MC1793A1 - Nouveaux composes,leur utilisation en medecine,formulations pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation - Google Patents

Description

%

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, leur préparation, des compositions les contenant et leur emploi en médecine.

Les composés qui manifestent une activité de blo-5 cage B-adrénergique, comme décrit par exemple dans le brevet des E.U.A. N° 3 705 907, sont largement utilisés dans la thérapie des troubles hypertensifs. Une autre classe d'agents utilisés pour le traitement de l'hypertension sont les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de 1'angiotensine

10 (ECA), comme décrit par exemple dans le brevet européen

N° 0 012 401-Al. Il est maintenant admis que les composés qui sont à la fois des agents B-bloquants et des inhibiteurs de ECA sont particulièrement utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'hypertension.

15 La Demanderesse a maintenant découvert que les composés de formule (I) (comme définie ci-dessous) et leurs sels physiologiquement acceptables manifestent une activité à la fois 0-bloquante et inhibitrice de ECA.

Dans la formule (I) :

g1g2g3

I ' 1

b-(x)-a-ç-n-c-c-(y)-e (i)

Z DO

20 A est un groupe de formule ~Q]c-(NQ^)m~(CH2^n-/ °" k et m sont indépendamment choisis entre 0 et .1 à condition que m soit 0 si k est 0, n est un nombre de 1 à 6, est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Q est choisi parmi -C0-/ -CH2CO- et -OCH2CO-, et n'importe lesquels des

25 groupes -^^2^n- son^ éventuellement indépendamment substitués par un ou deux groupes alkyle en '

B est un groupe de formule -R1-CQ2(OH)-C(Q3)(Q4)-NQ5-R2,

1 6 7 2

où R est une liaison ou -OC(Q )(Q )-, R est l'hydrogène

2 7

ou un groupe alkyle en et Q -Q sont indépendamment

30 de l'hydrogène/ un groupe alkyle en C,-C4 ou un groupe de

8 9 1 4

formule —(C(Q )(Q )) Ph, où x est 1 ou 2, Ph est un groupe

A

[P

c phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis parmi les groupes hydroxy, alkyle en

8 9

C^-C^ et alcoxy en et Q et Q sont indépendamment de l'hydrogène ou un groupe alkyle en '

5 E et Z sont indépendamment choisis parmi les groupes carbo-

xyle et dérivés de carboxyle, par exemple de type ester ;

D est l'hydrogène ou un substituant aliphatique en C^-C^

saturé ou insaturé/ éventuellement substitué par un groupe amino ;

12 3

10 G , G et G sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et les groupes ajkyle en ;

(X) est un système aromatique mono-, bi- ou tricyclique contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes ; et

(Y) est un système mono- ou bicyclique azoté (relié à 3

15 -CO-C(D)(G )- par l'atome d'azote en question) contenant

éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi les groupes aryle et alkyle en C^-Cg (par exemple phényle), ou bien (Y) est un atome d'azote 20 relié directement à E par une liaison ou indirectement par un fragment alkylène en et également lié à un groupe cycloalkyle en C^-C^ ; dans l'un ou l'autre cas, (Y) peut éventuellement être relié à G3 ou D par un pont alkylène en Cg-Cjj pour former un cycle fermé ;

25 à condition que :

si, dans la définition de A, k et m sont tous deux 0 ou tous deux 1 et Q est un groupe -CO-, et, dans la définition

X 6 7

de B, R est un groupe de formule -OC(Q )(Q )- comme définie

30

2

ci-dessus et R est un groupe alkyle en

D est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg, et (K) est un noyau benzénique ou un système cyclique naphtyle ou indolyle, chacun d'entre eux étant éventuellement substitué en n'importe quelles positions par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis ■ parmi les groupes alkyle 35 en (eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plu sieurs atomes d'halogène), alcoxy en C2~C4' halogéno, nitro,

P

*

amino, carbonyle, alcoxycarbonyle en et hydroxy,

alors, (Y) ne soit pas un cycle pyrrolidinyle> oxazolidinyle ou thiazolidinyle, ni un système cyclique choisi parmi 1 ' indolinyle, le quinolinyle et le tétrahydroquinolinyle.

5 De préférence, dans la définition de A, n est

2

3-5, notamment 4. Dans la définition de B, R est de préférence un groupe alkyle en C^-Cc'est-à-dire un groupe méthyle, éthyle, ji-propyle, iso-propyle, ri-butyle, iso-butyle ou _t-butyle ; on préfère en particulier le groupe 10 iso-propyle. Dans les définitions de E et Z, les dérivés de carboxyle comprennent les esters, en particulier les esters de benzyle et d'alkyle en C1_C4' et les dérivés d1hydroxyméthylène et de carbamoyle. De préférence, D est un groupe alkyle en notamment un groupe méthyle.

15 Le système cyclique dénoté par (X) peut, par exemple, répondre à la formule :

où B est le point de fixation de B, a est le point de fixation de A, 1^ J4 est un noyau pyrrolique, pyridinique ou benzénique (c'est-à-dire que (X) est respectivement un 20 système cyclique d'indole, quinoline ou naphtalène), y et

3

z sont des nombres entiers indépendants de 0 à 3, et R et

4

R sont indépendamment choisis parmi les groupes halogéno, alkyle en (qui peuvent être eux-mêmes substitués par un ou plusieurs groupes halogéno) et hydroxyle. Le système 25 cyclique dénoté par (X) peut également être, par exemple,

un noyau benzénique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes tels que définis pour R3 et R4 ci-dessus. Un autre système cyclique particulièrement préféré pour (X) est un système de carbazole, notamment lorsque A et B sont 30 fixés chacun à un noyau différent de celui-ci, les deux

s noyaux phényliques étant éventuellement substitués par des 3 4

groupes (R ) et (R )^, respectivement, comme définis ci-dessus .

Le système cyclique dénoté par (Y) peut être 5 choisi parmi les groupes pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrroli-dinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazo-lidinyle, pyrazolinyle, pipéridinyle, pipérizinyle, lH.-in-dolyle, 3H-indolyle, oxalidinyle, quinolyle, tétrahydro-10 quinolyle et morpholino, ou bien, en général, il peut être un groupe choisi parmi ceux de formule :

- r6

— NC 5

VR

e

5 6

où (i) R et R peuvent constituer ensemble un fragment alkylène en C2-c5 p°ur donner un cycle azoté qui peut lui-même être condensé avec un cycle cycloalkylique en C^-C^ 15 ou avec un noyau arylique en C^-C7 (par exemple phénylique); ou bien (ii) R^ peut être l'hydrogène ou un groupe alkyle g

en et R un groupe cycloalkyle en C^-C^.

Comme indiqué précédemment, dans l'un ou l'autre 5

cas (i) ou (ii), R peut être éventuellement relié au groupe

3

20 D ou G de la formule (i) par un pont alkylène en C^-C,- pour former un cycle fermé.

Des groupes convenant pour (Y) peuvent être n'importe lesquels de ceux présentés comme le groupe N-terminal des inhibiteurs de ECA décrits dans J. Cardiovasc. Pharmacol., 25 Vol. 7 (Suppl. 1), 1985, page S4 (H.R. Brunmer et coll.) ou dans le brevet européen N° 0 159 156-A1.

Des composés préférés selon la présente invention sont les suivants :

N-(l-carboxy-5-[5-(2-hydroxy-3-isopropylamino-30 propoxy)carbazole-3-carboxamido]pentyl)alanylproline,

N-(l-carboxy-5-[5-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)carbazole-2-carboxamido]pentyl)alanylproline,

é

N-(l-carboxy-5-[8-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)napht-2-ylméthylamino]pentyl)alanylproline,

N- ( 1--carboxy-5- [ 5- ( 2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)napht-2-ylméthylamino]pentyl)alanylproline, 5 N-(l-carboxy-5-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-

propoxy)-lH-indole~2-ylméthylamino] pentyl )alanylproline , N-(l-carboxy-5-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-lH-indole-3-ylméthylamino]pentylalanylproline, N-(l-carboxy-5-[8-(2-hydroxy-3-isopropylamino-10 propoxy)quino3éine-2-carboxamido]pentyl)alanylproline,

N-(l-carboxy-5-[5-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy )quinoJéine-2-carboxamido]pentyl)alanylproline,

N-(l-carboxy-5-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)benzylcarboxamido]pentyl)alanylproline, et 15' N-[l-carboxy-5-(2-[5-(2-hydroxy-3-isopropylamino-

propoxy)napht-l-yloxy]acétamido)pentyl]alanylproline,

et leurs hémi-esters (dans lesquels Z est un groupe carbo-alcoxy en C^-C^)i dans toutes leurs formes isomères individuelles, et leurs sels.

20 Des isomères particulièrement préférés des corn-

1 y posés ci-dessus sont les suivants :

N-(1(S,R)-carboxy-5-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)carbazole-3-carboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-proline,

25 N-(l(S,R)-carboxy-5-[5-2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-

aminopropoxy)carbazole-2-carboxamido]pentyl)-(S)-alany1-(S)-proline,

N-(1(S)-carboxy-5-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)carbazole-3-carboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-30 proline,

N-(l(S)-carboxy-5-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)carbazole-2-carboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-proline,

N-(1(S)-carboxy-5-[8-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-35 aminopropoxy)napht-2-ylméthylamino]pentyl)-(S,R)-alanyl-(S)-proline,

N-(1(S)-carboxy-5-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)napht-2-ylméthylamino]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-proline/

N-(l(S)-carboxy-5-[4-(2(S/R)-hydroxy-3-isopropyl-5 aminopropoxy)-lH-indole-2-ylméthylamino]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-proline/

N-(1(S)-carboxy-5-[4-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)-lH-indole-3-ylméthylamino]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-proline,

10 N-(1(S)-carboxy-5-[8-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-

aminopropoxy)quinoMine-2-carboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-proline/

N-(1(S)-carboxy-5-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)quinoléine-2-carboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)~ 15 proline,

N-(1(S)-carboxy-5-[4-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)benzylcarboxamido]pentyl)-(S,R)-alanyl-(S)-proline, et

N-[1(S)-carboxy-5-(2-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-iso-20 propylaminopropoxy)napht-l-yloxy]acétamido)pentyl]-(S,R)-alanyl-(S)-proline.

Parmi ceux-ci, la N-(l(S)-carboxy-5-[8-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)napht-2-ylméthylamino]pentyl )-(S,R)-alanyl-(S)-proline, ses hémi-esters (comme définis ci-25 dessus), et leurs sels physiologiquement acceptables, sont particulièrement préférés en raison de leur combinaison particulièrement avantageuse de propriétés inhibitrices de ECA et B-bloquantes.

Cet aspect préféré de l'invention s'étend égale-30 ment aux hémi-esters (comme définis ci-dessus) et aux sels physiologiquement acceptables desdits composés, et à tout mélange de deux ou plusieurs isomères individuels de l'un ou plusieurs des composés particuliers visés ci-dessus.

Les sels physiologiquement acceptables des com-35 posés de formule (I) comprennent les sels dérivés d'acides organiques et minéraux, ainsi que de bases. Des sel appro-

%

priés dérivés d'acides comprennent, par exemple, les suivants : acétate, adipate, alginate, aspartate, benzonte, benzènesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, do-5 décylsulfonate, éthanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycérophosphate, hémisulfate, heptanoate, hexanoate, chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, 2-hydroxyéthanesulfonate, lactate, maléate, méthanesulfonate, 2-naphtalènesulfonate, nicotinate, oxalate, palmoate, pectinate, persulfate, 10 3-phénylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate et undécanoate.

Les sels de bases comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins tels que ceux de sodium et de potassium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que ceux 15 de calcium et de magnésium, des sels formés avec des bases organiques telles que la dicyclohexylamine et la N-méthyl-D-glucamine, et des sels formés avec des amino-acides tels que l'arginine et la lysine.

Des sels d'ammonium quaternaire peuvent être pré-20 parés, par exemple, par réaction avec des halogénures d'alkyle inférieur, tels que les chlorures, bromures et iodures de méthyle, éthyle, propyle et butyle, avec des sulfates de dialkyle, avec des halogénures à longue chaîne tels que les chlorures, bromures et iodures de décyle, lauryle, myristyle 25 et stéaryle, et avec des halogénures d'aralkyle tels que les bromures de benzyle et de phénéthyle.

Sous un autre aspect, la présente invention propose les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables pour un emploi en médecine, et en parti-30 culier dans un procédé de prophylaxie ou de traitement de l'organisme humain ou animal par thérapie, ou un procédé diagnostique. Les composés et sels peuvent être utilisés dans tous les cas où est indiqué un inhibiteur de ECA et/ou un agent 0-bloquant. Ainsi, par exemple, les composés de 35 formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être utilisés pour le traitement de toutes les formes

*

d'hypertension tant à court qu'à long terme (en particulier les formes associées à des taux sériques de rénine élevés) et, d'une façon générale, pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Les composés de formule (I) et leurs sels 5 physiologiquement acceptables peuvent également être utilisés dans le traitement de 1'hyperaldostéronisme.

de ses sels physiologiquement acceptables qui est nécessaire pour obtenir l'effet biologique désiré est évidemment fonc-10 tion d'un certain nombre de facteurs dont, par exemple, le composé particulier choisi, l'utilisation à laquelle il est destiné, le mode d'administration et le receveur. En général, il est à prévoir qu'une dose quotidienne se situe dans l'intervalle de 1 ng à 100 mg, typiquement de 50 ng à 50 mg, par 15 jour et par kilogramme de poids corporel, par exemple de

500 ng à 5 mg/kg/jour. Une dose intraveineuse peut par exemple être comprise dans l'intervalle de 10 ng à 1 mg/kg, et être commodément administrée en perfusion à raison de 0,1 ng à 50 pg par kilogramme et par minute. Les liquides de perfu-20 sion convenant dans ce but peuvent contenir, par exemple, 0,01 ng à 100 pg, typiquement 0,1 ng à 100 pg, de composé actif par millilitre. Les formes posologiques unitaires, par exemple, peuvent contenir 100 ng à 100 mg du composé actif ; par exemple, des ampoules pour injection peuvent en contenir 25 100 ng à 1 mg et des formes posologiques unitaires à administrer par voie orale, telles que des comprimés ou capsules, peuvent en contenir par exemple 0,001 à 50 mg, typiquement 0,02 à 20 mg. Dans le cas des sels physiologiquement acceptables/ les poids indiqués ci-dessus correspondent au poids 30 de l'ion actif qui est l'ion dérivé du composé de formule (I).

mentionnées ci-dessus, les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être employés tels quels, mais ils sont de préférence présentés avec un 35 support acceptable sous forme d'une formulation pharmaceutique selon la présente invention. Il faut évidemment que le support

La quantité d'un composé de formule (I) ou d'un

Dans le traitement ou la prophylaxie des affections

10

10

15

20

25

30

soit acceptable, en ce sens qu'il doit être compatible avec les autres ingrédients de la formulation et ne pas être préjudiciable à son receveur. Le support peut être un solide ou un liquide/ ou les deux, et il est de préférence associé au composé sous une forme posologique à dose unitaire, par exemple un comprimé/ qui peut contenir 0/05 % à 95 % en poids de composé actif. D'autres substances pharmacologiquement acceptables peuvent également être présentes dans les formulations de la présente invention. Un ou plusieurs des composés de formule (I) et/ou de leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être incorporés dans les formulations. Les formulations peuvent être préparées par une quelconque technique pharmaceutique bien connue qui consiste essentiellement à mettre ensemble et mélanger les composants.

Les formulations comprennent celles qui sont adaptées aux administrations orale/ rectale, topique/ buccale (par exemple sub-linguale) et parentérale (par exemple sous-cutanée/ intramusculaire/ intradermique ou intraveineuse), bien que la voie la plus appropriée dans un quelconque cas donné dépende de la nature et de la gravité de l'affection à traiter et de la nature du composé particulier de formule (I)/ ou de son sel physiologiquement acceptable, qui est utilisé.

Les formulations adaptées à l'administration orale peuvent être présentées sous forme d'unités discrètes, telles que capsules/ cachets/ pastilles ou comprimés/ contenant chacune une quantité prédéterminée d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables ; sous forme de poudre ou de granules ; sous forme de solution ou de suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ; ou sous forme d'émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile. Ces formulations peuvent être préparées par toute méthode pharmaceutique appropriée qui comporte l'étape où l'on met en association le composé actif et le support (qui peut se composer d'un ou plusieurs ingrédients secondaires). En général/ on prépare ces formulations en mélangeant intimement le composé actif avec

H

un support liquide ou un support solide finiment divisé, ou les deux, puis en conformant le produit si nécessaire. Par exemple, on peut préparer un comprimé en comprimant ou en moulant une poudre ou des granules du composé éventuellement 5 associé à un ou plusieurs ingrédients secondaires. On peut préparer des comprimés en pressant, dans une machine appropriée, le composé sous une forme à écoulement libre, telle qu'une poudre ou des granules, éventuellement mélangés avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte et/ou un agent 10 dispersant/tensio-actif. On peut préparer des comprimés moulés en moulant, dans une machine appropriée, le composé réduit en poudre et humecté avec un diluant liquide inerte.

ment acceptables, dans une base aromatisée, habituellement du saccharose et de la gomme arabique ou de la gomme adra-gante j et des pastilles renfermant le composé dans une base inerte telle que la gélatine et la glycérine ou le 20 saccharose et la gomme arabique.

à l'administration parentérale consistent avantageusement en des préparations aqueuses stériles d'un composé de formule (I), ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables, ces 25 préparations étant de préférence isotoniques vis-à-vis du sang du receveur envisagé. Ces préparations sont de préférence administrées par voie intraveineuse, bien que l'administration puisse également être effectuée par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intradermique. On peut pré-30 parer commodément ces préparations en mélangeant le composé avëc de l'eau et en rendant'la. solution résultante stérile et isotonique vis-à-vis du sang. Les compositions injectables selon l'invention contiennent généralement 0,1 à 5 % en poids de composé actif.

35 Les formulations adaptées à l'administration rec tale sont de préférence présentées sous forme de supposi-

Les formulations adaptées à l'administration buccale (sub-linguale) comprennent des pastilles renfermant 15 un composé de formule (i), ou un de ses sels physiologique-

Les formulations de la présente invention adaptées

y>-

toires à dose unitaire. On peut préparer ceux-ci en mélangeant un composé de formule (I), ou un de ses sels physiologiquement acceptables/ avec un ou plusieurs supports en conformant le mélange résultant. Les formulations adaptées à l'administration topique à la peau sont de préférence sous forme de pommade/ crème/ lotion/ pâte, gel, produit pour pulvérisation ou aérosol/ ou huile. Les supports qui peuvent être utilisés comprennent la vaseline, la lanoline/ les polyéthylène-glycols, des alcools/ et des associations de deux ou plusieurs d'entre eux. Le composé actif est généralement présent en une concentration de 0,1 à 15 % en poids de la composition,, par exemple de 0,5 à 2 %.

logiquement acceptables peuvent être préparés de toute manière classique et/ conformément à la présente invention, on peut les préparer par l'un quelconque des procédés décrits ci-après. En particulier, les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être préparés par l'un quelconque des procédés classiques de la chimie des peptides/ qui peut consister à coupler, en tout ordre désiré/ la portion aryle, la chaîne latérale amino-(hydroxy)aïcoxylique et les amino-acides ou leurs dérivés, qui forment ensemble les composés de formule (I). Il est à remarquer qu'on peut/ par exemple/ coupler la portion aryle, la chaîne latérale et les amino-acides ou leurs dérivés dans un ordre quelconque pour former deux entités chimiques séparées que l'on couple ensuite à un stade opératoire final (constituant un aspect caractéristique de la présente invention) pour former le composé de formule (I) ou un pré'curseur de ce composé/ et/ le cas échéant / on transforme le précurseur (cette transformation constituant également un aspect caractéristique de la présente invention) en le composé désiré de formule (I), et éventuellement, si on le désire, on transforme le composé de formule (I) en un autre composé de formule (I), et éventuellement aussi, si solides classiques, par exemple le beurre de cacao, puis

Les composés de formule (I) et leurs sels physio-

0

on le désire, on transforme un quelconque composé de formule (I) ainsi formé en un de ses sels physiologiquement acceptables.

est également proposé un procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables, qui consiste à faire réagir un composé av un composé R£, étant posé que :

(a) R^ est un composé de formule (II) :

Ainsi, conformément à la présente invention, il

B-(X)-Q-R7

(II)

et R£ est un composé de formule (III) :

r -(ch.) -c-n-g-c-(y)-e 2 n 1 1 n '

Z DO

l0'« v z n 1

(m)

z ou bien,

(b) R^ est un composé de formule (IV) :

(IV)

et R2 est un comppsé de formule (V)

(v)

ou bien,

(c) R^ est un composé de formule (VI) ;

b-(x)-a-c-n-c-c-oh

II

(VI)

Z DO

et R2 est un composé de formule (VII) :

H-(Y)-E (VII)

où l'hydrogène H est lié à l'atome d'azote de (Y).

Dans les composés de formules (II) à (VII), A, 1 3

5 (B), D/ E/ G à G , n, X/ (Y) et Z sont comme définis ci-

7 8 9 11 dessus, R / R / R et R sont indépendamment choisis parmi un groupe amino, un dérivé approprié de groupe amino, ou un

7 / 9

groupe partant/ de telle façon que si R et/ou R sont un

8

groupe amino ou un dérivé approprié de groupe amino, R et/ou

11 8 10 R soient un groupe partant> ou bien, réciproquement, si R

et/ou R^sont un groupe amino ou un dérivé approprié de

7 9 10

groupe àmino, R et/ou R soient un groupe partant » et R et

12

R sont des groupes protecteurs de carboxyle appropriés ; et à effectuer ensuite éventuellement l'une ou plusieurs 15 dès réactions facultatives suivantes en tout ordre désiré : (i) au cas où le produit de la réaction des composés R^ et R2 est un précurseur d'un composé de formule (I), soumettre ce précurseur à des conditions appropriées et/ou le traiter par un ou des agents appropriés, pour 20 provoquer la formation d'un composé de formule (I) ;

(ii) transformer un quelconque composé de formule (I)

ainsi formé en un autre composé de formule (I) ; et (iii) transformer un quelconque composé de formule (I) en un de ses sels physiologiquement acceptables. 25 Dans les formules (III) et (VII) ci-dessus, ainsi que dans tout le présent mémoire, n'importe lesquels des groupes ~(CH2^n~ faisant partie de la formule d'un composé intermédiaire (par exemple comme il en apparaît dans les formules (III, (IV) et (XV)) sont chacun indépen-30 damment substitués par un ou deux groupes alkyle en C^-C^.

Les réactions facultatives (i) à (iii) ci-dessus constituent, séparément ou en toutes combinaisons désirées, d'autres aspects caractéristiques de la présente invention.

La réaction facultative (i) englobe le cas où le 35 précurseur du composé de formule (I) est un analogue d'un

10

15

20

25

30

tel composé, mais où l'un ou plusieurs de ses fragments sont protégés par un groupe protecteur approprié, et la réaction consiste à soumettre le précurseur à des conditions appropriées et/ou à le traiter par un ou des agents appropriés, pour provoquer l'élimination de la protection et, de ce fait, la formation du composé désiré de formule (I).

des peptides, et en particulier les groupes protecteurs et activateurs appropriés et les conditions réactionnelles appropriées pour les opérations ci-dessus, peuvent se trouver dans la littérature suivante qui est donnée à titre purement illustratif et en aucune façon exhaustif ou limitatif :

a) Schroder et Luebke, "The Peptides" (Academic Press, 1965);

b) Bellean et Malek, J. Am. Chem. Soc., 90, 165, (1968) ;

c) Tilak/ Tetrahedron Letters, 849 (1970) ;

d) Beyerman, Helv. Chim. Acta., 56, 1729 (1973) ;

e) Stewart et Young, "Solid Phase Peptide Synthesis" (W.H. Freeman and Co. ) (1969) ;

f) "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), 4ème édition, Vol. 15, "Synthese von Peptiden", Parties 1 et 2 (Georg Thieme Verlag, 1974) ;

g) "The Peptides : Analysis, Synthesis, Biology", E. Gross et J. Meienhofer éditeurs, Vol. 1 à 4 (Academic Press, 1979) ;

h) "Peptides : Syntheses, Physical Data", W. Voelter et

E. Schmid-Siegmann, Vol. 1 à 6 (Georg Thieme Verlag,1983);

i) E. Atherton, M.J. Gait, R.C. Sheppard et B.J. Williams, Bioorganic Chem., 1979, 8, 351-370 ;

j) R.C. Sheppard, Chemistry in Britain, 1983, 402-414 ;

k) E. Atherton, E. Brown et R.C. Sheppard, J.C.S. Chem. Comm.,

1981, 1151-1152 ;

1) T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",

Wiley, New York, 1981 ;

m) G.C. Barrett (Ed.), "The Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids", 1ère édition, Chapman and Hall, Londres

Des détails concernant les procédés de la chimie et New York, 1985.

Comme cela est courant dans la chimie des peptides, différents groupes protecteurs peuvent être utilisés simultanément sur différentes portions d'une molécule pour permettre l'élimination sélective des protections à différents stades réactionnels, selon les réactifs utilisés et les conditions réactionnelles appliquées. Ainsi, par exemple, les groupes protecteurs BOC (_t-butoxycarbonyle ) et TBDMS (t-butyldiméthyl-silyle) peuvent être éliminés par traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, de préférence dans un solvant approprié tel que le méthanol. Le groupe protecteur Z (benzyloxycarbonyle) peut être éliminé par hydrogénation sur palladium-charbon, de préférence en conditions acides, dans un solvant approprié tel que le méthanol. Lorsqu'il est nécessaire de protéger un groupe carboxyle tel que défini pour les groupes E et Z ci-dessus, il est possible d'y parvenir commodément en formant un ester simple correspondant tel que l'ester de t^-butyle, et l'élimination ultérieure de la protection peut être effectuée par hydrolyse acide.

La réaction facultative (i) englobe également le cas où, dans le précurseur du composé de formule (I), B représente un substituant réactif R, ou une forme protégée d'un tel substituant, porté par le groupe (X),>et la réaction consiste à traiter ce produit avec un ou des agents servant à effectuer la substitution du groupe B sur (X).

Dans ce cas, pour la préparation de composés de

5

formule (I) dans lesquels Q est l'hydrogène, le substituant réactif R peut être un groupe hydroxyle et le précurseur amené à réagir avec un composé de formule (XXIX) :

0

1 / \ ^-Ph x-r -c ÇH'

7 \ N

; Q2 \ ? (XXIX)

/ \ R

Q3 Q4

Ut

2 4 1 2

dans laquelle Q à Q , R et R sont comme définis ci-dessus,

Ph est un groupe phényle et X est un groupe partant approprié

tel que mésyle/ et la réaction est commodément exécutée en conditions basiques, et suivie d'une élimination de protec-

5 tion/décyclisation au moyen d'un réactif approprié tel que l'acide trifluoracétique.

En variante, le substituant réactif R peut être un groupe de formule (XXX) :

Q6 I 0

' A 4

-0-C-C-C-Q (XXX)

I7I2I3

Q Q Q

10 dans laquelle Q2 à Q4, Q6 et Q7 sont comme définis ci-dessus, et le réactif est une aminé appropriée, la réaction étant commodément exécutée par chauffage dans un solvant approprié tel que le dioxanne.

Il est à remarquer qu'au lieu de substituer le 15 groupe B sur le cycle ou système cyclique (X) dans le cadre de la réaction facultative (i), sous un aspect de la présente invention, une substitution équivalente peut être faite à n'importe quel stade approprié de tout le déroulement de la synthèse des composés de formule (I) et de leurs 20 sels physiologiquement acceptables. En particulier, cette substitution peut être effectuée en suivant l'un ou l'autre des modes opératoires spécifiés ci-dessus à propos des composés de formules (XXIX) et (XXX), mais en utilisant alors, au lieu du précurseur du composé de formule (I) dans lequel 25 R représente un substituant réactif ou une forme protégée d'un tel substituant, un composé intermédiaire approprié comportant ledit groupe R, lorsque R représente un substituant réactif ou une forme protégée d'un tel substituant. Des exemples de composés intermédiaires adaptés à cet effet 30 sont ceux définis ici par les formules (II), (IV), (VI),

(VIII), (IX), (XII), (XIII), (XIV), (XVI) et (XXVIII). Ces façons d'opérer peuvent éventuellement nécessiter une ou ff

IS

plusieurs étapes de protection et/ou d'élimination de protection, comme il convient.

La réaction facultative (i) englobe de plus le cas où un composé de formule (I) dans lequel Z est un ester 5 est formé par réaction du composé correspondant de formule (I) dans lequel Z est un groupe carbamoyle avec l'alcool approprié, en présence d'un catalyseur acide, de préférence du type échangeur d'ions, par exemple Amberlyst 15.

La réaction facultative (ii) peut englober le 10 cas où, dans le composé de formule (I), E et/ou Z sont un groupe carboxyle, et consister à transformer le composé en un composé correspondant dans lequel E et/ou Z sont un dérivé d'acide carboxylique, par exemple par traitement du composé par un alcool approprié en présence d'un acide con-15 venable tel que l'acide sulfurique.

La réaction facultative (ii) peut également englober le cas où, dans le composé de formule (I), E et/ou Z sont un dérivé d'acide carboxylique, et consister à transformer le composé en un composé correspondant dans lequel 20 E et/ou Z sont un groupe carboxyle, par exemple par hydrolyse, par exemple en conditions basiques, comme en présence d'hydroxyde de sodium.

La réaction facultative (iii) peut consister à faire réagir le composé de formule (I) ainsi formé, avec un 25 acide minéral ou organique.

Des sous-classes spécifiques du procédé ci-dessus selon l'invention comprennent les suivantes :

(A) Comme sous-classe préférée du cas réactionnel

(a), on peut préparer les composés de formule (I) dans 30 lesquels k est 1 et Q est autre chose qu'un groupe méthylène en faisant réagir un composé de formule (II) dans lequel B, Q et (X) sont comme définis ci-dessus

7

excepté que Q n'est pas un groupe méthylène, et R est un groupe hycjroxyle et/ou forme avec Q un groupe carbo-

35 xyle ou un dérivé de groupe carboxyle, avec un composé

1 3

de formule (III) dans lequel D, E, G àG,netZ sont

»5

8

comme définis ci-dessus et R est un groupe amino ou un dérivé de groupe amino.

(B) Comme sous-classe préférée de la réaction facultative (i), on peut prtfpnror Ion composas do formule (I) on r^duinnnl 5 un composé de formules(VIII), (IX) ou (X) :

(VIII)

(IX)

g1g2g3

I I !

b-(x)-a-c-n-c-c-(y)-e I I II

Z DO

gVg3 I I I

b-(x)-a-c-n-c-c-(y)-e

I I II

Z DO g1 g2 g3

111

b-(x)-a-c-n-c-c-(y)"e (X)

I I II

z do

1 3

dans lesquelles A, B, D, E, G à G , (X), (Y) et Z sont

10 comme définis ci-dessus/ éventuellement sous leurs "

3

formes protégées, et G et (Y) sont respectivement des

3

formes insaturées de G et (Y).

(C) Comme autre sous-classe préférée de la réaction facultative (i), on peut préparer les composés de formule (I)

12 3

15 dans lesquels G et G sont de l'hydrogène ou bien G

est de l'hydrogène, en réduisant respectivement un composé de formules (XI) ou (XII) :

q3

? (XI)

b-(x)-a-c-n-c-c-(y)-e

I I II

z do

GXG2

I I

b-(x)-a-ç-n-c-c-(y)-e (xii)

z d10

G»

u

1 3

dans lesquelles A, B, D/ E, G à G / (X), (Y) et Z sont comme définis ci-dessus, éventuellement sous leurs formes protégées, et D"*" est un groupe analogue à D comme défini ci-dessus (autre que l'hydrogène) auquel manque 5 un atome d'hydrogène de sorte qu'il est lié à l'atome de .carbone du fragment -N(G )-C- par une double liaison. (D) Comme autre sous-classe préférée de la réaction facultative (i), on peut préparer les composés de formule (I)

dans lesquels Z est un groupe carboxy ou carbamoyle en

20 traitant un composé de formule (XIII) :

gW I I I

b - (x) - a-c-n-c-c - (y) -e (XIII )

Ii Ml

Z D 0

13

dans laquelle A, B, D, E, G àG , (X) et (Y) sont comme définis ci-dessus, éventuellement sous leurs formes protégées,

1

et Z est un groupe précurseur de carboxy ou de carbamoyle approprié, avec un ou des agents capables de transformer

1

15 le groupe précurseur Z en un groupe carboxy ou car bamoyle.

On peut ensuite effectuer, si on le désire, une ou plusieurs des réactions facultatives (i) à (iii) visées ci-dessus, ou, comme il convient, une ou plusieurs autres de ces réactions

20 facultatives, en tout ordre désiré.

La réaction (a), dont fait partie la réaction A, est commodément exécutée en utilisant le dicyclohexylcarbo-diimide (DCCI) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)

pour supprimer la racémisation, dans un solvant approprié

t

25 tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide

(DMF) à une température,'paç- exemple dans la plage de -15°C à 0°C, ou à la température ambiante, comme il convient. Un tel protocole de réaction est désigné ci-après par les conditions "DCCI/HOBT".

30 f La réaction (b) est commodément exécutée à la température ambiante ou sous chauffage, comme il convient,

dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane ou DMF.

La réaction (c) est commodément exécutée dans les conditions DCCI/HOBT, ou par couplage d'anhydride mixte, technique qui est bien connue des spécialistes de la chimie des peptides et qui, à titre d'exemple, peut consister à 5 faire réagir le composé intermédiaire acide avec du chloro-formiate d'isobutyle et de la N-méthylmorpholine, puis à faire réagir avec le composé intermédiaire aminé, la réaction étant commodément exécutée à température réduite, par exemple de -15°C à -25°C, pour minimiser la racémisation. 10 La réaction (B) de la réaction facultative (i)

est commodément exécutée par hydrogénation sur un catalyseur approprié, tel que du palladium sur charbon, par exemple dans un solvant approprié tel que le méthanol. Des classes préférées des composés de formules (IX) et (X) sont 15 celles où -(Y)-È est —n'

La réaction (C) est également commodément exécutée par hydrogénation, par exemple par le procédé décrit dans le paragraphe précédent. Il est à remarquer que, dans cette réaction, le composé intermédiaire de formule (XI) ou (XII)

20 peut être formé in situ (par exemple par un procédé tel que décrit ci-après) et qu'un composé de formule (XI) dans le-3

quel G est l'hydrogène peut également être représenté par la forme de résonance (XIA) :

H I

b-(x)-a-c-n=c-c-(y)-E

l l II (XIA>

Z D 0

25 dans laquelle A, B, D, E, (X), (Y) et Z sont comme définis ci-dessus. Une classe préférée des composés de formule (XII) est celle où D"*" est le groupe méthylène. Il est à remarquer

2

là encore qu'un composé de formule (XII) dans lequel G est l'hydrogène peut également être représenté par la forme de 30 résonance (XIIA) :

r *l

22.

G1 I

b- (x) -a-c-n-c-c- (y) - e (XIIA)

I I II

Z D 0

dans laquelle A/ B, D, E/ (X), (Y) et Z sont comme définis ci-dessus.

La réaction (D) peut/ par exemple, consister en 5 l'hydrolyse d'un composé de formule (XIII) dans lequel Z^ représente un groupe cyano. Cette hydrolyse est commodément exécutée par hydrolyse acide/ par exemple dans un acide minéral fort approprié tel que l'acide chlorhydrique, dans un solvant approprié tel que le méthanol. En variante, la 10 réaction (D) peut consister à faire réagir un composé de formule (XIII) dans lequel Z est un groupe dérivé de car-bonyle approprié avec un ou plusieurs réactifs appropriés capables d'aminer ce groupe. Par exemple, si Z est un groupe carbonyle activé tel qu'un ester ou un chlorure 15 d'acide/ le composé de formule (XIII) peut être amené à

réagir avec l'ammoniac/ de préférence en conditions aqueuses. Si le groupe dérivé de carbonyle est le groupe carboxyle, le composé de formule (XIII) peut être traité par un réactif capable de le transformer en un acide activé corres-20 pondant en présence de/ ou en étant amené ensuite à réagir avec, un réactif approprié tel que décrit ci-dessus à propos des réactions avec les esters et les chlorures d'acides.

Des réactifs appropriés pour effectuer la formation d'un acide activé correspondant peuvent être l'oxy-25 chlorure de soufre, un halogénure de phosphore tel que le tri- ou le penta-chlorure de phosphore/ un oxyhalogénure de-phosphore tel que 1'oxychlorure de phosphore/ l'anhydride trifluoracétique/ un chloroformiate d'alkyle (par exemple d'éthyle), ou tout autre agent approprié que reconnaîtra 30 le spécialiste. Une liste de tels réactifs est donnée dans l'ouvrage de Houben-Weyl (référence (f) ci-dessus)/ Partiel, page 29. Commodément/ la réaction peut être exécutée dans

n un solvant approprié tel que le toluène, avantageusement en présence d'un catalyseur approprié tel que le diméthylforma-mide. En variante, la réaction peut être exécutée par réaction avec une base faible ou volatile appropriée telle que 5 l'ammoniac, de préférence sous chauffage. Une telle réaction peut être commodément exécutée au moyen d'un courant d'ammoniac ou en utilisant de l'ammoniac in situ en présence d'un agent déshydratant.

Dans les réactions (a) et (b), ainsi que dans 10 tout le présent mémoire, sauf indication contraire expressément mentionnée, le ou n'importe quel groupe partant peut être choisi parmi tous ceux qui sont connus en chimie, comme définis par exemple dans "Advanced Organic Chemistry" de J. March, 3ème édition, 1977, McGraw-Hill, New York, page 15 187. Ces groupes partants comprennent les groupes halogéno (de préférence chloro ou bromo), mésyle (c'est-à-dire méthane-sulfonyloxy), tosyle (c'est-à-dire toluènesulfonyloxy) et triflate (c'est-à-dire trifluorométhanesulfonyloxy).

Il est à remarquer que lorsqu'un quelconque pro-20 cédé selon la présente invention n'aboutit pas directement à l'obtention d'un isomère individuel désiré d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables, ce procédé peut comporter une séparation d'isomères, soit du produit lui-même, soit d'un quelconque composé in-25 termédiaire approprié, à n'importe quel stade commode delà réaction, par exemple en opérant par chromatographie sur colonne.

Dans la réaction (a), le composé de formule (II) peut être préparé suivant le procédé général décrit dans 30 le brevet des E.U.A. N° 3 705 907 susmentionné. Les composés de .formule (III) peuvent être préparés par des procédés sensiblement analogues à ceux décrits dans le brevet européen N° 0 012 401 susmentionné et également dans le brevet européen N° 0 126 986-Al.

35 Dans la réaction (b), les composés de formule (IV)

dans lesquels, dans la définition de A, Q est -C0- et k et m

sont tous deux 1, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XIV) :

B-(X)-R13 (XIV)

avec un composé de formule (XV) :

g1

r1A-<CH2VC-r15 (XV)

^ „10

co2r formules dans lesquelles B, G"'", n, R"*"^ et (X) sont comme définis ci-dessus/ éventuellement sous leurs formes 13

protégées/ R est un groupe carboxyle ou un dérivé de

14

groupe carboxyle, R est un groupe amino ou un dérivé de

15

10 groupe amino, et R est un groupe convenablement protégé,

et en traitant le produit réactionnel par un ou des agents

15

appropriés pour éliminer la protection de R ou le trans-

9 9

former en le groupe R désiré. Par exemple, si R est un

15

groupe partant dans le composé de formule (IV), R peut 15 être/ dans le composé de formule (XV), un groupe hydroxy convenablement protégé/ tel que _t-butoxy, qui peut être transformé en le groupe partant désiré par traitement du produit réactionnel avec un réactif ou des agents appropriés, par exemple un halogénure de méthanesulfonyle pour

9 9

20 obtenir R = mésyle. De même, si R est un groupe amino ou un dérivé de groupe amino dans le composé de formule 15

(IV)/ R est/ dans le composé de formule (XV), un groupe amino convenablement protégé.

Les composés de formule (IV) dans lesquels, dans 25 la définition de A/ k et m sont tous deux 0, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XVI) :

B-(X)-(CH2)n-R16 (XVI)

avec un composé de formule (XVII) : /"|

%(

G1

H - C - R17

co2r10

(XVII)

formules dans lesquelles B/ G"*", n, R^, R"'"0 et (X) sont comme définis ci-dessus/ éventuellement sous leurs formes

X 6 ' XV

protégées, R est un groupe partant/ et R est un groupe

5 amino convenablement protégé/ en traitant le produit réactionnel avec un ou des agents appropriés pour éliminer la 17

protection de R » et en traitant le produit débarrassé de protection avec un ou des agents appropriés/ soit pour alkyler le groupe amino afin d'obtenir un composé de for-

g XX

10 mule (IV) dans lequel R = NHQ où Q est comme défini ci-dessus / soit pour transformer le groupe amino en un groupe partant afin d'obtenir un composé de formule (IV) dans le-

9 17

quel R est un groupe partant. Par exemple/ si R est

PhCH=N-/ où Ph = phényle/ il peut être débarrassé de sa 15 protection dans le produit réactionnel par traitement avec une base appropriée. Un traitement facultatif du produit afin de transformer le groupe amino en un groupe partant peut/ par exemple, être effectué suivant le procédé général décrit par E.D. Thorset/ Tet. Lett., 1982/ 2_3, 1875-6. 20 Les composés de formule (IV) dans lesquels, dans la définition de A, k et m sont tous deux 0, peuvent également être préparés suivant l'un quelconque des procédés décrits au chapitre 8 (pages 246 et suiv.) de l'ouvrage de G.C. Barrett (Ed.) (référence (m) ci-dessus). 25 Les composés de formule (V) sont des dipeptides simples ou des dérivés banals de ceux-ci et ils peuvent être préparés par des procédés bien connus des spécialistes.

Dans la réaction (c)/ les composés de formule (VI) dans lesquels, dans la définition de A, Q est -CO- et k et m 30 sont tous deux 1/ peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XVI) comme défini ci-dessus, avec un composé de formule (XVIII) :

H

lî

G1 G2 G3

1A I I I 10 e -c-n-c-r (xviii)

1 3 14

dans laquelle D , G à G , R et Z sont comme définis ci-

dessus, éventuellement sous leurs formes protégées,

X 8

et R est un groupe carboxyle protégé, et en traitant le

18

produit réactionnel de façon à éliminer la protection de R

Les composés de formule (VI) dans lesquels, dans la définition de A, k et m sont tous deux 0, peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (IV) comme défini ci-dessus, avec un composé de formule (XIX) :

g3

I '

14 ' 1 fl r - c - r (XIX)

dans laquelle D, G3, R"^ et R"*"® sont comme définis ci-dessus, éventuellement sous leurs formes protégées, et en traitant le produit réactionnel de façon à éliminer la pro-tection de R

Les composés dë formule (VII) sont des amino-acides simples ou des dérivés banals de ceux-ci et ils peuvent être préparés par des procédés bien connus des spécialistes .

Dans la réaction (B) de la réaction facultative (i)/ les composés de formules (VIII) à (X) dans lesquels, dans la définition de A/ Q est -C0- et k et m sont tous deux 1/ peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XIV) comme défini ci-dessus, avec un composé de formule (XX)/ (XXI) ou (XXII) comme il convient :

12 3 G G G

14 I 1 T

R -C-N-C-C-(Y)-E (XX)

I I II

Z DO

gW

1A ^ ^

R -C-N-C-C-(Y)-E (XXI)

I I II

Z DO

gW

RU-C-N-C-C-(Y)-E (XXII)

I I II

Z DO

1 3 3 14 dans lesquelles D, E, G à G , G , R , (Y) et (Y) sont

5 comme définis ci-dessus/ éventuellement sous leurs formes protégées. La réaction est de préférence effectuée dans les conditions DCCI/HOBT (voir ci-dessus) ou par couplage d'anhydride mixte.

Les composés de formules (VIII) à (X) dans les-10 quels» dans la définition de A, k et m sont tous deux 0,

peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (IV) comme défini ci-dessus (R9 = groupe partant), avec un composé de formules(XXIII), (XXIV) ou (XXV), comme il convient :

G3

rU-c-c-(y)-E (mil)

I H

D 0

G3

r141

C-(Y)-E (XXIV)

D 0 „3

R14-C-C-(I)-E 4 (XXV)

D 0

(J

f

3 3 14

dans lesquelles D, E, G , G , R , (Y) et (Y) sont comme définis ci-dessus, éventuellement sous leurs formes protégées.

Dans la réaction (C) de la réaction facultative (i), les composés de formules (XI) et (XII) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XXVI) :

f19

b-(x)-a-c-r20 (xxvi)

dans laquelle A, B, G"*", (X) et Z sont comme définis ci-dessus et R^ et R^ soit (i) sont G* et R"^ comme définis ci-des-10 sus, soit (ii) forment ensemble =0, avec un composé de formule (XXVII) :

R21

*22-C-C-(Y>-E (XXVII)

I "

10

r23

dans laquelle E et (Y) sont comme définis ci-dessus, et,

dans le cas (i) visé dans la définition du composé (XXVI),

21 22 23

15 R est D comme défini ci-dessus et R et R forment

21 23

ensemble =0, ou bien, dans le cas (ii), R à R sont D, 3 14

G et R comme définis ci-dessus ou alors, dans ce même i 21 14 22 23

cas (ii), R est R comme défini ci-dessus et R et R

forment ensemble =D^ comme défini ci-dessus. Ces réactions 20 sont de préférence effectuées dans un solvant non miscible . à l'eau tel que le toluène, le benzène ou le chloroforme, en présence d'un catalyseur acide approprié tel que l'acide £-toluènesulfonique.

Dans la réaction (D) de la réaction facultative 25 (i)/ les composés de formule (XIII) dans lesquels Z1 est un groupe cyano peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (V) comme défini ci-dessus avec un composé de formule (XXVIII) :

B-(X)-A-CHO (XXVIII)

*9

dans laquelle ,A/ B et (X) sont comme définis ci-dessus, en présence d'acide cyanhydrique/ formé de préférence in situ, par exemple en mélangeant les corps réagissants de formules (V) et (XXVIII) en présence d'un cyanure de métal alcalin 5 tel que le cyanure de sodium ou de potassium, et d'un acide approprié tel que l'acide acétique, de préférence dans un solvant approprié tel que le méthanol.

Cette réaction et la préparation des matières de départ de formules (V) et (XXVIII) peuvent être effectuées 10 suivant la méthodologie générale décrite dans J. Med. Chem., 28, 432 (1985).

Les exemples non limitatifs suivants illustrent plus particulièrement la présente invention.

Exemple 1

15 Bistrifluoracétate de N-(l-carboxy-5-[4-(2-hydroxy-3-iso-propylaminopropoxy)benzylcarboxamido]pentyl)alanylproline

(a) 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)phénylacétate de méthyle

On dissout 16,6 g de 4-hydroxyphénylacétate de 20 méthyle dans 100 ml de NaOH IN et 20 ml de dioxanne. On ajoute 23,1 g (2,5 équivalents) d1épichlorhydrine et on agite le mélange à 80°C pendant 3 heures. On refroidit le mélange et l'extrait avec 3 x 100 ml de CHCl^:dioxanne à 5:1. On déshydrate (MgSO^) les extraits organiques rassem-25 blés et les évapore sous vide. On dissout le résidu dans un mélange de 60 ml de dioxanne et 60 ml d'isopropylamine et le chauffe à 65-70°C pendant 1 heure. On évapore la solution sous vide et extrait le résidu avec 5 x 50 ml d'acide citrique à 10 %. On lave les extraits acides ras-30 semblés avec de l'acétate d'éthyle, puis les alcalinise avec du carbonate de sodium.

(b) 4-(2-hydroxy-3-isopropyl-t-butoxycarbonylaminopropoxy)-phénylacétate de méthyle

A une solution de 6,9 g de l'ester provenant de 35 l'étape (a) dans 25 ml de DMF, on ajoute 5,9 g de B0C20.

3»

Après repos pendant une nuit, on ajoute 150 ml d'eau et extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. Un lave la phase organique à 5 reprises avec de l'eau, la déshydrate (MgSO^) et l'évaporé.

(c) On mélange 10 g de l'ester brut protégé par BOC provenant de l'étape (b) avec 920 ml (1,6 équivalent) de SVM et 20 ml de NaOH 2N, et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 30 minutes. On évapore le mélange sous vide et dissout le résidu dans l'eau, puis l'acidifie soigneusement avec HCl dilué. On lave plusieurs fois avec de l'eau par décantation l'huile qui s'est séparée. Après repos pendant 16 heures, l'huile commence à se solidifier. On lave le solide avec de l'eau, le sèche et le recristallise dans de l'acétate d'éthyle contenant un peu d'éther de pétrole (Eb. 60-80°C).

(d) On dissout 580 g d'ester _t-butylique de N-(l-_t-butoxycarbonyl-5-aminopentyl)alanylproline et 500 mg de l'acide provenant de l'étape (c) dans 8 ml de DMF et on ajoute 0/14 g (1,0 équivalent) de Et^N. On refroidit le mélange sur un bain de glace, puis on l'agite pendant l'addition de 0/37 g (2,0 équivalent) de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) suivi de 0/31 g (1,1 équivalent) de DCCI. Après agitation pendant 3 heures/ on met le mélange dans un réfrigérateur. Une semaine plus tard, on filtre le mélange et évapore le résidu sous vide, puis on y ajoute de l'acétate d'éthyle et lave avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de NaHCO^/ de l'acide citrique à 10 %, de l'eau et de la saumure. On extrait les phases aqueuses avec de l'acétate d'éthyle et déshydrate (MgSO^) les fractions organiques rassemblées, puis on évapore sous vide pour qu'il reste le produit.

(e) On mélange 540 mg du composé de l'étape (d) et de l'anisole et les met dans un réfrigérateur. On refroidit également un mélange de 50 ml de TFA, 6,5 ml d'eau et 5,5ml d'anisole et/ au bout de 45 minutes, on mélange les réactifs et les laisse au repos pendant 1 semaine. On réduit ensuite

3f le mélange par évaporation et y ajoute de l'éther, puis on traite de nouveau par davantage du mélange contenant TFA. On chasse ensuite TFA sous vide à la température ambiante, on ajoute de l'éther, et on agite bien lé mélange pour obtenir une poudre blanche qu'après élimination du surnageant par décantation on lave trois fois de plus dans l'éther. On sèche ensuite sous vide pour obtenir une poudre incolore. Calculé : C-48,48 ; H-5,849 ; N-7,068 Trouvé : C-47,91 ; H-5,791 ; N-6,753 Exemples 2-4

Par un procédé analogue à celui de l'Exemple 1, on prépare les composés selon l'invention suivants :

2. Dichlorhydrate-acétate hémihydraté de N-[1(S)-carboxy-5—(2—[5 — (2(S, R) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-napht-

1-yloxy]acétamido)pentyl]-(S,R)-alanyl-(S)-proline.

Calculé (pour 2HC1, AcOH, 0,5H20) :

C-52,84 ; H-6,91 ; N-7,25 ; Cl-9,17 Trouvé : C-52,60 ; H-6,88 ; N-7/45 ; Cl-9,10

3. N-(l(S/R)-carboxy-5-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)carbazole-3-carboxamido]pentyl)-(S,R)-alanyl-(S)-proline.

4. N-(l(S,R)-carboxy-5-[5-(2ÎS,R)-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)carbazole-2-carboxamido]pentyl)-(S ;R)-alanyl-(S)-proline.

Exemple 5

Tristrifluoracétate de N-(l(S)-carboxy-5-[8-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)napht-2-ylméthylamino]pentyl)-(S/R)-alanyl-(S)-proline

(a) l-hydroxy-7-naphtoate de méthyle

A 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans le méthanol/ on ajoute 5/0 g d'acide l-hydroxy-7-naphtoïque et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2/5 heures/ puis le concentre à siccité pour obtenir un solide d'un blanc cassé. On dissout celui-ci dans 100 ml d'acétate d'éthyle et le lave successivement avec 30 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium/ 30 ml d'eau

et 30 ml de saumure. On déshydrate (MgSO^) la phase organique, la filtre et la concentre à siccité pour obtenir 5,36 g (rendement : 99,7 %) d'un solide d'un blanc cassé qui est homogène par chromatographie en couche mince (CCM) 5 (silice, acétate d'éthyle, UV/iode) ; Rf = 0,38.

(b) Ester méthyliqué d'acide 2,3-époxypropoxy-7-naphtoïque

On dissout 2,02 g (0,01 mole) du naphtol provenant de l'étape (a) dans 20 ml de DMF et on refroidit à 5°C sous atmosphère d'azote. On y ajoute 1,12 g (0,01 mole) de 10 t-butylate de potassium à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 15°C. Après avoir tout ajouté, on chauffe le mélange à 55°C pendant 1 heure, puis on y ajoute goutte à goutte 1,37 g (0,01 mole) d'épi-bromhydrine. On chauffe le mélange à 100°C pendant 2 heures, 15 le concentre à semi-siccité, le dilue avec de l'eau et l'extrait dans l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés, puis avec de la saumure, et les déshydrate (MgSO^). Par filtration et concentration, on obtient 2,48 g (rendement: 96,1 %) d'une huile ambrée visqueuse, homogène par CCM 20 (silice, n-hexane:éther à 1:1, UV/iode), Rf = 0,48.

(c ) Ester méthyliqué d'acide 1 ( S , R ) -(2-hydr oxy-3-isopropyl-aminopropoxy)-7-naphtoïque

On chauffe au reflux pendant 3 jours un mélange de 15,50 g (0,0213 mole) de 1'époxyde provenant de l'étape 25 (b), 100 ml d ' isopropylamine et 75 ml de 1,4-dioxanne, puis on le concentre à siccité pour obtenir un solide d'un blanc cassé. On transforme celui-ci en son perchlorate, ce qui donne 6,70 g (75,4 %) d'un solide blanc. On constate, par CCM, que la base libre contient deux produits qui ne sont 30 séparables ni par chromatographie de la base libre, ni par des recristallisationsdu perchlorate. On utilise cette matière sans autre purification à l'étape suivante.

(d) Ester" méthyliqué d'acide 1-[1-(3-t-butoxycarbonyl-3-isopropylamino-2(S,R)-hydroxypropoxy)]-7-naphtoïque 35 On agite à la température ambiante pendant 20 heu res mn mélange de 6,70 g (0,0161 mole) de l'aminé de

n l'étape (c), sous forme du perchlorate, 0,65 g (0,0162 mole) d'hydroxyde de sodium et 3,52 g (0,0161 mole) de dicarbamate de di-t-butyle dans 35 ml de DMF, puis le concentre à semi-siccité. On dilue le résidu avec de l'eau e.t l'extrait dans l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique avec de l'eau, la déshydrate (MgSO^), la filtre et la concentre pour obtenir 7,00 g (104 %) d'une huile visqueuse qui se solidifie au repos ; P.F. 107-109°C.

Calculé pour C24H34N06 :

C-66,65 % ; H-7,92 % ; N-3,25 %

Trouvé : C-66,25 % ; H-7,61 % ; N-3,29 %

(e) Ester méthyliqué d'acide 1-[1-(3-t-butoxycarbonyl-3-isopropylamino-2(S,R)-t-butyldiméthylsilyloxy)propoxy]-7-naphtoïque

A un mélange sous agitation de 6,70 g (0,0160 mole) de l'alcool provenant de l'étape (d), 0,10 g (0,8 mmole) de 4-diméthylaminopyridine et 2,10 g (0,0163 mole) de diiso-propyléthylamine dans 30 ml de DMF, on ajoute 5,50g (0,0365 mole) de chlorure de t:-butyldiméthylsilyle en une seule portion. On agite le mélange résultant pendant 3 jours à la température ambiante, le verse dans 300 ml d1eau/300 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'extrait dans l'acétate d'éthyle. On lave la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau, puis de la saumure et la déshydrate (MgS04). Par filtration et concentration, on obtient un liquide incolore mobile que l'on' purifie par chromatographie sur colonne (silice, n-hexane:acétate d'éthyle à 9:1) pour obtenir 7,36 g'(rendement: 89,5 %) d'une huile incolore qui cristallise au repos en donnant un solide blanc ; P.F. 102°C.

Calculé pour C2gH45N06 :

C-65,50 % ; H-8,52 % ; N-2,63 %

Trouvé : C-65,4 % ; H-8,75 % ; N-2,59 %

(f) Acide !-[!-(3-t-butoxycarbonyl-3-isopropylamino-2(S,R)-t-butyldiméthylsilylox^propoxy]-7-naphtoïque

On chauffe au reflux, avec 2,00 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium, pendant 18 heures, une solution

de 6,80 g (0,0128 mole) de l'ester méthyliqué provenant de l'étape (e) dans 50 ml de méthanol. On concentre le mélange réactionnel à semi-siccité, le dilue avec de l'eau et l'amène à pH 3,0 avec de l'acide citrique solide. On extrait ensuite 5 le mélange dans de 1'acétate-d'éthyle que l'on lave avec de l'eau, puis de la saumure, et déshydrate (MgSO^). Par fil-tration et concentration, on obtient 5,86 "g (rencement : 88,5 %) d'un solide d'un blanc cassé ; P.F. ramollissement à environ 167°C, affaissement à 196°C.

10 Calculé pour C2gH^2N0gSi :

C-64,96 % ; H-8,37 % ; N-2,70 %

Trouvé : C-65,37 % ; H-7,98 % ; N-2,94 %

(g) 1~[1-(3-t-butoxycarbony1-3-isopropylamino-2(S,R)-t-butyl-diméthylsilylox^propoxy/-7-hydroxyméthylriaphtalène

15 A une solution de 5,32 g (0,0103 mole) de l'acide provenant de l'étape (f) dans 30 ml de THF à 5°C sous azote anhydre statique, on ajoute 18 ml d'une solution 1 molaire de complexe borane-THF à une vitesse telle que la température du mélange ne dépasse pas 10°C. Après avoir tout ajouté, 20 on agite le mélange réactionnel sous refroidissement pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite de l'eau, puis 30 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et on concentre le mélange à semi-siccité. On extrait le résidu dans de l'éther qu'après 25 lavage avec de l'eau et de la saumure on filtre et concentre pour obtenir 4/90.g (rendëment: 94,7 %) de l'alcool brut sous forme d'une gomme incolore. Par chromatographie sur silice en éluant avec du n-hexane: acétate d'éthyle à 7:3, on obtient 3,53 g (rendement: 68 %) d'alcool pur ; P.F. 81-82°C. 30 Calculé pour C2gH^,-N0,-Si :

C-66,76 % ; H-9,00 % ; N-2,78 %

Trouvé : C-67,20 % ; H-8,90 % ; N-2,73 %

(h) 1~ [l-( 3-t-butoxycarbony l"-3-isopropylamino-2 (S,R)-t-butyl-

i diméthylsilyloxy)propoxy]-7-chlorométhylnaphtalène 35 On dissout 3,32 g (6,6 mmôles) de l'alcool prove nant de l'étape (g) dans 50 ml de chlorure de. méthylène et

1/10 ml (7/90 mmoles) de triéthylamine. On y ajoute 0/62 ml (8,0 mmoles) de chlorure de mésyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Une CCM indique la présence de matière de départ / et on ajoute donc un supplément de 0/5 ml (3/6 mmoles) de triéthylamine et 0/3 ml (3/9 mmoles) de chlorure de mésyle, et on chauffe encore le mélange au reflux pendant 1,,5 heure. On obtient le chlorure pur par chromatographie sur silice en éluant avec du n-hexane: acétate d'éthyle à 9:1, ce qui donne 2,63 g (rendement: 76 %) d'une huile visqueuse incolore.

(i) Ester t-butylique de N-(1(S)-t-butoxycarbonyl-5-[1-(3-

t-bu t oxy carbony 1-3-isopropyl ami no-2-( S,. R)-t- butyldiméthyl-silyloxy)propoxy]napht-7-ylméthylamino)-(S,R)-alanyl-

(S)-proline

On agite à la température ambiante pendant 24 heures, puis à 75°C pendant 20 heures, un mélange de 2,43 g (5,69 mmoles) d'ester jt-butylique de N-(1(S)-t-butoxycar-bonyl-5-aminopentyl)-(S,R)-alanyl-(S)-proline, 1,50g (2,87 mmoles) de 2-chlorométhylnaphtalène et 0,55 g (6,55 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 30 ml d'acétonitrile. On concentre le mélange réactionnel à quasi-siccité, le dilue à l'eau et l'extrait dans l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, puis de la saumure, et le déshydrate (MgSO^). Par filtration et concentration, on obtient 3,40 g d'une huile visqueuse qui, par CCM (silice, CHCl3:MeOH:NH4OH à 80:20:1), se montre être un mélange des matières de départ et de produit. On obtient la substance recherchée par chromatographie sur colonne (silice) en éluant avec du n-hexane/ du n-hexane:éther à 1:1, de l'acétate d'éthyle et finalement du méthanol à 20 % dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,16 g (rendement: 44 %) d'une gomme presque incolore qui est un mélange de diastéréoisomères.

(j) Tristrifluoracétate de N-(l(S)-carboxy-5-[8-(2(S,R)~

hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)napht-2-ylméthylamino]-pentyl)-(S,R)-alanyl-(S)-proline

On agite à la température ambiante pendant 20 heures 0,48 g (0/526 mmoles) du composé protégé provenant de

¥>

l'étape (i) dans 0/5 ml d'eau et 4/5 ml d'acide trifiluoracé-tique, puis on concentre à semi-siccité. On dissout le résidu dans l'eau et le lave à l'éther/ puis on concentre la phase aqueuse à siccité et on sèche sous vide poussé sur pentoxyde 5 de phosphore pour obtenir 0/40 g (rendement: 82 %) d'un solide de couleur sable ; P.F. ramollissement à environ 120°C.

Calculé pour C37H4g°i3N4F9 :

C-47,90 % H-5,20 % ; N-6,03 %

Trouvé : C-47,90 % ; H-5,70 % ; N-6,08 % 10 On peut préparer l'ester _t-butylique de N-(l-_t-

butoxycarbonyl-5-aminopentyl)alanylproline/ comme utilisé dans l'étape (d) des Exemples 1 à 4, et l'ester t_-butylique chiral de N-( 1 ( S ) -_t-butoxycarbonyl-5~aminopentyl ) - ( S , R ) -alanyl-(S)-proline/ comme utilisé dana l'étape (i) de 15 l'Exemple 5, par la méthode suivante/ en utilisant des matières de départ de chiralité appropriée.

(a) Ester t-butylique de N-(2-bromopropionyl)proline

On refroidit à -20°C une solution de 1/71 g d'ester t-butylique de proline et 1/08 g de triéthylamine 20 dans 10 ml de dichlorométhane anhydre et on ajoute ensuite à cette solution sous agitation une solution de 2/16 g de bromure de 2-bromopropionyle dans 5 ml de dichlorométhane à -20°C en une seule portion. On agite le mélange pendant 30 minutes à -20°C, puis le laisse revenir à la température 25 ambiante. On ajoute suffisamment d'acétate d'éthyle pour obtenir deux phases et on lave successivement la phase organique supérieure avec de l'acide citrique à 10 %/ une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium/ de l'eau et enfin de- la saumure saturée. On déshydrate la solution 30 (MgSO^) et l'évaporé sous vide pour obtenir 2/8 g de produit sous forme d'une huile. Le spectre RMN dans CDCl^ montre les protons de méthyle à 1/56, les protons de butyle à 1,86 et les protons de proline à 2/0/ 3/66 et 4/446.

(b) Ester t-butylique de N-(l-t-bu.toxycarbonyl-5-aminopentyl)-35 alanylproline

On ajoute 0,93 g de bicarbonate de sodium pulvérisé à une solution de 3/36 g de N-benzyloxycarbonyl-lysinate

It

3t"

de _t-butyle et 3,08 g de l'ester t:-butylique de N-( 2-bromopropionyl )proline provenant de l'étape (a) dans 50 ml d'acé-tonitrile anhydre. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant 24 heures. Après refroidissement, on chasse l'acéto-5 nitrile sous vide et partage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau de l'acide citrique à 10 %, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium/ de l'eau et de la saumure saturée. On déshydrate la solution (MgSO^) et l'évaporé pour obtenir 10 3/88 g de produit brut. On purifie celui-ci par chromatographie sur colonne sur gel de silice (Merck 5734). Par élu-tion avec EtOAc:hexane à 1:1/ on obtient 3/42 g d'un solide incolore. Les spectres de masse et RMN correspondent à l'ester _t-butylique de N-( l-t^-butoxycarbonyl-5-benzyloxy-15 carbonylaminopentyl)alanylproline. On élimine la protection de 4/62 g du composé benzylique ci-dessus par hydrogénation dans 100 ml dé EtOAc:MeOH à 1:1 sur 0,53 g de catalyseur à 10 % Pd/C. L'hydrogénation est complète au bout de 4 heures. On filtre le mélange et évapore le filtrat à siccité sous 20 vide. On traite le résidu par 5 ml de triéthylamine et on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle. On élimine le précipité par filtration et on chasse le solvant sous vide pour obtenir 3/5 g de l'ester t-butylique recherché de N-( l-t_-butoxy-carbonyl-5-aminopentyl)alanylproline. Le spectre RMN dans 25 CDClg correspond à la structure.

Les. matières de départ et les réactifs utilisés dans la préparation des composés des Exemples 1 à 5 sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des procédés décrits dans la littérature de la chimie. 30 Formulations Pharmaceutiques

Dans les exemples de formulations suivants, le "composé actif" peut être l'un quelconque des composés de formule (I)/ ou un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé.

A

»

. Exemple A : COMPRIME

Composé actif 500 mg

Cellulose microcristalline 100 mg

Polyvinylpyrrolidone 10 mg

5 Amidon-glycolate de sodium 30 mg

Stéarate de.magnésium 5 mg

645 mg

Mélanger le composé actif/ la cellulose microcristalline et 1'amidon-glycolate de sodium. Granuler avec la 10 polyvinylpyrrolidone dissoute dans de l'alcool. Sécher.

Mélanger avec le stéarate de magnésium et comprimer (645mg). Exemple B : CAPSULE

Composé actif 250 mg

Lactose 150 mg

15 Amidon 25 mg

Stéarate de magnésium 5 mg

430 mg

Mélanger le composé actif/ le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium. En remplir des capsules de 20 gélatine dure.

Exemple C : SUPPOSITOIRE

Composé actif 500 mg

PEG 400 800 mg

PEG 6000 1700 mg

25 3000 mg

Malaxer le PEG 6000. Y introduire en mélangeant le PEG 400/ puis le composé actif. Verser dans un moule à suppositoire et laisser durcir.

Exemple D : SOLUTION INJECTABLE POUR IV 30 Composé actif 500 mg

Eau pour injections du Codex, jusqu'à 5,0 ml

Dissoudre le composé actif dans environ les neuf dixièmes du volume total d'eau pour injections. Lorsque la dissolution est complète, porter au volume final avec le 35 reste de l'eau pour injections.

En conditions d'asepsie/ stériliser la solution y

par filtration à travers un filtre stérile de qualité pour^/

I?

*5

stérilisation et conditionner la solution dans des ampoules préalablement stérilisées en purgeant les ampoules à l'azote avant et après le remplissage.

Exemples Biologiques 5 (a) Blocage des récepteurs g-adrénergiques in vitro

Dans une étude du blocage des récepteurs 3-adré-nergiques de l'oreillette gauche de cobayes, un simple blocage compétitif de réponses à 11isoprénaline donne les résultats suivants :

10 Composé de l'Exemple 2 Composé de l'Exemple 5

pKB 5,3 PKB 7,2

(b) Inhibition de ECA in vitro

Dans une étude de l'inhibition de l'enzyme de conversion de 1'angiotensine dans l'iléon de cobayes, 15 l'inhibition en fonction de la dose des réponses contractiles à 1'Angiotensine I donne les résultats suivants : Composé de l'Exemple 2 Composé de l'Exemple 5

CEçjq 13,5nM CE50 ^, 6nM

ko

10

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule (I) :

   gVg3

   I I I

   b-(x)-a-c-n-c-c-(y)-e (t )

   I I II KL)

   Z DO

   dans laquelle :

   a est un groupe de formule -Q^- ( NQ"'" ) - ( CHp ) - / où k et m sont indépendamment choisis entre 0 et 1 à condition que m ne puisse qu'être 0 si k est. 0, n est un nombre de 1 à 6, Q est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-CQ est choisi parmi -C0-, -CH2~, -CH2CO- et -OCH2CO-, et n'importe lesquels des groupes de -(CHp)n~

   sont indépendamment éventuellement substitués par un ou deux groupes alkyle en C,-C. ;

   12

   B est un groupe de formule -R -C(Q )(OH)—

   15 C(Q3) (Q4)-NQ5-R2, où R"*" est une liaison ou -OC(Q^) (Q^)-,

   2 2 7

   R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg, Q -Q sont indépendamment de l'hydrogène, un groupe alkyle en c,-c. ou

   8 9 14

   un groupe de formule -(C(Q )(Q )) Ph dans lequel x est

   1 ou 2, Ph est un groupe phényle éventuellement substitué

   20 par ou ou plusieurs groupes indépendamment choisis parmi les groupes hydroxyle, alkyle en C^-C^ et alcoxy en Ci-C4'

   et et sont indépendamment de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ ;

   e et Z sont indépendamment choisis parmi le

   25 groupe carboxyle et ses dérivés ;

   d est l'hydrogène ou un substituant aliphatique en saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un groupe amino ;

   12 3

   G / G et G sont indépendamment choisis parmi

   30

   l'hydrogène et les groupes alkyle en C^-C4 ;

   (X) est un système mono-, bi- ou tricyclique aromatique contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes ; et

   1

   «f

   (y) est un système mono- ou bicyclique azoté (fixé à -CO-C(D)(G )- par son atome d'azote) contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants 5 indépendamment choisis parmi les groupes aryle et alkyle en ou bien (Y) est un atome d'azote relié à E direc tement par une liaison ou indirectement par un fragment alkylène en et également lié à un groupe cycloalkyle,

   (Y) pouvant dans l'un ou l'autre cas être éventuellement 3

   10 relié à G ou D par un pont alkylène en C^-C^ pour former un cycle fermé ;

   à condition que :

   si, dans la définition de A, k et m sont tous deux 0 ou 1

   et Q est un groupe -C0-, et, dans la définition de B,

   6 7

   15 est un groupe de formule -OC(Q )(Q )- comme défini ci-dessus 2

   et R est un groupe alkyle en C2-C6 ' D est: l'hydrogène ou un groupe alkyle en ; (X) est un noyau benzénique ou un système cyclique naphtyle ou indolyle, chacun étant éventuellement substitué en n'importe quelles positions par un 20 ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi les groupes alkyle en (eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène), alcoxy en C2~C4' halogéno, nitro, amino, carboxyle, alcoxycarbonyle en C2-C4 ou hydroxyle,

   t

   25 alors (Y) nè soit pas un cycle pyrrolidinyle,oxazolidinyle ou thiazolidinyle, ni un système cyclique choisi parmi les systèmes cycliques indolinyle, quinolinyle et tétrahydroquino-linyle,

   ou d'un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé. 30 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé

   en ce que, dans la définition de A, Q est l'hydrogène et les groupes de ~(CH_) - ne sont substitués par aucun groupe

   ? q alkyle en C,-Cdans la définition de B, Q à Q sont de

   2 13

   l'hydrogène et R est un groupe alkyle en C2_G4' G ® G

   35 sont de l'hydrogène, (X) n'est pas substitué et (Y) est un cycle pyrrolidinyle, oxazolidinyle ou thizolidinyle ou un système cyclique tétraquinolinyle.

   fa

   3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que D est un groupe alkyle en C^-C^, E et Z sont des groupes carboxyle, (X) est un noyau benzénique non substitué ou un système cyclique naphtyle, indolyle, quinolyle ou car-

   5 bazyle non substitué, et (Y) est un cycle pyrrolidinyle.

   4. La N-(1(S)-carboxy-5-[8-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)napht-2-ylméthylamino]pentyl-(S,R)~ alanyl-(S)-proline, la N-(1(S)-carboxy-5-t4-(2-(S,R)-hydroxy 3-isopropylaminopropoxy)benzylcarboxamido]pentyl-(S,R)-alanyl

   10 (S)-proline ou la N-[1(S)-carboxy-5-(2-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)napht-l-yloxy]acétamido)pentyl]-(S,R)-alanyl-(S)-proline, ou un hémi-ester de l'une quelconque d'entre elles, ou un sel physiologiquement acceptable d'un quelconque tel composé.

   15 5. Composé selon la revendication 1, destiné à

   être utilisé en thérapie médicale.

   6. Composé selon la revendication 1, destiné à être utilisé dans la prophylaxie ou le traitement d'un trouble cardiovasculaire, de 11hyperaldostéronisme, du

   20 glaucome ou de la migraine.

   7. Composé selon la revendication 1, destiné à être utilisé dans la prophylaxie ou le traitement d'un trouble cardiovasculaire qui est l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde ou la cardio-

   25 pathie ischémique.

   8. Composé selon la revendication 1, destiné à être utilisé dans la prophylaxie ou le traitement d'une cardiopathie ischémique qui est l'angine de poitrine.

   9. Composé selon la revendication 1, destiné à

   30 être utilisé dans la prophylaxie ou le traitement d'une maladie ou d'un symptôme pathologique tel que défini dans l'une quelconque des revendications 6 à 8, ce composé étant la N-(l(S)-carboxy-5-[8-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)napht-2-ylméthylamino]pentyl-(S,R)-alanyl-

   35 (S)-proline, la N-(l(S)-carboxy-5-[4-(2(S,R)-hydroxy-3-

   isopropylaminopropoxy)benzylcarboxamido]pentyl-( S, R)-alanyl-

   M

   b

   (S)-proline ou la N-[1(S)-carboxy-5-(2-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)napht-l-yloxy]acétamido)pentyl]-(S,R)-alanyl-(S)-proline, ou un hémi-ester (dans lequelEet/< Z sont un groupe carbalcoxy en C2-Cg) de l'une quelconque d'entre elles, ou un sel physiologiquement àcceptable d'un quelconque tel composé.

   10. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 dans la prophylaxie d'une maladie ou d'un symptôme pathologique tel que défini dans l'une quelconque des revendications 6 à 8.

   11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le composé selon la revendication 1 est la N-(1(S)-carboxy-5-[8-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropy1aminopropoxy ) napht-2-y lméthylamino ] pentyl- ( S , R ) -alanyl- ( S ) -pro-line, la N-(1(S)-carboxy-5-[4-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropylami nopropoxy)benzylcarboxamido]pentyl-(s,r)-alanyl-(s)~ proline ou la N-[1(S)-carboxy-5-(2-[5-(2(S,R)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)napht-l-yloxy]acétamido)pentyl]-(S,R)-alanyl-(S)-proline, ou un hémi-ester (dans lequel E et/ou Z sont un groupe carbalcoxy en ) de 1 ' une quelconque d ' entre elles, ou un sel physiologiquement acceptable d'un quelconque tel composé.

   12. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un support acceptable pour ce composé.

   13. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il consiste à coupler la portion arylique (X), ou un quelconque précurseur de celle-ci, la chaîne latérale amino-(hydroxy)alcoxylique B, ou un quelconque précurseur de celle-ci, et les amino-acides ou dérivés d'amino-acides, ou de quelconques précurseurs de ceux-ci, qui constituent ensemble le composé de formule (I) ou un quelconque précurseur de celui-ci, et, si cela est approprié, à transformer le composé précurseur en le composé de formule (I) et, si on le désire, à transformer un quelconque tel composé de formule

   ¥f

   (I) en un autre composé de formule (I) et, si on le désire, à transformer un quelconque composé de formule (I) ainsi formé en un de ses sels physiologiquement acceptables.