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WO2025195241A1 - Gpr17受体抑制剂及其用途 - Google Patents

Gpr17受体抑制剂及其用途

Info

Publication number
WO2025195241A1
WO2025195241A1 PCT/CN2025/081976 CN2025081976W WO2025195241A1 WO 2025195241 A1 WO2025195241 A1 WO 2025195241A1 CN 2025081976 W CN2025081976 W CN 2025081976W WO 2025195241 A1 WO2025195241 A1 WO 2025195241A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
trifluoromethyl
methoxy
reaction
sulfonamide
indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2025/081976
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王昊
张恩歌
陈昊
赵树海
杨民民
耿柏林
陈一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Myrobalan Therapeutics Nanjing Co Ltd
Original Assignee
Myrobalan Therapeutics Nanjing Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Myrobalan Therapeutics Nanjing Co Ltd filed Critical Myrobalan Therapeutics Nanjing Co Ltd
Publication of WO2025195241A1 publication Critical patent/WO2025195241A1/zh
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • G protein-coupled receptor 17 is a rhodopsin-like class A orphan GPCR primarily expressed in oligodendrocytes. It possesses a typical seven-helix transmembrane structure. Human GPR17 is located on chromosome 2q21 and primarily interacts with G proteins linked to the Gialpha subunit. It also associates with the Gqalpha subunit and shares 31% homology with cysteinyl leukotrienes (CysLT1). GPR17 is primarily distributed in organs susceptible to ischemia-reperfusion injury, such as the brain, kidneys, heart, and vascular endothelium.
  • GPR17 is implicated in diseases characterized by neuronal or myelin dysfunction, such as stroke, spinal cord injury, and multiple sclerosis.
  • Zhan TW et al. suggest that GPR17 antagonists mitigate bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting GPR17-mediated production of inflammatory cytokines, including TNF- ⁇ , IL-6, and transforming growth factor- ⁇ 1.
  • overexpression of GPR17 inhibits myelin development, while GPR17 deficiency accelerates myelin development and promotes remyelination after injury.
  • GPR17 can be activated by emergency signals, sterols that promote atherosclerosis, and synthetic compounds with a wide range of structures, which are related to its ligand activation and interaction with other G protein-coupled receptors.
  • Montelukast a GPR17 signaling pathway inhibitor, targets CysLT receptor 1 and is being used clinically for the long-term and preventive treatment of allergic and non-allergic diseases caused by LTC4 and LTD4.
  • Studies in neurological diseases have shown that GPR17 is highly expressed in mature oligodendrocyte precursors but not in mature oligodendrocytes. Therefore, downregulation of GPR17 is necessary to promote the differentiation of precursor cells into oligodendrocytes, which promote myelin production and formation.
  • GPR17 expression was significantly increased in the central nervous system tissues of animal models of ischemia, experimental autoimmune encephalomyelitis and focal demyelination, and in the central tissues of patients with brain damage due to ischemia, trauma and multiple sclerosis.
  • the use of Montelukast can reduce the inflammatory response in rat models of age-related cognitive impairment, promote hippocampal neurogenesis, and improve learning and memory.
  • GPR17 is a sensor of central nervous system damage, participating in damage repair by clearing and/or promoting the remyelination of damaged neurons caused by various injuries (including aging). GPR17 has now been identified as an important candidate drug target for the treatment of multiple sclerosis and brain trauma in humans.
  • GBM Human glioblastoma multiforme
  • a stage IV glioma is one of the most common intrinsic and aggressive brain tumors in adults, with a median survival of 14.6 months.
  • GBM is considered one of the most difficult tumors to treat, and even with combined treatment with surgery, radiotherapy, and chemotherapy with DNA alkylating agents such as temozolomide, it often relapses and becomes resistant to current therapies.
  • GPR17 is located between uracil nucleotides and CysLTs, and transmits signals through the G ⁇ i protein to inhibit the activity of adenylate cyclase.
  • GPR17 is also considered a potential target for GBM treatment.
  • GPR17 is a very promising potential target in the field of innovative drug research and development, and has great potential to become a therapeutic target for related diseases.
  • the present application provides a class of compounds that can be used as GPR17 receptor inhibitors, and their use in preparing drugs for preventing or treating GPR17-mediated related diseases and their uses.
  • the present application provides a compound shown in the following formula I:
  • W is selected from
  • Ring A is selected from a 4- to 7-membered saturated cycloalkyl or heterocyclic group
  • R2 is selected from hydrogen, deuterium, C1 - C6 alkyl, deuterated C1 - C6 alkyl, halogenated C1 - C6 alkyl, cyano C1 - C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2 - C6 alkynyl, halogen, cyano, nitro, -C ( O)NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)C(O)NRaRb, -NRaRb, -SRa, -S(O)Ra, -S(O) 2 Ra or a 3-10 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group containing 0-3 heteroatoms, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl
  • each Ra and Rb are independently selected from hydrogen, deuterium, C1 - C6 alkyl, deuterated C1 - C6 alkyl, C2 - C6 alkenyl, C2 - C6 alkynyl, halogen, carbonyl, hydroxyl, cyano, nitro, -C(O)NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRd, -NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O) 2Rc , or a 3-10 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl group containing 0-3 heteroatoms, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl group is optional
  • Each Rc and Rd is independently selected from hydrogen, halogen, carbonyl, hydroxyl, cyano, nitro, phenyl, benzyl, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl or halogenated C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • n' is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • W is selected from
  • Formula I is Formula Ia:
  • R 1 , R 2 , Ra, Rb, Rc, Rd, m, and n are as defined in claim 1 .
  • Formula I is Formula Ib:
  • R 1 , R 2 , Ra, Rb, Rc, Rd, m, and n are as defined in claim 1 .
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, deuterated C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl,
  • R 1 is selected from hydrogen, methyl, methoxy, chloro, fluoro, bromo, iodo, trifluoromethyl, Hydroxyl,
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, carbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylhydroxyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, deuterated C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocyclyl, halogenated C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyclopropyl, hydroxy, trifluoromethyl, methoxy, cyano, carbonyl, -CH 2 OH,
  • the compound of formula I is selected from:
  • the compound of formula I is selected from:
  • the present application provides the use of the aforementioned compound, its isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a drug for a disease mediated by GPR17.
  • the aforementioned compound, its isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is used to prepare a method for treating and/or preventing a disease that is a neurodegenerative disease.
  • the GPR17-mediated neurodegenerative disease is caused by damage to inhibitory neurons, and the neurodegenerative disease includes multiple sclerosis, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, or Parkinson's disease.
  • the aforementioned compound, its isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the preparation of a method for treating and/or preventing a GPR17-mediated disease that is a disease associated with dysmyelination.
  • the GPR17-mediated dysmyelination-related disease includes multiple sclerosis, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, or Parkinson's syndrome.
  • the present application provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the aforementioned compound, its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • isomer includes enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational) isomeric forms of a given structure.
  • the present application includes R and S configurations for each asymmetric center, Z and E double bond isomers, Z and E conformational isomers, single stereochemical isomers, and enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational) isomer mixtures.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts, such as hydrochlorides/chlorides.
  • Suitable base salts are formed from bases that form non-toxic salts, such as calcium salts and sodium salts. Hemi-salts of acids and bases can also be formed, such as hemisulfate salts and hemicalcium salts.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound of the present invention that (i) treats a specific disease, condition, or disorder; (ii) alleviates, relieves, or eliminates one or more symptoms of a specific disease, condition, or disorder; or (iii) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a specific disease, condition, or disorder described herein.
  • pharmaceutically acceptable carrier or excipient refers to a non-toxic carrier, adjuvant or vehicle that does not destroy the pharmacological activity of the compound formulated therewith.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms, and more preferably an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like.
  • alkenyl refers to an aliphatic hydrocarbon with at least one carbon-carbon double bond, including straight and branched chains with at least one carbon-carbon double bond.
  • the alkenyl group has 2 to 20 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 3 to 6 carbon atoms, or 2 to 4 carbon atoms.
  • C2-6 alkenyl includes a straight or branched unsaturated group (with at least one carbon-carbon double bond) of 2 to 6 carbon atoms, including but not limited to vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, etc.
  • alkynyl refers to an aliphatic hydrocarbon having at least one carbon-carbon triple bond, including straight and branched chains having at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkynyl group has 2 to 20 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, or 3 to 6 carbon atoms.
  • C2-6 alkynyl includes straight or branched unsaturated groups (having at least one carbon-carbon triple bond) of 2 to 6 carbon atoms.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent, wherein the cycloalkyl ring comprises 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms (e.g., 3, 4, 5, or 6 carbon atoms), and most preferably 5 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spirocyclic, fused, and bridged cycloalkyls.
  • spiroalkyl refers to a polycyclic group sharing a carbon atom (claiming spiral atom) between 5 to 20 yuan of monocycles, which can contain one or more double bonds, but each ring does not have a completely conjugated ⁇ electron system.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (such as 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • spiroalkyl is divided into single spiral alkyl, double spiral alkyl or multiple spiral alkyl, preferably single spiral alkyl and double spiral alkyl, more preferably 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/5 yuan or 5 yuan/6 yuan of single spiral alkyl.
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares a pair of adjacent carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but each ring does not have a completely conjugated ⁇ electron system.
  • it is 6- to 14-membered, more preferably 7- to 10-membered.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused cycloalkyl group preferably a bicyclic or tricyclic group, and more preferably a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl group.
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but each ring does not have a completely conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6- to 14-membered, and more preferably 7- to 10-membered.
  • bridged cycloalkyl groups can be classified as bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic, preferably bicyclic, tricyclic, or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, one or more of which is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, or S(O)m (wherein m is an integer from 0 to 2), excluding the ring portion of -O-O-, -O-S-, or -S-S-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • aryl refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, rings which share adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated pi electron system, preferably 6- to 10-membered, such as phenyl and naphthyl.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5- to 10-membered, containing 1 to 3 heteroatoms; more preferably 5- or 6-membered, containing 1 to 2 heteroatoms; examples include imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, and pyridazinyl.
  • the heteroaryl group includes a heteroaryl group as described above fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, non-limiting examples of which include:
  • saturated or unsaturated ring includes the aforementioned aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl groups.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group substituted with one or more deuterium atoms, wherein alkyl is as defined above.
  • deuterated alkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more deuterium atoms, wherein alkoxy is as defined above.
  • cycloalkylalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more cycloalkyl groups, wherein cycloalkyl and alkyl are as defined above.
  • cycloalkyloxy refers to an -O-cycloalkyl group, wherein cycloalkyl is as defined above.
  • heterocyclylalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more heterocyclyl groups, wherein heterocyclyl and alkyl are as defined above.
  • arylalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more aryl groups, wherein aryl and alkyl are as defined above.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • amino refers to -NH2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO2 .
  • Methyl 6-chloro-pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylate (2.00 g, 9.496 mmol) was added to 50% H 2 SO 4 (30 mL) and heated to 120°C for 4 hours. The mixture was cooled and poured into 100 mL of ice water. The pH of the system was adjusted to 7-8 with sodium carbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate three times with 20 mL each. The filtrate was concentrated and purified by flash liquid column chromatography to obtain compound 6-chloro-pyrazolo[1,5-a]pyridine (1.2) (1.15 g, yield 79.4%).
  • 6-Chloro-pyrazolo[1,5-a]pyridine (500 mg, 3.277 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL), chlorosulfonic acid (1 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 10 minutes. The solvent was concentrated and removed, and thionyl chloride (10 mL) was added. The mixture was heated to 70°C for 20 minutes. Most of the thionyl chloride was removed by concentration, and the reaction was quenched by pouring into 30 ml of ice water. The mixture was extracted with ethyl acetate 3 times with 20 mL each time. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the product 6-chloro-pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonyl chloride (1.3) (823 mg, yield 100%).
  • 2,5-Difluoropyridine (10.00 g, 86.896 mmol) was dissolved in dichloromethane (150 mL), and urea peroxide (24.52 g, 260.658 mmol) was added. After the addition, trifluoroacetic anhydride (45.63 g, 217.254 mmol) was added dropwise while maintaining the reaction system at 25°C. After the addition, the reaction was maintained at 25°C for 16 hours. TLC monitoring indicated the reaction was complete. The reaction solution was then poured into 100 mL of ice water, and the pH of the system was adjusted to 7-8 with saturated aqueous sodium carbonate solution.
  • reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium sulfite solution until the starch potassium iodide test paper did not turn blue.
  • the reaction system was extracted with 50 mL dichloromethane for a total of 20 times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtered, and the filtrate was spin-dried to obtain the crude product 2,5-difluoropyridine 1-oxide (1.5) (6.11 g).
  • the compound 2-chloro-3,6-difluoropyridine (1.6) (6.11 g, 40.863 mmol) was added dropwise to fuming nitric acid (30 mL) while controlling the reaction temperature at 20°C. Concentrated sulfuric acid (30 mL) was added dropwise while maintaining the reaction at 20°C. After the addition, the temperature of the reaction system was raised to 60°C and stirred for 4 hours. TLC monitoring showed that the reaction was complete.
  • the reaction solution was slowly added to 500 mL of ice water and the reaction system was extracted with 100 mL of dichloromethane twice. The organic phases were collected and combined, and washed with 50 mL of saturated sodium chloride solution. The organic phases were then collected and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the product 2-chloro-3,6-difluoro-5-nitropyridine (1.7) (3.26 g) was obtained by filtration and the filtrate was dried.
  • Step 8 Synthesis of 6-(3,3-difluorocyclobutyloxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine (1.10)
  • Step 9 Synthesis of 6-chloro-N-(6-(3,3-difluorocyclobutyloxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonamide (1)
  • 6-(3,3-difluorocyclobutyloxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine (80 mg, 322.319 ⁇ mol) was dissolved in anhydrous pyridine (1 mL), and 6-chloro-pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonyl chloride (1.3) (67 mg, 266.837 ⁇ mol) was added. The reaction was maintained at 23°C for 18 hours. LC-MS monitored the reaction completion. The solvent was removed by spin drying and the product was purified by flash liquid column chromatography.
  • Step 5 Synthesis of 6-chloro-N-(6-(difluoromethoxy-d)-5-fluoro-2-(methoxy-d3)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonamide (2)
  • 6-(Difluoromethoxy-d)-5-fluoro-2-(methoxy-d3)pyridin-3-amine (2.4) (60 mg, 282.802 ⁇ mol) was dissolved in anhydrous pyridine (1 mL), and 6-chloropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonyl chloride (1.3) (59 mg, 234.976 ⁇ mol) was added. After the addition, the reaction was maintained at 22°C for 3 hours. TLC monitored the reaction completion.
  • 6-(2,2-difluoroethoxy)-5-fluoro-2-(methoxy-d3)pyridin-3-amine (82 mg, 364.149 ⁇ mol) was added to pyridine (3 mL), and then 6-(difluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonyl chloride (3.5) (80 mg, 300.016 ⁇ mol) was added while maintaining the reaction at 0°C. After addition, the reaction was maintained at 85°C for 3 hours. LC-MS monitoring showed that the reaction was complete.
  • Step 1 Synthesis of 8-((trimethylsilyl)ethynyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol (23.2)
  • Step 3 Synthesis of 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)-1-toluenesulfonyl-1H-1,2,3-triazole (23.4)
  • Step 4 Synthesis of 1-p-toluenesulfonyl-1,4,5,7-tetrahydrospiro[indole-6,2'-[1,3]dioxolane] (23.5)
  • Step 5 Synthesis of 1-p-toluenesulfonyl-1,4,5,7-tetrahydro-6H-indol-6-one (23.6)
  • Step 6 Synthesis of 1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-6-ol (23.7)
  • Step 7 Synthesis of 6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (23.8)
  • reaction solution was poured into saturated ammonium chloride solution (100 mL), and the aqueous phase was extracted with two 30 mL portions of ethyl acetate. The organic phases were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration and concentration, purification by flash liquid column chromatography gave the product 6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (23.8) (450 mg, yield 86.6%).
  • 5-Fluoro-2-methoxy-3-nitropyridine (23.10) (10.000 g, 58.101 mmol) was dissolved in methanol (150 mL) and 10% palladium on carbon (2.000 g) was added. The reaction was maintained at 50°C under H2 protection for 16 hours. TLC monitoring indicated the reaction was complete. The reaction solution was filtered and the filtrate was dried to obtain the product, 5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine (23.11) (7.80 g).
  • 6-Bromo-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine (23.12) (4.000 g, 18.097 mmol) was dissolved in acetonitrile (50 mL), and benzyl bromide (9.286 g, 54.292 mmol) and potassium carbonate (12.506 g, 90.487 mmol) were added. After the addition was complete, the reaction was maintained at 80°C for 72 hours. LC-MS monitoring indicated the reaction was complete. The reaction solution was filtered and the filtrate was collected. The filtrate was concentrated and purified by flash liquid chromatography to obtain the product N,N-bisbenzyl-6-bromo-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine (23.13) (5.30 g, 73.0% yield).
  • Step 12 Synthesis of N,N-bisbenzyl-5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine (23.14)
  • N,N-bisbenzyl-5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine (3.14) (500 mg, 1.281 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) and 10% palladium on carbon (100 mg) was added. After the addition was complete, the reaction was maintained at 50°C under hydrogen protection for 12 hours. LC-MS monitoring showed that the reaction was complete. The reaction solution was filtered and concentrated. Purification by flash liquid column chromatography gave the product 5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine (23.15) (120 mg, yield 44.587%).
  • Step 14 Synthesis of (S)-6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole or (R)-6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (23.16)
  • Step 15 Synthesis of (S)-6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (23.17)
  • Example 24 Preparation of (S)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (24)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole or (R)-6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (24.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-(methoxy-d3)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (24.2)
  • Step 3 Synthesis of (S)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-(methoxy-d3)-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-(methoxy-d3)-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (24.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (24)
  • reaction solution temperature was lowered to 20°C, and 2N dilute hydrochloric acid was added to adjust the pH value of the system to 5-6.
  • the system was then extracted with 30 mL of ethyl acetate for a total of 3 times. The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was dried, it was purified by rapid liquid column chromatography.
  • Trimethylsilyl acetylene (19.803 g, 201.626 mmol) was added to tetrahydrofuran (300 mL). While maintaining the reaction at -30°C, n-butyl lithium (2.5 M, 89.956 mL) was slowly added dropwise under nitrogen. After addition, the reaction mixture was maintained at -30°C for 1 hour. Under nitrogen, a solution of 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)cyclohexane-1-one (25.2 g) (37.6 g, 155.097 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was slowly added. The temperature was naturally raised to 25°C, and the reaction mixture was maintained under nitrogen for 4.5 hours.
  • Step 3 Synthesis of tert-butyldimethyl((4-((trimethylsilyl)ethynyl)cyclohexyl-3-en-1-yl)methoxy)silyl (25.4)
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl((4-ethylcyclohex-3-en-1-yl)methoxy)dimethylsilane (25.5 g)
  • Step 5 Synthesis of 4-(4-((tert-butyldimethyl)oxy)methyl)cyclohexyl-1-en-1-yl)-1-p-toluenesulfonyl-1H-1,2,3-triazole (25.6)
  • Step 6 Synthesis of 6-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-1-toluenesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (25.7)
  • Step 7 Synthesis of (1-toluenesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-6-yl)methanol (25.8)
  • Step 8 Synthesis of 1-p-toluenesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-6-carbaldehyde (25.9)
  • Step 9 Synthesis of 1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-6-carbaldehyde (25.10)
  • Step 10 Synthesis of 1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-6-carbaldehyde oxime (25.11)
  • Step 11 Synthesis of 1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-6-carbonitrile (25.12)
  • reaction solution was concentrated and purified by flash liquid column chromatography to obtain the product, 1-(p-Toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-6-carbonitrile (25.12) (0.080 g).
  • Step 12 Synthesis of 6-cyano-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (25.13)
  • reaction solution was added to 20 g of crushed ice and extracted with three 20 mL portions of ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and purified by flash liquid chromatography. The product 6-cyano-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (25.13) was obtained (0.080 g, yield 78.9%).
  • Step 13 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (25.14)
  • reaction solution was concentrated and purified by flash liquid chromatography to obtain the product, N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (25.14) (0.080 g, 73.1% yield).
  • Step 14 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (25)
  • N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (25.14) (0.080 g, 125.309 ⁇ mol) was added to a mixed solvent of methanol (5 mL) and water (5 mL), and potassium carbonate (173 mg, 1.252 mmol) was added. After the addition, the reaction was maintained at 80°C for 1 hour. TLC monitoring showed that the reaction was complete. Citric acid was added to the reaction solution to adjust the pH value of the system to about 4-5.
  • Example 26 Preparation of (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (26)
  • Example 25 was scaled up to 400 mg and resolved using supercritical fluid chromatography to yield 98 mg of (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (26).
  • the yield for this step was 24.5%.
  • Example 27 Preparation of (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (27)
  • Example 25 was scaled up to 400 mg and resolved using supercritical fluid chromatography to yield 102 mg of (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (27).
  • the yield for this step was 25.4%.
  • Step 1 Synthesis of 6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (28.1)
  • Step 2 Synthesis of 6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (28.2)
  • Step 3 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (28.3)
  • Step 4 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (28)
  • N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (28.3) (0.025 g, 36.796 ⁇ mol) was added to a mixture of water (2 mL) and methanol (3 mL), followed by potassium carbonate (51 mg, 369.014 ⁇ mol). After addition, the reaction system was stirred at 80°C for 1 hour. LC-MS monitoring indicated completion of the reaction. Citric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 5-6.
  • the reaction system was extracted with ethyl acetate three times, 30 mL each.
  • the organic phases were combined and washed with 100 mL of saturated brine.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • the filtrate was purified by flash liquid chromatography.
  • the product N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (28) was obtained (0.006 g, yield 31.0%).
  • Example 29 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (29)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole or (R)-6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (29.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (29.2)
  • Step 3 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (29.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (29)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole or (R)-6-(difluoromethoxy)-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (30.1)
  • Step 3 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethoxy)-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (30.3)
  • Step 2 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-1-p-toluenesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (31.2)
  • Step 3 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-1-toluenesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (31.3)
  • Step 4 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (31.4)
  • N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-1-toluenesulfonyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (121 mg, 203.216 ⁇ mol) was dissolved in methanol (3 mL) and 2N aqueous NaOH solution (3 mL) was added. After the addition, the reaction was maintained at 65°C for 2 hours. LCMS monitoring showed that the reaction was complete.
  • Step 5 Synthesis of (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (31).
  • Example 33 Synthesis of (S)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (33)
  • Step 1 Synthesis of 6-methoxy-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (33.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-methoxy-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole or (R)-6-methoxy-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (33.2)
  • Step 3 Synthesis of (S)-6-methoxy-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-methoxy-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (33.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (33.4)
  • Step 5 Synthesis of (S)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (33)
  • reaction was maintained at 80°C for 1 hour. LCMS monitoring showed that the reaction was complete.
  • the reaction mixture was cooled to 20°C and the pH value of the reaction mixture was adjusted to 3-6 by adding 2N dilute hydrochloric acid.
  • Example 34 Synthesis of (S)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (34)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-methoxy-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole or (R)-6-methoxy-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole (34.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-methoxy-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-methoxy-1-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (34.2)
  • reaction solution was spun dry, and thionyl chloride (5 mL) was added while maintaining the reaction at 0°C. After the addition, the reaction was maintained at 70°C for 2 hours. LCMS monitoring indicated that the reaction was complete.
  • the reaction solution was cooled to 20°C and then slowly added dropwise to 100 g of crushed ice.
  • the aqueous phase was extracted with 30 mL of ethyl acetate three times.
  • the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and then spin-dried and purified by flash liquid column chromatography.
  • Step 3 Synthesis of (S)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-1-p-toluenesulfonyl-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (34.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(5-fluoro-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)-6-methoxy-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonamide (34)
  • Examples 035 and 036 were prepared according to the above method.
  • 6-Chloropyrazolo[1,5-a]pyridine (37.5g) (2.000g, 13.108mmol) was added to tetrahydrofuran (30mL). The reaction temperature was lowered to -65°C, and n-butyllithium (9.309g, 23.594mmol, 2.5M, 9.438mL) was slowly added dropwise under nitrogen. After addition, the reaction was maintained at -65°C for 1 hour. Hexachloroethane (6.206g, 26.216mmol) was slowly added dropwise. After addition, the reaction was maintained at -65°C for 1 hour, still under nitrogen. LCMS monitoring indicated completion of the reaction. The reaction was quenched by the addition of 15mL of saturated ammonium chloride.
  • Step 5 Synthesis of 6,7-dichloropyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonyl chloride (37.7)
  • Step 6 Synthesis of 6,7-dichloro-N-(5-fluoro-2-(methoxy-d3)-4-(trifluoromethyl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonamide (37.8)
  • Step 7 Synthesis of 6-chloro-N-(5-fluoro-2-(methoxy-d3)-4-(trifluoromethyl)phenyl)-7-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridine-3-sulfonamide (37)
  • Step 1 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indol-6-ol (38.1)
  • Step 2 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole (38.2)
  • Step 3 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (38.3)
  • Step 4 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (38.4)
  • reaction solution was dried and purified by flash liquid chromatography to obtain the product, N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (38.4) (0.450 g, 93.5% yield).
  • Step 5 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (38)
  • N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (38.4) (0.450 g, 716.026 ⁇ mol) was added to a mixture of methanol (10 mL) and water (10 mL). Potassium carbonate (990 mg, 7.163 mmol) was added. After addition, the reaction was maintained at 80°C for 1 hour. TLC monitoring indicated completion of the reaction.
  • reaction temperature was lowered to 20°C, and the pH of the system was adjusted to 5 by adding 2N dilute hydrochloric acid.
  • the reaction system was extracted with ethyl acetate three times, 20 mL each. The organic phases were collected and combined, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The filtrate was filtered and dried, and then purified by flash liquid chromatography.
  • the product N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (38) was obtained (150 mg, yield 44.2%).
  • Example 39 Preparation of (S)-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (39)
  • Step 1 Synthesis of (S)-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (39.1)
  • Example 40 Preparation of (S)-N-(4-iodo-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-iodo-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (40)
  • Step 1 Synthesis of (S)-N-(4-iodo-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-iodo-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (40.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-N-(4-iodo-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-iodo-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (40)
  • Example 41 Preparation of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (41)
  • N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (38) (0.150 g, 316.267 ⁇ mol) was subjected to supercritical fluid chromatography to obtain the product (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (41) (0.042 g , yield 28.0%) NMR (400MHz, DMSO-d6) ⁇ 11.
  • Example 42 Preparation of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (42)
  • N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (38) (0.150 g, 316.267 ⁇ mol) was subjected to supercritical fluid chromatography to obtain the product (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (42) (0.038 g , yield 25.3%) NMR (400MHz, DMSO-d6) ⁇ 11.
  • Example 43 Preparation of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (43)
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]carbamate (43.2)
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was collected and concentrated, and then purified by flash liquid column chromatography to obtain the product tert-butyl N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]carbamate (43.2) (3.000 g, yield 73.1%).
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-(4-difluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-difluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (43.4)
  • Step 5 Synthesis of (S)-N-(4-difluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-difluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (43)
  • Example 44 Preparation of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (44)
  • Step 1 Synthesis of (S)-N-(4-difluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-difluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (44.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-N-(4-difluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-difluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (44)
  • reaction solution temperature was lowered to 20°C, and then 2N dilute hydrochloric acid was added to adjust the pH value of the system to 3-4. 10 mL of ethyl acetate was then added four times to extract the system. The organic phases were collected and combined, the solvent was dried, and then purified by rapid liquid column chromatography.
  • Example 45 Preparation of (S)-N-[4-(trifluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(trifluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (45)
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl N-[4-(trifluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]carbamate (45.1)
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was collected and concentrated, and then purified by flash liquid column chromatography to obtain the product tert-butyl N-[4-(trifluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]carbamate (45.1) (2.000 g, yield 88.4%).
  • Step 3 Synthesis of (S)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (45.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (45)
  • Step 1 Synthesis of 6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (46.1)
  • Step 2 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (46.2)
  • reaction solution was dried and then purified by flash liquid chromatography to obtain the product, N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (46.2) (1.500 g, 99.2% yield).
  • Step 3 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (46.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (46)
  • Step 1 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbaldehyde (47.1)
  • Step 2 Synthesis of 6,6-bis(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole (47.2)
  • Step 3 Synthesis of 6,6-bis(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (47.3)
  • reaction solution was cooled to 20°C and added to 60 g of crushed ice.
  • the reaction system was then extracted with three 30 mL portions of ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and purified by flash liquid chromatography.
  • the product 6,6-bis(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (47.3) was obtained (130 mg, yield 78.1%).
  • Step 4 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6,6-bis(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (47.4)
  • N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6,6-bis(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (47.4) 140 mg, 216.909 ⁇ mol was added to a mixture of methanol (5 mL) and water (2 mL), followed by potassium carbonate (300 mg, 2.171 mmol). After addition, the reaction was maintained at 80°C for 1 hour. TLC monitoring indicated completion of the reaction. Citric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to approximately 4-6.
  • Example 48 Preparation of (S)-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (48)
  • Step 2 Synthesis of (S)-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (48)
  • Example 49 Preparation of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (49)
  • Step 1 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (49.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (49)
  • Step 1 Synthesis of 1-(p-toluenesulfonyl)-6-vinyl-5,7-dihydro-4H-indol-6-ol (50.1)
  • reaction solution was slowly poured into 600 mL of saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate three times in 200 mL increments.
  • the organic phases were collected and combined.
  • the organic phases were concentrated and purified by flash liquid chromatography to yield 1-(p-Toluenesulfonyl)-6-vinyl-5,7-dihydro-4H-indol-6-ol (50.1) (3.700 g, 33.7% yield).
  • Step 2 Synthesis of 1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-vinyl-5,7-dihydro-4H-indole (50.2)
  • Step 3 Synthesis of 1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbaldehyde (50.3)
  • Step 4 Synthesis of 1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbaldehyde oxime (50.4)
  • Step 5 Synthesis of 1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile (50.5)
  • reaction solution was concentrated and purified by flash liquid column chromatography to obtain the product 1-(p-Toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile (50.5) (250 mg).
  • Step 6 Synthesis of 6-cyano-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (50.6)
  • Step 7 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (50.7)
  • Step 8 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (50)
  • N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (20 mg, 33.142 ⁇ mol) was added to a mixed solvent of methanol (3 mL) and water (1 mL), followed by the addition of potassium carbonate (137 mg, 991.274 ⁇ mol). After the addition, the reaction was maintained at 80°C for 1 hour. LCMS monitoring showed that the reaction was complete. Citric acid was added to the reaction solution to adjust the pH of the system to approximately 4-6. The reaction solution was concentrated and purified by flash liquid column chromatography.
  • Example 51 Preparation of (S)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (51)
  • Step 1 Synthesis of (S)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (51.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-trifluoromethoxy-2,5-difluorophenyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (51)
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (52.4)
  • 6-(Difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine 60 mg, 288.271 ⁇ mol was added to anhydrous pyridine (0.5 mL), followed by (S)-6-(methoxy-d3)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-(methoxy-d3)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (23.17) (90 mg, 189.507 ⁇ mol).
  • Step 5 Synthesis of (S)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (52)
  • Example 53 Preparation of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (53)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethane)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[2,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethane)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (53.1)
  • Example 54 Preparation of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (54)
  • 6-Bromo-5-fluoro-2-(methoxy-d3)pyridin-3-amine (54.3) (7.800 g, 34.814 mmol) was dissolved in acetonitrile (150 mL), and benzyl bromide (29.772 g, 174.072 mmol) and potassium carbonate (14.435 g, 104.443 mmol) were added. After the addition, the reaction was maintained at 80°C for 48 hours. LC-MS monitoring indicated the reaction was complete. The reaction solution was filtered and the filtrate was collected.
  • Step 5 Synthesis of N,N-bisbenzyl-5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine (54.5)
  • N,N-bisbenzyl-5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine (900 mg, 2.288 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) and 10% palladium on carbon (120 mg) was added. After the addition was complete, the reaction was maintained at 50°C under H2 for 16 hours. LC-MS monitoring showed that the reaction was complete. The reaction solution was filtered and concentrated. Purification by flash liquid column chromatography gave the product 5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine (54.6) (143 mg, yield 29.3%).
  • Step 7 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (54.7)
  • Step 8 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]-6-(trifluoromethane)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (54)
  • 1,4-Difluoro-2-nitro-5-vinylbenzene (3.100 g, 16.745 mmol) was added to diethylene glycol dimethyl ether (60 mL), followed by sodium iodide (753 mg, 5.024 mmol). After the addition was complete, TMSCF 3 (14.286 g, 100.471 mmol) was added dropwise while maintaining the reaction at 135°C. After the addition was complete, the reaction system was maintained at 135°C for 16 hours. TLC monitoring showed that the reaction was complete. The reaction solution was concentrated and purified by flash liquid column chromatography to obtain the product 1-(2,2-difluorocyclopropyl)-2,5-difluoro-4-nitrobenzene (55.2) (700 mg, yield 17.8%).
  • Step 4 Synthesis of (6S)-N-[4-(2,2-difluorocyclopropyl)-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (6R)-N-[4-(2,2-difluorocyclopropyl)-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (55.4)
  • Step 5 Synthesis of (6S)-N-[4-(2,2-difluorocyclopropyl)-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (6R)-N-[4-(2,2-difluorocyclopropyl)-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (55)
  • Example 56 Preparation of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (56)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (56.1)
  • 6-(Difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-amine (43 mg, 206.742 ⁇ mol) was added to anhydrous pyridine (0.5 mL), followed by (S)-6-(difluoromethoxy)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-(difluoromethoxy)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (29.2) (70 mg, 137.828 ⁇ mol).
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[6-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-methoxy-3-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (56)
  • 1,4-Difluoro-2-(methoxymethoxy)-5-nitrobenzene (57.1) (511 mg, 2.332 mmol) was dissolved in methanol (15 mL) and 10% palladium on carbon (103 mg) was added. After the addition, the reaction was maintained at 23°C under H2 for 4.5 hours. TLC monitoring indicated the reaction was complete. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated. The product, 2,5-difluoro-4-(methoxymethoxy)aniline (57.2) (424 mg), was obtained.
  • Step 3 Synthesis of N-[2,5-difluoro-4-(methoxymethoxy)phenyl]-6,6-difluoro-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (57.3)
  • 2,5-Difluoro-4-(methoxymethoxy)aniline (139 mg, 734.832 ⁇ mol) was added to anhydrous pyridine (1.5 mL), followed by 6,6-difluoro-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (200 mg, 487.977 ⁇ mol). After the addition was complete, the reaction was maintained at 70°C in a microwave oven for 1.5 hours. LCMS monitoring indicated the reaction was complete.
  • Step 4 Synthesis of N-[2,5-difluoro-4-(methoxymethoxy)phenyl]-6,6-difluoro-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (57.4)
  • N-[2,5-difluoro-4-(methoxymethoxy)phenyl]-6,6-difluoro-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (303 mg, 538.616 ⁇ mol) was added to methanol (3 mL), and 4N aqueous sodium hydroxide solution (3 mL) was added thereto. After the addition was complete, the reaction was maintained at 60°C for 1.5 hours. TLC monitoring showed that the reaction was complete. The reaction temperature was lowered to 20°C, and 1N dilute hydrochloric acid was added to adjust the pH value of the system to 3-4.
  • Step 5 Synthesis of N-(2,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)-6,6-difluoro-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (57)
  • N-[2,5-difluoro-4-(methoxymethoxy)phenyl]-6,6-difluoro-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (57.4) (211 mg, 516.692 ⁇ mol) was added to tetrahydrofuran (2 mL). 6N hydrochloric acid (0.7 mL) was slowly added while maintaining the system at 0°C. After addition, the reaction was maintained at 23°C for 2 hours. LCMS monitoring showed the formation of the product. The reaction solution was concentrated at low temperature, 15 mL of water was added, and the system was extracted with 3 5 mL portions of dichloromethane.
  • Example 58 Preparation of (S)-N-[6-(difluoromethoxy-d)-5-fluoro-2-(methoxy-d3)-3-pyridyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[6-(difluoromethoxy-d)-5-fluoro-2-(methoxy-d3)-3-pyridyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (58)
  • Step 1 Synthesis of (S)-N-6-(difluoromethoxy-d)-5-fluoro-2-(methoxy-d3)-3-pyridyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-6-(difluoromethoxy-d)-5-fluoro-2-(methoxy-d3)-3-pyridyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (58.1)
  • 6-(Difluoromethoxy-d)-5-fluoro-2-(methoxy-d3)pyridin-3-amine (2.4) (63 mg, 296.942 ⁇ mol) was added to anhydrous pyridine (0.5 mL), followed by (S)-6-(methoxy-d3)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-(methoxy-d3)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-sulfonyl chloride (23.17) (70 mg, 147.394 ⁇ mol).
  • Example 60 Preparation of (S)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (60)
  • 6-Chloro-5-fluoro-2-iodopyridin-3-ol (15.000 g, 54.858 mmol) was added to N,N-dimethylformamide (80 mL), followed by cesium carbonate (53.622 g, 164.575 mmol) and sodium difluorochloroacetate (12.546 g, 82.288 mmol). After addition, the reaction was maintained at 80°C for 3 hours. TLC monitoring indicated completion of the reaction. The reaction solution was filtered, and the organic phase was collected. 400 mL of water was then added to the filtrate, and the system was extracted with ethyl acetate three times, 100 mL each. The organic phases were collected and combined.
  • 6-Chloro-3-(difluoromethoxy)-5-fluoropyridine-2-carbaldehyde (60.2) (1.000 g, 4.434 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL). Diethylaminosulfur trifluoride (1.500 g, 9.306 mmol) was added dropwise while maintaining the reaction at 0°C. After addition, the reaction was maintained at 20°C for 2 hours. TLC monitoring indicated that the reaction was complete. The reaction solution was slowly poured into 50 mL of saturated sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate three times with 20 mL each. The organic phases were collected and combined.
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridinyl]carbamate (60.4)
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was collected and concentrated, and then purified by flash liquid column chromatography to obtain the product tert-butyl N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]carbamate (60.4) (670 mg, yield 56.1%).
  • Step 5 Synthesis of 5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoropyridin-2-amine (60.5)
  • Step 7 Synthesis of (S)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (60)
  • reaction solution temperature was lowered to 20°C, and saturated citric acid was added to adjust the pH value of the system to 3-4. 8 mL of water was added, and the system was extracted with 20 mL of ethyl acetate for a total of 3 times.
  • the organic phases were collected and combined, and after the solvent was dried, they were purified by rapid liquid column chromatography and reverse phase column chromatography.
  • Example 61 Preparation of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (61)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (61.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-fluoro-2-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (61)
  • Example 62 (6R)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (6S)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or Preparation of (6R)-N-[4-[(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (6
  • Step 1 (6R)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (6S)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (6 Synthesis of (R)-N-[4-[(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluen
  • Step 2 (6R)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (6S)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or ( Synthesis of (6R)-N-[4-[(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (6S
  • reaction was maintained at 80°C for 2 hours. LCMS monitoring indicated the reaction was complete.
  • the reaction temperature was lowered to 20°C, 5 mL of water was added, and the pH of the system was adjusted to 4-6 with saturated citric acid.
  • the reaction solution was then extracted with ethyl acetate three times, 50 mL each.
  • Example 63 (6R)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (6S)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or Preparation of (6R)-N-[4-[(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (6
  • Step 1 (6R)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (6S)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (6 Synthesis of (R)-N-[4-[(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluen
  • Step 2 (6R)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (6S)-N-[4-[(1R)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or ( Synthesis of (6R)-N-[4-[(1S)-2,2-difluorocyclopropyl]-2,5-difluorophenyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (6S
  • the reaction was maintained at 80°C for 1 hour. TLC monitoring indicated the reaction was complete.
  • the reaction temperature was lowered to 20°C, 5 mL of water was added, and the pH was adjusted to 4-6 with saturated citric acid.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate three times, 50 mL each.
  • Example 64 Preparation of (S)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-fluoro-6-methoxy-2-pyridinyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-fluoro-6-methoxy-2-pyridinyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (64)
  • 6-Bromo-5-fluoro-2-methoxypyridin-3-ol (0.200 g, 900.854 ⁇ mol) was added to N,N-dimethylformamide (10 mL), followed by cesium carbonate (880 mg, 2.701 mmol) and sodium difluorochloroacetate (280 mg, 1.813 mmol). After addition, the reaction was maintained at 80°C for 3 hours. LCMS monitoring indicated completion of the reaction. The reaction solution was filtered, and the organic phase was collected. 50 mL of water was added to the filtrate, and the system was extracted with ethyl acetate three times in 50 mL increments. The organic phases were collected and combined. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl N-[5-(difluoromethoxy)-3-fluoro-6-methoxy-2-pyridinyl]carbamate (64.2)
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was collected and concentrated, and then purified by flash liquid column chromatography to obtain the product tert-butyl N-[5-(difluoromethoxy)-3-fluoro-6-methoxy-2-pyridinyl]carbamate (64.2) (90 mg, yield 52.9%).
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-fluoro-6-methoxy-2-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-fluoro-6-methoxy-2-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (64.4)
  • Step 5 Synthesis of (S)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-fluoro-6-methoxy-2-pyridinyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-fluoro-6-methoxy-2-pyridinyl]-6-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (64)
  • reaction solution temperature was lowered to 20°C, and saturated citric acid was then added to adjust the pH value of the system to 3-5. 8 mL of water was added, and the system was extracted with 20 mL of ethyl acetate for a total of 3 times. The organic phases were collected and combined, and after the solvent was dried, they were purified by rapid liquid column chromatography and reverse phase column chromatography.
  • Example 65 Preparation of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (65)
  • Step 1 Synthesis of (R)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indol-6-ol or (S)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indol-6-ol (65.1)
  • Step 2 Synthesis of (R)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride or (S)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (65.2)
  • Step 3 Synthesis of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (65.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (65)
  • Example 66 Preparation of (S)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (66)
  • Step 1 Synthesis of (S)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (66.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]-6-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (66)
  • Step 1 Synthesis of [6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indol-6-yl]methanol (67.1)
  • Step 2 Synthesis of methyl [6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indol-6-yl]acetate (67.2)
  • Step 3 Synthesis of methyl [3-chlorosulfonyl-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indol-6-yl]acetate (67.3)
  • reaction solution was cooled to 20°C, added to 100 g of crushed ice, and extracted with three 50 mL portions of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated and purified by flash liquid column chromatography to obtain the product [3-chlorosulfonyl-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indol-6-yl]acetate (67.3 mg) (600 mg, 80.1% yield).
  • Step 4 Synthesis of methyl [6-(difluoromethyl)-3-[[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl]sulfamoyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indol-6-yl]acetate (67.4)
  • Step 5 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-N-[5-fluoro-2-(methoxy-d3)-6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]-6-(hydroxymethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (67)
  • Step 1 Synthesis of 1-(p-toluenesulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydroindole-6-ol (68.1)
  • Step 2 Synthesis of [1-(p-Toluenesulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol-6-yl]acetate (68.2)
  • Step 3 Synthesis of [3-chlorosulfonyl-1-(p-toluenesulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol-6-yl]acetate (68.3)
  • Step 4 Synthesis of [3-[(4-bromo-2,5-difluorophenyl)sulfamoyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol-6-yl]acetate (68.4)
  • reaction solution was concentrated and purified by flash liquid chromatography to obtain the product [3-[(4-bromo-2,5-difluorophenyl)sulfamoyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydroindol-6-yl] acetate (68.4) (6.500 g, 10.771 mmol, 75.0% yield).
  • Step 5 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (68.5)
  • Step 6 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-oxo-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (68.6)
  • N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-hydroxy-1-(p-toluenesulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (68.5) (2.500 g, 4.453 mmol) was added to dichloromethane (50 mL), followed by Dess-Martin periodinane (5.666 g, 13.359 mmol). After addition, the reaction was maintained at 20°C for 12 hours. TLC monitoring indicated completion of the reaction. 50 mL of saturated sodium bicarbonate solution and 30 mL of saturated sodium bisulfite solution were added to the reaction mixture. The mixture was extracted with three 30 mL portions of dichloromethane.
  • Step 7 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-methoxyimino-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (68.7)
  • N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-oxo-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (68.6) (1.000 g, 1.788 mmol) was added to ethanol (15 mL), followed by O-methylhydroxylamine hydrochloride (269 mg, 3.221 mmol) and sodium carbonate (758 mg, 7.152 mmol). After the addition, the reaction was maintained at 45°C for 1 hour. LCMS monitoring indicated that the reaction was complete. Saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture to adjust the pH to 6-7.
  • Step 8 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-methoxyimino-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (68)
  • N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-methoxyimino-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (68.7) (1.000 g, 1.699 mmol) was added to methanol (24 mL), followed by an aqueous solution (8 mL) of potassium carbonate (1.174 g, 8.497 mmol). After addition, the reaction was maintained at 80°C for 2 hours. TLC monitoring indicated completion of the reaction. The reaction temperature was lowered to 20°C, and saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture to adjust the pH to 6-7.
  • Example 69 (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-methoxy-6-methyl-2-pyridinyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-methoxy-6-methyl-2-pyridinyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (69)
  • Step 1 Synthesis of 5-methoxy-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (69.1)
  • 6-Bromo-5-methoxy-2-methylpyridin-3-ol (69.3) (600 mg, 2.752 mmol) was added to N,N-dimethylformamide (10 mL), followed by cesium carbonate (2.160 g, 6.629 mmol) and sodium difluorochloroacetate (850 mg, 5.575 mmol). After the addition, the reaction was maintained at 80°C for 3 hours. LCMS monitoring indicated that the reaction was complete. The reaction solution was filtered and the filtrate was collected. 100 mL of water was added to the filtrate, and the system was extracted with ethyl acetate twice, each containing 100 mL. The organic phases were collected and combined. The organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated. Purification by flash liquid column chromatography gave the product 2-bromo-5-(difluoromethoxy)-3-methoxy-6-methylpyridine (69.4) (500 mg, yield 67.8%).
  • Step 5 Synthesis of tert-butyl N-[5-(difluoromethoxy)-3-methoxy-6-methyl-2-pyridyl]carbamate (69.5)
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was collected and concentrated, and then purified by flash liquid column chromatography to obtain the product N-[5-(difluoromethoxy)-3-methoxy-6-methyl-2-pyridyl]carbamic acid tert-butyl ester (69.5) (200 mg, yield 88.1%).
  • Step 7 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-methoxy-6-methyl-2-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-methoxy-6-methyl-2-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (69.7)
  • Step 8 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-methoxy-6-methyl-2-pyridinyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-3-methoxy-6-methyl-2-pyridinyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (69)
  • reaction solution temperature was lowered to 20°C, and saturated citric acid was added to adjust the pH value of the system to 5-6. 8 mL of water was added, and the system was extracted with 20 mL of ethyl acetate for a total of 3 times. The organic phases were collected and combined, and after the solvent was dried, they were purified by rapid liquid column chromatography and reverse phase column chromatography.
  • Example 70 N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6,6-dioxo-1,4,5,7-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]pyrrole-3-sulfonamide (70)
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-bromo-1-(p-toluenesulfonyl)pyrrole-2-carboxylate (70.1)
  • Methyl 3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate (20.00 g, 98.029 mmol) was added to N,N-dimethylformamide (300 mL). The reaction was maintained at 0°C. NaH (7.842 g, 196.058 mmol, 60% purity) was added to the reaction solution. After addition, the reaction was maintained at 0°C for 30 minutes. p-Toluenesulfonyl chloride (28.033 g, 147.044 mmol) was added dropwise to the reaction solution, maintaining the reaction at 0°C, over a total of 30 minutes. The reaction was maintained at 20°C for 15 hours. TLC monitoring indicated completion of the reaction.
  • reaction solution was poured into 1 L of saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate three times, 200 mL each.
  • the organic phases were collected and combined, the solvent was evaporated, and then purified by flash liquid chromatography.
  • the product methyl 3-bromo-1-(p-toluenesulfonyl)pyrrole-2-carboxylate (70.1) (35.00 g, yield 99.7%) was obtained.
  • Step 2 Synthesis of methyl 1-(p-toluenesulfonyl)-3-vinylpyrrole-2-carboxylate (70.2)
  • Step 3 Synthesis of methyl 3-(2-hydroxyethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)pyrrole-2-carboxylate (70.3)
  • Methyl 1-(p-Toluenesulfonyl)-3-vinylpyrrole-2-carboxylate (70.2g) (13.500g, 44.212mmol) was added to tetrahydrofuran (100mL).
  • 9-BBN 131.7g, 530.505mmol, 0.5M, 1.061L was added dropwise to the reaction mixture, maintaining the reaction at 0°C for 2 hours. After the addition, the reaction mixture was maintained at 20°C for 6 hours.
  • Hydrogen peroxide (200.5g, 1.768mol, 30% purity) was added dropwise to the reaction mixture, maintaining the reaction at 0°C for 1 hour.
  • reaction solution was concentrated and purified by flash liquid chromatography to obtain 2-[2-(hydroxymethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)pyrrol-3-yl]ethanol (70.4) as a red solid (700 mg, 76.6% yield).
  • Step 8 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-thiopyrano[3,4-b]pyrrole-3-sulfonamide (70.8)
  • Step 9 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6,6-dioxo-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-thiopyrano[3,4-b]pyrrole-3-sulfonamide (70.9)
  • N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-thiopyrano[3,4-b]pyrrole-3-sulfonamide (70.8 g) (40 mg, 70.991 ⁇ mol) was added to dichloromethane (5 mL). The reaction was maintained at 0°C. mCPBA (30 mg, 173.847 ⁇ mol) was then added to the reaction mixture. After addition, the reaction was maintained at 20°C for 1 hour. LCMS monitoring indicated completion of the reaction. Saturated sodium sulfite solution was added to the reaction mixture until the starch potassium iodide test paper did not change color.
  • Step 10 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6,6-dioxo-1,4,5,7-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]pyrrole-3-sulfonamide (70)
  • N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6,6-dioxo-1-(toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-thiopyrano[3,4-b]pyrrole-3-sulfonamide (40 mg, 67.176 ⁇ mol) was added to methanol (2 mL), and an aqueous solution (2 mL) of potassium carbonate (200 mg, 1.447 mmol) was added thereto. After the addition was complete, the reaction was maintained at 80°C for 1 hour. LCMS monitoring showed that the product was generated. The reaction temperature was lowered to 20°C, and saturated citric acid was added to adjust the pH value of the system to 7.
  • Example 71 Preparation of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-(methoxy-d3)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (71)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole or (R)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole (71.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (71.2)
  • LCMS monitoring indicates the reaction is complete. After the reaction solution is dried, add thionyl chloride (10 mL) while maintaining the reaction at 0°C. After addition, maintain the reaction at 80°C for 2 hours. LCMS monitoring indicates the reaction is complete. Cool the reaction solution to 20°C and slowly add dropwise to 50 g of crushed ice. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate three times with 20 mL each time. The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and then spin-dried and purified by flash liquid chromatography.
  • Step 3 Synthesis of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(methoxy-d3)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (71.3)
  • 6-Benzyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-6-ium (72.1) (12.200 g, 42.190 mmol) was added to methanol (100 mL) and the reaction was maintained at 0°C.
  • NaBH4 (4.000 g, 105.731 mmol) was added to the reaction solution. After addition, the reaction was maintained at 20°C for 4 hours. LCMS monitoring indicated the reaction was complete.
  • the reaction solution was poured into 200 mL of water and extracted with three 100 mL portions of dichloromethane. The organic phases were collected, combined, concentrated, and purified by flash liquid chromatography. The product, 6-benzyl-1,4,5,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridine (72.2) (9.200 g), was obtained.
  • 6-Benzyl-1,4,5,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridine (72.2) (8.000 g, 37.684 mmol) was added to N,N-dimethylformamide (120 mL) and the reaction was maintained at 0°C. NaH (3.014 g, 75.369 mmol, 60% purity) was added to the reaction solution. After the addition was complete, p-toluenesulfonyl chloride (14.369 g, 75.369 mmol) was added to the reaction solution while maintaining the reaction at 0°C. The reaction was then maintained at 20°C for 1 hour. LCMS monitoring indicated the reaction was complete.
  • Step 4 Synthesis of 1-(p-toluenesulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridine (72.4)
  • 6-Benzyl-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-c]pyridine (72.3) (6.500 g, 17.737 mmol) was added to 1,2-dichloroethane (50 mL), followed by 1-chloroethyl chloroformate (5.072 g, 35.473 mmol). After the addition was complete, the reaction was maintained at 80°C for 8 hours. The reaction solution was spin-dried to dryness, and methanol (50 mL) was added to the reaction system. After the addition was complete, the reaction system was maintained at 60°C for 16 hours. LCMS monitoring indicated that the reaction was complete.
  • Step 5 Synthesis of 6-methylsulfonyl-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-c]pyridine (72.5)
  • Step 6 Synthesis of 6-methylsulfonyl-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-3-sulfonyl chloride (72.6)
  • Step 7 Synthesis of N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-methylsulfonyl-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-3-sulfonamide (72.7)
  • N-(4-Bromo-2,5-difluorophenyl)-6-methylsulfonyl-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-3-sulfonamide (72.7 g) (0.270 g, 432.349 ⁇ mol) was added to a mixture of methanol (10 mL) and water (3 mL). Potassium carbonate (299 mg, 2.163 mmol) was added. After addition, the reaction was maintained at 80°C for 2 hours. LCMS monitoring indicated completion of the reaction.
  • reaction temperature was lowered to 20°C, and the pH of the system was adjusted to 5-6 by adding 1N dilute hydrochloric acid.
  • the reaction system was extracted with ethyl acetate three times, 30 mL each. The organic phases were collected and combined, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The filtrate was filtered and dried, and then purified by flash liquid chromatography and reversed-phase column chromatography.
  • the product N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-methylsulfonyl-1,4,5,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridine-3-sulfonamide (72) (0.116 g, yield 57.0%) was obtained.
  • Example 73 Preparation of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (73)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (73.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (73)
  • reaction solution temperature was lowered to 20°C, 3 mL of saturated ammonium chloride solution was added and stirred thoroughly, saturated citric acid was added to the system to adjust the pH value of the system to 5-6, 8 mL of water was added, and the system was extracted with 20 mL of ethyl acetate for a total of 3 times.
  • the organic phases were collected and combined, the solvent was dried, and then purified by rapid liquid column chromatography and reverse phase column chromatography.
  • Example 74 Preparation of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (74)
  • Step 1 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbaldehyde oxime (74.1)
  • Step 2 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile (74.2)
  • reaction solution was concentrated and purified by flash liquid column chromatography to obtain the product 6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile (74.2) (0.660 g, 69.4% yield).
  • Step 3 Synthesis of (S)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile or (R)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile (74.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (74.4)
  • Step 5 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1-p-toluenesulfonyl-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1-p-toluenesulfonyl-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (74.5)
  • Step 6 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (74)
  • reaction solution was concentrated and purified by flash liquid chromatography and reverse-phase column chromatography.
  • Example 75 Preparation of (S)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (75)
  • Step 1 Synthesis of (S)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile or (R)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile (75.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-cyano-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-cyano-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (75.2)
  • reaction solution was concentrated and purified by flash liquid column chromatography to obtain the product (S)-6-cyano-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-cyano-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (75.2) (1.000 g, yield 98.6%).
  • Step 3 Synthesis of (S)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (75.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (75)
  • Example 76 Preparation of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (76)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile or (R)-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-6-carbonitrile (76.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (76.2)
  • the reaction solution was concentrated. 3 mL of dichloromethane was added to the reaction solution. Oxalyl chloride (1.420 g, 11.190 mmol) and N,N-dimethylformamide (83 mg, 1.136 mmol) were then added while maintaining the temperature at 0°C. After the addition, the reaction was maintained at 20°C for 1 hour. TLC monitoring showed that the reaction was complete.
  • the reaction solution was concentrated and purified by flash liquid column chromatography.
  • Step 3 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1-p-toluenesulfonyl-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-1-p-toluenesulfonyl-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (76.3)
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-6-cyano-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (76)
  • Example 77 Preparation of (S)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (77)
  • Step 1 Synthesis of (S)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (77.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-cyano-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (77)
  • Example 78 Preparation of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-methoxy-2-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-methoxy-2-pyridyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (78)
  • Step 1 Synthesis of 2-chloro-3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (78.1)
  • reaction solution was poured into 20 mL of saturated ammonium chloride solution and extracted with 30 mL portions of ethyl acetate for a total of three extractions.
  • the organic phases were collected and combined.
  • the organic phases were then concentrated.
  • the product was purified by flash liquid column chromatography to obtain 6-chloro-3-(difluoromethoxy)-5-methoxypyridine-2-carbaldehyde (78.5 g) (287 mg, yield 17.4%) as a yellow solid.
  • Step 6 Synthesis of 2-chloro-5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-methoxypyridine (78.6)
  • Step 7 Synthesis of tert-butyl N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-methoxy-2-pyridinyl]carbamate (78.7)
  • Step 8 Synthesis of 5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-methoxypyridin-2-amine (78.8)
  • Step 9 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-methoxy-2-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-methoxy-2-pyridinyl]-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (78.9)
  • Step 10 Synthesis of (S)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-methoxy-2-pyridinyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-6-(difluoromethoxy)-N-[5-(difluoromethoxy)-6-(difluoromethyl)-3-methoxy-2-pyridinyl]-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (78)
  • reaction solution temperature was lowered to 20°C, and saturated citric acid was then added to adjust the pH value of the system to 6-7. 8 mL of water was added, and the system was extracted with 20 mL of ethyl acetate for a total of 3 times. The organic phases were collected and combined, and after the solvent was dried, they were purified by rapid liquid column chromatography and reverse phase column chromatography.
  • Example 79 Preparation of (S)-N-[4-bromo-5-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl]-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-bromo-5-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl]-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (79)
  • Step 5 Synthesis of (S)-N-[4-bromo-5-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl]-6-(difluoromethoxy)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-bromo-5-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl]-6-(difluoromethoxy)-1-(p-toluenesulfonyl)-6-(trifluoromethyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (79.5)
  • Step 6 Synthesis of (S)-N-[4-bromo-5-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl]-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-bromo-5-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl]-6-(difluoromethoxy)-6-(trifluoromethyl)-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (79)
  • the reaction was maintained at 80°C for 1 hour. LCMS monitoring indicated the reaction was complete.
  • the reaction temperature was lowered to 20°C, and saturated citric acid was added to adjust the pH to 6-7. 8 mL of water was added, and the system was extracted with 20 mL of ethyl acetate for a total of 3 times.
  • the organic phases were collected and combined, and after the solvent was dried, it was purified by rapid liquid column chromatography and reverse phase column chromatography.
  • Example 80 Preparation of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (80)
  • Step 1 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole (80.1)
  • Step 2 Synthesis of (S)-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole or (R)-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole (80.2)
  • 6-(Difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole 80.1 (800 mg, 2.251 mmol) was subjected to supercritical fluid chromatography to obtain the product (S)-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole or (R)-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole (80.2) (230 mg, yield 28.8%).
  • Step 3 Synthesis of (S)-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (80.3)
  • reaction solution was spun dry, and dichloromethane (10 mL), oxalyl chloride (1.020 g, 8.037 mmol), and N,N-dimethylformamide (100 mg, 1.368 mmol) were added sequentially while maintaining the reaction at 0°C. After addition, the reaction was maintained at 20°C for 1 hour. LCMS monitoring showed that the reaction was complete.
  • reaction solution was concentrated and purified by flash liquid column chromatography to obtain the product (S)-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride or (R)-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonyl chloride (80.3) (150 mg, yield 51.1%).
  • Step 4 Synthesis of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (80.4)
  • reaction solution was dried and purified by flash liquid column chromatography to obtain the product (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1-(p-toluenesulfonyl)-5,7-dihydro-4H-indole-3-sulfonamide (80.4) (70 mg, yield 86.5%).
  • Step 5 Synthesis of (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (80)
  • reaction mixture was concentrated and purified by flash liquid column chromatography and reverse phase column chromatography to obtain the product (S)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide or (R)-N-[4-(difluoromethoxy)-2,5-difluorophenyl]-6-(difluoromethyl)-6-methoxy-1,4,5,7-tetrahydroindole-3-sulfonamide (80) (28 mg, yield 53.5%).

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Abstract

本申请提供一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用的盐，以及其用于制备用于治疗GPR17介导的疾病的药物的用途。

Description

GPR17受体抑制剂及其用途 技术领域
本申请属于化学医药领域，具体涉及一种GPR17抑制剂及其用途。
背景技术
G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptor，GPCR)是一大类与G蛋白偶联的膜蛋白受体的统称。GPCRs与细胞周围环境中的相应配体结合，可通过多种途径激活细胞内的一系列信号通路，最终参与调节细胞的功能。GPCRs的作用机制包括：(1)激活相应的G蛋白，激活一系列信号通路，这是GPCRs经典的信号通路；(2)通过受体内化；(3)通过受体之间的同源或者异源二聚化。GPCRs与许多疾病密切相关，目前约40％的临床药物都以GPCRs作为靶点。
G蛋白偶联受体17(G protein-coupled receptor 17，GPR17)是一种主要在少突胶质细胞谱系中表达的一种视紫红质样A类孤儿GPCR，具有典型的七次螺旋跨膜结构。人GPR17定位于染色体2q21，主要与Gialpha亚基连接的G蛋白作用，同时也与Gqalpha亚基相连，与半胱氨酰白三烯(CysLT1)的同源性为31％。GPR17主要分布在脑内、肾脏、心脏和血管内皮等易受缺血再灌注损伤的器官，参与包括脑损伤、脊髓损伤、少突胶质细胞发育及成熟、全身能量稳态的调节在内的许多生理病理过程，如GPR17参与以神经元或髓鞘功能障碍为特征的疾病，如中风、脑脊髓损伤、多发性硬化症等。Zhan TW等人认为GPR17拮抗剂通过抑制GPR17介导的炎症细胞因子包括TNF-α、IL-6和转化生长因子-β1来减轻博莱霉素诱导的肺纤维化。研究发现GPR17的过度表达会抑制髓鞘发育，而GPR17的缺失会加速髓鞘发育并促进损伤后的髓鞘再生。另外，GPR17还可以通过紧急信号和促进动脉粥样硬化的固醇以及具有广泛不同结构的合成化合物激活，这些与它的配体活化以及其它G蛋白偶联受体的相互作用有关。目前，GPR17相关信号通路抑制剂Montelukast作用于CysLT受体1，被应用于临床LTC4和LTD4引发的过敏性和非过敏性疾病的长期和预防性治疗。有关神经组织疾病研究发现，GPR17在成熟少突胶质细胞前体中高表达，但在成熟少突胶质细胞中不表达，所以必须下调GPR17才能促使前体细胞分化成为具有促进髓鞘产生和形成的少突胶质细胞。同时研究还发现在缺血、实验性自身免疫脑脊髓炎和局灶性脱髓鞘的动物模型的中枢神经系统组织中，因缺血、创伤和多发性硬化而遭受脑损伤患者的中枢组织中GPR17表达显著升高。而使用Montelukast可减轻年龄相关认知障碍大鼠模型的炎症反应，促进海马神经再生，改善学习和记忆。研究还发现GPR17是中枢神经系统损伤的传感器，通过清除和/或促进由各种损伤(包括衰老)引发的受损神经元的再髓鞘化来参与损伤修复。目前GPR17已被作为治疗人类多发性硬化和脑外伤的重要候选药物靶点。
人类多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种IV期胶质瘤，是成人最常见的内源性和侵袭性脑肿瘤之一，中位生存期为14.6个月。GBM被认为是最难治疗的肿瘤之一，即使通过手术、放疗和化疗与DNA烷化剂(如替莫唑胺)联合治疗，往往也会复发并对当前的治疗方法产生耐药性。GPR17位于尿嘧啶核苷酸和CysLT之间，通过Gαi蛋白传递信号，抑制腺苷酸环化酶的活性。许多神经元癌细胞也已被证明具有不同水平的GPR17表达，即神经元GPR17的表达水平在缺血后急剧增加，而基于二代测序技术的研究还揭示了GPR17在各种GBM样本中的高表达，因此GPR17也被认为是GBM治疗的一个潜在靶点。
综上，GPR17是一个创新药研发领域很有潜力的潜在靶点，具有成为相关疾病治疗靶点的巨大潜能。
发明内容
本申请提供了一类可作为GPR17受体抑制剂的化合物及其在制备预防或治疗GPR17介导的相关疾病药物中的用途及其用途。
第一方面，本申请提供了一种如下式I所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用的盐；
其中，W选自
环A选自4～7元饱和的环烷基或杂环基；
T、V、X、Y、Z分别独立的选自C或-N＝；
R1选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)C(O)NRaRb、-NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个Ra取代；
R2选自选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)C(O)NRaRb、-NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个Ra取代；
或为
每个Ra、Rb分别独立的选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、-C(O)NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可选的被1-3个Rc取代；
每个Rc、Rd分别独立的选自氢、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苯基、苄基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或卤代C3-C6环烷基；
n选自0、1、2、3、4或5；
m选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
m’选自0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，W选自
在另一些实施方案中，式I是式Ia：
其中，T、Z选自C或-N＝；
R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n如权利要求1所定义。
在另一些实施方案中，式I是式Ib：
其中，X,Z选自C或-N＝；
R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n如权利要求1所定义。
在一些实施方案中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基、
在另一些实施方案中，R1选自氢、甲基、甲氧基、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、羟基、
在一些实施方案中，R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羟基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、卤代C3-C6环烷基、
在另一些实施方案中，R2选自氢、氘、氟、氯、环丙基、羟基、三氟甲基、甲氧基、氰基、羰基、-CH2OH、
在另一些实施方案中，式I所示的化合物选自：






在另一些实施方案中，式I所示的化合物选自：

第二方面，本申请提供了前述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备由GPR17介导的疾病药物中的用途。
在一些实施方案中，前述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防的疾病为神经退行性疾病。
在另一些实施方案中，所述GPR17介导的神经退行性疾病由抑制性神经元损伤引起，所述神经退行性疾病包括多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化或帕金森综合征。
在另一些实施方案中，前述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防的GPR17介导的疾病为髓鞘形成障碍相关疾病。
在另一些实施方案中，所述GPR17介导的髓鞘形成障碍相关疾病包括多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化或帕金森综合征。
第三方面，本申请提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
术语：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“异构体”包括给定结构的对映异构形式、非对映异构形式和几何(或构象)异构形式。例如，本申请包括每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、Z和E构象异构体、单一立体化学异构体及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物。
术语“药学上可接受的盐”指，诸如其酸加成盐和/或碱盐。合适的酸加成盐由酸形成，其形成无毒盐，例如盐酸盐/氯化物。合适的碱盐由碱形成，其形成无毒盐，例如钙盐和钠盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
术语“治疗有效量”是指本申请化合物的以下量，其(i)治疗具体的疾病、病症或障碍；(ii)减轻、缓解或消除具体的疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本申请所述具体的疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指不破坏用其配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。含有1至6个碳原子的低级烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。
术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链和支链。在一些实施方案中，烯基基团具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、3至6个碳原子或2至4个碳原子。例如，术语“C2-6烯基”包括2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团(具有至少一个碳-碳双键)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链和支链。在一些实施方案中，炔基基团具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、或3至6个碳原子。例如，“C2-6炔基”包括2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团(具有至少一个碳-碳三键)。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)，最优选包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但每个环均不具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。
所述杂环基包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基和哒嗪基等。
所述杂芳基包括如上所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
术语“饱和或非饱和环”包括前述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指烷氧基被一个或多个氘原子取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基和烷基如上所定义。
术语“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基和烷基如上所定义。
术语“芳基烷基”指烷基被一个或多个芳基取代，其中芳基和烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
具体实施方式
实施例1：6-氯-N-(6-(3,3-二氟环丁基氧)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(1)的制备
步骤1：6-氯-吡唑[1,5-a]吡啶(1.2)的合成
将6-氯-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(2.00g,9.496mmol)加到50％H2SO4(30mL)中，加热至120℃反应4小时。冷却，倒入100mL冰水中，碳酸钠调节体系pH值至7-8，用20mL每次合计3次的乙酸乙酯萃取，浓缩滤液后利用快速液相柱色谱纯化，得到化合物6-氯-吡唑[1,5-a]吡啶(1.2)(1.15g，收率79.4％)。
步骤2：6-氯-吡唑[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(1.3)的合成
将6-氯-吡唑[1,5-a]吡啶(500mg,3.277mmol)溶于乙腈(10mL)中，滴加氯磺酸(1mL)，搅拌反应10分钟，浓缩除去溶剂，加入氯化亚砜(10mL)，加热至70℃反应20分钟，浓缩除去大部分氯化亚砜，倒入30ml冰水中淬灭反应，用20mL每次合计3次的乙酸乙酯萃取，有机相硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液后得到产物6-氯-吡唑[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(1.3)(823mg，收率100％计)。
步骤3：2,5-二氟吡啶1-氧化物(1.5)的合成
将2,5-二氟吡啶(1.4)(10.00g,86.896mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入过氧化脲(24.52g,260.658mmol)。加毕，维持反应体系处于25℃条件下滴加三氟乙酸酐(45.63g,217.254mmol)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完成。随后将反应液倒入到100ml冰水中，用饱和碳酸钠水溶液调节体系的pH值至7-8，再加入饱和亚硫酸钠水溶液以淬灭反应，直至淀粉碘化钾试纸不变蓝。用50mL每次合计20次的二氯甲烷对反应体系进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干滤液即得粗产物2,5-二氟吡啶1-氧化物(1.5)(6.11g)。
步骤4：2-氯-3,6-二氟吡啶(1.6)的合成
将2,5-二氟吡啶1-氧化物(1.5)(6.11g,46.613mmol)溶于二氯甲烷(180mL)中，维持反应处于0℃的条件下滴加三氯氧磷(14.29g,93.196mmol)。加毕，维持该反应处于0℃的条件下搅拌5分钟，缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完成。将反应液倒入300mL水中，控制温度在10-20℃之间，然后加入饱和碳酸钠水溶液调节体系的pH至8左右。随后分液，水相用100mL每次合计2次的二氯甲烷进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠进行干燥。随后过滤，旋干滤液即得产物2-氯-3,6-二氟吡啶(1.6)(6.11g)。
步骤5：2-氯-3,6-二氟-5-硝基吡啶(1.7)的合成
控制反应的温度在20℃的条件下将化合物2-氯-3,6-二氟吡啶(1.6)(6.11g,40.863mmol)滴入发烟硝酸(30mL)中。维持该反应仍处于20℃的条件下滴加浓硫酸(30mL)。加毕，升高反应体系的温度至60℃并搅拌4小时。TLC监测显示反应完成。将反应液缓慢加入到500mL冰水中，并用100mL每次合计2次的二氯甲烷对反应体系进行萃取。收集并合并有机相，用50mL饱和氯化钠溶液对有机相进行洗涤。随后收集有机相，并用无水硫酸钠进行干燥。随后过滤并旋干滤液即得产物2-氯-3,6-二氟-5-硝基吡啶(1.7)(3.26g)。
步骤6：2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(1.8)的合成
将2-氯-3,6-二氟-5-硝基吡啶(1.7)(680mg,3.496mmol)溶于甲醇(70mL)中，随后控制反应体系的温度在-40℃的条件下滴加30％甲醇钠的甲醇溶液(6mL)。滴毕，维持反应仍处于-40℃的条件下搅拌30分钟。TLC监测反应完全。将反应液倒入100mL水中，并用50mL每次合计三次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，浓缩后利用快速液相柱色谱纯化。得化合物2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(1.8)(400mg，收率55.4％)。
步骤7：2-(3,3-二氟环丁氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(1.9)的合成
将2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(1.8)(100mg,484.124μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入3,3-二氟环丁醇(58mg,536.608μmol)。控制反应体系的温度在0℃的条件下加入NaH(20mg,500.042μmol,纯度60％)。加毕，维持反应处于23℃的条件下搅拌17小时。TLC监测反应完全。向反应体系中加入10mL水，然后用2次每次5mL的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠进行干燥。过滤后利用快速液相柱色谱纯化。得到化合物2-(3,3-二氟环丁氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(1.9)(130mg，收率96.5％)。
步骤8：6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.10)的合成
将2-(3,3-二氟环丁氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(1.9)(130mg,467.316μmol)溶于甲醇(5mL)，随后加入10％钯碳(26mg)。加毕，维持反应处于H2和23℃的条件下搅拌3小时。TLC监测反应完全。将反应液进行过滤，收集滤液。浓缩滤液后，利用快速液相柱色谱分离。得到产物6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.10)(80mg，收率69.0％)。
步骤9：6-氯-N-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(1)的合成
将6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.10)(80mg,322.319μmol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入6-氯-吡唑[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(1.3)(67mg,266.837μmol)。维持反应处于23℃的条件下反应18小时。LC-MS监测反应完全。旋干除去溶剂并利用快速液相柱色谱纯化。得到化合物6-氯-N-(6-(3,3-二氟环丁氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(1)(70mg，收率56.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.27(s,1H),8.23(s,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,2H),7.62(d,J＝10.2Hz,1H),5.02(s,1H),3.28(s,3H),3.11(ddd,J＝19.7,15.0,7.3Hz,2H),2.76(ddd,J＝19.5,15.1,5.5Hz,2H).MS(m/z):463.1[M+H]+
实施例2：6-氯-N-(6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(2)的制备
步骤1：2-氯-3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶(2.1)的合成
将2-氯-3,6-二氟-5-硝基吡啶(1.7)(2.00g,10.282mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入氘代甲醇-d4(0.408g,11.312mmol)，然后维持反应体系处于-40℃的条件下分批加入NaH(0.493g,12.326mmol,60％)。加毕，维持反应处于-40℃的条件下反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液加到30mL饱和氯化铵水溶液中，分液，收集有机相。同时水相用10mL每次合计2次的乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，利用快速液相柱色谱纯化得到化合物2-氯-3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶(2.1)(0.700g，收率32.5％)。
步骤2：3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶-2-酚(2.2)的合成
将2-氯-3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶(2.1)(0.700g,3.340mmol)溶于水(7mL)和四氢呋喃(7mL)的混合溶剂中。随后加入KOH(0.468g,8.341mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应16小时。TLC监测反应完全。将反应液进行分液，收集水相。水相用10mL的乙酸乙酯进行洗涤。将水相的pH值调节至3，再用10mL每次合计3次的二氯甲烷进行萃取。收集并合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤后，旋干溶剂即得化合物3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶-2-酚(2.2)(0.200g)。
步骤3：2-(二氟甲氧基-d)-3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶(2.3)的合成
将3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶-2-酚(2.2)(0.170g,889.439μmol)溶于氘代乙腈(10mL)，加入溴氟甲基膦酸二乙酯(1.90g,7.116mmol)和氘氧化钾(1.02g,7.144mmol,40％纯度)。维持反应处于50℃的条件下反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液泼入10ml冰水中，用10mL每次合计2次的乙酸乙酯进行萃取，收集并合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤后利用快速液相柱色谱纯化，得到化合物2-(二氟甲氧基-d)-3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶(2.3)(0.100g，收率46.4％)。
步骤4：6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(2.4)的合成
将2-(二氟甲氧基-d)-3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶(2.3)(0.100g,412.975μmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(0.020g)。加毕，维持反应处于H2的条件下在20℃反应16小时。TLC监测反应完全。将反应液过滤，滤液旋干，并用快速液相柱色谱纯化。得到化合物6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(2.4)(60mg，收率68.5％)。
步骤5：6-氯-N-(6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(2)的合成
将6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(2.4)(60mg,282.802μmol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(1.3)(59mg,234.976μmol)。加毕，维持反应处于22℃的条件下反应3小时。TLC监测反应完全。将反应液旋干，并用快速液相柱色谱纯化。得到化合物6-氯-N-(6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(2)(93mg,217.905μmol,收率92.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.28(s,1H),8.29(s,1H),7.83(dd,J＝17.5,9.7Hz,2H),7.71(d,J＝9.5Hz,1H).MS(m/z):424.9[M-H]-
实施例3：N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(3)的制备
步骤1：吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲醇(3.2)的合成
维持反应处于N2保护的条件下-20℃的条件下将氢化铝锂(3.393g,89.401mmol)加入四氢呋喃(100mL)中，随后维持反应处于N2保护的条件下在-20℃缓慢滴加吡唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸甲酯(15.00g,85.144mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。加毕，维持反应处于N2保护的条件下在20℃的条件下反应4小时。TLC监测显示反应完全。降低反应体系温度至-10℃，依次缓慢加入3.4mL水，3.4mL的15％的NaOH溶液，10.2mL的水以淬灭反应。过滤，收集滤液。滤饼用80mL的四氢呋喃：甲醇＝10：1的混合溶剂洗。合并有机相，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲醇(3.2)(10.00g，收率79.3％)。
步骤2：吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(3.3)的合成
将吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲醇(3.2)(10.00g,67.494mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中。维持反应处于0℃的条件下加入戴斯-马丁氧化剂(42.940g,101.241mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入50mL的饱和碳酸氢钠溶液和50g硫代硫酸钠固体以淬灭反应。分液，收集有机相。水相用200mL的二氯甲烷进行萃取。合并有机相，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(3.3)(8.56g，收率86.8％)。
步骤3：6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(3.4)的合成
将吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(3.3)(8.56g,58.572mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，维持反应温度在0℃的条件下缓慢滴加二乙氨基三氟化硫(14.162g,87.857mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应12小时。TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH值至7.0左右，分液，收集有机相，水相用100mL每次合计2次的二氯甲烷进行萃取。合并有机相，并利用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(3.4)(5.58g，收率56.7％)。
步骤4：6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(3.5)的合成
将6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(3.4)(4.50g,26.763mmol)溶于乙腈(30mL)中。加毕，维持反应处于0℃的条件下缓慢滴加氯磺酸(9.356g,80.289mmol,5.337mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应2小时。TLC检测显示反应完全。旋干反应溶剂，并降低反应体系的温度至0℃，同时加入氯化亚砜(70mL)。加毕，维持反应处于70℃的条件下反应2小时。TLC检测显示反应完全。将反应液加入100mL冰水中，并用20ml每次合计3次的二氯甲烷进行萃取，合并有机相，并用快速液相柱色谱纯化。得到化合物6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(3.5)(2.82g,10.576mmol,收率39.5％)。
步骤5：2,3,6-三氟-5-硝基吡啶(3.7)的合成
维持反应处于0℃的条件下将2,3,6-三氟吡啶(3.6)(24.000g,180.355mmol)缓慢加至发烟硝酸(100mL)中，加毕，维持反应仍处于0℃的条件下，缓慢滴加浓硫酸(100mL)。加完后，维持反应处于60℃的条件下搅拌3小时。TLC显示有产物生成。将反应液降温至10～20℃，随后将其缓慢加入1kg碎冰中。同时用200mL每次合计7次的二氯甲烷对反应液进行萃取。合并有机相，有机相用200mL水洗涤两遍，200mL饱和食盐水洗涤两遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂即得产物2,3,6-三氟-5-硝基吡啶(3.7)(19.000g)。
步骤6：2-(2,2-二氟乙氧基)-3,6-二氟-5-硝基吡啶(3.8)的合成
将2.2-二氟乙醇(3.225g,39.311mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，维持反应处于氮气保护的条件下，在0℃的条件下缓慢加入NaH(1.887g,47.173mmol,纯度60％)，随后维持反应仍处于0℃的条件下反应1小时。随后降低反应体系的温度至-78℃，并缓慢加入2,3,6-三氟-5-硝基吡啶(3.7)(7.000g,39.311mmol)，维持反应处于-78℃的条件下反应3小时。TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入饱和氯化铵溶液以淬灭反应，随后用50mL每次合计3次的乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)对有机相进行洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液利用快速液相色谱纯化。得到产物2-(2,2-二氟乙氧基)-3,6-二氟-5-硝基吡啶(3.8)(4.600g，收率48.7％)。
步骤7：2-(2,2-二氟乙氧基-3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶(3.9)的合成
将氘代甲醇-D4(744mg,20.628mmol)溶于四氢呋喃中(70mL)，在0℃的条件下在氮气保护下缓慢加入NaH(900mg,22.502mmol)，维持反应处于0℃的条件下反应1小时，随后维持反应仍处于0℃的条件下加入2-(2,2-二氟乙氧基)-3,6-二氟-5-硝基吡啶(3.8)(4.500g,18.741mmol)。加毕，维持反应处于25℃的条件下搅拌2小时。TLC监测显示反应完全。将反应液加入15ml饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，用25mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物2-(2,2-二氟乙氧基-3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶(3.9)(4.463g，收率93.3％)。
步骤8：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(3.10)的合成
将2-(2,2-二氟乙氧基-3-氟-6-(甲氧基-d3)-5-硝基吡啶(3.9)(4.463g,17.492mmol)，加入乙酸(40mL)中，维持反应处于0℃的条件下缓慢加入铁粉(10.775g,192.410mmol)。加毕，维持反应处于26℃的条件下搅拌2.5小时。TLC板监测显示反应完全。旋干溶剂，加入100mL水，并加入碳酸钠固体调节体系的pH值至8～9。用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(3.10)(2.250g，收率57.1％)。
步骤9：N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(3)的合成
将6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(3.10)(82mg,364.149μmol)加至吡啶(3mL)中，随后维持反应处于0℃的条件下加入6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(3.5)(80mg,300.016μmol)，加毕，维持反应处于85℃的条件下反应3小时。LC-MS监测显示反应完全。旋干溶剂并利用快速液相柱色谱纯化得到产物N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(3)(33mg，收率24.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.26(s,1H),8.32(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),7.66(d,J＝10.2Hz,1H),7.31-7.04(m,1H),6.52-6.25(m,1H),4.57(td,J＝14.8,3.4Hz,2H)。MS(m/z):455.9[M+H]+
实施例4：N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(4)的制备
步骤1：6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(4.2)的合成
将吡唑并[1,5-a]吡啶-6-酚(2.000g,14.910mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，再加入二氟氯乙酸钠(3.410g,22.366mmol)和碳酸铯(9.716g,29.821mmol)。加毕，维持反应处于N2保护的条件下，在100℃的条件下搅拌3小时。TLC监测显示反应完全。过滤反应液，收集滤液，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(4.2)(600mg，收率21.9％)。
步骤2：6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(4.3)的合成
将6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶(4.2)(600mg,3.258mmol)溶于乙腈(10mL)中，维持反应处于0℃的条件下缓慢加入氯磺酸(5mL)。加毕，维持反应处于26℃的条件下搅拌1小时。TLC监测显示反应完全。旋干溶剂。降低反应体系的温度至0℃，加入氯化亚砜(10mL)。加毕，维持反应体系的温度在65℃的条件下搅拌1小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液滴加至50ml冰水中，用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(4.3)(500mg，收率54.3％)。
步骤3：N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(4)的合成
将6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(3.10)(96mg,426.32μmol)溶于无水吡啶(3mL)中，加入6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(4.3)(100mg,353.793μmol)。加毕，维持反应处于85℃的条件下搅拌3小时。LC-MS监测显示反应完全。将溶剂旋干后利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(4)(33mg，收率19.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.07(s,1H),8.24(s,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.72-7.56(m,2H),7.51-7.14(m,1H),6.53-6.26(m,1H),4.58(td,J＝14.9,3.5Hz,2H).MS(m/z):471.9[M+H]+
实施例5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22参照上述方法制备。





实施例23：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺的制备(23)
步骤1：8-((三甲基硅基)乙炔基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(23.2)的合成
将三甲基硅基乙炔(65.404g,665.904mmol,94.106mL)加入四氢呋喃中(800mL)。维持反应处于-20℃的条件下，在氮气保护的条件下缓慢滴加正丁基锂(42.654g,665.904mmol,2.5M,266.362mL)。加毕，维持反应处于0℃的条件下反应1小时。随后在氮气保护和-20℃的条件下缓慢加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(23.1)(80.00g,512.234mmol)的四氢呋喃溶液(400mL)。自然升温至20℃，维持反应仍处于氮气保护的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。反应完毕后降低反应体系温度至-5℃，并向反应液中加入2L饱和氯化铵溶液淬灭反应。向反应体系中加入2L的饱和食盐水，用500mL每次合计2次的乙酸乙酯对体系进行萃取。合并有机相，用无水硫酸镁对有机相进行干燥。过滤，旋干溶剂即得产物8-((三甲基硅基)乙炔基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(23.2)(130.00g)。
步骤2：8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-烯(23.3)的合成
将8-((三甲基硅基)乙炔基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(23.2)(130.0g,511.013mmol)溶于二氯甲烷(1300mL)中，维持反应处于-20℃的条件下，加入三乙胺(155.127g,1.533mol,213.086mL)。缓慢滴加乙基磺酰氯(85.416g,664.317mmol,62.945mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入300mL的水和四丁基氟化铵(200ml)。维持反应温度在20℃继续搅拌30分钟。将反应液浓缩，并利用柱色谱纯化。得到产物8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-烯(23.3)(67.00g，收率79.8％)。
步骤3：4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-1,2,3-三氮唑(23.4)的合成
将8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-烯(23.3)(67.00g,408.037mmol)溶于甲苯(1200mL)中，加入对甲苯磺酰基叠氮(107.297g,408.037mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(7.781g,40.804mmol)。维持反应处于20℃的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完全。将滤液浓缩后利用快速液相柱色谱纯化得到产物4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-1,2,3-三氮唑(23.4)(130.000g，收率88.2％)。
步骤4：1-对甲苯磺酰基-1,4,5,7-四氢螺[吲哚-6,2'-[1,3]二氧戊环](23.5)的合成
分十个批次，每一批次将4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-烯-8-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-1,2,3-三氮唑(23.4)(12.00g,33.203mmol)溶于1,2-二氯乙烷(140mL)中，加入Rh2(esp)2(161mg,332.538μmol)。加毕，维持反应处于氮气保护下在80℃反应3小时。LC-MS监测显示反应完全。合并十个批次的反应液，旋干溶剂后利用快速液相柱色谱纯化。合计十个批次共得到产物1-对甲苯磺酰基-1,4,5,7-四氢螺[吲哚-6,2'-[1,3]二氧戊环](23.5)(16.80g，收率15.2％)。
步骤5：1-对甲苯磺酰基-1,4,5,7-四氢-6H-吲哚-6-酮(23.6)的合成
将1-对甲苯磺酰基-1,4,5,7-四氢螺[吲哚-6,2'-[1,3]二氧戊环](23.5)(16.80g,50.390mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，加入4N盐酸(150mL)。加毕，维持反应处于50℃反应16小时。TLC监测显示反应完全。旋干溶剂后向反应体系中加入甲基叔丁基醚(50mL)并进行打浆操作。过滤后旋干溶剂，得到产物1-对甲苯磺酰基-1,4,5,7-四氢-6H-吲哚-6-酮(23.6)(12.00g，收率82.3％)。
步骤6：1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-醇(23.7)的合成
将1-对甲苯磺酰基-1,4,5,7-四氢-6H-吲哚-6-酮(23.6)(800mg,2.765mmol)溶于四氢呋喃(20mL)后，维持反应处于0℃的条件下加入碳酸铯(1.171g,3.594mmol)和三氟甲基三甲基硅烷(472mg,3.319mmol,490.644μL)。随后维持反应处于20℃的条件下反应16小时。随后过滤，收集滤液。向滤液中加入四丁基氟化铵(498mg,2.212mmol,1M,2.212mL)。维持反应体系处于20℃的条件下再反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-醇(23.7)(600mg，收率60.4％)。
步骤7：6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(23.8)的合成
将1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-醇(23.7)(600mg,1.670mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，维持反应处于0℃的条件下缓慢加入氘代碘甲烷(400mg,2.818mmol)和NaH(112mg,2.800mmol)。维持反应处于20℃的条件下反应0.5小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入饱和氯化铵溶液(100mL)中，利用每次30mL合计2次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(23.8)(450mg，收率86.6％)。
步骤8：5-氟-2-甲氧基-3-硝基吡啶(23.10)的合成
将5-氟-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(23.9)(30.000g,189.769mmol)加入氯仿(500mL)中，加入碳酸银(63.716g,379.537mmol)和碘甲烷(269.354g,1.898mol)。维持反应处于20℃的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入碳酸钠水溶液(300mL)，维持反应处于20℃反应15分钟。将反应液过滤，用200mL每次合计2次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，并浓缩有机相。用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-氟-2-甲氧基-3-硝基吡啶(23.10)(20.0g，收率61.2％)。
步骤9：5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(23.11)的合成
将5-氟-2-甲氧基-3-硝基吡啶(23.10)(10.000g,58.101mmol)溶于甲醇(150mL)，加入10％钯碳(2.000g)。维持反应处于50℃的条件下在H2保护的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，并将滤液旋干即得产物5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(23.11)(7.80g)。
步骤10：6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(23.12)的合成
将5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(23.11)(4.000g,28.143mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(4.007g,22.514mmol)。维持反应处于40℃的条件下反应30分钟。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入水中(200mL)，用40mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，旋干后利用快速液相柱色谱纯化得到产物6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(23.12)(5.90g，收率94.8％)。
步骤11：N,N-双苄基-6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(23.13)的合成
将6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(23.12)(4.000g,18.097mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入溴化苄(9.286g,54.292mmol.)和碳酸钾(12.506g,90.487mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应72小时。LC-MS监测显示反应完毕。将反应液过滤，收集滤液。将滤液浓缩后利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N,N-双苄基-6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(23.13)(5.30g，收率73.0％)。
步骤12：N,N-双苄基-5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(23.14)的合成
将N,N-双苄基-6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(23.13)(1.000g,2.492mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.436g,7.476mmol)和碘化亚铜(950mg,4.988mmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在氮气保护的条件下反应16小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液泼入水(40mL)中，用10mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相后，将有机相进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N,N-双苄基-5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(23.14)(900mg，收率92.5％)。
步骤13：5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(23.15)的合成
将N,N-双苄基-5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(23.14)(500mg,1.281mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(100mg)。加毕，维持反应处于50℃的条件下在氢气保护的条件下反应12小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液过滤并浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(23.15)(120mg，收率44.587％)。
步骤14：(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(23.16)的合成
将中间体6-甲氧基-d3-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(23.8)进行放大至2.50g并利用超临界流体色谱拆分得到700mg产物(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(23.16)。
步骤15：(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)的合成
将(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(23.16)(700mg,1.860mmol)溶于乙腈(20mL)中，维持反应处于-30℃的条件下滴加氯磺酸(650mg,5.578mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应30分钟。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下加入氯化亚砜(10mL)。加毕，维持反应处于70℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，随后缓慢滴加入200g碎冰中。用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤并旋干滤液，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(700mg，收率79.2％)。
步骤16：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(23.18)的合成
将5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(23.15)(150mg,713.848μmol)加入无水吡啶(1mL)中，随后加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(200mg,421.126μmol)。加毕，维持反应处于115℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(23.18)(200mg，收率73.2％)。
步骤17：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(23)的合成
将(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(23.18)(200mg,308.364μmol)加入甲醇(6mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(426mg,3.082mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入2N稀盐酸调节体系的pH值至3-6。旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(23)(100mg，收率65.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),10.23(s,1H),7.62(d,J＝11.5Hz,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.79(dt,J＝16.9,11.5Hz,3H),2.45(dd,J＝16.4,5.3Hz,1H),2.18(dd,J＝13.7,5.2Hz,1H),1.78(td,J＝13.3,6.0Hz,1H).MS(m/z):493.0[M-H]-。
实施例24：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(24)的制备
步骤1：(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(24.1)的合成
将中间体6-甲氧基-d3-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(23.8)进行放大至2.50g并利用超临界流体色谱拆分得到750mg产物(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(24.1)。
步骤2：(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(24.2)的合成
将(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(24.1)(0.750g,1.993mmol)溶于乙腈(10mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(697mg,5.982mmol)。加毕，维持反应处于-40℃的条件下反应30分钟。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下加入氯化亚砜(5mL)。加毕，维持反应处于70℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，缓慢滴加入100g碎冰中。用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(24.2)(0.400g，收率42.7％)。
步骤3：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(24.3)的合成
将5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(23.15)(133mg,632.945μmol)加入无水吡啶(0.6mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(24.2)(200mg,421.126μmol)。加毕，维持反应处于115℃的条件下在微波中反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(24.3)(0.150g，收率54.9％)。
步骤4：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(24)的合成
将(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(24.3)(0.150g,231.273μmol)加入甲醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(479mg,3.466mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，并加入2N稀盐酸调节体系的pH值至5-6。随后用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(24)(0.073g，收率63.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.23(s,1H),7.60(d,J＝11.6Hz,1H),7.46(d,J＝3.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.79(dt,J＝16.6,11.6Hz,3H),2.45(dd,J＝16.6,5.4Hz,1H),2.18(dd,J＝13.7,5.2Hz,1H),1.78(td,J＝13.4,6.1Hz,1H).MS(m/z):493.0[M-H]-。
实施例25：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(25)的制备
步骤1：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷-1-酮(25.2)的合成
将4-(羟甲基)环己烷-1-酮(23.20g,181.012mmol)溶于四氢呋喃(300mL)。维持反应处于0℃的条件下加入咪唑(36.968g,543.035mmol)，缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(19.379g,235.315mmol)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应12小时。TLC检测显示反应完全。过滤除去不溶物，旋干滤液并用液相柱色谱纯化。得到产物4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷-1-酮(25.2)(37.6g，收率85.7％)。
步骤2：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅基)乙炔基)环己烷-1-醇(25.3)的合成
将三甲基硅基乙炔(19.803g,201.626mmol)加入四氢呋喃中(300mL)。维持反应处于-30℃的条件下，在氮气保护的条件下缓慢滴加正丁基锂(2.5M,89.956mL)。加毕，维持反应处于-30℃反应1小时。在氮气保护的条件下缓慢加入4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷-1-酮(25.2)(37.6g,155.097mmol)的四氢呋喃溶液(200mL)。自然升温至25℃，维持反应仍处于氮气保护的条件下反应4.5小时。TLC监测显示反应完全。反应完毕后降低反应体系温度至-20℃，并向反应液中滴加150mL的饱和氯化铵溶液淬灭反应。旋干溶剂后，向反应体系中加入500mL的甲基叔丁基醚和200mL的水，分液。收集有机相。同时水相用500mL每次合计3次的甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，并用200mL的饱和氯化钠溶液对有机相进行洗涤。用无水硫酸镁对有机相进行干燥，过滤。旋干滤液即得产物4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅基)乙炔基)环己烷-1-醇(25.3)(46.8g)。
步骤3：叔丁基二甲基((4-((三甲基硅基)乙炔基)环己基-3-烯-1-基)甲氧基)硅(25.4)的合成
将4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-((三甲基硅基)乙炔基)环己烷-1-醇(25.3)(46.8g,137.386mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，维持反应处于0℃的条件下，加入三乙胺(41.706g,412.157mmol,57.288mL)。随后缓慢滴加乙基磺酰氯(22.964g,178.601mmol,16.923mL)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应15小时。TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入150mL的水淬灭反应。随后分液，收集有机相。同时水相用100mL每次合计2次的二氯甲烷进行萃取。合并有机相，旋干，并利用柱色谱分离。得到产物叔丁基二甲基((4-((三甲基硅基)乙炔基)环己基-3-烯-1-基)甲氧基)硅(25.4)(35.00g，收率79.0％)。
步骤4：叔丁基((4-乙基环己-3-烯-1-基)甲氧基)二甲基硅烷(25.5)的合成
将叔丁基二甲基((4-((三甲基硅基)乙炔基)环己基-3-烯-1-基)甲氧基)硅(25.4)(35.000g,108.483mmol)溶于四氢呋喃(150mL)和甲醇(150mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(29.986g,216.966mmol)。维持反应处于25℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，同时将滤液浓缩。随后加入水(200mL)，用100mL每次合计3次的乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸镁进行干燥。过滤并旋干滤液后即得产物叔丁基((4-乙基环己-3-烯-1-基)甲氧基)二甲基硅烷(25.5)(21.000g)。
步骤5：4-(4-((叔丁基二甲基)氧基)甲基)环己基-1-烯-1-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-1,2,3-三氮唑(25.6)的合成
将叔丁基((4-乙基环己-3-烯-1-基)甲氧基)二甲基硅烷(25.5)(21.000g,83.849mmol)溶于甲苯(250mL)中，随后加入对甲苯磺酰基叠氮(22.049g,83.849mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(1.599g,8.385mmol)。维持反应处于25℃的条件下反应15小时。TLC监测显示反应完全。将滤液浓缩后利用快速液相柱色谱纯化得到产物4-(4-((叔丁基二甲基)氧基)甲基)环己基-1-烯-1-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-1,2,3-三氮唑(25.6)(30.000g，收率79.9％)。
步骤6：6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(25.7)的合成
分两个批次，每一批次将4-(4-((叔丁基二甲基)氧基)甲基)环己基-1-烯-1-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-1,2,3-三氮唑(25.6)(10.00g,22.338mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)中，加入Rh2(esp)2(0.170g,224.137μmol)。加毕，维持反应处于氮气保护下在70℃反应16小时。LC-MS监测显示反应完全。旋干溶剂后利用快速液相柱色谱纯化。合计两个批次共得到产物6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(25.7)(12.00g，收率64.0％)。
步骤7：(1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基)甲醇(25.8)的合成
将6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(25.7)(3.000g,7.149mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入四丁基氟化铵(1M,15.000mL)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应15小时。TLC监测显示反应完全。旋干溶剂后，加入50mL水。用3次每次50mL的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后，过滤并旋干滤液，即得产物(1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基)甲醇(25.8)(2.100g)。
步骤8：1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛(25.9)的合成
将(1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基)甲醇(25.8)(2.100g,6.876mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(4.375g,10.315mmol)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应4小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入50mL的饱和碳酸氢钠溶液和10g硫代硫酸钠固体以淬灭反应。用3次每次20mL的二氯甲烷对反应体系进行萃取。合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛(25.9)(1.800g，收率86.3％)。
步骤9：1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛(25.10)的合成
将1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛(25.9)(500mg,1.648mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入四氢吡咯(234mg,3.290mmol)和三氟碘甲烷的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1M,10.000mL)。加毕，维持反应处于25℃的条件下在白光灯照射的条件下反应60小时。TLC监测显示有产物产生。旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛(25.10)(0.150g，收率24.5％)。
步骤10：1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛肟(25.11)的合成
将1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛(25.10)(0.100g,269.271μmol)溶于乙醇(10mL)中，加入盐酸羟胺(80mg,1.151mmol)和碳酸钠(120mg,1.132mmol)。加毕，维持反应处于40℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。过滤后将滤液进行浓缩即得粗产物1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛肟(25.11)(300mg)。
步骤11：1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈(25.12)的合成
将1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛肟(25.11)(0.300g,776.422μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后加入羰基二咪唑(1.007g,6.211mmol)。加毕，维持反应处于60℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈(25.12)(0.080g)。
步骤12：6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(25.13)的合成
将1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈(25.12)(0.080g,217.171μmol)溶于乙腈(5mL)中，随后维持温度在-30°的条件下加入氯磺酸(76mg,652.226μmol)。加毕，维持反应处于-30℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩。随后维持温度在0℃的条件下加入氯化亚砜(3mL)。加毕，维持反应处于60℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液加入20g的碎冰中，用3次每次20mL的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，利用无水硫酸镁干燥后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(25.13)(0.080g，收率78.9％)。
步骤13：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(25.14)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(71mg,341.341μmol)溶于无水吡啶(3mL)中，加入6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(25.13)(0.080g,171.350μmol)。加毕，维持反应处于25°的条件下反应15小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(25.14)(0.080g，收率73.1％)。
步骤14：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(25)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(25.14)(0.080g,125.309μmol)加到甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(173mg,1.252mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入柠檬酸调节体系的pH值至4-5左右。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(25)(0.030g，收率49.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.19(s,1H),7.66(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.25(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),3.12(s,2H),2.95(dd,J＝17.2,4.7Hz,1H),2.65–2.55(m,1H),2.39(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),2.02(td,J＝12.6,5.6Hz,1H).MS(m/z):482.0；484.0[M-H]-。
实施例26：(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(26)的制备
将实施例25进行放大至400mg并利用超临界流体色谱拆分得到98mg(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(26)。该步产率为24.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.20(s,1H),7.65(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.25(dd,J＝10.0,6.9Hz,1H),3.12(s,2H),2.95(dd,J＝17.0,4.9Hz,1H),2.61(dd,J＝20.4,8.7Hz,1H),2.39(dd,J＝12.9,4.9Hz,1H),2.02(td,J＝12.5,5.5Hz,1H)。MS(m/z):482.1；484.1[M-H]-
实施例27：(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(27)的制备
将实施例25进行放大至400mg并利用超临界流体色谱拆分得到102mg(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(27)。该步产率为25.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.20(s,1H),7.65(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.25(dd,J＝10.0,6.9Hz,1H),3.12(s,2H),2.95(dd,J＝17.0,4.9Hz,1H),2.61(dd,J＝20.4,8.7Hz,1H),2.39(dd,J＝12.9,4.9Hz,1H),2.02(td,J＝12.5,5.5Hz,1H)。MS(m/z):482.1；484.1[M-H]-
实施例28：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(28)的合成
步骤1：6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(28.1)的合成
将1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-醇(23.7)(10.00g,27.827mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(180mL)中，在0℃的条件下加入NaH(2.800g,70.006mmol)。维持反应处于一氯二氟甲烷气体的条件下，在20℃搅拌16小时。LC-MS监测显示有产物生成。将反应液缓慢加入到500mL饱和氯化铵溶液中，用100mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相后，利用无水硫酸镁干燥。过滤后利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(28.1)(1.500g，收率13.2％)。
步骤2：6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(28.2)的合成
将6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(28.1)(0.020g,48.856μmol)溶于3mL二氯甲烷中，维持反应处于-50℃的条件下缓慢滴加氯磺酸(57mg,489.169μmol)的二氯甲烷溶液(2mL)。维持反应处于-50℃的条件下搅拌1小时，然后维持反应仍在-50℃的条件下滴加草酰氯(1.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。加毕，升高反应体系的温度至25℃反应12小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液缓慢滴入100mL的冰水中，用30mL每次合计3次的二氯甲烷对反应体系进行萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两遍。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(28.2)(0.020g，收率80.6％)。
步骤3：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(28.3)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(12mg,57.691μmol)溶于无水吡啶(0.6mL)中，加入6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(28.2)(0.020g,39.379μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液浓缩。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(28.3)(0.025g)。
步骤4：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(28)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(28.3)(0.025g,36.796μmol)加到水(2mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中，随后加入碳酸钾(51mg,369.014μmol)。加毕，维持反应体系的温度在80℃的条件下搅拌1小时。LC-MS监测显示反应完全。向反应液中加入柠檬酸调节体系的pH至5-6。用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，随后用100mL饱和食盐水对有机相进行洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相后过滤。滤液用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(28)(0.006g，收率31.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),10.14(s,1H),7.78–7.47(m,1H),7.15(ddd,J＝149.7,78.4,37.3Hz,3H),3.01(q,J＝16.9Hz,2H),2.76(dd,J＝15.0,5.9Hz,1H),2.43(s,2H),1.95(dd,J＝16.6,12.0Hz,1H)。MS(m/z):522.9；524.9[M-H]-
实施例29：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(29)的合成
步骤1：(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(29.1)的合成
将1.40g中间体28.1利用超临界流体色谱拆分得到化合物(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(构型未确定)(29.1)(240mg，收率17.1％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)的合成
将(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(29.1)(240mg,586.266μmol)溶于20mL二氯甲烷中，维持反应处于-40℃的条件下缓慢滴加氯磺酸(683mg,5.861mmol)。维持反应处于-40℃的条件下搅拌1小时，维持反应仍在-40℃的条件下滴加草酰氯(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。加毕，升高反应体系的温度至20℃反应1小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(200mg，收率67.2％)。
步骤3：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(29.3)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(100mg,480.762μmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(100mg,196.897μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(29.3)(120mg，收率89.7％)。
步骤4：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(29)的合成
将(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(29.3)(120mg,176.621μmol)加到水(2mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(244mg,1.765mmol)。加毕，维持反应体系的温度在80℃的条件下搅拌1小时。LC-MS监测显示反应完全。向反应液中加入2M稀盐酸调节体系的pH至3-6，浓缩后用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(29)(75mg，收率80.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.14(s,1H),7.65(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.22(dd,J＝10.0,6.9Hz,1H),7.02(t,J＝72.1Hz,1H),3.01(q,J＝16.9Hz,2H),2.76(dd,J＝14.8,5.5Hz,1H),2.45(d,J＝11.3Hz,2H),1.95(dd,J＝16.3,12.4Hz,1H)。MS(m/z):523.0,525.0[M-H]-
实施例30：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(30)的合成
步骤1：(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(30.1)的合成
将1.40g中间体28.1利用超临界流体色谱拆分得到化合物(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(30.1)(0.400g，收率28.6％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(30.2)的合成
将(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(30.1)(0.400g,977.111μmol)溶于15mL二氯甲烷中，维持反应处于-40℃的条件下缓慢滴加氯磺酸(1.139g,9.771mmol)。维持反应处于-40℃的条件下搅拌1小时，维持反应仍在-40℃的条件下滴加草酰氯(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。加毕，升高反应体系的温度至25℃反应11小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(30.2)(0.330g，收率66.5％)。
步骤3：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(30.3)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(93mg,447.108μmol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(30.2)(0.150g,295.346μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(30.3)(0.120g，收率59.8％)。
步骤4：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(30)的合成
将(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(29.3)(0.120g,176.621μmol)加到水(3mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(244mg,1.765mmol)。加毕，维持反应体系的温度在80℃的条件下搅拌1小时。LC-MS监测显示反应完全。向反应液中加入2N稀盐酸调节体系的pH至5-6。随后用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应液进行萃取，合并有机相。有机相用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩，利用反向柱色谱分离。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(30)(0.065g，收率70.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.15(s,1H),7.65(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.21–6.82(m,1H),3.01(q,J＝16.9Hz,2H),2.76(dd,J＝14.7,5.8Hz,1H),2.43(t,J＝10.8Hz,2H),1.95(dd,J＝16.0,12.2Hz,1H)。MS(m/z):522.9,524.9[M-H]-
实施例31：(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31)的合成
步骤1：6-(二氟甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(31.1)的合成
将1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛(25.9)(0.300g,988.874μmol)溶于二氯甲烷(10mL)，随后维持反应处于0℃的条件下加入二乙氨基三氟化硫(0.319g,1.979mmol)。加毕，维持反应处于0℃的条件下反应2小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液泼入20mL冰水中，用饱和碳酸钠水溶液调节体系的pH值至7-8，然后用10mL每次合计2次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤后旋干溶剂即得类白色固体6-(二氟甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(31.1)(0.150g)。
步骤2：6-(二氟甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(31.2)的合成
将6-(二氟甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(31.1)(0.150g,461.010μmol)溶于乙腈(3mL)中，维持反应处于0℃的条件下加入氯磺酸(0.3mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应3小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干。向反应液中加入氯化亚砜(3mL)，加毕，维持反应处于70℃的条件下反应1小时。TLC监测反应完全。将反应液泼入到10mL冰水，并用10mL每次合计2次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-(二氟甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(31.2)(0.150g，收率76.7％)。
步骤3：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31.3)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(53mg,254.804μmol)溶于无水吡啶(1mL)中，加入6-(二氟甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(31.2)(90mg,212.323μmol)。加毕，维持反应处于23℃的条件下反应4小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31.3)(121mg，收率95.7％)。
步骤4：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31.4)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31.3)(121mg,203.216μmol)溶于甲醇(3mL)中，加入2N NaOH水溶液(3mL)。加毕，维持反应处于65℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入6N的盐酸调节体系的pH值至6-7，加入10mL的水，并用5mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。合并有机相，旋干溶剂后利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31.4)(53mg，收率59.1％)。
步骤5：(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31)的合成。
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31.4)(53mg,120.117μmol)利用超临界流体色谱拆分得到化合物(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31)(10mg，收率20.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.42(dd,J＝9.4,7.0Hz,1H),7.25(dd,J＝9.5,6.0Hz,2H),6.74(s,1H),5.76(dt,J＝56.5,4.5Hz,1H),2.84(d,J＝14.2Hz,1H),2.72(dd,J＝15.1,5.3Hz,1H),2.49-2.58(m,2H),2.22-2.27(m,1H),2.05-2.10(m,1H).MS(m/z):439.0,441.0[M-H]-
实施例32：(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(32)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(31.4)(53mg,120.117μmol)利用超临界流体色谱拆分得到化合物(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(32)(10mg，收率20.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.64(d,J＝11.4Hz,1H),7.14-7.26(m,2H),7.00(dd,J＝12.9,3.0Hz,1H),5.54-5.88(m,1H),2.72(s,1H),2.55-2.62(m,1H),2.36-2.41(m,2H),2.07(s,1H),1.89(s,1H).MS(m/z):439.0,441.0[M-H]-
实施例33：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(33)的合成
步骤1：6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(33.1)的合成
将1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-醇(23.7)(0.800g,2.226mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，维持反应处于0℃的条件下缓慢加入碘甲烷(475mg,3.347mmol)和NaH(108mg,2.700mmol)。维持反应处于25℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入饱和氯化铵溶液(100mL)中，利用每次30mL合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(33.1)(0.650g，收率78.2％)。
步骤2：(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(33.2)的合成
将中间体6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(33.1)(0.650g,1.741mmol)利用超临界流体色谱拆分得到185mg产物(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(33.2)。
步骤3：(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(33.3)的合成
将(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(33.2)(180mg,482.071μmol)溶于乙腈(10mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(168mg,1.442mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应30分钟。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下加入氯化亚砜(10mL)。加毕，维持反应处于75℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，缓慢滴加入150g碎冰中。用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(33.3)(210mg，收率92.3％)。
步骤4：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(33.4)的合成
将5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(23.15)(50mg,237.949μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(33.3)(80mg,169.528μmol)。加毕，维持反应处于115℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(33.4)(80mg，收率73.1％)。
步骤5：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(33)的合成
将(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(33.4)(80mg,123.922μmol)加入甲醇(5mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(172mg,1.245mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入2N稀盐酸调节体系的pH值至3-6。旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(33)(20mg，收率32.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.22(s,1H),7.60(d,J＝11.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.21(s,3H),2.80(dt,J＝16.7,11.9Hz,3H),2.48–2.41(m,1H),2.18(dd,J＝13.1,4.2Hz,1H),1.79(td,J＝12.8,6.0Hz,1H)。MS(m/z):490.0[M-H]-。
实施例34：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(34)的合成
步骤1：(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(34.1)的合成
将中间体6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(33.1)(0.650g,1.741mmol)利用超临界流体色谱拆分得到190mg产物(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(34.1)。
步骤2：(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(34.2)的合成
将(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚(34.1)(0.190g,508.852μmol)溶于乙腈(5mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(178mg,1.528mmol)。加毕，维持反应处于-40℃的条件下反应30分钟。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下加入氯化亚砜(5mL)。加毕，维持反应处于70℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，随后缓慢滴加入100g碎冰中。用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(34.2)(0.190g，收率79.1％)。
步骤3：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(34.3)的合成
将5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(23.15)(43mg,204.636μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(34.2)(80mg,169.528μmol)。加毕，维持反应处于120℃的条件下在微波中反应1.5小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(34.3)(0.060g，收率54.8％)。
步骤4：(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(34)的合成
将(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(34.3)(0.060g,92.942μmol)加入甲醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(129mg,933.389μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入2N稀盐酸调节体系的pH值至5-6。用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠进行干燥。过滤后旋干滤液，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(5-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰胺(34)(0.023g，收率50.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.22(s,1H),7.61(d,J＝11.6Hz,1H),7.46(d,J＝3.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.21(s,3H),2.80(dt,J＝16.6,11.9Hz,3H),2.47–2.40(m,1H),2.18(dd,J＝13.7,5.2Hz,1H),1.79(td,J＝13.1,6.1Hz,1H)。MS(m/z):490.0[M-H]-。
实施例035,036参照上述方法制备。
实施例37：6-氯-N-(5-氟-2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲基)苯基)-7-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(37)的合成
步骤1：4-氟-2-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(37.2)的合成
将4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(23.000g,127.707mmol)加入乙酸(200mL)中，维持反应处于0℃的条件下缓慢加入硝酸(9.657g,153.249mmol)的乙酸溶液(25mL)。维持反应处于26℃的条件下反应4小时。TLC监测显示反应完全。将反应液缓慢泼入500mL冰水中，用100mL每次合计4次的二氯甲烷对反应液进行萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤有机相。无水硫酸钠干燥有机相后，浓缩有机相，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物4-氟-2-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(37.2)(25.530g，收率88.8％)。
步骤2：2-氨基-4-氟-5-(三氟甲基)苯酚(37.3)的合成
将4-氟-2-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(37.2)(25.530g,113.418mmol)加入甲醇(30mL)中，随后加入10％钯碳(1.891g)。维持反应处于氢气的条件下在55℃的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。过滤反应液，收集滤液并将滤液旋干。利用快速液相柱色谱纯化。得到产物2-氨基-4-氟-5-(三氟甲基)苯酚(37.3)(2.000g，收率57.7％)。
步骤3：5-氟-2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲基)苯胺(37.4)的合成
将2-氨基-4-氟-5-(三氟甲基)苯酚(37.3)(2.000g,10.250mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，随后加入碳酸钾(2.125g,15.376mmol)和氘代碘甲烷(1.634g,11.275mmol)。维持反应处于26℃的条件下反应12小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入60mL饱和碳酸氢钠水溶液中，并利用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤并旋干溶剂。随后利用快速液相柱色谱纯化。得到产物5-氟-2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲基)苯胺(37.4)(350mg，收率16.1％)。
步骤4：6,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶(37.6)的合成
将6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶(37.5)(2.000g,13.108mmol)加入四氢呋喃(30mL)中，降低反应体系的温度至-65℃，并在氮气保护的条件下缓慢滴加正丁基锂(9.309g,23.594mmol,2.5M,9.438mL)。加毕，维持反应处于-65℃的条件下反应1小时。缓慢滴加六氯乙烷(6.206g,26.216mmol)。加毕，维持反应仍处于氮气保护的条件下，在-65℃反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液中加入15mL的饱和氯化铵容易以淬灭反应。随后加入60mL的水，并利用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤并旋干溶剂。利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶(37.6)(2.120g，收率86.5％)。
步骤5：6,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(37.7)的合成
将6,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶(37.6)(2.120g,11.335mmol)溶于乙腈(20mL)中，维持反应处于0℃的条件下滴加氯磺酸(5mL)。加毕，维持反应处于26℃的条件下反应1.5小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下加入氯化亚砜(10mL)。加毕，维持反应处于75℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，缓慢滴加入50g碎冰中。用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物6,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(37.7)(1.300g，收率40.2％)。
步骤6：6,7-二氯-N-(5-氟-2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(37.8)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲基)苯胺(37.4)(246mg,1.160mmol)溶于无水吡啶(3mL)中，加入6,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰氯(37.7)(300mg,1.051mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6,7-二氯-N-(5-氟-2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(37.8)(240mg，收率49.5％)。
步骤7：6-氯-N-(5-氟-2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲基)苯基)-7-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(37)的合成
将6,7-二氯-N-(5-氟-2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(37.8)(100mg,216.810μmol)加入叔丁醇(10mL)中，随后加入氢氧化钠(44mg,1.100mmol)。加毕，维持反应处于130℃的条件下在微波中反应6小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-氯-N-(5-氟-2-(甲氧基-d3)-4-(三氟甲基)苯基)-7-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(37)(30mg，收率31.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝15.5Hz,1H),6.66(d,J＝7.7Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,1H).MS(m/z):442.7[M+H]+
实施例38：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(38)
步骤1：6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(38.1)的合成
将1-对甲苯磺酰基-1,4,5,7-四氢-6H-吲哚-6-酮(23.6)(2.000g,6.912mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，维持反应处于0℃的条件下在N2保护的条件下加入氟化铯(1.325g,20.045mmol)和(二氟甲基)三甲基硅烷(2.490g,20.045mmol)。维持反应处于25℃的条件下反应15小时。TLC检测显示反应完全。将反应液加入150mL水中，用每次50mL合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相。用无水硫酸镁干燥有机相后，过滤并浓缩滤液。随后用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(38.1)(0.350g，收率14.8％)。
步骤2：6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(38.2)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(38.1)(0.350g,1.025mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，维持反应处于0℃的条件下缓慢加入氘代碘甲烷(446mg,3.077mmol)和NaH(102mg,2.550mmol,60％纯度)。维持反应处于25℃的条件下反应15小时。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入水(50mL)中，利用每次10mL合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(38.2)(0.350g，收率95.2％)。
步骤3：6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(38.3)的合成
6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(38.2)(0.350g,976.515μmol)溶于乙腈(10mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(340mg,2.918mmol)。加毕，维持反应处于-40℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下加入氯化亚砜(5mL)。加毕，维持反应处于60℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，缓慢滴加入50g碎冰中。用10mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(38.3)(0.320g，收率64.0％)。
步骤4：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(38.4)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(320mg,1.538mmol)加入无水吡啶(5mL)中，加入6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(38.3)(0.350g,765.988μmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(38.4)(0.450g，收率93.5％)。
步骤5：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(38)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(38.4)(0.450g,716.026μmol)加入甲醇(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(990mg,7.163mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入2N稀盐酸调节体系的pH值至5，用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相后，用无水硫酸镁干燥有机相。过滤并旋干滤液后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(38)(150mg，收率44.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),10.06(s,1H),7.69(dd,J＝9.6,6.5Hz,1H),7.27–7.17(m,2H),6.11(t,J＝55.0Hz,1H),2.65(q,J＝16.6Hz,3H),2.35(dd,J＝18.6,8.3Hz,1H),2.09–2.00(m,1H),1.58(td,J＝13.3,6.1Hz,1H).MS(m/z):472.0；474.0[M-H]-。
实施例39：(S)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(39)
步骤1：(S)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(39.1)的合成
将4-氯-2,5-二氟苯胺(60mg,366.855μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(60mg,126.338μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(39.1)(60mg，收率78.9％)。
步骤2：(S)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(39)的合成
将(S)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(39.1)(60mg,99.666μmol)加入甲醇(5mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(137mg,991.274μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，随后加入2N稀盐酸调节体系的pH值至3-6。旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-氯-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(39)(30mg，收率67.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),10.07(s,1H),7.63(dd,J＝9.8,6.9Hz,1H),7.31–7.15(m,2H),2.82(dd,J＝35.0,16.6Hz,2H),2.68(dd,J＝16.5,4.7Hz,1H),2.44–2.33(m,1H),2.15(dt,J＝14.3,7.1Hz,1H),1.76(td,J＝12.8,6.2Hz,1H).MS(m/z):446.0；448.0[M-H]-。
实施例40：(S)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(40)
步骤1：(S)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(40.1)的合成
将4-碘-2,5-二氟苯胺(90mg,352.937μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(60mg,126.338μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(40.1)(60mg，收率68.5％)。
步骤2：(S)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(40)的合成
将(S)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(40.1)(60mg,86.523μmol)加入甲醇(10mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(24mg,173.654μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入2N稀盐酸调节体系的pH值至3-6。旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-碘-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(40)(39mg，收率83.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),10.06(s,1H),7.71(dd,J＝9.4,5.8Hz,1H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.13(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),2.81(dd,J＝32.7,16.4Hz,2H),2.72–2.62(m,1H),2.45–2.33(m,1H),2.21–2.11(m,1H),1.81–1.69(m,1H).MS(m/z):537.9[M-H]-。
实施例41：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(41)
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(38)(0.150g,316.267μmol)进行超临界流体色谱拆分。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(41)(0.042g，收率28.0％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),10.05(s,1H),7.69(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),6.11(t,J＝55.0Hz,1H),2.72–2.56(m,3H),2.40–2.31(m,1H),2.07–2.00(m,1H),1.58(ddd,J＝18.0,12.4,6.0Hz,1H).MS(m/z):472.0；474.0[M-H]-.
实施例42：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(42)
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(38)(0.150g,316.267μmol)进行超临界流体色谱拆分。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(42)(0.038g，收率25.3％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),10.05(s,1H),7.69(dd,J＝9.6,6.5Hz,1H),7.28–7.14(m,2H),6.11(t,J＝54.9Hz,1H),2.71–2.56(m,3H),2.40–2.31(m,1H),2.07–1.99(m,1H),1.63–1.53(m,1H).MS(m/z):472.0；474.0[M-H]-.
实施例43：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(43)
步骤1：1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯(43.1)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯酚(4.000g,19.140mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入碳酸铯(12.472g,38.280mmol)和二氟氯乙酸钠(4.377g,28.710mmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，收集有机相。向滤液中加入水(100mL)，加入60mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。用无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，将滤液进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯(43.1)(3.600g，收率72.6％)。
步骤2：N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(43.2)的合成
将1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯(43.1)(3.600g,13.900mmol)加入1,4-二氧六环(50mL)中，随后加入碳酸铯(13.587g,41.700mmol)，Xant-Phos(1.609g,2.780mmol),BocNH2(2.442g,20.850mmol)和Pd2(DBA)3(1.273g,1.390mmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在N2保护的条件下反应12小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(43.2)(3.000g，收率73.1％)。
步骤3：4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)的合成
将N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(43.2)(0.260g,880.671μmol)加入二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(800mg,7.016mmol)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(130mg，收率75.7％)。
步骤4：(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(43.4)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(68mg,348.514μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(80mg,168.451μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1.5小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(43.4)(101mg，收率94.6％)。
步骤5：(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(43)的合成
将(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(43.4)(101mg,159.414μmol)加入甲醇(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(237mg,1.715mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入2N稀盐酸调节体系的pH值至3-4。加入10mL每次合计4次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(43)(21mg，收率27.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),9.92(s,1H),7.45–6.99(m,4H),2.82(dd,J＝37.1,16.7Hz,2H),2.69–2.60(m,1H),2.43–2.31(m,1H),2.22–2.09(m,1H),1.83–1.69(m,1H).MS(m/z):480.0[M+H]+。
实施例44：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(44)
步骤1：(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(44.1)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(62mg,317.763μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(24.2)(100mg,210.563μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1.5小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(44.1)(101mg，收率75.7％)。
步骤2：(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(44)的合成
将(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(44.1)(90.000mg,142.052μmol)加入甲醇(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(197mg,1.425mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，随后加入2N稀盐酸调节体系的pH值至3-4。随后加入10mL每次合计4次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-二氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(44)(38mg，收率55.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.91(s,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,1H),7.24–6.84(m,3H),2.82(dd,J＝36.3,16.5Hz,2H),2.70–2.60(m,1H),2.43–2.35(m,1H),2.20–2.12(m,1H),1.80–1.68(m,1H).MS(m/z):480.0[M+H]+。
实施例45：(S)-N-[4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(45)
步骤1：N-[4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(45.1)的合成
将1-溴-4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯(2.000g,7.221mmol)加入1,4-二氧六环(30mL)中，加入碳酸铯(7.058g,21.662mmol)，Xant-Phos(836mg,1.445mmol),BocNH2(1.269g,10.831mmol)和Pd2(DBA)3(661mg,721.840μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在N2保护的条件下反应12小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-[4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(45.1)(2.000g，收率88.4％)。
步骤2：4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(45.2)的合成
将N-[4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(45.1)(2.000g,6.385mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(7.281g,63.853mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(45.2)(450mg，收率33.1％)。
步骤3：(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(45.3)的合成
将4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(45.2)(84mg,394.173μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(110mg,231.620μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，随后利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(45.3)(80mg,122.782μmol,收率53.0％)。
步骤4：(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(45)的合成
将(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(45.3)(80mg,122.782μmol)加入甲醇(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(170mg,1.230mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，随后加入2N稀盐酸调节体系的pH值至3-4。加入10mL每次合计5的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(45)(5mg，收率8.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),10.17(s,1H),7.60(s,1H),7.28(dd,J＝28.9,18.9Hz,2H),2.82(dd,J＝36.2,16.4Hz,2H),2.65–2.59(m,1H),2.42–2.38(m,1H),2.18–2.09(m,1H),1.79–1.70(m,1H).MS(m/z):496.1[M-H]-。
实施例46：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(46)
步骤1：6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(46.1)的合成
1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(23.7)(1.000g,2.783mmol)溶于乙腈(30mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(1000mg,8.582mmol)。加毕，缓慢升温至20℃，总共反应30分钟。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，向体系中加入二氯甲烷(30mL)，并维持反应处于0℃的条件下加入草酰氯(3.533g,27.832mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(203mg,2.777mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。浓缩反应液，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(46.1)(1.100g，收率86.3％)。
步骤2：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(46.2)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(900mg,4.327mmol)加入无水吡啶(7mL)中，随后加入6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(46.1)(1.100g,2.402mmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，随后利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(46.2)(1.500g，收率99.2％)。
步骤3：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(46.3)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(46.2)(1.300g,2.065mmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(46.3)(600mg，收率46.2％)。
步骤4：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(46)的合成
将(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(46.3)(600mg,953.268μmol)加入甲醇(20mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(1.317g,9.533mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应3小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入2N稀盐酸调节体系的pH值至4-6，用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相后，用无水硫酸镁干燥有机相。过滤并旋干滤液后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(46)(300mg，收率66.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),10.17(s,1H),7.69(dd,J＝9.7,6.5Hz,1H),7.33–7.20(m,2H),5.96(s,1H),2.83–2.52(m,4H),1.99–1.87(m,1H),1.63(td,J＝12.6,5.9Hz,1H).MS(m/z):473.0；475.0[M-H]-。
实施例47：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-双(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(47)
步骤1：6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛(47.1)的合成
将1-对甲苯磺酰基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-甲醛(25.9)(1.000g,3.296mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,9.889mL)。加毕，维持反应处于二氟一氯甲烷的条件下，20℃的条件下反应16小时。LCMS监测显示有产物产生。将反应液泼入100mL饱和氯化铵溶液中，用40mL每次合计4次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。随后用无水硫酸镁干燥有机相后，过滤并收集滤液，将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛(47.1)(200mg，收率17.2％)。
步骤2：6,6-双(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(47.2)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛(47.1)(220mg,622.554μmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，维持反应处于0℃的条件下滴加二乙胺基三氟化硫(1.505g,9.338mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应72小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液缓慢泼入60mL饱和碳酸钠溶液中，随后用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。随后将有机相进行浓缩，并用快速液相柱色谱纯化，得到淡黄色油状物6,6-双(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(47.2)(130mg，收率55.6％)。
步骤3：6,6-双(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(47.3)的合成
将6,6-双(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(47.2)(130mg,346.315μmol)溶于乙腈(10mL)中，随后维持温度在-40°的条件下加入氯磺酸(130mg,1.116mmol)。加毕，维持反应处于-40℃的条件下反应30分钟。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩。随后维持温度在0℃的条件下加入氯化亚砜(4mL)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，随后加入60g的碎冰中，随后用3次每次30mL的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，利用无水硫酸镁干燥后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6,6-双(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(47.3)(130mg，收率78.1％)。
步骤4：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-双(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(47.4)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(100mg,480.762μmol)溶于无水吡啶(1mL)中，随后加入6,6-双(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(47.3)(130mg,274.326μmol)。加毕，维持反应处于110°的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-双(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(47.4)(140mg，收率79.1％)。
步骤5：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-双(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(47)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-双(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(47.4)(140mg,216.909μmol)加到甲醇(5mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(300mg,2.171mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入柠檬酸调节体系的pH值至4-6左右。用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相后，用无水硫酸镁干燥有机相。过滤并旋干滤液后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-双(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(47)(65mg，收率61.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.03(s,1H),7.69(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),7.29–7.16(m,2H),6.08(t,J＝54.4Hz,2H),2.67(s,2H),2.56(t,J＝5.9Hz,2H),1.85(t,J＝6.2Hz,2H).MS(m/z):489.0；491.0[M-H]-
实施例48：(S)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(48)
步骤1：(S)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(48.1)的合成
将2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺(83mg,421.095μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(100mg,210.563μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到黄色油状物(S)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(48.1)(100mg，收率74.7％)。
步骤2：(S)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(48)的合成
将(S)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(48.1)(60mg,94.405μmol)加入甲醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(140mg,1.013mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入2N稀盐酸调节体系的pH值至3-5。加入20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(48)(27mg，收率59.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),10.66(s,1H),7.59(s,1H),7.33(s,2H),2.77(dt,J＝30.2,15.4Hz,3H),2.47–2.39(m,1H),2.24–2.12(m,1H),1.76(ddd,J＝11.4,9.4,4.0Hz,1H).MS(m/z):480.0[M-H]-。
实施例49：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(49)
步骤1：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(49.1)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(46.2)(1.300g,2.065mmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(49.1)(600mg，收率46.2％)。
步骤2：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(49)的合成
将(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(49.1)(600mg,953.268μmol)加入甲醇(20mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(1.317g,9.533mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应3小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入2N稀盐酸调节体系的pH值至5-6，用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相后，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤并旋干滤液后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(49)(0.210g，收率46.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),10.17(s,1H),7.69(dd,J＝9.7,6.5Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),5.96(s,1H),2.79–2.61(m,3H),2.59–2.52(m,1H),1.93(dd,J＝12.8,4.6Hz,1H),1.63(td,J＝12.3,5.8Hz,1H).MS(m/z):473.0；475.0[M-H]-。
实施例50：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(50)
步骤1：1-(对甲苯磺酰基)-6-乙烯基-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(50.1)的合成
将1-对甲苯磺酰基-1,4,5,7-四氢-6H-吲哚-6-酮(23.6)(10.000g,34.560mmol)溶于四氢呋喃(180mL)后，维持反应处于-40℃的条件下在N2保护的条件下，滴加乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液(6.804g,51.841mmol,1M)。加毕，自然升温至20℃并反应16小时。TLC检测显示有产物生成。将反应液缓慢泼入600mL的饱和氯化铵中，用200mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。浓缩有机相。并利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(对甲苯磺酰基)-6-乙烯基-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(50.1)(3.700g，收率33.7％)。
步骤2：1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-乙烯基-5,7-二氢-4H-吲哚(50.2)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-6-乙烯基-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(50.1)(3.700g,11.657mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，维持反应处于0℃的条件下缓慢加入氘代碘甲烷(4.224g,29.143mmol)和NaH(932mg,23.302mmol,60％纯度)。维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入饱和氯化铵溶液(200mL)中，利用每次50mL合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-乙烯基-5,7-二氢-4H-吲哚(50.2)(3.600g，收率92.339％)。
步骤3：1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛(50.3)的合成
将N-甲基吗啉氧化物(700mg,5.975mmol)溶于水(15mL)中，加入K2OsO4.2H2O(22mg,59.800μmol)。加毕，维持反应体系处于20℃反应1h。加入1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-乙烯基-5,7-二氢-4H-吲哚(50.2)(1000mg,2.990mmol)的丙酮溶液(15mL)。加毕，维持反应处于50℃的条件下反应15小时。降低体系温度至20℃，并加入高碘酸钠(705mg,3.296mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入水(50mL)。用3次每次100mL的二氯甲烷对反应体系进行萃取。合并有机相，经过无水硫酸镁干燥后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛(50.3)(800mg，收率15.9％)。
步骤4：1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛肟(50.4)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛(50.3)(200mg,594.495μmol)溶于乙醇(10mL)中，加入盐酸羟胺(200mg,2.878mmol)和碳酸钠(300mg,2.830mmol)。加毕，维持反应处于40℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。过滤后将滤液进行浓缩即得粗产物1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛肟(50.4)(200mg)。
步骤5：1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(50.5)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛肟(50.4)(200mg,569.096μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入羰基二咪唑(1000mg,6.167mmol)。加毕，维持反应处于60℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(50.5)(250mg)。
步骤6：6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(50.6)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(50.5)(0.030g,89.977μmol)溶于乙腈(5mL)中，维持温度在-50°的条件下加入氯磺酸(30mg,257.458μmol)。加毕，维持反应处于-50℃的条件下反应30分钟。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩。维持温度在0℃的条件下加入二氯甲烷(5mL)，草酰氯(114mg,898.160μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mg,136.810μmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液加入20g的碎冰中，用3次每次20mL的二氯甲烷对反应体系进行萃取。合并有机相，利用无水硫酸镁干燥后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(50.6)(20mg，收率51.5％)。
步骤7：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(50.7)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(20mg,96.152μmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，加入6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(50.6)(20mg,46.304μmol)。加毕，维持反应处于100°的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(50.7)(20mg，收率71.6％)。
步骤8：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(50)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(50.7)(20mg,33.142μmol)加到甲醇(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，随后加入碳酸钾(137mg,991.274μmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入柠檬酸调节体系的pH值至4-6左右。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(50)(8mg，收率53.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),10.13(s,1H),7.66(dd,J＝9.4,6.5Hz,1H),7.31–7.16(m,2H),3.20(d,J＝15.6Hz,1H),2.85(d,J＝15.7Hz,1H),2.74–2.62(m,1H),2.59(dd,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.27–2.19(m,1H),2.06–1.97(m,1H).MS(m/z):447.0；449.0[M-H]-
实施例51：(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(51)
步骤1：(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(51.1)的合成
将4-(三氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(45.2)(90mg,422.328μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(24.2)(100mg,210.563μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(51.1)(100mg，收率72.9％)。
步骤2：(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(51)的合成
将(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(51.1)(100mg,153.478μmol)加入甲醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(220mg,1.592mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入5mL水，并用饱和柠檬酸调节体系的pH值至4-5。加入20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-三氟甲氧基-2,5-二氟苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(51)(26mg，收率34.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),10.15(s,1H),7.56(s,1H),7.25(d,J＝38.8Hz,2H),2.82(dd,J＝37.1,17.2Hz,2H),2.65–2.61(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.18–2.09(m,1H),1.74(td,J＝12.0,6.4Hz,1H).MS(m/z):496.1[M-H]-。
实施例52：6-氯-N-(6-(3,3-二氟环丁基氧)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-磺酰胺(52)的制备
步骤1：3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-酚(52.1)的合成
将2-氯-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(1.8)(500mg,2.421mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入氢氧化钾(340mg,6.060mmol)的水溶液(5mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应36小时。LCMS监测反应完全。向反应体系中加入20mL水，然后用10mL的乙酸乙酯进行萃杂操作。收集水相。随后向水相中加入1N的盐酸调节体系的pH值至1-3。用5次每次10mL的二氯甲烷对体系进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸钠进行干燥。过滤后浓缩，得到粗产物3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-酚(52.1)(250mg)。
步骤2：2-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(52.2)的合成
将3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-酚(52.1)(150mg,797.393μmol)溶于水(0.5mL)中，随后维持反应体系处于50℃的条件下加入氢氧化钾(450mg,8.021mmol)和溴氟甲基膦酸二乙酯(2.200g,8.240mmol)的乙腈溶液(2mL)。加毕，维持反应处于50℃的条件下反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液浓缩后，向其中加入10ml水，用20mL每次合计3次的乙酸乙酯进行萃取，收集并合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩滤液，得到粗产物2-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(52.2)(1.000g)。
步骤3：6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(52.3)的合成
将2-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-5-硝基吡啶(52.2)(1.000g)溶于乙酸(10mL)中，加入铁粉(2.345g,41.996mmol)。加毕，维持反应处于20℃反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液浓缩，随后向其中加入20mL水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。浓缩有机相后，用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(52.3)(60mg)。
步骤4：(S)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(52.4)的合成
将6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(52.3)(60mg,288.271μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(90mg,189.507μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1.5小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(52.4)(60mg，收率49.0％)。
步骤5：(S)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(52)的合成
将(S)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(52.4)(60mg,92.794μmol)加入甲醇(10mL)和水(2Ml)的混合溶液中，加入碳酸钾(150mg,1.085mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液直接浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(52)(27mg，收率59.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.36(s,1H),7.82-7.46(m,2H),7.13(s,1H),3.72(s,3H),2.89–2.64(m,4H),2.19(s,1H),1.76(s,1H).MS(m/z):491.1[M-H]-。
实施例53：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(53)
步骤1：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲烷)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲烷)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(53.1)的合成
将2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯胺(65mg,329.773μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(110mg,216.587μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲烷)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲烷)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(53.1)(70mg，收率48.3％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(53)的合成
将(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲烷)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲烷)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(53.1)(70mg,104.708μmol)加入甲醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(150mg,1.085mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，随后加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至3-4。随后加入20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，随后旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[2,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(53)(30mg，收率55.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.73(s,1H),7.66(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(dd,J＝12.2,6.2Hz,1H),6.99(t,J＝71.8Hz,1H),3.01(q,J＝16.8Hz,2H),2.88–2.72(m,1H),2.48–2.32(m,2H),2.05–1.91(m,1H).MS(m/z):513.1[M-H]-。
实施例54：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(54)
步骤1：5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-硝基吡啶(54.1)的合成
将5-氟-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(23.9)(30.000g,189.769mmol)加入氯仿(500mL)中，加入碳酸银(100.0g,362.654mmol)和氘代碘甲烷(275.0g,1.897mol)。维持反应处于20℃的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入碳酸钠水溶液(500mL)，维持反应处于20℃反应15分钟。将反应液过滤，用200mL每次合计2次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。合并有机相，并浓缩有机相。用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-硝基吡啶(54.1)(15.0g，收率45.1％)。
步骤2：5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(54.2)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-硝基吡啶(54.1)(15.000g,85.650mmol)溶于甲醇(250mL)，加入10％钯碳(3.000g)。维持反应处于50℃的条件下在H2的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，并将滤液旋干即得粗产物5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(54.2)(12.2g)。
步骤3：6-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(54.3)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(54.2)(12.200g,84.051mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(14.960g,84.051mmol)。维持反应处于40℃的条件下反应30分钟。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入水中(400mL)，用100mL每次合计4次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，旋干后利用快速液相柱色谱纯化得到产物6-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(54.3)(12.00g收率63.7％)。
步骤4：N,N-双苄基-6-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(54.4)的合成
将6-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(54.3)(7.800g,34.814mmol)溶于乙腈(150mL)中，加入溴化苄(29.772g,174.072mmol.)和碳酸钾(14.435g,104.443mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应48小时。LC-MS监测显示反应完毕。将反应液过滤，收集滤液。将滤液浓缩后利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N,N-双苄基-6-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(54.4)(8.82g，收率62.7％)。
步骤5：N,N-双苄基-5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.5)的合成
将N,N-双苄基-6-溴-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(54.4)(2.00g,4.947mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(2.85g,14.835mmol)和碘化亚铜(1.88g,9.871mmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在氮气保护的条件下反应16小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液泼入水(60mL)中，用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相后，将有机相进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N,N-双苄基-5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.5)(900mg，收率46.2％)。
步骤6：5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.6)的合成
将N,N-双苄基-5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.5)(900mg,2.288mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(120mg)。加毕，维持反应处于50℃的条件下在H2的条件下反应16小时。LC-MS监测显示反应完全。将反应液过滤并浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.6)(143mg，收率29.3％)。
步骤7：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(54.7)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.6)(100mg,469.159μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(100mg,196.897μmol)。加毕，维持反应处于130℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(54.7)(80mg，收率59.4％)。
步骤8：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(54)的合成
将(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(54.7)(80mg,116.862μmol)加入甲醇(2mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(161mg,1.165mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入1N稀盐酸调节体系的pH值至4-6。将反应液浓缩，并利用快速液相柱色谱和反向柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲烷)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(54)(20mg，收率32.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),10.29(s,1H),7.55(dd,J＝19.4,7.3Hz,2H),7.00(t,J＝71.9Hz,1H),3.00(q,J＝17.0Hz,2H),2.89–2.79(m,1H),2.47–2.39(m,2H),2.05–1.93(m,1H).MS(m/z):529.0[M-H]-。
实施例55：(6S)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(55)
步骤1：1,4-二氟-2-硝基-5-乙烯基苯(55.1)的合成
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(5.000g,21.010mmol)加入1,4-二氧六环(80mL)中，加入碳酸钾(8.711g,63.029mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(6.472g,42.019mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.537g,2.101mmol)和水(10mL)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在N2保护的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1,4-二氟-2-硝基-5-乙烯基苯(55.1)(3.100g，收率79.7％)。
步骤2：1-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟-4-硝基苯(55.2)的合成
将1,4-二氟-2-硝基-5-乙烯基苯(55.1)(3.100g,16.745mmol)加入二乙二醇二甲醚(60mL)中，随后加入碘化钠(753mg,5.024mmol)。加毕，维持反应处于135℃的条件下逐滴滴加TMSCF3(14.286g,100.471mmol)。加毕，维持反应体系处于135℃的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟-4-硝基苯(55.2)(700mg，收率17.8％)。
步骤3：4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯胺(55.3)的合成
将1-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟-4-硝基苯(55.2)(250mg,1.063mmol)溶于乙酸(3mL)中，加入铁粉(600mg,10.744mmol)。加毕，维持反应处于20℃反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液泼入50mL饱和碳酸氢钠溶液中，用20mL每次合计3次的乙酸乙酯进行萃取。收集并合并有机相。随后浓缩有机相后，用快速液相柱色谱纯化。得到产物4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯胺(55.3)(180mg，收率82.5％)。
步骤4：(6S)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(55.4)的合成
将4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯胺(55.3)(50mg,243.722μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(50mg,105.282μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(6S)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(55.4)(60mg，收率88.5％)。
步骤5：(6S)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(55)的合成
将(6S)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(55.4)(60mg,93.224μmol)加入甲醇(2mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(129mg,933.389μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应体系温度至20℃，加入5mL水，并用2N的稀盐酸调节体系的pH值至4-6，用10mL每次合计3次的乙酸乙酯对将反应液进行萃取。收集并合并有机相后，将有机相浓缩，并利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(6S)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(55)(8mg，收率17.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.92(s,1H),7.27–7.01(m,3H),2.99–2.73(m,3H),2.69–2.61(m,1H),2.45–2.35(m,1H),2.14(dd,J＝13.7,4.9Hz,1H),2.00(ddd,J＝18.2,10.0,5.7Hz,2H),1.74(tt,J＝11.6,5.7Hz,1H).MS(m/z):488.1[M-H]-。
实施例56：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(56)
步骤1：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(56.1)的合成
将6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺(52.3)(43mg,206.742μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(70mg,137.828μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(56.1)(50mg，收率53.4％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(56)的合成
将(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(56.1)(60mg,88.293μmol)加入甲醇(10mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(200mg,1.447mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液直接浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[6-(二氟甲氧基)-5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(56)(40mg，收率86.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),9.46(s,1H),7.84–6.82(m,4H),3.74(s,3H),3.11–2.92(m,2H),2.85–2.70(m,1H),2.47–2.24(m,2H),1.94(dt,J＝22.0,7.1Hz,1H).MS(m/z):524.3[M-H]-。
实施例57：N-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-6,6-二氟-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(57)
步骤1：1,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯(57.1)的合成
将2,5-二氟-4-硝基苯酚(400mg,2.284mmol)加入四氢呋喃(3mL)中，随后加入DIPEA(740mg,5.725mmol)和溴(甲氧基)甲烷(716mg,5.729mmol)。加毕，维持反应处于23℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入12mL水，并用5mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。随后用无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，将滤液进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯(57.1)(511mg)。
步骤2：2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯胺(57.2)的合成
将1,4-二氟-2-(甲氧基甲氧基)-5-硝基苯(57.1)(511mg,2.332mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入10％钯碳(103mg)。加毕，维持反应处于23℃的条件下在H2的条件下反应4.5小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤并浓缩滤液。得到产物2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯胺(57.2)(424mg)。
步骤3：N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6,6-二氟-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(57.3)的合成
将2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯胺(57.2)(139mg,734.832μmol)加入无水吡啶(1.5mL)中，加入6,6-二氟-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(200mg,487.977μmol)。加毕，维持反应处于70℃的条件下在微波中反应1.5小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6,6-二氟-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(57.3)(303mg)。
步骤4：N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6,6-二氟-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(57.4)的合成
将N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6,6-二氟-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(57.3)(303mg,538.616μmol)加入甲醇(3mL)，并向其中加入4N的氢氧化钠水溶液(3mL)，加毕，维持反应处于60℃的条件下反应1.5小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入1N稀盐酸调节体系的pH值至3-4。加入8mL的水，并用5mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6,6-二氟-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(57.4)(211mg，收率95.9％)。
步骤5：N-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-6,6-二氟-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(57)的合成
将N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6,6-二氟-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(57.4)(211mg,516.692μmol)加入四氢呋喃(2mL)中，维持体系处于0℃的条件下缓慢加入6N的盐酸(0.7mL)，加毕，维持反应处于23℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示有产物生成。低温浓缩反应液，向其中加入15mL的水，并用5mL每次合计3次的二氯甲烷对体系进行萃取。收集并合并有机相，低温浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化和反相柱色谱纯化。得到产物N-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-6,6-二氟-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(57)(46mg，收率24.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),9.37(s,2H),7.05(d,J＝2.7Hz,1H),6.88(dd,J＝11.9,7.5Hz,1H),6.69(dd,J＝11.1,8.1Hz,1H),3.10(t,J＝14.0Hz,2H),2.58(t,J＝6.4Hz,2H),2.11(ddd,J＝20.7,13.7,6.9Hz,2H).MS(m/z):363.1[M-H]-。
实施例58：(S)-N-[6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(58)
步骤1：(S)-N-6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(58.1)的合成
将6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(2.4)(63mg,296.942μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(70mg,147.394μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(58.1)(50mg，收率52.1％)。
步骤2：(S)-N-[6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(58)的合成
将(S)-N-6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(58.1)(50mg,76.850μmol)加入甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶液，并向其中加入碳酸钾(110mg,795.913μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至3-4。加入8mL的水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[6-(二氟甲氧基-d)-5-氟-2-(甲氧基-d3)-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(58)(3mg，收率7.9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.38(s,1H),7.62(d,J＝10.3Hz,1H),7.14(d,J＝2.9Hz,1H),2.89–2.65(m,3H),2.47–2.35(m,1H),2.23–2.13(m,1H),1.82–1.69(m,1H).MS(m/z):495.2[M-H]-。
实施例59：(S)-N-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(59)
步骤1：(R)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(59.1)的合成
将2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯胺(57.2)(66mg,348.913μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(110mg,231.620μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(R)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(59.1)(90mg，收率61.9％)。
步骤2：(R)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(59.2)的合成
将(R)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(59.1)(70mg,111.533μmol)加入甲醇(3mL)，并向其中加入4N的氢氧化钠水溶液(3mL)，加毕，维持反应处于60℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至3-4。加入8mL的水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(R)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(59.2)(50mg，收率94.7％)。
步骤3：(S)-N-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(59)的合成
将(R)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-[2,5-二氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(59.2)(50mg,105.613μmol)加入四氢呋喃(10mL)中，维持体系处于0℃的条件下缓慢加入4M盐酸的1,4-二氧六环溶液(1.1mL)，加毕，维持反应处于25℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示有产物生成。低温浓缩反应液，向其中加入15mL的水，并用10mL每次合计5次的二氯甲烷对体系进行萃取。收集并合并有机相，低温浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(2,5-二氟-4-羟基苯基)-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(59)(15mg，收率27.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝12.0,7.6Hz,1H),6.60(dd,J＝10.9,8.4Hz,1H),2.83(dd,J＝45.2,16.6Hz,2H),2.59(dd,J＝17.1,4.9Hz,1H),2.39–2.30(m,1H),2.12(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),1.76–1.66(m,1H).MS(m/z):428.0[M-H]-。
实施例60：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(60)
步骤1：2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-碘吡啶(60.1)的合成
将6-氯-5-氟-2-碘吡啶-3-酚(15.000g,54.858mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，加入碳酸铯(53.622g,164.575mmol)和二氟氯乙酸钠(12.546g,82.288mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应3小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，收集有机相。随后向滤液中加入400mL水，并用100mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。用无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，将滤液进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-碘吡啶(60.1)(11.600g，收率65.4％)。
步骤2：6-氯-3-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-2-甲醛(60.2)的合成
将2-氯-5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-碘吡啶(60.1)(11.600g,35.865mmol)溶于四氢呋喃(120mL)中，降低体系的温度至-80℃，滴加异丙基氯化镁(2M,21.519mL)，滴加时间为20分钟，滴毕，自然升温至-60℃，期间共反应40分钟。降低体系的温度至-80℃，滴加N,N-二甲基甲酰胺(7.864g,107.594mmol)，共滴加20分钟。自然升温至0℃，期间共反应40分钟。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入30mL饱和柠檬酸和300mL饱和食盐水的混合溶剂中。用200mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。用无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，将滤液进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-氯-3-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-2-甲醛(60.2)(6.400g，收率79.1％)。
步骤3：2-氯-5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟吡啶(60.3)的合成
将6-氯-3-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-2-甲醛(60.2)(1.000g,4.434mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，维持反应处于0℃的条件下滴加二乙胺基三氟化硫(1.500g,9.306mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。将反应液缓慢泼入50mL饱和碳酸钠溶液中，用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。将有机相进行浓缩，并用快速液相柱色谱纯化，得到产物2-氯-5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟吡啶(60.3)(900mg，收率82.0％)。
步骤4：N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(60.4)的合成
将2-氯-5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟吡啶(60.3)(900mg,3.636mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，加入碳酸铯(3.554g,10.907mmol)，X-Phos(346mg,725.802μmol),BocNH2(638mg,5.446mmol)和Pd2(DBA)3(332mg,362.558μmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下在N2保护的条件下反应4小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得产物N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(60.4)(670mg，收率56.1％)。
步骤5：5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-胺(60.5)的合成
将N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(60.4)(670mg,2.041mmol)加入二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液浓缩后，加入30mL的饱和碳酸氢钠溶液，利用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，在浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-胺(60.5)((350mg，收率75.2％)。
步骤6：(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(60.6)的合成
将5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-胺(60.5)(80mg,350.694μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(100mg,210.563μmol)。加毕，维持反应处于120℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(60.6)(40mg，收率28.5％)。
步骤7：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(60)的合成
将(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(60.6)(40mg,60.008μmol)加入甲醇(2mL)，并向其中加入碳酸钾(138mg,998.509μmol)的水溶液(1mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至3-4。加入8mL的水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(60)(15mg，收率48.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),10.87(s,1H),7.95(d,J＝10.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝106.4,47.5,30.8Hz,3H),2.91–2.72(m,3H),2.49–2.36(m,1H),2.18(dd,J＝13.7,5.1Hz,1H),1.78(td,J＝12.9,6.0Hz,1H).MS(m/z):511.0[M-H]-。
实施例61：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(61)
步骤1：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(61.1)的合成
将5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟吡啶-2-胺(60.5)(80mg,350.694μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(100mg,196.897μmol)。加毕，维持反应处于120℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(61.1)(80mg，收率58.1％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(61)的合成
将(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(61.1)(80mg,114.361μmol)加入甲醇(2mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(158mg,1.143mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液降至20℃，随后加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至4-6，加入8mL水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱和反向柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-氟-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(61)(25mg，收率40.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),10.94(s,1H),7.93(d,J＝10.2Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.25–6.81(m,3H),2.94(ddd,J＝23.6,21.1,10.6Hz,3H),2.48–2.39(m,2H),1.98(ddd,J＝17.6,11.1,6.3Hz,1H).MS(m/z):544.0[M-H]-。
实施例62：(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(62)
步骤1：(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(62.1)的合成
将(6S)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(55.4)(600mg,932.245μmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(62.1)(250mg，收率41.7％)。
步骤2：(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(62)的合成
将(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(62.1)(250mg,388.435μmol)加入甲醇(5mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(540mg,3.907mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应体系温度至20℃，加入5mL水，并用饱和柠檬酸调节体系的pH值至4-6，随后用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对将反应液进行萃取。收集并合并有机相后，将有机相浓缩，并利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(62)(94mg，收率49.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),9.92(s,1H),7.16(d,J＝42.9Hz,3H),3.05–2.72(m,3H),2.65(d,J＝15.1Hz,1H),2.41(s,1H),2.07(d,J＝48.1Hz,3H),1.76(s,1H).MS(m/z):488.1[M-H]-。
实施例63：(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(63)
步骤1：(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(63.1)的合成
将(6S)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-(2,2-二氟环丙基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(55.4)(600mg,932.245μmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(63.1)(200mg，收率33.3％)
步骤2：(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(63)的合成
将(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(63.1)(200mg,310.748μmol)加入甲醇(5mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(420mg,3.039mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应体系温度至20℃，加入5mL水，并用饱和柠檬酸调节体系的pH值至4-6，用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对将反应液进行萃取。收集并合并有机相后，将有机相浓缩，并利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(6R)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6R)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(6S)-N-[4-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2,5-二氟苯基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(63)(120mg，收率78.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),9.92(s,1H),7.16(d,J＝42.9Hz,3H),3.05–2.72(m,3H),2.65(d,J＝15.1Hz,1H),2.41(s,1H),2.07(d,J＝48.1Hz,3H),1.76(s,1H).MS(m/z):488.1[M-H]-。
实施例64：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(64)
步骤1：2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基吡啶(64.1)的合成
将6-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-酚(0.200g,900.854μmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入碳酸铯(880mg,2.701mmol)和二氟氯乙酸钠(280mg,1.813mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应3小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集有机相，向滤液中加入50mL水，并用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。用无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，将滤液进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基吡啶(64.1)(150mg，收率61.2％)。
步骤2：N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(64.2)的合成
将2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基吡啶(64.1)(0.150g,551.432μmol)加入1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(540mg,1.657mmol)，Xant-Phos(70mg,120.978μmol)、BocNH2(100mg,853.636μmol)和Pd2(DBA)3(51mg,55.694μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在N2保护的条件下反应12小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(64.2)(90mg，收率52.9％)。
步骤3：5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(64.3)的合成
将N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(64.2)(90mg,291.968μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(333mg,2.920mmol)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，加入30mL的饱和碳酸氢钠溶液，利用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，在浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(64.3)(30mg，收率49.4％)。
步骤4：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(64.4)的合成
将5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(64.3)(80mg,384.361μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(120mg,252.676μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，随后利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(64.4)(100mg，收率61.2％)。
步骤5：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(64)的合成
将(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(64.4)(90mg,139.191μmol)加入甲醇(10mL)，并向其中加入碳酸钾(200mg,1.447mmol)的水溶液(2mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，随后加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至3-5。加入8mL的水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-氟-6-甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(64)(20mg，收率29.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),10.51(s,1H),7.69(d,J＝11.5Hz,1H),7.27(d,J＝3.0Hz,1H),7.00-6.85(t,J＝71.9Hz,1H),3.72(s,3H),2.90–2.75(m,3H),2.70(d,J＝10.5Hz,1H),1.70(d,J＝7.4Hz,1H),1.2(d,J＝7.4Hz,1H).MS(m/z):490.6[M-H]-。
实施例65：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(65)
步骤1：(R)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇或(S)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(65.1)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(23.7)(6.200g,22.818mmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(R)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇或(S)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(65.1)(3.503g，收率42.7％)。
步骤2：(R)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(S)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(65.2)的合成
将(R)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇或(S)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(65.1)(1.000g,2.783mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(1.000g,8.584mmol)。加毕，缓慢升温至0℃，总共反应1小时。TLC监测显示有产物生成。将反应液旋干后，向体系中加入二氯甲烷(40mL)，并维持反应处于0℃的条件下加入草酰氯(3.532g,27.827mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(205mg,2.805mmol)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应体系泼入冰水中淬灭，用50mL每次合计2次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后收集滤液。浓缩滤液后，用快速液相柱色谱纯化。得到产物(R)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(S)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(65.2)(100mg，收率7.8％)。
步骤3：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(65.3)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(60mg,307.512μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(R)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(S)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(65.2)(100mg,218.402μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下反应5小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(65.3)(100mg，收率74.3％)。
步骤4：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(65)的合成
将(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(65.3)(100mg,162.199μmol)加入甲醇(8mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(225mg,1.628mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(65)(30mg，收率40.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.98(s,1H),7.39–6.95(m,4H),5.95(s,1H),2.78–2.66(m,4H),1.97–1.88(m,1H),1.61(td,J＝12.8,6.3Hz,1H).MS(m/z):460.7[M-H]-。
实施例66：(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(66)
步骤1：(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(66.1)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.6)(65mg,304.953μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(R)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(S)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(65.2)(90mg,196.562μmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下在微波中反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(66.1)(60mg，收率48.1％)。
步骤2：(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(66)的合成
将(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(66.1)(60mg,94.554μmol)加入甲醇(8mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(131mg,947.860μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至3-4。利用10mL每次合计2次的乙酸乙酯对体系进行萃取，将有机相浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(66)(10mg，收率22.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),10.25(s,1H),7.62(d,J＝11.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.9Hz,1H),5.96(s,1H),2.84–2.71(m,2H),2.68–2.54(m,2H),1.94(dd,J＝12.7,4.3Hz,1H),1.65(td,J＝12.5,5.9Hz,1H).MS(m/z):479.0[M-H]-。
实施例67：6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(羟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(67)
步骤1：[6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]甲醇(67.1)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛(47.1)(0.700g,1.981mmol)溶于甲醇(10mL)中，维持反应处于0℃的条件下加入NaBH4(100mg,2.643mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中缓慢加入1mL饱和氯化铵溶液，反应10分钟以淬灭反应。浓缩反应液后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物[6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]甲醇(67.1)(600mg，收率85.2％)。
步骤2：[6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]乙酸甲酯(67.2)的合成
将[6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]甲醇(67.1)(600mg,1.688mmol)溶于吡啶(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合溶剂中，维持反应处于0℃的条件下加入乙酸酐(517mg,5.064mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入100mL水中，用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物[6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]乙酸甲酯(67.2)(600mg，收率89.4％)。
步骤3：[3-氯磺酰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]乙酸甲酯(67.3)的合成
将[6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]乙酸甲酯(67.2)(600mg,1.510mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，维持温度在-40°的条件下加入氯磺酸(439mg,3.767mmol)。加毕，维持反应处于0℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。维持温度在0℃的条件下加入草酰氯(1.916g,15.097mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(110mg,1.505mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，加入100g的碎冰中，用3次每次50mL的二氯甲烷对反应体系进行萃取。合并有机相，利用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩滤液，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物[3-氯磺酰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]乙酸甲酯(67.3)(600mg，收率80.1％)。
步骤4：[6-(二氟甲基)-3-[[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨磺酰基]-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]乙酸甲酯(67.4)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.6)(450mg,2.111mmol)溶于无水吡啶(3mL)中，加入[3-氯磺酰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]乙酸甲酯(67.3)(600mg,1.210mmol)。加毕，维持反应处于120°的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物[6-(二氟甲基)-3-[[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨磺酰基]-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]乙酸甲酯(67.4)(600mg，收率73.7％)。
步骤5:6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(羟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(67)的合成
将[6-(二氟甲基)-3-[[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]氨磺酰基]-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-基]乙酸甲酯(67.4)(100mg,148.670μmol)加到甲醇(2mL)中，加入一水合氢氧化锂(37mg,881.708μmol)的水溶液(2mL)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，向反应液中加入3mL的饱和氯化铵溶液。将反应体系浓缩后利用反向柱色谱纯化。得到产物6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(羟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(67)(35mg，收率49.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),10.16(s,1H),7.60(d,J＝11.6Hz,1H),7.41(d,J＝3.0Hz,1H),5.95(t,J＝56.7Hz,1H),4.95(t,J＝5.1Hz,1H),3.31(d,J＝5.0Hz,2H),2.73–2.60(m,1H),2.48–2.30(m,3H),1.81(dt,J＝12.2,4.4Hz,1H),1.52(ddd,J＝12.8,10.4,5.9Hz,1H).MS(m/z):474.9[M-H]-
实施例68：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲氧基亚氨基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(68)
步骤1：1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-醇(68.1)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-酮(23.6)(5.000g,17.280mmol)溶于甲醇(50mL)中，维持反应处于0℃的条件下加入NaBH4(600mg,15.860mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入150mL饱和氯化铵溶液中，用100mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，浓缩有机相后，得到粗产物1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-醇(68.1)(5.500g)。
步骤2：[1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-基]乙酸酯(68.2)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-醇(68.1)(5.000g,17.161mmol)溶于吡啶(30mL)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合溶剂中，维持反应处于0℃的条件下加入乙酸酐(5.256g,51.482mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋蒸除去吡啶后，将反应液泼入200mL水中，用100mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物[1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-基]乙酸酯(68.2)(5.300g，收率92.6％)。
步骤3：[3-氯磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-基]乙酸酯(68.3)的合成
将[1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-基]乙酸酯(68.2)(5.300g,15.897mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，维持温度在-40°的条件下加入氯磺酸(5.187g,44.511mmol)。加毕，维持反应处于0℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。维持温度在0℃的条件下加入草酰氯(20.177g,158.968mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.162g,15.897mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，加入100g的碎冰中，用3次每次50mL的二氯甲烷对反应体系进行萃取。合并有机相，利用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩滤液，利用快速液相柱色谱纯化。得产物[3-氯磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-基]乙酸酯(68.3)(6.200g，收率90.3％)。
步骤4：[3-[(4-溴-2,5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-基]乙酸酯(68.4)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(3.882g,18.661mmol)溶于无水吡啶(10mL)中，加入[3-氯磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-基]乙酸酯(68.3)(6.200g,14.355mmol)。加毕，维持反应处于100°的条件下反应6小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物[3-[(4-溴-2,5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-基]乙酸酯(68.4)(6.500g,10.771mmol,收率75.0％)。
步骤5:N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(68.5)的合成
将[3-[(4-溴-2,5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-6-基]乙酸酯(68.4)(6.000g,9.943mmol)加到甲醇(60mL)中，加入一水合氢氧化锂(835mg,19.898mmol)的水溶液(30mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，向反应液中加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至6-7。随后过滤，收集滤饼。得到粗产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(68.5)(5.200g)。
步骤6:N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氧代-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(68.6)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(68.5)(2.500g,4.453mmol)加到二氯甲烷(50mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(5.666g,13.359mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应12小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液和30mL饱和亚硫酸氢钠溶液。用30mL每次合计3次的二氯甲烷对体系进行萃取。收集并合并有机相。随后有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氧代-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(68.6)(1.200g，收率48.2％)。
步骤7:N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲氧基亚氨基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(68.7)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氧代-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(68.6)(1.000g,1.788mmol)加到乙醇(15mL)中，加入O-甲基羟胺盐酸盐(269mg,3.221mmol)和碳酸钠(758mg,7.152mmol)。加毕，维持反应处于45℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至6-7。向体系中加入50mL水，并用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。用无水硫酸钠干燥有机相后，过滤并收集滤液。将滤液浓缩后，得到粗产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲氧基亚氨基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(68.7)(1.000g)。
步骤8:N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲氧基亚氨基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(68)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲氧基亚氨基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(68.7)(1.000g,1.699mmol)加到甲醇(24mL)中，加入碳酸钾(1.174g,8.497mmol)的水溶液(8mL)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，向反应液中加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至6-7，用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，将有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱和反向柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲氧基亚氨基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(68)(0.016g,36.845μmol,收率2.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),10.15(s,1H),7.69(dd,J＝9.7,6.4Hz,1H),7.34–7.18(m,2H),3.76(s,3H),3.30(s,2H),2.69–2.57(m,4H).MS(m/z):431.9；433.9[M-H]-
实施例69：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(69)
步骤1：5-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(69.1)的合成
将3-溴-5-甲氧基-2-甲基吡啶(69.1)(5.000g,24.747mmol)加入1,4-二氧六环(50mL)中，加入醋酸钾(6.063g,61.866mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.811g,2.475mmol)和联硼酸频那醇酯(18.85g,74.213mmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在N2保护的条件下反应12小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(69.1)(6.000g，收率97.3％)。
步骤2:5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-醇(69.2)的合成
将5-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(69.1)(5.000g,20.071mmol)加到四氢呋喃(5mL)中，维持体系处于0℃的条件下加入双氧水(4.750g,41.912mmol,纯度30％)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应体系的温度至0℃，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-醇(69.2)(1.450g，收率51.9％)。
步骤3:6-溴-5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-醇(69.3)的合成
将5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-醇(69.2)(300mg,2.156mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，维持体系处于0℃的条件下加入N-溴代丁二酰亚胺(500mg,2.809mmol)。加毕，维持反应处于0℃的条件下反应3小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应体系的温度至0℃，向反应液中加入20mL的饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应。用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-溴-5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-醇(69.3)(400mg，收率85.1％)。
步骤4:2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶(69.4)的合成
将6-溴-5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-醇(69.3)(600mg,2.752mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(2.160g,6.629mmol)和二氟氯乙酸钠(850mg,5.575mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应3小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液。向滤液中加入100mL水，并用100mL每次合计2次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。用无水硫酸钠干燥有机相。过滤后，将滤液进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶(69.4)(500mg，收率67.8％)。
步骤5：N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(69.5)的合成
将2-溴-5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶(69.4)(200mg,746.115μmol)加入1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(490mg,1.504mmol，Xant-Phos(64mg,110.609μmol),BocNH2(220mg,1.878mmol)和Pd2(DBA)3(68mg,74.259μmol)。加毕，维持反应处于50℃的条件下在N2保护的条件下反应1小时。LCMS监测显示有产物生成。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(69.5)(200mg，收率88.1％)。
步骤6：5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺(69.6)的合成
将N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(69.5)(120mg,394.362μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，随后加入三氟乙酸(600mg,5.262mmol)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应3小时。TLC监测显示反应完全。浓缩反应液，向体系中加入5mL水，加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH值至7-8，利用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，在浓缩有机相后，得到粗产物5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺(69.6)(50mg)。
步骤7：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(69.7)的合成
将5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺(69.6)(48mg,235.094μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(90mg,177.208μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(69.7)(80mg，收率66.8％)。
步骤8：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(69)的合成
将(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(69.7)(80mg,118.415μmol)加入甲醇(10mL)，并向其中加入碳酸钾(200mg,1.447mmol)的水溶液(2mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至5-6。加入8mL的水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(69)(6mg，收率9.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.55(s,1H),7.44–6.81(m,4H),3.78(s,3H),3.01(dd,J＝30.2,16.5Hz,3H),2.61(dd,J＝6.1,4.1Hz,1H),2.46–2.38(m,1H),2.23(s,3H),2.03–1.86(m,1H).MS(m/z):520.1[M-H]-。
实施例70：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-二氧代-1,4,5,7-四氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰胺(70)
步骤1：3-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-2-甲酸甲酯(70.1)的合成
将3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(20.00g,98.029mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)，维持反应处于0℃的条件下，向反应液中加入NaH(7.842g,196.058mmol,纯度60％)，加毕，维持反应处于0℃的条件下反应30分钟。维持反应处于0℃的条件下，向反应液中加入对甲苯磺酰氯(28.033g,147.044mmol)，共滴加30分钟。维持反应处于20℃的条件下反应15小时。TLC监测显示反应完全。将反应液倒入1L饱和氯化铵溶液中，用200mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物3-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-2-甲酸甲酯(70.1)(35.00g，收率99.7％)。
步骤2：1-(对甲苯磺酰基)-3-乙烯基吡咯-2-甲酸甲酯(70.2)的合成
将3-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-2-甲酸甲酯(70.1)(17.000g,47.459mmol)加入1,4-二氧六环(200mL)中，加入碳酸钾(16.398g,118.646mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.736g,2.373mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(14.619g,94.917mmol)和水(20mL)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在N2保护的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(对甲苯磺酰基)-3-乙烯基吡咯-2-甲酸甲酯(70.2)(13.500g，收率93.2％)。
步骤3：3-(2-羟乙基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-2-甲酸甲酯(70.3)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-3-乙烯基吡咯-2-甲酸甲酯(70.2)(13.500g,44.212mmol)加入四氢呋喃(100mL)中，维持反应处于0℃的条件下，向反应液中滴加9-BBN(131.7g,530.505mmol,0.5M,1.061L)，共滴加2小时。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应6小时。维持反应处于0℃的条件下，向反应液中滴加双氧水(200.5g,1.768mol,纯度30％)，共滴加1小时。在1小时内滴加NaOH(70.7g,1.768mol)的水溶液(1L)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液至淀粉碘化钾试纸不变色。旋蒸反应液除去四氢呋喃，用500mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。对有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物3-(2-羟乙基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-2-甲酸甲酯(70.3)(8.000g，收率56.0％)。
步骤4：2-[2-(羟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-基]乙醇(70.4)的合成
将3-(2-羟乙基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-2-甲酸甲酯(70.3)(1.000g,3.092mmol)加入四氢呋喃(20mL)中，维持反应处于N2保护和0℃的条件下，向反应液中加入氢化铝锂(200mg,5.270mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应3小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中依次加入0.2mL水，0.2mL15％的氢氧化钠溶液，0.6mL水以淬灭反应。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到红色固体产物2-[2-(羟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-基]乙醇(70.4)(700mg，收率76.6％)。
步骤5：3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯(70.5)的合成
将2-[2-(羟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯-3-基]乙醇(70.4)(500mg,1.693mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，维持反应处于0℃的条件下，向反应液中加入三溴化磷(1.375g,5.079mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。得到产物3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯(70.5)(700mg，收率按100％计)的N,N-二甲基甲酰胺溶液。
步骤6：1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯(70.6)的合成
向3-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-1-(对甲苯磺酰基)吡咯(70.5)(700mg,1.662mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸铯(8.123g,24.932mmol)和硫化钠(1.946g,24.932mmol)，维持反应处于20℃的条件下反应4小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入100mL水中，用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。随后将有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯(70.6)(200mg，收率41.0％)。
步骤7：1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰氯(70.7)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯(70.6)(50mg,170.414μmol)溶于乙腈(10mL)中，随后维持温度在-40°的条件下加入氯磺酸(60mg,514.915μmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，并向反应体系中加入10mL的二氯甲烷，维持温度在0℃的条件下加入草酰氯(441mg,3.474mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(39mg,533.560μmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰氯(70.7)(50mg，收率73.3％)。
步骤8：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰胺(70.8)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(50mg,240.381μmol)溶于无水吡啶(10mL)中，加入1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰氯(70.7)(50mg,127.579μmol)。加毕，维持反应处于110°的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰胺(70.8)(40mg，收率55.6％)。
步骤9：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-二氧代-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰胺(70.9)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰胺(70.8)(40mg,70.991μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，维持反应处于0℃的条件下，向反应液中加入mCPBA(30mg,173.847μmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液至淀粉碘化钾试纸不变色。向反应液中加入10mL水，用20mL每次合计3次的二氯甲烷对体系进行萃取。收集并合并有机相。对有机相浓缩后，得到粗产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-二氧代-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰胺(70.9)(40mg)。
步骤10：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-二氧代-1,4,5,7-四氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰胺(70)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-二氧代-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰胺(70.9)(40mg,67.176μmol)加入甲醇(2mL)，并向其中加入碳酸钾(200mg,1.447mmol)的水溶液(2mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示有产物生成。降低反应液温度至20℃，加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至7。加入8mL的水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用反相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6,6-二氧代-1,4,5,7-四氢硫代吡喃并[3,4-b]吡咯-3-磺酰胺(70)(1mg，收率3.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.43(s,1H),7.21(s,2H),4.27(s,2H),3.30(s,2H),3.01(s,2H).MS(m/z):438.9；440.9[M-H]-。
实施例71：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(71)
步骤1：(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(71.1)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(38.2)(8.000g,22.320mmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(71.1)(2.900g，收率36.3％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)的合成
将(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(71.1)(1.500g,4.185mmol)溶于乙腈(20mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(1.463g,12.555mmol)。加毕，维持反应处于-40℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下加入氯化亚砜(10mL)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，缓慢滴加入50g碎冰中。用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(1.500g，收率78.4％)。
步骤3：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(71.3)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(84mg,430.517μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(150mg,328.281μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(71.3)(0.150g，收率74.2％)。
步骤4：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(71)的合成
将(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(71.3)(0.150g,243.673μmol)加入甲醇(9mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(169mg,1.223mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，随后加入1N稀盐酸调节体系的pH值至5-6，用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相后，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤并旋干滤液后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(71)(0.050g，收率44.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.88(s,1H),7.42–7.01(m,4H),6.11(t,J＝55.0Hz,1H),2.62(dt,J＝18.9,9.9Hz,3H),2.41–2.32(m,1H),2.03(dd,J＝13.2,2.1Hz,1H),1.58(td,J＝13.5,6.0Hz,1H).MS(m/z):460.0[M-H]-。
实施例72：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲基磺酰基-1,4,5,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰胺的制备(72)
步骤1：6-苄基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鎓(72.1)的合成
将1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.000g,42.324mmol)加入乙腈(100mL)中，向反应液中加入溴化苄(18.097g,105.811mmol)，加毕，维持反应处于100℃的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩，向体系中加入100mL的乙酸乙酯并进行打浆操作。过滤，收集滤饼。得到粗产物6-苄基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鎓(72.1)(12.200g)。
步骤2：6-苄基-1,4,5,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶(72.2)的合成
将6-苄基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-鎓(72.1)(12.200g,42.190mmol)加入甲醇(100mL)中，维持反应处于0℃的条件下，向反应液中加入NaBH4(4.000g,105.731mmol)，加毕，维持反应处于20℃的条件下反应4小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液倒入200mL水中，用100mL每次合计3次的二氯甲烷对体系进行萃取。收集并合并有机相，浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-苄基-1,4,5,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶(72.2)(9.200g)。
步骤3：6-苄基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶(72.3)的合成
将6-苄基-1,4,5,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶(72.2)(8.000g,37.684mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中，维持反应处于0℃的条件下，向反应液中加入NaH(3.014g,75.369mmol,纯度60％)，加毕，维持反应处于0℃的条件下向反应液中加入对甲苯磺酰氯(14.369g,75.369mmol)。随后维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液倒入500mL饱和氯化铵溶液中，用200mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-苄基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶(72.3)(6.500g，收率47.1％)。
步骤4：1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶(72.4)的合成
将6-苄基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶(72.3)(6.500g,17.737mmol)加入1,2-二氯乙烷(50mL)中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(5.072g,35.473mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应8小时。将反应液旋干后，向反应体系中加入甲醇(50mL)。加毕，维持反应体系处于60℃的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶(72.4)(2.700g，收率55.1％)。
步骤5：6-甲基磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶(72.5)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶(72.4)(1.000g,3.619mmol)加入二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(1.098g,10.856mmol)。加毕，维持反应处于0℃的条件下向反应体系中加入甲磺酸酐(1.261g,7.237mmol)。加毕，维持反应体系处于20℃的条件下反应6小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-甲基磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶(72.5)(0.500g，收率39.0％)。
步骤6：6-甲基磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰氯(72.6)的合成
将6-甲基磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶(72.5)(0.400g,1.129mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(658mg,5.647mmol)。加毕，维持反应处于-40℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。维持反应处于-40℃的条件下加入草酰氯(2mL)，升高反应体系温度至0℃并分批缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。加毕，将反应体系缓慢升温至25℃并反应11小时。TLC监测显示反应完全。将反应液降温至20℃，缓慢滴加入50g碎冰中。用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物6-甲基磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰氯(72.6)(0.450g，收率88.0％)。
步骤7：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲基磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰胺(72.7)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(119mg,572.106μmol)加入无水吡啶(2mL)中，加入6-甲基磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰氯(72.6)(0.200g,441.547μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲基磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰胺(72.7)(0.270g，收率97.9％)。
步骤8：N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲基磺酰基-1,4,5,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰胺(72)的合成
将N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲基磺酰基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰胺(72.7)(0.270g,432.349μmol)加入甲醇(10mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(299mg,2.163mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入1N稀盐酸调节体系的pH值至5-6，用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相后，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤并旋干滤液后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-甲基磺酰基-1,4,5,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶-3-磺酰胺(72)(0.116g，收率57.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),10.19(s,1H),7.69(dd,J＝9.7,6.4Hz,1H),7.35–7.22(m,2H),4.19(s,2H),3.37(t,J＝5.7Hz,2H),2.91(s,3H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H).MS(m/z):467.8；469.8[M-H]-。
实施例73：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(73)
步骤1：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(73.1)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(60mg,307.512μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(80mg,157.518μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(73.1)(100mg，收率95.2％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(73)的合成
将(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(73.1)(100mg,150.030μmol)加入甲醇(2mL)，并向其中加入碳酸钾(270mg,1.954mmol)的水溶液(2mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入3mL的饱和氯化铵溶液并充分搅拌，向体系中加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至5-6，加入8mL的水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(73)(30mg，收率39.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.98(s,1H),7.45–6.80(m,5H),3.02(q,J＝17.2Hz,2H),2.80–2.64(m,1H),2.46–2.30(m,2H),2.05–1.86(m,1H).MS(m/z):511.0[M-H]-。
实施例74：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(74)
步骤1：6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛肟(74.1)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛(47.1)(1.800g,5.094mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入盐酸羟胺(1.661g,23.909mmol)和碳酸钠(2.558g,24.139mmol)。加毕，维持反应处于40℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。过滤后将滤液进行浓缩即得粗产物6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛肟(74.1)(1.000g)。
步骤2：6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(74.2)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-甲醛肟(74.1)(1.000g,2.714mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，随后加入羰基二咪唑(4.181g,25.787mmol)。加毕，维持反应处于60℃的条件下反应4小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(74.2)(0.660g，收率69.4％)。
步骤3：(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(74.3)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(74.2)(0.660g,217.171μmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(74.3)(263mg，收率39.8％)。
步骤4：(S)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(74.4)的合成
将(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(74.3)(200mg,570.805μmol)溶于乙腈(2mL)中，维持温度在-40°的条件下加入氯磺酸(200mg,1.716mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩。向反应液中加入3mL的二氯甲烷，维持温度在0℃的条件下加入草酰氯(732mg,5.767mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(41mg,560.922μmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(74.4)(160mg，收率62.4％)。
步骤5：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(74.5)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(60mg,288.457μmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(74.4)(80mg,178.217μmol)。加毕，维持反应处于110°的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(74.5)(100mg，收率90.4％)。
步骤6：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(74)的合成
将(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(74.5)(100mg,161.178μmol)加到甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(267mg,1.932mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入3mL的饱和氯化铵溶液，用柠檬酸调节体系的pH值至5-6左右。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(74)(32mg，收率42.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),10.16(s,1H),7.55(s,1H),7.22(t,J＝8.6Hz,2H),6.35(t,J＝54.9Hz,1H),2.91(q,J＝16.1Hz,3H),2.60–2.53(m,1H),2.15(dd,J＝13.2,3.9Hz,1H),1.81(td,J＝12.6,5.5Hz,1H).MS(m/z):464.1；466.1[M-H]-
实施例75：(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(75)
步骤1：(S)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈或(R)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(75.1)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(25.12)(3.700g,10.044mmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈或(R)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(75.1)(1.710g，收率46.2％)。
步骤2：(S)-6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(75.2)的合成
将(S)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈或(R)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(75.1)(800mg,2.172mmol)溶于乙腈(30mL)中，随后维持温度在-40°的条件下加入氯磺酸(770mg,6.608mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩。向反应液中加入40mL的二氯甲烷，维持温度在0℃的条件下加入草酰氯(2.754g,21.698mmol)，滴加N,N-二甲基甲酰胺(300mg,4.104mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(75.2)(1.000g，收率98.6％)。
步骤3：(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(75.3)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(83mg,425.392μmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(75.2)(100mg,214.187μmol)。加毕，维持反应处于110°的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(75.3)(128mg，收率95.5％)。
步骤4：(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(75)的合成
将(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(75.3)(118mg,188.639μmol)加到甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(338mg,2.446mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入3mL的饱和氯化铵溶液，用柠檬酸调节体系的pH值至5-6左右。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(75)(28mg，收率31.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.04(s,1H),7.42–7.00(m,4H),3.19–3.06(m,2H),2.92(dd,J＝16.9,4.7Hz,1H),2.59(dt,J＝10.4,7.1Hz,1H),2.42–2.31(m,1H),2.01(td,J＝12.6,5.6Hz,1H).MS(m/z):470.2[M-H]-
实施例76：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(76)
步骤1：(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(76.1)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(74.2)(0.660g,217.171μmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(76.1)(287mg，收率87.0％)。
步骤2：(S)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(76.2)的合成
将(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-腈(76.1)(230mg,656.426μmol)溶于乙腈(20mL)中，随后维持温度在-40°的条件下加入氯磺酸(229mg,1.965mmol)。加毕，维持反应处于-40℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩。向反应液中加入3mL的二氯甲烷，维持温度在0℃的条件下加入草酰氯(1.420g,11.190mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(83mg,1.136mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(76.2)(170mg，收率57.7％)。
步骤3：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(76.3)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(50mg,240.381μmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(76.2)(50mg,111.386μmol)。加毕，维持反应处于110°的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(76.3)(54mg，收率78.1％)。
步骤4：(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(76)的合成
将(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(76.3)(54mg,87.036μmol)加到甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(121mg,875.505μmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入3mL的饱和氯化铵溶液，用柠檬酸调节体系的pH值至6-7左右。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(76)(16mg，收率39.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.17(s,1H),7.66(dd,J＝9.5,6.3Hz,1H),7.32–7.19(m,2H),6.36(t,J＝54.8Hz,1H),2.94–2.83(m,2H),2.64–2.55(m,2H),2.21–2.12(m,1H),1.83(ddd,J＝12.5,6.2,2.8Hz,1H).MS(m/z):464.4；466.4[M-H]-
实施例77：(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(77)
步骤1：(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(77.1)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(70mg,358.764μmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(74.4)(80mg,178.217μmol)。加毕，维持反应处于110°的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(77.1)(100mg，收率92.4％)。
步骤2：(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(77)的合成
将(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(77.1)(100mg,164.597μmol)加到甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(227mg,1.642mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入2mL的饱和氯化铵溶液，用柠檬酸调节体系的pH值至6-7左右。将反应液进行浓缩，并利用反相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(77)(27mg，收率35.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.99(s,1H),7.39–7.00(m,4H),6.36(t,J＝54.8Hz,1H),2.99–2.81(m,3H),2.57(dt,J＝4.7,4.1Hz,1H),2.16(dd,J＝13.6,5.3Hz,1H),1.82(td,J＝12.6,5.4Hz,1H).MS(m/z):452.4[M-H]-
实施例78：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(78)
步骤1：2-氯-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(78.1)的合成
将5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(20.00g,89.901mmol)加入1,4-二氧六环(400mL)中，加入醋酸钾(26.469g,269.703mmol)，Pd(dppf)Cl2(3.289g,4.495mmol)和联硼酸频那醇酯(45.659g,179.802mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下在N2保护的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到粗产物2-氯-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(78.1)(50.00g)。
步骤2:6-氯-5-甲氧基吡啶-3-醇(78.2)的合成
将2-氯-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(78.1)(45.000g,166.956mmol)加到四氢呋喃(225mL)中，维持体系处于0℃的条件下加入双氧水(56.765g,500.869mmol,纯度30％)。加毕，继续加入NaOH(20.033g,500.869mmol)的水溶液(225mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应4小时。TLC监测显示反应完全。降低反应体系的温度至0℃，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。向体系中加入NaOH水溶液调节体系的pH值至12，用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃杂。收集水相。向水相中加入2N的盐酸调节体系的pH值至6-7，用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，过滤并将滤液进行浓缩。得到粗产物6-氯-5-甲氧基吡啶-3-醇(78.2)(5.300g)。
步骤3:2-溴-6-氯-5-甲氧基吡啶-3-醇(78.3)的合成
将6-氯-5-甲氧基吡啶-3-醇(78.2)(4.300g,20.750mmol)加到乙腈(100mL)中，维持体系处于0℃的条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(3.324g,18.675mmol)。加毕，维持反应处于25℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应体系的温度至0℃，将反应液中泼入150mL的冰水中。用100mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到粗产物2-溴-6-氯-5-甲氧基吡啶-3-醇(78.3)(5.100g)。
步骤4:2-溴-6-氯-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基吡啶(78.4)的合成
将2-溴-6-氯-5-甲氧基吡啶-3-醇(78.3)(4.600g,19.290mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加入碳酸铯(15.713g,48.225mmol)和二氟氯乙酸钠(5.882g,38.580mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应3小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液。向滤液中加入100mL水，并用100mL每次合计2次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。将有机相进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物2-溴-6-氯-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基吡啶(78.4)(3.500g，收率62.9％)。
步骤5:6-氯-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醛(78.5)的合成
将2-溴-6-氯-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基吡啶(78.4)(2.000g,6.932mmol)加入四氢呋喃(25mL)中，维持反应处于-78℃的条件下，在N2保护的条件下缓慢滴加正丁基锂(133mg,2.076mmol)。加毕，维持反应处于-78℃的条件下反应30分钟。继续维持反应处于-78℃且N2保护的条件下滴加N,N-二甲基甲酰胺(316mg,4.323mmol)。加毕，自然升温至0℃，共反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入20mL的饱和氯化铵溶液中，并用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。将有机相进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到黄色固体产物6-氯-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醛(78.5)(287mg，收率17.4％)。
步骤6:2-氯-5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶(78.6)的合成
将6-氯-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醛(78.5)(270mg,1.136mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，随后维持反应处于5℃的条件下，加入二乙胺基三氟化硫(549mg,3.406mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入10mL的饱和碳酸氢钠溶液中，并用20mL每次合计2次的二氯甲烷对体系进行萃取。收集并合并有机相。将有机相进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物2-氯-5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶(78.6)(100mg，收率33.9％)。
步骤7：N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(78.7)的合成
将2-氯-5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶(78.6)(80mg,308.184μmol)加入1,4-二氧六环(4mL)中，加入碳酸铯(301mg,923.826μmol)，Xant-Phos(29mg,60.833μmol)、BocNH2(72mg,614.618μmol)和Pd2(DBA)3(28mg,30.577μmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下在N2保护的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(78.7)(80mg，收率76.3％)。
步骤8：5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶-2-胺(78.8)的合成
将N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(78.7)(80mg,235.107μmol)加入二氯甲烷(1mL)中，随后加入三氟乙酸(0.5mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入5mL水和饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH值至7-8，利用5mL每次合计3次的二氯甲烷对体系进行萃取。收集并合并有机相，在浓缩有机相后，得到粗产物5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基吡啶-2-胺(78.8)(60mg)。
步骤9：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(78.9)的合成
将5-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺(69.6)(56mg,233.183μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(60mg,118.138μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(78.9)(40mg，收率47.6％)。
步骤10：(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(78)的合成
将(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(78.9)(30mg,42.160μmol)加入甲醇(2mL)，并向其中加入碳酸钾(75mg,542.668μmol)的水溶液(1mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，随后加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至6-7。加入8mL的水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲氧基)-N-[5-(二氟甲氧基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(78)(3mg，收率12.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.03(s,1H),7.51–6.62(m,5H),3.87(s,3H),2.98(dt,J＝16.3,12.8Hz,2H),2.45–2.39(m,1H),2.04–1.89(m,3H).MS(m/z):558.6[M+H]+。
实施例79：(S)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(79)
步骤1：(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)甲醇(79.1)的合成
将2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸(5.000g,18.939mmol)加入四氢呋喃(50mL)中，随后维持反应处于-10℃的条件下，加入硼烷四氢呋喃溶液(1.0M,28mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应4小时。TLC监测显示反应完全。将反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，用100mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取，收集并合并有机相，随后将有机相进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到粗产物(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)甲醇(79.1)(3.400g)。
步骤2:2-溴-4-氟-5-硝基苯甲醛(79.2)的合成
将(2-溴-4-氟-5-硝基苯基)甲醇(79.1)(6.800g,27.198mmol)加到二氯甲烷(100mL)中，随后维持体系处于0℃的条件下加入戴斯-马丁氧化剂(58.000g,136.747mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应14小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠溶液(400mL)和饱和硫代硫酸钠溶液(200mL)以淬灭反应。用200mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相后，过滤并将滤液进行浓缩。得到粗产物2-溴-4-氟-5-硝基苯甲醛(79.2)(1.980g)。
步骤3:1-溴-2-(二氟甲基)-5-氟-4-硝基苯(79.3)的合成
将2-溴-4-氟-5-硝基苯甲醛(79.2)(1.980g,7.984mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，维持反应处于0℃的条件下，加入二乙胺基三氟化硫(1.930g,11.976mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应12小时。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入50mL的饱和碳酸氢钠溶液中，并用20mL每次合计3次的二氯甲烷对体系进行萃取。收集并合并有机相。将有机相进行浓缩。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-溴-2-(二氟甲基)-5-氟-4-硝基苯(79.3)(1.500g，收率69.6％)。
步骤4：4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯胺(79.4)的合成
将1-溴-2-(二氟甲基)-5-氟-4-硝基苯(79.3)(360mg,1.333mmol)加入乙酸(3mL)中，加入铁粉(701mg,12.560mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液浓缩后，向体系中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，将有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯胺(79.4)(220mg，收率68.7％)。
步骤5：(S)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(79.5)的合成
将4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯胺(79.4)(50mg,208.316μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(29.2)(50mg,98.449μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(79.5)(60mg，收率85.7％)。
步骤6：(S)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(79)的合成
将(S)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(79.5)(60mg,84.336μmol)加入甲醇(1mL)，并向其中加入碳酸钾(116mg,839.327μmol)的水溶液(1mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和柠檬酸调节体系的pH值至6-7。加入8mL的水，并用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，旋干溶剂后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-溴-5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-6-(二氟甲氧基)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(79)(20mg，收率42.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),10.11(s,1H),7.71(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.23–6.81(m,3H),3.00(q,J＝17.5Hz,2H),2.79–2.69(m,1H),2.45–2.39(m,2H),1.99–1.87(m,1H).MS(m/z):557.1；555.1[M-H]-。
实施例80：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(80)
步骤1：6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(80.1)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(38.1)(1.000g,2.929mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，维持反应处于0℃的条件下缓慢加入碘甲烷(1.247g,8.788mmol)和NaH(234mg,5.850mmol,60％纯度)。维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入饱和氯化铵溶液(100mL)中，利用每次30mL合计3次的乙酸乙酯对水相进行萃取。合并有机相，并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(80.1)(800mg，收率76.8％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(80.2)的合成
将6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(80.1)(800mg,2.251mmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(80.2)(230mg，收率28.8％)。
步骤3：(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(80.3)的合成
将(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(80.2)(230mg,647.160μmol)溶于乙腈(3mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(300mg,2.575mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下依次加入二氯甲烷(10mL)，草酰氯(1.020g,8.037mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mg,1.368mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(80.3)(150mg，收率51.1％)。
步骤4：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(80.4)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(50mg,256.260μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(80.3)(60mg,132.185μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(80.4)(70mg，收率86.5％)。
步骤5：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(80)的合成
将(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(80.4)(70mg,114.274μmol)加入甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(158mg,1.143mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至7，将反应液浓缩，并利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(80)(28mg，收率53.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.87(s,1H),7.42–6.98(m,4H),6.11(t,J＝54.9Hz,1H),3.21(s,3H),2.66(dd,J＝28.9,16.4Hz,3H),2.43–2.28(m,1H),2.03(d,J＝12.4Hz,1H),1.67–1.49(m,1H).MS(m/z):457.1[M-H]-。
实施例81：(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(81)
步骤1：(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(81.1)的合成
将6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(38.2)(8.000g,22.320mmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(81.1)(2.000g，收率25.00％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(81.2)的合成
将(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚(81.1)(0.400g,1.116mmol)溶于乙腈(5mL)中，维持反应处于-30℃的条件下滴加氯磺酸(390mg,3.347mmol)。加毕，维持反应处于-30℃的条件下反应30分钟。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下依次加入二氯甲烷(5mL)，草酰氯(695mg,5.476mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(80mg,1.094mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应30分钟。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(81.2)(0.350g，收率68.6％)。
步骤3：(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(81.3)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.6)(175mg,821.028μmol)加入无水吡啶(1.5mL)中，随后加入(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(81.2)(0.250g,547.134μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(81.3)(0.210g，收率60.6％)。
步骤4：(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(81)的合成
将(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(81.3)(200mg,315.650μmol)加入甲醇(6mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(436mg,3.155mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入1N稀盐酸调节体系的pH值至5-6，用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相后，将有机相浓缩。利用反相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(81)(0.050g，收率33.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),10.16(s,1H),7.60(d,J＝11.6Hz,1H),7.42(d,J＝2.9Hz,1H),6.11(t,J＝54.9Hz,1H),2.72–2.55(m,2H),2.39(ddd,J＝24.1,14.7,3.9Hz,2H),2.08–2.01(m,1H),1.60(td,J＝13.3,5.8Hz,1H).MS(m/z):478.3[M-H]-。
实施例82：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(82)
步骤1：(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(82.1)的合成
将6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(80.1)(1.500g,4.394mmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(82.1)(620mg，收率39.7％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(82.2)的合成
将(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚(82.1)(600mg,1.688mmol)溶于乙腈(6mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(590mg,5.063mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，维持反应处于0℃的条件下依次加入二氯甲烷(10mL)，草酰氯(3.498g,27.557mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(342mg,4.679mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(82.2)(540mg，收率70.5％)。
步骤3：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(82.3)的合成
将4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯胺(43.3)(50mg,256.260μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(82.2)(80mg,176.247μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(82.3)(80mg，收率74.1％)。
步骤4：(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(82)的合成
将(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(80.4)(80mg,130.599μmol)加入甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(180mg,1.302mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至7，将反应液浓缩，并利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-甲氧基-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(82)(40mg，收率66.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.87(s,1H),7.39–6.98(m,4H),6.11(t,J＝55.0Hz,1H),3.22(s,3H),2.71–2.55(m,3H),2.42–2.30(m,1H),2.03(d,J＝12.0Hz,1H),1.58(td,J＝13.1,5.9Hz,1H).MS(m/z):457.0[M-H]-。
实施例83：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(83)
步骤1：5-溴-3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶(83.1)的合成
将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-醇(5.000g,24.507mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸钾(10.161g,73.522mmol)和二氟氯乙酸钠(5.605g,36.761mmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液。随后向滤液中加入100mL水，并用100mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。将有机相进行浓缩。随后利用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-溴-3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶(83.1)(4.800g，收率77.102％)。
步骤2：3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(83.2)的合成
将5-溴-3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基吡啶(83.1)(2.000g,7.873mmol)加入1,4-二氧六环(30mL)中，加入醋酸钾(2.320g,23.639mmol)，Pd(dppf)Cl2(576mg,787.204μmol)和联硼酸频那醇酯(3.000g,11.814mmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在N2保护的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。向反应体系中加入80mL的饱和氯化铵溶液，用50mL每次合计3次的乙酸乙酯进行萃取。收集并合并有机相，将有机相进行浓缩后，得到粗产物3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(83.2)(3.120g)。
步骤3:5-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-3-醇(83.3)的合成
将3-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(83.2)(3.100g,10.296mmol)加到1,4-二氧六环(30mL)中，维持体系处于0℃的条件下加入双氧水(3.488g,30.759mmol,纯度30％)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应体系的温度至0℃，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液至淀粉-碘化钾试纸不变色。用10mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-3-醇(83.3)(1.100g，收率55.9％)。
步骤4:2-溴-5-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-3-醇(83.4)的合成
将5-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-3-醇(83.3)(1.000g,5.232mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，维持体系处于0℃的条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(620mg,3.483mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。降低反应体系的温度至0℃，将反应液中泼入150mL的冰水中。用100mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。随后有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物2-溴-5-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-3-醇(83.4)(400mg，收率28.3％)。
步骤5：2-溴-5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基吡啶(83.5)的合成
将2-溴-5-(二氟甲氧基)-6-甲氧基吡啶-3-醇(83.4)(400mg,1.481mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，维持反应处于0℃的条件下缓慢加入碘甲烷(440mg,3.100mmol)和碳酸钾(430mg,3.111mmol)。维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入水(5mL)中。过滤，并收集滤饼。烘干滤饼后，得到粗产物2-溴-5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基吡啶(83.5)(360mg)。
步骤6：N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(83.6)的合成
将2-溴-5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基吡啶(83.5)(300mg,1.056mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)中，加入碳酸铯(1.032g,3.168mmol),Xant-Phos(122mg,210.848μmol)、BocNH2(254mg,4.171mmol)和Pd2(DBA)3(96mg,104.836μmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下在N2保护的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(83.6)(260mg，收率76.9％)。
步骤7：5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基吡啶-2-胺(83.7)的合成
将N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(83.6)(260mg,811.768μmol)加入二氯甲烷(2mL)中，随后加入三氟乙酸(2mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入5mL水和饱和碳酸氢钠溶液调节体系的pH值至7-8，利用5mL每次合计3次的二氯甲烷对体系进行萃取。收集并合并有机相，浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基吡啶-2-胺(83.7)(160mg，收率89.5％)。
步骤8：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(83.8)的合成
将5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基吡啶-2-胺(83.7)(40mg,181.675μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(23.17)(40mg,84.225μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(83.8)(40mg，收率72.1％)。
步骤9：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(83)的合成
将(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(83.8)(40mg,60.732μmol)加入甲醇(1mL)，并向其中加入碳酸钾(85mg,615.024μmol)的水溶液(1mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至7。浓缩反应液后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-3,6-二甲氧基-2-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(83)(18mg，收率58.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.38(s,1H),7.37(s,1H),7.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.00(t,J＝74.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),2.80(dt,J＝15.6,11.6Hz,3H),2.47–2.40(m,1H),2.16(dd,J＝13.5,4.6Hz,1H),1.82–1.71(m,1H).MS(m/z):503.3[M-H]-。
实施例84：(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(84)
步骤1：(S)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇或(R)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(84.1)的合成
将1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(8.200g,22.818mmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇或(R)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(84.1)(3.535g，收率43.1％)。
步骤2：(S)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(84.2)的合成
将(S)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇或(R)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-6-醇(84.1)(1.400g,3.896mmol)溶于乙腈(25mL)中，维持反应处于-40℃的条件下滴加氯磺酸(1.362g,11.687mmol)。加毕，缓慢升温至20℃，总共反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干后，向体系中加入二氯甲烷(30mL)，并维持反应处于0℃的条件下加入草酰氯(4.910g,38.687mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(283mg,3.872mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。浓缩反应液，并用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(84.2)(1.400g，收率78.5％)。
步骤3：(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(84.3)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.6)(84mg,394.094μmol)加入无水吡啶(1mL)中，随后加入(S)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(84.2)(0.120g,262.082μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(84.3)(0.120g,189.108μmol,收率72.2％)。
步骤4：(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(84)的合成
将(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(84.3)(0.120g,189.108μmol)加入甲醇(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(130mg,940.625μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱和反向柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-羟基-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(84)(0.005g，收率5.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),10.26(s,1H),7.63(d,J＝11.6Hz,1H),7.49(d,J＝3.0Hz,1H),5.95(s,1H),2.78(dd,J＝13.1,8.3Hz,2H),2.70–2.52(m,2H),1.94(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),1.65(td,J＝12.5,5.8Hz,1H).MS(m/z):479.1[M-H]-。
实施例85：(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(85)
步骤1：(S)-6-(二氟甲基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(85.1)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.6)(84mg,394.094μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(120mg,262.624μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-6-(二氟甲基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(85.1)(62mg，收率37.3％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(85)的合成
将(S)-6-(二氟甲基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(85.1)(62mg,97.852μmol)加入甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(135mg,976.803μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和氯化铵调节体系的pH值至7，将体系浓缩后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-三氟甲基-3-吡啶基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(85)(9mg，收率19.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.17(s,1H),7.30(d,J＝60.3Hz,2H),6.09(t,J＝55.0Hz,1H),2.70–2.62(m,3H),2.46–2.35(m,1H),2.03(d,J＝16.1,1H),1.58(td,J＝13.2,5.8Hz,1H).MS(m/z):478.0[M-H]-。
实施例86：(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(86)
步骤1：(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(86.1)的合成
将5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺(40mg,191.259μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(60mg,131.312μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(86.1)(40mg，收率48.4％)。
步骤2：(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(86)的合成
将(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(86.1)(40mg,63.532μmol)加入甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(88mg,636.731μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，随后加入饱和氯化铵调节体系的pH值至7，随后将体系浓缩后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-(二氟甲基)-N-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(86)(14mg，收率46.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),9.50(s,1H),7.29(d,J＝12.7Hz,2H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),6.10(t,J＝55.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.64(q,J＝16.3Hz,3H),2.39(t,J＝18.3Hz,1H),2.05(d,J＝12.4Hz,1H),1.63–1.51(m,1H).MS(m/z):474.0[M-H]-。
实施例87：(S)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(87)
步骤1：1-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2,5-二氟-4-硝基苯(87.1)的合成
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(2.000g,8.404mmol)加入1,4-二氧六环(40mL)中，加入碳酸钾(3.484g,25.212mmol)，Pd(dppf)Cl2(615mg,840.504μmol)和2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(3.000g,15.146mmol)和水(5mL)。加毕，维持反应处于90℃的条件下在N2保护的条件下反应4小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到粗产物1-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2,5-二氟-4-硝基苯(87.1)(3.300g)。
步骤2：2-(2,5-二氟-4-硝基苯基)乙醛(87.2)的合成
将1-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2,5-二氟-4-硝基苯(87.1)(3.300g,14.399mmol)加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,30mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液调节体系的pH值至7-8，浓缩反应液。向体系中加入30mL的水，利用30mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，在浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物2-(2,5-二氟-4-硝基苯基)乙醛(87.2)(1.500g，收率51.8％)。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟-4-硝基苯(87.3)的合成
将2-(2,5-二氟-4-硝基苯基)乙醛(87.2)(1.500g,7.458mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，维持反应处于0℃的条件下滴加二乙胺基三氟化硫(2.404g,14.916mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液缓慢泼入100mL饱和碳酸钠溶液和100mL饱和碳酸氢钠的混合溶液中，用100mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。将有机相进行浓缩，并用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟-4-硝基苯(87.3)(400mg，收率24.0％)。
步骤4：4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯胺(87.4)的合成
将1-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟-4-硝基苯(87.3)(400mg,1.793mmol)加入乙酸(5mL)中，随后加入铁粉(1.001g,17.927mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液浓缩后，向体系中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用5mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，将有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯胺(87.4)(260mg，收率75.1％)。
步骤5：(S)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(87.5)的合成
将4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯胺(87.4)(38mg,196.747μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(60mg,131.312μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，随后利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(87.5)(42mg，收率52.1％)。
步骤6：(S)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(87)的合成
将(S)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(87.5)(70mg,114.080μmol)加入甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(158mg,1.143mmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和氯化铵调节体系的pH值至7，将体系浓缩后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(87)(14mg，收率26.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.86(s,1H),7.24–7.04(m,3H),6.39–5.93(m,2H),3.12(td,J＝18.5,4.7Hz,2H),2.71–2.60(m,3H),2.44–2.35(m,1H),2.02(d,J＝15.4Hz,1H),1.64–1.52(m,1H).MS(m/z):458.0[M-H]-。
实施例88：(S)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(88)
步骤1：1-(2,5-二氟-4-硝基苯基)-3,3-二氟氮杂环丁烷(88.1)的合成
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(1.000g,4.202mmol)加入1,4-二氧六环(20mL)中，加入碳酸铯(3.423g,10.505mmol)，RuPhos(1.609g,2.780mmol)，3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.633g,12.606mmol)和Pd2(DBA)3(385mg,420.436μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在N2保护的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(2,5-二氟-4-硝基苯基)-3,3-二氟氮杂环丁烷(88.1)(200mg，收率19.0％)。
步骤2：4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯胺(88.2)的合成
将1-(2,5-二氟-4-硝基苯基)-3,3-二氟氮杂环丁烷(88.1)(200mg,799.522μmol)加入乙酸(3mL)中，加入铁粉(450mg,8.058mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液浓缩后，向体系中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用5mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，将有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯胺(88.2)(120mg，收率68.2％)。
步骤3：(S)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(88.3)的合成
将4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯胺(88.2)(44mg,199.849μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(60mg,131.312μmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在微波中反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(88.3)(40mg，收率47.6％)。
步骤4：(S)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(88)的合成
将(S)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(88.3)(40mg,62.438μmol)加入甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(87mg,629.495μmol)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，随后加入饱和氯化铵调节体系的pH值至7，随后将体系浓缩后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(88)(12mg，收率39.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.22(s,1H),7.01(d,J＝2.9Hz,1H),6.85(dd,J＝12.9,7.0Hz,1H),6.57(dd,J＝11.3,8.4Hz,1H),6.10(t,J＝55.0Hz,1H),4.32(dd,J＝12.4,10.9Hz,4H),2.62(ddd,J＝18.6,10.0,6.7Hz,3H),2.42–2.29(m,1H),2.02(d,J＝13.7Hz,1H),1.63–1.51(m,1H).MS(m/z):485.1[M-H]-。
实施例89：(S)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(89)
步骤1：(S)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈或(R)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈(89.1)的合成
将1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈(25.12)(4.700g,12.759μmol)进行超临界流体色谱拆分，得到产物(S)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈或(R)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈(89.1)(2.030g，收率43.2％)。
步骤2：(S)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(89.2)的合成
将(S)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈或(R)-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-腈(89.1)(2.000g,5.429mmol)溶于乙腈(50mL)中，维持温度在-40°的条件下加入氯磺酸(1.898g,16.288mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩。维持温度在0℃的条件下依次加入二氯甲烷(50mL)，草酰氯(6.793g,53.519mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(391mg,5.349mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(89.2)(1.800g，收率71.0％)。
步骤3：(S)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(89.3)的合成
将5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(54.6)(80mg,375.327μmol)溶于无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-氰基-1-对甲苯磺酰基-6-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(89.2)(120mg,257.024μmol)。加毕，维持反应处于110°的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(89.3)(80mg，收率48.4％)。
步骤4：(S)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(89)的合成
将(S)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1-(对甲苯磺酰基)-6-(三氟甲基)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(89.3)(80mg,124.307μmol)加到甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(171mg,1.237mmol)。加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至7左右。将反应液进行浓缩，并利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-6-氰基-N-[5-氟-2-(甲氧基-d3)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-(三氟甲基)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(89)(40mg，收率65.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),10.38(s,1H),7.68–7.48(m,2H),3.12(s,2H),3.03(dd,J＝16.8,5.1Hz,1H),2.69–2.60(m,1H),2.39(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.10–1.98(m,1H).MS(m/z):488.1[M-H]-
实施例90：(S)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(90)
步骤1：1-溴-4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯(90.1)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯酚(0.400g,1.914mmol)加入乙腈(3mL)和氘水(2mL)的混合溶剂中，随后在50℃且N2保护的条件下加入溴氟甲基膦酸二乙酯(4.088g,15.312mmol)和氘氧化钾(2.915g,15.312mmol,纯度30％)。加毕，维持反应处于50℃的条件下反应5小时。TLC监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液。将滤液进行浓缩后。利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-溴-4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯(90.1)(0.310g，收率62.3％)。
步骤2：N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(90.2)的合成
将1-溴-4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯(90.1)(0.310g,1.192mmol)加入1,4-二氧六环(6mL)中，随后加入碳酸铯(1.165g,3.577mmol)，Xant-Phos(138mg,238.500μmol),BocNH2(279mg,2.382mmol)和Pd2(DBA)3(109mg,119.033μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在N2保护的条件下反应12小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(90.2)(0.300g，收率85.0％)。
步骤3：4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯胺(90.3)的合成
将N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(90.2)(0.300g,1.013mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。在浓缩反应液后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯胺(90.3)(0.100g，收率50.3％)。
步骤4：(S)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(90.4)的合成
将4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯胺(90.3)(129mg,657.760μmol)加入无水吡啶(1mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(0.200g,437.707μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应1小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(90.4)(0.160g，收率59.3％)。
步骤5：(S)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(90)的合成
将(S)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(90.4)(0.150g,243.275μmol)加入甲醇(3mL)，并向其中加入碳酸钾(169mg,1.223mmol)的水溶液(1mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至7。浓缩反应液后，利用快速液相柱色谱和反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(二氟甲氧基-d)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(90)(0.032g，收率28.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.89(s,1H),7.39(dd,J＝10.3,7.5Hz,1H),7.28–7.08(m,2H),6.11(t,J＝55.0Hz,1H),2.63(dt,J＝17.8,10.0Hz,3H),2.35(ddd,J＝16.4,8.3,2.8Hz,1H),2.03(d,J＝11.6Hz,1H),1.58(td,J＝13.3,5.9Hz,1H).MS(m/z):461.0[M-H]-。
实施例91：(S)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(91)
步骤1：1-溴-4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯(91.1)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯酚(1.000g,4.785mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(3.120g,9.576mmol)和2-碘-1,1-二氟碘乙烷(1.380g,7.190mmol)。加毕，维持反应处于60℃的条件下反应4小时。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入100mL水中，用30mL每次合计3次的乙酸乙酯进行萃取，收集并合并有机相。随后将有机相浓缩，并用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-溴-4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯(91.1)(900mg，收率68.9％)。
步骤2：N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(91.2)的合成
将1-溴-4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯(91.1)(800mg,2.930mmol)加入1,4-二氧六环(6mL)中，随后加入碳酸铯(2.864g,8.790mmol)，Xant-Phos(339mg,585.880μmol)、BocNH2(515mg,4.396mmol)和Pd2(DBA)3(268mg,292.667μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在N2保护的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液过滤，收集滤液并将滤液进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(91.2)(550mg，收率60.7％)。
步骤3：4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯胺(91.3)的合成
将N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]氨基甲酸叔丁酯(91.2)(550mg,1.778mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，随后加入三氟乙酸(5mL)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应1小时。TLC监测显示反应完全。在浓缩反应液后，向反应体系中加入20mL的乙酸乙酯，并用饱和碳酸钠溶液调节体系的pH值至7-9，分液。收集有机相。在浓缩有机相后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯胺(91.3)(300mg，收率80.7％)。
步骤4：(S)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(91.4)的合成
将4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯胺(91.3)(90mg,430.333μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，再加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(100mg,218.854μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应3小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(91.4)(100mg，收率72.6％)。
步骤5：(S)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(91)的合成
将(S)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(91.4)(100mg,158.830μmol)加入甲醇(1.5mL)，并向其中加入碳酸钾(220mg,1.592mmol)的水溶液(1.5mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至7。浓缩反应液后，利用反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(2,2-二氟乙氧基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(91)(45mg，收率59.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.44(s,1H),7.23(dd,J＝11.4,8.0Hz,1H),7.08–6.95(m,2H),6.55–5.92(m,2H),4.37(td,J＝14.6,3.5Hz,2H),2.75–2.53(m,3H),2.43–2.28(m,1H),2.02(d,J＝12.9Hz,1H),1.58(ddd,J＝13.6,11.7,6.1Hz,1H).MS(m/z):474.2[M-H]-。
实施例92：(S)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(92)
步骤1：N,N-二苄基-4-溴-2,5-二氟苯胺(92.1)的合成
将4-溴-2,5-二氟苯胺(10.00g,48.076mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸铯(23.496g,72.114mmol)和溴化苄(24.668g,144.228mmol)。加毕，维持反应处于95℃的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入400mL水中，用100mL每次合计3次的乙酸乙酯进行萃取，收集并合并有机相。将有机相浓缩，并用快速液相柱色谱纯化，得到产物N,N-二苄基-4-溴-2,5-二氟苯胺(92.1)(8.000g，收率42.9％)。
步骤2：1-[4-(二苄氨基)-2,5-二氟苯基]-3,3-二氟环丁醇(92.2)的合成
将N,N-二苄基-4-溴-2,5-二氟苯胺(92.1)(5.000g,12.878mmol)加入四氢呋喃(50mL)中，维持反应体系处于-78℃和N2保护的条件下加入正丁基锂(1.650g,25.757mmol,2.5M,10.303mL)。滴加时间为10分钟，维持该反应条件不变的情况下，继续反应50分钟。继续维持反应体系处于-78℃和N2保护的条件下，滴加3,3-二氟环丁酮(1.503g,14.166mmol)的四氢呋喃溶液(10mL),滴毕，维持反应处于20℃和N2保护的条件下反应30分钟。LCMS监测显示反应完全。向反应体系中加入100mL的饱和氯化铵溶液，用50mL每次合计3次的乙酸乙酯对反应体系进行萃取。收集并合并有机相，将有机相浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-[4-(二苄氨基)-2,5-二氟苯基]-3,3-二氟环丁醇(92.2)(700mg，收率13.1％)。
步骤3：N,N-二苄基-4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯胺(92.3)的合成
将1-[4-(二苄氨基)-2,5-二氟苯基]-3,3-二氟环丁醇(92.2)(700mg,1.685mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，随后维持反应体系处于0℃的条件下依次加入三乙基硅氢(1.959g,16.850mmol)和三氟乙酸(1000mg,8.770mmol)。加毕，维持反应处于20℃的条件下反应16小时。TLC监测显示有产物生成。浓缩反应液后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物N,N-二苄基-4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯胺(92.3)(470mg，收率69.8％)。
步骤4：4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯胺(92.4)的合成
将N,N-二苄基-4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯胺(92.3)(470mg,1.177mmol)溶于甲醇(10mL)，随后加入10％钯碳(500mg)。加毕，维持反应处于50℃且H2的条件下搅拌16小时。LCMS监测反应完全。将反应液进行过滤，收集滤液，随后旋干除去甲醇。利用快速液相柱色谱分离。得到产物4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯胺(92.4)(200mg，收率77.5％)。
步骤5：(S)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(92.5)的合成
将4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯胺(92.4)(96mg,437.999μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(100mg,218.854μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应3小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，随后利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(92.5)(90mg，收率64.3％)。
步骤6：(S)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(92)的合成
将(S)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(92.5)(90mg,140.703μmol)加入甲醇(1.5mL)，并向其中加入碳酸钾(200mg,1.447mmol)的水溶液(1.5mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至7-8。浓缩反应液后，利用反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[4-(3,3-二氟环丁基)-2,5-二氟苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(92)(12mg，收率17.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.81(s,1H),7.28(dd,J＝10.9,7.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.05(dd,J＝11.4,6.6Hz,1H),6.10(t,J＝55.0Hz,1H),3.43(tt,J＝4.9,2.6Hz,1H),2.94(qdd,J＝11.6,5.5,2.9Hz,2H),2.82–2.54(m,5H),2.42–2.28(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.57(td,J＝13.6,6.0Hz,1H).MS(m/z):484.2[M-H]-。
实施例93：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺的制备(93)
步骤1：2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯酚(93.1)的合成
将2-溴-4-氟-5-硝基苯酚(6.000g,25.424mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入甲醇钠的甲醇溶液(13.740g,76.299mmol,纯度30％)。加毕，维持反应处于50℃的条件下反应16小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液泼入200mL水中，用2N的稀盐酸调节体系的pH值至3-4，用100mL每次合计4次的乙酸乙酯进行萃取，收集并合并有机相。随后将有机相浓缩，并用快速液相柱色谱纯化，得到粗产物2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯酚(93.1)(6.800g)。
步骤2：1-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-硝基苯(93.2)的合成
将2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯酚(93.1)(3.000g,12.095mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入碳酸铯(7.882g,24.191mmol)和二氟氯乙酸钠(2.766g,18.143mmol)。加毕，维持反应处于95℃的条件下反应2小时。TLC监测显示反应完全。将反应液泼入200mL水中，用100mL每次合计2次的乙酸乙酯进行萃取，收集并合并有机相。将有机相浓缩，并用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-硝基苯(93.2)(1.000g，收率27.7％)。
步骤3：1-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯(93.3)的合成
将1-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-硝基苯(93.2)(500mg,1.678mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(787mg,2.516mmol)。加毕，维持反应处于110℃的条件下在N2保护的条件下反应16小时。TLC监测显示反应完全。向反应液中加入50mL的水，利用20mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相，将有机相进行浓缩后，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物1-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯(93.3)(300mg，收率62.3％)。
步骤4：5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺(93.4)的合成
将1-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯(93.3)(300mg,1.045mmol)溶于乙酸(5mL)中，加入铁粉(583mg,10.440mmol)。加毕，维持反应处于20℃反应1小时。TLC监测反应完全。将反应液浓缩，向其中加入5mL水和5mL饱和碳酸钠溶液，并用10mL每次合计3次的乙酸乙酯对体系进行萃取。收集并合并有机相。浓缩有机相后，用快速液相柱色谱纯化。得到产物5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺(93.4)(200mg，收率74.4％)。
步骤5：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(93.5)的合成
将5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯胺(93.4)(110mg,427.754μmol)加入无水吡啶(0.5mL)中，随后加入(S)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯或(R)-6-(甲氧基-d3)-1-对甲苯磺酰基-6-(二氟甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-磺酰氯(71.2)(100mg,218.854μmol)。加毕，维持反应处于100℃的条件下在微波中反应3小时。LCMS监测显示反应完全。将反应液旋干，利用快速液相柱色谱纯化，得到产物(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(93.5)(100mg，收率67.4％)。
步骤6：(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(93)的合成
将(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-1-(对甲苯磺酰基)-6-(甲氧基-d3)-5,7-二氢-4H-吲哚-3-磺酰胺(93.5)(100mg,147.575μmol)加入甲醇(1.5mL)，并向其中加入碳酸钾(204mg,1.476mmol)的水溶液(1.5mL)，加毕，维持反应处于80℃的条件下反应1小时。LCMS监测显示反应完全。降低反应液温度至20℃，加入饱和氯化铵溶液调节体系的pH值至7-8。浓缩反应液后，利用反相柱色谱纯化。得到产物(S)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺或(R)-N-[5-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-(二氟甲基)-6-(甲氧基-d3)-1,4,5,7-四氢吲哚-3-磺酰胺(93)(45mg，收率58.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),9.44(s,1H),7.41–6.94(m,4H),6.10(t,J＝55.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.72–2.59(m,3H),2.44–2.31(m,1H),2.09–1.97(m,1H),1.58(td,J＝12.9,5.9Hz,1H).MS(m/z):522.3[M-H]-。
实验例1：化合物体外药效学实验
实验方法与材料
细胞来源：内部构建的能稳定表达人G蛋白偶联受体17(GPR17)的CHO细胞。人GPR17蛋白表达需要在用强力霉素(doxycycline，1ug/ml)诱导下产生。
细胞培养和传代：细胞贴壁培养于含完全培养基DMEM/F-12(#11320033，Gibco)加入终浓度为10％ FBS(#04-001-1ACS，BI)和青霉素-链霉素-谷氨酰胺双抗/补充剂(#10378016，Gibco)的10cm培养皿(#430167，Gibco)或15cm培养皿中(#430599，Gibco)，培养皿置于37℃，5％CO2，饱和湿度的细胞培养箱(#C170i，eppendorf)中培养。传代时先吸走培养基，用PBS磷酸缓冲盐溶液(#BC-BPBS-01，Bio-Channel)洗涤1次，然后加入适量0.25％胰酶(#25200072，Gibco)，摇晃培养皿使之均匀覆盖细胞，放入培养箱中计时3分钟，置于相差显微镜下观察。细胞回缩变圆，轻摇即脱落时，迅速加入三倍胰酶体积的完全培养基终止，并轻轻将细胞吹打成单细胞。将细胞悬液移到合适大小的离心管内，800rpm离心5分钟。弃上层清液，用新鲜的完全培养基重悬细胞团块，重新吹打成单细胞，以1:3-1:6的比率传代接种至新的培养皿中并补足完全培养基。置于37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养。
384孔板操作：
细胞铺板并诱导人GPR17蛋白表达：将融合度达到约80％的细胞，用0.25％胰酶消化，离心重悬后的细胞悬液进行计数，培养基添加强力霉素(#S5159-25MG，上海蓝木化工有限公司)。按15000细胞/30ul培养液的密度接种至384孔细胞培养板(#3764，Corning)后将细胞板离心，300rpm离心1分钟将细胞均匀离心至板底，防止气泡干扰，离心后置于37℃，5％CO2培养箱中过夜培养16-18小时，使细胞充分贴壁并表达人GPR17蛋白。
配制化合物：以10mM为起始浓度，用DMSO(#D2650，Sigma-Aldrich)将化合物进行三倍梯度稀释，总计11个浓度点，第12个点不加化合物，作为阴性对照。再将DMSO稀释后的5uL化合物加至95uL的assay buffer(HBSS pH 7.5，20mM HEPES)溶液中，配制成起始溶度为500uM，DMSO溶度为5％的化合物工作溶液，即10x的化合物梯度稀释工作溶液。化合物作用的最大浓度为50uM，DMSO的终浓度为0.5％。
准备激动剂板：用assay buffer配制含500nM的MDL29951(CAS No.:130798-51-5，MedChemExpress)溶液，DMSO浓度为1％的激动剂溶液。将至少50ul的激动剂溶液转移到U底的384孔板(#264573，Thermo Fisher)中，即为2.5x的激动剂板。激动剂作用的终浓度为200nM，DMSO的终浓度为0.4％。
细胞加药处理：取出过夜培养的细胞板，将孵育过夜的细胞板中培养基去除。向细胞板中加入25ul钙离子染料(#R8191，FLIPR Calcium 6Assay Bulk Kit)，室温孵育2小时，观察细胞形态无变化。向细胞板中加入5ul上述10x含5％DMSO化合物的梯度稀释溶液，并室温孵育半小时。
药效学测定和统计：将化合物处理后的细胞板和激动剂板放入FLIPR仪器中，调整荧光信号采集参数(Ex：470-495；Em：515-575)，先采集细胞板上的本底信号，然后通过仪器的分液功能将激动剂板中的20ul化合物转移至细胞板中，采集信号5分钟。用最大荧光信号减去基线荧光(Fmax-Fo)计算荧光值，采用prism对数据进行处理，拟合计算出化合物的IC50值。
Ref-1参考WO2018122232的方法制备得到。
参考例2参考实施例1的方法制备得到。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ10.08(s,1H),9.28(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.84(dd,J＝9.5,0.5Hz,1H),7.81(d,J＝9.9Hz,1H),7.71(dd,J＝9.5,1.8Hz,1H),7.62(t,J＝72Hz,1H)。MS(m/z):426.1[M+H]+。结构如下:
96孔板操作：
细胞铺板并诱导人GPR17蛋白表达：将融合度达到约80％的细胞，用0.25％胰酶消化，离心重悬后的细胞悬液进行计数，培养基添加强力霉素(#S5159-25MG，上海蓝木化工有限公司)。按50000细胞/120ul培养液的密度接种至96孔细胞培养板(#3603，Corning)后将细胞板离心，300rpm离心1分钟将细胞均匀离心至板底，防止气泡干扰，离心后置于37℃，5％CO2培养箱中过夜培养16-18h，使细胞充分贴壁并表达人GPR17蛋白。
配制化合物：以10mM为起始浓度，用DMSO(#D2650，Sigma-Aldrich)将化合物进行三倍梯度稀释，总计11个浓度点，第12个点不加化合物，作为阴性对照。再将DMSO稀释后的2uL化合物加至98uL的assay buffer(HBSS pH 7.5，20mM HEPES)溶液中，配制成起始溶度为200uM，DMSO溶度为2％的化合物工作溶液，即4x的化合物梯度稀释工作溶液。化合物作用的最大浓度为50uM，DMSO的终浓度为0.5％。
准备激动剂板：用assay buffer配制含2uM的MDL29951(CAS No.:130798-51-5，MedChemExpress)溶液，DMSO浓度为1.6％的激动剂溶液。将至少100ul的激动剂溶液转移到96孔板(#277143，Thermo Fisher)中，即为4x的激动剂板。激动剂作用的终浓度为500nM，DMSO的终浓度为0.4％。
细胞加药处理：取出过夜培养的细胞板，将孵育过夜的细胞板中培养基去除。向细胞板中加入50ul钙离子染料(#R8191，FLIPR Calcium 6Assay Bulk Kit)，室温孵育2小时，观察细胞形态无变化。向细胞板中加入25ul上述4x含2％DMSO化合物的梯度稀释溶液，并室温孵育半小时。
药效学测定和统计：将化合物处理后的细胞板和激动剂板放入FLIPR仪器中，调整荧光信号采集参数(Ex：470-495；Em：515-575)，先采集细胞板上的本底信号，然后通过仪器的分液功能将激动剂板中的25ul化合物转移至细胞板中，采集信号5分钟。用最大荧光信号减去基线荧光(Fmax-Fo)计算荧光值，采用prism对数据进行处理，拟合计算出化合物的IC50值。
表1：本发明化合物在CHO-hGPR17细胞系的IC50数据


N/A表示未测，活性结果说明：A≤10nΜ，10nΜ<B≤100nΜ，100nΜ<C≤1000nΜ，
D>1000nΜ。
实验例2化合物体内药代动力学(PK)和脑组织分布研究
化合物药物代谢动力学数据是在CD-1小鼠中进行的(JH Laboratory Animal Co.LTD.),。所有程序和方案均按照美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南进行。
CD-1小鼠(23-30g,6-8周龄,雄性)被随机分入5组中，使得每组有21只CD-1小鼠。将待测试的化合物用表2中的配方配制成溶液。随后将配制好的溶液以10mg/kg的剂量口服或1mg/kg的剂量静脉给药于CD1小鼠。给药后分别于0.25、0.5、1、2、4、8、24h采血液样本，同时于1、4、8、24h采脑组织样本。将采集的血样置于冰上，离心后采集血清。血清样品冷冻保存于-70℃。采集的脑组织样本在滤纸上干燥，在干冰上速冻，并-70℃保存。采用LC-MS/MS(Triple Quad 6500+)分析血样和脑组织。待测化合物和已报道抑制剂的体内药物代谢动力学数据见表3。待测化合物和已报道抑制剂的体内药物脑组织分布数据见表4。
表2实施例的配方研究
表3实施例的ADME数据

IV:静脉注射给药；PO:口服给药；CL:清除率；Vss:稳态的表观分布容积；T1/2:半衰期；
AUC:血药浓度-时间曲线下面积；Cmax:峰值时血药浓度；Tmax:血药浓度达峰时间；F％:口服生物利用度。
表4实施例的ADME数据

表5实施例脑部组织分布数据

IV:静脉注射给药；PO:口服给药；AUC:血药浓度-时间曲线下面积；Kp,uu:脑部非结合
药物与血浆非结合药物比值。
表6实施例脑部组织分布数据

IV:静脉注射给药；PO:口服给药；AUC:血药浓度-时间曲线下面积；Kp,uu:脑部非结合
药物与血浆非结合药物比值。

Claims (16)

  1. 一种如下式I所示的化合物：
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其可药用的盐；
    其中，W选自
    环A选自4～7元饱和的环烷基或杂环基；
    T、V、X、Y、Z分别独立的选自C或N；
    R1选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)C(O)NRaRb、-NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个Ra取代；
    R2选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-C(O)C(O)NRaRb、-NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可选的被1-3个Ra取代；
    或为
    每个Ra、Rb分别独立的选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、-C(O)NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRd、-NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc或含有0-3个杂原子的3-10元环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可选的被1-3个Rc取代；
    每个Rc、Rd分别独立的选自氢、卤素、羰基、羟基、氰基、硝基、苯基、苄基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或卤代C3-C6环烷基；
    n选自0、1、2、3、4或5；
    m选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
    m’选自0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，W选自
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，所述式I是式Ia：
    其中，T、Z选自C或-N＝；
    R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、m’、n如权利要求1所定义。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，式I是式Ib：
    其中，X,Z选自C或-N＝；
    R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n如权利要求1所定义。
  5. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基、
  6. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其中，R1选自氢、甲基、甲氧基、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、羟基、
  7. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其中，R2选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羟基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环基、卤代C3-C6环烷基、
  8. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其中，R2选自氢、氘、氟、氯、环丙基、羟基、三氟甲基、甲氧基、氰基、羰基、-CH2OH、
  9. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其中，所述的化合物选自：






  10. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其中，所述的化合物选自：

  11. 权利要求1-10中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备GPR17受体抑制剂中的用途。
  12. 权利要求1-10中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物的用途。
  13. 根据权利要求12所述的用途，其中，所述神经退行性疾病由抑制性神经元损伤引起，所述神经退行性疾病包括多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化或帕金森综合征。
  14. 权利要求1-10中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐用于制备治疗和/或预防GPR17介导的髓鞘形成障碍相关疾病的药物的用途。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中，所述GPR17介导的髓鞘形成障碍相关疾病包括多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化或帕金森综合征。
  16. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-10任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
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