[go: up one dir, main page]

WO2025070749A1 - 脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤 - Google Patents

脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2025070749A1
WO2025070749A1 PCT/JP2024/034720 JP2024034720W WO2025070749A1 WO 2025070749 A1 WO2025070749 A1 WO 2025070749A1 JP 2024034720 W JP2024034720 W JP 2024034720W WO 2025070749 A1 WO2025070749 A1 WO 2025070749A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
set forth
sequence set
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2024/034720
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
淳 佐々木
智 金子
靖行 茂木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of WO2025070749A1 publication Critical patent/WO2025070749A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for symptoms associated with diseases caused by spinal cord or brain damage, which contains an RGMa inhibitor.
  • spasticity can also be caused by various central nervous system disorders in the spinal cord and brain, including multiple sclerosis, spinocerebellar degeneration, HTLV-I-associated myelopathy (HAM), myelopathy, stroke, brain tumor, cerebral palsy, and hypoxic encephalopathy. It has been reported that there are more than 80,000 cases of severe spasticity in Japan due to sequelae of head trauma, spinal cord injury, cerebral palsy, and multiple sclerosis (Non-Patent Document 1), but the exact prevalence of spasticity in Japan is unknown.
  • Non-Patent Documents 2 and 3 According to overseas reports, approximately 70% of patients with spinal cord injury develop spasticity (Non-Patent Documents 2 and 3), which affects rehabilitation and quality of life. It has also been reported that 30-90% of patients with multiple sclerosis develop spasticity (Non-Patent Document 4).
  • Positive symptoms include increased muscle tone, enhanced tendon reflexes, spread of stretch reflexes to other muscles, spasticity such as clonus, spastic dystonia, pathological synkinesis and simultaneous contraction, and enhanced flexor reflexes.
  • Negative symptoms include paralysis and muscle weakness, and movements are less dexterous and require effort.
  • Non-Patent Document 5 Although all positive symptoms of upper motor neuron syndrome are often called spasticity, Lance's definition (Non-Patent Document 5) is narrower, and spasticity is considered to be a positive symptom of upper motor neuron syndrome and a movement disorder characterized by a speed-dependent increase in tonic stretch reflex (muscle tone) accompanied by enhanced tendon reflexes. Spasticity is complicated and has a wide variety of symptoms depending on the underlying disease and the site of injury. One notable complication is spastic paralysis, but there are quite a few cases in which the degree of spasticity and paralysis do not parallel each other, suggesting that there is a difference in the neural mechanisms underlying the expression of both symptoms (Non-Patent Document 6).
  • Non-Patent Documents 7 and 8 it has been reported that the severity of the injury does not coincide with the degree of spasticity in patients with spinal cord injury and in animal models. In addition, it takes a certain amount of time for spasticity to occur after the cause arises, and it has been reported that the reason for this may be the emergence of some kind of neural plasticity or reorganization (Non-Patent Document 9), and the detailed pathophysiology of spasticity has not yet been elucidated.
  • Non-Patent Document 10 The treatment of spasticity is based on physical therapy, and for severe spasticity, muscle relaxants, block therapy, and intrathecal baclofen therapy are considered (Non-Patent Document 10). Specifically, for spastic muscles, exercise therapy using manual or equipment such as an orthodontic table, physical therapy using cold, heat, low-frequency electrical stimulation, vibration stimulation, and orthotic therapy are performed (Non-Patent Document 11). In severe cases, drug therapy with muscle relaxant effect may be used. Tizanidine, eperisone, baclofen, diazepam, gabapentin, dantrolene sodium, etc.
  • Non-Patent Document 12 Non-Patent Document 13
  • ITB intrathecal baclofen therapy
  • a continuous infusion pump that allows continuous administration is experimentally administered into the spinal cavity, and pump implantation is performed only if the pump is effective.
  • existing treatment methods are not necessarily satisfactory as treatments for spasticity, and there is a strong need for better drugs to treat spasticity in order to improve quality of life (QOL) by reducing the burden on patients and their caregivers.
  • Neurogenic bladder which causes dysuria, is a bladder dysfunction caused by a neurological disease, including nerve damage to the spinal cord, and lower urinary tract symptoms are observed.
  • Lower urinary tract function is divided into urine storage and voiding, each of which is classified into bladder function and urethral function, and is regulated by a coordinated action. That is, during urine storage, the intravesical pressure is kept low, the urethra is always closed, and the urethral closure pressure is maintained higher than the intravesical pressure. On the other hand, during urination, urination can be started voluntarily, and the urethra opens with the contraction of the bladder, allowing urine to be discharged.
  • Dysuria is caused by decreased contractility of the detrusor smooth muscle of the bladder and increased urethral resistance, and is accompanied by symptoms such as decreased urine volume, splitting of the urine stream, intermittent urine stream, delayed urination, abdominal straining, and terminal dribbling.
  • anticholinergic drugs, cholinergic agonists, and ⁇ 1-adrenergic receptor antagonists are drugs that are applicable to neurogenic bladder in Japan.
  • anticholinergic drugs require higher doses than usual to improve neurogenic bladder, and side effects are a problem.
  • ⁇ 1-adrenergic receptor antagonists and cholinergic agonists have not been clearly shown to be effective in randomized trials, and there is concern about serious adverse events such as cholinergic crisis.
  • Non-Patent Document 17 Non-Patent Document 18
  • RGM (repulsive guidance molecule) is a membrane protein that was initially identified as an axon guidance molecule in the visual system (Non-Patent Document 19).
  • the RGM family includes three members called RGMa, RGMb, and RGMc (Non-Patent Document 20), and it is known that at least RGMa and RGMb act in the same signal transduction mechanism (Non-Patent Document 21).
  • RGMc plays an important role in iron metabolism.
  • Patent Document 1 discloses an axon regeneration promoter containing an anti-RGM neutralizing antibody as an active ingredient.
  • RGMa is believed to be an inhibitor of axonal regeneration after central nervous system injury, because it is re-expressed after central nervous system injury in adult humans and rats, and RGMa inhibition enhances axonal growth and promotes functional recovery after spinal cord injury in rats (Non-Patent Document 23).
  • Specific antibodies that neutralize RGMa are described, for example, in Patent Document 2 (e.g., 5F9, 8D1), Patent Document 3 (e.g., AE12-1, AE12-1Y), and Patent Document 4 (e.g., r116A3, r70E4, r116A3C, rH116A3).
  • Patent Document 2 e.g., 5F9, 8D1
  • Patent Document 3 e.g., AE12-1, AE12-1Y
  • Patent Document 4 e.g., r116A3, r70E4, r116A3C, rH116A3
  • the objective of the present invention is to provide an effective drug for the associated symptoms of diseases caused by spinal cord or brain damage.
  • RGMa inhibitors in particular anti-RGMa neutralizing antibodies, can be expected to have therapeutic or preventive effects against accompanying symptoms associated with diseases caused by spinal cord or brain damage, such as spinal cord injury and HTLV (Human T-lymphotropic Virus)-1-associated myelopathy, which are caused by spinal cord or brain damage or inflammation, and thus completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • a preventive or therapeutic agent for spasticity comprising an RGMa inhibitor as an active ingredient.
  • the agent according to any one of 1 to 4 above, wherein the RGMa inhibitor is an anti-RGMa neutralizing antibody.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is a humanized antibody. 7.
  • anti-RGMa neutralizing antibody is an antibody that recognizes an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, and SEQ ID NO: 39.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is one of the following (a) to (l): (a) an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:5, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:6, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:7, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:8, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:9, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:10; (b) an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is the following (a) or (f): (a) an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:5, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:6, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:7, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:8, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:9, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:10; (f) an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35,
  • a method for preventing or treating spasticity comprising administering to a mammal in need of treatment an effective amount of an RGMa inhibitor. 11. The method for prevention or treatment according to 10 above, wherein the RGMa inhibitor is an anti-RGMa neutralizing antibody. 12. Use of an RGMa inhibitor for the manufacture of an agent for the prevention or treatment of spasticity. 13. The use according to 12 above, wherein the RGMa inhibitor is an anti-RGMa neutralizing antibody.
  • a preventive or therapeutic agent for spasticity and neurogenic bladder comprising an RGMa inhibitor as an active ingredient.
  • the preventive or therapeutic agent according to 14 wherein the spasticity and neurogenic bladder are associated with a disease caused by a spinal cord or brain disorder.
  • the spasticity and neurogenic bladder are spasticity and neurogenic bladder associated with spinal cord injury.
  • the spasticity and neurogenic bladder are spasticity and neurogenic bladder associated with HTLV-1-associated myelopathy.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is a humanized antibody.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is an antibody that recognizes an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, and SEQ ID NO: 39. 21.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is one of the following (a) to (l): (a) an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:5, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:6, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:7, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:8, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:9, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:10; (b) an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is one of the following (a) or (f): (a) an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:5, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:6, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:7, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:8, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:9, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:10; (f) an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:
  • a method for preventing or treating spasticity and neurogenic bladder comprising administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of an RGMa inhibitor.
  • a preventive or therapeutic agent for neurogenic bladder comprising an RGMa inhibitor as an active ingredient.
  • the neurogenic bladder is associated with a disease caused by a spinal cord or brain disorder.
  • the neurogenic bladder is neurogenic bladder associated with spinal cord injury.
  • the neurogenic bladder is neurogenic bladder associated with HTLV-1-associated myelopathy.
  • the RGMa inhibitor is an anti-RGMa neutralizing antibody.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is a humanized antibody. 33.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is selected from the group consisting of the following (a): (a) The agent described in any one of 31 or 32, which is an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, an LCDR2 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, and an LCDR3 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8, an HCDR2 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 9, and an HCDR3 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 10. 34.
  • a method for preventing or treating neurogenic bladder comprising administering to a mammal in need of treatment an effective amount of an RGMa inhibitor.
  • an RGMa inhibitor is useful as a prophylactic or therapeutic agent for symptoms associated with spinal cord or brain disorders, such as spinal cord or brain damage or inflammation-induced diseases, including spasticity or neurogenic bladder.
  • RGMa inhibitors particularly anti-RGMa neutralizing antibodies, are useful as agents for preventing or treating spasticity and/or neurogenic bladder.
  • FIG. 1 shows the ameliorative effect of repeated administration of an anti-RGMa neutralizing antibody containing the amino acid sequence of (a) (sequence numbers 5 to 10) (specifically, Unasnemab) on swimming stress-induced spasticity in a rat spinal cord contusion model, as determined by an analysis of the incidence of spasticity.
  • FIG. 2 is a table showing the ameliorative effect of repeated administration of an anti-RGMa neutralizing antibody (specifically, Unasnemab) containing the amino acid sequence of (a) (sequence numbers 5 to 10) on swimming stress-induced spasticity in a rat spinal cord contusion model, based on an analysis of the proportion of individuals expressing severe spasticity.
  • Figure 3 shows the ameliorative effect of repeated administration of an anti-RGMa neutralizing antibody (specifically, Elezanumab) containing the amino acid sequence of (f) (sequence numbers 29, 30, 35, and 32 to 34) on swimming stress-induced spasticity in a rat spinal cord contusion model, as determined by an analysis of the frequency of spasticity.
  • Figure 4 is a table showing the ameliorative effect of repeated administration of an anti-RGMa neutralizing antibody (specifically, Elezanumab) containing the amino acid sequence of (f) (sequence numbers 29, 30, 35, and 32 to 34) on swimming stress-induced spasticity in a rat spinal cord contusion model, based on an analysis of the proportion of individuals expressing severe spasticity.
  • Figure 5 shows the ameliorative effect of repeated administration of an anti-RGMa neutralizing antibody containing the amino acid sequence of (a) (sequence numbers: 5 to 10) (specifically, Unasnemab) on dysuria in a rat spinal cord contusion model, as shown by the cumulative number of days during which spontaneous urination was achieved.
  • FIG. 6 is a table showing the ameliorative effect of repeated administration of an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a) (sequence numbers: 5 to 10) (specifically, unasnemab) on dysuria in a rat spinal cord contusion model, based on an analysis of the total number of days during which spontaneous urination was achieved.
  • FIG. 7 shows the ameliorative effect of repeated administration of an anti-RGMa neutralizing antibody containing the amino acid sequence of (f) (sequence numbers 29, 30, 35, and 32 to 34) (specifically, Elezanumab) on dysuria in a rat spinal cord contusion model, as shown by the cumulative number of days during which spontaneous urination was achieved.
  • FIG. 8 is a table showing the ameliorative effect of repeated administration of an anti-RGMa neutralizing antibody containing the amino acid sequence of (f) (sequence numbers: 29, 30, 35, and 32 to 34) (specifically, Elezanumab) on dysuria in a rat spinal cord contusion model, based on an analysis of the total number of days during which spontaneous urination was achieved.
  • FIG. 9 is a graph showing the distribution of MAS in both legs (2 limbs) at baseline, 4 weeks, 12 weeks, and 24 weeks in the unasnemab group and placebo group.
  • neutralization refers to the ability to bind to a target of interest and inhibit any of the functions of that target.
  • an RGMa inhibitor is a substance that inhibits the biological activity of RGMa as a result of binding to RGMa.
  • an epitope includes a polypeptide determinant capable of specific binding to an immunoglobulin or T-cell receptor.
  • an epitope includes a chemically active surface grouping of a molecule (e.g., amino acids, sugar side chains, phosphoryl or sulfonyl) and in certain embodiments may have specific three-dimensional structural characteristics and/or specific charge characteristics.
  • An epitope is the region of an antigen that is bound by an antibody.
  • isolated in reference to an isolated RGMa inhibitor (e.g., an antibody, etc.) means that it has been identified and separated and/or recovered from components in the natural state. Impurities in the natural state are substances that may interfere with the diagnostic or therapeutic use of the antibody, including enzymes, hormones, and other proteinaceous or non-proteinaceous solutes.
  • an RGMa inhibitor purified by at least one purification step can be referred to as an "isolated RGMa inhibitor.”
  • an antibody broadly refers to an immunoglobulin (Ig) molecule consisting of four polypeptide chains, two heavy chains (H chains) and two light chains (L chains), which substantially retain the epitope-binding property of an Ig molecule.
  • Ig immunoglobulin
  • human antibodies refers to an antibody in which both the light chain and the heavy chain are derived from human immunoglobulin.
  • human antibodies include IgG (including IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4) having a ⁇ heavy chain, IgM having a ⁇ heavy chain, IgA (including IgA1 and IgA2) having an ⁇ heavy chain, IgD having a ⁇ heavy chain, or IgE having an ⁇ heavy chain.
  • the light chain includes either a ⁇ chain or a ⁇ chain.
  • a humanized antibody refers to an antibody that is composed of a variable region consisting of a complementarity determining region of an antibody derived from a non-human animal and a framework region derived from a human antibody, and a constant region derived from a human antibody.
  • a chimeric antibody refers to an antibody in which the light chain, the heavy chain, or both, are composed of a variable region of non-human origin and a constant region of human origin.
  • a monospecific antibody is an antibody having a single antigen specificity and a single independent antigen recognition site.
  • a monospecific antibody that recognizes RGMa may be referred to as an RGMa monospecific antibody in the present specification.
  • a multispecific antibody refers to an antibody that has two or more independent antigen recognition sites having two or more different antigen specificities, and examples of such an antibody include a bispecific antibody having two antigen specificities and a trispecific antibody having three antigen specificities.
  • Complementarity determining region refers to the region of the variable region of an immunoglobulin molecule that forms an antigen binding site, also called hypervariable region, and refers to the part in which the amino acid sequence varies greatly from one immunoglobulin molecule to another.
  • the CDRs of an immunoglobulin molecule are determined according to the Kabat numbering system (Kabat et al., 1987 and 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA). In this specification, CDR sequences defined according to the Kabat numbering system are used unless otherwise stated. In addition, the CDR sequences of SEQ ID NOs: 5 to 15 are defined according to the numbering system of IMGT (Lefranc M. -P., Immunology Today 18,509 (1997); Lefranc M.
  • An effective amount refers to the amount of a prophylactic or therapeutic agent sufficient to reduce or ameliorate the severity and/or duration of a disorder or one or more symptoms thereof, prevent the progression of a disorder, reverse a disorder, prevent the recurrence, occurrence, onset or progression of one or more symptoms associated with a disorder, detect a disorder, or enhance or improve one or more prophylactic or therapeutic effects of another treatment (e.g., a prophylactic or therapeutic agent).
  • Percent (%) identity of an amino acid sequence of a candidate polypeptide sequence such as a variable region, with respect to an amino acid sequence of a reference polypeptide sequence is defined as the percentage of amino acid residues in the candidate sequence that are identical to the amino acid residues of a particular reference polypeptide sequence, after aligning the sequences, introducing gaps, if necessary, to obtain the maximum percent identity, and not considering any conservative substitutions as part of the sequence identity. Alignment for purposes of determining percent identity can be achieved by a variety of methods within the skill of the art, such as using publicly available computer software, such as BLAST, BLAST-2, ALIGN, or Megalign (DNASTAR) software.
  • percent identity values are obtained by using the sequence comparison computer program BLAST in pairwise alignments.
  • percent identity of a given amino acid sequence A with a given amino acid sequence B is calculated as follows: 100 times the fraction X/Y, where X is the number of amino acid residues scored as identical by a program alignment of A and B in the sequence alignment program BLAST, and Y is the total number of amino acid residues in B.
  • Conservative substitution means replacing an amino acid residue with another chemically similar amino acid residue without substantially altering the activity of the peptide.
  • a hydrophobic residue may be replaced with another hydrophobic residue
  • a polar residue may be replaced with another polar residue with the same charge, etc.
  • Examples of functionally similar amino acids that can be substituted in this way include non-polar (hydrophobic) amino acids such as alanine, valine, isoleucine, leucine, proline, tryptophan, phenylalanine, and methionine.
  • Polar (neutral) amino acids include glycine, serine, threonine, tyrosine, glutamine, asparagine, and cysteine.
  • Positively charged (basic) amino acids include arginine, histidine, and lysine.
  • Negatively charged (acidic) amino acids include aspartic acid and glutamic acid.
  • Treatment includes any treatment of a disease in a subject, preferably a mammal, especially a human, including arresting the progression of diseases and conditions, eliminating, curing, reducing or alleviating such diseases and conditions.
  • prevention includes preventing or suppressing the onset of the above-mentioned disease in a subject to be treated, preferably a mammal, particularly a human. Furthermore, “prevention” in the present invention also includes “prevention of recurrence” which prevents the recurrence of the above-mentioned disease which repeats remission and recurrence in a subject to be treated, preferably a mammal, particularly a human.
  • the present invention provides a novel use of an RGMa inhibitor, particularly an anti-RGMa neutralizing antibody, as a preventive or therapeutic agent for spinal cord or brain disorders, for example, associated symptoms associated with diseases caused by spinal cord or brain damage or inflammation.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating associated symptoms associated with spinal cord or brain disorders, for example diseases caused by spinal cord or brain damage or inflammation, comprising the step of administering to a mammal in need of treatment an effective amount of a prophylactic or therapeutic agent comprising an RGMa inhibitor, in particular an anti-RGMa neutralizing antibody.
  • the RGMa inhibitor of the present invention may be any substance that acts on RGMa itself and inhibits or attenuates the activity of RGMa (hereinafter, in this specification, may be simply referred to as "RGMa activity").
  • RGMa activity a substance that binds to RGMa and directly inhibits (attenuates) RGMa activity, or that inhibits the binding of RGMa to a receptor and indirectly inhibits (attenuates) RGMa activity (e.g., the compounds and antibodies described below) is referred to as the RGMa inhibitor of the present invention.
  • the RGMa inhibitor of the present invention may be a substance that suppresses the expression of RGMa, and for example, substances that inhibit the expression of RGMa and inhibit (attenuate) RGMa activity (e.g., the nucleic acid molecules described below) are also included in the RGMa inhibitor of the present invention.
  • RGMa has been identified as a neurite outgrowth inhibitor protein in the central nervous system, and human RGMa protein is biosynthesized as a precursor protein consisting of 450 amino acids as shown in SEQ ID NO: 1.
  • the signal peptide Met1-Pro47 (referring to the peptide from the first methionine residue from the N-terminus to the 47th proline residue, hereafter referred to as such) present at the N-terminus is removed, and the peptide bond between Asp168 and Pro169 is cleaved to generate the N-terminal domain, and further the C-terminal peptide Ala425-Cys450 of the fragment C-terminal to Pro169 is removed, and a GPI anchor is added to the C-terminal carboxyl group of Ala424, which has become the C-terminus, to generate the C-terminal domain.
  • Human RGMa protein is expressed on the cell membrane via a GPI anchor as a mature protein in which the N-terminal domain (Cys48-Asp168) and the C-terminal domain (Pro169-Ala424) are linked by a disulfide bond.
  • RGMa may be derived from any animal, but is preferably human RGMa.
  • the precursor protein of human RGMa consists of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 in the sequence listing.
  • the precursor protein of mouse RGMa consists of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 in the sequence listing, and the precursor protein of rat RGMa consists of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 in the sequence listing, but since the C-terminal peptide is removed, the mature proteins have the same amino acid sequence.
  • the RGMa gene includes, but is not limited to, the human RGMa gene having the base sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • the base sequences of RGM genes derived from various organisms can be easily obtained from known databases (GenBank, etc.).
  • RGMa inhibitors of the present invention include low molecular weight compounds, anti-RGMa neutralizing antibodies, functionally modified antibodies thereof, conjugated antibodies thereof, or antigen-binding fragments thereof, as well as RGMa nucleic acid molecules such as siRNA (short interfering RNA), shRNA (short hairpin RNA), or antisense oligonucleotides.
  • RGMa nucleic acid molecules such as siRNA (short interfering RNA), shRNA (short hairpin RNA), or antisense oligonucleotides.
  • anti-RGMa neutralizing antibodies preferred are anti-RGMa neutralizing antibodies, functionally modified antibodies thereof, conjugated antibodies thereof, and antigen-binding fragments thereof, more preferred are anti-RGMa neutralizing antibodies or antigen-binding fragments thereof, with anti-RGMa neutralizing antibodies being particularly preferred.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody may be any antibody that binds to RGMa and neutralizes RGMa activity, and may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. In the present invention, a monoclonal antibody is preferred.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention may be an RGMa monospecific antibody or a multispecific antibody that recognizes multiple RGMa and other antigens, but is preferably an RGMa monospecific antibody.
  • Specific epitopes in human RGMa are preferably one or more of SEQ ID NO:16 (amino acid numbers 47-69 of SEQ ID NO:1), SEQ ID NO:36 (amino acid numbers 298-311 of SEQ ID NO:1), SEQ ID NO:37 (amino acid numbers 322-335 of SEQ ID NO:1), SEQ ID NO:38 (amino acid numbers 349-359 of SEQ ID NO:1), and SEQ ID NO:39 (amino acid numbers 367-377 of SEQ ID NO:1), more preferably a combination of SEQ ID NO:36 and 37, and particularly preferably a combination of SEQ ID NO:36, 37, and 39.
  • SEQ ID NO:16 amino acid numbers 47-69 of SEQ ID NO:1
  • SEQ ID NO:36 amino acid numbers 298-311 of SEQ ID NO:1
  • SEQ ID NO:37 amino acid numbers 322-335 of SEQ ID NO:1
  • SEQ ID NO:38 amino acid numbers 349-359 of
  • the anti-RGMa neutralizing antibodies of the present invention include polyclonal and monoclonal antibodies obtained by immunizing a mammal such as a mouse with an antigen, the RGMa protein or a partial fragment thereof (for example, the epitope fragment described above), chimeric and humanized antibodies produced using recombinant gene technology, and human antibodies produced using transgenic animals producing human antibodies.
  • a mammal such as a mouse
  • an antigen for example, the epitope fragment described above
  • chimeric and humanized antibodies produced using recombinant gene technology for example, the epitope fragment described above
  • human antibodies produced using transgenic animals producing human antibodies transgenic animals producing human antibodies.
  • anti-RGMa neutralizing antibodies of the present invention include the following antibodies (a) to (l), each of which can be produced using the methods described in Patent Documents 2 to 4.
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 20, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 21, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22;
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 27, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28;
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34
  • the anti-RGMa neutralizing antibody further includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34
  • the anti-RGMa neutralizing antibody further includes an antibody having an epitope of SEQ ID NO: 16
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 40, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34
  • the anti-RGMa neutralizing antibody further includes an antibody having an epitope of SEQ ID NO: 16
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34
  • the anti-RGMa neutralizing antibody further includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34
  • the anti-RGMa neutralizing antibody further includes an antibody having an epitope of SEQ ID NO: 16
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 43, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34
  • the anti-RGMa neutralizing antibody further includes an antibody having an epitope of SEQ ID NO: 16
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 44, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34 (the anti-RGMa neutralizing antibody further includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope); and SEQ ID NO: 29: TGTSSSVGDSIYVS SEQ ID NO: 30: DVTKRPS SEQ ID NO:44: ISYAGTDTL SEQ ID NO: 32: SHGIS SEQ ID NO: 33: WISPYSGNTNYAQKLQG SEQ ID NO: 34
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising an LCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:29, an LCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:30, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:45, and a heavy chain variable region comprising an HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:32, an HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:33, and an HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:34
  • the anti-RGMa neutralizing antibody further includes an antibody having SEQ ID NO:16 as an epitope
  • examples of the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention include the antibodies described in WO2016/175236, WO2009/106356, and WO2013/112922, and the antibodies described in these publications are also included in the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention.
  • examples of the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention include antibodies selected from the following (a') to (i').
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 46 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 47;
  • SEQ ID NO: 46 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYFCQQLNTLPWTFGGGTKVEME
  • SEQ ID NO: 47 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFSDAWMDWVRQAPGKGLEWVAEIRSKANNHATYYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNSLRTEDTALYYCTRRDGAYWGKGTTVTVSS
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 48 and a heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 49 (hereinafter, the antibody is also referred to as Unasnemab);
  • SEQ ID NO:48 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYFCQQLNTLPWTFGGGTKVEMERTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
  • SEQ ID NO:49 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFSDAWMDWVRQAPGKGLEWVAEIRSKANNHATYYAESVKGRFTISRD
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 50 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 51;
  • SEQ ID NO:50 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGLYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 52 and a heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 53;
  • SEQ ID NO:52 DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGLYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
  • SEQ ID NO:53 DVKLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITTSYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGTNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLRLNSVTTEDTA
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 54 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 55;
  • SEQ ID NO:54 DVVLTQTPVSLSVTLGDQASMSCRSSQSLEYSDGYTFLEWFLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFIGSGSGTDFTLKISRVEDLGVYYCFQATHDPLTFGSGTKLEIKR
  • SEQ ID NO:55 EVQLVESGGGLVQPGSSLKLSCVASGFTFSNYGMNWIRQAPKKGLEWIGMIYYDSSEKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRSEDTAIYYCAKGTTPDYWGQGVMVTVSS
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 56 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 57;
  • SEQ ID NO:56 DIQMTQSPASLSASLEEIVTITCQASQDIDNYLAWYHQKPGKSPRLLIYGATNLADGVPSRFSGSRSGTQFSLKINRLQIEDLGIYYCLQGYIPPRTFGGGTKLELKR
  • SEQ ID NO:57 EVQLQQSGPELVKPGTSVKMSCKTSGYTFTSYVMHWVKQKPGQGLEWIGYIIPYNDNTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARRNEYYGSSFFDYWGQGTTLTVSS
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region (lambda chain) comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 58 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 59;
  • an anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 60 and a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 59; and SEQ ID NO: 60: QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSSVGDSIYVSWYQQHPGKAPKLMLYDVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCYSYAGTDTLFGGGTKVTVL SEQ ID NO:59: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHGISWVRQAPGQGLDWMGWISPYSGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR VGSGPYYYMDVWGQGTLVTVSS
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a light chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61 and a heavy chain comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 62 (hereinafter, this antibody is also referred to as Elezanumab).
  • SEQ ID NO: 61 QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSSVGDSIYVSWYQQHPGKAPKLMLYDVTKRPSGVPDRFSGSSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCYSYAGTDTLFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 62: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHGISWVRQAPGQGLDWMGWISPYSGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVGSGPYYYMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV
  • the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention can be produced by a commonly used existing production method.
  • the antigen may be used for immunization as is, or may be used as a complex with a carrier protein.
  • Condensing agents such as glutaraldehyde, carbodiimide, and maleimide active ester can be used to prepare the complex of the antigen and carrier protein.
  • carrier proteins include bovine serum albumin, thyroglobulin, hemocyanin, and KLH.
  • Mammals to be immunized include mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, goats, horses, and cows, and inoculation methods include subcutaneous, intramuscular, or intraperitoneal administration.
  • the vaccine may be administered by mixing with complete or incomplete Freund's adjuvant, and is usually administered once every 2 to 5 weeks.
  • Antibody-producing cells obtained from the spleen or lymph nodes of immunized animals are fused with myeloma cells and isolated as hybridomas. Myeloma cells derived from mammals, such as mice, rats, and humans, are used.
  • Polyclonal antibodies can be obtained, for example, by immunizing a mammal as described above with the antigen, optionally together with Freund's adjuvant, and from the serum obtained from the immunized animal.
  • monoclonal antibodies can be obtained as follows. That is, the above-mentioned antigen is used as an immunogen, and the immunogen, together with Freund's adjuvant as necessary, is injected subcutaneously, intramuscularly, intravenously, into the footpad, or intraperitoneally into the above-mentioned mammal once or several times, or is implanted therein, to immunize the mammal. Usually, immunization is performed once to four times at intervals of about 1 to 14 days from the first immunization, and antibody-producing cells are obtained from the immunized mammal about 1 to 5 days after the final immunization.
  • Monoclonal antibodies can be obtained using methods well known to those skilled in the art (e.g., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987); Antibodies: A Laboratory Manual, Ed. Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory (1988)).
  • Hybridomas that secrete monoclonal antibodies can be prepared according to the method of Köhler and Milstein et al. (Nature, 256, 495, 1975) or a modification method similar thereto. That is, they are prepared by cell fusion of antibody-producing cells contained in the spleen, etc. obtained from an immunized mammal, with myeloma cells from a mammal, preferably a mouse, rat or human, that are not capable of producing autoantibodies.
  • Myeloma cells that can be used for cell fusion include, for example, mouse-derived myeloma P3/X63-AG8.653 (653), P3/NSI/1-Ag4-1 (NS-1), P3/X63-Ag8. U1 (P3U1), SP2/0-Ag14 (Sp2/O, Sp2), PAI, F0, or BW5147, rat-derived myeloma 210RCY3-Ag. 2.3, human-derived myeloma U-266AR1, GM1500-6TG-A1-2, UC729-6, CEM-AGR, D1R11, or CEM-T15.
  • fusion promoters include polyethylene glycol
  • cell fusion can usually be achieved by using polyethylene glycol (average molecular weight 1000-4000) at a concentration of about 20-50%, at a temperature of 20-40°C, preferably 30-37°C, with the ratio of antibody-producing cells to myeloma cells usually being about 1:1-10:1, and reacting for about 1-10 minutes.
  • Hybridoma clones that produce monoclonal antibodies can be screened by culturing the hybridomas, for example, in a microtiter plate and measuring the reactivity of the culture supernatant in the wells to the immunogen by an immunochemical method such as ELISA.
  • Hybridoma selection and breeding are usually performed in animal cell medium containing 10-20% fetal bovine serum with the addition of HAT (hypoxanthine, aminopterin, thymidine).
  • Monoclonal antibodies can be produced from hybridomas by culturing the hybridomas in vitro or by growing them in vivo, such as in ascites of a mammal, such as a mouse or rat, and isolating the antibodies from the resulting culture supernatant or from the ascites of the mammal.
  • the nutrient medium may be a known nutrient medium or a nutrient medium prepared from a basal medium.
  • Basic media include, for example, low-calcium media such as Ham'F12 medium, MCDB153 medium, or low-calcium MEM medium, and high-calcium media such as MCDB104 medium, MEM medium, D-MEM medium, RPMI1640 medium, ASF104 medium, or RD medium.
  • the basic media may contain, for example, serum, hormones, cytokines, and/or various inorganic or organic substances.
  • Isolation and purification of monoclonal antibodies can be performed by subjecting the above-mentioned culture supernatant or ascites to saturated ammonium sulfate, euglobulin precipitation method, caproic acid method, caprylic acid method, ion exchange chromatography (DEAE or DE52, etc.), affinity column chromatography such as anti-immunoglobulin column or protein A column, etc.
  • purification of monoclonal antibodies can be achieved by using known methods for purifying immunoglobulins, for example, ammonium sulfate fractionation method, PEG fractionation method, ethanol fractionation method, use of an anion exchanger, and affinity chromatography using RGMa protein, etc.
  • Monoclonal antibodies can also be obtained by the phage display method.
  • phages selected from any phage antibody library are screened using the target immunogen, and phages with the desired binding affinity to the immunogen are selected.
  • the antibody-corresponding sequence contained in the phage is isolated or sequenced, and an expression vector containing a nucleic acid molecule encoding an antibody or antigen-binding domain is constructed based on the isolated sequence or the sequence information determined.
  • a cell line transfected with such an expression vector is cultured to produce a monoclonal antibody.
  • human antibody library as the phage antibody library, human antibodies with the desired binding affinity can be generated.
  • the nucleic acid molecule encoding the anti-RGMa neutralizing antibody or its antigen-binding fragment of the present invention can be obtained, for example, by the following method. First, total RNA is prepared from cells such as hybridomas using a commercially available RNA extraction kit, and cDNA is synthesized by reverse transcriptase using random primers or the like. Next, cDNA encoding the antibody is amplified by PCR using oligonucleotides of sequences conserved in the variable regions of known human antibody heavy chain genes and light chain genes as primers. The sequence encoding the constant region can be obtained by amplifying a known sequence by PCR.
  • the base sequence of the DNA can be determined by a conventional method, such as by incorporating it into a plasmid for sequencing.
  • DNA encoding the monoclonal antibody of the present invention can be obtained by chemically synthesizing the sequence of the variable region or a portion thereof and linking it to a sequence containing the constant region.
  • the nucleic acid molecule may encode all of the heavy and light chain constant and variable regions, or may encode only the heavy and light chain variable regions.
  • the base sequences of the heavy and light chain constant regions are preferably those described in Nucleic Acids Research vol.14, p1779, 1986, The Journal of Biological Chemistry vol.257, p1516, 1982, and Cell vol.22, p197, 1980.
  • the functionally modified anti-RGMa neutralizing antibody is prepared by the following method. For example, when the present anti-RGMa neutralizing antibody is produced using CHO cells in which the ⁇ 1,6-fucosyltransferase (FUT8) gene has been disrupted as a host cell, an antibody with a reduced fucose content in the sugar chain and enhanced cell killing function is obtained, and when the antibody is produced using CHO cells in which the FUT8 gene has been introduced as a host cell, an antibody with a reduced cell killing function is obtained (WO 2005/035586, WO 2002/31140, WO 00/61739).
  • FUT8 ⁇ 1,6-fucosyltransferase
  • the complement activation function can be regulated by modifying the amino acid residues in the Fc region (U.S. Patent No. 6,737,056, U.S. Patent No. 7,297,775, U.S. Patent No. 7,317,091). Furthermore, the half-life in blood can be extended by using a mutant Fc region that enhances the binding to FcRn, one of the Fc receptors (Hashiguchi Shuhei et al., Seikagaku, 2010, Vol. 82(8), p. 710). These functionally modified antibodies can be produced by genetic engineering.
  • the half-life in blood can be extended by using a mutant Fc region that enhances the binding to FcRn, one of the Fc receptors (Hashiguchi Shuhei et al., Seikagaku, 2010, Vol. 82(8), p. 710).
  • These functionally modified antibodies can be produced by genetic engineering.
  • a modified molecule of the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention is a conjugate antibody.
  • the conjugate antibody include a conjugate antibody obtained by chemically or genetically binding a functional molecule other than the anti-RGMa neutralizing antibody of the present application, such as a non-peptide polymer such as polyethylene glycol (PEG), a radioactive substance, a toxin, a low molecular weight compound, a cytokine, a growth factor (TGF- ⁇ , NGF, Neurotrophin, etc.), albumin, an enzyme, or another antibody, to the anti-RGMa neutralizing antibody.
  • PEG polyethylene glycol
  • the PEG When PEG is attached as a functional molecule, the PEG can have a molecular weight of, but not limited to, 2,000 to 100,000 Da, more preferably 10,000 to 50,000 Da, and can be either linear or branched. PEG can be attached to the N-terminal amino group of an amino acid in an anti-RGMa neutralizing antibody, for example, by using an NHS active group.
  • radioactive substance When a radioactive substance is used as the functional molecule, 131 I, 125 I, 90 Y, 64 Cu, 99 Tc, 77 Lu, 211 At, etc. are used.
  • the radioactive substance can be directly bound to the anti-RGMa neutralizing antibody by the chloramine T method or the like.
  • bacterial toxins e.g., diphtheria toxin
  • plant toxins e.g., ricin
  • low molecular weight toxins e.g., geldanamycin
  • maytansinoids calicheamicin, etc.
  • examples include daunomycin, doxorubicin, metronexate, mitomycin, neocarzinostatin, vindesine, and fluorescent dyes such as FITC.
  • luciferase e.g., firefly luciferase and bacterial luciferase; U.S. Pat. No. 4,737,456
  • malate dehydrogenase urease, peroxidase (e.g., horseradish peroxidase (HRPO)), alkaline phosphatase, ⁇ -galactosidase, glucoamylase, lysozyme, saccharide oxidase (e.g., glucose oxidase, galactose oxidase, and glucose-6-phosphate dehydrogenase), heterocyclic oxidase (e.g., uricase and xanthine oxidase), lactoperoxidase, microperoxidase, etc.
  • HRPO horseradish peroxidase
  • alkaline phosphatase e.g., ⁇ -galactosidase
  • glucoamylase
  • Linkers used to chemically bind toxins, small molecules, or enzymes include divalent radicals (e.g., alkylene, arylene, heteroarylene), linkers represented by -( CR2 ) nO ( CR2 ) n- (R is any substituent, n is a positive integer), repeating units of alkoxy (e.g., polyethyleneoxy, PEG, polymethyleneoxy, etc.) and alkylamino (e.g., polyethyleneamino, Jeffamine (trademark)), as well as diacid esters and amides (including succinate, succinamide, diglycolate, malonate, caproamide, etc.).
  • divalent radicals e.g., alkylene, arylene, heteroarylene
  • alkoxy e.g., polyethyleneoxy, PEG, polymethyleneoxy
  • an "antigen-binding fragment" of an antibody means a partial region of an antibody as described above that has antigen-binding ability, and specifically includes F(ab') 2 , Fab', Fab, Fv (variable fragment of antibody), disulfide-linked Fv, single-chain antibody (scFv), and polymers thereof.
  • antigen-binding fragments include conjugate fragments to which functional molecules other than the anti-RGMa neutralizing antibody of the present application are chemically or genetically bound, such as non-peptide polymers such as polyethylene glycol (PEG), radioactive substances, toxins, low molecular weight compounds, cytokines, growth factors (TGF- ⁇ , NGF, Neurotrophin, etc.), albumin, enzymes, and other antibodies.
  • non-peptide polymers such as polyethylene glycol (PEG), radioactive substances, toxins, low molecular weight compounds, cytokines, growth factors (TGF- ⁇ , NGF, Neurotrophin, etc.), albumin, enzymes, and other antibodies.
  • F(ab') 2 " and "Fab” refer to antibody fragments produced by treating immunoglobulin with protease such as pepsin or papain, and digesting the antibody fragments before and after the disulfide bond between the two heavy chains in the hinge region.
  • protease such as pepsin or papain
  • IgG is treated with papain, it is cleaved upstream of the disulfide bond between the two heavy chains in the hinge region to produce two homologous antibody fragments in which a light chain consisting of VL (light chain variable region) and CL (light chain constant region) and a heavy chain fragment consisting of VH (heavy chain variable region) and CH ⁇ 1 ( ⁇ 1 region in the heavy chain constant region) are linked by a disulfide bond at the C-terminal region.
  • VL light chain variable region
  • CL light chain constant region
  • VH heavy chain variable region
  • CH ⁇ 1 ⁇ 1 region in the heavy chain constant region
  • Each of these two homologous antibody fragments is called Fab.
  • IgG When IgG is treated with pepsin, it is cleaved downstream of the disulfide bond between the two heavy chains in the hinge region to produce an antibody fragment that is slightly larger than the one in which the two Fabs are linked by the hinge region. This antibody fragment is called F(ab') 2 .
  • a preferred embodiment of the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention is a chimeric antibody.
  • An example of a "chimeric antibody” is a chimeric antibody whose variable region is derived from the immunoglobulin of a non-human animal (mouse, rat, hamster, chicken, etc.) and whose constant region is derived from human immunoglobulin.
  • a chimeric antibody can be produced by immunizing a mouse with an antigen, cutting out a variable region that binds to the antigen from the gene of the mouse monoclonal antibody, and combining it with an antibody constant region derived from human bone marrow.
  • the constant region derived from human immunoglobulin has a unique amino acid sequence depending on the isotype, such as IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA (IgA1, IgA2), IgD, and IgE, but the constant region of the recombinant chimeric antibody of the present invention may be the constant region of human immunoglobulin belonging to any isotype. Preferably, it is the constant region of human IgG.
  • An expression vector can be produced using the gene of the chimeric antibody produced in this way.
  • a host cell is transformed with the expression vector to obtain a transformed cell producing a chimeric antibody, and the transformed cell is cultured to obtain the desired chimeric antibody from the culture supernatant.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention is a humanized antibody.
  • the "humanized antibody” of the present invention is an antibody in which only the DNA sequence of the antigen-binding site (CDR; complementarity determining region) of a non-human animal antibody such as a mouse is grafted onto a human antibody gene (CDR grafting). For example, it can be prepared by referring to the methods described in JP-A-4-506458 and JP-A-2912618.
  • a humanized antibody characterized in that a part or all of its CDRs are CDRs derived from a monoclonal antibody of a non-human mammal (mouse, rat, hamster, etc.), the framework region of its variable region is a framework region of the variable region derived from human immunoglobulin, and the constant region is a constant region derived from human immunoglobulin.
  • the humanized antibody of the present invention can be produced, for example, as follows. However, it goes without saying that the production method is not limited to this.
  • recombinant humanized antibodies derived from mouse monoclonal antibodies can be produced by genetic engineering with reference to JP-A-4-506458 and JP-A-62-296890. That is, DNA of the mouse heavy chain CDR portion and DNA of the mouse light chain CDR portion are isolated from a hybridoma that produces a mouse monoclonal antibody, and the entire region of the human heavy chain gene other than the human heavy chain CDR and the entire region of the human light chain gene other than the human light chain CDR are isolated from the human immunoglobulin gene.
  • the human heavy chain gene with the isolated mouse heavy chain CDR DNA transplanted is introduced into an appropriate expression vector so that it can be expressed, and similarly, the human light chain gene with the mouse light chain CDR DNA transplanted is introduced into another appropriate expression vector so that it can be expressed.
  • the human heavy chain and light chain genes with mouse CDRs transplanted can be introduced into the same expression vector so that they can be expressed.
  • a humanized antibody-producing transformed cell is obtained by transforming a host cell with the expression vector prepared in this way, and the desired humanized antibody is obtained from the culture supernatant by culturing the transformed cell.
  • a human antibody is an antibody in which all regions, including the heavy chain variable region, heavy chain constant region, and light chain variable region, light chain constant region, constituting an immunoglobulin, are immunoglobulins derived from a gene encoding human immunoglobulin, and can be produced by introducing a human antibody gene into a mouse.
  • a transgenic animal produced by incorporating at least a human immunoglobulin gene into a gene locus of a mammal other than a human, such as a mouse can be produced in the same manner as the above-mentioned method for producing a polyclonal antibody or a monoclonal antibody by immunizing the animal with an antigen.
  • transgenic mice producing human antibodies can be prepared according to the methods described in Nature Genetics, Vol. 7, p. 13-21, 1994; Nature Genetics, Vol. 15, p. 146-156, 1997; Published Japanese Translation of PCT International Publication No. H4-504365; Published Japanese Translation of PCT International Publication No. H7-509137; International Publication WO94/25585; Nature, Vol. 368, p. 856-859, 1994; and Published Japanese Translation of PCT International Publication No. H6-500233. More specifically, examples of such mice include HuMab (registered trademark) mice (Medarex, Princeton NJ), KM mice (Kirin Pharma Company, Japan), and KM (FC ⁇ RIIb-KO) mice.
  • anti-RGMa neutralizing antibodies of the present invention include those having a CDR containing a specific amino acid sequence in the heavy chain variable region and a CDR containing a specific amino acid sequence in the light chain variable region (preferably the anti-RGMa neutralizing antibodies (a) to (l) and (a') to (i') above).
  • the amino acid sequence of the anti-RGMa neutralizing antibody may include substitution, deletion, addition or insertion of one or several amino acids (1 to 20, 1 to 10 or 1 to 5, preferably 1 or 2). Such substitution, deletion or addition may be introduced into the CDR, but is preferably introduced into a region other than the CDR. Furthermore, it is preferable that the amino acid substitution is a conservative substitution in order to maintain the properties of the present invention.
  • the amino acid sequence of the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention (preferably the anti-RGMa neutralizing antibodies (a) to (l) and (a') to (i') above) containing substitutions, deletions, etc. in the amino acid sequence is, for example, an amino acid sequence in which the heavy chain variable region after amino acid sequence modification has a % identity of 90% or more (more preferably 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or more) with the amino acid sequence before modification, and an amino acid sequence in which the light chain variable region after amino acid sequence modification has a % identity of 90% or more (more preferably 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or more) with the amino acid sequence before modification.
  • siRNA is a short double-stranded RNA capable of suppressing the expression of a target gene (RGMa gene in the present invention).
  • the base sequence and length are not particularly limited, but are preferably less than about 30 bases, more preferably about 19 to 27 bases, and even more preferably about 21 to 25 bases.
  • shRNA refers to a single-stranded RNA that contains a partially palindromic base sequence, has a double-stranded structure within the molecule, and is a molecule of about 20 base pairs or more consisting of a short hairpin structure with a protruding part at the 3' end.
  • shRNA After being introduced into a cell, such shRNA is degraded to a length of about 20 bases (typically, for example, 21 bases, 22 bases, or 23 bases) within the cell, and can suppress the expression of a target gene in the same way as siRNA.
  • the above-mentioned siRNA and shRNA may be in any form as long as they are capable of suppressing the expression of the RGMa gene.
  • siRNA or shRNA can be artificially chemically synthesized.
  • Antisense and sense RNA can also be synthesized in vitro from template DNA using, for example, T7 RNA polymerase and T7 promoter.
  • the antisense oligonucleotide may be either DNA or RNA, as long as it is a nucleotide that is complementary to or hybridizes with a continuous 5 to 100 base sequence in the DNA sequence of the RGMa gene. It may also be modified as long as it does not interfere with its function.
  • Antisense oligonucleotides can be synthesized by conventional methods, for example, easily synthesized by a commercially available DNA synthesizer. Preferred sequences can be selected using standard selection methods and, as siRNA or shRNA in the present invention, can be confirmed by assessing inhibition of expression of functional RGMa.
  • spasticity is a disorder of sensorimotor control resulting from intermittent or sustained involuntary muscle activity due to upper motor nerve injury (Disabil Rehabil. 2005 Jan;27(1-2):2-6).
  • the cause of spasticity is that upper motor neurons, which are long nerves that extend from the brain to the spinal cord, control voluntary movements, and when these neurons are damaged or impaired, the messages sent to the muscles become abnormal.
  • Spasticity is an abnormal reflex movement caused by the breakdown of the complex balance between neural excitation and brain or spinal cord inhibition due to damage or impairment of the central nervous system that controls voluntary movements.
  • spasticity when signals from the brain to the lower part of the body are interrupted by spinal cord injury or spinal cord disease (compression, trauma, blood flow disorder, neurodegeneration, etc.), increased neural excitation causes unnecessary muscle contraction, i.e., spasticity.
  • Symptoms of spasticity include muscle tension, sudden muscle contractions (spasms), increased deep tendon reflexes, muscle spasms (clonus), scissors position (hip joints are adducted and internally rotated), and joint stiffness (Pract Neurol. 2012;12(5):289-98).
  • the present invention includes a novel use of an RGMa inhibitor, in particular an anti-RGMa neutralizing antibody (preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a) (SEQ ID NOs: 5 to 10) or the amino acid sequence of (f) (SEQ ID NOs: 29, 30, 35, and 32 to 34), more preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a') (SEQ ID NOs: 46 and 47), the amino acid sequence of (b') (SEQ ID NOs: 48 and 49), the amino acid sequence of (h') (SEQ ID NOs: 60 and 59), or the amino acid sequence of (i') (SEQ ID NOs: 61 and 62)), as an agent for preventing or treating spasticity and its symptoms.
  • an anti-RGMa neutralizing antibody preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a) (SEQ ID NOs: 5 to 10) or the amino acid sequence of (f) (SEQ ID NO
  • neurogenic bladder is a condition in which abnormalities in the function of the lower urinary tract (bladder and urethra) occur due to damage or disorder of the central nervous system, autonomic nervous system, or peripheral nervous system (Neurogenic Bladder and Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan.2022 Nov 28).
  • As for the cause of neurogenic bladder since urination is controlled by the coordination and reflex of the spinal cord, brainstem and spinal cord, various neurological diseases present with lower urinary tract dysfunction (Transl Androl Urol. 2016 Feb; 5(1): 12-21). It is a common complication, especially in spinal cord injuries.
  • the present invention includes a novel use of an RGMa inhibitor, in particular an anti-RGMa neutralizing antibody (preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a) (SEQ ID NOs: 5 to 10) or the amino acid sequence of (f) (SEQ ID NOs: 29, 30, 35, and 32 to 34), more preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a') (SEQ ID NOs: 46 and 47), the amino acid sequence of (b') (SEQ ID NOs: 48 and 49), the amino acid sequence of (h') (SEQ ID NOs: 60 and 59), or the amino acid sequence of (i') (SEQ ID NOs: 61 and 62)), as a preventive or therapeutic agent for neurogenic bladder.
  • an anti-RGMa neutralizing antibody preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a) (SEQ ID NOs: 5 to 10) or the amino acid sequence of (f) (SEQ ID NOs:
  • prophylactic or therapeutic agents for neurogenic bladder or lower urinary tract dysfunction which are RGMa inhibitors, in particular anti-RGMa neutralizing antibodies (preferably anti-RGMa neutralizing antibodies comprising the amino acid sequence of (a) (SEQ ID NOs: 5 to 10) or the amino acid sequence of (f) (SEQ ID NOs: 29, 30, 35, and 32 to 34), more preferably anti-RGMa neutralizing antibodies comprising the amino acid sequence of (a') (SEQ ID NOs: 46 and 47), the amino acid sequence of (b') (SEQ ID NOs: 48 and 49), the amino acid sequence of (h') (SEQ ID NOs: 60 and 59), or the amino acid sequence of (i') (SEQ ID NOs: 61 and 62)).
  • RGMa inhibitors in particular anti-RGMa neutralizing antibodies (preferably anti-RGMa neutralizing antibodies comprising the amino acid sequence of (a) (SEQ ID NOs: 5 to 10) or the amino acid sequence of (f) (SEQ ID NOs: 29, 30,
  • the present invention also includes a preventive or therapeutic agent for spasticity and neurogenic bladder (or lower urinary tract dysfunction) using an RGMa inhibitor, particularly an anti-RGMa neutralizing antibody (preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a) (SEQ ID NOs: 5-10) or the amino acid sequence of (f) (SEQ ID NOs: 29, 30, 35, and 32-34), more preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a') (SEQ ID NOs: 46 and 47), the amino acid sequence of (b') (SEQ ID NOs: 48 and 49), the amino acid sequence of (h') (SEQ ID NOs: 60 and 59), or the amino acid sequence of (i') (SEQ ID NOs: 61 and 62).
  • an anti-RGMa neutralizing antibody preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence of (a) (SEQ ID NOs: 5-10) or the amino acid sequence of (f) (SEQ ID NOs
  • an RGMa inhibitor as a preventive or therapeutic agent for accompanying symptoms associated with a disease caused by spinal cord or brain damage means a drug or pharmaceutical composition that can prevent or treat accompanying symptoms associated with a disease caused by spinal cord or brain damage, specifically, damage or inflammation of the spinal cord or brain, such as spasticity and/or neurogenic bladder (or lower urinary tract dysfunction).
  • Examples of the diseases that cause spasticity include cerebral palsy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, stroke (including cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.), brain injury, spinal cord compression, spinal cord injury, motor neuron disease, spinal vascular malformation, hereditary spastic paraplegia (hereditary spastic paraparesis), subacute combined degeneration of the spinal cord, HTLV-1-associated myelopathy (also known as tropical spastic paraparesis), copper deficiency, syringomyelia, and tethered spinal cord (Crit Rev Phys Rehabil Med. 2013;25(1-2):11-22, Pract Neurol. 2012;12(5):289-98).
  • the disease causing neurogenic bladder can be, for example, spinal cord disease or brain disease.
  • spinal cord disease can be, for example, spinal disease (intervertebral disc herniation, spinal canal stenosis, ossification of posterior longitudinal ligament), vascular disease (spinal hemorrhage/infarction), spinal cord tumor, demyelinating disease (multiple sclerosis, neuromyelitis optica), infectious disease (myelitis, HTLV-1-associated myelopathy), inflammatory disease (sarcoidosis, collagen disease), congenital disease (spina bifida, sacral hypoplasia, spinal cord retention syndrome), degenerative disease (amyotrophic lateral sclerosis), exogenous disease (spinal cord injury, radiation), hereditary spastic paraplegia, etc.
  • spinal disease intervertebral disc herniation, spinal canal stenosis, ossification of posterior longitudinal ligament
  • vascular disease spinal hemorrhage/infarction
  • Brain diseases include vascular diseases (cerebral hemorrhage and infarction), brain tumors, degenerative diseases (Parkinson's disease, multiple system atrophy, Alzheimer's disease, spinocerebellar degeneration, olivopontocerebellar degeneration, amyotrophic lateral sclerosis), demyelinating diseases (multiple sclerosis), infectious diseases (encephalitis), inflammatory diseases (sarcoidosis, collagen diseases), traumatic diseases (head trauma), and hereditary spastic paraplegia (Transl Androl Urol. 2016 Feb; 5(1): 12-21, etc.).
  • the present invention includes a novel use of an RGMa inhibitor, particularly an anti-RGMa neutralizing antibody (preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence (a) (SEQ ID NOs: 5-10) or the amino acid sequence (f) (SEQ ID NOs: 29, 30, 35, and 32-34), more preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence (a') (SEQ ID NOs: 46 and 47), the amino acid sequence (b') (SEQ ID NOs: 48 and 49), the amino acid sequence (h') (SEQ ID NOs: 60 and 59), or the amino acid sequence (i') (SEQ ID NOs: 61 and 62)) as a preventive or therapeutic agent for accompanying symptoms associated with diseases caused by spinal cord or brain disorders.
  • an anti-RGMa neutralizing antibody preferably an anti-RGMa neutralizing antibody comprising the amino acid sequence (a) (SEQ ID NOs: 5-10) or the amino acid sequence (f) (SEQ ID NOs: 29, 30, 35
  • accompanying symptoms include spasticity, neurogenic bladder (or lower urinary tract dysfunction), etc.
  • the present invention includes preventive or therapeutic agents for each of the accompanying symptoms, and also includes preventive or therapeutic agents for two accompanying symptoms (spasticity and neurogenic bladder (or lower urinary tract dysfunction)).
  • the preventive or therapeutic agent for accompanying symptoms associated with diseases caused by spinal cord or brain disorders, containing an RGMa inhibitor in the present invention, or the preventive or therapeutic agent for spasticity and/or neurogenic bladder, containing an RGMa inhibitor is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the preventive or therapeutic agent for symptoms associated with diseases caused by spinal cord or brain disorders, which contains an RGMa inhibitor, or the preventive or therapeutic agent for spasticity and/or neurogenic bladder, which contains an RGMa inhibitor can be formulated by appropriately mixing a pharma- ceutical acceptable carrier or additive with an RGMa inhibitor as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition thus formulated can be administered orally or parenterally.
  • the oral preparation such as a tablet, coated tablet, pill, powder, granule, capsule, liquid, suspension, or emulsion, or a parenteral preparation such as an injection, infusion, suppository, ointment, or patch.
  • the mixing ratio of the carrier or additive may be appropriately set based on the range usually adopted in the pharmaceutical field.
  • the carriers or additives that can be blended are not particularly limited, and examples thereof include various carriers such as water, physiological saline, other aqueous solvents, and aqueous or oily bases, and various additives such as excipients, binders, pH adjusters, disintegrants, absorption enhancers, lubricants, colorants, flavorings, and fragrances.
  • the RGMa inhibitor is an anti-RGMa neutralizing antibody, a functionally modified antibody thereof, a conjugated antibody thereof, or an antigen-binding fragment thereof
  • it is preferable to administer it as an injection or infusion formulated together with a pharma- ceutically acceptable carrier via a parenteral route, for example, intravenously, intramuscularly, intradermally, intraperitoneally, subcutaneously, or topically.
  • a parenteral route for example, intravenously, intramuscularly, intradermally, intraperitoneally, subcutaneously, or topically.
  • an injection or infusion containing an anti-RGMa neutralizing antibody can be used as a solution, suspension, or emulsion.
  • the solvent examples include distilled water for injection, physiological saline, glucose solution, and isotonic solutions (e.g., solutions of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, borax, propylene glycol, etc.).
  • injections or infusions containing such anti-RGMa neutralizing antibodies may contain stabilizers, solubilizing agents, suspending agents, emulsifying agents, soothing agents, buffers, preservatives, antiseptics, pH adjusters, and the like.
  • stabilizers examples include albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate, sodium EDTA, sodium citrate, and dibutylhydroxytoluene.
  • solubilizing agents examples include alcohols (such as ethanol), polyalcohols (such as propylene glycol, polyethylene glycol), and nonionic surfactants (such as Polysorbate 80 (registered trademark), HCO-50, etc.).
  • suspending agent for example, glycerin monostearate, aluminum monostearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, sodium lauryl sulfate, etc.
  • emulsifier for example, gum arabic, sodium alginate, tragacanth, etc.
  • soothing agent for example, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol, etc.
  • buffer examples include phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, and Tris buffer.
  • preservatives examples include methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid, and borax.
  • benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid, chlorobutanol, etc. can be used.
  • pH adjuster for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, acetic acid, etc. can be used.
  • the RGMa inhibitor when it is a nucleic acid (such as siRNA, shRNA, or antisense oligonucleotide), it can be administered in the form of a non-viral vector or a viral vector.
  • a method of introducing a nucleic acid molecule using liposomes such as the liposome method, HVJ-liposome method, cationic liposome method, lipofection method, or lipofectamine method
  • a microinjection method or a method of transferring a nucleic acid molecule into a cell together with a carrier (metal particles) using a gene gun can be used.
  • a viral vector such as a recombinant adenovirus or retrovirus
  • a DNA expressing siRNA or shRNA can be introduced into a DNA or RNA virus such as a detoxified retrovirus, adenovirus, adeno-associated virus, herpes virus, vaccinia virus, pox virus, polio virus, Sindbis virus, Sendai virus, or SV40, and the recombinant virus can be used to infect cells or tissues, thereby introducing a gene into the cells or tissues.
  • the preparation thus obtained can be administered in an effective amount to, for example, humans or other mammals (e.g., rats, mice, rabbits, sheep, pigs, cows, cats, dogs, monkeys, etc.) to prevent or treat symptoms associated with diseases caused by spinal cord or brain disorders, and to prevent or treat spasticity and/or neurogenic bladder.
  • the dosage is appropriately set taking into consideration the purpose, severity of the disease, age, weight, sex, medical history, and type of active ingredient of the patient.
  • the active ingredient is an anti-RGMa neutralizing antibody
  • the dosage is preferably about 0.02 mg to 4000 mg per day for an average human weighing about 65 to 70 kg.
  • the total daily dosage may be a single dose or divided doses.
  • a rat spinal cord contusion model was used as a pathological model of spinal cord injury.
  • the anti-RGMa neutralizing antibodies used were those having the amino acid sequences (a) (sequence numbers 5 to 10) and (f) (sequence numbers 29, 30, 35, and 32 to 34) described in this specification, and palivizumab was used as a control antibody.
  • Example 1 Examination of the effect of anti-RGMa neutralizing antibody on spasticity and urinary disorder in a rat spinal cord contusion model (1-1) Preparation of a rat spinal cord contusion model SD female rats (11 weeks old at the time of model preparation) were used for the experiment. The animals were anesthetized with a triple anesthetic mixture of medetomidine hydrochloride, midazolam, and butorphanol tartrate, and the hair from the neck to the back was shaved, and then wiped with disinfectant ethanol and isodine. During the procedure, isoflurane was inhaled to maintain anesthesia.
  • the back skin was incised to expose the 6th thoracic vertebra to the 2nd lumbar vertebra, and the 9th to 10th thoracic vertebrae were excised.
  • a 2.5 mm diameter, 10 g weight was immediately dropped from a height of 50 mm using a MASCIS Impactor (Rutgers University, USA) to damage the spinal cord.
  • cefazolin sodium was administered subcutaneously to the buttocks for 7 days to prevent infection, and physiological saline was administered to prevent dehydration.
  • animals were forced to urinate twice a day (morning and afternoon) by manually compressing the bladder from the day after spinal cord injury until the end of the study.
  • eight days after spinal cord injury animals that showed signs of urinary tract infection in urine color during forced urination were given subcutaneous enrofloxacin every day until the urine color returned to normal.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody was prepared so as to be administered at 3 ml/kg, and was administered as a bolus into the tail vein under isoflurane anesthesia. The first administration was performed immediately after spinal cord contusion, and then once a week for a total of eight times. In the study of Unasnemab, Unasnemab (30 mg/kg per animal) or a control antibody (palivizumab 30 mg/kg per animal) was administered. In the elezanumab study, mice were administered elezanumab (25 mg/kg per mouse) or a control antibody (palivizumab, 25 mg/kg per mouse).
  • the effect of repeated administration of Elezanumab on swimming-induced spasticity in a rat spinal cord contusion model was analyzed by analyzing the frequency of spasticity in Fig. 3. At 4 and 6 weeks after spinal cord injury, the frequency of spasticity in the Elezanumab 25 mg/kg group was lower than that in the control antibody group, and was significantly lower at 6 weeks after spinal cord injury (Student's t-test).
  • the effect of repeated administration of Elezanumab on swimming-induced spasticity in a rat spinal cord contusion model was analyzed by the percentage of individuals with severe spasticity, as shown in Figure 4. Six weeks after spinal cord injury, the percentage of individuals with severe spasticity in the Elezanumab 25 mg/kg administration group was lower than that in the control antibody administration group.
  • the Unasnemab-administered groups showed a dose-dependent increase in the number of days on which spontaneous urination was achieved, and the number of days on which spontaneous urination was achieved was significantly increased in the Unasnemab 30 mg/kg-administered group compared to the control antibody-administered group (Student's t-test).
  • the effect of repeated administration of Elezanumab on dysuria in a rat spinal cord contusion model is shown as the change over time in the cumulative number of days during which spontaneous urination was achieved in the group administered Elezanumab at 25 mg/kg, which changed over time to be higher than that in the group administered the control antibody.
  • Fig. 8 The effect of repeated administration of Elezanumab on micturition disorder in a rat spinal cord contusion model is shown in Fig. 8 as an analysis of the total number of days during which spontaneous urination was achieved. The number of days during which spontaneous urination was achieved was significantly increased in the Elezanumab 25 mg/kg administration group compared to the control antibody administration group (Student's t-test).
  • Example 2 This clinical trial is a Phase Ib, randomized, double-blind, placebo-controlled comparative study with the primary objective of investigating the safety, tolerability, and pharmacokinetics of the active anti-RGMa neutralizing antibody (specifically, Unasnemab) containing the amino acid sequence of (a) (SEQ ID NO: 5-10) or placebo for 20 weeks in patients with HTLV-1-associated myelopathy (hereinafter referred to as HAM) with moderate to severe disease activity.
  • Unasnemab was exploratory investigated using the following indicators.
  • MAS Modified Ashworth Scale
  • OBSS Overactive Bladder Symptom Score
  • the active drug or placebo was administered intravenously over at least one hour on the starting day of the treatment period and at weeks 2, 4, 8, 12, 16, and 20. The clinical trial period was from the date of consent acquisition to the end of the post-observation period.
  • the screening period was the period from the date of consent acquisition to the start of administration of the study drug on the start date of the treatment period (the date of first administration of the study drug), with a maximum of 6 weeks.
  • the treatment period was the period from the start of administration of the study drug on the start date of the treatment period (the date of first administration of the study drug) to the end date of the treatment period (24 weeks of treatment or the date of discontinuation of the treatment period).
  • the post-observation period was the period from the day after the end date of the treatment period (24 weeks of treatment or the date of discontinuation of the treatment period) to 16 weeks after the last administration of the study drug.
  • MAS (knee extensors and flexors) MAS is an index of muscle tone and was evaluated on a six-point scale: 0, 1, 1+, 2, 3, and 4 (Kansai Rigaku. 2012;12:1-6, Phys ther. 1987;67(2):206-7). MAS was evaluated for knee extensor and flexor muscles at the start of the treatment period (before administration) (baseline), 4 weeks, 12 weeks, and 24 weeks, as shown in Table 1.
  • OABSS is an evaluation index used to evaluate overactive bladder for urinary disorders, and the condition was evaluated for the past week. The frequency of each of the four questions in Table 2 was scored, and the total score ranged from 0 to 15. The severity was also evaluated on a three-point scale: mild (0-5), moderate (6-11), and severe (12-15). Participants filled out the OABSS questionnaire (UROLOGY 68(2): 318-323, 2006) on the start of the treatment period (before administration) (baseline), at 4 weeks, 12 weeks, and 24 weeks, and at 12 weeks in the follow-up period, and the results were confirmed.
  • OABSS The OABSS at each evaluation time point and the change from baseline are shown in Tables 3-1 and 3-2, and the severity shift table is shown in Table 4.
  • the active drug group showed a greater improvement from baseline than the placebo group, indicating a tendency for improvement in neurogenic bladder symptoms.
  • the proportion of subjects whose symptoms improved was 22.2% (2/9) in the active treatment group and 0% (0/4) in the placebo group.
  • the proportion of subjects whose symptoms worsened was 25.0% (1/4) in the placebo group and none (0/9) in the active treatment group.
  • HAM-BDSG HAM's assessment index for the severity of urinary dysfunction
  • Grade 0 no treatment and no lower urinary tract symptoms
  • Grade 1 lower urinary tract symptoms or drug treatment
  • OABSS and changes from baseline at each evaluation point are shown in Tables 5-1 and 5-2, and a severity shift table is shown in Table 6.
  • the mean ⁇ SD change in OABSS score from baseline to the 24-week treatment period was The mean score for the active drug group was -1.4 ⁇ 2.3, and the mean score for the placebo group was 0.5 ⁇ 0.7.
  • the active drug group showed a greater improvement from baseline compared to the placebo group, indicating a tendency for improvement in neurogenic bladder symptoms.
  • the percentage of participants whose condition improved over the 24-week treatment period was 25.0% (2/8) in the active drug group and 0% (0/2) in the placebo group, and no subjects in either group experienced a worsening of condition.
  • SEQ ID NO: 1 Amino acid sequence of human RGMa precursor protein
  • SEQ ID NO: 2 Amino acid sequence of mouse RGMa precursor protein
  • SEQ ID NO: 3 Amino acid sequence of rat RGMa precursor protein
  • SEQ ID NO: 4 DNA sequence of human RGMa gene
  • SEQ ID NO: 5 Amino acid sequence of LCDR1 of anti-RGMa neutralizing antibody r116A3
  • SEQ ID NO: 6 Amino acid sequence of LCDR2 of anti-RGMa neutralizing antibody r116A3
  • SEQ ID NO: 7 Amino acid sequence of LCDR3 of anti-RGMa neutralizing antibody r116A3
  • SEQ ID NO: 8 Amino acid sequence of HCDR1 of anti-RGMa neutralizing antibody r116A3
  • SEQ ID NO: 9 Amino acid sequence of HCDR2 of anti-RGMa neutralizing antibody r116A3
  • SEQ ID NO: 10 Amino acid sequence of HCDR3 of anti-R
  • the present invention is expected to be useful in preventing or treating symptoms associated with diseases caused by spinal cord or brain damage, specifically spasticity and/or neurogenic bladder, and is of great utility in the pharmaceutical industry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

ＲＧＭａ阻害物質を含む、脊髄損傷、HTLV-1関連脊髄症等の脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤を提供する。また、ＲＧＭａ阻害物質を含む、痙縮又は神経因性膀胱の予防又は治療剤を提供する。

Description

脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤
　本発明は、ＲＧＭａ阻害物質を含む、脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤に関する。
　中枢神経損傷の一定期間の後、脊髄反射が亢進することで筋の過度な収縮が生じ、痙縮が発症することが知られている。頭部外傷、脊髄損傷などの損傷のみならず、痙縮は脊髄や脳のさまざまな中枢神経障害により生じ、多発性硬化症、脊髄小脳変性症、HTLV-I 関連脊髄症（HAM）、脊髄症、脳卒中、脳腫瘍、脳性麻痺、低酸素脳症などの原因によっても発症する。頭部外傷、脊髄損傷、脳性麻痺、多発性硬化症などの後遺症に由来する重度痙縮症例は日本では８万人以上と推計する報告がある（非特許文献１）が、日本での痙縮の正確な有病率はわかっていない。海外の報告では、脊髄損傷で約70%の患者で痙縮を発症し（非特許文献２、非特許文献３）、リハビリやQOLに影響する。また、多発性硬化症では30～90％の患者で痙縮が発症すると報告されている（非特許文献４）。
　中枢神経系（脳または脊髄）の病変は、陽性徴候または陰性徴候として上位運動ニューロン症候群が生じる。陽性徴候としては、筋緊張の増加、腱反射亢進、伸張反射の他筋への波及、クローヌスなどの痙縮の所見、痙性ジストニア、病的共同運動や同時収縮、屈筋反射の亢進などがみとめられ、陰性徴候としては麻痺、筋力低下をみとめ、運動は巧緻性にかけ、労力を要する。上位運動ニューロン症候群の陽性徴候すべてが痙縮と呼ばれることも多いが、Lanceの定義（非特許文献５）では、それよりも狭く、痙縮は上位運動ニューロン症候群の陽性徴候であり、腱反射亢進を伴った緊張性伸張反射（筋緊張）の速度依存性増加を特徴とする運動障害であるとされている。
　痙縮は原因となる疾患や障害部位により、症状は多彩であり、複雑である。注目される合併症状として痙性麻痺があるが、痙性と麻痺のそれぞれの程度が並行しない症例が少なからず見られることから、両方の症状発現の神経機序に相違があることを示唆される（非特許文献６）。例えば、脊髄損傷の患者や動物モデルにおいて、障害の重症度と、痙縮の程度は一致しないことが報告されている（非特許文献７、非特許文献８）。
　また原因が生じてから痙縮が生じるまでには一定の時間がかかり、その理由として、何らかの神経の可塑性や再編成が出現する可能性について報告されており（非特許文献９）、痙縮の詳細な病態生理は未だ解明されていない。
　痙縮の治療は理学療法が基本とされており、強い痙縮には筋弛緩薬・ブロック療法・バクロフェン髄注療法が考慮される（非特許文献１０）。具体的には、痙縮筋に対して、徒手や起立矯正台などの機器を用いた運動療法、寒冷・温熱・低周波電気・振動刺激などによる物理療法、そして装具療法などが行われている（非特許文献１１）。症状が強い場合は筋弛緩作用のある薬物療法が用いられる事がある。チザニジン、エペリゾン、バクロフェン、ジアゼパム、ガバペンチン、ダントロレンナトリウムなどが使われるが、これらの薬剤は眠気や筋力低下の副作用があることに留意する必要がある（非特許文献１２、非特許文献１３）。薬物治療で十分な効果が得られない場合は、近年は過緊張している筋に対してボツリヌス注射によるブロック療法が行われる（非特許文献１４、非特許文献１５）。ただし、注射間隔は3ヶ月間以上空けなければならず、持続的な効果を得るための注射用量の調節は難しい。重度の痙縮に対しては、ITB（バクロフェン髄注療法、intrathecal baclofen therapy）も検討される（非特許文献１６）。継続的な投与が可能な持続注入ポンプを髄腔内に試験的投与し、効果がみられた場合にのみポンプ埋め込み術が行われる。
　このように、既存の治療方法は、必ずしも痙縮の治療薬として満足のいくものではなく、患者自身の、また介護者の負担軽減による生活の質（quality of life: QOL）の向上のため、より優れた痙縮治療薬が切望されている。
　排尿障害などをきたす神経因性膀胱は、脊髄などの神経損傷を含む神経疾患を原因とする膀胱機能障害であり、下部尿路症状が認められる。下部尿路機能は蓄尿と排尿に分けられ、その各々が膀胱機能と尿道機能に分類され、協調作用によって調節されている。すなわち、蓄尿時には膀胱内圧は低圧で保たれ、尿道は常に閉じており、尿道閉鎖圧は膀胱内圧よりも高く維持されている。一方、排尿時は随意的に排尿が開始でき、膀胱の収縮と共に尿道が開大して、尿が排出される。
　排尿障害は、膀胱の排尿平滑筋の収縮性低下や尿道抵抗の増加により引き起こされ、尿量低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下などの症状を伴う。治療には、日本において神経因性膀胱に適応のある薬物として、抗コリン系薬剤、コリン作動薬、α1アドレナリン受容体拮抗薬がある。しかしながら抗コリン系薬剤は、神経因性膀胱を改善させるには通常よりも高用量が必要とされており、副作用が問題である。α1アドレナリン受容体拮抗薬やコリン作動薬は、ランダム化試験において明確な有効性が示されていないなど、エビデンスに乏しく、コリン作動性クリーゼなどの重篤な有害事象の懸念がある。また、β3アドレナリン受容体アゴニストの有効性が報告されているが、ランダム化試験などによるエビデンスの高いものではなく、現時点で適応外である（非特許文献１７、非特許文献１８）。
　以上の事から、尿道抵抗増加や膀胱平滑筋の収縮力低下に起因する神経因性膀胱や、その症状に対するさらなる有効な治療薬が望まれている。
　ＲＧＭ（repulsive guidance molecule）は、当初、視覚系の軸索誘導分子として同定された膜タンパク質である（非特許文献１９）。ＲＧＭファミリーには、ＲＧＭａ、ＲＧＭｂ及びＲＧＭｃと呼ばれる３種類のメンバーが含まれ（非特許文献２０）、少なくともＲＧＭａとＲＧＭｂは同じシグナル伝達機構で働くことが知られている（非特許文献２１）。ＲＧＭcは鉄代謝において重要な役割を発揮する。
　その後の研究により、ＲＧＭは、ゼノパス及びニワトリ胚における軸索誘導及びラミナ形成、並びに、マウス胚における頭部神経管の閉鎖の制御等の機能を有することが明らかとなっている（非特許文献２２）。特許文献１には抗ＲＧＭ中和抗体を有効成分として含有する軸索再生促進剤が開示されている。
　発生段階の機能に加えて、成人ヒト及びラットの中枢神経系損傷後に再発現すること、ラットにおいてＲＧＭａ阻害が脊髄損傷後の軸索成長を亢進し、機能回復を促進することから（非特許文献２３）、ＲＧＭａは中枢神経系損傷後の軸索再生阻害物質であると考えられている。ＲＧＭａを中和する具体的な抗体としては、例えば、特許文献２（例えば、５Ｆ９、８Ｄ１）、特許文献３（例えば、ＡＥ１２－１、ＡＥ１２－１Ｙ）および特許文献４（例えば、ｒ１１６Ａ３、ｒ７０Ｅ４、ｒ１１６Ａ３Ｃ、ｒＨ１１６Ａ３）に記載されている。
　このように中枢神経系損傷ではＲＧＭａの役割が明らかにされているが、特に、痙縮および神経因性膀胱においてＲＧＭａの関与は同定されておらず、そのような治療薬は知られていない。
国際公開　ＷＯ２００５／０８７２６８号 国際公開　ＷＯ２００９／１０６３５６号 国際公開　ＷＯ２０１３／１１２９２２号 国際公開　ＷＯ２０１６／１７５２３６号
平　孝臣，赤川浩之，岡田芳和ほか．本邦における痙縮の疫学的調査．リハビリテーション医学 2000；37(11)：863 Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2017;98:1132-8 Spinal Cord (2016) 54, 973-979 Multiple Sclerosis Journal 2004 Oct;10(5):589-95 Spasticity:Disordered Motor Control. Chicago, Year Book Medical Publishers, 1980, pp.485-494 田中勵作 : 痙縮の神経機構―再訪. リハビリテーション 医学1995 ; 32 : 97.105 J Neurophysiol 128: 470-479, 2022 PLoS ONE 12(2): e0171937. doi:10.1371/journal.pone.0171937 Nat Neurosci 2004；7：269-277 多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン2017 Expert Review of Neurotherapeutics, 13(12 Suppl), 55-59 (2013) Clinical Neuroscience, 32, 1296-1298 (2014） Neurology, 51(2), 609-611 (1998) Journal of Neurology, 253(suppl 1), i16-i20 (2006) Journal of Neurology, 253(suppl 1), i26-i28 (2006) Journal of Neurosurgery, 21(2), e6 (2006) Journal of Pharmacological Sciences, 112, 121-127 (2010) 脊髄損傷における下部尿路機能障害の診療ガイドライン, 2019 Stahl, B., Muller, B., von Boxberg, Y., Cox, E.C. & Bonhoeffer, F. Biochemical characterization of a putative axonal guidance molecule of the chick visual system. Neuron 5, 735-743 (1990) Muellerら，Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 361: 1513‐29, 2006 Liu, X., Hashimoto, M., Horii, H., Yamaguchi, A., Naito, K. and Yamashita, T. Repulsive guidance molecule b inhibits neurite growth and is increased after spinal cord injury. Biochem. Biophys. Res. Commun. 382, 795-800 (2009) Yamashita, T., Mueller, B.K. & Hata, K. Neogenin and repulsive guidance molecule signaling in the central nervous system. Curr. Opin. Neurobiol.17, 29-34 (2007) Hata, K. et al. ＲＧＭａ inhibition promotes axonal growth and recovery after spinal cord injury. J. Cell Biol. 173, 47-58 (2006)
　本発明は、脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状に対する有効な薬剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患、たとえば、脊髄損傷やHTLV（Human T-lymphotropic Virus）-1関連脊髄症等の脊髄又は脳の損傷や炎症により引き起こされる疾患に伴う随伴症状に対し、治療や予防効果が期待できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
１．ＲＧＭａ阻害物質を有効成分とする、痙縮の予防又は治療剤。
２．痙縮が脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う痙縮である、前記１の予防または治療剤。
３．痙縮が脊髄損傷に伴う痙縮である、前記１の予防または治療剤。
４．痙縮がＨＴＬＶ－１関連脊髄症に伴う痙縮である、前記１の予防または治療剤。
５．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、前記１～４のいずれか一項に記載の剤。
６．抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、前記５に記載の剤。
７．抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、前記５又は６に記載の剤。
８．抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
（ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　から選択される抗体である、前記５～７のいずれか一項に記載の剤。
９．抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）又は（ｆ）：
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　である、前記５～８のいずれか一項に記載の剤。
１０．治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、痙縮の予防又は治療方法。
１１．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、前記１０に記載の予防又は治療方法。
１２．ＲＧＭａ阻害物質の、痙縮の予防又は治療剤の製造のための使用。
１３．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、前記１２に記載の使用。
１４．ＲＧＭａ阻害物質を有効成分とする、痙縮および神経因性膀胱の予防又は治療剤。１５．痙縮および神経因性膀胱が脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う痙縮および神経因性膀胱である、前記１４の予防または治療剤。
１６．痙縮および神経因性膀胱が脊髄損傷に伴う痙縮および神経因性膀胱である、前記１４の予防または治療剤。
１７．痙縮および神経因性膀胱がＨＴＬＶ－１関連脊髄症に伴う痙縮および神経因性膀胱である、前記１４の予防または治療剤。
１８．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、前記１４～１７のいずれか一項に記載の剤。
１９．抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、前記１８に記載の剤。
２０．抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、前記１８又は１９に記載の剤。
２１．抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
（ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　から選択される抗体である、前記１８～２０のいずれか一項に記載の剤。
２２．抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）又は（ｆ）：
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　である、前記１８～２１のいずれか一項に記載の剤。
２３．治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、痙縮および神経因性膀胱の予防又は治療方法。
２４．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、前記２３に記載の予防又は治療方法。
２５．ＲＧＭａ阻害物質の、痙縮および神経因性膀胱の予防又は治療剤の製造のための使用。
２６．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、前記２５に記載の使用。
２７．ＲＧＭａ阻害物質を有効成分とする、神経因性膀胱の予防又は治療剤。
２８．神経因性膀胱が脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う神経因性膀胱である、前記２７の予防または治療剤。
２９．神経因性膀胱が脊髄損傷に伴う神経因性膀胱である、前記２７の予防または治療剤。
３０．神経因性膀胱がＨＴＬＶ－１関連脊髄症に伴う神経因性膀胱である、前記２７の予防または治療剤。
３１．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、前記２７～３０のいずれか一項に記載の剤。
３２．抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、前記３１に記載の剤。
３３．抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）：
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体
　である、前記３１または３２のいずれか一項に記載の剤。
３４．治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、神経因性膀胱の予防又は治療方法。
３５．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、前記３４に記載の予防又は治療方法。
３６．ＲＧＭａ阻害物質の、神経因性膀胱の予防又は治療剤の製造のための使用。
３７．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、前記３６に記載の使用。
　本発明によれば、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、脊髄又は脳の障害、たとえば、脊髄又は脳の損傷または炎症により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤として有用である。当該随伴症状としては、具体的には、痙縮または神経因性膀胱等があげられる。
　本発明によれば、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、痙縮および／または神経因性膀胱の予防又は治療剤として有用である。
図１は、ラット脊髄挫傷モデルにおける水泳負荷誘導痙縮に対する(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Unasnemab）の繰り返し投与による改善効果を痙縮の発生頻度解析によって示す図である。 図２は、ラット脊髄挫傷モデルにおける水泳負荷誘導の痙縮に対する(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Unasnemab）の繰り返し投与による改善効果を痙縮強発現個体の割合解析によって示す表である。 図３は、ラット脊髄挫傷モデルにおける水泳負荷誘導痙縮に対する(f)のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Elezanumab）の繰り返し投与による改善効果を痙縮の発生頻度解析によって示す図である。 図４は、ラット脊髄挫傷モデルにおける水泳負荷誘導痙縮に対する(f)のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Elezanumab）の繰り返し投与による改善効果を痙縮強発現個体の割合解析によって示す表である。 図５は、ラット脊髄挫傷モデルにおける排尿障害に対する(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Unasnemab）の繰り返し投与による改善効果を自排尿が為された累積日数の推移によって示す図である。 図６は、ラット脊髄挫傷モデルにおける排尿障害に対する(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Unasnemab）の繰り返し投与による改善効果を自排尿が為された総日数解析によって示す表である。 図７は、ラット脊髄挫傷モデルにおける排尿障害に対する(f)のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Elezanumab）の繰り返し投与による改善効果を自排尿が為された累積日数の推移によって示す図である。 図８は、ラット脊髄挫傷モデルにおける排尿障害に対する(f)のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Elezanumab）の繰り返し投与による改善効果を自排尿が為された総日数解析によって示す表である。 図９は、Unasnemab投与群およびプラセボ群における、ベースライン、4週、12週、24週時点での両足（2肢）のMAS分布を示すグラフである。
　以下、本発明に用いられる用語を説明する。
［中和］
　本願において中和とは目的の標的に結合し、かつ、その標的のいずれかの機能を阻害することができる作用のことをいう。例えば、ＲＧＭａ阻害物質は、ＲＧＭａへの結合の結果、ＲＧＭａの生物活性を阻害する作用を示す物質をいう。
[エピトープ]
　本願においてエピトープとは、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に対して特異的に結合し得るポリペプチド決定基を含む。ある実施形態では、エピトープは分子の化学的に活性な表面基（例えば、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニル）を含み、ある実施形態では特定の３次元構造特性及び／又は特定の電荷特性を有し得る。エピトープは抗体により結合される抗原の領域である。
［単離された］
　本願において単離されたＲＧＭａ阻害物質（例えば抗体等）等の「単離された」とは、同定され、かつ、分離された、及び／又は、自然状態での成分から回収された、という意味である。自然状態での不純物は、その抗体の診断的又は治療的使用を妨害し得る物質であり、酵素、ホルモン及びその他のタンパク質性の又は非タンパク質性の溶質が挙げられる。一般的に、ＲＧＭａ阻害物質等を単離するには、少なくとも１つの精製工程によって精製すればよく、少なくとも１つの精製工程により精製されたＲＧＭａ阻害物質を「単離されたＲＧＭａ阻害物質」ということができる。
[抗体]
　本願において抗体とは、広義には免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の実質的にエピトープに結合する特徴を保持している２本の重鎖（Ｈ鎖）と２本の軽鎖（Ｌ鎖）の４本のポリペプチド鎖からなるＩｇ分子を指す。
［ヒト抗体］
　本願においてヒト抗体とは、軽鎖、重鎖ともにヒト免疫グロブリン由来の抗体をいう。ヒト抗体は、重鎖の定常領域の違いにより、γ鎖の重鎖を有するＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む）、μ鎖の重鎖を有するＩｇＭ、α鎖の重鎖を有するＩｇＡ（ＩｇＡ１，ＩｇＡ２を含む）、δ鎖の重鎖を有するＩｇＤ、又はε鎖の重鎖を有するＩｇＥを含む。また原則として軽鎖は、κ鎖とλ鎖のどちらか一方を含む。
［ヒト化抗体］
　本願においてヒト化抗体は、非ヒト動物由来抗体の相補性決定領域と、ヒト抗体由来のフレームワーク領域とからなる可変領域、及びヒト抗体由来の定常領域からなる抗体をいう。
［キメラ抗体］
　本願においてキメラ抗体とは、軽鎖、重鎖、又はその両方が、非ヒト由来の可変領域と、ヒト由来の定常領域からなる抗体をいう。
[モノスペシフィック抗体]
　本願においてモノスペシフィック抗体とは、単一の抗原特異性を有する、単一の独立した抗原認識部位を持ち合わせた抗体である。本明細書中においては、例えば、ＲＧＭａを認識するモノスペシフィック抗体をＲＧＭａモノスペシフィック抗体と呼称することがある。
［マルチスペシフィック抗体］
　本願においてマルチスペシフィック抗体とは、２つ以上の異なる抗原特異性を有する２つ以上の独立した抗原認識部位を持ち合わせた抗体であり、２つの抗原特異性を有するバイスペシフィック抗体、３つの抗原特異性を有するトリスペシフィック抗体などが挙げられる。
［相補性決定領域（CDR）］
　相補性決定領域（ＣＤＲ）とは免疫グロブリン分子の可変領域のうち、抗原結合部位を形成する領域をいい、超可変領域とも呼ばれ、免疫グロブリン分子ごとに特にアミノ酸配列の変化が大きい部分をいう。ＣＤＲには軽鎖及び重鎖それぞれに３つのＣＤＲがある。軽鎖に含まれる３つのＣＤＲをそれぞれＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３、並びに重鎖に含まれる３つのＣＤＲをＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３と呼称することがある。例えば免疫グロブリン分子のＣＤＲはカバット（Kabat）の番号付けシステム（Ｋａｂａｔら、１９８７および１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＨｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ、ＵＳＡ）に従って決定される。本明細書では、特に明記しない限り、カバットの番号付けシステムにしたがって定義されたＣＤＲ配列を用いる。
　また、配列番号５～１５のＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴ（Lefranc M. -P., Immunology Today 18,509 (1997)、 Lefranc M. -P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999)、 Lefranc, M.-P., Pommie, C, Ruiz, M., Giudicelli, V., Foulquier, E., Truong, L., Thouvenin-Contet, V.およびLefranc, Dev. Comp. Immunol, 27, 55-77 (2003)）の番号付けシステムに従って定義されるＣＤＲ配列を用いる。当業者にとって、ＩＭＧＴ番号付けシステムによって記載されるＣＤＲ配列を、例えば、カバット番号付けシステムなどの他のいずれかのナンバリングシステムに置き換えることは自明である。したがって、ＩＭＧＴ番号付けシステムによって記載されるＣＤＲ配列をカバット番号付けシステムで置き換えた発明は、本発明の実施態様に含まれる。また、カバット番号付けシステムによって記載されるＣＤＲ配列をＩＭＧＴ番号付けシステムで置き換えた発明も、本発明の実施態様に含まれる。
[有効量]
　有効量とは、障害又はその１つ以上の症状の重症度及び／又は期間を軽減又は改善させる、障害の進行を予防する、障害を後退させる、障害に関連する１つ以上の症状の再発、発生、発症又は進行を予防する、障害を検出する、或いは別の治療（例えば、予防薬又は治療薬）の１つ以上の予防又は治療効果を強化又は向上させるのに十分な予防又は治療剤の量を指す。
［アミノ酸配列のパーセント(％)同一性］
　可変領域等の候補ポリペプチド配列のアミノ酸配列の、参照ポリペプチド配列のアミノ酸配列に関する「パーセント(％)同一性」とは、配列を整列させ、最大の％同一性を得るために必要ならば間隙を導入し、如何なる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした後の、特定の参照ポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義される。％同一性を測定する目的のためのアラインメントは、当業者の技量の範囲にある種々の方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ-２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ(ＤＮＡＳＴＡＲ)ソフトウエアのような公に入手可能なコンピュータソフトウエアを使用することにより達成可能である。当業者であれば、比較される配列の完全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。しかし、ここでの目的のためには、％同一性値は、ペアワイズアラインメントにおいて、配列比較コンピュータプログラムＢＬＡＳＴを使用することによって得られる。
　アミノ酸配列比較にＢＬＡＳＴが用いられる状況では、与えられたアミノ酸配列Ａの、与えられたアミノ酸配列Ｂとの％同一性は次のように計算される：
　分率Ｘ／Ｙの１００倍
　ここで、Ｘは配列アラインメントプログラムＢＬＡＳＴのＡ及びＢのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％同一性は、ＢのＡに対する％同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限りは、ここでの全ての％同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにＢＬＡＳＴコンピュータプログラムを用いて得られる。
[保存的置換]
　保存的置換とは、ペプチドの活性を実質的に改変しないように、アミノ酸残基を、別の化学的に類似したアミノ酸残基で置換えることを意味する。例えば、ある疎水性残基を別の疎水性残基によって置換する場合、ある極性残基を同じ電荷を有する別の極性残基によって置換する場合等が挙げられる。このような置換を行うことができる機能的に類似のアミノ酸の例として、非極性（疎水性）アミノ酸としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン等が挙げられる。極性（中性）アミノ酸としては、グリシン、セリン、スレオニン、チロシン、グルタミン、アスパラギン、システイン等が挙げられる。陽電荷をもつ（塩基性）アミノ酸としては、アルギニン、ヒスチジン、リジン等が挙げられる。また、負電荷をもつ（酸性）アミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
［治療］
　治療とは、治療対象、好ましくは哺乳動物、特にヒトの疾患の任意の治療を含み、疾患及び症状の進行を阻止し、そのような疾患及び症状を消滅、治癒、軽減又は緩和させることを含む。
［予防］
　予防とは、治療対象、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて、上記疾患の発症を防止または抑制することを含む。さらに、本発明における「予防」には、治療対象、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて、寛解、再発を繰り返す上記疾患の再発を防止する「再発予防」が含まれる。
　以下、本発明の実施形態について、詳細に説明する。
　本発明は、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体の新規な用途である脊髄又は脳の障害、たとえば、脊髄又は脳の損傷または炎症により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤を提供する。
　また、本発明は、治療を要する哺乳動物に対して、有効量のＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体を含む予防又は治療剤を投与するステップを含む、脊髄又は脳の障害、たとえば、脊髄又は脳の損傷または炎症により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療方法を提供する。
＜ＲＧＭａ阻害物質＞
　本発明のＲＧＭａ阻害物質は、ＲＧＭａそのものに作用して、ＲＧＭａの活性（以下、本明細書中において、単に「ＲＧＭａ活性」ということがある。）を阻害又は減弱する物質であればよく、例えば、ＲＧＭａに結合して直接的にＲＧＭａ活性を阻害（減弱）する活性、あるいはＲＧＭａと受容体の結合を阻害して間接的にＲＧＭａ活性を阻害（減弱）する活性を有する物質（例えば、後述の化合物や抗体等）を本発明のＲＧＭａ阻害物質と称する。
　また、本発明のＲＧＭａ阻害物質は、ＲＧＭａの発現を抑制する物質であってもよく、例えば、ＲＧＭａの発現を阻害し、ＲＧＭａ活性を阻害（減弱）する物質（例えば、後述の核酸分子等）も本発明のＲＧＭａ阻害物質に含まれる。
　ＲＧＭａは中枢神経系における神経突起成長阻害タンパク質として同定され、ヒトＲＧＭａタンパク質は配列番号１に示すように４５０アミノ酸からなる前駆タンパク質として生合成される。Ｎ末端に存在するシグナルペプチドＭｅｔ１～Ｐｒｏ４７（Ｎ末端側から1番目のメチオニン残基から４７番目のプロリン残基までのペプチドを指す、以後同様に記載）が除去され、Ａｓｐ１６８とＰｒｏ１６９の間のペプチド結合が切断されてＮ末端ドメインが生成し、さらにＰｒｏ１６９よりＣ末側のフラグメントのＣ末端ペプチドＡｌａ４２５～Ｃｙｓ４５０が除去されるとともに、Ｃ末端となったＡｌａ４２４のＣ末端カルボキシル基にＧＰＩアンカーが付加され、Ｃ末側ドメインが生成する。ヒトＲＧＭａタンパク質は、上記Ｎ末側ドメイン（Ｃｙｓ４８～Ａｓｐ１６８）とＣ末側ドメイン（Ｐｒｏ１６９～Ａｌａ４２４）がジスルフィド結合により繋がった成熟タンパク質として、ＧＰＩアンカーを介して細胞膜上に発現する。
　本発明においてＲＧＭａは、いずれの動物由来のものでもよいが、好ましくはヒトＲＧＭａである。ヒトのＲＧＭａの前駆タンパク質は配列表の配列番号１に示すアミノ酸配列からなる。マウスのＲＧＭａの前駆タンパク質は配列表の配列番号２に示すアミノ酸配列、ラットのＲＧＭａの前駆タンパク質は配列表の配列番号３に示すアミノ酸配列からなるが、Ｃ末端ペプチドが除去されるため、成熟タンパク質としては同一のアミノ酸配列となる。
　ＲＧＭａ遺伝子としては、例えば配列番号４に示される塩基配列からなるヒトＲＧＭａ遺伝子等が挙げられるが、これに限定されるものではない。種々の生物由来のＲＧＭ遺伝子の塩基配列は公知のデータベース（ＧｅｎＢａｎｋ等）から容易に取得することができる。
　本発明のＲＧＭａ阻害物質としては、具体的には、低分子化合物、抗ＲＧＭａ中和抗体、その機能改変抗体、そのコンジュゲート抗体又はそれら抗原結合断片等が挙げられ、また、ＲＧＭａの核酸分子であるｓｉＲＮＡ（short interfering RNA）、ｓｈＲＮＡ（short hairpin RNA）又はアンチセンスオリゴヌクレオチド等が挙げられる。これらのＲＧＭａ阻害物質のうち、好ましくは抗ＲＧＭａ中和抗体、その機能改変抗体、そのコンジュゲート抗体およびそれらの抗原結合断片であり、より好ましくは抗ＲＧＭａ中和抗体又はその抗原結合断片であり、とりわけ抗ＲＧＭａ中和抗体が好ましい。
＜抗ＲＧＭａ中和抗体＞
　本発明において、抗ＲＧＭａ中和抗体とは、ＲＧＭａに結合して、ＲＧＭａ活性を中和する抗体であればよく、ポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体でも良い。本発明において好ましくはモノクローナル抗体である。また、本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体はＲＧＭａモノスペシフィック抗体でもＲＧＭａ及び他の抗原を複数認識するマルチスペシフィック抗体でもよいが、好ましくはＲＧＭａモノスペシフィック抗体である。
　また、具体的なエピトープとしては、ヒトＲＧＭａにおいて、配列番号１６（配列番号１のアミノ酸番号４７－６９）、配列番号３６（配列番号１のアミノ酸番号２９８－３１１）、配列番号３７（配列番号１のアミノ酸番号３２２－３３５）、配列番号３８（配列番号１のアミノ酸番号３４９－３５９）、配列番号３９（配列番号１のアミノ酸番号３６７－３７７）のうち、1つ以上であることが好ましく、配列番号３６及び３７の組み合わせがより好ましく、配列番号３６、３７及び３９の組み合わせがとりわけ好ましい。
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体は、ＲＧＭａタンパク質又はその部分断片（例えば、上記したエピトープ断片）を抗原として、該抗原をマウス等の哺乳動物に免疫して得られるポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、遺伝子組換え技術を用いて製造されるキメラ抗体及びヒト化抗体、並びにヒト抗体産生トランスジェニック動物等を用いて製造されるヒト抗体などが含まれる。本発明の抗体を医薬としてヒトに投与する場合は、副作用の観点から、ヒト化抗体又はヒト抗体が望ましい。
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体として、具体的には、下記（a）～（l）の抗体が挙げられ、それぞれ製造方法は特許文献２－４に記載された方法を用いることができる。
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号３６、３７及び３９をエピトープとする抗体も含む）、
　配列番号５：QDISSY
　配列番号６：YTS (qualifier: mol_type = protein; organism = Mus musculus)
　配列番号７：QQLNTLPWT
　配列番号８：GFTFSDAW
　配列番号９：IRSKANNHAT
　配列番号１０：TRRDGAY
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びAGSのアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号３６、３７及び３８をエピトープとする抗体も含む）、
　配列番号１１：QSLVHSNGNTY
　配列番号１２：KVS (qualifier: mol_type = protein; organism = Mus musculus)
　配列番号１３：SQSTHVPYT
　配列番号１４：GYSITTSYY
　配列番号１５：ISYDGTN
（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　配列番号１７：RSSQSLEYSDGYTFLE
　配列番号１８：EVSNRFS
　配列番号１９：FQATHDPLT
　配列番号２０：NYGMN
　配列番号２１：MIYYDSSEKHYADSVKG
　配列番号２２：GTTPDY
（ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　配列番号２３：QASQDIDNYLA
　配列番号２４：GATNLAD
　配列番号２５：LQGYIPPRT
　配列番号２６：SYVMH
　配列番号２７：YIIPYNDNTKYNEKFKG
　配列番号２８：ARRNEYYGSSFFDY
（ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
　配列番号２９：TGTSSSVGDSIYVS
　配列番号３０：DVTKRPS
　配列番号３１：CSYAGTDTL
　配列番号３２：SHGIS
　配列番号３３：WISPYSGNTNYAQKLQG
　配列番号３４：VGSGPYYYMDV
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
　配列番号２９：TGTSSSVGDSIYVS
　配列番号３０：DVTKRPS
　配列番号３５：YSYAGTDTL
　配列番号３２：SHGIS
　配列番号３３：WISPYSGNTNYAQKLQG
　配列番号３４：VGSGPYYYMDV
（ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
　配列番号２９：TGTSSSVGDSIYVS
　配列番号３０：DVTKRPS
　配列番号４０：FSYAGTDTL
　配列番号３２：SHGIS
　配列番号３３：WISPYSGNTNYAQKLQG
　配列番号３４：VGSGPYYYMDV
（ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
　配列番号２９：TGTSSSVGDSIYVS
　配列番号３０：DVTKRPS
　配列番号４１：HSYAGTDTL
　配列番号３２：SHGIS
　配列番号３３：WISPYSGNTNYAQKLQG
　配列番号３４：VGSGPYYYMDV
（ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
　配列番号２９：TGTSSSVGDSIYVS
　配列番号３０：DVTKRPS
　配列番号４２：LSYAGTDTL
　配列番号３２：SHGIS
　配列番号３３：WISPYSGNTNYAQKLQG
　配列番号３４：VGSGPYYYMDV
（ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
　配列番号２９：TGTSSSVGDSIYVS
　配列番号３０：DVTKRPS
　配列番号４３：VSYAGTDTL
　配列番号３２：SHGIS
　配列番号３３：WISPYSGNTNYAQKLQG
　配列番号３４：VGSGPYYYMDV
（ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、及び
　配列番号２９：TGTSSSVGDSIYVS
　配列番号３０：DVTKRPS
　配列番号４４：ISYAGTDTL
　配列番号３２：SHGIS
　配列番号３３：WISPYSGNTNYAQKLQG
　配列番号３４：VGSGPYYYMDV
（ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
　配列番号２９：TGTSSSVGDSIYVS
　配列番号３０：DVTKRPS
　配列番号４５：KSYAGTDTL
　配列番号３２：SHGIS
　配列番号３３：WISPYSGNTNYAQKLQG
　配列番号３４：VGSGPYYYMDV
　から選択される抗体が挙げられる。
　これらのうち、特に好ましくは(ａ)または（ｆ）に記載される抗体が挙げられる。
　また、本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体として、例えば、WO2016/175236号公報、WO2009/106356号公報及びWO2013/112922号公報に記載の抗体が挙げられ、これら公報に記載の抗体も本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体に含まれる。具体的には、本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体として、下記（a’）～（i’）から選択される抗体が挙げられる。
（a’） 配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号４７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　配列番号４６：DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYFCQQLNTLPWTFGGGTKVEME
　配列番号４７：EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFSDAWMDWVRQAPGKGLEWVAEIRSKANNHATYYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNSLRTEDTALYYCTRRDGAYWGKGTTVTVSS
（b’） 配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号４９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（以下、本件抗体をUnasnemabともいう）、
　配列番号４８：DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYFCQQLNTLPWTFGGGTKVEMERTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
　配列番号４９：EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCTASGFTFSDAWMDWVRQAPGKGLEWVAEIRSKANNHATYYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNSLRTEDTALYYCTRRDGAYWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
（c’） 配列番号５０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号５１に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　配列番号５０：DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGLYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK
　配列番号５１：DVKLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITTSYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGTNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLRLNSVTTEDTATYYCAGSFGYSQGTLVTVSA
（d’） 配列番号５２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号５３に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　配列番号５２：DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQRPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGLYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
　配列番号５３：DVKLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITTSYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGTNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLRLNSVTTEDTATYYCAGSFGYSQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPESVTVTWNSGSLSSSVHTFPALLQSGLYTMSSSVTVPSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPAPNLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTIRVVSTLPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPSPIERTISKIKGLVRAPQVYILPPPAEQLSRKDVSLTCLVVGFNPGDISVEWTSNGHTEENYKDTAPVLDSDGSYFIYSKLNMKTSKWEKTDSFSCNVRHEGLKNYYLKKTISRSPGK
（e’） 配列番号５４に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号５５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　配列番号５４：DVVLTQTPVSLSVTLGDQASMSCRSSQSLEYSDGYTFLEWFLQKPGQSPQLLIYEVSNRFSGVPDRFIGSGSGTDFTLKISRVEPEDLGVYYCFQATHDPLTFGSGTKLEIKR
　配列番号５５：EVQLVESGGGLVQPGSSLKLSCVASGFTFSNYGMNWIRQAPKKGLEWIGMIYYDSSEKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRSEDTAIYYCAKGTTPDYWGQGVMVTVSS
（f’） 配列番号５６に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号５７に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　配列番号５６：DIQMTQSPASLSASLEEIVTITCQASQDIDNYLAWYHQKPGKSPRLLIYGATNLADGVPSRFSGSRSGTQFSLKINRLQIEDLGIYYCLQGYIPPRTFGGGTKLELKR
　配列番号５７：EVQLQQSGPELVKPGTSVKMSCKTSGYTFTSYVMHWVKQKPGQGLEWIGYIIPYNDNTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARRNEYYGSSFFDYWGQGTTLTVSS
（g’） 配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ラムダ鎖）及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　配列番号５８：QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSSVGDSIYVSWYQQHPGKAPKLMLYDVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCCSYAGTDTLFGGGTKVTVL
　配列番号５９：EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHGISWVRQAPGQGLDWMGWISPYSGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR VGSGPYYYMDVWGQGTLVTVSS
（h’） 配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
　配列番号６０：QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSSVGDSIYVSWYQQHPGKAPKLMLYDVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCYSYAGTDTLFGGGTKVTVL
　配列番号５９：EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHGISWVRQAPGQGLDWMGWISPYSGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR VGSGPYYYMDVWGQGTLVTVSS
（i’） 配列番号６１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（以下、本件抗体をElezanumabともいう）。
　配列番号６１：QSALTQPRSVSGSPGQSVTISCTGTSSSVGDSIYVSWYQQHPGKAPKLMLYDVTKRPSGVPDRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCYSYAGTDTLFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
　配列番号６２：EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSHGISWVRQAPGQGLDWMGWISPYSGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVGSGPYYYMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDQLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHNHYTQKSLSLSPGK
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の製造方法は、既存の一般に用いられる製造方法を用いることができる。抗原はそのまま免疫に使用してもよいし、キャリアタンパク質との複合体として用いてもよい。抗原とキャリアタンパク質の複合体の調製にはグルタルアルデヒド、カルボジイミド、マレイミド活性エステル等の縮合剤を用いることができる。キャリアタンパク質は牛血清アルブミン、サイログロブリン、ヘモシアニン、ＫＬＨ等が例示される。
　免疫される哺乳動物としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヤギ、ウマあるいはウシ等が挙げられ、接種方法は皮下、筋肉あるいは腹腔内の投与が挙げられる。投与に際しては完全フロイントアジュバンドや不完全フロイントアジュバンドと混和して投与してもよく、投与は通常２～５週毎に１回ずつ行われる。免疫された動物の脾臓あるいはリンパ節から得られた抗体産生細胞は骨髄腫（ミエローマ）細胞と細胞融合させ、ハイブリドーマとして単離される。骨髄腫細胞としては哺乳動物由来、例えばマウス、ラット、ヒト等由来のものが使用される。
＜ポリクローナル抗体＞
　ポリクローナル抗体は、例えば、前述のような抗原を、必要に応じてフロイントアジュバント（Freund's Adjuvant）とともに、上記のような哺乳動物に免疫することで該免疫感作動物から得た血清から取得することができる。
＜モノクローナル抗体＞
　モノクローナル抗体は、具体的には下記のようにして取得することができる。即ち、前述のような抗原を免疫原とし、該免疫原を、必要に応じてフロイントアジュバント（Freund's Adjuvant）とともに、上記のような哺乳動物の皮下、筋肉内、静脈内、フッドパッド内あるいは腹腔内に１～数回注射するかあるいは移植することにより免疫感作を施す。通常、初回免疫から約１～１４日毎に１～４回免疫を行って、最終免疫より約１～５日後に免疫感作された該哺乳動物から抗体産生細胞が取得される。
　モノクローナル抗体は、当業者に周知方法を用いて得ることができる（例えば、『Current Protocols in Molecular Biology』(John Wiley & Sons(1987))、Antibodies:A Laboratory Manual, Ed.Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory(1988)）。
　モノクローナル抗体を分泌する「ハイブリドーマ」の調製は、ケーラー及びミルシュタインらの方法（ネイチャー(Nature) , 256,495, 1975）及びそれに準じる修飾方法に従って行うことができる。即ち、免疫感作された哺乳動物から取得される脾臓等に含まれる抗体産生細胞と、哺乳動物、好ましくはマウス、ラットまたはヒト由来の自己抗体産生能のないミエローマ細胞を細胞融合させることにより調製される。
　細胞融合に用いられるミエローマ細胞としては、例えばマウス由来ミエローマＰ３／Ｘ６３－ＡＧ８．６５３（６５３）、Ｐ３／ＮＳＩ／１－Ａｇ４－１（ＮＳ－１）、Ｐ３／Ｘ６３－Ａｇ８．Ｕ１（Ｐ３Ｕ１）、ＳＰ２／０－Ａｇ１４（Ｓｐ２／Ｏ、Ｓｐ２）、ＰＡＩ、Ｆ０あるいはＢＷ５１４７、ラット由来ミエローマ２１０ＲＣＹ３－Ａｇ．２．３．、ヒト由来ミエローマＵ－２６６ＡＲ１、ＧＭ１５００－６ＴＧ－Ａ１－２、ＵＣ７２９－６、ＣＥＭ－ＡＧＲ、Ｄ１Ｒ１１あるいはＣＥＭ－Ｔ１５等を使用することができる。
　融合促進剤としてはポリエチレングリコール等が挙げられ、通常には、２０～５０％程度の濃度のポリエチレングリコール（平均分子量１０００～４０００）を用いて２０～４０℃、好ましくは３０～３７℃の温度下、抗体産生細胞数と骨髄腫細胞数の比は通常１：１～１０：１程度とし、約１～１０分間程度反応させることにより細胞融合を実施することができる。
　モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマクローンのスクリーニングは、ハイブリドーマを、例えばマイクロタイタープレート中で培養し、ウェルの培養上清の免疫抗原に対する反応性をＥＬＩＳＡ等の免疫化学的方法によって測定することにより行うことができる。
　抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングにおいては、ＲＧＭａタンパク質との結合アッセイに加えて、該抗体が本発明のＲＧＭａ活性を阻害するかの評価も行う。これらのスクリーニング方法により、本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体を選択することができる。
　目的の抗体を産生するハイブリドーマを含むウェルから更に、限界希釈法によってクローニングを行い、クローンを得ることができる。ハイブリドーマの選別、育種は、通常、ＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン）を添加して、１０～２０％牛胎児血清を含む動物細胞用培地で行われる。
　ハイブリドーマからのモノクローナル抗体の製造は、ハイブリドーマをインビトロで培養するか、又はマウス、ラット等の哺乳動物の腹水中等のインビボで増殖させ、得られた培養上清、又は哺乳動物の腹水から単離することにより行うことができる。
　インビトロで培養する場合には、培養する細胞種の特性及び培養方法等の種々条件に合わせて、ハイブリドーマを増殖、維持及び保存させ、培養上清中にモノクローナル抗体を産生させるのに適した栄養培地を用いることが可能である。栄養培地は、公知の栄養培地又は基本培地から調製される栄養培地等を上げることができる。
　基本培地としては、例えば、Ｈａｍ’Ｆ１２培地、ＭＣＤＢ１５３培地あるいは低カルシウムＭＥＭ培地等の低カルシウム培地及びＭＣＤＢ１０４培地、ＭＥＭ培地、Ｄ－ＭＥＭ培地、ＲＰＭＩ１６４０培地、ＡＳＦ１０４培地あるいはＲＤ培地等の高カルシウム培地等が挙げられ、該基本培地は、目的に応じて、例えば血清、ホルモン、サイトカイン及び／又は種々の無機あるいは有機物質等を含有させることができる。
　モノクローナル抗体の単離、精製は、上述の培養上清あるいは腹水を、飽和硫酸アンモニウム、ユーグロブリン沈澱法、カプロイン酸法、カプリル酸法、イオン交換クロマトグラフィー（ＤＥＡＥ又はＤＥ５２等）、抗イムノグロブリンカラムあるいはプロテインＡカラム等のアフィニティカラムクロマトグラフィーに供すること等により行うことができる。具体的には、モノクローナル抗体の精製は免疫グロブリンの精製法として既知の方法を用いればよく、たとえば、硫安分画法、ＰＥＧ分画法、エタノール分画法、陰イオン交換体の利用、さらにＲＧＭａタンパク質を用いるアフィニティークロマトグラフィー等の手段により容易に達成することができる。
　モノクローナル抗体はファージディスプレイ法により取得することもできる。ファージディスプレイ法では、任意のファージ抗体ライブラリより選別したファージを、目的の免疫原を用いてスクリーニングを行い、免疫原に対する所望の結合性を有するファージを選択する。次に、ファージ内に含まれる抗体対応配列を単離又は配列決定し、単離された配列又は決定された配列情報に基づき、抗体又は抗原結合ドメインをコードする核酸分子を含む発現ベクターを構築する。そしてかかる発現ベクターをトランスフェクションされた細胞株を培養することにより、モノクローナル抗体を産生させることができる。ファージ抗体ライブラリとして、ヒト抗体ライブラリを用いることにより、所望の結合性を有するヒト抗体を生成することができる。
＜核酸分子＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸分子は例えば、以下の方法によって得ることができる。まず、ハイブリドーマ等の細胞から、市販のＲＮＡ抽出キットを用いて全ＲＮＡを調製し、ランダムプライマー等を用い、逆転写酵素によりｃＤＮＡを合成する。次いで、既知のヒト抗体重鎖遺伝子、軽鎖遺伝子の可変領域において、それぞれ保存されている配列のオリゴヌクレオチドをプライマーに用いたＰＣＲ法によって、抗体をコードするｃＤＮＡを増幅させる。定常領域をコードする配列については、既知の配列をＰＣＲ法で増幅することによって得ることができる。ＤＮＡの塩基配列は、配列決定用プラスミドに組み込むなどして、常法により決定することができる。
　あるいは、可変領域又はその一部の配列を化学合成し、定常領域を含む配列に結合することによっても本発明のモノクローナル抗体をコードするＤＮＡを得ることができる。
　当該核酸分子は重鎖と軽鎖の定常領域と可変領域の全てをコードするものであってもよいが、重鎖と軽鎖の可変領域のみをコードするものであってもよい。定常領域と可変領域の全てをコードする場合における重鎖及び軽鎖の定常領域の塩基配列は、Nucleic Acids Research vol.14, p1779, 1986、The Journal of Biological Chemistry vol.257, p1516, 1982 及びCell vol.22, p197, 1980 に記載のものが好ましい。
＜機能改変抗体＞
　抗ＲＧＭａ中和抗体の機能改変抗体は、以下のような方法で調製される。例えば、本願抗ＲＧＭａ中和抗体を、宿主細胞としてα１，６－フコース転移酵素（ＦＵＴ８）遺伝子を破壊したＣＨＯ細胞を用いて製造すると、糖鎖のフコース含量が低下して細胞殺傷機能が高まった抗体が得られ、ＦＵＴ８遺伝子を導入したＣＨＯ細胞を宿主細胞として製造すると、細胞殺傷機能が低い抗体が得られる（国際公開第２００５／０３５５８６号、国際公開第２００２／３１１４０号、国際公開第００／６１７３９号）。また、Ｆｃ領域のアミノ酸残基を改変することで補体活性化機能を調節することができる（米国特許第６７３７０５６号、米国特許第７２９７７７５号、米国特許第７３１７０９１号）。さらに、Ｆｃ受容体の１つであるＦｃＲｎへの結合を高めたＦｃ領域の変異体を使用することにより、血中半減期の延長を図ることができる（橋口周平ら、生化学、２０１０、Vol.82(8), p710）。これらの機能改変抗体は、遺伝子工学的に製造することができる。Ｆｃ受容体の１つであるＦｃＲｎへの結合を高めたＦｃ領域の変異体を使用することにより、血中半減期の延長を図ることができる（橋口周平ら、生化学、２０１０、Vol.82(8), p710）。これらの機能改変抗体は、遺伝子工学的に製造することができる。
＜コンジュゲート抗体＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の改変分子として、コンジュゲート抗体が挙げられる。コンジュゲート抗体としては、抗ＲＧＭａ中和抗体にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非ペプチド性ポリマー、放射性物質、毒素、低分子化合物、サイトカイン、成長因子（ＴＧＦ－β、ＮＧＦ、Ｎeurotrophinなど）、アルブミン、酵素、他の抗体などの本願の抗ＲＧＭａ中和抗体以外の機能分子を化学的又は遺伝子工学的に結合したコンジュゲート抗体があげられる。
　機能分子としてＰＥＧを結合する場合、ＰＥＧは非限定的に分子量２０００から１０００００Ｄａ、より好ましくは１００００から５００００Ｄａのものが使用でき、直鎖型でもよく、ブランチ型のものでもよい。ＰＥＧは、例えばＮＨＳ活性基を用いることにより、抗ＲＧＭａ中和抗体のアミノ酸のＮ末端アミノ基等に結合することができる。
　機能分子として放射性物質を用いる場合、131Ｉ、125Ｉ、90Ｙ、64Ｃｕ、99Ｔｃ、77Ｌｕ又は211Ａｔなどが用いられる。放射性物質は、ク口ラミンＴ法などによって抗ＲＧＭａ中和抗体に直接結合させることができる。
　機能分子として毒素を用いる場合、細菌毒素（例えば、ジフテリア毒素）、植物毒素（例えば、リシン）、低分子毒素（例えば、ゲルダナマイシン）、メイタンシノイド、及びカリケアマイシン等が用いられる。
　機能分子として低分子化合物を用いる場合、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトロレキサート、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ビンデシン及びＦＩＴＣ等の蛍光色素等が挙げられる。
　機能分子として、酵素を用いる場合、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ；米国特許第４７３７４５６号）、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ（例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ））、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、複素環式オキシダーゼ（例えば、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ等）、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼ等が用いられる。
　毒素、低分子化合物又は酵素を化学的に結合する時に使用するリンカーとしては、二価ラジカル（例えば、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン）、－（ＣＲ2）ｎＯ（ＣＲ2）ｎ－（Ｒは任意の置換基、ｎは正の整数）で表されるリンカーやアルコキシの反復単位（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ等）及びアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））、並びに、二酸エステル及びアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート及びカプロアミド等が挙げられる）が挙げられる。機能分子を結合させる化学的修飾方法はこの分野において既に確立されている (D.J.King., Applications and Engineering of Monoclonal antibodies., 1998 T.J. International Ltd, Monoclonal Antibody-Based Therapy of Cancer., 1998 Marcel Dekker Inc; Chari et al., Cancer Res., 1992 Vol152:127; Liu et al., Proc Natl Acad Sci USA., 1996 Vol 93:8681)。
＜抗原結合断片＞
　本発明の実施形態において、抗体の「抗原結合断片」とは、前述のような抗体の、抗原結合性を有する一部分の領域を意味し、具体的にはF(ab')2 、Fab'、Fab 、Ｆｖ（variable fragment ofantibody）、ジスルフィド結合Ｆｖ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、及びこれらの重合体等が挙げられ、さらに、抗原結合断片にはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非ペプチド性ポリマー、放射性物質、毒素、低分子化合物、サイトカイン、成長因子（ＴＧＦ－β、ＮＧＦ、Ｎeurotrophinなど）、アルブミン、酵素、他の抗体などの本願の抗ＲＧＭａ中和抗体以外の機能分子を化学的又は遺伝子工学的に結合しているコンジュゲートフラグメントが含まれる。
　「F(ab')2」及び「Fab」は、イムノグロブリンを、タンパク質分解酵素であるペプシンあるいはパパイン等で処理することにより製造され、ヒンジ領域中の２本の重鎖間に存在するジスルフィド結合の前後で消化されて生成される抗体フラグメントを意味する。例えば、ＩｇＧをパパインで処理すると、ヒンジ領域中の２本の重鎖間に存在するジスルフィド結合の上流で切断されてＶＬ（軽鎖可変領域）とＣＬ（軽鎖定常領域）からなる軽鎖、及びＶＨ（重鎖可変領域）とＣＨγ1（重鎖定常領域中のγ1領域）とからなる重鎖フラグメントがＣ末端領域でジスルフィド結合により結合した相同な２つの抗体フラグメントを製造することができる。これら２つの相同な抗体フラグメントを各々Fabという。またＩｇＧをペプシンで処理すると、ヒンジ領域中の２本の重鎖間に存在するジスルフィド結合の下流で切断されて前記２つのFabがヒンジ領域でつながったものよりやや大きい抗体フラグメントを製造することができる。この抗体フラグメントをF(ab')2という。
＜キメラ抗体＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の好ましい態様としてキメラ抗体が挙げられる。「キメラ抗体」としては、可変領域が、非ヒト動物（マウス、ラット、ハムスター、ニワトリ等）のイムノグロブリン由来の可変領域であり、定常領域がヒトイムノグロブリン由来の定常領域である、キメラ抗体が例示される。例えば、抗原をマウスに免疫し、そのマウスモノクローナル抗体の遺伝子から抗原と結合する可変領域を切り出し、ヒト骨髄由来の抗体定常領域と結合して作製することができる。ヒトイムノグロブリン由来の定常領域は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＭ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ及びＩｇＥ等のアイソタイプにより各々固有のアミノ酸配列を有するが、本発明における組換キメラ抗体の定常領域はいずれのアイソタイプに属するヒトイムノグログリンの定常領域であってもよい。好ましくは、ヒトＩｇＧの定常領域である。このように作製したキメラ抗体の遺伝子を用いて発現ベクターを作製することができる。該発現ベクターで宿主細胞を形質転換することによりキメラ抗体産生形質転換細胞を得、該形質転換細胞を培養することにより培養上清中から目的のキメラ化抗体を得る。
＜ヒト化抗体＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の別の好ましい態様としてヒト化抗体が挙げられる。本発明における「ヒト化抗体」は、マウスなどの非ヒト動物抗体の抗原結合部位（ＣＤＲ；相補性決定領域）のＤＮＡ配列だけをヒト抗体遺伝子に移植（ＣＤＲグラフティング）した抗体である。例えば、特表平４－５０６４５８号公報及び特許２９１２６１８号明細書等に記載の方法を参照して作製することができる。具体的には、そのＣＤＲの一部又は全部が非ヒト哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター等）のモノクローナル抗体に由来するＣＤＲであり、その可変領域のフレームワーク領域がヒトイムノグロブリン由来の可変領域のフレームワーク領域であり、かつその定常領域がヒトイムノグロブリン由来の定常領域であることを特徴とするヒト化抗体を意味する。
　本発明におけるヒト化抗体は、例えば以下のようにして製造することができる。しかしながら、そのような製造方法に限定されるものでないことは言うまでもない。
　例えば、マウスモノクローナル抗体に由来する組換えヒト化抗体は、特表平４－５０６４５８号公報及び特開昭６２－２９６８９０号公報等を参照して、遺伝子工学的に作製することができる。即ち、マウスモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマから、マウス重鎖ＣＤＲ部分のＤＮＡとマウス軽鎖ＣＤＲ部分のＤＮＡを単離し、ヒトイムノグロブリン遺伝子からヒト重鎖ＣＤＲ以外の全領域のヒト重鎖遺伝子と、ヒト軽鎖ＣＤＲ以外の全領域のヒト軽鎖遺伝子を単離する。
　単離したマウス重鎖ＣＤＲ部分のＤＮＡを移植したヒト重鎖遺伝子を発現可能なように適当な発現ベクターに導入し、同様にマウス軽鎖ＣＤＲ部分のＤＮＡを移植したヒト軽鎖遺伝子を発現可能なように適当なもう１つの発現ベクターに導入する。又は、マウスのＣＤＲを移植したヒトの重鎖及び軽鎖遺伝子を同一の発現ベクターに発現可能なように導入することもできる。このようにして作製された発現ベクターで宿主細胞を形質転換することによりヒト化抗体産生形質転換細胞を得、該形質転換細胞を培養することにより培養上清中から目的のヒト化抗体を得る。
＜ヒト抗体＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の別の好ましい態様としてヒト抗体が挙げられる。ヒト抗体とは、イムノグロブリンを構成する重鎖の可変領域及び重鎖の定常領域並びに軽鎖の可変領域及び軽鎖の定常領域を含むすべての領域がヒトイムノグロブリンをコードする遺伝子に由来するイムノグロブリンとなっている抗体であって、ヒト抗体遺伝子をマウスに導入して作製することができる。具体的には、例えば、少なくともヒトイムノグロブリン遺伝子をマウス等のヒト以外の哺乳動物の遺伝子座中に組込むことにより作製されたトランスジェニック動物を、抗原で免疫感作することにより、前述したポリクローナル抗体あるいはモノクローナル抗体の作製法と同様にして製造することができる。
　例えば、ヒト抗体を産生するトランスジェニックマウスは、Nature Genetics, Vol.7, p.13-21, 1994；Nature Genetics, Vol.15, p.146-156, 1997；特表平4-504365号公報；特表平7-509137号公報；国際公開ＷＯ９４／２５５８５号パンフレット；Nature, Vol.368,p.856-859, 1994；及び特表平６－５００２３３号公報等に記載の方法に従って作製することができる。より具体的には、ＨｕＭａｂ(登録商標)マウス(Medarex, Princeton NJ)、ＫＭＴＭマウス (Kirin Pharma Company, Japan)、ＫＭ(ＦＣγＲＩＩｂ-ＫＯ)マウス等が挙げられる。
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体として、具体的には、重鎖可変領域に特定のアミノ酸配列を含むCDRを有し、軽鎖可変領域に特定のアミノ酸配列を含むCDRを有するもの（好ましくは、上述の（a）～（ｌ）及び上述の（a’）～（i’）の抗ＲＧＭａ中和抗体）が挙げられる。
　なお、ＲＧＭａとの結合能を有し、ＲＧＭａの活性を阻害（中和）するという本発明の抗体の特性が維持される限り、抗ＲＧＭａ中和抗体（好ましくは、上述の（a）～（ｌ）及び上述の（a’）～（i’）の抗ＲＧＭａ中和抗体）のアミノ酸配列において、１又は数個のアミノ酸（１～２０個、１～１０個又は１～５個、好ましくは１ないし２個）の置換、欠失、付加又は挿入があってもよい。このような置換、欠失、付加はCDRに導入されてもよいが、CDR以外の領域に導入されることが好ましい。また、該アミノ酸置換は本発明の特性を維持するために保存的置換であることが好ましい。
　アミノ酸配列において置換、欠失等が含まれた本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体（好ましくは、上述の（a）～（ｌ）及び上述の（a’）～（i’）の抗ＲＧＭａ中和抗体）のアミノ酸配列は、例えば、アミノ酸配列改変後の重鎖可変領域が改変前のアミノ酸配列と９０％以上（より好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）の％同一性を有するアミノ酸配列であり、アミノ酸配列改変後の軽鎖可変領域が改変前のアミノ酸配列と９０％以上（より好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）の％同一性を有するアミノ酸配列である。
　本発明において、ｓｉＲＮＡとは標的となる遺伝子（本発明においてはＲＧＭａ遺伝子）の発現を抑制することができる短い二本鎖ＲＮＡである。本発明のＲＧＭａ活性を阻害するｓｉＲＮＡとして機能する限りにおいて、塩基配列や長さ（塩基長）は特に限定されないが、好ましくは約３０塩基未満、より好ましくは約１９～２７塩基、さらに好ましくは約２１～２５塩基である。
　本発明において、ｓｈＲＮＡとは一本鎖ＲＮＡで部分的に回文状の塩基配列を含むことにより、分子内で二本鎖構造をとり、３'末端に突出部を有する短いヘアピン構造からなる約２０塩基対以上の分子のことをいう。そのようなｓｈＲＮＡは、細胞内に導入された後、細胞内で約２０塩基（代表的には例えば、２１塩基、２２塩基、２３塩基）の長さに分解され、ｓｉＲＮＡと同様に標的となる遺伝子の発現を抑制することができる。
　本発明においては、上述のｓｉＲＮＡ及びｓｈＲＮＡは、ＲＧＭａ遺伝子の発現を抑制できるものであればどのような形態であってもよい。
　本発明において、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡは、人工的に化学合成することができる。また、例えばＴ７ＲＮＡポリメラーゼ及びＴ７プロモーターを用いて、鋳型ＤＮＡからアンチセンス及びセンスのＲＮＡをインビトロで合成することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＧＭａ遺伝子のＤＮＡ配列中の連続する５から１００の塩基配列に対して相補的な、又はハイブリダイズするヌクレオチドであればよく、ＤＮＡ又はＲＮＡのいずれであってもよい。また、機能に支障がない限り修飾されたものであってもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは常法によって合成することができ、例えば、市販のＤＮＡ合成装置によって容易に合成することができる。
　好ましい配列は通常の選択方法を用いて選択することができ、本発明におけるｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡとしては、機能性ＲＧＭａの発現阻害を評価することで確認することが出来る。
＜痙縮および／または神経因性膀胱の予防又は治療剤＞
　本発明の実施形態において、痙縮とは、上位運動神経損傷によって、筋の間歇的あるいは持続的な非随意的活動による感覚運動コントロールの障害である（Disabil Rehabil. 2005 Jan;27(1-2):2-6）。
　痙縮の原因としては、脳から脊髄まで延びる長い神経である上位運動ニューロンが、随意動作を司っており、このニューロンに損傷・障害が起こると、筋肉へのメッセージ内容に異常が生じる。痙縮は、随意動作を制御する中枢神経系の損傷・障害によって、神経興奮と脳または脊髄の抑制との複雑な均衡が崩れることで生じる、反射神経の異常な動作である。例えば、脊髄損傷や脊髄の疾病（圧迫、外傷、血流障害、神経変性など）によって脳から身体下方への信号が中断されると、神経興奮の高まりによって不要な筋肉収縮、すなわち、痙縮が発生する。痙縮の症状としては、筋緊張、急激な筋肉収縮（スパズム）、深部腱反射亢進、筋痙攣（クローヌス）、はさみ肢位 (股関節が内転・内旋している状態)、関節のこわばり等が挙げられる（Pract Neurol. 2012;12(5):289-98）。
　本発明では、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体（好ましくは、(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）または（f）のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体、より好ましくは、(a’)のアミノ酸配列（配列番号４６および４７）、(b’)のアミノ酸配列（配列番号４８および４９）、(h’)のアミノ酸配列（配列番号６０および５９）、または(i’)のアミノ酸配列（配列番号６１および６２）を含む抗RGMa中和抗体）の新規な用途である痙縮およびその症状の予防又は治療剤が含まれる。
　また、本発明の実施形態において、神経因性膀胱とは、中枢神経、自律神経あるいは末梢神経の損傷・障害が原因となって下部尿路（膀胱・尿道）機能に異常が生じている状態である（Neurogenic Bladder and Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan.2022 Nov 28）。
　神経因性膀胱の原因としては、排尿が脊髄、脳幹および脊髄の協調と反射で制御されているため、様々な神経疾患で下部尿路機能障害を呈する（Transl Androl Urol. 2016 Feb; 5(1): 12-21）。特に脊髄損傷では一般的にみられる合併症である。これは、排尿反射中枢が脊髄末端の仙髄にあるため、脊髄のどの部位が障害を受けても排尿の仙髄と大脳間の神経経路が遮断されることによる（Management of the neurogenic bladder for adults with spinal cord injuries. 2013）。神経因性膀胱の症状である下部尿路機能障害は、畜尿機能障害と排尿機能障害の2つに分類される（Neurogenic Bladder and Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan.2022 Nov 28）。畜尿機能障害では、膀胱が勝手に収縮してしまい、頻尿、尿意切迫感、尿失禁などの症状が出現する。排尿機能障害では、膀胱の収縮が障害され排尿困難の症状が出現する。
　本発明では、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体（好ましくは、(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）または（f）のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体、より好ましくは、(a’)のアミノ酸配列（配列番号４６および４７）、(b’)のアミノ酸配列（配列番号４８および４９）、(h’)のアミノ酸配列（配列番号６０および５９）、または(i’)のアミノ酸配列（配列番号６１および６２）を含む抗RGMa中和抗体）の新規な用途である神経因性膀胱の予防又は治療剤が含まれる。また、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体（好ましくは、(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）または（f）のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体、より好ましくは、(a’)のアミノ酸配列（配列番号４６および４７）、(b’)のアミノ酸配列（配列番号４８および４９）、(h’)のアミノ酸配列（配列番号６０および５９）、または(i’)のアミノ酸配列（配列番号６１および６２）を含む抗RGMa中和抗体）の神経因性膀胱または下部尿路機能障害の予防又は治療剤が含まれる。
　さらに、本発明では、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体（好ましくは、(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）または（f）のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体、より好ましくは、(a’)のアミノ酸配列（配列番号４６および４７）、(b’)のアミノ酸配列（配列番号４８および４９）、(h’)のアミノ酸配列（配列番号６０および５９）、または(i’)のアミノ酸配列（配列番号６１および６２）を含む抗RGMa中和抗体）の痙縮および神経因性膀胱（または下部尿路機能障害）の予防又は治療剤も含まれる。
＜脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤＞
　本発明の実施形態において、ＲＧＭａ阻害物質の新規な用途である脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤とは、脊髄又は脳の障害、具体的には、脊髄又は脳の損傷または炎症により引き起こされる疾患に伴う随伴症状、例えば、痙縮および／または神経因性膀胱（または下部尿路機能障害）を予防又は治療できる薬剤又は医薬組成物を意味する。
　ここで、痙縮の原因となる前記疾患としては、例えば、脳性まひ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中（脳梗塞、脳出血などを含む）、脳損傷、脊髄圧迫、脊髄損傷、運動ニューロン疾患、脊髄血管奇形、遺伝性痙性対麻痺（Hereditary spastic paraplegia またはhereditary spastic paraparesis）、亜急性連合性脊髄変性症（subacute combined degeneration of the spinal cord）、HTLV-1関連脊髄症（別名：熱帯性痙性対麻痺（tropical spastic paraparesisまたはtropical spastic paraplegia））、銅欠乏症、脊髄空洞症、脊髄係留症があげられる（Crit Rev Phys Rehabil Med. 2013;25(1-2):11-22、Pract Neurol. 2012;12(5):289-98）。
　また、神経因性膀胱（または下部尿路機能障害）の原因となる前記疾患としては、例えば、脊椎・脊髄疾患または脳疾患があげられる。具体的には、脊椎・脊髄疾患としては、脊椎性疾患（椎間板ヘルニア、脊椎管狭窄症、後縦靭帯骨化症）、血管性疾患（脊髄出血・梗塞）、脊髄腫瘍、脱髄性疾患（多発性硬化症、視神経脊髄炎）、感染症（脊髄炎、HTLV-1関連脊髄症）、炎症性疾患（サルコイドーシス、膠原病）、先天性疾患（二分脊椎症、仙骨形成不全、脊髄稽留症候群）、変性性疾患（筋萎縮性側索硬化症）、外因性疾患（脊髄損傷、放射線性）、遺伝性痙性対麻痺等があげられる。また、脳疾患としては、血管性疾患（脳出血・梗塞）、脳腫瘍、変性性疾患（パーキンソン病、多系統萎縮症、アルツハイマー病、脊髄小脳変性症、オリーブ核橋小脳変性症、筋萎縮性側索硬化症）、脱髄性疾患（多発性硬化症）、感染症（脳炎）、炎症性疾患（サルコイドーシス、膠原病）、外傷性疾患（頭部外傷）、遺伝性痙性対麻痺等があげられる（Transl Androl Urol. 2016 Feb; 5(1): 12-21等）。
　本発明では、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体（好ましくは、(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）または（f）のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体、より好ましくは、(a’)のアミノ酸配列（配列番号４６および４７）、(b’)のアミノ酸配列（配列番号４８および４９）、(h’)のアミノ酸配列（配列番号６０および５９）、または(i’)のアミノ酸配列（配列番号６１および６２）を含む抗RGMa中和抗体）の新規な用途である脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤が含まれる。また、随伴症状として、痙縮、神経因性膀胱（または下部尿路機能障害）等が含まれる。本発明では、当該随伴症状のそれぞれの予防又は治療剤が含まれ、２つの随伴症状（痙縮および神経因性膀胱（または下部尿路機能障害））の予防又は治療剤も含まれる。
＜医薬組成物＞
　本発明におけるＲＧＭａ阻害物質を含む脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤またはＲＧＭａ阻害物質を含む痙縮および／または神経因性膀胱の予防又は治療剤は、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形で投与される。
　本発明におけるＲＧＭａ阻害物質を含む脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤またはＲＧＭａ阻害物質を含む痙縮および／または神経因性膀胱の予防又は治療剤は、ＲＧＭａ阻害物質を有効成分とし、薬学的に許容される担体又は添加剤を適宜配合して製剤化することができる。そのように製剤化した医薬組成物を経口又は非経口の形で投与することができる。具体的には、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤とすることができ、また、注射剤、輸液、坐剤、軟膏、パッチ剤等の非経口剤とすることができる。担体又は添加剤の配合割合については、医薬品分野において通常採用されている範囲に基づいて適宜設定すればよい。配合できる担体又は添加剤は特に制限されないが、例えば、水、生理食塩水、その他の水性溶媒、水性又は油性基剤等の各種担体、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の各種添加剤が挙げられる。
　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体、その機能改変抗体、そのコンジュゲート抗体又はそれらの抗原結合断片である場合、薬学的に許容される担体とともに製剤化された注射剤又は輸液として、非経口投与経路、例えば、静脈内、筋肉内、皮膚内、腹腔内、皮下又は局所に投与することが好ましい。
　例えば、抗ＲＧＭａ中和抗体を含む注射剤又は輸液は、溶液、懸濁液又は乳濁液として用いることができる。その溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液及び等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液）等を用いることができる。
　さらに、このような抗ＲＧＭａ中和抗体を含む注射剤又は輸液は、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等を含んでいてもよい。
　安定剤としては、例えば、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等を用いることができる。
　溶解補助剤としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤例えば、ポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０等）等を用いることができる。
　懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。
　乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液等を用いることができる。
　保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等を用いることができる。
　防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。
　ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等を用いることができる。
　ＲＧＭａ阻害物質が核酸（ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドなど）である場合、非ウイルスベクター又はウイルスベクターの形態で投与することができる。非ウイルスベクター形態の場合、リポソームを用いて核酸分子を導入する方法（リポソーム法、ＨＶＪ－リポソーム法、カチオニックリポソーム法、リポフェクション法、リポフェクトアミン法など）、マイクロインジェクション法、遺伝子銃（Ｇｅｎｅ Ｇｕｎ）でキャリア（金属粒子）とともに核酸分子を細胞に移入する方法などを利用することができる。例えば、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡをウイルスベクターを用いて生体に投与する場合は、組換えアデノウイルス、レトロウイルスなどのウイルスベクターを利用することができる。無毒化したレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、ポリオウイルス、シンドビスウイルス、センダイウイルス、ＳＶ４０などのＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスに、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡを発現するＤＮＡを導入し、細胞又は組織にこの組換えウイルスを感染させることにより、細胞又は組織内に遺伝子を導入することができる。
　このようにして得られる製剤は、例えばヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、その有効量を投与することにより、脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状を予防又は治療することができ、また、痙縮および／または神経因性膀胱を予防又は治療することができる。投与量は、目的、疾患の重篤度、患者の年齢、体重、性別、既往歴、有効成分の種類などを考慮して、適宜設定される。例えば、有効成分が抗ＲＧＭａ中和抗体である場合、約６５～７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトを対象とした場合、１日当たり０．０２ｍｇ～４０００ｍｇ程度が好ましい。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。
　以下に実施例を挙げて本発明を、より具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を制限するものではない。脊髄損傷の病態モデルとしてラット脊髄挫傷モデルを用いた。
　なお、抗RGMa中和抗体としては、本明細書に記載した(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）および(f)のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体を、対照抗体としてはパリビズマブ（Palivizumab）を各実施例で用いた。
［実施例１］
　ラット脊髄挫傷モデルの痙縮および排尿障害に対する抗ＲＧＭａ中和抗体の効果の検討（１－１）ラット脊髄挫傷モデルの作製
　実験にはSD系雌性ラット（モデル作製時１１週齢）を使用した。動物を塩酸メデトミジン、ミダゾラム、酒石酸ブトルファノールの三種混合麻酔薬で麻酔させ、頸部から背部にかけて剪毛した後、消毒用エタノールおよびイソジンで清拭した。施術中、麻酔状態維持のためイソフルランを吸入麻酔させた。背部皮膚を切開し第6胸椎から第2腰椎を露出後第9～10胸椎の椎弓を切除した。直ちにMASCIS Impactor （Rutgers university、USA）を用いて直径2.5 mm、10 gの重錘を50 mmの高さから落下させ、脊髄を損傷させた。脊髄損傷当日より、感染予防のためセファゾリンナトリウム、脱水予防のため生理食塩液をそれぞれ7日間、臀部へ皮下投与した。
　また、原則として脊髄損傷翌日より試験終了日まで、1日2回（午前・午後）、用手的に膀胱圧迫による強制排尿を実施した。セファゾリンナトリウム投与期間終了後の脊髄損傷後8日以降、強制排尿時において尿色調に尿路感染の兆候がみられた個体には、尿色調が正常になるまでエンロフロキサシンを連日皮下投与した。
（１－２）痙縮の評価
　Ryuら（PLos One 2017;12:e0171937）の方法に従い、水泳中に後肢や体幹に生じる痙縮行動を観察する水泳試験法を用いて、痙縮発生頻度を評価した。水泳試験には、長方形のアクリル製水槽（幅13 cm、長さ150 cm、高さ40 cm）を使用し、水深20～23 cm、水温20～23℃の条件で実施した。着水地点から終着点までの直線距離100 cmを泳ぎ切るまでの行動観察を1回の試行とし、後肢や体幹にクローヌスやスパズムの痙縮行動が1度でも観察された試行を痙縮陽性試行とした。各時点1匹あたり10回実施し、痙縮陽性試行の発生頻度（%）を求めた。水泳試験の全ての試行を動画撮影し、2人の観察者がどの被験物質が投与されている個体であるのかわからないように伏せた状態で痙縮行動の評価を独立して行った。各観察者によって算出される痙縮発生頻度（%）の平均をその評価時点の代表値とした。またRyuら（PLos One 2017;12:e0171937）の論文を参考に、代表値が35%以上の痙縮発生頻度を示した個体を痙縮強発現個体と判定した。
（１－３）自排尿能の評価
　毎日午前の強制排尿時における膀胱の張りの有無と排尿の有無の記録をもとに、自排尿能の評価を行った。膀胱の張りも無く圧迫によっても排尿が認められない状態の場合に自排尿が為されたと判定した。自排尿の評価はラット脊髄挫傷モデルの作製から56日後まで実施した。
（１－４）群分け及び抗ＲＧＭａ中和抗体の投与
　脊髄挫傷処置前に、各群の平均体重が均一になるように振り分けた。
　抗ＲＧＭａ中和抗体としては、国際公開ＷＯ２０１６／１７５２３６号および国際公開　ＷＯ２０１３／１１２９２２号に記載の方法でそれぞれ作製した(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Unasnemab）および(f)のアミノ酸配列（配列番号２９、３０、３５および３２～３４）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Elezanumab）を用いた。抗ＲＧＭａ中和抗体は3 ml/kgで投与できるように調製され、イソフルラン麻酔下で尾静脈内bolus投与した。脊髄挫傷直後に初回の投与を行い、その後週1回の頻度で合計８回投与した。Unasnemabの検討では具体的には、Unasnemab（一個体あたり30 mg/kg）またはコントロール抗体（パリビズマブ 一個体あたり30 mg/kg）を投与した。Elezanumabの検討ではElezanumab（一個体あたり25 mg/kg）またはコントロール抗体（パリビズマブ 一個体あたり25 mg/kg）を投与した。
（１－５）結果
痙縮に対する効果
　ラット脊髄挫傷モデルにおける水泳負荷誘導痙縮に対するUnasnemab繰り返し投与による効果を痙縮の発生頻度解析によって図1に示す。脊髄損傷後４週と６週時点において、Unasnemab 30 mg/kg投与群の痙縮発生頻度はコントロール抗体投与群に対して低値を示した。
　ラット脊髄挫傷モデルにおける水泳負荷誘導痙縮に対するUnasnemab 繰り返し投与による効果を痙縮強発現個体割合の解析によって図２に示す。脊髄損傷後６週時点において、Unasnemab 30 mg/kg投与群の痙縮強発現個体の割合はコントロール抗体投与群に対して有意に低下した（Fisher’s exact test）。
　ラット脊髄挫傷モデルにおける水泳負荷誘導痙縮に対するElezanumab 繰り返し投与による効果を痙縮の発生頻度解析によって図３に示す。脊髄損傷後４週と６週時点において、Elezanumab 25 mg/kg投与群の痙縮発生頻度はコントロール抗体投与群に対して低値を示し、脊髄損傷後6週時点では有意に低下した（Student’s t-test）。
　ラット脊髄挫傷モデルにおける水泳負荷誘導痙縮に対するElezanumab繰り返し投与による効果を痙縮強発現個体割合の解析によって図４に示す。脊髄損傷後６週時点において、Elezanumab 25 mg/kg投与群の痙縮強発現個体の割合はコントロール抗体投与群に対して低値を示した。
排尿障害に対する効果
　ラット脊髄挫傷モデルにおける排尿障害に対するUnasnemab繰り返し投与による効果を自排尿が為された累積日数の推移として図５に示す。Unasnemab(30 mg/kg)投与群の累積日数はコントロール抗体投与群に比べて高く推移した。
　ラット脊髄挫傷モデルにおける排尿障害に対するUnasnemab繰り返し投与による効果を自排尿が為された総日数解析として図６に示す。Unasnemab投与群は用量依存的な自排尿日数の増加を示し、Unasnemab 30 mg/kg投与群の自排尿日数はコントロール抗体投与群に対して有意に増加した（Student’s t-test）。
　ラット脊髄挫傷モデルにおける排尿障害に対するElezanumab繰り返し投与による効果を自排尿が為された累積日数の推移として図７に示す。Elezanumab 25 mg/kg投与群の累積日数はコントロール抗体投与群に比べて高く推移した。
　ラット脊髄挫傷モデルにおける排尿障害に対するElezanumab繰り返し投与による効果を自排尿が為された総日数解析として図８に示す。Elezanumab 25 mg/kg投与群の自排尿日数はコントロール抗体投与群に対して有意に増加した（Student’s t-test）。
実施例２
　この臨床試験は、中等度から高度の疾患活動性を有するHTLV-1関連脊髄症（以下、HAM）患者を対象に、実薬である(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）を含む抗RGMa中和抗体（具体的には、Unasnemab）又はプラセボを20週間投与した際の安全性、忍容性及び薬物動態を検討することを主要目的とした第Ib相、ランダム化、ダブルブラインド、プラセボ対照比較試験である。また、以下の指標を用いて探索的にUnasnemabの有効性を検討した。
(1) Modified Ashworth Scale（以下、MAS）（膝伸筋及び屈筋）
(2) 過活動膀胱症状スコア（以下、OABSS）
　参加者15名（実薬群10名、プラセボ群5名）を対象に行った。治療期間への移行が適格と判断された参加者は、実薬群又はプラセボ群に2:1の比率でランダムに割付けられた。スクリーニング時の脳脊髄液（以下、CSF）中ネオプテリン濃度を層別因子とし、疾患活動性が中等度の参加者（6～43pmol/mL）又は疾患活動性が高度の参加者（44pmol/mL以上）に分け層別割付することとした。
　治療期間開始日、2週、4週、8週、12週、16週及び20週に実薬又はプラセボを1時間以上かけて点滴静脈内投与した。
　治験期間は、同意取得日から後観察期間終了日までの期間とした。スクリーニング期間は、同意取得日以降、治療期間開始日（治験薬初回投与日）の治験薬投与開始までの期間とし、最長6週間とした。治療期間は、治療期間開始日（治験薬初回投与日）の治験薬投与開始後、治療期間終了日（治療期間24週又は治療期間中止日）までの期間とした。後観察期間は、治療期間終了日（治療期間24週又は治療期間中止日）翌日以降、治験薬最終投与16週後までの期間とした。
(1) MAS（膝伸筋及び屈筋）
　MASは筋緊張の評価指標であり、0、1、1+、2、3及び4の6段階で評価した（関西理学．2012;12:1-6、Phys ther. 1987;67(2):206-7）。治療期間開始日（投与前）（ベースライン）、4週、12週、24週に、膝伸筋及び屈筋について表１に示すMASを評価した。
(2) OABSS
　OABSSは排尿障害に対する過活動膀胱の評価に用いられている評価指標であり、過去1週間の状態を評価した。表２の質問4項目について、それぞれの頻度について点数化し、合計0点から15点で評価した。また重症度を軽症（0～5）、中等症（6～11）、重症（12～15）の3段階で評価した。
　参加者は、治療期間開始日（投与前）（ベースライン）、4週、12週、24週、後観察期間12週に、OABSSの質問票（UROLOGY 68(2): 318-323, 2006）に回答し、その結果を確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 
結果
(1) MAS
　両足（2肢）の各評価時点のMASの分布を図９に示した。
　両足（2肢）の、治療期間24週のMASが改善した割合は実薬群で55.6%（10/18肢）、プラセボ群で37.5%（3/8肢）であり、実薬群で痙縮に対する改善傾向を示した。
(2) OABSS
　各評価時点のOABSS及びベースラインからの変化量を表３－１、表３－２に、重症度のシフトテーブルを表４に示した。
　治療期間24週のOABSSのベースラインからの変化量のLS Mean±SEは、実薬群
-1.6±0.5、プラセボ群1.6±0.8であった。実薬群では、プラセボ群と比較して、ベースラインからの改善量が大きく、神経因性膀胱に対する改善傾向を示した。
　治療期間24週で重症度が改善した被験者の割合は、実薬群で22.2%（2/9名）、プラセボ群で0%（0/4名）であった。悪化した被験者は、プラセボ群で25.0%（1/4名）であり、実薬群では認められなかった（0/9名）。
 
 
　ベースラインのHAM-BDSG（HAMの排尿障害の重症度の評価指標）がGrade 0（無治療かつ下部尿路症状がない）又はGrade 1（下部尿路症状がある、もしくは薬物治療を行っている）の参加者集団、すなわち間欠的導尿を実施している参加者を除いた集団を対象として部分集団解析を実施した。各評価時点のOABSS及びベースラインからの変化量を表５－１、表５－２に、重症度のシフトテーブルを表６に示した。
　治療期間24週のOABSSのベースラインからの変化量の平均値±SDは、実薬群
-1.4±2.3、プラセボ群0.5±0.7であった。上記部分集団においても、実薬群では、プラセボ群と比較して、ベースラインからの改善量が大きく、神経因性膀胱に対する改善傾向を示した。
　治療期間24週で重症度が改善した参加者の割合は、実薬群で25.0%（2/8名），プラセボ群で0%（0/2名）であり、悪化した被験者は、両群共に認められなかった。
 
＜配列表の説明＞
　配列番号１　：ヒトＲＧＭａ前駆タンパク質のアミノ酸配列
　配列番号２　：マウスＲＧＭａ前駆タンパク質のアミノ酸配列
　配列番号３　：ラットＲＧＭａ前駆タンパク質のアミノ酸配列
　配列番号４　：ヒトＲＧＭａ遺伝子のDNA配列
　配列番号５　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号６　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号７　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号８　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号９　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号１０：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のHCDR3のアミノ酸配列
　配列番号１１：抗ＲＧＭａ中和抗体r70E4のLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号１２：抗ＲＧＭａ中和抗体r70E4のLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号１３：抗ＲＧＭａ中和抗体r70E4のLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号１４：抗ＲＧＭａ中和抗体r70E4のHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号１５：抗ＲＧＭａ中和抗体r70E4のHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号１６：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号１７：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号１８：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号１９：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号２０：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号２１：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号２２：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のHCDR3のアミノ酸配列
　配列番号２３：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号２４：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号２５：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号２６：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号２７：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号２８：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のHCDR3のアミノ酸配列
　配列番号２９：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号３０：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号３１：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号３２：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号３３：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号３４：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のHCDR3のアミノ酸配列
　配列番号３５：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1YのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号３６：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号３７：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号３８：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号３９：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号４０：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1FのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４１：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1HのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４２：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1LのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４３：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1VのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４４：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1IのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４５：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1KのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４６：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3（ヒト化抗体）（Unasnemab）の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号４７：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3（ヒト化抗体）（Unasnemab）の重鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号４８：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3（ヒト化抗体）（Unasnemab）の軽鎖アミノ酸配列
　配列番号４９：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3（ヒト化抗体）（Unasnemab）の重鎖アミノ酸配列
　配列番号５０：抗ＲＧＭａ中和抗体r70E4の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号５１：抗ＲＧＭａ中和抗体r70E4の重鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号５２：抗ＲＧＭａ中和抗体r70E4の軽鎖アミノ酸配列
　配列番号５３：抗ＲＧＭａ中和抗体r70E4の重鎖アミノ酸配列
　配列番号５４：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号５５：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9の重鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号５６：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号５７：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1の重鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号５８：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1の軽鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号５９：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1の重鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号６０：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1Yの軽鎖可変領域のアミノ酸配列
　配列番号６１：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1Y-QL（Elezanumab）の軽鎖アミノ酸配列
　配列番号６２：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1Y-QL（Elezanumab）の重鎖アミノ酸配列
　本発明は、ＲＧＭａ阻害物質が脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状、具体的には痙縮および／または神経因性膀胱の予防又は治療に有用であることが期待され、医薬品産業において高い利用価値を有する。

Claims (37)

  1. 　ＲＧＭａ阻害物質を有効成分とする、痙縮の予防又は治療剤。
  2. 　痙縮が脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う痙縮である、請求項１の予防または治療剤。
  3. 　痙縮が脊髄損傷に伴う痙縮である、請求項１の予防または治療剤。
  4. 　痙縮がＨＴＬＶ－１関連脊髄症に伴う痙縮である、請求項１の予防または治療剤。
  5. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の剤。
  6. 　抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、請求項５に記載の剤。
  7. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、請求項５又は６に記載の剤。
  8. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
    （ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
    （ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    　から選択される抗体である、請求項５～７のいずれか一項に記載の剤。
  9. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）又は（ｆ）：
    （ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    　である、請求項５～８のいずれか一項に記載の剤。
  10. 　治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、痙縮の予防又は治療方法。
  11. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項１０に記載の予防又は治療方法。
  12. 　ＲＧＭａ阻害物質の、痙縮の予防又は治療剤の製造のための使用。
  13. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項１２に記載の使用。
  14. 　ＲＧＭａ阻害物質を有効成分とする、痙縮および神経因性膀胱の予防又は治療剤。
  15. 　痙縮および神経因性膀胱が脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う痙縮および神経因性膀胱である、請求項１４の予防または治療剤。
  16. 　痙縮および神経因性膀胱が脊髄損傷に伴う痙縮および神経因性膀胱である、請求項１４の予防または治療剤。
  17. 　痙縮および神経因性膀胱がＨＴＬＶ－１関連脊髄症に伴う痙縮および神経因性膀胱である、請求項１４の予防または治療剤。
  18. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の剤。
  19. 　抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、請求項１８に記載の剤。
  20. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、請求項１８又は１９に記載の剤。
  21. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
    （ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
    （ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    　から選択される抗体である、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の剤。
  22. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）又は（ｆ）：
    （ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    　である、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の剤。
  23. 　治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、痙縮および神経因性膀胱の予防又は治療方法。
  24. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項２３に記載の予防又は治療方法。
  25. 　ＲＧＭａ阻害物質の、痙縮および神経因性膀胱の予防又は治療剤の製造のための使用。
  26. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項２５に記載の使用。
  27. 　ＲＧＭａ阻害物質を有効成分とする、神経因性膀胱の予防又は治療剤。
  28. 　神経因性膀胱が脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う神経因性膀胱である、請求項２７の予防または治療剤。
  29. 　神経因性膀胱が脊髄損傷に伴う神経因性膀胱である、請求項２７の予防または治療剤。
  30. 　神経因性膀胱がＨＴＬＶ－１関連脊髄症に伴う神経因性膀胱である、請求項２７の予防または治療剤。
  31. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の剤。
  32. 　抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、請求項３１に記載の剤。
  33. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）：
    （ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体
    　である、請求項３１または３２のいずれか一項に記載の剤。
  34. 　治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、神経因性膀胱の予防又は治療方法。
  35. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項３４に記載の予防又は治療方法。
  36. 　ＲＧＭａ阻害物質の、神経因性膀胱の予防又は治療剤の製造のための使用。
  37. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項３６に記載の使用。
PCT/JP2024/034720 2023-09-29 2024-09-27 脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤 Pending WO2025070749A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023-170409 2023-09-29
JP2023170409 2023-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025070749A1 true WO2025070749A1 (ja) 2025-04-03

Family

ID=95203846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2024/034720 Pending WO2025070749A1 (ja) 2023-09-29 2024-09-27 脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202523690A (ja)
WO (1) WO2025070749A1 (ja)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011512806A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー Ｒｇｍａタンパク質に対するモノクローナル抗体及びその使用
WO2013112922A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
WO2016175236A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 田辺三菱製薬株式会社 ＲＧＭａ結合タンパク質及びその使用
JP2016539167A (ja) * 2013-12-05 2016-12-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ダントロレンの髄腔内投与による痙縮の治療
JP2019510047A (ja) * 2016-03-28 2019-04-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 神経の過剰興奮を治療するための方法および組成物
JP2019517480A (ja) * 2016-06-01 2019-06-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 脊髄損傷及び疼痛を処置するための抗ＲＧＭａ（Ｒｅｐｕｌｓｉｖｅ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ａ）アンタゴニスト抗体
WO2020017629A1 (ja) * 2018-07-19 2020-01-23 国立大学法人東京大学 Ｈｔｌｖ－１関連脊髄症（ｈａｍ）治療又は予防剤、及びｈａｍの治療方法
WO2021132673A1 (ja) * 2019-12-26 2021-07-01 国立大学法人大阪大学 急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤
JP2023530769A (ja) * 2020-06-22 2023-07-19 オティビオ・エーエス 鎮痙組成物および陰圧療法を用いて痙縮を治療するための方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011512806A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー Ｒｇｍａタンパク質に対するモノクローナル抗体及びその使用
WO2013112922A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
JP2016539167A (ja) * 2013-12-05 2016-12-15 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ダントロレンの髄腔内投与による痙縮の治療
WO2016175236A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 田辺三菱製薬株式会社 ＲＧＭａ結合タンパク質及びその使用
JP2019510047A (ja) * 2016-03-28 2019-04-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 神経の過剰興奮を治療するための方法および組成物
JP2019517480A (ja) * 2016-06-01 2019-06-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 脊髄損傷及び疼痛を処置するための抗ＲＧＭａ（Ｒｅｐｕｌｓｉｖｅ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ａ）アンタゴニスト抗体
WO2020017629A1 (ja) * 2018-07-19 2020-01-23 国立大学法人東京大学 Ｈｔｌｖ－１関連脊髄症（ｈａｍ）治療又は予防剤、及びｈａｍの治療方法
WO2021132673A1 (ja) * 2019-12-26 2021-07-01 国立大学法人大阪大学 急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤
JP2023530769A (ja) * 2020-06-22 2023-07-19 オティビオ・エーエス 鎮痙組成物および陰圧療法を用いて痙縮を治療するための方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARA, K. ET AL.: "RGMa inhibition promotes axonal growth and recovery after spinal cord injury", THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY, vol. 173, no. 1, 2006, pages 47 - 58, XP002529131, DOI: 10.1083/jcb.200508143 *
MOTHE ANDREA J., TASSEW NARDOS G., SHABANZADEH ALIREZHA P., PENHEIRO ROMEO, VIGOUROUX ROBIN J., HUANG LILI, GRINNELL CHRISTINE, CU: "RGMa inhibition with human monoclonal antibodies promotes regeneration, plasticity and repair, and attenuates neuropathic pain after spinal cord injury", SCIENTIFIC REPORTS, vol. 7, no. 1, 1 December 2017 (2017-12-01), XP055834756, DOI: 10.1038/s41598-017-10987-7 *
MOTHE, A.J. ET AL.: "Delayed administration of the human anti-RGMa monoclonal antibody elezanumab promotes functional recovery including spontaneous voiding after spinal cord injury in rats", NEUROBIOLOGY OF DISEASE, vol. 143, no. 104995, 2020, pages 1 - 14, XP086233873, DOI: 10.1016/j.nbd.2020.104995 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW202523690A (zh) 2025-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6955721B2 (ja) ＲＧＭａ結合タンパク質及びその使用
JP7742433B2 (ja) 末梢神経障害又は末梢神経障害若しくはアストロサイト障害が認められる疾患に伴う疼痛の予防又は治療方法
TWI879859B (zh) 急性期之視神經脊髓炎之預防或治療劑
WO2025070749A1 (ja) 脊髄又は脳の障害により引き起こされる疾患に伴う随伴症状の予防又は治療剤
TWI887333B (zh) 失智症之預防或治療劑
RU2822199C2 (ru) Способ предупреждения или лечения периферической нейропатии или боли, сопровождающей заболевание, при котором выявлена периферическая нейропатия или нарушение астроцитов
JP7698842B2 (ja) 糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤
RU2847366C1 (ru) Профилактический или терапевтический агент для лечения деменции
HK40082818A (en) Prophylactic or therapeutic agent for dementia
HK40049626A (en) Prevention or treatment method for peripheral neuropathy or pain accompanying disease in which peripheral neuropathy or astrocyte disorder is recognized

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24872530

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1