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TW202404603A - 包含ｃｆｔｒ活化劑的組成物 - Google Patents

包含ｃｆｔｒ活化劑的組成物 Download PDF

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TW202404603A
TW202404603A TW112114740A TW112114740A TW202404603A TW 202404603 A TW202404603 A TW 202404603A TW 112114740 A TW112114740 A TW 112114740A TW 112114740 A TW112114740 A TW 112114740A TW 202404603 A TW202404603 A TW 202404603A
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TW
Taiwan
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composition
formula
pharmaceutical composition
optionally substituted
surfactant
Prior art date
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TW112114740A
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English (en)
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鄭奎鎬
金楨泰
Original Assignee
南韓商日東製藥股份有限公司
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Abstract

提供的組成物含有囊性纖維化穿膜電導調節劑(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)的活化劑以作為活性藥學成分。更特別提供具有改良的溶解度、良好的儲存穩定性、與穩定的外觀的組成物。

Description

包含CFTR活化劑的組成物
本發明關於藥學組成物，其含有作為活性藥學成分而增加囊性纖維化穿膜電導調節劑(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)的活性的化合物，更特別關於改善溶解度與物理化學穩定性的藥學組成物。
CFTR指的是CFTR基因編碼的膜蛋白和氯離子(Cl -)通道。當存在於細胞膜中的 CFTR活化時，可治療因CFTR 功能損失與退化所介導的數種疾病。舉例來說，活化CFTR的物質可活化Cl -通道以增加淚液產生量。綜上所述，可預期其可修正乾眼綜合症相關的異常淚膜。
然而由於眼睛由多種複雜的組織組成，多種阻礙因素會阻擋組織之間的藥物傳遞，僅通過滴注藥學成分無法將活性藥學成分有效地傳遞至眼組織中。另外，考量到眼睛是體內最敏感的器官之一，為了將藥物輸送到眼睛，滴眼液必須具有物理化學穩定性，滴眼液的滲透壓或pH值必須與淚液的滲透壓或pH值相似，且須確保 微生物不會污染或腐蝕滴眼液。最重要的是，必須確保活性藥學成分的溶解度。在此考量下，滴眼液的研發困難重重的。此外，由於本發明的組成中的活性藥學成分包含的CFTR活化劑的原始溶解度低，需要許多配方研究以發展輸送至眼睛的滴眼液。
本發明的發明人致力於開發了活化CFTR的物質，並進一步將其開發為具有改良溶解度和物理化學穩定性的滴眼液配方而完成了本發明。
先前技術文獻 專利文獻 韓國專利申請號:10-2018-0102590。
技術問題
一實施例需提供藥學組成物，其包括CFTR活化劑作為活性藥學成分並具有改良的溶解度與物理化學穩定性。
另一實施例需提供組成物以用於眼睛，其包括CFTR活化劑作為活性藥學成分，並具有改良的溶解度與物理化學穩定性。
另一實施例需由藥學組成物或眼用組成物，以預防、改善、或處理眼部相關的疾病或症狀。
由下述的詳細內容與申請專利範圍，可更明顯地說明本發明的其他目的與優點。本發明的技術領域或類似技術領域中具有通常知識者，可充分認知推斷但未說明於此的內容將省略於此。
解決問題的方法
一實施例提供的藥學組成物包括CFTR活化劑作為活性藥學成分；以及擇自聚山梨酯 80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑。
另一實施例提供的眼用組成物包括CFTR活化劑作為活性藥學成分；擇自聚山梨酯 80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑。
另一實施例提供的滴眼液包括眼用組成物以預防、改善、或處理眼部相關的疾病或症狀。
本發明的有利效果
本發明提供藥學組成物，其可確保改善的溶解度與物理化學穩定性，並確保生理等滲性。本發明的藥學組成物可改善溶解度不良且穩定性良好的CFTR活化劑的溶解度，因此品質隨著時間少量改變。此外，藥學組成物的形式可為處理眼部疾病所用的滴眼液，因此病患的藥物依從性高，可有效用於預防或治療CFTR活性相關的眼部疾病。此外，本發明簡化製造製程且放大到工業生產的規模，進而實現經濟的藥品生產。
本發明將進一步詳述於下。
除非另外定義，本說明書中所用的所有技術用語，與相關領域中具有通常知識者所理解的含義通常相同。此外，說明書說明合適的方法或樣品，但類似或相同的方法與樣品亦屬本說明書的範圍。
此說明書所述的用語「CFTR活化劑」或「增加CFTR活性的化合物」指的是作用以增加CFTR活性的化合物。換言之，此化合物指的是藉由促進CFTR基因編碼的膜蛋白的產生和運動或藉由針對CFTR，而具有激活細胞膜的氯離子(Cl -)通道效果的化合物。舉例來說，「CFTR活化劑」可為式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽類。式1所示的化合物可包括其外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物、水合物、同質異晶物、或藥學上可接受的鹽類。舉例來說，式1所示的化合物可為式1a、1b、及1c所示的任何一種化合物。
本發明一實施例提供的藥學組成物包括活性藥學成分如式1所示的化合物或其外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物、水合物、同質異晶物、或藥學上可接受的鹽類；以及
擇自聚山梨酯 80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑：
式1
其中，在式1中，
R 1及R 2可各自獨立地擇自H、視情況取代的C 1-C 10烷基、視情況取代的C 1-C 10烯基、視情況取代的芳基、視情況取代的雜芳基、視情況取代的芳基烷基、視情況取代的環烷基、視情況取代的雜環烷基、視情況取代的單環或雙環碳環、與視情況取代的單環或雙環雜環，或者
R 1及R 2可與R 1及R 2所連接的氮原子環狀連接在一起，以形成視情況取代的單環或雙環雜環。
在一實施例中，式1所示的化合物可擇自式1a、1b、及1c所示的任何一種化合物。
式1a
其中式1a的化合物亦可視作(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮；
式1b
式1b的化合物亦可視作7-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-羥基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺；以及
式1c
式1的化合物亦可視作7-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺鹽酸鹽。
在此說明書中除非另外說明，主要藥學成分(API)指的是式1的化合物，或其所含的式1a、式1b、或式1c的化合物。
本發明的化合物可包括不對稱或手性中心，因此可由不同的立體異構物形式存在。本發明的化合物的所有立體異構物形式如非鏡像異構物、鏡像異構物、與外消旋體的混合物，被視作形成本發明的一部分。
本發明的用語「鏡像異構物」指的是兩種立體異構物的化合物，其為彼此不可重疊的鏡像。本發明的用語「非鏡像異構物」指的是具有兩個或更多手性中心的兩個或兩個立體異構物，其分子彼此非鏡像。此外，鏡像異構物的 50:50 混合物稱作「外消旋體」或「外消旋混合物」。
說明書的用語「藥學上可接受的鹽」指的是藥品工業中常用的鹽，其例子包括由鈣、鉀、鈉、鎂、或類似物製備的無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、碘酸、過氯酸、酒石酸、硫酸、或類似物製備的無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、苦杏仁酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳醣醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄醣醛酸、天冬氨酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸、或類似物製備的有機酸鹽；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、或類似物製備的磺酸鹽；由甘氨酸、精氨酸、賴氨酸、或類似物製備的氨基酸鹽；或由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶、或類似物製備的胺鹽。然而，實施例不具體限於此。
一實施例的藥學組成物可包含(S)-(4-苯甲醯基-3-甲基哌嗪-1-基)(7-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 2-基)甲酮作為活性藥學成分； 以及選自聚山梨醇酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑。
一實施例的藥學組成物可包含7-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-羥基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺作為活性藥學成分； 以及選自聚山梨醇酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑。
一實施例的藥學組成物可包含7-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲醯胺鹽酸鹽作為活性藥學成分；以及選自聚山梨醇酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑。
本發明一實施例的藥學組成物可包括CFTR活化劑如活性藥學成分，其基於藥學組成物總量的含量可小於或等於1 % (w/v)。舉例來說，活性藥學成分量可大於或等於0.00001 % (w/v)且小於或等於1 % (w/v)、大於或等於0.00005 % (w/v)且小於或等於1 % (w/v)、大於或等於0.0001 % (w/v)且小於或等於1 % (w/v)、大於或等於0.0005 % (w/v)且小於或等於1 % (w/v)、或大於或等於0.001 % (w/v)且小於或等於1 % (w/v)。
舉例來說，CFTR活化劑如式1的化合物(比如式1a、1b、或1c的化合物)基於藥學成分總量的含量，可為小於或等於1 % (w/v)、0.001 % (w/v)至1 % (w/v)、0.005 % (w/v)至1 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.7% (w/v)、0.005 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.5 % (w/v)、或0.1 % (w/v)至0.4 % (w/v)。本發明的式1的化合物如式1a、1b、或1c的化合物的溶解性不良，但在此處所述的含量範圍中可改善藥物的穩定性與儲存性，而不產生活性藥學成分的沉澱或改變活性藥學成分的外觀。
此外，在此處說明的範圍內，本發明的藥學組成物可提供CFTR控制效果，比如預防、改善、或治療乾眼或結膜炎的效果而無副作用。
說明書的用語「界面活性劑」指的是溶解於水或水溶液中用於降低界面張力或表面張力的物質。
一實施例的界面活性劑可為選自聚山梨酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一者，且確認界面活性劑可進一步提高式1所示的化合物(如式1a、1b、或1c的化合物)的溶解度 (在磷酸鹽緩衝鹽水中的溶解度為34.1 μg/mL)，並提高活性藥學成分的物理化學穩定性，因儲存一段時間後的界面活性劑不改變外觀。
說明書中的「聚山梨醇酯80」指的是經由加成聚合環氧乙烷至山梨醇酐油酸酯的游離羥基所得的非離子表面活性劑，且包括市售商品「Tween 80 (製造商：Croda)」。然而本發明不限於此種產品。
說明書中的「聚氧乙烯-35蓖麻油」主要包含聚乙二醇蓖麻油酸酯以及游離二醇與乙氧基化甘油的三蓖麻油酸酯。舉例來說，其可得自環氧乙烷與蓖麻油酸甘油酯之間的反應。其通常為市售的「Kolliphor EL (製造商為BASF)」或「Kolliphor ELP (製造商為BASF)」，但不限於此種產品。
在一實施例中，界面活性劑可為聚氧乙烯-35蓖麻油。
在一實施例的藥學組成物中，界面活性劑的含量足以降低活性藥學成分在水溶液中的界面張力，並穩定維持活性藥學成分的溶解狀態，即其量足以改善活性藥學成分的溶解度。具體而言，即使使用少量的聚山梨醇酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、及/或聚氧乙烯-35蓖麻油，也可改善活性藥學成分的溶解度至足以表現藥理效果的程度。
本發明一實施例的藥學組成物可包括界面活性劑，其基於總組成的量可為小於或等於9 % (w/v)或小於或等於7 % (w/v)。具體而言，本發明的組成物的界面活性劑的量可為1 % (w/v)至9 % (w/v)、2 % (w/v)至9 % (w/v)、4 % (w/v)至9 % (w/v)、1 % (w/v)至7 % (w/v)、或2 % (w/v)至7 % (w/v)。當界面活性劑的含量在上述範圍內，本發明的藥學組成物可維持穩定外觀並充分維持液相的活性藥學成分的溶解度，因此可有效作為滴眼液所用的配方。
本發明一實施例的藥學組成物可包括界面活性劑，其基於總組成的量可為小於或等於9 % (w/v)、小於或等於7 % (w/v)、1 % (w/v)至9 % (w/v)、2 % (w/v)至9 % (w/v)、4 % (w/v)至9 % (w/v)、1 % (w/v)至7 % (w/v)、或1 % (w/v)至9 % (w/v)；式1的CFTR活化劑化合物(如式1a、1b、或1c的化合物)，其量可為小於或等於1% (w/v)、0.001 % (w/v)至1 % (w/v)、0.005 % (w/v)至1 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.5 % (w/v)、或0.1 % (w/v)至0.4 % (w/v)。
在本發明一實施例的藥學組成物中，界面活性劑可作為形成奈米微胞的成分，以利角膜滲透而增加進入眼睛的奈米尺寸的藥物的吸收。本發明的實施例的藥學組成物可包括CFTR活化劑以及選自聚山梨酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑所形成的奈米微胞配方。
本發明基於奈米微胞配方技術所製備的藥學組成物含有CFTR活化劑和界面活性劑，且具有改善的溶解度。
說明書的用語「奈米微胞」指的是將臨界微胞濃度或更高濃度的界面活性劑滴入水性介質並攪拌所生成的自發奈米顆粒，其尺寸通常小於或等於200 nm。
在一實施例中，本發明的奈米微胞顆粒的平均粒徑可小於或等於100 nm、小於或等於90 nm、小於或等於80 nm、小於或等於70 nm、小於或等於60 nm、小於或等於50 nm、小於或等於40 nm、小於或等於30 nm、或小於或等於20 nm。
在一實施例中，奈米微胞顆粒的平均粒徑可為0.1 nm至100 nm、1 nm至100 nm、5 nm至50 nm、10 nm至30 nm、10 nm至20 nm、10 nm至15 nm、12 nm至14 nm、11 nm至14 nm、10.5 nm至13 nm、或11 nm至13 nm。在本發明一實施例的組成物中的奈米微胞顆粒中，就算製造時或在惡劣儲存條件下(如冷藏5天、60˚C下5天、以及60˚C下10天)，粒徑變化可維持在±10 %以內。
在以滴眼液的形式施加藥學組成物時，本發明一實施例中含有奈米微胞的藥學組成物的優點為優異的角膜滲透性，並增加奈米尺寸的藥物的眼內吸收。本發明此實施例提供的眼用組成物包含：CFTR活化劑；以及選自聚山梨醇酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑。
在一實施例中，組成物可進一步包括擇自緩衝劑、等滲劑、增稠劑、pH調整劑、防腐劑、與抗氧化劑的至少一添加劑。
說明書的用語「緩衝劑」指的是用於穩定pH值於特定範圍中的物質。
在一實施例中，緩衝劑可為選自磷酸鹽、三羥甲基胺基甲烷、檸檬酸鹽、與上述之組合的任何一者。
舉例來說，磷酸鹽可為磷酸二鈉(磷酸氫二鈉，Na 2HPO 4)與磷酸單鈉(磷酸二氫鈉，NaH 2PO 4)的緩衝溶液。磷酸鹽可以作為酸酐或水合物提供。在一實施例中，緩衝劑可為Na 2HPO 4·7H 2O與NaH 2PO 4·2H 2O的混合物。
在一實施例中，緩衝劑可為檸檬酸鹽。舉例來說，緩衝劑可為檸檬酸與檸檬酸鹽的混合物。舉例來說，檸檬酸鹽可為檸檬酸鈉。檸檬酸鹽的形式可為酸酐或水合物(如檸檬酸鈉二水合物)。舉例來說，檸檬酸鹽可為檸檬酸鈉(如其二水合物)與檸檬酸的混合物。在一實施例中，需長時間儲存含有檸檬酸作為緩衝劑的組成物時，pH變化明顯降低且減少雜質產生，可提高組成物的物理化學穩定性。
在一實施例的藥學組成物中，緩衝劑的含量足以穩定含有活性藥學成分的組成物的pH值。
在一實施例的藥學組成物中，緩衝劑的含量可為0.1 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.15 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.2 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.2 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.25 % (w/v)至0.28 % (w/v)、0.27 % (w/v)至0.28 % (w/v)、0.1 % (w/v)、0.2 % (w/v)、0.25 % (w/v)、0.3 % (w/v)、或0.35 % (w/v)。
說明書的用語「等滲劑」指的是以滴眼液、注射劑、噴霧劑、或類似物施用時，用於緩解疼痛或不適並防止紅血球細胞溶解而皺縮的物質。
在一實施例中，等滲劑可擇自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、甘油、聚乙二醇、丙二醇、與上述之組合的任何一者，但不限於此。
聚乙二醇是相對穩定且無毒的物質，且其形狀與性質在室溫下可隨分子量變化。舉例來說，聚乙二醇200 (PEG 200)、聚乙二醇300 (PEG 300)、聚乙二醇400 (PEG 400)、與聚乙二醇600 (PEG 600)在室溫下為透明液體形式。舉例來說，聚乙二醇1000 (PEG 1000)在室溫下為糊狀不透明白色固體。舉例來說，聚乙二醇4000 (PEG 4000)在室溫下是不透明的的固體如薄片、顆粒、或粉末。
可用於本發明組成物中的聚乙二醇為透明液體形式，其可與其他藥學成分均勻混合以作為滴眼液，且聚乙二醇的平均分子量為190至630。在一實施例中，可採用聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、或聚乙二醇600。
在一實施例中，聚乙二醇可為聚乙二醇400。
在一實施例中，等滲劑可為氯化鈉、丙二醇、或上述之組合。
在一實施例中，組成物包括氯化鈉作為長時間儲存的緩衝劑，可明顯降低pH變化與雜質產生，以改善組成物的物理化學穩定性。
在一實施例中，藥學組成物所含的等滲劑的量，在活性藥學成分的組成物作為滴眼液施用時足以減輕疼痛或不適。
一實施例的藥學組成物可包含0 % (w/v)至10 % (w/v)，比如0 % (w/v)至5.0 % (w/v)或0 % (w/v)至1.0 % (w/v)的等滲劑。舉例來說，藥學組成物中等滲劑的量可為0 % (w/v)至9 % (w/v)、0 % (w/v)至7 % (w/v)、0 % (w/v)至5 % (w/v)、0 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至9 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至8 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.001 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.2 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.3 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.5 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.5 % (w/v)至0.75 % (w/v)、0.7 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.75 % (w/v)、0.2 % (w/v)、0.3 % (w/v)、或0.75 % (w/v)。一實施例的組成物可不含等滲劑。
說明書的用語「增稠劑或增黏度劑」指的是增加液體藥品黏度所用的物質。
在一實施例中，增稠劑可為選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、與上述之組合的任何一者，但不限於此。
一實施例採用增稠劑時，可改善活性藥學成分的物理化學穩定性。舉例來說，增稠劑可為羥丙基甲基纖維素。
說明書的用語「羥丙基甲基纖維素」也可視作「羥丙甲纖維素」，亦可視作商品名「Pharmacoat」。然而本發明的增稠劑不限於此。
說明書中的用語「聚乙烯吡咯烷酮」所指的物質可視作商品名「Kollidon 25」。然而本發明的增稠劑不限於此。
在一實施例中，增稠劑可為羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
其他實施例的藥學組成物可不含增稠劑。
一實施例的藥學組成物中，可包含適當量的增稠劑，使含有活性藥學成分的組成物的黏度適於施加滴眼液及/或維持藥品的外觀與物理化學的穩定性。
一實施例的藥學組成物可包含0 % (w/v)至2.0 % (w/v) 的量的增稠劑。舉例來說，藥學組成物中增稠劑的量可為0.00001 % (w/v)至2.0 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至2.0 % (w/v)、0.1 % (w/v)至2.0 % (w/v)、0.05 % (w/v)至1.0 % (w/v)、0.1 % (w/v)至1.0 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.1 % (w/v)、0.6 % (w/v)、或0.015 % (w/v)。
說明書的用語「抗氧化劑」指的是避免藥品因氧化而劣化品質所用的物質。
在一實施例中，抗氧化劑可為擇自乙二胺四乙酸、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、與上述之組合的任何一者，但不限於此。
在一實施例中，抗氧化劑可為亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉。
在一實施例的藥學組成物中，可選擇抗氧化劑作為防止藥品氧化的適當成分。
在一實施例的藥學組成物中，抗氧化劑的含量足以避免藥品氧化。
一實施例的藥學組成物可包含0 % (w/v)至0.3 % (w/v)或0 % (w/v)至0.2 % (w/v)的量的抗氧化劑。舉例來說，組成物中的抗氧化劑含量可為0.1 % (w/v)。一實施例的組成物可不含抗氧化劑。
一實施例的藥學組成物可不含抗氧化劑。一實施例中不含抗氧化劑的組成物，可減少pH變化與減少雜質而改善效果。
一實施例的藥學組成物提供製備滴眼液配方所用的最佳化成分與組成物。
一實施例的藥學組成物與活性藥學成分具有優異的混合相容性，可改善外觀、量、pH、粒徑、與雜質的演進結果中的物理化學穩定性，並改善溶解度與生理等滲性，且含有式1的化合物(如式1a、式1b、或式1c的化合物)可作為活性藥學成分的滴眼液藥品。
在一實施例中，藥學組成物可包括0.1 % (w/v)至0.4 % (w/v)的活性藥學成分。舉例來說，組成物中的活性藥學成分的量可為0.2 % (w/v)至0.3 % (w/v)，或0.25 % (w/v)。
此說明書中採用的量的單位「% (w/v)」指的是基於組成物總量的量，比如組成物的總體基為100 mL時，其所含的成分重量(g)。
在一實施例中，藥學組成物可包括濃度小於或等於10 mg/mL的活性藥學成分。在更具體的例子中，本發明的組成物可包括濃度小於或等於2.7 mg/mL的活性藥學成分。在一實施例中，本發明的組成物可包括濃度為0.001 mg/mL至10 mg/mL或0.001 mg/mL至2.7 mg/mL的活性藥學成分。
一實施例的藥學組成物可包括澄清與透明的外觀。
在一實施例的藥學組成物中，奈米微胞維持形成時的原樣，而藥學組成物亦不隨時間改變外觀。
一實施例的藥學組成物的滲透壓為150 mOsm/kg至450 mOsm/kg或200 mOsm/kg至400 mOsm/kg，比如250 mOsm/kg至343 mOsm/kg或260 mOsm/kg至360 mOsm/kg。
在一或多個實施例中，藥學組成物可依需求而更包括添加劑如稀釋劑、溶劑、光遮罩劑、或類似物。舉例來說，組成物可為採用水作為溶劑(基質)的水性組成物，如水性滴眼液。
除了活性藥學成分與此說明書所術的添加劑以外，本技術領域中具有通常知識者可依據本發明的目的而進一步選擇合適的添加劑。
另一實施例提供的眼用組成物包括CFTR活化劑作為活性藥學成分，以及擇自聚山梨酯 80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑。眼用組成物意在包含經由眼睛局部施用物質的所有組成物。眼用組成物也可為滴眼液組成物。舉例來說，眼用組成物可用於預防、改善、或治療眼睛疾病、乾眼症、燒灼感、瘙癢、異物感、或粗糙感。
在一實施例中，眼用組成物可包括活性藥學成分(式1所示的化合物如式1a的化合物、式1b的化合物、或式1c的化合物)，以及擇自聚山梨酯 80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑。
在一實施例中，藥學組成物包括的活性藥學成分的量小於或等於1% (w/v)、0.00001 % (w/v)至1 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至1 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至1 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至1 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.001 % (w/v)至1 % (w/v)、0.005 % (w/v)至1 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.5 % (w/v)、或0.1 % (w/v)至0.4 % (w/v)。在細胞為主的活性測試中，確認含有本發明的式1的化合物的藥學組成物在0.00001 % (w/v)的濃度下表現出活性。舉例來說，組成物中的活性藥學成分的量可為0.2 % (w/v)至0.3 % (w/v)，或0.25 % (w/v)。
在本發明一實施例中，眼用組成物包括得主要藥學成分量可為小於或等於1 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至1 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.00001 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至1 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.00005 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至1 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.0001 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至1 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.0005 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.001 % (w/v)至1 % (w/v)、0.005 % (w/v)至1 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.005 % (w/v)至0.3% (w/v)、0.005 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.01 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.03 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.5 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.4 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.3 % (w/v)、0.05 % (w/v)至0.2 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.9 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.8 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.7 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.6 % (w/v)、0.1 % (w/v)至0.5 % (w/v)、或0.1 % (w/v)至0.4 % (w/v)。在細胞為主的活性測試中，可確認含有本發明的式1的化合物的藥學組成物在0.00001 % (w/v)的濃度下表現出活性。
在一實施例中，眼用組成物可為奈米微胞技術為主的配方。本發明的眼用組成物可包括奈米微胞。
在一實施例中，奈米微胞的平均粒徑可小於或等於100 nm，比如小於或等於90 nm、小於或等於80 nm、小於或等於70 nm、小於或等於60 nm、小於或等於50 nm、小於或等於40 nm、小於或等於30 nm、或者小於或等於20 nm。
在一實施例中，奈米微胞顆粒的平均粒徑可為0.1 nm至100 nm、1 nm至100 nm、5 nm至50 nm、10 nm至30 nm、10 nm至20 nm、10 nm至15 nm、12 nm至14 nm、11 nm至14 nm、10.5 nm至13 nm、或11 nm至13 nm。在本發明一實施例中，組成物中的奈米微胞顆粒的粒徑變化可維持在±10 %以內，就算在製造時與惡劣的儲存條件中(比如冷藏5天、在60˚C下5天，以及在60˚C下10天)。
在一實施例中，眼用組成物的pH值可為6.0至8.0。
眼用組成物可為眼部施用途徑所用的組成物。眼用組成物可用於藥學或獸醫施用的目的，且可作為藥品以及準藥物。
在一實施例中，眼用組成物可為局部吸收或全身吸收的眼用組成物。舉例來說，眼用組成物可為局部用於眼睛上的組成物。
在一實施例中，眼用組成物可為依據醫生處方使用(或無需醫生處方即可使用)於眼科中的任何型態的配方。
在一實施例中，眼用組成物可為液體組成物或半固體組成物。在一實施例中，眼用組成物的型態可為滴眼溶液、軟膏、凝膠、乳霜、洗劑、乳液、懸浮液、或噴霧劑。舉例來說，眼用組成物的型態可為滴眼液或軟膏。一實施例的滴眼液的主要優勢為使用簡單方便。滴眼液可為溶液型態或懸浮液型態的滴眼液。一實施例的眼睛軟膏的優點可為長時間維持於眼球中。此外，眼用組成物可由人工淚液或眼睛清潔劑的形式提供。
可依據本技術領域的已知方法製備本發明一實施例的眼用組成物。本技術領域中具有通常知識者依據欲製備的配方型態，可輕易確認合適的賦形劑及/或載體與其用量。
眼用組成物可包含或儲存於多種材料所製造的容器中。舉例來說，容器的組成可為聚乙烯或聚丙烯(包括低密度聚乙烯(LDPE)或類似物)，或者玻璃容器。當此處揭露的組成物為滴眼液時，其包含於滴眼液容器中，更具體包含於多劑量型滴眼液容器或單位劑量型的滴眼液容器中。
多劑量型滴眼液容器具有容器主體與附接至容器主體的蓋，其中蓋可自由打開與重新密封。在多劑量型滴眼液容器中通常含有多個劑量的滴眼液溶液，以在一定時間內使用。單位劑量型的滴眼液容器指的熔合與密封蓋於瓶口處的滴眼劑容器。使用時拉開蓋與瓶體之間的熔合部分。在單位劑量型的滴眼液容器中，含有單次或多次使用的滴眼液。此外，單位劑量型的滴眼液容器中所含的滴眼液可不含或基本上不含防腐劑如苯扎氯銨。
一實施例的眼用組成物可具有以下特徵。用肉眼直接觀察時，本發明一實施例的眼用組成物可為無色或淺黃色的透明液體。
本發明一實施例的眼用組成物適用於依據HPLC-PDA與HPLC的測試法進行測試。
本發明一實施例的眼用組成物的pH值可為6.0至8.0，其量測方法可為美國藥典的一般測試方法中的pH量測法。
本發明一實施例的眼用組成物的滲透壓可為260 mOsm/kg至360 mOsm/kg，其量測方法可為美國藥典的一般測試方法中的滲透壓量測法。
依據美國藥典一般測試方法中的滴眼液所用的不溶性顆粒測試法進行測試時，本發明一實施例的眼用組成物中，粒徑大於或等於10 μm的顆粒含量小於或等於50 顆粒/mL，粒徑大於或等於25 μm的顆粒含量小於或等於5 顆粒/mL，且粒徑大於或等於50 μm的顆粒含量小於或等於2 顆粒/mL。
依據美國藥典的一般測試方法中的滲透壓量測法進行測試時，本發明一實施例的眼用組成物中觀察不到微生物生長。
此外，除非另外明確定義，否則說明書中對藥學組成物的說明亦可用於眼用組成物。反之，對眼用組成物的說明亦可用於藥學組成物。
另一實施例採用所述藥學組成物或眼用組成物，以預防、改善、或治療眼睛相關疾病或症狀。在一個實施例中，所述眼睛相關疾病或症狀可包括乾眼症、角膜結膜炎、眼睛乾澀、燒灼感、瘙癢、或眼球中的任何異物感或粗糙感。藥學組成物或眼用組成物可以包CFTR活化劑，即式1的化合物如式1a、式1b、或式1c的化合物，其用量適用於前述目的(如治療有效量)。
可依據配方、症狀的嚴重程度、待用藥患者的年齡與體重、醫生判斷、或類似物適當地改變組成物的劑量。舉例來說，當組成物的配方選擇為滴眼液時，用藥至眼中的每一劑量可為1滴至5滴，較佳為1滴至3滴。此外，採用此組成物時，可一天施加組成物1次至數次，比如一天1次至4次，一天1次至3次，一天1次至2次，或一天1次，或者依需要經常或不定期地施加。
上述內容僅用於說明本發明，對本技術領域中具有通常知識者而言，此處揭露的實施例可輕易調整成其他具體形式而不改變技術精神或基本特徵。因此，此處所述的實施例在所有方面都是說明性而非限制性。此處用於表示成分的量、性質如分子量、反應條件、或類似物的所有數字，應理解為在所有情況下都可由用語「約」調整，除非另外說明。綜上所述，說明書中的上述數字是近似值，其變化取決於本發明所需的性質。
說明書中的用語「約」指的是給定值或範圍其5%內的值，較佳為1%至2%內的值。舉例來說，「約10%」指的是9.5%至10.5%，較佳為9.8%至10.2%。在另一例中，「約100˚C」指的是95˚C至105˚C之間的溫度，較佳為98˚C至102˚C之間的溫度。
說明書中的表述「具有」、「可具有」、「包括」、「可包括」、或類似用語指的是對應特徵(如數值或成分)的存在，其非用於排除額外特徵的存在。舉例來說，描述一種結構時，應理解除非另外說明，否則包含所有視情況存在的立體異構物與互變異構物形式。
此外，說明書中說明的範圍包含端點，除非另外明確定義。說明書引用的所有出版內容的整體經引用併入本文。
之後以下述實施例詳述本發明。然而這些實施例僅用於說明目的而非侷限本發明的範疇。 [實施例]
1. 評估標準
(1)裝置資訊
採用的裝置資訊如下。
HPLC: Shimadzu HPLC/型號為NO.L20204908166 CD
Zeta粒徑分析儀: Malvern Zeta粒徑分析儀NS/型號為NO.MAL1045766
滲透壓計: Fiske Model 210微滲透壓計/型號為NO.1402195D
pH計: Mettler Toledo pH計/型號為NO.DLCCCL0411C
(2)-1 分析條件
以下數分析條件分析組成物1、2、8、9、10、及12。
① HPLC分析條件
依據活性藥學成分化合物，可在下述條件下進行分析。
A. 化合物1a
管柱：Shiseido C18 4.6 x 150 nm，5 μm
溫度(°C): 40
移動相:等位沖提(乙腈:去離子水:三氟乙酸=40:60:0.05)
流速(mL/min): 1.0
注入體積(μl): 20
波長(nm): 240
滯留時間(min): 5.0
B. 化合物1b
管柱：Shiseido C18 4.6 x 150 nm，5 μm
溫度(°C): 40
移動相:等位沖提(乙腈:去離子水:三氟乙酸=40:60:0.05)
流速(mL/min): 1.0
注入體積(μl): 20
波長(nm): 240
滯留時間(min): 4.1
C. 化合物1c
管柱：Shiseido C18 4.6 x 150 nm，5 μm
溫度(°C): 40
移動相:等位沖提(乙腈:去離子水:三氟乙酸=25:75:0.05)
流速(mL/min): 1.0
注入體積(μl): 20
波長(nm): 240
滯留時間(min): 4.6
②製備庫存溶液
秤取25 mg的樣品並將其加入100 mL的定量瓶。製備稀釋溶劑(去離子水:甲醇=2:8)，並將約50 mL的稀釋溶劑加入定量瓶並渦旋10分鐘以溶解樣品。將額外稀釋溶劑加入定量瓶以準確對準100 mL的標線(濃度:250 μg/mL)。
③ 製備標準溶液
以乙腈或去離子水與甲醇的混合溶液(去離子水:甲醇=2:8)稀釋庫存溶液之後，以移動相進行2倍至10倍的最終稀釋，並以0 μg/mL至50 μg/mL的濃度進行分析。
④製備樣本
以乙腈或去離子水與甲醇的混合溶液(去離子水:甲醇=2:8)稀釋樣品之後，以移動相進行2倍至10倍的最終稀釋，並以0 μg/mL至50 μg/mL的濃度進行分析。
(2)-2 分析條件
依據下述分析條件分析組成物3、4、5、6、7、及11。
① HPLC分析條件
10分鐘的分析時間內的HPLC分析條件如下：
管柱: Shiseido C18 4.6 x 150 nm，5 μm
溫度 (°C): 40
移動相:等位沖提(乙腈:去離子水:三氟乙酸=33:67:0.05)
流速(mL/min): 1.0
注入體積(μl): 20
波長(nm): 240
滯留時間(min): 8.7
②製備庫存溶液
秤取10 mg的樣品並將其加入10 mL的定量瓶。製備稀釋溶劑(去離子水:甲醇=2:8)，並將約5 mL的稀釋溶劑加入定量瓶並渦旋10分鐘以溶解樣品。將額外稀釋溶劑加入定量瓶以準確對準10 mL的標線(濃度:1.0 mg/mL)。
③製備標準溶液
以去離子水與乙腈的混合溶液(去離子水:乙腈=67:33，含0.05%的三氟乙酸)稀釋庫存溶液，並以100 μg/mL的濃度進行分析。
④製備樣本
以移動相稀釋樣品，並以100 μg/mL的濃度進行分析。
⑤雜質計算
每一相對滯留時間(RRT)的雜質以相對於比較所用的主要成分的%表示。主要成分的訊號峰以外的所有訊號峰均視作雜質，且非每一訊號峰的面積都分配權重因子。
(3)物理化學特性評估
①量：依據前述HPLC條件量測每一配方中的量。
②滲透壓：依據凝固點下降理論量測滲透壓。
③粒徑：將每一樣品置於管中，並以Zeta粒徑分析儀NS設備量測其粒徑。
④ pH: 以pH計量測每一配方的pH值。
(4)評估60˚C下的穩定性
為了短時間評估藥物的化學穩定性，將樣品儲存於60˚C下的烘箱中至少3天，並評估其外觀、pH、與量。
(5)評估離心/冷凍-解凍條件下的穩定性
評估具有確保的化學穩定性的配方，其於短時間的物理穩定性(如沉澱、凝聚、異物形成、或類似特性)如下。
①離心:以13,000 rpm離心5分鐘後，由Zeta粒徑分析儀評估粒徑。
②冷凍-解凍:以4小時的間隔重複冷凍-解凍製程5次之後，由Zeta粒徑分析儀量測粒徑。
(6) 評估LDPE材料的相容性
將藥物填入LDPE滴眼液容器，並評估藥物在惡劣條件(60˚C)下的外觀、量、雜質、粒徑、pH、滲透壓、與不溶性異物。
(7)評估項目
測試各自的評估標準如表1所示。
測試各自的評估標準
表1
評估項目 適用標準
初始立刻評估 外觀 微胞:澄清透明
乳液:均勻牛奶色
量 標示量的80 %至120 %
pH 7.0 ± 0.5
滲透壓 250 mOsm/kg to 343 mOsm/kg
粒徑 ＜ 100 nm
儲存於60˚C之後 外觀 與初始外觀相同
量 大於或等於90%的初始量
pH 初始的pH值± 1.0
離心/冷凍-解凍之後 外觀 與初始外觀相同
粒徑 小於或等於2倍的初始粒徑
無菌過濾後 量 初始量的± 5 %
粒徑 小於或等於2倍的初始粒徑
2. 製備滴眼液配方(組成物2至12)
1) 含增稠劑 (組成物6及11)
(1) 製備溶液A (藥物溶液)
A. 在將磁棒置於玻璃閃爍瓶中，並將6 mL的無菌水加入後，以水浴加熱玻璃閃爍瓶至60˚C。
B. 依據每一組成物所用的組成表所示的量，將增溶劑與增稠劑以外的賦形劑(如緩衝劑、等滲劑、抗氧化劑、或類似物)加入步驟A的溶液，接著在60˚C的溫度下以300 rpm攪拌30分鐘。此處僅將各組成物的組成表中記載的緩衝劑的的一半量添加到步驟A的溶液中，並將另一半添加到(2)製備溶液B中的步驟B的溶液。
C.依據每一組成物的組成表，以黏度移液器將增溶劑滴入步驟B的溶液，接著以水浴加熱到60˚C，並以300 rpm攪拌90分鐘。
D. 依據每一組成物的組成表的量添加活性藥學成分(即式1a、1b、或1c的化合物)至步驟C的溶液，接著在60˚C的水浴溫度下以400 rpm攪拌180分鐘。
(2)製備溶液B (增稠劑溶液)
A. 在將磁棒置於玻璃閃爍瓶中，並將6 mL的無菌水加入後，以水浴加熱玻璃閃爍瓶至60˚C。
B. 將每一組成物在組成表中所述的緩衝劑的一半量加入步驟A的溶液，接著維持在60˚C的水浴下以300 rpm攪拌30分鐘。
C. 將每一組成物在組成表中的增稠劑添加至步驟B的溶液，接著維持在60˚C的水浴下以300 rpm攪拌5分鐘，並在室溫下經由多重渦旋器充分攪拌溶解。
(3)混合與無菌過濾溶液A及B
A.混合5 mL的溶液A與5 mL的溶液B，並在室溫下採用多重渦旋器充分攪拌大於或等於2小時。
B.接著滴入1N HCl與1 N NaOH，使溶液的pH值達到約7.0。
C.在乾淨工作台中，以注射器吸取步驟B的溶液，其緩慢通過由0.20 μm的混合纖維素酯(MCE)材料所組成的注射器過濾器，並將其分裝至高壓滅菌的小瓶中儲存。
2)不含增稠劑(組成物2至5與組成物7至10)
A.將磁棒放入玻璃閃爍瓶中，添加10 mL的無菌水後，以水浴加熱玻璃閃爍瓶至60°C。
B.依據每一組成物在組成表中的組成量，添加增溶劑以外的賦形劑(如緩衝劑、等滲劑、抗氧化劑、與類似物)至步驟A的溶液中，接著在60˚C的溫度下以300rpm攪拌30分鐘。
C.依照各組成物的組成表，以黏度移液器將增溶劑滴入步驟B的溶液，接著以水浴加熱至60˚C並以300 rpm攪拌90分鐘。
D.依照各組成物的組成表，將藥學活性成分(即式1a、1b或1c的化合物)加入步驟C的溶液，接著維持在60˚C的水浴下以400 rpm攪拌180分鐘。。
E.接著滴入1N HCl與1N NaOH以調整溶液的pH至約7.0。
F.在乾淨工作台中，以注射器吸取步驟E的溶液，其緩慢通過由0.20 μm的混合纖維素酯(MCE)材料所組成的注射器過濾器，並將其分裝至高壓滅菌的小瓶中儲存。
3. 製備與評估組成物1至11
1) 製備組成物1與每一界面活性劑的溶解度評估
(1)製備10 mM的磷酸鹽緩衝溶液
秤取1.549 g的Na 2HPO 4·7H 2O與0.659 g的NaH 2PO 4·2H 2O並添加至1 L的蒸餾水，且由磁力攪拌器攪拌4小時。
滴入1N NaOH與1N HCl以調整pH至7.0。
(2)製備組成物1 (組成物1A至1E)並評估每一界面活性劑的溶解度
改變界面活性劑的成分，以製備含有式1a的化合物(磷酸鹽緩衝的鹽水中的溶解度為34.1 μg/mL)的組成物。可依據表2中的界面活性劑的量製備組成物，並評估其溶解度。
詳細而言，將5 mL的磷酸鹽緩衝鹽水加入20 mL的閃爍瓶，並將Tween 80的界面活性劑溶解其中(濃度為1 %，組成物1A)。此外，取5 mL之前製備的10 mM的磷酸鹽緩衝溶液加入20 mL的閃爍瓶，並分別添加Tween 80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、Kolliphor EL、與Tween 80 + Kolliphor (濃度分別為4 %、7 %、5 %、4 % + 5 %，組成物1B至1E)。此處將過量的式1a的化合物滴入每個樣品，並以多重渦旋器攪拌大於或等於6小時。當pH改變時，滴加1N NaOH/HCl以再次將pH調整至約7.0。
在冷藏與室溫條件下保存樣品12小時以上。接著將1 mL的每一樣品1mL加入電解拋光管中，並以13,000 rpm離心5分鐘。取離心後的澄清上清液， 以稀釋溶劑(乙腈/去離子水+甲醇/移動相)稀釋，且校正曲線濃度為0 μg/mL至50 μg/mL。接著將結果置入HPLC小瓶中並進行HPLC分析(n=2)。
接著評估含有每一界面活性劑的組成物的溶解度，其結果如表2所示。
溶解度評估的結果
表2
組成物 1A 1B 1C 1D 1E
界面活性劑 Tween 80 Tween 80 聚乙二醇40-硬脂酸酯 Kolliphor EL Tween 80 + Kolliphor EL
1 %(w/v) 4 %(w/v) 7 %(w/v) 5 %(w/v) 4 %(w/v) + 5 %(w/v)
溶解度 (mg/mL) 1.478 3.320 ± 0.16 4.780 ± 0.24 3.041 ± 0.03 5.813 ± 0.005
如表2所示，確認採用界面活性劑(即聚山梨酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油(Kolliphor EL)、或上述之組合)可改善式1a的化合物的溶解度。此外，總結表4的量，採用聚山梨酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油(Kolliphor EL)作為界面活性劑時，可減少外觀變化而改善物理化學穩定性。
2)製備組成物2並評估每一界面活性劑的相容性
(1)製備組成物2 (組成物2A至2D)
改變界面活性劑的成分以製備含有式1a的化合物的組成物，如表3所示。就細節而言，可依據前述2. 製備滴眼液配方的段落所述的方法製備組成物。製備滴眼液配方。可考量表2中各界面活性劑的溶解度，設定各組成物的活性藥學成分量(mg)。
界面活性劑篩選研究的組成表(1)
表3
混合目的 材料名稱 組成物
2A 2B 2C 2D
活性藥學成分 式1a的化合物  (mg) 10.0 15.0 10.0 20.0
緩衝劑 Na 2HPO 4·7H 2O (mg) 7.745 7.745 7.745 7.745
NaH 2PO 4·2H 2O (mg) 3.295 3.295 3.295 3.295
界面活性劑 聚山梨酯80 (%)(w/v) 4
聚乙二醇40-硬脂酸酯(%)(w/v) 7
聚氧乙烯-35蓖麻油(%)(w/v) 5
聚山梨酯 (%)(w/v) + 聚氧乙烯-35 蓖麻油(%)(w/v) 4+5
pH調整劑 NaOH / HCl (pH 7.0) 適量 適量 適量 適量
總體積(mL) 5 5 5 5
(2)相容性評估的結果
評估含有每一界面活性劑的組成物的相容性，其結果如表4所示。確認組成物2A至2C合適，因其外觀澄清透明。確認組成物2D合適，因其具有均勻的牛奶狀外觀(見表1)。在組成物2A、2B、及2C中，可確保式1a的化合物相容性。
相容性評估的結果
表4
組成物 2A 2B 2C 2D
界面活性劑 Tween 80 (聚山梨酯80) 聚乙二醇40-硬脂酸酯 Kolliphor EL (聚氧乙烯-35蓖麻油) Tween 80 + Kolliphor EL (聚山梨酯80 +聚氧乙烯-35蓖麻油)
活性藥學成分(式1a的化合物)的濃度(mg/mL) 2.0 3.0 2.0 4.0
外觀 初始 合適 合適 合適 合適
冷藏1天 合適 合適 合適 合適
60˚C下3天 合適 合適 合適 不合適 (顏色改變)
量 (%) 初始 89.0 97.7 89.5 77.7
冷藏1天 88.5 89.0 93.0 79.3
60˚C下3天 100.5 99.3 114.0 120
pH 初始 6.8 6.9 6.9 6.9
冷藏1天 7.0 7.0 7.0 7.2
60˚C下3天 6.6 6.7 6.5 7.15
如表4所適，組成物2D採用聚山梨酯80與聚氧乙烯-35蓖麻油的組合作為界面活性劑，其確認為外觀不合適(因顏色變化)。
綜上所述，確認採用聚山梨酯80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、或聚氧乙烯-35蓖麻油(Kolliphor EL)作為界面活性劑(如組成物2A、2B、及2C)，可確保式1a的化合物的相容性。
3)製備組成物3並評估每一界面活性劑的相容性
(1)製備組成物3 (組成物3A至3C)
採用相同濃度但不同組成的界面活性劑製備含有式1a的化合物的組成物，如表5所示。
界面活性劑篩選研究組成表(2)
表5
成分 材料名稱 組成物
3A 3B 3C
活性藥學成分(mg) 式1a的化合物 25 25 25
緩衝劑(mg) 檸檬酸鈉二水合物 24.1 24.1 24.1
檸檬酸 3.47 3.47 3.47
界面活性劑(%)(w/v) Kolliphor ELP 5.0
Tween 80 5.0
具乙二醇40-硬脂酸酯 5.0
等滲劑(%)(w/v) NaCl 0.75 0.75 0.75
pH調整劑 NaOH or HCl 適量 適量 適量
總體積(mL) 10 10 10
(2) 相容性評估的結果
接著評估含有每一界面活性劑的組成物的相容性，且結果如表6所示。
相容性評估的結果(在60˚C下儲存10天之後)
表6
組成物 3A 3B 3C
外觀 合適 合適 異物少量增加
量(%) 初始 97.55 ± 0.52 93.52 ± 2.46 88.84 ± 3.60
60˚C下10天 95.93 ± 0.76 93.07 ± 0.22 90.98 ± 0.80
pH 初始 6.97 7.00 6.98
60˚C下10天 6.92 6.55 6.68
如表6所示，採用Tween 80作為界面活性劑的組成物3B的pH值改變。此外，採用聚乙二醇40-硬脂酸酯作為界面活性劑的組成物3C外觀產生異物，且pH值改變。採用Kollinphor ELP作為界面活性劑的組成物3A的外觀、量、與pH值均合適。
(3)雜質評估結果
評估含有每一界面活性劑的組成物中的雜質，其結果如表7所示。
雜質評估結果(60˚C下10天)
表7
相對滯留時間 活性藥學成分 組成物
3A 3B 3C
0.22 0±0 0±0 0±0 0±0
0.24 0±0 0.01±0 0.03±0 0±0
0.26 0±0 0±0 0±0 0±0
0.28 0±0 0±0 0±0 0.01±0.01
0.31 0±0 0±0 0±0 0±0
0.41 0±0 0.1±0 0.07±0 0.07±0
0.51 0±0 0±0 0±0 0±0
0.6 0±0 0±0 0±0 0±0
0.63 0±0 0±0 0±0 0±0
0.66 0±0 0±0 0±0 0±0
0.74 0±0 0±0 0±0 0±0
0.79 0±0 0±0 0±0 0±0
0.87 0.03±0.01 0.04±0 0.04±0.02 0.03±0.02
1 100±0 100±0 100±0 100±0
1.26 0±0 0±0 0±0 0±0
1.38 0.03±0.02 0.03±0.01 0.03±0 0±0
總雜質 0.06±0.02 0.18±0.01 0.18±0.02 0.11±0.04
評估惡劣條件下含有每一界面活性劑的組成物的穩定性，並總結外觀、量、pH值、與雜質的評估結果，確認採用Kolliphor ELP作為界面活性劑的組成物具有最佳相容性。
4)製備組成物4並評估每一緩衝劑的相容性
(1)製備組成物4 (組成物4A至4D)
改變緩衝劑的組成以製備含有式1a的化合物的組成物，如表8所示。可設定每一緩衝劑的量以進行評估比較，其中pH為7.0，藥物濃度為2.5 mg/mL，且緩衝劑濃度為10 mM。
緩衝劑篩選研究組成表
表8
成分 材料名稱 組成物
4A 4B 4C 4D
活性藥學成分(mg) 式1a的化合物 17.5 17.5 17.5 17.5
緩衝劑(mg) Na 2HPO 4·7H 2O (mg) 10.84
NaH 2PO 4·2H 2O (mg) 4.61
三羥甲基胺基甲烷 8.49
檸檬酸鈉二水合物 20.24
檸檬酸 2.91
界面活性劑(mg) Kolliphor ELP 350 350 350 350
pH調整劑 NaOH或HCl 適量 適量 適量 適量
總體積(mL) 7.0 7.0 7.0 7.0
(2) 相容性評估結果
在60˚C的條件下儲存10天之後，評估每一緩衝劑所用的組成相容性，其結果如表9所示。
表9
組成物 4A 4B 4C 4D
緩衝劑 去離子水 磷酸鹽 (Na 2HPO 4·7H 2O NaH 2PO 4·2H 2O 三羥甲基胺基甲烷 檸檬酸鹽(檸檬酸鈉 2H 2O，檸檬酸)
目標濃度(mg/mL) 2.5 2.5 2.5 2.5
外觀 合適 合適 合適 合適
量(%) 初始 96.2 97.3 101.3 94.4
60˚C下10天 95.4 95.1 99.9 93.9
pH 初始 7.01 7.21 7.14 7.09
60˚C下10天 3.55 6.47 4.62 6.98
粒徑 (nm) (聚合物分散性指數) 初始 11.98 (0.062) 12.07 (0.037) 12.05 (0.055) 12.12 (0.044)
60˚C下10天 12.03 (0.023) 12.1 (0.027) 11.92 (0.024) 11.95 (0.024)
如表9所示，可確認組成物的外觀與類似性質合適，不論緩衝劑的種類為何。特別是使用檸檬酸作為緩衝劑的組成物4D的pH變化明顯降低。
(3)雜質評估結果
每種緩衝劑對組成物中的雜質評估結果，如表10所示。
雜質評估結果(在60°C下10天)
表10
相對滯留時間 活性藥學成分 組成物
4A 4B 4C 4D
0.22 0±0 0.04±0 0.03±0 0.02±0 0.01±0
0.24 0.08±0 0.06±0 0.07±0 0.03±0 0.01±0
0.26 0±0 0.05±0 0.05±0 0.03±0 0±0
0.28 0±0 0±0 0±0 0.02±0 0±0
0.31 0±0 0.07±0 0.07±0 0.03±0 0±0
0.33 0±0 0.05±0 0.02±0 0.03±0.01 0±0
0.34 0±0 0±0 0.04±0 0.03±0.01 0±0
0.40 0.52±0 0.67±0 0.69±0 0.57±0 0.57±0
0.50 0±0 0.08±0.08 0.02±0 0.01±0 0±0
0.54 0±0 0.01±0 0±0 0±0 0±0
0.57 0±0 0.02±0 0±0 0±0 0±0
0.60 0±0 0.02±0.01 0±0 0±0 0±0
0.63 0±0 0.06±0.01 0.07±0 0.05±0 0.08±0
0.66 0±0 0.07±0.01 0.09±0 0.06±0.01 0.08±0
0.70 0±0 0.01±0 0±0 0±0 0±0
0.74 0±0 0.08±0 0.1±0 0.05±0 0±0
0.79 0±0 0.05±0 0.06±0 0.03±0 0±0
0.85 0.01±0 0.01±0 0.02±0 0±0 0.03±0
0.95 0±0 0.05±0 0.13±0 0.03±0 0±0
1 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0
1.25 0.11±0 0.1±0.01 0.09±0 0.1±0 0.1±0
1.36 0.09±0.01 0.22±0.16 0.06±0 0.09±0.02 0.05±0.01
總雜質 0.77±0.04 1.75±0.24 1.65±0.05 1.25±0.03 0.86±0.03
如表10所示，採用檸檬酸作為緩衝劑的組成物(4D)中，產生的雜質明顯減少。
評估每一緩衝劑對組成物在惡劣條件下的穩定性。總結外觀、量、pH、粒徑、與雜質的評估結果，確認採用檸檬酸作為緩衝劑的組成物具有最好的相容性。
5)製備組成物並評估每一等滲劑的相容性
(1) 製備組成物5 (組成物5A至5F)
改變等滲劑的成分以製備含有式1a的化合物的組成物，如表11所示。將pH固定在7.0、將藥物濃度固定在2.5 mg/mL、以及採用10 mM的磷酸鹽緩衝溶液以進行比較評估。
等滲劑篩選研究的組成表
表11
成分 材料名稱 組成物
5A 5B 5C 5D 5E 5F
活性藥學成分(mg) 式1a的化合物 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5
緩衝劑(mg) Na 2HPO 4·7H 2O 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843
NaH 2PO 4·2H 2O 4.613 4.613 4.613 4.613 4.613 4.613
界面活性劑 (%)(w/v) Kolliphor ELP 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
等滲劑 (%)(w/v) NaCl 0.75 - - - - -
甘油 2 - - - -
丙二醇 - - 2 - - -
聚乙二醇400 - - - 7 - -
甘露醇 - - - - 5 -
山梨醇 - - - - 5
pH調整劑 NaO或HCl 適量 適量 適量 適量 適量 適量
總體積(mL) 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
(2)相容性評估的結果
在60˚C的條件下儲存10天之後，評估含有每一等滲劑的組成物的相容性，其結果如表12所示。
表12
組成物 5A 5B 5C 5D 5E 5F
等滲劑 NaCl 甘油 丙二醇 聚乙二醇400 甘露醇 山梨醇
外觀 合適 合適 合適 合適 合適 合適
量(%) 初始 99.6 96.1 98.8 95.2 100.5 99.8
60˚C下10 天 95.6 92.4 94.8 92.1 94.5 96.2
pH 初始 6.92 7.18 7.23 7.05 7.07 7.10
60˚C下10 天 6.75 6.62 6.62 5.84 6.46 6.32
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 初始 12.12 (0.036) 12.67 (0.024) 12.7 (0.025) 16.49 (0.046) 13.79 (0.047) 13.80 (0.046)
60˚C下10 天 12.07 (0.016) 12.67 (0.037) 12.73 (0.029) 16.27 (0.046) 13.62 (0.041) 13.58 (0.034)
如表12所示，確認不論等滲劑的種類為何，組成物的外觀、粒徑、或類似性質都合適。具體而言，採用NaCl作為等滲劑的化合物5A中，明顯降低pH變化。
(3)雜質評估的結果
評估含有每一等腎劑的組成物中的雜質，其結果如表13所示。
雜質評估結果(60˚C下10天)
表13
相對滯留時間 活性要學成分 組成物
5A 5B 5C 5D 5E 5F
0.22 0±0 0±0 0.03±0 0.03±0 0.03±0 0.03±0 0.04±0
0.24 0.08±0 0.01±0 0.06±0 0.03±0.04 0.06±0 0.06±0.01 0.08±0
0.26 0±0 0±0 0.04±0 0.04±0 0.03±0 0.04±0.01 0.05±0
0.28 0±0 0±0 0.01±0.02 0±0 0±0 0±0 0±0
0.31 0±0 0±0 0.05±0.01 0.06±0 0.05±0 0.06±0.01 0.07±0
0.33 0±0 0±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0
0.34 0±0 0±0 0.03±0 0.03±0 0.02±0 0.03±0.01 0.03±0
0.40 0.52±0 0.58±0 0.63±0 0.71±0 0.63±0 0.7±0 0.67±0
0.50 0±0 0±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0
0.54 0±0 0±0 0±0 0±0 0±0 0±0 0±0
0.57 0±0 0±0 0±0 0.01±0 0±0 0±0 0±0
0.60 0±0 0±0 0.01±0 0±0 0.01±0 0±0 0.01±0
0.63 0±0 0±0 0.03±0.01 0.06±0 0.07±0 0.05±0 0.08±0
0.66 0±0 0±0 0.06±0.01 0.1±0.03 0.11±0.03 0.09±0.02 0.11±0
0.70 0±0 0±0 0±0 0±0 0.01±0 0±0 0±0
0.74 0±0 0.01±0 0.07±0 0.09±0 0.07±0 0.08±0 0.1±0
0.79 0±0 0.02±0 0.05±0 0.06±0 0.03±0 0.05±0 0.05±0
0.85 0.01±0 0.02±0.01 0.01±0 0.01±0 0.01±0.01 0.01±0 0.01±0
0.95 0±0 0±0 0.09±0 0.11±0 0.09±0 0.1±0 0.12±0
1.00 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0
1.25 0.11±0 0.1±0 0.08±0.01 0.1±0 0.09±0.02 0.1±0.01 0.09±0.01
1.36 0.09±0.01 0.07±0.01 0.05±0 0.07±0.02 0.25±0.03 0.16±0.2 0.19±0.08
總雜質 0.77±0.04 0.85±0.04 1.43±0.01 1.62±0.01 1.68±0.07 1.68±0.18 1.83±0.09
如表13所示，在採用NaCl作為等滲劑的組成物5A中，雜質產生的量明顯減少。
可評估惡劣條件下含有每一等滲劑的組成物的穩定性，藉由總結外觀、量、pH、粒徑、與雜質的評估結果，可確認採用NaCl作為等滲劑的組成物具有最佳相容性。
6)製備組成物6並評估每一增稠劑的相容性
(1)製備組成物6 (組成物6A至6F)
改變增稠劑的成分以製備含有式1a的化合物的組成物，如表14所示。將pH固定在7.0、將藥物濃度固定在2.5 mg/mL、以及採用10 mM的磷酸鹽緩衝溶液以進行比較評估。
增稠劑篩選研究的組成表
表14
成分 材料名稱 組成物
6A 6B 6C 6D 6E 6F
活性藥學成分(mg) 式1a的化合物 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5
緩衝劑(mg) Na 2HPO 4·7H 2O 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843
NaH 2PO 4·2H 2O 4.61 4.61 4.61 4.61 4.61 4.61
界面活性劑(%)(w/v) Kolliphor ELP 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
等滲劑(%)(w/v) NaCl 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
增稠劑(%) EG-30P (聚乙烯醇) 1.4
Pharmacoat 606 (HPMC) 0.6
Na.CMC 0.2
Natrosol 250L Pharm (羥乙基纖維素) 0.35
Kollidon 25 2
pH調整劑 NaOH或HCl 適量 適量 適量 適量 適量 適量
總體積(mL) 7 7 7 7 7 7
上表中所用的增稠劑如下：聚乙烯醇(GOHSENOL EG-30P， Mitsubishi Chemical)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，Pharmacoat 606，Shin-Etsu)、羧甲基纖維素鈉(Na.CMC)、羥乙基纖維素(Natrosol 250L Pharm, Ashland)、與 and聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon 25，BASF)。
(2)相容性評估的結果
在60˚C的條件下儲存10天之後，評估含有每一增稠劑的組成物的相容性，如表15所示。
表15
組成物 6A 6B 6C 6D 6E 6F
外觀 合適 合適 合適 合適 異物 異物
量(%) 初始 89.80 ± 1.30 93.22 ± 6.62 86.70 ± 0.33 86.17 ± 0.41 94.96 ± 2.89 93.59 ± 2.30
60˚C下10天 89.63 ± 1.59 97.45 ± 2.02 89.21 ± 1.43 88.86 ± 1.92 93.75 ± 0.62 91.62 ± 0.88
pH 初始 6.95 6.99 7.07 7.03 7.00 6.94
60˚C下10天 7.06 6.01 7.13 6.89 7.04 6.90
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 初始 12.01 (0.026) 29.37 (0.488) 20.33 (0.261) 19 (0.369) 16.91 (0.237) 14.66 (0.151)
60˚C下10天 - 31.59 (0.513) 20.61 (0.255) 19.99 (0.387) 16.54 (0.228) 14.96 (0.152)
如表15所示，確認組成物6A至6D合適。具體而言，採用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為增稠劑的組成物6C或採用羧甲基纖維素鈉(Na.CMC)作為增稠劑的化合物6D具有較佳穩定性。
7)製備組成物7並評估每一抗氧化劑的相容性
(1)製備組成物7 (組成物7A及7B)
改變抗氧化劑的成分以製備含有式1a的化合物的組成物，如表16所示。將pH固定在7.0、將藥物濃度固定在2.5 mg/mL、以及採用10 mM的磷酸鹽緩衝溶液以進行比較評估。
抗氧化劑篩選研究的組成表
表16
成分 材料名稱 組成物
7A 7B 7C 7D
活性藥學成分(mg) 式1a的化合物 25 25 25 25
緩衝劑(mg) 檸檬酸鈉二水合物 24.1 24.1 24.1 24.1
檸檬酸 3.47 3.47 3.47 3.47
界面活性劑(%)(w/v) Kolliphor ELP 5 5 5 5
等滲劑(%)(w/v) NaCl 0.75 0.75 0.75 0.75
抗氧化劑 (%)(w/v) 乙二胺四乙酸二鈉 0.1
亞硫酸鈉 0.1
焦亞硫酸鈉 0.1
pH調整劑 NaOH或HCl 適量 適量 適量 適量
總體積(mL) 10 10 10 10
(2)相容性評估的結果(60˚C下儲存10天之後)
表17
組成物 7A 7B 7C 7D
外觀(初始、10天) 合適 合適 合適 合適
量(%) 初始 89.57 ± 2.95 90.70 ± 0.20 89.56 ± 0.11 87.77 ± 1.31
60˚C下10天 92.66 ± 1.49 92.88 ± 3.47 93.60 ± 0.11 87.04 ± 2.94
pH 初始 7.00 6.95 6.97 6.95
60˚C下10天 6.93 6.33 6.61 6.25
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 初始 11.92 (0.015) 11.93 (0.025) 11.97 (0.036) 11.88 (0.027)
如表17所示，不含抗氧化劑的組成物7A可明顯減少pH的變化。
(3) 雜質評估結果
評估含有每一抗氧化劑的組成物中的雜質，其結果如表18所示。
雜質評估的結果(60˚C下10天)
表18
相對滯留時間 活性藥學成分 組成物
7A 7B 7C 7D
0.22 0±0 0±0 0.03±0 0.03±0 0.06±0
0.24 0±0 0.01±0 0.04±0 0.04±0 0.06±0
0.26 0±0 0±0 0.05±0.01 0±0 0±0
0.28 0±0 0±0 0±0 0.01±0 0.05±0
0.31 0±0 0±0 0.02±0.02 0.02±0 0.06±0
0.41 0±0 0.09±0 0.08±0 0.1±0 0.14±0
0.51 0±0 0±0 0.02±0 0±0 0.01±0
0.6 0±0 0±0 0.02±0 0.05±0.01 0.02±0.01
0.63 0±0 0±0 0.03±0.01 0.03±0 0.02±0.01
0.66 0±0 0±0 0.02±0 0.01±0.01 0.02±0
0.74 0±0 0±0 0.04±0 0.02±0 0.03±0
0.79 0±0 0±0 0.05±0 0.04±0 0.06±0
0.87 0.03±0.01 0.04±0.01 0.03±0.01 0.03±0.01 0.03±0.01
1 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0
1.26 0±0 0±0 0±0 0±0 0.1±0.02
1.38 0.03±0.02 0.03±0 0.05±0.01 0.02±0.01 0.03±0.01
總雜質 0.06±0.02 0.18±0.01 0.48±0.05 0.40±0.03 0.68±0.02
如表18所示，不含抗氧化劑的組成物7A可明顯減少雜質產生。
評估惡劣條件下含有每一緩衝劑的組成物的穩定性，總結外觀、量、pH、粒徑、與雜質的評估結果，可確認不含抗氧化劑的組成物具有最佳相容性。
8)製備組成物8 (組成物8A及8B)與穩定性評估(1)
(1)製備組成物8 (組成物8A及8B)
製備式1a及1b的化合物以用於含有表19所示的組成物的滴眼液，並評估其於多種條件下的物理化學穩定性。
表19
混合目的 材料名稱 組成物8A 組成物8B
活性藥學成分 式1a的化合物(mg) 10
式1b的化合物(mg) 0.5
緩衝劑 Na 2HPO 4·7H 2O (mg) 15.49 15.49
NaH 2PO 4·2H 2O (mg) 6.59 6.59
界面活性劑 Kolliphor EL (μl) 500 500
等滲劑 NaCl (mg) 20 20
丙二醇(μl) 120 120
防腐劑 苯扎氯銨(mg) 1 1
pH調整劑 1N NaOH或HCl (pH 7.0) 適量 適量
溶劑 用於注射的水 適量 適量
總體積 - 10 mL 10 mL
(2) 冷藏與60˚C下的實驗結果
對組成物8A及8B進行冷藏與60˚C下等條件的儲存測試，其結果如表20所示。
表20
評估項目/儲存條件 組成物8A 組成物8B
外觀 初始 合適 合適
冷藏5天 合適 合適
60°C下5天 合適 合適
60˚C下10天 合適 合適
量(%) 初始 95.3 96.5
冷藏5天 96.9 97.2
60°C下5天 98.8 96.0
60˚C下10天 94.9 95.0
pH 初始 6.88 6.85
冷藏5天 6.94 6.95
60°C下5天 6.79 6.88
60˚C下10天 6.42 6.80
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 初始 12.65 (0.083) 12.25 (0.014)
冷藏5天 12.7 (0.103) 12.22 (0.028)
60 °C, 5 days 12.47 (0.048) 12.26 (0.028)
10 days at 60 °C 12.64 (0.052) 12.52 (0.037)
如表20所示，可確認組成物在冷藏與60˚C的條件下的物理化學穩定性。
(3)離心/冷凍-解凍條件下的穩定性評估結果
可對組成物8A及8B進行離心與冷凍-解凍條件下的穩定性測試，其結果如表21所示。
表21
項目/儲存條件 組成物8A 組成物8B
外觀 初始 合適 合適
離心後 合適 合適
冷凍-解凍後 合適 合適
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 初始 12.65 (0.083) 12.25 (0.014)
離心後 12.83 (0.081) 12.31 (0.026)
冷凍-解凍後 12.83 (0.076) 12.49 (0.025)
如表21所示，可確認組成物在離心與冷凍-解凍條件下的物理化學穩定性。
(4)過濾除菌的結果評估
對組成物8A及8B進行過濾除菌評估，其結果如表22所示。
表22
評估項目/儲存條件 組成物8A 組成物8B
外觀 製造後立刻量測 合適 合適
在混合纖維素酯過濾之後 合適 合適
量(%) 製造後立刻量測 95.5 100.95
在混合纖維素酯過濾之後 94.2 99.9
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 製造後立刻量測 12.58 (0.048) 12.29 (0.025)
在混合纖維素酯過濾之後 12.29 (0.025) 12.37 (0.02)
總結上述的整體結果，可確認組成物8的滴眼液在60˚C下、冷藏、離心、或冷凍-解凍等條件下為物理化學穩定，且在此基礎上可用於臨床前評估所用的配方。
9)製備組成物9 (組成物9A、9B、及9C)與穩定性評估(2)
(1)製備組成物9 (組成物9A、9B、及9C)
如表23所示，製備式1a、1b、及1c的化合物以用於組成物9的滴眼液(如組成物9A (濃度:1.0 mg/mL)、組成物9B (濃度:0.05 mg/mL)、與組成物9C (濃度:0.05 mg/mL))。
表23
混合目的 材料名稱 組成物9A 組成物9B 組成物9C
活性藥學成分 式1a的化合物(mg) 15
式1b的化合物(mg) 0.75
式1c的化合物(mg) 7.5
緩衝劑 Na 2HPO 4·7H 2O (mg) 23.235 23.235 23.235
NaH 2PO 4·2H 2O (mg) 9.885 9.885 9.885
界面活性劑 Kolliphor EL (μl) 750 750 750
等滲劑 NaCl (mg) 30 30 30
聚乙二醇(μl) 165 165 165
防腐劑 苯扎氯銨(mg) 1.5 1.5 1.5
pH調整劑 1N NaOH或HCl (pH 7.0) 適量 適量 適量
溶劑 用於注射的水 適量 適量 適量
總體積 - 15 mL 15 mL 15 mL
(2)品質控制結果
組成物9A、9B、及9C的品質控制結果如表24所示。
表24
評估項目 標準 組成物9A 組成物9B 組成物9C
第1瓶 第2瓶 第3瓶 第1瓶 第2瓶 第3瓶 第1瓶 第2瓶 第3瓶
外觀 澄清且透明 合適 合適 合適 合適 合適 合適 合適 合適 合適
量(%) 標示量的80 % 至120% 96.5 99.5 95.2 95.2 94.2 97.1 107.7 111.8 108.8
pH 7.0 ± 0.5 7.05 7.04 7.05 7.10 7.11 7.09 7.06 7.05 7.05
滲透壓(mOsm/kg) 250 mOsm/kg至343 mOsm/kg 266 265 265 281 271 271 269 267 265
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) ＜ 100 nm 12.49 (0.039) 12.62 (0.028) 12.44 (0.026) 12.73 (0.039) 12.58 (0.021) 12.47 (0.021) 12.49 (0.028) 12.74 (0.054) 12.69 (0.054)
如表24所示，確認組成物9 (如組成物9A、9B、及9C)對臨床前刺激測試的所有項目均合適。
10)製備組成物10與穩定性評估(3)
(1)製備組成物10
對臨床前刺激測試而言，製備組成物10的配方(濃度:0.2 mg/mL)，如表25所示。
表25
混合目的 材料名稱 量
活性藥學成分 式1a的化合物(mg) 3
緩衝劑 Na 2HPO 4·7H 2O (mg) 23.235
NaH 2PO 4·2H 2O (mg) 9.885
界面活性劑 Kolliphor EL (μl) 750
等滲劑 NaCl (mg) 30
聚乙二醇(μl) 165
防腐劑 苯扎氯銨(mg) 1.5
pH調整劑 1N NaOH或HCl (pH 7.0) 適量
溶劑 用於注射的水 適量
總體積 - 15 mL
(2)品質控制結果
組成物10的品質控制結果如表26所示。
表26
評估項目 標準 實驗結果
第1瓶 第2瓶 第3瓶
外觀 澄清且透明 合適 合適 合適
量(%) 顯示量的80 %至120 % 97.2 93.0 97.9
pH 7.0 ± 0.5 7.05 7.03 7.05
滲透壓(mOsm/kg) 250 mOsm/kg 至343 mOsm/kg 264 264 265
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) ＜ 100 nm 12.49 (0.028) 12.44 (0.038) 12.62 (0.055)
如表26所示，可確認組成物10的配方對臨床前刺激測試的所有項目均合適。
11) 製備組成物11並在加速條件下評估穩定性，並評估LDPE容器的相容性。
(1) 製備組成物11 (組成物11A至11C)
製備組成物11A至11C的組成如表27所示。
表27
成分 材料名稱 組成物
11A 11B 11C
活性藥學成分(mg) 式1a的化合物 25 25 25
緩衝劑(mg) 檸檬酸鈉二水合物 24.1 24.1 24.1
檸檬酸 3.5 3.5 3.5
界面活性劑(mg) Kolliphor ELP 500.0 500.0 500.0
等滲劑(mg) NaCl 75.0 75.0 75.0
增稠劑(mg) Pharmacoat 606 (HPMC) 60 10 0
pH調整劑 NaOH或HCl 適量 適量 適量
總體積(mL) 10 10 10
(2) 組成物11A的穩定性評估結果
組成物11A的穩定性評估與雜質評估的結果如表28至30所示。
組成物11A的穩定性評估結果
表28
初始 室溫下5星期(玻璃) 40˚C下3星期(LDPE) 應力穩定性評估 (60˚C下10天)
LDPE 玻璃
外觀 觀察到小顆粒 觀察到小顆粒 觀察到小顆粒 觀察到小顆粒 觀察到小顆粒
量(%) 101.85 ± 1.58 100.59 ± 1.85 102.47 ± 0.23 101.21 ± 1.06 98.21 ± 1.20
雜質 0.0 ± 0.0 0.02 ± 0.00 0.1 ± 0.0 0.46 ± 0.00 0.3 ± 0.01
pH 7.01 - - - 6.75
滲透壓 (mOsm/kg) 304 - - 323 293
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 12.01 (0.026) - - 17.55 (0.181) 13.02 (0.073)
組成物11A的雜質評估結果
表29
相對滯留時間 標準 室溫下5星期(玻璃) 40˚C下3星期(LDPE)
0.24 0.0±0.0 0.01±0.0 0.01±0.0
0.41 0.0±0.0 0.01±0.0 0.09±0.0
1 100±0.0 100±0.0 100±0.0
總雜質 0.0±0.0 0.02±0.0 0.1±0.0
組成物11A的雜質評估結果(在惡劣條件如60˚C下10天的穩定性評估)
表30
相對滯留時間 標準 LDPE 玻璃
0.23 0.0±0.0 0.01±0.0 0.0±0.0
0.39 0.0±0.0 0.45±0.0 0.3±0.0
1 100±0.0 100±0.0 100±0.0
總雜質 0.0±0.0 0.46±0.0 0.3±0.0
(3)組成物11B的穩定性評估結果(LDPE)
組成物11B的穩定性評估與雜質評估的結果如表31及32所示。
組成物11B的穩定性評估結果
表31
初始 室溫下12星期 40˚C下16星期
外觀 澄清且透明 澄清且透明 澄清且透明
量(%) 98.99 ± 0.93 101.20 ± 0.76 112.37 ± 0.47
雜質 0.0±0.0 0.0±0.0 0.07±0.0
pH 7.06 6.80 6.93
滲透壓 (mOsm/kg) 288 289 325
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 12.01 (0.026) - -
組成物11B的雜質評估結果
表32
相對滯留時間 標準 室溫下12星期 40˚C下16星期
0.37 0.0±0.0 0.0±0.0 0.07±0.0
1 100±0.0 100±0.0 100±0.0
總雜質 0.0±0.0 0.0±0.0 0.07±0.0
(4)組成物11C的穩定性評估結果(玻璃瓶)
組成物11C的穩定性評估與雜質評估的結果如表33及34所示。
組成物11C的穩定性評估結果
表33
初始 室溫下19星期 室溫下27星期
外觀 澄清且透明 澄清且透明 澄清且透明
量(%) 89.63 ± 1.59 90.50 ± 0.94 86.86 ± 0.28
雜質 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0
pH 6.95 7.01 7.1
滲透壓(mOsm/kg) 288 295 296
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 12.01 (0.026) - -
組成物11C的雜質評估結果
表34
相對滯留時間 標準 室溫下19星期 室溫下27星期
1 100±0.0 100±0.0 100±0.0
總雜質 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
如上述結果所示，可確認製備的滴眼液在LDPE容器與玻璃容器中均具有物理化學穩定性。此外，減少增稠劑量可改善滴眼液的物理化學穩定性。
4. 製備滴眼液配方(組成物12)與惡劣條件下的穩定性評估
(1) 如製備組成物12的表35所示，製備式1b及1c的化合物作為組成物12的滴眼液配方(如組成物12A至12H)。
組成物12的組成(組成物12A至12H)
表35
混合目的 材料名稱 組成物
12A 12B 12C 12D 12E 12F 12G 12H
活性藥學成分(mg) 式1b的化合物 3.5 3.5 3.5 3.5
式1c的化合物 3.5 3.5 3.5 3.5
界面活性劑(%)(w/v) Kolliphor EL 5 5 5 5 5 5 5 5
等滲劑(%)(w/v) NaCl 0.7 0.2 0.2 0.2 0.7 0.2 0.2 0.2
共溶劑 (%)(w/v) 甘油 1.5 1.5
丙二醇 1 1
聚乙二醇400 7 7
防腐劑(%)(w/v) 苯扎氯銨 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
pH調整劑 NaOH或HCl 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
總量 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL
(2) 評估惡劣條件(60˚C下)的穩定性
惡劣條件(60˚C)下的穩定性的評估結果中，組成物12A至12D的評估結果如表36所示，而組成物12E至12H的評估結果如表37所示。
滴眼液配方在惡劣條件下的穩定性評估結果(1):組成物12A至12D (即式1b的化合物)
表36
組成物 12A 12B          (甘油) 12C          (丙二醇)     12D        (聚乙二醇400)
活性藥學成分濃度(mg/mL) 0.05 0.05 0.05 0.05
外觀 初始 合適 合適 合適 合適
冷藏5天 合適 合適 合適 合適
60˚C下  10天 合適 合適 合適 合適
量 (%) 初始 95.9 97.5 96.5 104.4
冷藏5天 95.6 96.5 97.2 102.4
60˚C下  5天 94.8 94.1 96.0 99.7
pH 初始 6.63 6.84 6.85 6.91
冷藏5天 6.74 6.96 6.95 6.93
60˚C下  5天 6.59 6.78 6.88 6.74
粒徑(nm) (聚合物分散性指數) 初始 12.05 (0.017) 12.41  (0.023) 12.25  (0.014) 16.09  (0.031)
冷藏5天 12.04 (0.022) 12.43 (0.02) 12.22  (0.028) 16.08  (0.039)
60˚C下5天 12.07 (0.03) 12.47  (0.024) 12.26 (0.028) 16.17  (0.041)
如此一來，可確保式1b的化合物的量、pH、與粒徑的穩定性，並特別確認組成物12C (丙二醇)的配方最穩定。
滴眼液配方(2)在惡劣條件下的穩定性評估結果：組成物12E至12H (即式1c的化合物)
表37
組成物 12E 12F (甘油) 12G (丙二醇) 12H (聚乙二醇400)
活性藥學成分濃度(mg/mL) 0.05 0.05 0.05 0.05
外觀 初始 合適 合適 合適 合適
冷藏5天 合適 合適 合適 合適
60˚C下10天 合適 合適 合適 合適
量(%) 初始 107.9 104.7 112.4 93.2
冷藏5天 102.2 100.9 110.7 91.3
60˚C下5天 74.9 69.9 76.7 63.5
pH 初始 6.35 6.54 6.47 6.62
冷藏5天 6.42 6.68 6.63 6.79
60˚C下5天 6.34 6.52 6.46 6.43
本技術領域中具有通常知識者應理解，在不背離本發明基本特徵的情況下，可由調整形式實現本發明。因此揭露的實施例應視作說明性而非侷限性。本發明的範疇應由申請專利範圍界定而非上述說明界定，且與範疇等位的差異應包含於本發明中。
無
無。
無。

Claims (22)

  1. 一種藥學組成物，包括： 式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽類作為一活性藥學成分；以及 擇自聚山梨酯 80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑： 式 1 其中，在式1中， R 1及R 2各自獨立地擇自H、視情況取代的C 1-C 10烷基、視情況取代的C 1-C 10烯基、視情況取代的芳基、視情況取代的雜芳基、視情況取代的芳基烷基、視情況取代的環烷基、視情況取代的雜環烷基、視情況取代的單環或雙環碳環、與視情況取代的單環或雙環雜環，或者 R 1及R 2與R 1及R 2所連接的氮原子環狀連接在一起，以形成視情況取代的單環或雙環雜環。
  2. 如請求項1之藥學組成物，其中式1所示的化合物為式1a、1b、及1c所示的任何一種化合物： 式1a 式1b 式1c 。
  3. 如請求項1之藥學組成物，其中該界面活性劑為聚氧乙烯-35蓖麻油。
  4. 如請求項1之藥學組成物，其中該界面活性劑的含量小於或等於9 % (w/v)。
  5. 如請求項1之藥學組成物，更包括擇自一緩衝劑、一等滲劑、一增稠劑、一pH調整劑、一防腐劑、與一抗氧化劑的至少一種添加劑。
  6. 如請求項5之藥學組成物，其中該緩衝劑擇自磷酸鹽、三羥甲基胺基甲烷、檸檬酸鹽、與上述之組合的任一者。
  7. 如請求項5之藥學組成物，其中該緩衝劑係檸檬酸鹽。
  8. 如請求項5之藥學組成物，其中該等滲劑係擇自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、甘油、聚乙二醇、丙二醇、與上述之組合的任一者。
  9. 如請求項5之藥學組成物，其中該等滲劑係氯化鈉、丙二醇、或上述之組合。
  10. 如請求項5之藥學組成物，其中該增稠劑係擇自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、與上述之組合的任一者。
  11. 如請求項5之藥學組成物，其中該增稠劑係羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
  12. 如請求項5之藥學組成物，其中該pH調整劑為酸或鹼，其各自調整該藥學組成物的pH值至6.0到8.0。
  13. 如請求項5之藥學組成物，其中該防腐劑係擇自苯扎氯銨、芐索氯銨、對羥基苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、與上述之組合的任一者。
  14. 如請求項5之藥學組成物，其中該抗氧化劑係擇自乙二胺四乙酸(EDTA)、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、與上述之組合的任一者。
  15. 如請求項1之藥學組成物，其中該活性藥學成分的含量大於或等於0.00001 % (w/v)且小於或等於1 % (w/v)。
  16. 如請求項5之藥學組成物，其中該緩衝劑的含量為約0.2 % (w/v)至0.4 % (w/v)。
  17. 如請求項5之藥學組成物，其中該等滲劑的含量為約0 % (w/v)至1.0 % (w/v)。
  18. 如請求項5之藥學組成物，其中該增稠劑的含量為約0 % (w/v)至2.0 % (w/v)。
  19. 如請求項1之藥學組成物，其中該藥學組成物用於預防、改善、或治療眼睛相關疾病。
  20. 一種眼用組成物，包括： 式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽類作為一活性藥學成分；以及 擇自聚山梨酯 80、聚乙二醇40-硬脂酸酯、聚氧乙烯-35蓖麻油、與上述之組合的任何一種界面活性劑： 式 1 其中，在式1中， R 1及R 2各自獨立地擇自H、視情況取代的C 1-C 10烷基、視情況取代的C 1-C 10烯基、視情況取代的芳基、視情況取代的雜芳基、視情況取代的芳基烷基、視情況取代的環烷基、視情況取代的雜環烷基、視情況取代的單環或雙環碳環、與視情況取代的單環或雙環雜環，或者 R 1及R 2與R 1及R 2所連接的氮原子環狀連接在一起，以形成視情況取代的單環或雙環雜環。
  21. 如請求項20之眼用組成物，其中式1所示的化合物為式1a、1b、及1c所示的任何一種化合物： 式1a 式1b 式1c 。
  22. 如請求項20之眼用組成物，其中該組成物的型態為滴眼溶液、軟膏、凝膠、乳霜、洗劑、乳液、懸浮液、或噴霧劑。
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