MC1199A1

MC1199A1 - Composes tricycliques

Info

Publication number: MC1199A1
Application number: MC781312A
Authority: MC
Inventors: A Kaiser; M Chodnekar
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-07-25
Filing date: 1978-07-13
Publication date: 1979-03-19
Also published as: GB2001638B; SE7808111L; FR2398748A1; FI782248A7; NL7807507A; MY8500249A; ES471981A1; AU3812778A; DK144128B; FI63409B; FR2398748B1; AT363479B; ATA535178A; NZ187921A; PH14642A; IE781478L; AU519688B2; BR7804763A; DE2832138A1; AR218500A1

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux composés tri-cycliques , c'est-à-dire des imidazoquinazolines de formule

1 2

où R et R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un halogène, un phényle, un phénoxy, un amino, un alcoylamino inférieur ou un dialcoylamino

1 2

15 inférieur, ou R et R représentent également ensemble un methyl-

3

enedioxy sur deux atomes de carbone voisins ; R represente un

4

hydrogéné, un alcoyle inférieur ou un phenyle ; R un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un arylalcoyle inférieur ou un aryle,

20 leurs tautomères et les sels de ces composés.

L'expression "inférieur" utilisée ici concerne de préférence des radicaux ayant de 1 à 6, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone. Les radicaux alcoyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Comme exemples de radicaux alcoyle on trouve : le 25 méthyle, l'éthyle, le propyle, 11isopropyle, le butyle, l'iso-

butyle, le pentyle et l'hexyle. L'aryle représente en particulier le phényle ou le phényle substitué par un halogène, un alcoyle inférieur, un hydroxy et/ou un alcoxy inférieur.

Parmi les composés de formule I, on préfère ceux qui se

30 présentent sous la forme D. On préfère en outre les composés de

13 2

formule I, où R et R représentent un hydrogène, R un halogene en position 6 ou 7 ou un alcoyle inférieur en position 6, en par-

4

ticulier le 6-chloro, le 7-bromo ou le 6-méthyle, et R un alcoyle inférieur, en particulier le méthyle. 35 On préfère en particulier :

La D-6-chloro-l,5-dihydro-3-méthyl-imidazo[2,l-b]quinazo-lin-2(3H)-one ;

la d-l,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one ;

2

la D-7-bromo-l,5-dihydro-3-méthyl-imidazo[2,l-b]quinazo-lin-2(3H)-one ;

et leurs sels.

Comme exemples de composés de formule I, on trouve :

l-b]quinazolin-2(3H)-one ;

la L-6-chloro-l,5-dihydro-3-hydroxyméthyl-imidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one ;

'la L-6-chloro-l,5-dihydro-3-phényl-imidazo[2,1-b]quinazo-10 lin-2(3H)-one ;

• la L-6-chloro-l,5-dihydro-3-isobutyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2 (3H) -one ;

la L-3-benzyl-6-chloro-l, 5-dihydro-imidazo [ 2., 1-b] quinazolin-2 ( 3H)-one ;

15 et leurs sels.

L'invention concerne en outre un procédé de préparation des composés mentionnés ainsi que les préparations pharmaceutiques ayant pour base les composés mentionnés.

Les composés de formule I peuvent se présenter sous diffé-20 rentes formes tautomères. L'invention ne se limite donc pas aux composés répondant à la formule I représentée ci-dessus, mais comprend également les tautomères, par exemple ceux qui répondent aux formules

5

la L-6-chloro-l,5-dihydro-3-méthyl-7-méthoxy-imidazo[2

25

r3

oh |a

30

et h

,N

Ib

35

3

10

Les composés de formule I et leurs tautomères, par exemple la et Ib, peuvent en outre se présenter sous forme de racéma tes ou sous forme optiquement active, et toutes ces formes font l'objet de la présente invention.

Comme exemples de sels utilisables en phsiologie, on trouve les sels d'acides minéraux, comme les chlorhydrates, brom hydrates, sulfates et phosphates ; les sels d'acides sulfoniques organiques, comme les alcoylsulfates et les arylsulfonates ; et les sels d'acides carboxyliques, comme le succinate, le citrate, le tartrate et le maléate.

Les composés de formule I et leurs tautomères peuvent être préparés selon l'invention de la façon suivante : a) On fait réagir un composé de formule

15

20

HNHCHCOOR5

r'

I!

25

14 5

où R - R ont la signification donnée ci-dessus et ou R represente un alcoyle inférieur, avec du bromocyanure, ou b) on traite avec de l'ammoniac un composé de formule

30

111

CHCOOR5

1 5

35 où R - R ont la signification donnée ci-dessus.

La réaction d'un composé de formule II avec du bromocyanure s'effectue en pratique en chauffant dans un solvant, comme un alcool inférieur, par exemple l'éthanol. La réaction

4

d'un composé de formule III avec de l'ammoniac s'effectue en pratique en chauffant dans un solvant comme un alcool inférieur, par exemple de l'éthanol et de l'eau.

On peut halogéner de manière classique un composé de for-1 2

5 mule I où R et/ou R est un hydrogène. On peut ainsi faire réagir par exemple une solution d'un composé non-substitué dans les positions 6, 7, 8 et 9 dans l'acide acétique avec du brome pour obtenir le composé 7-bromo.

1 2

On peut préparer les composés de formule I, ou R et R 10 sont différents d'un groupe amino éventuellement alcoylé, selon le schéma de formules donné ci-dessous, où Y représente un chlore

11 21 12

ou un brome, R et R ont la même signification que R et R

3 4

à l'exception de 1'amino éventuellement alcoylé et ou R et R ont la signification donnée ci-dessus.

On peut en outre préparer les composés de formule I selon le schéma de formules donné ci-dessous, où Z représente un oxygène ou un soufre, M un ammonium, un potassium ou un sodium, et où les autres symboles ont les significations données ci-dessous.

Schéma de formules I

15

20

25

I^/PtjPd ou Ni de Raney r!1

par exemple dans c2h5oh

BrCN

•par exemple . dans C2HJ-OH

30

Y-CH-COY

R

par exemple dans thf 0-100°c

5

Schéma de formules II

M-Z-CN

|HNH(jHCOOR5ac£rïe acétique -~ pj3 r4 ou .nvrirlinp ou ,gyxidine 25-100"c

10

15

20

CH3I/K2C°3 thf, 20-100°c sch3

Hj/Pt, Pd •-ou Ni de Raney par exemple' dans C^Hç-OH

H

ïî:^\_n nht '-"dans H„0,'~C0H,0H I ou"laPyridmeé -> ni

J r4 ,

r3 i

20 - reflux 1-50 Atm.

R2

SCH3

' y=°

R3

25

30

NHg - dans C^H^OH ou la"'- -20-l00°c, 1-50 Atm. pyridine

35

Les composés de formule II sont nouveaux et font donc également l'objet de l'invention.

Les composés de départ de formules II et III peuvent être préparés selon le schéma de formules III donné ci-dessous, où X représente un halogène et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessous, ou par analogie avec les procédés donnés dans les exemples.

10

15

20

25

30

35

7

Schéma de formules III

CHNH'

H9NCHC00R5

cichcoor5

R

hnhchcoor5

coci

2

çhnhch coo r5

chcoor5

8

Les composés de formule I, leurs tautomères et les sels de ces composés utilisables en pharmacie s'appliquent comme médicaments. Ils inhibent par exemple l'agglutination des plaquettes sanguines et peuvent donc être utilisés pour empêcher les thromboses. Ils ont également une action sur le système circulatoire. On"peut ainsi les utiliser, étant donné leur action ino-trope positive sans tachycardie notable pour le traitement et la prophylaxie des arrêts du coeur et des faiblesses cardiaques.

Les composés de formule I et leurs tautomères peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels, mélan gés à un support pharmaceutique inerte, organique ou inorganique, adapté à l'application entérale, percutanée ou parentêrale, comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules ; sous forme semi-solide, par exemple sous forme d'onguents ; ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et, selon les cas, contiennent soit des adjuvants, comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels destinés à modifier la pression osmotique, soit des tampons. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement utiles. On préfère l'administration orale des,composés de l'invention. Pour les adultes, la dose quotidienne orale peut être comprise entre 0,5 et 30 mg/kg et la dose quotidienne parentêrale entre 0,05 et 10 mg/kg.

L'action d'inhibition de l'agglutination est prouvée par le procédé de 11aggrégomètre de BORN [Nature 194, 927 (1962)] et de MICHAL et BORN [Nature 231, 220 (1971)]. La vitesse maximale d'agglutination est prise comme paramètre expérimental et la concentration efficace (CE^^) est évaluée à partir des courbes dose-effet.

On obtient du plasma humain par centrifugation à partir de sang veineux décomposé avec du citrate (10,6 nm). On mélange

8,0 ml de plasma avec 10 microlitres de suspension aqueuse des composés expérimentaux, on fait incuber pendant 10 minutes à 37°C, et on induit l'agglutination en ajoutant 10 microlitres d'une suspension de fibrilles de collagène.

On obtient du plasma de lapin par centrifugation à partir du sang artériel décomposé avec du citrate (9 mM). On mélange 1 ml de plasma avec 10 microlitres de solution expérimentale et on fait incuber pendant 1 minute à 37°C, et l'on ajoute 8 microlitres de suspension de fibrilles au collagène ou 10 'microlitres d'adénosine-diphosphate (ADP) dans une solution de sel de cuisine -4

10 M. On utilise comme témoin du plasma incubé avec du DMSO. Les résultats sont donnés au tableau I ci-dessous. On mesure l'effet inotrope positif après administration orale des substances expérimentales à des chiens de berger éveillés. Dans ce but, les animaux sont munis d'un système de télémé-trie à pression implanté, l'enregistreur de pression étant fixé dans le ventricule gauche. On émet la pression ventriculaire gauche hors de l'animal par l'intermédiaire de l'émetteur radio implanté, et on la reçoit, on la démodule et on l'amplifie par un système d'antennes et de récepteurs appropriés. Par différentia-tion de la branche montante de la pression ventriculaire gauche (PVG) on détermine la vitesse maximum d'augmentation de la pression (dPVG/dtmax), qui sert de paramètre de contractilité. Simultanément, on enregistre la fréquence au cardiotachographe. Sous inotropie, on trouve la modification en pourcentage (A %)

de dPVG/dt et la durée d'action en minutes (Min.). Sous tachy-' max J

cardie on trouve les modifications en pourcentage de la fréquence cardiaque (A %) après apport de substance expérimentale et la durée d'action en minutes (Min.). Les résultats sont donnés dans le tableau II ci-dessous.

TABLEAU I

Plasma de lapin

Plasma humain

Composé

Çollagëne CE 50 yM

ADP CE 50 ' yM

Collagène CE 50 yM

Chlorhydrate de D-1,5-dihydro-3,9-diméthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)one

3,0

32

26

Chlorhydrate de L-1,5-dihydro-3-9-diméthyl-imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one

18

60

49

Chlorhydrate de D-1,5-dihydro-3,7-diméthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one

3,1

19

3,4

Chlorhydrate de L-1,5-dihydro-3,7-diméthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one

22

77

33

Chlorhydrate de D-1,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one

0,19

2,2

2,3 -

Chlorhydrate de L-1 ,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one

0,93

11

6,2

Chlorhydrate de L-1,5-dihydro-3-hydroxy-méthyl-6-méthyl-imidazo-[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one

-

14

TABLEAU II

Composé

Dose

Inotropie

Fréquence cardiaque mg/kg

A %

Min.

" A %

Min.

Chlorhydrate de D-6-chloro-1,5-dihydro-3-mëthyl-imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one

5

93

145

28

115

Chlorhydrate de D-1,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one

10

82

440

63

480

Chlorhydrate de L-1,5-dihydro-3,9-diméthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one

10

43

\

120

16

100

12

Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius.

EXEMPLE 1

A une solution de 11,8 g d'ester éthylique de N-(2-amino-5 3-méthylbenzyl)-L-alanine dans 30 ml d'éthanol on ajoute, à la température ambiante, tout en agitant une solution de 5,3 g de bromocyanure dans 10 ml d'éthanol. On chauffe le mélange réac-tionnel au reflux pendant 1 heure puis on le concentre jusqu'à siccité sous une pression réduite. On mélange de résidu avec 10 100 ml d'eau et on le rend alcalin par addition d'hydroxyde d'ammonium 3 N tout en agitant. On agite ensuite le mélange pendant encore 30 minutes et on l'extrait 3 fois avec à chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On lave 2 fois les extraits organiques avec à chaque fois 150 ml d'eau, on sèche sur sulfate 15 de sodium et on concentre. On recristallise le résidu à partir de l'éthanol ; il donne la L-1,5-dihydro-3,9-diméthylimidazo[2, l-b]quinazolin-2(3H)-one, Pf 259-261°, [a]D +15,5° (c = 1 % dans le méthanol).

Par recristallisation de la base ainsi obtenue à partir 20 de l'acide chlorhydrique 1 N et de 1'acétonitrile (3:1) on obtient le chlorhydrate de P£ 272-275° (déc.).

On prépare le produit de départ de la manière suivante.

A une solution de 91,8 g de chlorhydrate d'ester éthylique de L-alanine dans 300 ml d'éthanol absolu on ajoute goutte 25 à goutte, pendant 30 minutes, une solution de 120 ml de triéthyl-amine dans 200 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange réac-tionnel à 60°, et une solution claire apparaît. A cette solution on ajoute goutte à goutte pendant 1 heure une solution de 55,5 g de 3-(chlorométhyl)-2-nitrotoluène dans 300 ml d'éthanol absolu. 30 On élève alors la température à 80° et on agite le mélange réac-tionnel pendant la nuit à cette température. On concentre alors jusqu'à siccité sous une pression réduite et on dussout le résidu dans 600 ml d'eau. On extrait la solution 3 fois avec du chlorure de méthylène et on lave les extraits successivements avec de 35 l'eau, et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre. On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthyl-ène/méthanol à 5 % comme éluant. On obtient sous forme d'une

Là

huile jaune l'éster éthylique de la N-(3-méthyl-2-nitrobenzyl)-L-alanine, [alD -52,6° (c = 1 % dans le méthanol).

On hydrogène une solution de 26,6 g d'ester éthylique de la N-(3-méthyl-2-nitrobenzyl)-L-alanine dans" 100 ml d'éthanol absolu en présence de 2 g de palladium à 10 % sur charbon. Au bout de 5-heures, 6,7 1 d'hydrogène ont été absorbés. Après la fin de l'hydrogénation, on sépare du catalyseur par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On obtient, sous forme d'une huile jaune, l'ester éthylique de la N-(2-amino-3~méthyl-benzyl)-L-alanine, [a]D -52,6° (c = 1 % dans le méthanol).

De manière analogue on prépare les composés suivants : à partir du 3-(chlorométhyl)-2-nitrotoluène et du chlorhydrate d'ester éthylique de D-alanine, l'ester éthylique de la N-(3-méthyl-2-nitrobenzyl)-D-alanine, huile jaune, [a]D +31,4° (c = 1 % dans le méthanol) ;

à partir du a -chloro-4-nitro-m-xylène et du chlorhydrate d'ester éthylique de L-alanine, l'ester éthylique de la N-(5-méthyl-2-nitrobenzyl)-L-alanine, huile rouge, [«1D -12,6° (c = 1 % dans le méthanol) ;

3

à partir du a -chloro-4-nitro-m-xylène et du chlorhydrate d'ester éthylique de D-alanine, l'ester éthylique de la N-(5-

méthyl-2-nitrobenzyl)-D-alanine, huile rouge, [a]^ +11,4° (c =

1 % 'dans le méthanol) ;

2

à partir du a -chloro-3-nitro-o-xylène et du chlorhydrate d'ester éthylique de L-alanine, l'ester éthylique de la N-(2-méthyl-6-nitrobenzyl)-L-alanine, huile rouge, [a]D +35,8° (c = 1 % dans le méthanol) ;

2

à partir du a -chloro-3-nitro-o-xylène et du chlorhydrate d'ester éthylique de D-alanine, l'ester éthylique de la N-(2-

méthyl-6-nitrobenzyl)-D-alanine, huile rouge, [a]D -34° (c =

1 % dans le méthanol) ;

2

à partir du a -chloro-3-nitro-o-xylène et du chlorhydrate d'ester éthylique de L-sérine, l'ester éthylique de la N-(2~

24

méthyl-6-nitrobenzyl)-L-sérine, huile rouge, n = 1,5474 ;

2

à partir du a -chloro-3-nitro-o-xylène et du chlorhydrate d'ester éthylique de D-a-phénylglycine, l'ester éthylique de la

N-(2-méthy1-6-nitrobenzyl)-D—a-phénylglycine, huile rouge,

24

n^ = 1,5261 ;

14

à partir du chlorure de 1-nitrobenzyle et du chlorhydrate d'ester éthylique de L-alanine, l'ester éthylique de 2-nitro-benzyl-L-alanine, huile rouge sombre, [a]^ -5,4° (c = 1 % dans l'éthanol) ;

5 à partir du chlorure de 2-nitrobenzyle et du chlorhydra te d'ester éthylique de D-alanine, l'ester éthylique de (2-nitro-benzyl)-D-alanine, huile rouge [a]Q +5,4° (c = 1 % dans l'éthanol) ;

à .partir de l'ester éthylique de N-3-méthyl-2-nitro-10 benzyl-'D-alanine, l'ester éthylique de N-(2-amino-3-méthylbenzyl) D-alanine, huile jaune clair, [a]^ +51° (c = 1 % dans le méthanol) ;

à partir d'ester éthylique de la N-(5-méthyl-2-nitrobenzyl) -L-alanine, l'ester éthylique de la N-(2-amino-5-méthyl-15 benzyl-L-alanine, C et ] D -45° (c = 1 % dans le méthanol) ;

à partir de l'ester éthylique de la N-(5-méthyl-2~nitrobenzyl) -D-alanine, l'ester éthylique de la N-(2-amino-5-méthyl-benzyl)-D-alanine, huile rouge, [a]D +34,2° (c = 1 % dans le méthanol) ;

20 à partir de l'ester éthylique de la N-(2-méthyl-6-nitro benzyl) -L-alanine, l'ester éthylique de la N-(2-amino-6-méthyl-benzyl)-L-alanine, huile jaune, [a]D -34,7° (c = 1 % dans le méthanol) ;

à partir de l'ester éthylique de la N-(2-méthyl-6-nitro-25 benzyl)-D-alanine, l'ester éthylique de la N-(2-amino-6-méthyl-benzyl)-D-alanine, huile rougeâtre, [alD +36,8° (c = 1 % dans le méthanol) ;

à partir de l'ester éthylique de la N-(2-méthyl-6-nitro-

benzyl)-L-sérine, l'ester éthylique de la N-(2-amino-6-méthyl-

24

30 benzyl)-L-sérine, huile rouge, nD = 1,5468 ;

à partir de l'ester éthylique de la N-(2-méthyl~6-nitrobenzyl) -D-a-phénylglycine, l'ester éthylique de la N-(2-amino-6-méthylbenzyl)-D-a-phénylglycine, huile jaune, n^ = 1,5665 ;

à partir de l'ester éthylique de la (2-nitrobenzyl)-L-35 alanine, l'ester éthylique de la 2-amino-benzyl-L-alanine, huile ( rouge, [a]D -55,1° (c = 1 % dans l'éthanol) ;

â partir de l'ester éthylique de la 2-nitrobenzyl-D~

I

alanine, l'ester éthylique de la 2-amino-benzyl-D-alanine, huile rouge sombre, [a]^ +57,2° (c = 1 % dans l'éthanol).

15

EXEMPLE 2

Par analogie avec l'exemple 1, on obtient à partir de l'ester éthylique de la N-(2-amino-3-méthylbenzyl)-D-alanine, le chlorhydrate de D-1,5-dihydro-3,9-diméthylimidazo[2,1-b]quinazolin-2 (3H) -one,•, P^ 270-275° (déc.). La base libre fond à 262-265°.

EXEMPLE 3

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester 'éthylique de la N-(2-amino-5-méthylbenzyl)-L-alanine, le chlorhydrate de L-1,5-dihydro-2,7-diméthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2 (3H)-one. Cristaux jaune clair, P^ 173-176°. La base libre fond avec déc. au-dessus de 300°.

EXEMPLE 4

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de la N-(2-amino-5-méthylbenzyl)-D-alanine, le chlorhydrate de la D-1,5-dihydro-3,7-diméthyl-imidazo[2,1-b]~ quinazolin-2(3H)-one. Cristaux jaune clair, P^ 173-176° (déc.). La base libre fond avec déc. à 310-314°.

EXEMPLE 5

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de. l'ester éthylique de la N-(2-amino-6-méthylbenzyl)-L-alanine, le chlorhydrate de la L-1,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one. Cristaux incolores de P^ 285-288° (déc.). La base libre fond au-dessus de 340° avec déc.

EXEMPLE 6

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de la N-(2-amino-6-méthylbenzyl)-D-alanine, le chlorhydrate de la ,D-l,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one. Cristaux jaune clair de P^ 287-290° (déc.). La base libre fond au-dessus de 340°.

EXEMPLE 7

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de la N-(2-amino-6-méthylbenzyl)-L-sérine, le chlorhydrate de la L-1,5-dihydro-3-hydroxyméthyl-6-méthyl-imidazo [2,l-b]quinazolin-2(3H)-one. Cristaux jaunes de P^ 320-325°

(déc.).

EXEMPLE 8

■Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de

16

l'ester éthylique de la N-(2-amino-6-méthylbenzyl)-D-a-phénylglycine, le chlorhydrate de la D-1,5-dihydro-3-phényl-6-méthyl-imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one. Cristaux jaune clair de P^ environ 320° (déc.).

5 EXEMPLE 9

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de la 2-amino-benzyl-L-alanine, le chlorhydrate de la L-1,5-dihydro-3-méthyl-imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one. Cristaux bruns de P^ 223-226°. La base libre fond à 3.00-305° 10 avec déc.

EXEMPLE 10

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de la 2-amino-benzyl-D-alanine, le chlorhydrate de la D-1,5-dihydro-3-méthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one. 15 Cristaux jaunes de P^ 225-227°. La base libre fond à environ 300° avec déc.

EXEMPLE 11

A une solution de 11,9 g d'ester éthylique de N-(2-amino-6-chlorobenzyl)-L-alanine dans 20 ml d'éthanol on ajoute goutte 20 à goutte à la température ambiante, tout en agitant, une solution de 5 g de bromocyanure dans 20 ml d'éthanol. On fait alors bouillir au reflux le mélange réactionnel pendant 1 heure, on concentre jusqu'à siccité, on mélange le résidu avec 150 ml d'eau et on rend alcalin tout en agitant avec NH^OH 3N. Après 25 avoir agité pendant 30 minutes, on sépare le précipité par filtra tion et on le recristallise à partir de l'HCl IN et de l'acéto-nitrile. On obtient 9,1 g (68 % de la quantité théorique) de chlorhydrate de L-6-chloro-l,5-dihydro-3-méthylimidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one, sous forme de cristaux jaunes de Pf 260-30 263°, [a]D +34,2° (DMSO).

De manière analogue, on obtient le chlorhydrate de D-6-chloro-1,5-dihydro-3-méthylimidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one en partant de l'ester éthylique de la N-(2-amino-6~chlorobenzyl)-D-alanine, Pf 263-266°, [a]D -23,9° (DMSO) ; Pf de la base 35 libre 275-280°.

On peut préparer le produit de départ comme suit.

On verse goutte à goutte 18,24 g de chlorhydrate d'ester éthylique de L-alanine dans 60 ml d'éthanol dans un mélange de

17

25 ml de triéthylamine dans 60 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à 80°. On ajoute goutte à goutte, à la même température, à la solution apparue, une solution de 15 g de a-bromo-2-chloro-6-nitrotoluène dans 60 ml d'éthanol. On agite le mélange pendant 5 la nuit à 80° puis on concentre jusqu'à siccité, on mélange le résidu avec 150 ml d'eau désionisée et on extrait 2 fois avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave à l'eau les extraits de chlorure de méthylène, on sèche et on concentre. On purifie le produit produit ainsi obtenu par chromatographie sur gel de sili-10 ce avec du chlorure de méthylène/méthanol à 5 %. On obtient

15,75 g (91 % de la quantité théorique) d'ester éthylique de N-(2-chloro-6-nitrobenzyl-L-alanine, n^° 1,5267.

De manière analogue, on obtient l'ester éthylique de la N-(2-chloro-6-nitrobenzyl)-D-alanine à partir de l'ester éthyli-15 que de la D-alanine et du a-bromo-2-chloro-6-nitrotoluène, n^5 : 1,5247.

On hydrogène une solution de 14,3 g d'ester éthylique de la N-(2-chloro-6-nitrobenzyl)-L-alanine dans 50 ml d'éthanol absolu en présence de 1 g de nickel de Raney. Après la fin de

20 l'hydrogénation, on sépare du catalyseur par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On obtient 12,6 g (99 %

de la quantité théorique) d'ester éthylique de la N-(2-amino-6-

22

chlorobenzyl)-L-alanine, nD 1,5430.

De manière analogue, on obtient l'ester éthylique de (la 25 N-(2-amino-6-chlorobenzyl)-D-alanine par hydrogénation de l'ester

éthylique de la N-(2-chloro-6-nitrobenzyl)-D-alanine,

EXEMPLE 12

n^3 1,5405.

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 30 11, on prépare les composés suivants :

chlorhydrate de D-6,7-dichloro-l,5-dihydro-3-méthylimi-dazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one, P^ >280° ;

chlorhydrate de L-6,7-dichloro-l,5-dihydro-3-méthylimi-dazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one, P^ >290° ; 35 chlorhydrate de D-7-bromo-l,5-dihydro-3-méthylimidazo-

[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one, P^ 268-270° ;

chlorhydrate de L-7-bromo-l,5-dihydro-3-méthylimidazo-[2 , l-b]quinazolin-2 (3H)-one, P^- 280-284° ;

18

chlorhydrate de L-6-chloro-l,5-dihydro-3-méthyl-7-méthoxy imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one, P^ >280°.

EXEMPLE 13

De manière analogue à ce qui a été dit dans l'exemple 5 11, on prépare les composés suivants :

à partir de l'ester éthylique de N-(2-chloro-6-nitro-benzyl)-3-phényl-D-alanine, [a]D -21,2° (c = 1 % dans l'éthanol) en passant par l'ester éthylique de la N-(2-amino-6-chlorobenzyl) 3-phényl-D-alanine, [a]D +40,7° (c = 1 % dans l'éthanol), le 10 chlorhydrate de D-3-benzyl-6-chloro-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one, P^ 260-265° (déc.) ; P^ de la base 270-275° (déc.) ;

à partir de l'ester éthylique de la N-(2-chloro-6-nitro-benzyl)-D-leucine en passant par l'ester éthylique de la N-(2~ 15 amino-6-chlorobenzyl)-D-leucine, [a]D +8,5° (c = 1 % dans l'éthanol) le chlorhydrate de D-6-chloro-l,5-dihydro-3-isobutvlimidazo-[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one, Pf 290-293° ; Pf de la base 280-285° ;

à partir de la N-(2-chloro-6-nitrobenzyl)-D-sérine, 20 fa^£) 2,7° (c = 1 % dans l'éthanol), en passant par l'ester

éthylique de la N-2-(amino-6-chlorobenzyl)-D-sérine, P^ 73-75°, [a]^ +65,5° (c = 1 % dans l'éthanol) le chlorhydrate de D-6-chloro-3-hydroxyméthyl-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one, Pf de la base >300° (déc.) ;

25 à partir de l'ester éthylique de la D-N-(2-chloro-6-

nitrobenzyl)-2-phénylglycine, [a3D -21° (c = 1 % dans l'éthanol), en passant par l'ester éthylique de la D-N-(2-amino-6-chloro-benzyl)-2-phénylglycine, [ot]D -4,5° (c = 1 % dans l'éthanol) le chlorhydrate de D-6-chloro-3-phényl-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]-30 quinazolin-2(3H)-one, P^ >300° (déc.) ; P^ de la base 260-265° (déc.).

EXEMPLE 14

On chauffe à 110° pendant la nuit dans un tube scellé un mélange de 6 g d'acétate d'éthyl-D-2,5-dichloro-a-méthyl-3-35 (4H)-quinazoline, 20 ml d'éthanol absolu et 25 ml d'ammoniac alcoolique à 5 %. On refroidit le tube scellé dans un bain glacé et on l'ouvre. On filtre le magma cristallin apparu et on le lave avec de l'éthanol froid. On dissout les cristaux obtenus

li>

dans de l'acide chlorhydrique 1 N et on filtre. On concentre le filtrat jusqu'à siccité et on recristallise le résidu à partir d'acide chlorhydrique 1 N et d'acétonitrile ; il se présente sous forme de chlorhydrate de D-6-chloro-l,5-dihydro-3-méthyl-5 imidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one (4,3 g, 74 % de la quantité théorique), P^ 275-278°.

On peut préparer le produit de départ de la façon suivante.

On ajoute goutte à goutte à un mélange de 18,.24 g de 10 chlorhydrate d'ester éthylique de D-alanine dans 60 ml d'éthanol un mélange de 25 ml de triéthylamine dans 60 ml d'éthanol et on chauffe le mélange réactionnel à 80°. On ajoute goutte à goutte, à cette température, à la solution apparue, une solution de 15 g de bromure de 2-chloro-6-nitrobenzyle dans 60 ml d'éthanol. On 15 agite le mélange pendant à nuit à 80°, puis on concentre jusqu'à siccité, on mélange le résidu avec 150 ml d'eau désionisée et on extrait 2 fois avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave à l'eau les extraits de chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie le produit ainsi 20 obtenu par chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol à 5 %. On obtient 16 g (93 % de la quantité théorique) d'ester éthylique de N-(2-chloro-6-nitrobenzyl)-

D-alanine, n^5 1,5247 ; [ctl -6,9° (c = 1 %, CoHc0H) .

d d £. o

On hydrogène une solution de 14,3 g d'ester éthylique 25 de N-(2-chloro-6-nitrobenzyl)-D-alanine dans 50 ml d'éthanol en présence de 1 g de nickel de Raney. Au bout de 2 heures, 3,35 1 ont été absorbés. On sépare alors du catalyseur par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à siccité. On obtient 12,6 g (9 9 % de la quantité théorique) d'ester éthylique de N-(2-amino-30 6-chlorobenzyl)-D-alanine, n^3 1,5405, C ot 3 D +55,8° (c = 1 %, c2h5oh).

A une solution de 71,75 g d'ester éthylique de N-(2-amino-6-chlorobenzyl)-D-alanine dans 400 ml de THF sec on ajoute en plusieurs fois, tout en faisant passer de l'azote et en agi-35 tant, 52 g de N,N'-carbonylimidazole. On agite le mélange pendant 2 heures, on le chauffe au reflux pendant 18 heures et on concentre jusqu'à siccité ; on extrait le résidu avec 1500 ml de chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec 2 fois 400 ml

20

d'acide chlorhydrique IN puis avec 400 ml d'eau, on sèche et on concentre. On purifie l'huile ainsi obtenue par chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de mëthylène/méthanol à 5 %. Rendement : 79 g (99 % de la quantité théorique). Acétate 5 d ' éthyl-D-5-chloro-l,4-dihydro-a-méthyl-2-oxo-3(2H)-quinàzoline, [<x]p5 -40,8° (c = 1 %, C2H5OH) .

On dissout 50,9 g d'acétate d'éthyl-D-5-chloro-l,4-di-hydro-a-méthyl-2-oxo-3(2H)-quinàzoline dans 135 ml d'oxychloru-re de phosphore et on chauffe à 110° pendant 3 heures tout en 10 agitant. Après refroidissement, on concentre le mélange réaction-nel jusqu'à siccité, on dissout le résidu dans 250 ml de chloroforme, on dilue la solution avec 300 ml d'eau glacée et on amène à pH 7-8 en ajoutant goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium à 40 %. On sépare la phase chloroforme, on la sèche et on concen-15 tre. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec du chlorure de mëthylène/méthanol à 5 %. Rendement : 37,4 g

(70 % de la quantité théorique). Acétate d'éthyl-D-2,5-dichloro-

22

ine, nD 1,

EXEMPLE 15

22

a-méthyl-3(4H)-quinàzoline, n^ 1,5775.

20 A une solution de 5 g de D-1,5-dihydro-3-méthylimidazo-

[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one dans 80 ml d'acide acétique glacial on ajoute goutte à goutte 1,5 ml de brome. On agite le mélange pendant 1,5 heure à la température ambiante, on dilue avec 100 ml d'eau, on concentre à 30 ml, on dilue encore une fois 25 avec 100 ml d'eau, on rend alcalin avec de l'hydroxyde d'ammonium 3N, on lave et on filtre. On lave à l'eau le produit précipité et on le recristallise à partir de 100 ml' d'HCl 2N. On obtient 3,9 g (56 %) de chlorhydrate de D-7-bromo-l,5-dihydro-3~ méthyl-imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one, P^ 268-270°. 30 EXEMPLE 16

De manière analogue à l'exemple 15 on brome 4,7 g de L-1,5-dihydro-3-méthylimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one pour donner 4,2 g (64 %) de chlorhydrate de L-7-bromo-l,5-dihydro-3-méthyl-imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one, P^ 280-284° (déc.). 35 EXEMPLE 17

De la manière habituelle on prépare des comprimés ayant la composition suivante :

21

- chlorhydrate de D-6-chloro-l,5-dihydro-3-méthyliinidazo[2, l-b]quinazolin-2 (3H) - 184,6 mg one

- lactose 15,0 mg

- amidon de maïs 37,9 mg

- polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau 10,0 mg

- stéarate de magnésium 2,5 mg

- Poids total par comprimé 250,0 mg

10 EXEMPLE 18

De manière habituelle on prépare des capsules de gélatine ayant la composition suivante :

- chlorhydrate de D-6-chloro-l,5-dihydro-3-méthylimidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)- 200,0 mg

15 one

- polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau 2,0 mg

- amidon de maïs 4 3,0 mg

- talc 4,5 mg

- stéarate de magnésium 0,5 mg

20

- Poids total par capsule 250,0 mg

EXEMPLE 19

De manière habituelle on prépare une solution injectable ayant la composition suivante :

25 - chlorhydrate de D-6-chloro-l,5-dihydro-

3-méthylimidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)- 114,16 mg one

- glycérine formaldéhyde 2,4 ml

- eau 4,0 ml

30

22

Claims

REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de composés de formule

:0 i

10

1 2

où R et R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un halogène, un phényle, un

15 phénoxy, un amino, un alcoylamino inférieur ou un dialcoylamino

1 2

inférieur, ou R et R représentent également ensemble un méthyl-

3

enedioxy sur deux atomes de carbone voisins ; R represente un

4

hydrogène, un alcoyle inférieur ou un phényle ; R un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-al-20 coyle inférieur, un arylalcoyle inférieur ou un aryle,

laurs tautomères et les sels de ces composés, caractérisé en ce que :

a) on fait réagir un composé de formule

25

30

u

HNHCHCOOR5

I

R

35

4

14 5

où R - R ont la signification donnée ci-dessus et ou R représente un alcoyle inférieur, avec du mromocyanure, ou b) on traite avec de l'ammoniac un composé de formule

23

10

1 5

ou R - R ont la signification donnée ci-dessus.
2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on part d'un composé de formule II ou III sous forme D.
3. Un procédé selon l'une des revendications 1 et 2, ca-

15 ractérisé en ce que l'on part d'un composé de formule II ou III,

1 3 2

ou R et R représentent un hydrogène, R un halogène en position

6 ou 7 ou un alcoyle inférieur en position 6 et R^ un alcoyle inférieur.
4. Un procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3,

20 caractérisé en ce que l'on part d'un composé de formule II ou III/

-13^ 2

ou R et R représentent un hydrogéné, R un 6-chloro, 7-bromo

4

ou 6-methyle et R un méthyle.
5. Un procédé selon l'une des revendications 1-4, caractérisé en ce que l'on prépare la D-6-chloro-l,5-dihydro-3-méthyl-

25 imidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-one ou l'un de ses sels.

6. Un procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce que l'on mélange un composé de formule I selon la définition de la revendication 1, un tautomère de ce corps ou un sel utilisable en pharmacie d'un tel composé comme

30 composant actif avec des supports et/ou excipients solides et liquides non-toxiques, inertes, habituels dans de telles préparations .

7. Une préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule I selon la définition de

35 la revendication 1, un tautomère de ce corps ou un sel utilisable en pharmacie d'un tel composé.

24

8. Les composés de formule

10

15

20

25

1 2

où R et R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un halogène, un phényle, un phénoxy, un amino, un alcoylamino inférieur ou un dialcoylamino

1 2

inférieur, ou R et R représentent également ensemble un méthyl-

3

ènedioxy sur deux atomes de carbone voisins ; R represente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un phényle ; R^ un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un arylalcoyle inférieur ou un aryle,

leurs tautomères et les sels de ces composés.

9. Les composés selon la revendication 8 sous forme D.

10. Les composés selon l'une des revendications 8 et 9,

13 2

où R et R représentent un hydrogène, R un halogene en position

6 ou 7 ou un alcoyle inférieur en position 6 et R^ un alcoyle inférieur.

11. Les composés selon l'une des revendications

9 et

30

13 2

10, où R et R représentent un hydrogène, R ,un 6-chloro, 7-

4

bromo ou 6-méthyle et R un méthyle.

12. La D-6-chloro-l,5-dihydro-3-méthylimidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one.

25

13. Les composés de formule

10

15

20

25

1 2

où R et R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un halogène, un phényle, un phénoxy, un amino, un alcoylamino inférieur ou un dialcoylamino

1 2

inférieur, ou R et R représentent également ensemble un méthyl-

3

ènedioxy sur deux atomes de carbone voisins ; R représente un

4

hydrogène, un alcoyle inférieur ou un phényle ; R un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un arylalcoyle inférieur, ou un aryle,

leurs tautomères et les sels de ces composés lorsqu'ils sont préparés selon le procédé des revendications 1-5.

14. L'application des composés de formule I selon la définition de la revendication 1, de leurs tautomères ou de leurs sels utilisables en pharmacie à l'inhibition de l'agglutination des plaquettes sanguines ou au renforcement de la contraction cardiaque sans tachycardie notable.

15. Les composés de formule II

30

35

R

II

CHNHCHCOOR"

R3 R4

] 2

ou R ' et R représentent un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un

26

alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un halogène, un phényle, un phénoxy, un amino, un alcoylamino inférieur ou un dialcoylamino

1 2

inférieur, ou R et R représentent également ensemble un métftyl-

3

ènedioxy sur deux atomes de carbone voisins ; R représente un

4

5 hydrogène, un alcoyle inférieur ou un phényle ; R un alcoyle inférieur, un hydroxyalcoyle inférieur, un alcoxy inférieur-al-

5

coyle inférieur, un arylalcoyle inférieur ou un aryle ; et R un alcoyle inférieur.

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' Conseil en Propriété Industrielle

26bl*, Bout. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

Par procuration .