MC1195A1

MC1195A1 - Derives acyles

Info

Publication number: MC1195A1
Application number: MC781305A
Authority: MC
Inventors: M Montavon; R Reiner
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-05-26
Publication date: 1979-02-23
Also published as: GR73554B; ES470442A1; IE781056L; DE2824065A1; IL54803A; DE2860248D1; IT7824165A0; EP0000005A1; DK246878A; IT1098306B; AU3658878A; FI781754A7; ES478115A1; ATA345980A; CU21118A; NZ187392A; AT362501B; IE46903B1; JPS5412394A; FR2393000B1

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux dérivés acylés de formule générale fl

R1ON=C-

H H

■CONH

10

C H 2—S——^

COOH

15

25

35

où R représente un furyle, un thiényle ou un phényle éventuellement substitué par un halogène, un liydroxy, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur, représente un alcoyle inférieur 'ou un aminocarbonyl-méthyle et Z un groupe de formule

20

30

où l'un des deux radicaux ^ ^ 011 ^4 e^ représente un hydrogène et l'autre un alcoyle inférieur, un carboxyméthyle ou un suifométhyle, ainsi que les sels de ces composés et les hydrates de ces sels.

Comme exemples de sels de composés de formule I, il iaut mentionner les sels de "métaux alcalins comme le sel de sodium et le sel de potassium ; le sel d'ammonium ; les sels de métaux alcalino-terreux, comme le sel de calcium ; les sels formés avec des "bases organiques, comme les sels formés avec des aminés, par exemple les sels formés avec la K-éthyl-pipéri-dine, la procaïne, la dibenzylamine, la IT,N'-dibenzyléthyl-éthylènediamine, les alcoylamines ou les dialcoylamines, ainsi que les sels formés avec des acides aminés, comme par exemple

2

les sels formés avec l'arginine ou la lysine. Les sels peuvent être des monosels ou encore des disels. La deuxième formation de sels s'effectue sur la forme énol tautomère du radical triazine b, qui a un caractère acide.

5 Les composés de formule I forment également des sels d'addition acides avec des acides organiques ou inorganiques. Comme exemples de tels sels il faut mentionner les halohydrates, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydra-tes, ainsi que d'autres sels d'acides minéraux, comme les sul-10 fates, les nitrates, les phosphates, etc..., les alcoyl- ét les monoarylsulfonates, comme les éthanesulfonates, toluènesulfona-tes, benzènesulfonates, etc.., ainsi que d'autres sels d'acides organiques, comme les acétates, les tartrates, les maléates, les citrates, les benzoates, les salicylates, les ascorbates, etc.. 15 Les sels des composés de formule I peuvent être hydra tés. L'hydratation peut s'effectuer dans le cours du procédé de préparation ou apparaître peu à peu par suite des propriétés hygroscopiques d'un sel d'abord anhydre d'un composé de formule I, Xes groupes alcoyle inférieurs mentionnés ci-dessus 20 peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et peuvent contenir jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple le méthyle-, l'éthyle, le n-propyle, 1'isopropyle, le n-pentyle, le n-heptyle. Les groupes alcoxy inférieurs ont une signification analogue. "Halogène" représente les 4 halogènes, c'est-à-dire le fluor, le 25 chlore, le brome et l'iode ; on préfère le chlore et le brome.

ILes groupes R préférés sont le furyle, le thiényle et le phényle, en particulier le furyle. Comme radical on préfère le méthyle. Les groupes X préférés sont le groupe (c) ainsi que les groupes (a) et ("b), où l'un des deux radicaux R2 et R^ 30 ou R^ et R^ représente un hydrogène et l'autre le méthyle .Comme groupes X particulièrement appréciés, il faut mentionner le 1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yle et le 1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yle.

Les composés préférés sont l'acide (7R)-7-Z2-(2~furyl)-35 2-(méthoxyimino)acétamido/-3-/(1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-4-carboxylique et ses sels ainsi que les hydrates de ces selse

3

10

20

25

Les composés de formule I ainsi que leurs sels ou hydrates peuvent se présenter sous la forme isomérique syn

R—C—CONH—1

II

n

^OR-,

j 1

ou sous la forme isomérique anti

R—C—CONH—|

I

n

R

ou sous forme de mélanges de ces deux formes. On préfère la for-15 me isomérique syn ou les mélanges dans lesquels la forme isomérique syn est prépondérante.

On prépare, selon l'invention, les dérivés acylés de formule I ainsi que leurs sels ou les hydrates de ces sels par un procédé caractérisé en ce que a) On fait réagir un composé de formule générale h H

-CH2—S—X 11

COOH

où X a la singification donnée dans la formule I et où le groupe 30 carboxy peut se présenter sous forme protégée,

avec un acide de formule générale r

' I

R1ON=C—COOH

III

35

où R et R/j ont la signification donnée dans la formule I, ou avec un dérivé fonctionnel réactif de cet acide et on sépare le

4-

groupe protecteur, ou b) On fait réagir un composé de formule générale

10

R

H H

R 1ON=C—CONH-

-CH2—Y

COOH

IV

15

où R et Ryj ont la signification donnée dans la formule I, Y représente.un groupe détachable et où le groupe carboxy peut se présenter sous forme protégée,

avec un thiol de formule générale

HS Z

où X a la signification donnée dans la formule I, et on sépare 20' le groupe protecteur, après quoi on transforme le cas échéant le produit réactionnel en un sel ou en un hydrate de ce sel.

Les groupes carboxy présents dans les composés de départ de formules II et IV peuvent être protégés si on le désire, par exemple par estérification pour donner un ester 25 facilement séparable, comme le benzylester ou un silylester, par exemple le triméthylsilylester. Le groupe carb'oxy peut également être protégé par formation d'un sel avec une base inorganique ou organique tertiaire, comme la triéthylamine.

Comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides de 30 formule III, il faut mentionner par exemple les halogénures, par exemple les chlorures, bromures et fluorures ; les azothydrures ; les anhydrides, en particulier les anhydrides mixtes formés avec des acides plus forts ; les esters réactifs, par exemple le IT-hydroxy-succinimid-ester, et les amides, par exemples les 35 imidazolides.

Comme groupe séparable Y d'un composé de formule IV il faut mentionner par exemple les halogènes, par exemple le

5

chlore, le "brome ou l'iode, les radicaux acyloxy, par exemple les radicaux alcanoyle inférieurs, comme l'acétoxy, les radicaux alcoyl- ou aryl-sulfonyloxy inférieurs, comme le mésyloxy ou le tosyloxy, ou le radical azothydrure0 5 La réaction d'un composé de formule II avec un acide de formule III ou un dérivé fonctionnel réactif de ce corps peut s'effectuer de manière classique. On peut ainsi par exemple condenser un acide libre de formule III avec l'un des esters mentionnés correspondant à la formule II au moyen d'un carbodi-10 imide, comme le dicyclohexyl-carbodiimide, dans un solvant inerte, comme l'acétate d'étliyle, l'acétonitrile, le dioxanne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène ou le di-méthylformamide puis séparer le groupe ester. A la place.des carbodiimides on peut également utiliser comme agents de conden-15 sation des sels d'oxazolium, par exemple le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phényl-isoxazolium.

Selon une autre variante on fait réagir un sel d'un acide de formule II, par exemple un sel de trialcoylammonium, -avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule III 20 comme il est dit ci-dessus dans un solvant inerte, par exemple l'un de ceux qui sont mentionnés ci-dessus„

Selon une autre variante, on fait réagir un halogé-nure d'acide, de préférence le chlorure d'un acide de formule III, avec l'amine de formule IIC La réaction s'effectue de pré-25 férence en présence d'un liant acide, par exemple en présence d'une base aqueuse, de préférence la lessive de soude, ou encore en présence d'un carbonate de métal alcalin, comme le carbonate de potassium, ou en présence d'une aminé alcoylée inférieure, comme la triéthylamine. Comme solvant on utilise de préférence 30 l'eau ; on peut cependant travailler également dans un solvant organique aprotique, comme par exemple le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde, ou le triamide de l'acide hexaméthylphospho-riquec

La réaction d'un composé de formule II avec un compo-35 sé de formule III ou avec un dérivé fonctionnel réactif de ce corps peut s'effectuer eï) pratique à des températures comprises entre environ -40°C et la température ambiante, par exemple à

6

10

15

20

25

environ 0-10°C.

La réaction d'un composé de formule IV avec un thiol de formule V peut s'effectuer de manière classique, par exemple à une température comprise entre environ 40 et 80°C, en pratique à environ 60°C, dans un solvant polaire, par exemple un alcool, comme par exemple un alcanol inférieur, comme l'éthanol, le propanol, etc.., dans le diméthylformamide ou le diméthyl-sulfoxyde, de préférence dans l'eau ou dans une solution-tampon ayant un pH compris entre 6 et 7 environ, de préférence 6,5»

Après avoir procédé à la réaction d'un composé de formule II ou IV avec un composé de formule III ou V on sépare le groupe protecteur éventuellement présent. Au cas où le groupe protecteur est un groupe benzyle (benzylester), celui-ci peut être séparé par hydrogénation catalytique, par exemple au moyen d'un catalyseur en métal noble, par exemple le palladium-charbon. Lorsque le groupe protecteur est un groupe silyle (silylester), ce groupe peut être facilement séparé par traitement du produit de la réaction avec de l'eau.. Lorsque le groupe carboxyle d'un acide de formule IV est protégé grâce à la formation d'un sel (par exemple avec la "triéthylaminé), la séparation de ce groupe protecteur salificateur peut s'effectuer par traitement avec un acide. Comme acide, on peut utiliser ici par exemple l'acide chlorhydrique-, l'acide suif uri que., l'acide phosphoriaue ou l'acide citrique.

Xes composés 7-cimiTio de formule H utilisés comme produit de départ peuvent être préparés à partir d'un courposé de formule

H H

h2n-

30

-CH2—Y

VI

COOH

35 où T représente un groupe séparable et où le groupe czrboxy peut se présenter sous forme protégée,

avec un thiol de formule V. La réaction peut s'effectuer dans

7

les mêmes conditions que celles des composés de départ IV et V.

Le mélange syn/anti éventuellement .obtenu d'un composé de formule I peut être séparé de manière habituelle pour donner les formes syn et anti correspondantes, par exemple par 5 recristallisation ou par des procédés chromatographiques en utilisant un solvant approprié ou un mélange de solvants appropriés»

Les composés de formule I, leurs sels et les hydrates de ces sels sont actifs comme antibiotiques, en particulier 10 comme bactéricides. Ils possèdent un large spectre d'action ■ contre les micro-organismes gram-positifs et gram-négatifs, y compris les staphylocoques producteurs de P-lactamase et différentes bactéries gram-négatives productrices de P-lactamase, comme par exemple Haemophilus influenzae, Escherichia coli, les 15 différentes espèces de Proteus et de Klebsiella.

On peut citer les composés de formule I ainsi que leurs sels utilisables en pharmacie et leurs formes hydratées dans le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses. Pour les adultes, il faut envisager une dose quotidienne d'envi-20 ron 1 g à environ 4 g. On préfère en particulier l'administration parentérale des composés de l'invention.

Pour prouver l'efficacité anti-microbienne des composés de l'invention, on teste les produits représentatifs suivants :

25 Produit A :

Produit B :

30

Produit C :

35

Produit D :

L'acide (7H)-7-Z2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)-acétamido7-3-//Cl,2,5 »5-tétrahydro-2-méthyl-5,6-di oxo-as-tri azin-3-yl)thio7méthyl/-3-c éphem-4-carboxylique.

L'acide (7E)-7-^-(2-furyl)-2-(métho2yimino)-acétamido7-3-/Z^"-smino-1,2-dihydro-2-oxo-4~pyrimi-di nyl ) - thi o7-Eié thyl/-3-c éphem-4—c arb oxyl i que.

L1 acide (7R)-7-/2-(phényl)-2-(méthoxyimino)acéta-mido7-3-//Tl,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thi-o7niéthyl/-3-céphem-4-carboxy-liaue.

L' acide (7R)-7-Z2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acéta-

8

Produit E :

Produit F :

Produit G :

mido7-3-//ri ,4,5*6-tétrahydro-4-méthyl-5 >6-dioxo-as-tr i azi n-5-yl ) tiLio7méthyl/-3-c éphem-4-c ar"b oblique .

L'acide (7R)-7-fë-(mé thoxyimino)-2-(2-thiényl ) acétamido/-3-//Tl>2,5,6-tétraliydro-2-méthyl-55 6~ dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-cépliem--4-carboxylique0

L'acide (7E)~3-//Cl-éthyl-1,4,5>6-tétrahydro-5>6~ tétrahydro-5»6-dioxo-as-triazin~3-yl)thioTméthyl/-7-/2-(2-f uryl )-2-(méth.oxyimin o) acé tamido7-3-cépheni-4— carboxylique •

L'acide (7R)-7-/2-/Ccarbamoylméthoxy)imino7-2-(2~ fiiryl)-acétamido/-3-//r/l >4,5,6~tétrahydro-4~méthyl-5 > 6-di oxo-as-tri azin -3-yl ) tkio/mé thyl/-3-c éptLem-4-carboxylique0

Activité in vitro : Concentration inhibitrice minimale (jig/ml)

A

B

C

D

E

P

'

G

Haemophilus influenzae Souche 1

Souche 2 Souche 3 Souche 4-Souche 5 Souche 6 Souche 7

1,2

0,16

0,08

0,16

0,08

2,5

0,63

0,31

2,5

0,16

0,08

2,5

0,31

0,16

2,5

0,16

0,08

2,5

0,31

1,2

0,16

0,08

0,16

5,0

0,63

0,31

0,63

0,31

0,63

Klebsiella pneunioniae

10

20

5

4-0

2,5

Escherichia coli Souche 1

Souche 2

0,63 4-0

2,5 20

1,2 10

0,16 5 ■

2,5 20

1,2 80

0,31 5

Proteus mirabilis Souche 1

Souche 2

2,5 5

10 4-0

10 20

ro o o

10

20

20 4-0

5 10

Proteus vulgaris

5

4-0

10

1,2

10

20

1,2

Proteus rettgeri

0,63

2,5

0,63

2,5

10

0,63

Staphylococcus aureus ATCC 6538 Souche résistante à la pénicilline

2,5

5

0,16 1,2

2,5 2,5

0,63 0,63

'2,5 2,5

5 5

1,2 1,2

'10

Activité in vivo

On infecte des groupes de 10 souris par voie intra-péritonéale avec une suspension aqueuse de ^roteus mirabilis. Une heure après l'infection on applique la substance expérimentale par voie sous-cutanée. On détermine le quatrième jour le nombre d'animaux survivants. On applique différentes doses, et par interpolation on détermine la dose pour laquelle 50% des animaux expérimentaux survivent (DC^q, mg/kg)•

10 Substance expérimentale A

B

D

E

F

mg/kg

0,09 3,0 0,60 0,70 1,15 0,85 0,80

Toxicité

15 Substance expérimentale A

B

D

E

F

20

mg/kg loV.

s.c. p.o.

500- 1000- 1000- 500-

1000 2000 2000 1000 >4000 >4000 ^5000 75000

2000- 1000- >4000 4000 2000

Les préparations pharmaceutiques, de préférence des ampoules sèches, peuvent contenir les composés- de formule I, leurs sels ou les formes hydratées de ces sels, éventuellement 25 mélangées avec une autre substance thérapeutiquement utile» En pratique ils sont mélangés avec un support inerte, inorganique ou organique, pharmaceutique approprié à l'administration paren-térale, comme par exemple l'eau ou la gomme arabique. Les préparations pharmaceutiques se présentent de préférence sous forme 30 liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et contiennent ou bien des adjuvants, comme les agents de conservation, de stabilisation, les agents mouillants ou les émulsifiants, des sels destinés à modifier la pression osmotique, ou bien des

35 tamponso

11

- EXEMPLE 1 -

Préparation du sel de sodium de l'acide (710-7-/2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétamido7-3-//C1,2,5» 6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7Eiéthyl/-3-céphem-4-carbo-5 xylique•

tique (mélange syn/anti 80;20) dans 150 ml de benzène et on mélange, en faisant passer de l'azote à 5~10°C avec 4,2 ml de triéthylamine, 2,6 ml de chlorure d'oxalyle et 6 gouttes de DMF. 10 On agite le mélange pendant 1 h à 5-10°C et pendant 1/2 h à 25° en faisant passer de l'azote puis on concentre sous vide à 40°. On met le résidu en suspension dans 150 ml d'acétone et on mélange à 0°C avec une solution de 11,2 g d'acide (7ïO-7-amino-3~ désacétoxy-3-/Tl,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-15 3-yl)-thio7-céphalosporanique dans 150 ml d'eau, que l'on amène préalablement à pH 7,5 avec de la lessive de soude aqueuse 2N. On agite le mélange pendant 2 h 1/2 sous azote et à 0-10°C, et on maintient le pH entre 7,5 et 8,0 en ajoutant de la lessive de soude aqueuse 2N. On ajoute alors 500 ml d'acétate d'éthyle 20 et on amène le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydriaue aqueux 2N. Après séparation de la phase organique on extrait une fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle# On lave deux fois les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de sodium^et on concentre à 25 un volume d'environ 100 ml. On sépare le résidu de la fraction insoluble et on dilue le filtrat coloré en orange obtenu avec 1000.ml d'éther. On filtre l'acide (7R)-7-/^-(2-furyl)-2-(métho-xyimino)acétamido7-3-//Tl,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-4-carboxylique amorphe qui se 30 précipite alors et on le lave avec de l'éther ainsi qu'avec de l'éther de pétrole à bas point d1ébullition« On dissout le produit beige obtenu dans 250 ml d'acétate d'éthyle et on le sépare de la fraction insoluble. On mélange le filtrat orange avec 10 ml d'une solution 2N de sel de sodium d'acide 2-éthylcaproï-35 que dans l'acétate d'éthyle, et le sel de sodium de l'acide (7R)-7-/2-(2-furyl)-2-(méthoxyimin o)ac ét amido7-3-//Cl,2,5,6-té trahydro-

On dissout 5,0 g d'acide 2-méthoxyimino-2-furyl-acé-

12

2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/~3-céphem-4-carboxylique se précipite. On filtre ce corps, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on le sèche pendant 2 jours SOus vide à 25°C. Le 5 produit obtenu est une poudre colorée en beige (mélange syn/anti 80î20). -108,6° (c = 0,5 dans l'eau). Rf = 0,10 (CD

sur plaques de gel de silice ^254 â-ans le système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière UV).

- EXEMPLE 2 -

10 Préparation du sel de sodium de l'acide (7R)-7~Z2-

(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétamido7-3-/i/::î"-amino-1,2-dihydro-2-oxo-4~pyrimidinyl)thio7-méthyl/~3~céphem-4-carboxylique.

On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 3,4 g d'acide 2-métho:xyimino-2-furylacétique et

15 de 7,11 g d'acide (7R)-7-asiino-3-â.ésacétoxy-3-ZCl-a-mino-1,2-

dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thiç>7-céphalosporanique. Le produit est une poudre beige (mélange syn/anti 70:30). Rf = 0,40 (CD sur plaques de gel de silice P254 ^ans système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière W).

20 - EXEMPLE 3 -

Préparation du sel de sodium de l'acide (7R)-7-Z2~

(phényl)-2-(méthoxyimino)acétamido7-3-//Cl,2,5',6-tétrahydro-2-

méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7iaéthyl/-3-céphem-4-carboxy-

25 lique :

On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 1,8 g d'acide 2-méthoxyimino-phényl-acétique (mélange syn/anti 90:10) et de 3,73 g d'acide (7R)-7-amino-3-désa-cétoxy-3-/("l,2,5,6-tétrabyuro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)-

30 thiç>7-céphalosporanique. Le produit est une poudre beige (mélange syn/anti 90:10). /a /^0 = -I350 (c =0,5 clans l'eau). Rf = 0,17 (CD sur plaques de gel de silice *254 ^aris système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1, révélation avec la lumière UV)0

13

- EXEMPLE 4 -

Préparation du sel de sodium de l'acide (7R)-7-/5-(2-furyl)-2-(métlioxyimi'no)acétamido/-3-Zri ,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thic>7méthyl/-3-céphem-4-carbo-3 xylique :

On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 3,4- g d'acide 2-méthoxyimino-2-furyl-acétique (mélange syn/anti 80:20) et de 7,46 g d'acide (7K)-7-aniiEO-3-désacétoxy- 5-ZCl ,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-10 3-yl)-tliio7-céphalosporanique. Le produit est une poudre beige (mélange syn/anti 80;20) = -44° (c = 0,5 dans l'eau).

= 0,34 (CD sur plaques de gel de silice ^254 d-aî3S système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière W)'.

15 - EXEMPLE 5 -

Préparation du sel de sodium de l'acide (7R)-7~/2-(méthoxyimin 0 ) -2-( 2-thi ényl ) acé t amido/-3-//Cl ,2,5,6-t étrahydr0-

2-méthyl-5,6-di oxo-as-tri azin-3-yl)thioT&é thyl/-3-céphem-4— 20 carboxylique :

On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 1,85 g d'acide 2-méthoxyimino-2-thiényl-acétique (mélange syn/anti env. 70:30) et de 3,71 g d'acide (7R)~7-amino-

3-désacétoxy-3-/Tl ,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6~dioxo-as-tria-25 zin-3-yl)thio7-céphalosporanique. Xe produit est une poudre beige (mélange syn/anti env.. 70:30).. -128,2° (c = 0,5 dans l'eau). = 0,21 (CD sur plaques de gel de silice *254 dans le système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière UV).

30 ~ EXSKPLE 6 -

Préparation du sel de sodium de l'acide (7^0-7-/2-(2~furyl)~2-(méthoxyimino)acêtamido7-3-/T2î5-diliydro-2-méthyl-5-oxo-6-hydr oxy- as-tr i azin-3-yl ) thi o/mé thyl/ -3-c éphem-4-c arboxy li-35 que :

14

On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple

1 à partir de 10,12 g d'acide 2-méthoxyimino-2-furyl-acétique

(isomère syn) et de 18,7 g d'acide (7E)~7-amino-3-désacéto:xy-3-

zri,2)5,6 -té trahydr o-2-mé thyl-5,6-di oxo-as-triazin-3-yl)thio7-

5 céphalosporanique. Lors de la formation du sel on utilise 20 ml

(2 éq.) d'une solution 2N de sel de sodium de l'acide 2-éthyl-

caproSque dans l'acétate d'éthyle. Le produit est une poudre

PO

pratiquement incolore (isomère syn). /a /£ = -141,6° (c = 0,5 dans l'eau). Ej> = 0,14 (CD sur plaques de gel de silice ^54 10 dans le système "butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1 ; révélation avec la lumière UV).

- EXEMPLE 7 -

Préparation du sel de sodium de l'acide (7E)-3-//Cl-15 éthyl-1,4,5,6-tétrahydro-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7îaéthyl/~ 7-/2- (2-furyl )-2-(méthoxyimin o ) ac étamido7-3-céphem-4-c arboxyli-que î

On prépare ce composé de manière analogue à l'Exemple 1 à partir de 1,69 g d'acide 2-méthoxyimino-2-furyl-acétique 20 (isomère syn) et de 3,85 g d'acide (7R)-7-smBO-3-désacétoxy-3~ & -éthyl-1,4,5,6-tétrahydro-5»6-dioxo-as-triazin-3-yl)"ttiio7~

céphalosporanique. = 0,47 (CD sur plaques de gel de silice £254. dans le système "butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1, révélation avec la lumière UV)o

25 - EXEMPLE 8 -

Préparation du sel de sodium de l'acide (7E)-7-/2-

/Tcarbamoyl-méthoxy)imino/-2-(2-furyl)acétamido7-3-//ri ,4,5,6-tétrahydro-4-mé thyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thi_o7^éthyl/-3-30 céphem-4-carbo:xylique :

On met en suspension 9,76 g de sel de sodium de /ct-/(■carbamoylméthoxy)imino7furfuryl/céphalosporine (mélange syn/ anti env. 70:30 ; Eo 13-6581/001) avec 4,77 g de 1,4,5,6-tétra-hydro-4-méthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazine dans 200 ml de 35 tampon phosphaté à pH 6,40 Tout en faisant passer de l'azote,

15

10

15

20

25

30

on amène le pH à 6,4 avec de la lessive de soude 1N, et il se forme une solution foncée* On agite cette solution pendant 6 h. à 55-60°C en faisant passer de l'azote à pïï 6,4-6,5» et on maintient le pH constant à l'aide d'un auto-titreur en ajoutant de la lessive de soude 1F. On refroidit la solution réaction-nelle à 0-5°C et on établit le pïï à 2 avec de l'acide chlorhy-drique 2IT, et le produit réactionnel se précipite sous forme d'acide. On filtre cet acide, on le lave avec de l'eau glacée et on le fait sécher pendant la nuit sous vide à 40°0o On obtient le produit final sous la forme de l'acide brut» Aux fins de purification on dissout celui-ci dans 150 ml de méthanol et on fait bouillir la solution pendant 2 min avec du charbon actif. On filtre le mélange à travers un filtre à plis et on concentre le filtrat orange sous vide. On retire la résine qui s'est séparée et on la jette» On verse sur de l'éther la solution méthanolique concentrée. On filtre l'acide qui s'est alors précipité, et on le lave à 1'éther et avec de 1'éther de pétrole à bas point d'ébullition. On obtient le produit final sous la forme de l'acide purifié que, aux fins de transformation pour donner le sel de sodium, on dissout dans 100 ml de méthanol et que l'on mélange avec 5 d'une solution 2N de sel de sodium d'acide 2-éthyl-capro£que dans l'acétate d'éthyle. On sépare par filtration d'une petite quantité de fraction insoluble et on concentre le filtrat orange sous vide à 40°0. A cette solution concentrée, on ajoute de l'éthanol, et le sel de sodium se

«*

sépare par précipitation» On filtre ce dernier, on le lave avec de l'éthanol et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on fait sécher sous vide à 40°C pendant la nuit. On obtient le sel de sodium de l'acide (7R)-7-/2-/Tcarbamoylméthoxy)imino7-2-(2-furyl)acétamido/-3-//ri,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-4-carboxylique sous forme

OO

d'une poudre beige (mélange syn/anti env. 70:30)» - -30,1°

(c = 1 dans l'eau). R^. = 0,29 (CD sur plaques de gel de silice 3*254 dans le système butanol/acide acétique glacial/eau 4:1:1, révélation avec la lumière W).

Si l'on remplace les produits de départ par des quantités équivalentes de

16

/c^/Cmétho:xy)imino7furfuryl/céphalosporine et de 1,2,5,6-tétra-hydro-2-méthyl-5,6-dioxo-3-mercapto-as-triazine, on obtient dans des conditions par ailleurs similaires le sel de sodium de l'acide (7E)-^-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétamido7-3-//Cl,2,5, 6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-4-carboxylique. Le produit est identique au produit obtenu selon l'Exemple 1.

- EXEMPLE 9 -

Préparation d'ampoules sèches pour l'administration intra-musculaire :

On prépare de manière habituelle un lyophilisât de 1 g du sel de sodium de l'acide (7R)-7~Z2-(2-furyl)-2-(méthoxy-imin o ) acét amido7-3-/Zf1,2,5,6-té trahydr o-2-méthyl-5,6-di oxo-as-triazin~3-yl)thio7méthyl/-3-céphem-carboxylique et on verse dans une ampoule. Avant l'administration on mélange cette dernière avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2% de chlorhydrate de lidocaïneo

Claims

17

2EYEÎÎDICATI0ÎTS

10

15

20

25

30

1) Procédé pour la préparation de dérivés acylés de formule générale

R H H

R qON=C—CONH-

I

-CH2—s—x

COOH

où E représente un furyle, un thiényle ou un phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur, E^j représente un alcoyle inférieur ou un aminocarbonyl-méthyle et X un groupe de formule

R.

N

P

I

o fl.

a où l'un des deux radicaux Eg et R^ ou E^ et R^ représente un hydrogène et l'autre un alcoyle inférieur, un carboxyméthyle ou un suifométhyle, ainsi que les sels de ces composés et les hydrates de ces sels, caractérisé en ce que a) on .fait réagir un composé de formule générale H

fl

-X

II

COOH

35 où X a la signification donnée dans la formule I et où le groupe carboxy peut se présenter sous forme protégée,

IO

10

15

20

avec un acide de formule générale

R

R ON==C—COOH

il!

où R et R^j ont la signification donnée dans la formule I, ou avec un dérivé fonctionnel réactif de cet acide et on sépare le groupe protecteur, ou

"b) on fait réagir un composé de formule générale

R

H H

R .|ON=£—CONH

CH2—Y

IV

COOH

où R et R^j ont la signification donnée dans la formule I, Y représente un groupe détachable et où le groupe carboxy peut se présenter sous forme protégée,

avec un thiol de formule générale

ÏÏS-

V

25 où X a la signification donnée dans la formule I, et on spare le groupe protecteur, après quoi on transforme-le cas échéant, le produit réactionnel en un sel ou en un" hydrate de ce sel.

2) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on part d'un produit de départ de formule II et d'un 30 acide de formule IIIt-ou d'un dérivé fonctionnel réactif d'un tel acide

. 3) Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'un acide de formule III avec un produit de dépsprt de formule II dans une base aqueuse.

4) Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3 de 35 préparation de composés de formule I,où R représente un furyle, ainsi que de leurs sels ou des hydrates de ces sels, caractérisé en ce que l'on utilise des pz*oduits de départ substitués correspon-;• V;dantSo;5) Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4 de préparation de composés de formule I, où représente un méthyle, ainsi que de leurs sels ou des hydrates de ces sels, .;5 caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués correspondants.;6) Un procédé selon l'une des revendications-1 à 5;de préparation de composés de formule I, où X représente le groupe (c) ou un des groupes (a) et ("b), où l'un des deux radicaux 10 R2 ou ^4. et R5 représente un hydrogène et l'autre un méthyle,;ainsi que de leurs sels ou des hydrates de ces sels, caractérisé en ce que l'on utilise des composés de départ substitués correspondants .;7) Un procédé selon la revendication 6 de préparation 15 de composés de formule I,où X représente un groupe 1,2,5,6-tétra-;hydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yle,ainsi que de leurs sels ou des hydrates de ces sels, caractérisé en ce que l'on utilise des produits de départ substitués correspondants»;8) Un procédé selon la revendication 6 de préparation 20 de composés de formule I,où X représente le groupe 1?4-,3,6-tétra-;hydro-4-méthyl-5j6-dioxo-as-triazin-3-yle,ainsi que de leurs sels ou des hydrates de ces sels, caractérisé en ce que l'on utilise des produits de départ substitués correspondants*

9) Un procédé selon la revendication 7 de préparation 25 de l'acide (7S)-7-/2-(2-furyl)-2-(méthoxyimino)acétamido7-3-/

/Cl ,2,5,6-tétrahydro-2-méthyle-5,6-dioxo-as-triazin-3~yl)thio7-méthyl/-3-céphem-4—carboxylique,ainsi que de ses sels ou des hydrates de ces sels, caractérisé en ce que l'on utilise des composés de départ substitués correspondants.

30 10) Un procédé de préparation de préparations pharma ceutiques, caractérisé en ce qu'on mélanrçe un composé de formule générale

20

R • H H

COOH

où R représente un furyle, un thiényle ou un phényle éventuellement substitué par un halogèbe, un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur, R^j représente un alcoyle inférieur ou un aminocarbcnyl-méthyle et X un groupe de formule

R,

R

5\

a b c où l'un des deux radicaux Rg e"k ^ 011 R.4 R^ représente un hydrogène et l'autre un alcoyle inférieur, un carboxyméthyle ou un suifornéthyle,ou un sel de ce corps utilisable en phannacie, ou un hydrate d'un tel sel, comme composant actif avec un support utilisable en pharmacie.»

ORIGINAL

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Conseil en Propriété Industrielle

26bi,l Boul. Princesse Charlotte MONTE-CAW O

Par procuration d«

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