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WO2024204749A1 - 眼科組成物 - Google Patents

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Publication number
WO2024204749A1
WO2024204749A1 PCT/JP2024/013119 JP2024013119W WO2024204749A1 WO 2024204749 A1 WO2024204749 A1 WO 2024204749A1 JP 2024013119 W JP2024013119 W JP 2024013119W WO 2024204749 A1 WO2024204749 A1 WO 2024204749A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ophthalmic composition
janus kinase
kinase inhibitor
container
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2024/013119
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
紗衣子 林
昭太 北澤
昂平 竹本
卓登 森川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rohto Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2025511292A priority Critical patent/JPWO2024204749A1/ja
Publication of WO2024204749A1 publication Critical patent/WO2024204749A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition.
  • Janus kinase is a non-receptor tyrosine kinase that plays an important role in immune activation signal transmission within cells, and drugs with Janus kinase inhibitory activity (hereinafter also referred to as "Janus kinase inhibitors”) are expected to improve autoimmune diseases and allergic diseases by suppressing excessive activation of immune responses.
  • Known compounds that have an inhibitory effect on Janus kinase include, for example, 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile (generic name: delgocitinib), 3- ⁇ (3S,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl ⁇ -3-oxopropanenitrile (generic name: tofacitinib), and 3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-1-yl]propanenitrile (generic name: ruxolitinib) (for example, Patent Documents 1 to 3).
  • the present invention aims to provide a novel ophthalmic composition containing a Janus kinase inhibitor in which the impurities derived from the Janus kinase inhibitor are reduced.
  • the present inventors have found for the first time that when an ophthalmic composition containing a Janus kinase inhibitor is placed in a container sterilized with electron beam, a certain amount of impurities derived from the Janus kinase inhibitor are generated, whereas when the composition is placed in a container sterilized by a means other than electron beam, the amount of impurities derived from the Janus kinase inhibitor is reduced. Furthermore, the present inventors have found for the first time that when an ophthalmic composition containing a Janus kinase inhibitor is filled into a plastic container at the same time as it is molded using the blow-fill-seal method, the amount of impurities derived from the Janus kinase inhibitor is reduced.
  • the present invention is based on these findings, and provides the following inventions.
  • An ophthalmic composition comprising a Janus kinase inhibitor, the ophthalmic composition being contained in a container that has been sterilized by a means other than electron beam sterilization.
  • the ophthalmic composition according to [1] wherein the sterilization treatment by a means other than electron beam is sterilization by hydrogen peroxide gas or sterilization by ethylene oxide gas.
  • the Janus kinase inhibitor is a compound having a pyrrolopyrimidine ring as a partial structure or a salt thereof.
  • the Janus kinase inhibitor is delgocitinib.
  • An ophthalmic composition containing a Janus kinase inhibitor the ophthalmic composition being contained in a container in which some or all of the parts that come into contact with the ophthalmic composition are made of plastic, and the ophthalmic composition is filled into the container molded by a blow-fill-seal method.
  • the plastic is at least one selected from the group consisting of polyethylene, polypropylene and cyclic olefin copolymer.
  • the Janus kinase inhibitor is a compound having a pyrrolopyrimidine ring as a partial structure or a salt thereof.
  • the Janus kinase inhibitor is delgocitinib.
  • the present invention provides a novel ophthalmic composition containing a Janus kinase inhibitor that has reduced impurities derived from the Janus kinase inhibitor.
  • the unit of content "%” means “w/v %” and is synonymous with “g/100 mL.”
  • the ophthalmic composition of this embodiment contains a Janus kinase inhibitor.
  • the Janus kinase inhibitor can be used without any particular limitation as long as it is a drug that inhibits at least one selected from the group consisting of Janus kinase 1 (JAK1), Janus kinase 2 (JAK2), Janus kinase 3 (JAK3), and tyrosine kinase 2 (TYK2).
  • JK1 Janus kinase 1
  • JAK2 Janus kinase 2
  • JAK3 Janus kinase 3
  • TYK2 tyrosine kinase 2
  • Janus kinase inhibitors that are commercially available or under development include, for example, compounds having the following nitrogen-containing condensed heterocycle (e.g., a pyrrolopyrimidine ring, a pyrrolopyridine ring, an imidazopyrrolopyrazine ring, or a triazolopyridine ring) as a partial structure, or salts thereof, and these can be suitably used as Janus kinase inhibitors.
  • nitrogen-containing condensed heterocycle e.g., a pyrrolopyrimidine ring, a pyrrolopyridine ring, an imidazopyrrolopyrazine ring, or a triazolopyridine ring
  • salts of compounds having a nitrogen-containing fused heterocycle as a partial structure, so long as they are medicamentally, pharmacologically (pharmaceutical), or physiologically acceptable.
  • Specific examples of such salts include salts with inorganic acids (e.g., salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.), salts with organic acids (e.g., salts with acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid (mesylic acid), ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), salts with inorganic bases (e.g., alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, ammonium salt
  • Delgocitinib is also known as 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile and has the following formula: It is a known compound represented by the formula: Delgocitinib or a salt thereof can be produced by, for example, the methods described in WO 2017/006968 and WO 2018/117151.
  • Tofacitinib is also known as 3- ⁇ (3S,4R)-4-methyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]piperidin-1-yl ⁇ -3-oxopropanenitrile and has the following formula: Tofacitinib or a salt thereof can be produced, for example, by the method described in WO 01/42246. As tofacitinib or a salt thereof, tofacitinib citrate is preferred.
  • Ruxolitinib is also known as (3R)-3-cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile and has the following formula: Ruxolitinib or a salt thereof can be produced, for example, by the method described in WO 2007/070514. Ruxolitinib or a salt thereof is preferably ruxolitinib phosphate.
  • Oclacitinib is also known as N-methyl-1-[trans-4-(methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)cyclohexyl]methanesulfonamide and has the following formula: It is a known compound represented by the following formula: As oclacitinib or a salt thereof, oclacitinib maleate is preferred.
  • Baricitinib is also known as ⁇ 1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl ⁇ acetonitrile and has the following formula: It is a known compound represented by the formula:
  • Upadacitinib is also known as (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and has the following formula: It is a known compound represented by the following formula: As upadacitinib or a salt thereof, upadacitinib tartrate is preferred.
  • Peficitinib is also known as 4- ⁇ [(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hydroxyadamantan-2-yl]amino ⁇ -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carboxamide and has the following formula: It is a known compound represented by the following formula: As peficitinib or a salt thereof, peficitinib hydrobromide is preferred.
  • a compound having a pyrrolopyrimidine ring as a partial structure or a salt thereof is preferred, delgocitinib, tofacitinib, ruxolitinib, oclacitinib, baricitinib, upadacitinib, peficitinib or a salt thereof is more preferred, delgocitinib, tofacitinib or a citrate salt thereof, ruxolitinib or a phosphate salt thereof, oclacitinib or a maleate salt thereof, and baricitinib are even more preferred, and delgocitinib is particularly preferred.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment contains a Janus kinase inhibitor as an active ingredient, and can be used to treat, for example, corneal and conjunctival epithelial disorders caused by endogenous diseases such as dry eye (xerophthalmia), Sjögren's syndrome, and Stevens-Johnson syndrome, or corneal and conjunctival epithelial disorders caused by exogenous diseases such as postoperative, drug-induced, traumatic, contact lens wear, etc.
  • endogenous diseases such as dry eye (xerophthalmia), Sjögren's syndrome, and Stevens-Johnson syndrome
  • corneal and conjunctival epithelial disorders caused by exogenous diseases such as postoperative, drug-induced, traumatic, contact lens wear, etc.
  • the content of the Janus kinase inhibitor in the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other blended ingredients, the purpose of the ophthalmic composition, the formulation form, etc. From the viewpoint of more prominently exhibiting the effects of the present invention and appropriately exhibiting the efficacy of the Janus kinase inhibitor, for example, based on the total amount of the ophthalmic composition according to this embodiment, the total content of the Janus kinase inhibitor is preferably 0.001 w/v% to 5 w/v%, more preferably 0.003 w/v% to 3 w/v%, even more preferably 0.005 w/v% to 1 w/v%, even more preferably 0.01 w/v% to 0.5 w/v%, particularly preferably 0.015 w/v% to 0.4 w/v%, and particularly more preferably 0.02 w/v% to 0.3 w/v%.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment may further contain a buffering agent.
  • a buffering agent is not particularly limited as long as it is medicamentarily, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • buffers examples include inorganic buffers, which are buffers derived from inorganic acids, and organic buffers, which are buffers derived from organic acids or organic bases.
  • inorganic buffers include borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, etc.
  • borate buffers include boric acid or its salts (alkali metal borates, alkaline earth metal borates, etc.).
  • phosphate buffers include phosphoric acid or its salts (alkali metal phosphates, alkaline earth metal phosphates, etc.).
  • carbonate buffers include carbonic acid or its salts (alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates, etc.).
  • hydrates of borates, phosphates, or carbonates may be used as borate buffers, phosphate buffers, or carbonate buffers.
  • borate buffers include boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.); phosphate buffers include phosphoric acid or a salt thereof (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.); and carbonate buffers include carbonic acid or a salt thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.).
  • organic buffers include citrate buffers, acetate buffers, lactate buffers, succinate buffers, tris buffers, AMPD buffers, etc.
  • citrate buffers include citric acid or its salts (alkali metal citrate, alkaline earth metal citrate, etc.).
  • acetate buffers include acetic acid or its salts (alkali metal acetate, alkaline earth metal acetate, etc.).
  • lactate buffers include lactic acid or its salts (alkali metal lactate, alkaline earth metal lactate, etc.).
  • succinate buffers include succinic acid or its salts (alkali metal succinate, etc.).
  • citrate buffers examples include citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.);
  • the acetate buffer includes acetic acid or a salt thereof (ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, etc.);
  • the lactate buffer includes lactic acid or a salt thereof (sodium lactate, potassium lactate, calcium lactate, etc.);
  • succinate buffer includes succinic acid or a salt thereof (monosodium succinate, disodium succinate, etc.).
  • An example of a tris buffer is trometamol or a salt thereof (trometamol hydrochloride, etc.).
  • An example of an AMPD buffer is 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol or a salt thereof.
  • boric acid buffers e.g., a combination of boric acid and borax
  • phosphate buffers e.g., a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate
  • Tris buffers e.g., trometamol
  • buffers may be used. One type of buffer may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the content of the buffering agent in the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited, and is set appropriately depending on the type of buffering agent, the type and content of other blended ingredients, the intended use of the ophthalmic composition, the formulation form, etc. From the viewpoint of more significantly achieving the effects of the present invention, the content of the buffering agent is, for example, preferably 0.01 w/v% to 10 w/v%, more preferably 0.05 w/v% to 5 w/v%, and even more preferably 0.1 w/v% to 3 w/v%, based on the total amount of the ophthalmic composition.
  • the content ratio of the buffering agent to the Janus kinase inhibitor in the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited, and is appropriately set depending on the types of Janus kinase inhibitor and buffering agent, the types and contents of other blended components, the purpose and formulation form of the ophthalmic composition, etc.
  • the content ratio of the buffering agent to the Janus kinase inhibitor is preferably 0.03 parts by mass to 500 parts by mass, more preferably 0.1 parts by mass to 250 parts by mass, even more preferably 0.3 parts by mass to 200 parts by mass, even more preferably 0.1 parts by mass to 180 parts by mass, particularly preferably 0.2 parts by mass to 150 parts by mass, and particularly more preferably 0.3 parts by mass to 100 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment may further contain an inorganic salt.
  • the ophthalmic composition further contains an inorganic salt, the effect of the present invention is more remarkable.
  • the inorganic salt is not particularly limited as long as it is medicamentarily, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • Inorganic salts include chloride salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride. Commercially available inorganic salts may be used. One type of inorganic salt may be used alone, or two or more types may be used in combination. Sodium chloride and potassium chloride are preferred inorganic salts.
  • the content of inorganic salts in the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited, and is set appropriately depending on the type of inorganic salt, the type and content of other blended ingredients, the purpose and formulation form of the ophthalmic composition, etc. From the viewpoint of more significantly achieving the effects of the present invention, the content of inorganic salts is, for example, preferably 0.00001% by mass to 3% by mass, more preferably 0.0001% by mass to 2% by mass, even more preferably 0.001% by mass to 1.5% by mass, even more preferably 0.01% by mass to 1.0% by mass, and even more preferably 0.1% by mass to 1.0% by mass, based on the total amount of the ophthalmic composition.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a medicamentously, pharmacologically (pharmaceutical), or physiologically acceptable range.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment may be, for example, 4.0 to 6.5, preferably 4.5 to 6.0, and more preferably 4.5 to 5.5.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment may be, for example, 4.0 to 6.0, or 4.0 to 5.5.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can be adjusted to an osmotic pressure ratio within a range acceptable to the living body, if necessary.
  • the appropriate osmotic pressure ratio can be set appropriately depending on the application, formulation form, method of use, etc. of the ophthalmic composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0, preferably 0.6 to 3.0, more preferably 0.8 to 2.2, and even more preferably 0.8 to 2.0.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (the osmotic pressure of a 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) based on the 17th Revised Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is measured with reference to the osmotic pressure measurement method (freezing point depression method) described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the standard solution for measuring osmolality ratios (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) can be prepared by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500-650°C for 40-50 minutes, allowing it to cool in a desiccator (silica gel), and then accurately weighing out 0.900 g of it and dissolving it in purified water to make exactly 100 mL, or a commercially available standard solution for measuring osmolality ratios (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) can be used.
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a range that is medicamentally, pharmacologically (pharmaceutical), or physiologically acceptable.
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to this embodiment is preferably 0.5 to 10 mPa ⁇ s, more preferably 1 to 5 mPa ⁇ s, and even more preferably 1 to 3 mPa ⁇ s, at 20°C, measured with a rotational viscometer (RE550 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor: 1°34' x R24).
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can be prepared, for example, by adding and mixing a Janus kinase inhibitor and, if necessary, other ingredients to obtain a desired content.
  • the ophthalmic composition can be prepared by dissolving or suspending the above ingredients in purified water, adjusting the pH and osmotic pressure to a predetermined level, and sterilizing the composition by filtration sterilization or the like.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can be in various dosage forms depending on the purpose, such as a liquid, gel, semi-solid (ointment, etc.), etc.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can be used for ophthalmic purposes.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment can be used, for example, as eye drops (also called eye drops or eye drops. Eye drops include artificial tears and eye drops that can be applied while wearing contact lenses).
  • the method of use and dosage are not particularly limited as long as they are effective and have few side effects.
  • one drop or one to two drops can be instilled into the eyes four times a day, and one drop or one to two drops can be instilled into the eyes five to six times a day.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is provided with a part or the whole of the part in contact with the ophthalmic composition contained in a container.
  • the container for containing the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic.
  • plastic examples include polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate (PBT), polyethylene naphthalate, polyarylate, polycarbonate, polyethylene (PE; high density polyethylene (HDPE), low density polyethylene (LDPE), linear low density polyethylene (LLDPE)), polypropylene (PP), polystyrene (PS), acrylonitrile butadiene styrene (ABS), polymethylpentene (PMP), polyimide (PI), cyclic olefin polymer (COP), cyclic olefin copolymer (COC), and copolymers of monomers constituting these, as well as mixtures of two or more of these.
  • PET polyethylene terephthalate
  • PBT polybutylene terephthalate
  • PE polyethylene naphthalate
  • polyarylate polycarbonate
  • PE polyethylene
  • PE high density polyethylene
  • LDPE low density polyethylene
  • LLDPE linear low density polyethylene
  • PP
  • plastic examples include polyolefins such as polyethylene (PE) and polypropylene (PP), and cyclic olefin copolymer (COC), and more preferably polyethylene (PE).
  • the plastic may contain an elastomer.
  • the plastic may contain additives such as stabilizers.
  • the plastic may also be reinforced by including reinforcing agents such as glass fiber.
  • the container for storing the ophthalmic composition may be a container commonly used in the ophthalmic field, specifically, for example, an eye drop container or an eyewash container.
  • the type of container is preferably an eye drop container.
  • the container according to this embodiment is made of plastic and has a perforated plug (nozzle)
  • only the perforated plug portion may be made of plastic, or the storage portion other than the perforated plug may be made of plastic, or the entire container may be made of plastic.
  • the container according to this embodiment is made of plastic, it is preferable that the entire portion that comes into contact with the ophthalmic composition is made of plastic, from the viewpoint of achieving a more pronounced effect of the present invention.
  • the container may be made of a single type of plastic, or may be made of two or more types of plastic.
  • the shape and capacity of the container are not particularly limited and may be set appropriately depending on the application.
  • the container may be a container that contains an amount of ophthalmic composition for multiple uses (multi-dose type container), or a container that contains an amount of ophthalmic composition for a single use (unit dose type container).
  • the capacity may be, for example, 1.5 to 7.5 mL, 2.0 to 6.0 mL, or 2.5 to 5.0 mL. If the container is a unit-dose container, the capacity may be, for example, 0.01 to 1.0 mL, 0.05 to 0.9 mL, or 0.1 to 0.8 mL.
  • the container that holds the ophthalmic composition according to this embodiment is sterilized by a means other than electron beam sterilization, which has the effect of reducing impurities derived from the Janus kinase inhibitor in the ophthalmic composition.
  • Sterilization treatments by means other than electron beams include, for example, sterilization treatments by gamma rays, sterilization treatments by hydrogen peroxide gas (VHP), and sterilization treatments by ethylene oxide gas (EOG). Among these, sterilization treatments by hydrogen peroxide gas (VHP) and ethylene oxide gas (EOG) are preferred.
  • Sterilization treatments by means other than electron beams for example, sterilization treatments by gamma rays, sterilization treatments by hydrogen peroxide gas (VHP), and sterilization treatments by ethylene oxide gas (EOG), can be carried out by methods known to those skilled in the art. They can also be carried out by a method in which container molding and formulation filling are carried out simultaneously in an aseptic manner.
  • the plastic container containing the ophthalmic composition according to this embodiment can be manufactured by the blow-fill-seal (BFS) method (see, for example, International Publication No. WO 2004/093775).
  • BFS blow-fill-seal
  • a parison is produced by extrusion molding plastic.
  • the obtained parison is sandwiched between a split mold, and each part of the container body is molded by either injecting air into the inside or sucking the parison through a vacuum hole installed on the mold surface (blowing process), and the ophthalmic composition is filled into the storage part (filling process).
  • the container can be manufactured by sandwiching the parison between a split mold to form a lid and sealing the opening of the spout (sealing process).
  • the blowing process and filling process may be performed sequentially or simultaneously.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment may also be provided as a containerized ophthalmic composition.
  • the present invention may also be considered as an ophthalmic product (such as eye drops) in which the ophthalmic composition of the present invention is contained in a container.
  • Example 1 Heat Stress Test Ophthalmic compositions were prepared at pH 5.0 according to the conventional method with the compositions shown in Table 1 or 2. Each prepared ophthalmic composition was filtered and sterilized with a 0.2 ⁇ m membrane filter. Thereafter, the ophthalmic composition was filled into an eye dropper bottle (material: polyethylene (PE), capacity: 5 mL) previously treated with each sterilization method, and stored under light-shielded conditions at 50 ° C. for 1 month (Table 1) or 2 months (Table 2).
  • PE polyethylene
  • containers sterilized by methods other than electron beams significantly suppressed the production of delgocitinib-derived impurities, confirming that delgocitinib was present stably.
  • Example 2 Wettability test Ophthalmic compositions were prepared at pH 5.0 according to the usual method with the composition shown in Table 3. Each prepared ophthalmic composition was filtered and sterilized with a 0.2 ⁇ m membrane filter. On the other hand, a polyethylene (PE) container treated with each sterilization method was cut in half lengthwise, the neck and bottom were cut off, and double-sided tape was attached to the outside of the container (the side of the container that does not contact the filling), and the long side of the container slice was set on the table of the measuring device so that it was in front of the photograph. The short side of the container slice was fixed on the entire surface so that it would not float, and the container slice was pressed and attached to the table.
  • PE polyethylene
  • containers sterilized by methods other than electron beam had a larger contact angle and were less likely to become wet, which meant that the ophthalmic composition tended to be easier to expel down to the last drop. It is suggested that electron beam sterilization has some effect on the container surface, which acts with the Janus kinase inhibitor to lower the contact angle. Therefore, when containers other than PE are used and sterilized by methods other than electron beam, a similar increase in the contact angle is expected even when the ophthalmic composition is filled into the container using the blow-fill-seal (BFS) method.
  • BFS blow-fill-seal
  • Example 3 Heat Stress Test Ophthalmic compositions were prepared at pH 5.0 according to a conventional method with the compositions shown in Tables 4 to 7. Each prepared ophthalmic composition was filtered through a 0.2 ⁇ m membrane filter and sterilized.
  • the ophthalmic compositions were filled into eye dropper bottles (material: polyethylene (PE), capacity: 5 mL) that had been previously treated by each sterilization method, and stored under conditions of light-shielding and at 50° C. for 1 month (Tables 4 and 5) or 2 months (Tables 6 and 7).
  • containers sterilized by methods other than electron beams significantly suppressed the generation of delgocitinib-derived impurities, confirming that delgocitinib remained stable.
  • the generation of delgocitinib-derived impurities was significantly reduced, confirming that delgocitinib remained stable.
  • Example 4 Heat Stress Test Ophthalmic compositions were prepared at pH 5.0 according to the usual method with the compositions shown in Tables 8 and 9. Each prepared ophthalmic composition was filtered through a 0.2 ⁇ m membrane filter and sterilized. For Test Examples 5-1 to 5-4 and 6-1 to 6-4, the ophthalmic compositions were filled into eye drop bottles (material: polyethylene (PE), capacity: 5 mL) that had been previously treated with each sterilization method, and stored under light-shielded conditions at 50° C. for 1 month (Table 8) or 2 months (Table 9).
  • PE polyethylene
  • capacity 5 mL
  • eye drop bottles material: polyethylene or cyclic olefin copolymer (COC), capacity: 0.5 mL
  • BFS blow-fill-seal
  • the content of impurities (substance C) derived from tofacitinib contained in the ophthalmic composition after storage was measured by HPLC, and the peak area was divided by the peak area of the standard solution of tofacitinib to calculate the production rate (%) of substance C.
  • Ophthalmic compositions were prepared at pH 5.0 according to conventional methods with the compositions shown in Tables 10 to 12. Each prepared ophthalmic composition was filtered through a 0.2 ⁇ m membrane filter and sterilized.
  • the ophthalmic compositions were filled into eye dropper bottles (material: polyethylene (PE), capacity: 5 mL) that had been previously treated with each sterilization method.
  • 1 mL of air was poured into each filled ophthalmic composition using a micropipette (Gilson, P1000) to create air bubbles. After that, the time until the bubbles completely disappeared (defoaming) was set to a maximum of 30 seconds and measured.

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Abstract

本発明は、ヤヌスキナーゼ阻害剤を含有する眼科組成物であって、電子線以外の手段により滅菌処理された容器に収容されている、眼科組成物に関する。

Description

眼科組成物
　本発明は、眼科組成物に関する。
　ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、細胞内の免疫活性化シグナル伝達に重要な役割を果たす非受容体型チロシンキナーゼであり、ヤヌスキナーゼ阻害活性を有する薬剤（以下、「ヤヌスキナーゼ阻害剤」ともいう）は免疫反応の過剰な活性化を抑制することで、自己免疫疾患やアレルギー性疾患を改善することが期待されている。ヤヌスキナーゼの阻害作用を有する化合物として、例えば、３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル（一般名：デルゴシチニブ）、３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－３－［メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－イル｝－３－オキソプロパンニトリル（一般名：トファシチニブ）、３Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール１－１－イル］プロパンニトリル（一般名：ルキソリチニブ）などが知られている（例えば、特許文献１～３）。
国際公開第２０１７／００６９６８号 国際公開第０２／０９６９０９号 国際公開第２００７／０７０５１４号
　他方、ヤヌスキナーゼ阻害剤を眼科領域における疾患の治療薬として用いる場合、眼科製剤中におけるヤヌスキナーゼ阻害剤に由来する不純物が一定量未満であることが求められるが、これまでヤヌスキナーゼ阻害剤を含有する眼科製剤におけるヤヌスキナーゼ阻害剤由来の不純物に関する知見は全く報告されていない。本発明は、ヤヌスキナーゼ阻害剤由来の不純物が低減された新規なヤヌスキナーゼ阻害剤含有眼科組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、ヤヌスキナーゼ阻害剤含有眼科組成物を電子線で滅菌処理した容器に収容すると、ヤヌスキナーゼ阻害剤由来の不純物が一定程度生成する一方、電子線以外の手段で滅菌処理した容器に収容すると、ヤヌスキナーゼ阻害剤由来の不純物が低減することを初めて見出した。また、本発明者らは、ヤヌスキナーゼ阻害剤含有眼科組成物がブローフィルシール法でプラスチック容器の成形と同時に充填されると、ヤヌスキナーゼ阻害剤由来の不純物が低減することを初めて見出した。本発明は、これらの知見に基づくものであり、以下の各発明を提供するものである。
［１］
　ヤヌスキナーゼ阻害剤を含有する眼科組成物であって、電子線以外の手段により滅菌処理された容器に収容されている、眼科組成物。
［２］
　前記電子線以外の手段による滅菌処理が、過酸化水素ガスによる滅菌又はエチレンオキシドガスによる滅菌である、［１］に記載の眼科組成物。
［３］
　ヤヌスキナーゼ阻害剤がピロロピリミジン環を部分構造として有する化合物又はその塩である、［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
［４］
　ヤヌスキナーゼ阻害剤がデルゴシチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、［３］に記載の眼科組成物。
［５］
　ヤヌスキナーゼ阻害剤がデルゴシチニブである、［４］に記載の眼科組成物。
［６］
　ヤヌスキナーゼ阻害剤を含有する眼科組成物であって、該眼科組成物と接する部分の一部又は全部がプラスチックで形成された容器に収容してなり、該眼科組成物がブローフィルシール法で成形された該容器に充填されている、眼科組成物。
［７］
　前記プラスチックが、ポリエチレン、ポリプロピレン及び環状オレフィンコポリマーからなる群より選択される少なくとも１種である、［６］に記載の眼科組成物。
［８］
　ヤヌスキナーゼ阻害剤がピロロピリミジン環を部分構造として有する化合物又はその塩である、［６］又は［７］に記載の眼科組成物。
［９］
　ヤヌスキナーゼ阻害剤がデルゴシチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、［８］に記載の眼科組成物。
［１０］
　ヤヌスキナーゼ阻害剤がデルゴシチニブである、［９］に記載の眼科組成物。
　本発明によれば、ヤヌスキナーゼ阻害剤由来の不純物が低減された新規なヤヌスキナーゼ阻害剤含有眼科組成物を提供することができる。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
　本実施形態に係る眼科組成物は、ヤヌスキナーゼ阻害剤を含有する。
〔ヤヌスキナーゼ阻害剤〕
　ヤヌスキナーゼ阻害剤は、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）、及びチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）からなる群より選択される少なくとも１つを阻害する薬剤であれば特に制限なく用いることができる。市販又は開発中のヤヌスキナーゼ阻害剤として、例えば、以下に示す含窒素縮合複素環（例えば、ピロロピリミジン環、ピロロピリジン環、イミダゾピロロピラジン環、又はトリアゾロピリジン環）を部分構造として有する化合物又はその塩が知られており、これらをヤヌスキナーゼ阻害剤として好適に用いることができる。
　含窒素縮合複素環を部分構造として有する化合物の塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩として具体的には、無機酸との塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩）、有機酸との塩（例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩）、無機塩基との塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩）、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩）等が挙げられる。
（１）デルゴシチニブ
　デルゴシチニブは、３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルとも称され、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される公知の化合物である。デルゴシチニブ又はその塩は、例えば国際公開第２０１７／００６９６８号、国際公開第２０１８／１１７１５１号に記載の方法により製造することができる。
（２）トファシチニブ
　トファシチニブは、３－｛（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－３－［メチル（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］ピペリジン－１－イル｝－３－オキソプロパンニトリルとも称され、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で表される公知の化合物である。トファシチニブ又はその塩は、例えば国際公開第０１／４２２４６号に記載の方法により製造することができる。トファシチニブ又はその塩としては、トファシチニブクエン酸塩が好ましい。
（３）ルキソリチニブ
　ルキソリチニブは、（３Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール１－１－イル］プロパンニトリルとも称され、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で表される公知の化合物である。ルキソリチニブ又はその塩は、例えば国際公開第２００７／０７０５１４号に記載の方法により製造することができる。ルキソリチニブ又はその塩としては、ルキソリチニブリン酸塩が好ましい。
（４）オクラシチニブ
　オクラシチニブは、Ｎ－メチル－１－［トランス－４－（メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）シクロヘキシル］メタンスルホンアミドとも称され、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で表される公知の化合物である。オクラシチニブ又はその塩としては、オクラシチニブマレイン酸塩が好ましい。
（５）バリシチニブ
　バリシチニブは、｛１－（エチルスルホニル）－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルとも称され、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表される公知の化合物である。
（６）ウパダシチニブ
　ウパダシチニブは、（３Ｓ，４Ｒ）－３－エチル－４－（３Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピラジン－８－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドとも称され、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される公知の化合物である。ウパダシチニブ又はその塩としては、ウパダシチニブ酒石酸塩が好ましい。
（７）ペフィシチニブ
　ペフィシチニブは、４－｛［（１Ｒ，２ｓ、３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－ヒドロキシアダマンタン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドとも称され、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で表される公知の化合物である。ペフィシチニブ又はその塩としては、ペフィシチニブ臭化水素酸塩が好ましい。
　これらのヤヌスキナーゼ阻害剤の中でも、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、ピロロピリミジン環を部分構造として有する化合物又はその塩が好ましく、デルゴシチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、ペフィシチニブ又はそれらの塩がより好ましく、デルゴシチニブ、トファシチニブ又はそのクエン酸塩、ルキソリチニブ又はそのリン酸塩、オクラシチニブ又はそのマレイン酸塩、バリシチニブがさらに好ましく、デルゴシチニブが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、ヤヌスキナーゼ阻害剤を有効成分として含有しており、例えば、ドライアイ（眼球乾燥症候群）、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群等の内因性疾患に起因する角結膜上皮障害、又は術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用等による外因性疾患に起因する角結膜上皮障害の治療のために用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物におけるヤヌスキナーゼ阻害剤の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ヤヌスキナーゼ阻害剤の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点、ヤヌスキナーゼ阻害剤による薬効を適切に発現する観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、ヤヌスキナーゼ阻害剤の総含有量が、０．００１ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００３ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００５ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０１ｗ／ｖ％～０．５ｗ／ｖ％であることがさらにより好ましく、０．０１５ｗ／ｖ％～０．４ｗ／ｖ％であることが特に好ましく、０．０２ｗ／ｖ％～０．３ｗ／ｖ％であることが特により好ましい。また、ヤヌスキナーゼ阻害剤の総含有量は、０．３ｗ／ｖ％であってもよい。
〔緩衝剤〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、緩衝剤を更に含有してもよい。眼科組成物が緩衝剤を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。緩衝剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　緩衝剤としては、例えば、無機酸由来の緩衝剤である無機緩衝剤、及び有機酸又は有機塩基由来の緩衝剤である有機緩衝剤が挙げられる。
　無機緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤等が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤又は炭酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩又は炭酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）などが例示できる。
　有機緩衝剤としては、例えば、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩（クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸又はその塩（酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。乳酸緩衝剤としては、乳酸又はその塩（乳酸アルカリ金属塩、乳酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。コハク酸緩衝剤としては、コハク酸又はその塩（コハク酸アルカリ金属塩等）が挙げられる。また、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤又はコハク酸緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩又はコハク酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム等）；乳酸緩衝剤として、乳酸又はその塩（乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム等）；コハク酸緩衝剤としてコハク酸又はその塩（コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム等）などが例示できる。トリス緩衝剤としては、例えば、トロメタモール又はその塩（トロメタモール塩酸塩等）が挙げられる。ＡＭＰＤ緩衝剤としては、例えば、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール又はその塩が挙げられる。
　緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせ等）、トリス緩衝剤（例えば、トロメタモール）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましく、ホウ酸及びその塩が更に好ましく、ホウ酸とホウ砂の組み合わせが更により好ましい。
　緩衝剤は、市販されているものを使用してもよい。緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における緩衝剤の含有量は特に限定されず、緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。緩衝剤の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、緩衝剤の総含有量が、０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％であることがさらに好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、ヤヌスキナーゼ阻害剤に対する緩衝剤の含有比率は特に限定されず、ヤヌスキナーゼ阻害剤及び緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。ヤヌスキナーゼ阻害剤に対する緩衝剤の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれるヤヌスキナーゼ阻害剤の総含有量１質量部に対して、緩衝剤の総含有量が、０．０３質量部～５００質量部であることが好ましく、０．１質量部～２５０質量部であることがより好ましく、０．３質量部～２００質量部であることがさらに好ましく、０．１～１８０質量部であることがさらにより好ましく、０．２～１５０質量部であることが特に好ましく、０．３～１００質量部であることが特により好ましい。
〔無機塩類〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、無機塩類を更に含有してもよい。眼科組成物が無機塩類を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。無機塩類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の塩化物塩が挙げられる。無機塩類は、市販されているものを使用してもよい。無機塩類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムが好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における無機塩類の含有量は特に限定されず、無機塩類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。無機塩類の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、無機塩類の総含有量が、０．００００１質量％～３質量％であることが好ましく、０．０００１ｗ／ｖ％～２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．０１～１．０ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１～１．０ｗ／ｖ％がさらにより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～６．５であってよく、４．５～６．０であることが好ましく、４．５～５．５であることがさらに好ましい。また、本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．０～６．０、又は４．０～５．５であってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．８～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が０．５～１０ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１～５ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～３ｍＰａ・ｓであることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、ヤヌスキナーゼ阻害剤及び必要に応じて他の含有成分を所望の含有量となるように添加及び混和することにより調製することができる。具体的には、例えば、精製水で上記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の剤型をとることができ、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、眼科用として用いることができる。また、本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤には人工涙液、コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）として用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１滴又は１～２滴を１日４回点眼して用いる方法、１回１滴又は１～２滴を１日５～６回点眼して用いる方法を例示できる。
〔容器〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、該眼科組成物と接する部分の一部又は全部が容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエチレン（ＰＥ；高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ））、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、ポリイミド（ＰＩ）、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。プラスチックを構成するポリマーとしては、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）などのポリオレフィン、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）が好ましく、ポリエチレン（ＰＥ）がより好ましい。また、プラスチックは、エラストマーを含んでいてもよい。
　プラスチックは、安定化剤等の添加剤を含んでいてもよい。また、プラスチックは、ガラス繊維などの補強剤を含んで強化したものであってもよい。
　プラスチックは、市販されているものを特に制限なく用いることができる。
　眼科組成物を収容する容器としては、眼科分野で一般的に使用されている容器であってよく、具体的には、例えば、点眼容器、洗眼液容器であってよい。容器の種類は、点眼容器であることが好ましい。
　本実施形態に係る容器がプラスチック製で穴あき中栓（ノズル）を有する場合、穴あき中栓部分のみがプラスチックで形成されていてもよく、穴あき中栓以外の収容部分等がプラスチックで形成されていてもよく、また、容器全体がプラスチックで形成されていてもよい。
　本実施形態に係る容器がプラスチック製である場合、本発明による効果をより一層顕著に奏するという観点から、眼科組成物と接する部分の全部がプラスチックで形成されていることが好ましい。また、容器は１種単独のプラスチックで形成されていてもよく、２種以上のプラスチックで形成されていてもよい。
　容器の形状及び容量は特に限定されず、用途に応じて適宜設定すればよい。また、容器は、複数回の使用量の眼科組成物が収容される容器（マルチドーズ型容器）であってもよく、単回の使用量の眼科組成物が収容される容器（ユニットドーズ型容器）であってもよい。
　容器がマルチドーズ型容器の場合、例えば、容量が１．５～７．５ｍＬ、２．０～６．０ｍＬ、又は２．５～５．０ｍＬであってもよい。また、容器がユニットドーズ型容器の場合、例えば、容量が０．０１～１．０ｍＬ、０．０５～０．９ｍＬ、又は０．１～０．８ｍＬであってもよい。
〔滅菌処理〕
　本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器は、電子線以外の手段で滅菌処理されている。これにより、眼科組成物におけるヤヌスキナーゼ阻害剤由来の不純物が低減する効果が奏される。
　電子線以外の手段による滅菌処理としては、例えば、ガンマ線による滅菌処理、過酸化水素ガス（ＶＨＰ）による滅菌処理、エチレンオキシドガス（ＥＯＧ）による滅菌処理が挙げられ、これらの中でも、過酸化水素ガス（ＶＨＰ）による滅菌処理、エチレンオキシドガス（ＥＯＧ）による滅菌処理が好ましい。電子線以外の手段による滅菌処理、例えば、ガンマ線による滅菌処理、過酸化水素ガス（ＶＨＰ）による滅菌処理、エチレンオキシドガス（ＥＯＧ）による滅菌処理は、当業者に公知の方法で実施することができる。また、無菌的に容器成型と製剤充填を同時に行う方法で実施することもできる。例えば、本実施形態に係る眼科組成物が収容されたプラスチック容器は、ブローフィルシール（ＢＦＳ）法によって製造することができる（例えば、国際公開第２００４／０９３７７５号を参照）。まず、プラスチックを押出成形することによりパリソンを作製する。次に、得られたパリソンを割り型で挟み、内部に空気を圧入するか、又は金型面に設置された真空孔よりパリソンを吸引することで容器本体の各部を成形し（ブロー工程）、収容部に眼科組成物を充填する（充填工程）。最後に、割り型で挟んで蓋を成形し、注出口の開口部を密封する（シール工程）ことにより製造することができる。なお、ブロー工程及び充填工程は、順次行われてもよく、同時に行われてもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、容器入り眼科組成物としても提供され得る。本発明はまた、容器に本発明の眼科組成物が収容された眼科用製品（点眼剤等）と捉えることもできる。
　以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、特に記載がない限り、表中の各成分の単位はｗ／ｖ％である。また、容器成型後の滅菌処理を実施しない容器を「未滅菌」とした。
［実施例１］熱苛酷試験
　表１又は２に示す組成で、常法に従い眼科組成物をｐＨ５．０にて調製した。調製した各眼科組成物を、０．２μｍメンブランフィルターでろ過し滅菌した。その後、眼科組成物を予め各滅菌方法で処理した点眼瓶（材質：ポリエチレン（ＰＥ）、容量：５ｍＬ）に充填し、遮光かつ５０℃で１か月（表１）又は２か月（表２）の条件下にて保管した。保管後の眼科組成物中に含まれる２種類のデルゴシチニブ由来の不純物（物質Ａ及び物質Ｂ）の含有量をＨＰＬＣ法によって測定し、そのピーク面積をデルゴシチニブ標準溶液のピーク面積で除することによって物質Ａ及び物質Ｂの生成率（％）をそれぞれ算出した。また、算出した物質Ａ及び物質Ｂの生成率から下記式に従い物質Ａ及び物質Ｂの低減率（％）をそれぞれ求めた。結果を表１及び表２に示す。
（式１－１）
　試験例２～４の物質Ａの低減率（％）＝１００×｛（試験例１の物質Ａの生成率－各試験例の物質Ａの生成率）／試験例１の物質Ａの生成率｝
（式１－２）
　試験例２～４の物質Ｂの低減率（％）＝１００×｛（試験例１の物質Ｂの生成率－各試験例の物質Ｂの生成率）／試験例１の物質Ｂの生成率｝
（式２－１）
　試験例６～８の物質Ａの低減率（％）＝１００×｛（試験例５の物質Ａの生成率－各試験例の物質Ａの生成率）／試験例５の物質Ａの生成率｝
（式２－２）
　試験例６～８の物質Ｂの低減率（％）＝１００×｛（試験例５の物質Ｂの生成率－各試験例の物質Ｂの生成率）／試験例５の物質Ｂの生成率｝
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　電子線で滅菌した容器に比べて電子線以外の方法で滅菌した容器では、デルゴシチニブ由来の不純物の生成が大きく抑制され、デルゴシチニブが安定に存在することが確認された。
［実施例２］濡れ性試験
　表３に示す組成で、常法に従い眼科組成物をｐＨ５．０にて調製した。調製した各眼科組成物を、０．２μｍメンブランフィルターでろ過し滅菌した。他方、各滅菌方法で処理したポリエチレン（ＰＥ）製容器を縦半分にカットし、首部分と底を切り落とし、容器の外側（容器において充填物が接触しない側）に両面テープを貼付し、測定装置のテーブルに容器切片の長辺が撮影正面になるようにセットした。容器切片の短辺を浮き上がらないように全面固定し、容器切片を押してテーブルに貼りつけた。液滴が容器切片と液滴の接地部分がカメラに映るように、容器切片の端に滴下されるよう調整した。シリンジから上記調製した眼科組成物を１．０μＬ吐出し、容器切片に着滴させ、得られた画像の左右接触角を手動で合わせ、接触角を算出した。接触角の測定を３回行い、その平均値を算出して各眼科組成物の接触角とした。
　下記の式３に従い、試験例９に対する、各眼科組成物の接触角上昇率を算出した。結果を表３に示す。
　［式３］接触角上昇率（％）＝｛（各眼科組成物の接触角－試験例９の接触角）／試験例９の接触角｝×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　電子線で滅菌した容器に比べて電子線以外の方法で滅菌した容器では、接触角が大きく濡れにくいため、最後の一滴まで眼科組成物を排出しやすい傾向が見られた。電子線滅菌では容器表面に何らかの影響を与えることとなり、そのことがヤヌスキナーゼ阻害剤と作用して接触角を下げることが示唆される。従って、ＰＥ以外の容器を用いて電子線以外の方法で滅菌した場合、ブローフィルシール（ＢＦＳ）法にて眼科組成物が容器に充填された場合においても同様に接触角の上昇が見込まれる。
［実施例３］熱苛酷試験
　表４～７に示す組成で、常法に従い眼科組成物をｐＨ５．０にて調製した。調製した各眼科組成物を、０．２μｍメンブランフィルターでろ過し滅菌した。試験例３－１～３－４、３－７～３－１０、３－１３～３－１４、４－１～４－４、４－７～４－１０及び４－１３～４－１４については、眼科組成物を予め各滅菌方法で処理した点眼瓶（材質：ポリエチレン（ＰＥ）、容量：５ｍＬ）に充填し、遮光かつ５０℃で１か月（表４及び５）又は２か月（表６及び７）の条件下にて保管した。試験例３－５～３－６、３－１１～３－１２、４－５～４－６及び４－１１～４－１２については、ブローフィルシール（ＢＦＳ）法にて眼科組成物が充填された点眼瓶（材質：ポリエチレン、又は環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、容量：０．５ｍＬ）を、遮光かつ５０℃で１か月（表４及び５）又は２か月（表６及び７）の条件下にて保管した。保管後の眼科組成物中に含まれる２種類のデルゴシチニブ由来の不純物（物質Ａ及び物質Ｂ）の含有量をＨＰＬＣ法によって測定し、そのピーク面積をデルゴシチニブ標準溶液のピーク面積で除することによって物質Ａ及び物質Ｂの生成率（％）をそれぞれ算出した。また、算出した物質Ａ及び物質Ｂの生成率から下記式に従い物質Ａ及び物質Ｂの低減率（％）をそれぞれ求めた。結果を表４～７に示す。
（式３－１）
　試験例３－２～３－６の物質Ａの低減率（％）＝１００×｛（試験例３－１の物質Ａの生成率－各試験例の物質Ａの生成率）／試験例３－１の物質Ａの生成率｝
（式３－２）
　試験例３－８～３－１２の物質Ｂの低減率（％）＝１００×｛（試験例３－７の物質Ｂの生成率－各試験例の物質Ｂの生成率）／試験例３－７の物質Ｂの生成率｝
（式３－３）
　試験例３－１４の物質Ｂの低減率（％）＝１００×｛（試験例３－１３の物質Ｂの生成率－試験例３－１４の物質Ｂの生成率）／試験例３－１３の物質Ｂの生成率｝
（式４－１）
　試験例４－２～４－６の物質Ａの低減率（％）＝１００×｛（試験例４－１の物質Ａの生成率－各試験例の物質Ａの生成率）／試験例４－１の物質Ａの生成率｝
（式４－２）
　試験例４－８～４－１２の物質Ｂの低減率（％）＝１００×｛（試験例４－７の物質Ｂの生成率－各試験例の物質Ｂの生成率）／試験例４－７の物質Ｂの生成率｝
（式４－３）
　試験例４－１４の物質Ｂの低減率（％）＝１００×｛（試験例４－１３の物質Ｂの生成率－試験例４－１４の物質Ｂの生成率）／試験例４－１３の物質Ｂの生成率｝
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　電子線で滅菌した容器に比べて電子線以外の方法で滅菌した容器では、デルゴシチニブ由来の不純物の生成が大きく抑制され、デルゴシチニブが安定に存在することが確認された。また、ブローフィルシール法でプラスチック容器に充填した場合も、デルゴシチニブ由来の不純物の生成が顕著に低減され、デルゴシチニブが安定に存在することが確認された。
［実施例４］熱苛酷試験
　表８及び表９に示す組成で、常法に従い眼科組成物をｐＨ５．０にて調製した。調製した各眼科組成物を、０．２μｍメンブランフィルターでろ過し滅菌した。試験例５－１～５－４及び６－１～６－４については、眼科組成物を予め各滅菌方法で処理した点眼瓶（材質：ポリエチレン（ＰＥ）、容量：５ｍＬ）に充填し、遮光かつ５０℃で１か月（表８）又は２か月（表９）の条件下にて保管した。試験例５－５～５－６及び６－５～６－６については、ブローフィルシール（ＢＦＳ）法にて眼科組成物が充填された点眼瓶（材質：ポリエチレン、又は環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、容量：０．５ｍＬ）を、遮光かつ５０℃で１か月（表８）又は２か月（表９）の条件下にて保管した。保管後の眼科組成物中に含まれるトファシチニブ由来の不純物（物質Ｃ）の含有量をＨＰＬＣ法によって測定し、そのピーク面積をトファシチニブ標準溶液のピーク面積で除することによって物質Ｃの生成率（％）をそれぞれ算出した。また、算出した物質Ｃの生成率から下記式に従い物質Ｃの低減率（％）をそれぞれ求めた。結果を表８及び表９に示す。
（式５）
　試験例５－２～５－６の物質Ｃの低減率（％）＝１００×｛（試験例５－１の物質Ｃの生成率－各試験例の物質Ｃの生成率）／試験例５－１の物質Ｃの生成率｝
（式６）
　試験例６－２～６－６の物質Ｃの低減率（％）＝１００×｛（試験例６－１の物質Ｃの生成率－各試験例の物質Ｃの生成率）／試験例６－１の物質Ｃの生成率｝
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　電子線で滅菌した容器に比べて電子線以外の方法で滅菌した容器では、トファシチニブ由来の不純物の生成が大きく抑制され、トファシチニブが安定に存在することが確認された。また、ブローフィルシール法でプラスチック容器に充填した場合も、トファシチニブ由来の不純物の生成が顕著に低減され、トファシチニブが安定に存在することが確認された。
［実施例５］消泡試験
　表１０～１２に示す組成で、常法に従い眼科組成物をｐＨ５．０にて調製した。調製した各眼科組成物を、０．２μｍメンブランフィルターでろ過し滅菌した。試験例７－１～７－４、８－１～８－４及び９－１～９－４について、眼科組成物を予め各滅菌方法で処理した点眼瓶（材質：ポリエチレン（ＰＥ）、容量：５ｍＬ）に充填した。次に、マイクロピペット（Ｇｉｌｓｏｎ,Ｐ１０００）を用いて充填された各眼科組成物の中に１ｍＬの空気を流し込み、気泡を作成した。その後、泡が完全に消える（消泡）までの時間を最大３０秒と設定し、計測した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　眼科組成物の中でも、点眼剤、洗眼剤などの医薬品においては、製造工程での異物検査が必須である。しかしながら、一般的に充填時において、眼科組成物に泡が発生し、泡の消える速度が遅い場合、異物と泡との見分けがつき難いために、異物検査の工程で時間を要し、製造が効率的に行えないという課題がある。
　表１０～１２に示されるように、デルゴシチニブ、トファシチニブクエン酸塩のいずれを含有する場合でも、電子線で滅菌した容器に比べて電子線以外の方法で滅菌した容器では、消泡までの時間の大幅な短縮が確認された。電子線滅菌では容器内面に何らかの影響を与えることとなり、そのことがヤヌスキナーゼ阻害剤と作用して消泡効果に影響していることが示唆される。従って、ＰＥ以外の容器を用いて電子線以外の方法で滅菌した場合、ブローフィルシール（ＢＦＳ）法にて眼科組成物が容器に充填された場合においても同様に消泡までの時間の短縮が見込まれる。

 
 

Claims (10)

  1. 　ヤヌスキナーゼ阻害剤を含有する眼科組成物であって、電子線以外の手段により滅菌処理された容器に収容されている、眼科組成物。
  2. 　前記電子線以外の手段による滅菌処理が、過酸化水素ガスによる滅菌又はエチレンオキシドガスによる滅菌である、請求項１に記載の眼科組成物。
  3. 　ヤヌスキナーゼ阻害剤がピロロピリミジン環を部分構造として有する化合物又はその塩である、請求項１又は２に記載の眼科組成物。
  4. 　ヤヌスキナーゼ阻害剤がデルゴシチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項３に記載の眼科組成物。
  5. 　ヤヌスキナーゼ阻害剤がデルゴシチニブである、請求項４に記載の眼科組成物。
  6. 　ヤヌスキナーゼ阻害剤を含有する眼科組成物であって、該眼科組成物と接する部分の一部又は全部がプラスチックで形成された容器に収容してなり、該眼科組成物がブローフィルシール法で成形された該容器に充填されている、眼科組成物。
  7. 　前記プラスチックが、ポリエチレン、ポリプロピレン及び環状オレフィンコポリマーからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項６に記載の眼科組成物。
  8. 　ヤヌスキナーゼ阻害剤がピロロピリミジン環を部分構造として有する化合物又はその塩である、請求項６又は７に記載の眼科組成物。
  9. 　ヤヌスキナーゼ阻害剤がデルゴシチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、オクラシチニブ、バリシチニブ、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項８に記載の眼科組成物。
  10. 　ヤヌスキナーゼ阻害剤がデルゴシチニブである、請求項９に記載の眼科組成物。
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