x) —y — z n dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, 15 X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est égal

à 0 ou 1, Y représente un groupe méthylène, éthylène ou propylène ou bien, lorsque n est égal à 0, Y peut également représenter un groupe de formule :

—CH=CH—CH2— (a)

20 dans laquelle la double liaison est sous la forme trans et l'atome de carbone marqué d'un astérisque est relié à Z, et Z représente un noyau hétérocyclique aromatique à 5 chaînons contenant un ou plusieurs atomes d'azote en tant qu'uniques hétéroatomes, qui est relié à 25 Y par l'intermédiaire d'un atome d'azote et qui peut

être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aryle, cyano ou carboxamido ou bien, sur des atomes de carbone voisins par un groupe de formule :

30 -(CH2)4- OU —CH=CH—CH=CH—,

(h) (c)

et des sels de ces composés formés p ar* addition avec •

-45-

des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, ce procédé comprenant :

a) la réaction d'un époxyde de formule générale :

10

■A

0—CH. — CH— cr

II

(X) n—Y — Z

15

20

25

30

dans laquelle X, Y, Z et n ont les significations indiquées ci-dessus dans la présente revendication, avec une aminé de formule générale :

R-NH,

(III)

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus dans la présente revendication, ou bien b) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène, n est égal à 1 et Y représente un groupe méthylène, éthylène ou propylène, la réaction d'un dérivé de métal alcalin d'un phénol de formule générale :

OH

0— CH

2— CH— CH NH — R

V|

IV

-46-

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus dans la présente revendication, avec un composé de formule générale :

R1—Y1—Z (V)

-i

5 dans laquelle R représente un atome ou groupe élimina-

1

ble, Y représente un groupe méthylène, éthylène ou propylène et Z a la signification indiquée ci-dessus dans la présente revendication, et/ou c) si on le désire, la résolution d'un racé-

10 mate de formule I en les isomères optiques, et/ou d) si on le désire, la conversion d'un composé de formule I en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

2. - Procédé selon la revendication 1, dans

15 lequel R représente un groupe isopropyle ou tert-butyle,

de préférence un groupe isopropyle, X représente un atome d'oxygène, n est égal à 1 et Y représente un groupe méthylène.

3. - Procédé selon l'une des revendications

20 1 ou 2, dans lequel Z représente un groupe 1-imidazolyl,

1H-1,2,4-triazole-1-yle, 2H-1,2,3-triazole-2-yle, 1-pyrazolyle ou 4-halogéno-1-pyrazolyle, de préférence un groupe 2H-1,2,3-triazole-2-yle ou 4-chloro-1-pyrazolyle .

25 4. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R représente un groupe isopropyle, X représente un atome d'oxygène n est égal à 1, Y représente un groupe méthylène et Z représente un groupe 2H-1,2,3-triazole-2-yle ou 4-chloro-1-

30 pyrazolyle.

5. - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le .1-|4-/"(4-chloro-1-pyrazolyl)-méthoxy/-phénoxyJ-3-isopropylamino-2-propanol ou un sel de.ce composé formé par addition avec un acide

-47-

acceptable pour l'usage pharmaceutique.

6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le 1 -isopropylamino-3-^4-/"(2H-1,2, 3-triazole-2-yl)-méthoxy7-phénoxy]-2-propanol ou un sel de ce composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

7. Procédé de préparation d'un médicament, prévu en particulier pour l'utilisation en tant qu'agent bloquant bêta-adrénergique cardio'sélectif ou en tant qu'agent anti-hypertenseur, ce procédé consistant à mettre un dérivé substitué du phénoxyaminopropanol de formule I selon la revendication 1 ou un sel d'un tel dérivé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique sous une forme de dosage galénique,

8. Epoxyde de formule générale :

dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est égal à 0 ou 1, Y représente un groupe méthylène, éthylène ou propylène, ou bien, lorsque n est égal à 0, Y peut également représenter un groupe de formule :

—CH=CH—CH2— ( a)

dans laquelle la double liaison est sous la forme trans et l'atome de carbone marqué d'un astérisque est relié à Z, et Z représente un noyau hétérocyclique aromatique à 5 chaînons qui contient un ou plusieurs atomes d'azo-

-48-

te en tant qu'unique hétéroatomes, qui est relié à Y par l'intermédiaire d'un atome d'azote et qui peut être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aryle, cyano ou carboxamido, ou bien, sur des atomes de carbone voisins, par un groupe de formule :

ou —CH=CH—CH=CH—,

•(ch2)4—

(b)

(c)

9. Phénols de formule générale

OH

(X)

n vi

10 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, n est égal à 0 ou 1, Y représente un groupe méthylène, éthylène ou propylène ou bien, lorsque n est égal à 0, Y peut également représenter un groupe de formule :

15 —CH=CH—CH2— (a)

dans laquelle la double liaison est sous la forme trans et l'atome de carbone marqué d'un astérisque est relié à Z, et Z représente un noyau hétérocyclique aromatique à 5 chaînons qui contient un ou plusieurs atomes 20 d'azote en tant qu'unique hétéroatomes, qui est relié à Y par l'intermédiaire d'un atome d'azote et qui peut être substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, aryle, cvano ou carboxamido ou bien, sur des atomes de carbone voisins, 25 par un groupe de formule :

—(CH2)4— ou —CH= CH—CH=CH—,

(b)

(c)

-49-

étant spécifié que Z ne peut représenter le groupe 1-imidazolyle lorsque n est égal à 0 et que Y représente un groupe méthylène, éthylène ou propylène, et que Z ne peut représenter le groupe 1-benzimidazolyle lorsque 5 n est égal à 0 et que Y représente un groupe méthylène.

ORIGINAL

en corûona

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