MC1243A1 - Derives peptidiques,procede pour leur preparation et leur application dans des preparations pharmaceutiques - Google Patents

Description

-1-

La présente invention concerne des dérivés peptidiques, Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés peptidiques d'acides phosphoniques, un procédé pour leur préparation et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent.

Les dérivés peptidiques fournis par l'invention sont des composés de formule générale

10

50

II

E4 Rc

—M— CH- CO -I- NH— CH— CO •

(b)

1

E 0

ÏÏH—CH—P^ (a)

n

.OH

OH

(I)

15

1

où E représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou

~ ,2.

hydroxyméthyle ou un groupe .mono-, di- ou tri-halométhyle; E

représente le groupe caractérisant d'un acide a-aminé du type normalement rencontré dans les protéines ou un groupe alcoyle

20 inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur autre que le groupe caractérisant d'un acide a-aminé du type normalement rencontré

7y dans les protéines; représente un alcoyle inférieur, un cycloalcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un aryle ou un aryl-alcoyle inférieur; E4 représente un atome d'hydrogène ou 25 un groupe alcoyle inférieur; n vaut 1, 2 ou 3; la configuration ..à l'atome de carbone appelé (a) est (R) lorsque E représente autre chose qu'un atome d'hydrogène et la configuration à l'a-tome de carbone désigné par (b) est (L) lorsque E représente . autre chose qu'un atome d'hydrogène,

et leurs sels utilisables en pharmacie.

Le terme "alcoyle inférieur" est utilisé dans cette description pour désigner un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée qui contient de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone (par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, 35 lo biityle, le tert-butyle, le pentyle, l'hexyle, etc). Comme exemples de groupes hydroxy~(alcoyle inférieur) ci-dessus mentionnés, on peut citer le 2-hydroxycthyle, le 3~hydroxypropyle, le 4-hydroxybutyle, etc. Le terme"cycloalcoyle inférieur" re~

-2~

*

{

présente un groupe cycloalcoyle qui contient de préférence de 3 -à 6 atomes de carbone (par exemple le cyclopropyle, le cyclo-butyle, etc). Le terme "alcényle inférieur" représente un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée qui contient de préférence 5 de 2 à 8 atomes de carbone (par exemple l'allyle, le butényle, etc). Comme exemples de groupes aryle, on peut citer le phényle, le tolyle, etc, et comme exemples de groupes aryl-(alcoyle inférieur) le benzyle, le phénéthyle, etc. Le terme "halo" se réfère au fluoro, chloro, bromo ou iodo, et on peut donner comme *10 exemples de groupes lialométhyle ci-dessus mentionnés le chloro-méthyle, le dichlorométhyle, le trifluoromêthyle, etc. Le terme "le groupe caractérisant d'un acide a-aminé du type normalement rencontré dans les protéines" se réfère au résidu E dans un acide a-aminé naturel de formule générale

\ 15 E

I

H2N — CH — CCOH

qui est du type que l'on rencontre normalement dans les protéines Ainsi, par exemple, si l'acide a-aminé est la glycine, alors E 20 représente un atome d'hydrogène et si l'acide a-aminé est l'ala-. nine, alors E représente le groupe méthyle. Là encore, par exemple, dans la mét:hionine E représente le groupe 2-méthyl-thiocthyle, dans la sérine E représente le groupe hydroxyméthyle et dans la tyrosine E représente le groupe p-hydroxybenzyle. 25 E peut également représenter un résidu qui est lié avec l'atome d'azote du groupe amino (avec perte de l'un des atomes d'hydrogène qui y sent attachés) pour former un noyau azoté comme dans la proline.

/]

Lorsque E dans la formule I représente autre chose 30 qu'un atome d'hydrogène, la configuration à l'atome de carbone désigné comme (a) est (E); c'est-à-dire la configuration que l'on obtiendrait en remplaçant le groupe carboxyle d'un acide a-aminé que l'on rencontre dans la nature par une fraction phosphore.

On appréciera que la.valeur accordée à E2 dans la for-35 mule X ci-dessus peut être, lorsque n vaut 2 ou 3, semblable ou différente.

Les dérivés peptidiques préférés fournis par l'invention

A '

sont ceux où E représente un atome d'hydrogène ou le groupe mé-

i)

-ô-

2

thyle, ainsi que ceux où les groupes R représentent le groupe caractérisant d'un acide a-aminé du type que l'on rencontre normalement dans les protéines ou un groupe alcoyle inférieur autre que le groupe caractérisant d'un acide a-aminé du type 5 que l'on trouve normalement dans les protéines. On préfère également les dérivés peptidiques où R^'représente un groupe alcoyle inférieur, en particulier le groupe méthyle.

Comme exemples de composés de formule I ci-dessus, on peut citer :

10 l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-glycyl-L-alanylamino)-

éthyl-phosphonique,

l'acide (1R)-1-(M~sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)~ éthyl-phosphonique,

l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-méthionyl-L-alanylamino)-15 éthyl-phosphonique,

l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-histidyl-L-alanylamino)-éthyl-phosphonique,

l'acide (1R)-1-(H~sarcosyl-L-séryl-L-alanylamino)-éthyl-phosphonique,

20 l'acide (1R)-1-(ïT~sarcosyl-L-tyrosyl-L-alanylamino)- -

éthyl-phosphonique,

1'acide'(1R)-1-(N~sarcosyl-L-arginyl-I—alarJylamino)-é:bhyl-phosphonique,

l'acide (1R)-1~(N-sarcosyl-L-alanyl-L-arginylamino)-25 éthyl-phosphonique,

l'acide (1R)-1-($~sarcosyl-L-alanyl-L-sérylamino)-éthyl-phosphonique,

1'acide (1R)-1-(N~sarcosyl-L-alanyl-L-histidylamino)-éthyl-phosphonique,

JO l'acide (N-sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-méthyl-

phosphonique,

1'acide (1R)-1-(N~sarcosyl-L-norvalyl-L-alanylamino)-éthyl-phosphonique,

1'acide (1R)-1-(N~sarcosyl-L-alanyl-L~norvalylamino)~ 35 éthyl-phosphonique,

1 ' acide (1R)-1-(ïT-~sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-

éthyl-pho spho ni que,

1'acide (IR)-L-(F-sarcosyl-L-arginyl-L-arginylamino)-

éthyl-phosphonique,

~L |~

4*

1 ' acide (1R)-1-(N~sarcosyl-L~norvalyl~L~arginylaiïiino)~ éthyl-phosplionique,

l'acide (1R)-1-(H~sarcosyl--L~glycyl--L-norvalylaïïîino)-éthyl-phosphonique,

5 l'acide (IR)-l-(N-sarcosyl-L-arginyl-L-norvalylamino)--

éthyl-phosphonique,

1'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-valyl-L-norvalylamino)-éthyl-phosphonique,

l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-alanylaniino)-éthylphospho-

10 nique,

1'acide (1E)-1-(N-méthyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthyl-phosphonique,

1'acide (1E)-1-(N-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique,

15 • l'acide. (N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-méthyl-

phosphonique,

1'acide (1E)-1-(ïï-méthyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norva-lyl-ami no)-é thylpho sphoni que,

l'acide (1R)-1-(Iî-éthyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-20 éthylphosphonique,

l'acide (1E)-1-(K-(n-propyl)~glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-éthylphosphonique,

1' acide (1E)~1-(N-allyl-glyc:y-l-L-alanyl~L-alanylamino)-éthylphosphonique,

25 l'acide (1E)-1-(N~(n-hexyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-

amino)-éthylphosphonique,

l'acide (1E)-1~(E~cyolopropyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-éthylphosphonique,

1'acide (1E)-1-(K-tert.butyl-glycyl-L-alanyl-L~alanyl-30 amino)-éthylphosphonique,

I ' acide (1E)-'1~(î;r-benzyl-glycyl-L~alanyl-L~alanyl-amino)-éthylphosphonique,

II acide (1R)--1-(l!T-phênyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyiamino)-éthylphosphonique,

35 l'acide (1R)-1-(K-tnéthyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-

amino)-éthylphosphonique,

1'acide (1R)-1-(N-méthyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique,

-5-

l'acide (1R)-/]-(K-iaéthyl-L~leucyl-L-norvalyl~L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique,

l'acide (1R)-1-(lï-sarcosyl~L-valyl-L-valyl~L-norvalyl-■amino)-éthylphosphonique,

5 l'acide (1R)-1-(H-méthyl-L~valyl-L-norvalyl~L-norvalyl-

amino)-éthylphosphonique.

Selon l'invention, on prépare" les dérivés peptidiques de formule générale I ci-dessus et leurs sels utilisables en pharmacie par un procédé dans lequel :

10 a) On sépare par des procédés connus en soi le(s) groupe(s)

protecteur(s) dans un composé de formule générale

15

R7 R4

/

R -— N— CH" C0-+ mi - CH - CO

00

R

20

R10 0

îfH—CH—P. (a)

n

-OR

OR'

(la)

/ /l / 3 o où n, R et R ont la signification donnee ci-dessus; R^ et R

20 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur

7 10

alcoyle inférieur; R' représente un groupe protecteur; R a l'une des valeurs accordées à R ci-dessus ou représente un

2.0

groupe liydroxyméthyle protégé; R a l'une des valeurs accordées à R ci-dessus sauf que tc.at groupe amino présent peut être sous 25 forme protégée et que tout autre groupe fonctionnel qui peut

être présent est sous forme protégée lorsque cela est nécessaire;

la configuration à l'atome de carbone' désigné (a) est (R) lors-

10 *

que R . représente autre chose qu'un atome d'hydrogène; et la configuration à l'atome de carbone désigné comme (b) est (L)

20

30 lorsque R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, b) Si on le désire, on transforme un composé de formule générale I obtenu en un sel utilisable en pharmacie.

On peut préparer les composés de formule générale la de la façon suivante :

35 On condense, un composé de formule générale

-6-

20

E

H CH — CO-

(b)

E10 0

-ÏÏH— CH—P„ (a)

B

■ OE

OR

5

(II)

avec un composé de formule générale

10

r7 s*

15

R — H— CH—CO-

r2°

■EH-CH—CO (b)

-OH m

(III)

où 1 et m valent chacun zéro, 1, 2 ou 3, avec la condition que

3 4 5 6

la somme de 1 et de m vaut 1, 2 ou 3; et où R , R , R , R ,

et R^ ont la signification donnée ci-dessus.

7

Le groupe protecteur dénoté par R dans un composé de 20 formule la ou III ci-dessus peut être n'importe quel groupe protecteur d'amino.bien-connu en chimie des peptidês. Dans une illustration préférée du procédé fourni par 11 invention,le . groupe protecteur d1amino est' un groupe aralcoxycarbonyle, en particulier le groupe benzyloxycarbonyle, ou le groupe tert-25 butoxy-carbonyle. Cependant, le groupe protecteur d'amino peut également être, par exemple, un groupe formyle, trityle, tri-

fluoroacétyle ou 2-(biphénylyl)-isopropy1oxycarbonyle. Un groupe

20

amino présent dans E peut être protégé de manière semblable. Le groupe protecteur présent dans un groupe hydroxyméthyle

A fi

30 protégé dénoté par E dans un composé de formule II peut être n'importe quel groupe protecteur d'hydroxy classique; par exemple un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple le groupe benzyloxycarbonyle), un.groupe alcanoyle inférieur (par exemple le groupe acétyle, propionyle, etc), un groupe aroyle (par exemple le 35 groupe benzoyle), un groupe alcoyle inférieur (paréxemplc le groupe tert-butyle) ou un groupe aralcoyle inférieur (par exemple le groupe benzyle). Tout groupe hydroxy éventuellement présent PO

dans E peut être nrotégé avec n'importe leqizel des groupes

-7-

protecteurs d'hydroxy mentionnés ci-dessus. Tout groupe carboxy

20

qui peut être présent dans R peut être protégé avec un groupe protecteur de carboxy classique; par exemple, on peut protéger un groupe carboxy par transformation en un alcoylester (par exemple

5 le tert-butylester) ou un aralcoylester (par exemple le benzyl-

ester). La protection de n'importe quel autre groupe fonctionnel 20

présent dans R peut s'effectuer de façon connue.

La condensation d'un composé de formule II avec un composé de formule III peut s'effectuer selon des procédés 10 classiques en chimie des peptides; par exemple, selon le procédé de l'anhydride mixtej de 11azothydrure, de l'ester activé, du chlorure d'acide, du carbodiimide ou de l'EEDQ (1-éthoxy-carbonyl-2~éthoxy-1,2rdihydroquinoléine). Dans une .illustration préférée, on condense un composé de formule II où 1 vaut 1, 2 15. ou 5 avec un composé de formule III où m vaut zéro.

Dans un procédé, on peut condenser un composé de formule II avec un composé de formule III où. le groupe carboxy est un r.ésidu d'anhydride mixte formé avec un acide organique ou inorganique. Il est commode de traiter un tel composé de 20 formule III avec une base tertiaire comme une tri(alcoyle inférieur) aminé (par exemple la triéthylamine) ou la ïï-éthyl-morpholine dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, le dichlorométhane, le toluène, l'éther de pétrole, etc), et on fait xéagir le sel 25. obtenu avec un chloroformiate approprié (par exemple un chloro— formiate d'a'lcoyle .inférieur) à basse température. Ir~est commode de condenser alors in situ avec un composé de formule II l'anhydride mixte ainsi obtenu.

Dans un autre procédé, on peut condenser un composé de 30 formule II avec un composé de formule III où le groupe carboxy est sous la forme d'un azothydrure d'acide. Cette condensation .s'effectue de préférence dans un solvant organique inerte comme le DM3? ou l'acétate d'éthyle à basse température.

Il existe un autre procédé où l'on peut condenser un 35 composé de formule II avec un composé de formule III où le gx^oupe carboxy est sous la"forme d'un groupe ester actif (par e^cemple le groupe 4---nitrophényle, 2,4-,5-triclilorophényle ou N-hydroxy-succihimidester). Il est commode de procéder a cette

1

-8-

condensation dans un solvant inerte comme le DMl? aqueux ou, 5 6

lorsque R et R dans un composé de fonaule II représentent tous deux un groupe alcoyle inférieur, également dans un alcanol inférieur comme l'éthanol.

5 Dans un autre procédé, on peut condenser un composé de formule II avec un composé de formule III où le groupe carboxy est sous la forme d'un chlorure d'acide. Cette condensation s'effectue de préférence en présence d'une base et à basse température. On préfère également procéder à cette condensation dans 10 un solvant non hydrolytiaue.

Dans un autre procédé, on peut condenser un composé de formule II avec un composé de formule III en présence d'un carbodiimide (par exemple'le dicyclohexylcarbodiimide) ou d'EEDQ.

Cette condensation peut s'effectuer dans un solvant organique 15 inerte (par exemple le chlorure de méthylène ou un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, etc) à la température ambiante ou à une température inférieure.

' La condensation d'un composé déprotégé de formule la avec un compo-sé de formule III peut s'effectuer d'une manière 20 semblable à celle qui a été décrite pour la condensation des composés II et III.

Le clivage du (des) groupe(s) protecteur(s) du produit de condensation s'effectue selon des procédés classiques; c'est-à-dire les procédés effectivement utilisés ou décrits dans la £5 littérature concernant le clivage des groupes protecteurs.

Ainsi, par exemple, on peut séparer un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple beuzyloxycarbonyle), le groupe tert-butoxycarbonyle ou le groupe 2-biphênylyl-isopropyloxy-carbonyle par hydrolyse (par exemple par traitement avec de l'acide bromhydrique dans 30 l'acide acétique glacial). Cn peut également séparer un groupe . aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle) par hydrogéno-lyse (par exemple en présence de palladium sur charbon ou d'oxyde de platine). On peut également séparer le groupe tert-butoxy-carbonyle ou 2-biphénylyl-isopropyloxycarbonyle en utilisant de 35 l'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On peut séparer, par exemple, un groupe trityle, par traitement avec de l'acide acétique dilué. Lorsque le produit de condensation contient un

20

groupe 2-méthylthioéthyle R et un groupe protecteur ax*alcoxy~

S

f

-9-

carbonyle (par -exemple benzyloxycarbonyle), il est commode de procéder au clivage dudit groupe protecteur en présence de diéthylphosphite ou de sulfure de méthyléthyle. On peut séparer

5 6

les groupes protecteurs alcoyle inférieur dénotés par R^ et R 5 par traitement avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial ou en utilisant du triméthylchlorosilane ou du triméthylbromosilane suivi par une hydrolyse aqueuse. On appréciera que lorsqu'il y a plus d'un groupe protecteur, le clivage des groupes protecteurs peut s'effectuer en une seule étape ou 10 en plus d'une étape selon la nature desdits groupes. Cependant, on préfère utiliser des- groupes protecteurs que l'on peut séparer en une seule étape.

Les composés de formule I ci-dessus sont amphotères et forment des sels utilisables en pharmacie avec les acides 15 forts utilisables en pharmacie (par exemple l'acide chlorhydriçue l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesulfo-nique, l'acide paratoluènesulfonique, etc) et les bases utilisables en pharmacie (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydrc-xyde de potassium, etc).

20 Les composés de formule II où 1 vaut zéro sont connus,

ou alors on peut les préparer par analogie avec la préparation de composés connus.

On peut préparer les composés de formule II où 1 vaut 1 de la façon suivante :

25 On condense un composé de formule II où 1 vaut zéro avec un composé de formule générale

^20

E8 CH COOH (IV)

30 (b)

20 8

où R a la signification donnée ci-dessus; R représente un groupe amino protégé; et 1Configuration à l'atome de carbone désigné comme (b) e.st telle que définie ci-dessus,

8

et on sépare le groupe protecteur présent dans R dans le pro-35 duit de condensation ainsi que, si on le désire, tout autre groupe protecteur pouvant être présent dans ledit produit.

On peut préparer les composés de formule II où 1 vaut 2 de la façon suivante :

-10-

On condense un composé de formule II où 1 vaut zéro ou 1, avec un composé de formule générale

R20 R20

5 R8— CH— CO — m— CH—COOH (V)

(b) (b)

8 20

où R et R ont la signification donnée ci-dessus; et où la configuration à l'atome de carbone désigné par (b) est telle

10 que définie ci-dessus, dans le cas où 1 vaut zéro, ou avec un composé de formule IV dans le cas où 1 vaut 1 et on sépare le

8

groupe protecteur présent dans R dans le produit de condensation ainsi que, si on le désire, tout autre groupe protecteur pouvant être présent dans ledit produit.

15 On peut préparer de manière analogue les composés/le formule II où 1 vaut 3»

""" 8

Le groupe amino protégé dénoté par R peut porter un groupe protecteur du genre mentionné ci-dessus à propos de R . En outre, le groupe amino protégé dénoté par R8 peut être le 20 groupe phtalimido.

La condensation ci-dessus mentionnée mettant en cause un composé de formule IV ou V peut s'effectuer de manière analogue- à celle qui a été décrite ci-dessus à propos de la condensation d'un composé de formule II avec un composé de formule III, 25 Le clivage du (des) groupe(s) protecteur(s) du produit de condensation obtenu peut s'effectuer de manière analogue à celle qui a été décrite ci-dessus à propos du clivage du (des) groupe(s) protecteur(s) du produit obtenu en condensant un composé de formule II avec un composé de formule III. Lorsque R8 30 dans le produit de condensation représente le groupe phtalimido,

o alors on peut transformer R pour donner le groupe amino par hydrazinolyse.

Les composés de formules III, IV et V ci-dessus sont soit connus, soit peuvent être préparés par analogie avec la 35 préparation de composés connus.

Les composés de formule II où 1 vaut 2 ou 3 et où au

PO ✓

'moins un R" représente un groupe alcoyle inférieur ou hydroxy-

(alcoyle inférieur) autre que le groupe caractérisant d'un acide

4

-11-

aminé du type normalement rencontré dans les protéines ou un groupe hydroxy-alcoyle inférieur) où la fraction hydroxy est protégée sont nouveaux et font également partie de l'invention.

Parmi les nouveaux composés de formule II ci-dessus

5 mentionnés, on préfère ceux où R et R représentent chacun un groupe hydroxy. On préfère également les nouveaux composés

10

de formule II où R représente le groupe méthyle ainsi que ceux

20

où au moins un R représente un groupe alcoyle inférieur, en . particulier le groupe éthyle, n-propyle ou n-butyle. 10 Comme exemples des nouveaux composés de formule II on peut citer :

1'acide (1R)-1-(L-norvalyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique ,

l'acide (1R)-1-(L-alanyl-L-norvalylamino)-éthylphospho-

15 nique,

1'acide (1R)-1-(L-horvalyl-I-norvalylamino)-éthylphos~

phonique,

l'acide (1R)-1-(glycyl-L-norvalylamino)-éthylphospho-

nique,

20 1'acide (1R)-1-(L-valyl-L-norvalylamino)-éth.ylphospho-

nique,

l'acide (1R)-1-(glycyl-L-norvalyl-L~norvalylaniino)-éthylphosphonique,

l'acide (1R)-1-(L-valyl-L-valyl~L-norvalylamino)-éthyl-25 phosphonique, et l'acide (L-norvalyl-L-norvalylamino)-méthylphosphonique. Les dérivés peptidiques fournis par l'invent:'on possèdent une activité anti-bactérienne contre une large gamme de bactéries gram-positives et gram-négatives comme Escherichia 30 coli, Serratia marcescens, Klebslella aerogenes, Streptococcus faecalis et Haemophilus influenzae. Ils possèdent une activité particulièrement bonne contre Strentococcus faecalis et Haemophilus influenzae aussi bien in vivo qu'in vitro.

Les dérivés peptidiques fournis par l'invention peuvent 35 être utilisés comme médicaments; par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un support pharmaceutique compatible. Ce support peut être un support 03?ganique ou inorganique convenant à l'administration

-12-

entérale (par exemple orale) ou parentcraie. Comme exemples de tels supports on peut mentionner l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, le petrola-5 tum, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme solide (par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou de capsules) ou sous forme liquide (par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émul-sions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises 10 aux opérations pharmaceutiques classiques comme la stérilisation et peuvent contenir des adjuvants comme les agents de conservation, les agents stabilisants, les agents mouillants, les agents émulsifiants, les sels permettant de faire varier la pression osmotique ou les tampons. Lorsqu'on utilise un tampon, 15 le pïï de la préparation pharmaceutique varie naturellement dans un intervalle bien connu en pratique pharmaceutique.

La dose quotidienne de dérivés peptidiques administrée aux adultes varie dans de larges limites d'après des facteurs comme le dérivé peptidique particulier choisi, le mode d'adminis-20 tration et l'infection à traiter. Par exemple, la dose quotidienne pour l'administration orale peut s'élever à environ 2000 mg à 4-000 mg et la dose quotidienne pour l'administration parentérale peut s'élever à environ 800 mg à 2000 mg. On appréciera que les doses quotidiennes peuvent être administrées en 25 une seule fois ou .en plusieurs fois et que l'on peut faire varier les chiffres ci-dessus vers le haut ou vers le bas selon les besoins individuels et le* adapter aux exigences d'une situation particulière telle qu'elle est déterminée par le médecin traitant.

20 Les exemples suivants illustrent le procédé fourni par

1 ' invention.,

i

-13-

Exemple 1

(A) Préparation du produit de départ

(i) On dissout 26,7 g (0,3 mole) de sarcosine dans 150 ml

(0,3 mole) d'hydroxyde de sodium 2N. On agite la solution 5 obtenue à 0°C tout en ajoutant alternativement et en plusieurs fois 75 ml d'hydroxyde de sodium 4N et 51,3 ml (env. 360 mmole^ de chloroformate de benzyle sur une période d'1/2 heure, la température étant maintenue en-dessous de 5°C» On agite le mélange pendant encore 1 heure tout en laissant la température s'é-10 lever à la température ambiante. On extrait alors le mélange avec 2 fractions de 300 ml de diéthyléther. On sépare la couche aqueuse, on la refroidit à 0°C et, touiyén agitant, on la rend acide jusqu'au niveau du rouge Congo acide avec environ 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange pendant 15 1 heure tout en laissant la température s'élever à la température ambiante. On extrait alors le mélange avec 3 fractions de 300 ml de diéthyléther, on sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner environ 64 g de N-bënzyloxycarbonyl-sarcosine sous forme d'une huile. 20 (ii) On dissout 16 g (environ 72 mmoles) de N-benzyloxycarbo-nyl-sarcosine dans 150 ml de diméthoxyéthane. On refroidit la solution à 0°C et on la traite successivement avec 8,28 g (72 mmoles) de N-hydroxy-succinimide et 16,3 g (72 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite alors le mélange à 4-°C pen-' 25 dant 16 heures. On sépare par filtration le sous-produit solide et. on fait évaporer le filtrat pour donner une huile. On dissout " ' cette huile, le H-hydroxysucc:.nimidester de îl-benzyloxycarbonyl-sarcosine, dans le DMF et on sépare par filtration une petite quantité de solide insoluble. On dilue le filtrat avec du DMF . 30 à un volume total de 100 ml dans un flacon volumétrique et on le garde à 4°C jusqu'à utilisation, cette solution étant appelée ci-dessous la solution de réserve«

(B) Procédé

(i) Oh dissout 4 g (15 mmoles) d'acide (1R)-1~(L-alanyl-L-

35 alanylamino)-éthylphosphonique dans un mélange de 15 ml d'eau et de.4,2 ml (30 mmoles) de" triéthylamine et on agite la solution à 0°C tout en ajoutant 30 ml de la solution de réserve ci-dessus mentionnée de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-

i

_14~

carbonyl-sarcosine. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure puis à la température ambiante pendant 16 heures. On sépare par filtration une petite quantité de solide et on la lave avec 10 ml d'eau/DMF (1:2). On combine le filtrat et les eaux de 5 lavage et on fait évaporer sous un vide obtenu avec une pompe à huile. On dissout la gomme résiduelle dans 45 ml d'eau/méthanol (1:2) et on fait passer à travers une colonne de résine échan-geuse de cations [B.D.H., Zerolit 225,. SEC 13, ESO^H; 100 g; fraîchement régénérée dans le cycle acide et constituée dans 10 l1eau/méthanol (1:2)]. L'élution avec 1'eau/méthanol (1:2)

donne un éluat acide d'environ 400 ml que l'on fait évaporer. On répartit le solide résiduel entre 200 ml d'eau et 100 ml de chlorure de méthylène. On réextrait la couche aqueuse avec 50 ml de chlorure de méthylène et on lave à nouveau séparément 15 les extraits de.solvant avec 100 ml d'eau. On titre les extraits aqueux combinés à pH 4,5' avec, de la benzylamine aqueuse 1 N et on fait évaporer pour donner un solide. La recristallisation de ce solide à partir de 100 ml d'eau avec réfrigération suivie par une filtration et un lavage à l'eau puis avec l'acétone 20 donne 5,37 S ctu sel de monobenzylamine d'acide (1E)-1-[(1T-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 246°-247°C (décomposition); [a]^° = -79,1°

?n

(e = 0,5 % dans l'eau); - -277° (c = 0,5 % dans l'eau).

Ji'évaporation du filtrat et la recristallisation du résidu à 25 partir de 40 ml d'eau donnent encore 1,687 g du sel de monobenzyl aminé recherché de Pf 244-246°C (dée.). Rendement total : 7,057 g ' (81 %).

(il) On dissout 7 g (12 mmoles) du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-30 alanyl)amino]-éthyl-phosphonique dans un mélange de 100 ml d'eau chaude et de 20 ml d'hydroxyde d'ammonium 2N". On fait passer la solution à travers une colonne de résine échangeuse . de cations (B.D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^ÏÏ; 100 g; fraîchement régénérée dans le cycle acide. L'élution s'effectue avec 35 de l'eau. On ajoute à l'éluat acide aqueux 0,2 g de catalyseur au palladium à 10 % sur charbon de bois, 6 gouttes d'acide acétique glacial et une quantité d'éthanol égale en volume à l'éluat aqueux. On hydrogène le mélange à la température ambiante et à

■ -15-

la pression atmosphérique. On sépare le catalyseur par filtration et on retire les solvants par évaporation. On recristallise le solide blanc obtenu à partir d'un mélange de 50 ml d'eau et de 50 ml d'éthanol pour donner une première récolte de 3,5 g 5 (86 %) de produit de Pf 300-310°C (déc.). L'évaporation du filtrat et la recristallisation du résidu à partir d'un mélange de 20 ml d'eau et de 20 ml d'éthanol donne une seconde récolte de 0,29 g de produit de Pf 302-303°C (déc.)* Rendement total : 3,79 g (93 %)• On combine les deux récoltes et on les recristal-10 lise à partir d'un mélange de 125 ml d'eau et de 125 ml d'éthanol pour donner 3,385 g d'acide (1R)-1~(ïT-sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 306°-307°C (décomposition); [a]^ = -118° (c = 0,5 % dans l'eau). Par évaporation du filtrat et recristallisation du résidu à partir d'un mélange de 12 ml 15 d'eau,et de 24 ml d'éthanol on obtient encore 0,16 g de produit de Pf 305-3060C (déc.). Rendement total du produit recristallisé:

3,54-5 g (87 %)•

Exemple 2

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

20 1 (B) (i), à partir de 40 ml de la solution de réserve de N-

hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine mentionné dans l'exemple 1(À')(ii) et de 5>06 g (20 mmoles) d'acide (1R)-1-(glycyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique on obtient, après tltration avec la benzylamine, évaporation et trituration avec 25 de l'abétone, 10,7 g (95 %).de produit brut de Pf environ 195-205°C (déc.).- On recristallise ce produit à partir d'un mélange de 80 ml d'eau, 200 ml d'éthanol et 640 ml de diéthyléther pour donner 7,33 g (65 %) du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-alanyl) amino]-éthyl-30 phosphonique de Pf 222°-224°C (décomposition); [a]p° = -43,1° (c « 0,5 % dans l'eau); [a]2^ = -155° (c = 0,5 % dans l'eau). On fait évaporer le filtrat de la recristallisation précédente pour donner encore environ 4,5 g du sel de monobenzylamine recherché de Pf 220-224°0 (déc„).

35 (ii) De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B)(ii), mais en dissolvant dans l'eau seule avant l'échange d'ions, à partir de 4 g (7,5 mmoles) du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-

-16-

alanyl)amino]-éthyl-phosphonique on obtient, après évaporation avec du n-propanol suivie par une recristallisation à partir d'un mélange de 15 ml d'eau et de 50 ml d'éthanol, 1,36 g (56 %) d'acide (lR)-1-(N-sarcosyl-glycyl-L-alanylamino)~éthylphospho-5 nique de Pf 2910-292°C (décomposition); [a]^° = -77,9° (c = 0,5 % dans l'eau); [a]2^ = -285° (c = 0,5 % dans l'eau).

Exemple 3

(i) De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir de 30 ml de la solution de réserve de N-hydro-

10 xy-succinimidester de îT-benzyloxycarbonyl-sarcosine mentionné

dans l'exemple 1(A)(ii) et de 3,795 S 05 mmoles) d'acide (L-

àlanyl-L-alanyl-amino)~méthylphosphonique, on obtient, après trituration avec de l'acétone, 8,39 g de produit brut de Pf 228-

230°C (déc.). La recristallisation à partir de 75 ml d'eau donne

15 6,2 g (73 %) du sel de monobenzylamine de l'acide [ (N-benzyloxy-

carbonyl-sarc osyl-L-alanyl-L-alanyl) amino] -méthylpho sphoni que de Pf 235°-236°0 (décomposition) [a]?0 = -61,7° (c = 1 % dans or* y l'eau); "[ct]^^ = -215° (c = 1 % dans l'eau).

(ii) On dissout 5,65 g (10 mmoles) du sel de monobenzyl-20 aminé de l'acide [( I\T-benzyloxyc arbonyl-s arc osyl-L-alanyl-L-

alanyl) amino] -méthylpho sphoni que dans un mélange de 75 ml d'eau, 75 ml de méthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 0,5 g de catalyseur au Pd à 10 % sur charbon de bois. On hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pressio 25 atmosphérique. On sépare le catalyseur par filtration et on retire les solvants par évaporation. On extrait le solide résiduel avec 50 ml de méthanol et on filtre, et on lave le solide avec deux fractions de 10 ml de méthanol et on sèche pour donner une première récolte de 1,387 g de produit de Pf 24-5-253°C 30 (déc.). On traite les filtrats réunis avec 3 ml d'oxyde de pro-pylène, et un solide blanc se précipite. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 2 heures puis dans un réfrigérateur pendant la&uit. On sépare par filtration le solide obtenu, on le lave avec du méthanol et on sèche pour donner une 35 seconde récolte de 1,81 g de produit de Pf 284-285°C (déc.), On dissout la première récolte dans un mélange de 50 ml d'eau et de 50 ml de méthanol et on traite la solution avec 3 ml d'oxyde de propylène pour avoir un pH permanent de 5 environ.

-17-

On fait évaporer laéolution et on triture le solide obtenu avec 50 ml de méthanol puis on le laisse reposer avec le méthanol pendant la nuit. On sépare ensuite le solide par filtration et on sèche pour donner 1,21 g de produit de Pf 285-286°C (déc.).

5 On combine ce dernier produit avec la seconde récolte mentionnée ci-dessus et on recristallise à partir d'un mélange de 35 ml d'eau et de 35 ml d'éthanol pour donner. 2,76 g (85 %) d'acide (N-sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-méthylphosphonique de Pf 294-°-295°C (décomposition); = -78,7° (c = 0,5 % dans

10 l'eau); = -277° (c = 0,5 % dans l'eau).

Exemple 4

() Préparation du produit de départ

On dissout 5,88 g (30 mmoles) d'acide (1R)-1-(L-alanyl~ amino)-éthylphosphonique dans 50 ml d'eau et on ajoute à la 15 solution agitée 6,06 g (60 mmoles) de triéthylamine suivis par 50 ml de DM]?. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute 12,5 g (36 mmoles) de N-hydroxysuccinimidester de tert-butoxy-carbonyl-L-méthionine sous la forme d'un solide en une seule fraction, l'ester étant lavé avec 50 ml de DMF. On agite le 20 mélange à 0°C pendant 2 heures puis à la température ambiante pendant la nuit. On fait ensuite évaporer le mélange jusqu'à siccité sous un'vide obtenu avec une pompe à huile, on absorbe le résidu dans 150 ml d'eau et on sépare par filtration une petite quantité de solide. On acidifie le filtrat avec 10 ml 25 d'acide chlorhydrique concentré et on extrait la solution avec " 100 ml de diéthyléther. On lave à nouveau l'extrait de solvant avec 75 ml d'eau, on combine les couches aqueuses, on les laisse reposer à la température ambiante pendant 2 jours puis on fait évaporer pour donner une huile. On dissout cette huile dans 30 100 ml d'éthanol, on agite la solution puis on la traite avec deux fractions de 5 ml d'oxyde de propylène jusqu'à obtenir un pH permanent de 5 environ sur papier indicateur humide. La solution devient une masse gélatineuse qu'on laisse reposer à la température ambiante pendant là nuit. Par filtration on obtient 35 un solide qu'on lave avec 50 ml d'éthanol, et on obtient 13,2 g de produit brut de Pf 220-228°C (déc.). La recristallisation à partir d'un mélange d'un litre d'eau et d'un litre d'éthanol donne 8,17 g d'acide (1R)-1-(L-méthionyl-L-alanylamino)-éthyl-

-18-

phosphonique de Pf 250°-252°C(décomposition); = -35,6°

(c = 0,5 % dans l'hydroxyde de sodium 1N); [a]^g^ = -136° (c = 0,5 % dans l'hydroxyde de sodium 1N). Par évaporation du' filtrat et recristallisation du résidu à partir d'un mélange 5 de 250 ml d'eau, et de 500 ml d'éthanol on obtient encore 1,22 g de Pf 250-252°C (déc.). Rendement total : 9,39 g (95 %)• (B) Procédé

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 1(B)(i), mais en extrayant le résidu obtenu après avoir fait 10 évaporer l'éluat acide de l'étape d'échange d'ions avec du diéthyléther plutôt que de le répartir entre l'eau et le chlorure de.méthylène, à partir de 29 ml de la solution de réserve de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine mentionnée dans l'exemple 1(A)(ii) et de 2,4 g (7,3 mmoles) d'acide 15 (1R)-1-(L-méthionyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique, on obtient, après trituration avec 100 ml d'acétone, 4,07 g de produit brut de Pf 218-222°C (déc.). Par recristallisation à partir d'un mélange -de 400 ml de méthanol et de 400 ml de diéthyléther on obtient, sous, forme de précipité gélatineux, 3,54 g (76 %) du 20 sel de monobenzylamine de l'acide '(1R)-1-[(Itf-benzyloxycarbonyl-_sarc_osy 1 -L-méthiony 1 -L-alany 1 )amino]-éthylphosphonique de .Pf 231°-234°C (décomposition): [a]^ = -28,6° (c = 0,6 % dans 1'-acide acétique; = -111° (c = 0,6 % dans l'acide acé

tique).

25 (ii) On agite 3,76 g (5,9 mmole^ du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(U-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-méthionyl-L-alanyl)amino}-éthylphosphonique à la température ambiante pendant 5 heures avec un mélange de 6 ml de diéthylphosphite et de 12 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 45 % dans 30 l'acide acétique glacial. On ajoute 75 ml de diéthyléther pour précipiter une gomme que l'on lave par décantation avec 75 ml de diéthyléther. On absorbe la gomme restante dans 75 ml de méthanol tout en agitant. On ajoute 3 fractions de 5 ml d'oxyde de propylène pour donner un solide gélatineux qui est difficile à 35 agiter. On laisse le mélange reposer pendant 1 heure puis on filtre. On lave le résidu avec du méthanol et avec du diéthyléther puis on sèche pour donner 2,05 g d'un solide gommeux. Par recristallisation a partir d'un mélange de 80 ml d'eau (une

•h

-19-

certaine quantité de produit insoluble étant séparée par filtration) et de 400 ml d'éthanol, on obtient, sous forme de précipité gélatineux, une première récolte de produit pesant 0,53 g et fondant à 262-265°C (déc.). L'évaporation des liqueurs-mères 5 et la recristallisation du résidu à partir d'un mélange de'30 ml d'eau et de 180 ml d'éthanol donnent une seconde récolte de produit pesant 0,16 g et fondant à 262-264°C (déc.). La recristallisation de la première récolte à partir d'un mélange de 30 ml d'eau et de 120 ml d'éthanol donne l'acide (1R)-1-(H-sarcosyl-

10 L-méthionyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 276°-278°C

« PO

(décomposition); [aj-r, = -56,0° (c = 0,48 % dans l'hydroxyde de .

-PO

sodium 1-N fraîchement préparé); [aj^^ = .-217° (c = 0,48 %

dans 1'hydroxyde de sodium 1-N fraîchement préparé).

Exemple 5

15 (4) Préparation du produit de départ

(i) On dissout 9,1 S (20 mmoles) de I^a,FLm-bis(N-benzyloxy-carbonyl)-L-histidine dans 100 ml de diméthoxyéthane et on ajoute à la solution agitée'2,30 g (20 mmoles) de N-hydroxy-succinimide. On.refroidit la solution à 0°C et on ajoute 4,53 g

20 (22 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à 0°C pendant 2 heures puis on le garde à 0°C pendant la nuit. "On sépare le précipité par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner une gomme. On dissout cette gomme, le N-hydroxysuccinimidester de if*,Nlm-bi s (ïï-benzyl oxycarb ony 1 ) -L-25. histidine, dans 40 ml de DMF et on utilise la solution obtenue dans l'étape suivante.

(ii) On condense 3,14 g (16 mmoles) d'acide (1R)-1-(L-alanyl-amino)-éthyl-phosphonique avec la solution ci-dessus mentionnée de N-hydroxysuccinimidester de î^, Nlm-bis(N-benzyloxycarbonyl)-

30 L-histidine de manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1(B)(i). Après avoir traité de manière normale, on obtient l'acide (1R)-1-[(îf-benzyloxyûarbonyl-L-histidyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique de Pf 256-258°C (déc.).

(iii) On broie 3,27 g (7 mmoles) d'acide (1R)-1-[(N-benzyloxy-35 carbonyl-L-histidyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphoniaue pour obtenir une poudre puis on agite vigoureusement à la température ambiante pendant 6 heures avec un mélange d'acide bromhydrique

à 45 % dans l'acide acétique glacial et de 5 ml d'acide acétique

-20-

glacial. On ajoute 75 ml de diéthyléther pour précipiter une gomme que l'on lave par décantation avec encore 75 ml de diéthyléther. On dissout la gomme résiduelle dans 50 ml de méthanol et on ajoute 2 fractions de 3 ml d'oxyde de propylène à la solution 5 agitée pour donner un solide. On laisse reposer le mélange pendant la nuit puis on sépare le solide par filtration et on le lave1 successivement avec du méthanol et du diéthyléther pour donner 2,47 g de produit brut de Pf 220-230°C (déc.). La recristallisation à partir d'un mélange de 50 ml d'eau et de 10 125 ml d'éthanol donne 2,02 g (87 %) d'acide (1R)-1-(L-histidyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 242°-245°C (décomposition); [QO355 = -166° (c = 0,5 % dans l'eau).

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 15 1(B)(i), on condense 27 ml de la solution de réserve de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine mentionnée dans l'exemple 1(A)(ii) avec 3 g (9,0 mmoles) d'acide (1R)-1-(L-histidyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique. Après qu'on l'ait laissé reposer à la température ambiante pendant 16 heures, le

20 mélange se prend en une masse presque solide. On ajoute 200 ml d'eau puis on agite et on filtre le mélange obtenu. On fait évaporer le filtrat sous un vide obtenu avec une pompe à eau (0,1 mm ïïg) pour donner un solide que l'on triture avec 150 ml d'acétone, qu'on laisse reposer à la température ambiante pendant 1/2 heure 25 puis qu'on filtre pour donner 4,6 g (95 %) de produit de Pf 238-240°C (déc.). La recristallisation d'un échantillon de ce produit à partir de 10 ml d'eau très chaude donne l'acide (1R)-1-[(IT-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-histidyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 243°-245°C (décomposition); [a.]^° = -44,1° 30 (c « 0,46 % dans l'hydroxyde de sodium 0,1-N fraîchement préparé); [c&] 355 = -182° (c = 0,46 % dans l'hydroxyde de sodium 0,1-N fraîchement préparé).

(ii) De manière analogue à ce qui a été décrit dans la partie (A)(iii)'de cet exemple, à partir de 4 g (7,4 mmoles) d'a-

35 cide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-histidyl-L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique on obtient 2,82 g de produit brut de Pf 276-278°0 (déc.). La recristallisation à partir d'un mélange de 30 ml d'eau et de 60 ml d'éthanol donne 2,47 g (69 de

-21-

sel monobromhydrique de l'acide (1R)-1-(N~sarcosyl~L-histidyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 280°-281°C (décomposition); [a]p° = -4-8,2° (c = 0,5 % dans l'eau); [a]20^ = -179° (c = 0,5 % dans l'eau).

5 Exemple 6

(À) Préparation du produit de départ

(i) ' On transforme 6,2 g (14,7 mmoles) de N^-bis(N-benzyloxycarbonyl)-L-histidine pour donner le N-hydroxysuccin-imidester de manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 10 1(A)(ii). On dissout l'ester actif obtenu (environ 14,7 mmoles) dans 25 ml de DM]? et on verse, rapidement goutte à goutte à 0°C la solution obtenue dans une solution agitée de 1,5 g (12 mmoles) d'acide. (IR)-l-aminoéthylphosphonique dans un mélange de 25 ml d'eau, 25 mi de DMF et 2,4 g de triéthylamine. On agite le mé-15 lange à 0°C pendant 2 heures puis à la/fcempérature ambiante pendant la nuit. On sépare par filtration..une pe'tite quantité de solide, on fait évaporer le filtrat sous un vide obtenu avec une pompe à huile et on fait évaporer à nouveau le résidu, d'abord avec de l'eau.puis avec du n-propanol. On obtient 11,6 g de 20. résidu. On triture ce résidu avec 100 ml d'acétone pour donner " un précipité cristallin blanc que l'on sépare par filtration et qu'on lave avec 50 ml d'acétone. On obtient 4,02 g (85 %) d'acide (1R)-1-[ (Ea-benzyloxycarbonyl-L-histidyl)-amino]-éthyl-

20

phosphonique pratiquement pur de Pf 236-239°0 (déc.); [a]D = 25 -18,2° (c = 0,49 % dans l'acide acétique). La recristallisation d'un échantillon à partir de l'eau, de l'éthanol et du diéthyléther donne l'acide (1R)-1-[(Ua-benzyloxycarbonyl-L-histidyl)-amino]-éthylphosphonique de Pf 244°-246°C (décomposition); [a]20 = -18,6° (c = 0,37 % dans l'acide acétique).

30. (ii). On dissout 7,2 g (18,2 mmoles) d'acide (1R)-1-[(ïïa-benzyloxycarbonyl-L-histidyl)amino]-éthylphosphonique dans un mélange de 50 ml d'acide acétique glacial et de 50 ml d'eau et on ajoute à.la solution 1 .g de catalyseur au Pd à 10 ^/charbon de bois. On hydrogène pendant la nuit le mélange obtenu à la 35 température ambiante et à pression normale. On retire le catalyseur par filtration, on fait évaporer le filtrat et on refait évaporer 3 fois le résidu avec de l'eau puis avec du n-propanol. On triture le solide obtenu avec 60 ml de méthanol et "6n filtre

-22-

pour donner 4,17 g de produit brut de Pf 180°C. La recristallisation à partir d'un mélange de ?0 ml d'eau et de 105 ml d'éthanol donne 3}75 g (79 °/o) d'acide (1R)-1-(L~histidylamino)-éthylphosphonique légèrement hygroscopique de Pf 185°C (déc.); 5 [a]p° = -120° (c =0,36 % dans l'eau).

(iii) De manière analogue à ce qui â été décrit dans l'exemple 1(B)(i), on condense 7}2 g (22,5 mmoles) de N-hydroxysuccin-imidester de H-benzyloxycarbonyl-L-alanine avec 3»93 g (15 mmoles) d''acide (.1Ê)-1«-(L-histidylamino)-éthylphosphonique. Après

10 filtration, on fait évaporer le mélange pour donner une huile. La trituration de cette huile avec 150 ml d'acétone donne 6,28 g 'de produit brut de Pf environ 150°C. La recristallisation d'un échantillon de ce produit brut à partir de l'eau, de l'éthanol et du diéthyléther donne l'acide (1E)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-15 L-alanyl-L-histidyl)-amino]-éthylphosphonique de Pf 253°-255°C (décomposition); [a]p° = -44,1° (c = 0,5 % dans l'eau); [a]^^ = -1520' (c = 0,5 % dans l'eau).

(iv) De manière analogue à ce qui a été 'décrit dans l'exemple '5-(A)(iii), à partir de 5>87 g (12,6 mmoles) d'acide (1E)-1-

20 [(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-histidyl) amino]-éthylphosphonique on obtient 4,59 g de produit brut de Pf 197°C (déc.). "La- rècristallisation à partir d'un mélange de 25 ml d'eau (avec filtration) et de 100 ml d'éthanol donne 1,68 g (40 %) d'acide (1E)-l-(L-alanyl-L-histidylamino)-éthylphosphonique de Pf 202°C 25 (décomposition); [a]^ = -37}3° (c = 0,5 % dans l'eau); [a]|°5 = -148° (c = 0,5 % dans l'eau).

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 1(B)(i),'à partir de 18 ml de -la solution de réserve de N-

30 hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine mentionnée dans l'exemple 1(A)(ii) et de 2 g (6 mmoles) d'acide (1E)-1-(L-alanyl-L-histidylamino)-éthylphosphonique on obtient, après trituration avec de l'acétone, 2,57 g d'acide (1E)-1-[(N-benzyl-

oxycarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-histidyl)amino]-éthylphosphonique

35 pratiquement pur de Pf 256° (déc.).

(ii) De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir de 2,5 g (4,6 mmoles) d'acide (1E)-1-[(N-

b e n zy1oxyc arb ony1-s arc o s yl-L-alany1-L-hi st i dy1)ami no]-éthyl-

*1

-23-

" phosphonique on obtient 2,23 g de produit brut de Pf 187°C. La recristallisation à partir d'un mélange de 25 ml d'eau (avec filtration) et de 150 ml d'éthanol donne 1,20 g d'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-alanyl-L-histidylamino)-éthylphosphonique de Pf 5 ,250°C (décomposition); [a]^ = -58,6° (c = 0,5 % dans l'eau); [cûJjç^ = -214° (c = 0,5 % dans l'eau).

Exemple 7

(A)- Préparation du .produit de départ

(i) (a) On agite 10,6 g (30 mmoles) de N-benzyloxycarbonyl-

10 L-nitro-arginine en suspension dans 500 ml d'éther de pétrole avec 3,03 g (30 mmoles) de triéthylamine et on refroidit le mélange à -5°C. On verse goutte à goutte 4,11 g (30 mmoles) de chloroformate d'isobutyle et on maintient le mélange obtenu à -5°C pendant 1/2 heure. On traite rapidement goutte à goutte 15 l'anhydride mixte obtenu tout en agitant à -5°C avec une solution de 3}75 g (30 mmoles) d'acide (1R)-1-aminoéthylphosphonique dans 50 ml d'eau contenant 6,06 g (60 mmoles) de triéthylamine. On agite- le mélange à.-5°C pendant encore 2 heures puis" à la température ambiante pendant la nuit. On ajoute 150 ml d'eau 20 et on sépare les phases. On fait évaporer la phase aqueuse jusqu'à siccité et on absorbe le résidu dans un mélange de 50 ml d'eau et de 50 ml de méthanol. On fait passer la solution à travers une colonne de résine échangeuse de cations (BoD.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO^ÏÏ; 150 g). On élue la colonne avec de 25 1'eau/méthanol (1:1), on fait évaporer l'éluat acide jusqu'à siccité et on fait à nouveau évaporer le résidu avec de l'eau. On répartit le résidu gommeux entre 150 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave à nouveau l'extrait d'acétate d'é-thyie avec 100 ml d'eau. Si l'on continue à extraire avec 2 frac-30 tions de 100 ml d'eau on obtient un second extrait aqueux combiné. On fait évaporer les extraits aqueux, on dissout le résidu dans 11eau/méthanol (1:1) et on titre la solution à pH 4,5 avec de la benzylamine aqueuse 4N. L'évaporation et la cristallisation du résidu à partir du méthanol/diéthyléther donnent 4,12 g 35 du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbo-nyl-L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 214°-217°C (décomposition); [al^ = -16,4° (c = 0,52 % dans le méthanol).

S

-24-

(i) ("b) Oïl dissout 26,5 S (75 mmoles) de N-benzyl'oxycarbo nyl -L-nitro-arginine dans 200 ml de diméthylformamide et on ajoute à la solution agitée 8,6 g (75 mmoles) de H-hydroxy-succinimide. On refroidit la solution obtenue à 0°C et on la 5 traite avec 17 g (82,5 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange obtenu à 0°C pendant 2 heures puis à la température ambiante pendant la nuit. On refroidit le mélange à 0°C et on sépare par filtration le sous-produit solide. On ■fait évaporer le filtrat sous un vide obtenu avec une pompe à 10 huile pour donner une huile jaune pâle, le N-hydroxysuccinimid-ester de N-benzyloxycarbonyl-L-nitroarginine, que l'on dissout dans 60 ml de DMF et que l'on verse rapidement à 0°0 dans une solution de 758 g (62,5 mmoles) d'acide (1R)-1-aminoéthyl-phosphonique. dans un mélange de 60 ml d'eau, 12,6 g de tri-15 méthylamine et 60 ml de DMF. On agite le mélange à 0°G pendant plusieurs heures puis à la température ambiante pendant la nuit On sépare par filtration une petite quantité de solide et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous un vide obtenu avec une pompe à huile à une température de bain de 55°G. On 20 triture l'huile résiduelle avec 100 ml de méthanol.pour donner un solide blanc que l'on sépare par filtration. On dilue le filtrat avec 50 ml d'eau et on fait passer la solution à travers une colonne de résine échangeuse de cations (RSO^H; 500 g) L'élution de la colonne avec du méthanol/eau (2:1) donne un 25 éluat acide de 750 ml que l'on fait évaporer. On répartit le résidu entre 300 ml d'eau et 150 ml d'acétate d'éthyle et on extrait encore laéouche organique avec 100 ml d'eau. On lave encore l'ensemble des extraits aqueux avec 100 ml d'acétate d'é' thyle. Ori lave à nouveau les extraits réunis d'acétate d'éthyle 30 avec deux fractions de 150 ml d'eau. On traite les extraits aqueux réunis avec de la benzylamine comme il est dit dans le paragraphe px^écédent pour donner 11,54 g du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-nitroarginyl)-amino]-éthylphosphonique, de Pf 209-212°C (déc.).

35 .(ii) On verse 4 g (7 mmoles) du sel de monobenzylamine de 1'acide (1R)-1-[(ïï-benzyloxycarbonyl-L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique dans 10 ml d'une solution à 45 % d'acide ■' bromhydrique dans l'acide acétique glacial et on lave avec 3 ml i

-25-

d'acide acétique glacial. On agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures puis on ajoute 75 ml de diéthyléther pour précipiter une gomme. On retire le surnageant par décantation et on -lave la gomme avec encore 75 ml de diéthyléther. On 3 dissout la gomme dans 40 ml de méthanol et on traite la solution agitée avec 5 ml d'oxyde de propylène pour donner un précipité blanc au bout de 5 minutes. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure jusqu'à ce que le surnageant ait un pH ' de 5 au papier indicateur humide. On ajoute encore 3 ml d'oxyde 10 de propylène et on laisse le mélange reposer pendant la nuit. On sépare par filtration le solide séparé et on lave avec du méthanol puis avec du diéthyléther pour donner 2,19 g (95 %) d'acide (iR)-l-(L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique de Pf 240°-243°C (décomposition); [a]p^ = -15,2° (c = 0,51 % dans 15 l'eau).

(iii) On condense 11,5 g "(56 mmoles) de F-hydroxysuccinimid-ester de N-benzyloxycarbonyl-L-alanine avec 8 g (24,5 mmoles) d'acide (1R)-1-(L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique de manière analogue à ce qui a été dit dans le premier paragraphe

20 de cet exemple. En traitant comme il est dit dans ledit paragraphe, on obtient 13,92 g de sel de monobenzylamine de Pf 210-215°C (déc.). La recristallisation d'un échantillon à partir d'un mélange d'eau, d'éthanol et de'diéthyléther donne le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(IT-benzyloxycarbonyl-L-25 alanyl-L-nitroarginyl)-amino]-éthylphosphonique de Pf 228°-230°C (décomposition); [a]p° = -51>5° (c = 0,5 % dans l'acide acétique) (■a^565 = "117° (c = 0,5 % dans l'acide acétique).

(iv) De manière analogue à ce qui a été dit dans le paragraphe (ii) ci-dessus, à partir de 13,4 g (21 mmoles) de sel

30 de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(IT-benzyloxycarbonyl-L-

alanyl-L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique on obtient, après traitement avec de l'oxyde de propylène, 11,3 g de produit brut de Pf 200-2l0°C (déc.). La recristallisation à partir d'un mélange d'eau et d'éthanol donne 7,04 g d'acide (1R)-1~(L-alanyl-35 L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique de Pf 263°-265°C (décomposition); [a]j}^ = -22,9° (c = 0,5 % dans l'eau); [a]?g^ = -71,9° (c = 0,5 % dans l'eau).

h

-26-

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui a été décrit dans le paragraphe (A)(i)(b) de cet exemple, à partir de 45 ml de solution de réserve de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-

5 carbonyl-sarcosine mentionné dans l'exemple 1(A)(ii) et de

5»96 g (15 mmoles) d'acide (1R)-1-(L~alanyl-L-nitroarginylamino) éthylphosphonique on obtient 11 g de sel de monobenzylamine brut de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 230°C (déc.; ra-10 mollissement à partir de 195°C). La recristallisation d'un échan tillon de ce sel de monobenzylamine à partir d'un mélange d'eau, d'éthanol et de diéthyléther donne le sel de monobenzylamine de 1 ' acide (1R)-1-[($T--benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-nitro-arginyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 236°~239°C (décomposi-15 tion); [cc]p° = -38,2° (c = 0,5 % dans l'acide acétique; [a]^5 = -141° (c = 0,5 % dans l'acide acétique).

(ii) De.manière analogue à ce qui a été décrit au paragraphe A(ii) de cet exemple, à partir de 10,5 g (15 mmoles) du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl

20 L-alanyl-L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique on obtient

6,72 g de produit brut de Pf 225-235°C (déc.). La recristallisation à'partir d'un "mélange de 50 ml d'eau (avec filtration) et de 150ml d'éthanol donne 5,25 g d'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-alanyl-L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique de Pf 253°-255°0 25 (décomposition); [ctjjp = -59»9° (c = 0,55 % dans l'eau); [a]|°5 = -195° (c = 0,55 % dans l'eau).

(iii) On dissout 3»92 g (8,4 mmoles) d'acide (1R)-1-(l\T-sarco-. syl-L-alanyl-L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique dans 120 ml d'eau et on ajoute 0,8 g de catalyseur au Pd à 10 %/charbon de 30 bois. On hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on retire le solvant par filtration. On triture le résidu gommeux avec 150 ml de méthanol et on le laisse reposer à la température ambiante. 35 On sépare par filtration le solide séparé et on le lave avec du méthanol puis avec du diéthyléther pour donner 3,05 g de produit brut de Pf environ 200°C (déc.). La recristallisation à partir d'un mélange de 40 ml d'eau chaude (avec filtration) et de b

-27-

140 ml d'éthanol donne, sous forme de précipité cristallin floconneux, 2,44 g d'acide (1R)-1-(îT-sarcosyl~l-alanyl-L-arginylamino)-éthylphosphonique de Pf environ 205°C (décomposition); [a]j)^ = -78,8° (c = 0,5 % dans l'eau); = -295° 5 (c = 0,5 % dans l'eau).

Exemple 8

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 1(B)(i), à partir du N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-

10 carbonyl-L-sérine (préparé in situ sous forme de gomme à partir de N-benzyloxycarbonyl-L-sérine, de N-hydroxysuccinimide et de dicyclohexylcarbodiimide avec le diméthoxyéthane comme solvant) et d'acide (1R)-1~aminoéthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1~[(N-benzyloxycarbonyl-L-séryl)-15 amino]-éthylphosphonique de Pf 207Û~210°C (décomposition); [a]^° ='-24,0° (c = 0,5 % dans l'acide acétique).

(ii) De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 3(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N~ benzyloxycarbonyl-L-séryl)amino]-éthylphosphonique on obtient

20 l'acide (1R)-1-(L-sérylamino)-éthylphosphonique de Pf 250°-251°C (décomposition); [a]^ = -41,7° (c = 0,5 % dans l'eau).

(iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir de la ÎT-benzyloxycarbonyl-L-alanine, de son N-hydroxysuccinimi'dester et de l'acide (1R)-1-(L-sérylamiho)~

' 25 éthylphosphonique on. obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-séryl)amino]-éthylphosphonique de Pf 226°~228°C (décomposition); [r-]p° = -47,0° (c = 0,5 % dans l'eau).

(iv) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 30 5(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-

benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-séryl)amino]-éthylphosphonique on obtient 1'acide (1R)-r1-(L-alanyl-L-sérylamino)-éthylphosphonique de Pf 234o-2'35°0 (décomposition).

(B) Procédé

35 (i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

1(B)(i), à partir d'une solution de réserve de N-hydroxysuccini-midester de la IT-benzyloxycarbonyl-sarcosine et d'acide (1R)-1-(L-alanyl-L-sérylamino)-éthylphosphonique ory5btient le sel de

1

-28-

monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-

L-alanyl-L-séryl)amino]-éthylphosphonique de Pf 219°-221°C

20 '

(décomposition); [a]jj = -60,5° (c = 0,5 % dans l'eau), (ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5 3(ii)} à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-séryl)amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(!N-sarcosyl-L-alanyl-L~séryl-amino)-éthylphosphonique de Pf 259°~260°C (décomposition); [a]|° = -92,3° (c = 0,5 % dans l'eau).

10 Exemple 9

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir du N-hydroxysuccinimidester de la N-benzyloxy-carbonyl-L-alanine et de l'acide (1R)~1-(L-norvalylamino)-éthyl-

15 phosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-norvalyl) amino]-éthylphosphonique de Pf 240-243°C (déc.). On recristallise un échantillon à partir de l'eau très chaude pour donner 0,11 g de produit de Pf 234—237°C (déc.); [a]^° = -39,1°; = ~137°

20 (c = 0,49 % dans l'acide acétique).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-

[ (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-norvalyl) amino] -éthylphosphoniqu< on obtient l'acide (1R)-1-(L-alanyl-L-norvalylamino)-éthyl-

- 25 phosphonique de Pf 268°-270°C; [a.]^ = -50,4°; [cc]^^ = -201°

(c = 0,46 %, solution fraîchement préparée dans l'hydroxyde de

- . sodium 1 N.

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 30 1(B)(i), à partir d'une solution de réserve de M-hydroxysuccinimic ester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine dans le DMF et d'acide (1R)-1-(L~alanyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxy-carbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique

35 de Pf 257°-259°C (décomposition); [a]^° = -43,7°; [a]?°5 = "164° (c = 0,49 % dans l'acide acétique).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1~

-29-

[ (ïï-b enzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-alanyl-L-norvalyl)amino] -éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-alanyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique de Pf 291°-292°C • (décomposition); [a]^ = -110°; [a]^^ = -391° (c = 0,26 % 5 dans l'eau).

Exemule 10 '

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir du N-hydroxysuccinimidester de la N-benzyloxy-

10 carbonyl-L-sérine (préparé in situ de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 8(A)(i)) et de l'acide (1R)-1-(L-alanylamino)-éthylphosphonique, on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-séryl-L-alanyl) amino]-éthylphosphonique de Pf 200°~205°C (décomposition); 15 [a]§° = -53,7°; [a]^ = ~189° (c = °'3 ^ dans 11 eau).

(ii) De manière analogue-à ce qui est décrit dans l'exemple 3(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N~ benzyloxycarbonyl-L-séryl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique on obtient 1'acide (1R)-1-(L-séryl-L-alanylamino)-éthylphosphonique

20 de Pf 256°-257°C (décomposition); [a]^° = -61,4°; = -222°

(c = 0,3 % dans l'eau).

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir d'une solution de réserve de N-hydroxysuccini-

25 midester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine et d'acide (1R)-1-(L-séryl-L-alanylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine hygroscopique de l'acide (1R)-1-[(H-benzyloxycarbo-nyl-sàrcosyl-L-séryl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 204°-205°C (décomposition); [a]^° = -55,9°; [a]fô5 = -201° 30 (c = 0,5 % dans l'eau).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 3(ii)} à.partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-

£ (N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-séryl-L-alanyl) amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(ltf-sarcosyl-L-séryl-L-35 alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 24-9°-250°C (décomposition); = -85,2°; = -301° (c = 0,5 % dans l'eau).

-30-

Bxemple 11

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

7(A)(i)(a), mais en utilisant la N-éthylmorpholine à la place '

"5 de la triéthylamine, à partir de l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-nitroarginine-(L-alanylamino)~éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-nitroarginyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 193°-203° (décomposition).

10 (ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxyc arb ony1-L-nitroarginy1-L-alany1)amin o]-é thy1-phosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(L-nitroarginyl-L-alanyl-amino)-éthylphosphonique de Pf 224°-226°C (décomposition) :

15 [a]p° = -26,0°; [a]^ = -75,6° (c = 0,43 % dans l'eau). (B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(B)(i), à partir d'une solution de réserve de N-hydroxysuccini-midester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine et d'acide (1R)-1-(L-

20 nitroarginyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-"sarcosyl-L-nitroarginyl-L-alanyl))amino]-éthylphosphonique de Pf 212°~215°C (décomposition); la recristallisation d'un échantillon à partir de 1 ' eau/éthanol/éther donne le pt-oduit de Pf

25 219-221°C (décomposition); [a]p^ = -35,6°; = -121°

(c = 0,55 % dans l'eau).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(A)(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(H-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-alanyl)amino]-

30 éthylphosphonique on obtient l'acide (lR)-1-(N~sarcosyl-L~

nitroarginyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 281°-283°C (décomposition); [a]^° = -57>7°; M 355 = -193°-

(iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(B)(iii), à partir de l'acide (1R)-1-(lT-sarcosyl-L~nitro-

35 'arginyl-L~alanyl-amino)-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-arginyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf environ 183°C (décomposition); [a]^° = -59,8°; =

-231° (c = 0,51' % dans l'eau).

-31-

Exenple 12

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 9(A)(i), à partir du N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-

.5 carbonyl-L-norvaline et d'acide' (1R)-1-(L-alanylamino)-éthyl-phosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 225°-229°C (déc.)» La recristallisation d'un échantillon à partir de l'eau très chaude/éthanol/éther donne 10 0,35 g de produit de Pf 230°-232° (décomposition); [ct]^° =

prj U

—4-0,3°; [a]^^^ = -148° (c = 0,51 % dans l'acide acétique).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl-L-alanyl)amino]-éthyl-

15 phosphonique on obtient l'acide (1R)~1-(L-norvalyl-L-alanyl -amino)-éthylphosphonique de Pf 260°-261°C (décomposition);

[a]^° = -46,5° ; = "168° = °'51 °/o dans 1,eau)-

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple .20 1(B)(i), à partir d'une solution de réserve de N-hydroxy-

succinimidester de N-benzyloxy-carbonyl-sarcosine et d'acide • (1R)-1-(L-norvalyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl -sarcosyl -L-norvalyl -L-alanyl) amino] -éthylphosphonique de 25 Pf 233°-23.6°0 (décomposition); [ct]p° = -4-1,8°; [a]^ = -152° (c = 0,49 % dans l'acide acétique).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(ïf-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L~alanyl)-amino]-

30 éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-

norvalyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 277°-279°0 .(décomposition); [a]j^ = -96,0°; [a]^g^ = -34-8° (c = 0,51 % dans 1'eau).

Exemple 13

35 (A) Préparation du produit de départ.

(i) De manière analogue a ce/^ui est décrit dans l'exemple

7(A)(i)(b), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-L-nitroarginine et de l'acide (1R)-1-(nitroarginylamino)-éthylphosphonique on h

-32-

obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyl-oxycarbonyl-L-nitroarginyl-L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique de Pf environ 120°C (déc.)* On utilise ce produit dans l'étape suivante sans plus de purification.

5 . (ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 3(A)(iii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-nitroarginyl-L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(L-nitroarginyl-L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique de Pf environ 195°C (déc.). 10 La recristallisation d'un échantillon à partir de 1'eau/éthanol donne 0,29 g de produit de Pf environ 203°C (déc.); [a]^0 = -5,3°; [a]fg5 = -9,7°, (o = 0,51 % dans l'eau).

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple • 13 7(B)(i), à partir d'une solution de réserve de ïï-hydroxysuccini-

midester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine et d'acide (1R)-1-(L-nitroarginyl-L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique on obtient, après trituration du résidu*obtenu en faisant évaporer l'éluat acide premièrement avec de l'éther puis avec de .1'acétone, l'a-20 cide (1R)-1-[(benzyloxycarbon3rl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-nitro-arginyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 185°-189° (décomposition)

(ii) ' De manière analogue à ce qui est décrit dans 1'"exemple 7(A)(ii)$ à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique

25 on obtient l'acide (1R)-"1-(N-sarcosyl-L-nitroarginyl-L~nitro-

arginylamino)réthylphosphonique de Pf 228°-230°C (décomposition) [a]^° « -34-,3°; = -117° (c = 0,51 %, fraîchement préparé

dans l'hydroxyde de sodium 0,1N).

(iii) 'De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 30 7(B)(iii), à partir de 1'acide (1R)-1-(F-sarcosyl-L-nitroargi-

nyl-L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique on obtient l'acide

(1R)-1-(K"-sarcosyl-L-arginyl-L-arginylamino)-éthylphosphonique '

PO PO

de Pf environ 220°0 (décomposition); [a]D = -4-2,4-°; [a]jg^ =

-160° (c = 0,4-3 % dans l'eau).

35 Exemple 14

(A) Préparation du produit-de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

7(A)(i)(b), à partir du N~hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-

carbonyl-L-norvaline et d'acide (1R)~1-(L-nitroarginylamino)~ éthylphosphonique on obtient, après évaporation de l'éluat acide et trituration du résidu d'abord avec de l'éther puis avec de l'acétone, l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl-5 L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 202°-205°C (décomposition).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(A)(ii), à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl-L-nitroarginyl)amino]-éthylphosphonique on obtient l'a-

10 cide (1R)-1-(L-norvalyl-L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique de Pf 267°~269°0 (décomposition); [a]^° = -25,0°; [a]^gc; = -84-,0 (c = 0,57 °/°i fraîchement préparé dans l'hydroxyde de sodium '0,1JST.

(B) Procédé

15 (i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

7(B)(i), à partir d'une solution de réserve de N-hydroxysuccinim idester de N-benzyloxyçarbonyl-sarcosine et d'acide (1R)-1~(L-norvalyl-L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-20 sarcosyl-L-norvalyl-L-nitroarginyl) amino]-éthylphosphonique de Pf 230°-225°C (décomposition).

"(i-i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(A)(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (IT-b enzyl oxyc arb onyl-s arc osyl-L-n orvalyl-L-ni t r o argi nyl )-25 amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl~ L-norvalyl-L-ni troarginylamino)-éthylphosphonique de Pf 246°-24-9°0 (décomposition); [ct]^ = -4-7>4°; [a]^^ = -157° (c = 53 % dans l'eau).

(iii) 'De manière analogjue à ce qui est décrit dans l'exemple 30 7(B)(iii), à'partir de l'acide (1R)-1-(I\i-sarcosyl-L-norvalyl-

L-nitroarginylamino)-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(lT-s arc osyl -L-norvalyl -L-arginylamino)-éthylphosphonique de Pf environ 200°C; [a]p° = -68,1°; [a]?°5 = -251° (c = 0,52 %

dans l'eau).

35 Exemple 15

(A) Préparation du produit-de départ

(i) - • De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir du N-hydroxycuccinimidester de N-benzyloxy-

~34~

carbonyl-L-norvaline et de l'acide (1R)-1-(L-norvalylamino)~ éthylphosphonique on obtient le sel dé monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl~L-norvalyl-L-norvalyl) amino] -éthylphosphonique de Pf 24-3°-245°C (décomposition) <> On recris-5 tallise un échantillon à partir de l'eau très chaude pour donner •le sel de monobenzylamine pur de Pf 247°-249°C (décomposition); [a]p° = -35,7°; [a]^ = -125° (c = 0,46 % dans l'acide acétique) ►

(ii) - - De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 10 5(A)(iii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1 -[ (N-benzyloxyc arbonyl-L-norvalyl-L-norvalyl) amino] -éthyl- -phosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(L-norvalyl-L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique de Pf 273°t275°C (décomposition); [a]|j0 = -36,0°; [a]^^ - -153°, (c = 0,5 % fraîchement préparé 15 dans l'hydroxyde de sodium 0,1M.

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir d'une solution de réserve de N-hydroxysuccin-imidester de ÏT-benzyloxycarbonyl-sarcosine et d'acide (1R)-1-

20 (L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique on obtient, après évaporation, le produit d'enchaînement brut. Ce produit est trop insoluble dans le méthanol aqueux pour le procédé habituel d'échange d'ions et on le traite donc avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique 2N. On agite le mélange à la température ambiante 25 et on sépare le précipité par filtration pour donner un produit brut de Pf 210-214-°C (déc.). En agitant avec de l'acétone, on obtient alors l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-s^.rcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 217°-219°C (décomposition); [a]^° = -30,2°; [a]jg^ = -113° (c = 0,4-8 % 30 dans le DMSO).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1~(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique de Pf 275°-277°C (décomposition); [a]^° = -83,5°; ~ -306° (c = 0,3 % dans l'eau).

v,

Exemple 16

(A) Procédé de préparation

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir du N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-

5 carbonyl-glycine et: de l'acide (1R)-1-(L-norvalylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R) -1 -[ (N-benzyloxycarbonyl-L-glycyl-L-norvalyl)amino]-éthyl-phosphonique de Pf. 217°-220°C (décomposition).

(ii) • De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 10. 5(A)(iii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-

[(îT-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(glycyl-L-norvalylamino)-éthylphospho-nique de Pf 265°-267°C (décomposition); [a]^0 = -74-,2°; [a]^^ = -271° (c = 0,4-9 % dans l'eau).

15 (B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), àpartir d'une solution de réserve de K-hydroxysuccinimid-ester de .N-benzyloxycarbonyl-sarcosine et d'acide (1R)-1-(glycyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de mono-

20 benzylamine de l'acide (1R)-1~[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-

glycyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 225°-250°C (décomposition).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-

25 1-[(îf-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl)amino]-

éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(îT-sarcosyl-glycyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique de Pf 255°~257°C,(décomposition); [a]§^ - -64,2°; [a]^^ = -235° Ce = 0,4-9 % dans l'eau). Exemple 17

30 (A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

7(A)(i)(b), à partir de la îT-benzyloxycarbonyl-L-nitroarginine et de l'acide (1R)-.1-(L-norvalylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(F-benzyloxy-35. carbonyl-L-nitroarginyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 191-196°C (déc.) qu'on utilise directement dans l'étape suivante.

-36-

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(A)(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1~ [.(IT-benzyl oxyc arbonyl-L-ni troarginyl-L-norvalyl ) amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(L-nitroarginyl-L-norvalyl

5 amino)-éthylphosphonique de Pf 240°~242°G (décomposition); [ct]§° = -14,0°; [cc]|g5 = -46,7° (c = 0,49 % dans l'eau). (B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

7(B)(i), à partir d'une solution de réserve de N-hydroxysuccin-10 imidester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine et d'acide (1R)-1-

(L-nitroarginyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1~[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-norvalyl) amino] -éthylphosphonique de Pf 208~212°C (déc.) que l'on utilise dans l'étape suivante. 15 (ii) De manière analogue à'ce qui est décrit dans l'exemple 7(A)(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-norvalyl)-amino]-éthylphosphonique on'obtient l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique de Pf 245°-20 250oC; [a]^° = -51,4-°; = -W (c = 0,4-9 % fraîchement préparé dans l'hydroxyde de sodium 0,1 N.

(iii) ' De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(B)(iii) à partir de l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-nitroarginyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-

25 (N-sarcosyl-L-arginyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique de

Pf environ 220°G (décomposition); [a]^° = -56,9°; [oû]^^ = -223° (c = 0,51 % dans l'eau).

Exemple 18

(A) Préparation du produit de départ 30 (i) (a) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exem ple. 7(A)(i)(a), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-L-valine et de l'acide (1R)-1-[L-norvalylamino]-éthylphosphonique on obtient 1'acide (lR)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique avec i'acide (1R)-1-[(N-isobutoxycarbonyl-L-35 norvalyl)amino].-éthylphosphonique selon le spectre RMN. On utilise ce produit dans l'étape, suivante sans plus de purification, (i) (b) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'e xemple 1(B)(i), à partir de l'acide (IR)-l-(L-norvalylamino)-

-37-

éthylphosphonique et du N~hydroxysuccinimidester de la N-benzyl-oxycarbonyl-L-valine on obtient, après évaporation du solvant, un résidu qui ne se dissout pas dans l'eau. On agite la suspension aqueuse et on verse de l'acide chlorhydrique 2N à un pH 5 inférieur .à-T pour donner un précipité gélatineux qu'on laisse reposer à 0°C pendant la nuit. On sépare le précipité par filtration et on sèche pour donner un solide cireux. On agite ce solide avec de l'acétone et on filtre pour donner l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-norvalyl) amino]-éthylphospho-10 nique brut de Pf 205-210°C (déc.).

(ii) (a)- De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(A)(ii), à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxy-carbonyl-L-valyl-L-norvalyl)-amino]-éthylphosphonique brut (préparé comme il est dit dans la partie (A)(i)(a) de cet exemple, 15 on obtient l'acide (1R)-1-(L-valyl-L-norvalylamino)~éthylphospho nique de Pf 268-270°C (déc.)} [a]^° = -32,4-° ; M365 = -110° (c = 0 ,4-7 % dans ÏÏC1 1N).

(ii) (b) De manière analogue à ce qui est décrit dans '

l'exemple 7(A)(ii), à partir de l'acide (1R)-1~[(N-benzyloxy-20 carbonyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]~éthylphosphonique brut (prépa ré comme il est dit dans la partie (A)(i)(b) de cet exemple) ~on obtient 1' acide~(1R)-1-(L-valyl-L-norvalylamino)-éthylphospho nique de Pf 268°-270°C (décomposition); [a]^° = -34-,6°; [a]^g^ = -114° (c «= 0,54 % dans ÏÏC1 1N.

25 (B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1(B)(i), à partir de l'acide (1R)-1-(L--valyl-L-norvalylamino) -éthylphosphonique et d'une solution de réserve de N-hydroxy-succinimidester de N-benzyloxycârbonyl-sarcosine on obtient

30 11 acide (1R)-1 -[ (N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-valyl-L-norvalyl) amino]-éthylphosphonique de Pf 228°-230°C (décomposition).

(ii) De manière analogue à ce qui a été'décrit dans l'exemple 5(A)(iii)à partir de l'acide (1R)-1~[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-valyl-L-norvalyl) amino]-éthylphosphonique on obtient

35 1* acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-valyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique dé Pf 280°~282°C (décomposition); [cc]p° = -90,4°; [a]^g^ = -329° (c = 0,52 % dans l'eau). *

-38-

Exemple 19

(À) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans J. Org. Chem. page 1914- (1970), on agite 10,45 g (50 mmoles) de

5 ■ N-benzyloxycarbonyl-glycine dans 100 ml de DMF sec à la température ambiante et on traite avec 62,4 g (400 mmoles) d'iodure d'éthyle et environ 46 g (180 mmoles) d'oxyde d'argent.

On agite, le mélange pendant la nuit et on filtre, on dilue le filtrat avec 400 ml de chlorure de méthylène et on 10 refroidit pendant la nuit.. On sépare par filtration l'iodure d'argent précipité et on lave 2 fois le filtrat avec des fractions de 100 ml d'une solution aqueus.e de cyanure de potassium puis 3 fois avec des fractions de 150 ml d'eau. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium, on filtre et on fait 15 évaporer , d'abord avec une pompe à eau puis avec une pompe à huile, pour donner 14,25 g de N-benzyloxycarbonyl-K-éthyl-glyci-nate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.

(ii) . De manière analogue à ce qui est décrit dans la référence ci-dessus mentionnée, on agite à la température ambiante

20 14,25 g (environ 50 mmoles) de N-benzyloxycarbonyl-ÎF-éthyl-glyci-nate d'éthyle brut avec 150 ml d'éthanol et on traite avec 50'ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N. On agite encore le mélange pendant 30 minutes. On sépare les solvants par évaporation . et on dissout l'huile résiduelle dans 150 ml d'et'U, on refroidit ' 25 à 0°C et on traite avec environ 30 ml d'HCl 21 à pH 2 (rouge

Congo). On extrait le précipité.huileux obtenu avec deux fractions de 200 ml d'acétate d'éthyle, en lavant à nouveau les phases organiques avec deux fractions de 200 ml d'eau. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle réunis sur sulfate de sodium, on 30 filtre et on fait évaporer pour donner une huile. La trituration avec du tétrachlorure de carbone donne un solide que l'on sépare par filtration. On fait évaporer le filtrat pour donner environ 9,5 g de U-benzyloxycarbonyl-N-éthyl-glycine sous forme d'une huile qui a un spectre KM" satisfaisant. On utilise ce produit • 35 dans^l'étape suivante sans plus de purification.

. (iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(A)(ii), à partir de la ïï-benzyloxycarbonyl-N-éthyl-glycine on obtient le H-hydroxysuccinimidester de ÎT-b e nzy 1 oxyc arb onyl-N~

-39-

éthyl-glycine sous forme d'une huile que l'on dissout dans le DM3?. et qu'on utilise dans l'étape suivante sans plus de purification.

(B) Procédé

5 (i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple i

1(B)(i), à partir de la solution ci-dessus mentionnée de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-N-éthyl-glycine et d'acide (1R)-1-(L-alanyl-L-alanyl amino)-éthylphosphonique on obtient un éluat acide à partir de la résine. On fait éva-10 porer cet éluant pour donner une gomme que l'on répartit entre l'eau et le chlorure de méthylène. On obtient alors une quantité substantielle de solide insoluble que l'on sépare par filtration et qu'on sèche pour donner un produit brut de Pf 186-189°C (déc.) La recristallisation à partir de l'éthanol donne l'acide (1R)~ 15 1-[ (N-benzyl oxycarbonyl-N-éthyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl )-amino]-éthylphosphonique de Pf 180°-181°C (décomposition); [a]20 = -24,5°; [a]|= -lOI0'. (c = 0,5 % dans le DM3?). ■

On sépare le filtrat chlorure de méthylène/eau ci-dessus en une couche organique et une couche aqueuse et on re~ 20 lave la couche aqueuse avec 250 ml de chlorure de méthylène. On titre alors la couche aqueuse avec de la benzylamine à pïï 4,5 pour donner le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-N-éthyl-glycyl-L~alanyl-L-alanyl)amino] -éthylphosphonique de Pf 219°-222°C (décomposition; [a]^° = 25 -67,6°; [a]^?5 = -236° (c = 0,5 % dans l'eau).

(ii) On dissout l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-N-éthyl-glycyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique dans l'eau et on ajoute du catalyseur au Pd à 10 %/charbon de bois, du méthanol et quelques gouttes d'acide acétique. On hydrogène le mélange 20 à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant la nuit. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer et réévaporer le filtrat avec deux fractions de n-propanol. On recristallise le solide résiduel à partir de 1'eau/éthanol pour donner l'acide (1R)-1-(N-éthyl~glycyl-L-alanyl-L-alanyl-25 amino)-éthyl-phosphonique de Pf 267°-270°C (décomposition); [a]|° .= 1421° (c = 0,5 % dans l'eau).

-40-

Exemple 20

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19(A)(i), à partir de la N-be zyloxycarbonyl-glycine, de l'io-

5 dure d'allyle et de l'oxyde d'argent dans le DMF sec on obtient le N-allyl-N-benzyloxycarbonyl-glycinate d'allyle brut sous . forme d'une huile jaune.

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19(A)(ii), à partir du N-allyl-N-benzyloxycarbonyl-glycinate d'al

10 lyle, on obtient la N-allyl-N-benzyloxycarbonyl-glycine sous forme d'une huile.

(iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(A)(ii), à partir de la N-allyl-N-benzyloxycarbonyl-glycine on obtient le N-hydroxysuccinimidester de N-allyl-N-benzyloxy-

15 carbonyl-glycine sous forme d'une huile jaune que l'on dissout dans 25 ml de DMF et que l'on utilise dans l'étape suivante sans plus de purification.

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

20 1(B)(i), à partir de la solution ci-dessus mentionnée de N-

hydroxysuccinimidester de N-allyl-N-benzyloxycarbonyl-glycine . et d'acide (1R)-1-(L~alanyl-L~alanylamino)éthylphosphonique on obtient, à partir du partage dans 1'eau/chlorure de méthylène de la gomme provenant de l'éluat acide, un solide qui, selon la 25 chromatographie en couche mince, est l'acide (1R)-1-[(N-allyl-N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique pur.

On sépare le filtrat eau/chlorure de méthylène ci-dessus mentionné en ses différentes couches. On lave la couche 30 aqueuse avec du chlorure de méthylène puis on la fait évaporer pour donner une gomme que l'on dissout dans 1'éthanol/eau et que l'on transformé pour donner le sel de benzylamine. L'évaporation donne un solide gommeux que l'on recristallise à partir de l'éthanol à 90 %/éther pour donner le sel de monobenzyl-35 aminé de l'acide (1R)-1-[(N-allyl-N-benzyloxycarbonyl~glycyl~ L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 233°-235°0

If - "45,1°; [a]|°5

l'acide acétique).

(décomposition); [a]S° = -45,1°; [ccjfL = -170° (d = 0,5 % dans

-41-

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(ÏÏ~allyl-N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique, mais en utilisant 1'eau/éthanol (1:1) pour 5 l'étape d'échange d'ions pour engendrer l'acide libre, on obtient, après hydrogénolyse du groupe N-benzyloxycarbonyle de manière habituelle mais en réduisant simultanément le groupe allyle en groupe n-propyle, le produit brut sous forme d'un gel. La cristallisation à partir de 1'eau/éthanol donne l'acide 10 (1R)-1-[îT-(n-propyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino]-éthylphosphonique de Pf 2630-264°C (décomposition); [a]^ = -110°; [a]|?5 = -392° (c = 1 % dans l'eau).

. Exemple 21

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 35 7(A)(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-allyl-N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique (préparé comme il est dit dans l'exemple 20(B)(i)) on obtient l'acide (1R)-1-(N-allyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-éthylphosphonique de Pf 25/l°-253°C (décomposition); 20 [ct]^° = -110°; [a]^ = -394° (c = 1 % dans l'eau).

Exemple 22

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19(A)(i), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-glycine, de l'io-

25 dure de n-hexyle et de l'oxyde d'argent dans le DMP sec, on obtient le N-benzyloxycarbonyl-N-(n-hexyl)-glycinate de n-hexyle brut sous forme d'une huile.

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple *19(A)(ii), à partir du N-benzyloxycarbonyl-N-(n-hexyl)-glycinate

30 de n-hëxyle, on obtient la N-benzyloxycarbonyl-N-(n-hexyl)-glycine sous forme d'une huile.

(iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(A)(ii), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-N-(n-hexyl)-glycine on obtient le N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-

35 N-(n-hexyl)-glycine sous Informe d'une huile jaune que l'on dissout dans le DMF et qu'oïl utilise dans l'étape suivante sans plus de purification.

-4-2-

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

1(B)(i), à partir, de la solution ci-dessus mentionnée de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-carbonyl-N-(n-hexyl)-5 glycine et d'acide (1R)-1-(L-alanyl~L-alanylamino)-éthylphosphonique on obtient un éluat acide après le traitement avec une résine échangeuse d'ions. On fait évaporer l'éluat pour donner un solide que l'on partage entre l'eau, et l'acétate d'éthyle. On sépare les couches, on lave la phase aqueuse avec de l'acé-10 tate d'éthyle et on lave à nouveau les phases organiques séparément avec de l'eau. On sèche les extraits combinés d'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner un solide jaune que l'on triture avec de l'éther et que l'on filtre pour donner un produit brut hygroscopique de Pf 183-185°C (déc.). 15 La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/éther donne l'acide (1R)-1~[ (N-benzyloxycarbonyl-N~(n-hexyl)-glycyl-L-alanyl-L~alanyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 177°-179°C (décomposition); [a]^° = -46,1°; [0O355 = -173° (c = 0,5 %

dans l'acide acétique).

20 (ii) De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple

5(A)(ii), à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl~IT-(n~ hexyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(E-(n-hexyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 262°-265°C (décomposition); 25 [a]§° = -88,2°; = -323° (c = 0,5 % dans l'hydroxyde de sodium 0,1 N frais.

Exemple 23

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 30 1(A)(ii), à partir.de la H-benzyloxycarbonyl-N-méthyl~L-alanine (préparée comme il est dit dans J. Org. Chem. P* ^915 (1970)), on obtient le H-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-alanine sous forme d'une huile.

(B) Procédé

35 (i) De manière analogue à cé qui est dit dans l'exemple

1(B)(i), à partir du N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-carbonyl-N-méthyl-L-alanine dans le IMF et de l'acide (1R)-1-(L~alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique on obtient un éluat

.-42-

acide à partir de la résine échangeuse de cations. L'évaporation de cet éluat donne un solide que l'on triture avec de l'eau et qu'on sépare par filtration. On triture le solide sur le filtre avec de l'acétone et on recristallise à partir de l'éthanol pour 5 donner l'acide (1E)-1~[(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L~alànyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 225°-226°C (décomposition); [a]^° = -99,3°; = -348° (c = 0,5 %

dans- l'eau).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 10 19(B)(ii), à partir de l'acide (1E)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonique mais en procédant à l'hydrogénation dans l'éthanol aqueux au lieu du méthanol aqueux, on obtient l'acide (1E)-1-(N-méthyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 3*18° -15 320°C (décomposition); [a]^° = -121°; [a]^g^ = -418° (c = 0,5 % dans l'eau).

Exemple 24 i

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple

20 19(A)(i), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-L-norvaline, d'io-dure de méthyle et d'oxyde d'argent dans le DMF sec, on obtient, sous la forme d'une huile jaune, le N-benzyloxy-carbonyl-N-méthyl-L-norvaiinate de méthyle brut.

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple' 25 19(A)(ii), à partir du ïï-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-norvalinate de méthyle, on obtient la N-benzyloxycarbonyl-N~méthyl~L-norva-line sous forme d'une huile.

(iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(A)(ii), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-norvaline

30 on obtient le N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-norvaline sous forme d'une huile que l'on dissout dans le DME et qu'on utilise dans l'étape suivante.

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

35 1(B)(i), à partir de la solution préparée dans la partie

(A)(iii) de cet exemple et-de l'acide (1R)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique (préparé comme il est dit dans l'exemple l5(A)(ii) on obtient l'acide (1E)-1-[(N-benzyloxy-

, h h carbonyl-ÏT-méthyl-L-norvalyl-L~norvalyl-L-norvalyl) amino] -

éthylphosphonique de Pf 195°~200°C (décomposition; [a]^° =

PO

-28,7°.; [a]^^ = -116° (c = 0,5 % dans le diméthylf ormamide). (ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalyl) amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(N-méthyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique de Pf 307°~309°C (décomposition) [a]p^ = -81,1°; [a]^g^ = -291° (c = 0,5 %■> fraîchement préparé dans l'hydroxyde de sodium 0,1N).

Exemple 25

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à celle qui est décrite dans l'exemple 19(A)(i), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-L-valine, de l'iodure de. méthyle et de l'oxyde d'argent dans le DMF sec on obtient le ÎT-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-valinate de.méthyle sous forme d'une huile.

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19(A)(ii), à partir du N-benzyloxycarbonyl-îT-méthyl-L-valinate de méthyle on obtient la N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-valine brute qu'on utilise dans l'étape suivante sans plus de purification. Le composé pur a un Pf de 54-65°C; [a]^° = 18$,1°;

= -318° (c = 0,98 % dans l'éthanol).

(iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(A)(ii) , à partir de la N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-valine brute on obtient le N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-carbonyl-N-méthyl-L-valine sous forme d'une huile que l'on absorbe dans le DMF et qu'on utilise dans l'étape suivante.

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple

1(B)(i), à partir de la solution ci-dessus mentionnée de N-hydroxysucciniinidester de N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-valine et de l'acide (iR)-l-(L-valyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique (préparé comme il est dit dans l'exemple 18) on obtient, après évaporation et traitement avec de l'acide chlorhydrique 0,2 N, une gomme. On traite cette "gomme avec du chlorure de méthylène pour donner une émulsion à laquelle on ajoute du méthanol. Il se forme deux couches. On fait évaporer la couche inférieure et

S

-45-

oel triture la gomme obtenue avec de l'éther, puis avec de l'eau et enfin avec de l'acétone pour donner l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl) amino] -éthylphosphonique de Pf 194o-197°0 (décomposition).

5 (ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(N-méthyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl) amino]-éthylphosphonique de Pf 309°-312°C (décomposition); 10 [a]^° = -55,1°; [a]|g5 = -215° (c = 0,56 % dans l'acide tri-fluor oacéti que) .

Exemple 26

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 15 .19(A)(i), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-L-leucine, ■ de l'iodure de méthyle et de l'oxyde d'argent dans le DMP sec, on obtient le N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-leucinate de méthyle sous forme d'une huile.

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 20 19(A)(ii), à partir du N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-leucinate de méthyle on obtient une huile qui se solidifie au repos. La trituration à l'éther de pétrole et la filtration donnent la . N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-leucine de Pf 69 —7'l °0 ; [ct]^° = -22,0°; [a]|g5 = -91,2° (c = 0,5 % dans l'acétate d'éthyle"). * 25- (iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(A)(ii), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-leucine - • on obtient le produit brut sous la^orme d'une huile. Par trituration avec de l'éther de pétrole on obtient le N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-leucine sous laforme 30 d'un solide de'Pf 73Ô-75°C; [a]^° = -46,9°; M365 = -178° (c = 0,5 % dans l'acétate d'éthyle).

(B) Procédé

(i) On agite 3,23 g (10 mmoles) d'acide (1R)-1-(L-norvalyl-

L-norvalylamino)-éthylphosphonique (pi'éparé comme il est dit 35 dans l'exemple 15) à 0°C avec 30 ml d'eau, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et 60 ml de DMF. On ajoute à la bouillie 4,7 g (12,5 mmoles) de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-leucine. On agite le mélange pendant encore 2 heures

-46-

à 0°C puis pendant 16 heures à la température ambiante pour donner un mélange hétérogène. On sépare un solide par filtration et on fait évaporer le filtrat à la pompe à huile pour donner environ 6 g d'une huile que l'on agite avec 100 ml d'eau et on 5 ajoute 10 ml d'HCl 2 N. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante puis on ajoute 100 ml de chlorure de mé-"thylènê. On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse .avec 100 ml de chlorure de méthylène puis avec 50 ml de chlorure de méthylène. On lave à nouveau les extraits organiques 10 séparément avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner environ 4,7 g d'une huile que l'on traite avec de la benzylamine. Par évaporation et trituration avec de l'acétone on obtient 1,10 g du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl~N-méthyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-15 norvalyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 215°-218°C (décomposition), ' *•

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(A)(ii), à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalyl) amino]-éthylphosphonique 20 on obtient l'acide (1R)-1-(N~méthyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalyl) amino]-éthylphosphonique de Pf 317°C~318°C (décomposition)5 -[a]^0 = -29»9°; M365 = -159° (c = 0,5 °/o dans l'acide tri-iluoroacétique).

Exemple 27

25 (i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

1(B)(i), à partir d'une solution de réserve de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbon^l-sarcosine et d'acide (1R)-1-(L-alanylamino)-éthylph'osphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-30 L-alanyl)-amino]-éthylphosphonique de Pf 224°-226°C (décomposition); [a]^° = -4-9,7°; [a]^^ = -182° (c = 0,49 % dans l'eau), (ii) ■ De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1(B)(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyl oxycarbonyl-sarcosyl-L-alanyl) amino] -éthylphosphonique 35 on obtient l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl~L-alanylamino)-éthyl-pliosphonique de Pf 245°-246°C (décomposition); [ct]^ = -84,2°;

= -312° (c = 0,5 % dans l'eau).

S

-47-

Exemple 28

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), a partir d'une solution de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-L-norvaline dans le DMP (préparé comme 5 il est dit dans l'exemple 24(A)(iii) et d'acide (1R)-1-(L-

norvalylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl~N-méthyl-L-norva-lyl L-norvalyl )aiaino]-éthylphosphonique de Pf 182o-/l.8zf-o0 (décomposition); [a]§° = -53,1°; M365 = -198° (c = 0,5 % dans "10 l'acide acétique).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 7(A)(ii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L~norvalyl-L-norvalyl) amino] -éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(N-méthyl-L-norvalyl-

15 L-norvalylamino)-éthylphosphonique de Pf 294°-295°C (décomposition); [a]^ = -32,6°; = -190° (c = 0,5 fraîchement préparé dans l'hydroxyde de sodium 0,1N).

Exemple 29

(A) Préparation du produit de départ

20 (i) De manière analogue à ce qui a été décrit dans l'exemple

1(B)(i), à partir de l'acide (1R)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique (voir exemple 15(A)(ii)) et du N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-glycine on obtient l'acide (1R)-1~[ (N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalyl)-25 amino]-éthylphosphonique de Pf 195°-205°C (décomposition).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii)t à partir de,l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique on obti ent l'acide (1R)-1-(glycyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthyl-30 phosphonique de Pf 268°-270°C (décomposition); [a]p^ = -83>1°; [a]j°5 = -292° (c = 0,4 % dans ÏÏC1 1-N).

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

15(B)(i), à partir de l'acide (1R)-1-(glycyl~L-norvalyl~L-35 norvalylamino)-éthylphosphonique et d'une solution de réserve de N-hydroxysuccinimidèster de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine on.obtient l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 210°~215°C (décomposition).

h

-48-

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalyl) amino]éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-5 norvalylamino)-éthylphosphonique de Pf 278°-280°C (décomposition) [ct]jjj0 = -85,8°; [a]^ = -512° (c = 0,51 % dans l'eau).

Exemple 30

(A) Préparation du produit de départ

(i) De manière analogue à ce qui-est décrit dans l'exemple 10 15(B)(i), à partir de l'acide (1R)-1-(L-valyl-L-horvalylamino)-

éthylphosphonique (préparé comme il est dit dans l'exemple 18) et du N-hydroxysuccinimide-ester de N-benzyl oxyc arbonyl-L-valine (préparé comme il est dit dans JACS, 86, 1839 (1964)), on obtient l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-L-valyl-15 L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 257°-260°C (décomposition).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir de .l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-l-valyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique on obtient

20 1'acide (1R)-1-(L-valyl-L-valyl-L-noi,valylaiaino)-éthylphospho-nique de Pf environ 280°C (décomposition); [cc]^ = -70,9°; [a]|g5" = -253° (c = 0,48 % dans HC1 1-N).

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 25 15(B)(i), à partir de l'acide (1R)-1-(L-valyl-L-valyl-L-norvalylamino) -éthylphosphonique et d'une solution de réserve de N-hydroxysuc-cinimidester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine, on obtient 2,14 g d'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L>-valyl-L-valyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 257°-

30 261°C (décomposition).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii) à partir de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl.)amino]-éthylphosphonique on obtient 1'acide (1R)-1~(N-sarcosyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl -

35 amino)-éthylphosphonique de Pf 292°-294°C (décomposition); [a]j° = -87,9°; M365 = -519° (c = 0,33 % dans l'acide tri-fluor oacéti que) .

-49-

1 • Exemple 31

(A) Préparation du produit de départ

(i) (a) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir du N-hydroxysuccinimidester de N-5 benzyloxycarbonyl-L-norvaline et d'acide aminométhylphosphonique, on obtient le sel de monobenzylamine brut du produit désiré de Pf 195-193°C (déc.)» La recristallisation d'un échantillon à partir de l'eau très chaude donne le sel de monobenzylamine pur de l'acide (N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl)amino-méthylphospho-10 nique de Pf 203°~205°C (décomposition); = -8,2°; =

-21,3° (c = 0,5 % dans l'acide acétique).

(i) (b) On agite 45,4- g (180 mmoles),de N-benzyloxycarbonyl-L-norvaline dans 200 ml de chlorure de méthylène tout en ajoutant 31,76 g (180 mmoles) de chlorhydrate de diméthyl-amino-

15 .méthylphosphonate. On refroidit la suspension obtenue à -12°C et on verse goutte à goutte'25,3 ml (180 mmoles) de triéthylamine sèche. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange froid pendant .1/4- heure. On'ajoute alors rapidement 56,8 g (230 mmoles) de 2-éthoxy-1-éthoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine 20 dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à froid pendant 2 heures puis à la température ambiante pendant la nuit. On lave le mélange avec 100 ml d'eau puis avec 4- fractions de 100 ml d'HCl 1 N. On réextrait les eaux de lavage acides avec deux fractions de 50 ml &y chlorure de méthylène. On lave les

-* 25' solutions organiques réunies avec 100 ml d'eau et enfin avec trois fractions de 100 ml de.solution de bicarbonate de potas--- ■ sium à 15 puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on fait évaporer. On fait évaporer à nouveau l'huile résiduelle avec du benzène pour donner une huile que l'on tri-30 ture avec 200 ml d'éther anhydre. On obtient 58,2 g de produit brut de Pf 77-80°C. La recristallisation à partir de 200 ml d'acétate d'éthyle donne 50,6 g. de diméthyl-N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl-aminométhylphosphonate de Pf 82°-84-°C.

(ii) (a) De manière analogue à ce qui est décrit dans 35 l'exemple 5(A)(iii) à partir du sel de monobenzylamine de

1'acide (N-benzyloxycarbonyl-L-valyl)amino-méthylphosphonique on obtient l'acide (L-norvalylamino)-méthylphosphonique de Pf 2730-275°C (décomposition); = +61,2°; = +224°

(c = 0,54 % dans l'eau).

-50-

(ii) (b) On agite 37»2 g (100 mmoles) de diméthyl-N-benzyl-■ oxycarbonyl-L-norvalyl-aminométhylphosphonate pendant 5 heures dans 120 ml d'acide bromh.ydriq.ue à 4-5 % dans l'acide acétique glacial. On ajoute alors 500 ml de diéthyléther pour précipiter

5 une huile que l'on.absorbe dans 300 ml de méthanol. On agite la solution et on ajoute 4-0 ml d'oxyde de propylène. Au bout de 5 minutes environ, le produit commence à se séparer par cristallisation et on laisse le mélange reposer dans un réfrigérateur pendant la nuit. On sépare alors le solide par filtration et on 10 le recristallise à partir d'un mélange de 200 ml d'eau très chaude et de 400 ml d'éthanol pour donner 16,7 g d'acide (L-norvalyiamino)-méthylphosphonique de Pf -293°-294°C (décomposition); [a]|° = +62,7° (c = 0,5 °/o dans 1 ' eau).

(iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 15 1(B)(i), à partir du N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxy-

carbonyl-L-norvaline et de l'acide (L-norvalylamino)-méthylpho sphoni que on obtient, après avoir trituré le résidu de l'é-vaporation de l'éluat acide avec de l'éther, l'acide [(N-benzyl-oxyc arbo nyl -L-norvalyl-L-n orvalyl ) ami no] -mé thylpho sphoni que de 20 Pf 175°-185°C (décomposition)»

(iv) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir de l'acide [(N-benzyloxycarbonyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-méthylphosphonique on obtient l'acide (L-norvalyl-L-norvalylamino)-méthylphosphonique de Pf 265°-267°C

25 (décomposition); [a]j)^ = -12,4°; [a]^^ = -36,4-° (c = 0,51 %

dans HC1 1N).

(B) Procédé

(i) .De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1(B)(i), à partir de l'acide (L-norvalyl-L-norvalylamino)-

30 méthylphosphonique et d'une solution de réserve de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-sarcosine on obtient,

après trituration du résidu de 1'évaporation de l'éluat acide avec de l'éther, l'acide [(N-behzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-méthylphosphonique de Pf 205°-208°C 35 (décomposition).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir de l'acide [(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-méthylphosphonique on obtient h

-51-

l1 acide (N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino )'-méthy lphospho-nique de Pf 271°-273°C (décomposition); [a]|° = -56,2°; [ct]^ = -198° (c =0,55 % dans l'eau).

Exemple $2

5 (i) De manière analogue à l'exemple 1(B)(i), à partir d'une solution de N-hydroxysuccinimidester de N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-valine dans le DMP et d'acide (1E)-1-(L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique on obtient le sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-valyl-10 L-norvalyl-L-norvalyl)amino]-éthylphosphonique de Pf 217°-227°C (décomposition).

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir du sel de monobenzylamine de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-N-méthyl-L-valyl-L-norvalyl-L-norvalyl)-15- amino]-éthylphosphonique on obtient l'acide (1R)-1-(N-méthyl-L-valyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique de Pf 300°-302°C (décomposition).-Exemple 33

(A) Préparation du produit de départ 20 (i) De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple

31(A)(i)(b), à partir de la N-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine et "du diméthyl(1R)-1-(L-alanylamino)éthylphosphonate, on obtient, après une recristallisation finale à partir du méthanol, le monométhanolate du diméthyl-(1R)-'1-[ (N-benzyloxyc arbonyl-L-25 tyrosyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate de Pf 103°-106°C. (ii) On hydrogène le monométhanolate du diméthyl-(1R)-1-• [ (N-benzyloxycarbonyl-L-tyrosyl-L-alanyl) amino] -éthylvhocphonate •dans le méthanol contenant de l'acide chlorhydrique méthanolique en présence de Pd à 10 %/charbon de bois. On sépare le catalyseur 30 par filtration et on fait évaporer le filtrat. On fait évaporer à nouveau le résidu avec du toluène et on le met en suspension, dans de l'éthanol/chloroforme. On traite la solution avec de la N-benzyloxycarbonyl-sarcosine et on agite le mélange obtenu à .la température ambiante en ajoutant de la triéthylamine. Au bout 35 d'1/4 heure, on ajoute de la 2-éthoxy-1-éthoxycarbonyl-'1,2-

dihydroquinoléine dans le cliloroforme. On agite le mélange à la température ambiante pendant la nuit et on le fait évaporer, on agite le résidu avec de l'eau, on sépare par filtration, on lave

V)

-52-

et on sèche. Après recristallisation à partir du méthanol/diéthyl éther, on obtient le diméthyl-(1R)-1~[(N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-tyrosyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate de Pf 119°-202°C.

5 (B) Procédé

(i) On agite du diméthyl-(1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-

sarcosyl-L-tyrosyl-L~alanyl)amino]-éthylphosphonate à la température ambiante pendant 18 heures dans l'acide chlorhydrique/ acide acétique. On fait évaporer la solution et on refait évapo-10 rer le résidu avec du toluène. On triture avec de l'éther et on sèche le solide obtenu. On absorbe le solide dans du méthanol, on ajoute de l'aniline et on agite le mélange pendant 1 heure. On sépare par filtration le sel d'aniline, de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-sarcosyl-L-tyrosyl-L-alanyl) amino]-éthyl-15 phosphonique, on le lave avec du méthanol puis avec de l'éther et enfin on sèche, Pf 210-214°C (déc.).

•^ii) On met en suspension le sel d'aniline de l'acide (1R)-1-[ (N-benzyloxyc arbonyl-sarcosyl-L-tyrosyl-L-ala~nyl)amino]-éthylphosphonique dans l'acide acétique et on ajoute du Pd à 20 10 %/charbon sous argon. On ajoute alors de l'acide acétique. On agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante puis on l'hydrogène jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On- triture le solide résiduel avec du méthanol, " 25 on sépare par filtration, on lave et on sèche. On purifie le solide par reprécipitation à partir de l'acide chlorhydrique - • aqueux/éthanol avec de l'oxyda de propylène pour donner l'acide (1R)-1 - (N-sarp osyl-L-tyrosyl-L-alanylamino )-éthylphosphonique de Pf 275°-277°C (décomposition).

30 Exemple 34

(A) Préparation du produit de départ -

(i) .On absorbe du chlorhydrate de N-benzyl-glycine dans de l'hydroxyde de sodium 2 N et on agite le mélange à -5°C en versant goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium 4N et du chloro-35 formate de benzyle. On agite le mélange à froid pendant 2 heures puis on l'agite à la température ambiante pendant 1/2 heure. On retire l'excès de chloroformât© de benzyle par extraction avec de l'éther. On refroidit la couche aqueuse à -5°C et on l'acidi-

i

-53-

- . fie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange

' à froid pendant 1 heure, puis on l'amène à la température am biante et on l'extrait 4 fois avec du diéthyléther. On lave à nouveau les extraits de. diéthyléther avec de l'eau, on filtre 5 puis- on fait sécher sur sulfate anhydre et on filtre à nouveau. . L1 évaporation donne la N-benzyl-N-benzyloxycarbonyl-glycine sous la forme d'une huile.

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 31(A)(i)(b), à partir de la. N-benzyloxycarbonyl-L-alanine et du

10 chlorhydrate de diméthyl-(1R)-1-(L-alanylamino)-éthylphosphonate on obtient le diméthyl (1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate de Pf 153°-155°G.

(iii) ; On dissout du diméthyl-(1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate dans le méthanol et on

35 • hydrogène catalytiquement en présence de Pd à 10 %/charbon de bois. On filtre la solution et on fait évaporer pour donner le diméthyl-(1R)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonate sous forme d'une huile.

(B) Procédé

20 (i) . On dissout du diméthyl-(1R)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonate dans le chlorure de méthylène et on traite la solution avec' de" la- N-benzyl-N-benzyloxycarbonyl-glycine. On agite le mélange obtenu, on le refroidit à -10°C et on ajoute . rapidement, de la 2-éthoxy--1-éthoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoléine.

— '■■•25' On agite le mélange à froid pendant 2 heures puis à latempérature ambiante pendant 60 heures. Après avoir traité de manière habi--- • tuelle, on obtient le diméthy] (lR)-[(N-benzyl-benzyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate de Pf 114°-117°0.

30 (ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple ■ 5(A)(iii), à partir du diméthyl-(1R)-1~[(N-benzyl-N-benzyloxy-carbonyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate on obtient l'acide (1R)-1-(N-benzyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique de Pf 295°-296°C (décomposition).

35 Exemple 35

(A) Préparation du produit-de départ

(i) On ajoute- goutte à goutte du bromoacétate d'éthyle dans le diéthyléther à une solution refroidie à +5°C de cyclo-

%

-54"

propylamine dans le diéthyléther. Il se forme un solide blanc. On.agite le mélange pendant 5 heures tout en continuant de refroidir. On sépare le précipité par filtration, on l'extrait à l'éther et on fait évaporer le filtrat. On triture le résidu 5 avec du benzène/cyclohexane et on sépare le solide par filtration. On fait évaporer le filtrat et on distille et on fractionne le résidu pour donner le cyclopropylamino-acétate d'éthyle, de Peb 32°-55°0/0,7 mm Hg; nj9 = 1,4384-.

(ii) On agite du cyclopropylaminoacétate d'éthyle dans un 10 mélange d'HOl concentré et 'd'eau jusqu'à ce que la réaction se calme. On chauffe alors le mélange au reflux pendant 2 heures. On fait évaporer la solution obtenue pour donner un solide blanc que l'on triture avec de l'acétone et qu'on recristallise à partir du méthanol/acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate "15 de l'acide cyclopropylaminoacétique de Pf 189-191°C (déc.).

(iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 34-(A)(i), à'partir du chlorhydrate de l'acide cyclopropylaminoacétique et du chloroformate de benzyle on obtient la N-benzyloxy-carbonyl-U-cyclopropyl-glycine sous la forme d'une huile qui fi-

20 nit par se solidifier. On l'utilise dans l'étape suivante sans plus de purification.

(B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

31(A)(i)(b), à partir du diméthyl-(1R)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-25 .éthylphosphonate (préparé comme il est dit dans l'exemple

34-(A)(ii)) et de la N-benzyloxycarbonyl-ÎT-cyclopropyl-glycine on obtient le diméthyl-(1R)-1-[ (N-benzyloxycarbonyl-N-cyclopro-pyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate de Pf 120°-123°C.

30 (ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir du N-(1R)-1-(N-benzyloxycarbonyl-N-cyclo-propyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate on obtient l'acide (1R)-1-(N-cyclopropyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino) -éthylphosphonique de Pf 287°-288°C (décomposition). 35 Exemple 36

(A) Préparation du produit de départ

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 34-(A)(i), à partir du chlorhydi'ate de l'acide tert-butylamino-

-55-

acétique et du chloroformate de benzyle on obtient la N-benzyl-oxycarbonyl-N-tert-butyl-glycine sous forme d'une huile. (B) Procédé

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

5 34(B)(i), à partir de l'acide diméthyl-(1R)-1-(L-alanyl-L-

alanylamino)-éthylphosphonique et de la N-benzyloxycarbonyl-N-tert.butyl-glycine on obtient le diméthyl-(1R)-1-[(N-benzyloxy-carbonyl-N-tert.butyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthyl-phosphonate de Pf 75°-90°C.

10 (ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 34(A)(iii), à partir du diméthyl-(1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl~ N-tert.butyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl) amino]-éthylphosphonate on obtient le diméthyl (1R)-1-[ (N-tert.butyl glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate de Pf 148°-152°C. 15 (iii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir du diméthyl-(1R)-1-[(H-tert.butyl-glycyl-L-alanyl -L-alan 1)amino]-éthylphosphonate on obtient l'acide (1R)-"1-(ïï"-tert .bu tyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthyl-phosphonique de Pf 272°-274-°C (décomposition).

20 Exemple 37

(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 34-(B)(i), à partir du diméthyl-(1R)-1-(L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonate et de la N-benzyloxycarbonyl-N-phényl-glycine [préparée comme il est dit dans J. Med. Chem.,15 * (7)? 720-726

25 (1972)] on obtient le diméthyl-(1R)-1-[(N-benzyloxycarbonyl-N-phényl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate de Pf 123°-125°C.

(ii) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 5(A)(iii), à partir du • diméthyl-(/lR)-1-[ ( N-b e nzyl oxyc arbonyl-N-

30 phényl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl)amino]-éthylphosphonate on obtient l'acide (1R)-1-(N-phényl-glycyl-L-aïanyl~L-alanylamino)-éthylphosphoniaue de Pf 216°-218°C (décomposition).

Exemple A -

On prépare.une solution injectable de 1000 ml conte-35 nant -les ingrédients suivants :

] - Pour 1000 ml

Acide (1R)-1-(N-sarcosyl-glycyl-L-

alanylamino)-éthylphosphonique 50,0 g

'

-56-

Chlorocrésol 1,0 g

Acide acétique glacial 1,2 g

Solution, d'hydroxyde de sodium (0,1 N)

q.s.p. pH 4,5

.5 Eau injectable q.s.p. 1000 ml

Claims (1)

1. 57

   - REVERDIGATIONS

   50

   35

   1 - Procédé de préparation de composés de formule générale

   R

   R—— HH—CÏÏ—CO-

   10

   R

   -mi— ch—co-(b)

   R1 0

   llX0ïï

   -EH—CH—P

   (a) OH

   n

   (I)

   I ^

   où R représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou hydroxyméthyle ou un groupe mono-, di- ou tri-halométhyle; R représente le groupe caractérisant d'un acide a-aminé du type 15 normalement rencontré dans les protéines ou un groupe alcoyle inférieur ou hydroxyalcoyle inférieur autre ..que. le groupe caractérisant d'un acide a-aminé du type normalement rencontré dans les protéines; R représente un alcoyle inférieur, un cycloalcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un aryle ou un arylalcoyle 20 inférieur; R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; n vaut 1, 2 ou 3; la configuration à l'atome de carbone désigné par, la) est (R) lorsque R"*" représente aujtrei chose-,

   qu'un atome d'hydrogène et la configuration à l'atome de carbone désigné par (b) est (L) lorsque R représente autre chose qu'un 25 atome d'hydrogène,

   et leurs sels utilisables en pharmacie,

   procédé dans lequel :

   a) On sépare par des. procédés connus en soi le (s) groupe (s)

   protecteur(s) dans un composé de formule générale

   R'

   R — N-

   R /

   •CH

   fi-

   -C0-

   R'

   20

   • NH — CH ■ (b)

   ■CO-

   R10 0

   ■HH—CH-(a)

   n

   ■ OR

   OR'

   (la)

   où n, R^ et RZi" ont la signification donnée. ci-dessus ; R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur

   58

   7 r 10

   ,\lcoyle inférieur; R .représente un groupe protecteur; R a

   «une des valeurs accordées à r"' ci-dessus ou représente un ' 20

   "-troupe hydroxyméthyle protégé; R a-l'une des valeurs accordées p ^ ^

   •t, S ci-dessus sauf que tout groupe amino présent peut être V,ous forme protégée et que tout autre groupe fonctionnel qui v,_iut être présent est sous forme protégée- lorsque cela est nécessaire;- la configuration à l'atome de carbone désigné (a) est v *10 \

   (H) lorsque R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène;

   wt la configuration à l'atome de carbone désigné comme (b) est w ' pQ f

   (L) lorsque R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, h) Si on le désire, on transforme un composé de formule sréûérale I obtenu en un sel utilisable en pharmacie.

   2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le composé de formule générale la de la façon suivante: On condense un composé de formule générale

   (II)

   (III)

   avec la condition que où R5, R4, R5, R6, R7, et R^w ont la signification donnée ci-dessus.

   3 - Procédé selon la revendication 2 où la somme de £ et de m vaut 20

   4- - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3? dans lequel on condense un composé de formule II où & vaùt 2 &vgc un composé de formule III où m vaut zéro.

   H-

   R'

   20

   -ÏÏH— CH—CO . (b)

   R10 0

   J. "•

   --KH— CH— P. (a)

   .OR

   'OR'

   avec un composé de formule générale

   R7 R4

   R<— N-CH—CO-

   R'

   20

   m—ch—co-(b)

   -OH

   m où £ et m valent chacun zéro, 1, 2 ou 3, la somme de & et de m vaut 1, 2 ou 3; et

   .in • on ~ ~

   59

   5 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2, 3 et

   ' V 1

   4, dans lequel on prépare un dérivé peptidiaue où R représente le groupe méthyle.

   6 - Procédé selon l'une des revendications 1 â 5 dans

   2

   5 lequel on prépare un dérivé peptidique où le ou les groupes R " représentent le(s) groupe(s) caractérisant(s) d'un acide a-aminé du type que l'on rencontre normalemenjb dans les protéines ou un groupe alcoyle inférieur autre que le groupe caractérisant d'un acide a-aminé du type que l'on trouve normalement dans les pro-10 teines.

   7 - Procédé se-lon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel on prépare un dérivé peptidique où R représente un groupe alcoyle inférieur.

   8 - Procédé selon là revendication 7* dans lequel on 15 prépare un dérivé peptidique où R^ représente le groupe méthyle.

   9 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare 1' acide (1R)-1~(K-sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)~ éthylphosphonique ou un de ses sels utilisables en pharmacie.

   10 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel on 20 prépare l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-alanyl-L-arginylamino)~

   éthylphosphonique ou un de ses sels utilisables en pharmacie.

   11 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare 1'acide (1R)-1-(ïT-méthyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique ou un de ses sels utilisables en pharmacie.

   25 *12 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare l'acide (1R) 1-(N-méthyl-L-norvalyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique ou un de ses sels utilisables en pharmacie.

   13 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel on 30 prépare l'acide (1R)-1-(H-sarcosyl-L-alanyl-L-n'arvalylainino)-" -

   éthyl-phosphonique ou un de ses sels utilisables en pharmacie..

   14 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare l'acide (1R)-1-(ïï-sarcosyl-L—norvalyl-L-norvalylamino)-éthyl-phosphonique ou un de ses sels utilisables en pharmacie.

   35 15 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare 1'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-arginylamino)~ éthyl-phosphonique ou un de ses sels utilisables en pharmacie.

   60

   16 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare 1'acide (iR)-l-(N-allyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthyl-phosphonique ou un de ses sels utilisables en pharmacie.

   17 - Procédé selon la revendication 1 dans lequel on

   5 prépare :

   1'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-glycyl-L-alanylamino)-éthyl-phosphonique ;

   11 acide (1R)-1-(ïï-sarcosyl-L-méthionyl-L-alanylamino)-éthylpho sphoni que ;

   "10 • l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-histidyl-L-alanylamino)-

   éthylphosphonique;

   11 acide (N-sarcosyl-L-alanyl-L-alanylamino)-méthylphosphoni que j l'acide (1R)-1-(ïT-sarcosyl-L-alanyl-L-histidylamino)-15 éthylphosphonique;

   " l'acide (1R)-1~(N-sarcosyl-L-arginylr-L-arginylamino)-éthylphosphonique;

   1'acide (1R)-1-(ïï-sarc osyl-L-glycyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique;

   20 l'acide (1R)-1-(lT-sarcosyl-L-arginyl-L-norvalylamino)-

   j •• éthylphosphonique;

   l'acide (1R)-1-(îT-sarcosyl-L-valyl-L-norvalylamino)~ éthylphosphonique;

   l'acide (1R)-1-(Iï-sarcosyl-L-alanylamino)-éthylphos-

   25 phonique ;

   l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-glycyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-éthylphosphonique;

   l'acide (1R)-1-(H-sarcosyl~L-séryl-L~alanylamino)-éthylphosphonique;

   30 l'acide (N-sarcosyl-L-norvalyl-L-norvalylamino)-méthyl-

   phosphonique ;

   l'acide (1R)-1-(lT-éthyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)-éthylphosphonique;

   1'acide (1R)-1-(N-(n-propyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-35 amino)-éthylphosphonique;

   1'acide (lR)-1-(N-(n-hexyl)-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-éthylphosphonique; <k

   61

   l'acide (1R)-1-(N-méthyl~L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino)-éthylphosphonique;

   l'acide (1R)-1-(N-méthyl-L-valyl-L-valyl-L-norvalyl -amino)-éthylphosphonique;

   5 l'acide (1R)-1-(]î-niéthyl-L-leucyl-L-norvalyl-L-norvalyl amino)-éthylphosphoni que ;

   11 acide (1H)-1~(N-sarcosyl-L-valyl-L-valyl~L-norvalyl-amino)-éthylphosphonique;

   l'acide (1R)-1-(N-méthyl-L-valyl-L-norvalyl-L-norvalyl-10 amino)-éthylphosphonique;

   l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl-L-tyrosyl-L-alanylamino)-éthyl-phosphonique;

   l'acide (1E)-1-(H-sarcosyl-L-arginyl-L-ialanylamino)-éthylphosphonique ;

   15 l'acide (1R)-1-(N-sarcosyl~L-alanyl-L-sérylamino)-

   '* éthylphosphonique; .

   l'acide (1R)-1~(N-sarcosyl-L-norvalyl-L-alanylamino)-étnylphosphonique;

   l'acide (1R)-1-(N-eyclopropyl-glycyl-L-alanyl-L-alanyl-ciO amino)-éthylphosphonique;

   1'acide (1R)-1-(N-Tert.butyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino) -éthylphosphonique ;

   l'acide (1R)-1-(N-benzyl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)~ éthylphosphonique; ou 25 l'acide (1R)-1-(N-phényl-glycyl-L-alanyl-L-alanylamino)~

   éthylphosphonique;

   ou leurs sels utilisables en pharmacie.

   18 - Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques, procédé qui implique de mélanger un composé de formule 30 générale I tel que décrit ci-dessus, ou un de ses sels utilisables en pharmacie, comme ingrédient actif, avec des supports, et/ou excipients solides ou liquides, thérapeutiquement compatibles, inertes, et non-toxiques communément utilisés dans de telles préparations.

   35 19 - Préparation pharmaceutique contenant un dérivé pep tidique de formule générale I tel que défini ci-dessus, en association avec un support pharmaceutique compatible.

   62

   20 - Dérivé peptidique de formule générale I tel qu'exposé dans là revendication 1, lorsqu'il est préparé par le procédé revendiqué dans l'une des revendications 1 à 17 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.

   5 21 - Les composés de formule générale

   10

   H-

   R'

   20

   -EH—GH—-COCO

   R10 0 c

   I IU0R-

   -EH—CH—P.

   (a)

   (Ha)

   'OR

   5 6

   15 où •£' vaut 2 ou 3, et R représentent chacun un atome d'hydro-

   • ~~ - r ^ q

   . gène ou un groupe protecteur alcoyle inférieur; R a l'une des

   • • i valeurs accordées à R ci-dessus ou représente un groupe hydroxy-

   20 ✓ 2

   méthyle protégé; et R a l'une des valeurs accordées à R ci-

   dessus sauf que tout groupe amino éventuellement présent peut

   èo être sous forme protégée et avec la précision qu'au moins un i 20

   1 groupe R représente un groupe alcoj/le inférieur ou hydroxy(al-coyle inférieur) autre que le groupe- caractérisant d'un acide aminé du type normalement rencontré dans les protéines ou un groupe hydroxy-(alcoyle inférieur) dont la fraction

   25 hydroxy est protégée; et où la configuration aux atomes de carbone désignés par (a) et (b) est tellr. que définie ci-dessus. 22 - Composés de formule générale :

   30

   R7 R4

   3 1 /

   R — N—CH —CO

   20

   R'

   • EH— CH— CO (b)

   R10 0

   I H /0E

   ■EH—* CH—P (a)

   \ 5 OR

   n

   (la)

   35 où n, R^ et R4 ont la signification donnée ci-dessus; R^ et R^

   représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur n 10

   alcoyle inférieur; R représente un groupe protecteur; R a

   1 ✓

   l'une des valeurs accordées à R ci-dessus ou représente un

   63

   n

   20

   groupe hydroxyméthyle protégé; E a l'une des valeurs accordées

   à R ci-dessus sauf que tout groupe amino présent peut être sous forme protégée et que tout autre groupe fonctionnel • peut

   être présent sous forme protégée; la configuration à l'atome

   10

   5 de carbone désigné (a) est (E) lorsque E représente autre chose qu'un atome d'hydrogène; et la configuration à l'atome de carbone

   /• r 20

   désigné comme (b) est (L) lorsque E représente autre chose qu'un atome d'hydrogène.

   OPIGIffr1

   en & v**)®8 , . Renvois

   — roolrav4„„1

   _ mot a.i°ute —""

   José CURAU

   Conseil ea Proprt4« hWn*

   MONTE-CARLO

   Par pr<vîtir^ï<w» <î£

   y, tiovvvw-

   «So^éfi