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CN118119600A - Sos1抑制剂及其用途 - Google Patents

Sos1抑制剂及其用途 Download PDF

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CN118119600A
CN118119600A CN202280069947.0A CN202280069947A CN118119600A CN 118119600 A CN118119600 A CN 118119600A CN 202280069947 A CN202280069947 A CN 202280069947A CN 118119600 A CN118119600 A CN 118119600A
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CN
China
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alkyl
stereoisomer
solvate
oxo
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280069947.0A
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English (en)
Inventor
刘哈娜
申英淑
朴都炫
尹卿珍
林相均
金东建
奇东赫
金恩玎
南骏祐
韩宇锡
柳智琄
金智恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South Korean Commercial Cyrus Treatment Co ltd
Zhinafu Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
South Korean Commercial Cyrus Treatment Co ltd
Zhinafu Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South Korean Commercial Cyrus Treatment Co ltd, Zhinafu Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical South Korean Commercial Cyrus Treatment Co ltd
Publication of CN118119600A publication Critical patent/CN118119600A/zh
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Abstract

本发明提供了新的式I化合物及其用于预防或治疗与SOS1相关的疾病的用途。在本发明的一个方面，通过抑制SOS1和RAS家族蛋白之间或SOS1和RAC1之间的相互作用，新化合物可用于预防或治疗SOS1介导的疾病，如癌症和RAS疾病。

Description

SOS1抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及一种具有SOS1抑制活性的新化合物、其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、包含其作为活性成分的用于预防或治疗疾病的药物组合物及其医药用途。
背景技术
RAS基因突变是人类癌症中发病率高的主要致癌基因，可在20％至30％的人类癌症中观察到，特别是在肺癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌中发生率高。RAS家族蛋白包括KRAS、NRAS或HRAS。
RAS蛋白是一种小GTP酶，以GTP结合态或GDP结合态存在于细胞中，是在活性GTP结合态和非活性GDP结合态之间循环的分子开关。RAS基因的突变会降低RAS(一种GTP酶)水解GTP的能力，使这种分子开关保持组成型活性GTP结合构象，从而诱导致癌下游信号传导(例如，Raf-MEK-ERK通路或PI3K-PDK1-Akt通路)。
同时，GTP酶激活蛋白(GAP)如NF1的结合加速了RAS蛋白微弱的内在GTP酶活性，从而下调活性RAS并将其恢复为非活性形式。另一方面，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)如SOS1的结合促进了RAS蛋白释放GDP，并增加了GTP结合的活性状态。
现有技术中已经对直接或间接抑制RAS的方法进行了各种研究。然而，研究发现直接抑制RAS是非常困难的，因为GTP对结合位点的亲和力为皮摩尔水平，缺乏其他明确的口袋，并且RAS与GEF、GAP和效应物之间的相互作用是通过宽而平的蛋白质-蛋白质相互作用表面进行的，这使得难以应用小分子药物等。此外，还尝试了一种通过靶向法尼基转移酶来间接抑制RAS的方法，但尚未制备出获批准的药物。鉴于无法直接或间接抑制RAS，人们普遍认为很难针对RAS进行药物开发。
在这些情况下，出现了通过抑制RAS和GEF之间的相互作用来抑制RAS以防止GTP再装载的方法。
SOS1(Son of Sevenless 1)是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，可促进RAS家族蛋白释放GDP以允许GTP结合，从而调节RAS家族蛋白信号传导。Son of Sevenless(SOS)蛋白以两种亚型存在，SOS1和SOS2，只有SOS1可被ERK磷酸化。生长因子诱导的SOS1磷酸化主要由ERK介导，其磷酸化SOS1 C端区域的至少四个丝氨酸残基。这表明SOS1在KRAS通路的负反馈调节中起着重要作用。SOS1蛋白由1333个氨基酸(150kDa)组成。SOS1是一种多结构域蛋白，具有两个串联的N-末端组蛋白结构域(HD)，随后是Dbl同源结构域(DH)、plextrin同源结构域(PH)、螺旋接头(HL)、RAS交换基序(REM)、CDC25同源结构域和C-末端富含脯氨酸结构域(PR)。SOS1具有两个与RAS家族蛋白结合的位点(即与GDP结合的RAS家族蛋白结合并促进鸟嘌呤核苷酸交换的催化位点，以及与GTP结合的RAS家族蛋白结合并上调SOS1催化位点活性的变构位点)(J.Med.Chem.2021,64,10,6569-6580).可以预期，对SOS1与RAS家族蛋白的催化位点的结合进行选择性药理学抑制，可防止RAS家族蛋白的GTP结合形式的SOS1介导的活化。
因此，SOS1抑制剂化合物有望抑制RAS家族蛋白下游细胞中的信号传导(例如，ERK磷酸化)，因此正在开发与SOS1催化位点结合并阻止RAS家族蛋白结合和活化的新型SOS1抑制剂化合物。
据报道，在癌症中，SOS1与突变KRAS的活化和致癌信号传导密切相关(CurrentOpinion in Chemical Biology，2021，62:109-118)。SOS1水平的降低减小了具有KRAS突变的肿瘤细胞的存活率，但在KRAS野生型细胞系中没有观察到这种效果。催化位点受损的SOS1F929A突变或变构位点GTP-KRAS结合缺陷的SOS1突变(SOS1L687E/R688A)不能挽救SOS1的耗竭效应，这表明靶向SOS1的催化位点或变构位点可能是治疗KRAS突变癌症的有效选择。
此外，在癌症中，SOS1通过RAS家族蛋白突变以外的机制密切参与RAS家族蛋白信号传导的激活。SOS1与衔接蛋白Grb2相互作用形成SOS1/Grb2复合物。该复合物与活化/磷酸化的受体酪氨酸激酶(例如，EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)结合。此外，据报道，SOS1定位于其他磷酸化细胞表面受体，如T细胞受体(TCR)、B细胞受体(BCR)和单核细胞集落刺激因子受体，从而激活RAS家族蛋白。
此外，SOS1是激活GTP酶RAC1(Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1)的GEF。众所周知，RAC1与RAS家族蛋白一样，与各种癌症和其他疾病的发病有关。
目前，BI-3406、BI-1701963、MRTX0902等正被开发为SOS1活性的抑制剂，但它们仍处于早期开发阶段。因此，本领域仍然需要开发通过抑制SOS1来治疗癌症的新化合物和包含该化合物的药物组合物。
发明详细说明
技术问题
本发明的一个目的是提供式I化合物、其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含式I化合物、其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种预防或治疗SOS1介导的疾病的方法，所述方法为施用式I化合物、其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
技术方案
本文公开的各项说明和实施方式也可适用于其他说明和实施方式。也就是说，本文公开的各种元素的所有组合都落入本申请的范围内。此外，不应理解为本申请的范围受到下文具体描述的限制。
在本发明的一个方面，提供了下式1化合物、其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
[式1]
在式1中，
是单键或双键；
E是O或S；并且X是O或S；
Z1是N或CH，Z2是N、NH、CR1或CHR1，Z3是CR1或CHR1，条件是Z1、Z2和Z3中至多一个是N或NH，
每个R1独立地选自H、卤素、OH、CN、NRbRc、任选被1-3个氧原子或氮原子中断的和/或任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6酰氨基、任选被取代的(C1-C6烷基)磺酰氨基、任选被取代的C3-C6环烷基、任选被取代的4-7元杂环烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的C6-C10芳氧基、任选被取代的(C6-C10芳基)-(C1-C6烷基)氧基-、任选被取代的(C6-C10芳基)氨基和任选被取代的5-10元杂芳基组成的组；或
当Z1是N，是双键，并且Z2和Z3都是CR1时，则两个R1任选地与它们所连接的碳原子一起相互连接形成含有一个N、O或S的5元杂芳基；
R’和R”各自独立地是H或C1-C3烷基，或者键合到相同碳或相邻碳上的R’和R”可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C4环烷基，并且所述C1-C3烷基和C3-C4环烷基可以任选被卤素、OH、CN、C1-C3烷氧基或NRbRc中至少一个取代；
m是1至3的整数；
A是Cy1或Cy1-Y-Cy2；
Y是NRd、CRdRe、O、S或连接键；
Cy1和Cy2各自独立地是任选与C3-C8环烷基稠合的C6-C10芳基、或5-10元杂芳基；
所述Cy1和Cy2可以各自任选被1至3个R2取代；
R2选自H、卤素、OH、CN、氧代、氨基、-NRbRC、-N＝S(O)Rb、-N＝S(O)NRbRc、-SF5、-Si(C1-C3烷基)3、-SO2Rb、-C(O)Rb、任选被1至3个氧原子或氮原子中断的和/或任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基和任选被取代的C3-C6环烷基组成的组；
B是H、任选被取代的C1-C6烷基、-(CH2)o-Cy3或-(CH2)o-Cy3-W-Cy4；
o是0至3的整数；
W是NRd、CRdRe、O、S或连接键；
Cy3和Cy4各自独立地选自任选与5-10元杂环烷基或5-10元杂芳基稠合的C3-C6单环环烷基或C3-C6单环环烯基；双环、三环或四环桥连、稠合或螺C5-C20环烷基或C5-C20环烯基；任选与5-10元杂环烷基稠合的C6-C10芳基；任选与C3-C6环烷基稠合的5-10元单环杂芳基；5-10元双环杂芳基；任选与C3-C6环烷基稠合的4-10元饱和或部分不饱和的单环杂环烷基；和5-10元双环桥连、稠合或螺杂环烷基组成的组；
所述Cy3和Cy4可以各自独立地任选被1至3个R3取代；
R3选自H、氘、卤素、OH、CN、氧代、-NRbRc、-N＝S(O)Rb、-N＝S(O)NRbRc、-SO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-CONRbRc、-NRbCORc、-NRbC(O)ORc、-NRbSO2Rc、-NHCO-(C3-C6环烷基)、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基和任选被取代的C3-C6环烷基组成的组；
Rb和Rc各自独立地是H或任选被取代的C1-C6烷基；和
Rd和Re各自独立地是H或任选被取代的C1-C6烷基。
在本公开中，取代基定义中使用的“任选被取代的”可以指该结构未被取代或被至少一个选自以下组的取代基取代:
(i)卤素、OH、CN、氧代、NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2；
(ii)任选被至少一个选自卤素、OH、CN、氧代、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2的取代基取代的C1-C3烷基组成的组；
(iii)任选被至少一个选自卤素、OH、CN、氧代、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2的取代基取代的C1-C3烷氧基组成的组；和
(iv)任选被至少一个选自卤素、OH、CN、氧代、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2的取代基取代的C3-C6环烷基组成的组。
在一个实施方式中，任选被取代的部分可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2和C1-C3烷氧基组成的组。
在一个实施方式中，“任选被取代的”基团可以是未被取代的或被至少一个选自氘、卤素、OH、CN、氧代、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6氨基烷基和C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代。在这种情况下，两个或多个取代基可以取代在相同原子或不同原子上。例如，1-氟-2-氧代丙基是在丙基的不同碳原子上分别被氧代和氟取代的烷基，并且在本公开中被“任选被取代的烷基”所涵盖。在本说明书中，当两个或多个取代基取代在同一部分上时，它们可以取代在该部分的相同原子或不同原子上。
在上面的式1中，E可以是O或S。例如，E可以是O。
在式1中，X可以是O或S。例如，X可以是O。
在式1中，Z1可以是N或CH，Z2可以是N、NH、CR1或CHR1，Z3可以是CR1或CHR1。可以是单键或双键。然而，Z1、Z2和Z3中至多一个是N或NH。
或者，当Z1是N，是双键，并且Z2和Z3都是CR1时，那么两个R1可以任选地与它们所连接的碳原子相互连接在一起，形成含有一个N、O或S的5元杂芳基环。
在上面的式1中，m可以是1至3的整数。例如，m可以是1或2。在一个实施方式中，m可以是1。当m是2或3时，键合到亚烷基链的每个碳上的R’可以相同或不同。当m是2或3时，键合到亚烷基链的每个碳上的R”可以相同或不同。
在一个实施方式中，R’和R”可以各自独立地是H或C1-3烷基，例如-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2。所述C1-C3烷基可以任选被至少一个卤素、OH、CN、C1-C3烷氧基或NRbRc取代。在这种情况下，Rb和Rc可以各自独立地是H或任选被取代的C1-C3烷基。在一个实施方式中，R’和R”可以都是C1-3烷基。在一个实施方式中，R’和R”可以都是H。在一个实施方式中，R’和R”之一可以是H，另一个可以是C1-3烷基。例如，R’和R”之一可以是H，另一个可以是甲基、乙基、二氟甲基、氟甲基、羟甲基、氨基甲基等，但不限于此。
在一些实施方式中，键合到相同碳或相邻碳上的R'和R”可以与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基环。所述环丙基或环丁基可以任选被至少一个卤素、OH、CN、C1-C3烷氧基或NRbRc取代。在这种情况下，Rb和Rc可以各自独立地是H或任选被取代的C1-C3烷基。例如，R’和R”可以与它们所连接的亚烷基链一起形成以下结构，但不限于此：
在上式1中，R1可以是H、卤素、OH、CN、NRbRc、任选被1-3个氧原子或氮原子中断的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的C1-C6酰氨基、任选被取代的(C1-C6烷基)磺酰氨基或C3-C6环烷基。在一个实施方式中，R1可以是H、OH、CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、CN或任选被取代的环丙基。
在一个实施方式中，R1可以是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、或任选被取代的C2-C6炔基，优选任选被取代的C1-C3烷基。在这种情况下，任选被取代的C1-C6烷基或C1-C3烷基、任选被取代的C2-C6烯基、或任选被取代的C2-C6炔基可以被至少一个选自上述取代基(i)至(iv)的取代基取代。在这种情况下，至少一个取代基可以包括选自(i)、(ii)、(iii)和(iv)中任何一项的两个或多个取代基的组合，或者各自选自(i)、(ii)、(iii)和(iv)中两项或多项的两个或多个取代基的组合，或者其组合。当有两个或多个取代基时，它们可以相同或不同。例如，任选被取代的C1-C6烷基或C1-C3烷基可以被1至5、1至4、1至3、1、2或3个取代基取代。例如，它们可以包括被两个F和一个OH取代的-CF2CH2OH、被三个F取代的-CF3等。
所述C1-C6烷基可以任选被1-3个氧原子或氮原子中断，并且其可包括，例如甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基等，但不限于此。
在一些实施方式中，R1可以是任选被取代的4-7元杂环烷基、任选被取代的C6-C10芳基、任选被取代的C6-C10芳氧基、任选被取代的(C6-C10芳基)-(C1-C6烷基)氧基-、任选被取代的(C6-C10芳基)氨基和任选被取代的5-10元杂芳基。在这种情况下，可任选被取代的取代基如上所述。在一个实施方式中，R1可以是含有1或2个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基，并且可以是例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，但不限于此。在一个实施方式中，R1可以包括含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，例如但不限于吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基或三唑基。在一个实施方式中，R1可以是苯基或萘基。
在本发明的式1中，A可以是Cy1或Cy1-Y-Cy2。在这种情况下，Y可以是NRd、CRdRe、O、S或连接键。Rd和Re可以各自是H或任选被取代的C1-C6烷基，优选H或任选被取代的C1-C3烷基。在这种情况下，可任选被取代的取代基如上所述。
在上式1的A中，Cy1和Cy2各自独立地是C6-C10芳基、与C3-C8环烷基稠合的C6-C10芳基、或5-10元杂芳基。
在一个实施方式中，所述Cy1可以是C6-C10芳基，或含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基。在一个实施方式中，Cy1可以是C6-C10芳基。在另一个实施方式中，Cy1可以是含有1或2个N或S的5-6元杂芳基。例如，Cy1可以包括苯基、萘基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。
在一个实施方式中，所述Cy2可以是与C3-C6环烷基稠合的C6-C10芳基、C6-C10芳基、或含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基。在一个实施方式中，Cy2可以是与C3-C5环烷基稠合的C6-C10芳基、或C6-C10芳基。在另一个实施方式中，Cy2可以是含有1或2个N或S的5-6元杂芳基。例如，Cy2可以包括苯基、2，3-二氢茚基或双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基或吡咯基。
在一些实施方式中，A可以是Cy1，其中Cy1可以是C6-C10芳基，例如苯基或萘基。在一些实施方式中，A可以是Cy1，其中Cy1可以是5-10元杂芳基。在一些实施方式中，A可以是Cy1-Y-Cy2，其中Cy1和Cy2可以各自是C6-C10芳基，Y可以是O。例如，A可以是苯基-O-苯基。在一些实施方式中，A可以是Cy1-Y-Cy2，其中Cy1可以是C6-C10芳基，Cy2可以是5-10元杂芳基。在一些实施方式中，A可以是Cy1-Y-Cy2，其中Cy1可以是5-10元杂芳基，Cy2是C6-C10芳基。
在一些具体实施方式中，Cy1或Cy2中，所述5-10元杂芳基可以是吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基或三唑基，但不限于此。
此外，所述Cy1和Cy2可以各自任选被1至3个R2取代。R2选自卤素、OH、CN、氧代、氨基、-NRbRC、-N＝S(O)Rb、-N＝S(O)NRbRc、-SF5、-Si(C1-C3烷基)3、-SO2Rb、-C(O)Rb、任选被1至3个氧原子或氮原子中断的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基和任选被取代的C3-C6环烷基。在这种情况下，可任选被取代的取代基如上所述。此外，R2的具体取代基如下式I所述。
在本发明的式1中，当A是Cy1-Y-Cy2时，Cy1可以任选被1至3个R2a取代，Cy2可以任选被1至3个R2b取代。R2a和R2b如下式I中所述。
在本发明的式1中，B可以是H、任选被取代的C1-C6烷基、-(CH2)o-Cy3或-(CH2)o-Cy3-W-Cy4。在这种情况下，o可以是0至3的整数。此外，o可以是0或1。
在一些实施方式中，B可以是-(CH2)o-Cy3。在一些实施方式中，B可以是-(CH2)o-Cy3-W-Cy4。在这种情况下，W可以是NRd、CRdRe、O、S或连接键，Rd和Re可以各自是H或任选被取代的C1-C6烷基，优选H或任选被取代的C1-C3烷基。在这种情况下，可任选被取代的取代基如上所述。
在本发明的式1中，Cy3和Cy4各自独立地是C3-C6单环环烷基或C3-C6单环环烯基，其中环烷基或环烯基可以任选与5-10元杂环烷基或5-10元杂芳基稠合。在一个实施方式中，Cy3和Cy4可以各自独立地是环丙基；环丁基、环戊基、环己基；环丁烯基；环戊烯基、环己烯基；与吡唑、哌嗪或四氢吡喃稠合的环己基或环戊基。在一个实施方式中，与环烷基或环烯基稠合的所述5-10元杂芳基可以包括吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基或三唑基，但不限于此。在一个实施方式中，与环烷基或环烯基稠合的所述5-10元杂环烷基可包括四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢2H-硫代吡喃基，但不限于此。
在一些实施方式中，Cy3和Cy4可以各自独立地是双环、三环或四环桥连、稠合或螺C5-C20环烷基或C5-C20环烯基。在一些实施方式中，Cy3和Cy4可以各自独立地是双环或三环桥连或稠合C5-C15环烷基或C5-C15环烯基。在一些实施方式中，Cy3可以是双环或三环桥连C5-C10环烷基或C5-C10环烯基。在一个实施方式中，所述Cy3可以是双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[1.1.1]戊烷基，但不限于此。
在一些实施方式中，Cy3和Cy4可以各自独立地是C6-C10芳基。在一个实施方式中，Cy3可以是苯基或萘基。
在一些实施方式中，Cy3和Cy4可以各自独立地是5-10元单环或双环杂芳基、5-10元单环杂环烷基或5-10元双环桥连、稠合或螺杂环烷基，其中所述5-10元单环杂芳基和5-10元单环杂环烷基可以任选与C3-C6环烷基稠合。在一个实施方式中，所述5-10元杂芳基可以包含1或2个选自N、O或S的杂原子，并且所述5-10元杂环烷基可以是包含1个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环烷基。在一个实施方式中，所述5-10元杂芳基可以包括吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基或三唑基，但不限于此。在一个实施方式中，所述5或6元杂环烷基可以包括四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢2H-硫代吡喃基，但不限于此。在一个实施方式中，所述5-10元杂芳基或5-10元杂环烷基可以任选与C3-C6环烷基或C3-C6环烯基稠合，并且可以形成例如与环己基稠合的吡唑基、哌嗪或四氢吡喃。在一个实施方式中，所述5-10元杂环烷基可以是双环桥连、稠合或螺杂环烷基，其可以是，例如3-氧杂双环[2.1.1]己基或2-氧杂双环[2.1.1]己基，但不限于此。在一个实施方式中，Cy3可以是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、四氢吡喃基或哌啶基。
在一些实施方式中，B可以是-(CH2)o-Cy3-W-Cy4，其中Cy3和W可以如上所述，Cy4可以是苯基或萘基。在一个实施方式中，Cy3和Cy4可以各自是苯基，W可以是连接键。
在一个实施方式中，B可以是-(CH2)o-Cy3-W-Cy4，其中Cy3可以选自C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和或部分不饱和杂环烷基、桥连双环C5-10环烷基、任选与含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环烷基稠合的C6-C10芳基，以及含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基或5至10元双环杂芳基。在这种情况下，W可以是NH、C(O)或连接键。此外，Cy4可以选自包含1或2个选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和包含1至4个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基。
在本发明式1的B中，所述Cy3和Cy4可以各自独立地任选被1至3个R3取代。R3可以是卤素、OH、CN、氧代、氨基、-NRbRc、-N＝S(O)Rb、-N＝S(O)NRbRc、-SO2Rb、-C(O)Rb、-CONRbRc、-NRbCORc、-NRbSO2Rc、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基和任选被取代的C3-C6环烷基，其中Rb和Rc可以是H或任选被取代的C1-C6烷基，优选任选被取代的C1-C3烷基。在这种情况下，可任选被取代的取代基如上所述。
在本发明的式1中，当B是-(CH2)o-Cy3-W-Cy2时，Cy3可以任选被1至3个R3a取代，Cy4可以任选被1至3个R3b取代。R3a和R3b如下式I中所述。
如果适用的话，对以上式1的每个结构和取代基的限制同样适用于以下式I。同样地，如果适用的话，对以下式I的每个结构和取代基的限制可以同样适用于以上式1。
在本发明的一个方面，提供了下式I化合物、其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
[式I]
在式I中，
是单键或双键；
Z1是N或CH；
当Z1是N时，则Z2和Z3都是CHR1并且是单键，或者Z2和Z3都是CR1并且是双键；
当Z1是CH时，则Z2是N或CR1，Z3是CR1，并且是双键；或者
当Z1是N，Z2和Z3都是CR1，并且是双键时，则两个R1可以任选地与它们所连接的碳原子相互连接在一起，形成噻吩或吡咯环；
每个R1独立地选自H、卤素、CN、OH、NRbRc、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、(C6-C10芳基)-(C1-C6烷基)氧基-和C6-C10芳氨基组成的组；
R’和R”各自独立地是H或C1-C3烷基，或者R’和R”可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C4环烷基，并且所述C1-C3烷基和C3-C4环烷基可以任选被至少一个卤素、OH、CN、C1-C3烷氧基或NRbRc取代；
A是Cy1或Cy1-Y-Cy2；
Y是O、S或连接键；
Cy1是C6-C10芳基或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；
Cy1可以任选被1至3个R2a取代；
R2a选自H、卤素、OH、CN、氧代、SF5、NRbRc、-Si(C1-3烷基)3、-SO2Rb、-C(O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基和组成的组,
R21是H、卤素、OH、NRbRc、C1-C6烷氧基或C1-C6酰氧基，R22和R23各自独立地是H、卤素或C1-C2烷基；
Cy2是C6-C10芳基、与C3-C6环烷基稠合的苯基或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；
Cy2可以任选被1至3个R2b取代；
R2b选自H、卤素、OH、CN、氧代、NRbRc；C1-C6烷基；被卤素、CN、OH、NRbRc或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选被1至3个氧原子和/或氮原子中断的C1-C6烷基；和被羟基-(C1-C6烷基)氨基-取代的C1-C6烷基；
B是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、被NRbRc、-(CH2)o-Cy3或-(CH2)o-Cy3-W-Cy4取代的C1-C6烷基；
W是NH、C(O)或连接键；
o是0或1的整数；
Cy3可以选自C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或部分不饱和的杂环烷基、桥连双环C5-10环烷基、C6-C10芳基、与含有1个选自N、O和S的杂原子的5或6元环状基团稠合的苯基、以及含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基组成的组；
Cy3可以任选被1至3个R3a取代；
R3a选自H、卤素、OH、CN、氧代、C1-C6烷基；被卤素、OH、CN或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基氨基、C1-C6羟烷基氨基、(C3-C6环烷基)羰基氨基、-NRbRc、-NRbCORc、-NRbC(O)ORc、-SO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-NRbSO2Rc和-CONRb1Rc1组成的组；
Cy4选自含有1或2个选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和包含1至4个选自N、O或S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
Cy4可以任选被1至3个R3b取代；
R3b是H、氘、卤素、OH、CN、氧代、NRbRc、C1-C6烷基、被氘取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Rb和Rc各自独立地是H或C1-C6烷基；和
Rb1和Rc1中的一个是H或C1-C6烷基，并且Rb1和Rc1中的另一个是H、C1-C6烷基、被NRbRc取代的C1-C6烷基或被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在本发明的上述式I中，当Z1是N时，则Z2和Z3可以都是CR1，并且可以是双键。此外，Z2和Z3可以都是CHR1,并且可以是单键。
或者，当Z1是N，Z2和Z3都是CR1，并且是双键，那么两个R1可以任选地与它们所连接的碳原子相互连接在一起，形成噻吩或吡咯环。
在上述式I中，当Z1是CH时，则Z2可以是N或CR1，Z3可以是CR1，并且可以是双键。
在本发明的上述式I中，可以选自以下结构:
(在上述结构中，在同一环上取代的两个R1彼此相同或不同。)
在一个实施方式中，在式I中，可以是
在一个实施方式中，在式I中，可以是
在上述式I中，每个R1可以独立地选自H、卤素、CN、OH、NRbRc、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、(C6-C10芳基)-(C1-C6烷基)氧基和C6-C10芳基氨基组成的组。在这种情况下，Rb和Rc各自独立地是H或C1-C6烷基。例如，每个R1可以独立地是H、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基。例如，R1可以是未取代或被取代的氨基，如NRbRc、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基或C6-C10芳基氨基。例如，R1可以是烃基，如C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。例如，R1可以是环状取代基，例如C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基或(C6-C10芳基)-(C1-C6烷基)氧基。
在一个实施方式中，当在同一环上存在两个取代的R1时，则一个可以是H，另一个可以不是H。在另一个实施方式中，在同一环上取代的两个R1可以都是H。
例如，R1可包括H、F、Br、Cl、I、CN、OH、OCH3、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、苯氧基、苄氧基或苯基氨基，但不限于此。
在本发明的上述式I中，R’和R”可以各自独立地是H或C1-C3烷基，或者R’和R”可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C4环烷基。任选地，所述C1-C3烷基和C3-C4环烷基可以被至少一个卤素、OH、CN、C1-C3烷氧基或NRbRc取代。在这种情况下，Rb和Rc各自独立地是H或C1-C6烷基。
在这种情况下，R’和R”可以各自独立地是H或C1-C3烷基。例如，R’和R”可以任选与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环，其中在式A中，可以是
在一个实施方式中，R’和R”可以彼此相同或不同。当R’和R”不同时，则它们所连接的碳原子是手性中心，式I化合物具有立体异构体，任何此类立体异构体也包括在本发明的范围内。
例如，当R’和R”中的任何一个是H时，式I中的具有的立体结构(R”’是C1-C3烷基，例如甲基或乙基)。
在一个实施方式中，本发明的式I可以是由以下式IA表示的化合物，或其溶剂合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
[式IA]
(在式IA中，A、Z1、Z2、Z3和B如式I中所定义。)
在本发明的式I中，A可以是Cy1。在这种情况下，Cy1是C6-C10芳基或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。
在一个实施方式中，Cy1可以是C6-C10芳基，或含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元杂芳基。在一个实施方式中，Cy1可以是苯基、萘基、噻吩基或吡啶基。
例如，Cy1可以具有任选被1至3个R2a取代的下列环结构中的任一种：
在本发明的上述式I中，当A是Cy1时，那么Cy1可以任选被1至3个R2a取代。例如，Cy1可以被1、2或3个R2a取代。
R2a可以选自H、卤素、OH、CN、氧代、SF5、NRbRc、-Si(C1-3烷基)3、-SO2Rb、-C(O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基和组成的组，其中R21可以是H、卤素、OH、NRbRc、C1-C6烷氧基或C1-C6酰氧基，R22和R23可以各自独立地是H、卤素或C1-C2烷基。在这种情况下，Rb和Rc可以各自独立地是H或C1-C6烷基。
在一个实施方式中，R2a可以各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、SF5、-Si(CH3)3、CH3SO2-、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、CH3NH2-、(CH3)2N-、甲氧基、乙氧基、OCF3、OCHF2、OCH2F、环丙基、环丁基、环戊基、 组成的组，但不限于此。
当A是Cy1时，在本发明的式I中，A可以选自以下结构:
例如，式I，A可以选自以下结构：
例如，在式I中，A可以是
在本发明的上述式I中，A可以是Cy1-Y-Cy2。在这种情况下，Y可以是O、S或连接键。例如，Y可以是O或连接键。例如，Y可以是连接键。
在式I中，当A是Cy1-Y-Cy2时，则Cy1可以是C6-C10芳基，或含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基。在一个实施方式中，Cy1可以是C6-C10芳基，或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。在一个实施方式中，它可以是C6-C10芳基，或含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元杂芳基。例如，Cy1可以包括苯基、萘基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。
在式I中，当A是Cy1-Y-Cy2时，则Cy2可以是与C3-C6环烷基稠合的C6-C10芳基、C6-C10芳基或含有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基。在一个实施方式中，Cy2可以是C6-C10芳基、与C3-C6环烷基稠合的苯基、或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。在另一个实施方式中，Cy2可以是C6-C10芳基、与C3-C5环烷基稠合的苯基、或含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元杂芳基。例如，Cy2可以包括苯基、2,3-二氢茚基或双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基或吡咯基。
在一个实施方式中，Cy1可以是C6-C10芳基，或含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元杂芳基；Y可以是O或连接键；并且Cy2可以是C6-C10芳基、与C3-C5环烷基稠合的苯基、或含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元杂芳基。
例如，在式I中，当A是Cy1-Y-Cy2时，Cy1可以是苯基，Cy2可以是苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基或2-氧代-1,2-二氢吡啶基。在这种情况下，Y可以是O或连接键。在一个实施方式中，Y可以是连接键。在一个实施方式中，Cy1可以是苯基，Y可以是O，并且Cy2可以是苯基或吡啶基。
在另一个实施方式中，Cy1可以是噻唑基、噻吩基或吡唑基，Cy2可以是苯基、2,3-二氢茚基或双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基。例如，Cy1可以是噻吩基，Cy2可以是苯基。
在一个实施方式中，Cy1-Y-Cy2可以具有任选被R2a和R2b取代的下列环结构中的任一种:
在式I中，当A是Cy1-Y-Cy2时，所述Cy1和Cy2可以各自任选被1至3个R2取代。在这种情况下，每个R2可以独立地选自H、卤素、OH、CN、氧代、SF5、-Si(C1-C3烷基)3、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基；任选被卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基或羟基-(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基和组成的组。在这种情况下，R21可以是H、卤素、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基、氨基、C1-C6烷基氨基或二(C1-C6烷基)氨基，R22和R23可以各自独立地是H、卤素或C1-C2烷基。
在式I中，当A是Cy1-Y-Cy2时，则所述Cy1可以任选被1至3个R2a取代。在这种情况下，R2a可以选自H、卤素、OH、CN、氧代、SF5、NRbRc、-Si(C1-3烷基)3、-SO2Rb、-C(O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基和组成的组。所述R21可以是H、卤素、OH、NRbRc、C1-C6烷氧基或C1-C6酰氧基，R22和R23可以各自独立地是H、卤素或C1-C2烷基。在一个实施方式中，Cy1可以任选被一个R2a取代，并且R2a可以是H、卤素、OH、CN、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。例如，R2a可以包括H、卤素、OH或CN。例如，R2a可以是H或卤素。例如，R2a可以是H。
在式I中，当A是Cy1-Y-Cy2时，那么所述Cy2可以任选被1至3个R2b取代。例如，Cy2可以任选被1至3个R2b取代。
在这种情况下，R2b可以选自H、卤素、OH、CN、氧代、NRbRc；C1-C6烷基；被卤素、CN、OH、NRbRc或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选被1至3个氧原子和/或氮原子中断的C1-C6烷基；和被羟基-(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基。
例如，每个R2b可以独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、氧代、氨基、CH3NH-、(CH3)2N-、(CH3)2NCH2-甲基、乙基、氰基甲基、羟甲基、氨基甲基、CH3NHCH2-、C2H5NHCH2-或HOC2H4NHCH2-，但不限于此。例如，R2b可以是H、卤素、C1-C6烷基；或被氨基、C1-C6烷基氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代的C1-C6烷基。
当A是Cy1-Y-Cy2时，在本发明的式I中，A可以选自以下结构：
例如，式I，A可以选自以下结构：
在本发明的上述式I中，B可以是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或被NRbRc取代的C1-C6烷基。在这种情况下，Rb和Rc各自是H或C1-C6烷基。例如，B可以是H、CH3、
在本发明的上述式I中，B可以是-(CH2)o-Cy3。在这种情况下，o可以是0或1。
在本发明的上述式I中，当B是-(CH2)o-Cy3，则Cy3可以选自C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或部分不饱和的杂环烷基、桥连双环C5-10环烷基、C6-C10芳基、与含有1个选自N、O和S的杂原子的5或6元环状基团稠合的苯基、以及含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基组成的组。
在一个实施方式中，Cy3可以选自C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含有1个N、O或S的6元饱和或部分不饱和的杂环烷基、桥连双环C5-8环烷基、C6-C10芳基、与含有1个N、O或S的5元杂环烷基稠合的苯基、以及含有1或2个选自N或S的杂原子的5或6元杂芳基，和含有1至3个N的9或10元双环杂芳基组成的组。
例如，Cy3可以是C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、噻吩基、1,1-二氧噻吩基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、C6-10芳基、苯硫基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢异苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基或苯并三唑基，但不限于此。
所述Cy3可以包括以下环结构中的任何一种，其可以任选被R3a取代:
所述Cy3可以任选被1至3个R3a取代，其中R3a可以选自H、卤素、OH、CN、氧代、C1-C6烷基；被卤素、OH、CN或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基氨基、C1-C6羟烷基氨基、(C3-C6环烷基)羰基氨基、-NRbRc、-NRbCORc、-NRbC(O)ORc、-SO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-NRbSO2Rc和-CONRb1Rc1组成的组。在这种情况下，Rb和Rc各自独立地是H或C1-C6烷基。此外，Rb1和Rc1中的一个可以是H或C1-C6烷基，并且Rb1和Rc1中的另一个可以是H、C1-C6烷基、被NRbRc取代的C1-C6烷基或被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
例如，R3a可以包括H、F、Cl、Br、I、OH、CN、氧代、甲基、乙基、氨基,、CH3NH-、(CH3)2NH-、1,1,1-三氟丙-2-基氨基、CH3CONH-、(CH3CO)(CH3)N-、CH3OCONH-、环丙基羰基氨基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟基丙-2-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、OCHF2、OCF3、CH3SO2-、CH3CO-、CH3SO2NH-、-COOH、-COOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CON(CH3)2、-CONHC2H4OCH3或-CONHC2H4N(CH3)2，但不限于此。
当B是-(CH2)o-Cy3时，在本发明的式I中，B可以选自以下结构:
例如，B可以选自但不限于此。例如，B可以是但不限于此。
在本发明的上述式I中，B可以是-(CH2)o-Cy3-W-Cy4。在这种情况下，o可以是0或1。例如，o可以是0。此外，W可以是NH、C(O)或连接键。
当B是-(CH2)o-Cy3-W-Cy4时，则Cy3可以选自C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或部分不饱和的杂环烷基、桥连双环C5-10环烷基、C6-C10芳基、与含有1个选自N、O和S的杂原子的5或6元环状基团稠合的苯基、以及含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基组成的组。
在一个实施方式中，Cy3可以是C6-C10芳基或含有1或2个选自N或S的杂原子的5或6元杂芳基。
当B是-(CH2)o-Cy3-W-Cy4时，则Cy4可以选自含有1或2个选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。
在一个实施方式中，Cy4可以选自含有1或2个选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基和包含1至4个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基组成的组。
在一个实施方式中，B可以是-(CH2)o-Cy3-W-Cy4，Cy3可以是苯基或吡啶基。此外，Cy4可以是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑烷基、2-氧代-咪唑烷基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪基、六氢嘧啶基、2-氧代-六氢嘧啶基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或2-氧代-吡啶基。例如，Cy3可以是苯基，Cy4可以是吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。例如，Cy3可以是苯基，Cy4可以是三唑基。例如，Cy3可以是吡啶基，Cy4可以是三唑基。
在一个实施方式中，W可以是NH、C(O)或连接键。例如，W可以是连接键。
在一个实施方式中，Cy3可以是C6-C10芳基，Cy4可以是含有1或2个选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的4-7元杂环烷基，W可以是NH或C(O)。
所述Cy3-W-Cy4可以包括下列环结构中的任何一种，并且对应于Cy3和Cy4的环可以分别任选被R3a和R3b取代:
在一个实施方式中，所述Cy3和Cy4可以各自独立地任选被1至3个R3取代。
当B是-(CH2)o-Cy3-W-Cy时，则在Cy3和Cy4上各自独立取代的所述R3可以是H、氘、卤素、OH、CN、氧代、C1-C6烷基、被氘取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基氨基、(C3-C6环烷基)羰基氨基、-NRbRc、-NRbCORc、-NRbC(O)ORc、-SO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-NRbSO2Rc或-CONRb1Rc1。在这种情况下，Rb和Rc各自独立地是H或C1-C6烷基。此外，Rb1和Rc1中的一个可以是H或C1-C6烷基，并且另一个可以是H、C1-C6烷基；或被氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基或C1-C6烷氧基。
在一个实施方式中，Cy3可以任选被1至3个R3a取代。R3a可以选自H、卤素、OH、CN、氧代、C1-C6烷基；被卤素、OH、CN或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基氨基、C1-C6羟烷基氨基、(C3-C6环烷基)羰基氨基、-NRbRc、-NRbCORc、-NRbC(O)ORc、-SO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-NRbSO2Rc和-CONRb1Rc1。在这种情况下，Rb和Rc可以各自独立地是H或C1-C6烷基，并且Rb1和Rc1中的一个可以是H或C1-C6烷基，Rb1和Rc1中的另一个可以是H、C1-C6烷基、被NRbRc取代的C1-C6烷基或被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
在一个实施方式中，所述Cy3可以任选被1或2个R3a取代。在这种情况下，R3a可以是H、卤素、OH、CN、氧代、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。例如，R3a可以包括H、卤素、OH或CN，但不限于此。例如，R3a可以是H或F，但不限于此。例如，R3a可以是H。
所述Cy4可以任选被1至3个R3b取代。在这种情况下，R3b可以是H、氘、卤素、OH、CN、氧代、NRbRc、C1-C6烷基、被氘取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。在这种情况下，Rb和Rc是H或C1-C6烷基。例如，R3b可包括H、氘、卤素、OH、CN、氧代、C1-C6烷基、被氘取代的C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，但不限于此。在这种情况下，R3b可以是H或C1-C6烷基。例如，R3b可以包括H、F、氧代、甲基、乙基、CHF2和CD3，但不限于此。例如，R3b可以是H或甲基。
在一个实施方式中，Cy3可以任选被1或2个R3a取代，其中R3a可以是H、卤素、OH或CN；Cy4可以任选被1-3个R3b取代，其中R3b可以是H、氘、卤素、OH、CN、氧代、C1-C6烷基、被氘取代的C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
当B是-(CH2)o-Cy3-W-Cy4时，则在式I中，B可以选自以下结构：
例如，B可以选自以下结构：
例如，B可以是但不限于此。
在一个实施方式中，本发明的式I可以由式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6和I-7中的任一个表示:
(在式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6和I-7中，A、R'、R”、R1和B如式I中所定义，每个R1可以相同或不同。)
在一些实施方式中，式I化合物可以是选自以下化合物:
定义
本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的含义，除非另有说明，否则所使用的常规测量方法、制造方法、常规成分或物质，均基于常规技术如药理学、药物制造化学、质谱、NMR、HPLC、生物化学等。
在不脱离本公开的范围或精神的情况下，本文所描述和说明的每个实施例的各个特征和组成可以与任何其他实施例的特征和组成相结合。
除非另有说明，在本说明书和所附权利要求中，“或”和“和”是指“和/或”。术语“包括”和“包含”是开放式的，是指化合物、组合物或方法还可以包括除了所列的特征或成分之外的其他特征或成分。
在本说明书中，使用术语“至”表示的数值范围是指包括分别作为下限和上限的，术语“至”之前和之后描述的数值的范围。
如本文所用，术语“任选”或“任选地”旨在包括随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况和不发生的情况的表述。例如，术语“任选被取代的”旨在包括未取代的或被特定取代基取代的。
化合物
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的支链或无支链(或直链或线性)烃。所述烷基可以是取代或未取代的烷基。所述烷基可以任选地被至少一个氧原子或氮原子中断，被一个氧原子或氮原子中断的烷基是指在烷基链的碳原子之间插入一个氧原子或氮原子的烷基。例如，被一个氧原子或氮原子中断的烷基包括烷氧基烷基、烷基氨基烷基等，并包括一个氧原子或氮原子位于取代基末端的烷基，如羟烷基或氨基烷基。所述C1-C6烷基可以是C1至C6,、C1至C5、C1至C4、C1至C3或C1至C2烷基基团。烷基的非限制性实例可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、异戊基或正己基。
如本文所用，术语“烯基”是指具有2至6个碳原子、2至5个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链烃基，在任意位置具有一个或多个双键。例如，其可包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基等。
如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的烃基，包括具有2至6个碳原子、2至5个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链炔基。例如，它可以包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷氧基”是指其中取代或未取代的直链或支链烷基部分通过氧与另一化学结构连接的取代基。所述烷氧基可以包括其所有可能的异构体，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，或异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基，但不限于此。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有特定数目碳原子作为环元素的饱和烃环(即，C3-C8环烷基是指具有3、4、5、6、7或8个碳原子作为环元素的环烷基)。所述环烷基可以是C3-C6单环或C5-C20多环的(例如双环、三环或四环的)。例如，单环环烷基可以是C3-C6、C3-C5或C3-C4环烷基。单环环烷基可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。双环、三环或四环环烷基可以是C5-C18环烷基、C5-C15环烷基、C5-C11环烷基、C5-C10环烷基。多环环烷基可以是其中两个或多个环烷基被桥连、稠合或螺环键合的环烷基，并且在三环或四环环烷基中，每个环烷基环可以以桥连、稠合和螺环键合形式中的两种或多种形式键合。例如，多环的桥连、稠合或螺的环烷基可包括双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.3.1]辛基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、螺[3.4]辛基、八氢-1H-茚基、十氢萘基等。如本文所用，环烷基可任选包括与杂芳基或杂环烷基稠合的环烷基(例如，与吡唑、哌嗪或四氢吡喃稠合的环己基)，在这种情况下，杂芳基或杂环烷基定义如下。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并含有特定数量碳原子的非芳族不饱和单环或多环烃环。例如，单环环烯基可包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、环己-1,3-二烯-1-基等，但不限于此。上述关于双环、三环或四环环烷基的碳数和键形式的事项，同样适用于双环、三环或四环环烯基。例如，双环、三环或四环环烯基包括在上述举例说明的双环、三环或四环环烷基的任何位置引入碳-碳双键的环烯基。在本说明书中，环烯基可以任选地包括与杂芳基或杂环烷基稠合的环烯基(例如与吡唑、哌嗪或四氢吡喃稠合的环己烯基)，在这种情况下，杂芳基或杂环烷基定义如下。
如本文所用，术语“芳基”是指单环或多环芳烃基团。所述芳基在相邻碳原子或合适的杂原子之间具有交替(共振)双键，并且还可以包括两个或多个环简单地相互连接(侧接)或稠合的形式。所述芳基可以是例如C6-C10芳基或C6-C9芳基，并且可以包括例如苯基、萘基、甲苯基或其所有可能的异构体，但不限于此。在本说明书中，芳基可以与环烷基稠合。例如，C6-10芳基可以与3-8元环烷基稠合。在这种情况下，苯基和环丁基可以稠合形成双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基，或者苯基和环戊基可以稠合形成2,3-二氢茚基。此外，在本说明书中，芳基可以任选与杂环烷基稠合。例如，C6-10芳基可以与5-10元杂环烷基稠合。例如，苯基和四氢呋喃基可以稠合形成二氢苯并呋喃基或二氢异苯并呋喃基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有至少一个选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P的杂原子作为环原子的杂环芳基。杂芳基也可以包括两个或多个环简单地相互连接(侧接)或稠合的形式。杂芳基可包含1至4个、1至3个、1或2个或1个选自N、O和S的杂原子。杂芳基可包含5至10个或5至6个环原子。单环杂芳基的实例可包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及其类似基团，但不限于此。双环杂芳基的实例可包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、呋喃吡啶基、氧色烯基、二氧异吲哚啉基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基及其类似的基团，但不限于此。在本说明书中，杂芳基任选包括与环烷基稠合的杂芳基(例如，与环己基稠合的吡唑基)。此外，杂芳基可以是通过用氧代、硫烷基二烯(＝S)、亚氨基(＝NH或＝N(C1-6烷基))等取代环上的碳来保持环的芳香性的官能团。例如，它可以包括吡啶壬基(吡啶酮基)、哒嗪壬基、嘧啶壬基(嘧啶酮基)、吡嗪酮基等。当杂芳基在环中含有N、B或P时，杂芳基的N、B或P可以连接到另一个部分上。
如本文所用，除非另有说明，术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P的杂原子并具有特定数量的环元素的单环或多环、饱和或部分不饱和的环系统(即3-7元杂环烷基是指具有3、4、5、6或7个环元素(包括杂原子)的杂环烷基)。多环杂环烷基也可以包括其中两个或多个杂环烷基环简单地相互连接(侧接)或桥接或稠合或螺环键合的形式。杂环烷基可以包含1至4个、1至3个、1或2个或1个选自N、O和S的杂原子。此外，杂环烷基可以包含5至10、4至7、5或6个环原子。例如，杂环烷基包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢呋喃基、四氢呋喃基(氧杂蒽基)、二氢噻吩基、四氢噻吩基、磺酰基、噻烷基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吡喃基、四氢2H-硫代吡喃基、二氢硫代吡喃基、二恶烷基、四氢三嗪基、六氢三嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、四氢嘧啶基、二氢嘧啶基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、四氢恶嗪基、六氢氮杂环庚烯基、全氢氮杂环庚烯基、全氢氧杂环庚烯基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、3-氧杂双环[2.1.1]己基、2-氧杂双环[2.1.1]己基、2-氮杂双环[2.1.1]己基、3-氮杂环[2.1.1]己基、氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.1]庚基、7-氮杂双环[4.1.0]-庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、托烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基及其N-氧化物、砜或亚砜，但不限于此。在本说明书中，杂环烷基任选包括与环烷基稠合的杂环烷基(例如，与环己基稠合的哌啶基)。当杂环烷基的环中含有N、B或P时，杂环烷基的N、B或P可以连接到另一个部分上。
如本文所用，表示环原子之间的化学键，表示两个原子通过单键或双键键合，并且每个原子可以具有其化合价允许的尽可能多的H或取代基。例如，当用于连接这两个环碳原子时，它表示-CH＝CH-或-CH2-CH2-，并且每个H可以被合适的取代基取代。
如本文所用，术语“卤素”是指属于元素周期表第17族的原子。卤素原子包括氟、氯、溴、碘等，并且可以与术语“卤代”互换使用，“卤代”是指由卤素组成的单价官能团。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN，它是在碳原子和氮原子之间具有三键的官能团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH官能团(羟基基团)。
如本文所用，术语“氧基”是指二价官能团-O-。
如本文所用，术语“氧代”是指具有结构＝O的取代基，其在取代基所连接的原子和氧原子之间存在双键。
如本文所用，术语“羰基”是指二价官能团-C(＝O)-。
如本文所用，术语“酰基”是指烷基1位碳原子被氧代取代的官能团，包括“甲酰基”和“烷基羰基”。例如，C1-6酰基是其中C1-6烷基的1位碳原子被氧代取代的酰基，并且可以包括甲酰基(HC(O)-)、乙酰基(CH3C(O)-)、丙酰基(CH3CH2C(O)-)、丁酰基(CH3CH2CH2C(O)-)、戊酰基(CH3CH2CH2CH2CO-)、己酰基(CH3CH2CH2CH2CH2C(O)-)等。
如本文所用，术语“酰氧基”是指酰基键合到氧基一端的官能团，包括“甲酰氧基”和“烷基羰基氧基”。例如，C1-3酰氧基可以包括甲酰氧基、乙酰基氧基(乙酰氧基)、丙酰氧基等。
如本文所用，术语“羧基”指-COOH。
如本文所用，术语“磺酰基”是指二价官能团-S(O)2-。例如，C1-6烷基磺酰基可以包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等。
如本文所用，术语“氨基”指-NH2。
本文所用术语“烷基氨基”是指氨基的一个氢被烷基取代的官能团。例如，C1-6烷基氨基是-NH(C1-C6烷基)，并且可以包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基等，但不限于此。
如本文所用，术语“二烷基氨基”是指氨基的两个氢各自被烷基取代的官能团。在这种情况下，取代的烷基可以彼此相同或不同。例如，二(C1-6烷基)氨基是-N(C1-C6烷基)2，并且可以包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基等，但不限于此。
如本文所用，术语“酰氨基”是指烷基氨基中烷基的1位碳原子被氧代取代的官能团，包括“甲酰氨基”和“烷基羰基氨基”。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指-CONH2。
如本文所用，术语“烷基氨基甲酰基”是指氨基甲酰基的一个氢被烷基取代的官能团。例如，C1-6烷基氨基甲酰基是-CONH(C1-6烷基)，并且可以包括-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH2CH2CH2CH3等，但不限于此。
如本文所用，术语“二烷基氨基甲酰基”是指氨基甲酰基的两个氢各自被烷基取代的官能团。例如，C1-6烷基氨基甲酰基是-CON(C1-6烷基)2，并且可以包括-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)等，但不限于此。
如本文所用，术语“被取代的”基团是指其中一个或多个氢原子被一个或多个非氢原子基团取代的基团，前提是应满足化合价要求，并且该取代应产生化学稳定的化合物。在本说明书中，除非明确说明为“未取代的”，否则所有取代基都应被理解为能够是未取代的或被取代的。
在本说明书中，本文提及的(不限于特定取代基)“任选被取代的”部分可包括未取代的或被任何取代基取代的部分。例如，“任选被取代的”部分可以指被以下取代基取代的部分:
(i)卤素、OH、CN、氧代、NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)2；
(ii)任选被至少一个选自卤素、OH、CN、氧代、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2的取代基取代的C1-C3烷基组成的组；
(iii)任选被至少一个取代基取代的C1-C3烷氧基，所述取代基选自卤素、OH、CN、氧代、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；或者
(iv)任选被至少一个选自卤素、OH、CN、氧代、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2的取代基取代的C3-C6环烷基组成的组。
在本说明书中，当取代基的组合作为一个基团被提及时，例如芳基烷基、环烷基烷基等，最后提及的基团通常包含连接到分子末端的原子。
在本说明书中，“*”或“-”用于表示取代基与化合物的其余部分键合的位置。例如，如果在一个取代基的末端出现-符号，则意味着该末端与化合物的其余部分相连。此外，当两个或多个取代基通过“-”连接时，其是指紧接在“-”之前的取代基与紧接在“-”之后的取代基的可取代原子键合。
如本文所用，术语“溶剂合物”可指本发明化合物或其盐包含化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂。优选的溶剂可以是挥发性、无毒和/或适于向人类施用的溶剂。
如本文所用，术语“立体异构体”可以指具有相同化学式或分子式但在光学或空间上不同的本发明化合物或其盐，具体而言，可以是非对映异构体、对映异构体或几何异构体。
在一些实施方式中，本发明的化合物可以是包含一个或多个不对称中心的外消旋体、单一对映异构体、对映异构体混合物、单一非对映异构体、非对映异构体的混合物等形式。在一个实施方式中，由于不对称中心的有限旋转或性质，本发明的化合物可以是对映异构体或非对映异构体的形式。
当本发明的化合物中含有两个或多个不对称中心时，具有本文公开的化学结构的几种非对映异构体和对映异构体可以存在，纯异构体、分离的异构体、部分纯异构体、外消旋混合物等都属于本发明的范围。
异构体的纯化和异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术实现。例如，非对映异构体混合物可以通过色谱法或结晶分离成其各自的非对映异构体，外消旋体可以通过手性上的拆分或色谱法分离成其各自的对映异构体。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用，例如，该盐可以是衍生自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等的盐。
该化合物的药学上可接受的盐可以通过将式I化合物溶解在水混溶性有机溶剂中，如丙酮、甲醇、乙醇、乙腈等，并加入过量的有机酸或加入无机酸的酸性水溶液，然后沉淀或结晶来制备。随后，在从该混合物中蒸发掉溶剂或过量的酸后，可以通过干燥获得加成盐或通过抽滤沉淀的盐来制备。
化合物的一般制备方法
根据以下代表性的方法，通过有机/药物化学领域普通技术人员熟知的化学修饰可以制备本发明的化合物。
以下一般反应方案是式I化合物的代表性制备方法的一般说明。本领域普通技术人员能够基于本文实施例中具体公开的制备方法，通过适当选择起始原料、反应温度、反应条件、催化剂、溶剂、处理方法等，容易地制备式I化合物。下文中，在反应方案1至9中，除非另有限制，否则式I的每个取代基的表示与式I中相应位置的取代基相同。此外，在反应方案1至9中，相同的变量被相同地定义，并且可以省略重复定义的描述。
在一个方面，根据下面反应方案1的方法，可以通过使中间体a和中间体b反应来制备式I化合物。
【反应方案1】
(在反应方案1中，na和nb各自独立地是满足上式I中定义的R2和R3数量的适当整数。)
例如，式I化合物可以通过使用HATU的酰胺偶联反应将中间体化合物a与中间体化合物b偶联来制备。在一个实施方式中，当R2是NO2基团时，在环B上具有NH2取代基的式I化合物可以通过在还原反应条件下还原成NH2基团来制备。
基于相关领域的常识，本领域普通技术人员可以用用于进行酰胺偶联反应的各种试剂代替反应方案1中使用的反应试剂，并且相应地能够选择反应条件，例如合适的反应时间和反应温度。在一个实施方式中，中间体a和b可以在约20℃至约室温下在HATU、TEA和DMF中反应约2小时至约3小时。或者，中间体a和b可以在约10℃至约30℃下在HATU、DIEA和DMF中反应约2小时至约15小时。或者，中间体a和b可以在约10℃至约20℃下在EDCI、HOBT、DMAP和DCM中反应约10小时至约15小时。或者，中间体a和b可以在约20℃至约30℃下在TEA、HOBT、EDCI和DCM中反应约2小时至约5小时。或者，中间体a和b可以在约15℃至约25℃下在DIEA、HOBT、EDCI和DMF中反应约2小时至约15小时。
在一个实施方式中，式I化合物可以根据以下反应方案1A的反应来制备。
【反应方案1A】
(在反应方案1A中，R'是烷基。)
例如，根据反应方案1A，环的氮原子未被取代的式I化合物可以通过用SEM保护中间体a的环中的氮原子，并与中间体b反应，然后除去SEM来制备。
在一个实施方式中，式I化合物可以根据以下反应方案1B的反应来制备。
【反应方案1B】
(在反应方案1B中，RB是任选被例如卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或环烷基取代的烷基。)
例如，可以通过使根据反应方案1A制备的化合物与RB的卤化物反应，将RB引入氮原子。
在一个实施方式中，式I化合物可以根据以下反应方案1C的方法制备。
【反应方案1C】
(在反应方案1C中，A1和A2分别是对应于式I的Cy1和Cy2的结构。)
例如，根据反应方案1C，式I化合物可以通过在合适的催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)下将环A1被卤代的起始原料与双(频哪醇)乙硼烷偶联以合成频哪醇硼烷化合物，然后与环A2的卤化物偶联来制备。
在一个实施方式中，式I化合物可以根据以下反应方案1D的方法制备。
【反应方案1D】
例如，根据反应方案1D，式I化合物可以通过在合适的催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)下将环A1被卤代的起始原料与环A2的频哪醇硼烷或硼酸衍生物偶联来制备。
在一个实施方式中，式I化合物可以根据以下反应方案1E的方法制备。
【反应方案1E】
(在反应方案1E中，B1和B2分别是对应于式I的Cy3和Cy4的结构。)
例如，根据反应方案1E，式I化合物可以通过在合适的催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)下将环B1被卤代的起始原料与双(频哪醇)乙硼烷偶联以合成频哪醇硼烷化合物，然后与环B2的卤代衍生物偶联来制备。
在一个实施方式中，式I化合物可以根据以下反应方案1F的方法制备。
【反应方案1F】
例如，根据反应方案1F，式I化合物可以通过在合适的催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)下将环B1被卤代的起始原料与环B2的频哪醇硼烷或硼酸化合物偶联来制备。
在一个实施方式中，式I的R1基团可以在中间体b与中间体a偶联之后引入。例如，如下面的反应方案2所示，当R1是CN时，在合适的溶剂(例如DCM、甲苯)中，如果需要，在合适的催化剂(例如AlMe3)存在下，将环B所连接的合适的卤代中间体a与中间体b偶联之后，在合适的溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷酮)下，可以使用CuCN制备其中CN被取代的式I化合物。
【反应方案2】
(在反应方案2中，R是H或烷基。)
在一个实施方式中，R1被取代的中间体a可以根据以下反应方案2A的方法制备。
【反应方案2A】
(在反应方案2A中，R是H或烷基。)
例如，根据反应方案2A，引入R1的中间体a可以通过，将连接环B的合适的卤代中间体a与R1的硼酸化合物反应来制备。
在另一个实施方式中，R1是烷基的中间体a可以根据以下反应方案2B的方法制备。
【反应方案2B】
(在反应方案2B中，R1是烷基。)
例如，通过在适当的溶剂(例如THF、二氧六环等)中，在合适的催化剂(例如，Pd(PPh3)4,、Pd(dppf)Cl2等)存在下，使连接环B的合适的卤代中间体a与二烷基锌反应(ZnNegishi反应)，可以制备引入烷基作为R1的中间体a。
在一个实施方式中，中间体a可以根据以下反应方案3的方法制备。
【反应方案3】
例如，中间体a可以通过将适当的起始原料溶解在溶剂(例如DCM)中，加入适当量的碱(例如吡啶)和Cu(OAc)2，然后与环B的硼酸或4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷(频哪醇硼烷)衍生物反应，并通过加入适当的碱(例如LiOH)水解酯基来制备。
在另一个实施方式中，中间体a可以根据下面反应方案4的方法制备。
【反应方案4】
(在反应方案4中，Xa是卤素、甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。)
例如，中间体a可以通过将合适的起始原料溶解在溶剂(例如DMF)中，加入适量的碱(例如K2CO3)，然后与环B的卤化物、甲基磺酸盐或三氟甲基磺酸盐衍生物反应，并通过加入合适的碱(例如LiOH)水解酯基来制备。
在另一个实施方式中，中间体a可以根据下面反应方案5的方法制备。
【反应方案5】
(在反应方案5中，Xa是卤素。)
例如，中间体a可以通过将合适的起始原料溶解在溶剂(例如DMF)中，加入适量的DMEDA、K3PO4和CuI，然后与环B的卤化物反应，并通过加入合适的碱(例如LiOH)水解酯基来制备。
在另一个实施方式中，中间体a可以根据下面反应方案6的方法制备。
【反应方案6】
(在反应方案6中，Ri和Rii各自是烷基。)
例如，中间体a可以如下制备:用NaNO2处理胺化环B化合物、水和HCl的混合物，在适当的溶剂(例如乙醇、水)中加入NaOAc和3-氧代戊二酸盐以形成腙化合物，然后在适当的溶剂(例如1,2-二氯苯)中搅拌以形成羟基取代的二氢哒嗪酮环，然后在适当的溶剂(例如DCM)中加入Tf2O以引入三氟甲基磺酰氧基，并与R1的硼酸化合物反应。
在一个实施方式中，中间体a可以根据下面反应方案6A的方法制备。
【反应方案6A】
例如，中间体a可以通过,在MeOH和HCl存在下使肼化的环B化合物与2-氧代戊二酸酯反应形成腙化合物，然后在NaOMe和MeOH下搅拌形成四氢哒嗪酮环来制备。
在一个实施方式中，中间体a可以根据下面反应方案6B的方法制备。
【反应方案6B】
例如，根据反应方案6B，引入氨基作为R1的中间体a可以通过,使羟基取代的二氢哒嗪酮酯化合物按顺序与POCl3和NaN3反应以将羟基变为氯基，然后变为叠氮基，并在Pd/C催化剂下还原叠氮基来制备。
在一个实施方式中，中间体a可以根据下面反应方案6C的方法制备。
【反应方案6C】
例如，引入三甲基甲硅烷基乙炔基的化合物可以通过，将根据反应方案6B制备的中间体a与NIS反应以引入碘基团，并与乙炔基(三甲基)硅烷偶联来合成。此后，具有吡咯并二氢哒嗪酮核心结构的中间体a可以通过在NaH和NMP条件下的环化反应来制备。
在一个实施方式中，中间体a可以根据下面反应方案6D的方法制备。
【反应方案6D】
例如，根据反应方案6D，3-氧代戊二酸酯化合物可以在LiBr存在下与1，4-二噻烷-2,5-二醇反应形成噻吩二酯化合物。具有噻吩并二氢哒嗪酮核心结构的中间体a，可以通过使噻吩二酯化合物与SeO2在茴香醚溶剂中反应以向噻吩二酯化合物额外引入氧代基团，并与肼进行环化反应，然后与环B的硼酸衍生物反应来制备。
在一个实施方式中，中间体a可以根据下面反应方案6E的方法制备。
【反应方案6E】
(在反应方案6E中，Ri至Riii是烷基。)
例如，根据反应方案6E，具有噻吩并二氢哒嗪酮核心结构的中间体a，可以通过溴化噻吩酯化合物与草酸酯在n-BuLi存在下反应以合成噻吩氧代二酯化合物，然后与肼取代的环B化合物反应来制备。
在另一个实施方式中，R1是烷基的中间体a可以根据下面反应方案7的方法制备。
【反应方案7】
中间体a可以通过如下制备：在合适的溶剂(例如THF、二恶烷等)中，在合适的催化剂(例如，Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2等)存在下，使在反应方案6的方法中制备的引入三氟甲基磺酰氧基的化合物与二烷基锌反应(Zn Negishi反应)以便将烷基引入二氢哒嗪酮环中，然后加入合适的碱(例如LiOH)水解酯基。
在一个实施方式中，中间体a可以根据下面反应方案7A的方法制备。
【反应方案7A】
根据反应方案7A，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的催化剂(例如Pd(OAc)2)存在下，引入三氟甲基磺酰氧基的化合物可以与DPPP和Et3SiH反应以去除三氟甲基磺酰氧基。
在一个实施方式中，中间体a可以根据以下反应方案8的方法制备。
【反应方案8】
例如，根据反应方案8，具有吡啶酮核心结构的中间体a可以通过在吡啶存在下使香豆酸酯化合物与环B的胺化合物反应来制备。
在一个实施方式中，中间体b可以根据下面反应方案9的方法制备。
【反应方案9】
例如，卤代环A化合物与1-乙烯氧丁烷或三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷在Heck反应条件下反应，随后用酸处理以获得乙酰化的环A化合物。该反应可以在Pd(PP3)4或Pd(PP3)2Cl2的存在下进行，并且可以使用溶剂如TEA、丁醇或二恶烷。此后，乙酰化的环A化合物可以与具有(R)构型的叔丁基亚磺酰胺在钛醇盐的存在下反应，亚胺键可以还原成胺键，并用酸处理以制备得到中间体b。
在一个实施方式中，当R2是烷基硅烷基时，中间体b可以根据下面反应方案10的方法制备。
【反应方案10】
(在反应方案10中，Ri、Rii和Riii各自是烷基，并且Ri、Rii和Riii中的两个可以任选地彼此连接形成环烷基。)
例如，卤代环A化合物可以在n-BuLi存在下与合适的烷基硅烷卤化物反应，以将烷基硅烷基引入环A中。
医药用途、药物组合物和给药方法
另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗SOS1介导的疾病的药物组合物，其包含所述式I化合物、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐。所述式I化合物、立体异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐如上所述。
在本说明书中，术语“预防”是指预防疾病，例如预防受试者的疾病、病症或障碍，该受试者可能易患该疾病、病症或障碍，但尚未经历或表现出该疾病的病理或症状。
如本文所用，术语“治疗”是指抑制疾病，例如抑制受试者的疾病、病症或障碍，该受试者经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状，即防止病理和/或症状的进一步发展，或改善疾病，例如改善受试者的疾病、病症或障碍，该受试者经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状，即逆转病理和/或症状，例如降低疾病的严重性。
所述SOS1介导的疾病可包括可通过抑制SOS1和RAS家族蛋白之间或SOS1和RAC1之间的相互作用来预防或治疗的疾病。所述SOS1介导的疾病可包括与SOS1和/或RAS家族蛋白异常活性相关的疾病。所述SOS1介导的疾病可以是例如癌症。所述癌症可以是例如胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆道癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌或肉瘤。在一个实施方式中，所述癌症可以是胰腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胆道癌或结直肠癌。
所述癌症可以是例如依赖于RAS家族和MAPK信号通路的癌症。所述癌症可以包括例如具有蛋白质或基因突变、RAS家族和MAPK信号通路(例如KRAS、NRAS、HRAS、受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)、GAP(例如NF1)和SOS1(例如RAF、MEK的突变、扩增或过表达))中基因扩增和/或过度表达的癌症。此外，所述癌症可以是RAC1依赖性癌症。
所述SOS1介导的疾病可以是例如与RAS家族蛋白通路调节异常相关的疾病，即RAS疾病(RASopathy)。所述RAS疾病可能包括1型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1，NF1)、努南综合征(Noonan Syndrome)、伴有多发性雀斑样痣的努南综合征(Noonansyndrome with multiple lentigines(NSML)，也称为豹皮综合征)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome，CM-AVM)、科斯特洛综合征(Costello syndrome)、CFC综合征(心-面-皮肤综合征)、雷耶式综合征(Legius syndrome，也称为NF1样综合征)或遗传性牙龈纤维瘤病(Hereditary GingivalFibromatosis)。
当用于治疗癌症时，本发明的化合物可以单独给药或与其他抗癌疗法联合给药，例如放射疗法、紫杉烷衍生物(例如紫杉醇、多西他赛)、铂化合物(例如顺铂、卡铂)、抗代谢药(例如5-FU、吉西他滨、阿糖胞苷)、CDK4/6抑制剂(例如阿贝西利、哌柏西利)、免疫治疗剂(例如，抗CTLA4抗体、抗PD1抗体)、血管生成抑制剂(例如，贝伐单抗)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康)、ERK抑制剂(例如，乌利昔替尼)、MDM2抑制剂、PARP抑制剂、MCL-1抑制剂、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、替西罗莫司)、BET抑制剂、CDK9抑制剂、IGF1/2或IGF1-R抑制剂、PIK抑制剂、EGFR抑制剂(例如阿帕替尼、奥希替尼、西妥昔单抗)、ErbB2(HER2)抑制剂(例如曲妥珠单抗)、ALK抑制剂(例如克唑替尼、阿莱替尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)、BCR-ABL抑制剂(例如伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼)、FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制剂(尼达尼布)、ROS1抑制剂(例如克唑替尼、恩曲替尼)、c-MET抑制剂、AXL抑制剂、NTRK1抑制剂、RET抑制剂、KRAS G12C抑制剂(例如索托拉西)、SHP2抑制剂、mutBRAF抑制剂或pan-RAF抑制剂等。
根据一个实施方式，式I化合物可通过抑制SOS1和RAS家族蛋白之间或SOS1和RAC1之间的相互作用，用于治疗与SOS1或RAS家族蛋白异常活性、或RAS家族蛋白通路调节异常相关的疾病。
在一个实施方式中，所述药物组合物可以包含常规药学上可接受的载体、赋形剂或添加剂。所述药物组合物可以按照常规方法配制，并且可以制备成各种口服剂型，例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、微乳剂，或者肠胃外剂型，例如肌肉内、静脉内或皮下剂型。所述药物组合物可以是单个组合物，或多个单独的组合物。所述药物组合物包含作为药物组合物的活性成分的一个方面所述的化合物、立体异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐。
当所述药物组合物制备成口服制剂形式时，所用添加剂或载体的实例可包括纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂等。当本发明的药物组合物制备成注射剂形式时，添加剂或载体可以包括水、盐水、葡萄糖水溶液、类似的糖水溶液、醇、乙二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂等。
所述药物组合物的剂量是对受试者或患者的治疗或预防有效的量，并且可以根据需要口服或胃肠外给药。可以以一次或分几次给药，当口服给药时，基于活性成分，每日以每kg体重0.01至1000mg，更具体地0.1至300mg的量给药，或当胃肠外给药时，基于活性成分，每日以每kg体重0.01至100mg，更具体地0.1至50mg的量给药。给特定受试者或患者施用的剂量应根据几个相关因素来确定，例如体重、年龄、性别、患者的健康状况、饮食、给药时间、给药方法、疾病的严重程度等，并且应理解，可由专家适当增加或减少剂量。上述剂量无意以任何方式限制本发明的范围。本领域普通医师或兽医可以容易地确定并开出药物组合物所需的有效量。例如，医生或兽医在药物组合物中使用的本发明化合物的剂量可以从低于达到所需治疗效果所需的水平开始，并可以逐渐增加直至达到所需效果。
在一个实施方式中，该药物组合物在其范围内包括一种药物组合物，其包含单独的或与药物载体组合的，治疗有效量的至少一种根据一个实施方式的化合物作为活性成分。术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生有益或期望的临床结果的量，例如，足以缓解、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病进展的量。
任选地，根据一个实施方式的化合物可以单独施用，与根据另一个实施方式的化合物联合施用，或者与一种或多种其他治疗剂(例如抗癌剂或其他药学上活性物质)同时、分别或依次联合施用。可以联合施用的抗癌剂的实例如上所述。
另一方面，本发明提供了一种预防或治疗SOS1介导的疾病的方法，包括向受试者施用式I化合物、其溶剂合物、其立体异构体或药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
在所述方法的描述中提及的术语或元素中，与已经提及的术语或元素相同的术语或元素，与上述术语或元素相同。
所述施用可以是口服或肠胃外给药。可以以一次或分几次给药，当口服给药时，基于活性成分，每日以每kg体重0.01至1000mg，更具体地0.1至300mg的量给药，或当胃肠外给药时，基于活性成分，每日以每kg体重0.01至100mg，更具体地0.1至50mg的量给药。特定受试者或患者的给药剂量应根据几个相关因素确定，例如体重、年龄、性别、患者的健康状况、饮食、给药时间、给药方法、疾病的严重程度等，并且可由专家适当增加或减少。
如本文所用，术语“受试者”是指需要治疗疾病的受试者，更具体地说是指哺乳动物，例如人类或非人类灵长类动物、小鼠、狗、猫、马和牛。
另一方面，本发明提供了所述式I化合物、其溶剂合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在预防或治疗SOS1介导的疾病的医药用途；或所述式I化合物、其溶剂合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗SOS1介导的疾病的药物中的用途。
在所述方法或用途的描述中提及的术语或元素中，与已经提及的术语或元素相同的术语或元素，与上述术语或元素相同。
技术效果
所述式I化合物、其溶剂合物、其立体异构体或药学上可接受的盐对SOS1具有有效的抑制活性，特别是抑制SOS1和RAS家族蛋白之间或SOS1和RAC1之间的相互作用，因此可用于预防或治疗SOS1介导的疾病，特别是与SOS1和/或RAS家族蛋白异常活性相关的疾病。
具体实施方式
下面将参照以下实施例对本发明进行更详细的描述。然而，以下实施例仅为了说明本发明，并且本发明的范围并不仅限于此。
【制备例】
制备例1：6-氧代-1-苯基哒嗪-3-羧酸
步骤1：6-氧代-1-苯基哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将苯硼酸(380mg,3.1mmol)、6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(504mg)、Cu(OAc)2(113mg,623μmol)和吡啶(1.6g，19.8mmol)混合物的DCM(10mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛下，在20℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入蒸馏水(20mL)中，并用EtOAc进行萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，用硅胶柱层析(21％EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到黄色固体6-氧代-1-苯基哒嗪-3-羧酸甲酯(450mg，产率62.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝10.0Hz,1H),7.57-7.53(m,4H),7.52-7.47(m,1H),7.16(d,J＝10.0Hz,1H),3.86(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝231.0[M+H]+.
步骤2：6-氧代-1-苯基哒嗪-3-羧酸的合成
向6-氧代-1-苯基哒嗪-3-羧酸甲酯(450mg,2.0mmol)的ACN(5mL)和H2O(1mL)混合溶液中加入3,4,6,7,8,9-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(544mg，3.9mmol)，然后在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，加水(20mL)，用1N盐酸水溶液酸化(pH＝2.0)，再用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到黄色固体中间体A(410mg，粗品，产率95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(bs,1H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.52(m,5H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z＝217.0[M+H]+.
制备例2：(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺
步骤1：1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
将1-乙烯氧基丁烷(74.2g,741mmol)和TEA(11.2g,111mmol)滴加到1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯(20.0g，74.1mmol)和Pd(PPh3)4(4.3g，3.7mmol)混合物的n-BuOH(200mL)溶液中，对混合物进行N2置换3次，然后在N2气氛下，在135℃下搅拌18小时。向混合物中加入4N盐酸(120mL)和THF(100mL)，并在20℃下搅拌2.5小时。将反应混合物倒入水(600mL)中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱层析纯化(3％乙酸乙酯的PE溶液)，得到黄色油状物1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(20.45g，47.37％产率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.94(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),2.75(s,3H).
步骤2：(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺 的合成
向1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(20.5g,87.7mmol)的THF(200mL)溶液中加入Ti(OEt)4(50.0g，219mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.8g，114mmol)，然后在80℃下在N2下搅拌14小时。混合物在20℃下用冰水(300mL)淬灭，并将沉淀物溶解在乙酸乙酯(500mL)中并过滤。有机层经真空浓缩后得到残留物，残留物经硅胶柱层析(15-20％ EtOAc的PE溶液)纯化后得到黄色油状物(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(20.4g，产率69.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.64(s,1H),8.54(s,1H),2.85(s,3H),1.25(s,9H)；LC/MS(ESI)m/z＝337.0[M+H]+.
步骤3：(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亚磺 酰胺的合成
向(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(20.4g，60.5mmol)的THF(200mL)和H2O(4mL)溶液中加入NaBH4(1.6g，42.4mmol)，然后在N2下于-78℃搅拌3小时。20℃下，反应混合物用饱和NH4Cl的水溶液(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残留物。两种非对映异构体的比例为95:5，经硅胶柱层析(20％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化后，得到主产品(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(14.3g，收率69.9％，ee>99％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),6.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.73-4.63(m,1H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,9H)；LC/MS(ESI)m/z＝339.0[M+H]+.
步骤4：(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
在0℃下,向(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(14.3g，42.3mmol)的二噁烷(50mL)溶液，加入4N HCl/二噁烷(50mL)，然后在0℃下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到残留物，残留物与MTBE(200mL)在20℃下研磨20分钟，过滤得到类白色固体形式的中间体B(8.4g，产率73.4％，盐酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(br s,3H),8.79(s,1H),8.50(s,2H),4.75(q,J＝6.8Hz,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝235.1[M+H]+.
制备例3：3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-(三氟甲基)苯胺
向中间体B(3.00g,11.09mmol,盐酸盐)的MeOH(30mL)溶液中加入Pd/C(600mg，纯度10％)，然后在H2(40Psi)和20℃条件下搅拌5小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到淡黄色固体中间体C(2.5g，产率93.72％，盐酸盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(brs,3H),6.97(s,1H),6.84(brd,J＝5.2Hz,2H),5.75(s,2H),4.44-4.24(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝205.0[M+H]+.
制备例4：2-[3-[(1R)-1-氨基乙基]苯基]-2，2-二氟乙醇
步骤1：2-(3-乙酰苯基)-2，2-二氟乙酸乙酯的合成
向1-(3-碘代苯基)乙酮(5.0g，20.32mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入铜(3.87g，60.96mmol)和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(12.37g，60.96mmol)，然后在N2下于80℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水中(100mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。产物经硅胶柱层析(8％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到无色油状的2-(3-乙酰基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.93g，产率52.38％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.19(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.64(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝243.0[M+H]+.
步骤2：2-[3-[(Z)-N-[(R)-叔丁基亚磺酰基]-C-甲基-碳酰亚胺基]苯基]-2,2-二 氟乙酸乙酯的合成
向2-(3-乙酰基苯基)-2，2-二氟-乙酸乙酯(2.93g，12.10mmol)的THF(30mL)溶液中加入Ti(OEt)4(6.90g，30.24mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.91g，15.73mmol)，然后在80℃下搅拌12小时。混合物在20℃下用冰水(80mL)淬灭，将沉淀物溶于EtOAc(200mL)并过滤。有机层经真空浓缩后得到残留物，残留物经硅胶柱层析(12％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化后得到黄色油状物2-[3-[(Z)-N-[(R)-叔丁基亚磺酰基]-C-甲基-碳酰亚胺基]苯基]-2,2-二氟乙酸乙酯(3.0g，产率63.90％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.10(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.80(s,3H),1.34(s,12H)；LC/MS(ESI)m/z＝346.0[M+H]+.
步骤3：(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺的合成
在-78℃向2-[3-[(Z)-N-[(R)-叔丁基亚磺酰基]-C-甲基-碳酰亚胺基]苯基]-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，2.90mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaBH4(240.97mg，6.37mmol)，然后在0℃下搅拌2小时。在20℃下，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭。用乙酸乙酯(30mL)稀释，再用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物。以约3∶1的比例生成的非对映异构体用硅胶柱层析(22％乙酸乙酯的石油醚溶液)进行第一次纯化以获得产物。产物通过prep-HPLC(Xtimate C18 150*40mm*10um；流动相:[水(NH3H2O)-ACN]；B％:25％-55％，10分钟)分离出主要产物。然后，减压除去CH3CN，并通过冻干除去剩余的溶剂，得到无色油状的(R)-N-[(1R)-1-[3-(1，1-二氟-2-羟乙基)苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(613mg，产率46.17％，纯度99.90％，ee94.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.48-7.40(m,3H),4.59-4.50(m,1H),3.95(t,J＝13.6Hz,2H),3.52(d,J＝5.2Hz,1H),1.75(s,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(s,9H)；LC/MS(ESI)m/z＝306.3[M+H]+.
步骤4：2-[3-[(1R)-1-氨基乙基]苯基]-2，2-二氟乙醇的合成
向(R)-N-[(1R)-1-[3-(1，1-二氟-2-羟乙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(613mg，2.01mmol)的二噁烷(5mL)溶液中加入4N HCl/二噁烷(5mL)，随后在0℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到浅黄色油状的中间体D(400mg，粗产物)。LC/MS(ESI)m/z＝202.0[M+H]+.
制备例5：2-[3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟-苯基]-2，2-二氟乙醇
步骤1：1-(2-氟-3-碘代苯基)乙醇的合成
在-78℃下向2-氟-3-碘-苯甲醛(4.0g，16.00mmol)的THF(40mL)溶液中滴加MeMgBr(3M,8.00mL)，然后搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(7％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化产物，得到黄色油状物1-(2-氟-3-碘-苯基)乙醇(4.45g，83.63％产率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.72-7.64(m,1H),7.55-7.45(m,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),5.20(q,J＝6.4Hz,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤2：1-(2-氟-3-碘代苯基)乙酮的合成
向1-(2-氟-3-碘代苯基)乙醇(4.45g，16.73mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入TPAP(587.80mg，1.67mmol)和NMO(2.94g，25.09mmol)，然后在20℃搅拌2小时。过滤混合物并在减压下浓缩以获得粗产物，将其通过硅胶柱层析(0％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化,获得白色固体1-(2-氟-3-碘代苯基)乙酮(3.8g，12.95mmol，77.44％产率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.97-7.88(m,1H),7.85-7.78(dm,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),2.65(d,J＝5.2Hz,3H).
步骤3：2-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2，2-二氟乙酸乙酯的合成
向1-(2-氟-3-碘-苯基)乙酮(3.0g，11.36mmol)和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯(6.92g，34.09mmol，4.38mL)的DMSO(30mL)溶液中加入铜(2.17g，34.09mmol)，然后在80℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水中(50mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(5％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化产物，得到无色油状的2-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2，2-二氟乙酸乙酯(1.8g，56.05％产率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.08-8.00(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),4.42-4.37(m,2H),2.66(d,J＝5.2Hz,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝261.0[M+H]+.
步骤4：2-[3-[(R)-叔丁基亚磺酰基]-C-甲基-碳酰亚胺基]-2-氟苯基]-2，2-二氟 乙酸乙酯的合成
向2-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2，2-二氟乙酸乙酯(1.8g，6.92mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.26g，10.38mmol)的THF(20mL)溶液中加入Ti(OEt)4(4.73g，20.75mmol)，然后在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mmol)和乙酸乙酯(30mmol)中并过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析(6％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状的2-[3-[[(R)-叔丁基亚磺酰基]-C-甲基-碳酰亚胺基]-2-氟苯基]-2，2-二氟乙酸乙酯(1.9g，74.09％产率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.86-7.72(m,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),4.44-4.30(m,2H),2.77(s,3H),1.32(s,9H)；LC/MS(ESI)m/z＝364.0[M+H]+.
步骤5：(R)-N-[(1R)-1-[3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙 烷-2-亚磺酰胺的合成
在-78℃下，向2-[3-[(R)-叔丁基亚磺酰基]-C-甲基-碳酰亚胺基]-2-氟-苯基]-2，2-二氟-乙酸乙酯(900mg，2.48mmol)的THF(10mL)和H2O(0.2mL)溶液中加入NaBH4(210mg,5.55mmol)，将混合物缓慢升温至10℃，然后在10℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。用硅胶柱层析(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)对产物进行第一次纯化，然后使用prep-HPLC(Xtimate C18 150*40mm*10um；流动相:[水(NH3H2O)-ACN]；B％：25％-55％,10min)将两种非对映异构体(比例约3:1)分离和纯化。减压除去CH3CN，并通过冻干除去剩余的溶剂，得到主产物(R)-N-[(1R)-1-[3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(440mg，50.90％产率，92.65％纯度，>99％ee)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(t,J＝6.8Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.35-7.25(m,1H),5.87(d,J＝7.6Hz,1H),5.70(t,J＝6.4Hz,1H),4.68(quin,J＝7.2Hz,1H),3.90(dt,J＝6.4,14.4Hz,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(s,9H)；LC/MS(ESI)m/z＝324.3[M+H]+.
步骤6：2-[3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟苯基]-2，2-二氟乙醇的合成
在0℃下，向(R)-N-[(1R)-1-[3-(1，1-二氟-2-羟乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(440mg，1.36mmol)的二噁烷(4mL)溶液中加入4N HCl/二噁烷(2mL)，随后在0℃下搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到黄色油状中间体E(347mg，100％产率，盐酸盐)。LC/MS(ESI)m/z＝220.0[M+H]+.
制备例6：5-溴-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯
步骤1：5-溴-6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
向6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(3.0g，19.46mmol)的AcOH(60mL)溶液中加入KOAc(6.69g，68.13mmol)和Br2(6.84g，42.82mmol，2.21mL)，随后在90℃下搅拌12小时。加入NaHSO3水溶液(500mL，3mol/L)淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到白色固体形式的5-溴-6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(3.0g，54.24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.94(brs,1H),8.26(s,1H),3.85(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝232.9[M+H]+.
步骤2：5-溴-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
向5-溴-6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(3.00g，12.87mmol)和苯基硼酸(2.35g，19.31mmol)的DCM(40mL)溶液中加入吡啶(6.62g，83.68mmol)和Cu(OAc)2(1.17g，6.44mmol)，随后在30℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析纯化(15％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到中间体F(2.5g，57.43％产率)，其为浅黄色固体。LC/MS(ESI)m/z＝309.0[M+H]+.
制备例7：1-(2-硝基苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯
将6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(1g，6.49mmol)、1-氟-2-硝基苯(1.10g，7.79mmol)和K2CO3(1.35g，9.73mmol)混合物的DMF(10mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛下于80℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水中(10mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(40％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化粗产物，得到中间体G(1.2g，57.34％产率)，其为白色固体。LC/MS(ESI)m/z＝275.9[M+H]+.
此外，以下中间体G-1至中间体G-4通过和中间体G的制备类似的方法制备。
制备例8：6-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基磺酰氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯
步骤1：3-氧代-2-(苯亚肼基)戊二酸二甲酯的合成
在5℃下用亚硝酸钠(1.38g，19.98mmol)的蒸馏水(15mL)溶液处理盐酸(10.20g，100.71mmol，10mL，36％纯度)、蒸馏水(20mL)和苯胺(1.86g，19.98mmol，1.82mL)的混合物。将溶液倒入3-氧代戊二酸二甲酯(3.48g，19.98mmol，2.88mL)的乙醇(12mL)溶液和NaOAc(12g，146.28mmol)的蒸馏水(40mL)溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色油状的3-氧代-2-(苯亚肼基)戊二酸二甲酯(5.5g，89.02％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.49-7.40(m,4H),7.19-7.10(m,1H),3.89(s,2H),3.85(s,3H),3.62(s,3H).
步骤2：4-羟基-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将3-氧代-2-(苯亚肼基)戊二酸二甲酯(5.30g，19.05mmol)的1，2-二氯苯(50mL)溶液在175℃下搅拌3小时。混合物通过硅胶柱层析纯化(35％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-羟基-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-羧酸甲酯(2.6g，52.67％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10-10.54(m,1H),7.58-7.42(m,5H),6.21(s,1H),3.88-3.78(m,3H).
步骤3：6-氧代-1-苯基-4-(三氟甲基磺酰氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
-70℃下，向4-羟基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯(200mg，812.29μmol)的DCM(4mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O，297.93mg，1.06mmol，174.23μL)的DCM(10mL)溶液，并将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析纯化(12％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到中间体H(220mg，71.60％产率)，其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z＝379.0[M+H]+).
制备例9：(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙胺
步骤1：1-(3-乙氧基苯基)乙酮的合成
向1-(3-羟基苯基)乙酮(5.00g，36.7mmol)和碘乙烷(10.5g，67.2mmol)混合物的的丙酮(50mL)溶液中加入K2CO3(10.2g，73.5mmol)，随后在N2、25℃条件下搅拌16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液得到残留物。残留物用硅胶柱层析纯化(6％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到白色油状物1-(3-乙氧基苯基)乙酮(5.65g，收率93.69％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ＝7.52(td,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.13(m,1H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),2.60-2.58(m,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H).
步骤2：(R)-N-[1-(3-乙氧基苯基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向1-(3-乙氧基苯基)乙酮(1.50g，9.14mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.66g，13.7mmol)的THF(20mL)溶液中加入Ti(OEt)4(6.25g，27.4mmol)，随后在80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，然后获得大量白色固体，并将混合物过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼，然后合并滤液并分离，用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到残余物。残余物通过硅胶柱层析纯化(0-18％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到黄色油状的(R)-N-[1-(3-乙氧基苯基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(2.20g，90.07％产率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ＝7.50-7.36(m,2H),7.32(t,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),2.75(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(s,9H)；LC/MS(ESI)m/z＝268.1[M+H]+.
步骤3：(R)-N-[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺的合成
-78℃下,向(R)-N-[1-(3-乙氧基苯基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(900mg，3.37mmol)的THF(10mL)和H2O(0.2mL)溶液中滴加NaBH4(285mg，7.53mmol)，然后将混合物在-78℃下搅拌10分钟并升温至0℃。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到的残余物为非对映体混合物。残余物用硅胶柱层析纯化(0-17％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到无色油状的主产物(R)-N-[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(716mg，78.96％产率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.29(s,1H),7.28-7.30(m,1H),6.92-6.97(m,2H),6.84(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),4.04-4.09(m,2H),3.45(brs,1H),1.29-1.79(m,15H)；LC/MS(ESI)m/z＝270.1[M+H]+.
步骤4：(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙胺的合成
将(R)-N-[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(60.0mg，223μmol)的4N HCl/二噁烷(1mL)溶液在20℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到无色油状中间体I(53mg，粗品，盐酸盐)。LC/MS(ESI)m/z＝166.1[M+H]+.
制备例10：(1R)-1-(3-三甲硅基苯基)乙胺
-78℃下，向(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(100mg，499.81μmol)的THF(2ml)溶液中滴加n-BuLi(2.5M，899.66μL)，将混合物搅拌1小时，然后在-78℃下加入三甲基氯硅烷(135.75mg，1.25mmol，158.59μL)。将所得混合物在20℃搅拌17小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化粗产物，得到浅黄色油状中间体J(22mg，22.76％产率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.49(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.38-7.32(m,2H),4.14(dd,J＝3.6,6.8Hz,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),0.28(s,9H).
制备例11：5-氧代-4-苯基吡嗪-2-羧酸甲酯
使用6-氧代-1H-吡嗪-3-羧酸甲酯代替6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯，其他条件与制备例1的步骤1相同，制备中间体K。LC/MS(ESI)m/z＝231.0[M+H]+.
此外，以下中间体K-1至K-22通过与中间体K的制备方法类似的方法制备。
制备例12：(1R)-1-[(3-五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙胺
将制备例2的步骤1中使用的原料和试剂替换为1-溴-3-五氟-λ6-硫烷基苯、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷、Pd(PPh3)2Cl2和二噁烷，按照制备例2的步骤1至4相同的操作制备中间体L。LC/MS(ESI)m/z＝247.1[M+H]+.
制备例13：(R)-3-(1-氨基乙基)-2-氟苯腈
按照与制备例12类似的方法制备中间体M。MS(ESI)m/z＝164.1[M+H]+.
制备例14：(R)-1-(2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基)乙胺
步骤1：1-溴-2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯的合成
在0℃下向1-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(10g，41.84mmol)的H2SO4(80mL)溶液中缓慢加入HNO3(54.480g，864.59mmol，38.91mL)，随后在N2气氛下在20℃下搅拌2小时。用冰水(100mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(0％乙酸乙酯的PE溶液)纯化粗产物，得到1-溴-2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(6g，50.49％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),2.58(d,J＝1.2Hz,3H).
步骤2-5：(R)-1-(2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基)乙胺的合成
使用1-溴-2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯作为起始原料，按照与制备例12相同的方法制备中间体N。MS(ESI)m/z＝248.08[M+H]+.
制备例15：1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸
步骤1：5-溴-2-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺的合成
向5-溴-2-甲氧基-苯甲酸(1g，4.33mmol)的DMF(15mL)溶液中加入DIEA(2.24g，17.31mmol，3.02mL)和HATU(2.47g，6.49mmol)。混合物在25℃下搅拌0.5小时。向其中加入N-甲基甲胺的盐酸盐(1.06g，12.98mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱层析(35％乙酸乙酯的PE溶液)纯化，得到黄色油状物5-溴-2-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(930mg，83.25％产率)。MS(ESI)m/z＝258.0[M+H]+.
步骤2：1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸的合成
将6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(89.57mg，581.14μmol)、5-溴-2-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(100mg，387.43μmol)、CuI(73.79mg，387.43μmol)、(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(110.22mg，774.86μmol)和K2CO3(160.64mg,1.16mmol)混合物的DMF(3mL)溶液的用N2置换3次，随后在N2气氛下在90℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。舍弃合并的有机层。用1N HCl水溶液调节水层pH为3-4，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色油状中间体O(50mg，40.67％产率)。MS(ESI)m/z＝318.1[M+H]+.
制备例16：(R)-1-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-甲基丙-2-醇
步骤1：2-[3-(1，1-二甲氧基乙基)-2-氟苯基]-2，2-二氟乙酸乙酯的合成
向制备例5的步骤3中获得的2-(3-乙酰基-2-氟-苯基)-2，2-二氟-乙酸乙酯(7.1g，27.29mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入三甲氧基甲烷(8.69g，81.86mmol，8.97mL)和NBS(291.39mg，1.64mmol)。混合物在50℃下搅拌12小时。混合物在减压下浓缩得到残留物。通过快速硅胶色谱(10％乙酸乙酯的PE溶液)纯化残留物，得到无色油状的2-[3-(1，1-二甲氧基乙基)-2-氟-苯基]-2，2-二氟-乙酸乙酯(6.42g，76.82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.70(t,J＝6.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),3.08(s,6H),1.53(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：1-[3-(1，1-二甲氧基乙基)-2-氟苯基]-1，1-二氟-2-甲基丙-2-醇的合成
在0℃下,将2-[3-(1，1-二甲氧基乙基)-2-氟-苯基]-2，2-二氟-乙酸乙酯(6.42g，20.96mmol)和MeMgBr(1M，62.88mL)混合物的THF(65mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛中在0℃下将混合物搅拌4小时。20℃下，加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)使反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。混合物用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(10％乙酸乙酯的PE溶液)纯化残余物，得到无色油状物1-[3-(1，1-二甲氧基乙基)-2-氟苯基]-1，1-二氟-2-甲基-丙-2-醇(4.5g，73.45％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝6.8Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),5.33(s,1H),3.11-3.07(m,6H),1.54(s,3H),1.20(s,6H).
步骤3：1-[3-(1，1-二甲氧基乙基)-2-氟苯基]-1，1-二氟-2-甲基丙-2-醇的合成
将1-[3-(1，1-二甲氧基乙基)-2-氟苯基]-1，1-二氟-2-甲基-丙-2-醇(4.5g，15.40mmol)和TsOH(5.30g，30.79mmol)溶于H2O(4.5mL)和乙醇(45mL)。在N2氛围、15℃下将反应混合物搅拌2小时。减压浓缩溶液，将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物1-[3-(1，1-二氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-2-氟-苯基]乙酮(3.7g，97.61％产率)为黄色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.94-7.87(m,1H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),5.42(s,1H),2.60-2.57(m,3H),1.22(s,6H).
步骤4-6：(R)-1-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-1，1-二氟-2-甲基丙-2-醇的合成
按照与制备例5的步骤4至6相同的方法制备中间体P。LC/MS(ESI)m/z＝247.1[M+H]+.
制备实施例17:1-(2-甲基噻唑-5-基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯
将6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(150mg，973.25μmol)、5-溴-2-甲基-噻唑(207.94mg，1.17mmol)、CuI(18.54mg，97.32μmol)、CsF(443.52mg，2.92mmol，107.65μL)和(1S，2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(27.69mg，194.65μmoL)混合物的MeCN(3mL)溶液用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛下于85℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。通过硅胶柱层析(45％乙酸乙酯的PE溶液)纯化产物，得到中间体Q(70mg，16.89％产率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z＝252.1[M+H]+
以下中间体Q-1、Q-2和Q-3按照类似的方式制备。
制备例18:1-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯
将6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(150.99mg，979.65μmol)、5-溴-1，3-二氢异苯并呋喃(194.99mg，979.65μmol)、K2CO3(406.18mg，2.94mmol)、CuI(186.58mg，979.65μmol)和(1S，2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(278.70mg,1.96mmol)混合物的二氧六环(3mL)溶液用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛下于100℃搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(32％乙酸乙酯的PE溶液)纯化粗产物，得到中间体R(60mg，14.32％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z＝273.1[M+H]+.
制备例19:1-(5-氯-1-甲基-吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯
向1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯、中间体K-22(300mg，1.28mmol)的MeCN(6mL)溶液中加入Select F(680.66mg，1.92mmol)和ZrCl4(59.70mg，256.18μmol，21.32μL)。在80℃下将混合物搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(35％乙酸乙酯的PE溶液)纯化产物，得到黄色油状中间体S(123mg，35.74％产率)。MS(ESI)m/z＝269.1[M+H]+.
制备例20:4-苯胺基-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯
向碘苯(155.01mg，759.81μmol，84.70μL)和4-氨基-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg，379.90μmol)的甲苯(5mL)溶液中，加入Xantphos(21.98mg，37.99μmol)、t-BuONa(54.77mg，569.86μmol)和Pd2(dba)3(34.79mg，37.99μmol)，并将反应混合物在N2下于100℃搅拌5小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化(61％乙酸乙酯的PE溶液)，得到黄色固体状的中间体T(28mg，产率15.91％)。MS(ESI)m/z＝340.0[M+1+H]+.
制备例21：1-[3-(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-6-氧代吡啶-3-羧酸酯
将中间体K-1(200mg，620.82μmol)、4-甲基-1,2,4-三唑(67.06mg，807.07μmol)、Pd(OAc)2(13.94mg，62.08μmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(45.72mg，124.16μmol)、2,2-二甲基丙酸(126.mg，1.24mmol，142.64μL)和K2CO3(171.61mg，1.24mmol)混合物的甲苯(2mL)溶液用N2置换3次，然后在120℃下、N2气氛下将混合物搅拌144小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(8％甲醇的DCM溶液)纯化粗产物，得到无色油状中间体U(180mg，21.38％产率)。MS(ESI)m/z＝324.9[M+H]+.
同样，以下中间体U-1、U-2、U-3、U-4和U-5通过类似的方式制备。
制备例21A:1-[4-甲基-3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸
将1-(3-溴-4-甲基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg，309.46μmol)、1-甲基三唑(51.43mg，618.92μmol)、K2CO3(85.54mg，618.92μmol)、Pd(OAc)2(6.95mg，30.95μmol)和XPhos(29.51mg，61.89μmol)混合物的DMF(4mL)溶液，用N2置换3次，然后在N2气氛下将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取。舍弃合并的有机层。用1N HCl水溶液调节水层的pH＝2-3，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到黄色油状中间体U-5(80mg，29.26％产率)。MS(ESI)m/z＝321.1[M+H]+).
制备例22：1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-氧代吡啶-3-羧酸乙酯
将中间体K-1(104.55mg，324.54μmol)、1-甲基四唑(54.57mg，649.08μmol)、KOAc(63.70mg，649.08μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(22.78mg,32.45μmol)混合物的NMP(3mL)溶液，用N2置换3次，然后将混合物在120℃、N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。残留物通过快速硅胶色谱纯化(48％乙酸乙酯的PE溶液)，得到黄色油状中间体V(154mg，68.66％产率)。MS(ESI)m/z＝326.0[M+H]+.
制备例23：(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙胺
中间体W的制备方法与制备例2的步骤2-4相同。
制备例24：1-(2-氯-3-氟苯基)乙胺
中间体X的制备方法与制备例2的步骤2-4相同。
制备例25：(R)-1-(1H-吡唑-3-基)乙烷-1-胺
中间体Y的制备方法与制备例2的步骤2-4相同。LC/MS m/z＝112.7[M+H]+.
制备例26：(R)-1-(5-溴噻吩-2-基)乙胺
中间体Z的制备方法与制备例2的步骤2-4相同，其为一种黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.06(d,J＝4.0Hz,1H),6.89(dd,J＝0.8,4.0Hz,1H),5.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.57(t,V＝6.8Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(s,9H)；MS(ESI)m/z＝311.8[M-16+H]+.
制备例27：(R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙胺
步骤1：(NZ，S)-N-[1-(5-溴噻唑-2-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向1-(5-溴噻唑-2-基)乙酮(500mg，2.43mmol)的THF(8mL)溶液中加入Ti(OEt)4(8.31g，36.5mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.18g，9.72mmol)，然后在N2下、95℃下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用无水Na2SO4干燥混合物，减压浓缩得到残余物，用硅胶柱层析(20％乙酸乙酯的PE溶液)纯化得到黄色油状的(NZ，S)-N-[1-(5-溴噻唑-2-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(700mg，93.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),2.81(s,3H),1.32(s,9H)；LC/MS(EI)m/z＝310.9[M+H]+.
步骤2：(S)-N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
向(NZ，S)-N-[1-(2-溴噻唑-5-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(620mg，2.00mmol)的THF(5mL)溶液中加入L-selectride(1M，4.01mL)，随后在-70℃、N2下搅拌1小时。20℃下，反应混合物用NH4Cl的饱和水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mLX 3次)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物。残留物通过硅胶柱层析纯化(25％乙酸乙酯的PE溶液)，得到主产物(S)-N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(610mg，95％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),4.84-4.75(m,1H),3.55(d,J＝6.4Hz,1H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H),1.30(s,9H)；LC/MS(EI)m/z＝311.0[M+H]+.
步骤3：(R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]乙胺的合成
在0℃下，向(S)-N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，643μmol)的甲醇(2mL)溶液中加入4N HCl/二噁烷溶液(2.00mL)，然后在20℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，得到中间体AA的盐酸盐，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,3H),7.98(s,1H),4.88-4.75(m,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)
制备例27A:(R)-1-(2-溴噻唑-5-基)乙胺
中间体AA-1的制备方法与制备例27相同。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52(s,3H),7.79(s,1H),4.86-4.76(m,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
制备例28:1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-4-羟基-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯
步骤1：2-氟-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺的合成
将2-氟-3-硝基苯甲酸(2.9g，15.67mmol)、N-甲基甲胺盐酸盐(5.55g，47.00mmol，HCl)、DIEA(8.10g，62.67mmol，10.92mL)和HATU(8.94g，23.50mmol)的DMF(30mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛下、在60℃将混合物搅拌3.5小时。将反应混合物倒入水(250mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(50mL×4)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(12％乙酸乙酯的PE溶液)纯化产物，得到2-氟-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(4.3 g，68.56％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z＝213.1[M+H]+.
步骤2：3-氨基-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺的合成
将2-氟-N，N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(4.3g，20.27mmol)、Fe(11.32g，202.66mmol)和NH4Cl(10.84g，202.66mmol)混合物的乙醇(40mL)和H2O(8mL)溶液用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛下、在80℃搅拌1.5小时。过滤混合物，将滤液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到3-氨基-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺(粗产物，2.81g，71.75％产率)。MS(ESI)m/z＝183.1[M+H]+.
步骤3和4:1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-4-羟基-6-氧代-哒嗪-3-羧酸 甲酯的合成
将制备例8的步骤1中的苯胺替换为3-氨基-2-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺，其他条件与制备例8的步骤1和2相同，制得中间体AB。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.46-12.04(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.53(ddd,J＝1.6,6.0,7.6 Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),6.23(s,1H),3.83(s,3H),3.01(s,3H),2.86(s,3H)；MS(ESI)m/z＝336.1[M+H]+.
制备实施例29:1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯
步骤1：1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-6-氧代-4-(三氟甲基磺酰氧基) 哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
按照制备8的步骤3相同的方式获得1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-6-氧代-4-(三氟甲基磺酰氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯(554 mg，73.37％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z＝468.0[M+H]+.
步骤2：1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-6-氧代-4-(三氟甲基磺酰氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯(554mg，1.19mmol)、Pd(OAc)2(39.92mg，177.81μmol)、DPPP(146.67mg，355.62μmol)和Et3SiH(179.19mg,1.54mmol,246.14μL)混合物的DMF(5mL)溶液用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛下、在100℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。通过快速硅胶色谱(46％乙酸乙酯的PE溶液)纯化残留物，得到黄色油状中间体AC(215mg，50.51％产率)。MS(ESI)m/z＝320.0[M+H]+.
制备例30：5-(1-甲基吡唑-4-基)-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-羧酸
步骤1和2：4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸酯 的合成
将制备例8的步骤1中使用的苯胺替换为1-甲基-1H-吡唑-4-胺，按照与制备例8的步骤1和2相同的方式制备4-羟基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯。MS(ESI)m/z＝250.1[M+H]+.
步骤3：4-氯-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将4-羟基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(4.3g，17.19mmol)的POCl3(50mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、90℃下将混合物搅拌8小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。4-氯-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(粗产物，4.1g，82.21％产率)呈黄色固体，无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.36(s,1H),7.86(s,1H),7.51(s,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H)；MS(ESI)m/z＝268.9[M+H]+.
步骤4：4-叠氮基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
向4-氯-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(4.1g，15.26mmol)的DMF(45mL)溶液中加入NaN3(1.4g,21.54mmol)。在20℃下将混合物搅拌5小时。用Na2CO3水溶液调节反应混合物的PH>9，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。向水层中加入冰水(水层∶水＝1∶50)，并用NaOH水溶液调节pH＝11。然后，将NaClO饱和水溶液(50mL)逐滴加入水层，并在20℃下搅拌12小时4-叠氮基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(粗产物，4.2g，99.71％产率)呈黄色固体，无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)m/z＝275.9[M+H]+.
步骤5：4-氨基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将4-叠氮基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(4.2g，15.26mmol)和Pd/C(1g,15.26mmol,10％纯度)混合物的MeOH(30mL)和AcOH(30mL)溶液用H2置换3次，然后在H2气氛、60℃下将混合物搅拌6小时。过滤混合物并减压浓缩，得到4-氨基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯(4g，68.17％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.23(s,1H),7.76(s,1H),7.02(br s,2H),5.85(s,1H),3.87(s,6H)；MS(ESI)m/z＝249.9[M+H]+.
步骤6：4-氨基-5-碘-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将4-氨基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(4g，16.05mmol)和NIS(3.79g,16.85mmol)的DMF(40mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、20℃下将混合物搅拌3小时。过滤混合物得到残留物。在20℃下与DCM(50mL)研磨残留物30分钟。过滤混合物，得到灰白色固体状的4-氨基-5-碘-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(2.4g，38.07％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.23(br s,1H),7.78(br s,1H),7.08(br s,2H),3.88(br s,6H)；MS(ESI)m/z＝375.8[M+H]+.
步骤7：4-氨基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-5-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-3- 羧酸甲酯的合成
将4-氨基-5-碘-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(900mg，2.40mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(589.12mg，6.00mmol)、CuI(45.69mg，239.92μmol)、TEA(728.32mg,7.20mmol,1.00mL)和Pd(PPh3)2Cl2(168.40mg,239.92μmol)的THF(5mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、70℃下将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(30％乙酸乙酯的PE溶液)纯化粗产物，得到4-氨基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)哒嗪-3-羧酸甲酯(700mg，74.25％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z＝346.1[M+H]+.
步骤8：5-(1-甲基吡唑-4-基)-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-羧酸的合成
在0℃下，向4-氨基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-5-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-3-羧酸甲酯(200mg，578.99μmol)的NMP(2mL)溶液中加入NaH(27.79mg，694.79μmol)。在N2气氛下，将混合物在100℃搅拌0.5小时。用乙醇缓慢淬灭反应，直到没有氢气释放出来。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。丢弃有机层。用1N盐酸水溶液将水层的pH值调节至3-4。通过反相HPLC(10％甲醇的水溶液)纯化水层，得到中间体AD(110mg，65.52％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.83(br s,1H),8.27(br s,1H),7.89(s,1H),7.40(br s,1H),6.68(br s,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),3.88(s,3H)；MS(ESI)m/z＝260.0[M+H]+.
此外，通过与中间体AD相同的方式制备以下中间体AD-1。
制备例31：4-氧代-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-羧酸甲酯
步骤1-5：4-氨基-6-氧代-1-苯基-5-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-3-羧酸甲酯的 合成
使用制备例8的步骤2中获得的4-羟基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯作为起始原料，通过与制备例30的步骤3至7相同的方式制备4-氨基-6-氧代-1-苯基-5-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-3-羧酸甲酯。
步骤6：4-氧代-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-羧酸甲酯的合成
将4-氨基-6-氧代-1-苯基-5-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-3-羧酸甲酯(90mg，263.59μmol)和CuI(25.10mg，131.80μmol)的DMF(2ml)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、100℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(30％乙酸乙酯的PE溶液)纯化残留物，得到中间体AE(20mg，25.99％产率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z＝270.1[M+H]+
制备例32：5-(2-氟苯基)-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-羧酸甲酯
使用2-氟苯胺作为起始原料，通过与制备例30中相同的方式制备中间体AF(1.23g，58.08％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ＝10.09(s,1H),7.39-7.51(m,2H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.20-7.25(m,1H),6.99(t,J＝2.8Hz,1H),4.02(s,3H)；MS(ESI)m/z＝165.1[M+H]+.
制备例33：4-氧代-5-苯基-噻吩并[2，3-d]哒嗪-7-羧酸乙酯
步骤1：2-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)噻吩-3-羧酸乙酯的合成
向1，4-二噻烷-2，5-二醇(5.0g，32.84mmol)和3-氧代戊二酸二乙酯(19.92g，98.53mmol)的二噁烷(50mL)溶液中加入LiBr(855.75mg，9.85mmol)。在105℃下将混合物搅拌12小时。混合物在减压下浓缩得到残留物。残留物通过硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯的PE溶液)，得到2-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)噻吩-3-羧酸乙酯(4.74g，59.56％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ＝7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.14(d,J＝5.6Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.22-4.16(m,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)噻吩-3-羧酸乙酯的合成
向2-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)噻吩-3-羧酸乙酯(2.0g，8.25mmol)的苯甲醚(50mL)溶液中添加SeO2(2.29g，20.64mmol)。在125℃下将混合物搅拌16小时。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到残余物。残余物通过硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯的PE溶液)得到粗产物。通过硅胶柱层析(10％乙酸乙酯的PE溶液)纯化产物，得到2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)噻吩-3-羧酸乙酯(840mg，39.71％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ＝7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.41-4.35(m,2H),4.35-4.29(m,2H),1.38(td,J＝7.2,14.0Hz,6H).
步骤3：4-氧代-5H-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-羧酸乙酯的合成
向2-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)噻吩-3-羧酸乙酯(640mg，2.50mmol)的EtOH(7mL)溶液中添加NH2NH2·H2O(160mg，3.13mmol)。混合物在20℃下搅拌0.25小时。将反应混合物过滤，得到滤饼。通过硅胶柱层析(10％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化产物，得到4-氧代-5H-噻吩并[2，3-d]哒嗪-7-羧酸乙酯(180mg，32.14％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.95-12.84(m,1H),8.16(d,J＝5.4Hz,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝225.0[M+H]+.
步骤4：4-氧代-5-苯基-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-羧酸乙酯的合成
向4-氧代-5H-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-羧酸乙酯(180mg,802.73μmol)和苯基硼酸(146.81mg,1.20mmol)的DCM(4mL)溶液中加入吡啶(380.97mg，4.82mmol)和Cu(OAc)2(29.16mg，160.55μmol)。混合物在空气中于25℃搅拌12小时。混合物在减压下浓缩得到残余物。残余物通过硅胶柱层析纯化(100％乙酸乙酯的PE溶液)，得到中间体AG(84mg，34.84％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.24(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(d,J＝5.2Hz,1H),7.62-7.53(m,4H),7.53-7.47(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.18-7.12(m,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝300.9[M+H]+.
此外，通过与中间体AG相同的方式制备以下中间体AG-1。
制备例34：6-(2-氟苯基)-7-氧代-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-羧酸乙酯
步骤1：3-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
在-78℃和N2气氛下，向3-溴噻吩-2-羧酸甲酯(5g，22.62mmol)的THF(100mL)溶液中添加n-BuLi(2.5M，9.95mL)。10分钟后，在-20℃下向混合物中加入3-溴噻吩-2-羧酸甲酯(5g，22.62mmol)和草酸二乙酯(9.92g，67.85mmol)的THF(100mL)溶液。10分钟后，移开冷浴，将反应混合物加热至15℃，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈黄色油状的3-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.1g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝5.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.80(s,3H),1.28(s,3H).
步骤2：6-(2-氟苯基)-7-氧代-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-羧酸乙酯的合成
将3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(600mg)、(2-氟苯基)肼(374.88mg，2.97mmol)和Na2CO3(525.03mg，4.95mmol)的EtOH(15mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、20℃下将混合物搅拌2小时。混合物在减压下浓缩得到残留物。通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相:[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:33％-63％,10min)。减压浓缩所需的馏分，冻干去除剩余的溶剂，得到黄色固体的中间体AH(54mg，2步收率13.47％)。MS(ESI)m/z＝319.1[M+H]+.
制备例35：1-(二氟甲基)-5-碘-吡唑
-70℃下，向5-碘-1H-吡唑(1.21g，6.24mmol)和KOH(4.20g，74.90mmol)混合物的MeCN(10mL)/H2O(10mL)的溶液中添加1-[[溴(二氟)甲基]]-乙氧基-磷酰基]氧乙烷(5g，18.73mmol)。然后，将混合物在N2、20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。将残余物通过硅胶柱层析(3％乙酸乙酯的PE溶液)纯化，得到呈无色油状的中间体AI(0.54g，34.71％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.76(d,J＝2.6Hz,1H)6.79(d,J＝1.6Hz,1H)7.64(s,1H)7.70(s,1H)7.79(s,1H)7.80(m,1H)7.85(s,1H)7.94(s,1H)7.99(s,1H)8.15(d,J＝2.6Hz,1H)；MS(ESI)m/z＝244.9[M+1+H]+.
制备例36：(R)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙胺
步骤1：1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯的合成
将3-溴-5-硝基-苯甲醛(13.7g，59.56mmol)和DAST(48.00g，297.81mmol，39.35mL)混合物的DCM(140mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、0-20℃下将混合物搅拌18小时。将所得溶液倒在冰上并用二氯甲烷(300mL)萃取。然后，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取反应混合物。用盐水(200mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。通过硅胶柱层析(8％乙酸乙酯的PE溶液)纯化产物，得到呈无色油状的1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基-苯(14.27g，56.62mmol，95.07％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.57(s,1H),8.40(s,1H),8.29(s,1H),7.34-7.05(m,1H)
步骤2-5：(R)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙胺的合成
使用1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯，通过与制备例13相同的方法制备中间体AJ。MS(ESI)m/z＝216.1[M+H]+.
制备例37：1-(2-氟苯基)-4-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯
使用2-氟苯胺代替苯胺，通过与制备例8的步骤1和2相同的方式制备中间体AK。MS(ESI)m/z＝264.1[M+H]+.
制备例38：1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯
使用2-氟-4-甲氧基苯胺，通过与制备例8相同的方式制备中间体AL。MS(ESI)m/z＝426.0[M+H]+.
制备例39：4-氨基-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯
按照与制备例30的步骤3至5相同的方式制备中间体AM。MS(ESI)m/z＝246.1[M+H]+
制备例40：5-氨基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯
步骤1：5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将中间体F(200.00mg,647.01μmol)、氨基甲酸叔丁酯(151.59mg,1.29mmol)、Pd(OAc)2(7.26mg,32.35μmol)、Xantphos(56.16mg,97.05μmol)和Cs2CO3(421.62mg，1.29mmol)的二噁烷(3mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、80℃下将混合物搅拌4小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(9％乙酸乙酯的PE溶液)纯化粗产物，得到黄色油状的5-(叔丁氧羰基氨基)-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯(120mg，44.49％产率)。MS(ESI)m/z＝346.0[M+H]+.
步骤2：5-氨基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯(120.00mg,347.47μmol)的HCl/二噁烷(3mL)溶液在空气中、50℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到粗产物。呈黄色固体状的中间体AN(粗品，110mg，产率95.06％，HCl)无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝246.0[M+H]+.
制备例41：5-甲基-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-羧酸甲酯
将中间体F(200mg，647.01μmol)、二甲基锌(30.88mg，323.51μmol)和Pd(dppf)Cl2(94.68mg，129.40μmol)混合物的二噁烷(3mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、80℃下将混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(10％乙酸乙酯的PE溶液)纯化粗产物，得到棕色固体状的中间体AO(55mg，32.89％产率)。MS(ESI)m/z＝245.0[M+H]+.
制备例42：4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯
步骤1：4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将中间体AM(300mg,1.14mmol)、DMAP(69.62mg,569.86μmol)、TEA(172.99mg,1.71mmol)和Boc2O(298.49mg,1.37mmol)的THF(2mL)溶液在60℃搅拌14小时。混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黄色油状的4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(558mg，粗产物)。MS(ESI)m/z＝364.1[M+H]+
步骤2：4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯 的合成
在0℃和N2气氛下，在0.5小时内向4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(558mg，粗产物)的THF(10mL)溶液中加入NaH(184.27mg，4.61mmol，60％纯度)，然后向其中加入MeI(1.09g，7.68mmol)，并且将混合物在N2气氛、60℃下搅拌16小时。混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到中间体AP(220mg，两步收率51.14％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.55-7.62(m,2H),7.36-7.48(m,2H),7.12(s,1H),3.78(s,3H),3.26(s,3H),1.40(s,9H)；MS(ESI)m/z＝378.2[M+H]+.
制备例43：1-(2，3-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸
步骤1：1-(2，3-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的合成
将2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(100mg，0.65mmol)和2,3-二氟苯胺(84mg，0.65mmol)混合物的吡啶(2mL)溶液在80℃搅拌过夜。向混合物中加入DW并用EtOAc萃取。有机层用水和1NHCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。获得呈黄色固体状的1-(2,3-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(51mg，粗品)，并且无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/z＝266.1[M+H]+.
步骤2：1-(2,3-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸的合成
向1-(2,3-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(90mg，0.34mmol)的THF(4mL)和H2O(2mL)溶液中添加LiOH.H2O(35.6mg，0.84mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸水溶液将水层调节至pH＝3-4，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体状的中间体AQ(43.9mg，51.5％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝266.1[M+H]+.
中间体AQ-1、AQ-2、AQ-3和AQ-4也通过与中间体AQ相同的方式制备。
制备例44：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸
步骤1：1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将中间体G-3的Boc基团脱保护。随后，6-氧代-1-(4-哌啶基)哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg，421.49μmol)、Ac2O(60.00mg，587.73μmol，55.05μL)和TEA(127.95mg，1.26mmol，176.00μL)的DCM(6mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(97％乙酸乙酯的PE溶液)纯化产物，得到1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(184.9mg，63.16％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z＝280.0[M+H]+
步骤2：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸的合成
按照与制备例43的步骤2相同的方式制备中间体AR。
制备例45：1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸
步骤1：(2Z)-2-(苯亚肼基)戊二酸二甲酯的合成
将2-氧代戊二酸二甲酯(200mg，1.15mmol)、苯肼(124.36mg，1.15mmol，113.06μL)和HCl(23.29mg，230.00μmol，22.84μL)的MeOH(2mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、20℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(12％乙酸乙酯的PE溶液)纯化残余物，得到黄色油状的(2Z)-2-(苯亚肼基)戊二酸二甲酯(400mg，64.88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.36(s,1H),7.86(s,1H),7.51(s,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H)；MS(ESI)m/z＝265.0[M+H]+.
步骤2：6-氧代-1-苯基-4,5-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
将(2Z)-2-(苯亚肼基)戊二酸二甲酯(270mg，1.02mmol)和NaOMe(66.23mg，1.23mmol)的MeOH(1mL)溶液用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、50℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用1N盐酸水溶液将水层调节至pH＝3-4，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物。获得黄色油状中间体AS(100mg，13.80％产率)，无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝218.9[M+H]+.
制备例46：6-氧代-1-[3-(5-三甲基硅基异噁唑-3-基)苯基]哒嗪-3-羧酸甲酯
步骤1：1-(3-甲酰基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
按照与制备例11相同的方法制备1-(3-甲酰基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯。MS(ESI)m/z＝258.1[M+H]+.
步骤2：1-[3-(肟基甲基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
向NaHCO3(39.04mg，464.70μmol，18.07μL)的H2O(5mL)溶液中添加NH2OH.HCl(32.29mg，464.70μmol)。然后将所得溶液添加至1-(3-甲酰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg,387.25μmol)的EtOH(5mL)悬浮液中，在15℃下剧烈搅拌15小时。将产品过滤。然后，将滤液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。用盐水(520mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到1-[3-(肟基甲基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(粗品，100mg，317.70μmol，产率82.04％)。MS(ESI)m/z＝273.9[M+H]+.
步骤3：6-氧代-1-[3-(5-三甲基硅基异噁唑-3-基)苯基]哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
在0℃下，向乙炔基(三甲基)硅烷(107.84mg，1.10mmol，152.10μL)和NaClO(0.6mL，纯度5％)的THF(1mL)溶液中添加1-[3-(肟基甲基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg，365.97μmol)的THF(1mL)溶液，并将混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。通过快速硅胶色谱(18％乙酸乙酯的PE溶液)纯化残余物，得到中间体AT(35mg，76.38μmol，20.87％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z＝370.1[M+H]+.
制备例47：2-[(1S)-1-氨基甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺和2-[(1R)-1-氨基甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺
步骤1：1-[4-氨基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮的合成
将1-三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.23g,2.09mmol)和Pd(dppf)Cl2(93.1mg,127μmol)添加到2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(500mg，2.54mmol)的二噁烷(5mL)溶液中，将混合物用N2置换3次，并在N2气氛、100℃下搅拌16小时。向混合物中加入1N HCl溶液(3mL)并在25℃搅拌30分钟。将混合物用饱和CsF的水溶液(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱层析纯化(20％ EtOAc的PE溶液)，得到1-[4-氨基-6-(三氟甲基))-2-吡啶基]乙酮(420mg，80.0％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),4.56(s,2H),2.70(s,3H).
步骤2-4：(R)-N-[(1S)-1-[4-氨基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙 烷)-2-亚磺酰胺和(R)-N-[(1R)-1-[4-氨基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙 烷)-2-亚磺酰胺的合成
按照与制备例2的步骤2至4相同的方法制备中间体AU-1和AU-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.28(d,J＝1.2Hz,3H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),6.71(d,J＝1.6Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.28(d,J＝1.2Hz,3H),6.91(d,J＝1.6Hz,1H),6.71(d,J＝1.6Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).
制备例I:1-(5-溴噻吩-3-基)-N-甲基甲胺
向5-溴噻吩-3-甲醛(0.3ml，2.75mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加甲胺盐酸盐(223mg，3.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟并冷却至0℃。向混合物中添加硼氢化钠(104mg，2.75mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水淬灭并减压浓缩。用DCM萃取残余物。用Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。通过快速色谱法(0-5％甲醇的DCM溶液)纯化产物，得到棕色液体状的中间体CA(58.7mg，10.4％产率)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.54–7.47(m,2H),7.46–7.42(m,2H),7.41–7.31(m,4H),6.66(d,J＝9.7Hz,1H),5.20(q,J＝7.1Hz,1H),4.05(s,2H),2.63(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝206[M+H]+.
制备例II:N-(5-氨基-2-氟苯基)乙酰胺
步骤1：N-(2-氟-5-硝基-苯基)乙酰胺的合成
将2-氟-5-硝基-苯胺(2.0g，12.8mmol)的AcOH(4mL)溶液在70℃下搅拌10分钟。向混合物中加入Ac2O(2.62g，25.6mmol)并在70℃搅拌4小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到N-(2-氟-5-硝基-苯基)乙酰胺(2.27g，89％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.18(s,1H),9.00(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.56(dd,J＝9.2,10.4Hz,1H),2.16(s,3H).
步骤2：N-(5-氨基-2-氟苯基)乙酰胺的合成
向N-(2-氟-5-硝基-苯基)乙酰胺(2.27g，11.4mmol)、Fe(3.20g，57.2mmol)和NH4Cl(6.13g，114.5mmol)的THF(8mL)溶液中，加入H2O(4mL)和MeOH(32mL)。将反应混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物稀释在甲醇(100mL)中，并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的中间体CB(1.75g，90％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.40(s,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),6.84(t,J＝9.6Hz,1H),6.32-6.18(m,1H),4.96(s,2H),2.04(s,3H).
制备例III:1-乙酰哌啶-4-基甲磺酸酯
向1-(4-羟基哌啶-1-基)乙-1-酮(200mg，1.39mmol)的DCM(3mL)溶液中添加三乙胺(0.29mL，2.09mmol)。在0℃下将1-甲磺酰氯(0.11mL，1.39mmol)逐滴添加至反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中添加DW并用MC萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到中间体CC(240mg，78％产率)。LC/MS m/z＝222.1[M+H]+.
制备例IV:1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
在-78℃下向1-甲基哌啶-4-酮(0.92g，8.13mmol)的THF(10mL)溶液中添加LDA(1.0M THF/己烷溶液，8.13mL)。将混合物温热至室温并搅拌30分钟。将溶液再次冷却至-78℃，并一次性添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(4.36g，12.2mmol)。将溶液加热至室温并搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙醚萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到粗产物。通过快速色谱法纯化残余物(0-20％ EtOAc的Hx溶液)，得到中间体CD(1.22g，61.3％)。LC/MS m/z＝246[M+H]+.
制备例V：N-(3-溴苯基)环丙甲酰胺
向环丙烷甲酸(253μL，3.20mmol)的DCM(5mL)溶液中添加HATU(1.66g，4.36mmol)、DIEA(1.01mL，5.81mmol)和3-溴苯胺(0.5g，2.91mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀物并用DCM洗涤。通过快速色谱(25-50％乙酸乙酯的Hx溶液)纯化产物，得到中间体CE(0.98g，140％)。LC/MS m/z＝240[M+H]+.
制备例VI:3-四氢呋喃-2-基苯胺
步骤1：5-(3-硝基苯基)-2,3-二氢呋喃的合成
将1-溴-3-硝基-苯(2.0g,9.90mmol)、2,3-二氢呋喃(3.47g,49.5mmol)、Pd(OAc)2(222mg,990μmol)、PPh3(519mg，1.98mmol)和K2CO3(13.6g，99.0mmol)的DMF(20mL)溶液在110℃搅拌16小时。过滤反应混合物，向滤液中加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，用饱和氯化钠溶液(2×30mL)洗涤并真空浓缩。残余物通过柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)，得到5-(3-硝基苯基)-2，3-二氢呋喃(1.1g，58％产率)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21-8.11(m,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.48(m,1H),6.12(d,J＝5.6Hz，1H)，5.90(d，J＝5.6Hz，2H)，5.02-4.89(m，1H)，4.87-4.78(m，1H).
步骤2：3-四氢呋喃-2-基苯胺的合成
在N2气氛下，向5-(3-硝基苯基)-2，3-二氢呋喃(0.9g，4.71mmol)的IPA(10mL)溶液中加入Pd/C(90mg，5％纯度)。将反应混合物在20℃、15psi的H2下搅拌16小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到黄色胶状的中间体CF(0.7g，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.75-6.65(m,2H),6.60-6.55(m,1H),4.82(t,J＝7.2Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),3.96-3.88(m,1H),2.36-2.22(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.84-1.79(m,1H).
制备例VII:2-氟-3，4-二甲氧基苯胺
步骤1：3-氟-1,2-二甲氧基-4-硝基苯的合成
在0℃下向1-氟-2,3-二甲氧基-苯(300mg，1.92mmol)中滴加HNO3(5.6mL)。将混合物在0℃搅拌15分钟并在20℃再搅拌15分钟。将反应混合物倒入冰中，过滤所得固体，用水洗涤并减压浓缩，得到残余物。残留物经Prep-TLC纯化(SiO2，PE：乙酸乙酯＝10：1)得到3-氟-1,2-二甲氧基-4-硝基-苯(120mg，产率31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(dd,J＝8.4,9.6Hz,1H),7.11(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.85(s,3H).
步骤2：2-氟-3,4-二甲氧基苯胺的合成
在N2气氛下，向3-氟-1,2-二甲氧基-4-硝基-苯(120mg，597μmol)的EtOH(5mL)溶液中添加Pt-V/C(16mg)。将悬浮液用H2置换3次。然后，在20℃、H2(15Psi)环境下，搅拌混合物1小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到棕色液体形式的中间体CG(100mg，粗产物)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.59(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.47-6.38(m,1H),4.70(s,2H),3.75(s,3H),3.68(s,3H).
制备例VIII:4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-甲醛
步骤1：4-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-甲醛的合成
在0℃下，向二氯(甲氧基)甲烷(251.21mg，2.19mmol)和TiCl4(497.40mg，2.62mmol)的DCM(6mL)溶液中滴加3-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(200mg,1.09mmol)的DCM(2mL)溶液。将反应混合物在N2氛围、20℃下搅拌16小时。在0℃下向混合物中加入冷的5％HCl水溶液(20mL)并搅拌15分钟。用CH2Cl2(20×3mL)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。通过硅胶柱层析(1％EtOH的PE溶液)纯化残留物，得到4-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-甲醛(180mg，产率33.77％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.23(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),3.26-3.21(m,2H),3.18-3.13(m,2H)；MS(ESI)m/z＝212.8[M+1+H]+.
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三 烯-3-甲醛的合成
向4-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-甲醛(50mg，236.91μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(120.32mg,473.81μmol)的二噁烷(2mL)溶液，加入AcOK(69.75mg,710.72μmol)和Pd(dppf)Cl2(17.33mg，23.69μmol)。将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。残余物通过硅胶柱层析纯化(2％乙酸乙酯的PE溶液)，得到中间体CH(52mg，67.44％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.26(s,1H),7.62(d,J＝0.8Hz,1H),7.40(s,1H),3.22(s,4H),1.33(s,12H)；MS(ESI)m/z＝259.0[M+2+H]+.
制备例IX:5-甲基-1-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑
步骤1：1-叠氮基-3-溴苯的合成
将3-溴苯胺(2g，11.63mmol，1.27mL)的MeCN(20mL)溶液在冰浴中冷却至0℃，向其中加入t-BuONO2(1.44g，13.95mmol，1.66mL)，然后边搅拌边缓慢加入TMSN3(1.61g，13.95mmol，1.83mL)。将所得溶液在15℃下搅拌2小时后，TLC(EtOAc：石油醚＝0：1)表明反应已经完成。无需后处理，将产物减压浓缩并通过硅胶色谱纯化(0％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到黄色油状1-叠氮基-3-溴苯(1.56g，67.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.34(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.13(td,J＝2.0,7.2Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z＝318.3[M+H]+
步骤2：1-(3-溴苯基)-5-甲基三唑的合成
向1-叠氮-3-溴苯(800mg，4.04mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入四甲基胍(1.40g，12.12mmol)和1-二甲氧基磷酰丙-2-酮(671.09mg，4.04mmol，554.62μL)。在80℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。通过快速硅胶色谱(15％乙酸乙酯的PE溶液)纯化残留物，得到1-(3-溴苯基)-5-甲基-三唑(350mg，1.32mmol，32.73％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.89(t,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.60-7.55(m,1H),2.34(d,J＝0.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝238.0[M+H]+.
步骤3：5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2, 3-三唑的合成
按照与制备例VIII的步骤2相同的方法制备中间体CI。MS(ESI)m/z＝285.2[M+H]+.
制备例X：1-(三氘代甲基)三唑
向1H-三唑(1.99g，28.74mmol)的THF(25mL)溶液中加入K2CO3(7.95g，57.49mmol)和三氘代(碘)甲烷(5g，34.49mmol)。在25℃下将混合物搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，获得黄色油状粗产物(800mg，32.32％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8 8.06(s,1H),7.70(s,1H).
【实施例】
实施例1:N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺
向中间体A(60mg，278μmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(158mg，416μmol)和TEA(84.3mg，833μmol)，并将混合物在20℃搅拌15分钟。向混合物中加入(1R)-1-(3-氯苯基)乙胺(51.8mg，333μmol)并在N2氛围、20℃下搅拌约2小时。将反应混合物倒入水中(10mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，通过prep-HPLC纯化(Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％：45％-75％,8min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例1化合物(46.1mg，产率47.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝10.0Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.35(d,J＝5.2Hz,2H),7.31-7.26(m,1H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),5.17-5.08(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝354.3[M+H]+.
实施例2:N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺
向中间体A(1.00g，4.63mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(2.64g，6.94mmol)和TEA(1.40g，13.88mmol)。混合物在20℃下搅拌15分钟。向混合物中加入(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(1.11g，5.55mmol)，然后在20℃、氮气环境下搅拌约3小时。将反应混合物倒入水(25mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物(1.00g)。通过prep-HPLC纯化50mg粗产物(柱：Phenomenex LunaC18 100*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％,8min).减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例2化合物(9.9mg，产率10.76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.60(s,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.34-7.23(m,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),5.12(quin,J＝7.2,14.8Hz 1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝400.3[M+H]+.
实施例3-实施例10
按照与实施例2相同的方法，用适当的胺化合物代替(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺，制备下表所示的化合物。
【表1】
实施例11:N-[(1R)-1-(3-甲磺酰基苯基)乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺
将实施例2的化合物(50mg，125.55μmol)、CH3SO2Na(15.38mg，150.66μmol)、CuI(2.39mg，12.55μmol)、L-脯氨酸(2.89mg，25.11μmol)和NaOH(1.00mg，25.11μmol)的DMSO(1.5mL)溶液用N2置换3次，然后在95℃、N2气氛下将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入水中(10mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。产物通过prep-HPLC纯化(Phenomenex Luna C18 100*30mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％,8min).减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到实施例11的化合物(14.5mg，产率29.06％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.58-7.51(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),5.24(quin,J＝7.3Hz,1H),3.20(s,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝398.3[M+H]+.
实施例12:N-[(1R)-1-(4-甲磺酰基苯基)乙基]-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例11相同的方法制备实施例12的化合物，其为白色固体，不同之处在于用N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺代替实施例2的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(d,J＝5.6Hz,3H),7.66(s,4H),7.55(s,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),5.20(s,1H),3.19-3.16(m,3H),1.50(d,J＝5.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝398.3[M+H]+.
实施例13：6-氧代-N-[(1R)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺
将实施例2的化合物(100mg，251.10μmol)、苯酚(35.45mg，376.65μmol)、CuI(9.56mg，50.22μmol)、CS2CO3(245.44mg，753.29μmol)和L-脯氨酸(5.78mg，50.22μmol)的DMSO(2mL)溶液在130℃、N2气氛和微波下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产品(Gemini NX C18 5um*10*150mm；流动相:[ACN/EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％:25％-75％,30min)，减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例13化合物(2.2mg，产率2.12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.79(m,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,1H),7.93-7.85(m,1H),7.92-7.84(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.31(m,3H),7.18-7.08(m,4H),7.01-6.95(m,J＝8.0Hz,2H),6.86-6.80(m,1H),5.13(quin,J＝7.6Hz,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝412.3[M+H]+.
实施例14:N-[(1R)-1-(3-环丙基苯基)乙基]-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺
将实施例2的化合物(50mg，125.55μmol)、环丙基硼酸(14.02mg，163.21μmol)、K3PO4(93.27mg，439.42μmol)、Pd(OAc)2(2.82mg，12.55μmol)和P(Cy)3(7.04mg，25.11μmol)混合物的甲苯(1mL)和H2O(0.1mL)溶液用N2置换3次，然后在100℃、N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。产物通过prep-HPLC纯化(Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm，流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：48％-78％，15min)，减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例14化合物(15.8mg，产率35.01％)。1H NMR(400MHz,400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.60-7.50(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.21-7.08(m,4H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(quin,J＝7.6Hz,1H),1.96-1.80(m,1H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H),0.99-0.84(m,2H),0.69-0.57(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z＝360.3[M+H]+.
实施例15:6-氧代-1-苯基-N-[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]哒嗪-3-甲酰胺
向中间体A(40mg，185μmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(106mg，278μmol)和TEA(56.2mg，555μmol)，然后在20℃搅拌15分钟。然后，向混合物中加入(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺(42.0mg，222μmol)并在N2氛围、20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中(10mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，通过prep-HPLC纯化(Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％,8min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例15化合物(34.4mg，产率48.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.72-7.65(m,3H),7.61-7.52(m,4H),7.50-7.45(m,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),5.17-5.26(m,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝388.3[M+H]+.
实施例16:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3- 甲酰胺的合成
向中间体A(65mg，300μmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(171mg，451μmol)和TEA(91.3mg，902μmol)，然后在20℃搅拌15分钟。然后，向混合物中加入中间体B(84.5mg，361μmol)并在N2氛围、20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中(15mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，用硅胶柱层析(25％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状的N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺(99mg，收率76.2％)。LC/MS(ESI)m/z＝433.0[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3- 甲酰胺的合成
向N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺(99mg，229μmol)的EtOH(2mL)和H2O(0.2mL)溶液中加入Fe(63.9mg，1.1mmol)和NH4Cl(98mg，1.8mmol)，然后在85℃下搅拌3小时。用NaHCO3水溶液调节反应混合物至pH＝8-9，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得粗产物，通过prep-HPLC纯化(Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％：50％-80％,8min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例16化合物(24.5mg，产率26.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝10.0Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),6.70(s,1H),5.54(s,2H),4.98-5.07(m,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝403.3[M+H]+.
实施例17:N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氧代-1-四氢吡喃-4-基哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：6-氧代-1-四氢吡喃-4-基哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
向6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(300mg，1.95mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(538.0mg，3.89mmol)和4-溴四氢吡喃(481.8mg，2.92mmol)，然后在100℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(28％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化产物，得到6-氧代-1-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3-羧酸甲酯(266.0mg，57.36％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.82(m,1H),7.05-7.00(m,1H),5.12-4.95(m,1H),3.95-3.99(m,2H),3.89-3.85(m,3H),3.53-3.43(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.73-1.77(m,2H)；LC/MS(ESI)m/z＝239.0[M+H]+.
步骤2：6-氧代-1-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3-甲酸的合成
向6-氧代-1-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg，419.8μmol)的THF(2mL)和H2O(1mL)溶液中加入LiOH·H2O(70.46mg，1.68mmol)，然后在15℃搅拌12小时。将反应混合物用1N HCl(pH＝3-4)水溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体状的6-氧代-1-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3-甲酸(88mg，粗产物)。LC/MS(ESI)m/z＝225.1[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氧代-1-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3-甲酰胺 的合成
向6-氧代-1-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3-甲酸(88mg，392.5μmol)的DMF(1.5mL)溶液中，加入(1R)-1-(3-氯苯基)乙胺(73.30mg,471.0μmol)、HATU(194.0mg，510.2μmol)和DIEA(152.2mg，1.18mmol)，然后在15℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，通过prep-HPLC纯化(Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％,8min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到实施例17的化合物(38.5mg，产率27.11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.17(quin,J＝7.2Hz,1H),5.10-4.99(m,1H),3.99-4.03(m,2H),3.56-3.47(m,2H),2.30-2.18(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝362.3[M+H]+.
实施例18:1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1-3：4-[3-[[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基]-6-氧代-哒嗪-1-基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯的合成
采用与实施例17步骤1-3相同的方法，制得4-[3-[[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基]-6-氧代-哒嗪-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为黄色油状物，不同之处在于步骤1中使用了4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-溴四氢吡喃。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.31-7.27(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝9.6Hz,1H),5.23(quin,J＝7.2Hz,1H),5.14-5.03(m,1H),4.30(br s,2H),2.95-2.87(m,2H),1.94-1.88(m,4H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H),1.48(s,9H).
步骤4：N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氧代-1-(4-哌啶基)哒嗪-3-甲酰胺的合 成
向4-[3-[[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基]-6-氧代-哒嗪-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(417mg，904.65μmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入盐酸/二噁烷(4M，3mL)，然后在10℃下搅拌12小时。减压浓缩混合物，得到黄色固体状的N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氧代-1-(4-哌啶基)哒嗪-3-甲酰胺(350mg，产率100％，盐酸盐)。LC/MS(ESI)m/z＝261.0[M+H]+.
步骤5：1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氧代-哒嗪-3- 甲酰胺的合成
向N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-氧代-1-(4-哌啶基)哒嗪-3-甲酰胺(50mg，125.85μmol，盐酸盐)的DCM(1mL)溶液中加入TEA(38.20mg，377.55μmol)和(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸酯(20mg，127.29μmol)，混合物在15℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物(Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm，流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30％-90％,8min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例18化合物(19.2mg，产率37.87％，)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(br d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.6Hz,1H),7.47(br d,J＝4.4Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.30(td,J＝2.8,5.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.20-5.10(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.58(d,J＝13.6Hz,1H),3.99(d,J＝11.6Hz,1H),3.22(s,1H),2.75-2.67(m,1H),2.04(s,3H),2.04-1.92(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝403.3[M+H]+.
实施例19:(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
除了在步骤5中使用甲磺酰氯代替(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸酯外，实施例19的化合物的制备方法与实施例18相同。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.41-7.34(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),5.16(quin,J＝7.2Hz,1H),4.98-4.87(m,1H),3.72(d,J＝12.0Hz,2H),3.01-2.93(m,2H),2.92(s,3H),2.25(q,J＝12.0Hz,2H),1.89(d,J＝11.2Hz,2H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z＝403.3[M+H]+.
实施例20:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-(2-吡啶基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：6-氧代-1-(2-吡啶基)哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(200mg，1.30mmol)、2-溴吡啶(410.05mg，2.60mmol)、DMEDA(68.63mg，778.60μmol)、CuI(123.57mg，648.83μmol)和K3PO4(688.62mg，3.24mmol)混合物的DMF(5mL)溶液用N2置换3次，然后在110℃、N2气氛下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(59％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化产物，得到6-氧代-1-(2-吡啶基)哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg，30.66％产率)，其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z＝232.0[M+H]+.
步骤2：6-氧代-1-(2-吡啶基)哒嗪-3-羧酸的合成
向6-氧代-1-(2-吡啶基)哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg，432.51μmol)的THF(2mL)溶液中加入LiOH.H2O(72.60mg，1.73mmol)和H2O(1mL)，然后在20℃下搅拌2小时。将混合物调节至pH＝3-4，减压浓缩后得到残留物，用prep-HPLC纯化残留物(Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm，流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：0％-30％,15min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的6-氧代-1-(2-吡啶基)哒嗪-3-羧酸(40mg，40.45％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝218.0[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-(2-吡啶基)哒 嗪-3-甲酰胺的合成
向6-氧代-1-(2-吡啶基)哒嗪-3-羧酸(30mg，138.13μmol)和中间体B(37.38mg，138.13μmol)的DCM(1mL)溶液中加入TEA(41.93mg，414.40μmol)、HOBt(22.40mg，165.76μmol)和EDCI(31.78mg，165.76μmol)，然后在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(80％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化产物，得到N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-(2-吡啶基)哒嗪-3-甲酰胺(59mg，产率89.34％)，其为无色固体。LC/MS(ESI)m/z＝434.0[M+H]+.
步骤4：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-(2-吡啶基)哒 嗪-3-甲酰胺的合成
向N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-(2-吡啶基)哒嗪-3-甲酰胺溶液(59mg，136.15μmol)的NH4Cl饱和水溶液(1mL)和MeOH(3mL)溶液中加入Fe(60.83mg，1.09mmol)，然后在60℃搅拌16小时。过滤混合物，在减压下浓缩滤液，得到粗产物，然后通过prep-HPLC纯化(Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm，流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：21％-41％,10min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到浅黄色固体状的实施例20的化合物(7.3mg，12.70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.64(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.11-8.03(m,1H),7.94(d,J＝10.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.17(d,J＝10.0Hz,1H),6.79(d,J＝15.2Hz,2H),6.69(s,1H),5.54(s,2H),5.02(quin,J＝7.2Hz,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝404.3[M+H]+.
实施例21:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-(4-吡啶基)哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：6-氧代-1-(4-吡啶基)哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(300mg，1.95mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(478.98mg，2.34mmol)、Cu(OAc)2(70.71mg，389.30μmol)、4A MS(300mg)和硼酸(240.72mg，3.89mmol)混合物的CH3CN(8mL)溶液用O2置换3次，然后在O2气氛、80℃下搅拌18小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物6-氧代-1-(4-吡啶基)哒嗪-3-羧酸甲酯(380mg，67.55％产率)，其为白色固体。LC/MS(ESI)m/z＝232.0[M+H]+.
步骤2：6-氧代-1-(4-吡啶基)哒嗪-3-羧酸的合成
向6-氧代-1-(4-吡啶基)哒嗪-3-羧酸甲酯(180mg，778.52μmol)的THF(2mL)溶液中加入LiOH.H2O(65.34mg，1.56mmol)和H2O(1mL)，混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用1N HCl(pH＝3-4)水溶液酸化，并用EtOAc进行萃取，过滤水层中沉淀的物质，得到6-氧代-1-(4-吡啶基)哒嗪-3-羧酸(50mg，产率28.09％)，其为白色固体(滤饼)。LC/MS(ESI)m/z＝218.0[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-(4-吡啶基)哒 嗪-3-甲酰胺的合成
将6-氧代-1-(4-吡啶基)哒嗪-3-羧酸(40mg，184.18μmol)和中间体C(44.32mg，184.18μmol，盐酸盐)的DMF(1mL)溶液中，加入TEA(55.91mg，552.54μmol)、HOBt(29.86mg，221.01μmol)和EDCI(42.37mg，221.01μmol)，然后在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，通过prep-HPLC纯化粗产物(Phenomenex C18 75*30mm*3μm，流动相:[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:21％-51％，11min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例21化合物(11.6mg，产率14.66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.78-8.73(m,2H),7.92-7.87(m,3H),7.19(d,J＝9.6Hz,1H),6.81(d,J＝14.4Hz,2H),6.71(s,1H),5.55(s,2H),5.06(quin,J＝7.2Hz,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝404.3[M+H]+.
实施例22:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(5-甲基-2-噻吩基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例21相同的方法制备实施例22的化合物，不同之处在于使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧杂硼烷代替步骤1中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝9.6Hz，1H)，7.84(d，J＝4.0Hz，1H)，7.23(d,J＝9.6Hz,1H),6.88-6.81(m,3H),6.72(s,1H),5.56(s,2H),5.09(quin,J＝7.2Hz,1H),2.46(s,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝423.3[M+H]+.
实施例23:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(200mg，1.30mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(236.62mg，1.56mmol)、Cu(OAc)2(47.14mg，259.53μmol)和吡啶(667.19mg，8.43mmol)混合物的DCM(3mL)溶液，在空气中、20℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中(10mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。将产物通过快速硅胶色谱法(30％ EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯(180mg，47.16％收率)，其为白色油状物。LC/MS(ESI)m/z＝261.0[M+H]+.
步骤2：1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸的合成
将1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(180mg，691.66μmol)和LiOH·H2O(87.07mg，2.07mmol)混合物的THF(3mL)和H2O(1.5mL)溶液在空气中、20℃下搅拌2小时。用1N盐酸水溶液酸化反应混合物(pH＝3-4)，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(160mg，81.91％产率)，其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z＝247.0[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲氧基苯基)-6-氧 代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
将1-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(50mg，203.07μmol)、中间体C(45.61mg，223.38μmol)、HATU(115.82mg，304.61μmol)和DIPEA(78.74mg，609.22μmol)混合物的DMF(2mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、20℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中(10mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，通过prep-HPLC纯化(Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％：38％-68％，7min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例23化合物(26.6mg，产率30.28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝10.0Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.43(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),6.71(s,1H),6.48-5.10(m,2H),5.02(t,J＝7.6Hz,1H),3.76(s,3H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝433.3[M+H]+.
实施例24-实施例45
使用与所需化合物的各自结构相对应的起始原料和中间体，通过与实施例23类似的方法制备实施例24至45的化合物。同时，当制备实施例40和41的化合物时，将步骤3中使用的偶联剂改为HOBt和EDCI。
【表2】
实施例46:(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
将1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(50g，185.18mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(70.2g，194.38mmol，65.61mL)、Pd(PPh3)2Cl2(13.00g，18.52mmol)和TEA(37.48g，370.37mmol，51.55mL)的二噁烷(500mL)溶液用N2置换3次，然后在80℃、N2气氛下搅拌16小时。将混合物用6N HCl(200mL)淬灭并在20℃搅拌1小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，减压浓缩，得到残留物，用快速硅胶色谱法(5％乙酸乙酯的PE溶液)纯化，得到黄色油状的1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(66g，收率76.43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.73(s,1H),8.63(s,1H),2.76(s,3H).
步骤2：(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺 的合成
向1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(66g，283.09mmol)的THF(650mL)溶液中加入Ti(OEt)4(161.44g，707.72mmol，146.76mL)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(44.60g，368.01mmol)，然后在N2气氛、85℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(200mL)和EtOAc(200mL)中过滤，滤液用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到残留物，用硅胶柱层析(12％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到黄色油状的(R,E)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(77g，收率71.07％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.73(s,1H),8.63(s,1H),2.76(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝336.9[M+H]+.
步骤3：(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亚磺 酰胺的合成
向(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(38.5g，114.47mmol)的THF(350mL)和H2O(7mL)的溶液中分3次加入NaBH4(3.27g，86.43mmol)，混合物在N2气氛-78℃下搅拌3小时。20℃下，反应混合物用饱和NH4Cl的水溶液(150mL)淬灭，倒入水(200mL)中，再用EtOAc(200mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物。残余物通过硅胶柱层析纯化(15％乙酸乙酯的PE溶液)，得到主产物(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(30g，32.01％产率)，其为绿色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),6.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.73-4.63(m,1H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,9H)；LC/MS(ESI)m/z＝338.9[M+H]+.
步骤4：(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
在0℃下，向(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(30g，88.67mmol)的二噁烷(30mL)溶液中加入4N HCl/二噁烷(60mL)，然后在20℃下搅拌3小时。在减压下浓缩混合物以获得残余物，将其与MTBE(100mL)在20℃下研磨12小时，然后过滤得到白色固体状的(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺的盐酸盐(23g，91.02％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.61(m,4H),8.51(s,1H),8.45(s,1H),4.74(q,J＝6.8Hz,1H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝234.9[M+H]+.
步骤5：3-[(1R)-1-氨基乙基]-5-(三氟甲基)苯胺的合成
向(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺(10g，42.70mmol，盐酸盐)的MeOH(100mL)溶液中加入Pd/C(2g，10％纯度)，然后在H2气氛、40℃下搅拌6小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到黄色固体状的中间体C(8.5g，产率93.87％)，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(br s,3H),6.97(s,1H),6.84(s,2H),5.75(s,2H),4.30(q,J＝6.8Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝204.9[M+H]+.
步骤6：1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸酯的合成
将(2-氟苯基)硼酸(17.70g，126.52mmol)、6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(15g，97.32mmol)、Cu(OAc)2(5.30g，29.20mmol)和吡啶(50.04g，632.61mmol，51.06mL)混合物的MeCN(500mL)溶液用O2置换三次，在110℃、O2气氛下搅拌40小时。将反应混合物减压浓缩，倒入蒸馏水(500mL)中，再用EtOAc萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩获得粗产物，将其通过硅胶柱层析(30％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化获得1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸酯(20g，20.35％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝10.0Hz,1H),7.60(ddquin,2H),7.46(t,J＝9.6Hz,1H),7.40(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.21(d,J＝9.6Hz,1H),3.85(s,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝249.1[M+H]+.
步骤7：1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸的合成
向1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸酯(20g，80.58mmol)的THF(180mL)溶液中加入LiOH·H2O(10.14g，241.73mmol)和H2O(20mL)。混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。除去有机层后，用1N HCl水溶液将混合物的pH调节至3-4。然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，获得白色固体状中间体DA(18g，92.36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.79(br s,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z＝235.0[M+H]+.
步骤8：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1, 6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
向中间体DA(6.45g，27.54mmol)和中间体C(7.29g，30.30mmol，盐酸盐)的DMF(65mL)溶液中加入DIEA(10.68g，82.63mmol，14.39mL)、HOBt(7.44g，55.09mmol)和EDCI(10.56g，55.09mmol)，混合物用N2置换3次，然后在20℃的N2气氛下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(40％乙酸乙酯的PE溶液)得到主产物，实施例46的化合物(7.1g，60.75％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.47-7.37(m,2H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(s,1H),6.77(s,1H),6.70(s,1H),5.54(s,2H),5.02(quin,J＝7.2Hz,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝421.3[M+H]+.
实施例47:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-羟基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
将实施例23的化合物(30mg，69.38μmol)和BBr3(1M，346.91μL)的混合物在空气中、20℃下搅拌2小时，然后倒入冰水(5mL)中，用DCM进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。采用prep-HPLC纯化产品(Phenomenex Gemini-NXC1875*30mm*3μm，流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：18％-38％，10min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到实施例47的化合物(12.9mg，产率43.87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(br s,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.09(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.77(s,1H),6.69(s,1H),5.54(s,2H),5.06-4.98(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝419.3[M+H]+.
实施例48:(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-羟基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
用与实施例23步骤2和3相同的方法使中间体F反应，得到实施例48的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(brs,1H),7.55-7.49(m,2H),7.49-7.38(m,3H),7.18(brs,1H),7.01(brs,1H),6.83(s,1H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),5.56(br s,2H),5.04(quin,J＝7.2Hz,1H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝419.3[M+H]+.
实施例49:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-甲基-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：4-甲基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将中间体H(80mg,211.48μmol)、二甲基锌(2M,52.87μL)和Pd(PPh3)4(48.88mg,42.30μmol)混合物的THF(2mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、70℃下将混合物搅拌4小时。将反应混合物倒入蒸馏水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(20％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化产物，得到白色固体状的4-甲基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯(60mg，79.08％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝245.0[M+H]+.
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-甲基-6-氧代-1-苯 基-哒嗪-3-甲酰胺的合成
将实施例23的步骤3中使用的偶联试剂改为HOBt和EDCI，通过与实施例23的步骤2和3相同的方法，使4-甲基-6-氧代-1-苯基—哒嗪-3-羧酸甲酯反应得到实施例49的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(br d,J＝8.0Hz,1H),7.64(br d,J＝7.6Hz,2H),7.51(br t,J＝7.6Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),6.98(s,1H),6.80(s,1H),6.77(br s,1H),6.71(br s,1H),5.58(br s,2H),4.98(br t,J＝7.2Hz,1H),2.25(s,3H),1.40(br d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝417.3[M+H]+.
实施例50:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-乙炔基-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：6-氧代-1-苯基-4-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将中间体H(200mg，528.71μmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(129.82mg，1.32mmol，183.11μL)、CuI(10.07mg，52.87μmol)、TEA(160.50mg，1.59mmol，220.77μL)和Pd(PPh3)4(61.10mg,52.87μmol)的THF(2mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、70℃下将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化产物，得到白色固体状的6-氧代-1-苯基-4-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-3-羧酸甲酯(50mg，17.85％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝327.0[M+H]+.
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-乙炔基-6-氧代-1- 苯基哒嗪-3-甲酰胺的合成
将实施例23的步骤3中使用的偶联试剂改为HOBt和EDCI，通过与实施例23的步骤2和3相同的方法，使6-氧代-1-苯基-4-(2-三甲基硅基乙炔基)哒嗪-3-羧酸甲酯反应，得到实施例50的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.54-7.49(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.34(s,1H),6.80(s,1H),6.76(s,1H),6.71(s,1H),5.56(s,2H),5.01-4.94(m,1H),4.86(s，1H)，1.40(d，J＝7.2Hz，3H)；LC/MS(ESI)(m/z)＝427.3[M+H]+.
实施例51:(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氨基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1和2:1-(2-硝基苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧 代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例23步骤2和3相同的方法，将步骤3中的中间体C替换为中间体B取代，将偶联试剂改为HOBt和EDCI，通过使中间体G反应，得到黄色固体状的粗产物1-(2-硝基苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺。LC/MS(ESI)m/z＝278.1[M+H]+.
步骤3：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氨基苯基)-6-氧代- 1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
将1-(2-硝基苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(100mg，209.49μmol)和Fe(117.00mg，2.09mmol)混合物的NH4Cl饱和水溶液(1mL)和EtOH(3mL)溶液在空气中、60℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入蒸馏水(10mL)中，并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，通过prep-HPLC纯化粗产物(Phenomenex C18 75*30mm*3μm，流动相:[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:23％-63％,15min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到黄色固体状的实施例51化合物(49mg，产率55.84％，)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(br d,J＝1.6Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),7.08-7.06(m,1H),6.83-6.77(m,3H),6.69(s,1H),6.62(t,J＝7.2Hz,1H),5.53(s,2H),5.12(s,2H),5.05-4.99(m,1H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z＝418.4[M+H]+.
实施例52:(R)-1-(2-乙酰氨基苯基)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(2-氨基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
向中间体G(400mg，1.45mmol)的MeOH(6mL)和NH4Cl饱和水溶液(2mL)中加入Fe(405.83mg，7.27mmol)，然后在60℃搅拌12小时。减压浓缩混合物，然后向其中加入乙醇(6mL)。将所得混合物在90℃下搅拌2小时。过滤混合物，减压浓缩滤液，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黄色油状的1-(2-氨基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(180mg，21.21％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝246.0[M+H]+.
步骤2：1-(2-乙酰氨基苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
向1-(2-氨基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(180mg,733.99μmol)的DCM(3mL)溶液中，加入TEA(222.82mg,2.20mmol)和Ac2O(112.40mg，1.10mmol)，然后在20℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(50％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化产物，得到1-(2-乙酰氨基苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯(180mg，32.44％产率)，其为白色固体。LC/MS(ESI)m/z＝288.0[M+H]+.
步骤3和4:(R)-1-(2-乙酰胺基苯基)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)- 6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
将实施例23的步骤3中使用的偶联试剂改为HOBt和EDCI，通过与实施例23的步骤2和3相同的方法，使1-(2-乙酰氨基苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯反应，得到实施例52的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.97-7.84(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.32-7.21(m,1H),7.12(d,J＝10.0Hz,1H),6.79(d,J＝16.4Hz,2H),6.69(s,1H),5.55(s,2H),5.04(quin,J＝7.2Hz,1H),1.91(s,3H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝460.3[M+H]+.
实施例53:1-(3-乙酰氨基苯基)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(3-乙酰氨基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(500mg，3.24mmol)、(3-乙酰胺基苯基)硼酸(754.83mg，4.22mmol)、Cu(OAc)2(294.62mg，1.62mmol)和吡啶(1.67g，21.09mmol，1.70mL)混合物的DCM(5mL)溶液在空气中、20℃下搅拌14小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(65％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化产物，得到1-(3-乙酰氨基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(400mg，35.62％产率)，其为浅黄色固体。LC/MS(ESI)m/z＝288.0[M+H]+.
步骤2和3:1-(3-乙酰氨基苯基)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基]乙 基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
除了将步骤3的中间体C替换为中间体D、偶联试剂改为HOBt和EDCI，通过与实施例23的步骤2和3相同的方法，使1-(3-乙酰氨基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯反应，得到实施例53的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.41(s,2H),7.39-7.36(m,1H),7.29(br d,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝9.6Hz,1H),5.63(br s,1H),5.18(quin,J＝7.2Hz,1H),3.82(br t,J＝14.4Hz,2H),2.06(s,3H),1.49-1.44(m,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝457.4[M+H]+.
实施例54:(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-环丙基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：5-环丙基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸的合成
将中间体F(50mg，161.75μmol)、环丙基硼酸(18.06mg，210.28μmol)、K3PO4(120.17mg，566.13μmol)、Pd(OAc)2(3.63mg，16.18μmol)和P(Cy)3(9.07mg，32.35μmol)混合物的甲苯(1mL)和H2O(0.1mL)溶液用N2置换3次，然后在100℃、N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯萃取，弃去合并的有机层。水层用1N HCl水溶液酸化(pH＝3-4)。然后用乙酸乙酯萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黄色固体状的5-环丙基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸(41mg，84.67％产率)。LC/MS(ESI)m/z＝257.1[M+H]+.
步骤2：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-环丙基-6-氧代-1-苯基- 1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例23的步骤3相同的方法，使5-环丙基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸反应，获得实施例54的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.34(s,1H),6.79(d,J＝16.4Hz,2H),6.69(s,1H),5.53(s,2H),5.01(quin,J＝7.2Hz,1H),2.26-2.13(m,1H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.05(m,2H),0.97-0.88(m,2H).LC/MS(ESI)m/z＝443.3[M+H]+.
实施例55:(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-环丙基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例54相同的方法获得实施例55的化合物，不同之处在于在实施例54的步骤1中，用中间体H代替中间体F，并且在步骤2中将使用的偶联剂改为HOBt和EDCI。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.45-7.40(m,1H),6.79(d,J＝14.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.60(s,1H),5.56(s,2H),4.99(quin,J＝7.2Hz,1H),2.05-1.95(m,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H),1.03-0.81(m,4H)；LC/MS(m/z)＝443.3[M+H]+.
实施例56:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-氰基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：5-溴-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒 嗪-3-甲酰胺的合成
向搅拌的中间体B(400mg，1.71mmol)的DCM(2mL)和甲苯(2mL)溶液中，滴加AlMe3(2.67mL，4.27mmol，1.6M甲苯溶液)，并将混合物在N2气氛、20℃下搅拌15分钟。然后，向其中加入中间体F(528mg，1.71mmol)，并将反应混合物在N2气氛、40℃下再搅拌12小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(0-20％ EtOAc的石油醚溶液)纯化产物，得到5-溴-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺(253mg，28.97％产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.39(s,3H),7.93(s,1H),7.59-7.54(m,4H),7.53-7.50(m,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),5.38-5.30(m,1H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝511.1[M+H]+.
步骤2：5-氰基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基- 哒嗪-3-甲酰胺的合成
向5-溴-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺(163mg，318.83μmol)的NMP(2mL)溶液中加入CuCN(142.78mg，1.59mmol，348.24μL)，并将混合物在微波中、N2环境、180℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(15％ EtOAc的石油醚溶液)纯化产物，得到5-氰基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺(140mg，产率81.99％)，其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z＝456.1[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-氰基-6-氧代-1-苯基- 哒嗪-3-甲酰胺的合成
向5-氰基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺(140mg，306.10μmol)的MeOH(3mL)和NH4Cl(1mL)溶液中加入Fe(170.94mg，3.06mmol)，然后在55℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到残留物。通过prep-HPLC纯化残留物(Phenomenex C18 75*30mm*3μm，流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:31％-71％,14min)。减压除去大部分CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到黄色固体状的实施例56化合物(9.6mg，产率7.27％，)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.58(s,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,2H),7.59-7.49(m,3H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),6.70(s,1H),5.55(s,2H),5.05(quin,J＝7.2Hz,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝428.3[M+H]+.
实施例57:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺
将中间体A(70mg，323.79μmol)、中间体D(91.21mg，453.30μmol)、EDCI(124.14mg，647.57μmol)、HOBt(87.50mg，647.57μmol)和DIEA(104.62mg，809.46μmol，140.99μL)混合物的DMF(2mL)溶液用N2置换3次，然后在20℃、N2气氛下将混合物搅拌12小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。残余物通过prep-HPLC纯化(Phenomenex C18 75*30mm*3μm，流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:22％-52％,10min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例57化合物(28.0mg，产率15.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝9.8Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.57-7.50(m,4H),7.50-7.46(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.14(d,J＝9.8Hz,1H),5.60(t,J＝6.4Hz,1H),5.19(quin,J＝7.2Hz,1H),3.83(dt,J＝6.4,14.4Hz,2H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝400.3[M+H]+.
实施例58:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基]乙基]-1-(3-甲磺酰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(3-甲磺酰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(150mg，973.25μmol)、(3-甲磺酰基苯基)硼酸(214.14mg，1.07mmol)、Cu(OAc)2(35.35mg，194.65μmol)和吡啶(500.39mg，6.33mmol)混合物的DCM(3mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、20℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中(10mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。产物通过快速硅胶色谱法(60％ EtOAc的石油醚溶液)纯化，得到1-(3-甲磺酰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(300mg，41.67％收率)，其为白色固体。LC/MS(ESI)m/z＝308.9[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)苯基]乙基]-1-(3-甲磺酰基苯 基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例57相同的方法得到实施例58的化合物，不同之处在于，用1-(3-甲磺酰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸代替中间体A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(t,J＝2.0Hz,1H),8.12-8.01(m,2H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),5.63(br s,1H),5.21(quin,J＝7.2Hz,1H),3.84(t,J＝14.4Hz,2H),3.41-3.31(s,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝478.3[M+H]+.
实施例59:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例57相同的方法得到实施例59的化合物，不同之处在于用中间体E代替中间体D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.72-7.60(m,3H),7.56(t,J＝7.6Hz,2H),7.51-7.39(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),5.72(t,J＝6.4Hz,1H),5.40(quin,J＝7.2Hz,1H),3.91(dt,J＝6.4,14.4Hz,2H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝418.3[M+H]+.
实施例60:(R)-N-(1-(3-乙氧基苯基)乙基)-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例57相同的方法制备实施例60的化合物，不同之处在于将中间体D替换为中间体I。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(brd,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.50-7.43(m,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.98-6.88(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(quin,J＝7.2Hz,1H),3.97(q,J＝6.8Hz,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝364.3[M+H]+.
实施例61：6-氧代-1-苯基-N-[(1R)-1-(3-三甲基硅基苯基)乙基]哒嗪-3-甲酰胺
向中间体A(24.60mg，113.78μmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(64.89mg，170.67μmol)和TEA(34.54mg，341.33μmol，47.51μL)，混合物在20℃下搅拌15分钟并加入中间体J(22mg，113.78μmol)，然后在N2氛围、20℃下搅拌2.75小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。产物通过prep-HPLC纯化(C18-6 100*30mm*5μm，流动相：[水(FA)-ACN]；B％：62％-92％,15min)。减压除去大部分CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到灰白色固体状的实施例61化合物(11.4mg，产率23.65％，)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.56-7.50(m,3H),7.49-7.44(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),5.14(quin,J＝7.2Hz,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),0.22(s,9H)；LC/MS(ESI)m/z＝392.4[M+H]+.
实施例62：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例23相同的方法得到实施例62的化合物，不同之处在于，在实施例23的步骤1中使用6-氧代-1H-吡啶-3-羧酸乙酯和苯基硼酸作为起始原料，并且将步骤3中使用的偶联剂改为HOBt和EDCI。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(dd,J＝2.6,9.6Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.53-7.46(m,3H),6.75(s,2H),6.69(s,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H),5.56(s,2H),5.01(quin,J＝7.2Hz,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝402.3[M+H]+.
实施例63:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-氧代-4-苯基-吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-氧代-4-苯基-吡嗪-2- 甲酰胺的合成
按照与实施例56的步骤1相同的方法，用中间体K替换中间体F，得到N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-氧代-4-苯基-吡嗪-2-甲酰胺。LC/MS(ESI)m/z＝433.0[M+H]+。
步骤2：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-氧代-4-苯基-吡嗪-2- 甲酰胺的合成
用与实施例56步骤3相同的方法，使N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-氧代-4-苯基吡嗪-2-甲酰胺反应，得到实施例63的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.58-7.50(m,5H),6.87(s,1H),6.80(s,1H),6.70(s,1H),5.55(s,2H),5.08-5.00(m,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝403.3[M+H]+.
实施例64：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺步骤1：1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸的合成
向中间体K-9(57.6mg，0.30mmol)的乙醇(1.3mL)溶液中加入氢氧化钠(2N，297μL)。在60℃下将混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc进行萃取。用2NHCl水溶液将水层调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1-环丙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(65.7mg，粗品)。LC/MS(m/z)＝181.1[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-环丙基-6-氧代-1,6-二 氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
将1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸(65.7mg，0.36mmol)、中间体C(82mg，0.40mmol)、HATU(208mg，0.55mmol)和DIEA(将191μL，1.09mmol)混合物的DMF(2mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。残留物通过prep-HPLC纯化。减压除去溶剂，得到实施例64的化合物(20.3mg，15.2％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.06–6.98(m,2H),6.96(s,1H),6.88(s,1H),5.17–5.10(m,1H),4.05(tt,J＝7.6,3.9Hz,1H),2.19(t,J＝7.6Hz,1H),2.03(d,J＝6.1Hz,1H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.13–1.04(m,2H).LC/MS(m/z)＝367.1[M+H]+.
实施例65-实施例66
根据制备例11，使用与所需化合物的各结构相对应的起始原料，按照与实施例64相同的方法制备下表所示的化合物。
【表3】
实施例67：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3- 羧酸甲酯的合成
向中间体K-10(48.5mg，0.21mmol)的DCM(200μL)溶液中添加TEA(86μL，0.62mmol)。将混合物冷却至0-5℃，然后缓慢滴加甲磺酰氯(19.15μL，0.25mmol)，保持反应温度低于20℃。加入后，混合物在室温下搅拌16小时。通过缓慢加入H2O淬灭反应，分层。用DCM萃取水层。依次用饱和NH4C1溶液、饱和NaHCO3溶液、饱和NH4C1溶液和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。残留物通过prep-HPLC纯化。减压除去溶剂，得到1-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(7.8mg，产率12.1％)。LC/MS(m/z)＝314.1[M+H]+.
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲磺酰基-1,2, 3,6-四氢吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例64相同的方法获得实施例67的化合物(2.6mg，收率31.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝9.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.79(s,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,3H),6.28(s,2H),5.04(s,1H),3.94(s,2H),3.42(d,J＝5.4Hz,1H),2.99(s,3H),2.67(s,2H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H)；LC/MS m/z＝486.2[M+H]+.
实施例68:1-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例67相同的方法得到实施例68的化合物(5.3mg，15％收率)，不同之处在于，将实施例67的步骤1中的甲磺酰氯替换为乙酸酐。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(dd,J＝9.7,1.3Hz,1H),7.06(dd,J＝9.7,1.3Hz,1H),6.90(d,J＝9.7Hz,2H),6.81(s,1H),6.18(s,1H),5.13(q,J＝7.1Hz,1H),4.31–4.25(m,2H),3.90–3.77(m,2H),2.67(s,1H),2.59(s,1H),2.18(d,J＝7.6Hz,3H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝450.2[M+H]+.
实施例69:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲磺酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
将用作起始原料的中间体K-11进行酸化，然后按照与实施例67相同的方法获得实施例69的化合物(3.5mg，11.5％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(d,J＝9.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(s,1H),7.11–7.03(m,2H),6.30(dq,J＝4.2,2.0Hz,1H),5.18(q,J＝6.9Hz,1H),4.14(d,J＝2.2Hz,1H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.00(s,3H),2.53(dq,J＝5.9,3.2Hz,2H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝486.2[M+H]+.
实施例70:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-{双环[1.1.1]戊-1-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例64相同的方法获得实施例70的化合物(2.9mg，收率90％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(s,1H),7.29(s,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),5.16(q,J＝7.0Hz,1H),2.58(s,1H),2.19(s,6H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝393.2[M+H]+.
实施例71：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(羟甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例64相同的方法获得实施例71的化合物(38.1mg，收率87％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝7.7Hz,1H),8.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.96(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.55–7.30(m,5H),6.77(s,2H),6.71(s,1H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.01(t,J＝7.3Hz,1H),4.58(s,2H),1.39(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝432.2[M+H]+.
实施例72-实施例73
根据制备例7，使用与所需化合物的各结构相对应的适当起始原料，通过与实施例71相同的方式制备下表所示的化合物。
【表4】
实施例74：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1'-甲磺酰基-6-氧代-2',3'-二氢-1'H,6H,6'H-[1,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
将中间体K-13酸化，然后通过与实施例67相同的方式获得实施例74的化合物(7.2mg，7.3％产率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),6.88(q,J＝1.7Hz,2H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H),6.04–5.97(m,1H),5.10(q,J＝7.0Hz,1H),4.01(q,J＝2.9Hz,2H),3.61–3.53(m,2H),2.95(s,3H),2.61(dq,J＝6.1,3.1Hz,2H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝485.2[M+H]+.
实施例75：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(吗啉-4-甲酰基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-3-(5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代吡 啶-1(2H)-基)苯甲酸的合成
向实施例72的化合物(10.2mg，0.020mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(7.83μL，0.10mmol)。混合物在室温下搅拌。将混合物减压浓缩，得到(R)-3-(5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸(粗品，10mg，0.022mmol)，无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS m/z＝446.2[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(吗啉-4-甲酰基)苯 基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
将(R)-3-(5-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸(10mg，0.022mmol)、吗啉(2.15mg，0.025mmol)、HATU(12.81mg，0.034mmol)和DIEA(8.6μL，0.067mmol)混合物的DMF(0.1mL)溶液用N2置换3次，然后在N2气氛、室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。残留物通过prep-HPLC纯化。减压除去溶剂，得到实施例75的化合物(0.9mg，7.8％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝2.7Hz,1H),8.05(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.71–7.63(m,1H),7.58(d,J＝7.4Hz,3H),7.11(s,1H),7.06(s,1H),6.99(s,1H),6.66(d,J＝9.6Hz,1H),5.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.76(s,5H),3.65(s,3H),3.52(s,2H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝515.2[M+H]+.
实施例76:N-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
向中间体K-14(91.3mg，0.37mmol)的THF(1mL)溶液中添加LiOH·H2O(30.9mg，0.74mmol)和H2O(0.5mL)。在25℃下将混合物搅拌3小时。用1N HCl水溶液调节反应混合物至pH＝3-4，然后用乙酸乙酯萃取。过滤水层，得到黄色固体状的1-(2-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(79.9mg，0.37mmol，93％收率)。LC/MS(m/z)＝235.1[M+H]+.
步骤2：N-(1-(3-氯苯基)环丙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰 胺的合成
向1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(25mg，0.11mmol)和1-(3-氯苯基)环丙烷-1-胺(15.9μL，0.12mmol)的DMF(1mL)溶液中加入EDCI(21.7mg，0.14mmol)、HOBt(18.9mg，0.14mmol)和DIEA(55.8μL，0.32mmol)，将混合物用N2置换3次，然后在N2气氛、25℃下搅拌1小时。反应混合物分离在H2O和EtOAc中。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物。用prep-HPLC纯化残余物，得到实施例76的化合物(9.4mg，产率22.9％)。LC/MS m/z＝384.1[M+H]+.
实施例77:N-[(1R)-1-(3-氯苯基)丙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例76相同的方法获得实施例77的化合物(17.5mg，38.6％收率)，不同之处在于使用(R)-1-(3-氯苯基)丙-1-胺代替1-(3-氯苯基)环丙-1-胺。LC/MS m/z＝386.1[M+H]+.
实施例78:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1和2:(R)-1-(3-溴苯基)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)- 6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例64类似的方法获得(R)-1-(3-溴苯基)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20.2mg，55.3％收率)，不同之处在于将步骤2中使用的偶联试剂改为HOBt和EDCI。LC/MS m/z＝495[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基- 1H-吡唑-5-基))苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
向(R)-1-(3-溴苯基)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(13.4mg，0.027mmol)的1,4-二噁烷(0.5mL)和水(0.1mL)溶液中，加入(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(3.75mg，0.030mmol)，碳酸钾(14.96mg，0.11mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2.21mg，2.71μmol)。将混合物在150℃下微波加热10分钟。将混合物冷却至室温，加入水并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物。残留物通过prep-HPLC纯化。减压除去溶剂，得到实施例78的化合物(3.7mg，27.5％收率)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.73–7.61(m,3H),7.54(dt,J＝9.1,1.9Hz,2H),7.32(s,1H),7.24(s，1H)，7.16(s，1H)，6.67(dd，J＝9.6，0.7Hz，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，5.16(q，J＝7.1Hz，1H)，3.92(s,3H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝482.2[M+H]+.
实施例79：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(甲基氨基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯的合成
将中间体K-1(300mg,931μmol)、N-甲基氨基甲酸叔丁酯(146mg,1.12mmol)、Pd2(dba)3(85.2mg,93.1μmol)、Xantphos(53.8mg,93.1μmol)和Cs2CO3(758mg，2.33mmol)混合物的二噁烷(6mL)溶液在100℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，PE：EA＝2：1-5：1)，得到1-[3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯(200mg，收率57％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),7.54-7.41(m,3H),7.26(br d,J＝7.2Hz,1H),6.56(d,J＝9.6Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(s,3H),1.42(s,9H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2和3:N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]- 2-氧代-1-吡啶基]苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成
按照与实施例76相同的方法得到N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2-氧代-1-吡啶基]苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg，产率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,2H),8.22(s,1H),7.97-7.88(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H),5.31(t,J＝6.8Hz,1H),3.32(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H),1.42(s,9H).
步骤4：N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2-氧 代-1-吡啶基]苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
将N-甲基-N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2-氧代-1-吡啶基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，178μmol)和Pt-V/C(100mg，纯度5％)混合物的THF(1mL)溶液在25℃、H2(15psi)条件下搅拌1小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2-氧代-1-吡啶基]苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90mg，95％产率)，其为无色固体。MS(EI)m/z:553.2[M+Na]+.
步骤5：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(甲基氨基)苯基]- 6-氧代吡啶-3-甲酰胺的合成
在0℃下，向N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2-氧代-1-吡啶基]苯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，94.2μmol)的TFA(0.3mL)溶液中加入DCM(1mL)，然后在0℃下搅拌1小时。通过prep-HPLC纯化混合物(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10μm，流动相：[水(FA)-ACN]；B％：24％-54％，10min)，得到实施例79的化合物(13.9mg，产率33％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,2H),6.70(s,1H),6.65(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.57-6.48(m,3H),6.16-5.37(m,2H),5.01(t,J＝7.2Hz,1H),2.70(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H).MS(EI)m/z:431.1[M+H]+.
实施例80：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-甲磺酰胺基苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例79的步骤1至4相同的方式得到实施例80的化合物(16.94mg，收率35％)，其为白色固体，不同之处在于在步骤1中使用甲磺酰胺代替N-甲基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.16-9.90(m,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),7.58-7.45(m,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(s,2H),6.69(s,1H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.54(s,2H),5.01(t,J＝7.2Hz,1H),3.07(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:495.1[M+H]+.
实施例81-实施例88
在实施例79的步骤1中用仲胺代替N-甲基氨基甲酸叔丁酯，用与实施例79的步骤1-4相同的方法制备下表所示的化合物。
【表5】
实施例89：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑啉-1-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑啉-1-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯的 合成
在0℃下，向6-氧代-1-[3-(2-氧代咪唑啉-1-基)苯基]吡啶-3-羧酸乙酯(200mg，611μmol，其合成方法与实施例79步骤1相同)的DMF(4mL)溶液中加入NaH(36.6mg，916μmol，纯度60％)，并将混合物在0℃下搅拌15分钟。然后，向混合物中加入MeI(130mg，916μmol)，并在25℃下搅拌16小时。将混合物用冰水(10mL)淬灭并用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤，并将滤液真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到1-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑啉-1-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯(150mg，71％产率)，其为黄色固体。MS(EI)m/z:342.1[M+H]+.
步骤2-4：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基-2-氧代 咪唑啉-1-基)苯基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例79的步骤2至4相同的方法获得实施例89的化合物(5.97mg，41％收率)，不同之处在于在步骤4中改变了用于还原反应的试剂。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),7.70(t,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),6.76(s,2H),6.69(s,1H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.07-4.94(m,1H),3.86-3.75(m,2H),3.46(t,J＝8.0Hz,2H),2.77(s,3H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:500.2[M+H]+.
实施例90-实施例91:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-{3-[((2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基]苯基}-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-{3-[((2R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基]苯基}-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-氧代-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基]苯基]二氢吡啶-3-羧酸乙酯的 合成
将1,1,1-三氟丙-2-胺(510mg，3.41mmol，盐酸)、中间体EA(1.0g，3.10mmol)、RuPhos Pd G2(241mg，310μmol)和Cs2CO3(5.06g，15.5mmol)混合物的二噁烷(5mL)溶液在100℃下搅拌16小时。向混合物中加入水(20mL)并用EA(3×15mL)萃取。合并后的有机层用Na2SO4干燥。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到6-氧代-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基]苯基]二氢吡啶-3-羧酸乙酯(800mg，72％产率)，为黄色油状物。MS(EI)m/z:355.2[M+H]+.
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-[(1,1, 1-三氟丙-2-基)氨基]苯基]二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例76相同的方法得到N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基]苯基]二氢吡啶-3-甲酰胺(140mg，收率55％)。MS(EI)m/z:543.4[M+H]+.
步骤4：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-[[(2S)-1, 1,1-三氟丙-2]-基]氨基]苯基]二氢吡啶-3-甲酰胺和N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基) 苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-[[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氨基]苯基]二氢吡啶-3-甲酰胺的 分离
通过Prep-HPLC纯化N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基]苯基]二氢吡啶-3-甲酰胺(140mg)(柱：DAICEL CHIRALCELOJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％ NH3H2O IPA]；B％:25％-25％，2.65min)，得到非对映异构体之一N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-[[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]氨基]苯基]二氢吡啶-3-甲酰胺(30mg)，其为黄色固体。
通过Prep-HPLC纯化N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氨基]苯基]二氢吡啶-3-甲酰胺(140mg)(柱：DAICEL CHIRALCELOJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％ NH3H2O IPA]；B％:25％-25％，2.65min)，得到另一个非对映异构体N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-[[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]氨基]苯基]二氢吡啶-3-甲酰胺(30mg)，其为黄色固体。
步骤5：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-{3-[((2S)-1, 1,1-三氟丙-2]-基)氨基]苯基}-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺和N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟 甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-{3-[((2R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基]苯基}-1,6-二氢吡啶- 3-甲酰胺的合成
按照与实施例89步骤4相同的方法，使两种非对映异构体分别发生反应，得到实施例90的化合物(5.64mg，产率23％)和实施例91的化合物(5.47mg，产率23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63-8.51(m,1H),8.35(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.18(m,1H),6.87-6.83(m,1H),6.77(s,3H),6.70(s,1H),6.67-6.61(m,1H),6.55-6.46(m,1H),6.37-6.27(m,1H),5.55(d,J＝7.6Hz,1H),5.08-4.94(m,1H),4.50-4.35(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(EI)m/z:513.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63-8.50(m,1H),8.34(d,J＝0.8Hz,1H),7.98-7.89(m,1H),7.30-7.21(m,1H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),6.79-6.73(m,3H),6.69(s,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),6.50(d,J＝9.6Hz,1H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H),5.54(d,J＝6.4Hz,2H),5.00(t,J＝6.4Hz,1H),4.43(d,J＝7.6Hz,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(EI)m/z:513.2[M+H]+.
实施例92：N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2-氧代-1-吡啶基]苯基]氨基甲酸甲酯
步骤1：1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯的合成
按照与实施例79步骤1相同的方法，使用N-氨基甲酸叔丁酯反应，制得1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]-6-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(200mg，收率35％)，其为黄色固体。MS(EI)m/z:359.0[M+H]+.
步骤2：1-(3-氨基苯基)-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯的合成
在0℃下，向1-[3-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]-6-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(800mg，1.34mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(600μL)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(3-氨基苯基)-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯(320mg，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.15(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.58(m,1H),6.54-6.49(m,3H),5.42-5.38(m,2H),4.27-4.21(m,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：1-[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-6-氧代吡啶-3-羧酸乙酯的合成
在0℃时，向1-(3-氨基苯基)-6-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(240mg，929μmol)和TEA(470mg，4.65mmol)的DCM(5mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.53g，5.61mmol)。将反应混合物升温至20℃，搅拌3小时。将反应混合物添加至水(30mL)中，然后用Na2CO3调节至pH至9，并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化残余物，得到1-[3-(甲氧基羰基氨基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯(130mg，44％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.92(s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.96-8.80(m,1H),7.61-7.50(m,2H),7.48-7.39(m,1H),7.16-7.68(m,1H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.28–4.20(m,2H),3.68(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4-6：N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2- 氧代-1-吡啶基]苯基]氨基甲酸甲酯的合成
按照与实施例89步骤2至4相同的方法，得到实施例92的化合物(23.0mg，产率39％)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.92(s,1H),8.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.39-8.31(m,1H),8.03-7.89(m,1H),7.59-7.44(m,3H),7.15-7.04(m,1H),6.80-6.75(m,2H),6.69(s,1H),5.59-5.51(m,2H),5.11-4.92(m,1H),3.71-3.65(m,3H),1.39(d,J＝7.6Hz,3H)；MS(EI)m/z:475.1[M+H]+.
实施例93：N-[(1R)-1-(3-氨基-5-三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-[3-(2,2-二乙氧基乙基羰基氨基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧基(2-氟苯 基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
在0℃下，向实施例92步骤2得到的1-(3-氨基苯基)-6-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(50mg，193μmol)和TEA(58.7mg，580μmol)的THF(2mL)溶液中加入三光气(11.4mg，38.7μmol)持续30分钟，随后加入2,2-二乙氧基乙胺(30.9mg，232μmol)和TEA(58.7mg，580μmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。用1N K2CO3水溶液(5mL)淬灭反应混合物，调节pH至9，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，减压浓缩，得到1-[3-(2,2-二乙氧基乙基羰基氨基)苯基]-6-氧代吡啶-3-羧基(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(80mg，粗品)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.88(s,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.80-7.96(m,1H),7.59(s,1H),7.39-7.35(m,2H),6.90-7.04(m,1H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),6.20-7.24(m,1H),4.40-4.58(m,1H),4.26-4.22(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.40-3.58(m,2H),3.10-3.26(m,2H),1.29-1.24(m,3H),1.15-1.11(m,6H).
步骤2：6-氧代-1-[3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)苯基]吡啶-3-羧酸乙酯的合成
将1-[3-(2,2-二乙氧基乙基羰基氨基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧基(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(80mg，191μmol))溶于2M HCl(2mL)的溶液在25℃下搅拌16小时。用水(8mL)稀释反应混合物，用Na2CO3水溶液将pH调节至9，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4燥并在减压下浓缩，得到6-氧代-1-[3-(2-氧代-1H-咪唑-3-基)苯基]吡啶-3-羧酸乙酯(52mg，83％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.93-7.88(m，3H)，7.63-7.52(m，2H)，7.29(s，1H)，7.07(d，J＝3.2Hz，1H)，6.64(d，J＝3.2Hz，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz,1H),4.25(d,J＝7.2Hz,2H),1.27-1.25(m,3H).
步骤3和4:N-[(1R)-1-(3-氨基-5-三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-(2-氧代- 1H-咪唑-3-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例76相同的方法，制得实施例93的化合物(4.99mg，28％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.35(d,J＝2.2Hz,1H),8.00–8.10(m,1H),7.86-7.73(m,2H),7.60-7.68(m,1H),7.30-7.46(m,1H),6.99-6.86(m,3H),6.80(s,1H),6.65(d,J＝9.7Hz,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),5.00-5.20(m,1H),1.40-1.60(m,3H).MS(EI)m/z:[M+H]+484.1.
实施例94:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2,3-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
制备中间体C(22mg,0.10mmol)、中间体AQ(30mg,0.12mmol)、HOBt(32.9mg,0.21mmol)、EDCI(32.1mg,0.16mmol)和DIPEA(42μL,0.24mmol)的DMF(1mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水和饱和NaHCO3溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，粗残留物经Prep/LC纯化，得到实施例94的化合物(24.7mg，产率47.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝7.7Hz,1H),8.38(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.66(q,J＝7.9Hz,1H),7.53–7.38(m,2H),6.77(s,2H),6.71(s,1H),6.59(d,J＝9.7Hz,1H),5.01(t,J＝7.2Hz,1H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝438.1[M+H]+.
实施例95-实施例99
根据制备例43，使用与所需化合物的相应结构对应的起始原料或通过用中间体E代替中间体C，按照与实施例94相同的方式制备下表所示的化合物。
【表6】
实施例100:1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-{2'-[(甲基氨基)甲基]-[1,1'-联苯]-3-基}乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲 酰胺的合成
按照与实施例76的步骤2相同的方法得到(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(1.01g，产率55.3％)。LC/MS m/z＝415.1[M+H]+.
步骤2：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-{2'-[(甲基氨基)甲基]-[1,1'-联苯]-3-基}乙 基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
向(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.12mmol)的1,4-二噁烷(2.5mL)和蒸馏水(0.5mL)溶液中，加入(2-((甲基氨基)甲基)苯基)硼酸(23.8mg，0.14mmol)、Pd(PPh3)4(13.9mg,0.012mmol)和K2CO3(49.6mg,0.36mmol)。将反应混合物在150℃下微波加热10分钟。将混合物冷却，加入水，并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用prep-HPLC纯化残余物，得到实施例100的化合物(27.8mg，产率50.7％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.57(dd,J＝6.1,2.9Hz,2H),7.50(dd,J＝5.9,3.6Hz,4H),7.47(d,J＝6.6Hz,2H),7.40–7.32(m,5H),7.23(dt,J＝6.8,2.0Hz,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),5.16(q,J＝7.1Hz,1H),4.18(s,2H),3.98(s,1H),2.53(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝456.2[M+H]+.
实施例101-实施例107
通过在步骤2中使用合适的硼酸衍生物，按照与实施例100相同的方法制备下表所示的化合物。
【表7】
实施例108：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[2'-(甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基]乙基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
将从实施例100的步骤1中获得的(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.12mmol)的1,4-二氧六环(2.5mL)和蒸馏水(0.5mL)溶液中，加入(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)苯基)硼酸(35.2mg，0.14mmol)、Pd(PPh3)4(13.9mg,0.012mmol)和K2CO3(49.7mg,0.36mmol)。将反应混合物在150℃下微波加热10分钟。将混合物冷却，加入水，并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物溶解在DCM中，并向其中添加4N HCl(85μL)的二噁烷溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并用饱和NaHCO3溶液碱化。用EA萃取水层。合并后的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用prep-HPLC纯化混合物，得到实施例108的化合物(9.6mg，产率18.1％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,2H),7.52–7.47(m,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,6.5Hz,3H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(t,J＝2.1Hz,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),6.61(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),5.23(q,J＝7.1Hz,1H),2.80(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝442.2[M+H]+.
实施例109：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-(3-{4-[(甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)乙基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 烷-2-基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
向实施例100步骤1获得的(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.24mmol)的1，4-二噁烷(3mL)溶液中，加入双(频哪醇)二硼烷(70.9mg，0.72mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(19.7mg，0.024mmol)和KOAc(70.6mg，0.72mmol)。将反应混合物在150℃下微波加热10分钟。将混合物冷却并用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，真空浓缩得到粗产物。通过快速色谱法(0-5％MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到(R)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(113.4mg，102％产率)，其为棕色液体。LC/MS m/z＝463.3[M+H]+.
步骤2：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-(3-{4-[(甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)乙 基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例100的步骤2相同的方法获得实施例109的化合物(2.3mg，3.0％收率)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.54–7.47(m,2H),7.46–7.42(m,2H),7.41–7.31(m,4H),6.66(d,J＝9.7Hz,1H),5.20(q,J＝7.1Hz,1H),4.05(s,2H),2.63(s,3H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝462.2[M+H]+.
实施例110：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-(1-(3-(3-[(甲基氨基)甲基]噻吩-2-基)苯基)乙基)]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-1-(2-氟苯基)-N-(1-(3-(3-甲酰基噻吩-2-基)苯基)乙基)-6-氧代- 1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例100的步骤2相同的方法，使用(3-甲酰基噻吩-2-基)硼酸制得(R)-1-(2-氟苯基)-N-(1-(3-(3-甲酰基噻吩-2-基)苯基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(295.9mg，收率92％)。LC/MS(m/z)＝447.1[M+H]+.
步骤2：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-(1-(3-(3-[(甲基氨基)甲基]噻吩-2-基)苯基)乙 基)]-6-氧代-1,6-二氢吡啶3-甲酰胺的合成
向(R)-1-(2-氟苯基)-N-(1-(3-(3-甲酰基噻吩-2-基)苯基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(176.2mg，0.39mmol)的EtOH(4mL)溶液中，加入盐酸甲胺(40.0mg，0.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟并冷却至0℃。向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(167mg，0.79mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水淬灭并减压浓缩。用DCM萃取残余物。用Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。用prep-HPLC和pTLC纯化残余物，得到实施例110的化合物(26mg，产率14.27％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dt,J＝9.7,1.8Hz,1H),7.56(t,J＝6.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.43–7.38(m,4H),7.38(s,1H),7.36(s,1H),7.35–7.30(m,2H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),5.21(q,J＝7.1Hz,1H),3.81(s,2H),2.34(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝462.2[M+H]+.
实施例111:1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-(3-(2-[(甲基氨基)甲基]噻吩-3-基)苯基)乙基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例110相同的方法，在步骤1中使用(2-甲酰基噻吩-3-基)硼酸，制得实施例111的化合物(33mg，产率13.0％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.7,5.1,1.8Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.43–7.30(m,6H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.65(d,J＝9.7Hz,1H),5.20(q,J＝7.0Hz,1H),3.93(s,2H),2.32(s,2H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H)；LC/MS m/z＝462.2[M+H]+.
实施例112：(R)-1-(2-氟苯基)-N-(1-(1-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：(R)-N-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶- 3-甲酰胺的合成
按照与实施例76步骤2相同的方法制得(R)-N-(1-(1H吡唑-3-基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20.1mg，产率17.0％)。LC/MS m/z＝327.7[M+H]+.
步骤2：(R)-1-(2-氟苯基)-N-(1-(1-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基) 乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
向(R)-N-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺(20.1mg，0.062mmol)的无水THF(0.2mL)溶液中，加入2-((甲基氨基)甲基)苯硼酸(12.2mg，0.074mmol)、Cu(OAc)2(22.4mg，0.12mmol)、吡啶(39.7μL，0.49mmol)和TEA(42.9μl，0.31mmol)。将反应混合物在140℃下微波加热10分钟。将混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤并用MeOH冲洗。浓缩滤液，用prep-HPLC纯化浓缩物，得到实施例112的化合物(1.9mg，产率6.9％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝2.6Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.63(ddd,J＝15.1,7.5,1.5Hz,2H),7.62–7.52(m,2H),7.49(qd,J＝7.5,1.6Hz,2H),7.37(q,J＝8.6Hz,2H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),6.60(d,J＝2.5Hz,1H),5.40–5.31(m,1H),4.13(d,J＝3.6Hz,2H),2.87(s,3H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS m/z＝446.2[M+H]+.
实施例113：1-(3-乙酰氨基-4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(3-乙酰氨基-4-氟苯基)-6-氧代-吡啶-3-羧酸的合成
将中间体AQ-2(250mg,1.01mmol)的AcOH(2mL)溶液在70℃搅拌10分钟。向混合物中加入Ac2O(514mg，5.04mmol)并在70℃搅拌16小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到1-(3-乙酰氨基-4-氟-苯基)-6-氧代-吡啶-3-甲酸(180mg，61％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.72(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),7.86(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,10.4Hz,1H),7.28-7.16(m,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H),2.12(s,3H).
步骤2和3:1-(3-乙酰氨基-4-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基] 乙基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例89的步骤3和4相同的方法制得实施例113的化合物(20.3mg，收率53％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.98(s,1H),8.61-8.55(m,1H),8.36-8.32(m,1H),8.04(d,J＝4.8Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.28-7.22(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.76(s,1H),6.68(s,1H),6.56-6.52(m,1H),5.58-5.52(m,1H),5.06-4.96(m,1H),2.14-2.09(m,3H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:477.1[M+H]+.
实施例114：1-(3-乙酰氨基-2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(3-溴-2-氟苯基)-6-氧代吡啶-3-羧酸甲酯的合成
按照与制备例43步骤1相同的方法，制得1-(3-溴-2-氟苯基)-6-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(1.89g，产率22％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.34(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.60(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(s,3H).
步骤2：1-(3-乙酰氨基-2-氟苯基)-6-氧代吡啶-3-羧酸甲酯的合成
将1-(3-溴-2-氟苯基)-6-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(500mg，1.53mmol)、乙酰胺(226mg，3.83mmol)、Pd2(dba)3(140mg，153μmol)、Xantphos(88.7mg，153μmol)和Cs2CO3(1.25g，3.83mmol)的二噁烷(10mL)溶液，在100℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/0-2/1)纯化，得到1-(3-乙酰氨基-2-氟-苯基)-6-氧代-吡啶-3-羧酸甲酯(380mg，81％收率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.94(s，1H)，8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98-7.86(m，2H),7.32-7.28(m,2H),6.64-6.58(m,1H),3.78(s,3H),2.11(s,3H).
步骤3-5：1-(3-乙酰氨基-2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙 基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例89的步骤2至4相同的方法制得实施例114的化合物(15.4mg，47％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.97(s,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.08-7.96(m,2H),7.34(d,J＝5.6Hz,2H),6.76(s,2H),6.71(s,1H),6.58(d,J＝9.6Hz,1H),5.60-5.52(m,2H),5.01(t,J＝7.2Hz,1H),2.12(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:477.1[M+H]+.
实施例115：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-环戊基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例64相同的方法获得实施例115的化合物(9mg，收率51.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝9.7Hz,1H),6.98(d,J＝9.7Hz,1H),6.88(s,1H),6.83(s,1H),6.76(s,1H),5.24(p,J＝7.7Hz,1H),5.09–5.00(m,1H),1.97(d,J＝8.9Hz,5H),1.83(t,J＝6.2Hz,2H),1.64(d,J＝6.9Hz,2H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H)；LC/MSm/z＝395.2[M+H]+.
实施例116-实施例117
根据制备例7制备与所需化合物的各结构相对应的起始原料，按照与实施例115相同的方法制备下表所示的化合物。
【表8】
实施例118：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
按照与制备例7和实施例115的步骤2类似的方法获得实施例118的化合物(10mg，15％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(dd,J＝9.7,1.9Hz,1H),7.02(d,J＝9.7Hz,1H),6.87–6.76(m,2H),6.70(d,J＝8.9Hz,2H),5.56(d,J＝9.7Hz,2H),5.11–5.01(m,1H),4.98(d,J＝12.5Hz,1H),4.58(d,J＝13.3Hz,1H),3.97(s,1H),3.30-3.14(m,2H),2.74-2.65(m,1H),2.04(d,J＝3.9Hz,3H),1.87–1.75(m,2H),1.49(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝425.2[M+H]+.
实施例119-实施例120
按照与实施例118相同的方法，用对应于所需化合物的各自结构的适当的甲磺酸酯化合物代替中间体CC，制备下表所示的化合物。
【表9】
实施例121-实施例122:N-[(1R)-1-[5-氨基-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺和N-[(1S)-1-[5-氨基-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-溴-2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯的合成
在0℃下，向1-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯(8.3g，31.99mmol)的H2SO4(15mL)溶液中添加HNO3(10.270g，159.72mmol，7.34mL，98％纯度)，搅拌40分钟，然后在20℃搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，将其通过硅胶柱层析(1％乙酸乙酯的PE溶液)纯化以获得黄色油状的1-溴-2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(9.3g，95.49％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝2.8Hz,1H)8.90(d,J＝2.8Hz,1H).
步骤2：1-(2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮的合成
向1-溴-2-氯-5-硝基-3-(三氟苯基)苯(3g，9.85mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.340g，9.25mmol，3.12mL)的二噁烷(40mL)溶液中，加入TEA(1.99g，19.71mmol，2.74mL)和Pd(PPh3)2Cl2(691.64mg，985.39μmol)，然后在氮气环境、100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用4M HCl处理，并搅拌3小时。将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取。混合物经Na2SO4干燥并过滤，浓缩滤液。用NaOH水溶液将水层调节至pH9，缓慢加入次氯酸钠(100mL)，并搅拌。通过硅胶柱层析(5％EtOAc的PE溶液)纯化产物，得到1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.47g，55.75％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.68(m,3H)8.59(d,J＝2.8Hz,1H)8.81(d,J＝2.8Hz,1H).
步骤3：(R,Z)-N-(1-(2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺的合成
向1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.47g，5.49mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(665.82mg，5.49mmol)的THF(35mL)溶液中加入Ti(OEt)4(3.76g，16.48mmol，3.42mL)。在氮气环境下，反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩获得粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(6％EtOAc的PE溶液)得到(NZ，R)-N-[1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.66g，81.50％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(br d,J＝17.2Hz,9H)2.50(s,2H)2.69(s,1H)8.53(m,1H)8.67(br s,1H).
步骤4：(R)-N-[(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚 磺酰胺和(R)-N-[(1S)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺 酰胺
向(NZ,R)-N-[1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟)苯基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(480mg，1.29mmol)的THF(12mL)和H2O(0.5mL)溶液中加入NaBH4(0.210g，5.55mmol)，然后在N2气氛、-70℃下搅拌4小时。混合物在室温下用氯化铵水溶液淬灭，用EtOAc(50mL)稀释，再用EtOAc(50mL*3)萃取。有机层用Na2SO4干燥，减压过滤，得到粗产品。通过硅柱色谱法(28％EtOAC的PE溶液)纯化该产物以获得(R)-N-[((1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(70mg，14.50％的产率，100％ee)和(R)-N-[((1S)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，20.72％的产率，98.76％ee)，其为黄色固体。
(R)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(s,9H)1.44(d,J＝6.8Hz,3H)4.95(m,1H)6.34(d,J＝8.8Hz,1H)8.45(d,J＝2.8Hz,1H)8.84(d,J＝2.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z＝372.9[M+H]+.LC/MS tR＝0.571min，在5-95AB_1min下.(RP-18,5um,3.0*25mm),MS(ESI)m/z＝372.9[M+H]+；SFC(EB5303-244-P1S1):tR＝0.503min，在IC_3_IPA_DEA_40_25ML下,e.e＝100％.
(S)_1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(s,9H)1.53(d,J＝6.8Hz,3H)4.97(quin,J＝6.8Hz,1H)5.92(d,J＝6.4Hz,1H)8.44(d,J＝2.8Hz,1H)8.73(d,J＝2.8Hz,1H)；LC/MS(EB5303-244-P1A2):tR＝0.576min，在5-95AB_1min下。(RP-18,5um,3.0*25mm),MS(ESI)m/z＝372.9[M+H]+；SFC(EB5303-244-P1S2):tR＝0.421min，在IC_3_IPA_DEA_40_25ML下,e.e＝98.76％.
步骤5：(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙胺盐酸盐和(1S)-1-[2-氯- 5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙胺
将(R)-N-[(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(70mg，187.77μmol)加入4N HCl/二噁烷(3mL)中，在0℃下搅拌1小时。减压过滤混合物，得到中间体AV-1(50mg，87.28％，HCl盐)，其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z＝268.9[M+H]+.
按照与上述方法相同的方法得到中间体AV-2(89mg，210.19μmol，收率78.36％，HCl盐)，其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z＝269.0[M+H]+.
步骤6-1：N-[(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6- 氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
N-[(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的制备方法与实施例94相同。MS(ESI)m/z＝485.1[M+H]+.
步骤7-1：N-[(1R)-1-[5-氨基-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6- 氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例56的步骤3相同的方法制得实施例121的化合物，不同之处在于在实施例56的步骤3中使用EtOH和H2O代替MeOH。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(d,J＝7.2Hz,3H)5.31(q,J＝7.2Hz,1H)6.88(dd,J＝17.6,2.8Hz,2H)7.19(d,J＝10.0Hz,1H)7.44(m,2H)7.59(m,1H)7.71(td,J＝7.6,1.6Hz,1H)7.92(d,J＝10.0Hz,1H)9.04(d,J＝7.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z＝455.3[M+H]+.
步骤6-2：N-[(1S)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6- 氧代-哒嗪-3-甲酰胺
N-[(1S)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的制备方法与实施例94相同。MS(ESI)m/z＝485.1[M+H]+
步骤7-2：N-[(1S)-1-[5-氨基-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6- 氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例56的步骤3相同的方法制得实施例122的化合物，不同之处在于在实施例56的步骤3中添加H2O。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.19(d,J＝9.6Hz,1H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),5.68(s,2H),5.31(quin,J＝7.2Hz,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝455.3[M+H]+.
实施例123:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例89步骤2至4相同的方法，得到实施例123的化合物(50mg，产率89％)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.78(s,1H),6.71(s,1H),6.42(d,J＝9.6Hz,1H),5.02(J＝7.2Hz,1H),3.92-3.78(m,4H),3.22(t,J＝11.6Hz,2H),2.08-1.95(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.39(s,2H),1.29-1.23(m,2H).MS(EI)m/z:424.2[M+H]+.
实施例124-实施例125:N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-((1R,2R)-2-羟基环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺和N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(2-羟基环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(150mg，0.97mmol)、7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(478mg，4.87mmol)、氢氧化钠(44.8mg，1.12mmol)和氯化苄基三乙基铵(22.2mg，0.09mmol)的混合物在水(2mL)和甲苯(2mL)的混合物中回流18小时过夜。将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入蒸馏水并用EA萃取。水层用1N HCl酸化，用EA萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到1-(2-羟基环己基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(182mg，78％)，其为固体。LC/MS m/z＝239.1[M+H]+.
步骤2：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-((1R,2R)-2-羟基环己 基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺和N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1- ((1S,2S)-2-羟基环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
制备(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺、1-(2-羟基环己基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸溶液(30mg，0.12mmol))、HATU(47.9mg,0.12mmol)和DIPEA(44μL,0.25mmol)的DMF(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入蒸馏水和饱和NaHCO3溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，粗残留物经Prep/LC纯化，得到实施例124的化合物(10mg，18.71％)和实施例125的化合物(6.5mg，12.16％)。
实施例124的化合物1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝9.7Hz,1H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(s,1H),6.83(s,1H),6.75(t,J＝2.8Hz,1H),5.09(p,J＝7.2Hz,1H),4.69(t,J＝9.2Hz,1H),3.99(s,1H),1.98(s,1H),1.78(d,J＝17.4Hz,2H),1.72(s,2H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),1.36(s,3H),1.29–1.21(m,1H)；LC/MS m/z＝425.2[M+H]+.
实施例125的化合物1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),6.97(d,J＝9.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.83(s,1H),6.77-6.71(m,2H),5.13-5.04(m,1H),4.68(s,1H),3.97(d,J＝4.9Hz,1H),1.97(s,1H),1.82(s,1H),1.73(t,J＝10.8Hz,3H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H),1.36(d,J＝7.6Hz,2H),1.29-1.21(m,1H)；LC/MS m/z＝425.2[M+H]+.
实施例126：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯 的合成
向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(188mg，1.22mmol)的MeCN(3mL)溶液中加入中间体CD(450mg，1.84mmol)、CuI(233mg，1.23mmol)、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(174mg，1.22mmol)和CsF(372mg，2.45mmol)。将反应混合物在N2气氛、85℃下搅拌过夜并减压浓缩。残留物通过prep-HPLC纯化。减压除去溶剂，得到1-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(173.6mg，56.9％收率)。LC/MS m/z＝250.1[M+H]+.
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基-1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例64相同的方法制得实施例126的化合物(31.1mg，收率6.4％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝9.7Hz,1H),7.04(d,J＝9.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),6.81(s,1H),5.13(q,J＝7.0Hz,1H),3.26(d,J＝3.3Hz,2H),2.84(t,J＝5.8Hz,2H),2.47(s,3H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝422.2[M+H]+.
实施例127-实施例128
按照与实施例126相同的方法，使用对应于所需化合物各自结构的适当中间体代替中间体CD，制备下表所示的化合物。
【表10】
实施例129:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-乙酰氨基苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(3-乙酰氨基苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的合成
向6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.60mmol)、(3-乙酰氨基苯基)硼酸(154mg，0.72mmol)、碳酸钾(165mg，1.20mmol)和碘化铜(I)(114mg，0.60mmol)的DMF(1.1mL)溶液中，加入反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(95μL，0.60mmol)。反应混合物在110℃下加热16小时。将混合物淬灭并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到粗产物。通过快速色谱法纯化残余物(0-5％MeOH的DCM溶液)，得到1-(3-乙酰氨基苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(117.7mg，65.5％收率)。LC/MS m/z＝301.1[M+H]+.
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基-1,2,3,6- 四氢吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例64相同的方法制得实施例129的化合物(2.5mg，收率1.9％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.78(t,J＝2.1Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.2,2.0,1.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.16(ddd,J＝7.9,2.1,1.0Hz,1H),6.90–6.85(m,2H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(d,J＝9.6Hz,1H),5.10(q,J＝7.0Hz,1H),2.14(s,3H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS m/z＝459.2[M+H]+.
实施例130:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-环丙烷氨基苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例129相同的方法制得实施例130的化合物(11.2mg，45.1％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝2.5Hz,1H),8.04(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝12.2Hz,2H),6.88(s,1H),6.64(d,J＝9.6Hz,1H),5.14–5.08(m,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H),0.98–0.83(m,3H)；LC/MS m/z＝485.2[M+H]+.
实施例131:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-环丙烷氨基苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
步骤1-3：1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙 基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例79的步骤1至3相同的方法获得(1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺(36mg，50％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.65(s,1H),9.18(br d,J＝7.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.58(s,1H),8.41-8.33(m,2H),8.30-8.25(m,2H),7.86(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.94-6.90(m,1H),5.44-5.36(m,1H),2.07(s,3H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H).
步骤4：1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙 基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例89的步骤4相同的方法制得实施例131的化合物(8.79mg，30％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.66(s,1H),8.98(d,J＝7.6Hz,1H),8.83-8.63(m,1H),8.47-8.21(m,2H),7.85(s,1H),7.37-7.19(m,1H),7.01-6.87(m,2H),6.83-6.69(m,2H),5.64-5.51(m,1H),5.07(d,J＝7.6,14.4Hz,1H),2.07(s,3H),1.45(d,J＝7.6Hz,3H)；MS(EI)m/z:460.3[M+H]+.
实施例132:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-(3-四氢呋喃-2-基苯基)吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例89的步骤3和4相同的方法制得实施例132的化合物(19.68mg，42％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.41-8.31(m,1H),8.01-7.89(m,1H),7.56-7.31(m,4H),6.96-6.67(m,3H),6.57-6.47(m,1H),5.61-5.50(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.92-4.82(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.87-3.76(m,1H),2.39-2.31(m,1H),1.95(d,J＝7.2Hz,2H),1.76-1.63(m,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:472.1[M+H]+.
实施例133:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
步骤1-3：4-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2- 氧代-1-吡啶基]苯基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
按照与实施例79的步骤1至3相同的方法制得4-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2-氧代-1-吡啶基]苯基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg，收率44％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.33(d,J＝16.0Hz,2H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.76-7.69(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.35(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),5.32-5.20(m,1H),4.16(s,2H),3.72(s,4H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(s,9H)；MS(EI)m/z:630.3[M+H]+.
步骤4：4-[3-[5-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2-氧 代-1-吡啶基]苯基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
按照与实施例89的步骤4相同的方法制得4-[3-[5-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-2-氧代-1-吡啶基]苯基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，收率86％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.07(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.47(m,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(s,1H),6.97(s,1H),6.82(d,J＝15.2Hz,2H),6.58(d,J＝9.6Hz,1H),5.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.23(s,2H),3.78(s,4H),1.53(s,3H),1.51(s,9H).
步骤5：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-(2-氧代哌 嗪-1-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例79的步骤5相同的方法制得实施例133的化合物(5.06mg，19％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.19-8.13(m,1H),7.96(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,2H),6.70(s,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H),5.55(s,2H),5.04-4.97(m,1H),3.66(t,J＝5.4Hz,2H),3.42(s,2H),3.04(t,J＝5.3Hz,2H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:500.2[M+H]+.
实施例134:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
以与实施例90类似的方法制得实施例134的化合物(25.4mg，88％收率)，其为白色固体，不同之处在于使用3-甲基氧杂环丁烷-3-胺作为起始原料并且省略实施例90的步骤4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69-8.50(m,1H),8.39-8.32(m,1H),7.96-7.90(m,1H),7.28-7.20(m,1H),6.75(s,1H),6.69(s,1H),6.68-6.50(m,1H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),6.46(s,1H),6.43-6.38(m,2H),5.60-5.47(m,2H),5.08-4.94(m,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),1.57(s,3H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:487.2[M+H]+.
实施例135:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-氧代-1-[3-(2-三甲硅基乙炔基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将中间体K-1(400mg，1.24mmol)、CuI(23.6mg，124μmol)、TEA(37.6mg，372μmol)、Pd(PPh3)4(143mg，124μmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(182mg，1.86mmol)的DMF(8mL)溶液在N2气氛、70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用PE(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(2×30mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，得到6-氧代-1-[3-(2-三甲硅基乙炔基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯(400mg，94％收率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.25-8.28(m,1H),7.85-7.90(m,1H),7.44-7.59(m,4H),6.53-6.57(m,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H),0.23(s,9H).
步骤2：1-(3-乙炔基苯基)-6-氧代-吡啶-3-甲酸乙酯的合成
向6-氧代-1-[3-(2-三甲硅基乙炔基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯(480mg，1.41mmol)的THF(10mL)溶液中添加TBAF(1M，3.54mL)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。残余物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，得到1-(3-乙炔基苯基)-6-氧代-吡啶-3-甲酸乙酯(260mg，68％)产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.26-8.29(m,1H),7.80-7.98(m,1H),7.69-7.46(m,4H),6.56(d,J＝9.6Hz,1H),4.34(s,1H),4.20-4.30(m,2H),1.20-1.34(m,3H).
步骤3：6-氧代-1-[3-(1H-三唑-5-基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将1-(3-乙炔基苯基)-6-氧代吡啶-3-甲酸乙酯(200mg，748μmol)、TMSN3(344mg，2.99mmol)、(2R)-2-[(1S)-1,2-二羟乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-醇钠(59.3mg，299μmol)和CuSO4(23.8mg，149μmol)混合物的t-BuOH(3mL)和H2O(3mL)溶液，在40℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％ FA条件)纯化残余物，得到6-氧代-1-[3-(1H-三唑-5-基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯(40mg，17％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.43(s,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-8.80(m,1H),7.87-7.96(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.40-7.48(m,1H),6.58(d,J＝9.6Hz,1H),4.30–4.20(m,2H),1.32(s,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤4-6：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-(1H-三 唑-5-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例89的步骤2至4相同的方法制得实施例135的化合物(1.31mg，12％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.40-8.58(m,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.20-8.30(m,1H),8.00-8.14(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.36-7.32(m,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,2H),6.80(s,1H),6.68(d,J＝9.6Hz,1H),5.07-5.18(m,1H),1.51(d,J＝7.6Hz,3H)；MS(EI)m/z:469.3[M+H]+.
实施例136:1-[3-[乙酰基(甲基)氨基]苯基]-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例79的步骤1至3相同的方法制得实施例136的化合物(13.3mg，13％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),7.65-7.40(m,4H),6.78(s,2H),6.72(s,1H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),5.07-4.96(m,1H),3.20(s,3H),1.87(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:473.2[M+H]+.
实施例137:N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰 胺的合成
向中间体DA(48.1mg，205μmol)的DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(79.6mg，616μmol)、EDCI(47.2mg，246μmol)和HOBt(33.3mg，246μmol)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。然后，向混合物中加入中间体AA(50mg，205μmol，HCl)并在20℃搅拌15小时50分钟。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。用H2O(3×5ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残留物经Prep-TLC(SiO2，PE：EtOAc＝1：3)和反相HPLC(0.1％FA条件)纯化，得到N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(50mg，产率57％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.07(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.55-7.44(m,3H),7.36-7.28(m,2H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),5.52-5.43(m,1H),1.69(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:425.0[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲酰基-苯基)噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟苯基)- 6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
将N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(30mg，70.9μmol)、(5-氯-2-甲酰基-苯基)硼酸(11.8mg,63.8μmol)、K2CO3(29.4mg,213μmol)和Pd(PPh3)4(8.19mg,7.09μmol)混合物的二噁烷(1.5mL)和H2O(0.5mL)溶液，用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、50℃下搅拌4小时。用H2O(10mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用H2O(3×5ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。残留物经Prep-TLC纯化(SiO2，PE：EtOAc＝1：1)，得到N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲酰基-苯基)噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(30mg，产率84％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.11(s,1H),8.09(d,J＝10.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.54-7.52(m,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.49-7.47(m,2H),7.39-7.29(m,2H),7.17-7.13(m,1H),5.66-5.55(m,1H),1.78(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:483.0[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟 苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
向N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲酰基苯基)噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(25mg，51.8μmol)的MeOH(0.5mL)溶液中，加入MeNH2(2M，6.76mL，THF溶液)和NaBH3CN(6.51mg，103μmol)。在50℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到残留物。通过prep-HPLC纯化残留物(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：36％-66％，8min)，得到实施例137的化合物(7.25mg，产率27％)，其为黄色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.38-7.28(m,4H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),5.64-5.55(m,1H),3.71(s,2H),2.41(s,3H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(EI)m/z:498.1[M+H]+.
实施例138：N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
使用中间体AQ-1，按照与实施例137相同的方法，得到实施例138化合物(7.64mg，产率49％)，其为黄色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.76(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.38-7.28(m,4H),7.26-7.24(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝9.6Hz,1H),5.64-5.53(m,1H),3.69(s,2H),2.41(s,3H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(EI)m/z:497.1[M+H]+.
实施例139：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟-3,4-二甲氧基-苯基)-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例132相同的方法制得实施例139的化合物(6.97mg，28％收率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),7.27(t,J＝8.4Hz,1H),7.05(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),6.75(s,2H),6.70(s,1H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H),5.55(s,2H),5.03-4.97(m,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:480.2[M+H]+.
实施例140：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-3,4-二甲氧基-苯基)-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
按照与实施例139步骤1相同的方法制得实施例140的化合物(9.12mg,产率14％)，其为白色固体，不同之处在于用中间体E代替中间体B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68(d,J＝7.2Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),7.58(t,J＝6.8Hz,1H),7.44(t,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.07(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),5.73(t,J＝6.4Hz,1H),5.37-5.32(m,1H),3.96-3.88(m,5H),3.84(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:495.2[M+H]+.
实施例141:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例76相同的方法制得实施例141的化合物(18.8mg，产率33.77％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(d,J＝4.4Hz,1H),8.38-8.29(m,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.68-7.57(m,2H),7.43(br t,J＝6.8Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.21(d,J＝10.0Hz,1H),6.06(br s,1H),5.40(quin,J＝7.2Hz,1H),3.91(br t,J＝14.4Hz,2H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝437.3[M+H]+.
实施例142-实施例214
根据实施例141，使用与所需化合物的各自结构相对应的适当起始原料和中间体，制备下表所示的化合物。
【表11】
实施例215：N-[(1R)-1-[3-(1，1-二氟-2-羟基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
向1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酸(125mg,473.11μmol)和2-[3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙醇(120.96mg，473.11μmol，HCl盐)的DMF(4mL)溶液中，加入DIEA(183.44mg，1.42mmol，247.22μL)、HOBt(127.86mg，946.22μmol)和EDCI(181.39mg，946.22μmol)，用N2置换3次，N2气氛、25℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物，用硅胶柱层析(1％甲醇的DCM溶液)纯化得到黄色油状物。通过prep-HPLC纯化产品(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-60％,28min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例215化合物(20mg，产率9.08％，)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(br d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.67-7.54(m,2H),7.43(br t,J＝6.8Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.16(d,J＝10.0Hz,1H),7.08(dd,J＝2.8,12.0Hz,1H),6.98(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),5.71(t,J＝6.4Hz,1H),5.41(br t,J＝7.6Hz,1H),3.92(br d,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝466.3[M+H]+.
实施例216：N-[(1R)-1-(5-氨基-3-氰基-2-氟苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：3-溴-2-氟-5-硝基-苯甲腈的合成_
在0℃下，向3-溴-2-氟-苯甲腈(10g，50.00mmol)的H2SO4(40mL)溶液中缓慢加入HNO3(17.520g，278.04mmol，12.51mL)，历时40分钟，然后将反应混合物在20℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水(70mL)中，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(14％甲醇的DCM溶液)纯化产物，得到黄色油状的3-溴-2-氟-5-硝基苯甲腈(7.57g，61.80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(m,1H)8.95(m,1H).
步骤2：3-乙酰基-2-氟-5-硝基-苯甲腈的合成
向3-溴-2-氟-5-硝基-苯甲腈(4.5g，18.37mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(7.67g，21.23mmol，7.16mL)的二噁烷(50mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(1.29g，1.84mmol)和TEA(3.72g，36.74mmol，5.11mL)，并将反应混合物N2气氛、100℃下搅拌16小时。然而，将反应混合物冷却至0℃，用4MHCl(30mL)处理并搅拌3小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。产物经Na2SO4干燥并过滤，浓缩滤液。用NaOH水溶液将水层调节至pH＝9，然后在搅拌下缓慢添加次氯酸钠(100mL)。通过硅胶柱层析(14％乙酸乙酯的PE溶液)纯化产物，得到3-乙酰基-2-氟-5-硝基苯甲腈(2.58g，67.45％产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.69(d,J＝4.0Hz,3H)8.77(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H)9.14(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H).
步骤3：(NZ,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基苯基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺的合成
向3-乙酰基-2-氟-5-硝基-苯甲腈(2.58g，12.40mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.25g，18.59mmol)的THF(25mL)溶液中加入Ti(OEt)4(8.48g，37.19mmol，7.71mL)，并将反应混合物在N2气氛、80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得粗产物，将其通过硅胶柱层析(14％EtOAc的PE溶液)纯化以得到(NZ，R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.18g，30.58％收率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(s,9H)2.75(d,J＝1.6Hz,3H)8.76(br dd,J＝5.6,2.6Hz,1H)9.04(dd,J＝4.4,2.8Hz,1H).
步骤4：(NZ,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基苯基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺的合成
向(NZ,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基苯基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.18g，3.79mmol)在THF(12mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaBH4(170mg，4.49mmol)，反应混合物在N2气氛下于-70℃搅拌2小时。20℃下，反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。用Na2SO4干燥有机层，减压过滤得到粗产物。通过prep-HPLC纯化产品(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm，流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:24％-56％，11min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到(NZ,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(156mg，产率13.08％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(s,9H)1.45(s,3H)4.03(q,J＝7.2Hz,1H)8.80(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H)8.85(m,1H)；LC/MS(ESI)m/z＝314.1[M+H]+.
步骤5：3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-氟-5-硝基-苯甲腈的合成
将(NZ,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(156mg，497.85μmol)加入4N HCl/二噁烷(3mL)中，并将混合物在0℃搅拌1小时。减压过滤混合物，得到黄色固体状的中间体AW(104mg，85.04％产率，盐酸盐)。LC/MS(ESI)m/z＝210.1[M+H]+.
步骤6：N-[(1R)-1-(3-氰基-2-氟-5-硝基苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒 嗪-3-甲酰胺的合成
向中间体AW(40mg，162.84μmol，HCl盐)和中间体DA(34.67mg，148.04μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(73.17mg，192.45μmol)和DIEA(57.40mg，444.11μmol，77.36μL)，反应混合物在50℃、N2氛围下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到N-[(1R)-1-(3-氰基-2-氟-5-硝基苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺(120mg，产率55.27％)，其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z＝426.0[M+H]+.
步骤7：N-[(1R)-1-(5-氨基-3-氰基-2-氟-苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒 嗪-3-甲酰胺的合成
向N-[(1R)-1-(3-氰基-2-氟-5-硝基苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺(120.00mg，282.12μmol)的EtOH(2.5mL)和H2O(0.5mL)溶液中，加入Fe(78.78mg，1.41mmol)和NH4Cl(75.46mg，1.41mmol)，反应混合物在85℃、N2氛围下搅拌3小时。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液，并通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm，流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:24％-54％，14min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到黄色固体状的实施例216化合物(6.8mg，16.02，产率5.68％，)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(d,J＝7.2Hz,3H)5.18(quin,J＝7.2Hz,1H)5.45(s,2H)6.72(dd,J＝4.8,2.81Hz,1H),6.87(dd,J＝6.4,2.75Hz,1H)7.19(d,J＝10.0Hz,1H)7.44(m,2H)7.59(m,1H)7.69(td,J＝7.6,1.56Hz,1H)7.93(d,J＝10.0Hz,1H)9.00(d,J＝7.6Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z＝396.3[M+H]+.
实施例217：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
向中间体DA(30.13mg，128.66μmol)和中间体E(31.02mg，141.52μmol)的DMF(2mL)溶液中加入EDCI(49.33mg，257.32μmol)、HOBt(34.77mg，257.32μmol)和DIEA(49.88mg，385.98μmol，67.23μL)，对反应容器抽真空并进行氮气置换三次，然后将混合物在25℃下搅拌3小时。在LC/MS确认起始原料消耗和产物的MS后，将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过prep-HPLC纯化产品(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm，流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:22％-52％，14min)，并将所得混合物置于冻干条件下，得到实施例217的化合物(17.3mg，30.8％收率)，其为粉红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.69(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.49-7.40(m,3H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),5.71(br s,1H),5.40(quin,J＝7.2Hz,1H),3.91(t,J＝14.4Hz,2H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝436.0[M+H]+
实施例218:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(2-氟苯基)-6-氧代吡啶-3-羧酸甲酯的合成
将6-氧代吡喃-3-羧酸甲酯(18g，116.79mmol)和2-氟苯胺(14.28g，128.47mmol，12.41mL)混合物的吡啶(180mL)溶液在60℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物获得残余物，将其通过硅胶柱层析(11％EtOAc的PE溶液)纯化，获得1-(2-氟苯基)-6-氧代-吡啶-3-羧酸甲酯(11g，21.19％产率，55.61％纯度)，其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z＝247.9[M+H]+.
步骤2：1-(2-氟苯基)-6-氧代-吡啶-3-羧酸的合成
向1-(2-氟苯基)-6-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(10g，40.45mmol)的THF(180mL)溶液中加入LiOH·H2O(5.09g，121.35mmol)和H2O(40mL)。将混合物在40℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。弃去有机层，并用1N HCl水溶液将混合物调节至pH 3-4。用乙酸乙酯(50mL×7)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL×6)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，并将粗产物用EtOAc(20mL)在20℃下重结晶并过滤，得到中间体AQ-1(4.4g，38.52％产率，82.59％纯度)，其为黄色固体。LC/MS(ESI)m/z＝234.1[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-吡 啶-3-甲酰胺的合成
向1-(2-氟苯基)-6-氧代吡啶-3-羧酸(4.4g，18.87mmol)和3-[(1R)-1-氨乙基]-5-(三氟甲基)苯胺(4.09g，16.98mmol，盐酸盐)的DMF(60mL)溶液中，加入DIEA(7.32g，56.61mmol，9.86mL)、HOBt(3.82g，28.30mmol)和EDCI(5.43g，28.30mmol)，并将混合物用N2置换三次，然后在N2气氛、40℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化(73％乙酸乙酯的PE溶液)，得到主产物实施例218的化合物(4.40g，55.27％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(br d,J＝7.6Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),7.66-7.53(m,2H),7.52-7.34(m,2H),6.76(s,2H),6.70(s,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),5.58(s,2H),5.00(br t,J＝7.2Hz,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝421.3[M+H]+.
实施例219:N-[(1R)-1-(3-氟-5-羟基-苯基)乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺
将N-[(1R)-1-(3-溴-5-氟苯基)乙基]-6-氧代-1-苯基哒嗪-3-甲酰胺(125mg，0.300mmol)、KOH(84.2mg，1.50mmol)、t-Bu X-Phos(15.3mg，0.0360mmol，0.12eq)和Pd2(dba)3(11.0mg，0.0120mmol，0.04eq)混合物的二噁烷(1mL)和H2O(0.6mL)溶液用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(50％乙酸乙酯的PE溶液)纯化产物以获得残余物，通过prep-HPLC纯化(C18-6 100*30mm*5μm；流动相:[水(FA)-ACN]；B％：32％-62％,15min)。减压除去大部分CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到浅黄色固体状的实施例219化合物(15.4mg，产率13.54％，)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.84(s,1H),8.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,1H),6.65-6.58(m,2H),6.40(td,J＝2.4,10.8Hz,1H),5.03(quin,J＝7.2Hz,1H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝354.1[M+H]+.
实施例220:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-氯-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：4-羟基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸的合成
将制备例8步骤2中得到的4-羟基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸甲酯，按照与实施例76步骤1相同的方法进行反应，制备4-羟基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸。
步骤2：4-氯-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-碳酰氯的合成
将4-羟基-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-羧酸(400mg，1.72mmol)的POCl3(9.90g，64.6mmol，6.00mL)溶液在N2气氛、100℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，得到4-氯-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-碳酰氯(450mg，粗品)，其为棕色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝265.0[M-2-H]+).
步骤3和4:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-氯-6-氧代-1-苯基- 哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例20的步骤3和4相同的方法制得实施例220的化合物(28.0mg，收率39.90％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.56-7.49(m,3H),7.49-7.44(m,1H),6.79(d,J＝14.0Hz,2H),6.72(s,1H),5.57(s,2H),4.96(quin,J＝7.2Hz,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝437.3[M+H]+.
实施例221:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1H-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：6-氧代-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
向6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(1g，6.49mmol)的DMF(15mL)溶液中加入Cs2CO3(6.34g，19.46mmol)和2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(2.70g，16.22mmol，2.87mL)。在60℃下将混合物搅拌8小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×3)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(1％乙酸乙酯的PE溶液)纯化产物，得到6-氧代-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)哒嗪-3-羧酸甲酯(650mg，34.22％产率)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.83(d,J＝4.4Hz,1H),6.96(d,J＝4.0Hz,1H),5.54(d,J＝2.4Hz,2H),3.96(s,3H),3.76-3.72(m,2H),1.19-1.09(m,2H),0.08(s,9H)；MS(ESI)m/z＝227.0[M+H-58]+.
步骤2-5：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1H-哒嗪-3-甲 酰胺的合成
按照与实施例79的步骤2-5类似的方法制得白色固体状的实施例221化合物(25.7mg，46.77％产率)，不同之处在于将实施例79的步骤4和5互换，并且在实施例79的步骤4中使用Pd/C催化剂代替Pt-V/C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.67(d,J＝8.0Hz,1H),9.12(br s,1H),8.89(s,1H),8.80(s,1H),8.32(d,J＝10.0Hz,1H),7.54(d,J＝10.0Hz,1H),5.95(q,J＝9.6Hz,2H),2.08(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝327.3[M+H]+.
实施例222:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
将实施例221步骤4中得到的1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1H-哒嗪-3-甲酰胺和1-溴-2-甲氧基乙烷，按照实施例118步骤1和实施例89步骤4中的相同方法反应，得到白色固体状的实施例222化合物(10.3mg，产率32.53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.81(d,J＝16.4Hz,2H),6.71(s,1H),5.57(s,2H),5.09-5.00(m,1H),4.36-4.29(m,2H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝385.1[M+H]+.
实施例223-实施例228
使用与所需化合物各自结构相对应的适当的原料，按照与实施例222相同的方法制得实施例223-228的化合物。
【表12】
实施例229：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙 基]-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺的合成
向由实施例221步骤4得到的N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1H-哒嗪-3-甲酰胺(30.0mg，0.0842mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入K2CO3(34.9mg，0.253mmol)和2-氯-N，N-二甲基-乙胺(18.2mg，0.126mmol，HCl)。在50℃下将混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(1R)-1-[3-硝基]-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(35mg，产率94.33％)，其为黄色油状物，无需纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝428.2[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-(二甲基氨基)乙 基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例20的步骤4相同的方法制得实施例229的化合物(28.0mg，收率39.90％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.78(s,1H),6.71(s,1H),5.57(s,2H),5.04(quin,J＝7.2Hz,1H),4.39-4.21(m,2H),3.11-2.68(m,2H),2.38-2.10(m,6H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝398.4[M+H]+.
实施例230:(R)-1-(2-氟-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6- 氧代哒嗪-1(6H)-基)苯甲酸甲酯的合成
将实施例221步骤4得到的化合物(400mg，1.12mmol)、2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(472mg，1.68mmol)、Cu(OAc)2(204mg，1.12mmol)和吡啶(362μL，4.49mmol)混合物的CH3CN(8.64mL)溶液，在90℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中(20mL)并用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用CuSO4.5H2O水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化产物，得到无色油状的(R)-2-氟-3-(3-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)苯甲酸甲酯(114mg，19.97％产率)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.40(s,2H),8.15-8.11(m,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),5.32(quin,J＝7.1Hz,1H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝509.0[M+H]+.
步骤2：(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6- 氧代哒嗪-1(6H)-基)苯甲酸的合成
向(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)苯甲酸甲酯(114mg，0.224mmol)的THF(2.24mL)和H2O(1.12mL)溶液中，加入LiOH.H2O(28.2mg，0.673mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用1N HCl水溶液将水层调节至pH＝3-4，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-))硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)苯甲酸(112mg，100％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.02(t,J＝6.8Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝10.0Hz,1H),5.36(quin,J＝7.2Hz,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝493.0[M-H]+.
步骤3：(R)-1-(2-氟-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯 基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
将(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)苯甲酸(19mg，38.4μmol)、吡咯烷(9.47μL，115μmol)、DIPEA(26.8μL,154μmol)和HATU(13.6mg,57.7μmol)混合物的DMF(192μL)溶液，用N2置换3次，然后在60℃、N2气氛下搅拌混合物3.5小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(10mL×4)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(5％MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到(R)-1-(2-氟-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-(1-(3-硝基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(19mg，90.30％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.41(s,2H),8.02(d,J＝9.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H),5.31(quin,J＝7.3Hz,1H),3.67(t,J＝6.8Hz,2H),3.40(t,J＝6.6Hz,2H),2.02-1.90(m,4H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝548.1[M+H]+.
步骤4：(R)-1-(2-氟-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯 基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
向(R)-1-(2-氟-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(19mg，34.7μmol)的EtOH(0.347mL)和H2O(69.4μL)溶液中，加入Fe(19.4mg，0.347mmol)和NH4Cl(18.6mg，0.347mmol)，将混合物在80℃下搅拌3小时。过滤混合物，减压浓缩滤液，加入蒸馏水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。产物通过prep-HPLC纯化(Prep C18 19*250mm*5μm，流动相：[水-ACN]；B％：50％-80％,7min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例230化合物(1.8mg，产率10.02％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝9.6Hz,1H),6.79(br d,J＝14.4Hz,2H),6.69(s,1H),5.56(s,2H),5.04-5.01(m,1H),3.50-3.47(m,2H),3.26-3.23(m,2H),1.90-1.83(m,4H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝518.2[M+H]+.
实施例231-实施例234
采用与目标化合物各自结构相对应的起始原料和中间体，按照与实施例230类似的方法制备下表所示的化合物，不同之处在于，在制备实施例232至234的化合物时，纯化方法由prep-HPLC改为硅胶柱层析。
【表13】
实施例235：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1,3,4-噁二唑
向2-(3-溴苯基)-1,3,4-噁二唑(570mg,2.53mmol)的THF(3.2mL)溶液中，加入双(频哪醇)乙硼烷(753mg,2.96mmol)、1,3-双-(二异丙基苯基)-咪唑鎓氯化物(65mg，0.152mmol)、Pd(OAc)2(17mg，0.076mmol)和KOAc(621mg，6.33mmol)，将混合物用N2置换2分钟，然后在75℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物。产物经硅胶柱层析纯化，得到2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1,3,4-噁二唑(580mg，84％)，其为黄白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.51(s,1H),8.48(s,1H),8.20(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),7.99(dt,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.37(br,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),1.37(s,12Hz)；LC/MS(ESI)m/z＝273.0[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3,4-噁二唑-2- 基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
将2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-1,3,4-噁二唑(100mg,0.281mmol)、由实施例221的步骤4制得的化合物(191mg，0.702mmol)、Cu(OAc)2(51mg，0.281mmol)和吡啶(0.09mL，1.12mmol)加入到乙腈(4mL)中，然后将混合物在90℃下、空气氛围中搅拌21小时。将反应混合物冷却至室温，减压过滤。残留物经硅胶柱层析纯化，得到N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(81mg，58％)，其为黄白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.32(t,J＝1.8Hz,1H),8.21(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.03(d,J＝10Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(dt,J＝2.0,1.0Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝10Hz,1H),5.35(quin.,J＝7.1,14.3Hz,1H),1.67(J＝7.2Hz,3H).
步骤3：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3,4-噁二唑-2- 基)-苯基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
将N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(40mg，0.0799mmol)、Fe(45mg，0.799mmol)和NH4Cl(43mg，0.799mmol)混合物的EtOH(0.8mL)和H2O(0.16mL)，用N2置换，然后在80℃、N2气氛下搅拌1.5小时。过滤后，将滤液倒入水中，用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，减压过滤得到粗产物。产物通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体状的实施例234化合物(12.7mg，34％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(s,1H),8.94(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(t,J＝1.8Hz,1H),8.13(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(t,J＝9.2Hz,1H),7.19(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(d,J＝14.0Hz,1H),6.70(s,1H),5.56(s,2H),5.05(t,J＝7.8Hz,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).LC/MS:m/z 471.16(M+H)+(ES).LC/MS(ESI)m/z＝471.2[M+H]+.
实施例236-实施例239
以与实施例235中相同的方式制备下表化合物。
【表14】
实施例240：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑
向6-溴-7-氟-1H-吲唑(700mg，3.26mmol)的DMF(7mL)溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.74mL，13.0mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌2.5小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并减压过滤获得粗产物。产物经硅胶柱层析纯化，得到6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑(392mg，53％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),4.24(d,J＝1.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝228.9[M+H]+.
步骤2：7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑
向6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑(300mg，1.31mmol)的THF(2mL)溶液中，加入双(频哪醇)二硼烷(389mg，1.53mmol)、1,3-双(二异丙基苯基)-咪唑鎓氯化物(34mg，0.0786mmol)、KOAc(321mg，3.27mmol)和Pd(OAc)2(9mg，0.0393mmol)，然后将混合物在微波辐射下于75℃下搅拌2小时。将反应混合物在75℃下额外搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物。产物通过硅胶柱层析纯化，得到7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑(300mg，83％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.39-7.36(m,1H),4.27(d,J＝1.2Hz,3H),1.40(s,12H)；LC/MS(ESI)m/z＝277.0[M+H]+.
步骤3：1-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯 基]乙基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
将实施例221步骤4中得到的化合物(150mg，0.421mmol)、7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑(291mg，1.05mmol)、Cu(OAc)2(77mg，0.421mmol)和吡啶(0.14mL，1.68mmol)加入到乙腈(6mL)中，然后将混合物在90℃、空气氛围下搅拌28小时。
将混合物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用CuSO4.5H2O水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析纯化产物，得到1-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(97mg，46％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,2H),8.06-8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),5.33(quin,J＝6.3,13.2Hz,1H),4.30(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝505.1[M+H]+.
步骤4：1-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯 基]乙基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
将1-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(97mg，0.192mmol)、Fe(107mg，1.92mmol)和NH4Cl(103mg，1.92mmol)混合物的EtOH(2.0mL)和H2O(0.8mL)溶液，用N2置换，在80℃、N2气氛下搅拌2小时。过滤后，将滤液倒入水中，用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析纯化产物，得到实施例240的化合物(77mg，85％收率)，其为淡粉色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.22(d,J＝10.0Hz,1H),6.78(d,J＝14.0Hz,2H),6.69(s,1H),5.56(s,2H),5.03(quin,J＝7.7,15.2Hz,1H),4.21(s,3H),1.42(d,J＝7.2Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z＝475.1[M+H]+.
实施例241：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-溴-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例56相同的方法，省略实施例56的步骤2，制得实施例241的化合物(7.2mg，12％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.71-7.60(m,2H),7.59-7.45(m,3H),6.80(d,J＝16.4Hz,2H),6.70(s,1H),5.54(s,2H),5.07-5.00(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝481.0[M+H]+).
实施例242:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
在50℃下，向实施例217的化合物(30mg，68.91μmol)的THF(2mL)中，添加NaH(8.27mg，206.72μmol，344.53μL)。将所得混合物在50℃下搅拌15分钟。向混合物中加入MeI(19.56mg，137.81μmol，8.58μL)并在25℃下搅拌16小时。用冰水(10mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过prep-HPLC纯化产品(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:34％-64％，30min)。减压除去大部分CH3CN，通过冻干除去剩余的溶剂，得到白色固体状的实施例242化合物(3.5mg，11.30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.69(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.48-7.40(m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),5.39(quin,J＝7.2Hz,1H),3.96(t,J＝14.0Hz,2H),3.33(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝450.1[M+H]+.
实施例243:N-[(1R)-1-[3-(2-氨基-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
向实施例217的化合物(30mg，68.91μmol)的MeCN(1mL)溶液中，加入吡啶(8.72mg，110.25μmol，8.90μL)。将溶液在冰水浴中冷却，滴加Tf2O(21.39mg，75.80μmol，12.51μL)。将混合物在25℃下搅拌5分钟。向其中加入浓NH3.H2O(0.25M，103.86mL)，并将该溶液在N2气氛、20℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过prep-HPLC纯化产品(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:30％-70％，30min)。减压除去大部分CH3CN，通过冻干除去剩余的溶剂，得到白色固体状的实施例243化合物(4.6mg，15.28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.49-7.39(m,3H),7.28-7.23(m,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),5.40(quin,J＝7.2Hz,1H),3.20(br t,J＝15.2Hz,2H),1.68(br s,2H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝435.0[M+H]+.
实施例244:N-[(1R)-1-[5-氨基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例89的步骤3和4相同的方法，使中间体N和中间体DA反应，得到实施例244的化合物(35.2mg，收率37.14％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.90(brd,J＝7.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(br t,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.78(s,1H),5.27(br s,2H),5.24-5.17(m,1H),2.23(br s,3H),1.38(br d,J＝6.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝435.3[M+H]+.
实施例245:N-[(1R)-1-[5-氨基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-溴-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯的合成
以1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯为原料，以与制备例14相同的方法获得1-溴-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝2.4,5.2Hz,1H),8.55-8.51(m,1H).
步骤2：1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
将1-溴-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(5.9g，20.49mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.41g，23.29mmol，7.86mL)和Pd(PPh3)2Cl2(1.44g，2.05mmol)混合物的二噁烷(50mL)溶液，在100℃、N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，用4M HCl(50mL)处理并搅拌1小时。用水(100mL)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。萃取液经Na2SO4干燥并过滤，浓缩滤液。用NaOH水溶液将水层调节至pH＝9，然后在搅拌下缓慢添加次氯酸钠(100mL)。通过硅胶柱层析(5％EtOAc的PE溶液)纯化产物，得到无色油状的1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.6g，31.10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H),8.71(dd,J＝2.8,5.2Hz,1H),2.70(d,J＝4.0Hz,3H).
步骤3：(NZ,R)-N-[1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-2-甲基-丙烷- 2-亚磺酰胺的合成
按照与制备例2步骤2相同的方法，以1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮为起始原料，制得(NZ,R)-N-[1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(br d,J＝2.4Hz,1H),8.64-8.52(m,1H),2.78-2.54(m,3H),1.24(s,6H),1.21-1.11(m,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝354.9[M+H]+.
步骤4：(R)-N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚 磺酰胺的合成
按照与制备例2步骤3中相同的方法，以(NZ,R)-N-[1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺为起始原料，制得(R)-N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H),8.46(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H),6.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(s,9H)；LC/MS(ESI)m/z＝356.9[M+H]+.
步骤5：(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
使用(R)-N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺为起始原料，按照与制备例2的步骤4同样的方法，得到中间体AX。LC/MS(ESI)m/z＝252.9[M+H]+.
步骤6：N-[(1R)-1-[5-氨基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧 代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例89的步骤3和4相同的方法，使中间体AX反应，获得实施例245的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.19(d,J＝10.0Hz,1H),6.81(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H),6.72(dd,J＝2.8,5.6Hz,1H),5.38(s,2H),5.23(quin,J＝7.2Hz,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；；LC/MS(ESI)m/z:439.3[M+H]+
实施例246:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-甲基苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮的合成
通过使用1-溴-2-甲基-3-硝基苯作为原料，按照与制备例12相同的方法制得1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.05-7.89(m,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),2.60(s,3H),2.37(s,3H).
步骤2：1-(3-氨基-2-甲基苯基)乙酮的合成
将1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮(9.2g,51.35mmol)、Fe(28.67g,513.47mmol)、NH4Cl(27.47g,513.47mmol)混合物的EtOH(100mL)和H2O(20mL)溶液，用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、80℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(3-氨基-2-甲基-苯基)乙酮(6.8g，88.77％收率)的粗产物，其为黄色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),6.77(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),5.05(s,2H),2.46(s,3H),2.06(s,3H).
步骤3：1-(3-碘-2-甲基苯基)乙酮的合成
将1-(3-氨基-2-甲基-苯基)乙酮(6.5g，43.57mmol)在H2SO4(21.6mL，975.55mmol)中的混合物冷却至0℃，加入NaNO2(3.01g，43.57mmol)和H2O(65mL)的混合溶液，并在0℃搅拌1小时。将反应混合物加入到KI(21.70g，130.71mmol)的H2O(220mL)混合溶液中，然后在20℃搅拌18小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(6％EtOAc的PE溶液)纯化产物，得到1-(3-碘-2-甲基-苯基)乙酮(8.2g，72.37％产率)，其为黄色固体。1H NMR(EB4267-390-P1N,400MHz,DMSO-d6)δ＝7.99(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.41(s,3H).
步骤4：2-(3-乙酰基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
以1-(3-碘-2-甲基苯基)乙酮为起始原料，按照与制备例4步骤1相同的方法获得2-(3-乙酰基-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,3H),2.29(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝257.0[M+H]+.
步骤5：2-[3-[(Z)-N-[(R)-叔丁基亚磺酰基]-C-甲基-碳酰亚氨基]-2-甲基-苯 基]-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
以2-(3-乙酰基-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯为起始原料，按照与制备例4步骤2相同的方法获得2-(3-乙酰基-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。MS(ESI)m/z＝360.0[M+H]+.
步骤6：(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-乙基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲 基-丙烷-2-亚磺酰胺的合成
以2-(3-乙酰基-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯为起始原料，按照与制备例4步骤3相同的方法，获得(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-甲基苯基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),5.73-5.60(m,2H),4.69(quin,J＝6.8Hz,1H),3.88(dt,J＝6.4,14.8Hz,2H),2.37(s,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.11-1.06(m,9H)；MS(ESI)m/z＝320.0[M+H]+.
步骤7：2-[3-[(1R)-1-氨基乙基]-2-甲基-苯基]-2,2-二氟乙醇的合成
以(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-乙基)-2-甲基苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺为起始原料，以与制备例4步骤4相同的方法得到中间体AY。MS(ESI)m/z＝216.0[M+H]+.
步骤8：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-甲基苯基]乙基]-1-(2-氟苯 基)-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺的合成
将中间体AY(30.33mg，140.92μmol，)、中间体DA(30mg，128.10μmol)、EDCI(49.12mg，256.21μmol)、HOBt(34.62mg，256.21μmol)和DIEA(49.67mg，384.31μmol，66.94μL)混合物的DMF(2mL)溶液，用N2置换3次，然后在20℃、N2气氛下将混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，获得粗产物。通过prep-HPLC分离主产物(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3um；流动相:[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:26％-56％，11min)。然后，减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到实施例246的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),7.48-7.39(m,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝10.0Hz,1H),6.14-5.46(m,1H),5.37(quin,J＝7.2Hz,1H),3.93-3.84(m,2H),2.43(s,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝432.3[M+H]+.
实施例247:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1和2:(R)-1-(2-羟基苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧 代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
使用参考制备例11制备的1-(2-羟基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯为起始原料，按照与实施例51步骤1和2相同的方法，获得(R)-1-(2-羟基苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺。
步骤3：1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙 基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
将1-(2-羟基苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺(60mg，133.82μmol)、(2-氯-2,2-二氟乙酰基)氧钠(204.03mg，1.34mmol)和Cs2CO3(436.02mg，1.34mmol)混合物的DMF(2mL)和H2O(0.2mL)溶液，用N2置换3次，然后在N2气氛、100℃下将混合物在搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化(30％ EtOAc的PE溶液)，得到1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(38mg，17.21％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z＝499.1[M+H]+.
步骤4：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-(二氟甲氧基)苯 基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例51步骤3相同的方法，得到实施例247化合物(3.3mg，产率8.58％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.66(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(s,1H),7.18-7.12(m,1H),6.96(s,1H),6.79(s,1H),6.76(s,1H),6.69(s,1H),5.53(s,2H),5.07-4.99(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝469.3[M+H]+.
实施例248:3-[3-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-6-氧代-哒嗪-1-基]苯甲酸叔丁酯
步骤1：1-(3-叔丁氧基羰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
向6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(300mg，1.95mmol)和(3-叔丁氧基羰基苯基)硼酸(432.99mg，1.95mmol)混合物的DCM(4mL)中，加入Cu(OAc)2(177.09mg，975.00μmol)、Py(1.00g，12.68mmol，1.02mL)和4AMS(300mg)，并将混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物倒入蒸馏水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×4)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(3-叔丁氧基羰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(670mg，99.21％收率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z＝275.0[M+H]+.
步骤2：1-(3-叔丁氧基羰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸的合成
向1-(3-叔丁氧基羰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(670mg,2.03mmol)的THF(9mL)溶液中，添加LiOH.H2O(255.34mg,6.08mmol)和H2O(4.5mL)，并将反应混合物在空气下于25℃搅拌1.5小时。将混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(3-叔丁氧基羰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(493mg，69.41％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.08(t,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝10Hz,1H),7.84(td,J＝1.0,7.2Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.15(d,J＝10Hz,1H),1.56(s,9H)；MS(EI)m/z:261.1[M+H]+.
步骤3：3-[3-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-6-氧代- 哒嗪-1-基]苯甲酸叔丁酯的合成
向1-(3-叔丁氧基羰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(100mg，316.15μmol)和中间体C(64.55mg，316.15μmol)的DMF(5mL)溶液中，加入EDCI(90.91mg，474.22μmol)、HOBt(64.08mg，474.22μmol)和TEA(159.95mg，1.58mmol，220.02μL)，并将反应混合物在N2气氛、25℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入蒸馏水(10mL)中并用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析纯化产物(58％ EtOAc的PE溶液)，得到实施例248的化合物(50mg，15.36％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.88(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(t,J＝1.6Hz,1H),7.99(td,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.64(m,1H),7.16(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(d,J＝12.8Hz,2H),6.70(s,1H),5.54(s,2H),5.04(quin,J＝7.2Hz,1H),1.56(s,9H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z＝447.3[M+H]+
实施例249:3-(3-{[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基)苯甲酸
向实施例248的化合物(30mg，59.70μmol)的二噁烷(1mL)溶液中，添加HCl/二噁烷(4M，2mL)。将混合物在20℃搅拌12小时，减压浓缩，得到实施例249的化合物(25mg，粗品，HCl)，其为黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例250-实施例251
羧酸化合物的制备方法与实施例249相同，下表所示化合物是通过酰胺偶联反应制备的。
【表15】
实施例252:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
向实施例249的化合物(30mg，67.21μmol)在DMF(2mL)中，添加DIEA(43.43mg，336.04μmol，58.53μL)和HATU(38.33mg，100.81μmol)，并将反应混合物在N2气氛、25℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物在N2气氛、60℃下搅拌1小时。加入NH4Cl(10.79mg，201.62μmol)，并将反应混合物在N2气氛、25℃下搅拌10小时。将混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，获得残余物，将其通过prep-HPLC纯化(柱:Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:22％-52％,11min)。通过冻干除去剩余的溶剂，得到实施例252的化合物(5.4mg，17.92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.88(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(br s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.82(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.17(d,J＝10.0Hz,1H),6.80(d,J＝11.2Hz,2H),6.70(s,1H),5.53(s,2H),5.10-4.95(m,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝446.2[M+H]+.
实施例253-例255
按照与实施例252类似的方式通过羧酸基团的酰胺化制备下表所示化合物。
【表16】
实施例256:N-[(1R)-1-[3-[1，1-二氟-2-(甲氨基)乙基]-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：[2,2-二氟-2-[2-氟-3-[(1R)-1-[[1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羰基] 氨基]乙基]苯基]乙基]三氟甲磺酸酯的合成
向实施例217的化合物(100mg，229.69μmol)的DCM(2mL)溶液中加入Tf2O(129.61mg，459.38μmol)和TEA(69.73mg，689.07μmol)，然后将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中(15mL)，再用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到[2,2-二氟-2-[2-氟-3-[(1R)-1-[[1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羰基]氨基]乙基]苯基]乙基]三氟甲磺酸酯(120mg，92.0％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z＝568.1[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-[1,1-二氟-2-(甲氨基)乙基]-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟 苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
将[2,2-二氟-2-[2-氟-3-[(1R)-1-[[1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羰基]氨基]乙基]苯基]乙基]三氟甲磺酸酯(60mg，105.74μmol)和甲胺(1g，10.63mmol，33％纯度)的混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，获得粗产物。通过prep-TLC(8％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到不纯产物。通过prep-HPLC纯化产物(柱：C18-6 100*30mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：10％-40％)，减压除去大部分MeCN。冻干除去剩余溶剂，得到实施例256的化合物(2.0mg，3.7％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.69(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.49-7.38(m,3H),7.28-7.22(m,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),5.39(quin,J＝7.2Hz,1H),3.20(s,2H),3.16(br s,1H),2.26(s,3H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝449.1[M+H]+.
实施例257:N-[(1R)-1-[3-[2-(二甲氨基)-1,1-二氟乙基]-2-氟苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例256中相同的方法，在步骤2中用二甲胺代替甲胺，得到实施例257的化合物(2.3mg，收率3.58％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.68(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.50-7.38(m,3H),7.30-7.23(m,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),5.39(quin,J＝7.2Hz,1H),3.07(t,J＝15.2Hz,2H),2.18(s,6H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝463.3[M+H]+.
实施例258:N-[(1R)-1-[3-[2-(二甲氨基)-1,1-二氟乙基]苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：(R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代- 1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
使用中间体D和中间体DA，按照类似于实施例51步骤2的方法得到(R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺。
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-[2-(二甲氨基)-1,1-二氟乙基]苯基]乙基]-1-(2-氟苯 基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例243相同的方式，不同之处在于使用Me2NH代替NH3·H2O，制得实施例258的化合物(10.3mg，12.67％收率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),7.62-7.53(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.43-7.36(m,3H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),5.17(t,J＝8.0Hz,1H),2.98(t,J＝14.8Hz,2H),2.16(s,6H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝445.2[M+H]+.
实施例259:1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例76的步骤2类似的方法，使用中间体W并改变偶联试剂，制得实施例259的化合物(9.3mg，10.54％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.49-7.33(m,3H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),5.40(quin,J＝7.2Hz,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝424.3[M+H]+.
实施例260:N-[(1R)-1-(3-氰基-2-氟-苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照类似于实施例64的步骤2的方法，使中间体M和中间体DA反应，制得实施例260的化合物(20.1mg，2-步收率20.14％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝9.6Hz,1H),7.79-7.86(m,2H),7.69(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55-7.64(m,1H),7.37-7.49(m,3H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),5.36(quin,J＝7.2Hz,1H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝381.1[M+H]+.
实施例261-实施例262:N-[(1R)-1-(2-氯-3-氟-苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺和N-[(1S)-1-(2-氯-3-氟-苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
使用中间体X进行实施例76的步骤2后，通过SFC分离产物，得到实施例261的化合物(42.5mg，41.97％收率)和实施例262的化合物(28.1mg，68.76μmol，26.80％收率)，其分别为白色固体。
实施例261的化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.70(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),5.41(quin,J＝7.2Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝390.3[M+H]+.
实施例262的化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),5.41(quin,J＝7.2Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝390.3[M+H]+.
实施例263：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(二氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
按照类似于实施例51的步骤2和3的方法，制得实施例263的化合物(13.1mg，19.03％两步收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.55-7.64(m,2H),7.38-7.50(m,2H),6.66-6.96(m,1H),6.65(s,2H),6.54-6.59(m,2H),5.35(s,2H),4.99(q,J＝7.2Hz,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝402.3[M+H]+.
实施例264：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-4,5-二氢哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例51的步骤2和3类似的方法，获得实施例264的化合物(19.8mg，42.46％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.43(t,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.26(m,1H),6.82(s,1H),6.76(s,1H),6.70(s,1H),5.53(s,2H),4.96(quin,J＝7.2Hz,1H),2.89(t,J＝8.4Hz,2H),2.65(t,J＝8.4Hz,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝405.0[M+H]+.
实施例265：N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
使用中间体Z，按照实施例76的步骤2同样的方法，得到白色固体状的实施例265的化合物(10.1mg，收率19.49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝10.0Hz,1H),7.66(dt,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.48-7.37(m,2H),7.19(d,J＝10.0Hz,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.83(dd,J＝0.8,3.6Hz,1H),5.28(quin,J＝7.2Hz,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝424.4[M+H]+.
实施例266：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[5-[4-(甲基氨基甲基)-3-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例137的步骤2和3相同的方法，使实施例265化合物与中间体CH反应，得到白色固体状的实施例266化合物(8.2mg，12.51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(d,J＝M 10.0Hz,1H),7.66(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.48-7.35(m,2H),7.24-7.14(m,2H),7.05-6.92(m,3H),5.45-5.34(m,1H),3.58(s,2H),3.14(s,4H),2.22(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝489.1[M-16+H]+.
实施例267-实施例293
使用与所需化合物的各自结构相对应的适当的原料和中间体，按照与实施例266相同的方法制得下表所示的化合物。
【表17】
实施例294：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-[3-(甲基氨基甲基)-2-噻吩基]苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸
向1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸酯(20g，80.58mmol)的THF(180mL)溶液中加入LiOH·H2O(10.14g，241.73mmol)和H2O(20mL)。混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。弃去有机层，并用1N HCl水溶液将混合物调节至pH＝3-4，用EtOAc(200mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(18g，92.36％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.79(br s,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H)；LC/MS(ESI)m/z＝235.0[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
向(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(1g，5.00mmol)和1-(2-氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸(1.17g，5.00mmol)的DCM(15mL)溶液中，加入T3P(2.97mL，10.00mmol)和三乙胺(2.09mL，14.99mmol)，然后在20℃、N2气氛下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压过滤得到粗产物。产物经硅胶柱层析纯化(42％ EtOAc的PE溶液)，得到黄色固体状的N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺(1.61g，收率77.56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(m,1H)1.45(d,J＝7.2Hz,3H)5.11(quin,J＝7.2Hz,1H)5.76(s,1H)7.17(d,J＝9.6Hz,1H)7.28(m,1H)7.42(m,5H)7.59(m,3H)7.68(t,J＝7.6Hz,1H)7.94(m,1H)8.96(d,J＝8.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z＝416.05[M+H]+.
步骤3：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-(3-甲酰基-2-噻吩基)苯基]乙基]-6-氧代- 哒嗪-3-甲酰胺
向N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺(556.00mg，1.34mmol)和(3-甲酰基-2-噻吩基)硼酸(250mg，1.60mmol)的THF(15mL)溶液中，加入KF(143.94μL，6.14mmol)、Pd(dba)2(38.40mg，66.79μmol)、H2O(144.38mg，8.01mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(38.75mg，133.58μmol)，然后在80℃下、N2氛围中搅拌16小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。产物经硅胶柱层析纯化(37％ EtOAc的PE溶液)，得到1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-(3-甲酰基-2-噻吩基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(450mg，产率70.02％)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z＝448.0[M+H]+.
步骤4：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-[3-(甲基氨基甲基)-2-噻吩基]苯基]乙 基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
向1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-(3-甲酰基-2-噻吩基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(150mg，335.21μmol)和甲胺盐酸盐(27.16mg,402.25μmol)的二噁烷(4mL)溶液中，加入乙酸(38.34μL，670.42μmol)，然后在20℃下搅拌30分钟。在所得混合物中加入NaBH4(126.39mg，2.01mmol)，然后在50℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压过滤，获得粗产物。通过prep-HPLC纯化产物(柱：C18-6 100*30mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：18％-48％，15min)。减压除去CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到白色固体状的实施例294化合物(7.4mg，产率4.31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(d,J＝7.2Hz,3H)2.29(s,3H)3.71(s,2H)5.18(quin,J＝7.2Hz,1H)7.18(d,J＝10.0Hz,1H)7.22(d,J＝5.2Hz,1H)7.40(m,5H)7.52(m,2H)7.58(m,1H)7.67(td,J＝7.6,1.56Hz,1H)7.94(d,J＝10.0Hz,1H)8.26(br s,1H)8.97(d,J＝8.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z＝463.3[M+H]+.
实施例295:N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰 胺的合成
向中间体DA(5g,21.35mmol)和中间体Z(5.18g,21.35mmol,HCl)的DMF(70mL)溶液中，加入EDCI(6.14g,32.03mmol)、DIEA(8.28g,64.05mmol,11.16mL)和HOBt(4.33g，32.03mmol)。将混合物用N2置换3次，然后在N2气氛、15℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，并用EtOAc(50mL×10)萃取。用盐水(50mL×4)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(25％ EtOAc的PE溶液)纯化产物，得到N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(9.11g，92.99％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04(br d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.66(br t,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.52(m,1H),7.50-7.34(m,2H),7.19(d,J＝10.0Hz,1H),7.05(d,J＝3.6Hz,1H),6.87-6.76(m,1H),5.29(quin,J＝7.2Hz,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z＝424.0[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)- 6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
将N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺(9g，21.31mmol)、(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸(4.95g，26.85mmol)、K2CO3(7.36g，53.28mmol)、Pd(PPh3)4(2.46g，2.13mmol)混合物的二噁烷(90mL)和H2O(5mL)溶液，用N2置换3次，然后在N2气氛、90℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用H2O(100mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶柱层析(50％EtOAc的PE溶液)纯化，得到N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲酰基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(5.3g，47.00％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.04(s,1H),9.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝2.4,4.4Hz,2H),7.59-7.54(m,1H),7.46-7.38(m,2H),7.22-7.17(m,2H),7.11(d,J＝3.2Hz，1H)，5.43(quin，J＝7.2Hz，1H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI)m/z:482.1[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟 苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
向N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲酰基苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(5.3g，11.00mmol)和AcOH(1.32g,22.00mmol)的二噁烷(55mL)溶液中，加入MeNH2(46.12g，445.50mmol，纯度30％)，然后在15℃、N2气氛下搅拌1小时。向反应混合物中加入NaBH3CN(2.07g，32.99mmol)，在50℃、N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物倒入蒸馏水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(2％MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到实施例295的化合物(2.05g，36.22％收率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.47-7.33(m,4H),7.22-7.14(m,2H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),5.45-5.36(m,1H),3.64(s,2H),2.24(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:497.1[M+H]+.
实施例296:N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基氨基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯
向6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(2g,12.98mmol)和(1-甲基吡唑-4-基)硼酸(1.96g,15.57mmol)的乙腈(100mL)溶液中，加入Cu(OAc)2(707.10mg，3.89mmol)和吡啶(3.08g，38.93mmol)，然后在O2气氛、85℃下搅拌56小时。过滤混合物，减压浓缩滤液并通过硅胶柱层析(10％EA的DCM溶液)纯化，得到1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(3.08g，产率39.68％)，其为白色固体。MS(ESI)m/z＝235.0[M+H]+.
步骤2：1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸
向1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(1.5g，6.40mmol)的THF(20mL)和H2O(7mL)溶液中，添加LiOH·H2O(806.27mg，19.21mmol)，然后在15℃下搅拌15小时。用1N HCl水溶液将反应混合物调节至pH＝3-4并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压过滤，得到1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(840mg，产率55.99％)，其为白色固体。MS(ESI)m/z＝220.9[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪- 3-羧酸
将1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(300mg，1.36mmol)、中间体E(330.49mg，1.36mmol，HCl)、EDCI(522.39mg，2.72mmol)、HOBt(368.21mg,2.72mmol)和DIEA(711.97uL,4.09mmol)的DMF(6mL)溶液，用N2置换3次，然后在N2气氛、25℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(4％ MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(210mg，30.53％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z＝407.8[M+H]+.
步骤4：N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲酰基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲基吡唑- 4-基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
将N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(60mg，146.96μmol)、(5-氟-2-甲酰基-苯基)硼酸(37.02mg,220.44μmol)、K2CO3(50.78mg,367.40μmol)和Pd(PPh3)4(16.98mg,14.70μmol)的二噁烷(4)mL)和H2O(0.4mL)溶液，用N2置换3次，然后在N2气氛、100℃下搅拌16小时。将混合物减压过滤，得到粗产物。通过硅胶柱层析(48％ EtOAc的PE溶液)纯化产物，得到N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲酰基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(75mg，产率68.95％，纯度61％)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z＝452.0[M+H]+.
步骤5：N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基氨基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲 基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
将N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲酰基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(75mg，166.12μmol)、甲胺(1.230g，11.88mmol，纯度30％)、AcOH(19.95mg，332.25μmol)和NaBH3CN(31.32mg，498.37μmol)的二噁烷(3mL)溶液，用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、50℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压过滤，获得粗产物。通过prep-HPLC纯化产物(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:20％-60％，36min)。减压除去大部分CH3CN，通过冻干除去剩余的溶剂，得到白色固体状的实施例296化合物(5.3mg，6.81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.10(d,J＝8.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.52(dd,J＝6.4,9.6Hz,1H),7.23(d,J＝3.6Hz,1H),7.19-7.12(m,3H),7.07(dd,J＝0.8,3.6Hz,1H),5.54-5.40(m,1H),3.90(s,3H),3.62(s,2H),2.24(s,3H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝467.1[M+H]+.
实施例297:1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯基]-N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基氨基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯 基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
将中间体AC酯水解所得的1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯基]-6-氧代哒嗪-3-羧酸(30mg，98.28μmol)、中间体Z(23.84mg，98.28μmol)、HOBt(26.56mg，196.55μmol)、EDCI(37.68mg，196.55μmol)和DIEA(51.35μL，294.83μmol)的DMF(2mL)溶液，用N2置换3次，在25℃、N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，获得粗产物。通过硅胶柱层析(4％MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(42mg，66.70％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z＝515.0[M+Na]+,494.8[M+H]+
.
步骤2：1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲酰基- 苯基)-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
将N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(42mg，85.13μmol)、(5-氟-2-甲酰基苯基)硼酸(17.16mg,102.16μmol)、Pd(PPh3)4(9.84mg，8.51μmol)和K2CO3(29.41mg，212.83μmol)的二噁烷(3mL)和H2O(0.3mL)溶液，用N2置换3次，然后在100℃、N2气氛下搅拌16小时。反应混合物经减压过滤后得到粗产品。产物经硅胶柱层析纯化，得到1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟-苯基]-N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲酰基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(50mg，86.18％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z＝537.1[M+H]+).
步骤3：1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯基]-N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基氨 基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
将1-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯基]-N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲酰基苯基)-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(50mg，93.19μmol)、甲胺(330mg，3.19mmol，纯度30％)、AcOH(11.19mg，186.38μmol)和NaBH3CN(17.57mg，279.56μmol)的二噁烷(2mL)溶液，用N2置换3次，然后在N2气氛、25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(4％MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到黄色油状残余物。通过prep-HPLC纯化残留物(柱：WelchXtimate C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:22％-62％，36min)。减压除去大部分CH3CN，通过冻干除去剩余的溶剂，得到白色固体状的实施例297化合物(1.9mg，3.66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.76(dt,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.59-7.42(m,3H),7.23-7.12(m,4H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H),5.41(t,J＝7.6Hz,1H),3.61(s,2H),3.01(s,3H),2.87(s,3H),2.24(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝552.4[M+H]+.
实施例298:1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[5-[2-(甲基氨基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
通过使用实施例265的化合物作为原料，按照与实施例266相同的方法获得实施例298的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.35-7.24(m,3H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),5.47-5.35(m,1H),3.63(s,2H),2.24(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:463.3[M+H]+
实施例299:1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[5-[2-(羟甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
用NaBH4将实施例298步骤2中得到的化合物的酮基还原成醇，得到实施例299的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.67(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.28(m,3H),7.19(d,J＝10.0Hz,1H),7.09(d,J＝3.6Hz,1H),7.01(d,J＝3.6Hz,1H),5.52-5.32(m,1H),5.29-5.19(m,1H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),1.64-1.56(m,3H)；LC/MS(ESI)m/z:450.3[M+H]+
实施例300:N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-[(2-羟乙基氨基)甲基]苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲酰基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)- 6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
改变硼酸衍生物，按照与实施例266的步骤1相同的方法，获得N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲酰基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺。
步骤2：N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-[(2-羟乙基氨基)甲基]苯基]-2-噻吩基]乙基]- 1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
向N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲酰基苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺(56mg，120.31μmol)和2-氨基乙醇(36.74mg,601.54μmol)的DCE(3mL)溶液中，加入AcOH(21.67mg，360.92μmol)，反应混合物在N2气氛、25℃下搅拌30分钟。添加NaBH(OAc)3(76.49mg，360.92μmol)后，将反应混合物在N2气氛、25℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱(7％甲醇的DCM溶液)纯化残余物，得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物(柱：Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:22％-62％，36min)，减压除去大部分MeCN。冻干除去剩余溶剂，得到实施例300的化合物(1.6mg，2.60％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.66(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.21(s,1H),7.20-7.12(m,3H),7.02(d,J＝3.2Hz,1H),5.40(quin,J＝7.2Hz,1H),4.48(br t,J＝4.8Hz,1H),3.69(s,2H),3.43(br s,2H),2.54(t,J＝5.6Hz,2H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝511.4[M+H]+.
实施例301:1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：(R)-1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(1-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-6-氧代-1,6- 二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
使用中间体AR，以与实施例265相同的方法获得(R)-1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(1-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺。
步骤2和3:1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基氨基甲基)苯 基]-2-噻吩基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例266相同的方法得到实施例301的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.52(br d,J＝8.8Hz,1H),6.48-6.36(m,1H),6.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.01-5.86(m,2H),5.82-5.71(m,1H),5.60(br d,J＝9.6Hz,2H),4.06-3.94(m,1H),3.63-3.50(m,1H),3.12(br dd,J＝3.6,12.4Hz,1H),2.59-2.46(m,1H),2.20(s,2H),1.79-1.71(m,1H),1.25-1.17(m,1H),0.81(s,3H),0.71-0.43(m,6H),0.42-0.29(m,2H),0.22(br d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝528.3[M+H]+.
实施例302:N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基氨基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-[2-(甲基氨基)-3-吡啶基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
将实施例288的化合物(25mg，51.92μmol)、甲胺(7.01mg，103.84μmol，HCl)和K2CO3(14.35mg，103.84μmol)混合物的DMSO(2mL)，用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、80℃下搅拌28小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。残余物通过硅胶柱层析纯化(8％MeOH的DCM溶液)得到残余物。通过prep-HPLC纯化残留物(柱：Welch Xtimate C18150*30mm*5μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-60％，36min)。减压除去大部分CH3CN，冻干除去剩余溶剂，得到黄色固体状的实施例302化合物(1.8mg，3.63μmoL，产率7.00％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.52(dd,J＝6.4,8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.22-7.09(m,4H),7.04-6.98(m,1H),6.61(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),6.35(q,J＝4.4Hz,1H),5.47-5.34(m,1H),3.60(s,2H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),2.24(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝493.4[M+H]+.
实施例303：1-(2-氟苯基)-6-氧代-N-[(1R)-1-[3-(2-氧代-1-吡啶基)苯基]乙基]哒嗪-3-甲酰胺
将N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(50mg，120.12μmol)、吡啶-2-醇的(17.14mg,180.18μmol)、CuI(4.58mg,24.02μmol)、Cs2CO3(117.41mg,360.37μmol)和(2S)-吡咯烷-2-甲酸(2.77mg,24.02μmol)的DMSO(2mL)溶液，用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、130℃下搅拌5小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过prep-TLC纯化粗产物(DCM：MeOH＝10:1)得粗品。通过prep-HPLC纯化产物(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:20％-50％，14min)，减压除去大部分MeCN。冻干除去剩余溶剂，得到实施例303的化合物(2.6mg，4.97％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝10.0Hz,1H),7.68(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.51(ddd,J＝2.0,6.8,9.2Hz,1H),7.48-7.43(m,3H),7.42(s,2H),7.27(dt,J＝2.0,4.4Hz,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),6.47(d,J＝9.2Hz,1H),6.31(dt,J＝1.2,6.8Hz,1H),5.21(quin,J＝7.2Hz,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝431.3[M+H]+.
实施例304：1-(2-氟苯基)-6-氧代-N-[(1R)-1-[3-(4-吡啶氧基)苯基]乙基]哒嗪-3-甲酰胺
向N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(50mg，120.12μmol)和吡啶-4-醇(17.14mg，180.18μmol)的DMSO(2mL)溶液中，加入CuI(4.58mg，24.02μmol)、Cs2CO3(117.41mg，360.37μmol)和(2S)-吡咯烷-2-羧酸(2.77mg，24.02μmol)，并将反应混合物在N2气氛、120℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。通过prep-HPLC纯化残留物(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:16％-46％,11min)。减压除去大部分CH3CN，通过冻干除去剩余的溶剂，得到白色固体状的实施例304化合物(3.3mg，6.38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.50(d,J＝7.2Hz,3H)5.20(m,1H)6.23(m,2H)7.18(d,J＝10.0Hz,1H)7.44(m,5H)7.58(m,2H)7.67(td,J＝7.6,1.75Hz,1H)7.95(m,3H)8.94(d,J＝8.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z＝431.2[M+1+H]+.
实施例305和实施例306
适当改变实施例304中的醇衍生物，按照与实施例304相同的方法得到下表所示的化合物。
【表18】
实施例307：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-甲酰胺
按照与实施例76的步骤2相同的方法得到实施例307的化合物(1.7mg，收率2.47％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.13(br s,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.77(d,J＝2.8Hz,1H),6.72(s,1H),5.58(s,2H),5.16(t,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝446.4[M+H]+.
实施例308：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-氧代-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-甲酰胺
按照与实施例76相同的方法制得实施例308的化合物(10.4mg，24.05％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.08(br s,1H),8.88(br s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.38(m,2H),6.86(s,1H),6.82(s,1H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),6.70(s,1H),5.54(s,2H),5.10(quin,J＝7.2Hz,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝442.3[M+H]+.
实施例309：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-(2-氟苯基)-4-氧代噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-甲酰胺
步骤1：5-(2-氟苯基)-4-氧代-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-羧酸的合成
将中间体AG-1(30mg，94.24μmol)和LiOH(11.28mg，471.22μmol)混合物的THF(2mL)和H2O(1mL)溶液在15℃下搅拌1小时。用1N HCl水溶液将反应混合物酸化至pH＝3-4，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到5-(2-氟苯基)-4-氧代-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-羧酸(20mg，收率73.11％)，其为白色固体。MS(ESI)m/z＝291.0[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-(2-氟苯基)-4-氧代-噻 吩并[2,3-d]哒嗪-7-甲酰胺的合成
向5-(2-氟苯基)-4-氧代-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-羧酸(20mg，68.90μmol)和中间体C(18.24mg，75.79μmol)的DMF(2mL)溶液中，加入TEA(20.92mg，206.70μmol)、EDCI(19.81mg，103.35μmol)和HOBt(13.96mg，103.35μmol)，然后将反应混合物在50℃搅拌16小时。将混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过prep-HPLC纯化粗产物(柱：PhenomenexC18 75*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:39％-69％，11min)，减压除去MeCN溶剂，并将产物冻干，得到实施例309的化合物(2.8mg，8.44％收率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ＝7.75-7.88(m,2H),7.42-7.55(m,3H),7.27-7.38(m,2H),7.03-7.16(m,2H),5.26(q,J＝7.2Hz,1H),1.53-1.62(m,3H)；MS(ESI)m/z＝477.3[M+H]+.
实施例310和实施例311
实施例310-实施例311
【表19】
实施例312：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-(2-氟苯基)-7-氧代-噻吩并[2,3-d]哒嗪-4-甲酰胺
按照与实施例76相同的方法制得实施例312的化合物(6.1mg，8.36％收率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.99(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.64(m,1H),7.39-7.51(m,2H),6.81(d,J＝11.6Hz,2H),6.70(s,1H),5.56(s,2H),5.09(q,J＝7.2Hz,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝476.9[M+H]+.
实施例313:4-乙酰胺基-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-1-苯基-哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例113所述的制备方法，按照步骤2、步骤1、步骤3的顺序，得到实施例313的化合物(8.4mg，收率16.75％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.41(s,1H),9.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.49(m,2H),7.48-7.42(m,1H),6.84(s,1H),6.78(s,1H),6.71(s,1H),5.57(s,2H),5.06(quin,J＝7.2Hz,1H),2.17(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝460.3[M+H]+.
实施例314:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-5-(2-氟苯基)-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-甲酰胺
按照与实施例21的步骤2和3相同的方法制得实施例314的化合物(14.4mg，27.64％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.13(s,1H),9.07(s,1H),7.62-7.71(m,2H),7.52-7.60(m,1H),7.35-7.47(m,4H),7.23-7.31(m,1H),6.76(d,J＝2.8Hz,1H),5.72(t,J＝6.4Hz,1H),5.48(q,J＝7.2Hz,1H),3.92(td,J＝14.4,6.0Hz,2H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝475.2[M+H]+.
实施例315:N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-氧代-5-苯基-噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-甲酰胺
按照与实施例17的步骤2和3相同的方法制得实施例315的化合物(6.3mg，7.75％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.4Hz,1H),7.75-7.65(m,3H),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),7.52-7.45(m,2H),7.37(q,J＝7.6Hz,2H),7.32-7.24(m,1H),5.26-5.14(m,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝410.1[M+H]+.
实施例316和实施例317
使用制备例33，使用与所需化合物的各结构相对应的合适的起始原料和中间体，按照与实施例315相同的方法制备下表所示的化合物。
【表20】
实施例318:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-氧代-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1,6-二 氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
按照与实施例109步骤1相同的方法得到6-氧代-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
步骤2：1-[3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯的合成
向6-氧代-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]吡啶-3-羧酸乙酯(100mg，270.84μmol)和5-溴-1-甲基-1,2,4-三唑(65.81mg,406.26μmol)的二噁烷(3mL)和H2O(0.75mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(19.82mg,27.08μmol)和Na2CO3(86.12mg，812.53μmol)。在90℃下将混合物搅拌15小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。粗产物经快速硅胶色谱(32％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到黄色油状的1-[3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-6-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(30mg，产率7.14％)。MS(ESI)m/z＝325.1[M+H]+.
步骤3和4:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基-1,2,4- 三唑-3-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例76相同的方法制得实施例318的化合物(15.2mg，53.89％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),7.95-7.84(m,2H),7.79-7.72(m,1H),7.72-7.63(m,1H),6.76(s,2H),6.70(s,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),5.54(s,2H),5.02(quin,J＝7.2Hz,1H),4.00(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝483.4[M+H]+.
实施例319和实施例320
以与实施例318中相同的方式制备下表化合物。
【表21】
实施例321:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯的合成
将中间体K-1(800mg,2.48mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(775.03mg,3.72mmol)、Pd(dppf)Cl2(181.70mg,248.33μmol,0.1eq)和Na2CO3(789.60mg,7.45mmol)混合物的二噁烷(15mL)和H2O(1.5mL)溶液，用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、100℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过快速硅胶色谱法(35％ EtOAc的PE溶液)纯化产物，得到1-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-羧酸乙酯(710mg，71.84)％收率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z＝324.0[M+H]+.
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基吡唑-3- 基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例76相同的方法制得实施例321的化合物(15.2mg，31.03％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),7.71-7.65(m,3H),7.59-7.53(m,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.76(s,2H),6.69(s,1H),6.56(d,J＝9.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.0Hz,1H),5.55(s,2H),5.01(quin,J＝7.2Hz,1H),3.90(s,3H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝482.4[M+H]+.
实施例322:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-异噁唑-4-基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
以(R)-1-(3-溴苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺为起始原料，进行与实施例16的步骤2和实施例321的步骤1相同的反应，得到实施例322的化合物(2.7mg，产率5.33％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.52(s,1H),9.22(s,1H),8.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),6.69(s,1H),5.55(s,2H),5.04(br t,J＝7.6Hz,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝407.3[M+H]+.
实施例323-例346
使用与目标化合物的各结构相对应的适当的原料和中间体，按照与实施例321相同的方法制得实施例323至341的化合物。
【表22】
实施例347:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酸的合成
将中间体K-8(100mg，323.59μmol)、1-甲基四唑(68.00mg，808.76μmol)、KOAc(47.62mg，485.26μmol)和Pd(PPh3)2Cl2(22.71mg，32.35μmol)混合物的NMP(3mL)溶液，用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、120℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用1N HCl水溶液调节至pH＝3-4，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。通过prep-HPLC纯化产物(柱：C18-6 100*30mm*5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；B％：0％-30％,15min)，减压除去大部分MeCN，冻干完全除去剩余溶剂，得到(1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酸(13mg，12.26％收率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z＝299.1[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基四唑-5-基) 苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
向1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酸(13mg，43.59μmol)和中间体C(10.49mg，43.59μmol)的DMF(3mL)溶液中，加入DIEA(16.90mg，130.76μmol，22.78uL)、EDCI(10.03mg，52.30μmol)和HOBt(7.07mg，52.30μmol)，并将混合物在20℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。通过硅胶柱层析(3％ MeOH的DCM溶液)和prep-HPLC纯化产品(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:18％-48％，10min)，减压浓缩除去MeCN溶剂，并将产物冻干，得到实施例347的化合物(3.6mg，17.05％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.91(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.05 -7.89(m,3H),7.85-7.77(m,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(br d,J＝11.2Hz,2H),6.70(s,1H),5.55(s,2H),5.05(quin,J＝7.2Hz,1H),4.21(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝485.3[M+H]+.
实施例348-例350
以与实施例347中相同的方式制备下表化合物。
【表23】
实施例351:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基-6-氧代-2-吡啶基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例318的步骤2和4类似的方法制备实施例351的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.95(m,3H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.81(d,J＝11.2Hz,2H),6.71(s,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(d,J＝6.8Hz,1H),5.55(s,2H),5.05(q,J＝7.2Hz,1H),3.31-3.32(m,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:510.2[M+H]+
实施例352:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：(2E)-2-[(2,4-二氟苯基)亚肼基]-3-氧代-戊二酸二甲酯的合成
在5℃下，将10M HCl(10mL)和水(20mL)的混合溶液以及2,4-二氟苯胺(2.58g,19.98mmol)加入到NaNO2(1.38g,19.98mmol)的水(15mL)溶液中。将反应混合物倒入3-氧代戊二酸二甲酯(3.48g，19.98mmol，2.88mL)的EtOH(12mL)溶液和NaOAc(12.00g，146.25mmol)的水(40mL)溶液的混合溶液中。混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(80mL×3)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。(2E)-2-[(2,4-二氟苯基)亚肼基]-3-氧代-戊二酸二甲酯的粗产物(6.2g，83.61％产率)为黄色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝315.0[M+H]+).
步骤2：1-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将(2E)-2-[(2,4-二氟苯基)亚肼基]-3-氧代-戊二酸二甲酯(6.2g，19.73mmol)的1,2-二氯苯(62mL)溶液在空气中、175℃下搅拌6小时。通过硅胶柱层析(25％ EtOAc/PE)纯化产物，得到1-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(3.3g，59.01％收率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.21(br s,1H),7.63(dt,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.22(s,1H),3.83(s,3H)；MS(ESI)m/z＝282.9[M+H]+.
步骤3：1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲基磺酰氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯的合 成
在-70℃下，向1-(2,4-二氟苯基)-4-羟基-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯(500mg，1.77mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加Tf2O(1.25g，4.43mmol，730.84uL)和二氯甲烷(20mL)的混合溶液，然后在N2气氛、25℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压过滤，获得粗产物。将粗产物通过硅胶柱层析(20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯(600mg,76.04％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z＝414.9[M+H]+.
步骤4：1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-4-(三氟甲磺酰氧基)哒嗪-3-羧酸甲酯(250mg,603.48μmol)、Pd(OAc)2(20.32mg,90.52μmol)、DPPP(74.67mg,181.05μmol)和Et3SiH(91.22mg,784.53μmol,125.31μL)的DMF(3mL)溶液用N2置换3次，然后将混合物在N2氛围、100℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压过滤，获得粗产物。将粗产物通过硅胶柱层析(20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯(70mg，39.83％产率)，其为无色油状物。MS(ESI)m/z＝247.0[M+H]+).
步骤5：1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸
将1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯(70mg,262.96μmol)和LiOH·H2O(33.10mg,788.88μmol)的THF(2mL)和H2O(1mL)溶液，在空气中、25℃下搅拌1小时。用1NHCl将反应混合物调节至pH＝3-4，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压过滤，得到1-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(60mg，77.10％收率)的粗产物，其为白色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝253[M+H]+.
步骤6：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2,4-二氟苯 基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
将1-(2,4-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸(30mg,118.97μmol)、中间体E(31.29mg,122.40μmol,HCl)、EDCI(45.61mg,237.93μmol)、HOBt(32.15mg,237.93μmol)和DIEA(46.13mg,356.90μmol,62.17μL)的DMF(2mL)溶液，用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、25℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压过滤，获得粗产物。通过硅胶柱层析(20％EtOAc的PE溶液)纯化产物以获得残余物，将其通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex C1875*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:28％-58％，11min)。减压除去大部分CH3CN，通过冻干除去剩余的溶剂，得到白色固体状的实施例352化合物(3.4mg，6.21％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.79(dt,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.65-7.51(m,2H),7.43(t,J＝6.8Hz,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),5.71(t,J＝6.4Hz,1H),5.40(quin,J＝7.2Hz,1H),3.91(dt,J＝6.4,14.4Hz,2H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝454.1[M+H]+.
实施例353-例362
使用根据制备例8的步骤1-3和制备例29的步骤2制备的对应于所需化合物各自结构的起始原料和中间体，按照与实施例352相同的方法得到下表所示的化合物。
【表24】
实施例363:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-4-羟基-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例76相同的方法得到实施例363的化合物(1.5mg，收率2.81％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.46-11.56(m,1H),10.28-9.58(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.42-7.32(m,2H),6.78(br d,J＝10.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.00(br s,1H),5.77-5.37(m,2H),5.01(quin,J＝7.2Hz,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝437.1[M+H]+.
实施例364:4-苄氧基-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例76相同的方法得到实施例364的化合物(2.4mg，收率3.02％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.46-7.34(m,9H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.68(s,1H),5.71(t,J＝6.4Hz,1H),5.29-5.20(m,3H),3.89(dt,J＝6.4,14.4Hz,2H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝542.4[M+H]+.
实施例365:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-4-羟基-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与制备例3相同的方法，使实施例364的化合物反应，获得实施例365的化合物(6.1mg，收率24.27％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.66-12.16(m,1H),9.50(br s,1H),7.62(t,J＝6.8Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.48-7.35(m,3H),7.32-7.26(m,1H),6.21(s,1H),5.71(br t,J＝6.0Hz,1H),5.37(quin,J＝7.2Hz,1H),3.91(dt,J＝5.2,14.2Hz,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝452.3[M+H]+.
实施例366:4-环丙基-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：4-环丙基-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸的合成
将中间体AL(300mg,703.74μmol)、环丙基硼酸(120.90mg,1.41mmol)、Pd(OAc)2(23.70mg,105.56μmol)、K3PO4(746.90mg,3.52mmol)和P(Cy)3(59.20mg，211.12μmol，68.44μL)混合物的甲苯(4mL)和H2O(0.5mL)溶液，用N2置换3次，然后将混合物在N2气氛、100℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。弃去合并的有机层，并用1N HCl水溶液将水层调节至pH＝3-4，用EtOAc(30mL×3)萃取。有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品。4-环丙基-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(晶体，200mg，79.31％收率)为黄色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。MS(ESI)m/z＝304.9[M+H]+.
步骤2：4-环丙基-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1- (2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-氧代哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例76的步骤2相同的方法得到实施例366的化合物(6mg，收率11.83％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝6.8Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.72(br s,1H),5.33(quin,J＝7.2Hz,1H),3.91(brt,J＝14.4Hz,2H),3.83(s,3H),1.98-1.90(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.04-0.94(m,2H),0.93-0.88(m,1H),0.87-0.80(m,1H)；MS(ESI)m/z＝506.4[M+H]+.
实施例367和实施例368
使用基于制备例38得到的与所需化合物的各结构相对应的起始原料和中间体，按照与实施例366相同的方法制备下表所示的化合物。
【表25】
实施例369:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：三丁基-(3-甲基三唑-4-基)锡烷的合成
将1-甲基三唑(3g，36.10mmol)的THF(30mL)溶液冷却至-78℃，然后滴加n-BuLi(2.5M，899.66μL)，并将混合物在-78℃下搅拌2小时，滴加三丁基(氯)锡烷(16.94g，52.04mmol，14mL)，然后将所得混合物在N2气氛、-78℃下搅拌1小时。在0℃下向反应混合物中缓慢滴加H2O，并用EtOAc(70mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50×2mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，获得三丁基-(3-甲基三唑-4-基)锡烷的粗产物(17.35g，34.97mmol，96.85％产率)，其为浅黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.58(br s,1H),4.06-4.00(m,3H),1.50-1.44(m,4H),1.28(br d,J＝7.2Hz,8H),1.19-1.12(m,6H),0.87-0.82(m,9H).
步骤2：1-(3-溴苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将(3-溴苯基)硼酸(15.64g,77.86mmol)、6-氧代-1H-哒嗪-3-羧酸甲酯(10g,64.88mmol)、Cu(OAc)2(3.54g,19.46mmol)和Py(33.36g，421.74mmol，34.04mL)混合物的乙腈(200mL)溶液用O2置换3次，然后在O2气氛、80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入蒸馏水(100mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，用硅胶柱层析(100％ DCM)纯化，得到白色固体1-(3-溴苯基)-6-氧代哒嗪-3-羧酸甲酯(17.5g，51.96mmol，收率80.09％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.83(t,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝10.0Hz,1H),3.87(s,3H).LC/MS(ESI)m/z＝310.8[M+H]+
步骤3：1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代哒嗪-3-羧酸的合成
向中间体K-8(8.05g，26.04mmol)的甲苯(100mL)溶液中，加入三丁基-(3-甲基三唑-4-基)锡烷(14.54g，39.06mmol)、TEA(2.64g，26.04mmol，3.62mL)和Pd(PPh3)2Cl2(1.83g，2.60mmol)。将混合物用N2置换3次，然后在N2气氛、100℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(200mL)中并用EtOAc(100mL×4)萃取。用盐水(50mL×3)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱层析(8％MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(2.96g，9.75mmol，产率37.45％)，其为黄色油状物。LC/MS(ESI)m/z＝298.0[M+H]+
步骤4：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基三唑-4-基) 苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
向1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸(2.96g，9.96mmol)和中间体C(2.40g，9.96mmol)的DMF(40mL)溶液中，添加EDCI(2.86g，14.94mmol)、DIEA(3.86g，29.87mmol，5.20mL)和HOBt(2.02g，14.94mmol)。将混合物用N2置换3次，然后在N2气氛、15℃下搅拌15小时。将反应混合物倒入蒸馏水(100mL)中并用EtOAc(50mL×6)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×5)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得呈黄色油状的粗产物。将产物通过硅胶柱层析(75％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到实施例369的化合物(1.02g，21.19％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.75-7.68(m,2H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(br d,J＝13.2Hz,2H),6.70(s,1H),5.56(s,2H),5.04(quin,J＝7.2Hz,1H),4.12(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H).LC/MS(ESI)m/z＝484.4[M+H]+.
实施例370:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
使用中间体E，以与实施例369相同的方式制得实施例370的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.76-7.71(m,2H),7.64(br t,J＝7.2Hz,1H),7.44(br t,J＝6.8Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),5.72(t,J＝6.0Hz,1H),5.41(br t,J＝7.6Hz,1H),4.14(s,3H),3.91(dt,J＝5.6,14.0Hz,2H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:499.4[M+H]+.
实施例371:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-氟-5-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪- 3-羧酸甲酯的合成
使用三丁基锡烷基衍生物作为中间体，相应改变实施例318步骤2中的试剂和溶剂，制得1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯。
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-氟-5-(3-甲基三 唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例76相同的方法得到实施例371的化合物(4.9mg，9.50μmol，收率9.98％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-7.92(m,3H),7.85(td,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.66(t,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝10.0Hz,1H),6.78(brd,J＝12.4Hz,2H),6.69(s,1H),5.54(s,2H),5.03(br t,J＝7.2Hz,1H),4.11(s,3H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝502.4[M+H]+.
实施例372:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-[2-氟-5-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例371相同的方法，通过用中间体E代替中间体C，得到实施例372的化合物(12.2mg，20.26％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.05(br d,J＝8.0Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.95(d,J＝10.0Hz,1H),7.89-7.79(m,1H),7.71-7.57(m,2H),7.43(br t,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.19(m,2H),5.71(t,J＝6.4Hz,1H),5.40(quin,J＝7.2Hz,1H),4.13(s,3H),3.91(dt,J＝6.4,14.3Hz,2H),1.46(br d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝517.4[M+H]+).
实施例373:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(5-甲基四唑-1-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-[3-(5-甲基四唑-1-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
将中间体K-4(200mg，696.21μmol)、NaN3(400mg，6.15mmol)和SiCl4(354.85mg，2.09mmol，239.77uL)混合物的无水乙腈(4mL)溶液，在20℃下搅拌16小时，然后在90℃下再搅拌30小时。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到残留物。用NaOH水溶液将水层调节至pH＝11，然后添加NaClO(10mL)。通过硅胶柱层析(57％ EtOAc的PE溶液)纯化产物，得到1-[3-(5-甲基四唑-1-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-羧酸甲酯(120mg，30.62％产率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z＝312.9[M+H]+.
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-氟-5-(3-甲基三 唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例76相同的方法制得实施例373的化合物(9.6mg，12.27％收率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.15-8.08(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.86-7.78(m,2H),7.20(d,J＝10.0Hz,1H),6.80(br d,J＝12.0Hz,2H),6.70(s,1H),5.55(s,2H),5.04(br t,J＝7.6Hz,1H),2.61(s,3H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝485.1[M+H]+.
实施例374:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(5-甲基四唑-1-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
使用基于制备例7的与所需化合物的结构相对应的起始原料，按照与实施例373中相同的方法，获得实施例374的化合物(23.7mg，53.11％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.01-7.93(m,2H),7.86-7.77(m,3H),6.76(s,2H),6.69(s,1H),6.58(d,J＝9.6Hz,1H),5.55(s,2H),5.02(brt,J＝7.2Hz,1H),2.61(s,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝484.4[M+H]+.
实施例375:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(二氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例89的步骤3和4相同的方法，使中间体AJ与中间体DA反应，得到实施例375化合物(11.9mg，30.97％产率)其为白色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.88(brd,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝10.0Hz,1H),7.68(br t,J＝7.2Hz,1H),7.62-7.54(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.81(s,1H),6.68-6.65(m,2H),6.57(s,1H),5.36(s,2H),5.00(quin,J＝7.2Hz,1H),1.41(br d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝403.1[M+H]+.
实施例376:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-异噁唑-3-基苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例76相同的方法得到实施例376的化合物(7.9mg，收率12.40％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(d,J＝1.6Hz,1H),8.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(t,J＝1.6Hz,1H),8.01(td,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),6.70(s,1H),5.54(s,2H),5.04(quin,J＝7.2Hz,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝470.3[M+H]+.
实施例377:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(5-甲基三唑-1-基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺
步骤1：1-(3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的合成
按照与实施例21的步骤1相同的方法，获得化合物1-(3-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
步骤2和3:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(5-甲基三唑-1- 基)苯基]-6-氧代-吡啶-3-甲酰胺的合成
按照与实施例76类似的方法，获得实施例377化合物(7.7mg，11.82％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),7.84(t,J＝1.6Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.75-7.70(m,2H),6.76(s,2H),6.69(s,1H),6.57(d,J＝9.6Hz,1H),5.54(s,2H),5.02(quin,J＝7.2Hz,1H),2.38(s,3H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝483.4[M+H]+.
实施例378:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(5-甲基三唑-1-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例377相同的方式，在步骤1中使用6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯代替6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，获得实施例378化合物(11.1mg，22.75％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(t,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.86(m,2H),7.82-7.76(m,1H),7.76-7.68(m,2H),7.19(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(brd,J＝11.2Hz,2H),6.70(s,1H),5.54(s,2H),5.04(quin,J＝7.2Hz,1H),2.38(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝484.4[M+H]+.
实施例379:4-氨基-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例76类似的方法，获得实施例379的化合物(7.8mg，7.12％5步收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.65(m,3H),7.33-7.45(m,3H),7.19-7.30(m,3H),5.78(s,2H),5.36(q,J＝7.2Hz,1H),3.91(t,J＝14.4Hz,2H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝451.1[M+H]+.
实施例380:[2-[3-[(1R)-1-[[4-乙酰氨基-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-羰基]氨基]乙基]-2-氟苯基]-2,2-二氟-乙基]乙酸酯
将实施例379的化合物(76mg，168.74μmol)在Ac2O(5mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc(10mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物。通过prep-HPLC纯化产物(柱：Phenomenex C1875*30mm*3μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:37％-67％，10min)。减压浓缩所需的馏分，冻干去除剩余溶剂，得到实施例380化合物(5.7mg，产率6.19％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.37(s,1H),9.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.67(td,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.55-7.62(m,1H),7.39-7.52(m,3H),7.30-7.36(m,1H),5.42(q,J＝7.2Hz,1H),4.61-4.76(m,2H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝535.3[M+H]+.
实施例381:4-氨基-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例379相同的方法，用中间体C代替中间体E，得到实施例381的化合物(12.8mg，18.13％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.62(m,2H),7.32-7.41(m,2H),7.25(s,2H),6.77(d,J＝11.2Hz,2H),6.70(s,1H),5.79(s,1H),5.56(s,2H),4.94-5.04(m,1H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.49(m,1H)；MS(ESI)m/z＝436.3[M+H]+.
实施例382:4-乙酰氨基-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1和2:4-氨基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙 基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例379相同的方法，用中间体B代替中间体E，获得4-氨基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺((36mg，13.46％产率)，其为白色固体。
步骤3：4-乙酰氨基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙 基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
将4-氨基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(36mg,77.36μmol)的Ac2O(3mL)溶液在120℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到4-乙酰氨基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(粗品，45mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z＝343.2[M+H]+.
步骤4：4-乙酰氨基-N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯 基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
将4-乙酰氨基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(45mg，88.69μmol)、Fe(49.53mg，886.89μmol)和NH4Cl(47.44mg，886.89μmol)混合物的EtOH(2.5mL)和H2O(0.5mL)溶液在80℃下搅拌2小时。过滤后得到滤液，滤液经减压浓缩后得到粗产品。通过prep-HPLC纯化残留物(柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:30％-60％，14min)。减压浓缩所需的馏分，冻干去除剩余溶剂，得到实施例382化合物(6.2mg，两步产率20.73％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.47(s,1H),9.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.51-7.69(m,2H),7.35-7.49(m,2H),6.79(d,J＝15.6Hz,2H),6.71(s,1H),5.57(s,2H),5.05(t,J＝7.2Hz,1H),2.18(s,3H),1.44(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝478.2[M+H]+.
实施例383:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-4-(甲基氨基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1和2:N-[3-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-1- (2-氟苯基)-6-氧代哒嗪-4-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成
按照与实施例76相同的方法，得到N-[3-[[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酰基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代哒嗪-4-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(139mg，收率65.62％)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z＝364.1[M+H]+.
步骤3：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-4-(甲基氨 基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例79步骤5相同的方法，得到实施例383的化合物(21.3mg，2步收率18.00％)其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-8.10(m,1H),7.59(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.48-7.55(m,1H),7.32-7.41(m,2H),6.77(d,J＝11.6Hz,2H),6.69(s,1H),5.64(s,1H),5.55(s,2H),4.98(q,J＝7.2Hz,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝450.2[M+H]+).
实施例384:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-4-(甲基磺酰氨基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：1-(2-氟苯基)-4-(甲基磺酰氨基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯 基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
在0℃下，向通过实施例382的步骤2制得的4-氨基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(35mg,75.21μmol)和TEA(76.11mg，752.11μmol)混合物的DCM(3mL)溶液中，加入MsCl(86.16mg，752.11μmol)，并将混合物在15℃下搅拌2小时。在0℃下加入甲磺酰氯(129.23mg，1.13mmol)和DMAP(2.76mg，22.56μmol)后，将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(2-氟苯基)-4-(甲基磺酰氨基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-三氟甲基)苯基]乙基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺(粗品，44mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z＝544.2[M+H]+.
步骤2：N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-4-(甲基磺 酰氨基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺的合成
按照与实施例382的步骤4相同的方法获得实施例384的化合物(4.3mg，10.02％两步收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.15-8.24(m,1H),7.52(s,2H),7.32-7.44(m,2H),6.81-7.30(m,3H),6.78(s,1H),6.70(s,1H),5.56(s,2H),4.98(s,1H),3.18(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝514.3[M+H]+.
实施例385:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲基噻唑-5-基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例76相同的方法制得实施例385的化合物(8.4mg，收率15.03％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.66(s,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.27(d,J＝9.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.83(s,1H),6.72(s,1H),5.57(s,2H),5.17-5.06(m,1H),2.66(s,3H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝424.3[M+H]+
实施例386-实施例388
使用根据制备例7制得的与所需化合物的各结构相对应的起始原料，按照与实施例385相同的方法制备下表的化合物。
【表26】
实施例389:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[4-氟-3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例76的步骤2类似的方法制备实施例389的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.96-7.87(m,2H),7.63(t,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(br d,J＝11.2Hz,2H),6.70(s,1H),5.55(s,2H),5.11-4.95(m,1H),4.04(s,3H),1.45(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝502.3[M+H]+.
实施例390:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-[4-氟-3-(3-甲基三唑-4)-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
按照与实施例389相同的方法，使用中间体E，制备实施例390的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.99(d,J＝8.0Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.96(ddd,J＝2.8,4.8,8.8Hz,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),5.71(br t,J＝6.0Hz,1H),5.41(quin,J＝7.2Hz,1H),4.06(s,3H),3.91(dt,J＝5.2,14.4Hz,2H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝517.4[M+H]+.
实施例391:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-氟-5-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
使用中间体U-2，按照与实施例389相同的方式制备实施例391的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.88(t,J＝1.6Hz,1H),7.84(td,J＝2.0,9.6Hz,1H),7.68(td,J＝2.0,9.6Hz,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(br d,J＝12.0Hz,2H),6.71(s,1H),5.54(s,2H),5.09-5.02(m,1H),4.14(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝502.4[M+H]+.
实施例392:N-[(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
使用中间体U-3和中间体C，按照与实施例76相同的方法，制备实施例392的化合物。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4):δ＝9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(t,J＝2.4Hz,1H),8.05-8.02(m，2H)，7.21(d，J＝9.6Hz，1H)，6.90(br d，J＝6.0Hz，2H)， 6.81(s，1H)，5.15(q，J＝7.2Hz1H),4.19(s,3H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝485.4[M+H]+
实施例393:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-6-氧代-1-[3-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]苯基]哒嗪-3-甲酰胺
使用中间体U-4和中间体E，按照与实施例21的步骤2和3相同的方法，制备实施例373的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝10.0Hz,1H),7.85(dt,J＝2.4,4.8Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.68-7.60(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),5.72(t,J＝6.4Hz,1H),5.41(t,J＝7.6Hz,1H),4.04-3.79(m,2H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z＝502.4[M+H]+.
实施例394:N-[(1S)-1-[4-氨基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
使用中间体AU-1，与实施例76的步骤2同样的方法，得到实施例394的化合物(11.5mg、收率8.2％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.37-7.27(m,2H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝9.6Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),5.17-5.06(m,1H),4.48(s,2H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(EI)m/z:422.2[M+H]+.
实施例395:N-[(1R)-1-[4-氨基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
使用中间体AU-2，按照与实施例76的步骤2相同的方法，获得实施例395的化合物(6.27mg，17.9％产率)，其为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.6Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.12(d,J＝9.6Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.44(s,2H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(EI)m/z:422.2[M+H]+.
实施例396:N-[(1R)-1-[2-[5-氟-2-(甲基氨基甲基)苯基]噻唑-5-基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
使用由实施例76的步骤1获得的1-(2-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸和中间体AA-1，按照与实施例132相同的方法，获得实施例396化合物(7.49mg，58％产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54(s,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.63-7.56(m,1H),7.55-7.45(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.36-7.31(m,2H),7.21-7.12(m,2H),5.65-5.52(m,1H),4.14(s,2H),2.63(s,3H),1.76(d,J＝7.2Hz,3H)；MS(EI)m/z:482.1[M+H]+.
实施例397:N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-氧代-哒嗪-3-甲酰胺
使用实施例370的化合物，按照与实施例242相同的方法制备实施例397的化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(br d,J＝8.0Hz,1H),8.03-7.91(m,2H),7.91-7.86(m,1H),7.83(dt,J＝2.0,4.4Hz,1H),7.71(d,J＝4.8Hz,2H),7.63(br t,J＝7.2Hz,1H),7.44(brt,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),5.43-5.33(m,1H),4.12(s,3H),3.94(s,2H),3.31(s,3H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:513.4[M+H]+.
实施例398:(R)-1-(2,4-二氟苯基)-N-(1-(5-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩基-2-基)乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺
使用实施例352步骤5得到的产物和(2-甲酰基苯基)硼酸，按照与实施例265和266相同的方法制备实施例398的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝10.0Hz,1H),7.76(dt,J＝6.4,8.4Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.36-7.24(m,4H),7.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.12(d,J＝3.6Hz,1H),7.01(d,J＝3.6Hz,1H),5.41(quin,J＝7.6Hz,1H),3.67(s,2H),2.26(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI)m/z:481.4[M+H]+
实施例399-实施例415
按照与实施例398类似的方法制备下表中的化合物。
【表27】
【实验例】
实验例1:SOS催化的核苷酸交换试验
通过对KRASG12D进行SOS1介导的GTP负载定量，来测量SOS1活性。使用抗GST铽(Cisbio，法国)作为供体和荧光GTP类似物(EDA-GTP-DY-647P1，[DY-647P1标记的2'/3'-O-(2-氨基乙基-氨基甲酰基)鸟苷-5'-三磷酸(Jena bioscience，德国)])作为受体，通过HTRF(均相时间分辨荧光)检测负载GTP的KRASG12D。
检测缓冲液由10mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、0.05％ BSA组分V pH 7.0(Sigma)和0.0025％(v/v)Igepal(Sigma)组成。将等量的GST-KRASG12D(100nM)和抗GST-铽(2nM；Cisbio，法国)加入检测缓冲液中，在冰上培养10分钟，制备KRASG12D工作液。将等量的HIS-SOS1cat(160nM；Cytoskeleton，美国)和EDA-GTP-DY-647P1(200nM；Jena bioscience，德国)加入检测缓冲液中，制备SOS1cat工作液。通过添加等体积的EDA-GTP-DY-647P1和检测缓冲液，制备对照溶液用作标准对照，以排除与GEF无关的GTP负载和背景信号。为了诱导反应，在每个孔中注入5uL SOS1cat工作溶液或对照溶液。在含有SOS1cat工作溶液的孔中加入5uL从128pM到10μM不同浓度的化合物，并在室温下孵育10分钟，使其与SOS1结合。
每孔加入10uL KRASG12D溶液，在室温下振荡孵育30分钟。使用Thermo Varioskan(激发波长334nm，发射波长665nm)测量HTRF。使用Graphad Prism分析每种抑制剂的IC50。
基于以下标准评价，评估通过上述方法测量的实施例化合物的SOS1抑制活性，结果示于表28和29中。
如下表28和29所示，本文的实施例化合物表现出优异的SOS1抑制活性。
实验例2:KRAS G12C::SOS1蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)抑制试验
使用CISBIO的KRAS G12C/SOS1结合试剂盒(64KRASG12PEH，CISBIO，法国)，按照生产商提供的检测方法检测SOS1和KRASG12C之间的蛋白质-蛋白质相互作用。简言之，抑制剂样品的最大浓度设定为3μM，抑制剂样品按1/3稀释7次，共制备出8种浓度的样品。在HTRF(均相时间分辨荧光)专用的96孔低体积白板(66PL96005，CISBIO，法国)中，将按照每种浓度制备的2μL抑制剂样品、5μL Tag1标记的KRASG12C蛋白和GTP(用制造商提供的稀释液稀释)的混合溶液，以及5μL Tag2标记的SOS1蛋白混合，并加入8μL抗Tag1 KRASG12C XL665(HTRF受体)标记的稀释溶液、和5μL Tag2标记的SOS1蛋白混合，并加入8μL抗Tag1 KRASG12CXL665(HTRF受体)标记的抗体和抗Tag2 SOS1铽穴状(HTRF供体)标记的抗体按相同比例混合的稀释溶液，室温培养2小时。然后，使用Thermo Varioskan多功能平板信号检测器测量抗体产生的HTRF信号，根据665nm和620nm发射信号的比值计算结果值，如下图所示。
结果值＝104X665nm信号/620nm信号
使用Graphad Prism 9.0软件用三次重复的结果值分析每种抑制剂的IC50值。
基于以下标准评价，评估通过上述方法测量的实施例化合物的SOS1抑制活性，结果示于表28和29中。
NA＝未测试
如下表28所示，本文的实施例化合物表现出优异的SOS1抑制活性。
表28
实验例2:KRASG12C::SOS1蛋白-蛋白相互作用(PPI)抑制试验
使用CISBIO的KRAS G12C/SOS1结合试剂盒(64KRASG12PEH，CISBIO，法国)，按照生产商提供的检测方法检测SOS1和KRASG12C之间的蛋白质-蛋白质相互作用。简言之，抑制剂样品的最大浓度设定为3μM，抑制剂样品按1/3稀释7倍，共制备出8种浓度的样品。在HTRF(均相时间分辨荧光)专用的96孔低体积白板(66PL96005，CISBIO，法国)中，将按照每种浓度制备的2μL抑制剂样品、5μL Tag1标记的KRASG12C蛋白和GTP(用制造商提供的稀释液稀释)的混合溶液，以及5μL Tag2标记的SOS1蛋白混合，并加入8μL抗Tag1 KRASG12C XL665(HTRF受体)标记的稀释溶液、和5μL Tag2标记的SOS1蛋白混合，并加入8μL抗Tag1 KRASG12CXL665(HTRF受体)标记的抗体和抗Tag2 SOS1铽穴状(HTRF供体)标记的抗体按相同比例混合的稀释溶液，室温培养2小时。然后，使用Thermo Varioskan多功能平板信号检测器测量抗体产生的HTRF信号，根据665nm和620nm发射信号的比值计算结果值，如下图所示。
结果值＝104X 665nm信号/620nm信号
使用Graphad Prism 9.0软件用三次重复的结果值分析每种抑制剂的IC50值。
基于以下标准评估通过上述方法测量的实施例化合物对SOS1和KRASG12C相互作用的抑制程度，结果如表29所示。
NA＝不适用
【表29】

Claims (48)

1.如下式I化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:
[式I]
其中，
是单键或双键；
Z1是N或CH；
当Z1是N时，则Z2和Z3都是CHR1并且是单键，或者Z2和Z3都是CR1并且是双键；
当Z1是CH时，则Z2是N或CR1，Z3是CR1，并且是双键；或者
当Z1是N，Z2和Z3都是CR1，并且是双键时，则两个R1可以任选地与它们所连接的碳原子相互连接在一起，形成噻吩或吡咯环；
每个R1独立地选自H、卤素、CN、OH、NRbRc、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、(C6-C10芳基)-(C1-C6烷基)氧基-和C6-C10芳氨基组成的组；
R'和R”各自独立地是H或C1-C3烷基，或者R'和R”可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C4环烷基，并且所述C1-C3烷基和C3-C4环烷基可以任选被至少一个卤素、OH、CN、C1-C3烷氧基或NRbRc取代；
A是Cy1或Cy1-Y-Cy2；
Y是O、S或连接键；
Cy1是C6-C10芳基或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；
Cy1可以任选被1至3个R2a取代；
R2a选自H、卤素、OH、CN、氧代、SF5、NRbRc、-Si(C1-3烷基)3、-SO2Rb、-C(O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基和组成的组；
R21是H、卤素、OH、NRbRc、C1-C6烷氧基或C1-C6酰氧基，R22和R23各自独立地是H、卤素或C1-C2烷基；
Cy2是C6-C10芳基、与C3-C6环烷基稠合的苯基或含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基；
Cy2可以任选被1至3个R2b取代；
R2b选自H、卤素、OH、CN、氧代、NRbRc；C1-C6烷基；被卤素、CN、OH、NRbRc或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选被1至3个氧原子和/或氮原子中断的C1-C6烷基；和被羟基-(C1-C6烷基)氨基-取代的C1-C6烷基；
B是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、被NRbRc、-(CH2)o-Cy3或-(CH2)o-Cy3-W-Cy4取代的C1-C6烷基；
W是NH、C(O)或连接键；
o是0或1的整数；
Cy3选自C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或部分不饱和杂环烷基、桥连双环C5-10环烷基、C6-C10芳基、与含有1个选自N、O和S的杂原子的5或6元环状基团稠合的苯基和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
Cy3可以任选被1至3个R3a取代；
R3a选自H、卤素、OH、CN、氧代、C1-C6烷基；被卤素、OH、CN或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基氨基、C1-C6羟烷基氨基、(C3-C6环烷基)羰基氨基、-NRbRc、-NRbCORc、-NRbC(O)ORc、-SO2Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-NRbSO2Rc和-CONRb1Rc1组成的组；
Cy4选自含有1或2个选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的4-10元杂环烷基、C6-C10芳基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元单环杂芳基；
Cy4可以任选被1至3个R3b取代；
R3b是H、氘、卤素、OH、CN、氧代、NRbRc、C1-C6烷基、被氘取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Rb和Rc各自独立地是H或C1-C6烷基；和
Rb1和Rc1中的一个是H或C1-C6烷基，并且Rb1和Rc1中的另一个是H、C1-C6烷基、被NRbRc取代的C1-C6烷基或被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，在上式I中，
选自 组成的组，其中所述R1彼此相同或不同。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，在上式I中，
是其中所述R1彼此相同或不同。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，各R1独立地选自H、F、Br、Cl、I、CN、OH、OCH3、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、苯氧基、苄氧基或苯基氨基组成的组。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，在同一环上取代的两个R1中一个是H，另一个不是H。
6.根据权利要求4所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，在同一环上取代的两个R1均是H。
7.根据权利要求2所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，在上式I中，
是
8.根据权利要求1所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R’和R”各自是H或C1-C3烷基，和R’和R”可以任选与它们所连接的碳原子一起形成C3-C4环烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
是和R”'是甲基或乙基。
10.根据权利要求9所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物是如下式IA所示的化合物：
[式IA]
其中A、Z1、Z2、Z3和B如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求1所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，A是Cy1。
12.根据权利要求11所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy1是C6-C10芳基或含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，A是Cy1，并且Cy1是苯基、萘基、噻吩基或吡啶基。
14.根据权利要求11所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy1具有任选被1至3个R2a取代的下列环结构中的任一种：
15.根据权利要求11所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy1可以任选被1至3个R2a取代，每个R2a独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、SF5、-Si(CH3)3、CH3SO2-、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、NH2、CH3NH2-、(CH3)2N-、甲氧基、乙氧基、OCF3、OCHF2、OCH2F、环丙基、环丁基、环戊基、
16.根据权利要求1所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，A是Cy1-Y-Cy2。
17.根据权利要求16所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Cy1是C6-C10芳基或含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元杂芳基；
Y是O或连接键；和
Cy2是C6-C10芳基、与C3-C5环烷基稠合的苯基或含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元杂芳基。
18.根据权利要求17所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Cy1是苯基，和Cy2是苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基或2-氧代-1，2-二氢吡啶基，或
Cy1是噻唑基、噻吩基或吡唑基，和Cy2是苯基、2,3-二氢茚基或双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基。
19.根据权利要求17所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y是连接键。
20.根据权利要求16至19任一项所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy1-Y-Cy2具有任选被R2a和R2b取代的下列环结构中的任一种:
21.根据权利要求16所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Cy1任选被一个R2a取代，其中R2a选自H、卤素、OH、CN、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基组成的组；和
Cy2任选被1至3个R2b取代，其中R2b选自H、卤素、OH、CN、氧代、NRbRc；C1-C6烷基；被卤素、CN、OH、NRbRc或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；任选被1至3个氧原子和/或氮原子中断的C1-C6烷基；和被羟基-(C1-C6烷基)氨基-取代的C1-C6烷基组成的组。
22.根据权利要求21所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2a是H。
23.根据权利要求21所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2a是H；和
每个R2b独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、氧代、氨基、CH3NH-、(CH3)2N-、(CH3)2NCH2-甲基、乙基、氰基甲基、羟甲基、氨基甲基、CH3NHCH2-、C2H5NHCH2-或HOC2H4NHCH2-组成的组。
24.根据权利要求1所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I中的A选自以下结构：
25.根据权利要求1所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，B可以是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基或被NRbRc取代的C1-C6烷基。
26.根据权利要求1所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，B是-(CH2)o-Cy3，和o是0或1。
27.根据权利要求26所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy3选自C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含有1个N、O或S的6元饱和或部分不饱和的杂环烷基、桥连双环C5-8环烷基、C6-C10芳基、与含有1个N、O或S的5元杂环烷基稠合的苯基、以及含有1或2个选自N或S的杂原子的5或6元杂芳基，和含有1至3个N的9或10元双环杂芳基组成的组。
28.根据权利要求27所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy3是C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、噻吩基、1,1-二氧噻吩基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、C6-10芳基、苯硫基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢异苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基或苯并三唑基。
29.根据权利要求26所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy3具有任选被1至3个R3a取代的下列环结构中的任一种：
30.根据权利要求26所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3a选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、氧代、甲基、乙基、氨基、CH3NH-、(CH3)2NH-、1,1,1-三氟丙-2-基氨基、CH3CONH-、(CH3CO)(CH3)N-、CH3OCONH-、环丙基羰基氨基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟基丙-2-基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、OCHF2、OCF3、CH3SO2-、CH3CO-、CH3SO2NH-、-COOH、-COOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CON(CH3)2、-CONHC2H4OCH3和-CONHC2H4N(CH3)2组成的组。
31.根据权利要求1所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，B是-(CH2)o-Cy3-W-Cy4，和o是0。
32.根据权利要求31所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Cy3是C6-C10芳基或含有1或2个选自N或S的杂原子的5或6元杂芳基；
W是NH、C(O)或连接键；和
Cy4选自含有1或2个选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的4-7元杂环烷基、C6-C10芳基和含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy3是C6-C10芳基，Cy4是含有1或2个选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的4-7元杂环烷基，W是NH或C(O)。
34.根据权利要求32所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，W是连接键。
35.根据权利要求32所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Cy3是苯基或吡啶基；和
Cy4是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑烷基、2-氧代-咪唑烷基、哌嗪基、2-氧代-哌嗪基、六氢嘧啶基、2-氧代-六氢嘧啶基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或2-氧代-吡啶基。
36.根据权利要求31所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy3-Y-Cy4具有任选被R3a和R3b取代的下列环结构中的任一种：
37.根据权利要求31所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Cy3可以任选被一个或两个R3a取代，其中R3a是H、卤素、OH或CN；和
Cy4可以任选被1至3个R3b取代，其中R3b是H、氘、卤素、OH、CN、氧代、C1-C6烷基、被氘取代的C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R3a是H或F；和
R3b选自H、F、氧代、甲基、乙基、CHF2和CD3。
39.根据权利要求31所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，B是以下结构中的任一种：
H、CH3、
40.根据权利要求1所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
41.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或药学上可接受的盐作为活性成分。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于预防或治疗SOS1介导的疾病。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其特征在于，所述SOS1介导的疾病是癌症或RAS疾病。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症选自胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆道癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤组成的组。
45.根据权利要求43所述的药物组合物，其特征在于，所述RAS疾病选自1型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1)、努南综合征(Noonan Syndrome)、豹皮综合征、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(Capillary Malformation-Arteriovenous MalformationSyndrome，CM-AVM)、科斯特洛综合征(Costello Syndrome)、CFC综合征(Cardio-Facio-Cutaneous Syndrome)、雷耶式综合征(Legius Syndrome)和遗传性牙龈纤维瘤病(Hereditary gingival fibromatosis)。
46.一种预防或治疗SOS1介导的疾病的方法，包括向受试者施用根据权利要求1至40中任一项所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求1到40中任一项所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于预防或治疗SOS1介导的疾病的用途。
48.根据权利要求1到40中任一项所述的化合物、或其溶剂合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗SOS1介导的疾病的药物中的用途。
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