NO782998L - Cephalosporinestere og -etere. - Google Patents

Description

Cephalosporinestere og -etere.

Foreliggende oppfinnelse vedrører lett hydrolyserbare ester og eter av sefalosporiner med den.generelle formel

hvor R betyr furyl, thienyl eller eventuelt fenyl substituert ved halogen, hydroksy, lavere alkoksy eller lavere alkyl, R^lavere alkyl eller aminokarbonylmetyl og X en gruppe med formlene

hvor en av de to restene er R2og R-^ er hydrogen og den

andre lavere alkyl og lavere alkyl,

samt salter av disse forbindelser og hydrater av disse estere, etere og salter.

Som lett hydrolyserbare estere av forbindelsene med formel I

er å forstå forbindelser med formel I hvor deres karboksygrupper foreligger i form av en lett hydrolyserbar estergruppe. Eksempler på slike estere er det lavere alkanoyloksyalkylestere, f.eks. acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, en acetoksyetyl- og en pivaloyloksyetylesteren; det lavere alkoksykarbonyloksyalkylestere f.eks. metoksykabonyloksymetyl, en metoksykarbonyloksyetyl og en isopropoksykabonyloksymetylesteren; laktonylesterene, f.eks. fthalidyl- og thiofthalidylesteren; de lavere alkoksymetylestere, f .eks.- metoks^metylesteren; og de lavere alkanoylaminometylestere, f.eks. acetamidometylesteren. Også andre estere, f.eks. benzyl- og cyanmetylesteren kan være brukbare.

Som lett hydrolyserbare etere av forbindelsene med formel I

er å forstå forbindelsen med formel I med X = r hvis enolisk OH-gruppe foreligger i form av en lett hydrolyserbar etergruppe. Som etergrupper kommer de samme gruppene i betraktning som

allerede ovenfor ble nevnt under de lett hydrolyserbare estergrupper. Representanter for slike etere er altså eksempelvis de lavere alkanoyloksyalkyletere, f., eks. acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl og 1-pivaloyloksyetyleteren; de lavere alkoksy-karbonyloksyalkyletere, f.eks. metoksykarbonyloksymetyl, 1-metoksykarbonyloksyetyl og 1-isopropoksykarbonyloksyetyleteren:, laktonyleterene, f.eks. fthalidyl- og thiofthalidyleteren; de lavere alkoksymetyletere, f.eks. metoksymetyleteren; og de lavere alkanoylaminoetyletere, f.eks. også et acetamidometyleteren.

Eksempler på salter av esterene henholdsvis eterene ifølge oppfinnelsen er salter med baser f.eks. alkalimetallsaltene,

som natrium og kaliumsaltene; ammoniumsalter; jordalkalimetall-salter som kalsiumsaltet; salter med organiske baser som salter med aminer, f.eks. salter med en N-etyl- pipredin , prokain, di-benzylamin, N,N<1->dibenzyletyletylendiamin, alkylaminer eller di-alkylaminer, samt salter med aminosyrer, som f.eks. salter med arginin eller lysin. Betingelser for dannelse av saltene med baser er at minst en av karboksy henholdsvis enoliske OH-grupper

gir forbindelse med formel I foreligger fri.

Forbindelse med formel I danner likeledes addisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike salter er hydrohalogenider, eksempelvis hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, samt andre mineralsyre salter som sulfater, nit-rater, fosfater o.l., alkyl og mono-arylsulfonater som atansul-fonater, toluolsulfonat, benzensulfonater o.l. også andre organiske syresalter som acetater, tartrater, maleater, citrat-er, benzoater,salicylater, askorbater o.l.

Produktene ifølge oppfinnelsen kan være hydratiserte. Hyd-ratiseringen kan skje under fremstilling eller opptre etter hvert av hydroskopiske egenskaper et først vannfritt produkt.

De nevnte lavere alkylgrupper under definisjonen av forbindelsen med formel I er enten rettkjedede eller forgrenede og kan inneholde opptil 7 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl,n-propyl,isopropyl, n-pentyl, n-heptyl. Lavere alkoksygrupper har analog betydning-Halogen er alle fire halogenene, dvs. flor, klor, brom og jod; foretrukket er klor og brom.

Foretrukne R-grupper er furyl, thienyl og fenyl, spesielt furyl. Som R^er metyl foretrukket. Foretrukne X-grupper er gruppene d s-samt gruppene a, hvori en av de to restene R2og R^er hydrogen og den andre metyl, vidre gruppene b og c, henholdsvis hvori R^er metyl. Særlig foretrukne X-grupper er 1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl-gruppen, hvis tilsvarende tautomere form, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-ylgruppen (som ovenfornevnt, har foretret hydroksy-gruppen) og 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as triazin-3-yl-gruppen.

Esterene henholdsvis eterene har forbindelse med formel I

samt salter og hydrater kan foreligge i den syn-isomere form

eller i den anti-isomere formen

henholdsvis som blandinger av disse to formene. Foretrukket er den syn-isomere formen henholdsvis blandinger hvori den syn-isomere formen dominerer.

Foretrukkede forbindelser er : Metylen-(6R,7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-8-okso-3/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triasi n-3-yl)thio] metyl/-5-thia-l-asabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat (Z-isomer),

Metylen-(6R,7R)-3- //[2,5-dihydro-2-metyl-5~okso-6-[pivaloyloksy) metoksy]-as-triasin-3-yl]thio/metylf-7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino) acetamido]-8-okso-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat (Z-isomer),

og deres salter samt de tilsvarende hydrater.

Cefalosporinestrene og eterne ifølge oppfinnelsen fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man a) forestrer henholdsvis foretrer en karbonsyre henholdsvis et enol med formel I eller at man

b) omsetter en lett hydrolyserbar ester henholdsvis

eter av en karbonsyre med den generelle formel

hvori X har en i formel I gitte betydning, med en syre med den generelle formel hvori R og R^har den i formel I gitte betydning, eller med et reaktivt funksjonelt derivat av denne syren eller at man c) ved fremstilling av en lett hydrolyserbar eter av en forbindelse med formel I omsetter en karbonsyre med den generelle formel

hvor R^og R2har den i formel I gitte betydning og

Y er en avgangsgruppe

med et thiol med den generelle formel

hvor R^har den j_ formel I gitte betydning og R^er

en lett avspaltbar etergruppe,

hvoretter man eventult overfører reaksjonsproduktet i et salt eller hydrat henholdvis et hydrat av dette saltet.

For fremstilling av de lett hydrolyserbare estere av karbonsyrer med formel I ifølge variant a) omsettes en karbonsyre med formel I fortrinnsvis med det tilsvarende hallogenid, for trinnsvis jodid, som inneholder estergruppen. Reaksjonen kan katalyseres ved hjelp av en base, f.eks. et alkalimetallhyd-

roksyd eller karbonat, eller et organisk amin som trietyl-

amin. Ved tilstedeværelse av gruppenC2med sin enoliske funksjon foretres denne under dannelse av en tilsvarende, lett hydrolyserbar eter.' Fortrinnsvis anvender man derunder et over-skudd av det tilsvarende hallogenidet. Forestrings/foretrings-reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsnings-middel som dimetylacetamid,héksametylfosforsyrebromid, di-metylsulfoksyd eller, fortrinnsvis, dimetylformamid. Tempera-turen ligger fortrinnsvis i området fra ca. 0 - 4 0°C.

Den lett hydrolyserbare ester henholdsvis eter av karbonsyrer med formel II som kommer på tale som utgangsmateriale for variant b), fremstilles på helt analog måte for variant a).

Som reaktive funksjonelle derivater av syrer med formel III kommer f.eks. hallogenider, dvs. klorider, bromider og fluorider; asider; anhydrid, spesielt blandede anhydrider med sterkere syrer; reaktive estere, f.eks. N-hydroksysuksinimindestere,

og amider, f.eks. imidazolider i betraktning.

Omsetingen av en lett hydrolyserbar ester henholdsvis eter

av en karbonsyre med formel II med. en syre med formel III

eller et reaktivt funksjonelt derivat derav ifølge variant

b) kan utføres på en i og for seg kjent måte.Således kan man f.eks. kondensere en fri syre med formel III med en av de

nevnte estere henholdsvis etere ved hjelp av et karbodiimid,

som dicykloheksylkarbodiimid i et inert løsningsmiddel som eddikester, acetonitril, dioksan, kloroform, metylenklorid, benzen eller dimetylformamid. I stedet for karbodiimider kan man som kondensasjons middel også anvende oksasoliumsalter, f.eks. N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3'-sulfonat.

Ifølge en ytteligere utførelses form av variant b) anvendes som utgangsmateriale et syre hallogenid, fortrinnsvis kloridet av en syre med formel III. Omsetningen skjer fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av vandig alkali, fortrinnsvis natronlut, eller også i nærvær av et alkalimetall- karbonat som kaliumkarbonat, eller i nærvær av et lavere alkylert amin som trietylamin. Som løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis vann, men man kan også arbeide i et aprotisk organisk løsnings middel som f.eks. dimetylformamid, dimetyl-sulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid.

Omsetningen av en lett hydrolyserbar ester henholdsvis eter

i en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III eller et reaktivt funksjonelt derivat derav, kan gjerne

skje ved temperaturer mellom ca. -40°C og romtemperatur, eksempelvis ved ca. 0 - 10°C.

Som avgangsgruppe Y i en forbindelse med formel IV kommer eksempelvis hallogenet, f.eks. klor, brom eller jod, acyloksy-rester, f.eks. lavere alkanoylester som acetoksy, lavere alkyl eller arylsulfonyloksyrester, som mesyloksy eller tosyloksy eller azideresten på tale.

Omsetingen av forbindelsen med formel IV med en thiol med formel V ifølge variant c) kan utføres på i og for seg kjent måte,

f.eks. en temperatur mellom ca. 40 og 80°C, gjerne ved ca. 60°C,

i et polart løsningsmiddel, eksempelvis i en alkohol som f.eks.

i en lavere alkanol som etanol,propanol o.l., dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, fortrinnsvis i vann eller i pufferløsning med pH på ca. 6-7, fortrinnsvis 6,5.

Dé lett hydrolyserbare estere henholdsvis etere av 7-amino-forbindelser med formel III som anvendes som utgangsprodukt kan fremstilles ut fra en lett hydrolyserbar ester henholds-

vis eter med formel

hvor Y er avgangsgruppe, med en thiol med formel V. Omsetningen kan skje under de samme betingelser som for

utgangs forbindelsene IV og V.

En erholdt syn/anti-blanding er en forbindelse med formel I

kan oppspaltes i det tilsvarende syn- og anti-former på vanlig måte, eksempelvis ved omkrystalisering eller med kromatografiske metoder under anvendelse av et egnet løsningsmiddel henholdsvis løsningsmiddel blanding.

Produktene ifølge oppfinnelsen er antibiotisk, spesielt bakteriside virksomme. Det er et brett virknings spekter mot gram-positiv og gram-negative mikroorganismer, inklussive [3-laktamase dannende stafylokokker' og forskjellige (3-laktamase-dannende gram-negative bakterier som f.eks. Haemophilus influezae, Escherichia coli, Proteus- uned Klebsiella-arter.

Produktene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av profulakse av infeksjonssykdommer. For voksne kommer en dags-dose på ca. 1 g til ca. 4 g i betraktning. Produktene kan gis både oralt og parenteralt.

For påvisning av antimikrobiell virkning hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble følgende representanter undersøkt: Produkt A: Metylen-(6R,7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino)- acetamido]-8-okso-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triasin-3-yl)thio]metyl/-5- thia-1-asabicyklo[4.2.0]oct-2-en-2-karboksylat-pivalat

(Z-isomer)

Produkt B: Metylen-(6R,7R)-3-[/[2,5-dihydro-2-metyl-5-okso-6-[(pivaloyloksy)metoksy]-as-triazin-3-yl] thio/metyl]-7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino)-acetamido] -8-okso-5-thia-l~azabicyklo [4 . 2 . 0 . ] okt-2-en-2-karboksylat-pivalat (Z-isomer)

Aktivitet in vivo

Grupper på 5 mus infiseres intraperitonealt med en vandig sus-pensjon av E.coli. 1,2 1/2 og 4 timer etter infeksjonen gis forsøkssubstansen oralt henholdsvis sukutant. Antallet over-levende dyr bestemmes på 4. dag. Forskjellige doseringer gis, og ved interpolering bestemmes den dose hvorved 50% av for-søks dyrene overlevet (CDj-q, mg/kg).

Produktene ifølge oppfinnelsen kan finne anvendelse som lege-midler f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder den eller deres salter i blanding med et egenet lett farma-søytisk organisk eller anorganisk inert bæremateriale for interal eller parenteral applikasjon som f.eks. vann, gelatin, gummiarabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolje, polyalkylenglykole, vaselin osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabeletter, dragéer, suppositorer, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.De er eventuelt sterilisert og henholdsvis og/eller hjelpestoffer som konser-r verings-, stabliserings-, fuktig -eller emulgeringsmidler, salter for endring av osmotisk trykk, anestetika eller puffere. De kan også inneholde andre terapautisk verdifulle stoffer.

Eksempel 1

Metylen-(6R,7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-8-okso-3-/[(4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triasin-3-yl)thio] metyl/-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboksylat-pivalat (Z-isomer): 5,2 g (7R)-7-[2-(2-furylK2-(metoksyimino)acetamido]-3/[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)thio]metyl/-3-sefem-4-karbonsyre ble oppløst i 30 ml dimetylformamid ved 0°C med 2,8 ml trietylamin og 5,3 g jodmetylpivalat og røres derpå 10 minutter under nitrogeninnblåsning. Man fortynner med 250 ml etylacetat og ekstraherer med 5%-ig vandig natriumbikarbonat - løsning og vann. Etylacetat-løningen tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Den erholdte olje løses i litt etylacetat og utfelles med lavt kokende petroleter. Den frafiltrerte substansen løses i etylacetat og kromatograferes med etylacetat over kiselgel. De enhetlige fraksjonene inndampes og den erholdte oljen felles fra etylacetat med n-heksan. Etter frafiltreringen og tørkingen får man den rene titelsubstansen: 25 o

[a]D = -66,1 (c = 1 i.etylacetat).

NMR : Spektrum i overenstemmelse med strukturen.

Substansen inneholder 0 , 3 mol n-heksan.

Eksempel 2

Metylen-(6R,7R)-3-f/[2,5-dihydro-2-metyl-5-okso-6-[(pivaloyloksy) metoksy]-as-triasin-3-yl] thio/metyl)-7-[2-furyl)-2-(metoksy-imino) acetamido]-8-okso-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0.] okt-2-en-2-karboksylat-pivalat (Z-isomer).

5,7 g (Z)-(7R)-[2-(2-furyl)-2-metoksyimino)acetamido]-3-/[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triasin-3-yl)thio]metyl/-3-sefem-4-karbonsyre-dinatriumsalt avkjøles til 0° i 30 ml di-metylf ormamid , blandes under røring med 2,8 ml trietylamin og deretter med 5,3 g jodmetylpivalat og røres så 10 min. under

nitrogen. Etter fortynning med 250 ml etylacetat vaskes med 5%-ig vandig natriumbikarbonatløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes ved 12 torr. Den erholdte olje løses i litt etylacetat og felles med lavt kokende petroleter. Den fra filtrerte substansen løses i etylacetat og kromatograferes over kiselgel med etylacetat. Man får fra de enhetlige fraksjonene etter inndamping og utfelling fra etylacetat med lavt kokende petroleter titel-substansen:

[cc]<p5>-200,2° (c = 1 i étylacetat)

Smp. : fra 105°

NMR: Spektrium i overenstemmelse med strukturen

Eksempel 3

Fremstilling av tørrampuller for parenteral administrering:

På vanlig måte fremstilles et lyofilisat av 500 mg metylen-(6R,7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-8-okso-3/

[(1,4,5-6-tetrahydro-4-metyl-5/6-diokso-as-triasin-3-yl)thio]

metyl/-5-thia-l-asabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karobokylat-pivalat

(Z-isomer) og fylles i en ampulle.

Eksempel 4

På vanlig måte fremstilles en gelatin-stikk-kapsel med følgende innhold: Metylen (6R,7R)-3-f/[2,5-dihydro- 500 mg 2-metyl-5-okso-6-[(pivaloyloksy) metoksy ] - as-triasin-3-yl}thio/metyl-7-[2-(2-furyl)-2-metoksyimino)acetamido]-8-okso-5-thia-l-asabicyklo[4.2.0]okt-2-en

2-karbokylat pivalat (Z-isomer)

Claims (25)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av lett hydrolyserbare estere og etere av sefalosporiner med den generelle formel

hvor R er furyl, thienyl eller eventuelt fenyl-substituert med halogen, hydroksy, lavere alkoksy eller lavere alkyl, R^ lavere alkyl eller aminokarbonylmetyl og X en gruppe med formlene

hvor en av de to restene .1^ og R^ er hydrogen og den andre lavere-alkyl og R^ lavere—alkyl, samt av salter av disse forbindelsene og av hydrater av disse estere, etere og salter, karakterisert ved at man a) tilsvarende forestrer henholdsvis foretrer en karbonsyre henholdsvis et enol med formel I eller at man b) omsetter en lett hydrolyserbar ester henholdsvis eter av en karbonsyre med den generelle formel

hvori X har den i formel 1 angitte betydning med syre med den generelle formel

I i hvor R og R^ har den i formel I gitte betydning, ' I eller med et reaktivt funksjonelt derivat av denne syren, eller <j> at man c) Ved fremstilling av en lett hydrolyserbar eter av en forbindelse med formel I omsetter en karbonsyre med den generelle formel

hvor R og R^ har den i formel 1 gitte betydning og Y er en avgangsgruppe med et thiol med den generelle formel

hvor R^ har den i formel I gitte betydning og R,, er et avspaltbart etergruppe, hvoretter man overfører reaksjonsproduktet eventuelt i et salt eller hydrat, henholdsvis et hydrat av dette saltet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man tilsvarende forestrer henholdsvis foretrer en karbonsyre, henholdsvis et enol med formel I.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man omsetter karbonsyre med henholdsvis enol med formel I i nærvær av en base med et halogenid som inneholder ester henholdsvis etergruppen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man som base anvender trietylamin og som halogenid det tilsvarende jodid.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3 ved fremstilling av lavere alkanoyloksyalkylestere, henholdsvis etere av sefalosporiner med formel I samt av deres salter og av hydrater av disse estrene, etere og salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangs forbindelser.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av pivaloy-loksymetylestere, henholdsvis etere av sefalosporiner med formel I samt av deres salter og av hydrater av disse estere, etere og salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6 ved fremstilling av estere og etere av sefalosporiner med formel I hvor R er furyl, samt av deres salter henholdsvis av hydrater av disse estere, etere og salter, karakterisert ved at man anvender de tilsvarende substituerte utgangs-forbindelser.

8. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 -7.ved fremstilling av estere og etere av sef alosporiner med formel I hvor R-^ er metyl/ samt av deres salter henholdsvis av hydrater av disse estre, etere og salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-8 ved fremstilling av estere og etere av sefalosporiner med formel I , hvor X betyr gruppen (d), gruppen (a), hvor en av de to restene R2 og R3 betyr hydrogen og den andre metyl, gruppen (b) hvor R^ betyir metyl og gruppen og c2 hvor R. betyr metyl, samt av deres j salter henholdsvis av hydrater av disse estere, etere og salter karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-forbindelser.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9 ved fremstilling av ester og eter av sefalosporiner med formel I hvor X er 1,2,5,6-tetra= hydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triasin-3-yl- henholdsvis 2,5-di-hydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triasin-3-yl-gruppen, samt av deres salter henholdsvis av hydrater av disse estere, etere og salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 ved fremstilling av estere og etere av sefalosporiner med formel I, hvor X er 1,4,5,6-tetra= hydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triasin-3-yl-gruppe, samt av deres salter henholdsvis av hydrater av disse estere, etere og salter, karakterisert ved at man anvender dé tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 ved fremstilling av metylen-(6R,7R)-3-tV[2,5-dihydro-2-metyl-5-okso-6-[(pivaloyloksy)metoksy]-as-triasin-3-yl]thio/metyl}-7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino)acet-amido] -8-okso-5-thia-l-asabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat (Z-isomer), samt av deres salter henholdsvis av hydrater av disse estere, etere og salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser . V

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 ved fremstilling av metylen-(6R,7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-8-okso-3-/ [(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triasin-3-yl)thio] metyl/-5-thia-l-asabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat (Z-isomer), samt av dets salter henholdsvis av hydrater av disse estere, etere og salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituert utgangsforbindelser.

14. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at man blander en lett hydrolyserbar ester henholdsvis eter av et falosporin medi I I den generelle formel

hvor R betyr furyl, thienyl eller eventuelt fenyl substituert med halogen, hydroksy, lavere alkoksy eller lavere alkyl, R, lavere alkyl eller aminokarbonylmetyl og X en gruppe med formelene I hvor en av de to restene R2 og R^ er hydrogen og den andre lavere-alkyl og R^ lavere-alkyl, eller et farmasøytisk fordragelig salt derav, henholdsvis et hydrat av en av disse estere, etere og salter som virsom be-standdel med et farmasøytisk fordragelig bæremateriale.

15. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved et innhold av en lett hydrolyserbar ester henholdsvis eter av et sefalosporin med den generelle formel

hvor R betyr furyl, thienyl eller eventuelt med halogen, hydroksy, lavere^ alkoksy eller lavere-alkyl substituert fenyl, R^ er lavere-alkyl eller aminokarbonylmetyl og X en gruppe med formlene' hvor den ene av de to restene R2 og R^ er hydrogen og den andre lavere-alkyl og R^ lavere-alkyl, eller av et farmasøytisk fordragelig salt derav, henholdsvis av et hydrat av en av disse estrene, etere og salter.

16. Lett hydrolyserbare estere og etere av sefalosporiner med den generelle

hvor R betyr furyl,thienyl eller eventuelt med halogen, hydroksy-, lavere - alkoksy eller lavere-alkyl, substituert fenyl, R-^ lavere-alkyl eller aminokarbonylmetyl og X en gruppe med formlene hvor en av de to restene R2 og R^ er hydrogen og den andre lavere-alkyl og R^ lavere-alkyl, samt av salter av disse forbindelser og av hydrater av disse estere, etere og salter.

17. Estere og etere ifølge krav 16, karakterisert ved at de er lavere alkanoyloksyalkylestere henholdsvis etere.

18. Ester og etere ifølge krav 17, karakterisert ved at de er piyaloyloksymetylestere, henholdsvis etere.

19. Estere og etere av sefalosporiner med formel I ifølge et av kravene 16-18, karakterisert ved at der er furyl samt salter av disse forbindelser og hydrater av disse estere, etere og salter.

20. Estere og etere av sefalosporiner med formel I i-følge et av kravene 16-19, karakterisert ved at R-^ er metyl, samt salter av disse forbindelser og hydrater av disse estere, etere og salter. I

21. Estere og etere av sefalosporiner med formel I ifølge et av kravene 16-20, karakterisert ved at X betyr gruppen (d), gruppen (a), hvor en av de to rester er R2 og betyr hydrogen og den andre metyl, gruppen (b), hvor R4 betyr metyl eller gruppen henholdsvis c2 hvor R^ betyr metyl samt salter av disse forbindelser og hydrater av disse estere, etere og salter.

22. Estere og etere av sefalosporiner med formel I ifølge krav 21, karakterisert ved at X er 1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triasin-3-yl- henholdsvis 2, 5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triasin-3-yl-gruppen, samt salter av disse forbindelser og hydrater av disse estere, eter og salter.

23. Estere og etere av sefalosporiner med formel I ifølge krav 21, karakterisert ved at X er 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triasin-3-yl-gruppen, samt salter av disse forbindeler og hydrater av disse estere, etere og salter.

24. Metylen-(6R,7R)-3- l/[ 2,5-dihydro-2-metyl-5-okso-6-[ (pivaloyloksy)metoksy]-as-triasin-3-yl]thio/metyl}- 7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-8-okso-5-thia-l-asabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat (Z-isomer),samt salter av disse forbindelser og hydrater av disse estere,etere og salter.

25. Metylen-(6R,7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(metoksyimino)acet-amido] -8-okso-3-/[(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as-triasin-3-yl)thio]metyl/-5-thia-l-asabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat (Z-isomer), samt salter av disse forbindelser og hydrater av disse estere, etere og salter.