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WO2025135087A1 - 慢性移植片対宿主病における眼合併症の予防治療用医薬組成物 - Google Patents

慢性移植片対宿主病における眼合併症の予防治療用医薬組成物 Download PDF

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WO2025135087A1
WO2025135087A1 PCT/JP2024/044872 JP2024044872W WO2025135087A1 WO 2025135087 A1 WO2025135087 A1 WO 2025135087A1 JP 2024044872 W JP2024044872 W JP 2024044872W WO 2025135087 A1 WO2025135087 A1 WO 2025135087A1
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WO
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cgvhd
eye
acid
compound
preventing
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紀之 久納
賢吾 鷲見
葉子 小川
一樹 浅井
真理 佐藤
雅敏 平山
一乃 根岸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Keio University
D Western Therapeutics Institute Inc
Original Assignee
Keio University
D Western Therapeutics Institute Inc
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Publication date
Application filed by Keio University, D Western Therapeutics Institute Inc filed Critical Keio University
Publication of WO2025135087A1 publication Critical patent/WO2025135087A1/ja
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating ocular complications in chronic graft-versus-host disease (cGVHD).
  • cGVHD chronic graft-versus-host disease
  • hematopoietic stem cell transplants such as bone marrow transplants have been widely performed as a treatment for blood diseases caused by abnormalities in hematopoietic stem cells, such as leukemia and severe aplastic anemia. While the success rate of hematopoietic stem cell transplants has increased and the number of long-term survival cases has increased, cGVHD, a late complication after transplantation, has become a problem (see Non-Patent Document 1).
  • cGVHD is a systemic immune response caused by hematopoietic stem cells transplanted from a donor maturing in the host and against the host, and occurs in a wide range of tissues and organs such as the eyes, mouth, kidneys, lungs, liver, small intestine, and skin.
  • immunosuppressants are usually administered to patients after transplantation, cGVHD occurs in more than half of patients, so prevention and treatment of cGVHD after hematopoietic stem cell transplantation is extremely important.
  • cGVHD develops in various tissues and organs, but eye symptoms (ocular complications) include dry eye, meibomian gland dysfunction, retinal hemorrhage, acute conjunctivitis, etc., with dry eye being the most frequent.
  • Hematopoietic stem cell transplantation is a new treatment, and therefore the mechanism of development of cGVHD, a late complication after transplantation, has not been fully elucidated.
  • pathological findings have shown that activation of immune cells such as T cells and lymphocytes in the lacrimal gland and subsequent repair mechanisms are observed locally in the lacrimal gland, and therefore it is believed that the main pathology is excessive fibrosis caused in the lacrimal gland by interaction of the immune network, but there are many unknowns.
  • cGVHD Eye complications in cGVHD occur in approximately half of hematopoietic stem cell transplant patients, and once they occur, they are generally difficult to treat, and in approximately half of the patients who develop the condition, it is said that the condition becomes severe within a short period of time, such as about three months (see, for example, Non-Patent Document 2). Therefore, in treatment after hematopoietic stem cell transplantation such as bone marrow transplantation, it is important to prevent the onset of ocular complications in cGVHD as well as to improve symptoms after onset and prevent them from becoming more severe, and there is a strong demand for methods and drugs to achieve this.
  • ROCK Rho kinase
  • Patent Document 1 describes that it is useful as an active ingredient of a medicine for preventing or treating glaucoma, cardiovascular disease, or diseases or disorders caused by neurodegeneration or nerve damage. However, nothing is known about its preventive or therapeutic effect on ocular complications in cGVHD after hematopoietic stem cell transplantation.
  • the objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing and treating ocular complications in cGVHD.
  • the present inventors have investigated the enzyme inhibitory effect of compound 1 on ROCK1 and ROCK2, and found that it inhibits with IC50 strengths of 0.52 ⁇ M and 0.23 ⁇ M, respectively. Furthermore, while investigating the pharmacological effect based on the ROCK inhibitory effect, they found that compound 1 has the effect of improving ocular complications in cGVHD model mice by ophthalmic administration, and thus completed the present invention.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating ocular complications in cGVHD, comprising as an active ingredient (R)-6-(2-methyl-1,4-diazocan-1-ylsulfonyl)isoquinoline represented by the following formula: [2]
  • [3] A compound represented by the following formula (1) for preventing and treating ocular complications in cGVHD.
  • the present invention relates to (R)-6-(2-methyl-1,4-diazocan-1-ylsulfonyl)isoquinoline represented by the following formula: [4] The compound according to [3], wherein the pharmaceutical form is eye drops. [5] A compound represented by the following formula (1) for producing a preventive or therapeutic drug for eye complications in cGVHD.
  • a method for preventing and treating ocular complications in cGVHD comprising administering (R)-6-(2-methyl-1,4-diazocan-1-ylsulfonyl)isoquinoline represented by the following formula: [8] The method described in [7], wherein the administration means is eye drops.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and/or treating ocular complications in cGVHD.
  • GVHD scores for the 0.5% Compound 1 (H-1129) group, the vehicle group and the control group are shown.
  • the tear volumes measured by the cotton thread method are shown for the 0.5% Compound 1 (H-1129) group, the vehicle group and the control group.
  • the effect on Snail-positive cells, a major transcription factor indicative of epithelial-mesenchymal transition, of the 0.5% Compound 1 (H-1129) group, the vehicle group and the control group is shown.
  • the effect on fibrosis in the eyelids of the 0.5% Compound 1 (H-1129) group, the vehicle group and the control group is shown.
  • the terms “contain” and “comprise” include “consist” and “consist essentially of” and “may further contain other components”.
  • the phrase “containing the ingredient as an active ingredient” means that the ingredient in question is contained as an active ingredient, and does not preclude the inclusion of ingredients other than this ingredient.
  • the term “prophylaxis and treatment” includes all of prevention, treatment, and prevention and treatment.
  • Compound 1 can be produced by the method described in Patent Document 1, and can also be used in the form of an acid addition salt or a solvate thereof.
  • acids that form acid addition salts include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, and hydrobromic acid, and salts of organic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid.
  • solvates include hydrates and ethanol solvates.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered either orally or parenterally.
  • parenteral administration eye drops, eye ointment or subconjunctival injection are preferred.
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops, eye ointments, etc., with eye drops, eye ointments or injections being preferred.
  • the dosage can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form, etc.
  • the dosage in the case of oral preparations, can be usually 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, administered once or in divided doses per day.
  • the concentration is usually 0.0001% to 10% (w/v), preferably 0.01% to 5% (w/v), and can be administered once or several times a day.
  • the concentration is usually 0.0001 mg to 1000 mg/mL, and can be administered once or several times a day.
  • the concentration is usually 0.01% to 10% (w/w), preferably 0.1% to 5% (w/w), and can be administered once or several times a day.
  • the 0.5% Compound 1 (H-1129) group showed improvement in fibrosis of the eyelids, and there were fewer Snail-positive cells, a major transcription factor that indicates epithelial-mesenchymal transition ( Figures 3 and 4).
  • compound 1 has a ROCK inhibitory effect and improves ocular complications in cGVHD, particularly the symptoms of dry eye.
  • Compound 1 also reduces eyelid tissue fibrosis by inhibiting epithelial-mesenchymal transition. This effect is not only the mechanism by which dry eye symptoms improve, but also suggests that compound 1 may be useful in the prevention and treatment of other ocular complications, such as meibomian gland dysfunction.

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Abstract

本発明は、下記式（１） で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防治療用医薬組成物に関する。

Description

慢性移植片対宿主病における眼合併症の予防治療用医薬組成物
　本発明は、慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）における眼合併症の予防・治療用医薬組成物に関する。
　近年、白血病、重度再生不良性貧血などの造血幹細胞の異常に起因する血液疾患に対する治療法として、骨髄移植等の造血幹細胞移植がさかんに施行されている。造血幹細胞移植の成功率が高まり、長期生存例が増加する一方で、移植後の後期合併症であるｃＧＶＨＤが問題となっている（非特許文献１参照）。ｃＧＶＨＤは、ドナーから移植された造血幹細胞が宿主の中で成熟して宿主に対して引き起こされる全身性の免疫反応であり、眼、口、腎、肺、肝、小腸、皮膚などの多岐の組織や臓器に発症する。また、移植後の患者には、通常、免疫抑制剤が投与されるにもかかわらず、半数以上の患者において発症することから、造血幹細胞移植の術後においてｃＧＶＨＤの予防、治療は極めて重要である。
　ｃＧＶＨＤは多種の組織や臓器で発症するが、眼における症状（眼合併症）としては、ドライアイ、マイボーム腺機能不全、網膜出血、急性結膜炎等があり、中でも最も頻度が高いのがドライアイである。造血幹細胞移植は新しい治療であり、従って、移植後の後期合併症であるｃＧＶＨＤの発症メカニズムも充分には解明されていない。前記眼合併症についても、病理知見として、涙腺組織の病態解析により、涙腺局所で、Ｔ細胞、リンパ球等の免疫担当細胞の活性化や、それに引き続く修復機転などが観察されることから、免疫ネットワークの相互作用により過剰な線維化を涙腺にきたすことが病態の中心と考えられているものの、不明な点が多い。
　現在、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症には、免疫抑制剤ＦＫ５０６の眼軟膏や内服薬、免疫調整剤であるステロイド点眼などによる治療などが行われている。しかしながら、免疫抑制剤は長期連投に問題が多く、ステロイド点眼薬は、眼圧上昇、白内障等の副作用が懸念されるため長期間使用しづらいことから、いずれも一定期間後は投与を控え、対症療法的な治療剤に替える方法が一般的である。このような対症療法的な治療剤として、ヒアルロン酸製剤、ビタミンＡ、ステロイド剤等の点眼薬や、血清点眼液、人工涙液が使用されているが、効果が必ずしも充分とは言えず、有効性が高く、連用可能な新たな薬剤が望まれている。ｃＧＶＨＤにおける眼合併症は、造血幹細胞移植患者の約半数で発症し、更に、一旦発症すると一般に治療が難しく、発症した患者の約半数では、その後３ヶ月程度の短期間で重症化するといわれている（例えば、非特許文献２参照）。従って、骨髄移植等の造血幹細胞移植術後の治療においては、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の発症を予防することと共に、発症後の症状の改善及び重症化を予防することが重要とされ、その方法やそのための薬剤が強く望まれている。
　Ｒｈｏキナーゼ（以下、ＲＯＣＫ）は、低分子量ＧＴＰ結合タンパク質Ｒｈｏの標的タンパク質として同定されたセリン・スレオニンタンパク質リン酸化酵素であり、ＡＴＰ結合部位において９０％以上の高い相同性を持つＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２の２種類のアイソフォームが存在する。ＲＯＣＫは、細胞の収縮、増殖、遊走、遺伝子発現誘導など様々な重要な生理機能に関与している。近年、循環器疾患、緑内障、神経変性疾患、がん等の疾患に対する治療薬のための標的酵素としても注目を集めており、現在までに複数のＲＯＣＫ阻害剤が臨床応用されている（非特許文献３）。中でもベルモスジルはｃＧＶＨＤの治療薬として利用されているが、点眼投与によるドライアイに対する治療効果は知られていない。同様にＲＯＣＫ阻害剤であるリパスジルは緑内障治療のための点眼剤として臨床応用されているが、前記眼合併症に対する治療効果は知られていない。
　（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリンは、次式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表わされる化合物であり、特許文献１に緑内障、循環器疾患又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害を予防又は治療するための医薬の有効成分として有用であることが記載されている。しかしながら、造血幹細胞移植後のｃＧＶＨＤにおける眼合併症に対する予防又は治療効果については全く知られていない。
国際公開第２０１０／１４６８８１号明細書
小川葉子著、眼科、２００３年、第４５巻、ｐ．３０９－３２２ Ｙｏｋｏ　Ｏｇａｗａ、外１１名、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９９９年、第８３巻、ｐ．１１２５－１１３０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，２２６９－２３００
　本発明の課題は、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防・治療のための医薬組成物を提供することにある。
　本発明者らは、化合物１のＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２に対する酵素阻害作用を検討したところ、それぞれＩＣ50＝０．５２μＭ及び０．２３μＭの強さで阻害することを見出した。さらにＲＯＣＫ阻害作用に基づく薬理作用を検討する中で、化合物１が点眼投与によってｃＧＶＨＤモデルマウスにおいて眼合併症を改善する効果を有することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の発明［１］～［８］を提供するものである。
［１］下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防治療用医薬組成物。
［２］前記組成物の形態が、点眼薬組成物である［１］記載の医薬組成物。
［３］ｃＧＶＨＤにおける眼合併症を予防治療するための、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
［４］前記医薬の形態が、点眼薬である［３］記載の化合物。
［５］ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防治療薬製造のための、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［６］前記医薬の形態が、点眼薬である［５］記載の使用。
［７］下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防治療方法。
［８］前記投与手段が点眼である［７］記載の方法。
　本発明によればｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防及び／又は治療のための医薬組成物が提供できる。
０．５％化合物１（Ｈ－１１２９）群、ビヒクル群及び対照群のＧＶＨＤスコアを示す。 ０．５％化合物１（Ｈ－１１２９）群、ビヒクル群及び対照群の綿糸法による涙液量を示す。 ０．５％化合物１（Ｈ－１１２９）群、ビヒクル群及び対照群の上皮間葉転換を示す主要転写因子Ｓｎａｉｌ陽性細胞に対する作用を示す。 ０．５％化合物１（Ｈ－１１２９）群、ビヒクル群及び対照群の眼瞼部の線維化に対する作用を示す。
　本明細書において使用される用語は、特に言及する場合を除いて、当該分野で通常用いられる意味で使用される。
　本明細書における「含有する」又は「含む」という用語は、「からなる」、「から本質的になる」及び「さらに、他の成分を含有してもよい」場合のいずれも含まれる。
　また、「有効成分とする」とは、該当する成分を有効成分として含有することを意味し、この成分以外の他の成分を含有することを妨げるものではない。
　また、「予防治療」とは、予防、治療、予防及び治療の全てを含む。
　本明細書における移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）とは、臓器移植、骨髄移植等の造血幹細胞移植に伴う合併症のひとつであり、ドナー（臓器提供者）の臓器が、免疫応答によってレシピエントの臓器を攻撃することによって起こる症状の総称である。このＧＶＨＤには、移植から１～２週間程度で発症する急性ＧＶＨＤと移植から発症時期にはとらわれず慢性ＧＶＨＤとして従来型の慢性ＧＶＨＤ（ｃＧＶＨＤ）と急性ＧＶＨＤが混在するオーバーラップ症候群がある。本発明においては、ｃＧＶＨＤを対象とするのが好ましい。
　ｃＧＶＨＤは多種の組織や臓器で発症するが、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症としては、ドライアイ、マイボーム腺機能不全、網膜出血、急性結膜炎等がある。本発明では、これらの全ての眼合併症を対象とするが、これらの眼合併症のうち、最も頻度が高いのがドライアイであるから、ドライアイを対象とするのが特に好ましい。
　本発明の一態様は、前記式（１）で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン（以下、「化合物１」とも称する）、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防治療用医薬組成物である。
　本発明の医薬の有効成分である化合物１は、特許文献１に記載の化合物であり、緑内障、循環器疾患又は神経変性若しくは神経損傷に起因する疾患若しくは障害に有効であることは知られているが、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症に対する予防又は治療効果は知られていない。
　化合物１は、特許文献１記載の方法によって製造でき、酸付加塩又はそれらの溶媒和物の形で用いることもできる。酸付加塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。また、溶媒和物としては、水和物、エタノール和物などが挙げられる。
　化合物１は、後記実施例に示すように、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の症状である、涙液分泌量の増加、及び眼瞼組織の線維化を軽減する効果を有し、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防治療薬として有用であり、特にｃＧＶＨＤにおけるドライアイの予防治療薬として有用である。なお、化合物１は、上皮間葉転換の抑制により眼瞼組織の線維化を軽減する作用を有することから、ｃＧＶＨＤにおけるマイボーム腺機能不全の予防治療にも有用である。
　本発明の医薬組成物は、化合物１、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とし、組成物の形態（投与剤形）に適した薬学的に許容される担体を含有させることができる。
　本発明の医薬組成物の投与経路としては、経口あるいは非経口のいずれであってもよく、非経口の場合は、点眼、眼軟膏または結膜下注射が好ましい。投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、点眼剤、眼軟膏または注射剤が好ましい。
　例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて化合物１に組み合わせて、調製することができる。
　また、点眼剤、注射剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて化合物１に組み合わせて、調製することができ、ｐＨは４．０～８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。また眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を必要に応じて使用して、製剤化することができる。
　投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤であれば通常１日当たり０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
　また、点眼剤の場合には、通常０．０００１％～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％～５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１日１回又は数回に分けて投与することができる。また、注射剤の場合には、通常０．０００１ｍｇ～１０００ｍｇ／ｍＬの濃度のものを１日１回又は数回に分けて投与することができる。また眼軟膏剤の場合には、通常０．０１％～１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％～５％（ｗ／ｗ）の濃度のものを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
　以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、これにより本発明は限定されるものではない。
（試験例１）
＜ＲＯＣＫ阻害作用の評価＞
　様々な濃度の化合物１を用いて、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＲＯＣＫ１又はＲＯＣＫ２による基質に対するリン酸化反応を５０％阻害する濃度（以下「ＩＣ50値」という）を算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜ｃＧＶＨＤモデル動物を使用した眼合併症改善作用の評価＞
　ｃＧＶＨＤモデルマウスを用いて、ｃＧＶＨＤでの眼合併症が薬剤投与により改善するかを評価した。
　マウスは次のような手法で作成した。
　骨髄移植は７－９週齢の同種異系マウス間で実施した。具体的には雄のＢ１０.Ｄ２マウスをドナーに雌のＢＡＬＢ／ｃマウスをレシピエントにして移植を行なった。本移植はＭａｊｏｒ　Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＨＣ）が一致し、ｍｉｎｏｒ　ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ　ａｎｔｉｇｅｎ（ＭｉＨＡ）ミスマッチの造血幹細胞移植である。コントロールとして、非ｃＧＶＨＤモデルも作成し、こちらは同種同系の造血幹細胞移植を行なった（ドナーもレシピエントもＢＡＬＢ／ｃマウス）。移植方法として、レシピエントは７Ｇｙの放射線照射を行なったのちに、１×１０6個の骨髄細胞と２×１０6個の脾臓細胞をそれぞれ０．１ｍＬのＲＰＭＩ溶液に溶解して同一のシリンジに充填し、合計０．２ｍＬを経尾静脈的に投与した。これら移植はＳＰＦ（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐａｔｈｏｇｅｎ　ｆｒｅｅ）環境で行われ、実験動物は全て滅菌済みの水と餌を同様に与えられた。ｃＧＶＨＤモデルマウスと非ｃＧＶＨＤモデルマウスはそれぞれ、移植後４週後に解析を行った。
　ＧＶＨＤモデルマウスに化合物１（濃度０．０２％～０．５％）を点眼投与する投与群（以下Ｈ－１１２９群）とリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のプラセボを点眼投与するビヒクル群に分け、これら２群とＮｏｎ－ＧＶＨＤマウスにＰＢＳのプラセボを点眼投与した対照群と比較した。
　点眼は移植前日から移植後２７日目まで行い、最終日に全身ＧＶＨＤスコアと綿糸法による涙液量測定を行った。移植後２８日に解剖し、眼瞼、眼球と涙腺について病理組織学的に検討した。
　０．５％化合物１（図中ではＨ－１１２９と記載）群及びビヒクル群では対照群と比較してＧＶＨＤスコアが有意に高く慢性ＧＶＨＤの発症が示された（図１）。涙液分泌量は、０．５％化合物１（図中ではＨ－１１２９と記載）群（３．４２±０．４１ｍｍ）がビヒクル群（２．０９±０．２９ｍｍ）より有意に高く改善を認め（ｐ＜０．００１）、対照群（４．２９±０．５９ｍｍ）と有意差を認めなかった（図２）。ビヒクル群と比較して、０．５％化合物１（図中ではＨ－１１２９と記載）群において眼瞼部の線維化の改善を認め、上皮間葉転換を示す主要転写因子Ｓｎａｉｌ陽性細胞が少なかった（図３，４）。
　以上の結果から、化合物１は、ＲＯＣＫ阻害作用を有し、かつｃＧＶＨＤにおける眼合併症、特にドライアイの症状を改善する。また、化合物１は、上皮間葉転換の抑制により眼瞼組織の線維化を軽減する。この作用は、ドライアイの症状改善の機序であるとともに、化合物１が他の眼合併症、マイボーム腺機能不全の予防治療にも有用であることが示唆される。
（製剤例１）
点眼剤（１００ｍＬ中）
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム水和物　　　　　　０．６ｇ
リン酸水素二ナトリウム水和物　　　　　　１．４ｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　０．０１ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（製剤例２）
点眼剤（１００ｍＬ中）
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
ホウ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　０．２５ｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　０．００５ｇ
希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（製剤例３）
点眼剤（１００ｍＬ中）
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　０．００５ｇ
希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（製剤例４）
点眼剤（１００ｍＬ中）
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　０．８ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　　０．００５ｇ
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量

Claims (8)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防治療用医薬組成物。
  2. 　前記組成物の形態が、点眼薬組成物である請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　ｃＧＶＨＤにおける眼合併症を予防治療するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　前記医薬の形態が、点眼薬である請求項３記載の化合物。
  5. 　ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防治療薬製造のための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  6. 　前記医薬の形態が、点眼薬である請求項５記載の使用。
  7. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、その酸付加塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ｃＧＶＨＤにおける眼合併症の予防治療方法。
  8. 　前記投与手段が点眼である請求項７記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2019221959A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Peyman Gholam A Method of treating, reducing, or alleviating a medical condition in a patient
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WO2023199010A1 (en) * 2022-04-13 2023-10-19 University Of Newcastle Upon Tyne Treatment of muscle fibrosis

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