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WO2024061371A1 - 一种骈环吡啶类甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种骈环吡啶类甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2024061371A1
WO2024061371A1 PCT/CN2023/121186 CN2023121186W WO2024061371A1 WO 2024061371 A1 WO2024061371 A1 WO 2024061371A1 CN 2023121186 W CN2023121186 W CN 2023121186W WO 2024061371 A1 WO2024061371 A1 WO 2024061371A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dihydro
benzonitrile
pyrido
sulfonyl
oxazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2023/121186
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
胡庆忠
尹利娜
黎海燕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Vinnocent Pharmaceutical Ltd
Original Assignee
Guangzhou Vinnocent Pharmaceutical Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Vinnocent Pharmaceutical Ltd filed Critical Guangzhou Vinnocent Pharmaceutical Ltd
Priority to EP23867656.3A priority Critical patent/EP4574830A4/en
Priority to CN202380062686.4A priority patent/CN119894905A/zh
Publication of WO2024061371A1 publication Critical patent/WO2024061371A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to biopharmaceuticals, in particular to steroid synthase inhibitors, i.e., inhibitors that block the biosynthesis process of endogenous steroid hormones, and also to the medical uses of these inhibitors.
  • steroid synthase inhibitors i.e., inhibitors that block the biosynthesis process of endogenous steroid hormones
  • Steroid hormones are important endogenous regulatory factors in the human body and are widely involved in various physiological and pathological effects. Once its biosynthesis and signal perception and conduction processes change, various serious diseases will occur. Enzymes involved in steroid synthesis are key factors in the biosynthesis of these steroid hormones. Inhibiting them can directly reduce the concentration of steroid hormones and thereby treat related diseases.
  • aldosterone can regulate the function of renal tubules, control the dynamic balance of potassium ions, sodium ions and water, and thereby regulate blood volume and blood pressure.
  • aldosterone is a powerful pro-inflammatory factor that can induce reactive oxygen species and up-regulate the expression of multiple fibrotic factors including plasminogen activator inhibitor (PAI).
  • PAI plasminogen activator inhibitor
  • Excessively high concentrations of aldosterone are directly related to congestive heart failure, refractory hypertension, chronic kidney disease, diabetic nephropathy, hyperaldosteronism, cardiorenal fibrosis, cardiorenal syndrome, metabolic syndrome and other diseases.
  • Aldosterone synthase (CYP11B2) is a key enzyme in aldosterone biosynthesis. Inhibiting it can effectively reduce aldosterone levels and thereby treat related diseases.
  • Cortisone is an important glucocorticoid in the human body and can widely regulate immune response, stress response, sugar and lipid metabolism. Abnormal overproduction of cortisone due to tumors in the hypothalamus-pituitary-adrenal gland is called Cushing's syndrome. High levels of cortisone are also directly related to metabolic syndrome, insulin resistance, obesity, and type 2 diabetes. 11 ⁇ hydroxylase (CYP11B1) is a key enzyme in cortisone biosynthesis. Inhibiting it can effectively reduce cortisone levels and thereby treat related diseases.
  • CYP11B1 11 ⁇ hydroxylase
  • Bile acids are endogenous steroids secreted by the liver. In addition to forming chylomicrons in the small intestine to help fat absorption, bile acids are also potential signaling factors that can extensively regulate the synthesis and metabolism of sugar and lipids, as well as pathologies such as inflammation and fibrosis. process. CYP7A1 and CYP8B1 are key enzymes in bile acid biosynthesis. Intervention with them can regulate liver function and body metabolism, and are potential targets for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease, fatty liver disease, cirrhosis and liver fibrosis.
  • n is selected from 0, 1 and 2;
  • n is selected from 0 and 1;
  • X is selected from C, N, O and S;
  • L 1 is selected from hydrogen, -SO 2 -, -CO- and -CH 2 -;
  • R 11 is selected from aryl, heteroaryl, spirocyclic hydrocarbon, azaspirocyclic hydrocarbon, oxaspirocyclic hydrocarbon, bicyclic hydrocarbon, nitrogen heterocyclic hydrocarbon and nitrogen heterocyclic ketone; the aryl, heteroaryl, Spirocyclic hydrocarbon group, bicycloalkyl group, nitrogen heterocyclic hydrocarbon group and nitrogen heterocyclic ketone group are optionally replaced by one or more selected from halogen, cyano group, acyl group, nitro group, alkoxy group, alkoxyacyl group, amine group, Sulfonyl, carboxyl, sulfoxide imine, trifluoromethyl, hydroxyl, amide, ureido, thioether, sulfonyl fluoride, boronic acid ester group, cyclic ether and alkyl optionally substituted by one to three halogens Substituted with a substituent of the base; or R 11 has the following
  • R 12 is selected from hydrogen, alkyl, azaspirocycloalkyl, bicycloalkyl, spirocycloalkyl, azaspirocycloalkyl, oxaspirocycloalkyl, aryl, heteroaryl and absence, the alkyl, aryl and heteroaryl optionally substituted by one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amine, sulfonyl, carboxyl, sulfoximine, trifluoromethyl group, hydroxyl, amide group, ureido group, thioether, sulfonyl fluoride, borate ester group, cyclic ether group and the substituent of an alkyl group optionally substituted by one to three halogens, the nitrogen heterocyclic hydrocarbon group, bicyclic The hydrocarbyl group and spirocyclic hydrocarbyl group are optionally substitute
  • R 13 is selected from hydrogen, cyano group, cyclic ether group and -L 2 -R 14 , wherein L 2 is selected from -SO 2 -, -CO-, hydrocarbon group and Absent, R 14 is selected from aryl and heteroaryl optionally substituted by one to three selected from halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amine Substituted with substituents such as sulfonyl group, carboxyl group, sulfoximine group, trifluoromethyl group, hydroxyl group, amide group, urea group, thioether, sulfonyl fluoride, and borate ester group.
  • substituents such as sulfonyl group, carboxyl group, sulfoximine group, trifluoromethyl group, hydroxyl group, amide group, urea group, thioether, sulfonyl fluoride, and borate ester group.
  • the aryl group is selected from phenyl and naphthyl
  • the heteroaryl group is selected from quinolyl, thienyl, thiazolyl, indolinyl, pyridyl, furyl, indazolyl, Imidazopyridyl, benzothiazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyrrolopyridyl, pyrropyrimidinyl, pyrropiperidinyl, imidazopyrimidinyl, imidazopiperidinyl , furopyridyl, thienopyridyl, benzoxazolyl, indolinone, quinolinone, triazolopiperazine, imidazopiperazine and benzoxazinone.
  • R 11 is aryl and heteroaryl, optionally substituted by one or more selected from halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amine, sulfo Substituted with acyl, carboxyl, sulfoximine, trifluoromethyl, hydroxyl, amide, ureido, thioether, sulfonyl fluoride, boronic acid ester and alkyl groups optionally substituted by one to three halogens ;
  • R 11 is cyano-substituted phenyl, halogen-substituted benzofuranyl and cyano-substituted benzofuranyl; more preferably, R 11 is p-cyanophenyl, 5-chlorobenzofuran -2-yl and 5-cyanobenzofuran-2-yl.
  • R 12 is selected from phenyl, naphthyl, quinolyl, thienyl, pyridyl, furyl, indazolyl, imidazopyridyl, benzothiazolyl, indolyl, benzofuran base, benzothienyl, pyrrolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrrolopiperidinyl, imidazopyrimidinyl, imidazopiperidyl, furopyridyl, thienopyridyl, triazolopiperazine, Imidazopiperazine, azetidinyl, azetidinyl, azabicyclospiro[3.3]heptyl, oxabicyclospiro[3.3]heptane and bicyclo[1.1.1]pentane, which optionally selected from one or more halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxy
  • the alkyl group is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, and tert-butyl.
  • the compound is a compound of formula (II):
  • the compound is a compound of formula (III):
  • R 16 has the structure of the following formula:
  • L 1 is selected from -SO 2 -, -CO- and -CH 2 -;
  • R 17 is selected from aryl and heteroaryl; the aryl and heteroaryl are optionally selected from one or more Halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amine, sulfonyl, carboxyl, sulfoxide imine, trifluoromethyl, hydroxyl, amide, urea, thioether, sulfonyl Substituted with fluorine, borate ester group and alkyl group optionally substituted by one to three halogens; preferably, the aryl group is phenyl, and the heteroaryl group is selected from quinolyl, thienyl, pyridyl , furyl, indazolyl, imidazopyridyl, benzothiazolyl, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrrolo
  • the compound is a compound of formula (XI):
  • L 1 is selected from -SO 2 -, -CO-, -CH 2 - or none;
  • R 17 is as defined in 10 above,
  • R 29 is cyano group, cyclic ether group, optionally substituted by one to three selected from halogen, Phenyl substituted by cyano or alkoxy substituents.
  • the compound is a compound of formula (XII):
  • R 30 is selected from aryl and heteroaryl, the aryl and heteroaryl are optionally substituted by one or two substituents selected from halogen, cyano and alkyl; preferably, the aryl is Phenyl, the heteroaryl group is selected from pyridyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, indolone base, imidazopyridyl, pyrazopyridyl, quinolinonyl, pyrrolopyridyl; R 31 is selected from phenyl and pyridyl, and the phenyl is optionally replaced by one to three halogens. , cyano, alkoxy, nitro, amino, hydroxyl, acetamido and alkyl substituents optionally substituted by one to three halogens.
  • the compound is a compound of formula (XIII):
  • R 32 is selected from phenyl and quinolinonyl, which are optionally substituted by one or two substituents selected from halogen, cyano and alkyl;
  • L 4 is selected from -SO 2- and -CH 2 -;
  • R 32 is selected from aryl and heteroaryl, and the phenyl and heteroaryl are optionally substituted with substituents selected from cyano, nitro and hydroxyl; preferably, the The heteroaryl group is selected from thienyl and pyridyl.
  • the compound is a compound of formula (XIV):
  • R 13 is defined above.
  • the compound is a compound of formula (V):
  • R 19 is selected from aryl and heteroaryl, the aryl and heteroaryl are optionally substituted by one or more selected from halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, Amino, sulfonyl, carboxyl, sulfoximine, trifluoromethyl, hydroxyl, amide, ureido, thioether, sulfonyl fluoride, boronic acid ester and alkyl optionally substituted by one to three halogens
  • the substituent of the base is substituted; preferably, the aryl group is selected from phenyl and naphthyl, and the heteroaryl group is selected from quinolyl, thienyl, pyridyl, furyl, indazolyl, imidazopyridyl, Benzothiazolyl, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrrolopyridyl,
  • the compound is a compound of formula (VI):
  • R 11 is as defined above;
  • R 20 is selected from alkyl, aryl and heteroaryl, and the alkyl, aryl and heteroaryl are optionally replaced by one or more selected from halogen, cyano, Acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amino, sulfonyl, carboxyl, sulfoximine, trifluoromethyl, hydroxyl, amide, ureido, thioether, sulfonyl fluoride, borate ester base and a substituent of an alkyl group optionally substituted by one to three halogens; preferably, the aryl group is phenyl, and the heteroaryl group is selected from quinolyl, thienyl, pyridyl, furyl, indyl Azolyl, imidazopyridyl, benzothiazolyl, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrropyridyl
  • the compound is a compound of formula (VII):
  • R 21 is selected from aryl and heteroaryl, the aryl and heteroaryl are optionally substituted by one or more selected from halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, Amino group, sulfonyl group, carboxyl group, sulfoximine group, trifluoromethyl group, hydroxyl group, amide group, urea group, thioether, sulfonyl fluoride, borate ester group and alkyl group optionally substituted by one to three halogens Substituted with substituents.
  • the compound is a compound of formula (VIII):
  • R 22 is an aryl group, and the aryl group is optionally substituted by one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amine, sulfonyl, carboxyl, sulfonyl, Substituted with sulfone imide, trifluoromethyl, hydroxy, amide, ureido, thioether, sulfonyl fluoride, boronic acid ester and alkyl groups optionally substituted by one to three halogens; preferably, The aryl group is phenyl.
  • the compound is a compound of formula (IX):
  • L 1 is selected from -SO 2 - and -CO-;
  • R 23 is selected from aryl and heteroaryl, which are optionally replaced by one or more selected from halogen, cyano, Acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amino, sulfonyl, carboxyl, sulfoximine, trifluoromethyl, hydroxyl, amide, ureido, thioether, sulfonyl fluoride, borate ester and alkyl substituents optionally substituted with one to three halogens.
  • the compound is a compound of formula (X):
  • R 24 is selected from aryl and heteroaryl, the aryl and heteroaryl are optionally substituted by one or more selected from halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amine group, sulfonyl group, carboxyl group, sulfoximine group, trifluoromethyl group, hydroxyl group, amide group, ureido group, thioether, sulfonyl fluoride, borate ester group and alkyl group optionally substituted by one to three halogens Substituent substitution.
  • the compound is a compound of formula (XV):
  • R 33 is selected from hydrocarbyl and cyclic hydrocarbyl.
  • the compound is a compound of formula (XVI):
  • R 34 is selected from cyano and halogen, R 13 is as defined above, Indicates that one or more ring carbon atoms are or are not carbonylated.
  • the compound is selected from: 4-(4-(phenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-8 -yl)benzonitrile (O1); 4-(4-((4-fluorobenzenesulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine- 8-yl)benzonitrile (O2); 4-(4-((3-fluorobenzenesulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine -8-yl)benzonitrile (O3); 4-(4-methylbenzenesulfonyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-8- base) benzonitrile (O1); 4-(
  • compositions comprising the above-described compounds and a pharmaceutically acceptable carrier thereof.
  • provided herein are methods of treating a disease associated with an endogenous steroid compound in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition as described above.
  • the steroidal compound is selected from aldosterone, cortisol, and/or bile acids.
  • the aldosterone-related disease is selected from the group consisting of spontaneous aldosteronism, secondary aldosteronism, heart failure, renal failure, hypertension, obesity, renal fibrosis, coronary heart disease, cardiac hypertrophy, cardiac Fibrosis, arrhythmia, edema, hypokalemia and resulting muscle weakness, cardiac fibrillation, weak myocardial contractions, congestive heart failure, chronic kidney disease, diabetic nephropathy, cardiorenal syndrome, metabolic syndrome, non- Alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, liver fibrosis, cirrhosis.
  • the disease associated with cortisol synthesis is selected from Cushing's syndrome, metabolic syndrome, insulin resistance, obesity and type II diabetes, breast cancer, prostate cancer, tumor metastasis, non-alcoholic fatty liver disease, Non-alcoholic steatohepatitis, liver fibrosis, cirrhosis, substance addiction, behavioral addiction, substance use disorders, affective disorders, anxiety disorders, bipolar disorder, sleep disorders, insomnia, post-traumatic stress syndrome , borderline personality disorder, disruptive behavior disorder, ADHD, major depressive disorder, burnout, chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, irritable bowel syndrome, eating disorders, obesity, depression, premenstrual syndrome (PMS), obsessive-compulsive disorder disorder (OCD), social anxiety disorder, and generalized anxiety disorder.
  • Cushing's syndrome Cushing's syndrome
  • metabolic syndrome insulin resistance
  • obesity and type II diabetes breast cancer
  • breast cancer prostate cancer
  • tumor metastasis non-alcoholic fatty liver disease
  • Non-alcoholic steatohepatitis liver fibrosis
  • the disease associated with the synthesis of bile acids is selected from cardiovascular diseases, fatty acid metabolism and glucose utilization disorders, gastrointestinal diseases and liver diseases, such as non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, fatty liver, cirrhosis, liver fibrosis, hepatocellular carcinoma, chronic colitis, ulcerative colitis.
  • Optionally substituted by one or more means herein that the described group may be substituted by one, two, three, four, five, six or more of the listed substituents substituted by the same or different substituents, or not substituted by any substituents; preferably, it means that the described group can be substituted by one, two or three of the same or different substituents among the listed substituents. Substituted, or not substituted by any substituent; more preferably, it means that the described group can be substituted by one, two or three of the same substituents among the listed substituents, or not by any substituent replace.
  • alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon radical of 1 to 12 carbon atoms (C 1-12 alkyl). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 7 carbon atoms (C 1-7 alkyl). In a preferred embodiment, the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms (C 1-4 alkyl). Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl and isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Particularly preferred alkyl groups are methyl and ethyl.
  • alkoxy refers herein to a group of formula RO-, wherein R is alkyl, for example, C 1-12 alkyl, preferably C 1-7 alkyl, more preferably C 1-4 alkyl.
  • alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Preferred alkoxy groups include methoxy.
  • aryl refers to a monovalent aromatic carbocyclic mono- or bicyclic ring system containing 6 to 10 carbon ring atoms.
  • aryl moieties include phenyl and naphthyl.
  • a particularly preferred aryl group is phenyl.
  • cyano refers to an N ⁇ C-group.
  • halogen and "halo" are used interchangeably herein and refer to fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferred halogens are chlorine and fluorine. A particularly preferred halogen is fluorine.
  • heteroaryl refers to an aromatic heterocyclic monocyclic or bicyclic system of 5 to 12 ring atoms, containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S, with the remaining ring atoms being carbon.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazine base, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindole Indolyl, indazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, purinyl, pyrrolopyridyl, pyrrolopyrimidinyl, Pyrropiperidinyl, imidazopyrimidinyl, imidazopiperidiny
  • Alkoxyacyl as used herein means Wherein R is an alkyl group, for example, C 1-12 alkyl group, preferably C 1-7 alkyl group, more preferably C 1-4 alkyl group.
  • “Borate group” as used herein means Wherein R 25 and R 26 are independently alkyl or hydrogen (R 25 and R 26 are not hydrogen at the same time), for example, C 1-12 alkyl, preferably C 1-7 alkyl, more preferably C 1-4 alkyl .
  • “Sulfoximine” as used herein means Wherein R 27 and R 28 are independently hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl.
  • Azacycloalkyl group herein refers to an azacycloalkyl group or a diazacycloalkyl group, and the cyclic hydrocarbon group can be a five- or six-membered saturated hydrocarbon group (i.e., azacycloalkyl group) or an unsaturated hydrocarbon group.
  • azacycloalkyl groups include, but are not limited to, piperidinyl, dihydropyridinyl, piperazinyl, and the like.
  • Azacyclone refers to an oxazacyclyl, such as 3-oxopiperazine.
  • Bicycloalkyl refers to a bicyclic bridged cycloalkyl group which may be further substituted, for example, by cyano.
  • Examples of bicycloalkyl groups include, but are not limited to, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, bicyclo[3.2.1]octanyl, bicyclo[3.2.2]nonanyl and bicyclo[3.3.2]decanyl.
  • bicycloalkyl groups preferably include bicyclo[1.1.1]pentanyl groups of the formula
  • Spirocyclic hydrocarbon group herein refers to a monospirocyclic hydrocarbon group, especially a saturated monocyclic spirocyclic hydrocarbon group including at least one heteroatom (such as O and N) in the ring.
  • heteroatom such as O and N
  • examples of spirocyclic hydrocarbon groups include, but are not limited to, the following substituents:
  • the ring carbon atoms and/or N atoms may be further substituted.
  • alkyl groups may be substituted by one or more substituents.
  • alkyl groups may be substituted with one or more substituents selected from halogen and cyano.
  • Preferred substituted alkyl groups include cyanoalkyl, chloroalkyl, fluoroalkyl, bromoalkyl, such as cyanomethyl, cyanoethyl, chloromethyl, chloroethyl, bromoethyl, Bromomethyl, bromoethyl, trifluoromethyl, etc.
  • an aryl group may be substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, and optionally substituted alkyl.
  • Preferred substituted aryl groups include halophenyl, cyanophenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl and nitrophenyl.
  • the substitution position on the phenyl group can be ortho, meta and para, or other combination.
  • the number of substituents on the phenyl group may be 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1 or 2.
  • substituted phenyl examples include, but are not limited to, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3 -Chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromobenzyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-iodophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl , 4-methoxyphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4- Trifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, perfluorophenyl, 4-fluoro-3-methylphenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl and 3-fluoro -4-cyanophenyl, in which the alkyl group as a substituent may be
  • heteroaryl groups may be substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, nitro, alkoxy, and optionally substituted alkyl.
  • the substitution positions on the heteroaryl group can be different ring carbon atoms, and the number of substituents can be 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1 or 2.
  • substituted heteroaryl groups include, but are not limited to, chloroheteroaryl groups, such as pyridyl; alkyl-substituted heteroaryl groups, such as methylthienyl and methylindazolyl.
  • aryl and heteroaryl When aryl and heteroaryl are used as substituents, they can be connected to the substituted group with different ring carbon atoms, for example:
  • n is selected from 0, 1 and 2;
  • n is selected from 0 and 1;
  • X is selected from C, O and S;
  • L 1 is selected from -SO 2 -, -CO- and -CH 2 -;
  • R 11 is selected from aryl, heteroaryl, spirocyclic hydrocarbon, azaspirocyclic hydrocarbon, oxaspirocyclic hydrocarbon, bicyclic hydrocarbon, nitrogen heterocyclic hydrocarbon and nitrogen heterocyclic ketone; the aryl, heteroaryl, Spirocyclic hydrocarbyl, azaspirocyclic hydrocarbyl, oxaspirocycloalkyl, bicyclic hydrocarbyl, azaspirocyclic hydrocarbyl and azacyclic ketone are optionally substituted by one or more selected from halogen, cyano, acyl, nitro, alkane Oxygen, alkoxyacyl, amine, sulfonyl, carboxyl, sulfoxide imine, trifluoromethyl, hydroxyl, amide, ureido, thioether, sulfonyl fluoride, boronic acid ester and optionally One to three halogen-substituted
  • R 12 is selected from alkyl, azaspirocycloalkyl, bicyclic hydrocarbyl, spirocycloalkyl, azaspirocycloalkyl, oxaspirocycloalkyl, aryl and heteroaryl, the alkyl, azaspirocycloalkyl, bicycloalkyl , spirocycloalkyl, azaspirocycloalkyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted by one or more selected from halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amine, sulfonate Substituted with acyl, carboxyl, sulfoxide imine, trifluoromethyl, hydroxyl, amide, ureido, thioether, sulfonyl fluoride, boronic acid ester and alkyl groups optionally substituted by one to three halogens ; Or, R 12 has
  • R 13 is selected from hydrogen and -L 2 -R 14 , wherein L 2 is selected from -SO2- or -CO-, and R 14 is selected from aryl and heteroaryl , the aryl and heteroaryl groups are optionally substituted by one to three selected from the group consisting of halogen, cyano, acyl, nitro, alkoxy, alkoxyacyl, amine, sulfonyl, carboxyl, sulfoxide imine, Substituent substitution of trifluoromethyl, hydroxyl, amide group, urea group, thioether, sulfonyl fluoride, borate ester group.
  • the compounds of formula (I) may include each specific compound specifically listed herein, and also cover other compounds. Specific compounds specifically listed but obtained by selecting each specific substituent.
  • n is selected from 0, 1 and 2;
  • L 1 is selected from -SO 2 - and -CO-;
  • R 15 is as defined above.
  • R 16 has the structure of the following formula:
  • L 1 is selected from -SO 2 -, -CO- and -CH 2 -;
  • R 17 and R 18 are as defined above.
  • R 19 is as defined above.
  • R 20 is as defined above.
  • R 21 is as defined above.
  • R 22 is as defined above.
  • L 1 is selected from -SO 2 - and -CO-; R 23 is as defined above.
  • R 24 is as defined above.
  • the compounds of formulas (I) to (X) encompass all their conformational isomers, such as cis-trans isomers.
  • the compounds of formulas (I) to (X) encompass all optical isomers thereof, such as enantiomers and diastereomers, as well as racemates.
  • Compounds of formulas (I) to (X) also encompass their tautomers and stereoisomers, as well as any mixtures thereof.
  • compositions comprising at least one compound of Formulas (I)-(X) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to solid or liquid diluents, fillers, antioxidants, stabilizers and other substances that can be safely administered and are suitable for administration to humans and/or animals without undue adverse effects. Side effects, while being suitable for maintaining the activity of the drug or active agent located therein. Standard pharmaceutical carriers can be found in Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed., 1995.
  • compositions provided herein may be administered to a subject using any appropriate route, for example, by oral administration, intravenous infusion, intramuscular injection, subcutaneous injection, subperitoneal, rectal, sublingual, or by inhalation, transdermal Administer via other routes.
  • the carrier When administered orally to a subject, the carrier allows the compounds of Formulas (I)-(X) to be formulated into tablets, pills, lozenges, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, mixes, Suspensions, etc., for oral ingestion by the subject to be treated.
  • Pharmaceutical formulations for oral use can be obtained by adding the compounds of formulas (I) to (X) of the present disclosure to a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, and, if necessary, adding a suitable auxiliary agent. It is obtained by post-dosing the granule mixture to obtain tablets or dragee cores.
  • Suitable excipients include, for example, fillers and cellulose preparations. If necessary, disintegrants can also be added.
  • the compounds of Formula (I)-(X) When administered parenterally to a subject, the compounds of Formula (I)-(X) may be formulated to be suitable for parenteral administration by injection, for example by bolus injection or continuous infusion. Injectable formulations may be in unit dosage form, for example in ampoules or multi-dose containers, with preservatives added. Pharmaceutical compositions may take the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous media, and may contain preparatants, such as suspending agents, stabilizers and/or dispersants. For parenteral administration, the compounds of Formula (I)-(X) may be formulated to be suitable for parenteral administration by injection, for example by bolus injection or continuous infusion.
  • Injectable formulations may be in unit dosage form, for example in ampoules or multi-dose containers, with preservatives added.
  • Pharmaceutical compositions may take the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous media, and may contain preparatants, such as suspending agents, stabilizers and/or dispersants.
  • Pharmaceutical compositions for topical administration include aqueous solutions of compounds of formula (I)-(X) in water-soluble form.
  • suspensions of compounds of formula (I)-(X) can be prepared as appropriate oily injection suspensions.
  • Suitable lipophilic solvents or carriers include fatty oils or synthetic fatty acid esters.
  • Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension.
  • the suspension may also contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compound and allow the preparation of highly concentrated solutions.
  • the pharmaceutical compositions provided herein may be in powder form for preparation with a suitable carrier such as sterile pyrogen-free water or a lipophilic solvent prior to use.
  • the compounds of formulas (I)-(X) may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, for example containing conventional suppository bases.
  • the compounds of the present disclosure may also be formulated as depot formulations. Such long-acting formulations may be administered by implantation (eg, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection.
  • the compounds of the present disclosure may be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (for example, as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins.
  • the compounds of formulas (I) to (X) may be administered orally, bucally or sublingually in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in the form of capsules alone or mixed with excipients, or in the form of an elixir or suspension containing flavoring or coloring agents.
  • excipients such as starch or lactose
  • capsules alone or mixed with excipients
  • elixir or suspension containing flavoring or coloring agents.
  • Such liquid preparations may be prepared using pharmaceutically acceptable additives such as suspensions.
  • the exact formulation form, route of administration and dosage of the pharmaceutical composition can be determined by the individual physician according to the diagnosed condition or disease.
  • the dosage and dosing interval can be adjusted individually to provide sufficient to maintain the desired therapeutic effect.
  • a compound of Formulas (I)-(X) in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease associated with the synthesis and/or metabolism of steroid compounds in a subject.
  • Steroid compounds refers to a class of natural compounds that widely exist in nature, including mineralocorticoids, glucocorticoids, phytosterols, bile acids, C21 steroids, insect metamorphosis hormones, cardiac glycosides, steroidal saponins, Steroidal alkaloids, saponins and sex hormones, etc. Steroid compounds have one thing in common in structure, that is, they have the basic skeleton structure of cyclopentanepolyhydrophenanthrene.
  • the cyclopentanepolyhydrophenanthrene core usually has two angular methyl groups (C-10, C-13 ) and a side chain containing a different number of carbon atoms or an oxygen-containing group such as hydroxyl, carbonyl, etc. (C-17).
  • steroidal compounds include aldosterone, cortisol/cortisol, corticosterone and/or bile acids.
  • the above-mentioned diseases are associated with increased levels of aldosterone, cortisol, corticosterone and/or bile acids in the body.
  • provided herein are methods of treating a disease associated with abnormal steroid levels in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formulas (I)-(X) or a pharmaceutical composition as described above. Subjects will be administered medication if necessary.
  • the compounds of formulas (I) to (X) can be used in vivo, for example, as inhibitors of the aldosterone synthase CYP11B2, the cortisone biosynthetic enzyme CYP11B1 (11 ⁇ hydroxylase), the bile acid biosynthetic enzymes CYP7A1 and/or CYP8B1, and can Inhibits the synthesis of aldosterone, cortisol, corticosterone and/or bile acids.
  • Diseases associated with abnormal (e.g., elevated) aldosterone levels include, but are not limited to, primary aldosteronism, secondary aldosteronism, heart failure, chronic renal failure, hypertension, restenosis, obesity, kidney disease, Post-myocardial infarction, renal fibrosis, coronary heart disease, sodium retention, water retention, hypokalemia, hypomagnesemia, hypertension, left ventricular hypertrophy and cardiac fibrosis, cardiovascular damage, plasma renin suppression, renal Fibrosis, cardiac arrhythmias, nephropathy, muscle weakness due to edema and hypokalemia, cardiac fibrillation and weakened myocardial contractions, congestive heart failure, refractory hypertension hypertension, chronic kidney disease, diabetic nephropathy, hyperaldosteronism, cardiorenal fibrosis, cardiorenal syndrome, and metabolic syndrome.
  • the diseases associated with abnormal (eg elevated) aldosterone levels are primary and secondary hyperaldosteronism.
  • the HPA axis refers to the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, which includes positive and negative feedback interactions between three endocrine glands: the hypothalamus, pituitary gland, and adrenal glands that form the neuroendocrine system. Hormones released by endocrine glands influence the body's response to stress, regulate body processes (such as digestion), the immune system, emotion and mood, libido, and energy storage and consumption. Corticotropin-releasing hormone (CRH or CRF) is secreted by the paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus in response to stress.
  • CH or CRF Corticotropin-releasing hormone
  • CRH release Other factors that influence CRH release include physical activity, illness, blood levels of cortisol, and circadian rhythms. Stress activates the HPA axis under the influence of neurotransmitters such as dopamine, serotonin and norepinephrine (norepinephrine). Chronic stress activates the HPA axis in different ways, depending on many factors, including whether the stressor is controllable, threats to body integrity, trauma, individual physiology, social quality, etc. For example, oxytocin, secreted under positive social influence, inhibits the HPA axis and counteracts stress.
  • neurotransmitters such as dopamine, serotonin and norepinephrine (norepinephrine).
  • Chronic stress activates the HPA axis in different ways, depending on many factors, including whether the stressor is controllable, threats to body integrity, trauma, individual physiology, social quality, etc. For example, oxytocin, secreted under positive social influence, inhibit
  • cortisol levels show specific diurnal variations, in which levels peak shortly after waking, gradually decrease between late morning and midday, rise again in the late afternoon, and decrease again during the night , reaching a low point in the middle of the night. Abnormalities in this cycle lead to pathological conditions. For example, flat cortisol cycling leads to chronic fatigue syndrome, insomnia, and burnout, and increased cortisol production mediates vigilance responses to stress, systemic adaptation syndromes, immunosuppression, and more. For example, Cushing’s syndrome, Cushing’s disease, pseudo-Cushing’s syndrome, or pituitary or ectopic tumors are characterized by elevated plasma cortisol levels.
  • the disorder associated with abnormal (e.g., elevated) cortisol levels is selected from the group consisting of substance addiction, behavioral addiction, substance use disorder, affective disorder, anxiety disorder, bipolar disorder, sleep disorder, insomnia, post-traumatic disorder Stress syndrome, borderline personality disorder, disruptive behavior disorder, ADHD, major depressive disorder, burnout, chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, irritable bowel syndrome, eating disorders, obesity, depression, menopause, premenstrual syndrome syndrome syndrome (PMS), obsessive-compulsive disorder (OCD), social anxiety disorder, generalized anxiety disorder, psychotic depression, schizophrenia, Cushing's syndrome, metabolic syndrome, insulin resistance, obesity and type II diabetes.
  • Bile acids are physiological detergents that play an important role in intestinal absorption and transport of lipids, nutrients and vitamins. It is also a signaling molecule that activates nuclear receptors and regulates cell signaling pathways in lipid, glucose and energy metabolism. Therefore, diseases requiring suppression of bile acid levels include, for example, cardiovascular diseases, disorders of fatty acid metabolism and glucose utilization, gastrointestinal diseases, and liver diseases.
  • the cardiovascular diseases, fatty acid metabolism and glucose utilization disorders include but are not limited to hypercholesterolemia; fatty acid metabolism disorders; type I and type II diabetes; complications of diabetes, including cataracts, microvascular diseases and macrovascular diseases, retinopathy, Neuropathy, nephropathy and delayed wound healing, tissue ischemia, diabetic foot, arteriosclerosis, myocardial infarction, acute coronary syndrome, unstable angina, stable angina, stroke, peripheral arterial obstructive disease, cardiomyopathy, heart failure , cardiac arrhythmia and vascular restenosis; diabetes-related diseases, such as insulin resistance (impaired glucose homeostasis), hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated blood levels of fatty acids or glycerol, obesity, dyslipidemia, including senior year hyperlipidemia, metabolic syndrome (syndrome X), atherosclerosis and hypertension; and used to increase high-density lipoprotein content.
  • diabetes-related diseases such as insulin resistance (impaired glucose homeostasis), hyperglycemia, hyperinsul
  • constipation including chronic constipation, functional constipation, chronic idiopathic constipation (CIC), intermittent/sporadic constipation, constipation secondary to diabetes, constipation secondary to stroke, Constipation secondary to chronic kidney disease, secondary to multiple sclerosis Constipation secondary to Parkinson's disease, constipation secondary to systemic sclerosis, drug-induced constipation, irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C), mixed Irritable bowel syndrome (IBS-M), pediatric functional constipation and opioid-induced constipation); Crohn's disease; primary bile acid malabsorption; irritable bowel syndrome (IBS) ; Inflammatory bowel disease (IBD); inflammation of the ileum; and reflux disease and its complications, such as Barrett's esophagus, bile reflux esophagitis, and bile reflux gastritis.
  • CIC chronic idiopathic constipation
  • IBS-C irritable bowel syndrome with constipation
  • the liver disease is any disease in the liver and the organs connected thereto, such as the pancreas, portal vein, liver parenchyma, intrahepatic biliary tree, extrahepatic biliary tree and gallbladder.
  • the liver disease is a bile acid-dependent liver disease, including but not limited to hereditary disorders of liver metabolism; inborn errors of bile acid synthesis; congenital bile duct anomalies; biliary atresia; post-Kasai biliary atresia atresia); biliary atresia after liver transplantation; neonatal hepatitis; neonatal cholestasis; hereditary forms of cholestasis; cerebrotendinous xanthomatosis; defective secondary BA synthesis; Zellweger's syndrome; cysts Fibrosis-associated liver disease; ⁇ 1-antitrypsin deficiency; Alagilles syndrome (ALGS); Byler syndrome; byler
  • the therapeutically effective amount of a compound of Formulas (I)-(X) herein required for treatment will vary with the nature of the condition being treated, the length of time of activity desired, and the age and condition of the subject, and will ultimately be determined by the attending physician. Doses and intervals can be individually be adjusted to provide plasma levels of compounds of Formulas (I)-(X) sufficient to maintain the desired therapeutic effect.
  • the required dose may be administered as a single dose or as multiple doses spaced at appropriate intervals.
  • the compounds of Formulas (I)-(X) used in the treatment methods provided herein can be from about 0.005 mg to about 500 mg/dose, from about 0.05 mg to about 250 mg/dose, or from about 0.5 mg to about 100 mg/dose.
  • compounds of Formulas (I)-(X) may be present at about 0.005, about 0.05, about 0.5, about 5, about 10, about 20, about 30, about 40, about 50, about 100, about 150, Administration is in an amount of about 200, about 250, about 300, about 350, about 400, about 450 or about 500 mg, including all doses between 0.005 and 500 mg.
  • the dosage of pharmaceutical compositions containing compounds of formulas (I)-(X) may be from about 1 ng/kg to about 200 mg/kg, from about 1 ⁇ g/kg to about 100 mg/kg, or from about 1 mg/kg to about 50 mg/kg.
  • the dosage of the pharmaceutical composition can be any dosage, including, but not limited to, about 1 ⁇ g/kg, about 10 ⁇ g/kg, about 25 ⁇ g/kg, about 50 ⁇ g/kg, about 75 ⁇ g/kg, about 100 ⁇ g/kg, about 125 ⁇ g/kg, about 150 ⁇ g/kg, about 175 ⁇ g/kg, about 200 ⁇ g/kg, about 225 ⁇ g/kg, about 250 ⁇ g/kg, about 275 ⁇ g/kg, about 300 ⁇ g/kg, about 325 ⁇ g/kg, about 350 ⁇ g/kg, about 375 ⁇ g/kg, about 400 ⁇ g/kg, about 425 ⁇ g/kg, about 450 ⁇ g/kg, about 475 ⁇ g/kg, about 500 ⁇ g/kg, about 525 ⁇ g/kg, about 550 ⁇ g/kg, about 575 ⁇ g/kg, about 600 ⁇ g/kg, about 625 ⁇ g/kg, about 650 ⁇ g/kg, about 675 ⁇ g/kg, about 700 ⁇ g/kg, about 725 ⁇
  • the compounds of formulas (I) to (X) provided herein can also be administered in combination with other drugs to enhance the therapeutic effect of the compounds of formula (I) to (X) or to enhance the therapeutic effect of the other drugs. It is expected that the compounds of formulas (I)-(X) may have a synergistic effect when used in combination with certain drugs, for example, the dosage of one of the drugs is lower than the therapeutically effective amount when used alone, or preferably, the dosage of both drugs are lower than the therapeutically effective dose when used alone. Synergy can also be reflected in the production of new therapeutic effects, reduction of treatment side effects, extension of the administration time interval, shortening of treatment time, etc.
  • Subject refers to an animal, such as a mammal, including but not limited to humans, rodents, apes, felines, canines, equines, bovines, porcines, sheep, goats , mammalian experimental animals, mammalian agricultural animals, mammalian sporting animals and mammalian pets.
  • the subject may be male or female and may be of any appropriate age, including infants, juveniles, young adults, adults, and geriatric subjects.
  • a subject refers to an individual in need of treatment of a disease or condition.
  • a subject receiving treatment can be a patient who has a condition associated with the treatment, or is at risk of developing the condition.
  • the subject is a healthy individual or an individual suffering from a disease other than that of concern.
  • the subject is a human, such as a human patient.
  • the term is often used interchangeably with "patient,”"subject,””subject,” etc.
  • This example provides the preparation method and structural characterization data of the compound.
  • the product was synthesized from compound 3 (500 mg, 2.34 mmol), potassium carbonate (1.29 g, 9.346 mmol), 4-cyanophenylboronic acid (514 mg, 3.5 mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (164 mg, 0.23 mmol) and tricyclohexylphosphine (131 mg, 0.47 mmol) in a mixed solvent of 1,4-dioxane (15 mL) and water (5 mL) according to general method C.
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-fluorobenzenesulfonyl chloride 81 mg, 0.42 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-toluenesulfonyl chloride 81.50 mg, 0.42 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-toluenesulfonyl chloride 80 mg, 0.42 mmol
  • O4 62 mg, yield 80%
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-methylbenzenesulfonyl chloride 80 mg, 0.42 mmol
  • the target compound O5 40 mg, yield 49%) is a light yellow solid, melting point: 153.0-154.0°C.
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-chlorobenzenesulfonyl chloride 88 mg, 0.42 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-chlorobenzenesulfonyl chloride 88 mg, 0.42 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride 103 mg, 0.42 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride 103 mg, 0.42 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • methane sulfonic anhydride 40 mg, 0.23 mmol
  • triethylamine 23 mg, 0.23 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 8-quinoline sulfonyl chloride 192 mg, 0.84 mmol
  • the target compound O15 78 mg, yield 43%) is a yellow solid, melting point: 215.0–217.0°C.
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-fluorobenzoyl chloride 50 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-fluorobenzoyl chloride 50 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • o-fluorobenzoyl chloride 50.00 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-methoxybenzoyl chloride 54 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-methoxybenzoyl chloride 54 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-trifluoromethylbenzoyl chloride 65.52 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-trifluoromethylbenzoyl chloride 65.52 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-nitrobenzoyl chloride 58 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-nitrobenzoyl chloride 58 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-chlorobenzoyl chloride 55 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-chlorobenzoyl chloride 55 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 3-pyridinecarbonyl chloride 56.00 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 2-furanoyl chloride 41 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • chloroacetyl chloride 35 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • bromoacetyl chloride 50 mg, 0.315 mmol
  • DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • trifluoroacetic anhydride 97 mg, 0.46 mmol
  • triethylamine 47 mg, 0.46 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-fluorophenylacetic acid 49 mg, 0.32 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 81 mg, 0.63 mmol
  • HATU 83 mg, 0.22 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 3-chlorophenylacetic acid 107 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 95 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 4-methoxyphenylacetic acid 105 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 163 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 3-methoxyphenylacetic acid 105 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 95 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 4-methylphenylacetic acid 95 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 162.85 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 2-methylphenylacetic acid 95 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 94.94 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 4-trifluoromethylphenylacetic acid 129 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 163 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168mg, 0.44mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 3-trifluoromethylphenylacetic acid 129 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 95 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 4-fluorophenylpropionic acid 53 mg, 0.32 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 81 mg, 0.63 mmol
  • HATU 83 mg, 0.22 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 3-fluorophenylpropionic acid 106 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 95 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 4-chlorophenylpropionic acid 116 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 95 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 3-chlorophenylpropionic acid 116 mg, 0.63 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 95 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 4-methoxyphenylpropanoic acid 113 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 95 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 3-methoxyphenylpropionic acid 114 mg, 0.63 mmol
  • N, N-diisopropylethylamine 95 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 4-trifluoromethylbenzenepropionic acid 137 mg, 0.63 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 95 mg, 1.26 mmol
  • HATU 168 mg, 0.44 mmol
  • compound 4 50 mg, 0.21 mmol
  • 1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)piperidine-4-carbonyl chloride 96.00 mg, 0.315 mmol
  • 4-DMAP 8 mg, 0.063 mmol
  • triethylamine 64 mg, 0.63 mmol
  • compound O56 100 mg, 0.31 mmol
  • 4-fluorobenzenesulfonyl chloride 120 mg, 0.62 mmol
  • compound O56 100 mg, 0.31 mmol
  • 3-fluorobenzenesulfonyl chloride 120 mg, 0.62 mmol
  • compound O56 100 mg, 0.31 mmol
  • 3-nitrobenzenesulfonyl chloride 137 mg, 0.62 mmol
  • compound O56 (100.0mg, 0.30mmol) and m-fluorobenzene (104.0mg, 0.59mmol) were used as raw materials, and cesium carbonate (293.2mg, 0.90mmol), XantPhos (11.6mg, 0.02mmol) and Pd 2 (dba) 3 (18.3 mg, 0.02 mmol).
  • cesium carbonate 293.2mg, 0.90mmol
  • XantPhos (11.6mg, 0.02mmol)
  • Pd 2 (dba) 3 (18.3 mg, 0.02 mmol.
  • compound O56 (70.0mg, 0.21mmol) and p-fluorobrombenzene (72.8mg, 0.42mmol) were used as raw materials, and cesium carbonate (203.3mg, 0.62mmol), XantPhos (5.8mg, 0.01mmol) and Pd 2 (dba) 3 (9.2 mg, 0.01 mmol).
  • intermediate 6 (4.700g, 15.82mmol) and m-fluorobenzyl fluoride (3.432g, 23.74mmol) were used as raw materials, and potassium carbonate (4.373g, 31.64mmol) was added.
  • intermediate 7 (61.9 mg, 0.15 mmol) and benzo[d]thiazole-6-boronic acid (41.2 mg, 0.23 mmol) were used as raw materials, potassium carbonate (82.9 mg, 0.60 mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (14.0 mg, 0.02 mmol) and Pcy 3 (8.4 mg, 0.03 mmol) were added.
  • intermediate 7 111.0 mg, 0.27 mmol
  • 2-oxoindoline-5-boronic acid pinacol ester 106.5 mg, 0.41 mmol
  • potassium carbonate 149.3 mg, 1.08 mmol
  • PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (21.1 mg, 0.03 mmol)
  • Pcy 3 (14.0 mg, 0.05 mmol).
  • intermediate 7 (57.5 mg, 0.14 mmol) and imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronic acid (34.5 mg, 0.21 mmol) were used as raw materials, and potassium carbonate (77.4 mg, 0.56 mmol) was added ), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (7.0 mg, 0.01 mmol) and Pcy 3 (8.4 mg, 0.03 mmol).
  • intermediate 7 (200.0 mg, 0.49 mmol) and 1-Boc-6-cyanoindole-2-boronic acid (212.0 mg, 0.74 mmol) were used as raw materials, potassium carbonate (273.1 mg, 1.98 mmol), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (34.4 mg, 0.05 mmol) and Pcy 3 (27.8 mg, 0.01 mmol) were added.
  • intermediate 7 (200.0mg, 0.49mmol) and 1-Boc-6-fluoroindole-2-boronic acid (206.8mg, 0.74mmol) were used as raw materials, and cesium carbonate (643.8mg, 1.98mmol) was added , Pd(OAc) 2 (5.6 mg, 0.03 mmol), dppf (27.2 mg, 0.05 mmol) and CuCl (48.9 mg, 0.49 mmol).
  • intermediate 7 237.0mg, 0.59mmol
  • 1-Boc-5-cyanoindole-2-boronic acid (236.8mg, 0.88mmol) were used as raw materials, and cesium carbonate (762.4mg, 2.34mmol) was added ), Pd(OAc) 2 (6.5 mg, 0.03 mmol), dppf (32.7 mg, 0.06 mmol) and CuCl (57.9 mg, 0.59 mmol).
  • intermediate 7 (110.0 mg, 0.27 mmol) and 5-cyano-1-benzofuran-2-boronic acid (76.3 mg, 0.41 mmol) were used as raw materials, and potassium carbonate (150.6 mg, 1.09 mmol) was added ), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (21.1 mg, 0.03 mmol) and Pcy 3 (14.0 mg, 0.05 mmol).
  • compound 4 100 mg, 0.42 mmol
  • 2-chloroethanesulfonyl chloride 82.5 mg, 0.51 mmol
  • DMAP 15.5 mg, 0.13 mmol
  • triethylamine 64.1 mg, 0.51 mmol
  • compound (S)-(8-bromo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)(1-(3-fluorobenzyl)pyrrolidin-3-yl)methanone 90.0 mg, 0.21 mmol
  • 4-cyanophenylboronic acid 47.2 mg, 0.32 mmol
  • Pd(OAc) 2 2.4 mg, 0.011 mmol
  • dppf 11.86 mg, 0.02 mmol
  • CuCl 21.2 mg, 0.214 mmol
  • Cs 2 CO 3 (278.9 mg, 0.86 mmol
  • compound (S)-(8-bromo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)(1-(3-fluorobenzyl)pyrrolidin-3-yl)methanone (120.0 mg, 0.284 mmol) and 5-cyano-1-benzofuran-2-boronic acid (80.0 mg, 0.426 mmol) were used as starting materials, and Pd(OAc) 2 (3.2 mg, 0.014 mmol), dppf (16.0 mg, 0.028 mmol), CuCl (28.0 mg, 0.284 mmol), and Cs 2 CO 3 (368.8 mg, 1.14 mmol) were added.
  • the raw materials 1-Boc-3-iodoazetidine (100.0mg, 0.35mmol) and thioacetic acid (53.74mg, 0.71mmol) were dissolved in DMF solution (1.0ml), and cesium carbonate (230.03mg, 0.71 mmol), place the reaction system at 70°C for 1 hour, use iodine for TLC detection. After the reaction is complete, dilute the reaction mixture with water and extract with ethyl acetate. Combine the organic phases and wash with saturated sodium chloride aqueous solution. Dry over sodium sulfate, filter, Concentrate under reduced pressure to remove the solvent.
  • the solid 50 mg, 0.11 mmol was dissolved in anhydrous dichloromethane solution (1.0 ml), and trifluoroacetic acid solution (0.08 ml, 1.05 mmol) was added dropwise.
  • compound 10 60 mg, 0.17 mmol
  • 3-methoxybenzoyl chloride 42.89 mg, 0.25 mmol
  • DMAP 6.11 mg, 0.05 mmol
  • triethylamine 51 mg, 0.50 mmol
  • compound 10 60 mg, 0.17 mmol
  • 4-cyanobenzenesulfonyl chloride 50.81 mg, 0.25 mmol
  • DMAP 6.11 mg, 0.05 mmol
  • triethylamine 51 mg, 0.50 mmol
  • compound 10 60 mg, 0.17 mmol
  • 3-cyanobenzenesulfonyl chloride 50.81 mg, 0.25 mmol
  • DMAP 6.11 mg, 0.05 mmol
  • triethylamine 51 mg, 0.50 mmol
  • compound 10 80 mg, 0.22 mmol
  • 3-fluorobenzenesulfonyl chloride 65.58 mg, 0.34 mmol
  • DMAP 8.21 mg, 0.07 mmol
  • triethylamine 68 mg, 0.67 mmol
  • compound 10 60 mg, 0.17 mmol
  • 3-methoxybenzyl chloride 40 mg, 0.25 mmol
  • anhydrous potassium carbonate 46.44 mg, 0.37 mmol
  • compound 10 60 mg, 0.17 mmol
  • 4-methoxybenzyl chloride 40 mg, 0.25 mmol
  • anhydrous potassium carbonate 46.44 mg, 0.37 mmol
  • This example provides the preparation method and structural characterization data of the compound.
  • General method B Dissolve the corresponding amine (1mmol), DMAP (0.3mmol) and triethylamine (3mmol) in anhydrous dichloromethane (5mL), and add the corresponding acid chloride (1.5mmol) dropwise to the reaction solution in an ice bath. Then, warm the reaction mixture to room temperature and stir for 12 hours under N2 protection. After TLC detection of the reaction is complete, dilute the reaction mixture with water (6mL), extract with DCM (3 ⁇ 6mL), combine the organic phases, wash with saturated sodium chloride aqueous solution, dry over anhydrous sodium sulfate for 30 minutes, filter, and concentrate under reduced pressure to remove the solvent. The crude product is purified by silica gel column chromatography (PE/EA) to obtain the target compound.
  • PE/EA silica gel column chromatography
  • compound 5 (100.0 mg, 0.4 mmol), 3-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride (193.3 mg, 0.8 mmol), pyridine (4 mL) were used for synthesis.
  • compound 5 (50.0 mg, 0.2 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (5 mL) solution, and then 4-diaminopyridine (7.2 mg, 0.06 mmol) and triethylamine (0.0S20L) were added, 0.6mmol). The mixture was stirred at 0°C for 5 minutes and 3-nitrobenzenesulfonyl chloride (65.5 mg, 0.3 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 8 hours.
  • compound 5 (100.0 mg, 0.4 mmol), naphthalene-2-sulfonyl chloride (179.1 mg, 0.8 mmol), and pyridine (4 mL) were used.

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Abstract

一种甾体合成酶的小分子抑制剂，还提供了这些甾体合成酶抑制剂的应用。

Description

一种骈环吡啶类甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用
本申请要求于2022年9月23日向中国知识产权局提交的申请号为202211162092.4的在中国专利申请的优先权，在此通过引用将其全文并入本文。
技术领域
本文涉及生物医药，尤其是甾体合成酶抑制剂，即阻断内源性甾体激素生物合成过程的抑制剂。本文还涉及这些抑制剂的医学用途。
背景技术
甾体激素是人体内重要的内源性调控因子，广泛地参与到各项生理和病理作用中。一旦其生物合成及信号感知和传导过程发生变化，就会引起各种严重疾病。参与甾体合成的酶是这些甾体激素生物合成的关键因素，对其进行抑制就可以直接降低甾体激素的浓度，进而治疗相关疾病。
以醛固酮为代表的盐皮质激素可以调节肾小管的功能，控制钾离子、钠离子及水的动态平衡，进而调节血容量和血压。近期研究还表明醛固酮是强力的致炎因子，能够诱导活性氧，并可以上调包括纤维蛋白溶酶原活化物抑制因子(PAI)在内的多种致纤维化因子的表达。过高浓度的醛固酮与充血性心衰、难治性高血压、慢性肾病、糖尿病性肾病、高醛固酮症、心肾纤维化、心肾综合症、代谢综合症等疾病有直接关系。而醛固酮合成酶(CYP11B2)是醛固酮生物合成中的关键酶，对其进行抑制可以有效降低醛固酮水平，进而治疗相关疾病。
可的松是人体内重要的糖皮质激素，可以广泛调节免疫应答、压力反应、糖和脂质代谢。由于发生在下丘脑-垂体-肾上腺的肿瘤而引起的可的松异常过度分泌，被称为库欣综合症。而高水平的可的松也与代谢综合症、胰岛素抵抗、肥胖、二型糖尿病有直接关系。11β羟化酶(CYP11B1)是可的松生物合成中的关键酶，对其进行抑制可以有效降低可的松水平，进而治疗相关疾病。
胆汁酸是由肝脏分泌的内源性甾体，除在小肠内形成乳糜微粒帮助脂肪吸收外，还是潜力的信号因子，能广泛的调控糖和脂的合成与代谢、以及炎症和纤维化等病理过程。CYP7A1与CYP8B1是胆汁酸生物合成中的关键酶，对其进行干预能够调节肝脏功能及机体代谢，是治疗非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝、肝硬化及肝纤维化等疾病的潜在靶点。
发明内容
一方面，本文提供了式(I)的化合物，
其中
n选自0、1和2；
m选自0和1；
X选自C、N、O和S；
L1选自氢、-SO2-、-CO-和-CH2-；
为单键或双键；
表示一个或更多个环碳原子被或不被羰基化；
R11选自芳基、杂芳基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、双环烃基、氮杂环烃基和氮杂环酮基；所述芳基、杂芳基、螺环烃基、双环烷基、氮杂环烃基和氮杂环酮基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基、环醚和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；或者R11具有如下结构：
R12选自氢、烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、芳基、杂芳基和不存在，所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基、环醚基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代，所述氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基任选地被氰基、氟代苯基、氟代苯基烷基或氟代苯基氨基所取代；或者，R12选自如下结构：

其中q1和q2选自1、2和3，R13选自氢、氰基、环醚基和-L2-R14，其中L2选自-SO2-、-CO-、烃基和不存在，R14选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一至三个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、噻唑基、吲哚啉基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噁唑基、吲哚酮基、喹啉酮基、三唑并哌嗪、咪唑并哌嗪以及苯并噁嗪酮基。
在一些实施方案中，R11为芳基和杂芳基，其任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基、卤素取代的苯并呋喃基和氰基取代的苯并呋喃基；更优选地，R11为对氰基苯基、5-氯苯并呋喃-2-基和5-氰基苯并呋喃-2-基。
在一些实施方案中，R12选自苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、三唑并哌嗪、咪唑并哌嗪、氮杂环丁烷基、氮杂环己烷基、氮杂双环螺[3.3]庚烷基、氧杂双环螺[3.3]庚烷和双环[1.1.1]戊烷，它们任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基、环醚基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在一些实施方案中，所述化合物中：n选自0、1和2；m为1；X为O；L1选自-SO2-和-CO-；为单键；R11为芳基、杂芳基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、 双环烃基、氮杂环烃基和氮杂环酮基，其任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基、氰基取代的双环烃基、氰基取代的氮杂螺环烃基、氰基取代的氮杂环烃基；更优选地，R11为对氰基苯基、1-氰基-双环[1.1.1]戊烷、1-氰基哌嗪基和1-氰基二氢吡啶基；R12选自烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、芳基和杂芳基，所述烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、环醚基、磺酰氟、硼酸酯基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(II)的化合物：
其中：n选自0、1和2；L1选自-SO2-和-CO-；R15选自烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、芳基和杂芳基，所述烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述烷基选自甲基和乙基，所述芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基，所述氮杂环烃基选自氮杂环丁烷基，所述双环烃基选自双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.2]辛烷基，所述氮杂螺环烃基选自2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(III)的化合物：
其中，R16具有下式的结构：
其中q1、q2、R13和R14如上文所定义。
在一些实施方案中，所述化合物中：n为0；m为1；X为S；L1选自-SO2-、-CO-和-CH2-；为单键；R11选自芳基、杂芳基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、双环烃基、氮杂环烃基和氮杂环酮基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基、环醚和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基、卤素取代的苯并呋喃基和氰基取代的苯并呋喃基；更优选地，R11为对氰基苯基、5-氯苯并呋喃-2-基和5-氰基苯并呋喃-2-基；R12选自芳基、杂芳基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基和氧杂螺环烃基，所述芳基、杂芳基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基和氧杂螺环烃基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述化合物式(IV)的化合物：
其中：L1选自-SO2-、-CO-和-CH2-；R17选自芳基和杂芳基；所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吲哚酮基、喹啉酮基；更优选地，R17为对氰基苯基、5-氯苯并呋喃-2-基和5-氰基苯并呋喃-2-基；R18选自芳基、杂芳基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基和氧杂螺环烃基，所述芳基、杂芳基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基和氧杂螺环烃基任选地被一个或更多个选 自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基和萘基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、三唑并哌嗪、咪唑并哌嗪，所述氮杂环烃基选自氮杂环丁烷基，所述双环烃基选自双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.2]辛烷基，所述氮杂螺环烃基选自2-氮杂双环螺[3.3]庚烷基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(XI)的化合物：
其中L1选自-SO2-、-CO-、-CH2-或无；R17如上文10所定义，R29为氰基、环醚基、任选地被一至三个选自卤素、氰基、烷氧基的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(XII)的化合物：
其中R30选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、氰基和烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基，所述杂芳基选自吡啶基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚酮基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉酮基、吡咯并吡啶基；R31选自选自苯基和吡啶基，所述苯基任选地被一个至三个选自卤素、氰基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、乙酰氨基以及任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(XIII)的化合物：
其中R32选自苯基和喹啉酮基，所述苯基和喹啉酮基任选地被一个或两个选自卤素、氰基和烷基的取代基取代；L4选自-SO2-和-CH2-；R32选自芳基和杂芳基，所述苯基和杂芳基任选地被选自氰基、硝基和羟基的取代基取代；优选地，所述杂芳基选自噻吩基和吡啶基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(XIV)的化合物：
其中R13上文所定义。
在一些实施方案中，所述化合物中：n选自0、1和2；m为0；X为C；L1选自-SO2-和-CO-；为单键；R11选自芳基、杂芳基、双环烃基、氮杂环烃基、氮杂螺环烃基和氮杂环酮基；所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基、1-氰基-哌啶基、1(2H)-氰基-3,6-二氢吡啶基；更优选地，R11为对氰基苯基；R12选自烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(V)的化合物：
其中，R19选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VI)的化合物：
其中，R11如上文所定义；R20选自烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VII)的化合物：
其中，R21选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(VIII)的化合物：
其中，R22为芳基，所述芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基。
在一些实施方案中，所述化合物中：n为0；m为0；X为C；L1选自-SO2-和-CO-；为双键；R11选自芳基和杂芳基；所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基；更优选地，R11为对氰基苯基；R12选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(IX)的化合物：
其中，L1选自-SO2-和-CO-；R23选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(X)的化合物：
其中R24选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，所述化合物为式(XV)的化合物：
其中R33选自烃基和环烃基。
在一些实施方案中，所述化合物为式(XVI)的化合物：
其中R34选自氰基和卤素，R13如上文所定义，表示一个或更多个环碳原子被或不被羰基化。
在一些实施方案中，所述化合物选自：4-(4-(苯磺酰)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O1)；4-(4-((4-氟苯磺酰)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O2)；4-(4-((3-氟苯磺酰)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O3)；4-(4-甲基苯磺酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O4)；4-(4-(3-甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O5)；4-(4-(4-氯苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O6)；4-(4-(3-氯苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O7)；4-(4-(4-甲氧基苯)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O8)；4-(4-(4-硝基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O9)；4-(4-(3-硝基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O10)；4-(4-(4-三氟甲基)苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O11)；4-(4-(3-三氟甲基)苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O12)；4-(4-(吡啶-3-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O13)；4-(4-(甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O14)；4-(4-(喹啉-8-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O15)；4-(4-(噻吩-2-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O16)；4-(4-(萘-1-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O17)；4-(4-(萘-2-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O18)；4-(4-(4-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O19)；4-(4-(3-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O20)；4-(4-(2-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基) 苯腈(O21)；4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O22)；4-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O23)；4-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O24)；4-(4-(3-三氟甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O25)；4-(4-(4-硝基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O26)；4-(4-(3-硝基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O27)；4-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O28)；4-(4-(3-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O29)；4-(4-烟酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O30)；4-(4-(呋喃-2-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O31)；4-(4-(2-氰基乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O32)；4-(4-(2-氯乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O33)；4-(4-(2-溴乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O34)；4-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O35)；4-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O36)；4-(4-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O37)；4-(4-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O38)；4-(4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O39)；4-(4-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O40)；4-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O41)；4-(4-(2-(4-甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O42)；4-(4-(2-(3-甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O43)；4-(4-(2-(2-甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O44)；4-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O45)；4-(4-(2-(3-三氟甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O46)；4-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O47)；4-(4-(3-(3-氟苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O48)；4-(4-(3-(4-氯苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O49)；4-(4-(3-(3-氯苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O50)；4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O51)；4-(4-(3-(4-三氟甲基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O53)；4-(4-(3-(3-(三氟甲基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O54)；4-(4-(1-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O55)；4-(4-(氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O56)；4-(4-(1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O57)；4-(4-(1-(3-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O58)；N-(2-(8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-氧乙基)-4-氟苯甲酰胺(O59)；4-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O60)；4-(4-(1-((3-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈 (O61)；4-(4-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O62)；4-(4-(1-((3-硝基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O63)；4-(4-1-(噻吩-2-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O64)；4-(4-(1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O65)；4-(4-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O66)；4-(4-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O67)；3-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O68)；4-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O69)；4-(4-(1-(间甲苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O70)；4-(4-(3-((3-氟苯基)胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O71)；4-(4-(5-(4-氟苯氧基)噻吩-2-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O72)；4-(4-(6-(3-氟苄基))-2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷-2-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O73)；3-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O74)；4-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O75)；4-(4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O76)；4-(4-(1-(4-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O77)；4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O78)；4-(4-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O79)；3-((3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯腈(O80)；4-(4-(1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O81)；4-(4-(1-(3-甲氧苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O82)；4-(4-(1-(4-甲氧苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O83)；4-(4-(1-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O84)；4-(4-(1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O85)；3-(3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯腈(O86)；4-(3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯腈(O87)；(8-(苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O88)；5-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)吲哚-2-酮(O89)；(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)(8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)甲酮(O90)；(8-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O91)；2-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-6-氰基-1H-吲哚(O92)；(8-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O93)；2-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂 环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(O94)；(8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O95)；2-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基苯并呋喃(O96)；4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-3,6-1(2H)-氰基-二氢吡啶(O97)；4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-1-氰基-哌嗪(O98)；4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-1-氰基-3-氧代哌嗪(O99)；4-(4-((3-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O100)；3-(5-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯腈(O101)；4-(4-((3-苯基-4,5-二氢异噁唑-5-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O102)；4-(4-((3-苄基-4,5-二氢异噁唑-5-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O103)；(S)-4-(4-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O104)；(R)-4-(4-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O105)；2-(4-((S)-1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-2,3-二氢-苯并呋喃(O106)；2-(4-((R)-1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-2,3-二氢苯并呋喃(O107)；8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪(O108)；2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-苯并呋喃(O109)；4-(4-((1-(3-氰基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O110)；4-(4-((1-(4-氰基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O111)；4-(4-((1-(3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O112)；4-(4-((1-(4-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O113)；4-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O114)；3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O115)；4-(4-((1-((4-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O116)；4-(4-((1-((3-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O117)；4-(4-((1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O119)；4-(4-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O118)；3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯腈(O120)；4-(4-((1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O121)；4-(4-((1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O122)；4-(4-((1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O123)；4-(4-((1-(3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O124)；4-(4-((1-(4-甲 氧基苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O125)；4-(4-((1-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O126)；4-(4-((1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O127)；4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O128)；2-(4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基苯并呋喃(O129)；4-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O130)；4-((8-(苯并[d]噁唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O131)；4-((8-(2-氧代吲哚-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O132)；3-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-1-氰基-双环[1.1.1]戊烷(O133)；6-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-2-氰基--2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷(O134)；(8-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O135)；4-(4-(3-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-1-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O136)；(8-(5,6-二氢-[1,2,4]咪唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O137)；4-(4-(3-氟苄基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S1)；4-(4-(4-氟苄基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S2)；4-(4-(3-硝基苄基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S3)；4-(4-(3-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S4)；4-(4-(4-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S5)；4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S6)；4-(4-烟酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S7)；4-(4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S8)；4-(4-((3-氟苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶基[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S9)；4-(4-((4-氟苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S10)；4-(4-(间甲苯基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S11)；4-(4-甲苯基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S12)；4-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S13)；4-(4-((3-氯苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S14)；4-(4-((4-氯苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S15)；4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S16)；4-(4-((4-三氟甲基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S17)；4-(4-((3-硝基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S18)；4-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S19)；3-(((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S20)；4-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S21)；4-(4-(萘-1-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S22)；4-(4-(萘-2-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S23)；4-(4-(噻吩-2-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S24)；4-(4-(吡啶-3-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈 (S25)；4-(4-(喹啉-8-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S26)；3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S27)；8-(4-氯苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S28)；8-(3-氯苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S29)；8-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S30)；8-(3-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S31)；4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S32)；8-(4-氟-3-甲基苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S33)；8-(3-氯-4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S34)；2-氟-4-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S35)；4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(噻吩-3-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S36)；4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S37)；8-(呋喃-2-基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S38)；4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S39)；4-((8-(苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S40)；4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S41)；2-(4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氰基-苯并呋喃(S42)；4-((8-(苯并[b]噻吩-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S43)；4-((8-(苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S44)；4-((8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S45)；4-((8-(苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S46)；4-((8-(苯并噁唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S47)；4-((8-(1H-吲唑-5-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S48)；4-((8-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S49)；4-((8-(咪唑[1,2-a]吡啶-7-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S50)；4-((8-(2-吲哚啉-5-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S51)；4-((8-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S52)；8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S53)；5-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)吡啶-2-醇(S54)；8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S55)；8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S56)；N-(5-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(S57)；1-(5-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)吲哚-1-基)乙烷-1-酮(S58)；6-((8-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(S59)；8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S60)；8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-(哌啶-4-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并 [4,3-b][1,4]噻嗪(S61)；4-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S62)；4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-氰基-哌啶(S63)；3-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-氰基-氮杂环丁烷(S64)；3-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-氰基-双环[1.1.1]戊烷(S65)；4-((2-氧杂双环螺[3.3]庚烷-6-基)磺酰基)-8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S66)；6-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-2-氰基-2-氮杂双环螺[3.3]戊烷(S67)；4-(4-(3-环丁胺基-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(11)；4-(4-((1-(4-氟苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S68)；4-(4-((1-(3-氟苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S69)；4-(4-((1-(4-氰基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S70)；3-(3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺羰基)苯腈(S71)；4-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S72)；4-(4-((1-(3-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S73)；4-(4-((1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S74)；4-(4-((1-((3-氟苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S75)；4-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺基)磺酰基)苯腈(S76)；3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺基)磺酰基)苯腈(S77)；4-(4-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S78)；4-(4-((1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S79)；4-(4-((1-(4-氰基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S80)；3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺基)甲基)苯腈(S81)；4-(4-((1-(4-氟苯基)3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S82)；4-(4-((1-(3-氟苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S83)；4-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S84)；4-(4-((1-(3-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S85)；N-(2-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-羰基)苯基)乙酰胺(S86)；4-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S87)；4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S88)；4-(4-(4-甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S89)；4-(4-(2-甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S90)；4-(4-(3-甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S91)；4-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S92)；4-(4-(3-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S93)；4-(4-(4-氰基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S94)；3-(8- (4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-羰基)苯腈(S95)；4-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S96)；4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S97)；2-(4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)-5-腈-苯并呋喃(S98)；4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S99)；4-(4-(4-氯苯甲酰)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S100)；1-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-3-氰基-氮杂环丁烷(S101)；8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S102)；8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S103)；4-(1-甲苯磺酰-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C1)；4-{1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C2)；4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C3)；4-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C4)；4-{1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C5)；4-{1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C6)；4-{1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C7)；4-[1-(间甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C8)；4-{1-[(3-硝基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C9)；4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C10)；4-[1-(喹啉-8-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C11)；4-[1-(萘-2-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C12)；4-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C13)；4-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C14)；4-{[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(C15)；3-{[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(C16)；4-[1-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C17)；4-[1-(萘-1-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C18)；4-{1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C19)；4-{1-[(3-[三氟甲基]苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C20)；4-[1-(苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C21)；4-[1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C22)；4-[1-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C23)；4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C24)；4-[1-(4-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C25)；4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C26)；4-[1-(3-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C27)；4-[1-(3-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C28)；4-(1-烟酰-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C29)；4-[1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C30)；4-[1-(2-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C31)；4-[1-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C32)；4-[1-(4-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C33)； 4-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C34)；4-[1-(2-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C35)；4-[1-(2-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C36)；3-[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基]苯腈(C37)；4-[1-(4-氯苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C38)；4-[1-(3-氯苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C39)；4-[1-(3-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C40)；4-(1-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C41)；4-(1-新戊酰-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C42)；4-[1-(2-氯乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C43)；4-[1-(呋喃-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C44)；4-[1-(3-甲基噻吩-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C45)；4-[1-(噻吩-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C46)；4-[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基]苯甲酸甲酯(C47)；4-[1-(4-氰基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C48)；4-{1-[4-(溴甲基)苯甲酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C49)；[4-(1H-吲唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C50)；(2-氟苯基)[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(C51)；(2-氟苯基)(4-(3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲酮(C52)；(2-氟苯基)[4-(3-硝基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(C53)；[4-(4-氯苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C54)；3-[1-(2-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C55)；(2-氟苯基)[4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(C56)；(2-氟苯基){4-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}甲酮(C57)；{4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}(2-氟苯基)甲酮(C58)；[4-(1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C59)；[4-(苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C60)；[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C61)；[4-(1H-吲哚-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C62)；[4-(苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C63)；4-{1-(2-[邻甲苯基]乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C64)；4-{1-[2-(2-溴苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C65)；4-{1-[2-(间甲苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C66)；4-{1-[2-(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C67)；4-{1-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C68)；4-{1-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C69)；4-{1-[2-(2-硝基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C70)；4-{1-[2-(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C71)；4-{1-[2-(对甲苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C72)；4-{1-[2-(4-溴苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C73)；4-(1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C74)；4-(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C75)；4-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2,3-二氢- 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C76)；4-{1-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C77)；4-(4-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)磺酰基)苯腈(C78)；2-(1-(4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-氰基-苯并呋喃(C79)；(4-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(C80)；2-(1-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-氰基-1H-吲哚(C81)；4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1(2H)-氰基-3,6-二氢吡啶(C82)；4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-氰基哌嗪(C83)；4-{1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E1)；4-(1-对甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(E2)；4-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E3)；4-[1-(间甲苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E4)；4-{1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E5)；4-{1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E6)；4-{1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E7)；4-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E8)；4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E9)；3-{[4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(E10)；4-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E11)；4-{1-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E12)；4-{1-[(3-硝基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E13)；4-{[4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(E14)；4-[1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E15)；4-[1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E16)；4-[1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E17)；4-{1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E18)；4-[1-(全氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E19)；4-{1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E20)；4-[1-(2-碘苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E21)；4-[1-(3-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E22)；4-{1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E23)；4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E24)；4-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E25)；4-{1-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E26)；4-[1-(2-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E27)；4-[1-(2-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E28)；4-[1-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E29)；4-[1-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E30)；[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E31)；[4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E32)；[4-(苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E33)；[4-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E34)；(4-氟苯基)[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(E35)；[4-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E36)；(4-氟苯基)[4-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(E37)；(4-(苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮(E38)；(4-氟苯基)(4-(咪唑[1,2-a]吡啶- 7-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲酮(E39)；4-(1-甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-8-基)苯腈(N1)；8-(4-氟苯基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-2,3-二酮(N2)；4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-8-基)苯腈(N3)；4-((8-(4-氰基苯基)-1-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-4(1H)-基)磺酰)苯腈(N4)；4-(4-(4-氟苯甲酰)-1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-8-基)苯腈(N5)；4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯腈(N6)；以及4-(1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯腈(N7)。
另一方面，本文提供了药物组合物，其包括上述化合物和其药学上可接受的载体。
另一方面，本文提供了上述化合物在制备治疗与甾体化合物的合成相关的疾病的药物中的用途。
另一方面，本文提供了在受试者中治疗与内源性甾体化合物相关的疾病的方法，包括以治疗有效量的上述化合物或药物组合物向所述受试者给药。
在一些实施方案中，所述甾体化合物选自醛固酮、皮质醇和/或胆汁酸。
在一些实施方案中，与醛固酮相关的疾病选自发性醛固酮增多症、继发性醛固酮增多症、心力衰竭、肾衰竭、高血压、肥胖症、肾纤维化、冠状动脉心脏病、心脏肥大、心脏纤维化、心律不齐、水肿、低钾血症及所引起的肌肉无力、心脏纤颤、衰弱心肌收缩、充血性心衰、慢性肾病、糖尿病性肾病、心肾综合症、代谢综合症、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化。
在一些实施方案中，与皮质醇的合成相关的疾病选自库欣综合症、代谢综合症、胰岛素抵抗、肥胖和II型糖尿病、乳腺癌、前列腺癌、肿瘤转移、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、对物质成瘾、对行为成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、睡眠障碍、失眠、创伤后应激综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、进食障碍、肥胖、抑郁、经前期综合征(PMS)、强迫症(OCD)、社交焦虑症、广泛性焦虑症。
在一些实施方案中，与胆汁酸的合成相关的疾病选自心血管疾病、脂肪酸代谢及葡萄糖利用障碍、胃肠道疾病及肝病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝细胞癌、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎。
另一方面，本文提供了如下任一化合物：

另一方面，本文提供了制备上述化合物的方法。
具体实施方式
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。
“任选地被一个或更多个…取代”在本文中指所描述的基团可以被所列出的取代基中的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个相同或不同取代基所取代，或者不被任何取代基取代；优选地，其指所描述的基团可以被所列出的取代基中的一个、两个或三个相同或不同取代基所取代，或者不被任何取代基取代；更优选地，其指所描述的基团可以被所列出的取代基中的一个、两个或三个相同取代基所取代，或者不被任何取代基取代。
术语“烷基”在本文中指1至12个碳原子的直链或支链饱和烃基(C1-12烷基)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(C1-7烷基)。在优选的实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。特别优选的烷基是甲基和乙基。
术语“烷氧基”在本文中指式R-O-的基团，其中R是烷基，例如，C1-12烷基，优选C1- 7烷基，更优选C1-4烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。优选的烷氧基包括甲氧基。
术语“芳基”在本文中指包括6至10个碳环原子的单价芳族碳环单或双环系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别优选的芳基是苯基。
术语“氰基”在本文中指N≡C-基团。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且指氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氯和氟。特别优选的卤素是氟。
术语“杂芳基”在本文中指5至12个环原子的芳族杂环单环或双环体系，包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、 吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、喹啉基和吡唑基。
“烷氧酰基”在本文中指其中R是烷基，例如，C1-12烷基，优选C1-7烷基，更优选C1-4烷基。
“硼酸酯基”在本文中指其中R25和R26独立地为烷基或氢(R25和R26不同时为氢)，例如，C1-12烷基，优选C1-7烷基，更优选C1-4烷基。
“亚砜亚胺基”在本文中指其中R27和R28独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基。
“氮杂环烃基”在本文中指一氮杂环烃基或二氮杂环烃基，所述环烃基可以为五元或六元饱和烃基(即氮杂环烷基)或不饱和烃基。氮杂环烃基的实例包括但不限于哌啶基、二氢吡啶基、哌嗪基等。
“氮杂环酮基”在本文中指氧代氮杂环烃基，例如3-氧代哌嗪。
“双环烷基”在本文中指双环的桥环烷基，其可进一步被取代，例如被氰基取代。双环烷基的实例包括但不限于，双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基以及双环[3.2.2]壬烷基和双环[3.3.2]癸烷基。在本文中，双环烷基优选下式的双环[1.1.1]戊烷基
“螺环烃基”在本文中指单螺环烃基，尤其是至少在环上包括一个杂原子(如O和N)的饱和单螺环烃基。螺环烃基的实例包括但不限于如下取代基：
其中环碳原子和/或N原子可进一步被取代。
上述烷基、芳基、杂芳基、氮杂环烃基、氮杂环酮基、螺环烃基、双环烷基可以被一个或更多个取代基所取代。在一些实施方案中，烷基可以被一个或更多个选自卤素和氰基的取代基取代。优选的经取代烷基包括氰基烷基、氯代烷基、氟代烷基、溴代烷基，例如氰基甲基、氰基乙基、氯甲基、氯乙基、溴乙基、溴甲基、溴乙基、三氟甲基等。
在一些实施方案中，芳基可以被一个或更多个选自卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基和任选被取代的烷基的取代基取代。优选的经取代芳基包括卤代苯基、氰基苯基、烷基苯基、烷氧基苯基和硝基苯基。苯基上的取代位置可以为邻位、间位和对位，或其 组合。苯基上的取代基数量可以为1个、2个、3个、4个或5个，优选1个或2个。取代苯基的实例包括但不限于，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯甲、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、全氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基和3-氟-4-氰基苯基，其中作为取代基的烷基可进一步被卤素或氰基取代。在芳基为萘基时，可以为1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，杂芳基可以被一个或更多个选自卤素、氰基、硝基、烷氧基和任选被取代的烷基的取代基取代。杂芳基上的取代位置可以为不同的环碳原子，取代基数量可以为1个、2个、3个、4个或5个，优选1个或2个。取代杂芳基的实例包括但不限于，氯代杂芳基，例如，吡啶基；烷基取代的杂芳基，例如，甲基噻吩基和甲基吲唑基。
在芳基和杂芳基作为取代基时，其可以以其不同环碳原子与被取代基团连接，例如：
其中粗实线示出与被取代基团的连接位置。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)的化合物，
其中
n选自0、1和2；
m选自0和1；
X选自C、O和S；
L1选自-SO2-、-CO-和-CH2-；
为单键或双键；
R11选自芳基、杂芳基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、双环烃基、氮杂环烃基和氮杂环酮基；所述芳基、杂芳基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、双环烃基、氮杂环烃基和氮杂环酮任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；
R12选自烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、芳基和杂芳基，所述烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；或者，R12具有下式的结构：
其中q1和q2选自1、2和3，R13选自氢和-L2-R14，其中L2选自-SO2-或-CO-，R14选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一至三个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基的取代基取代。
上述烷基、芳基和杂芳基以及被取代的烷基、芳基和杂芳基如上文所定义，因此，式(I)的化合物可包括本文所明确列出各个具体化合物，还涵盖未明确列出、但通过选定各个具体取代基而获得的具体化合物。
在一些具体实施方案中，本文提供了式(II)的化合物：
其中：
n选自0、1和2；
L1选自-SO2-和-CO-；
R15如上文所定义。
在另一些具体实施方案中，本文提供了式(III)的化合物：
其中，
R16具有下式的结构：
其中q1、q2、R13和R14如上文所定义。
在另一些具体实施方案中，本文提供了式(IV)的化合物：
其中：
L1选自-SO2-、-CO-和-CH2-；
R17和R18如上文所定义。
在另一些具体实施方案中，本文提供了式(V)的化合物：
其中，R19如上文所定义。
在另一些具体实施方案中，本文提供了式(VI)的化合物：
其中，R20如上文所定义。
在另一些具体实施方案中，本文提供了式(VII)的化合物：
其中，R21如上文所定义。
在另一些具体实施方案中，本文提供了式(VIII)的化合物：
其中，R22如上文所定义。
在另一些具体实施方案中，本文提供了式(IX)的化合物：
其中，L1选自-SO2-和-CO-；R23如上文所定义。
在另一些具体实施方案中，本文提供了式(X)的化合物：
其中R24如上文所定义。
式(I)-(X)的化合物涵盖其所有构象异构体，例如顺反异构体。式(I)-(X)的化合物涵盖其所有旋光异构体，例如对映异构体和非对映异构体，以及外消旋体。式(I)-(X)的化合物还涵盖其互变异构体及立体异构体，以及上述任何形成的混合物。
本文还提供了制备式(I)-(X)的化合物的方法，以及制备制备式(I)-(X)的化合物所涉及的中间体。这些中间体包括，但不限于，如下化合物：
以及
在另一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包括至少一种式(I)-(X)的化合物以及药学上可接受的载体。这里“药学上可接受的载体”指可以安全地进行给药的固体或液体稀释剂、填充剂、抗氧化剂、稳定剂等物质，这些物质适合于人和/或动物给药而无过度的不良副反应，同时适合于维持位于其中的药物或活性剂的活力。标准的药物载体可见于于Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th ed.，1995。依照给药途径，可以使用本领域众所周知的各种不同的载体，包括，但不限于糖类、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽糖、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲液、乳化剂、等渗盐水和/或无热原水等。本文提供的药物组合物可以使用任何适当的途径向受试者给药，例如可通过口服、静脉内输注、肌肉内注射、皮下注射、腹膜下、直肠、舌下，或经吸入、透皮等途径给药。
当用于受试者口服时，所述载体使得式(I)-(X)的化合物可以被配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬剂等，以便被待治疗的受试者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过如下获得：将本公开的式(I)-(X)化合物加入到固体赋形剂中，任选地研磨得到的混合物，并且如果需要，在加入合适的助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯来获得。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要，还可以加入崩解剂。
当用于受试者胃肠外给药时，式(I)-(X)的化合物可以配制为适用于用于通过注射、例如通过推注或连续输注肠胃外给药。注射用制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，其中加入防腐剂。药物组合物可以采取诸如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃 外给药的药物组合物包括水溶性形式的式(I)-(X)化合物的水溶液。另外，式(I)-(X)化合物的混悬液可以制备为适当的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混悬剂可以含有增加混悬液粘度的物质。任选地，混悬剂还可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度并允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，本文提供的药物组合物可以是粉末形式，用于在使用前用合适的载体例如无菌无热原水或亲脂性溶剂配制。
式(I)-(X)的化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如其含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂，本公开的化合物还可以配制为贮库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，本公开的化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制。
特别地，式(I)-(X)的化合物可以以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式口服、含服或舌下给药，或以单独或与赋形剂混合的胶囊形式，或以含有矫味剂或着色剂的酏剂或混悬剂形式给药。这样的液体制剂可以用药学上可接受的添加剂如混悬剂制备。
所述药物组合物的确切制剂形式、给药途径和剂量可以由个体医师根据诊断的状况或疾病来确定。剂量和给药间隔可单独调整以提供足以维持期望的治疗效果。
在另一些实施方案中，本文提供了式(I)-(X)的化合物的在制备用于治疗受试者中与甾体化合物的合成和/或代谢相关的疾病的药物中的用途。
“甾体化合物”在本文中指广泛存在于自然界中的一类天然化合物，包括盐皮质激素、糖皮质激素、植物甾醇、胆汁酸、C21甾类、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱、皂草苷和性激素等。甾体化合物在结构上有一共同点，即具有环戊烷多氢菲的基本骨架结构，此外在环戊烷多氢菲母核上通常带有两个角甲基(C-10、C-13)和一个含有不同的碳原子数的侧链或含氧基团如羟基、羰基等(C-17)。甾体化合物的实例包括醛固酮(aldosterone)、皮质醇/可的松(cortisol)、皮质酮(corticosterone)和/或胆汁酸(bile acid)。优选地，上述疾病与体内醛固酮、皮质醇、皮质酮和/或胆汁酸水平的升高相关。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗受试者中与甾体化合物水平异常相关的疾病的方法，其包括以治疗有效量的式(I)-(X)的化合物或上述药物组合物向有需要受试者给药。式(I)-(X)的化合物在体内可例如作为醛固酮合成酶CYP11B2、可的松生物合成酶为CYP11B1(11β羟化酶)、胆汁酸生物合成酶CYP7A1和/或CYP8B1的抑制剂，能够抑制醛固酮、皮质醇、皮质酮和/或胆汁酸的合成。
与醛固酮水平异常(例如升高)相关的疾病包括，但不限于，原发性醛固酮增多症、继发性醛固酮增多症、心力衰竭、慢性肾衰竭、高血压、再狭窄、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、肾纤维化、冠状动脉心脏病、钠保留、水分保留、低钾血症、低镁血症，高血压、左心室肥大和心脏纤维化、心血管损害、血浆肾素抑制、肾纤维化、心律不齐、肾病、水肿和低钾血症引起的肌肉无力、心脏纤颤和衰弱心肌收缩、充血性心衰、难治性高血 压、慢性肾病、糖尿病性肾病、高醛固酮症、心肾纤维化、心肾综合症、代谢综合症。优选地，与醛固酮水平异常(例如升高)相关的疾病为原发性和继发性醛固酮过多症。
与皮质醇水平异常(例如升高)相关的疾病主要包括与HPA轴异常活性相关的疾病。HPA轴指下丘脑-垂体-肾上腺轴，其包括如下三个内分泌腺之间的正和负反馈相互作用：形成神经内分泌系统的下丘脑、垂体腺和肾上腺。内分泌腺释放的激素影响身体对应激的反应、调节身体过程(如消化)、免疫系统、情感和情绪、性欲以及能量储存和消耗。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH或CRF)由下丘脑的室旁核(PVN)响应于应激而分泌。影响CRH释放的其它因素包括体力活动、疾病、皮质醇的血液水平和昼夜节律。在神经递质如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素(降肾上腺素)的影响下，应激活化HPA轴。慢性应激以不同的方式活化HPA轴，这取决于许多因素，包括应激物是否可控制、对身体完整性的威胁、创伤、个体的生理学、社交质量等。例如，在积极的社交影响下分泌的催产素抑制HPA轴并抵抗应激。在健康的个体中，皮质醇水平显示出特殊的日变化，其中水平在醒来后不久达到高峰，在上午晚些时候和中午期间逐渐下降，在下午晚些时候再次上升，并且在夜晚再次下降，在半夜达到低谷。这个循环的异常导致病理学状况。例如，平坦的皮质醇循环导致慢性疲劳综合征、失眠和倦怠，并且皮质醇产生增加介导了对应激的警戒反应、全身适应综合征、免疫抑制等。例如，库欣氏综合征(Cushing’s syndrome)、库欣氏病(Cushing’s disease)、假性库欣氏综合征或垂体或异位瘤的特征为血浆中皮质醇水平提高。优选地，与皮质醇水平异常(例如升高)相关的疾病选自对物质成瘾、对行为成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、睡眠障碍、失眠、创伤后应激综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、进食障碍、肥胖、抑郁、停经、经前期综合征(PMS)、强迫症(OCD)、社交焦虑症、广泛性焦虑症、精神抑郁症、精神分裂症、库欣综合症、代谢综合症、胰岛素抵抗、肥胖和II型糖尿病。
胆汁酸为生理清洁剂，其在肠道吸收及脂质、营养物及维生素的运输中起重要作用。其亦为信号传导分子，活化核受体及调节脂质、葡萄糖及能量代谢的细胞信号传导路径。因此，需要抑制胆汁酸水平的疾病包括，例如心血管疾病、脂肪酸代谢及葡萄糖利用障碍、胃肠道疾病及肝病等。所述心血管疾病、脂肪酸代谢及葡萄糖利用障碍包括但不限于高胆固醇血症；脂肪酸代谢障碍；I型及II型糖尿病；糖尿病的并发症，包括白内障、微血管疾病及大血管疾病、视网膜病变、神经病变、肾病变及伤口愈合延迟、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；糖尿病相关疾病，诸如胰岛素抗性(葡萄糖稳态受损)、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血液水平升高、肥胖症、血脂异常、包括高三酸甘油酯血症的高脂质血症、代谢综合征(综合征X)、动脉粥样硬化及高血压；及用于增加高密度脂蛋白含量。所述胃肠道疾病及障碍包括便秘(包括慢性便秘、功能性便秘、慢性特发性便秘(CIC)、间歇性/偶发性便秘、因糖尿病继发的便秘、因中风继发的便秘、因慢性肾病继发的便秘、因多发性硬化症继 发的便秘、因帕金森氏病(Parkinson’s disease)继发的便秘、因全身性硬化症继发的便秘、药物诱发的便秘、伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)、混合型肠易激综合征(IBS-M)、小儿功能性便秘及阿片样物质诱发的便秘)；克罗恩氏病(Crohn’s disease)；原发性胆汁酸吸收障碍；肠易激综合征(IBS)；炎性肠病(IBD)；回肠炎症；及反流性疾病及其并发症，诸如巴雷特氏食道(Barrett's esophagus)、胆汁反流性食道炎及胆汁反流性胃炎。所述肝病为肝脏及与其连接的器官(诸如胰脏、门静脉、肝实质、肝内胆管树、肝外胆管树及胆囊)中的任何疾病。在一些实施方案中，肝病为胆汁酸依赖性肝病，包括但不限于遗传性肝脏代谢障碍；胆汁酸合成的先天性错误；先天性胆管异常；胆道闭锁；葛西术后胆道闭锁(post-Kasai biliary atresia)；肝移植术后胆道闭锁；新生儿肝炎；新生儿胆汁淤积；遗传形式的胆汁淤积；脑腱性黄瘤病；次级BA合成缺陷；齐薇格氏综合征(Zellweger’s syndrome)；囊肿性纤维化相关肝病；α1-抗胰蛋白酶缺乏症；阿拉杰里综合征(Alagilles syndrome，ALGS)；拜勒综合征(Byler syndrome)；初级胆汁酸(BA)合成缺陷；进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)，包括PFIC-1、PFIC-2、PFIC-3及非特异性PFIC、胆汁分流术后PFIC及肝移植术后PFIC；良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)，包括BRIC1、BRIC2及非特异性BRIC、胆汁分流术后BRIC及肝移植术后BRIC；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化(PBC)；肝纤维化；非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；门静脉高血压；胆汁淤积；唐氏综合征胆汁淤积(Down syndrome cholestasis)；药物诱发性胆汁淤积；妊娠肝内胆汁淤积(妊娠期黄疸)；肝内胆汁淤积；肝外胆汁淤积；肠胃外营养相关胆汁淤积(PNAC)；低磷脂相关胆汁淤积；淋巴水肿胆汁淤积综合征1(LSC1)；原发性硬化性胆管炎(PSC)；免疫球蛋白G4相关胆管炎；原发性胆汁性胆管炎；胆石症(胆结石)；胆道结石；胆总管结石；胆石性胰腺炎；卡罗利病(Caroli disease)；胆管恶性肿瘤；导致胆管树梗阻的恶性肿瘤；胆道狭窄；AIDS胆管病；缺血性胆管病；胆汁淤积或黄疸引起的瘙痒症；胰腺炎；导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫肝病；肝脏脂肪变性；酒精性肝炎；急性脂肪肝；妊娠脂肪肝；药物诱发性肝炎；铁过载症；先天性胆汁酸合成缺陷1型(BAS 1型)；药物诱发性肝损伤(DILI)；肝纤维化；先天性肝纤维化；肝硬化；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)；新生儿鱼鳞癣硬化性胆管炎(NISCH)；红血球生成性原卟啉症(EPP)；特发性成人期胆管缺失症(IAD)；特发性新生儿肝炎(INH)；非症候型小叶间胆管缺乏(NS PILBD)；北美印第安儿童期肝硬化(NAIC)；肝结节病；淀粉样变性；坏死性小肠结肠炎；血清胆汁酸引起的毒性，包括血清胆汁酸分布型态异常的心律不整(例如心房纤颤)、与肝硬化相关的心肌病(“cholecardia”)及与胆汁淤积性肝病相关的骨骼肌萎缩；多囊性肝病；病毒性肝炎(包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎)；肝细胞癌(肝癌)；胆管癌；胆汁酸相关的胃肠道癌症；及由肝脏、胆道及胰脏肿瘤及赘生物引起的胆汁淤积。
治疗所需的本文的式(I)-(X)化合物的治疗有效量随所治疗病症的性质、所需活性的时间长度以及受试者的年龄和病症而变化，并最终由主治医师确定。剂量和间隔可以单独 地调整以提供足以维持期望的治疗效果的式(I)-(X)化合物的血浆水平。所需剂量可以以单剂量给药，或作为多剂量以适当间隔给药。
本文提供的治疗方法中所用的式(I)-(X)化合物可以为约0.005mg至约500mg/剂量、约0.05mg至约250mg/剂量或约0.5mg至约100mg/剂量。例如，式(I)-(X)的化合物可以每次剂量以约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500mg的量给药，包括0.005至500mg之间的所有剂量。
含有式(I)-(X)的化合物的药物组合物的剂量可以是约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。药物组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。上述剂量是一般情况的示例，但是可以存在其中需要更高或更低剂量的个体情况，并且这些也在本申请的保护范围内。在实践中，医师确定最适合于受试者的实际施用方案，其可随特定个体的年龄、体重和反应而变化。
本文提供的式(I)-(X)的化合物还可以与其他药物联合给药，有增强式(I)-(X)的化合物的治疗效果或者增强该其他药物的治疗效果。预期式(I)-(X)的化合物与一些药物联合使用时可具有协同作用，例如其中的一种药物的用量低于其单独用药时的治疗有效量，或者优选地，两种药物的用量均低于其单独用药时的治疗有效量。协同作用还可以体现在，产生了新的治疗效果，减少了治疗副作用，延长了给药时间间隔，缩短了治疗时间，等等。
“受试者”在本文中指动物，例如哺乳动物，包括(但不限于)人类、啮齿动物、猿猴、猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物、猪科动物、绵羊、山羊、哺乳类实验动物、哺乳类农畜、哺乳类运动动物和哺乳类宠物。受试者可为雄性或雌性且可为任何适龄受试者，包括婴儿、幼年、青年、成年和老年受试者。在一些实例中，受试者指需要治疗疾病或病症的个体。在一些实例中，接受治疗的受试者可为患者，其患有与该治疗有关联的病症，或有风险患上该病症。在另一些实例中，受试者为健康个体或者为患有非所关注疾病的个体。在特定实例中，受试者为人类，诸如人类患者。该术语通常可与“患者”、“检测对象”、“治疗对象”等互换使用。
以下通过实施例来详细说明本文提供的化合物的制备方法以及活性测定结果。
实施例1.
本实施例提供化合物的制备方法和结构表征数据。
化合物合成通用方法
通用方法A：将相应的胺(1mmol)，DMAP(0.3mmol)及三乙胺(3mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)，于冰浴中向反应液滴加相应的酰氯(1.5mmol)。后将反应混合物升至室温，N2保护下搅拌12小时。TLC检测反应完全后，用水(6mL)稀释反应混合物，并用DCM(3×6mL)萃取，合并有机相，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法B：将相应的胺(1mmol)和相应的磺酰氯(2mmol)溶解于吡啶(4mL)，反应体系用N2保护，加热到120℃，搅拌12小时。TLC检测反应完全后，将反应混合物冷却至室温，加水(6mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×12mL)萃取。有机相用饱和硫酸铜(5mL)溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩除去溶剂。随后将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法C：将相应溴化物(1mmol)、碳酸钾(4mmol)和相应的硼酸(1.5mmol)加入1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，换气，在氮气的吹扫下加入PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)及三环己基膦(0.2mmol)，随后90℃下加热搅拌24小时。TLC检测反应完全后，将反应混合物冷却至室温，加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法D：将相应的胺(1mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，于0℃下缓慢加入三乙胺(1.1mmol)和相应的酸酐(1.1mmol)，随后升至室温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，加水(6mL)稀释，用二氯甲烷(2×6mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水 洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法E：将相应的胺(1mmol)、羧酸(1.1mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(3mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，0℃下加入HATU(1.05mmol)，随后升至室温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，加水(6mL)稀释，用二氯甲烷(2×6mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法F：将相应的胺(0.30mmol)与苄氯(0.45mmol)或溴苄(0.45mmol)和碳酸钾(0.59mmol)溶于干燥的DMF，室温搅拌2h。TLC监测反应完全后，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，依次用水(2×10mL)、饱和食盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂进行柱层析，得到所需化合物。
通用方法G：将相应的胺(0.30mmol)与碳酸铯(0.89mmol)通过超声尽可能溶于甲苯(5mL)中，然后加入相应的溴化物(0.59mmol)，用N2置换三次，搅拌5min后加入XantPhos(0.02mmol)和Pd2(dba)3(0.02mmol)，再用N2置换空气三次，90℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，依次用水(2×10mL)、饱和食盐水(2×10mL)洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析，得到所需化合物。
通用方法H：将乙烯基磺酰胺(0.15mmol)与对应的肟(0.08mmol)溶解在无水二氯甲烷中，0℃下缓慢滴加次氯酸钠溶液(0.15mmol)，随后移至室温反应1h。TLC检测反应完全后，用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取，合并有机相，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA),得到目标化合物。
通用方法I：将相应的胺(0.2mmol)、DMAP(7.2mg，0.06mmol)和三乙胺(0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，0℃下滴加相应的磺酰氯(0.3mmol)。升温至室温，搅拌8小时。TLC监测反应完全后，用水(5mL)稀释，二氯甲烷(5mL)萃取3次。合并的有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到纯品。
化合物的合成步骤与结构表征
3-硝基-4-羟基-5-溴吡啶(1)
3-bromo-5-nitropyridin-4-ol(1)
将4-羟基-5-硝基吡啶(50mg，0.36mmol)溶解在50％AcOH水溶液(10mL)，0℃下缓慢滴加液溴(0.02mL，0.36mmol)。随后升至室温后搅拌1小时。TLC检测反应结 束后，将反应混合物过滤，滤饼用水洗涤，60℃烘干，得到白色固体化合物1(62mg，产率80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.75(s,1H),8.82(s,1H),8.37(s,1H).
3-溴-4-羟基-5-氨基吡啶(2)
3-amino-5-bromopyridin-4-ol(2)
将化合物1(200mg，0.93mmol)溶于乙醇(60mL)和水(20mL)的混合溶液，随后加入铁粉(308mg，5.52mmol)和氯化铵(98mg，1.84mmol)。氮气保护下于80℃下加热回流1小时。TLC检测反应完全后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土抽滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液减压浓缩，得到灰色的固体化合物2(104mg，产率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.51(s,1H),7.81(s,1H),7.14(s,1H),4.80(s,2H).
8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噁嗪(3)
8-bromo-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine(3)
将化合物2(200mg，1.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，加入碳酸钾(441mg，3.20mmol)，室温氮气保护下，缓慢加入1,2-二溴乙烷(199mg，1.06mmol)，随后升温至80℃搅拌24小时。TLC检测反应完全后，冷却至室温后，加水(20mL)稀释，EA(3×20mL)萃取。合并的有机相依次利用水(3×5mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥1小时，过滤，减压蒸发除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝1/1)，得到目标化合物3(68mg，产率30％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.75(s,1H),4.43(s,1H),3.69–3.56(m,2H),3.22–3.07(m,2H).
4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(4)
4-(3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(4)
根据通用方法C，利用化合物3(500mg，2.34mmol)、碳酸钾(1.29g，9.346mmol)、4-氰基苯硼酸(514mg，3.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(164mg，0.23mmol)和三环己基膦(131mg，0.47mmol)于1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)的混合溶剂中合成。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝1/2)，得到目标化合物4(500mg，产率90％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.94–7.82(m,3H),7.78–7.66(m,3H),6.17(s,1H),4.32–4.12(m,2H),3.35–3.29(m,2H).
4-(4-(苯磺酰)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O1)
4-(4-(phenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O1)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和苯磺酰氯(74mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成目标化合物O1(58mg，产率73％)，为白色固体，熔点：181.0-182.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.00(s,1H),8.27(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(s,1H),7.56–7.49(m,4H),3.91(s,2H),3.89(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ149.88,146.73,146.07,138.44,138.08,133.93,132.06(2C),130.07(2C),129.67(2C),127.37(2C),124.21,121.94,118.56,111.77,64.06,43.31.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H16N3O3S+378.0907,found 378.0908.
4-(4-((4-氟苯磺酰)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O2)
4-(4-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]o×azin-8-yl)benzonitrile(O2)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-氟苯磺酰氯(81mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成目标化合物O2(60mg，产率72％)，为淡黄色固体，熔点：184.0–185.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.01(s,1H),8.31(s,1H),7.78(s,2H),7.69(s,2H),7.55(s,2H),7.21(s,2H),3.93(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ167.02,164.46(1JCF＝257.5),149.84,146.98,146.04,138.35,134.18,134.15,132.07(2C),130.23,130.14(3JCF＝9.5),130.07(2C),124.29,121.74,118.54,117.16,116.93(2JCF＝22.6),111.82,64.13,43.37.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H15N3O3S+396.0813,found 396.0809.
4-(4-((3-氟苯磺酰)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O3)
4-(4-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O3)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-甲苯磺酰氯(81.50mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成目标化合物O3(55mg，产率66％)，为白色固体，熔点：165.0-166.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.97(s,1H),8.29(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(s,4H),7.44(s,1H),7.34(s,1H),3.94(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ163.83,161.31(1JCF＝253.7),149.81,147.08,145.92,140.10,140.04(3JCF＝7.8),138.33,132.07(2C),131.58,131.50(3JCF＝7.8),130.08(2C),124.26,123.20,123.16(4JCF＝3.5),121.63,121.33,121.12(2JCF＝21.2),118.54,114.87,114.62(2JCF＝21.2),111.82,64.19,43.44.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H15FN3O3S+396.0813,found 396.0709.
4-(4-甲基苯磺酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O4)
4-(4-tosyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O4)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-甲苯磺酰氯(80mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成目标化合物O4(62mg，产率80％)，为白色固体，熔点：141.0-142.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.00(s,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),3.89(s,4H),2.42(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ149.86,146.61,146.13,145.06,138.50,135.06,132.04(2C),130.26(2C),130.07(2C),127.41(2C),124.12,122.04,118.56,111.73,64.04,43.27,21.62.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H18N3O3S+392.1063,found 392.1058.
4-(4-(3-甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O5)
4-(4-(m-tolylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O5)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-甲基苯磺酰氯(80mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成目标化合物O5(40mg，产率49％)，为淡黄色固体，熔点：153.0-154.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98(s,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J＝6.9Hz,2H),7.53(d,J＝13.7Hz,4H),7.41(d,J＝27.6Hz,2H),3.91(s,4H),2.39(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ148.89,145.67,145.07,139.07,137.51,136.97,133.73,131.07(2C),129.07(2C),128.50,126.63,123.54,123.16,121.01,117.58,110.75,63.13,42.30,20.35.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H18N3O3S+392.1063,found 392.1042.
4-(4-(4-氯苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O6)
4-(4-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O6)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-氯苯磺酰氯(88mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成目标化合物O6(51mg，产率59％)，为白色固体，熔点：168.0–169.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98(s,1H),8.28(s,1H),7.69(d,J＝14.3Hz,4H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),3.94(d,J＝3.3Hz,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ149.82,147.00,145.93,140.69,138.31,136.55,132.07(2C),130.08(2C),130.00(2C),128.76(2C),124.26,121.69, 118.54,111.82,64.16,43.40.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H15ClN3O3S+412.0517,found 412.0511.
4-(4-(3-氯苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O7)
4-(4-((3-chlorophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O7)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-氯苯磺酰氯(88mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成目标化合物O7(66mg，产率80％)，为白色固体，熔点：130.0-131.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.97(s,1H),8.30(s,1H),7.74(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(s,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(s,1H),3.98(s,2H),3.93(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ149.03,145.83,144.63,138.84,137.22,135.03,133.09,131.11(2C),129.96,129.10(2C),126.32,124.47,120.68,120.50,117.53,110.92,63.33,42.42.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H15ClN3O3S+412.0517,found 412.0517.
4-(4-(4-甲氧基苯)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O8)
4-(4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O8)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(87mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成目标化合物O8(43mg，产率50％)，为白色固体，熔点：148.0-149.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.99(s,1H),8.27(s,1H),7.68(dd,J＝12.8,8.5Hz,4H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,4H),3.86(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ163.85,152.91,150.05,146.38,146.02,138.44,132.07(2C),130.09(2C),129.64(2C),129.39,124.69,118.57,114.81(2C),111.80,64.11,55.73,43.24.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H18N3O4S+408.1013,found 408.1005.
4-(4-(4-硝基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O9)
4-(4-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O9)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-硝基基苯磺酰氯(93mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O9(33mg，产率37％)，为黄色固体，熔点：222.0–227.0℃。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ8.99(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,2H),8.31(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),4.00(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ150.72,149.88,149.31,147.25,145.36,143.80,137.99,135.29,132.13(2C),130.08(2C),128.67(2C),124.88(2C),118.46,112.03,64.46,43.62.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H15N4O5S+423.0758,found 423.0747.
4-(4-(3-硝基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O10)
4-(4-((3-nitrophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O10)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-硝基苯磺酰氯(93mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O10(63mg，产率70％)，为黄色固体，熔点：209.0–212.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.96(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),4.05(s,2H),4.01(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ149.91,148.56,147.15,145.22,142.53,140.46,138.06,137.98,132.79,132.12(2C),131.18,130.08(2C),128.27,122.41,118.47,111.99,64.62,43.63.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H15N4O5S+423.0758,found 423.0755.
4-(4-(4-三氟甲基)苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O11)
4-(4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O11)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-三氟甲基苯磺酰氯(103mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O11(41mg，产率42％)，为白色固体，熔点：192.0–193.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98(s,1H),8.30(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),3.97(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ149.80,147.12,145.60,141.72,138.19,135.70,135.36(2JCF＝33.3),132.10(2C),130.08(2C),127.93(2C),126.89,126.85(3JCF＝3.5),126.82,126.78(3JCF＝3.6),124.38,124.22,121.64,121.50(1JCF＝273.3),118.50,111.90,64.38,43.51.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H15F3N3O3S+446.0781,found 446.0766.
4-(4-(3-三氟甲基)苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O12)
4-(4-((3-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O12)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-三氟甲基苯磺酰氯(103mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O12(52mg，产率55％)，为白色固体，熔点：64.0–66.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98(s,1H),8.31(s,1H),7.94(d,J＝33.6Hz,3H),7.71(d,J＝7.7Hz,3H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),3.97(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ150.00,147.15,145.80,139.50,138.20,137.10,132.60,132.26(2JCF＝34.0),132.10(2C),130.56(2C),130.51,130.48(3JCF＝3.6),130.06(2C),124.34,124.30(3JCF＝3.7),124.16,121.45(1JCF＝273.2),118.50,113.32,111.92,64.25,43.47.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H15F3N3O3S+446.0781,found 446.0772.
4-(4-(吡啶-3-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O13)
4-(4-(pyridin-3-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O13)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-吡啶磺酰氯(93mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O13(45mg，产率57％)，为白色固体，熔点：181.0–183.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.00(s,2H),8.86(s,1H),8.30(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(s,1H),4.01(s,2H),3.98(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ154.41,152.79,150.00,148.07,147.07,145.52,143.07,138.15,135.05,132.14(2C),130.13(2C),124.20,121.48,118.54,111.98,64.47,43.48.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C19H15N4O3S+379.0859,found379.0847.
4-(4-(甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O14)
4-(4-(methylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O14)
根据通用方法D，以化合物4(50mg，0.21mmol)和甲烷磺酸酐(40mg，0.23mmol)为原料，加入三乙胺(23mg，0.23mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O14(20mg，产率30％)，为白色固体，熔点：175.0–177.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.86(s,1H),8.28(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),4.41(s,2H),3.94(s,2H),3.12(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ149.55,146.21,144.00,138.34,133.73,132.14(2C),131.21,130.14(2C),118.56,111.93,65.62,43.29,40.03.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C15H14N3O3S+316.0750,found 316.0748.
4-(4-(喹啉-8-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O15)
4-(4-(quinolin-8-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O15)
根据通用方法B，以化合物4(100mg，0.42mmol)和8-喹啉磺酰氯(192mg，0.84mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O15(78mg，产率43％)，为黄色固体，熔点：215.0–217.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.94(s,1H),8.81(s,1H),8.72(s,1H),8.27(s,1H),8.11(s,2H),7.73(d,J＝7.7Hz,3H),7.53(d,J＝14.0Hz,3H),4.37(d,J＝9.8Hz,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ151.29,148.90,144.84,143.76,142.29,138.80,136.76,136.41,134.68,133.82,132.00(2C),130.05(2C),129.10,125.78,124.15,123.41,122.46,118.63,111.58,66.12,44.32.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H17N4O3S+429.1016,found 429.1001.
4-(4-(噻吩-2-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O16)
4-(4-(thiophen-2-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O16)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和2-噻吩磺酰氯(77mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O16(27mg，产率33％)，为黄色固体，熔点：147.0–148.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.02(s,1H),8.29(s,1H),7.70(d,J＝10.3Hz,2H),7.64(d,J＝5.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,3H),7.12(s,1H),3.94(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ149.99,147.03,146.36,138.41,137.83,133.72,133.38,132.06(2C),130.08(2C),128.00,124.20,121.52,118.55,111.77,63.77,43.53.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C18H14N3O3S2 +384.0471,found 384.0468.
4-(4-(萘-1-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O17)
4-(4-(naphthalen-1-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O17)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和1-萘磺酰氯(95mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O17(30mg，产率33％)，为白色固体，熔点：189.0–190.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.34(s,2H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.26(s,1H),3.92(s,2H),3.85(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ150.02,146.73,146.03,145.45,138.34,137.69,135.61,134.04,132.69,132.16(2C),131.10,130.05(2C),129.32,128.24,127.44,127.29,124.95,123.81,118.62,110.53,64.31,42.34.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H18N3O3S+428.1063,found 428.1053.
4-(4-(萘-2-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O18)
4-(4-(naphthalen-2-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O18)
根据通用方法B，以化合物4(50mg，0.21mmol)和2-萘磺酰氯(95mg，0.42mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O18(15mg，产率17％)，为淡黄色固体，熔点：177.0–178.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.07(s,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),7.93(d,J＝22.5Hz,3H),7.66(d,J＝34.9Hz,5H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),3.97(s,2H),3.89(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ149.89,146.68,146.02,138.39,135.14,134.85,132.05,132.00(2C),130.07,130.05(2C),129.57,129.32,129.18,128.10,128.01,124.21,122.03,121.94,118.55,111.69,64.19,43.36.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H18N3O3S+428.1063,found 428.1055.
4-(4-(4-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O19)
4-(4-(4-fluorobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O19)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-氟苯甲酰氯(50mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O19(53mg，产率70％)，为白色固体，熔点：191.0–193.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.23(d,J＝31.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝13.9Hz,2H),7.13(d,J＝17.1Hz,2H),4.47(s,2H),4.07(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ167.87,165.64,163.13(1JCF＝253.30),149.09,146.00,145.60,138.59,132.10(2C),130.99,130.90(3JCF＝8.84),130.10(2C),129.95,129.92(4JCF＝3.42),124.12,118.60,116.20,115.98(2JCF＝22.07),115.41,111.75,67.32,42.13.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H15FN3O2 +360.1143,found 360.1142.
4-(4-(3-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O20)
4-(4-(3-fluorobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O20)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-氟苯甲酰氯(50mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O20(55mg，产率72％)，为白色固体，熔点：167.0–169.0℃。；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.35(s,1H),8.21(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.31(d,J＝18.7Hz,2H),7.21(s,1H),4.47(s,2H),4.07(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ167.52,163.84,161.36 (1JCF＝249.4),149.19,146.21,145.55,138.55,136.08,136.01,132.13(2C),130.76,130.68(3JCF＝8.1),130.13(2C),124.03,124.00(4JCF＝3.2),118.65,118.61,118.44(2JCF＝21.1),115.72,115.49(2JCF＝22.9),111.81,67.27,42.28.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H15FN3O2 +360.1143,found 360.1135.
4-(4-(2-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O21)
4-(4-(2-fluorobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O21)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和邻氟苯甲酰氯(50.00mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O21(30mg，产率42％)，为白色固体，熔点：85.0–87.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.20(s,1H),8.23(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.69–7.51(m,2H),7.33(dt,J＝24.2,7.6Hz,2H),4.43(s,2H),3.98(dd,J＝35.6,28.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ169.76,159.01,156.55(1JCF＝247.7),149.43,146.04,144.41,138.71,134.70,132.79,132.71(3JCF＝7.8),132.22(2C),130.25(2C),125.20,125.16(4JCF＝3.1),123.39,123.21(2JCF＝20.4),123.05,118.74,116.16,115.95(2JCF＝21.1),115.10,110.50,66.96,47.85.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H15FN3O2 +360.1143,found 360.1139.
4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O22)
4-(4-(4-methoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O22)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(54mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O22(50mg，产率64％)，为白色固体，熔点：176.0–178.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),4.45(s,2H),4.07(s,2H),3.85(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ168.72,162.17,148.97,145.66,145.54,138.76,132.07(2C),130.71(2C),130.10(2C),125.73,124.37,124.01,118.65,114.09(2C),111.66,67.36,55.42,42.19.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H18N3O3 +372.1343,found 372.1340.
4-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O23)
4-(4-(3-methoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O23)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-甲氧基苯甲酰氯(54mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O23(55mg，产率70％)，为白色固体，熔点：169.0–171.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.45(s,1H),8.20(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(s,1H),7.06(d,J＝32.3Hz,3H),4.45(s,2H),4.06(s,2H),3.83(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ167.88,158.92,154.09,148.19,144.55,137.65,134.22,131.13(2C),129.15(2C),128.96,126.22,124.09,119.32,117.64,116.06,112.85,110.78,66.43,54.48,28.70.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H18N3O3 +372.1343,found 372.1325.
4-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O24)
4-(4-(4-(trifluoromethyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O24)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-三氟甲基苯甲酰氯(65.52mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O24(47mg，产率54％)，为白色固体，熔点：187.0–189.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.33(s,1H),8.22(s,1H),7.76(s,4H),7.64(s,4H),4.49(s,2H),4.08(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ167.50,149.29,146.39,145.47,143.18,138.43,137.50,133.32,132.99(2JCF＝32.9),132.1(2C),130.12(2C),128.77,125.98,125.94(3JCF＝3.7),124.76,124.23,123.49,122.05(1JCF＝272.5),118.58,111.90,67.31,47.83.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H15F3N3O2 +410.1111,found 410.1104.
4-(4-(3-三氟甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O25)
4-(4-(3-(trifluoromethyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O25)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-三氟甲基苯甲酰氯(65.52mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O25(70mg，产率81％)，为白色固体，熔点：156.0–158.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.33(t,J＝21.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.85(s,1H),7.81–7.75(m,2H),7.73(d,J＝11.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),4.52–4.45(m,2H),4.12–4.03(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ167.38,149.31,146.27,145.45,138.44,134.85,132.15(2C),131.76,131.52,131.43(2JCF＝32.9),130.13(2C),129.46,128.10,128.06(3JCF＝3.6),125.49,125.46 (3JCF＝3.6),124.73,124.24,123.46,122.02(1JCF＝272.3),118.59,111.88,67.24,42.28.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H15F3N3O2 +410.1111,found 410.1096.
4-(4-(4-硝基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O26)
4-(4-(4-nitrobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O26)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-硝基苯甲酰氯(58mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O26(48mg，产率59％)，为淡黄色固体，熔点：229.0–232.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.30(s,2H),8.23(s,2H),7.74(s,4H),7.66(s,2H),4.51(s,2H),4.09(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ166.51,149.53,149.22,146.39,145.02,144.31,139.89,138.15,132.19(2C),130.12(2C),129.43,124.41,124.16(2C),123.45,118.52,112.05,67.36,41.83.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H15N4O4 +387.1088,found 387.1089.
4-(4-(3-硝基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O27)
4-(4-(3-nitrobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O27)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-硝基苯甲酰氯(58mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O27(60mg，产率74％)，为淡黄色固体，熔点：247.0–249.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.38(s,2H),8.23(s,2H),7.90(s,1H),7.76(s,2H),7.67(s,3H),4.53(s,2H),4.12(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ166.21,149.38,148.19,146.63,145.30,138.29,136.89,135.72,134.26,132.17(2C),130.25,130.18,126.02,123.50,121.81,118.56,113.98,111.96,67.33,42.73.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H15N4O4 +387.1088,found 387.1086.
4-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O28)
4-(4-(4-chlorobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O28)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-氯苯甲酰氯(55mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O28(33mg，产率42％)，为淡黄色固体，熔点：200.0–202.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.28(d,J＝55.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),4.48(s,2H),4.07(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ167.88,149.54,145.50, 144.99,138.29,137.89,136.10,132.17(2C),132.14,130.14(2C),129.93(2C),129.25(2C),124.24,118.56,111.96,67.37,42.17.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H15ClN4O2 +376.0847,found 376.0831.
4-(4-(3-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O29)
4-(4-(3-chlorobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O29)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-氯苯甲酰氯(55mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O29(40mg，产率51％)，为白色固体，熔点：188.0–190.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.37(s,1H),8.21(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),4.46(s,2H),4.05(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ167.47,149.20,146.19,145.53,138.53,135.74,135.08,132.11(2C),131.51,130.16,130.11(2C),129.19,128.45,126.31,124.17,118.60,111.79,67.21,42.34.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C21H15ClN4O2 +376.0847,found 376.0835.
4-(4-烟酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O30)
4-(4-nicotinoyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O30)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和3-吡啶甲酰氯(56.00mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O30(30mg，产率42％)，为白色固体，熔点：210.0–212.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.73(d,J＝19.2Hz,2H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(s,1H),4.47(s,2H),4.07(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ166.42,151.99,149.27,149.08,146.35,145.40,138.37,136.13,132.06(2C),130.28,130.05(2C),124.19,123.63,120.87,118.53,111.74,67.27,42.04.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C20H15N4O2 +343.1190,found 343.1181.
4-(4-(呋喃-2-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O31)
4-(4-(furan-2-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O31)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和2-呋喃甲酰氯(41mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O31(30mg，产率 43.16％)，为白色固体，熔点：193.0–194.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.47(s,1H),8.22(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(s,1H),7.19(s,1H),6.56(s,1H),4.47(s,2H),4.18(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ157.93,149.18,146.58,146.06,145.19,145.10,138.77,132.07(2C),130.12(2C),124.05,123.60,118.87,118.66,112.10,111.66,67.24,41.81.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C19H14N3O3 +332.1030,found 332.1017.
4-(4-(2-氰基乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O32)
4-(4-(2-cyanoacetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O32)
根据通用方法E，以化合物4(50mg，0.21mmol)和氰乙酸(20mg，0.32mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(81mg，0.63mmol)，HATU(83.00mg，0.22mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O32(20mg，产率31％)，为白色固体，熔点：212.0–214.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.07(s,1H),8.26(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),4.44(d,J＝8.4Hz,2H),4.38(s,2H),3.88(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ162.48,149.43,145.72,145.00,138.78,132.21(2C),130.25(2C),123.44,118.74,115.63,114.40,110.48,66.53,42.86,26.42.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C17H13N4O2 +305.1033,found 305.1023.
4-(4-(2-氯乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O33)
4-(4-(2-chloroacetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O33)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和氯乙酰氯(35mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O33(18mg，产率27.38％)，为白色固体，熔点：加热碳化。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.42(s,1H),8.27(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),4.73(s,2H),4.52(s,2H),4.23(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ190.42,170.14,149.53,146.88,144.97,138.17,132.14,130.09,124.28,121.17,118.53,111.91,90.47,73.49,66.57,42.97.
4-(4-(2-溴乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O34)
4-(4-(2-bromoacetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O34)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和溴乙酰氯(50mg，0.315mmol)为原料，加入DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成了目标化合物O34(20mg，产率27％)，为白色固体，熔点：加热碳化。分子式为：C16H12BrN3O2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),4.84(s,2H),4.51(s,2H),4.16(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ190.77,170.81,149.85,146.45,145.33,138.95,132.72,130.75,123.95,121.79,119.21,111.06,89.53,74.20,67.16,43.36.
4-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O35)
4-(4-(2,2,2-trifluoroacetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O35)
根据通用方法D，以化合物4(100mg，0.42mmol)和三氟乙酸酐(97mg，0.46mmol)为原料，三乙胺(47mg，0.46mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)，合成目标化合物O35(60mg，产率43％)，为白色固体，熔点：156.0–158.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.97(s,1H),8.12(s,1H),7.54(s,2H),7.42(s,2H),4.29(s,2H),3.87(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ148.99,146.84,144.71,137.23,131.17(2C),129.15(2C),123.36,120.92,117.56,116.47,113.61,110.95,65.60,41.67.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C16H11F3N3O2 +334.0798,found 334.0790.
4-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O36)
4-(4-(2-(4-fluorophenyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O36)
根据通用方法E，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-氟苯乙酸(49mg，0.32mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(81mg，0.63mmol)，HATU(83mg，0.22mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O36(35mg，产率44.87％)，为白色固体，熔点：168.0–169.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.50(s,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(s,2H),7.01(t,J＝8.4Hz,2H),4.28(s,2H),3.97(s,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ169.61,162.26,159.86(1JCF＝242.1),151.93,149.44,145.39,138.94,132.18(2C),131.42,131.34(3JCF＝8.1),131.24,131.21(4JCF＝2.8),130.23(2C),124.14,123.33,118.75,115.07,114.86(2JCF＝21.2),110.40,67.13,26.09,20.74.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H17FN3O2 +374.1299,found 374.1290.
4-(4-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O37)
4-(4-(2-(3-fluorophenyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O37)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-氟苯乙酸(97mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(163mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O37 (120mg，产率77％)，为白色固体，熔点：95.0–96.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.53(s,1H),8.25(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.93(s,3H),4.27(s,2H),3.97(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ168.87,163.99,161.53(1JCF＝246.9),149.92,147.06,145.45,145.42,138.45,135.99,131.96(2C),130.28,130.20(3JCF＝7.9),129.95(2C),124.39,123.98,118.51,115.82,115.61(2JCF＝21.9),114.27,114.06(2JCF＝20.9),111.55,77.20,67.41,40.58.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H17FN3O2 +374.1299,found 374.1300.
4-(4-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O38)
4-(4-(2-(4-chlorophenyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O38)
根据通用方法E，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-氯苯乙酸(34mg，0.32mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(81mg，0.63mmol)，HATU(83mg，0.22mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O38(56mg，产率68％)，为淡黄色固体，熔点：169.0–170.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.63(s,1H),8.28(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(d,J＝7.5Hz,2H),4.28(s,2H),3.97(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ169.27,159.31,150.02,147.26,145.43,138.43,133.29,132.12(2C),130.74,130.14,130.05(2C),129.00,128.62,126.57,124.18,118.58,111.82,67.94,40.69,26.79.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H17ClN3O2 +390.1004,found 390.1009.
4-(4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O39)
4-(4-(2-(3-chlorophenyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O39)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-氯苯乙酸(107mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O39(127mg，产率77％)，为白色固体，熔点：67.0–68.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.55(s,1H),8.29(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝52.5Hz,4H),4.29(s,2H),3.98(s,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ169.03,150.02,147.18,145.41,138.44,135.63,134.67,132.11(2C),130.06(2C),128.90,127.56,127.00,124.19,121.37,118.58,116.43,111.82,77.20,60.44,40.67.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H17ClN3O2 +390.1004,found 390.1010.
4-(4-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O40)
4-(4-(2-(4-methoxyphenyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O40)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和4-甲氧基苯乙酸(105mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(163mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O40(121mg，产率74％)，为白色固体，熔点：151.0–152.0 0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.65(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.1Hz,2H),4.22(s,2H),3.94(d,J＝8.6Hz,4H),3.77(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ170.03,158.76,149.87,146.90,145.58,138.52,132.08(2C),130.35,130.05(2C),129.71,125.40,124.09,118.60,116.64,114.31,113.95,111.74,77.20,67.54,55.25,40.45.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H20N3O3 +386.1499,found 386.1499.
4-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O41)
4-(4-(2-(3-methoxyphenyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O41)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-甲氧基苯乙酸(105mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O41(136mg，产率84％)，为白色固体，熔点：60.0–61.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.68(s,1H),8.24(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(s,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,3H),4.22(s,2H),3.95(s,4H),3.75(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ169.44,159.94,150.02,146.63,145.51,138.59,134.94,131.97(2C),129.97(2C),129.83,123.99,120.76,118.54,114.89,114.24,112.59,111.57,77.20,67.33,55.10,41.51.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H20N3O3 +386.1499,found 386.1489.
4-(4-(2-(4-甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O42)
4-(4-(2-(p-tolyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O42)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和4-甲基苯乙酸(95mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(162.85mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O42(109mg，产率70％)，为白色固体，熔点：89.0–91.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.72(s,1H),8.25(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.11(s,4H),4.22(s,2H),3.95(s,4H),2.30(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ169.94,149.83,146.90,145.77,145.71,138.65,136.88,132.00(2C),130.43,130.00(2C),129.53,128.44,124.30,123.92,120.80, 118.58,111.59,67.31,41.06,40.45,20.95.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H20N3O2 +370.1550,found 370.1546.
4-(4-(2-(3-甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O43)
4-(4-(2-(m-tolyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O43)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-甲基苯乙酸(97mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O43(126mg，产率81％)，为白色固体，熔点：91.0–92.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.66(s,1H),8.25(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(s,1H),7.04(d,J＝20.8Hz,3H),4.21(s,2H),3.95(s,4H),2.29(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ169.60,149.80,146.73,145.61,138.54,133.35,131.95(2C),129.94(2C),129.20,128.67,127.91,125.51,124.16,123.90,118.52,116.47,111.52,77.20,67.28,41.21,21.23.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H20N3O2 +370.1550,found 370.1557.
4-(4-(2-(2-甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O44)
4-(4-(2-(o-tolyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O44)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和2-甲基苯乙酸(95mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(94.94mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O44(114mg，产率73％)，为白色固体，熔点：174.0–175.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(d,J＝11.5Hz,4H),4.33(s,2H),3.95(s,4H),2.25(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ169.49,149.81,146.75,145.37,138.56,136.19,134.06,132.01(2C),130.55,130.03(2C),128.77,127.43,126.28,124.01,118.56,116.52,111.61,77.20,67.54,39.07,19.61.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H20N3O2 +370.1550,found 370.1553.
4-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O45)
4-(4-(2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O45)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和4-三氟甲基苯乙酸(129mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(163mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O45 (128mg，产率72％)，为白色固体，熔点：124.0–125.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.52(s,1H),8.29(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝13.0Hz,4H),7.36(d,J＝7.4Hz,2H),4.32(s,2H),4.06(s,2H),4.01(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ168.88,147.25,145.24,138.28,137.68,132.13(2C),130.04(2C),129.85,129.53(2JCF＝32.9),129.76,129.30,125.75,125.73,125.43,125.39(3JCF＝3.7),125.29,122.58(1JCF＝272.2),124.30,118.55,116.43,111.90,77.20,67.25,40.77.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H17F3N3O2 +424.1267,found424.1262.
4-(4-(2-(3-三氟甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O46)
4-(4-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O46)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-三氟甲基苯乙酸(129mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O46(138mg，产率77％)，为白色固体，熔点：58.0–60.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.54(s,1H),8.30(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝1.6Hz,2H),7.53(s,1H),7.45(s,3H),4.31(s,2H),4.07(s,2H),4.01(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ168.94,153.66,147.07,145.40,138.34,136.65,134.69,132.42,132.14(2C),131.32,131.02(2JCF＝32.2),130.05(2C),129.30,125.68,125.64(3JCF＝3.8),125.19,122.48(1JCF＝272.3),124.28,124.23,118.57,111.90,77.20,67.83,40.73.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H17F3N3O2 +424.1267,found424.1274.
4-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O47)
4-(4-(3-(4-fluorophenyl)propanoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O47)
根据通用方法D，以化合物4(50mg，0.21mmol)和4-氟苯丙酸(53mg，0.32mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(81mg，0.63mmol)，HATU(83mg，0.22mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O47(40mg，产率49.38％)，为白色固体，熔点：148.0–150.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.11–8.29(m,1H),8.25(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(s,2H),6.93(t,J＝8.5Hz,2H),4.26–4.19(m,2H),3.92(d,J＝16.6Hz,2H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.94(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ170.63,162.69,160.26(1JCF＝244.8),149.85,147.00,145.54,138.51,135.85,132.08(2C),130.03(2C),129.88,129.80(3JCF＝7.9),124.07,123.84,118.59,115.40,115.19(2JCF＝21.2),111.73,77.20,67.99,35.48,30.76.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H19FN3O2 +388.1456,found 388.1441.
4-(4-(3-(3-氟苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O48)
4-(4-(3-(3-fluorophenyl)propanoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O48)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-氟苯丙酸(106mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O48(76mg，产率46.77％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.66(s,1H),8.25(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(s,1H),6.93(s,1H),6.86(s,2H),4.22(s,2H),3.94(s,2H),3.04(s,2H),2.96(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ170.44,163.98,161.54(1JCF＝246.2),149.89,147.03,145.46,142.74,142.67(3JCF＝7.1),138.51,132.03(2C),130.01(2C),129.92,124.07,124.05,123.91,118.57,115.27,115.06(2JCF＝20.9),113.38,113.18(2JCF＝21.1),111.66,77.20,68.04,35.16,31.18.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H19FN3O2 +388.1456,found 388.1456.
4-(4-(3-(4-氯苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O49)
4-(4-(3-(4-chlorophenyl)propanoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O49)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和4-氯苯丙酸(116mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O49(45mg，产率26.67％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.52(s,1H),8.26(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,2H),3.94(s,2H),3.01(s,2H),2.94(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ170.51,149.93,147.02,145.52,138.64,138.47,132.20,132.09(2C),130.05(2C),129.79(2C),129.66,128.60,128.49,124.10,118.58,111.74,77.20,68.03,35.21,30.86.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H19ClN3O2 +404.1160,found 404.1167.
4-(4-(3-(3-氯苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O50)
4-(4-(3-(3-chlorophenyl)propanoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O50)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-氯苯丙酸(116mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O50(82 mg，产率48％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.72(s,1H),8.25(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(s,3H),7.05(s,1H),4.22(s,2H),3.94(s,2H),3.02(s,2H),2.96(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ170.41,149.73,146.96,145.43,142.20,138.49,134.15,132.00(2C),130.00(2C),129.73,128.34,126.63,126.53,124.01,123.91,118.55,111.62,77.20,67.89,35.00,31.09.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H19ClN3O2 +404.1160,found 404.1165.
4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O51)
4-(4-(3-(4-methoxyphenyl)propanoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O51)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和4-甲氧基苯丙酸(113mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O51(54mg，产率32％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.75(s,1H),8.25(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(s,2H),6.77(d,J＝8.1Hz,2H),4.18(s,2H),3.92(s,2H),3.73(s,3H),2.99(s,2H),2.94(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ171.07,158.13,149.85,146.84,145.67,138.64,132.08,132.02(2C),130.03(2C),129.31(2C),129.16,123.96,118.59,113.88,113.80,111.64,77.20,67.76,55.17,35.62,30.83.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H22N3O3 +400.1656,found 400.1657.
4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O52)
4-(4-(3-(3-methoxyphenyl)propanoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O52)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-甲氧基苯丙酸(114mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O52(96mg，产率57％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.64(s,1H),8.25(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(s,1H),6.70(d,J＝21.3Hz,3H),4.18(s,2H),3.92(s,2H),3.72(s,3H),2.98(d,J＝28.0Hz,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ170.87,159.66,150.01,146.69,145.40,141.67,138.52,132.04(2C),130.03(2C),129.50,129.38,124.08,120.69,118.58,114.03,111.70,111.68,77.20,67.88,55.06,38.94,31.76.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H22N3O3 +400.1656,found 400.1641.
4-(4-(3-(4-三氟甲基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O53)
4-(4-(3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propanoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O53)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和4-三氟甲基苯丙酸(137mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O53(78.41mg，产率43.7％)，为白色固体，熔点：52.0–53.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.43(s,1H),8.27(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),4.24(s,2H),3.96(s,2H),3.13(s,2H),2.98(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ170.30,150.12,145.26,144.39,138.37,134.15,132.14(2C),130.05(2C),129.04,128.72(2JCF＝32.4),128.82(2C),128.64,125.50,125.46(3JCF＝3.5),124.28,121.81,119.00(1JCF＝263.9),118.57,116.38,111.89,77.20,44.23,34.99,30.63.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H19F3N3O2 +438.1424,found 438.1413.
4-(4-(3-(3-(三氟甲基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O54)
4-(4-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O54)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-三氟甲基苯丙酸(137mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O54(40mg，产率22％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.56(s,1H),8.27(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(s,1H),7.38(s,3H),4.23(s,2H),3.96(s,2H),3.13(s,2H),2.99(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ170.22,149.89,147.02,145.39,141.22,138.47,132.09(2C),131.98,130.99,130.67(2JCF＝32.0),130.05(2C),129.00,128.85,125.36,122.65(1JCF＝272.3),125.00,124.96(3JCF＝3.7),124.16,123.34,123.30(3JCF＝3.8),118.59,111.77,77.20,67.81,35.18,31.19.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H19F3N3O2 +438.1424,found 438.1420.
4-(4-(1-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O55)
4-(4-(1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)piperidine-4-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O55)
根据通用方法A，以化合物4(50mg，0.21mmol)和1-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-碳酰氯(96.00mg，0.315mmol)为原料，加入4-DMAP(8mg，0.063mmol)和三乙胺(64mg，0.63mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝2/1)，得到目标化合物O55(42mg，产率39.62％)，为白色固体，熔点：245.0-246.0℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ8.91(s,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,3H),7.61(d,J＝14.2Hz,3H),4.36(s,2H),3.95(s,2H),3.69(d,J＝11.6Hz,2H),2.94(s,1H),2.41(s,2H),1.85(d,J＝11.9Hz,2H),1.64(d,J＝32.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ173.11,163.61,161.14(1JCF＝248.9),149.97,146.06,139.44,137.97,137.91,132.65(2C),132.34,132.26(3JCF＝7.9),130.72(2C),124.29,123.84,120.93,120.72(2JCF＝21.3),119.24,115.11,114.87(2JCF＝24.1),110.87,100.07,68.02,60.25,45.70,42.61,37.30,34.87,27.97.60.25,45.70,42.61,37.30,34.87,27.97.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C26H23FN4O4S+507.1497,found 507.1501.
4-(4-(氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O56)
4-(4-(azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O56)
根据通用方法E，将化合物4(50mg，0.21mmol)和溶于无水二氯甲烷(5mL)溶液中，往里加入1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(53mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(81mg，0.63mmol)，再将反应体系放置于0℃下，加入HATU(83mg，0.22mmol)，然后将反应体系移至室温，在N2保护下反应12小时。TLC检测反应完全后，用水(6mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(2×6mL)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物溶于甲醇(3mL)溶液中，再加入1mL的盐酸，室温搅拌30分钟，TLC检测反应完全后，用水(6mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(2×3mL)萃取。水相用NaOH固体调PH至12，再用二氯甲烷(2×3mL)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝1/1)，得到目标化合物O56(35mg，产率52.00％)，为白色固体，熔点：169.0-170.0℃。分子式为：C18H16N4O2，HRMS(ESI)：[M+H]+:；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.89(s,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,2H),7.73(d,J＝14.1Hz,3H),6.18(s,1H),4.23(s,2H),3.34(s,2H),1.73(d,J＝58.2Hz,2H),1.25(d,J＝34.0Hz,2H)；13C NMR (101MHz,DMSO-d6)：δ146.21,140.29,138.91,136.84,132.70,132.56(2C),130.52(2C),123.03,119.35,110.41,66.01,34.66,26.84,26.73,26.33,26.26.
4-(4-(1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O57)
4-(4-(1-(4-fluorobenzoyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O57)
根据通用方法A，以化合物O56(100mg，0.31mmol)和4-氟苯甲酰氯(74mg，0.47mmol)为原料，加入4-DMAP(11mg，0.094mmol)和三乙胺(95mg，0.94mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝1/1)，得到目标化合物O57(50mg，产率36.50％)，为白色固体，熔点：234.0-235.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.19(s,1H),8.22(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(d,J＝18.8Hz,4H),7.29(s,2H),4.56(s,1H),4.42(s,3H),4.18(d,J＝92.2Hz,3H),3.80(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ170.35,168.41,165.30,162.83(1JCF＝248.7),149.71,145.63,139.38,137.35,132.69(2C),130.94,130.85(3JCF＝8.9),130.73(2C),129.72,129.69(4JCF＝3.1),124.10,123.83,119.24,116.07,115.85(2JCF＝21.7),110.92,66.99,55.00,50.91,42.33,32.47.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C25H19FN4O3 +443.1514,found 443.1506.
4-(4-(1-(3-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O58)
4-(4-(1-(3-fluorobenzoyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O58)
根据通用方法A，以化合物O56(100mg，0.31mmol)和3-氟苯甲酰氯(74mg，0.47mmol)为原料，加入DMAP(11mg，0.094mmol)和三乙胺(95mg，0.94mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝1/1)，得到目标化合物O58(89mg，产率65.00％)，为白色固体，熔点：78.0-80.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.31(s,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(s,2H),7.33(s,1H),7.18(s,1H),4.66(s,1H),4.43(s,4H),4.32(s,2H),4.18–3.85(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ169.79,168.95,163.72(1JCF＝247.9),161.26,150.20,148.06,143.67,138.07,134.59,134.52(3JCF＝6.5),132.14(2C),130.25,130.18(3JCF＝7.9),130.07(2C),124.38,123.49,123.46(4JCF＝3.0),121.75,118.52,118.28(2JCF＝23.8),116.03,115.13,114.90(2JCF＝22.8),111.94,68.20,55.14,51.67,38.97,31.81.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C25H19FN4O3 +443.1514,found 443.1505.
N-(2-(8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-氧乙基)-4-氟苯甲酰胺(O59)
N-(2-(8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)-2-oxoethyl)-4-fluorobenzamide(O59)
根据通用方法E，以化合物4(50mg，0.21mmol)和(4-氟苯甲酰基)甘氨酸(63mg，0.32mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(81mg，0.63mmol)，HATU(83mg，0.22mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝2/1)，得到目标化合物O59(50mg，产率56.81％)，为白色固体，熔点：220.0-221.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.03(s,1H),8.90(s,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J＝23.0Hz,4H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(s,2H),4.44(s,2H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H),4.02(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ167.93,165.57,165.23,162.75(1JCF＝248.9),149.34,145.79,145.01,138.89,132.19(2C),130.27(2C),130.02,129.93(3JCF＝9.2),123.86,123.43,120.51,118.76,115.40,115.19(2JCF＝21.9),110.44,71.51,67.00,42.04.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C23H18FN3O2 +417.1358,found 417.1263.
4-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O60)
4-(4-(1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O60)
根据通用方法B，以化合物O56(100mg，0.31mmol)和4-氟苯磺酰氯(120mg，0.62mmol)为原料。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝2/1)，得到目标化合物O60(30mg，产率33％)，为白色固体，熔点：172.0-173.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝13.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝7.7Hz,2H),7.22(s,2H),4.32(s,2H),4.02(s,3H),3.94(s,2H),3.66(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)：δ168.68,166.86,164.31(1JCF＝256.1),150.12,148.11,143.45,138.01,132.09(2C),131.04,130.94(2JCF＝22.6),130.51,130.01(2C),124.25,123.31,118.49,116.68,116.46(3JCF＝9.4),111.84,68.09,52.98,38.90,30.55,20.88.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H19FN4O4S+479.1184,found 479.1093.
4-(4-(1-((3-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O61)
4-(4-(1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O61)
根据通用方法B，以化合物O56(100mg，0.31mmol)和3-氟苯磺酰氯(120mg，0.62mmol)为原料。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝2/1)，得到目标化合物O61(30mg，产率33％)，为白色固体，熔点：189.0-190.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),8.19(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝52.3Hz,6H),4.34(s,2H),4.02(d,J＝27.9Hz,3H),3.87(s,2H),3.70(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ169.34,163.73,161.25(1JCF＝249.1),149.71,145.80,145.32,139.36,136.14,136.06(3JCF＝6.8),132.67(2C),132.42,132.34(3JCF＝7.8),130.72(2C),125.12,125.09(4JCF＝2.7),123.85,123.84,121.45,121.24(2JCF＝21.1),119.23,115.88,115.64(2JCF＝24.2),110.92,66.87,52.71,42.16,31.05,21.02.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H19FN4O4S+479.1184,found 479.1094.
4-(4-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O62)
4-(4-(1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O62)
根据通用方法B，以化合物O56(100mg，0.31mmol)和4-硝基苯磺酰氯(137mg，0.62mmol)为原料。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝2/1)，得到目标化合物O62(50mg，产率32％)，为黄色固体，熔点：230.0-231.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.92(s,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(s,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),4.34(s,2H),4.06(d,J＝28.7Hz,4H),3.78(d,J＝73.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ168.74,150.28,149.26,145.35,144.87,139.34,138.85,132.20(2C),130.23(2C),129.91,124.71(2C),123.32,119.44,118.75,114.55,110.45,66.43,52.52,48.59,41.69,30.94.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H19N5O6S+506.1129,found 506.1030.
4-(4-(1-((3-硝基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O63)
4-(4-(1-((3-nitrophenyl)sulfonyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O63)
根据通用方法B，以化合物O56(100mg，0.31mmol)和3-硝基苯磺酰氯(137mg，0.62mmol)为原料。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝2/1)，得到目标化合物O63(58mg，产率37％)，为白色固体，熔点：216.0-217.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),8.62(s,1H),8.47(s,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),4.33(s,2H),4.03(s,3H),3.86(s,2H),3.68(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ168.81,149.22,148.14,145.33,144.93,138.89,135.43,134.19,132.20(2C),131.71,130.23(2C),128.20,123.36,122.84,119.52,118.75,110.44,66.32,54.88,52.52,41.56,30.90.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C24H19N5O6S+506.1129,found 506.1116.
4-(4-1-(噻吩-2-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O64)
4-(4-(1-(thiophen-2-ylsulfonyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O64)
根据通用方法B，以化合物O56(100mg，0.31mmol)和2-噻吩磺酰氯(112.79mg，0.62mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA＝2/1)，得到目标化合物O64(58mg，产率37％)，为白色固体，熔点：176.0-177.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.97(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝25.8Hz,3H),7.37(s,1H),4.34(s,2H),4.07(s,1H),3.99(s,2H),3.88(s,2H),3.72(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ168.82,160.32,150.07,144.89,142.49,134.74,134.33,132.74,132.19(2C),130.24(2C),128.59,123.37,118.74,110.43,109.16,66.43,52.63,41.57,30.65,14.13.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.for C22H18N4O4S2 +467.0842,found 467.0846.
4-(4-(1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O65)
4-(4-(1-tosylazetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O65)
根据通用方法B，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和4-甲苯磺酰氯(85.0mg,0.45mmol)为原料，加入DMAP(11.0mg,0.09mmol)和三乙胺(91.1mg,0.90mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O56(65.2mg，产率46.3％)，为白色固体，熔点：205.0-206.0℃，Rf＝0.83(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝40/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),4.34(t,J＝4.4Hz,2H),4.08-3.98(m,3H),3.98-3.83(m,2H),3.83-3.52(m,2H),2.47(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ168.94,149.28,145.21,145.06,144.15,138.87,132.19(2C),130.51,130.25(2C),129.99(2C),128.36(2C),123.39(2C),118.76,110.46,66.48,52.13,41.64(2C),30.90,21.08；HRMS(ESI):calcd for C25H22N4O4S[M+H]+:475.1362,found:475.1426.
4-(4-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O66)
4-(4-(1-((3-methoxyphenyl)sulfonyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O66)
根据通用方法B，以化合物O56(85.0mg,0.25mmol)和间甲氧基苯磺酰氯(78.5mg,0.38mmol)为原料，加入DMAP(9.8mg,0.08mmol)和三乙胺(75.9mg,0.75mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O66(60.7mg，产率48.9％)，为白色固体，熔点：206.0-207.0℃，Rf＝0.30(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.20(dd,J＝7.8,3.1Hz,1H),4.35(t,J＝4.7Hz,2H),4.17-4.01(m,3H),4.00-3.92(m,2H),3.88(s,3H),3.87-3.48(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ168.93,159.68,149.31,144.93(2C),138.90,134.68,132.20(2C),130.77,130.25(2C),123.37(2C),120.40,119.55,118.76,112.99,110.45,66.46,55.72,52.27,41.66(2C),30.85；HRMS(ESI):calcd for C25H22N4O5S[M+H]+:491.1311,found:491.1382.
4-(4-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O67)
4-(4-(1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O67)
根据通用方法B，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和对甲氧基苯磺酰氯(92.2mg,0.45mmol)为原料，加入DMAP(11.0mg,0.09mmol)和三乙胺(91.1mg,0.90mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O67(56.5mg，产率38.8％)，为白色固体，熔点：204.0-205.0℃，Rf＝0.63(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝40/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),8.03(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.34(t,J＝4.8Hz,2H),4.06-3.97(m,3H),3.97-3.91(m,2H),3.90(s,3H),3.88-3.65(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ168.98,163.12,149.30,144.85(2C),138.87,132.20(2C),130.58,130.24(2C),124.93(2C),123.39(2C),118.75,114.67(2C),110.45,66.56,55.77,52.02,41.64(2C),30.85；HRMS(ESI):calcd for C25H22N4O5S[M+H]+:491.1311,found:491.1375.
3-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O68)
3-((3-(8-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carbonyl)azetidin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(O68)
根据通用方法B，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和间氰基苯磺酰氯(90.0mg,0.45mmol)为原料，加入DMAP(11.0mg,0.09mmol)和三乙胺(91.1mg,0.90mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O68(117.1mg，产率81.3％)，为白色固体，熔点：182.0-183.0℃，Rf＝0.37(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.14(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),4.37(t,J＝4.8Hz,2H),4.16-4.02(m,4H),4.00-3.95(m,1H),3.94-3.69(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.63,150.38,148.32,143.57,138.11,136.91,136.62,132.25,132.17(2C),131.77,130.50,130.16(2C),124.47,123.38,118.65,117.20,113.98,112.02,68.24,53.50,39.10(2C),30.48；HRMS(ESI):calcd for C25H19N5O4S[M+H]+:486.1158,found:486.1234.
4-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O69)
4-((3-(8-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carbonyl)azetidin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(O69)
根据通用方法B，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和4-氰基苯磺酰氯(90.0mg,0.45mmol)为原料，加入DMAP(11.0mg,0.09mmol)和三乙胺(91.1mg,0.90mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O69(119.2mg，产率82.7％)，为白色固体，熔点：226.0-227.0℃，Rf＝0.21(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2.5)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.18-7.92(m,3H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),4.37(t,J＝4.8Hz,2H),4.18-4.02(m,4H),4.00-3.95(m,1H),3.95-3.62(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ168.78,149.27,145.35,144.59,138.90,137.88,133.64(2C),132.21(2C),130.24(2C),129.02(2C),123.38(2C),118.77,117.62,116.01,110.47,66.44,52.48,41.71(2C),30.85；HRMS(ESI):calcd for C25H19N5O4S[M+H]+:486.1158,found:486.1230.
4-(4-(1-(间甲苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O70)
4-(4-(1-(m-tolylsulfonyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O70)
根据通用方法B，以化合物O56(85.0mg,0.25mmol)和3-甲苯磺酰氯(72.4mg,0.38mmol)为原料，加入DMAP(9.8mg,0.08mmol)和三乙胺(75.9mg,0.75mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O70(39.1mg，产率32.6％)，为白色固体，熔点：227.0-228.0℃，Rf＝0.38(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝4.9Hz,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.47(d,J＝5.0Hz,2H),4.34(t,J＝4.8Hz,2H),4.16-4.00(m,3H),3.98-3.88(m,2H),3.88-3.57(m,2H),2.46(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ168.93,149.23,145.31,144.90,139.36,138.89,134.30,133.46,132.19(2C),130.23(2C),129.37,128.38(2C),125.45,123.34,118.75,110.44,66.48,52.16,41.65(2C),30.85,20.84；HRMS(ESI):calcd for C25H22N4O4S[M+H]+:475.1362,found:475.1437.
4-(4-(3-((3-氟苯基)胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O71)
4-(4-(3-((3-fluorophenyl)amino)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O71)
根据通用方法E，以化合物4(100mg，0.42mmol)和3-(3-氟苯基胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(139mg，0.63mmol)为原料，加入N,N-二异丙基乙基胺(95mg，1.26mmol)，HATU(168mg，0.44mmol)，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O71(59mg，产率32％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),8.03(s,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),7.14-6.98(m,2H),6.96-6.88(m,1H),4.42(t,J＝4.8Hz,2H),3.85(t,J＝4.8Hz,2H),2.17-2.13(m,3H),1.99-2.07(m,3H).HRMS(ESI):calcd for C26H22FN4O2[M+H]+:441.1721,found:441.1712.
4-(4-(5-(4-氟苯氧基)噻吩-2-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O72)
4-(4-(5-(4-fluorophenoxy)thiophene-2-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O72)
根据通用方法A，以化合物4(132.8mg,0.56mmol)和中间体5-(4-氟苯氧基)噻吩-2-酰氯(215.6mg,0.84mmol)为原料，加入DMAP(20.8mg,0.17mmol)和三乙胺(170.0mg,1.68mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O72(152.5mg，产率59.5％)，为白色固体，熔点：79.0-80.0℃，Rf＝0.50(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),8.20(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.11(m,3H),7.10-7.02(m,2H),6.35(d,J＝4.2Hz,2H),4.45(t,J＝4.7Hz,2H),4.17-4.11(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.22,162.19,161.15(1JCF＝245.3Hz),153.41,149.30,146.28,146.04,138.83,132.25(2C),131.58,130.25(2C),125.08,124.22,124.09,120.49(3JCF＝8.6Hz)(2C),118.79,116.95(2JCF＝23.8Hz)(2C),111.87,111.03,67.52,42.61；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-116.97；HRMS(ESI):calcd for C25H16FN3O3S[M+H]+:458.0896,found:458.0956.
4-(4-(6-(3-氟苄基))-2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷-2-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O73)
4-(4-(6-(3-fluorobenzyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O73)
向冰浴中的化合物4(100mg，0.42mmol)与吡啶(79mg,0.63mmol)的氯仿(10mL)溶液，缓慢滴加三光气(623mg，2.1mmol)的氯仿溶液(3mL)。氮气保护下60℃加热搅拌12小时，TLC监测反应完全后，逐滴加入1N HCl水溶液(10mL)，氯仿萃取后，依次利用饱和Na2CO3溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物。将此中间体溶于无水二氧六环(10mL)，加入三乙胺(0.63mmol)及2-(3-氟苄基)-2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷(475mg，0.63mmol)，于氮气保护下室温搅拌12小时，TLC监测反应完全后，真空下浓缩至干燥，所得油状物用氯仿/水萃取，合并有机相，依次利用饱和Na2CO3溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到产物O73。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.19(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.36-7.25(m,1H),7.13-6.98(m,2H),6.95-6.83(m,1H),4.42(t,J＝4.8Hz,2H),3.80-3.72(m,4H),3.61-3.58(m,3H),3.25-3.17(m,4H).HRMS(ESI):calcd for C27H25FN5O2[M+H]+:470.5279,found:470.5283.
3-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O74)
3-((3-(8-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carbonyl)azetidin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(O74)
根据通用方法B，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和间氰基苯磺酰氯(90.0mg,0.45mmol)为原料，加入DMAP(11.0mg,0.09mmol)和三乙胺(91.1mg,0.90mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O74(117.1mg，产率81.3％)，为白色固体，熔点：182.0-183.0℃，Rf＝0.37(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.14(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),4.37(t,J＝4.8Hz,2H),4.16-4.02(m,4H),4.00-3.95(m,1H),3.94-3.69(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.63,150.38,148.32,143.57,138.11,136.91,136.62,132.25,132.17(2C),131.77,130.50,130.16(2C),124.47,123.38,118.65,117.20,113.98,112.02,68.24,53.50,39.10(2C),30.48；HRMS(ESI):calcd for C25H19N5O4S[M+H]+:486.1158,found:486.1234.
4-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O75)
4-((3-(8-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carbonyl)azetidin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(O75)
根据通用方法B，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和4-氰基苯磺酰氯(90.0mg,0.45mmol)为原料，加入DMAP(11.0mg,0.09mmol)和三乙胺(91.1mg,0.90mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O75(119.2mg，产率82.7％)，为白色固体，熔点：226.0-227.0℃，Rf＝0.21(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2.5)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.18-7.92(m,3H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),4.37(t,J＝4.8Hz,2H),4.18-4.02(m,4H),4.00-3.95(m,1H),3.95-3.62(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ168.78,149.27,145.35,144.59,138.90,137.88,133.64(2C),132.21(2C),130.24(2C),129.02(2C),123.38(2C),118.77,117.62,116.01,110.47,66.44,52.48,41.71(2C),30.85；HRMS(ESI):calcd for C25H19N5O4S[M+H]+:486.1158,found:486.1230.
4-(4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O76)
4-(4-(1-(3-methoxybenzoyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O76)
根据通用方法B，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和间甲氧基苯甲酰氯(76.1mg,0.45mmol)为原料，加入DMAP(11.0mg,0.09mmol)和三乙胺(91.1mg,0.90mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝50/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O76(125.2mg，产率92.8％)，为白色固体，熔点：104.0-105.0℃，Rf＝0.87(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),8.14(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝10.6Hz,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),4.74-4.59(m,1H),4.56-4.38(m,4H),4.36-4.27(m,2H),4.26-3.97(m,2H),3.83(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.44,167.28,159.80,150.21,148.27,143.97(2C),138.34,133.91,132.31(2C),130.23(2C),129.62,124.50,123.64,120.06,118.69,117.64,113.09,112.08,68.29,55.55,51.55,39.35,32.12；HRMS(ESI):calcd for C26H22N4O4[M+H]+:455.1641,found:455.1711.
4-(4-(1-(4-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O77)
4-(4-(1-(4-methoxybenzoyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O77)
根据通用方法B，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(76.1mg,0.45mmol)为原料，加入DMAP(11.0mg,0.09mmol)和三乙胺(91.1mg,0.90mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝20/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O77(119.9mg，产率88.9％)，为白色固体，熔点：84.0-85.0℃，Rf＝0.83(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),8.15(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.65-7.63(m,2H),7.63-7.59(m,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),4.93-4.56(m,1H),4.55-4.37(m,4H),4.36-4.15(m,2H),4.14-3.85(m,2H),3.84(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.31,167.42,162.13,150.20,148.12,143.91,138.35,132.28(2C),130.23(2C),129.97(2C),124.83,124.46,123.88,118.69,113.85(2C),112.02,68.38,55.51(2C),51.89,39.17,32.07；HRMS(ESI):calcd for C26H22N4O4[M+H]+:455.1641,found:455.1712.
4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O78)
4-(4-(1-(3-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O78)
根据通用方法F，以化合物O56(95.0mg,0.28mmol)和间氟氯苄(61.3mg,0.42mmol)为原料，加入碳酸钾(77.4mg,0.56mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝50/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O78(35.0mg，产率28.9％)，为白色固体，熔点：79.0-80.0℃，Rf＝0.21(乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),8.02(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.31-7.22(m,1H),7.09-6.98(m,2H),6.97-6.89(m,1H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),4.17-3.72(m,3H),3.69-3.53(m,4H),3.51-3.36(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.60,164.20(1JCF＝246.7Hz),149.85,147.57,144.34,140.15,138.64,132.18(2C),130.19(2C),130.01(3JCF＝8.1Hz),124.13,124.07,123.78,118.71,115.39,114.32(2JCF＝21.4Hz),111.81,68.29,62.60,57.02(2C),39.03,33.64；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-113.34；HRMS(ESI):calcd for C25H21FN4O2[M+H]+:429.1649,found:429.1728.
4-(4-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O79)
4-(4-(1-(4-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O79)
根据通用方法F，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和4-氟氯苄(64.5mg,0.45mmol)为原料，加入碳酸钾(82.9mg,0.60mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝25/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O79(47.0mg，产率36.9％)，为白色固体，熔点：155.0-156.0℃，Rf＝0.16(乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),8.18(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.26-7.21(m,2H),6.99(t,J＝8.7Hz,2H),4.38(t,J＝5.1Hz,2H),4.14-3.65(m,3H),3.61(s,2H),3.60-3.52(m,2H),3.40(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.60,163.42(1JCF＝245.9Hz),150.84,147.68,143.90,138.76,133.31,132.24(2C),130.23(2C),130.18(3JCF＝8.1Hz,2C),124.18,123.60,118.74,115.48(2JCF＝21.4Hz,2C),111.91,68.04,62.54,57.03(2C),39.04,33.52；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-115.49；HRMS(ESI):calcd for C25H21FN4O2[M+H]+:429.1649,found:429.1724.
3-((3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯腈(O80)
3-((3-(8-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carbonyl)azetidin-1-yl)methyl)benzonitrile(O80)
根据通用方法F，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和间氰基溴苄(87.4mg,0.45mmol)为原料，加入碳酸钾(82.9mg,0.60mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝20/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O80(51.4mg，产率39.7％)，为白色固体，熔点：83.0-84.0℃，Rf＝0.21(乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.67-7.57(m,3H),7.53(t,J＝7.2Hz,2H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.39(t,J＝4.8Hz,2H),4.15-3.72(m,3H),3.68(s,2H),3.65-3.52(m,2H),3.44(t,J＝7.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.62,149.98,147.60,144.10,139.27,138.59,132.94,132.24(2C),131.96,131.12,130.21(2C),129.38,124.22,123.81,118.88,118.72,112.65,111.91,68.52,62.29,57.15(2C),39.09,33.83；HRMS(ESI):calcd for C26H21N5O2[M+H]+:436.1695,found:436.1757.
4-(4-(1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O81)
4-(4-(1-(4-cyanobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O81)
根据通用方法F，以化合物O56(110.0mg,0.33mmol)和4-氰基苄溴(96.1mg,0.49mmol)为原料，加入碳酸钾(82.9mg,0.60mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝20/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O81(61.8mg，产率43.4％)，为白色固体，熔点：168.0-169.0℃，Rf＝0.17(乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),8.11(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.67-7.56(m,4H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),4.39(t,J＝4.9Hz,2H),4.12-3.74(m,3H),3.71(s,2H),3.64-3.53(m,2H),3.44(t,J＝7.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.65,150.09,147.76,144.26,143.34,138.54,132.38(2C),132.25(2C),130.21(2C),129.05(2C),124.23,123.85,118.94,118.72,111.94,111.17,68.37,62.74,57.25(2C),39.02,34.00；HRMS(ESI):calcd for C26H21N5O2[M+H]+:436.1695,found:436.1758.
4-(4-(1-(3-甲氧苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O82)
4-(4-(1-(3-methoxybenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O82)
根据通用方法F，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和3-甲氧基氯化苄(70.0mg,0.45mmol)为原料，加入碳酸钾(82.9mg,0.60mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝25/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O82(45.0mg，产率34.3％)，为白色固体，熔点：135.0-136.0℃，Rf＝0.16(乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41-7.98(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.89-6.83(m,2H),6.80(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),4.46-4.30(m,2H),4.13-3.84(m,2H),3.81-3.67(m,4H),3.65-3.55(m,4H),3.42(t,J＝7.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.87,159.85,149.95,147.73,144.41,139.08,138.68,132.23(2C),130.22(2C),129.53,124.17,123.53,120.91,118.75,113.94,113.00,111.87,68.24,63.29,57.03(2C),55.33,39.08,33.78；HRMS(ESI):calcd for C26H24N4O3[M+H]+:441.1848,found:441.1925.
4-(4-(1-(4-甲氧苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O83)
4-(4-(1-(4-methoxybenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O83)
根据通用方法F，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(69.8mg,0.45mmol)为原料，加入碳酸钾(82.9mg,0.60mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝20/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O83(45.0mg，产率34.3％)，为白色固体，熔点：134.0-135.0℃，Rf＝0.09(乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37-7.93(m,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),4.43-4.32(m,2H),4.07-3.82(m,2H),3.82-3.68(m,4H),3.62-3.53(m,4H),3.39(t,J＝7.3Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.69,158.97,149.97,147.74,144.30,138.66,132.22(2C),130.22(2C),129.82(2C),129.56,124.13,123.42,118.74,113.93(2C),111.86,68.18,62.72,56.88(2C),55.35,39.06,33.83；HRMS(ESI):calcd for C26H24N4O3[M+H]+:441.1848,found:441.1926.
4-(4-(1-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O84)
4-(4-(1-(3-fluorophenyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O84)
根据通用方法G，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和间氟溴苯(104.0mg,0.59mmol)为原料，加入碳酸铯(293.2mg,0.90mmol)、XantPhos(11.6mg,0.02mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg，0.02mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝3/1为洗脱剂进 行柱层析，得到目标化合物O84(82.6mg，产率67.0％)，为白色固体，熔点：176.0-177.0℃，Rf＝0.38(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.23(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.20-7.10(m,1H),6.45(t,J＝9.7Hz,1H),6.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.15(d,J＝11.0Hz,1H),4.43(t,J＝4.8Hz,2H),4.20-3.78(m,7H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.38,165.14(1JCF＝244.5Hz),152.81(3JCF＝10.3Hz),150.13,148.04,144.22,138.51,132.28(2C),130.40,130.23(2C),124.35(2C),118.72,112.00,107.32,105.00,98.93(2JCF＝25.0Hz),68.42,54.74(2C),39.07,32.95；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-112.61；HRMS(ESI):calcd for C24H19FN4O2[M+H]+:415.1492,found:415.1562.
4-(4-(1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O85)
4-(4-(1-(4-fluorophenyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O85)
根据通用方法G，以化合物O56(70.0mg,0.21mmol)和对氟溴苯(72.8mg,0.42mmol)为原料，加入碳酸铯(203.3mg,0.62mmol)、XantPhos(5.8mg,0.01mmol)和Pd2(dba)3(9.2mg,0.01mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝3/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O85(53.0mg，产率61.3％)，为白色固体，熔点：188.0-189.0℃，Rf＝0.27(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(t,J＝8.7Hz,2H),6.45-6.37(m,2H),4.43(t,J＝4.8Hz,2H),4.18-3.63(m,7H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.44,157.69(1JCF＝237.1Hz),150.07,147.88(2C),144.09,138.63,132.28(2C),130.23(2C),124.35(2C),118.72,115.76(2JCF＝22.8Hz,2C),112.76(3JCF＝7.4Hz,2C),112.00,68.40,55.16(2C),39.11,33.00；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-126.89；HRMS(ESI):calcd for C24H19FN4O2[M+H]+:415.1492,found:415.1573.
3-(3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯腈(O86)
3-(3-(8-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carbonyl)azetidin-1-yl)benzonitrile(O86)
根据通用方法G，以化合物O56(100.0mg,0.30mmol)和间溴苯甲腈(59.5mg,0.33mmol)为原料，加入碳酸铯(293.2mg,0.90mmol)、XantPhos(11.6mg,0.02mmol)和Pd2(dba)3(18.3mg,0.02mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O86(57.4mg，产率45.8％)，为白色固体，熔点：210.0- 211.0℃，Rf＝0.33(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),8.21(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.70-6.62(m,2H),4.45(t,J＝4.8Hz,2H),4.23-3.81(m,7H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.25,150.95,150.37,148.16,144.16,138.48,132.28(2C),130.22(2C),129.86,124.43(2C),121.52,119.32,118.69,115.76,114.30,112.83,112.04,68.40,54.59(2C),39.19,32.72；HRMS(ESI):calcd for C25H19N5O2[M+H]+:422.1539,found:422.1615.
4-(3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯腈(O87)
4-(3-(8-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carbonyl)azetidin-1-yl)benzonitrile(O87)
根据通用方法G，以化合物O56(50.0mg,0.15mmol)和4-溴苯腈(29.9mg,0.16mmol)为原料，加入碳酸铯(146.6mg,0.45mmol)、XantPhos(4.6mg,0.01mmol)和Pd2(dba)3(7.3mg,0.01mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O87(29.3mg，产率46.7％)，为白色固体，熔点：257.0-258.0℃，Rf＝0.24(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),8.19(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),6.40(d,J＝8.7Hz,2H),4.46(t,J＝4.8Hz,2H),4.33-4.11(m,5H),4.10-3.81(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.92,152.79,150.17,148.39,143.90,138.46,133.51(2C),132.31(2C),130.22(2C),124.45(2C),120.36,118.68,112.09,110.93(2C),99.49,68.74,54.17(2C),39.24,32.68；HRMS(ESI):calcd for C25H19N5O2[M+H]+:422.1539,found:422.1611.
3-(8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5)
tert-butyl 3-(8-bromo-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine-4-carbonyl)azetidine-1-carboxylate(5)
根据通用方法E，以中间体3(5.000g,23.25mmol)和1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(7.018g,34.88mmol)为原料，加入HATU(18.565g,48.83mmol)和DIPEA(9.015g,69.75mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝3/1为洗脱剂进行柱层析，得到中间体25(9.223g，产率99.9％)，为黄色胶状固体，Rf＝0.56(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/1)。该化合物无需进一步表征，可直接投下一步反应。
氮杂环丁烷-3-基(8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)甲酮(6)
azetidin-3-yl(8-bromo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)methanone(6)
向中间体5(8.888g,22.39mmol)为原料，加入三氟乙酸(25.529g,223.90mmol)。得到中间体6(486.2mg，产率67.0％)，为黄色胶状固体，Rf＝0.14(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10/1)。该化合物无需进一步表征，可直接投下一步反应。
(8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(7)
(8-bromo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)methanone(7)
根据通用方法F，以中间体6(4.700g,15.82mmol)和间氟氯苄(3.432g,23.74mmol)为原料，加入碳酸钾(4.373g,31.64mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝100/1为洗脱剂进行柱层析，得到中间体7(2.523g，产率39.4％)，为白色胶状固体，Rf＝0.46(石油醚：丙酮(V/V)＝1/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.49-7.73(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.06-6.88(m,3H),4.45(t,J＝4.8Hz,2H),4.12-3.67(m,3H),3.62(s,2H),3.59-3.47(m,2H),3.37(t,J＝7.0Hz,2H).
(8-(苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O88)
(8-(benzo[d]thiazol-6-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)methanone(O88)
根据通用方法C，以中间体7(61.9mg,0.15mmol)和苯并[d]噻唑-6-硼酸(41.2mg,0.23mmol)为原料，加入碳酸钾(82.9mg,0.60mmol)、PdCl2(PPh3)2(14.0mg,0.02mmol)和Pcy3(8.4mg,0.03mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝40/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O88(58.9mg，产率83.7％)，为白色固体，熔点：83.0-84.0℃，Rf＝0.18(石油醚：丙酮(V/V)＝1/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(s,1H),8.34(s,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,2H),8.09(s,1H),7.64(d,J＝6.7Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.07-6.98(m,2H),6.93(td,J＝8.6,3.2Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),4.14-3.70(m,3H),3.66-3.56(m,4H),3.42(t,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.90,164.23(1JCF＝246.7Hz),154.81,152.95,149.97,148.20,143.61,140.33,134.14,131.41,130.00(3JCF＝8.8Hz),125.29,124.05,123.75,123.44,122.77(2C),115.39(2JCF＝21.4Hz),114.07,68.22,62.70(2C),57.12,39.02,33.66；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-113.32；HRMS(ESI):calcd for C25H21FN4O2S[M+H]+:461.1369,found:461.1447.
5-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)吲哚-2-酮(O89)
5-(4-(1-(3-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)indolin-2-one(O89)
根据通用方法C，以中间体7(111.0mg,0.27mmol)和2-氧代吲哚啉-5-硼酸频哪醇酯(106.5mg,0.41mmol)为原料，加入碳酸钾(149.3mg,1.08mmol)、PdCl2(PPh3)2(21.1mg,0.03mmol)和Pcy3(14.0mg,0.05mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝20/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O89(66.1mg，产率52.7％)，为白色固体，熔点：135.0-136.0℃，Rf＝0.59(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.25(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.40-7.31(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.07-6.97(m,2H),6.97-6.90(m,2H),4.41-4.33(m,2H),4.10-3.74(s,3H),3.64(s,2H),3.62-3.52(m,4H),3.46-3.38(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ177.91,170.81,164.17(1JCF＝246.7Hz),149.91,147.90,142.97,140.88,140.19,131.09,129.98(3JCF＝8.1Hz),129.23,127.69,125.77,125.65,124.03,123.61,115.36(2JCF＝21.6Hz),114.25,109.78,68.10,62.63(2C),57.09,39.25,36.42,33.67；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-113.30；HRMS(ESI):calcd for C26H23FN4O3[M+H]+:459.1754,found:459.1847.
(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)(8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)甲酮(O90)
(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)(8-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)methanone(O90)
根据通用方法C，以中间体7(57.5mg,0.14mmol)和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸(34.5mg,0.21mmol)为原料，加入碳酸钾(77.4mg,0.56mmol)、PdCl2(PPh3)2(7.0mg,0.01mmol)和Pcy3(8.4mg,0.03mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝20/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O90(32.6mg，产率51.8％)，为黄色固体，熔点：89.0-90.0℃，Rf＝0.36(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝11.6Hz,2H),8.17(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.63(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.94(td,J＝7.7,2.8Hz,1H),4.47-4.35(m,2H),4.14-3.72(m,3H),3.67-3.56(m,4H),3.43(t,J＝7.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.56,164.21(1JCF＝246.6Hz),150.59,147.46,144.68,143.91,140.32,134.31,129.98(3JCF＝8.2Hz),126.38,125.52,124.03(2C),122.04,119.18,117.40,115.36(2JCF＝21.6Hz),114.26,112.91,68.80,62.70(2C),57.13,38.99,33.79；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-113.34；HRMS(ESI):calcd for C25H22FN5O2[M+H]+:444.1758,found:444.1834.
(8-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O91)
(8-(6-chloro-1H-indol-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)methanone(O91)
根据通用方法C，以中间体7(200.0mg,0.49mmol)和(1-(叔丁氧基羰基)-6-氯-1H-吲哚-2-基)硼酸(219.0mg,0.74mmol)为原料，加入碳酸钾(273.1mg,1.98mmol)、PdCl2(PPh3)2(34.4mg,0.05mmol)和Pcy3(27.8mg,0.01mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝30/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O91(76.0mg，产率32.3％)，为白色固体，熔点：162.0-163.0℃，Rf＝0.16(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝20/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.30(s,1H),8.76(s,1H),8.08(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.09(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.07-6.97(m,2H),6.97-6.90(m,2H),4.67-4.50(m,2H),4.20-3.72(m,3H),3.65(s,2H),3.62-3.51(m,2H),3.43(d,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ170.62,163.43(1JCF＝243.7Hz),158.43,148.74,143.62,141.27,136.98(2C),132.03,130.17(3JCF＝8.4Hz),126.73,126.38,124.21,123.81,121.48,119.73,116.24,114.83(2JCF＝21.4Hz),113.76,110.93,102.73,67.05,61.37(2C),55.95,33.50；19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-113.58；HRMS(ESI):calcd for C26H22ClFN4O2[M+H]+:477.1415,found:477.1473.
2-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-6-氰基-1H-吲哚(O92)
2-(4-(1-(3-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)-1H-indole-6-carbonitrile(O92)
根据通用方法C，以中间体7(200.0mg,0.49mmol)和1-Boc-6-氰基吲哚-2-硼酸(212.0mg,0.74mmol)为原料，加入碳酸钾(273.1mg,1.98mmol)、PdCl2(PPh3)2(34.4mg,0.05mmol)和Pcy3(27.8mg,0.01mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝40/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O92(49.2mg，产率21.3％)，为白色固体，熔点：128.0-129.0℃，Rf＝0.07(石油醚：丙酮(V/V)＝1/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.82(s,1H),8.78(s,1H),8.14(s,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.07-6.96(m,3H),6.93(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),4.68-4.54(m,2H),4.21-3.71(m,3H),3.62(s,2H),3.61-3.50(m,2H),3.41(t,J＝7.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.69,158.77,164.21(1JCF＝246.7Hz),149.07,146.41,143.36,140.11,135.33(2C),131.17,130.04(3JCF＝8.1Hz),124.07,123.05,121.48,120.86,116.13,116.05,115.38(2JCF＝21.4Hz),114.32,104.55,102.30,68.79,62.67(2C),56.96,39.28,33.90；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-113.28；HRMS(ESI):calcd for C27H22FN5O2[M+H]+:468.1758,found:468.1833.
(8-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O93)
(8-(6-fluoro-1H-indol-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)methanone(O93)
根据通用方法C，以中间体7(200.0mg,0.49mmol)和1-Boc-6-氟吲哚-2-硼酸(206.8mg,0.74mmol)为原料，加入碳酸铯(643.8mg,1.98mmol)、Pd(OAc)2(5.6mg,0.03mmol)、dppf(27.2mg,0.05mmol)和CuCl(48.9mg,0.49mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝30/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O93(18.7mg，产率19.7％)，为白色固体，Rf＝0.15(石油醚：丙酮(V/V)＝1/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.26(s,1H),8.76(s,1H),8.07(s,1H),7.56(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.09(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.07-6.98(m,2H),6.96(s,1H),6.95-6.87(m,2H),4.66-4.52(m,2H),4.20-3.75(m,3H),3.65(s,2H),3.63-3.50(m,2H),3.46-3.36(m,1H).
2-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(O94)
2-(4-(1-(3-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)-1H-indole-5-carbonitrile(O94)
根据通用方法C，以中间体7(237.0mg,0.59mmol)和1-Boc-5-氰基吲哚-2-硼酸(236.8mg,0.88mmol)为原料，加入碳酸铯(762.4mg,2.34mmol)、Pd(OAc)2(6.5mg,0.03mmol)、dppf(32.7mg,0.06mmol)和CuCl(57.9mg,0.59mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝40/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O94(66.3mg，产率24.3％)，为白色固体，Rf＝0.22(石油醚：丙酮(V/V)＝1/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),8.78(s,1H),8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.07-6.97(m,3H),6.93(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),4.66-4.52(m,2H),4.21-3.72(m,3H),3.64(s,2H),3.62-3.51(m,2H),3.41(t,J＝7.5Hz,2H).
(8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O95)
(8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)methanone(O95)
根据通用方法C，以中间体7(80.7mg,0.20mmol)和5-氯苯并呋喃-2-硼酸(58.7mg,0.30mmol)为原料，加入碳酸钾(110.0mg,0.80mmol)、PdCl2(PPh3)2(14.0mg,0.02mmol)和Pcy3(11.2mg,0.04mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝30/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O95(18.7mg，产率19.7％)，为白色固体，Rf＝0.31(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝30/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),8.13(s,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.26(m,3H),7.04(dd,J＝17.7,8.6Hz,2H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),4.65-4.50(m,2H),4.22-3.75(m,3H),3.66(s,2H),3.64-3.53(s,2H),3.48-3.37(m,2H).
2-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基苯并呋喃(O96)
2-(4-(1-(3-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzofuran-5-carbonitrile(O96)
根据通用方法C，以中间体7(110.0mg,0.27mmol)和5-氰基-1-苯并呋喃-2-硼酸(76.3mg,0.41mmol)为原料，加入碳酸钾(150.6mg,1.09mmol)、PdCl2(PPh3)2(21.1mg,0.03mmol)和Pcy3(14.0mg,0.05mmol)。粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝30/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物O96(63.5mg，产率49.9％)，为白色固体，熔点：157.0-158.0℃，Rf＝0.40(石油醚：丙酮(V/V)＝1/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(s,1H),8.17(s,1H),7.92(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.36(s,1H),7.30-7.23(m,1H),7.03(dd,J＝17.7,8.9Hz,2H),6.97-6.90(m,1H),4.70-4.52(m,2H),4.17-3.73(m,3H),3.70-3.53(m,4H),3.50-3.37(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ170.73,164.22(1JCF＝246.7Hz),155.71,151.34,149.59,145.34,144.04,140.31,129.99(3JCF＝8.1Hz),129.66,128.62,126.17,124.03,123.58,119.41,115.36(2JCF＝21.4Hz),114.51,114.27,112.39,107.62,107.11,68.67,62.70(2C),57.06,38.81,33.59；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-113.34；HRMS(ESI):calcd for C27H21FN4O3[M+H]+:469.1598,found:469.1649.
4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-3,6-1(2H)-氰基-二氢吡啶(O97)
4-(4-(1-(3-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carbonitrile(O97)
根据通用方法C，利用中间体7(200.0mg,0.49mmol)和(1-氰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(111mg，0.75mmol)，碳酸钾(273.1mg,1.98mmol)、PdCl2(PPh3)2(34.4mg,0.05mmol)和Pcy3(27.8mg,0.01mmol)在1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶液中合成。粗品经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物O97(110mg，产率52.0％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32-7.85(m,2H),7.31-7.22(m,1H),7.13-6.92(m,3H),6.25(s,1H),4.18(t,J＝8.4Hz,2H),3.83(d,J＝4.8Hz,3H),3.31-3.26(m,2H),3.27-3.21(m,4H),2.15-2.11(m,2H)；HRMS(ESI):calcd for C24H24FN5O2[M+H]+:433.1914,found:433.1917.
4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-1-氰基-哌嗪(O98)
4-(4-(1-(3-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)piperazine-1-carbonitrile(O98)
将化合物中间体7(125mg,0.30mmol)，碳酸铯(343.3mg,1.05mmol)、XANTPHOS(52.1mg,0.09mmol)、醋酸钯(7.2mg,0.03mmol)和4-氰基哌嗪(33.3mg,0.30mmol)混悬于1,4-二氧六环(9mL)中，N2保护下100℃搅拌18h。TLC监测至反应完成，冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×5)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝100:1-10:1为洗脱剂进行柱层析，得化合物O98(46mg，收率35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.33-7.25(m,1H),7.09-6.95(m,3H),4.21(t,J＝4.8Hz,2H),3.82-3.67(m,6H),3.53-3.41(m,2H),3.33-3.28(m,4H),3.23-3.17(m,5H).HRMS(ESI):calcd for C23H26FN6O2[M+H]+:437.2096,found:437.2110.
4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-1-氰基-3-氧代哌嗪(O99)
4-(4-(1-(3-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)-3-oxopiperazine-1-carbonitrile(O99)
将化合物中间体7(125mg,0.30mmol)，碳酸铯(343.3mg,1.05mmol)、XANTPHOS(52.1mg,0.09mmol)、醋酸钯(7.2mg,0.03mmol)和4-氰基-3-氧代哌嗪(37.5mg,0.30mmol)混悬于1,4-二氧六环(9mL)中，N2保护下100℃搅拌18h。TLC监测至反应完成，冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×5)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝100:1-10:1为洗脱剂进行柱层析，得化合物O98(16mg，收率12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.09-6.99(m,3H),4.15(t,J＝4.8Hz,2H),3.79-3.65(m,8H),3.53-3.41(m,2H),3.36(t,J＝4.0Hz,2H),3.17-3.13(m,3H).HRMS(ESI):calcd for C23H24FN6O3[M+H]+:451.1888,found:451.1879.
4-(4-(vinylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(12)
4-(4-(乙烯基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(12)
根据通用方法I，以化合物4(100mg，0.42mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(82.5mg，0.51mmol)为原料，加入DMAP(15.5mg，0.13mmol)和三乙胺(64.1mg，0.51mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物12(20mg，产率15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s,1H),8.29(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(dd,J＝16.3,9.9Hz,1H),6.32-6.24(m,2H),4.37(s,2H),3.88(s,2H).
4-(4-((3-(3-methoxyphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O100)
4-(4-((3-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O100)
根据通用方法H，以化合物12(30.0mg，0.09mmol)和间甲氧基苯甲醛肟(6.9mg，0.05mmol)、次氯酸钠(6.9mg，0.09mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O100(25.0mg，产率59.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.94(s,1H),8.20(s,1H),7.72(s,2H),7.57(s,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.13(s,1H),7.03(s,1H),5.74(s,1H),4.63(ddd,J＝11.5,7.3,2.9Hz,1H),4.54(ddd,J＝11.5,5.2,3.0Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),4.03(dd,J＝18.4,4.3Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.81(s,3H).
3-(5-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)sulfonyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-yl)benzonitrile(O101)
3-(5-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯腈(O101)
根据通用方法H，以化合物12(30.0mg，0.09mmol)和间氰基苯甲醛肟(6.7mg，0.05mmol)、次氯酸钠(6.9mg，0.09mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O101(15.0mg，产率35.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.92(s,1H),8.25(s,1H),7.96(s,1H),7.87(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.73(s,3H),7.61(s,3H),5.82(s,1H),4.64(s,2H),4.21(ddd,J＝14.5,4.9,2.9Hz,1H),4.02(d,J＝4.3Hz,1H),3.91(s,2H).
4-(4-((3-phenyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O102)
4-(4-((3-苯基-4,5-二氢异噁唑-5-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O102)
根据通用方法H，以化合物12(50.0mg，0.15mmol)和苯甲醛肟(9.3mg，0.08mmol)、次氯酸钠(11.3mg，0.15mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成目标化合物O102(20.0mg，产率30.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s,1H),8.23(s,1H),7.91(s,2H),7.75(s,2H),7.48(s,5H),6.44(s,1H),4.47(s,2H),4.15-4.05(m,2H),3.95(dt,J＝15.6,4.5Hz,2H).
4-(4-((3-benzyl-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O103)
4-(4-((3-苄基-4,5-二氢异噁唑-5-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O103)
根据通用方法H，以化合物12(30.0mg，0.09mmol)和苯乙醛肟(24.9mg，0.18mmol)、次氯酸钠(13.7mg，0.18mmol)为原料，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O103(20.0mg，产率50.0％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.84(s,1H),8.27(d,J＝6.1Hz,1H),7.75-7.72(m,2H),7.64-7.61(m,2H),7.34-7.30(m,3H),7.24-7.20(m,2H),5.53(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.73(d,J＝2.0Hz,2H),3.53-3.47(m,1H),3.36(dd,J＝18.8,10.5Hz,1H).
(S)-4-(4-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O104)
(S)-4-(4-(1-(3-fluorobenzyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O104)
根据通用方法C，以化合物(S)-(8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲酮(90.0mg,0.21mmol)和4-氰基苯硼酸(47.2mg,0.32mmol)为原料，加入Pd(OAc)2(2.4mg,0.011mmol)、dppf(11.86mg,0.02mmol)、CuCl(21.2mg,0.214mmol)、Cs2CO3(278.9mg,0.86mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(EA)，合成了目标化合物O104(56mg，产率59.6％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),7.06(td,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.38(t,J＝4.6Hz,2H),3.97 (dd,J＝6.2,3.6Hz,2H),3.66-3.60(m,2H),3.55(dd,J＝14.6,6.5Hz,1H),2.82(t,J＝8.7Hz,1H),2.70(t,J＝8.0Hz,1H),2.66-2.58(m,1H),2.47(d,J＝7.9Hz,1H),2.10-1.96(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ172.82,161.04(1JCF＝241.5Hz),149.47,145.54,142.28,142.21,139.02,132.21,130.28,130.04(3JCF＝8.3Hz),124.42,124.08,123.38,118.80,115.05,114.83,113.50(2JCF＝20.8Hz),110.42,59.79,58.48,53.48,20.78；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)：δ-113.78；HRMS(ESI):calcd for C26H23FN4O2[M+H]+:442.4944,found:443.1868.
(R)-4-(4-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O105)
(R)-4-(4-(1-(3-fluorobenzyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O105)
根据通用方法C，以化合物(R)-(8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲酮(90.0mg,0.21mmol)和4-氰基苯硼酸(47.2mg,0.32mmol)为原料，加入Pd(OAc)2(2.4mg,0.011mmol)、dppf(11.86mg,0.02mmol)、CuCl(21.2mg,0.214mmol)、Cs2CO3(278.9mg,0.86mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(纯EA)，合成了目标化合物O105(57mg，产率59.7％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),8.21(s,1H),7.96-7.88(m,2H),7.79-7.72(m,2H),7.36(td,J＝8.0,6.1Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),7.06(ddd,J＝10.3,8.0,2.7Hz,1H),4.38(t,J＝4.6Hz,2H),3.97(p,J＝4.5,3.8Hz,2H),3.68-3.60(m,2H),3.56(dd,J＝14.5,6.4Hz,1H),2.82(t,J＝8.7Hz,1H),2.71(dd,J＝14.1,6.1Hz,1H),2.64(dt,J＝8.8,6.4Hz,1H),2.11-1.97(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ173.26,161.49(1JCF＝241.6Hz),149.91,145.99,142.72,142.65,139.47,132.66,130.72,130.48(3JCF＝8.2Hz),124.86,124.84,124.53,123.82,119.24,115.49,115.28,113.95(2JCF＝20.8Hz),110.87,58.92,56.75,53.93,21.53；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)：δ-113.78；HRMS(ESI):calcd for C26H23FN4O2[M+H]+:442.4944,found:443.1882.
2-(4-((S)-1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-2,3-二氢-苯并呋喃(O106)
2-(4-((S)-1-(3-fluorobenzyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonitrile(O106)
根据通用方法C，以化合物(S)-(8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲酮(120.0mg,0.284mmol)和5-氰基-1-苯并呋喃-2-硼酸(80.0mg,0.426mmol)为原料，加入Pd(OAc)2(3.2mg,0.014mmol)、dppf(16.0mg,0.028mmol)、CuCl(28.0mg,0.284mmol)、Cs2CO3(368.8mg,1.14mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法 纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O106(50mg，产率36.8％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(s,1H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.35(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),7.06(td,J＝8.6,8.2,2.7Hz,1H),4.61(t,J＝4.5Hz,2H),4.03(dt,J＝7.2,3.3Hz,2H),3.62(d,J＝4.7Hz,2H),3.60-3.52(m,1H),2.83(t,J＝8.7Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.64(dt,J＝8.6,6.5Hz,1H),2.02(d,J＝24.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ172.82,161.02(1JCF＝241.6Hz),155.19,151.22,142.27,142.20,130.08(3JCF＝8.3Hz),129.35,128.76,126.54,124.38,124.35,119.26,115.01,114.80,113.46(2JCF＝20.8Hz),112.60,107.25,106.19,58.45,53.44,20.75；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)：δ-113.79；HRMS(ESI):calcd for C28H25FN4O3[M+H]+:482.5154,found:483.1821.
2-(4-((R)-1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-2,3-二氢苯并呋喃(O107)
2-(4-((R)-1-(3-fluorobenzyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonitrile(O107)
根据通用方法C，以化合物(R)-(8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-基)甲酮(120.0mg,0.284mmol)和5-氰基-1-苯并呋喃-2-硼酸(80.0mg,0.426mmol)为原料，加入Pd(OAc)2(3.2mg,0.014mmol)、dppf(16.0mg,0.028mmol)、CuCl(28.0mg,0.284mmol)、Cs2CO3(368.8mg,1.14mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O107(50mg，产率36.8％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s,1H),8.76(s,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(td,J＝7.9,6.0Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),7.06(ddd,J＝10.6,8.2,2.7Hz,1H),4.60(t,J＝4.6Hz,2H),4.03(q,J＝3.3,2.1Hz,2H),3.62(d,J＝4.9Hz,2H),3.59-3.51(m,1H),2.83(t,J＝8.7Hz,1H),2.71(t,J＝8.0Hz,1H),2.63(dt,J＝8.9,6.4Hz,1H),2.03(dd,J＝13.3,6.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ172.81,161.03(1JCF＝241.6Hz),155.18,151.21,149.30,145.55,142.25,142.18,130.01(3JCF＝8.1Hz),129.35,128.75,126.53,124.37,119.27,115.03,114.82,113.48(2JCF＝20.7Hz),112.59,107.24,106.18,67.80,58.46,56.29,53.45,29.03；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)：δ-113.78；HRMS(ESI):calcd for C28H25FN4O3[M+H]+:482.5154,found:483.1828.
8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪(O108)
8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine(O108)
根据通用方法C，使用化合物8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪(200.0mg,0.93mmol)，5-氯苯并呋喃-2-硼酸(548mg,2.79mmol)，Cs2CO3(1515mg,4.65mmol)，四(三苯基膦)钯(53.7mg,0.046mmol)和1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。产物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝400/1)，得到O108(20.1mg,产率为7.5％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(s,1H),7.90(s,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.23(d,J＝6.2Hz,2H),4.51(t,J＝4.4Hz,2H),3.53(t,J＝4.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ152.42,151.50,146.92,138.79,136.84,130.58,128.37,124.72,120.50,112.04,106.81,66.34,39.92.HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H11ClN2O2 +[M+H]+:287.0582,found 287.0574.
2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-苯并呋喃(O109)
2-(3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzofuran-5-carbonitrile(O109)
根据通用方法C，使用化合物8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪(200.0mg,0.93mmol)，5-氰基-1-苯并呋喃-2-硼酸(527.2mg,2.79mmol)，Cs2CO3(1515mg,4.65mmol)，四(三苯基膦)钯(53.7mg,0.046mmol)和1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。产物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝400/1)，得到O109(21.3mg,产率为8.26％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),7.94(s,1H),7.90(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.60(dt,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.34(d,J＝0.9Hz,1H),4.56–4.49(m,2H),3.59–3.50(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.65,152.53,147.10,138.73,137.25,129.91,128.15,125.89,119.56,113.79,112.22,106.77,106.67,66.43,39.87.HRMS(ESI)m/z calcd.for C16H11N3O2 +[M+H]+:278.0924,found 278.0918.
3-(乙酰硫基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8)
tert-butyl 3-(acetylthio)azetidine-1-carboxylate(8)
将原料1-Boc-3-碘氮杂环丁烷(100.0mg，0.35mmol)和硫代乙酸(53.74mg，0.71mmol)溶解在DMF溶液(1.0ml)中，加入碳酸铯(230.03mg，0.71mmol)，将反应体系置于70℃下反应1h，TLC检测用碘显色，反应完全后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝100/1),得到目标化合物8(51mg，收率62％)，为黄色油状液体。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ4.31(s,2H),4.10(tt,J＝8.2,5.5Hz,1H),3.74(s,2H),2.29(s,3H),1.38(s,9H).
3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(9)
tert-butyl 3-(chlorosulfonyl)azetidine-1-carboxylate(9)
在0℃下，将化合物8(50.0mg，0.22mmol)溶解在乙腈溶液(1.25ml)中，往反应混合物中缓慢滴加2M HCl(0.80ml)，然后加入NCS(115.37mg，0.86mmol)，搅拌1h，TLC检测用高锰酸钾显色，反应完全后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝8/1),得到目标化合物9(20.0mg，收率37％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ4.50(td,J＝9.5,8.7,4.1Hz,1H),4.36(td,J＝10.2,6.5Hz,4H),1.44(s,9H).
4-(4-(氮杂环丁烷-3-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(10)
4-(4-(azetidin-3-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(10)
将化合物4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(30.0mg，0.13mmol)和DMAP(4.6mg，0.04mmol)溶解无水二氯甲烷(1.0ml)中，将反应体系置于0℃下，逐滴加入三乙胺(38.25mg，0.38mmol)，再加入化合物3，3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(38.66mg，0.15mmol)，将反应体系移至室温并搅拌1h，TLC下显示原料反应完全后，用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取，合并有机相，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1),得到淡黄色固体(43mg，收率75％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.71(s,1H),8.27(s,1H),7.76-7.71(m,2H),7.63-7.58(m,2H),4.41-4.37(m,2H),4.31(dd,J＝9.3,5.7Hz,2H),4.23(q,J＝3.4,1.8Hz,3H),3.92(t,J＝4.5Hz,2H),1.45(s,9H).
在0℃下，将该固体(50mg，0.11mmol)溶解在无水二氯甲烷溶液(1.0ml)中，逐滴加入三氟乙酸溶液(0.08ml，1.05mmol)，将反应体系移至室温下搅拌2h，TLC下显示原料反应完全后，用水稀释反应混合物，调PH＝10，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝12/1),得到目标化合物10(33mg，收率90％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s,1H),8.25(s,1H),7.95-7.91(m,2H), 7.80-7.76(m,2H),4.79(p,J＝7.5Hz,1H),4.34(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.85(t,J＝4.5Hz,3H),3.80(s,2H),3.68(d,J＝8.5Hz,2H).
4-(4-((1-(3-氰基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O110)
4-(4-((1-(3-cyanobenzoyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O110)
根据通用方法A，以化合物10(80mg，0.22mmol)和3-氰基苯甲酰氯(55.8mg，0.34mmol)为原料，加入DMAP(8.21mg，0.07mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O110(100mg，产率86％)，为白色固体，熔点：125.0-126.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.69(s,1H),8.28(s,1H),7.94-7.85(m,2H),7.81(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.64-7.57(m,3H),4.59(s,4H),4.40(q,J＝3.7,2.8Hz,3H),3.94(d,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ168.32,150.22,146.60,143.96,138.06,135.19,133.24,132.37(2C),132.19,131.61,130.30(2C),129.97,121.79,118.64,117.86,113.41,112.32,66.51,50.12(2C),44.07；HRMS(ESI):calcd for C25H19N5O4S[M+H]+:485.5180,found:486.1197.
4-(4-((1-(4-氰基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O111)
4-(4-((1-(4-cyanobenzoyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O111)
根据通用方法A，以化合物10(80mg，0.22mmol)和4-氰基苯甲酰氯(55.8mg，0.34mmol)为原料，加入DMAP(8.21mg，0.07mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O111(95mg，产率81％)，为白色固体，熔点：253.0-254.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.33(s,1H),7.93(s,1H),7.39(q,J＝6.1,3.7Hz,6H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),4.25(d,J＝40.7Hz,4H),4.04(q,J＝8.6,6.6Hz,3H),3.58(s,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ167.56,149.82,146.22,144.44,138.56,136.03,132.70(2C),132.22,130.35,128.66(2C),123.83,121.72,118.73,118.18,113.89,110.62,66.07,53.76(2C),50.10,48.77,43.05；HRMS(ESI):calcd for C25H19N5O4S[M+H]+:485.5180,found:486.1202.
4-(4-((1-(3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O112)
4-(4-((1-(3-methoxybenzoyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O112)
根据通用方法A，以化合物10(60mg，0.17mmol)和3-甲氧基苯甲酰氯(42.89mg，0.25mmol)为原料，加入DMAP(6.11mg，0.05mmol)和三乙胺(51mg，0.50mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O112(75mg，产率85％)，为白色固体，熔点：176.0-177.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.71(s,1H),8.27(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),7.04(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),4.60(d,J＝50.5Hz,4H),4.42-4.31(m,3H),3.93(s,2H),3.83(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ170.65,161.23,151.52,147.68,144.17,138.22,133.14,132.32(2C),130.30(2C),129.86,124.87,121.85,119.99,118.67,118.02,113.25,112.20,64.56,55.59(2C),49.50,44.04；HRMS(ESI):calcd for C25H22N4O5S [M+H]+:490.5340,found:491.1350.
4-(4-((1-(4-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O113)
4-(4-((1-(4-methoxybenzoyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O113)
根据通用方法A，以化合物10(60mg，0.17mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(42.89mg，0.25mmol)为原料，加入DMAP(6.11mg，0.05mmol)和三乙胺(51mg，0.50mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O113(72mg，产率81％)，为白色固体，熔点：200.0-201.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.71(s,1H),8.27(s,1H),7.78-7.70(m,2H),7.65-7.54(m,4H),6.98-6.86(m,2H),4.53(s,4H),4.41-4.31(m,3H),3.93(t,J＝4.6Hz,2H),3.84(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ170.88,162.53,150.41,146.84,144.36,138.30,132.86(2C),130.29(2C),130.05(2C),124.78,124.03,122.28,119.14,114.08(2C),112.13,66.41,56.19(2C),51.98,44.98；HRMS(ESI):calcd for C25H22N4O5S[M+H]+:490.5340,found:491.1378.
4-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O114)
4-((3-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)sulfonyl)azetidin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(O114)
根据通用方法B，以化合物10(60mg，0.17mmol)和4-氰基苯磺酰氯(50.81mg，0.25mmol)为原料，加入DMAP(6.11mg，0.05mmol)和三乙胺(51mg，0.50mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(EA/MeOH＝50/1)，合成了目标化合物O114(70mg，产率75％)，为白色固体，熔点：260.0-261.0℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s,1H),8.26(s,1H),8.22-8.17(m,2H),8.07-8.01(m,2H),7.95-7.89(m,2H),7.80-7.73(m,2H),4.68(tt,J＝8.4,6.0Hz,1H),4.30-4.25(m,2H),4.21(t,J＝9.0Hz,2H),4.03-3.96(m,2H),3.80(t,J＝4.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ149.66,146.35,144.66,138.59,137.40,134.39(2C),132.23(2C),130.85(2C),129.14(2C),123.82,121.91,119.16,118.15,116.24,110.62,65.94,52.86(2C),47.89,43.75；HRMS(ESI):calcd for C24H19N5O5S2[M+H]+:521.5660,found:522.0893.
3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O115)
3-((3-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)sulfonyl)azetidin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(O115)
根据通用方法B，以化合物10(60mg，0.17mmol)和3-氰基苯磺酰氯(50.81mg，0.25mmol)为原料，加入DMAP(6.11mg，0.05mmol)和三乙胺(51mg，0.50mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O115(75mg，产率80.6％)，为白色固体，熔点：211.0-212.0℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s,1H),8.28(s,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),4.37-4.32(m,2H),4.26(dd,J＝8.8,6.2Hz,2H),4.23-4.17(m,2H),4.15(d,J＝5.5Hz,1H),3.82(t,J＝4.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ149.66,146.33,144.28,138.59,137.47,134.67,132.80,132.23(2C),132.05,130.99,130.36(2C),123.82,121.52,118.77,117.54,113.13,110.62,65.53,52.69(2C),47.14,43.95；HRMS(ESI):calcd for C24H19N5O5S2[M+H]+:521.5660,found:522.0897.
4-(4-((1-((4-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O116)
4-(4-((1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O116)
根据通用方法B，以化合物10(80mg，0.22mmol)和4-氟苯磺酰氯(65.58mg，0.34mmol)为原料，加入DMAP(8.21mg，0.07mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O116(102mg，产率 83.0％)，为白色固体，熔点：204.0-205.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.56(s,1H),8.27(s,1H),7.87(dd,J＝8.5,4.9Hz,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝8.4Hz,2H),4.40-4.30(m,2H),4.23-4.05(m,5H),3.82(t,J＝4.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ167.49(1JCF＝247.1Hz),149.81,147.20,144.54,138.25,132.33(2C),131.34(3JCF＝9.5Hz),130.29(2C),124.86,121.46,118.68,116.94(2JCF＝22.5Hz),112.20,66.68,53.05(2C),47.78,44.62；19F NMR(377MHz,Chloroform-d)：δ-102.60；HRMS(ESI):calcd for C23H19FN4O5S2[M+H]+:514.5464,found:515.0849.
4-(4-((1-((3-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O117)
4-(4-((1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O117)
根据通用方法B，以化合物10(80mg，0.22mmol)和3-氟苯磺酰氯(65.58mg，0.34mmol)为原料，加入DMAP(8.21mg，0.07mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O117(100mg，产率83.0％)，为白色固体，熔点：199.0-200.0℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s,1H),8.26(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.82-7.65(m,6H),4.69(s,1H),4.28(s,2H),4.19(s,2H),4.00(s,2H),3.80(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ161.34(1JCF＝205.2Hz),149.61,146.28,144.25,138.58,135.08,132.19(2C),131.94(3JCF＝8.1Hz),130.33(2C),124.68,123.77,121.52,121.29(2JCF＝21.1Hz),118.73,115.54,115.30,110.59,65.89,52.45,47.86,43.72；19F NMR(377MHz,DMSO-d6)：δ-109.83；HRMS(ESI):calcd for C23H19FN4O5S2[M+H]+:514.5464，found:515.0849.
4-(4-((1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O119)
4-(4-((1-((3-methoxyphenyl)sulfonyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O119)
根据通用方法B，以化合物10(80mg，0.22mmol)和3-甲氧基苯磺酰氯(69.61mg，0.34mmol)为原料，加入DMAP(8.21mg，0.07mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O119(109mg，产率84.0％)，为白色固体，熔点：200.0-201.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.54(s,1H),8.25(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝2.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),4.37-4.29(m,2H), 4.14(s,5H),3.89(s,3H),3.80(t,J＝4.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ159.96,149.77,147.10,144.52,138.31,135.44,132.67(2C),130.72,130.29(2C),124.76,121.52,120.60,120.31,118.70,113.29,112.14,66.67,57.26,53.04(2C),48.83,42.88；HRMS(ESI):calcd for C24H22N4O6S2[M+H]+:526.5820,found:527.1051.
4-(4-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O118)
4-(4-((1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O118)
根据通用方法B，以化合物10(80mg，0.22mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(69.61mg，0.34mmol)为原料，加入DMAP(8.21mg，0.07mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O118(105mg，产率84.0％)，为白色固体，熔点：148.0-149.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.55(s,1H),8.25(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.75-7.70(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.10-7.05(m,2H),4.34(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),4.18-4.05(m,5H),3.90(s,3H),3.84-3.78(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ164.61,149.76,147.07,144.58,137.83,132.29(2C),130.77(2C),130.29(2C),125.16,124.74,121.54,118.70,114.86(2C),112.11,66.21,57.06,52.18(2C),49.36,43.91.HRMS(ESI):calcd for C24H22N4O6S2[M+H]+:526.5820,found:527.1054.
3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯腈(O120)
3-((3-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)sulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)benzonitrile(O120)
根据通用方法F，以化合物10(60mg，0.17mmol)和3-氰基苄基溴(49.41mg，0.25mmol)为原料，加入无水碳酸钾(46.44mg，0.34mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/2)，合成了目标化合物O120(30mg，产率33％)，为白色固体，熔点：158.0-159.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.72(s,1H),8.25(s,1H),7.74-7.70(m,2H),7.62-7.58(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.50(dt,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),4.37(dd,J＝5.2,3.9Hz,2H),4.22(p,J＝7.5Hz,1H),3.87(dd,J＝5.2,3.9Hz,2H),3.72(s,2H),3.68(td,J＝7.6,1.3Hz,2H),3.61-3.54(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ149.70,146.87,144.85,138.52,133.28,132.26(2C),131.87,131.39,130.27(2C),129.52,124.58,121.94,118.71,112.84,112.00,66.85,62.51,56.17,51.00,43.01；HRMS(ESI):calcd for C25H21N5O3S[M+H]+:471.5350,found:472.1434.
4-(4-((1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O121)
4-(4-((1-(4-cyanobenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O121)
根据通用方法F，以化合物10(80mg，0.22mmol)和4-氰基苄基溴(65.85mg，0.34mmol)为原料，加入无水碳酸钾(61.92mg，0.44mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O121(40mg，产率38％)，为白色固体，熔点：181.0-182.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.72(s,1H),8.25(s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.60(dd,J＝8.2,3.6Hz,4H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),4.37(t,J＝4.4Hz,2H),4.22(p,J＝7.5Hz,1H),3.87(t,J＝4.5Hz,2H),3.76(s,2H),3.69(t,J＝7.9Hz,2H),3.59(t,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ149.72,146.90,144.88,142.31,138.48,132.53
(2C),132.28(2C),130.27(2C),129.07(2C),124.29,121.90,118.78,118.70,112.06,111.63,68.25,63.28,55.82(2C),52.28,43.32；HRMS(ESI):calcd for C25H21N5O3S[M+H]+:471.5350,found:472.1438.
4-(4-((1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O122)
4-(4-((1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O122)
根据通用方法F，以化合物10(80mg，0.22mmol)和3-氟苄基氯(48.58mg，0.34mmol)为原料，加入无水碳酸钾(61.92mg，0.44mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O122(50mg，产率60％)，为白色固体，熔点：164.0-165.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.73(s,1H),8.25(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.24(m,1H),7.07-6.91(m,3H),4.42-4.32(m,2H),4.22(p,J＝7.6Hz,1H),3.87(t,J＝4.5Hz,2H),3.69(d,J＝9.1Hz,4H),3.58(t,J＝7.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ162.33(1JCF＝244.9Hz),149.69,146.90,144.90,139.08,138.55,132.27(2C),130.28(3JCF＝8.3Hz),124.55,124.14,124.11,121.94,118.74,116.56,115.47,114.62(2JCF＝21.1Hz),112.00,66.18,62.20,55.17,51.12,43.78；19F NMR(377MHz,Chloroform-d)：δ-112.80；HRMS(ESI):calcd for C24H21FN4O3S[M+H]+:464.5154,found:465.1393.
4-(4-((1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O123)
4-(4-((1-(4-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O123)
根据通用方法F，以化合物10(80mg，0.22mmol)和4-氟苄基氯(48.58mg，0.34mmol)为原料，加入无水碳酸钾(61.92mg，0.44mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O123(45mg，产率44％)，为白色固体，熔点：120.0-121.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.73(s,1H),8.25(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.22(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),6.99(t,J＝8.6Hz,2H),4.40-4.33(m,2H),4.19(p,J＝7.5Hz,1H),3.86(t,J＝4.5Hz,2H),3.70-3.61(m,4H),3.58-3.51(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ161.19(1JCF＝244.7Hz),149.68,146.88,144.93,138.56,133.25,132.71(2C),130.27(3JCF＝8.7Hz),124.54,121.96,118.71,115.48(2JCF＝21.2Hz),112.01,66.17,62.06,55.04,51.14,43.76；19F NMR(377MHz,Chloroform-d)：δ-114.67；HRMS(ESI):calcd for C24H21FN4O3S[M+H]+:464.5154,found:465.1386.
4-(4-((1-(3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O124)
4-(4-((1-(3-methoxybenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O124)
根据通用方法F，以化合物10(60mg，0.17mmol)和3-甲氧基苄基氯(40mg，0.25mmol)为原料，加入无水碳酸钾(46.44mg，0.37mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O124(45mg，产率56％)，为白色固体，熔点：123.0-124.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.73(s,1H),8.24(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.86-6.77(m,3H),4.36(t,J＝4.5Hz,2H),4.21(p,J＝7.6Hz,1H),3.86(t,J＝4.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.68(d,J＝2.6Hz,4H),3.57(t,J＝7.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ159.95,149.65,146.87,144.94,138.58,137.96,132.25(2C),130.28(2C),129.73,124.52,121.97,120.89,118.74,114.07,113.27,111.97,66.16,62.79,55.35,55.11,51.17,43.75；HRMS(ESI):calcd for C25H24N4O4S[M+H]+:476.5510,found:477.1583.
4-(4-((1-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O125)
4-(4-((1-(4-methoxybenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O125)
根据通用方法F，以化合物10(60mg，0.17mmol)和4-甲氧基苄基氯(40mg，0.25mmol)为原料，加入无水碳酸钾(46.44mg，0.37mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O125(45mg，产率56％)，为白色固体，熔点：130.0-131.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.73(s,1H),8.24(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.86-6.80(m,2H),4.35(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),4.18(p,J＝7.6Hz,1H),3.89-3.83(m,2H),3.78(s,3H),3.66-3.58(m,4H),3.52(dd,J＝8.5,7.2Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ159.22,149.63,146.81,144.94,138.58,132.23(2C),130.27(2C),129.86,128.49,124.48,121.98,118.73,114.06,111.93,66.14,62.26,55.36,54.89,51.19,43.72；HRMS(ESI):calcd for C25H24N4O4S[M+H]+:476.5510,found:477.1582.
4-(4-((1-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O126)
4-(4-((1-(3-fluorophenyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O126)
根据通用方法F，以化合物10(80mg，0.22mmol)和3-氟溴苯(78.4mg，0.45mmol)为原料，加入碳酸铯(218.95mg，0.67mmol)，Xantphos(6.48mg，0.01mmol)、Pd2(dba)3(10.26mg，0.01mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O126(40mg，产率40％)，为白色固体，熔点：236.0-237.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.76(s,1H),8.29(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.19(q,J＝7.8Hz,1H),6.58-6.46(m,1H),6.22(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(d,J＝10.9Hz,1H),4.51-4.37(m,3H),4.23(p,J＝7.9Hz,4H),3.95(t,J＝4.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)：δ164.37(1JCF＝239.9Hz),152.28,152.18,149.84,146.15,144.56,138.61,132.22(2C),130.44(3JCF＝9.9Hz,2C),130.36,128.84,123.85,121.83,118.75,110.61,107.62,104.17(2JCF＝21.3Hz),98.70,98.45,66.06,53.14(2C),49.27,3.02；19F NMR(377MHz,Chloroform-d)：δ-121.89；HRMS(ESI):calcd for C23H19FN4O3S[M+H]+:450.4884,found:451.1236.
4-(4-((1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O127)
4-(4-((1-(4-fluorophenyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O127)
根据通用方法F，以化合物10(80mg，0.22mmol)和4-氟溴苯(78.4mg，0.45mmol)为原料，加入碳酸铯(218.95mg，0.67mmol)，Xantphos(6.48mg，0.01mmol)、Pd2(dba)3(10.26mg，0.01mmol)。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)，合成了目标化合物O127(40mg，产率40％)，为白色固体，熔点：224.0-225.0℃。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)：δ8.75(s,1H),8.28(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(t,J＝8.4Hz,2H),6.40(dd,J＝8.8,4.3Hz,2H),4.42(q,J＝5.4,4.3Hz,3H),4.20(h,J＝7.9,7.4Hz,4H),3.94(t,J＝4.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)：δ155.84(1JCF＝235.9Hz),149.74,146.98,146.80,144.79,138.52,132.31(2C),130.31(2C),129.31,124.67,121.97,118.73,116.05(2JCF＝22.6Hz),112.92(3JCF＝7.5Hz),112.09,111.86,66.37,53.87,53.50,51.03,44.00；19F NMR(377MHz,Chloroform-d)：δ-125.52；HRMS(ESI):calcd for C23H19FN4O3S[M+H]+:450.4884,found:451.1232.
4-((8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(11)
4-((8-bromo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(11)
根据通用方法F来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝6:1)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.85(s,1H),8.42(s,1H),7.94–7.72(m,4H),4.01(t,J＝4.2Hz,2H),3.94(t,J＝4.2Hz,2H).
4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O128)
4-((8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(O128)
根据通用方法C，以中间体11(100mg，0.26mmol)和5-氯-苯并呋喃-2-硼酸(76mg，0.39mmol)，碳酸铯(339mg，1.04mmol)、醋酸钯(3mg，0.013mmol)、dppf(14mg，0.026mmol)、氯化亚铜(26mg，0.026mmol)合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝4:1)得到化合物O128(32mg，产率26.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.99(s,1H),8.93(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(s,1H),4.17–4.10(m,2H),4.05–3.99(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d) δ151.47,148.75,148.23,144.06,141.26,132.42,129.10,127.69,126.95,124.43,119.69,116.68,115.73,111.15,106.89,76.27,76.01,75.70,63.50,42.50,28.68.
2-(4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基苯并呋喃(O129)
2-(4-((4-cyanophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzofuran-5-carbonitril(O129)
根据通用方法C来合成，以中间体11(100mg，0.26mmol)和5-氰基-苯并呋喃-2-硼酸(73mg，0.39mmol)为原料，加入碳酸铯(339mg，1.04mmol)、醋酸钯(3mg，0.013mmol)、dppf(14mg，0.026mmol)、氯化亚铜(26mg，0.026mmol)。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得到化合物O129(41mg，产率35.3％)，为白色固体1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,2H),7.98(d,J＝7.9Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,1H),4.21–3.95(m,4H).
。
4-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O130)
4-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(O130)
根据通用方法C来合成，以中间体11(100mg，0.26mmol)和4-氰基-苯基硼酸(80mg，0.29mmol)为原料，加入磷酸钾(165mg，0.78mmol)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(18mg，0.026mmol)。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝4:1)得到化合物O130(42mg，产率39.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),8.27(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),4.04–3.84(m,4H).
4-((8-(苯并[d]噁唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O131)
4-((8-(benzo[d]oxazol-6-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(O131)
根据通用方法C来合成，以中间体11(100mg，0.26mmol)和苯并噁唑-6-硼酸频哪醇酯(96mg，0.29mmol)为原料，加入磷酸钾(165mg，0.78mmol)、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(18mg，0.026mmol)。粗产物通过柱色谱法纯化 (石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝3:1)得到化合物O131(36mg，产率32.7％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.94(s,1H),8.35(s,1H),8.13(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.83–7.81(m,3H),7.66(s,1H),7.41(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),4.05–3.87(m,4H).
4-((8-(2-氧代吲哚-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O132)
4-((8-(2-oxoindolin-6-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(O132)
根据通用方法C来合成，以中间体11(100mg，0.26mmol)和2-氧代吲哚林-5-硼酸频那醇酯(75mg，0.29mmol)为原料，加入碳酸钾(144mg，1.04mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg，0.026mmol)、Pcy3(14mg，0.0052mmol)。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1:1)得到化合物O132(45mg，产率39.5％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.69(s,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(s,1H),7.23(s,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.02–3.96(m,2H),3.90–3.85(m,2H),3.48(s,2H).
3-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-1-氰基-双环[1.1.1]戊烷(O133)
3-(4-(1-(3-Fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carbonitrile(O133)
将化合物中间体7(203mg,0.50mmol)，3-氰基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸-1,3-二氧代异吲哚啉-2-酯(0.75mmol,1.5equiv),Hantzsch ester(253mg,1.0mmol),NiBr2(dtbbpy)(48.7mg,0.01mmol),及NaHCO3(168mg,2.0mmol)混悬于无水DMA，反应混合物于氮气氛围在390nm紫外照射下(PR160lamp)反应12小时。用20mL乙醚稀释后，用EA/2.0M盐酸萃取，合并有机相用饱和碳酸钠溶液及饱和食盐水洗涤，及无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得粗品。经硅胶柱层析纯化得O133(40mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.02(s,1H),7.32-7.27(m,1H),7.10-6.99(m,3H),4.46(t,J＝4.8Hz,2H),4.10- 3.66(m,3H),3.58(s,2H),3.52-3.45(m,2H),3.37(t,J＝7.0Hz,2H),2.29-2.25(m,3H),2.05-1.98(m,3H).HRMS(ESI):calcd for C24H24FN4O2[M+H]+:419.1878,found:419.1893.
6-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-2-氰基-2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷(O134)
6-(4-(1-(3-Fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carbonitrile(O134)
将化合物中间体7(125mg,0.30mmol)，碳酸铯(343.3mg,1.05mmol)、XANTPHOS(52.1mg,0.09mmol)、醋酸钯(7.2mg,0.03mmol)和2-氰基--2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷(37mg,0.30mmol)混悬于1,4-二氧六环(9mL)中，N2保护下100℃搅拌18h。TLC监测至反应完成，冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×5)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝100:1-10:1为洗脱剂进行柱层析，得化合物O134(16mg，收率12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),7.92(s,1H),7.29-7.22(m,1H),7.06-6.88(m,3H),4.48(t,J＝4.8Hz,2H),4.08-3.66(m,3H),3.61(s,2H),3.59-3.48(m,4H),3.41(s,2H),3.37(t,J＝7.0Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C24H26FN6O2[M+H]+:449.2096,found:449.2103.
(8-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O135)
(8-(5,6-Dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)methanone(O135)
将化合物中间体7(125mg,0.30mmol)，碳酸铯(343.3mg,1.05mmol)、XANTPHOS(52.1mg,0.09mmol)、醋酸钯(7.2mg,0.03mmol)和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪(37mg,0.30mmol)混悬于1,4-二氧六环(9mL)中，N2保护下100℃搅拌18h。TLC监测至反应完成，冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×5)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝100:1-10:1为洗脱剂进行柱层析，得化合物O135(12mg，收率9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.26-7.21(m,1H),7.06-6.85(m,3H),4.52(t,J＝4.8Hz,2H),4.32(s,2H),4.25(t,J＝4.6Hz,2H),4.09-3.69(m,5H),3.61(s, 2H),3.50-3.38(m,2H),3.32(t,J＝7.0Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C23H25FN7O2[M+H]+:450.2048,found:450.2039.
4-(4-(3-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-1-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O136)
4-(4-(3-(3-fluorobenzyl)azetidine-1-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-8-yl)benzonitrile(O136)
向冰浴中的化合物4(100mg，0.42mmol)与吡啶(79mg,0.63mmol)的氯仿(10mL)溶液，缓慢滴加三光气(623mg，2.1mmol)的氯仿溶液(3mL)。氮气保护下60℃加热搅拌12小时，TLC监测反应完全后，逐滴加入1N HCl水溶液(10mL)，氯仿萃取后，依次利用饱和Na2CO3溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物。将此中间体溶于无水二氧六环(10mL)，加入三乙胺(0.63mmol)及3-(3-氟苄基)氮杂环丁烷(105mg，0.63mmol)，于氮气保护下室温搅拌12小时，TLC监测反应完全后，真空下浓缩至干燥，所得油状物用氯仿/水萃取，合并有机相，依次利用饱和Na2CO3溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到产物O136(41mg,收率23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.18(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.28-7.22(m,1H),7.12-6.99(m,2H),6.95-6.88(m,1H),4.29(t,J＝4.8Hz,2H),3.98-3.93(m,2H),3.65-3.59(m,4H),2.59-2.52(m,3H).HRMS(ESI):calcd for C25H22FN4O2[M+H]+:429.1721,found:429.1729.
(8-(5,6-二氢-[1,2,4]咪唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O137)
(8-(5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl)(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)methanone(O137)
将化合物中间体7(125mg,0.30mmol)，碳酸铯(343.3mg,1.05mmol)、XANTPHOS(52.1mg,0.09mmol)，醋酸钯(7.2mg,0.03mmol)和5,6,7,8-四氢-[1,2,4]咪唑并[4,3-a]哌嗪(36mg,0.30mmol)混悬于1,4-二氧六环(9mL)中，N2保护下100℃搅拌18h。TLC监测至反应完成，冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×5)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝100:1-10:1为洗脱剂进行柱层析，得化合物O137(12mg，收率9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.06-6.92(m,3H),6.97(d,J＝4.2Hz,2H),6.75(d,J＝4.2Hz,2H),4.55(t,J＝4.8Hz,2H),4.32(s,2H),4.28(t,J＝4.6 Hz,2H),4.07-3.89(m,5H),3.61(s,2H),3.52-3.39(m,2H),3.30(t,J＝7.0Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C24H26FN6O2[M+H]+:449.2096,found:449.2110.
实施例2
本实施例提供化合物的制备方法和结构表征数据。
化合物合成通用方法
通用方法A：将相应的胺(0.30mmol)与苄氯(0.45mmol)或溴苄(0.45mmol)和碳酸钾(0.59mmol)溶于干燥的DMF，室温搅拌2h。TLC监测反应完全后，加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，依次用水(2×10mL)、饱和食盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂进行柱层析，得到所需化合物。
通用方法B：将相应的胺(1mmol)，DMAP(0.3mmol)及三乙胺(3mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)，于冰浴中向反应液滴加相应的酰氯(1.5mmol)。后将反应混合物升至室温，N2保护下搅拌12小时。TLC检测反应完全后，用水(6mL)稀释反应混合物，并用DCM(3×6mL)萃取，合并有机相，并用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法C：将相应的胺(1mmol)和相应的磺酰氯(2mmol)溶解于吡啶(4mL)，反应体系用N2保护，加热到120℃，搅拌12小时。TLC检测反应完全后，将反应混合物冷却至室温，加水(6mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×12mL)萃取。有机相用饱和硫酸铜(5mL)溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩除去溶剂。随后将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法D：将相应溴化物(1mmol)、碳酸钾(4mmol)和相应的硼酸(1.5mmol)加入1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，换气，在氮气的吹扫下加入 PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)及三环己基膦(0.2mmol)，随后90℃下加热搅拌24小时。TLC检测反应完全后，将反应混合物冷却至室温，加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法E：将相应的胺(0.2mmol)DMAP(7.2mg，0.06mmol)和三乙胺(0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，0℃下滴加相应的芳基磺酰氯(0.3mmol)。升温至室温，搅拌8小时。TLC监测反应完全后，用水(5mL)稀释，二氯甲烷(5mL)萃取3次。合并的有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到纯品。
通用方法F：将相应的胺(1mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，于0℃下缓慢加入三乙胺(1.1mmol)和相应的酸酐(1.1mmol)，随后升至室温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，加水(6mL)稀释，用二氯甲烷(2×6mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法G：将相应的胺(1mmol)、羧酸(1.1mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(3mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，0℃下加入HATU(1.05mmol)，随后升至室温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，加水(6mL)稀释，用二氯甲烷(2×6mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(PE/EA)，得到目标化合物。
通用方法H：将相应的胺(0.30mmol)与碳酸铯(0.89mmol)通过超声尽可能溶于甲苯(5mL)中，然后加入相应的溴化物(0.59mmol)，用N2置换三次，搅拌5min后加入XantPhos(0.02mmol)和Pd2(dba)3(0.02mmol)，再用N2置换空气三次，90℃搅拌3h。TLC监测反应完全后，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，依次用水(2×10mL)、饱和食盐水(2×10mL)洗后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析，得到所需化合物。
通用方法I：将溴化物(1eq)、Pd(OAc)2(0.05eq)、dppf(0.1eq)、碳酸铯(1.5eq)、CuCl(1eq)和相应的硼酸(1.5eq)混悬于无水DMF(4mL)，氮气保护下，100℃反应4h。TLC监测反应完成后，冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×5)萃取，合并有机相并依次用水(5mL×5)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1为洗脱剂进行柱层析，到目标化合物。
通用方法G：将相应的胺(100mg，1eq)溶于无水二氯甲烷(2mL)，再加入NaOH(2eq)和四丁基硫酸氢铵(TBAHS，0.05eq)。将混合物在0℃下搅拌5分钟后，滴加相应的芳基磺酰氯(4eq)后，升温至40℃，并搅拌12小时。TLC监测反应完成后，冷却至室温，加水(5mL)稀释，二氯甲烷(5mL)萃取3次。合并的有机层用饱和食 盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到纯品。
化合物的合成步骤与结构表征
3-硝基-4-氯-5-溴吡啶(1)
3-bromo-4-chloro-5-nitropyridine(1)
在0℃下，将4-氯-5-硝基吡啶(100mg，0.63mmol)溶于50％AcOH水溶液(8.0mL)溶液中，往反应混合物缓慢滴加液溴(0.03mL，0.63mmol)。0℃下搅拌0.5h后，缓慢升至室温，继续搅拌12h。将所生成的固体过滤，水洗，60℃下烘干，得到白色固体化合物1(97.2mg，产率65.0％)，其无需进一步纯化和表征即可用于下一步。
3-溴-4-氯-5-氨基吡啶(2)
5-bromo-4-chloropyridin-3-amine(2)
将化合物1(2.002g，8.4mmol)溶于乙醇(24.0mL)和水(8.0mL)混合溶液，随后加入铁粉(2.815g，50.4mmol)和氯化铵(898.5mg，16.8mmol)。继而氮气保护下80℃搅拌0.5小时。TLC监测反应完全后，冷却至室温，通过硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液加水稀释(50mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取3次，饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体化合物2(1.640g，产率94.0％)，无需进一步纯化直接用于下一步。
8-溴-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪3(4H)-酮(3)
8-bromo-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-3(4H)-one(3)
将化合物2(1.003g，4.82mmol)及三乙胺(0.67mL，4.82mmol)溶于DMF(15.0mL)，氮气保护下缓慢滴加巯基乙酸甲酯(0.43mL，4.821mmol)，随后加热至90℃搅拌24小时，TLC监测反应完全后，冷却至室温，加水稀释(15mL)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机相依次水洗(3×10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到化合物3，为黄色固体(682.4mg，产率57.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),3.68(s,2H).
8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(4)
8-bromo-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(4)
将化合物3(100.0mg，0.4mmol)溶于无水THF(12.0mL)，0℃下分批加入氢化铝锂(52.6mg，1.4mmol)，并观察到气泡产生，随后0℃下搅拌0.5h，再升至室温搅拌过夜，TLC检测反应完成后，在0℃下向反应液中加水(10mL)淬灭反应，随后通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤液并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取后，用饱和食盐水(10mL)洗涤，减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到白色固体化合物4(56.0mg，产率59.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.94(s,1H),7.69(s,1H),4.26(s,1H),3.65-3.57(m,2H),3.19-3.09(m,2H).
4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(5)
4-(3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(5)
根据通用方法D合成，利用化合物4(50.1mg，0.2mmol)，4-氰基苯基硼酸(47.6mg，0.32mmol)，PdCl2(PPh3)2(15.2mg，0.02mmol)、三环己基膦(12.1mg，0.04mmol)及碳酸钾(119.4mg，0.86mmol)在二氧六环(3.0mL)和水(1.0mL)的混合溶液中合成。粗品经柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到化合物5(45.9mg，产率83.9％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.89(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(s,1H),3.72-3.65(m,2H),3.06-3.00(m,2H).
4-(4-(3-氟苄基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S1)
4-(4-(3-fluorobenzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S1)
根据通用方法A，使用化合物5(30.3mg，0.12mmol)，1-(溴甲基)-4-氟苯(45.4mg，0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.36mmol)的乙腈(3mL)溶液进行合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到S1(77.2mg，产率为90.1％)，为黄色固体，熔点：83-84℃。分子式为C21H16FN3S，HRMS(ESI):[M+H]+:362.1122,理论分子量:361.1049；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.11-8.05(m,2H),8.02(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.66(s,1H),7.51(td,J＝8.0,6.1Hz,1H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(td,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.60(s,2H),3.62-3.54(m,2H),3.16-3.09(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝162.19(1JCF＝245.1Hz),142.03,138.12,136.97(3JCF＝7.8Hz),135.44,135.41,132.83(2C),131.28(3JCF＝8.4Hz),130.27(2C),129.73, 124.93(4JCF＝2.8Hz),124.80,118.31,116.14(2JCF＝20.8Hz),115.76(2JCF＝22.1Hz),112.36,61.41,54.92,24.62.
4-(4-(4-氟苄基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S2)
4-(4-(4-fluorobenzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S2)
根据通用方法A，使用化合物5(30.3mg，0.12mmol)，1-(溴甲基)-4-氟苯(45.4mg，0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.36mmol)的乙腈(3mL)溶液进行合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到S2(32.5mg,产率74.9％)，为黄色固体，熔点：203-204℃。分子式为C21H16FN3S，HRMS(ESI):[M+H]+:362.1119,理论分子量:361.1049；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(d,J＝1.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),8.00(d,J＝1.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(s,1H),7.62(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.30(t,J＝8.9Hz,2H),5.58(s,2H),3.58(d,J＝2.8Hz,2H),3.16-3.06(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝160.08(1JCF＝246.0Hz),142.01,138.12,135.41,135.26,132.84(2C),131.29(3JCF＝8.8Hz,2C),130.78(4JCF＝3.0Hz),130.25(2C),129.55,124.69,118.31,116.06(2JCF＝21.8Hz,2C),112.38,61.35,33,78,24.61.
4-(4-(3-硝基苄基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S3)
4-(4-(3-nitrobenzyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S3)
根据通用方法A，使用化合物5(200.0mg,0.8mmol)，1-(溴甲基)-3-硝基苯(345.7mg，1.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.4mmol)的乙腈(3mL)溶液。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1),得到S3(291.1mg,产率为94.8％)，为黄色固体，熔点：239-240℃。分子式为C21H16N4O2S，HRMS(ESI):[M+H]+:389.1054,理论分子量:388.0994；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.67(s,1H),8.30(d,J＝6.6Hz,2H),8.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(s,1H),5.67(s,2H),3.85-3.75(m,2H),3.09-3.03(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝147.99,142.05,138.08,136.28,135.61,135.52,135.43,132.83(2C),130.78,130.25(2C),129.74,124.79,124.15,124.09,118.30,112.36,60.91,45.68,24.63.
4-(4-(3-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S4)
4-(4-(3-fluorobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S4)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，3-氟苯甲酰氯(0.07mL，0.60mmol)，DMAP(DMAP)(14.5mg，0.12mmol)和三乙胺(0.16mL，1.2mmol)以及无水二氯甲烷(DCM)(6mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到S4(101.1mg,产率为68.2％)，为白色固体，熔点：178-179℃。分子式为C21H14FN3OS，HRMS(ESI):[M+H]+:376.0920,理论分子量:375.0842；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.04(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,3H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(dd,J＝15.0,7.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),4.06(s,2H),3.33(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝167.43,161.66(1JCF＝245.1Hz),145.80,144.10,140.35,137.41,137.34,132.57(2C),130.70,130.61,130.40(2C),124.17,124.15,118.53,117.40(2JCF＝21.0Hz),115.20(2JCF＝23.2Hz),111.40,41.35,28.69.
4-(4-(4-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S5)
4-(4-(4-fluorobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S5)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，4-氟苯甲酰氯(0.07mL,0.60mmol)，DMAP(14.5mg,0.12mmol)，三乙胺(0.16mL,1.2mmol)和干燥的二氯甲烷(3mL)来合成。产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到S5(119.1mg,产率为80.3％)，为白色固体，熔点：174-175℃。分子式为：C21H14FN3OS,HRMS(ESI):[M+H]+:376.0911,理论分子量:375.0842；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.04(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,3H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),7.04(t,J＝8.6Hz,2H),4.23(s,2H),3.30(t,J＝5.5Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝168.24,163.45(1JCF＝248.5Hz),146.73,144.86,140.97,137.21,134.54,133.20,133.02(2C),131.99(4JCF＝3.3Hz),131.50(3JCF＝9.0Hz,2C),130.88(2C),119.02,115.92(2JCF＝21.9Hz,2C),111.81,41.76,29.33.
4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S6)
4-(4-(4-methoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S6)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，4-甲氧基苯甲酰氯(0.08mL,0.6mmol)，DMAP(14.5mg,0.12mmol)，三乙胺(0.16mL,1.2mmol)和二氯甲烷(3mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到S6(115.3mg,产率为74.4％)，为白色固体，熔点：187-188℃。分子式为C22H17N3O2S，HRMS(ESI):[M+H]+:388.1115,理论分子量:387.1041；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),4.23(s,2H),3.81(s,3H),3.29(t,J＝5.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝ 168.36,160.92,146.15,144.04,140.57,136.31,134.66,132.71(2C),132.53,131.33,130.55(2C),130.40(2C),126.86,118.55,113.80,113.66(2C),111.30,55.27,41.17,29.01.
4-(4-烟酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S7)
4-(4-nicotinoyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S7)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，3-烟酰氯盐酸盐(105.5mg,0.6mmol)，DMAP(14.5mg,0.12mmol)，三乙胺(0.16mL,1.2mmol)和二氯甲烷(3mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到S7(98.4mg,产率为69.5％)，为白色固体，熔点：218-219℃。分子式为C20H14N4OS，HRMS(ESI):[M+H]+:359.1057,理论分子量:358.0888；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.68-8.61(m,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.85-7.76(m,4H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),4.32-4.17(m,2H),3.33(t,J＝5.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝166.71,151.05,148.85,146.40,144.69,140.45,137.19,136.18,133.62,132.79,132.58(2C),131.10,130.44(2C),123.45,118.58,111.38,59.78,28.79.
4-(4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S8)
4-(4-(phenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S8)
根据通用方法C，使用化合物5(150.0mg,0.6mmol)，苯磺酰氯(0.15mL,0.12mmol)，吡啶(6mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到S8(132.4mg,产率为57.1％)，为白色固体，熔点：134-135℃。分子式为C20H15N3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:394.0673,理论分子量:393.0606；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.81-7.73(m,1H),7.69(t,J＝4.3Hz,2H),7.66-7.60(m,2H),7.58-7.51(m,2H),3.92(dd,J＝7.2,3.9Hz,2H),2.94-2.77(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝146.83,145.37,140.20,138.84,137.73,134.02,132.73,132.56(2C),130.44,130.31(2C),129.88(2C),127.07(2C),118.48,111.39,42.86,25.30.
4-(4-((3-氟苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S9)
4-(4-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S9)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，3-氟苯磺酰氯(153.7mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S9(132.4mg,产率为57.1％)，为白色固体，熔点：138-139℃。分子式为 C20H14FN3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:412.0577,理论分子量:411.0511；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝1.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),4.02-3.95(m,2H),2.96-2.89(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.65(1JCF＝253.0Hz),147.17,145.68,141.68(J＝6.7Hz),140.18,132.61(2C),131.52(J＝7.8Hz),130.29(2C),123.20(J＝3.4Hz),121.22,121.01,118.45,114.93,114.69,112.91,43.52,26.32.
4-(4-((4-氟苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S10)
4-(4-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S10)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)4-氟苯磺酰氯(153.7mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S10(132.4mg,产率为57.1％)，为白色固体，熔点：69-70℃。分子式为C20H14FN3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:412.0572,理论分子量:411.0511；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.71(s,1H),8.14(s,1H),7.75-7.71(m,4H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(t,J＝8.5Hz,2H),4.02-3.91(m,2H),2.97-2.86(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝165.02(1JCF＝253.5Hz),146.91,145.45,140.15,138.03,135.20(4JCF＝3.0Hz),132.82,132.58(2C),130.35(3JCF＝9.4Hz,2C),130.33(3C),118.48,117.12(2JCF＝22.85Hz,2C),111.42,42.92,25.49.
4-(4-(间甲苯基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S11)
4-(4-(m-tolylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S11)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)3-甲基苯磺酰氯(150.6mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S11(93.1mg,产率为57.1％)，为白色固体，熔点：174-175℃。分子式为C21H17N3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:408.0826,理论分子量:407.0762；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.72(s,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,3H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),4.00-3.90(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.40(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝146.87,145.36,140.28,139.75,138.84,137.56,135.69,134.58,132.59(2C),130.28(2C),129.70,127.13,124.22,118.48,111.39,42.81,25.26,20.73.
4-(4-甲苯基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S12)
4-(4-tosyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S12)
根据通用方法C，使用化合物5(10.0mg,0.04mmol)，4-甲基苯磺酰氯(11.4mg,0.06mmol)，吡啶(1.5mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯 ＝2/1)，得到S12(9.1mg,产率为55.8％)，为白色固体，熔点：141-142℃。分子式为C21H17N3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:408.0827,理论分子量:407.0762；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(dd,J＝12.3,8.2Hz,4H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),3.94-3.87(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.41(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝146.82,145.27,144.59,140.25,137.47,136.05,132.68,132.57(2C),130.50,130.32(2C),130.28(2C),127.15(2C),118.49,111.38,42.73,25.25,21.08.
4-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S13)
4-(4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S13)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)4-甲氧基苯磺酰氯(163.3mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S13(101.9mg,产率为60.1％)，为白色固体，熔点：60-61℃。分子式为C21H17N3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:427.0782,理论分子量:423.0711；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.71(s,1H),8.12(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),3.98-3.91(m,2H),3.89(s,3H),2.98-2.87(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.32,146.92,145.17,140.25,132.70,132.57(2C),130.54,130.34(2C),130.19,129.43(2C),118.49,115.11,114.99(2C),111.38,55.88,42.65,25.12.
4-(4-((3-氯苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S14)
4-(4-((3-chlorophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S14)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)3-氯苯磺酰氯(166.7mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S14(98.3mg,产率为57.4％)，为浅黄色固体，熔点：126-127℃。分子式为C20H14ClN3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:428.0284,理论分子量:427.0216；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.72(s,1H),8.18(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.67-7.57(m,3H),7.52-7.40(m,3H),4.04-3.90(m,2H),2.98-2.86(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝147.01,145.72,140.63,140.10,138.18,134.35,133.97,132.83,132.61(2C),131.97,130.67,130.26(2C),126.57,125.79,118.46,111.45,43.13,25.66.
4-(4-((4-氯苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S15)
4-(4-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S15)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)4-氯苯磺酰氯(166.7mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S15(94.5mg,产率55.9％)，为浅黄色固体，熔点：171-172℃。分子式为C20H14ClN3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:428.0282,理论分子量:427.0216；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.71(s,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),4.01-3.94(m,2H),2.97-2.91(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝146.90,145.57,140.17,138.98,137.91 137.78,132.58(2C),132.09,130.33(2C),130.01(2C),129.08(2C),118.48,111.42(s),42.97,25.59.
4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S16)
4-(4-((3-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S16)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，3-三氟甲基苯磺酰氯(193.3mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S16(101.6mg,产率为55.0％)，为白色固体，熔点：100-101℃。分子式为C21H14F3N3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:462.0537,理论分子量:461.0480；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),4.04-3.94(m,2H),2.95-2.83(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝147.67,146.23,140.91,140.10,138.16,132.52(2C),132.23(2JCF＝33.5Hz),131.91(1JCF＝266.9Hz),130.44,130.41,130.26(3JCF＝7.0Hz),130.17(2C),124.40(3JCF＝9.9Hz),124.34,121.64,118.40,112.76,43.62,26.21.
4-(4-((4-三氟甲基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S17)
4-(4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S17)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，4-三氟甲基苯磺酰氯(193.4mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S17(70.8mg,产率为38.4％)，为浅黄色固体，熔点：149-150℃。分子式为C21H14F3N3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:462.0548,理论分子量:461.0480；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.70(s,1H),8.16(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),4.09-3.89(m,2H),3.05-2.85(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝146.79,145.71,142.79,140.11,138.14,133.41(2JCF＝32.3Hz),132.88, 132.56(2C),130.29(2C),128.23(2C),127.02(3JCF＝10.7Hz,2C),123.29(1JCF＝272.9Hz),118.46,111.46,43.23,25.96.
4-(4-((3-硝基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S18)
4-(4-((3-nitrophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S18)
根据通用方法E，将化合物5(50.0mg，0.2mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)溶液中，再添加4-二氨基吡啶(7.2mg，0.06mmol)和三乙胺(0.0S20L，0.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，加入3-硝基苯磺酰氯(65.5mg，0.3mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌8小时。观察到反应液由浅黄色变为深黄色，TLC下显示原料4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈已经消失，用水(5mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(5mL)萃取3次。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。得到S18(36.7mg,产率为41.8％)，为浅黄色固体，熔点：88-89℃。分子式为C20H14N4O4S2，HRMS(ESI):[M+H]+:439.0527,理论分子量:438.0456；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.49(d,J＝6.4Hz,2H),8.21(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(dd,J＝12.0,8.4Hz,3H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),4.09-3.97(m,2H),3.01-2.91(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝148.09,147.11,145.98,140.36,140.04,138.46,132.94,132.59(2C),132.10,130.25(2C),130.14,128.50,121.86,118.46,111.71,111.47,43.32,26.01.
4-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S19)
4-(4-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S19)
根据通用方法C，使用化合物5(10.0mg,0.04mmol)，4-硝基苯磺酰氯(13.3mg,0.06mmol)，吡啶(1.5mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S19(106.0mg,产率为60.4％)，为浅黄色固体，熔点：196-197℃。分子式为C20H14N4O4S2，HRMS(ESI):[M+H]+:439.0523,理论分子量:438.0456；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.72(s,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,2H),8.19(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.11-3.97(m,2H),3.06-2.92(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝150.41,146.79,145.82,144.36,140.09,138.1,132.93,132.56(2C),130.37(2C),130.15(2C),128.84(2C),125.09,118.48,111.44,43.27,26.06.
3-(((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S20)
3-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S20)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，3-氰基苯磺酰氯(159.3mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到S20(98.3mg,产率为58.7％)，为浅黄色固体，熔点：167-168℃。分子式为C21H14N4O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:419.0625,理论分子量:418.0558；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.22(s,1H),7.94(dd,J＝10.5,7.0Hz,3H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.68(t,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),4.04-3.96(m,2H),2.99-2.90(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝141.53,139.92,138.31,136.79,133.31,132.68(2C),131.21,130.90,130.74,130.27(2C),128.66,128.14,127.47,118.39,116.81,114.41,113.06,43.79,26.68.
4-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S21)
4-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S21)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，4-氰基苯磺酰氯(159.3mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到S21(102.6mg,产率为61.3％)，为浅黄色固体，熔点：203-204℃。HRMS(ESI):分子式为C21H14N4O2S2[M+H]+:419.0634,理论分子量:419.0558；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.20(s,1H),7.83(q,J＝8.1Hz,4H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),4.14-3.86(m,2H),3.04-2.82(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝146.77,145.75,142.96,140.10,138.10,133.96(2C),132.89,132.58(2C),130.35(2C),130.16,127.90(2C),118.48,117.48,116.26,111.45,43.21,25.99.
4-(4-(萘-1-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S22)
4-(4-(naphthalen-1-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S22)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，萘-1-磺酰氯(179.1mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S22(113.1mg,产率为63.7％)，为浅黄色固体，熔点：222-223℃。HRMS(ESI):分子式为C24H17N3O2S2[M+H]+:444.0836,理论分子量:443.0762；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,2H),8.12(s,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(dd,J＝11.4,5.3Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(s,2H),4.04-3.95(m,2H),2.71-2.61(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝147.05,144.98, 140.11,138.40,135.67,134.80,134.69,132.53(3C),130.57,130.18(2C),129.19,128.53,128.22,127.33,124.65,124.54,118.43,112.84,110.53,43.07,25.93.
4-(4-(萘-2-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S23)
4-(4-(naphthalen-2-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S23)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)合成，萘-2-磺酰氯(179.1mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S23(107.4mg,产率为60.5％)，为浅黄色固体，熔点：195-196℃。分子式为C24H17N3O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:444.0833,理论分子量:443.0762；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63(s,1H),8.49(d,J＝1.3Hz,1H),8.17(dd,J＝13.0,8.5Hz,3H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.81-7.74(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.63(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),4.02-3.89(m,2H),2.91-2.80(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝146.87,145.36,140.18,137.70,135.87,134.62,132.73,132.50(2C),131.76,130.51,130.24(2C),130.00,129.55,129.45,128.77,127.96,127.95,121.93,118.44,111.36,42.88,25.50.
4-(4-(噻吩-2-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S24)
4-(4-(thiophen-2-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S24)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，噻吩-2-磺酰氯(144.3mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到S24(45.2mg,产率为28.5％)，为浅黄色固体，熔点：190-191℃。分子式为C1S1513N3O2S3，HRMS(ESI):[M+H]+:400.0240,理论分子量:399.0170；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(s,1H),8.18(s,1H),8.11(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.30-7.20(m,1H),4.06-3.90(m,2H),2.97-2.81(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝147.31,145.60,140.14,138.34,138.18,135.90,133.79,132.78,132.58(2C),130.31(2C),130.01,128.34,118.47,111.42,43.20,24.72.
4-(4-(吡啶-3-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S25)
4-(4-(pyridin-3-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S25)
根据通用方法C，使用化合物5(150.0mg,0.6mmol)，吡啶-3-磺酰氯(0.14mL,1.2mmol)，吡啶(6mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到S25(81.1mg,产率为51.4％)，为浅黄色固体，熔点：180-181℃。分子式为C19H14N4O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:395.0633,理论分子量:394.0558；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.92(d,J＝3.8Hz,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),4.06-3.87(m,2H),3.07-2.82(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝154.42,147.33,147.02,145.77,140.05,138.36,135.41,135.18,132.89,132.59(2C),130.27(2C),130.12,124.81,118.47,111.44,43.24,26.02.
4-(4-(喹啉-8-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S26)
4-(4-(quinolin-8-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S26)
根据通用方法C，使用化合物5(100.0mg,0.4mmol)，喹啉-8-磺酰氯(179.9mg,0.8mmol)，吡啶(4mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到S26(100.5mg,产率为57.2％)，为浅黄色固体，熔点：198-199℃。分子式为C23H16N4O2S2，HRMS(ESI):[M+H]+:445.0782,理论分子量:444.0715；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.95(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.65(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.14(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.77-7.70(m,3H),7.56(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,3H),4.42-4.29(m,2H),3.26-3.15(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝151.25,145.00,144.18,142.84,140.54,136.98,136.55,136.08,135.16,132.67,132.51(2C),131.52,131.42,130.27(2C),128.80,128.68,122.74,118.50,111.27,43.34,26.43.
8-溴-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(6)
8-bromo-4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(6)
根据通用方法C，使用化合物4(500.0mg,2.16mmol)，4-甲氧基苯磺酰氯(892.7mg,4.32mmol)，吡啶(8mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到化合物6(635.1mg,产率为73.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.67(s,1H),8.40(s,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),3.95-3.89(m,2H),3.87(s,3H),2.96-2.88(m,2H).
4-((8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(7)
4-((8-bromo-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(7)
根据通用方法C，使用化合物4(1.3g,5.65mmol)，4-氰基苯磺酰氯(2.85g,14.7mmol)，吡啶(10mL)来合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到7(1.2g,产率为54.3％)，为淡黄色固体。
3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S27)
3-(4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S27)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，(3-氰基苯基)硼酸(55.1mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S27(89.1mg,产率84.2％)，为白色固体，熔点：129-130℃。分子式为C21H17N3O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:424.0776,理论分子量:423.0711；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.72(s,1H),8.11(s,1H),7.70(s,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,3H),7.56(d,J＝4.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),3.98-3.91(m,2H),3.89(s,3H),2.96-2.86(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.32,146.92,145.45,137.77,136.60,134.22,132.82,132.37,132.23,130.51,130.18,129.96,129.43(2C),118.36,114.99(2C),111.78,55.83,42.68,25.15.
8-(4-氯苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S28)
8-(4-chlorophenyl)-4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S28)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，4-氯苯硼酸(58.6mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到S28(73.1mg,产率为63.0％)，为白 色固体，熔点：83-84℃。分子式为C20H1S6lN2O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:433.0430,理论分子量:432.0369；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.68(s,1H),8.11(s,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝4.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),3.97-3.91(m,2H),3.88(s,3H),2.92-2.85(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.29,146.61,145.34,137.70,134.24,133.43,133.01,131.08(2C),130.44,130.24,129.40(2C),128.98,128.68(2C),114.96(2C),55.86,42.71,25.09.
8-(3-氯苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S29)
8-(3-chlorophenyl)-4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S29)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，3-氯苯硼酸(58.6mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到S29(68.0mg,产率为62.8％)，为白色固体，熔点：176-177℃。分子式为C20H1S6lN2O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:433.0425,理论分子量:432.0369；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.69(s,1H),8.12(s,1H),7.61(d,J＝7.0Hz,2H),7.41-7.34(m,2H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝6.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),3.97-3.91(m,2H),3.88(s,3H),2.92-2.85(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.29,146.73,145.35,137.85,137.43,133.15,132.75,130.57,130.43,130.15,129.41(2C),128.91,128.52,127.99,114.94(2C),55.75,42.67,25.15.
8-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S30)
8-(4-fluorophenyl)-4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S30)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，4-氟苯硼酸(52.1mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到S30(96.3mg,产率92.5％)，为白色固体，熔点：178-179℃。分子式为C20H17FN2O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:417.0723,理论分子量:416.0665；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.67(s,1H),8.11(s,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),3.98-3.90(m,2H),3.88(s,3H),2.93-2.83(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.28,162.15(1JCF＝245.7Hz),146.48,145.44,137.84,133.23,131.75(4JCF＝3.2Hz),131.41(3JCF＝8.4Hz,2C),130.41,130.27,129.39(2C),115.58(2JCF＝21.7Hz,2C),114.95(2C),55.86,42.73,25.06.
8-(3-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S31)
8-(3-fluorophenyl)-4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S31)
根据通用方法D，使用化合物9(100.0mg,0.25mmol)，3-氟苯硼酸(52.1mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到S31(103.5mg,产率为98.9％)，为白色固体，熔点：164-165℃。分子式为C20H17FN2O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:417.0726,理论分子量:416.0665；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.69(s,1H),8.13(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(dd,J＝14.7,7.0Hz,1H),7.11(dd,J＝11.5,9.1Hz,2H),7.04(d,J＝9.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),3.99-3.92(m,2H),3.88(s,3H),2.94-2.85(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.30,161.94(1JCF＝244.5Hz),146.70,145.37,137.80,137.64(3JCF＝137.64Hz),132.91(4JCF＝1.4Hz),130.73(3JCF＝8.6Hz),130.45,130.21,129.41(2C),125.47(4JCF＝2.5Hz),116.10(2JCF＝22.0Hz),115.44(2JCF＝20.7Hz),114.96(2C),55.85,42.75,25.06.
4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S32)
4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-8-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S32)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，4-三氟甲基苯硼酸(71.2mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S32(80.1mg,产率为68.7％)，为白色固体，熔点：112-113℃。分子式为C21H17F3N2O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:467.0693,理论分子量:466.0633；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.70(s,1H),8.12(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),3.98-3.90(m,2H),3.87(s,3H),2.93-2.84(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.32,146.83,145.23,139.62,137.74,131.75(1JCF＝235.3Hz),130.22,130.20(2C),129.42(2C),129.01(2JCF＝31.7Hz),125.53(3JCF＝10.8Hz,2C),125.44,122.73,114.97(2C),55.86,42.68,25.09.
8-(4-氟-3-甲基苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S33)
8-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S33)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，4-氟-3-甲基苯硼酸(57.7mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S33(95.9mg,产率为89.1％)，为白色固体，熔点：152-153℃。分子式为C21H19FN2O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:431.0884,理论分子量:430.0821；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(s,1H),8.14(s,1H),7.63-7.50(m,4H),7.40-7.33(m,1H),7.13(d,J＝10.1Hz,2H),3.92-3.79(m,5H),3.32(s,3H),2.91-2.81(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.28,160.68(1JCF＝244.9Hz),146.37,145.39,137.90,133.38,132.48(3JCF＝5.5Hz),131.47(4JCF＝3.6Hz),130.37,130.23,129.40(2C),128.63(3JCF＝8.4Hz),124.64(2JCF＝17.7Hz),115.15(2JCF＝22.5Hz),114.95(2C),55.86,42.79,25.08,14.12(3JCF＝3.2Hz).
8-(3-氯-4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S34)
8-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S34)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，3-氯-4-氟苯硼酸(65.4mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S34(99.7mg,产率为88.4％)，为白色固体，熔点：155-156℃。分子式为C20H1S3lFN2O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:451.0328,理论分子量:450.0275；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.68(s,1H),8.11(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(d,J＝6.5Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),3.98-3.91(m,2H),3.89(s,3H),2.96-2.86(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.31,157.25(1JCF＝248.6Hz),146.78,145.46,137.91,133.09(J＝3.8Hz),131.99,131.38,130.45,130.28,130.21,130.18,129.43(2C),119.70(2JCF＝17.9Hz),117.22(2JCF＝21.1Hz),114.97(2C),55.86,42.70,25.11.
2-氟-4-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S35)
2-fluoro-4-(4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S35)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，3-氟-4-氰基苯硼酸(61.9mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来 合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S35(103.0mg,产率为93.3％)，为白色固体，熔点：147-148℃。分子式为C21H16FN3O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:442.0684,理论分子量:441.0617；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.71(s,1H),8.11(s,1H),7.70(dd,J＝8.1,6.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.26-7.21(m,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),3.97-3.91(m,2H),3.89(s,3H),2.97-2.89(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.89,163.02(1JCF＝259.2Hz),147.80,145.19,143.07(3JCF＝8.1Hz),137.66,133.87,131.97(3JCF＝2.3Hz),131.31(4JCF＝1.1Hz),130.94,129.69(2C),126.11(4JCF＝3.5Hz),117.77(2JCF＝20.2Hz),114.82(2C),113.65,101.79(2JCF＝15.3Hz),55.91,43.04,26.05.
4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(噻吩-3-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S36)
4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-8-(thiophen-3-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S36)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，3-噻吩硼酸(48.0mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S36(95.0mg,产率为93.7％)，为白色固体，熔点：125-126℃。分子式为C1S1516N2O3S3，HRMS(ESI):[M+H]+:405.0391,理论分子量:404.0323；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.64(s,1H),8.22(s,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.41(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.37(dd,J＝2.9,1.3Hz,1H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),3.98-3.91(m,2H),3.87(s,3H),2.94-2.85(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.27,146.15,145.53,137.69,135.44,130.47,130.30,129.39(2C),129.37,128.23,126.70,125.54,114.95(2C),55.85,42.67,25.11.
4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S37)
4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-8-(thiophen-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S37)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，2-噻吩硼酸(48.0mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S37(53.0mg,产率为52.3％)，为白色固体，熔点：146-147℃。分子式为C1S1516N2O3S3，HRMS(ESI):[M+H]+:405.0379,理论分子量:404.0323；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.67(s,1H),8.31(s,1H),7.64-7.55(m,2H),7.42(dd,J＝5.1,1.0Hz,1H),7.18(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),7.11(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),3.98-3.90(m,2H),3.87(s,3H),2.95-2.85(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.30,146.50,145.91,138.44,135.49,131.13,130.15,129.41(2C),128.76,127.98,127.67,127.30,114.96(2C),55.86,42.56,25.37.
8-(呋喃-2-基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S38)
8-(furan-2-yl)-4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S38)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，2-呋喃硼酸(42.0mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到S38(45.1mg,产率为50.5％)，为白色固体，熔点：146-147℃。分子式为C18H16N2O4S2，HRMS(ESI):[M+H]+:389.0625,理论分子量:388.0551；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.64(s,2H),7.60(d,J＝8.9Hz,2H),7.54(d,J＝1.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.82(d,J＝3.4Hz,1H),6.52(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),4.01-3.94(m,2H),3.85(s,3H),3.02-2.93(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.27,147.78,145.96,144.12,143.77,135.79,132.23,130.64,130.29,129.37(2C),114.99(2C),111.88,111.57,55.83,42.44,25.19.
4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S39)
4-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-8-(1H-pyrazol-4-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S39)
根据通用方法D，使用化合物6(100.0mg,0.25mmol)，4-吡唑硼酸酯(72.8mg，0.375mmol)，碳酸钾(138.2mg，1.00mmol)，PdCl2(PPh3)2(17.5mg，0.025mmol)，三环己基膦(14.0mg，0.05mmol)，1，4-二氧六环(3mL)和水(1mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到S39(52.3mg,产率为53.9％)，为白色固体，熔点：114-115℃。分子式为C17H16N4O3S2，HRMS(ESI):[M+H]+:389.0745,理论分子量:388.0664；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.14(s,1H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,J＝29.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),3.94-3.86(m,2H),3.84(s,3H),2.96-2.90(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝163.23,145.30,145.17,138.25,136.82,130.48,130.41.129.37(2C),128.11,126.11,114.95(2C),114.71,55.83,42.61,25.19.
4-((8-(苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S40)
4-((8-(benzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S40)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，苯并呋喃-2-硼酸(45.3mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝300/1)，得到化合物S40(49.6mg，产率为45.8％)，该化合物为白色固体，熔点：185-186℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),8.67(s,1H),7.79(s,2H),7.78(s,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),7.17(s,1H),4.06(s,2H),3.04(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.55,149.80,146.95,146.48,143.91,137.56,133.33(2C),128.38,127.98(2C),125.73,123.50,121.61,117.43,117.10,111.47,108.56,43.75,26.79.HRMS(ESI):calcd for C22H16N3O3S2 +[M+H]+:434.0628,found:434.0621.
4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S41)
4-((8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S41)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，5-氯苯并呋喃-2-硼酸(55.0mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝300/1)，得到化合物S41(52.3mg，产率为44.7％)，该化合物为白色固体，熔点：200-201℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.85(s,1H),8.69(s,1H),7.80(s,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.13(s,1H),4.06(s,2H),3.06(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ152.93,147.22,146.52,143.90,133.38(2C),129.72,129.12,128.00(2C),125.96,121.12,117.51,117.08,112.50,107.98,43.69,26.84.HRMS(ESI):calcd for C22H15ClN3O3S2 +[M+H]+:462.0238,found:462.0238.
2-(4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氰基-苯并呋喃(S42)
2-(4-((4-cyanophenyl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzofuran-5-carbonitrile(S42)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，5-氰基-1-苯并呋喃-2-硼酸(52.3mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝300/1)，得到化合物S42(58.1mg，产率50.7％)，为白色固体，熔点：207-208℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.85(s,1H),8.70(s,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(s,2H),7.24(s,1H),4.07(s,2H),3.07(s, 2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ156.01,152.35,147.74,146.70,143.85,137.83,133.39(2C),129.12,129.08,127.97(2C),126.58,119.23,117.54,117.05,112.71,107.91,107.54,43.60,26.83.HRMS(ESI):calcd for C23H15N4O3S2 +[M+H]+:495.0580,found:459.0584.
4-((8-(苯并[b]噻吩-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S43)
4-((8-(benzo[b]thiophen-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S43)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，苯并噻吩-2-硼酸(49.8mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝300/1)，得到化合物S43(47.7mg，产率为42.4％)，该化合物为白色固体，熔点：167-168℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.44(s,1H),7.89–7.83(m,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(s,4H),7.43–7.40(m,1H),7.39(s,1H),7.36(s,1H),4.03(s,2H),2.95(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ143.91,140.46,139.63,136.02,133.32(2C),128.03(2C),125.69,125.32,124.94,124.20,122.33,117.47,117.13,43.85,26.77.HRMS(ESI):calcd for C22H16N3O2S3 +[M+H]+:450.0399,found:450.0392.
4-((8-(苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S44)
4-((8-(benzofuran-5-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S44)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，苯并呋喃-5-硼酸(45.3mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝300/1)，得到化合物S44(54.2mg，产率为50.0％)，该化合物为白色固体，熔点：179-180℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),8.24(s,1H),7.81(s,4H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.17(d,J＝10.3Hz,1H),6.82(s,1H),4.02(s,2H),2.89(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.04,147.01,146.54,146.18,144.03,138.86,133.24(2C),130.01,128.05(2C),125.56,122.18,117.36,117.17,111.83,106.84,44.07,26.67.HRMS(ESI):calcd for C22H16N3O3S2 +[M+H]+:434.0628,found:434.0632.
4-((8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S45)
4-((8-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S45)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，1-甲基-1H-吲哚-6-硼酸(49.0mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝200/1)，得到化合物S45(57.2mg，产率为51.1％)，该化合物为白色固体，熔点：190-191℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),8.28(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(s,3H),4.02(s,2H),2.93(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ143.94,139.90,133.32(2C),133.01,128.11(2C),124.15,121.86,121.63,117.46,117.13,109.82,43.98,35.85,26.74.HRMS(ESI):calcd for C22H18N5O2S2 +[M+H]+:448.0896,found:448.0897.
4-((8-(苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S46)
4-((8-(benzo[d]thiazol-6-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S46)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，1,3-苯并噻唑-6-基硼酸(49.9mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝150/1)，得到化合物S46(49.7mg，产率为44.1％)，该化合物为白色固体，熔点：253-254℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.07(s,1H),8.74(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝10.1Hz,1H),4.03(s,2H),2.92(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.36,153.49,133.32(2C),128.05(2C),127.70,123.96,122.84,117.48,117.13,43.95,26.70.HRMS(ESI):calcd for C21H15N4O2S3 +[M+H]+:451.0352,found:451.0359.
4-((8-(苯并噁唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S47)
4-((8-(benzo[d]oxazol-6-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(47)
根据通用方法D。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2:1)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.89–7.76(m,5H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),4.01(t,J＝5.6Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C21H15N4O3S2 +[M+H]+:435.0580，found:435.0581.
4-((8-(1H-吲唑-5-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S48)
4-((8-(1H-indazol-5-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S48)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，吲唑-5-硼酸(45.1mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到化合物S48(50.4mg，产率为46.5％)，该化合物为白色固体，熔点：190-191℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(s,1H),3.95(s,2H),2.96(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.30,147.03,145.24,140.88,139.56,139.04,128.96(2C),127.19(2C),42.63,26.24.HRMS(ESI):calcd for C21H16N5O2S2 +[M+H]+:434.0740,found:434.0635.
4-((8-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S49)
4-((8-(1H-benzo[d]imidazol-6-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S49)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，1H-苯并咪唑-5-硼酸頻哪醇酯(68.1mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到化合物S49(52.0mg，产率为48.0％)，为白色固体，熔点：195-196℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.47(s,1H),8.23(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(s,1H),3.95(s,2H),2.96(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.30,147.03,145.25,140.88,139.56,139.03,139.00,131.13,128.95(2C),127.20(2C),117.81,42.62,26.23.HRMS(ESI):calcd for C21H16N5O2S2 +[M+H]+:434.0740,found:434.0638.
4-((8-(咪唑[1,2-a]吡啶-7-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S50)
4-((8-(imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S50)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，咪唑并[1,2,a]吡啶-7-硼酸酯(67.9mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到化合物S50(49.6mg，产率为45.8％)，为白色固体，熔点：228-229℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73(s,1H),8.25(s,1H),8.18(d,J＝6.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),6.73(d,J＝5.2Hz,1H),4.01(t,J＝5.5Hz,2H),2.93(t,J＝5.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.19,146.57,145.00,143.99,138.20,134.89,133.31(2C),133.04, 131.56,130.49,127.99(2C),125.84,118.49,117.48,117.04,113.61,112.90,43.83,26.62.HRMS(ESI):calcd for C21H16N5O2S2 +[M+H]+:434.0740,found:434.0750.
4-((8-(2-吲哚啉-5-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S51)
4-((8-(2-oxoindolin-5-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S51)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，5-硼酸频那醇酯吲哚-2-酮(72.68mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇50/1)，得到化合物S51(37.5mg，产率为33.4％)，为白色固体，熔点：197-198℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.48(s,1H),8.13(s,1H),8.10(s,2H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(s,1H),7.11(d,J＝9.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),3.96(s,2H),3.51(s,2H),2.89(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.30,145.94,145.80,144.13,143.02,138.42,134.62,133.92(2C),130.00,128.68,128.11,127.88(2C),126.19,125.15,117.50,116.20,109.09,43.44,35.73,24.96.HRMS(ESI):calcd for C22H17N4O3S2 +[M+H]+:449.0737,found:449.0739.
4-((8-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S52)
4-((8-(8-fluoro-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)benzonitrile(S52)
根据通用方法D，使用化合物7(100mg，0.25mmol)，8-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(85.13mg，0.28mmol)，碳酸钾(140.0mg，1.01mmol)，双三苯基膦二氯化钯(17.7mg，0.03mmol)，三环己基磷(14.1mg，0.05mmol)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到化合物S52(42.7mg，产率为34.5％)，为白色固体，熔点：226-227℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),8.14(s,1H),7.81(s,2H),7.80(s,2H),6.95(d,J＝13.1Hz,1H),6.87(s,1H),3.99(d,J＝5.7Hz,2H),3.43(s,3H),2.92(s,2H),2.90(s,2H),2.64(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.96,152.85(1JCF＝250.4Hz),146.87,146.54,143.91,138.14,133.27(2C),133.18,131.54,131.26(3JCF＝8.0Hz),130.39,129.53,127.98(2C),123.94(4JCF＝2.0Hz),117.37,117.06,116.92(2JCF＝23.2Hz),43.83,33.42,31.87,26.61,26.14.HRMS(ESI):calcd for C24H20FN4O3S2 +[M+H]+:495.0955,found:495.0951
8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(8)
8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(8)
根据通用方法I，利用化合物4(500mg，4.35mmol)，5-氯苯并呋喃-2-硼酸(687.5mg，6.52mmol)，Pd(OAc)2(22.5mg，0.22mmol)、dppf(111mg，0.44mmol)、碳酸铯(2.606g，17.4mmol)、CuCl(200mg，4.35mmol)在无水DMF(30ml)合成，得到棕绿色固体化合物(300.0mg，产率46％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(s,1H),7.80(s,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(s,1H),4.28(s,1H),3.71(s,2H),3.16-3.10(m,2H).
8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-4-((6-methoxypyridin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S53)
8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S53)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(297.4mg，1.32mmol)为原料，加入DMAP(12.10mg，0.10mmol),和三乙胺(101.19mg，1.00mmol)。粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:1),合成目标化合物S53(20.4mg,13.0％)，为浅红色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.53(s,1H),7.92(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.07(s,3H),4.02(s,1H),3.46-3.35(m,1H),3.27(t,J＝13.3Hz,1H),3.06(d,J＝14.4Hz,1H).HRMS(ESI)m/z calcd.for C21H16ClN3O4S2 +[M+H]+:474.0271,found 474.0333.
5-((8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)pyridin-2-ol(S54)
5-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)吡啶-2-醇(S54)
将化合物S53(50mg，0.10mmol)溶解在无水的二氯甲烷(1mL)溶液中，用干燥N2置换空气三次后于-20℃滴加BBr3(1M in DCM)(0.94ml,0.94mmol)溶液，使反应混合物升温至室温搅拌12小时。TLC下显示原料已经反应完后，用饱和碳酸钠溶液将水相pH至调至7左右，并用二氯甲烷(5mL)萃取3次。合并的有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，合成了目标化合物S54(15.0mg，30.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),8.61(s,1H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.45(d,J＝3.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.56(d,J＝9.8Hz,1H),4.01(t,J＝5.7Hz,2H),3.23(t,J＝5.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H14ClN3O4S2 +[M+H]+:460.0114,found 460.1815.
8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-4-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S55)
8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S55)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(216.73mg，1.32mmol)，吡啶(2mL)来合成，粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:1),合成了目标化合物S55(45.30mg，30.61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.89(s,1H),8.79(s,1H),7.73(d,J＝5.4Hz,2H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.15-4.10(m,2H),4.00(s,3H),3.30-3.26(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ152.77,151.64,147.47,146.05,138.44,137.14,132.09,130.83,129.76,128.90,125.67,123.34,121.78,120.97,112.36,107.68,43.09,39.80,26.09.HRMS(ESI)m/z calcd.for C19H15ClN4O3S2 +[M+H]+:447.0274,found 447.0335.
8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-4-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S56)
8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S56)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯(216.73mg，1.32mmol)，吡啶(2mL)来合成，粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:1),合成了目标化合物S56(40.50mg，27.21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.84(d,J＝4.3Hz,2H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.60(s,1H),4.20-4.15(m,2H),4.06(s,3H),3.47-3.43(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ152.74,151.89,149.34,146.96, 145.82,137.11,132.23,132.21,129.84,128.86,125.58,120.93,112.36,108.48,108.47,107.52,43.22,40.10,26.69.HRMS(ESI)m/z calcd.for C19H15ClN4O3S2 +[M+H]+:447.0274,found447.0339.
N-(5-((8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)-4-methylthiazol-2-yl)acetamide(S57)
N-(5-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(S57)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯(336.5mg，1.32mmol)，吡啶(2mL)来合成，粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:1),合成了目标化合物S57(25.70mg，14.50％),为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.76(s,1H),8.54(s,1H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.38(s,1H),4.04(t,J＝5.7Hz,2H),3.17-3.13(m,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.83,160.31,153.70,152.40,151.52,147.92,145.79,138.47,130.42,129.66,127.84,125.49,122.58,121.08,120.46,112.89,107.67,42.86,25.56,22.40,15.96.HRMS(ESI)m/z calcd.for C21H17ClN4O4S3 +[M+H]+:521.0100,found 521.0169.
1-(5-((8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)indolin-1-yl)ethan-1-one(S58)
1-(5-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)吲哚-1-基)乙烷-1-酮(S58)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，1-乙酰基-5-吲哚啉磺酰氯(340.15mg，1.32mmol)，NaOH(26.4mg，0.66mmol)，TBAHS(6.80mg，0.02mmol)来合成，粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:2),合成了目标化合物S58(19.70mg，11.24％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.54(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.41(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.37(s,1H),4.15(t,J＝8.4Hz,2H),3.93(t,J＝5.3Hz,2H),3.15(t,J＝8.9Hz,2H),3.02(t,J＝5.6Hz,2H),2.19(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.85,152.38,151.69,147.26,145.31,137.52,132.26,129.68,127.80,127.70,125.41,121.06,112.87,107.54,48.70,42.31,25.40,24.11.HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H20ClN3O4S2 +[M+H]+:526.0584,found 526.0628.
6-((8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one(S59)
6-((8-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(S59)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺酰氯(204.32mg，0.83mmol)，吡啶(2mL)来合成，粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:1),合成了目标化合物S59(17.6mg，10.41％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.73(s,1H),8.54(s,1H),7.81(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),7.29(d,J＝10.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),4.72(s,2H),3.94(s,2H),3.03(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.90,152.35,151.65,147.33,147.14,145.43,137.63,132.06,129.68,128.09,127.82,125.44,122.68,121.07,117.11,114.31,112.84,107.62,66.69,42.49,25.49.HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H16ClN3O5S2 +[M+H]+:514.0220,found 514.0278.
8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-4-((5-chlorothiophen-2-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S60)
8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S60)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，5-氯噻吩-2-磺酰氯(286.56mg，1.32mmol)，吡啶(2mL)来合成，粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝5:1),合成了目标化合物S60(15.0mg，16.4％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93(s,1H),8.81(s,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(d,J＝3.1Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.01(d,J＝4.0Hz,1H),4.13(s,2H),3.25(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ147.49,146.30,137.49,132.56,127.23,125.70,120.96,112.36,107.77,43.44,26.10.HRMS(ESI)m/z calcd.for C19H12Cl2N2O3S3 +[M+H]+:482.9387,found 482.9455.
3-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10)
tert-Butyl 3-((8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)azetidine-1-carboxylate(10)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.66mmol)，3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(337.5mg，1.32mmol)为原料，加入DMAP(12.10mg，0.10mmol),和三乙胺(101.19mg，1.00mmol)。粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:1),合成了中间体11(19.8mg,12.1％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),8.56(s,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.22(d,J＝0.9Hz,1H),4.24(dd,J＝9.1,5.7Hz,2H),4.15(t,J＝8.6Hz,2H),4.12-4.08(m,1H),3.98(t,J＝5.8Hz,2H),3.35(t,J＝5.8Hz,2H),1.43(s,9H).
4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9)
tert-Butyl 4-((8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)piperidine-1-carboxylate(9)
将化合物8(100mg，0.33mmol)溶解在干燥的1,2-二氯乙烷(2mL)中，滴加DBU(80mg，0.53mmol)，反应混合物置于0℃搅拌5分钟后，置换氮气三次，将4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(235mg,0.83mmol)的二氯乙烷溶液(2mL)滴入反应混合物中，将反应混合物逐渐升温至室温，搅拌12小时。TLC下显示原料已经反应完后，用水(5mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(5mL)萃取3次。合并的有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2:1)，得到中间体9(38.9mg,24.2％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),8.50(s,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.23 (d,J＝0.9Hz,1H),4.30(s,2H),3.95-3.90(m,2H),3.41-3.37(m,2H),3.31(ddt,J＝11.8,7.2,3.7Hz,1H),2.76(s,2H),2.15(d,J＝13.0Hz,2H),1.86(qd,J＝12.4,4.6Hz,2H),1.47(s,9H).
8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-(哌啶-4-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S61)
8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-4-(piperidin-4-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S61)
将化合物9(50mg，0.09mmol)溶解在干燥二氯甲烷(2mL)中，将三氟乙酸(102.6mg,0.9mmol)于0℃滴入反应混合物中，迅速搅拌3h。TLC监测反应完全后，先于0℃加水(5mL)淬灭，用饱和碳酸钠溶液调节pH值至7左右，并用二氯甲烷(5mL)萃取6次。合并的有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，合成了目标化合物S61(15.0mg，37.0％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.23(s,1H),3.90(s,2H),3.38(s,3H),3.31(d,J＝12.8Hz,1H),3.25(d,J＝3.7Hz,2H),2.65(s,3H),2.16(d,J＝12.3Hz,3H),1.90-1.78(m,3H).HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H20ClN3O3S2 +[M+H]+:450.9680,found 450.0706.
4-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S62)
4-(Azetidin-3-ylsulfonyl)-8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S62)
将化合物10(50mg，0.09mmol)溶解在干燥二氯甲烷(2mL)中，将三氟乙酸(102.6mg,0.9mmol)于0℃滴入反应混合物中，迅速搅拌3h。TLC监测反应完全后，先于0℃加水(5mL)淬灭，用饱和碳酸钠溶液调节pH值至7左右，并用二氯甲烷(5mL)萃取6次。合并的有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，合成了目标化合物S62(14.0mg，35.0％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),8.56(s,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.21(s,1H),4.30(d,J＝7.7Hz,1H),4.07(s,2H),3.97-3.93(m,2H),3.73(s,2H),3.36-3.32(m,2H).HRMS(ESI)m/z calcd.for C18H16ClN3O3S2 +[M+H]+:422.0322,found 422.0392.
4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-氰基-哌啶(S63)
4-((8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)piperidine-1-carbonitrile(S63)
将化合物S61(50mg，0.11mmol)加入1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮-1(3H)-腈(27.3mg，0.11mmol)的DMF(2ml)溶液中，室温搅拌30分钟，TLC监测反应结束后，将其用水(4mL)稀释，用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。有机层用水(10×4mL)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(4mL),有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再减压浓缩除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物S63(26.8mg，51.5％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),8.49(s,1H),7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.24(s,1H),3.96-3.91(m,2H),3.63(d,J＝13.0Hz,2H),3.42-3.37(m,2H),3.27(t,J＝11.5Hz,1H),3.15-3.05(m,2H),2.23(d,J＝12.5Hz,2H),2.14-2.04(m,2H).HRMS(ESI):calcd for C21H20ClN4O3S2[M+H]+:475.0660,found:475.0653.
3-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-氰基-氮杂环丁烷(S64)
3-((8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)azetidine-1-carbonitrile(S64)
将化合物S62(50mg，0.11mmol)加入1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮-1(3H)-腈(27.3mg，0.11mmol)的DMF(2mL)溶液中，室温搅拌30分钟，TLC监测反应结束后，将其用水(4mL)稀释，用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。有机层用水(10×4mL)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(4mL),有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再减压浓缩除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物S64(28.6mg，55.0％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.86(s,1H),8.55(s,1H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.22(s,1H),4.51-4.44(m,2H),4.35(t,J＝8.4Hz,2H),4.26-4.18(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.34(t,J＝5.9Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C19H16ClN4O3S2[M+H]+:446.9240,found:446.9248.
3-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-氰基-双环[1.1.1]戊烷(S65)
3-((8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carbonitrile(S65)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，3-氰基双环[1.1.1]戊烷-1-磺酰氯(126mg，0.66mmol)，NaOH(26.4mg，0.66mmol)，TBAHS(6.80mg，0.02mmol)来合成，粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:2),合成了目标化合物S58(38mg，25.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(s,1H),3.45-3.39(m,2H),3.16-3.10(m,2H),2.67-2.59(m,4H),2.22-2.18(m,2H).HRMS(ESI):calcd for C21H17ClN3O3S2[M+H]+:458.0394,found:458.0401.
4-((2-oxaspiro[3.3]heptan-6-yl)sulfonyl)-8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S66)
4-((2-氧杂双环螺[3.3]庚烷-6-基)磺酰基)-8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S66)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，2-氧杂双环螺[3.3]庚烷-6-磺酰氯(97.3mg，0.50mmol)，NaOH(26.4mg，0.66mmol)，TBAHS(6.80mg，0.02mmol)来合成，粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:2),合成了目标化合物S66(18mg，12％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.16(s,1H),4.61(s,4H),3.48-3.53(m,3H),2.16-2.21(m,2H)1.93-1.99(m,2H).HRMS(ESI):calcd for C21H20ClN2O4S2[M+H]+:463.0548,found:463.0539.
6-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-2-氰基-2-氮杂双环螺[3.3]戊烷(S67)
6-((8-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carbonitrile(S67)
根据通用方法E，以化合物8(100mg，0.33mmol)，2-氰基-2-氮杂双环螺[3.3]戊烷-6-磺酰氯(145.6mg，0.66mmol)，NaOH(26.4mg，0.66mmol)，TBAHS(6.80mg，0.02mmol)来合成，粗产品通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1:2),合成了目标化合物S67(14.5mg，9.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),8.00(s,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(s,1H),3.45-3.52(m,7H),3.16-3.18(m,2h),2.16-2.22(m,2H)1.91-1.95(m,2H).HRMS(ESI):calcd for C22H20ClN4O3S2[M+H]+:487.0660,found:487.0671.
4-(4-(3-环丁胺基-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(11)
4-(4-(azetidin-3-ylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(11)
将化合物5(100.0mg，0.39mmol)、DMAP(14.3mg，0.12mmol)溶于干燥的二氯甲烷中(4.0mL)，将反应体系置换氮气三次并置于0℃冷井中，缓慢加入三乙胺(0.16mL，1.2mmol)，随后缓慢滴加3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(149.6mg，0.59mmol)，完成之后将反应体系再次置换氮气三次，于室温下反应1h。通过TLC监测，原料已经反应完全，用水和二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，在真空下减压浓缩，黄色油状粗品通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得146.7mg，产率为79.6％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)：δ8.71(s,1H),8.27(s,1H),7.76-7.71(m,2H),7.63-7.58(m,2H),4.41-4.37(m,2H),4.31(dd,J＝9.3,5.7Hz,2H),4.23(q,J＝3.4,1.8Hz,3H),3.92(t,J＝4.5Hz,2H),1.45(s,9H).
将上述中间体(100.0mg，0.21mmol)溶于干燥的二氯甲烷(4.0mL)溶液中，反应体系置换氮气三次并置于0℃冰浴中，缓慢加入三氟乙酸(0.16mL，2.1mmol)，随后将反应体系移至室温，并于室温下反应2h。TLC监测原料已完全消失，用氢氧化钠溶液将反应液PH调至10以上，并用水和二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，在真空下减压浓缩，得到的油状物通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到中间体11(64.4mg，产率为82.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.64(s,1H),8.25(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.80-7.76(m,2H),4.79(p,J＝7.5Hz,1H),4.34(dd,J＝5.2,3.8Hz,2H),3.85(t,J＝4.5Hz,3H),3.80(s,2H),3.68(d,J＝8.5Hz,2H).
4-(4-((1-(4-氟苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S68)
4-(4-((1-(4-fluorobenzoyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S68)
根据通用方法B，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，4-氟苯甲酰氯(30.9mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S68(56.2mg,产率为87.4％),为白色固体，熔点：226-227℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H),8.17(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),4.55(d,J＝53.6Hz,4H),4.25(d,J＝7.2Hz,1H),4.00(s,2H),3.24(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.68,166.11(1JCF＝254.5Hz),146.66,146.40,140.02,138.06,133.66,132.64(2C),130.84,130.48(3JCF＝9.0Hz),130.39,130.32(2C),128.08(4JCF＝3.0Hz),118.42,116.13(2JCF＝22.2Hz),115.91,112.99,54.30,50.79,44.22(2C),28.48.HRMS(ESI):calcd for C24H20FN4O3S2 +[M+H]+:495.0955,found:495.0950.
4-(4-((1-(3-氟苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S69)
4-(4-((1-(3-fluorobenzoyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S69)
根据通用方法B，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，3-氟苯甲酰氯(30.9mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S69(55.1mg，产率为86.7％)，为白色固体，熔点：204-205℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(s,1H),8.18(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(s,1H),7.38(s,1H),7.34–7.29(m,1H),7.24–7.18(m,1H),4.47(s,4H),4.29–4.20(m,1H),3.96(d,J＝31.3Hz,2H),3.25(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.28,163.98(1JCF＝249.4Hz),161.51,146.69,146.44,140.02,134.07,133.67(3JCF＝8.0Hz),132.65(2C),130.85,130.58,130.33(2C),123.64(4JCF＝3.0Hz),119.15,118.94,115.34(2JCF＝23.2Hz),113.02,54.24,50.80,44.25(2C),28.50.HRMS(ESI):calcd for C24H20FN4O3S2 +[M+H]+:495.0955,found:495.0955.
4-(4-((1-(4-氰基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S70)
4-(4-((1-(4-cyanobenzoyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S70)
根据通用方法B，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，4-氰基苯甲酰氯(33.1mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S70(53.2mg，产率为81.4％)，为白色固体，熔点：124-125℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,1H),8.18(s,1H),7.74(dt,J＝16.3,8.4Hz,6H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),4.55(d,J＝60.0Hz,4H),4.26(s, 1H),3.97(d,J＝50.7Hz,2H),3.25(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.65,146.67,146.53,139.96,138.12,135.97,133.71,132.69(2C),132.66(2C),130.76,130.31(2C),128.62(2C),118.40,117.90,115.59,113.05,54.17,50.71,44.29(2C),28.50.HRMS(ESI):calcd for C25H20N5O3S2 +[M+H]+:502.1002,found:502.1003.
3-(3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺羰基)苯腈(S71)
3-(3-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)azetidine-1-carbonyl)benzonitrile(S71)
根据通用方法B，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，3-氰基苯甲酰氯(33.1mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S71(54.1mg，产率为82.9％)，为白色固体，熔点：118-119℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,1H),8.17(s,1H),7.90–7.82(m,2H),7.82–7.73(m,3H),7.62–7.55(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.57(d,J＝67.1Hz,4H),4.27(s,1H),3.98(d,J＝36.3Hz,2H),3.25(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.19,146.66,146.48,139.96,138.12,135.10,133.67,133.27,132.64(2C),132.15,131.54,130.76,130.30(2C),129.91,118.41,117.85,113.30,112.97,54.27,50.69,44.28(2C),28.49.HRMS(ESI):calcd for C25H20N5O3S2 +[M+H]+:502.1002,found:502.1002.
4-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S72)
4-(4-((1-(4-methoxybenzoyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S72)
根据通用方法B，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，4-甲氧基苯甲酰氯(34.1mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S72(55.8mg，产率为84.7％)，为白色固体，熔点：144-145℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),8.17(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),4.55(s,4H),4.24(s,1H),3.95(s,2H),3.85(s,3H),3.24(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.50,162.51,146.69,146.35,140.08,138.01,132.64(2C),130.35(2C),130.06(2C),124.14,118.45,114.07(2C),113.00,55.58,54.17,50.95,44.19(2C),28.49.HRMS(ESI):calcd for C25H23N4O4S2 +[M+H]+:507.1155,found:507.1155.
4-(4-((1-(3-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S73)
4-(4-((1-(3-methoxybenzoyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S73)
根据通用方法B，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，3-甲氧基苯甲酰氯(34.1mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S73(57.1mg，产率为86.8％)，为白色固体，熔点：136-137℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(s,1H),8.17(s,1H),7.76(s,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(s,1H),7.16(s,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.46(s,4H),4.23(s,1H),3.97(d,J＝37.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.24(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.47,159.83,146.59,146.28,139.94,137.88,133.52,133.10,132.52(2C),130.77,130.22(2C),129.70,119.88,118.31,117.90,113.06,112.88,55.47,54.17,50.74,44.09(2C),28.36.HRMS(ESI):calcd for C25H23N4O4S2 +[M+H]+:507.1155,found:507.1150.
4-(4-((1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S74)
4-(4-((1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S74)
根据通用方法E，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，4-氟苯磺酰氯(35.6mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S74(49.9mg，产率为71.9％)，为白色固体，熔点：206-207℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝3.9Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(t,J＝8.5Hz,2H),4.11(d,J＝7.0Hz,2H),4.05(d,J＝6.9Hz,1H),4.00(d,J＝7.2Hz,2H),3.88–3.81(m,2H),3.21–3.13(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.38(1JCF＝258.5Hz),164.82,146.70,146.49,139.90,138.00,133.65,132.67(2C),131.31(3JCF＝9.0Hz),131.22,130.17(2C),118.40,117.14(2JCF＝23.2Hz),116.91,113.08,51.97,49.32,44.08(2C),28.27.HRMS(ESI):calcd for C23H20FN4O4S3 +[M+H]+:531.0625,found:531.0623.
4-(4-((1-((3-氟苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S75)
4-(4-((1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S75)
根据通用方法E，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，3-氟苯磺酰氯(35.6mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S75(49.9mg，产率为71.9％)，为白色固体，熔点：199-200℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.43(s,1H),8.22(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(s,2H),7.54(t,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(s,1H),4.14(s,2H),4.09(s,1H),4.05(s,2H),3.85(s,2H),3.18(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.10(1JCF＝254.5Hz),161.58,146.66,139.92,137.99,136.16,132.67(2C),131.55(3JCF＝7.0Hz),130.32(2C),124.22(4JCF＝3.0Hz),121.47,121.26,118.41,115.88(2JCF＝24.2Hz),113.06,52.11,49.24(2C),44.10,28.30.HRMS(ESI):calcd for C23H20FN4O4S3 +[M+H]+:531.0625,found:531.0623.
4-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺基)磺酰基)苯腈(S76)
4-((3-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)azetidin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(S76)
根据通用方法E，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，4-氰基苯磺酰氯(40.3mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙＝5/1),得到化合物S76(52.7mg，产率为75.4％)，为白色固体，熔点：229-230℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),4.72(s,1H),4.20(s,2H),3.96(s,2H),3.78(s,2H),3.19(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ145.34,140.16,137.64,137.45,133.72(2C),132.92,132.54(2C),130.46(2C),130.40,129.05(2C),118.52,117.64,116.21,111.43,51.93,48.16,43.38(2C),27.56.HRMS(ESI):calcd for C24H20N5O4S3 +[M+H]+:538.0672,found:538.0672.
3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺基)磺酰基)苯腈(S77)
3-((3-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)azetidin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(S77)
根据通用方法E，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，3-氰基苯磺酰氯(40.3mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S77(54.5mg，产率为78.0％)，为白色固体，熔点：205-206℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(s,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.80(d,J＝4.6Hz,1H),7.77(s,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),4.21(s,2H),4.08(t,J＝7.5Hz,1H),4.04(d,J＝7.9Hz,2H),3.86(s,2H),3.18(s, 2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ146.66,139.84,138.13,137.01,136.55,132.69(2C),132.13,131.81,130.73,130.31(2C),118.39,117.10,114.37,113.12,52.22,49.17,44.19(2C),28.37.HRMS(ESI):calcd for C24H20N5O4S3 +[M+H]+:538.0672,found:538.0674.
4-(4-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S78)
4-(4-((1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S78)
根据通用方法E，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，4-甲氧基苯磺酰氯(41.3mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合S78(55.8mg，产率为79.1％)，为白色固体，熔点：139-140℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.43(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,J＝6.9Hz,2H),7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),4.05(s,2H),4.03(s,1H),4.00(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),3.87–3.81(m,2H),3.20–3.14(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.12,146.70,146.36,139.97,137.88,132.67(2C),130.76(2C),130.57,130.34(2C),125.23,118.43,114.84(2C),113.05,55.91,51.80,49.45,44.01(2C),28.24.HRMS(ESI):calcd for C24H23N4O5S3 +[M+H]+:543.0825,found:543.0823.
4-(4-((1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S79)
4-(4-((1-((3-methoxyphenyl)sulfonyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S79)
根据通用方法E，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)，DMAP(4.7mg，0.04mmol)，三乙胺(0.05mL，0.39mmol)，3-甲氧基苯磺酰氯(41.3mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S79(53.2mg，产率为75.5％)，为白色固体，熔点：115-116℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.22(d,J＝5.7Hz,1H),4.10(s,2H),4.07(s,1H),4.05(s,2H),3.89(s,3H),3.84(s,2H),3.17(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.44,146.66,146.37,139.95,137.94,134.94,132.66(2C),130.69,130.56,130.33(2C),120.61,120.39,118.42,113.19,113.04,55.95,52.03,49.39,44.04(2C),28.25.HRMS(ESI):calcd for C24H23N4O5S3 +[M+H]+:543.0825,found:543.0824.
4-(4-((1-(4-氰基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S80)
4-(4-((1-(4-cyanobenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S80)
根据通用方法A，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)碳酸钾(35.9mg，0.26mmol)，4-氰基苄溴(38.2mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S80(38.5mg，产率为60.7％)，该化合物为白色固体，熔点：159-160℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.55(s,1H),8.12(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝6.6Hz,2H),7.50(d,J＝6.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),4.11(p,J＝7.6Hz,1H),3.93–3.85(m,2H),3.71(s,2H),3.63(t,J＝8.1Hz,2H),3.53–3.45(m,2H),3.24–3.17(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ146.81,146.00,142.61,140.19,137.57,133.42,132.62(2C),132.52(2C),130.83,130.32(2C),129.05(2C),118.82,118.45,112.94,111.56,62.54,55.62,51.78,43.67(2C),28.11.HRMS(ESI):calcd for C25H22N5O2S2 +[M+H]+:488.1209,found:488.1212.
3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺基)甲基)苯腈(S81)
3-((3-((8-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)benzonitrile(S81)
根据通用方法A，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)碳酸钾(35.9mg，0.26mmol)，3-氰基苄溴(38.2mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S81(42.6mg，产率为67.2％)，该化合物为白色固体，熔点：137-138℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,1H),8.13(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝6.6Hz,2H),7.48(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.89(s,2H),3.68(s,2H),3.64(s,2H),3.49(s,2H),3.21(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ146.81,145.99,140.19,138.72,137.60,133.42,132.86,132.62(2C),131.87,131.36,130.83,130.32(2C),129.51,118.79,118.45,112.91,112.86,62.11,55.54,51.70,43.67(2C),28.11.HRMS(ESI):calcd for C25H22N5O2S2 +[M+H]+:48801209,found:488.1213.
4-(4-((1-(4-氟苯基)3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S82)
4-(4-((1-(4-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S82)
根据通用方法A，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)碳酸钾(35.9mg，0.26mmol)，4-氟苄氯(28.9mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S82(29.5mg，产率为47.2％)，为白色固体。熔点：144-145℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H),8.12(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(s,2H),6.99(s,2H),4.08(s,1H),3.89(s,2H),3.61(s,2H),3.58(s,2H),3.45(s,2H),3.20(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.58(1JCF＝246.4Hz),161.14,146.84,145.92,140.23,137.53,133.38,132.59(2C),130.86,130.33(2C),130.22(3JCF＝8.0Hz),130.14,118.46,115.66(2JCF＝22.2Hz),115.44,112.89,62.31,55.33,51.80,43.61(2C),28.05.HRMS(ESI):calcd for C24H22FN4O2S2 +[M+H]+:481.1163,found:481.1162.
4-(4-((1-(3-氟苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S83)
4-(4-((1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S83)
根据通用方法A，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)碳酸钾(35.9mg，0.26mmol)，3-氟苄氯(28.9mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S83(32.2mg，产率为51.5％)，该化合物为白色固体，熔点：136-137℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H),8.12(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(s,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.10(s,1H),3.89(s,2H),3.64(s,2H),3.62(s,2H),3.47(s,2H),3.20(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.31(1JCF＝246.4Hz),146.83,145.93,140.23,139.59,137.55,133.38,132.59(2C),130.87,130.33(2C),130.20(3JCF＝8.0Hz),124.08(4JCF＝3.0Hz),118.47,115.39(2JCF＝21.2Hz),114.66,112.87,62.50,55.47,51.81,43.62(2C),28.07.HRMS(ESI):calcd for C24H22FN4O2S2 +[M+H]+:481.1163,found:481.1153.
4-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S84)
4-(4-((1-(4-methoxybenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S84)
根据通用方法A，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)碳酸钾(35.9mg，0.26mmol)，4-甲氧基苄氯(31.3mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S84(35.6mg，产率为55.6％)，该化合物为白色固体，熔点：132-133℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H),8.11(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.08(s,1H),3.88(s,2H),3.79(s,3H),3.57(s,2H),3.54(s,2H),3.44(s,2H),3.19(s,2H).13C NMR(101MHz, Chloroform-d)δ159.17,146.82,145.85,140.25,137.52,133.35,132.59(2C),130.33(2C),129.86(2C),128.83,118.48,114.06(2C),112.84,62.53,55.39,55.22,51.82,43.56(2C),28.02.HRMS(ESI):calcd for C25H25N4O3S2 +[M+H]+:493.1363,found:493.1342.
4-(4-((1-(3-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S85)
4-(4-((1-(3-methoxybenzyl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S85)
根据通用方法A，以化合物11(50.0mg，0.13mmol)碳酸钾(35.9mg，0.26mmol)，3-甲氧基苄氯(31.3mg，0.2mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1),得到化合物S85(30.2mg，产率为47.2％)，该化合物为白色固体，熔点：93-94℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(s,1H),8.12(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(s,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.80–6.77(m,1H),4.10(s,1H),3.89(s,2H),3.79(s,3H),3.62(s,2H),3.61(d,J＝7.8Hz,2H),3.47(s,2H),3.19(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.91,146.80,145.86,140.23,138.36,137.55,133.36,132.58(2C),130.87,130.33(2C),129.69,120.88,118.48,114.02,113.17,112.83,63.06,55.41,55.34,51.82,43.58(2C),28.04.HRMS(ESI):calcd for C25H25N4O3S2 +[M+H]+:493.1363,found:493.1366.
N-(2-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-羰基)苯基)乙酰胺(S86)
N-(2-(8-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine-4-carbonyl)phenyl)acetamide(S86)
根据通用方法B，使用化合物5(41.0mg,0.11mmol)和邻乙酰胺基苯甲酰氯(13.0mg,0.17mmol)为原料，加入DMAP(3.67mg,0.03mmol)和三乙胺(33.4mg,0.33mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S86(11.6mg，产率25.5％)，为白色固体，熔点：206.0-207.0℃，Rf＝0.19(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.09(s,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.02-6.91(m,2H),4.30-4.08(m,2H),3.28(t,J＝5.6Hz,2H),2.17(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.09,168.73,146.33,145.22,140.46,137.72,137.01,134.04,133.25,132.52(2C),132.07,130.31(2C),128.82,123.55,123.39,123.30,118.49,112.72,41.32,29.29,24.87；HRMS(ESI):calcd for C23H18N4O2S[M+H]+:415.1150,found:415.1211.
4-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S87)
4-(4-(3-(trifluoromethyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S87)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.40mmol)和3-三氟甲基苯甲酰氯(123.5mg,0.59mmol)为原料，加入DMAP(14.7mg,0.12mmol)和三乙胺(121.4mg,1.20mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S87(154.6mg，产率91.9％)，为白色固体，熔点：160.0-161.0℃，Rf＝0.47(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),4.32-4.16(m,2H),3.32(t,J＝5.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ167.73,146.42,145.48,140.37,137.66,135.34,134.29,133.50,132.62(2C),131.82,131.40(2JCF＝33.1Hz),130.29(2C),129.32,127.80,125.85(3JCF＝5.0Hz),124.87(1JCF＝273.9Hz),118.49,112.89,41.18,29.67；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-62.96；HRMS(ESI):calcd for C22H14F3N3OS[M+H]+:426.0810,found:426.0858.
4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S88)
4-(4-(4-(trifluoromethyl)benzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S88)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.40mmol)和4-三氟甲基苯甲酰氯(123.5mg,0.59mmol)为原料，加入DMAP(14.7mg,0.12mmol)和三乙胺(121.4mg,1.20mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S88(136.3mg，产率81.1％)，为白色固体，熔点：228.0-229.0℃，Rf＝0.47(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.83-7.77(m,3H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),4.24(t,J＝5.9Hz,2H),3.32(t,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ167.87,146.35,145.54,140.37,138.04,137.44,134.20,133.47,133.05(2JCF＝33.1Hz),132.60(2C),130.33(2C),129.02(2C),125.82(3JCF＝3.7Hz,2C),124.91(1JCF＝273.9Hz),118.48,112.90,41.86,31.04；19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-63.09；HRMS(ESI):calcd for C22H14F3N3OS[M+H]+:426.0810,found:426.0861.
4-(4-(4-甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S89)
4-(4-(4-methylbenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S89)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.40mmol)和对甲基苯甲酰氯(91.5mg,0.59mmol)为原料，加入DMAP(14.7mg,0.12mmol)和三乙胺(121.4mg,1.20mmol)。 粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S89(111.1mg，产率75.7％)，为白色固体，熔点：227.0-228.0℃，Rf＝0.40(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.29-7.26(m,2H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),4.22(t,J＝5.7,2H),3.29(t,J＝5.6Hz,2H),2.34(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.47,146.58,144.75,141.71,140.70,136.75,135.00,133.20,132.52(2C),131.51,130.35(2C),129.34(2C),128.82(2C),118.55,112.69,39.61,29.77,21.61；HRMS(ESI):calcd for C22H17N3OS[M+H]+:372.1092,found:372.1143.
4-(4-(2-甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S90)
4-(4-(2-methylbenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S90)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.40mmol)和2-甲基苯甲酰氯(91.5mg,0.59mmol)为原料，加入DMAP(14.7mg,0.12mmol)和三乙胺(121.4mg,1.20mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S90(72.2mg，产率49.2％)，为白色固体，熔点：169.0-170.0℃，Rf＝0.52(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.25(m,2H),7.19(s,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),4.23-4.08(m,2H),3.27(t,J＝5.4Hz,2H),2.32(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.96,146.39,145.10,140.62,137.20,135.23,134.87,133.59,132.98,132.52(2C),131.02,130.30(2C),130.12,127.28,126.11,118.52,112.70,40.57,29.25,19.26；HRMS(ESI):calcd for C22H17N3OS[M+H]+:372.1092,found:372.1142.
4-(4-(3-甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S91)
4-(4-(3-methylbenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S91)
根据通用方法B，使用化合物5(73.0mg,0.29mmol)和3-甲基苯甲酰氯(68.0mg,0.44mmol)为原料，加入DMAP(11.0mg,0.09mmol)和三乙胺(88.0mg,0.87mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S91(57.2mg，产率53.1％)，为白色固体，熔点：167.0-168.0℃，Rf＝0.50(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(s,1H),7.25-7.14(m,2H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.28(t,J＝5.5Hz,2H),2.33(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.73,146.64,144.89,140.71,138.82,136.82,134.74,134.49,133.20,132.55(2C),131.97,130.36(2C),129.32,128.39,125.49,118.56,112.73,41.03,29.68,21.49；HRMS(ESI):calcd for C22H17N3OS[M+H]+:372.1092,found:372.1143.
4-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S92)
4-(4-(4-chlorobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S92)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.40mmol)和对氯苯甲酰氯(103.6mg,0.59mmol)为原料，加入DMAP(14.7mg,0.12mmol)和三乙胺(121.4mg,1.20mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S92(123.9mg，产率80.0％)，为白色固体，熔点：215.0-216.0℃，Rf＝0.38(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(s,1H),7.80(s,1H),7.79-7.76(m,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.34-7.30(m,4H),4.31-4.13(m,2H),3.30(t,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ168.19,146.40,145.22,140.47,137.48,137.14,134.60,133.38,132.85,132.57(2C),130.33(2C),130.16(2C),129.06(2C),118.50,112.82,40.98,29.76；HRMS(ESI):calcd for C21H14ClN3OS[M+H]+:392.0546,found:392.0612.
4-(4-(3-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S93)
4-(4-(3-chlorobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S93)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.40mmol)和间氯苯甲酰氯(103.6mg,0.59mmol)为原料，加入DMAP(14.7mg,0.12mmol)和三乙胺(121.4mg,1.20mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S93(111.0mg，产率75.7％)，为白色固体，熔点：174.0-175.0℃，Rf＝0.47(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.41(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.18(d,J＝6.2Hz,1H),4.22(t,J＝5.7Hz,2H),3.29(t,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ167.88,146.43,145.36,140.48,137.26,136.29,134.96,134.30,133.40,132.59(2C),131.31,130.34(2C),129.96,128.87,126.56,118.52,112.84,41.14,29.66；HRMS(ESI):calcd for C21H14ClN3OS[M+H]+:392.0546,found:392.0612.
4-(4-(4-氰基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S94)
4-(4-(4-cyanobenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S94)
根据通用方法B，使用化合物5(100.0mg,0.40mmol)和对氰基苯甲酰氯(98.0mg,0.59mmol)为原料，加入DMAP(14.7mg,0.12mmol)和三乙胺(121.4mg,1.20mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S94(93.6mg，产率62.0％)，为白色固体，熔点：245.0-246.0℃，Rf＝0.32(石油醚：乙酸 乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),4.34-4.10(m,2H),3.31(t,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ167.26,146.20,145.73,140.21,138.81,137.63,133.97,133.55,132.62(2C),132.52(2C),130.29(2C),129.21(2C),118.43,117.81,114.81,112.96,41.53,29.66；HRMS(ESI):calcd for C22H14N4OS[M+H]+:383.0888,found:383.0948.
3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-羰基)苯腈(S95)
3-(8-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine-4-carbonyl)benzonitrile(S95)
根据通用方法B，使用化合物5(68.0mg,0.27mmol)和3-氰基苯甲酰氯(68.0mg,0.41mmol)为原料，加入DMAP(9.8mg,0.08mmol)和三乙胺(82.0mg,0.81mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S95(52.6mg，产率34.8％)，为白色固体，熔点：242.0-243.0℃，Rf＝0.31(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝9.3Hz,2H),7.63(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.59(s,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),4.35-4.11(m,2H),3.33(t,J＝5.7Hz,2H).；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ166.87,146.20,145.72,140.21,137.70,136.01,134.43,134.04,133.64,132.78,132.62(2C),132.16,130.35(2C),129.76,118.46,117.76,113.18,112.96,41.12,29.70；HRMS(ESI):calcd for C22H14N4OS[M+H]+:383.0888,found:383.0951.
4-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S96)
4-(4-(3-methoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S96)
根据通用方法B，使用化合物5(150.0mg,0.59mmol)和间甲氧基苯甲酰氯(151.8mg,0.89mmol)为原料，加入DMAP(22.0mg,0.18mmol)和三乙胺(179.1mg,1.77mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S96(164.5mg，产率72.0％)，为白色固体，熔点：172.0-173.0℃，Rf＝0.45(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.86(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(dd,J＝7.6,2.6Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),4.22(t,J＝6.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.28(t,J＝5.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.19,159.76,146.47,144.97,140.62,136.79,135.75,134.66,133.17,132.51(2C),130.31(2C),129.69,120.69,118.51,116.95,114.04,112.68,55.46,41.37,29.65；HRMS(ESI):calcd for C22H14N4OS[M+H]+:383.0888,found:388.1083.
4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S97)
4-(4-(4-methoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S97)
根据通用方法B，使用化合物5(150.0mg,0.59mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(151.8mg,0.89mmol)为原料，加入DMAP(22.0mg,0.18mmol)和三乙胺(179.1mg,1.77mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S97(143.8mg，产率62.9％)，为白色固体，熔点：192.0-193.0℃，Rf＝0.39(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.82-7.74(m,3H),7.62-7.57(m,2H),7.39-7.31(m,2H),6.86-6.78(m,2H),4.23(t,J＝5.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.28(t,J＝5.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ169.04,161.93,146.53,144.63,140.71,136.64,135.35,133.24,132.52(2C),130.96(2C),130.42(2C),126.36,118.55,113.98(2C),112.69,55.49,40.92,29.89；HRMS(ESI):calcd for C22H14N4OS[M+H]+:383.0888,found:388.1083.
2-(4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)-5-腈-苯并呋喃(S98)
2-(4-(4-methoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzofuran-5-carbonitrile(S98)
根据通用方法B，使用化合物4(100.0mg，0.43mmol、三乙胺(0.18mL，1.29mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯(111.3mg，0.65mmol)制得黄色油状物，经硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)进一步纯化，得(8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(111.5mg，产率为70.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(s,1H),7.66(s,1H),7.28(s,2H),6.80(s,2H),4.20(s,2H),3.79(s,3H),3.37(s,2H).
根据通用方法D，利用(8-溴-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(100.0mg，0.27mmol)，5-氰基-1-苯并呋喃-2-硼酸(56.3mg，0.30mmol)，碳酸钾(151.5mg，1.09mmol)，双三苯基膦二氯化钯(19.2mg，0.03mmol)，三环己基磷(15.4mg，0.05mmol)合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物S98(67.9mg，产率为57.9％)，为白色固体，熔点：245-246℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),8.01(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,2H),7.41(s,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(s,2H),4.27(s,2H),3.78(s,3H),3.44(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.92,161.94,156.03,153.07,146.67,144.76,136.58,135.68,131.02(2C),129.27,128.99,126.56,126.22,122.91,119.32,113.97(2C),112.64,107.72,107.46,55.47,40.61,30.17.HRMS(ESI):calcd for C24H18N3O3S+[M+H]+:428.1063,found:428.1066.
4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S99)
4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S99)
根据通用方法D合成，利用化合物3(49mg，0.2mmol)，4-氰基苯基硼酸(47.6mg，0.32mmol)，PdCl2(PPh3)2(15.2mg，0.02mmol)、三环己基膦(12.1mg，0.04mmol)及碳酸钾(119.4mg，0.86mmol)在二氧六环(3.0mL)和水(1.0mL)的混合溶液中合成。粗品经柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到化合物S99(45.4mg，产率85.0％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.32(s,1H),8.89(s,1H),8.29(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),3.99(s,2H).
4-(4-(4-氯苯甲酰)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S100)
4-(4-(4-chlorobenzoyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-8-yl)benzonitrile(S100)
根据通用方法B，使用化合物S99(100.0mg,0.38mmol)和对氯苯甲酰氯(103.6mg,0.59mmol)为原料，加入DMAP(14.7mg,0.12mmol)和三乙胺(121.4mg,1.20mmol)。粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2/1为洗脱剂进行柱层析，得到目标化合物S100(54.5mg，产率36％)，为白色固体，熔点：215.0-216.0℃，Rf＝0.38(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1/2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.48-7.55(m,4H),3.86(s,2H).
1-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-3-氰基-氮杂环丁烷(S101)
1-((8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-4H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazin-4-yl)sulfonyl)azetidine-3-carbonitrile(S101)
将化合物8(100mg，0.33mmol)溶解在干燥的1,2-二氯乙烷(2mL)中，滴加DBU(80mg，0.53mmol)，反应混合物置于0℃搅拌5分钟后，置换氮气三次，将3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(150mg,0.83mmol)的二氯乙烷溶液(2mL)滴入反应混合物中，将反应混合物逐渐升温至室温，搅拌12小时。TLC下显示原料已经反应完后，用水(5mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(5mL)萃取3次。合并的有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2:1)，得到S101(25mg,17％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),8.16(s,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.25(s,1H),4.35(t,J＝8.4Hz,2H),4.25-4.16(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.45(t,J＝5.9Hz,2H),3.25-3.22(m,1H).HRMS(ESI):calcd for C19H15ClN4O3S2[M+H]+:449.2096,found:449.2103.
8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S102)
8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-4-((5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S102)
将化合物8(100mg，0.33mmol)溶解在干燥的1,2-二氯乙烷(2mL)中，滴加DBU(80mg，0.53mmol)，反应混合物置于0℃搅拌5分钟后，置换氮气三次，将5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-磺酰氯(185mg,0.83mmol)的二氯乙烷溶液(2mL)滴入反应混合物中，将反应混合物逐渐升温至室温，搅拌12小时。TLC下显示原料已经反应完后，用水(5mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(5mL)萃取3次。合并的有机层用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2:1)，得到S101(19mg,9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.17(s,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,2H),4.12(t,J＝8.6Hz,2H),4.02(s,2H),3.45(t,J＝8.4Hz,2H),3.17(t,J＝8.6Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C20H18ClN6O3S2[M+H]+:489.0565,found:489.0512.
8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S103)
8-(5-Chlorobenzofuran-2-yl)-4-((1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl)sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazine(S103)
将化合物S62(50mg，0.11mmol)和3-氧杂环丁酮(15mg，0.20mmol)溶于甲醇(2mL)，冰浴中缓慢加入氰基硼氢化钠(16mg，0.25mmol)，随后升至室温搅拌30分钟，TLC监测反应结束后，将其用水(4mL)稀释，用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。有机层用水(10×4mL)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(4mL),有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，再减压浓缩除去溶剂。粗产物通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物S103(82mg，86.0％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),8.49(s,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.16(s,1H),4.62(t,J＝6.8Hz,2H),4.41(t,J＝7.5Hz,2H),4.08-4.01(m,1H),3.89(t,J＝8.4Hz,2H),3.69-3.57(m,1H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),3.50(t,J＝8.4Hz,2H),3.29(t,J＝8.4Hz,2H).HRMS(ESI):calcd for C21H21ClN3O4S2[M+H]+:478.0657,found:478.0666.
实施例3
本实施例提供化合物的制备方法和结构表征数据。
化合物合成通用方法
通用方法A：将25mL的反应瓶放入烘箱中干燥30min，将胺(1eq)加入含有无水二氯甲烷(6mL)溶液的反应瓶中，把反应瓶放入0℃中，在N2保护下加入4-DMAP(0.3eq)、三乙胺(2eq)和相应的酰氯，将反应瓶升至室温并在室温下反应，TLC监测至反应完成时，加水(10mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1为洗脱剂进行柱层析，即可得到目标化合物。
通用方法B：将溴化物(1eq)，碳酸钾(4eq)、PdCl2(PPh3)2(0.1eq)、Pcy3(0.2eq)和相应的芳基硼酸(1.5eq)加入到反应瓶中，在N2保护下，将1，4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)加入到反应瓶中，N2保护下90℃反应12h。TLC监测至反应完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×5)萃取，合并有机相并依次用水(5mL×5)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1为洗脱剂进行柱层析，即可得到目标化合物。
通用方法C：将胺(1eq)和相应的磺酰氯(2eq)溶解在4mL吡啶溶液中，在N2保护下，26℃下反应2h。TLC监测至反应完成，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相并依次用饱和硫酸铜溶液(5mL×3)、水(5mL×3)和饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1为洗脱剂进行柱层析，即可得到目标化合物。
通用方法D：将胺(1eq)和相应的羧酸(1.2eq)溶解在干燥二氯甲烷溶液中，将反应瓶放置在0℃中，缓慢滴加DIPEA(3eq)溶液，待滴加完成后，加入HATU(1.5eq)，将反应瓶移至室温并反应2h，TLC监测至反应完成，加水(5mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相并依次用饱和碳酸氢钠(5mL×3)溶液、5％柠檬酸的水溶液(5mL×3)、水(5mL×3)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1为洗脱剂进行柱层析，即可得到目标化合物。
化合物的合成步骤与结构表征
3-溴-4-羟基-5-硝基吡啶(25)
3-bromo-4-chloro-5-nitropyridine(25)
将4-羟基-5-溴吡啶(100mg,0.71mmol)溶解在冰乙酸(5mL)溶液中，将反应瓶放置0℃下，缓慢滴加溴素(171mg,1.07mmol)，待滴加完成后，将反应瓶移至室温，TLC监测至反应结束，过滤即可得到化合物25，无需进一步纯化。
3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(26)
3-bromo-4-chloro-5-nitropyridine(26)
在0℃下，将化合物25(100mg,0.46mmol)溶解在无水DMF(5mL)溶液中，三氯氧磷(71mg,0.46mmol)缓慢滴加至反应液中，滴加完成后，在N2保护下，120℃回流2h，TLC监测至反应结束，冷却至室温，将反应瓶放入冰水中，加水(5mL)淬灭反 应并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠(5mL×3)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-5:1为洗脱剂进行柱层析，得到化合物26，为白色固体(95mg，产率为87.5％)。
2-(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)丙二酸二乙酯(27)
diethyl 2-(3-bromo-5-nitropyridin-4-yl)malonate(27)
将25mL的反应瓶放到烘箱中干燥30min，氢化钠(35mg,0.86mmol)加入到含有干燥DMF(5mL)溶液的反应瓶中，将反应瓶放入0℃中，在N2保护下，将丙二酸二乙酯(138mg,0.86mmol)溶液缓慢滴加至反应瓶中，反应液在0℃中反应30min后，将化合物26(100mg,0.43mmol)溶解在干燥DMF(2mL)溶液中，逐滴加入到反应瓶中，溶液从淡黄色变为棕色，在室温下反应1h，向反应液中加入冰水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠(5mL×3)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-20:1为洗脱剂进行柱层析，得到化合物27，为棕色液体(80mg，产率为50.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.17(s,1H),9.01(s,1H),5.48(s,1H),4.26(dd,J＝6.7,5.8Hz,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,6H).
2-(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)乙酸乙酯(28)
ethyl 2-(3-bromo-5-nitropyridin-4-yl)acetate(28)
将化合物27(100mg,0.28mmol)和氯化锂(30mg,0.69mmol)加入到反应瓶中，加入2.5mL二甲基亚砜和水的混合溶液(V/V＝4:1)使其溶解，在N2保护下，150℃反应3h，TLC监测至反应结束后，冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠(5mL×3)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝100:1-20:1为洗脱剂进行柱层析，得到化合物28，为黄色油状液体(60mg，产率为87.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.13(s,1H),8.98(s,1H),4.25(s,2H),4.23-4.16(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
2-(3-氨基-5-溴吡啶-4-基)乙酸乙酯(29)
ethyl 2-(3-amino-5-bromopyridin-4-yl)acetate(29)
将铁粉(137mg,2.45mmol)、氯化铵(22mg,0.41mmol)和冰乙酸(49mg,0.82mmol)加入到反应瓶中，向反应瓶中加入水(5mL)并在50℃下反应10min，将化合物28(100mg,0.41mmol)溶解在DMF溶液中，缓慢滴加至反应瓶中，50℃下反应2h，TLC监测至反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10:1-2:1为洗脱剂进行柱层析，得到化合物29，为油状液体(80mg，产率为80％)。
5-溴-4-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-3-基新戊酸酯(30)
5-bromo-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)pyridin-3-ylpivalate(30)
将化合物29(100mg,0.42mmol)和三乙胺(128mg,1.26mmol)，加入到含有干燥二氯甲烷溶液(5mL)的反应瓶中，将反应瓶放入10℃冷井中，特戊酰氯溶液(128mg, 2.5mmol)缓慢滴加至反应瓶中，待滴加完成后，将反应瓶移至室温并继续反应2h，TLC监测至反应结束后，冷却至室温，加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-5:1为洗脱剂进行柱层析，得到化合物30，为浅黄色油状液体(96mg，产率为66.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.87(s,1H),8.77(s,1H),8.51(s,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,2H),1.32(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
N-[5-溴-4-(2-羟乙基)吡啶-3-基]新戊酰胺(31)
N-(5-bromo-4-(2-hydroxyethyl)pyridin-3-yl)pivalamide(31)
将化合物30(50mg,0.15mmol)溶解到四氢呋喃和乙醇(V/V＝1:1)的混合溶液(5mL)中，将反应瓶放入0℃的冷井中，分批将硼氢化钠(28mg,0.75mmol)加入到反应瓶中，将反应瓶移至室温，且在室温下反应4h，TLC监测至反应结束，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝2:1为洗脱剂进行柱层析，得到化合物31，为白色固体(28mg，产率为61.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.41(s,1H),8.71(s,1H),8.27(s,1H),4.02-3.83(m,2H),3.06-2.89(m,2H),1.27(s,9H).
4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(32)
4-bromo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine(32)
将化合物31(50mg,0.17mmol)溶解在浓盐酸(5mL)中，110℃下反应24h，TLC监测至反应结束，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至8-9，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:1为洗脱剂进行柱层析，得到化合物32，为浅黄色固体(31mg，产率为60.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(s,1H),7.84(s,1H),3.66(t,J＝8.7Hz,2H),3.07(t,J＝8.7Hz,2H).
4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(33)
4-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(33)
根据通用方法B：用化合物32(50mg,0.25mmol)，碳酸钾(140mg,1.01mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg,0.025mmol)、Pcy3(14mg,0.051mmol)、4-氰基苯硼酸(56mg,0.38mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶液(4mL)来合成，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-1:3为洗脱剂进行柱层析，得到化合物33，为浅黄色固体(36mg，产率为64.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.96(s,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),3.60(t,J＝8.5Hz,2H),3.08(t,J＝8.5Hz,2H).
(4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(2-氟苯基)甲酮(37)
(4-bromo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(2-fluorophenyl)methanone(37)
根据通用方法A：使用化合物32(100mg,0.452mmol)、2-氟甲基苯甲酰氯(143mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和DMF溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物37，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.20(s,1H),8.45(s,1H),7.66-7.55(m,2H),7.46-7.33(m,2H),3.99-3.86(m,2H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H).
4-(1-甲苯磺酰-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C1)
4-(1-tosyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C1)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对甲基苯磺酰氯(172mg,0.904mmol)和吡啶(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C1(99mg，产率为58.1％)，为白色固体，熔点:194.8-195.8℃；HR-MS:376.1120[M+H]+(calcd for C21H19N3O2S+),found:375.1108；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.91(s,1H),8.29(s,1H),7.74(dd,J＝12.0,8.3Hz,4H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),3.94(t,J＝8.5Hz,2H),3.04(t,J＝8.5Hz,2H),2.40(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝145.05,143.81,140.86,139.93,138.62,135.15,133.34,132.77,2C),132.67,130.18(2C),129.05(2C),127.58(2C),118.42,112.38,49.68,27.62,21.74.
4-{1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C2)
4-(1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C2)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对硝基苯磺酰氯(200mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C2(93mg，产率为50.4％)，为白色固体，熔点:226.3-227.3℃；HR-MS:407.0814[M+H]+(calcd for C20H15N4O4S+),found:407.0801；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.73(s,1H),8.42(s,1H),8.39(d,J＝6.8Hz,2H),8.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),4.02(t,J＝8.4Hz,2H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝150.65, 144.43,140.79,140.34,139.66,138.48,133.85,132.70(2C),132.33,129.28(2C),128.93(2C),124.99(2C),118.56,111.02,50.00,26.94.
4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C3)
4-(1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C3)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对甲氧基苯磺酰氯(221mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C3(91mg，产率为51.4％)，为白色固体，熔点:166.0-166.9℃；HR-MS:392.1069[M+H]+(calcd for C21H18N3O3S+),found:392.0929；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.88(s,1H),8.49(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(t,J＝8.3Hz,2H),3.81(s,3H),3.12(t,J＝8.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.51,143.78,140.58,139.13,133.86,132.68(2C),129.70,129.64(2C),129.28(2C),126.91,118.57,114.90(2C),110.94,55.78,49.77,26.88.
4-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C4)
4-(1-((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C4)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对三氟甲基苯磺酰氯(223mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C4(97mg，产率为49.9％)，为白色固体，熔点:182.0-182.9℃；HR-MS:430.0837[M+H]+(calcd for C21H15F3N3O3S+),found:430.0836；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.00(s,1H),8.47(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),3.98(t,J＝8.5Hz,2H),3.06(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝140.8,139.90,138.38,138.30,137.30,135.61(2JCF＝33Hz),134.40,134.36,132.83(2C),129.10(2C),128.03(2C),126.78(3JCF＝4.0Hz,2C),123.13(1JCF＝271Hz),118.35,112.58,49.78,27.64.19F NMR(377MHz,CDCl3)δ＝-63.22.
4-{1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C5)
4-(1-((6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C5)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、2-氯吡啶-5-磺酰氯(193mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C5(94mg，产率为52.5％)，为白色固体，熔点:168.0-168.9℃；HR-MS:397.0526[M+H]+(calcd for C19H14ClN4O2S+),found:397.0515；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(s,1H),8.39(dd,J＝8.4,2.5Hz,2H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),4.02(t,J＝8.4Hz,2H),3.18(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝155.38,148.32,144.41,140.40,139.74,138.65,134.61,133.76,132.64(2C),131.72,131.00,129.29(2C),125.67,118.57,111.00,49.86,26.97.
4-{1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C6)
4-(1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C6)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-氟苯磺酰氯(170mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C6(97mg，产率为49.9％)，为白色固体，熔点:172.3-174.0℃；HR-MS:397.0526[M+H]+(calcd for C19H14ClN4O2S+),found:397.0515；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.72(s,1H),8.36(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(ddd,J＝10.4,6.3,4.8Hz,2H),7.74-7.66(m,3H),7.61(td,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.00(t,J＝8.4Hz,2H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝161.93(1JCF＝231Hz),144.17,140.43,139.49,138.69,137.48(3JCF＝6Hz),133.85,132.68(2C),132.18(3JCF＝8Hz),129.27(2C),123.63(4JCF＝3Hz),121.46(2JCF＝21Hz),118.57,114.49(2JCF＝25Hz),110.97,49.96,26.91.19F NMR(377MHz,DMSO)δ＝-109.67.
4-{1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C7)
4-(1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C7)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对氟苯磺酰氯(170mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C7(95mg，产率为55.2％)，为白色固体，熔点:155.0-156.0℃；HR-MS:380.0869[M+H]+(calcd for C20H15FN3O2S+),found:380.0863；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.06-7.98(m,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(t,J＝8.8Hz,2H),3.95(t,J＝8.4Hz,2H),3.15(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝165.25(1JCF＝252Hz),144.11,140.47,139.46,139.04,134.26,133.86,132.70(2C),131.91(4JCF＝2.9Hz), 130.55(3JCF＝9,2C),129.29(2C),118.59,117.07(2JCF＝22Hz,2C),110.98,49.87,26.93.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-104.02.
4-[1-(间甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C8)
4-(1-(m-tolylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C8)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、间甲基苯磺酰氯(172mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C8(92mg，产率为54.0％)，为白色固体，熔点:181.0-182.5℃；HR-MS:376.1120[M+H]+(calcd for C21H18N3O2S+),found:376.1111；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70(s,1H),8.33(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(dd,J＝13.3,8.6Hz,4H),7.57-7.47(m,2H),3.95(t,J＝8.4Hz,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝143.90,140.49,139.69,139.32,139.02,135.49,134.85,133.79,132.68(2C),132.19,129.58,129.25(2C),127.41,124.46,118.58,110.95,49.86,26.87,20.75.
4-{1-[(3-硝基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C9)
4-(1-((3-nitrophenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C9)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-硝基苯磺酰氯(200mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C9(90mg，产率为50.0％)，为白色固体，熔点:233.1-234.5℃；HR-MS:407.0814[M+H]+(calcd for C20H15N4O4S+),found:407.0814；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.76(s,1H),8.54(dd,J＝10.5,1.7Hz,2H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.97-7.88(m,3H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),4.03(t,J＝8.4Hz,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝148.21,144.46,140.37,139.68,137.01,134.91,133.94,133.91,133.06,132.70(2C),131.91,133.06,132.70(2C),131.90,129.27(2C),128.73,121.95,118.55,111.02,50.03,27.00.
4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C10)
4-(1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C10)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、吡啶-3-磺酰氯(151mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C10(84mg，产率为51.5％)，为白色固体，熔点:169.1-170.5℃；HR-MS:363.0916[M+H]+(calcd for  C19H15N4O2S+),found:363.0898；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.89(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.74(s,1H),8.37(ddd,J＝6.0,4.0,2.2Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),4.02(t,J＝8.4Hz,2H),3.17(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝154.64,147.41,144.33,140.39,139.61,138.57,135.56,135.48,133.79,132.69(2C),132.30,129.28(2C),124.81,118.56,110.99,49.87,26.94.
4-[1-(喹啉-8-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C11)
4-(1-(quinolin-8-ylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C11)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、喹啉-8-磺酰氯(199mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C11(91mg，产率为48.4％)，为白色固体，熔点:182.1-183.9℃；HR-MS:413.1072[M+H]+(calcd for C23H17N4O2S+),found:413.1058；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.96(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.66(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),8.52(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.35(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,3.6Hz,3H),4.57(t,J＝8.5Hz,2H),3.23(t,J＝8.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝151.72,143.08,143.01,140.68,139.14,139.00,137.12,134.96,134.79,134.16,133.35,132.66(2C),132.01,129.21(2C),128.69,125.86,122.78,118.61,110.84,50.47,26.99.
4-[1-(萘-2-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C12)
4-(1-(naphthalen-2-ylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C12)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、2-萘磺酰氯(205mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C12(91mg，产率为48.8％)，为白色固体，熔点:182.1-183.9℃；HR-MS:412.1120[M+H]+(calcd for C24H18N3O2S+),found:412.1114；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78(d,J＝53.9Hz,2H),8.28(t,J＝22.7Hz,2H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(dd,J＝10.9,5.0Hz,3H),7.77-7.60(m,4H),4.02(t,J＝8.4Hz,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝143.88,140.48,139.23,138.64,138.15,134.81,134.75,133.75,132.62(2C),131.72,129.88,129.56,129.46,129.23,129.10,127.90,127.85,122.14,118.55,110.91,49.95,26.88.
4-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C13)
4-(1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C13)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、4-氯苯磺酰氯(131mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C13(97mg，产率为48.8％)，为白色固体，熔点:166.1-167.9℃；HR-MS:396.0574[M+H]+(calcd for C20H15ClN3O2S+),found:396.0570；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71(s,1H),8.36(s,1H),7.95(dd,J＝8.5,2.7Hz,4H),7.71(dd,J＝8.4,3.4Hz,4H),3.95(t,J＝8.4Hz,2H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝144.14,140.43,139.48,139.27,136.32,136.24,134.33,133.78,132.69(2C),129.94(2C),129.28(2C),129.23(2C),118.57,110.98,49.86,26.91.
4-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C14)
4-(1-((3-chlorophenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C14)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-氯苯磺酰氯(131mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C14(97mg，产率为45.2％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:194.1-195.9℃；HR-MS:396.0574[M+H]+(calcd for C20H15ClN3O2S+),found:396.0558；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.72(s,1H),8.36(s,1H),7.99-7.89(m,4H),7.82(ddd,J＝8.1,2.0,0.9Hz,1H),7.75-7.63(m,3H),3.99(t,J＝8.4Hz,2H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝144.69,140.90,140.01,139.16,137.87,134.94,134.72,134.29,133.17(2C),132.77,132.30,129.76(2C),127.24,126.53,119.05,111.47,50.44,27.40.
4-{[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(C15)
4-((4-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(C15)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、4-氰基苯磺酰氯(132mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C15(94mg，产率为45.0％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点210.1-212.5℃；HR-MS:387.0916[M+H]+(calcd for C21H15N4O2S+),found:387.0911；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.72(s,1H),8.37(s,1H),8.18-8.06(m,4H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),3.99(t,J＝8.4Hz,2H),3.16(t,J＝8.4Hz, 2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝144.34,140.38,140.13,139.61,139.54,134.25,133.89(2C),133.83,132.70(2C),129.29(2C),128.03(2C),118.57,117.42,116.55,111.01,49.96,26.94.
3-{[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(C16)
3-((4-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(C16)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-氰基苯磺酰氯(132mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到化合物C16(94mg，产率为45.0％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点218.5-219.9℃；HR-MS:387.0916[M+H]+(calcd for C21H15N4O2S+),found:387.0907；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74(s,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),8.23(dd,J＝19.6,8.0Hz,2H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),4.03(t,J＝8.4Hz,2H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝144.26,140.42,139.57,137.75,136.95,136.92,133.86,133.82,132.70(2C),131.66,131.14,131.02,129.28(2C),118.57,117.31,113.16,110.99,50.01,26.93.
4-[1-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C17)
4-(1-(thiophen-2-ylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C17)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-噻吩磺酰氯(156mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C17(90mg，产率为54.0％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点133.0-134.5℃；HR-MS:368.0527[M+H]+(calcd for C18H14N3O2S2 +),found:368.0513；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69(d,J＝109.8Hz,2H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,2H),7.88(s,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,2H),7.31-7.21(m,1H),3.95(t,J＝8.1Hz,2H),3.17(t,J＝7.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝144.86,140.98,139.90,135.74,135.68,134.73,134.64,134.61,134.15,133.18(2C),129.80(2C),128.95,119.05,111.49,50.51,27.41.
4-[1-(萘-1-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C18)
4-(1-(naphthalen-1-ylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C18)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、1-萘磺酰氯(205mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C18(86mg，产率为46.1％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点172.0-173.5℃；HR-MS:412.1120[M+H]+(calcd for C24H17N3O2S+),found:412.1113；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.67-8.56(m,2H),8.40-8.29(m,3H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.78-7.63(m,5H),4.09(t,J＝8.4Hz,2H),3.13(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝143.80,140.54,139.35,135.37,134.26,134.06,133.66,132.69(2C),132.45,130.06,129.25(2C),128.72,127.93,127.30,124.86,123.91,118.59,116.40,110.95,50.17,27.02.
4-{1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C19)
4-(1-((3-methoxyphenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C19)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、间甲氧基磺酰氯(188mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C19(89mg，产率为50.1％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点163.0-174.9℃；HR-MS:392.1069[M+H]+(calcd for C21H18N3O3S+),found:392.0929；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71(s,1H),8.34(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(dt,J＝8.0,4.6Hz,2H),7.36-7.27(m,2H),3.96(t,J＝8.4Hz,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝159.65,144.02,140.46,139.44,138.9,136.61,133.96,132.68(2C),132.20,131.03,129.25(2C),120.00,119.31,118.57,112.08,110.96,55.72,49.92,26.90.
4-{1-[(3-[三氟甲基]苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C20)
4-(1-((3-[trifluoromethyl]phenyl)sulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C20)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-三氟甲基磺酰氯(214mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到目标化合物C20(98mg，产率为50.3％)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，为白色固体，熔点182.0-183.9℃；HR-MS:430.0837[M+H]+(calcd for C21H15-F3N3O2S+),found:430.0824；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74(s,1H),8.37(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,2H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),4.00(t,J＝8.4Hz,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝144.35,140.37,139.68,138.64,136.81,133.91,132.69(2C),132.30,131.58,11.36,130.97(3JCF＝4Hz),130.25 (2JCF＝33Hz),129.25(s,2C),123.73(3JCF＝3Hz),122.47(1JCF＝252Hz),118.55,111.00,49.99,26.95.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-61.34.
4-[1-(苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C21)
4-(1-(phenylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C21)
根据通用方法C：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、苯磺酰氯(154mg,0.904mmol)和吡啶溶液(4mL)来合成粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C21(81mg，产率为49.4％)。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点115.0-117.9℃；HR-MS:362.0963[M+H]+(calcd for C20H156N3O2S+),found:362.0953；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71(s,1H),8.33(s,1H),7.96-7.89(m,4H),7.71(dd,J＝17.0,7.8Hz,3H),7.63(t,J＝7.7Hz,2H),3.95(t,J＝8.4Hz,2H),3.13(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝143.97,140.45,139.34,139.00,135.53,134.20,133.87,132.67(2C),132.22,129.77(2C),129.24(2C),127.28(2C),118.57,110.96,49.85,26.90.
4-[1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C22)
4-(1-(4-(trifluoromethyl)benzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C22)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对三氟甲基苯甲酰氯(137mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C22(93.4mg，产率为52.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:150.1-152.5℃；HR-MS:394.1167[M+H]+(calcd for C22H15F3N3O+),found:394.1145；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.31(s,1H),8.43(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(q,J＝8.4Hz,4H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),4.04(t,J＝8.0Hz,2H),3.27(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝167.04,144.25,140.82,140.3,140.16,140.10,137.12,132.80(2C),131.99,130.46(2JCF＝30Hz),129.31(2C),127.95(2C),123.31(1JCF＝386Hz),125.67(3JCF＝2Hz),118.65,110.96,50.18,27.64.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-61.36.
4-[1-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C23)
4-(1-(3-(trifluoromethyl)benzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C23)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-三氟甲基苯甲酰氯(137mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C23(90mg，产率为50.9％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:150.1-152.5℃；HR-MS:394.1167[M+H]+(calcd for C22H15F3N3O+),found:394.1149；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.42(s,1H),8.05-7.88(m,5H),7.78(t,J＝8.1Hz,3H),4.06(t,J＝8.2Hz,2H),3.26(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝166.82,144.19,144.16,140.83,140.04,137.26,137.20,132.79(2C),131.10,129.89,129.37(2JCF＝31Hz),129.29(2C),127.10(3JCF＝2Hz),123.85(1JCF＝271Hz),123.89(3JCF＝4Hz),118.63,110.91,50.15,27.64.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-61.17.
4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C24)
4-(1-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C24)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对甲氧基苯甲酰氯(113mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C24(94mg，产率为58.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:209.1-210.5℃；HR-MS:356.1399[M+H]+(calcd for C22H18N3O2 +),found:356.1385；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(s,1H),8.37(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(t,J＝8.3Hz,2H),3.83(d,J＝4.8Hz,3H),3.25(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝168.56,161.52,144.08,141.44,140.36,137.43,137.36,133.23(2C),132.43,129.89,129.82(2C),129.76(2C),128.58,119.13,114.27(2C),111.31,55.85,50.89,28.14.
4-[1-(4-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C25)
4-(1-(4-fluorobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C25)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对氟苯甲酰氯(103mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C25(93.7mg，产率为60.4％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:173.0-153.9℃；HR-MS:344.1199[M+H]+(calcd for C21H15FN3O+),found:344.1194；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.20(s,1H),8.41(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.84-7.68(m,4H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),4.08(t,J＝8.2Hz,2H),3.26(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ＝167.40,164.16(1JCF＝247Hz),143.91,140.88,140.41,139.98,136.94,132.87(s,2C),132.65(4JCF＝3Hz),132.00,129.87(2JCF＝8Hz,2C),129.28(2C),118.64,115.60(2JCF＝22Hz,2C),110.87,50.27,27.62.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ＝-109.69.
4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C26)
4-(1-(3-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C26)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-甲氧基苯甲酰氯(113mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C26(92mg，产率为57.3％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:198.0-198.9℃；HR-MS:356.1399[M+H]+(calcd for C22H18N3O2 +),found:356.1384；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.21(s,1H),8.39(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.07(m,3H),4.05(t,J＝8.3Hz,2H),3.81(s,3H),3.25(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝168.51,159.67,144.35,141.37,140.82,140.80,140.46,138.05,133.24(2C),132.47,130.37,129.75(2C),119.41,119.12,116.63,112.8,111.34,55.81,50.37,27.99.
4-[1-(3-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C27)
4-(1-(3-nitrobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C27)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、间硝基苯甲酰氯(120mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C27(90mg，产率为53.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:192.5-194.0℃；HR-MS:371.1144[M+H]+(calcd for C22H15N4O3 +),found:371.1136；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.29(s,1H),8.43(ddd,J＝9.7,5.9,1.6Hz,3H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.89-7.74(m,3H),4.08(t,J＝8.2Hz,2H),3.28(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝166.57,148.22,144.76,144.72,141.28,140.65,140.56,140.54,138.10,133.97,133.27(2C),132.51,130.92,129.77(2C),125.61,122.58,119.11,111.27,50.59,27.97.
4-[1-(3-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C28)
4-(1-(3-fluorobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C28)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、间氟苯甲酰氯(103mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C28(85mg，产率为55.2％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:184.5-186.0℃；HR-MS:344.1199[M+H]+(calcd for C21H15FN3O+),found:371.1185；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.29(s,1H),8.42(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.65-7.33(m,4H),4.06(t,J＝8.2Hz,2H),3.26(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝166.94,161.82(1JCF＝244Hz),152.03,144.10,140.84,140.09,138.39(3JCF＝7Hz),136.99,132.78(2C),132.06,131.97(3JCF＝8Hz),129.29(2C),123.20(4JCF＝3Hz),118.64,117.44(2JCF＝22Hz),114.09(2JCF＝22Hz),110.90,50.12,27.60.19F NMR(377MHz,DMSO)δ＝-109.67.
4-(1-烟酰-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C29)
4-(1-nicotinoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C29)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、烟酰氯盐酸盐(118mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C29(79mg，产率为53.3％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:198.0-199.9℃；HR-MS:327.1246[M+H]+(calcd for C20H15N4O+),found:327.1235；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.28(s,1H),8.85(s,1H),8.74(d,J＝3.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.09(dt,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),4.09(t,J＝8.2Hz,2H),3.27(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝166.28,151.26,147.83,144.21,140.82,140.00,136.94,134.88,132.78(2C),132.15,132.08,132.02,129.30(2C),123.61,118.64,110.90,50.16,27.64.
4-[1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C30)
4-(1-(4-nitrobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C30)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、4-硝基苯甲酰氯(120mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C30(90mg，产率为54.0％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:215.0-516.9℃；HR-MS:371.1144[M+H]+(calcd for C20H15N4O3 +),found:371.1137；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.64-10.58(m,1H),9.74-9.53(m,1H),9.32(s,1H),8.44(s, 1H),8.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.28(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝167.03,148.83,144.83,142.58,141.25,140.56,140.51,137.50,133.27(2C),132.57,129.77(2C),129.01(2C),124.37,119.11,111.40,50.56,28.00.
4-[1-(2-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C31)
4-(1-(2-fluorobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C31)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、2-氟苯甲酰氯(103mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C31(92mg，产率为59.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:184.0-185.9℃；HR-MS:344.1199[M+H]+(calcd for C21H15FN3O+),found:344.1115；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.36(s,1H),8.45(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(t,J＝6.9Hz,2H),7.46-7.32(m,2H),3.91(t,J＝7.8Hz,2H),3.28(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.88,158.83(1JCF＝244Hz),154.66,144.46,140.81,140.08,136.70,136.67,132.76(2C),132.30(3JCF＝8Hz),129.31(2C),128.65,125.11,124.57(2JCF＝17Hz),118.62,116.17(2JCF＝17Hz),110.92,48.98,27.32.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.26.
4-[1-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C32)
4-(1-(2-(trifluoromethyl)benzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C32)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、2-三氟甲基苯甲酰氯(137mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C32(92mg，产率为59.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:200.0-201.9℃；HR-MS:394.1167[M+H]+(calcd for C21H15F3N3O+),found:394.1069；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35(s,1H),8.46(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.95-7.71(m,6H),3.75(s,2H),3.30-3.19(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝165.77,144.52,140.79,139.91,136.45,134.55(3JCF＝2Hz),133.97,133.23,132.75(2C),130.28,129.34(2C),127.48,126.77(3JCF＝4Hz,),125.01(2JCF＝31Hz),123.72(1JCF＝269Hz),118.62,110.93,49.59,27.31.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-58.62.
4-[1-(4-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C33)
4-(1-(4-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C33)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对甲基苯甲酰氯(120mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C33(92mg，产率为59.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:197.0-199.9℃；HR-MS:340.1450[M+H]+(calcd for C22H18N3O+),found:340.1438；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.10(s,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),4.07(t,J＝8.3Hz,2H),3.25(t,J＝8.3Hz,2H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝168.40,143.72,140.93,140.48,139.93,134.24,133.31,132.75(2C),131.96,129.27(2C),129.05(2C),127.18(2C),118.64,116.39,110.84,50.24,27.58,21.01.
4-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C34)
4-(1-(2-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C34)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、邻甲氧基苯甲酰氯(110mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C34(83mg，产率为51.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:56.0-56.9℃；HR-MS:356.1399[M+H]+(calcd for C22H18N3O2 +),found:356.1388；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.35(s,1H),8.41(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.82-3.73(m,2H),3.24(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝167.15,155.28,144.53,141.43,140.68,140.30,136.89,133.21(2C),132.61,131.65,129.79(2C),127.96,126.59,121.29,119.12,112.26,111.33,56.14,48.85,27.65.
4-[1-(2-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C35)
4-(1-(2-nitrobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C35)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、2-硝基苯甲酰氯(161mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目 标化合物C35(79mg，产率为47.3％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：231.0-232.9℃；HR-MS:371.1144[M+H]+(calcd for C21H15N4O3 +),found:371.1141；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.46(s,1H),8.30(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),8.01-7.95(m,3H),7.84-7.79(m,4H),3.84(t,J＝8.3Hz,2H),3.30(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝164.91,144.59,144.51,140.81,139.92,139.84,136.35,135.46,132.77(2C),132.28,132.03,131.07,129.36(2C),128.17,124.93,118.64,110.94,49.05,27.32.
4-[1-(2-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C36)
4-(1-(2-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C36)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、2-甲基苯甲酰氯(134.4mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C36(75.2mg，产率为47.3％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：116.0-117.9℃；HR-MS:340.1450[M+H]+(calcd for C22H18N3O2 +),found:340.1429；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.39(s,1H),8.42(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(dd,J＝23.7,7.2Hz,4H),3.82-3.67(m,2H),3.24(t,J＝8.1Hz,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.06,144.57,141.40,140.55,140.46,137.17,136.97,134.03,133.24(2C),130.90,129.87,129.77(2C),126.51,125.97,119.11,111.35,100.07,49.89,27.76,19.24.
3-[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基]苯腈(C37)
3-(4-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carbonyl)benzonitrile(C37)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-氰基苯甲酰氯(144.4mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C37(97mg，产率为61.5％)，为白色固体，熔点：193.0-194.9℃；HR-MS:351.1246[M+H]+(calcd for C22H15N4O+),found:351.1230；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),8.10-7.92(m,4H),7.86-7.70(m,3H),4.06(t,J＝8.2Hz,2H),3.27(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝166.31,144.33,140.89,140.84,140.07,137.38,137.07,134.15,132.82(2C),131.86,130.70,130.05,129.34(2C),118.67,118.23,111.78,110.94,99.72,50.13,27.67.
4-[1-(4-氯苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C38)
4-(1-(4-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C38)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对氯苯甲酰氯(151.2mg,0.904mmol)4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C38(94mg，产率为58.1％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：183.0-184.9℃；HR-MS:360.0904[M+H]+(calcd for C21H15ClN3O+),found:360.0892；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.23(s,1H),8.41(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),4.06(t,J＝8.2Hz,2H),3.26(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝144.01,140.8,140.32,140.01,135.26,134.95,132.77(2C),132.00,131.52,131.43,129.28(2C),129.13(2C),128.69(2C),118.64,110.88,50.18,27.60.
4-[1-(3-氯苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C39)
4-(1-(3-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C39)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、对氯苯甲酰氯(151.2mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C39(89.mg，产率为52.8％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：207.0-208.9℃；HR-MS:360.0904[M+H]+(calcd for C21H15ClN3O+),found:360.0896；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.27(s,1H),8.41(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,2H),7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.59(dd,J＝18.3,7.0Hz,4H),4.05(t,J＝7.5Hz,2H),3.26(t,J＝7.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝166.59,140.83,138.22,133.31,132.78(2C),132.02,131.53,131.43,130.66,130.41,129.29(2C),128.81,128.70,126.84,125.68,118.86,111.01,50.12,27.73.
4-[1-(3-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C40)
4-(1-(3-methylbenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C40)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-甲基苯甲酰氯(144.7mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目 标化合物C40(89mg，产率为54.8％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：186.0-187.9℃；HR-MS:340.1450[M+H]+(calcd for C21H18N3O+),found:360.0896；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.24(s,1H),8.39(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.46-7.34(m,4H),4.05(t,J＝8.3Hz,2H),3.25(t,J＝8.3Hz,2H),2.37(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝168.93,144.30,141.39,140.88,140.43,138.52,136.71,134.72,133.24(2C),132.47,131.61,129.75(2C),128.94,127.88,124.50,119.12,111.33,50.65,27.99,21.39.
4-(1-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C41)
4-(1-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C41)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、苯甲酰氯(121.4mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C41(75mg，产率为51.1％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：196.0-197.9℃；HR-MS:326.1293[M+H]+(calcd for C21H16N3O+),found:326.1284；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.22(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.55-7.46(m,3H),4.02(t,J＝8.2Hz,2H),3.22(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝168.33,143.85,140.90,140.40,139.96,136.93,136.22,132.76(2C),131.98,130.55,129.27(2C),128.59(2C),127.00(2C),118.64,110.86,50.20,27.57.
4-(1-新戊酰-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C42)
4-(1-pivaloyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C42)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、特戊酰氯(109mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C42(102mg，产率为74.5％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：194.0-194.9℃；HR-MS:306.1606[M+H]+(calcd for C19H10N3O+),found:306.1597；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.30(s,1H),8.33(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),4.29(t,J＝8.2Hz,2H),3.28(t,J＝8.2Hz,2H),1.31(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝176.08,143.42,143.37,142.19,141.15,138.68,137.63,132.72(2C),131.60,129.30(2C),118.66,110.75,48.94,28.40,27.21(3C).
4-[1-(2-氯乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C43)
4-(1-(2-chloroacetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C43)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、氯乙酰氯(102mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C43(100mg，产率为76.8％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：284.0-284.9℃；HR-MS:298.0747[M+H]+(calcd for C16H13ClN3O+),found:298.0730；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1H NMR(400MHz,DMSO):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,2H),7.78(d,J＝7.4Hz,2H),4.59(s,2H),4.16(t,J＝8.2Hz,2H),3.34(d,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝164.68,144.05,140.87,140.24,139.22,136.15,132.74(2C),132.00,129.35(2C),118.65,110.88,46.90,43.63,27.35.
4-[1-(呋喃-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C44)
4-(1-(furan-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C44)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、呋喃甲酰氯(118mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C44(93mg，产率为65.2％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：244.0-245.0℃；HR-MS:316.1086[M+H]+(calcd for C19H14N3O2 +),found:316.1074；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.30(s,1H),8.39(s,1H),8.00(dd,J＝4.9,3.5Hz,3H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.75(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),4.48(t,J＝8.4Hz,2H),3.38(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝156.82,146.89,146.31,143.95,140.96,140.91,139.54,137.10,132.76(2C),131.93,129.33(2C),118.66,117.70,112.09,110.86,48.89,27.90.
4-[1-(3-甲基噻吩-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C45)
4-(1-(3-methylthiophene-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C45)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、3-甲基噻吩-2-羰基氯(145mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C45(70mg，产率为44.9％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：204.0-205.0℃；HR-MS:346.1014[M+H]+(calcd for C20H16N3OS+),found:346.1000； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.89(s,1H),8.39(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.72(d,J＝5.0Hz,1H),7.04(d,J＝5.0Hz,1H),4.11(t,J＝8.3Hz,2H),3.29(t,J＝8.4Hz,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝162.68,143.94,140.87,140.17,140.13,139.48,136.57,132.76(2C),132.07,132.00,130.41,129.30(2C),127.70,118.64,110.88,49.83,27.42,14.77.
4-[1-(噻吩-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C46)
4-(1-(thiophene-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C46)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、2-噻吩酰氯(126mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C46(75mg，产率为50.2％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，为白色固体，熔点：213.0-214.0℃；HR-MS:332.0858[M+H]+(calcd for C19H14N3OS+),found:332.0853；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.26(s,1H),8.40(s,1H),7.97(dd,J＝24.5,6.2Hz,3H),7.80(d,J＝8.2Hz,3H),7.25(d,J＝3.9Hz,1H),4.48(t,J＝8.0Hz,2H),3.37(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝160.88,143.97,140.93,140.88,139.66,138.59,137.30,132.77(2C),132.11,130.85,129.32(2C),128.10,118.66,118.61,110.86,49.95,27.99.
4-[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基]苯甲酸甲酯(C47)
methyl4-(4-(4-cyanophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carbonyl)benzoate(C47)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、4-氯甲酰基苯甲酸甲酯(91.6mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C47(85mg，产率为57.0％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：210.0-212.0℃；HR-MS:384.1348[M+H]+(calcd for C22H15N3O3 +),found:384.1332；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),8.42(s,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,4H),4.04(t,J＝7.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.27(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝167.38,165.62,144.21,140.83,140.37,140.20,140.06,132.78(2C),132.04,129.43(2C),131.08,129.29(2C),127.48(2C),118.63,110.89,52.45,50.05,27.57.
4-[1-(4-氰基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C48)
4-(1-(4-cyanobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C48)
根据通用方法A：使用化合物33(100mg,0.452mmol)、4-氰基苯甲酰氯(144mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C48(79mg，产率为50.2％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：185.0-186.0℃；HR-MS:351.1246[M+H]+(calcd for C22H15N4O+),found:351.1233；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.31(s,1H),8.43(s,1H),8.00(dd,J＝11.1,8.3Hz,4H),7.81(dd,J＝20.5,8.2Hz,4H),4.01(t,J＝7.6Hz,2H),3.26(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝166.98,140.78,140.47,132.78(2C),132.73(2C),132.05,132.02,131.53,131.43,129.29(2C),128.81,127.91(2C),118.67,112.97,110.91,50.10,27.65.
4-{1-[4-(溴甲基)苯甲酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C49)
4-(1-(4-(bromomethyl)benzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C49)
根据通用方法A：使用化合物37(100mg,0.452mmol)、4-(溴甲基)苯甲酰氯(158mg,0.904mmol)、4-DMAP(17mg,0.12mmol)、三乙胺(89mg,0.87mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C49(85mg，产率为44.9％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点：223.0-224.0℃；HR-MS:418.0544[M+H]+(calcd for C22H17BrN3O+),found:418.0555；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.16(s,1H),8.32(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),4.77(s,2H),3.99(t,J＝8.2Hz,2H),3.18(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝168.20,144.04,140.91,140.40,140.07,136.06,133.14,132.81(2C),132.06,129.76,129.33(2C),129.03(2C),127.50(2C),118.57,111.00,50.33,45.55,27.48.
[4-(1H-吲唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C50)
(4-(1H-indazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(2-fluorophenyl)methanone(C50)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、吲唑-5-硼酸(37mg,0.23mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C50(41mg，产率为72.8％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:99.5-100.5℃；HR-MS:359.1308[M+H]+(calcd for C21H16FN4O+),found:359.1297；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.22(s,1H),9.30(s,1H),8.44(s,1H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(dd,J＝19.2,8.6Hz,2H),3.91(t,J＝7.6Hz,2H),3.28(d,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.82,154.78(1JCF＝344Hz),144.90,139.76(3JCF＝16Hz),139.37,135.46,134.02(2C),132.19(3JCF＝11Hz),128.67,128.18,126.54(2C),125.12(4JCF＝3Hz),124.64(2JCF＝18Hz),123.22,120.42,116.17(2JCF＝22Hz),110.59,49.00,27.56.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
(2-氟苯基)[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(C51)
(2-fluorophenyl)(4-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)methanone(C51)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、1甲基吲唑-5-硼酸(37mg,0.23mmol)、和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C51(41mg，产率为72.8％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:173.5-174.5℃；HR-MS:359.1308[M+H]+(calcd for C21H16FN4O+),found:359.1297；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.34(s,1H),8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.91-7.81(m,2H),7.62(dd,J＝10.7,3.7Hz,2H),7.45-7.35(m,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),4.09(s,3H),3.92(t,J＝8.0Hz,2H),3.20(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.88,159.04(1JCF＝214Hz),145.03,139.83,135.92,133.90,132.40,131.28(3JCF＝9Hz),131.44(3JCF＝10Hz),128.83,128.70(4JCF＝3Hz),125.13,124.69(2JCF＝17Hz),122.97,121.21,120.91,116.18(2JCF＝19Hz),109.53,49.01,35.45,27.49.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
(2-氟苯基)(4-(3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲酮(C52)
(2-fluorophenyl)(4-(3-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)methanone(C52)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、3-氟苯硼酸(28mg,0.23mmol)、和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C52(40mg，产率为75.7％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:140-142℃；HR-MS:337.1067[M+H]+(calcd for C20H15F2N2O+),found:337.1152；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.32(s,1H),8.42(s,1H),7.69-7.51(m,4H),7.47-7.40(m,3H),7.29(td,J＝8.5,2.1Hz,1H),3.90(t,J＝7.9Hz,2H),3.28(d,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.59,162.35(1JCF＝238Hz),157.61(1JCF＝244Hz),144.55,139.81(3JCF＝7Hz),136.26,132.49,132.28(3JCF＝8Hz),130.92(3JCF＝8Hz,2C),128.66,124.94(2JCF＝44Hz),124.55(4JCF＝3Hz,2C),116.18(2JCF＝22Hz),115.16(2JCF＝22Hz),115.03(2JCF＝20Hz),48.98,27.36.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-112.39,-116.31.
(2-氟苯基)[4-(3-硝基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(C53)
(2-fluorophenyl)(4-(3-nitrophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)methanone(C53)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、3-硝基苯硼酸(32mg,0.23mmol)、和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C53(36mg，产率为63.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:174.5-176℃；HR-MS:364.1079[M+H]+(calcd for C20H15FN3O+),found:364.1014；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.42(s,1H),8.55(s,1H),8.44(t,J＝1.8Hz,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.0Hz,2H),7.52-7.37(m,2H),3.99(t,J＝8.0Hz,2H),3.35(d,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.92,157.62(1JCF＝258Hz),148.20,144.57,140.23,139.88,137.62,136.67,134.97,132.34(4JCF＝5Hz),130.53(2C),128.67,125.13,124.58(2JCF＝17Hz),122.95(3JCF＝11Hz,2C),116.19(2JCF＝22Hz),49.00(s),27.29.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
[4-(4-氯苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C54)
(4-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(2-fluorophenyl)methanone(C54)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、4-氯苯硼酸(32mg,0.23mmol) 和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C54(39mg，产率为71.0％)，为白色固体，熔点:188-189℃；HR-MS:353.0857[M+H]+(calcd for C20H15ClFN2O+),found:353.0765；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.30(s,1H),8.39(s,1H),7.62-7.55(m,6H),7.38(dd,J＝19.2,8.7Hz,2H),3.90(t,J＝7.8Hz,2H),3.26(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.91,157.66(1JCF＝244Hz),144.48,139.78(4JCF＝4Hz),134.88,133.30,133.15,132.56,132.29(3JCF＝7Hz),130.16(2C),129.00,128.91(2C),128.69(3JCF＝7Hz),125.16,124.64(2JCF＝18Hz),116.14(2JCF＝12Hz),48.98,27.37.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.30.
3-[1-(2-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C55)
3-(1-(2-fluorobenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C55)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、3-氰基苯硼酸(28mg,0.23mmol)、和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C55(39mg，产率为68.4％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:175-176℃；HR-MS:344.1199[M+H]+(calcd for C21H15FN3O+),found:344.1112；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.44(s,1H),8.09(s,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.1Hz,2H),7.44-7.34(m,2H),3.90(t,J＝8.0Hz,2H),3.28(d,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.93,158.88(1JCF＝248Hz),144.66,140.12,139.82,139.55,137.26,136.50,133.20,132.30(3JCF＝6Hz),131.90,130.06,128.66,125.13(3JCF＝8Hz),124.57(2JCF＝19Hz),118.54,116.19(2JCF＝25Hz),112.06,48.96,27.20.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32(s).
(2-氟苯基)[4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(C56)
(2-fluorophenyl)(4-(furan-3-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)methanone(C56)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、3-呋喃硼酸(22mg,0.23mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C56(34mg，产率为71.2％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:176-178℃；HR-MS:309.1039[M+H]+(calcd for C18H14FN2O2 +),found:309.0954；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.21(s,1H),8.60 (s,1H),8.14(s,1H),7.85(s,1H),7.61(t,J＝7.1Hz,2H),7.39(dd,J＝12.6,8.3Hz,2H),7.07(s,1H),3.94(t,J＝8.1Hz,2H),3.29(d,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.79,157.72(1JCF＝262Hz),144.31,143.36,141.27,139.84,138.29,135.28,132.20(3JCF＝7Hz),128.64(4JCF＝2Hz),125.05,124.71(2JCF＝16Hz),121.02,116.27,116.15(2JCF＝21Hz),109.19,48.69,28.09.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
(2-氟苯基){4-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}甲酮(C57)
(2-fluorophenyl)(4-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)methanone(C57)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸(38mg,0.23mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C57(30mg，产率为54.1％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:215-216℃；HR-MS:359.1308[M+H]+(calcd for C21H15FN2O2 +),found:359.1216；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.33(s,1H),8.83(s,1H),8.47(s,1H),7.99(s,1H),7.68(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(dd,J＝11.3,5.3Hz,3H),7.46(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),3.93(t,J＝8.0Hz,2H),3.31(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.88,156.40(1JCF＝245Hz),144.53,143.67,140.13,136.19,133.90,132.31(3JCF＝9Hz),130.40,128.67,126.09,126.01,125.11,125.04,124.62(2JCF＝18Hz),120.76,116.96,116.18(2JCF＝22Hz),113.75,48.93,27.34.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
{4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}(2-氟苯基)甲酮(C58)
(4-(benzo[d]thiazol-6-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(2-fluorophenyl)methanone(C58)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、苯并[d]噻唑-6-硼酸(42mg,0.23mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C58(39mg，产率为66.1％)，为白色固体，熔点:173-174℃；HR-MS:376.0920[M+H]+(calcd for C21H15FN3O2S+),found:376.0914；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.47(s,1H),9.33(s,1H),8.45(d,J＝27.2Hz,2H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝6.3Hz,2H),7.45-7.33(m,2H),3.92(s,2H),2.04(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.88(s),154.98(1JCF＝258Hz),144.84,139.91,136.02,134.35,133.24(3JCF＝9Hz),133.22,132.06,131.55,131.44,128.82,128.71,126.65,125.11(4JCF＝2Hz),124.66(2JCF ＝19Hz),123.21,122.38,116.18(2JCF＝21Hz),48.98,27.46.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
[4-(1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C59)
(4-(1H-indol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(2-fluorophenyl)methanone(C59)
根据通用方法B，使用化合物32(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、N-BOC-吲哚-2-硼酸(60mg,0.23mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，粗产物无需硅胶纯化，即可得到叔丁基-2-(1-(2-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯，可直接投入下一步反应。
将上述中间体(50mg,0.156mmol)溶解在干燥二氯甲烷溶液(3mL)中，将反应瓶放入0℃冷井中，缓慢滴加三氟乙酸溶液(1mL)，将反应瓶移至室温，室温下反应1h，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C59(35mg，产率为62.1％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:221.5-222.7℃；HR-MS:358.1356[M+H]+(calcd for C21H17FN3O+),found:358.1270；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.65(s,1H),9.27(s,1H),8.80(s,1H),7.62(dd,J＝17.5,7.6Hz,3H),7.49-7.33(m,3H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.80(s,1H),4.03-3.91(m,2H),3.46(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.85,158.83(1JCF＝244Hz),142.55,140.07,138.37,136.87,135.43,132.72,132.23(3JCF＝7Hz),128.68,128.31,125.10(4JCF＝3Hz),124.72(2JCF＝17Hz),122.43,120.38,119.62,116.16(2JCF＝22Hz),111.48,102.87,48.89,28.43.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
[4-(苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C60)
(4-(benzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(2-fluorophenyl)methanone(C60)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、苯并呋喃-2-硼酸(38mg,0.23mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C60(36mg，产率为64.8％)，为白色固体，熔点:189-190℃；HR-MS:359.1196[M+H]+(calcd for C22H16FN2O2 +),found:359.1281；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝δ9.31(s,1H),8.91(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.1Hz,2H),7.46(s,1H),7.43-7.34(m,3H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),4.01(t,J＝8.3Hz,2H),3.53(t,J＝8.4 Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.96,157.65(1JCF＝240Hz),154.15,151.46,141.95,140.33,138.32,136.29,132.38(3JCF＝8Hz),128.66,128.25,125.41,125.08,124.63(2JCF＝19Hz),123.53,121.57,116.21(2JCF＝23Hz),111.30,105.94,99.45,48.86,28.55.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C61)
(4-(benzo[b]thiophen-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(2-fluorophenyl)methanone(C61)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、苯并噻吩-2-硼酸(41mg,0.23mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C61(31mg，产率为62.1％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:168.1-170.3℃；HR-MS:375.0967[M+H]+(calcd for C22H16FN2OS+),found:375.0959；1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝9.32(s,1H),8.71(s,1H),8.10-8.01(m,1H),7.92(dd,J＝16.2,9.5Hz,2H),7.63(t,J＝7.0Hz,2H),7.48-7.33(m,4H),3.99(t,J＝7.8Hz,2H),3.49(t,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝163.97,156.41(1JCF＝272Hz),143.63,139.80,139.01,137.58,136.33,135.09,132.29(3JCF＝7Hz),131.68,128.68,128.28,127.02,125.22,125.09(4JCF＝4Hz),125.00,124.15,123.73,122.40,116.19(2JCF＝20Hz),48.88,28.43.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
[4-(1H-吲哚-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C62)
(4-(1H-indol-5-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(2-fluorophenyl)methanone(C62)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、5-吲哚硼酸(38mg,0.23mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C62(35mg，产率为62.1％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:247.5-248.9℃；HR-MS:358.1356[M+H]+(calcd for C22H17FN3O+),found:358.1343；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.25(s,1H),9.26(s,1H),8.41(s,1H),7.71(s,1H),7.67-7.55(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),6.50(s,1H),3.90(t,J＝7.7Hz,2H),3.28(d,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.75,157.34(1JCF＝296Hz),144.91,139.64,139.24,135.55,135.28,134.99,132.16(3JCF＝8Hz),128.63,128.00,126.69,126.37,125.06,124.79(2JCF＝19Hz),121.39,119.95,116.15(2JCF＝21Hz),111.77,101.50,49.12,27.58.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
[4-(苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C63)
(4-(benzofuran-5-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(2-fluorophenyl)methanone(C63)
根据通用方法B，使用化合物37(50mg,0.156mmol)、碳酸钾(87mg,0.63mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg,0.01mmol)、Pcy3(9mg,0.03mmol)、苯并呋喃-5-硼酸(39mg,0.23mmol)和1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶剂(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C63(36mg，产率为64.1％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:94.1-95.9℃；HR-MS:359.1196[M+H]+(calcd for C22H16FN2O2 +),found:359.1184；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.30(s,1H),8.42(s,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),7.03(s,1H),3.90(t,J＝7.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝163.82,157.68(1JCF＝258Hz),154.03,146.96,144.87,139.68,135.63,134.04,132.30(3JCF＝8Hz),131.04,128.65,127.78,125.10,125.08,124.77,124.62,121.18,116.17(2JCF＝21Hz),111.64,106.92,48.97,27.50.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.32.
4-{1-(2-[邻甲苯基]乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C64)
4-(1-(2-(o-tolyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C64)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、邻甲基苯乙酸(41mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C64(52mg，产率为63.5％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:150-151℃；HR-MS:353.1606[M+H]+(calcd for C23H20N3O+),found:354.1517；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.25(s,1H),8.35(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.22-7.13(m,4H),4.27(t,J＝8.4Hz,2H),3.91(s,2H),3.38(m,2H),2.24(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.36,143.44,141.05,140.67,139.16,137.05,136.08,133.80,132.74(2C),131.95,130.11,129.85,129.33(2C),126.83,125.73,118.68,110.82,54.92,47.48,27.28,19.25.
4-{1-[2-(2-溴苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C65)
4-(1-(2-(2-bromophenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C65)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、邻溴苯乙酸(58.5mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C65(50mg，产率为52.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:214.5-215.8℃；HR-MS:418.0555[M+H]+(calcd for C22H17BrN3O+),found:418.0556；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.22(s,1H),8.36(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(dt,J＝14.8,7.4Hz,2H),7.31-7.20(m,1H),4.31(t,J＝8.3Hz,2H),4.04(s,2H),3.39(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝168.22,143.59,141.03,140.52,139.15,136.08,135.27,132.75(2C),132.38,132.24,131.96,129.34(2C),128.97,127.67,124.88,118.68,110.84,47.55,42.27,27.28.
4-{1-[2-(间甲苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C66)
4-(1-(2-(m-tolyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C66)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、间甲基苯乙酸(41mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C66(49mg，产率为61.2％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:214.5-215.8℃；HR-MS:354.1606[M+H]+(calcd for C23H20N3O+),found:354.1510；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.26(s,1H),8.33(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(dd,J＝13.9,6.9Hz,3H),4.20(t,J＝8.4Hz,2H),3.85(s,2H),3.31(d,J＝8.5Hz,2H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.64,143.51,141.03,140.61,139.15,137.39,136.16,134.57,132.73(2C),131.90,130.13,129.31(2C),128.24,127.29,126.62,118.67,110.81,47.58,41.77,27.21,21.00.
4-{1-[2-(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C67)
4-(1-(2-(2-fluorophenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C67)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、间氟苯乙酸(41mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C67(53mg，产率为64.5％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:231.2-232.5℃；HR-MS:375.1621[M+NH4]+(calcd for C22H20FN4O+),found:375.1006； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.21(s,1H),8.35(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.50-7.45(m,1H),7.41(dd,J＝5.6,3.7Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),4.30(t,J＝8.4Hz,2H),4.03(s,2H),3.38(t,J＝8.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝168.27,159.05(1JCF＝283Hz),143.58,141.03,139.17,136.07,133.70,132.75(2C),132.34,131.95,131.71(3JCF＝22Hz),129.34(2C),128.88,127.10,1221.95(2JCF＝22Hz),118.68,110.84,54.92,47.53,27.28.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-116.31.
4-{1-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C68)
4-(1-(2-(3-methoxyphenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C68)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、3-甲氧基苯乙酸(45mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C68(53mg，产率为63.4％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:177-178℃；HR-MS:370.1556[M+H]+(calcd for C23H20N3O2 +),found:370.1474；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.26(s,1H),8.33(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(t,J＝8.1Hz,1H),6.90-6.83(m,3H),4.20(t,J＝8.4Hz,2H),3.87(s,2H),3.75(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.50,159.24,143.54,141.04,140.61,139.17,136.16,132.73(2C),131.91,129.35(2C),129.32(2C),121.78,118.67,115.36,112.01,110.81,54.99,47.59,41.83,27.21.
4-{1-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C69)
4-(1-(2-(4-fluorophenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C69)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、对氟苯乙酸(42mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C69(49mg，产率为60.3％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:200-201℃；HR-MS:358.1356[M+H]+(calcd for C22H17FN3O2 +),found:358.1268；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.25(s,1H),8.34(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.16(t,J＝8.9Hz,2H),4.22(t,J＝8.4Hz,2H),3.91(s,2H),3.35(d,J＝8.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.55,162.26(1JCF＝238Hz),143.52,141.01,140.59,139.12,136.13,132.73(2C),131.89,131.59(3JCF＝8Hz,2C), 130.98(3JCF＝3Hz),129.31(2C),118.66,115.05(2JCF＝21Hz,2C),110.81,47.49,40.69,27.21.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ＝-104.02.
4-{1-[2-(2-硝基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C70)
4-(1-(2-(2-nitrophenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C70)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、2-硝基苯乙酸(42mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C70(55mg，产率为62.6％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:190-191℃；HR-MS:385.1301[M+H]+(calcd for C22H17N4O3 +),found:385.1202；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.13(s,1H),8.35(s,1H),8.13(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),4.35(s,2H),4.31(t,J＝8.4Hz,2H),3.42(t,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝168.09,148.96,143.62,141.01,140.39,139.19,135.97,133.86,133.81,132.74(2C),132.00,130.56,129.36(2C),128.61,124.49,118.68,110.94,47.49,27.42,17.58.
4-{1-[2-(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C71)
4-(1-(2-(3-chlorophenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C71)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、3-氯苯乙酸(46.4mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C71(50mg，产率为59.4％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:157.1-158.4℃；HR-MS:374.1060[M+H]+(calcd for C22H17ClN3O+),found:374.0979；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.24(s,1H),8.35(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.41-7.34(m,3H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),4.23(t,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,2H),2.52(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.17,143.51,140.97,139.32,137.37,136.03,134.62,132.75(2C),131.95,131.01,130.03,129.70,129.34(2C),128.61,126.61,118.67,110.85,47.54,41.01,27.24.
4-{1-[2-(对甲苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C72)
4-(1-(2-(p-tolyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C72)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、对甲基苯基乙酸(41mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C72(55mg，产率为59.4％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:173.1-174.8℃；HR-MS:354.1606[M+H]+(calcd for C23H20N3O+),found:354.1524；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.25(s,1H),8.33(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(q,J＝8.0Hz,4H),4.19(t,J＝8.4Hz,2H),3.85(s,2H),3.30(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.76,143.47,141.02,140.63,139.16,136.11,135.66,132.72(2C),131.90,131.57,129.39(2C),129.31(2C),128.91(2C),110.81,47.54,41.4,27.20,20.67.
4-{1-[2-(4-溴苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C73)
4-(1-(2-(4-bromophenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C73)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、对溴基苯基乙酸(59mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C73(50mg，产率为52.3％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:214-215℃；HR-MS:418.0555[M+H]+(calcd for C22H17BrN3O+),found:418.0463；1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝9.24(s,1H),8.34(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),4.22(t,J＝8.4Hz,2H),3.91(s,2H),3.36(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ＝169.23,143.55,140.99,140.55,139.16,136.11,134.30,132.73(2C),132.03(2C),131.90,131.09(2C),129.31(2C),119.83,118.66,110.82,47.50,40.9,27.21.
4-(1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C74)
4-(1-(2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C74)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、间三氟甲基基苯基乙酸(56mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C74(48mg，产率为51.4％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:100-111℃；HR-MS:408.1324[M+H]+(calcd for C23H17F3N3O+),found:418.1228；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.24(s,1H),8.35(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H), 7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.70-7.57(m,4H),4.27(t,J＝8.4Hz,2H),4.07(s,2H),3.38(d,J＝8.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.17,143.58,141.00,140.54,139.15,136.42,136.13,134.23,132.74(2C),131.91,129.33(2C),129.14,128.86(2JCF＝32Hz),126.52(3JCF＝4Hz),124.35(1JCF＝272Hz),123.36(3JCF＝3Hz),118.67,110.83,47.49,40.39,27.23.19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ＝-60.94.
4-(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C75)
4-(1-(2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C75)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、对三氟甲基基苯基乙酸(56mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C75(46.9mg，产率为50.8％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:145.8-147℃；HR-MS:408.1324[M+H]+(calcd for C23H17F3N3O+),found:408.1230；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.24(s,1H),8.35(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),4.25(t,J＝8.4Hz,2H),4.06(s,2H),3.37(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.04,143.61,140.99,140.53,139.83,139.18,136.14,132.74(2C),131.92,130.73(2C),129.33(2C),127.35(2JCF＝31Hz),126.79(1JCF＝202Hz),125.01(3JCF＝4Hz,2C),110.83,99.52,47.52,41.28,27.23.
4-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C76)
4-(1-(2-(4-methoxyphenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C76)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、4-甲氧基苯基乙酸(45mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C76(50mg，产率为59.8％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:135-137℃；HR-MS:370.1556[M+H]+(calcd for C23H20N3O2 +),found:370.1457；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.25(s,1H),8.33(s,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),4.20(t,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,2H),3.74(s,3H),3.31(d,J＝9.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.93,158.06,143.44,141.03,139.14,136.06,134.61,132.72(2C),131.90,130.56(2C),129.31(2C),126.50,118.66,113.77(2C),110.81,55.04,47.51,38.25,27.21.
4-{1-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C77)
4-(1-(2-(4-chlorophenyl)acetyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(C77)
根据通用方法D：使用化合物33(50mg,0.227mmol)、HATU(124mg,0.341mmol)、DIPEA(38mg,0.681mmol)、4-氯苯基乙酸(45mg,0.272mmol)和二氯甲烷溶液(4mL)来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:3)，得到目标化合物C77(53.3mg，产率为62.9％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，为白色固体，熔点:175-176℃；HR-MS:374.1060[M+H]+(calcd for C22H18ClN3O+),found:374.0973；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.24(s,1H),8.34(s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(dd,J＝30.1,8.2Hz,4H),4.22(t,J＝8.2Hz,2H),3.92(s,2H),3.36(s,1H),3.31(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝169.30,143.55,141.00,140.58,139.13,136.14,133.87,132.73(2C),131.90,131.65(2C),131.34,129.31(2C),128.16(2C),118.66,110.82,47.50,40.86,27.21.
2-(2,3-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯并呋喃-5-甲腈(38)
2-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzofuran-5-carbonitrile(38)
根据通用方法B，利用化合物32(100mg，0.5mmol)，碳酸钾(276.4mg,2mmol)、PdCl2(PPh3)2(35mg,0.05mmol)、Pcy3(28mg,0.1mmol)及5-氰基-苯并呋喃-2-硼酸(140.2mg,0.75mmol)在1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶液(4mL)合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得到化合物，浅黄色固体(88mg，产率67％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(t,J＝1.8Hz,1H),7.89(m,2H),7.77(dt,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.00(s,1H),3.58(t,J＝8.8Hz,2H).
4-(4-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)磺酰基)苯腈(C78)
4-((4-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(C78)
根据通用方法A，利用化合物38(70mg，0.27mmol),4-二甲氨基吡啶(9.4mg，0.08mmol)，三乙胺(0.11ml，0.77mol)，4-氰基苯甲酰氯(88.13mg，0.76mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝75：1)，得到化合物C78(73mg,产率70％)，为白色固体,熔点205-206℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.91(s,1H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),8.02(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.58(s,1H),4.12(t,J＝8.3Hz,2H),3.52(t,J＝8.3Hz,2H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.09,156.34,154.26,152.22,145.16,144.38,140.92,133.23,133.22(2C),129.45,128.40(3C),127.25,126.01,119.65(2C),118.76,113.41,106.94,106.04,52.23,22.59.HRMS(ESI):calcd for C24H14N4O2 +[M+H]+:391.1190,found:391.1191.
2-(1-(4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-氰基-苯并呋喃(C79)
2-(1-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzofuran-5-carbonitrile(C79)
根据通用方法A，利用化合物38(70mg，0.27mmol)，4-二甲氨基吡啶(9.4mg，0.08mmol)，三乙胺(0.11ml，0.77mol)，4-甲氧基苯甲酰氯(90.72mg，0.76mmol)来合成，粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝75：1)，得到化合物C79(70mg,产率69％)，为白色固体，熔点105-106℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),4.22(t,J＝8.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.52(t,J＝8.3Hz,2H).13C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.35,164.09,159.42,157.83,153.00,142.35,136.75,131.78(2C),129.59,128.11,127.22，125.14,123.66,121.37,118.88,114.60(2C),111.16,110.06,108.12,105.05,50.96,24.08.HRMS(ESI):calcd for C24H17N3O3 +[M+H]+:396.1343,found:396.1347.

3-(4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(39)
tert-butyl 3-(4-bromo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carbonyl)azetidin e-1-carboxylate(39)
将化合物32、1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(1.5eq)、向山试剂(3eq)溶于干燥二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(4eq)，将反应瓶移至室温并反应1h，TLC监测至反应完成，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-2:1为洗脱剂进行柱层析，即可得到中间体39，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.22(s,1H),8.29(s,1H),4.18(s,2H),4.07(t,J＝8.5Hz,2H),3.92(t,J＝8.6Hz,2H),3.48(tt,J＝8.6,6.3Hz,1H),3.15(t,J＝8.6Hz,2H),1.38(s,10H).
氮杂环丁烷-3-基(4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲酮(40)
azetidin-3-yl(4-bromo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)methanone(40)
将化合物39(1eq)溶解在干燥二氯甲烷溶液中，将反应瓶放置在0℃中，缓慢滴加TFA(10eq)，滴完将反应瓶移至室温并反应1h，TLC监测至反应完成，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至10，再加入氯化钠固体使水相达到饱和，用二氯甲烷萃取直至水相用TLC监测无紫外，合并有机相，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，即可得到中间体40，为白色固体。
(4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(41)
(4-bromo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)methanone(41)
将化合物40(1eq)和间氟苯甲醛(2.5eq)溶解在无水甲醇溶液中，滴加少量冰醋酸使反应液pH显弱酸性，搅拌5min后，加入氰基硼氢化钠，将反应瓶移至室温并反应0.5h，TLC监测至反应完成，反应液直接旋干，粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝300:1-75:1为洗脱剂进行柱层析，即可得到中间体41，为白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.52–9.47(m,2H),9.26(d,J＝4.3Hz,2H),8.65(d,J＝4.2Hz,1H),8.29(t,J＝6.1Hz,3H),7.44–7.36(m,1H),7.29(s,3H),7.20(q,J＝8.6,7.4Hz,2H),7.02–6.83(m,7H),6.57(t,J＝3.7Hz,1H),3.98–3.88(m,4H),3.63–3.56(m,11H),3.54–3.46(m,1H),3.41–3.33(m,4H),3.22–3.08(m,5H).
(4-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(C80)
(4-(5-chloro-1H-indol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(1-(3-fluorobenzyl)azetidin-3-yl)methanone(C80)
根据通用方法B来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝50:1)得到化合物C80，为白色固体，熔点：200℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(d,J＝2.3Hz,1H),9.22(s,1H),8.68(s,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(td,J＝8.0,6.2Hz,1H),7.18–7.01(m,4H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),4.03(t,J＝8.5Hz,2H),3.68–3.61(m,1H),3.59(s,2H),3.52(t,J＝7.4Hz,2H),3.40(t,J＝8.5Hz,2H),3.31(t,J＝7.1Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-28.16,-113.66(q,J＝8.7,8.2Hz).HRMS(ESI):calcd for C26H22ClFN4O+[M+H]+:461.1539，found:461.1540.
2-(1-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-氰基-1H-吲哚(C81)
2-(1-(1-(3-fluorobenzyl)azetidine-3-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1H-indole-5-carbonitrile(C81)
根据通用方法B来合成。粗产物通过柱色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝30:1)得到化合物C81，为白色固体，熔点：175℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),9.24(s,1H),8.70(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.35(td,J＝8.0,6.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.11–7.08(m,1H),7.08–7.02(m,1H),6.92(s,1H),4.04(t,J＝8.5Hz,2H),3.68–3.61(m,1H),3.59(s,2H),3.52(t,J＝7.4Hz,2H),3.44(d,J＝8.4Hz,2H),3.31(t,J＝7.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.90,163.9033(1JCF＝241.0Hz),142.32,141.81,141.73,141.32,138.99,138.67,136.10,136.02,130.64,130.56,128.53,126.43,125.39,124.79,124.71,124.6874,121.04,115.31,115.10,114.20(2JCF＝21.0Hz),113.20,103.69,102.18,62.33,56.10,47.11,34.99,28.81.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.68,-113.69(d,J＝3.2Hz),-113.73.HRMS(ESI):calcd for C27H23FN5O+[M+H]+:452.1881，found:452.1884.
(4-溴-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(1-(3-甲氧基苯基)甲酮(42)
(4-bromo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(3-methoxyphenyl)methanone(42)
将化合物32、3-甲氧基苯甲酰氯(1.5eq)、向山试剂(3eq)溶于干燥二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(4eq)，将反应瓶移至室温并反应1h，TLC监测至反应完成，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝20:1-2:1为洗脱剂进行柱层析，得到中间体42，未经进一步结构鉴定，直接用于下一步。
4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1(2H)-氰基-3,6-二氢吡啶(C82)
4-(1-(3-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carbonitrile(C82)
根据通用方法B，利用化合物42(100mg，0.30mmol)，碳酸钾(276.4mg,2mmol)、PdCl2(PPh3)2(35mg,0.05mmol)、Pcy3(28mg,0.1mmol)及(1-氰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(114.1mg,0.75mmol)在1,4-二氧六环和水(V/V＝3:1)的混合溶液(9mL)合成，粗产物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得到化合物，浅黄色固体(42mg，产率39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(s,1H),8.37(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.15(s,1H),4.11(t,J＝8.3Hz,2H),3.83(d,J＝4.8Hz,3H),3.28-3.30(m,2H),3.21-3.25(m,4H),2.09-2.10(m,2H)。
4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-氰基哌嗪(C83)
4-(1-(3-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)piperazine-1-carbonitrile(C83)
将化合物42(100mg,0.30mmol)，碳酸铯(343.3mg,1.05mmol)、XANTPHOS(52.1mg,0.09mmol)、醋酸钯(7.2mg,0.03mmol)和4-氰基哌嗪(33.3mg,0.30mmol)混悬于1,4-二氧六环(9mL)中，N2保护下100℃搅拌18h。TLC监测至反应完成，冷却至室温，加水(5mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(5mL×5)萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥30min，减压浓缩，粗产物以二氯甲烷：甲醇(V/V)＝100:1-10:1为洗脱剂进行柱层析，得化合物C83(27mg，收率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(s,1H),8.37(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.11(t,J＝8.3Hz,2H),3.83(d,J＝4.8Hz,3H),3.23-3.28(m,10H).
实施例4
本实施例提供化合物的制备方法和结构表征数据。
化合物合成通用方法
通用方法A：化合物(1mmol)，Na2CO3(4mmol)和相应的芳基硼酸(1.1mmol)加入到乙腈(3mL)和H2O(1mL)的混合溶剂中，将反应体系抽真空，氮气置换3次，搅拌5分钟，然后加入四三苯基膦钯(0.05mmol)，再次置换氮气3次。然后将反应在N2保护下在80℃油浴里搅拌反应12h。TLC监测反应，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到纯品。
通用方法B：将化合物(1mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(8mL)溶液中，再往反应液中加入相应的芳基甲酰氯(1.1mmol)，DMAP(0.3mmol)和三乙胺(2mmol)。将反应混合物于室温下在N2保护中搅拌3h。TLC监测反应，用水(5mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并有机相，用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到产物。
通用方法C：将化合物(1mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(4mL)溶液中，再加入DMAP(0.3mmol)和三乙胺(2mmol)。将反应混合物置于0℃中搅拌5分钟后，加入相应的芳基磺酰氯(1.1mmol)，将反应混合物升温至室温，并在室温下在N2保护中搅拌3h。TLC监测反应，用水(5mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并有机相，用水(2×5mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到产物。
通用方法D：将化合物(1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，然后加入NaH(1.1mmol)将反应体系抽真空，置换氮气3次，在0℃下搅拌30分钟，然后加入芳基磺酰氯(1.1mol)，将反应体系抽真空，氮气置换3次，将反应混合物升温至室温，并在室温下在N2保护中搅拌3h。TLC监测反应完全后，用水(5mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有机相，用水(4×10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到产物。
化合物的合成步骤与结构表征
4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(PDC-6)
4-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(PDC-6)
根据通用方法A合成，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.099g，0.5mmol)，4-氰基苯基硼酸(0.081g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空，氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到PDC-6(0.794g，产率约为72.4％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),8.82(s,1H),8.29(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(s,1H),6.68(s,1H).
4-{1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E1)
4-(1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E1)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对硝基苯基磺酰氯(0.183g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E1(0.207g，产率为68.2％)，为淡黄色固体，熔点：196-197℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.59(s,1H),8.47–8.43(m,2H),8.42–8.38(m,2H),8.28(d,J＝3.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ151.62,142.48,141.86,140.90,135.19,134.38,133.44(2C),131.92,131.58,130.02(2C),129.36(2C),128.22,125.81(2C),119.09,111.42,108.29.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C20H13N4O4S+405.0652,found 405.0641.
4-(1-对甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(E2)
4-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E2)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对甲基苯基磺酰氯(0.171g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到E2(0.186g，产率为66.5％)，为黄白色固体，熔点：188-189℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.54(s,1H),8.20(d,J＝3.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.87-7.83(m,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(d,J＝3.7Hz,1H),2.34(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ146.76,141.93,141.10,135.23,134.19,134.15,133.42(2C),132.03,131.52,131.05(2C),130.00(2C),128.04,127.60(2C),119.13,111.33,107.24,21.55.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H15N3O2S+374.0958,found 374.0942.
4-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E3)
4-(1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E3)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)苯基磺酰氯(0.146g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到E3(0.173g，产率为64％)，为白色固体，熔点：178-179℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.55(s,1H),8.23(d,J＝3.7Hz,1H),8.19–8.13(m,2H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H),7.64(dd,J＝12.5,5.0Hz,2H),7.00(d,J＝3.6Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ142.05,141.08,137.10,135.75,135.16, 134.72,134.14,133.41(2C),132.00,130.65(2C),130.02(2C),127.56(2C),119.13,116.87,111.34,107.43.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C20H14N3O2S+360.0801,found 360.0795.
4-[1-(间甲苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E4)
4-(1-(m-tolylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E4)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)间甲基苯基磺酰氯(0.170g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E4(0.188g，产率为67％)，为淡黄色固体，熔点：190-191℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.54(s,1H),8.21(d,J＝3.7Hz,1H),8.04-7.90(m,4H),7.88-7.81(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.00(d,J＝3.7Hz,1H),2.37(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ141.96,141.11,140.75,137.08,136.38,135.26,134.08,133.41(2C),132.01,131.54,130.42,130.01(2C),128.05,127.54,124.77,119.13,111.34,107.27,21.14.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H16N3O2S+374.0957,found 374.0946.
4-{1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E5)
4-(1-((3-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E5)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)间三氟甲基苯基磺酰氯(0.202g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到E5(0.180g，产率为56.0％)，为黄色固体，熔点：187-188℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.57(s,1H),8.52(d,J＝7.1Hz,2H),8.35(dd,J＝3.7,0.5Hz,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,1.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.83(m,2H),7.05(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ142.35,140.98,138.31,135.26,134.29,133.41(2C),132.46,132.32,132.07,131.67,131.58,131.12(2JCF＝32.99Hz),130.04(2C),128.15,124.37(3JCF＝3.90Hz),123.43(1JCF＝273.28Hz)119.12,111.38,107.99.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13F3N3O2S+428.0675,found 428.0656.
4-{1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E6)
4-(1-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E6)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基磺酰氯(0.161g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E6(0.165g，产率为58.2％)，为淡黄色固体，熔点：219-220℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(s,1H),8.56(s,1H),8.30-8.25(m,2H),8.23(d,J＝3.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(t,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.44(1JCF＝242.49Hz),142.13,141.06,135.24,134.18,133.43(2C),131.97,131.10(3JCF＝10.31Hz,2C),130.03(2C),128.10,126.15(4JCF＝4.78Hz),119.26,118.04(2JCF＝23.36Hz,2C),111.36,107.64,107.57.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C20H13FN3O2S+378.0707,found 378.0700.
4-{1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E7)
4-(1-((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E7)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对三氟甲基苯基磺酰氯(0.202g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到E7(0.173g，产率为54％)，为黄色固体，熔点：192-193℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(s,1H),8.58(s,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,2H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ142.37,140.95,140.82,140.81,135.19,135.06,134.73,134.32,133.42(2C),131.76(2JCF＝34.39Hz),130.03(2C),128.72(2C),127.87(3JCF＝3.64Hz,2C),123.46(1JCF＝273.48Hz),119.11,111.40,108.07.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13F3N3O2S+428.0675,found 428.0657.
4-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E8)
4-(1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E8)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氯苯基磺酰氯(0.174g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E8(0.180g，产率为61％)，为白色固体，熔点：171-172℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(s,1H),8.57(s,1H),8.23(d,J＝3.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,2H),8.02-7.97(m, 2H),7.87-7.83(m,2H),7.72(dd,J＝8.5,2.8Hz,2H),7.02(d,J＝3.6Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ142.21,141.02,140.89,135.83,135.23,134.23,133.42(2C),131.95,131.54,130.82(2C),130.02(2C),129.56(2C),128.13,119.12,111.37,107.74.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C20H13ClN3O2S+394.0412,found 394.0404.
4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E9)
4-(1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E9)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对甲氧基苯基磺酰氯(0.171g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E9(0.172g，产率为59％)，为淡黄色固体，熔点：143-144℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.54(s,1H),8.19(d,J＝3.7Hz,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,2H),7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(d,J＝3.7Hz,1H),3.81(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.71,141.83,141.16,135.25,134.04,133.41(2C),132.00,131.48,130.11(2C),129.99(2C),128.32,128.00,119.14,115.79(2C),111.31,107.00,56.45.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H16N3O3S+390.0807,found 390.0886.
3-{[4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(E10)
3-((4-(4-cyanophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(E10)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)间氰基苯基磺酰氯(0.167g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到E10(0.121g，产率为42％)，为白色固体，熔点：198-199℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.38(s,1H),8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.58(s,1H),8.52-8.47(m,1H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.89-7.80(m,3H),7.05(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ142.35,141.01,139.22,138.24,135.39,134.26,133.43(2C),131.97(2C),131.93,131.60,131.52,130.04(2C),131.60,128.12,117.44,113.90,111.37,107.95.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13N4O3S+385.0754,found 385.0747.
4-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E11)
4-(1-((3-chlorophenyl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E11)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)间氯苯基磺酰氯(0.175g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E11(0.201g，产率为68％)，为白色固体，熔点：206-207℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.57(s,1H),8.31-8.27(m,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(dd,J＝12.7,4.7Hz,3H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ142.25,141.01,138.79,135.78,135.28,135.19,134.26,133.41(2C),132.60,132.07,131.55,130.05(2C),128.14,127.14,126.43,119.13,111.37,107.84.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C20H13ClN3O2S+394.0412,found 394.0396.
4-{1-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E12)
4-(1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E12)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)间氟苯基磺酰氯(0.161g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E12(0.161g，产率为57％)，为淡黄色固体，熔点：157-158℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),8.57(s,1H),8.25(d,J＝3.7Hz,1H),8.14(dt,J＝8.3,2.1Hz,1H),8.06-8.02(m,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(td,J＝8.1,5.5Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.08-7.00(m,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ162.32(1JCF＝250.30Hz),142.23,141.02,135.31,134.23,133.41(2C),133.11(3JCF＝8.37Hz),132.02,131.55,130.03(2C),128.12,124.02(4JCF＝3.2Hz),123.19,122.98,119.12,114.97(2JCF＝25.18Hz),111.37,107.78.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C20H13FN3O2S+378.0707,found 378.0698.
4-{1-[(3-硝基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E13)
4-(1-((3-nitrophenyl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E13)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)间硝基苯基磺酰氯(0.183g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到E13(0.155g，产率为51％)，为黄色固体，熔点：178-179℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),8.80(t,J＝2.0Hz,1H),8.67-8.62(m,1H),8.59(s,1H),8.55(dd,J ＝8.2,1.4Hz,1H),8.38(d,J＝3.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(t,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ148.83,142.43,140.94,138.39,135.23,134.37,133.43(2C),132.71,132.09,131.61,130.25,130.03(2C),128.18,122.45,119.11,116.87,111.40,108.19.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C20H13N4O4S+405.0652,found 405.0648.
4-{[4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(E14)
4-((4-(4-cyanophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile(E14)
根据通用方法C，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氰基苯基磺酰氯(0.166g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E14(0.193g，产率为67％)，为白色固体，熔点：206-207℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.59(s,1H),8.38(d,J＝8.6Hz,2H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.6Hz,2H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ142.34,140.90,140.71,135.19,134.69(2C),134.39,133.43(2C),132.00,131.55,130.04(2C),128.29(2C),128.22,119.10,118.01,117.58,111.42,108.15.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13N4O2S+385.0754,found 385.0738.
4-[1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E15)
4-(1-(naphthalen-1-ylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E15)
根据通用方法D，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，NaH(0.020g，0.825mmol)，1-萘磺酰氯(0.187g，0.825mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到E15(0.163g，产率为53％)，为白色固体，熔点：188-189℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),8.71(dd,J＝17.3,8.1Hz,2H),8.55(d,J＝3.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(dd,J＝8.2,1.4Hz,2H),7.84-7.74(m,4H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),6.99-6.94(m,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ141.85,141.03,137.47,134.89,134.32,133.97,133.36(2C),132.56,131.95,131.94,131.21,130.20,130.01(2C),128.12,128.09,127.40,125.45,123.45,119.12,116,87,111.31,106.32.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C24H16N3O2S+410.0958,found 410.0949.
4-[1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E16)
4-(1-(naphthalen-2-ylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E16)
根据通用方法D，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，NaH(0.020g，0.825mmol)，2-萘磺酰氯(0.187g，0.825mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到E16(0.157g，产率为51％)，为白色固体，熔点：176-177℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),9.04(d,J＝1.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.28(t,J＝5.8Hz,2H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(dd,J＝12.8,4.5Hz,2H),7.00(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ141.99,141.08,135.53,135.28,134.13,133.94,133.38(2C),132.07,132.02,131.53,130.91,130.70,130.21,129.99(2C),129.85,128.76,128.46,128.06,121.73,119.12,111.31,107.33.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C24H16N3O2S+410.0958,found 410.0940.
4-[1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E17)
4-(1-(thiophen-2-ylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E17)
根据通用方法D，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，NaH(0.020g，0.825mmol)，2-噻吩磺酰氯(0.151g，0.825mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到E17(0.197g，产率为72％)，为淡黄色固体，熔点：161-162℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.59(s,1H),8.15(dt,J＝7.0,3.8Hz,3H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H),7.03(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ142.29,141.01,137.99,136.35,135.20,135.09,134.29,133.43(2C),131.83,131.46,130.06(2C),129.27,128.20,119.13,111.39,107.90.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C1E2612N3O2S2 +366.0365,found 366.0348.
4-{1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E18)
4-(1-((6-chloropyridin-3-yl)sulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E18)
根据通用方法D，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，NaH(0.020g，0.825mmol)，2-氯吡啶-5-磺酰氯(0.175g，0.825mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(4mL)合成。粗产物通 过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到E18(0.195g，产率为66％)，为淡黄色固体，熔点：188-189℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H),9.27(d,J＝2.6Hz,1H),8.63(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.25(d,J＝3.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.88,149.06,142.47,140.98,138.96,135.29,134.38,133.44(2C),133.33,131.77,131.55,130.05(2C),128.18,126.39,119.12,111.39,108.26.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C19H12ClN4O2S+395.0364,found 395.0357.
4-[1-(全氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E19)
4-(1-(perfluorobenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E19)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)全氟苯基甲酰氯(0.190g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到E19(0.201g，产率为65％)，为淡黄色固体，熔点：165-166℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),8.71(s,1H),8.09-8.00(m,3H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝3.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ183.73,156.88,145,27,144.00,141.01,137.37,137.03,135.03,134.71,134.36,133.49(2C),132.40,132.28,130.16(2C),128.27,119.14,116.87,111.43,109.03.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H9F5N3O+414.0660,found 414.0644.
4-{1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E20)
4-(1-(4-(trifluoromethyl)benzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E20)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对三氟甲基苯基甲酰氯(0.172g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得到E20(0.194g，产率为66％)，为黄色固体，熔点：152-153℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,1H),8.64(s,1H),8.03(q,J＝8.3Hz,6H),7.92(dd,J＝8.3,1.8Hz,2H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H),6.92(d,J＝3.6Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.43,142.61,141.44,137.81,137.49,134.26,133.51(2C),133.35,133.02,132.46(2JCF＝31.92Hz),130.63,129.99(2C),126.29(4JCF＝3.76Hz,2C),126.09(3JCF＝3.93Hz,2C),124.21(1JCF＝272.94Hz),119.18,111.27,106.68.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H13F3N3O+392.1005,found 392.0989.
4-[1-(2-碘苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E21)
4-(1-(2-iodobenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E21)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)邻碘苯基甲酰氯(0.220g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到E21(0.192g，产率为57％)，为淡黄色固体，熔点：189-190℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.46(s,1H),8.65(s,1H),8.04(dd,J＝10.3,8.2Hz,3H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.65(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.42(ddd,J＝15.5,6.5,2.5Hz,2H),6.92(d,J＝3.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.31,142.93,141.30,140.06,139.63,137.39,134.59,133.50(2C),132.99,132.46,132.45,130.05(2C),129.25,129.15),127.96,119.16,111.32,107.55,93.93.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13IN3O+450.0098,found 450.0095.
4-[1-(3-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E22)
4-(1-(3-nitrobenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E22)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)间硝基苯基甲酰氯(0.153g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E22(0.188g，产率为68％)，为黄色固体，熔点：197-198℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),8.64(s,1H),8.63-8.62(m,1H),8.55(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.95-7.90(m,3H),7.86(d,J＝3.8Hz,1H),6.95(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.60,148.14,141.45,137.83,135.98,135.06,134.32,133.52(2C),133.43,133.10,131.11,130.02(2C),127.80,127.28,124.84,119.18,111.28,106.78,100.00.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13N4O3 +369.0982,found 369.0974.
4-{1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E23)
4-(1-(3-(trifluoromethyl)benzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E23)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)间三氟甲基苯基甲酰氯(0.172g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到E22(0.167g，产率为57％)，为淡黄色固体，熔点：135-136℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.55(s,1H),8.63(s,1H),8.19(s,1H),8.12(dd,J＝13.6,7.9Hz,2H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H),6.93(d,J＝3.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.21,142.51,141.46,137.77,134.74,134.24,133.74,133.50(2C),133.32,133.07,130.59,129.98(2C),129.97(2JCF＝32.38Hz),129.42(4JCF＝3.55Hz),127.76,126.54(3JCF＝4.02Hz),124.19(1JCF＝272.68Hz),119.17,111.26,106.65.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H13F3N3O+392.1005,found 392.1009.
4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E24)
4-(1-(3-methoxybenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E24)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)间甲氧基苯基甲酰氯(0.141g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到E24(0.178g，产率为67％)，为淡黄色固体，熔点：174-175℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H),8.61(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝3.7Hz,1H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.30(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),6.90(d,J＝3.8Hz,1H),3.84(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.18,159.69,142.33,141.53,138.38,137.74,134.79,133.50(2C),133.41,133.03,130.60,129.98(2C),127.74,121.87,118.99,114.82,112.68,111.24,106.27,55.97.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H16N3O2 +354.1237,found 354.1241.
4-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E25)
4-(1-(2-methoxybenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E25)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)邻甲氧基苯基甲酰氯(0.141g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到E25(0.178g，产率为67％)，为淡黄色固体，熔点：192-193℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H),8.62(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.65–7.59(m,2H),7.51(d,J＝3.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝3.7Hz,1H),3.77(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.16,156.42,142.55,141.46, 137.38,133.47(2C),132.96,132.39,131.08,130.01(2C),129.65,127.79,123.38,121.44,120.47,119.19,112.79,111.24,106.63,56.32.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H16N3O2 +354.1237,found 354.1241.
4-{1-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E26)
4-(1-(2-(trifluoromethyl)benzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E26)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)邻三氟甲基苯基甲酰氯(0.172g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到E26(0.153g，产率为52％)，为黄色固体，熔点：189-190℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H),8.66(s,1H),8.03(dd,J＝5.5,2.8Hz,3H),7.95-7.89(m,5H),7.52(s,1H),6.89(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.41,143.03,141.26,137.44,134.58,133.66,133.49(2C),132.74,132.60,132.29,132.17,130.06(2C),129.36,128.07,127.54(3JCF＝4.58Hz),126.69(2JCF＝31.68Hz),123.98(1JCF＝273.76Hz),119.15,111.35,107.43.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H13F3N3O+392.1005,found 392.0993.
4-[1-(2-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E27)
4-(1-(2-methylbenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E27)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)邻甲基苯基甲酰氯(0.128g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E27(0.159g，产率为63％)，为淡黄色固体，熔点：186-187℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H),8.62(s,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(t,J＝7.9Hz,2H),7.48(t,J＝6.4Hz,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝3.7Hz,1H),2.30(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.78,142.55,141.44,137.54,136.15,134.44,133.89,133.49(2C),132.62,132.56,131.73,131.46,130.01(2C),128.34,127.87,126.59,119.17,111.28,106.93,19.34.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H16N3O+338.1288,found 338.1286.
4-[1-(2-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E28)
4-(1-(2-fluorobenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E28)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)邻氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到E28(0.133g，产率为52％)，为淡黄色固体，熔点：176-177℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.56(s,1H),8.64(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.85-7.80(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.69(dd,J＝3.6,2.2Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝3.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.39,159.08(1JCF＝249.58Hz),142.88,141.32,137.48,134.89(3JCF＝8.44Hz),134.49,133.49(2C),132.78,132.61,132.36,131.00,130.03(2C),127.92,124.92(4JCF＝3.66),119.17,117.17(2JCF＝20.69Hz),111.31,107.25.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13FN3O+342.1037,found 342.1037.
4-[1-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E29)
4-(1-(2-nitrobenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E29)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)邻硝基苯基甲酰氯(0.153g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到E29(0.155g，产率为56％)，为黄色固体，熔点：202-203℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),8.66(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.08–8.00(m,4H),7.99(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(s,1H),6.89(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.64,145.64,142.98,141.32,137.45,136.08,134.47,133.49(2C),132.92,132.69,132.28,130.07(2C),129.84,128.03,125.85,124.19,119.17,111.32,107.51.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13N4O3 +369.0982,found 369.0964.
4-[1-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E30)
4-(1-(4-fluorobenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzonitrile(E30)
根据通用方法B，使用PDC-6(0.164g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到E30(0.131g，产率为51％)，为淡黄色固体，熔点：227-228℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),8.60(s,1H),7.89-7.82(m,4H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(d,J＝3.7Hz,1H),7.29(t,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ166.68,165.02(1JCF＝256.18),148.41,140.98,140.54,136.92,135.01,132.95(2C),132.41,132.19(3JCF＝9.37 Hz,2C),129.39(2C),128.96,118.46,116.46(2JCF＝22.15Hz,2C),112.32,106.25(2C).HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13FN3O+342.1037,found 342.1034.
4-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(9)
4-(benzo[b]thiophen-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine(9)
根据通用方法A合成，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.099g，0.5mmol)，苯并[b]噻吩-2-基硼酸(0.098g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空，氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物9(0.081g，产率约为65％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(s,1H),8.79(s,1H),8.49(s,1H),8.05-8.01(m,1H),8.00(s,1H),7.94(dd,J＝7.1,1.4Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.47-7.36(m,2H),7.01(d,J＝2.8Hz,1H).
[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E31)
(4-(benzo[b]thiophen-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(4-fluorophenyl)methanone(E31)
根据通用方法B，使用化合物9(0.188g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到E31(0.142g，产率为51％)，为淡黄色固体，熔点：159-160℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57(s,1H),8.85(d,J＝25.0Hz,1H),8.15(d,J＝9.6Hz,2H),8.05(ddd,J＝11.9,7.0,3.8Hz,3H),7.95(d,J＝3.8Hz,1H),7.57(t,J＝8.8Hz,2H),7.41(dd,J＝12.3,5.4Hz,2H),7.34(d,J＝3.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.75,165.00(1JCF＝281.893Hz),139.44,138.40,132.43,132.23,131.89(3JCF＝9.27Hz,2C),131.51,131.42,124.46,124.34,123.53,122.71,121.81,115.40(2JCF＝22.23Hz,2C),115.10(2C),114.88(2C),105.57.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H14FN2OS+373.0805,found 373.0808.
4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(10)
4-(benzofuran-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine(10)
根据通用方法A合成，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.099g，0.5mmol)，苯并呋喃-2-硼酸(0.089g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空，氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到化合物10(0.074g，产率约为63％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),7.81(t,J＝2.7Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.60(d,J＝0.5Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.30(dt,J＝7.1,3.6Hz,1H),7.08(s,1H).
[4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E32)
(4-(benzofuran-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(4-fluorophenyl)methanone(E32)
根据通用方法B，使用化合物10(0.176g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到E32(0.144g，产率为54％)，为白色固体，熔点：206-207℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),9.04(s,1H),7.95(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.88(d,J＝3.7Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,3H),7.50(t,J＝8.7Hz,2H),7.43-7.37(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.49,164.98(1JCF＝251.066Hz),154.87,152.91,140.41,137.62,133.42(3JCF＝9.25Hz,2C),133.05,132.95,131.98,130.07(4JCF＝3.19Hz),128.94,125.64,124.00,121.90,118.58,116.51(2JCF＝22.42Hz,2C),111.85,107.47,105.49.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H14FN2O2 +357.1034,found 357.1033.
4-(苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(11)
4-(benzofuran-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine(11)
根据通用方法A合成，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.099g，0.5mmol)，苯并呋喃-5-基硼酸(0.089g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空，氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物11(0.074g，产率约为63％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.78(s,1H),8.76(d,J＝4.1Hz,1H),8.23(d,J＝3.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.65(d,J＝2.7Hz,1H).
[4-(苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E33)
(4-(benzofuran-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(4-fluorophenyl)methanone(E33)
根据通用方法B，使用化合物11(0.176g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得到E33(0.149g，产率为56％)，为淡黄色固体，熔点：155-156℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H),8.57(s,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝3.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,2H),7.12–7.05(m,1H),6.90(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.49,164.88(1JCF＝250.99Hz),154.62,147.43,142.30,136.53,134.42,133.08,132.89,132.77(3JCF＝6.85Hz,2C),131.71,130.22(4JCF＝2.85Hz),129.80,128.55,125.57,121.85,116.48(2JCF＝22.17Hz,2C),112.40,107.54,106.75.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H14FN2O2 +357.1034,found 357.1025.
2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(12)
Tert-butyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1H-indole-1-carboxylate(12)
根据通用方法A合成，将化合物5(0.099g，0.5mmol)，N-Boc-吲哚-2-硼酸(0.143g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空，氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物12(0.097g，产率约为58％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.75(s,1H),8.78(s,1H),8.16(t,J＝3.8Hz,2H),7.66(dd,J＝5.3,2.5Hz,2H),7.39-7.34(m,1H),7.29(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.31(d,J＝1.9Hz,1H),0.99(s,9H).
2-[1-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(12a)
Tert-butyl-2-(1-(4-fluorobenzoyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1H-indole-1-carboxylate(12a)
根据通用方法B，使用化合物12(0.250g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到12a(0.136g，产率为40％)，为淡黄色固体，熔点：125.4℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),8.51(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.94-7.88(m,2H),7.75(d,J＝3.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.32(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.66(d,J＝3.7Hz,1H),1.13(s,9H).
[4-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E34)
(4-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(4-fluorophenyl)methanone(E34)
使用化合物12a(0.228g，0.50mmol)，溶解于二氯甲烷(9.0mL)中，把反应混合物置于0℃中，缓慢滴加三氟乙酸(3.0mL)，滴加完毕后，把反应体系升温至室温，在室温下搅拌1个小时，TLC监测反应完全后，用水(5mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并有机相，用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到E34(0.149g，产率为84％)，为黄白色固体，熔点：188-189℃。1H- NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),9.54(s,1H),8.93(s,1H),8.12(t,J＝3.3Hz,1H),8.00-7.93(m,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(dd,J＝9.4,4.6Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.35,165.20(1JCF＝257.65Hz),137.83(2C),136.26,134.90,133.23(3JCF＝9.54Hz,2C),132.46,129.57,128.93(2C),123.28,122.58(4JCF＝2.34Hz),121.44,121.11,120.33,116.61(2JCF＝22.45Hz,2C),112.16,107.51,104.02.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H15FN3O+356.1194,found 356.1193.
1-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1H吲唑(13)
1-methyl-6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)-1H-indazole(13)
根据通用方法A合成，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.099g，0.5mmol)，1-甲基-1H-吲唑-6-硼酸(0.097g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空，氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到化合物13(0.081g，产率约为65％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.81(s,1H),8.78(s,1H),8.32(s,1H),8.10(s,1H),7.93-7.86(m,2H),7.71(t,J＝2.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(s,1H),4.11(s,3H).
(4-氟苯基)[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(E35)
(4-fluorophenyl)(4-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)methanone(E35)
根据通用方法B，使用化合物13(0.186g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到E35(0.138g，产率为50％)，为黄棕色固体，熔点：183-184℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.65(s,1H),8.14(s,1H),7.97-7.92(m,4H),7.78(d,J＝3.7Hz,1H),7.53-7.44(m,3H),6.99(d,J＝3.7Hz,1H),4.13(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.50, 165.62(1JCF＝246.09Hz),142.52,140.49,136.82,134.61,132.93,132.84(2C),132.58(3JCF＝9.61Hz,2C),130.17(4JCF＝3.22Hz),123.55,121.94,121.85,116.61,116.39,116.10(2JCF＝22.20Hz,2C),110.08,106.89,35.98.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C22H16FN4O+371.1303,found 371.1298.
6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(14)
6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzo[d]thiazole(14)
根据通用方法A合成，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.099g，0.5mmol)，苯并[d]噻唑-6-基硼酸(0.098g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空，氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物14(0.082g，产率约为65％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.84(s,1H),9.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.79(s,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.72(t,J＝2.6Hz,1H),6.72(s,1H).
[4-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E36)
(4-(benzo[d]thiazol-6-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(4-fluorophenyl)methanone(E36)
根据通用方法B，使用化合物14(0.188g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到E36(0.146g，产率为52％)，为黄白色固体，熔点：187-188℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),9.48(s,1H),8.64(s,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.96–7.91(m,3H),7.87(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.80(d,J＝3.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,3H),6.98(d,J＝3.8Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.48,166.85,164.92(1JCF＝251.43Hz),157.73,153.24,142.38,136.95,135.12,132.94,132.85,132.58(3JCF＝9.53Hz,2C),130.15,127.43,123.95,123.00,116.61,116.39,116.10(2JCF＝21.95Hz,2C),106.69.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13FN3OS+374.0758,found 374.0752.
6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(15)
6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine(15)
根据通用方法A合成，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.099g，0.5mmol)，咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸(0.089g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空，氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物15(0.078g，产率约为67％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),8.94(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.74(t,J＝2.7Hz,1H),7.71(d,J＝9.3Hz,1H),7.65–7.59(m,2H),6.74(d,J＝1.1Hz,1H).
(4-氟苯基)[4-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(E37)
(4-fluorophenyl)(4-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)methanone(E37)
根据通用方法B，使用化合物15(0.176g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到E37(0.126g，产率为47％)，为淡黄色固体，熔点：184-185℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),9.00(s,1H),8.63(s,1H),8.09(s,1H),7.93(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.82(d,J＝3.7Hz,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(d,J＝9.3Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,2H),7.02(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.85,166.24(1JCF＝248.73Hz),142.07,137.18,133.31,133.07,132.98,132.88,132.58(3JCF＝9.53Hz,2C),127.82(4JCF＝2.75Hz),126.69,125.84,117.27,116.63,116.41,116.11(2JCF＝21.93Hz,2C),114.66,113.58,106.56.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H14FN4O+357.1146,found 357.1134.
6-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯并[d]噁唑(16)
6-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzo[d]oxazole(16)
根据通用方法A合成，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.099g，0.5mmol)，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯并[d]噁唑(0.135g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空，氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物16(0.07E25，产率约为66％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.83(s,1H),8.83(s,1H),8.78(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.71(s,1H),6.65(d,J＝2.6Hz,1H).
(4-(苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮(E38)
(4-(benzo[d]oxazol-6-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)(4-fluorophenyl)methanone(E38)
根据通用方法B，使用化合物16(0.176g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到E38(0.12E25，产率为48％)，为淡黄色固体，熔点：226-227℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.49(s,1H),8.86(s,1H),8.60(s,1H),8.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.76(dd,J＝10.3,2.7Hz,2H),7.48(t,J＝8.9Hz,2H),6.90(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.49,164.90(1JCF＝251.01Hz),155.59,149.76,142.43,140.98,136.83,134.45,133.64,133.07,132.93(3JCF＝4.40Hz,2C),132.82,130.16(4JCF＝2.87Hz),129.17,126.97,120.52,116.50(2JCF＝22.22Hz,2C),112.29,106.57.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H13FN3O2 +358.0986,found 358.0991.
7-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(17)
7-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine(17)
根据通用方法A合成，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.099g，0.5mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.134g，0.55mmol)，碳酸钠(0.211g，2.0mmol)加入到乙腈(3.0mL)和水(1.0mL)的混合液中，室温下搅拌均匀，抽真空，氮气置换3次，再加入四三苯基膦钯(0.029g，0.025mmol)，再次抽真空， 氮气置换3次。将反应体系转移到80℃的油浴中加热搅拌12小时。TLC监测反应是否完成，待完成后将反应混合物冷却至室温，向反应混合物添加水(5mL)，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(2×5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物15(0.068g，产率约为58％)，为黄棕色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.88(s,1H),8.80(s,1H),8.70–8.64(m,1H),8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.85(s,1H),7.75(t,J＝2.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.30(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.73(d,J＝2.6Hz,1H).
(4-氟苯基)(4-(咪唑[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲酮(E39)
(4-fluorophenyl)(4-(imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl)methanone(E39)
根据通用方法B，使用化合物17(0.176g，0.75mmol)，DMAP(0.028g，0.225mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)对氟苯基甲酰氯(0.131g，0.825mmol)，二氯甲烷(4mL)合成。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到E39(0.115g，产率为43％)，为淡黄色固体，熔点：238-239℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(s,1H),8.73(dd,J＝7.0,0.7Hz,1H),8.67(s,1H),8.06(s,1H),7.96-7.91(m,2H),7.86(s,1H),7.80(d,J＝3.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.9Hz,2H),7.26(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),6.98(d,J＝3.7Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.47,164.93(1JCF＝251.34Hz),145.06,142.09,137.29,134.61,134.07,133.11,132.90(3JCF＝9.49Hz,2C),132.89,131.17,130.11(4JCF＝2.9Hz),127.84,127.67,116.61,116.31(2JCF＝16.9Hz,2C),113.77,113.22,106.51.HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C21H14FN4O+357.1146,found 357.1120.
实施例5
本实施例提供化合物的制备方法和结构表征数据。
化合物合成通用方法
通用方法A：由相应的溴代吡啶底物(1.50mmol)、相应的取代硼酸(2.25mmol),K2CO3(0.829g,6.0mmol),PdCl2(PPh3)2(105mg,0.15mmol),Pcy3(84mg,0.30mmol),二氧六环(3.0mL)和水(1.0mL)在90℃搅拌17h。反应混合物冷却至室温后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3次。组合的有机相用20mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到所需产品。
化合物的合成步骤与结构表征
3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(1a)
3-Bromo-N-methyl-5-nitropyridin-4-amine(1a)
将3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(1.0g,4.21mmol)溶解于乙醇(10mL)中，室温搅拌下往里滴加DIPEA(0.73mL,4.21mmol)和30％甲胺水溶液(8.42mmol)，于N2氛围下80℃反应0.5h。反应结束后，冷却至室温，加水(30ml)析出黄色固体，抽滤并干燥可得中间体1a(收率92％)，无需进一步纯化。
3-溴-N-环丙基-5-硝基吡啶-4-胺(1b)
3-Bromo-N-cyclopropyl-5-nitropyridin-4-amine(1b)
将3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(1.0g,4.21mmol)溶解于乙醇(10mL)中，室温搅拌下往里滴加DIPEA(0.73mL,4.21mmol)和环丙胺(8.42mmol)，于N2氛围下80℃反应0.5h。反应结束后，冷却至室温，加水(30ml)析出黄色固体，抽滤并干燥可得中间体1b(收率93％)，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.47(s,1H),6.72(s,1H),3.02(dq,J＝6.7,3.2Hz,1H),0.85(q,J＝6.8Hz,2H),0.70–0.54(m,2H).
5-溴-N4-甲基吡啶-3,4-二胺(2a)
5-Bromo-N4-methylpyridine-3,4-diamine(2a)
在中间体1a(0.39mmol)的乙醇(3mL)/水(1mL)溶液中加入铁粉(130mg,2.33mmol)和NH4Cl(41.6mg,0.78mmol)，于N2氛围下80℃反应1h。反应结束后用硅藻土过滤，蒸发溶剂，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得中间体2a，为黄色固体(收率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.85(s,1H),3.64(s,2H),2.89(s,3H).
5-溴-N4-环丙基吡啶-3,4-二胺(2b)
5-Bromo-N4-cyclopropylpyridine-3,4-diamine(2b)
在中间体1b(0.39mmol)的乙醇(3mL)/水(1mL)溶液中加入铁粉(130mg,2.33mmol)和NH4Cl(41.6mg,0.78mmol)，于N2氛围下80℃反应1h。反应结束后用硅藻土过滤，蒸发溶剂，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得中间体2b，为黄色固体(收率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.81(s,1H),4.01(d,J＝32.5Hz,2H),2.84(s,1H),0.85(d,J＝5.1Hz,2H),0.73(d,J＝2.7Hz,2H).
8-溴-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-2,3-二酮(3)
8-Bromo-1-methyl-1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazine-2,3-dione(3)
向中间体2a(100.0mg,0.50mmol)与HCl(4N,0.74mL)的悬浮液中加入草酸(54mg,0.6mmol)，反应混合物在100℃下反应20h。冷却至室温，PH调至3左右用水和DCM萃取2次，合并水相调节PH为10，再用DCM萃取3次，合并有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得中间体3，为白色固体(77.0mg，收率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.48(s,1H),7.88(s,1H),4.15(s,3H).
4-(1-甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-8-基)苯腈(N1)
4-(1-Methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-8-yl)benzonitrile(N1)
以中间体3(100.0mg，0.39mmol)，4-氰基苯硼酸(86.0mg，0.59mmol)，K2CO3(237.7mg，1.72mmol)，PdCl2(PPh3)2(30.2mg，0.043mmol)，Pcy3(24.1mg，0.086mmol)为原料，二氧六环(2.4mL)和水(0.8mL)作溶剂，按通用方法A合成。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到白色固体N1(86.7mg,收率80.0％)。熔点205-206℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.28(s,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),3.49(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.62,143.62,142.77,141.47,141.41,140.06,136.56,132.28(2C),130.96(2C),120.77,118.39,112.69,34.24.
8-(4-氟苯基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-2,3-二酮(N2)
8-(4-Fluorophenyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazine-2,3-dione(N2)
以中间体3(100.0mg，0.39mmol)，4-氟苯硼酸(82.5mg，0.59mmol)，K2CO3(237.7mg，1.72mmol)，PdCl2(PPh3)2(30.2mg，0.043mmol)，Pcy3(24.1mg，0.086mmol)为原料，二氧六环(2.4mL)和水(0.8mL)作溶剂，按通用方法A合成。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到白色固体N2(84.5mg,收率80.0％)。熔点196-197℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.27(s,1H),7.86(s,1H),7.41(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),3.47(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.84(1JCF＝248.3),146.37(2C),143.15,142.84,141.30,136.81,131.86(3JCF＝8.1,2C),131.05(4JCF＝3.5),121.56,115.54(2JCF＝21.7,2C),34.05.
8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪(4)
8-Bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazine(4)
在中间体2a(100.0mg,0.50mmol)的甲醇(2.0mL)溶液中加入40％乙二醛(6.4μL,0.50mmol)、冰乙酸(2.8μL,0.05mmol)和NaBH3CN(37.7mg,0.6mmol)，随后室温下搅拌20h。反应混合物用二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液萃取2次，混合有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得中间体4(43.0mg，收率38％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.78(s,1H),3.33–3.27(m,2H),3.14–3.07(m,2H),2.93(s,3H),2.07(s,1H),2.04(s,1H).
4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-8-基)苯腈(N3)
4-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-8-yl)benzonitrile(N3)
以中间体4(100.0mg，0.43mmol)，4-氰基苯硼酸(94.1mg，0.64mmol)，K2CO3(237.7mg，1.72mmol)，PdCl2(PPh3)2(30.2mg，0.043mmol)，Pcy3(24.1mg，0.086mmol)为原料，二氧六环(2.4mL)和水(0.8mL)作溶剂，按一般方法A合成。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到灰白色固体N3(50.0mg,收率46.5％)。熔点233-234℃，高分辨质谱(ESI)：计算值C15H14N4[M+H]+:251.1297,实际值:251.1290；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.75–7.66(m,3H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),4.02(s,1H),3.30(dt,J＝8.8,4.1Hz,4H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ144.24,142.53,140.31,135.94,133.71,132.44(2C),129.44(2C),124.09,119.08,110.77,51.25,44.14,38.00.
4-((8-(4-氰基苯基)-1-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-4(1H)-基)磺酰)苯腈(N4)
4-((8-(4-Cyanophenyl)-1-methyl-2,3-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-4(1H)-yl)sulfonyl)benzonitrile(N4)
化合物N3(80mg,0.32mmol)和4-氰基苯磺酰氯(129mg,0.64mmol)在干燥吡啶(3.0mL)作溶剂的条件下，于120℃反应12h。反应结束后冷却至室温，用水和DCM萃取3次，饱和硫酸铜溶液洗2次，合并有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得化合物N4(40.0mg，收率30.3％)，为浅黄色固体。熔点186-187℃，高分辨质谱(ESI)：计算值C22H17N5O2S[M+H]+:416.1181,实际值:416.1161；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.86–7.74(m,4H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),3.92(t,J＝5.5Hz,2H),3.04(t,J＝5.5Hz,2H),2.13(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.64,146.10,145.05,143.64,143.26,133.07(2C),132.69(2C),129.29(2C),128.16(2C),122.98,122.76,118.55,117.22,117.01,111.58,50.36,44.18,43.08.
4-(4-(4-氟苯甲酰)-1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-8-基)苯腈(N5)
4-(4-(4-Fluorobenzoyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazin-8-yl)benzonitrile(N5)
N2氛围下，在化合物N3(70mg,0.28mmol)与4-DMAP(10.3mg,0.08mmol)、Et3N(0.12mL,0.18mmol)的干燥DCM(2.5mL)溶液中滴加对氟苯磺酰氯(49μL,0.42mmol),于室温下搅拌8h。反应混合物用水和DCM萃取、盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥 浓缩。残留物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到N5，(55mg,52.8％)为白色固体。熔点194-195℃，高分辨质谱(ESI)：计算值C22H17FN4O[M+H]+:373.1465,实际值:373.1445；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.76–7.70(m,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),4.20–3.99(m,2H),3.61–3.38(m,2H),2.57(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.83,164.20(1JCF＝252.4),149.03,144.88,143.75,143.62,132.58(2C),131.17(3JCF＝8.7,2C),130.72(4JCF＝3.4),129.51(2C),125.95,122.45,118.71,115.91(2JCF＝22.0,2C),111.38,53.29,43.33,41.85.
7-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(5a)
7-Bromo-1-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine(5a)
中间体2a(0.25mmol)与原甲酸三乙酯(1.3mL)在125℃下反应2h，反应结束后用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取3次。组合的有机相用10mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得中间体5a，为白色固体(45.0mg,收率85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.47(s,1H),7.87(s,1H),4.14(s,3H).
7-溴-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(5b)
7-Bromo-1-cyclopropyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine(5b)
中间体2b(0.25mmol)与原甲酸三乙酯(1.3mL)在125℃下反应2h，反应结束后用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)萃取3次。组合的有机相用10mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得中间体3b，为白色固体(56mg,收率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.51(s,1H),7.96(s,1H),3.68(ddd,J＝10.8,7.2,3.9Hz,1H),1.38–1.11(m,4H).
4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯腈(N6)
4-(1-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-7-yl)benzonitrile(N6)
以中间体5a(0.28mmol)，4-氰基苯硼酸(62mg，0.42mmol)，K2CO3(154.8mg，1.12mmol)，PdCl2(PPh3)2(19.7mg，0.028mmol)，Pcy3(15.7mg，0.056mmol)为原料，二氧六环(1.2mL)和水(0.4mL)作溶剂，按一般方法A合成。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)纯化，得到白色固体N6(58.3mg,收率89％)，熔点240-241℃。高分辨质谱(ESI)：计算值C14H10N4[M+H]+:235.0984,实际值:235.0982；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.28(s,1H),7.91(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),3.49(s,3H)；13C  NMR(101MHz,CDCl3)δ146.61,143.71,142.84,141.48,140.10,136.38,132.30(2C),130.97(2C),120.77,118.41,112.72,34.25.
4-(1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯腈(N7)
4-(1-Cyclopropyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-7-yl)benzonitrile(N7)
以中间体5b(0.28mmol)，4-氰基苯硼酸(62mg，0.42mmol)，K2CO3(154.8mg，1.12mmol)，PdCl2(PPh3)2(19.7mg，0.028mmol)，Pcy3(15.7mg，0.056mmol)为原料，二氧六环(1.2mL)和水(0.4mL)作溶剂，按一般方法A合成。粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60/1)纯化，得到白色固体4(60.0mg,收率91.0％)。熔点184-185℃。高分辨质谱(ESI)：计算值C16H12N4[M+H]+:261.1140,实际值:261.1139；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.32(s,1H),8.00(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),3.25–2.90(m,1H),0.69(s,2H),0.55(d,J＝6.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.11,143.58,142.98,141.41,141.10,137.31,132.05(2C),130.86(2C),121.23,118.56,112.14,28.92,8.15.
实施例6
本实施例提供上述化合物的生物学活性检测方法和结果。
6.1本试验进行CYP11B1抑制活性的测定实验，具体过程为：利用慢病毒将人源CYP11B1及大鼠NADPH-P450还原酶基因转染至V79细胞中，利用嘌呤霉素抗性基因筛选得到稳转细胞株。将对数生长期的细胞稀释，取约104个细胞定植与96孔板中，加入合适浓度的待测化合物预孵育2小时后，加入11-脱氧可的松10nM开始催化反应，继续孵育30分钟后，加入乙酸乙酯淬灭，随后利用LC-MS-MS或HPLC在260nm对底物及产物定量，计算IC50值。
6.2本试验进行CYP11B2抑制活性的测定实验，具体过程为：利用慢病毒将人源CYP11B2及大鼠NADPH-P450还原酶基因转染至V79细胞中，利用嘌呤霉素抗性基因筛选得到稳转细胞株。将对数生长期的细胞稀释，取约104个细胞定植与96孔板中，加入合适浓度的待测化合物预孵育2小时后，加入11-脱氧皮质酮10nM开始催化反应，继续孵育1小时后，加入乙酸乙酯淬灭，随后利用LC-MS-MS或HPLC在260nm对底物及产物定量，计算IC50值。
6.3本试验进行CYP8B1抑制活性的测定实验，具体过程为：利用慢病毒将人源CYP8B1及大鼠NADPH-P450还原酶基因转染至V79细胞中，利用嘌呤霉素抗性基因筛选得到稳转细胞株。将对数生长期的细胞稀释，去约104个细胞定植与96孔板中，加入合适浓度的待测化合物预孵育2小时后，加入底物7-α-hydroxycholest-4-en-3-one 10nM开始催化反应，继续孵育2小时后，加入乙酸乙酯淬灭，随后利用LC-MS-MS对底物及产物定量，计算抑制率及IC50值。
6.4本试验进行CYP7A1抑制活性的测定实验，具体过程为：利用慢病毒将人源CYP7A1及大鼠NADPH-P450还原酶基因转染至V79细胞中，利用嘌呤霉素抗性基因筛选得到稳转细胞株。将对数生长期的细胞稀释，去约104个细胞定植与96孔板中，加入合适浓度的待测化合物预孵育2小时后，加入底物胆固醇10nM开始催化反应，继续孵育2小时后，加入乙酸乙酯淬灭，随后利用LC-MS-MS对底物及产物定量，计算抑制率及IC50值。
6.5生物活性结果
所有化合物在50μM浓度下，对hCYP7A1及hCYP8B1均表现100％抑制。
化合物对于hCYP11B1及hCYP11B2的抑制活性见下表：
化合物对hCYP11B1抑制活性：


化合物对hCYP11B2抑制活性：



由上述结果可知，本文描述的化合物可不同程度的抑制人源CYP11B1、CYP11B2、CYP8B1和CYP7A1的催化活性，可以预期本专利披露的化合物可在动物或人体内不同程度的抑制醛固酮或皮质醇或胆汁酸的生成，从而治疗相关疾病。
与目前正在针对高血压、高醛固酮血症等疾病进行临床实验的候选药物CYP11B2抑制剂Baxdrostat相比，本专利披露的化合物不但具有明显差异的新颖化学结构，对CYP11B2的抑制活性更远远超过Baxdrostat。
与已上市用于治疗Cushing Syndrom的药物CYP11B1抑制剂Osilodrostat相比，本专利披露的化合物具有明显差异的新颖化学结构，部分化合物对CYP11B1抑制活性亦显著超过Osilodrostat。

Claims (34)

  1. 式(I)的化合物，
    其中
    n选自0、1和2；
    m选自0和1；
    X选自C、N、O和S；
    L1选自氢、-SO2-、-CO-和-CH2-；
    为单键或双键；
    表示一个或更多个环碳原子被或不被羰基化；
    R11选自芳基、杂芳基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、双环烃基、氮杂环烃基和氮杂环酮基；所述芳基、杂芳基、螺环烃基、双环烷基、氮杂环烃基和氮杂环酮基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基、环醚和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；或者R11具有如下结构：
    R12选自氢、烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、芳基、杂芳基和不存在，所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基、环醚基和任选被一至三个卤素取代的 烷基的取代基取代，所述氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基任选地被氰基、氟代苯基、氟代苯基烷基或氟代苯基氨基所取代；或者，R12选自如下结构：
    其中q1和q2选自1、2和3，R13选自氢、氰基、环醚基和-L2-R14，其中L2选自-SO2-、-CO-、烃基和不存在，R14选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一至三个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基的取代基取代。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其中所述芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、噻唑基、吲哚啉基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噁唑基、吲哚酮基、喹啉酮基、三唑并哌嗪、咪唑并哌嗪以及苯并噁嗪酮基。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中R11为芳基和杂芳基，其任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基、卤素取代的苯并呋喃基和氰基取代的苯并呋喃基；更优选地，R11为对氰基苯基、5-氯苯并呋喃-2-基和5-氰基苯并呋喃-2-基。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R12选自苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、 呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、三唑并哌嗪、咪唑并哌嗪、氮杂环丁烷基、氮杂环己烷基、氮杂双环螺[3.3]庚烷基、氧杂双环螺[3.3]庚烷和双环[1.1.1]戊烷，它们任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基、环醚基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中：
    n选自0、1和2；
    m为1；
    X为O；
    L1选自-SO2-和-CO-；
    为单键；
    R11为芳基、杂芳基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、双环烃基、氮杂环烃基和氮杂环酮基，其任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基、氰基取代的双环烃基、氰基取代的氮杂螺环烃基、氰基取代的氮杂环烃基；更优选地，R11为对氰基苯基、1-氰基-双环[1.1.1]戊烷、1-氰基哌嗪基和1-氰基二氢吡啶基；
    R12选自烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、芳基和杂芳基，所述烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、环醚基、磺酰氟、硼酸酯基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物，其为式(II)的化合物：
    其中：
    n选自0、1和2；
    L1选自-SO2-和-CO-；
    R15选自烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、芳基和杂芳基，所述烷基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述烷基选自甲基和乙基，所述芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基，所述氮杂环烃基选自氮杂环丁烷基，所述双环烃基选自双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.2]辛烷基，所述氮杂螺环烃基选自2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷基。
  8. 如权利要求1-7任一项所述的化合物，其为式(III)的化合物：
    其中，
    R16具有下式的结构：
    其中q1、q2、R13和R14如权利要求1所定义。
  9. 如权利要求1-8任一项所述的化合物，其中：
    n为0；
    m为1；
    X为S；
    L1选自-SO2-、-CO-和-CH2-；
    为单键；
    R11选自芳基、杂芳基、螺环烃基、氮杂螺环烃基、氧杂螺环烃基、双环烃基、氮杂环烃基和氮杂环酮基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基、环醚和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基、卤素取代的苯并呋喃基和氰基取代的苯并呋喃基；；更优选地，R11为对氰基苯基、5-氯苯并呋喃-2-基和5-氰基苯并呋喃-2-基；
    R12选自芳基、杂芳基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基和氧杂螺环烃基，所述芳基、杂芳基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基和氧杂螺环烃基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
  10. 如权利要求1-9任一项所述的化合物，其为式(IV)的化合物：
    其中：
    L1选自-SO2-、-CO-和-CH2-；
    R17选自芳基和杂芳基；所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吲哚酮基、喹啉酮基；更优选地，R17为对氰基苯基、5-氯苯并呋喃-2-基和5-氰基苯并呋喃-2-基；
    R18选自芳基、杂芳基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基和氧杂螺环烃基，所述芳基、杂芳基、氮杂环烃基、双环烃基、螺环烃基、氮杂螺环烃基和氧杂螺环烃基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基和萘基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、 吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、三唑并哌嗪、咪唑并哌嗪，所述氮杂环烃基选自氮杂环丁烷基，所述双环烃基选自双环[1.1.1]戊烷基和双环[2.2.2]辛烷基，所述氮杂螺环烃基选自2-氮杂双环螺[3.3]庚烷基。
  11. 如权利要求1-10任一项所述的化合物，其为式(XI)的化合物：
    其中L1选自-SO2-、-CO-、-CH2-或无；
    R17如权利要求10所定义，R29为氰基、环醚基、任选地被一至三个选自卤素、氰基、烷氧基的取代基取代的苯基。
  12. 如权利要求1-11任一项所述的化合物，其为式(XII)的化合物：
    其中R30选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、氰基和烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基，所述杂芳基选自吡啶基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚酮基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉酮基、吡咯并吡啶基；
    R31选自选自苯基和吡啶基，所述苯基任选地被一个至三个选自卤素、氰基、烷氧基、硝基、氨基、羟基、乙酰氨基以及任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
  13. 如权利要求1-12任一项所述的化合物，其为式(XIII)的化合物：
    其中R32选自苯基和喹啉酮基，所述苯基和喹啉酮基任选地被一个或两个选自卤素、氰基和烷基的取代基取代；
    L4选自-SO2-和-CH2-；
    R32选自芳基和杂芳基，所述苯基和杂芳基任选地被选自氰基、硝基和羟基的取代基取代；优选地，所述杂芳基选自噻吩基和吡啶基。
  14. 如权利要求1-12任一项所述的化合物，其为式(XIV)的化合物：
    其中R13如权利要求1所定义。
  15. 如权利要求1-14任一项所述的化合物，其中：
    n选自0、1和2；
    m为0；
    X为C；
    L1选自-SO2-和-CO-；
    为单键；
    R11选自芳基、杂芳基、双环烃基、氮杂环烃基、氮杂螺环烃基和氮杂环酮基；所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基、1-氰基-哌啶基、1(2H)-氰基-3,6-二氢吡啶基；更优选地，R11为对氰基苯基；
    R12选自烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
  16. 如权利要求1-15任一项所述的化合物，其为式(V)的化合物：
    其中，R19选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基选自苯基和萘基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基。
  17. 如权利要求1-16任一项所述的化合物，其为式(VI)的化合物：
    其中，R11如权利要求15所定义；R20选自烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基，所述杂芳基选自喹啉基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哌啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哌啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基。
  18. 如权利要求1-17任一项所述的化合物，其为式(VII)的化合物：
    其中，R21选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、 羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
  19. 如权利要求1-18任一项所述的化合物，其为式(VIII)的化合物：
    其中，R22为芳基，所述芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选地被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，所述芳基为苯基。
  20. 如权利要求1-19任一项所述的化合物，其中：
    n为0；
    m为0；
    X为C；
    L1选自-SO2-和-CO-；
    为双键；
    R11选自芳基和杂芳基；所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代；优选地，R11为氰基取代的苯基；更优选地，R11为对氰基苯基；
    R12选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
  21. 如权利要求1-20任一项所述的化合物，其为式(IX)的化合物：
    其中，
    L1选自-SO2-和-CO-；
    R23选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
  22. 如权利要求1-21任一项所述的化合物，其为式(X)的化合物：
    其中R24选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被一个或更多个选自卤素、氰基、酰基、硝基、烷氧基、烷氧酰基、胺基、磺酰基、羧基、亚砜亚胺基、三氟甲基、羟基、酰胺基、脲基、硫醚、磺酰氟、硼酸酯基和任选被一至三个卤素取代的烷基的取代基取代。
  23. 如权利要求1-22任一项所述的化合物，其为式(XV)的化合物：
    其中R33选自烃基和环烃基。
  24. 如权利要求1-23任一项所述的化合物，其为式(XVI)的化合物：
    其中R34选自氰基和卤素，
    R13如权利要求1所定义，
    表示一个或更多个环碳原子被或不被羰基化。
  25. 如权利要求1-24任一项所述的化合物，其选自：
    4-(4-(苯磺酰)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O1)；
    4-(4-((4-氟苯磺酰)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O2)；
    4-(4-((3-氟苯磺酰)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O3)；
    4-(4-甲基苯磺酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O4)；
    4-(4-(3-甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O5)；
    4-(4-(4-氯苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O6)；
    4-(4-(3-氯苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O7)；
    4-(4-(4-甲氧基苯)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O8)；
    4-(4-(4-硝基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O9)；
    4-(4-(3-硝基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O10)；
    4-(4-(4-三氟甲基)苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O11)；
    4-(4-(3-三氟甲基)苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O12)；
    4-(4-(吡啶-3-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O13)；
    4-(4-(甲基苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O14)；
    4-(4-(喹啉-8-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O15)；
    4-(4-(噻吩-2-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O16)；
    4-(4-(萘-1-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O17)；
    4-(4-(萘-2-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O18)；
    4-(4-(4-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O19)；
    4-(4-(3-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O20)；
    4-(4-(2-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O21)；
    4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O22)；
    4-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O23)；
    4-(4-(4-三氟甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O24)；
    4-(4-(3-三氟甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O25)；
    4-(4-(4-硝基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O26)；
    4-(4-(3-硝基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O27)；
    4-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O28)；
    4-(4-(3-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O29)；
    4-(4-烟酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O30)；
    4-(4-(呋喃-2-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O31)；
    4-(4-(2-氰基乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O32)；
    4-(4-(2-氯乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O33)；
    4-(4-(2-溴乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O34)；
    4-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O35)；
    4-(4-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O36)；
    4-(4-(2-(3-氟苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O37)；
    4-(4-(2-(4-氯苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O38)；
    4-(4-(2-(3-氯苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O39)；
    4-(4-(2-(4-甲氧基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O40)；
    4-(4-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O41)；
    4-(4-(2-(4-甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O42)；
    4-(4-(2-(3-甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O43)；
    4-(4-(2-(2-甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O44)；
    4-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O45)；
    4-(4-(2-(3-三氟甲基苯基)乙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O46)；
    4-(4-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O47)；
    4-(4-(3-(3-氟苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O48)；
    4-(4-(3-(4-氯苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O49)；
    4-(4-(3-(3-氯苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O50)；
    4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O51)；
    4-(4-(3-(4-三氟甲基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O53)；
    4-(4-(3-(3-(三氟甲基苯基)丙酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O54)；
    4-(4-(1-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O55)；
    4-(4-(氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O56)；
    4-(4-(1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O57)；
    4-(4-(1-(3-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O58)；
    N-(2-(8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)-2-氧乙基)-4-氟苯甲酰胺(O59)；
    4-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O60)；
    4-(4-(1-((3-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O61)；
    4-(4-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O62)；
    4-(4-(1-((3-硝基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O63)；
    4-(4-1-(噻吩-2-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O64)；
    4-(4-(1-甲苯磺酰基氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O65)；
    4-(4-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O66)；
    4-(4-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O67)；
    3-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O68)；
    4-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O69)；
    4-(4-(1-(间甲苯磺酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O70)；
    4-(4-(3-((3-氟苯基)胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O71)；
    4-(4-(5-(4-氟苯氧基)噻吩-2-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O72)；
    4-(4-(6-(3-氟苄基))-2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷-2-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O73)；
    3-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O74)；
    4-((3-(8-(4-氰苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O75)；
    4-(4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O76)；
    4-(4-(1-(4-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O77)；
    4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O78)；
    4-(4-(1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O79)；
    3-((3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯腈(O80)；
    4-(4-(1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O81)；
    4-(4-(1-(3-甲氧苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O82)；
    4-(4-(1-(4-甲氧苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O83)；
    4-(4-(1-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O84)；
    4-(4-(1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O85)；
    3-(3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯腈(O86)；
    4-(3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)苯腈(O87)；
    (8-(苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O88)；
    5-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)吲哚-2-酮(O89)；
    (1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)(8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)甲酮(O90)；
    (8-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O91)；
    2-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-6-氰基-1H-吲哚(O92)；
    (8-(6-氟-1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O93)；
    2-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-1H-吲哚(O94)；
    (8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O95)；
    2-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基苯并呋喃(O96)；
    4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-3,6-1(2H)-氰基-二氢吡啶(O97)；
    4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-1-氰基-哌嗪(O98)；
    4-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-1-氰基-3-氧代哌嗪(O99)；
    4-(4-((3-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O100)；
    3-(5-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯腈(O101)；
    4-(4-((3-苯基-4,5-二氢异噁唑-5-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O102)；
    4-(4-((3-苄基-4,5-二氢异噁唑-5-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O103)；
    (S)-4-(4-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O104)；
    (R)-4-(4-(1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O105)；
    2-(4-((S)-1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-2,3-二氢-苯并呋喃(O106)；
    2-(4-((R)-1-(3-氟苄基)吡咯烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-2,3-二氢苯并呋喃(O107)；
    8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪(O108)；
    2-(3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基-苯并呋喃(O109)；
    4-(4-((1-(3-氰基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O110)；
    4-(4-((1-(4-氰基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O111)；
    4-(4-((1-(3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O112)；
    4-(4-((1-(4-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O113)；
    4-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O114)；
    3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯腈(O115)；
    4-(4-((1-((4-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O116)；
    4-(4-((1-((3-氟苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O117)；
    4-(4-((1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O119)；
    4-(4-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O118)；
    3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯腈(O120)；
    4-(4-((1-(4-氰基苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O121)；
    4-(4-((1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O122)；
    4-(4-((1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O123)；
    4-(4-((1-(3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O124)；
    4-(4-((1-(4-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O125)；
    4-(4-((1-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O126)；
    4-(4-((1-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O127)；
    4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O128)；
    2-(4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-5-氰基苯并呋喃(O129)；
    4-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O130)；
    4-((8-(苯并[d]噁唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O131)；
    4-((8-(2-氧代吲哚-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)磺酰基)苯腈(O132)；
    3-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-1-氰基-双环[1.1.1]戊烷(O133)；
    6-(4-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)-2-氰基--2,6-二氮杂双环螺[3.3]庚烷(O134)；
    (8-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O135)；
    4-(4-(3-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-1-羰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-8-基)苯腈(O136)；
    (8-(5,6-二氢-[1,2,4]咪唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-4-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(O137)；
    4-(4-(3-氟苄基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S1)；
    4-(4-(4-氟苄基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S2)；
    4-(4-(3-硝基苄基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S3)；
    4-(4-(3-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S4)；
    4-(4-(4-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S5)；
    4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S6)；
    4-(4-烟酰基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S7)；
    4-(4-(苯磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S8)；
    4-(4-((3-氟苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶基[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S9)；
    4-(4-((4-氟苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S10)；
    4-(4-(间甲苯基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S11)；
    4-(4-甲苯基-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S12)；
    4-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S13)；
    4-(4-((3-氯苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S14)；
    4-(4-((4-氯苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S15)；
    4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S16)；
    4-(4-((4-三氟甲基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S17)；
    4-(4-((3-硝基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S18)；
    4-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S19)；
    3-(((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S20)；
    4-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S21)；
    4-(4-(萘-1-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S22)；
    4-(4-(萘-2-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S23)；
    4-(4-(噻吩-2-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S24)；
    4-(4-(吡啶-3-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S25)；
    4-(4-(喹啉-8-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S26)；
    3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S27)；
    8-(4-氯苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S28)；
    8-(3-氯苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S29)；
    8-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S30)；
    8-(3-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S31)；
    4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S32)；
    8-(4-氟-3-甲基苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S33)；
    8-(3-氯-4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S34)；
    2-氟-4-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S35)；
    4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(噻吩-3-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S36)；
    4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S37)；
    8-(呋喃-2-基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S38)；
    4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-8-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S39)；
    4-((8-(苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S40)；
    4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S41)；
    2-(4-((4-氰基苯基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)-5-氰基-苯并呋喃(S42)；
    4-((8-(苯并[b]噻吩-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S43)；
    4-((8-(苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S44)；
    4-((8-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S45)；
    4-((8-(苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S46)；
    4-((8-(苯并噁唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S47)；
    4-((8-(1H-吲唑-5-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S48)；
    4-((8-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S49)；
    4-((8-(咪唑[1,2-a]吡啶-7-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S50)；
    4-((8-(2-吲哚啉-5-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S51)；
    4-((8-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)苯腈(S52)；
    8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S53)；
    5-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)吡啶-2-醇(S54)；
    8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S55)；
    8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S56)；
    N-(5-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(S57)；
    1-(5-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)吲哚-1-基)乙烷-1-酮(S58)；
    6-((8-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(S59)；
    8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S60)；
    8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-(哌啶-4-基磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S61)；
    4-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)-8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S62)；
    4-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-氰基-哌啶(S63)；
    3-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-氰基-氮杂环丁烷(S64)；
    3-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-氰基-双环[1.1.1]戊烷(S65)；
    4-((2-氧杂双环螺[3.3]庚烷-6-基)磺酰基)-8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S66)；
    6-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-2-氰基-2-氮杂双环螺[3.3]戊烷(S67)；
    4-(4-(3-环丁胺基-磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(11)；
    4-(4-((1-(4-氟苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S68)；
    4-(4-((1-(3-氟苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S69)；
    4-(4-((1-(4-氰基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S70)；
    3-(3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺羰基)苯腈(S71)；
    4-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S72)；
    4-(4-((1-(3-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S73)；
    4-(4-((1-((4-氟苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S74)；
    4-(4-((1-((3-氟苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S75)；
    4-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺基)磺酰基)苯腈(S76)；
    3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺基)磺酰基)苯腈(S77)；
    4-(4-((1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S78)；
    4-(4-((1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S79)；
    4-(4-((1-(4-氰基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S80)；
    3-((3-((8-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-1-环丁胺基)甲基)苯腈(S81)；
    4-(4-((1-(4-氟苯基)3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S82)
    4-(4-((1-(3-氟苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S83)；
    4-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S84)；
    4-(4-((1-(3-甲氧基苯基)-3-环丁胺基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S85)；
    N-(2-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-羰基)苯基)乙酰胺(S86)；
    4-(4-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S87)；
    4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S88)；
    4-(4-(4-甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S89)；
    4-(4-(2-甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S90)；
    4-(4-(3-甲基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S91)；
    4-(4-(4-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S92)；
    4-(4-(3-氯苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S93)；
    4-(4-(4-氰基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S94)；
    3-(8-(4-氰基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-羰基)苯腈(S95)；
    4-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S96)；
    4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S97)；
    2-(4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)-5-腈-苯并呋喃(S98)；
    4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S99)；
    4-(4-(4-氯苯甲酰)-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶[4,3-b][1,4]噻嗪-8-基)苯腈(S100)；
    1-((8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪-4-基)磺酰基)-3-氰基-氮杂环丁烷(S101)；
    8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S102)；
    8-(5-氯苯并呋喃-2-基)-4-((1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基)-3,4-二氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噻嗪(S103)；
    4-(1-甲苯磺酰-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C1)；
    4-{1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C2)；
    4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C3)；
    4-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C4)；
    4-{1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C5)；
    4-{1-[(3-氟苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C6)；
    4-{1-[(4-氟苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C7)；
    4-[1-(间甲苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C8)；
    4-{1-[(3-硝基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C9)；
    4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C10)；
    4-[1-(喹啉-8-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C11)；
    4-[1-(萘-2-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C12)；
    4-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C13)；
    4-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C14)；
    4-{[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(C15)；
    3-{[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(C16)；
    4-[1-(噻吩-2-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C17)；
    4-[1-(萘-1-基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C18)；
    4-{1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C19)；
    4-{1-[(3-[三氟甲基]苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C20)；
    4-[1-(苯磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C21)；
    4-[1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C22)；
    4-[1-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C23)；
    4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C24)；
    4-[1-(4-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C25)；
    4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C26)；
    4-[1-(3-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C27)；
    4-[1-(3-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C28)；
    4-(1-烟酰-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C29)；
    4-[1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C30)；
    4-[1-(2-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C31)；
    4-[1-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C32)；
    4-[1-(4-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C33)；
    4-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C34)；
    4-[1-(2-硝基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C35)；
    4-[1-(2-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C36)；
    3-[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基]苯腈(C37)；
    4-[1-(4-氯苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C38)；
    4-[1-(3-氯苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C39)；
    4-[1-(3-甲基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C40)；
    4-(1-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C41)；
    4-(1-新戊酰-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C42)；
    4-[1-(2-氯乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C43)；
    4-[1-(呋喃-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C44)；
    4-[1-(3-甲基噻吩-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C45)；
    4-[1-(噻吩-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C46)；
    4-[4-(4-氰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基]苯甲酸甲酯(C47)；
    4-[1-(4-氰基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C48)；
    4-{1-[4-(溴甲基)苯甲酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C49)；
    [4-(1H-吲唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C50)；
    (2-氟苯基)[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(C51)；
    (2-氟苯基)(4-(3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲酮(C52)；
    (2-氟苯基)[4-(3-硝基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(C53)；
    [4-(4-氯苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C54)；
    3-[1-(2-氟苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(C55)；
    (2-氟苯基)[4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(C56)；
    (2-氟苯基){4-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}甲酮(C57)；
    {4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}(2-氟苯基)甲酮(C58)；
    [4-(1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C59)；
    [4-(苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C60)；
    [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C61)；
    [4-(1H-吲哚-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C62)；
    [4-(苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](2-氟苯基)甲酮(C63)；
    4-{1-(2-[邻甲苯基]乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C64)；
    4-{1-[2-(2-溴苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C65)；
    4-{1-[2-(间甲苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C66)；
    4-{1-[2-(2-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C67)；
    4-{1-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C68)；
    4-{1-[2-(4-氟苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C69)；
    4-{1-[2-(2-硝基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C70)；
    4-{1-[2-(3-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C71)；
    4-{1-[2-(对甲苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C72)；
    4-{1-[2-(4-溴苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C73)；
    4-(1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C74)；
    4-(1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(C75)；
    4-{1-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C76)；
    4-{1-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(C77)；
    4-(4-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)磺酰基)苯腈(C78)；
    2-(1-(4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-氰基-苯并呋喃(C79)；
    (4-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮(C80)；
    2-(1-(1-(3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-氰基-1H-吲哚(C81)；
    4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1(2H)-氰基-3,6-二氢吡啶(C82)；
    4-(1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-氰基哌嗪(C83)；
    4-{1-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E1)；
    4-(1-对甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯腈(E2)；
    4-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E3)；
    4-[1-(间甲苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E4)；
    4-{1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E5)；
    4-{1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E6)；
    4-{1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E7)；
    4-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E8)；
    4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E9)；
    3-{[4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(E10)；
    4-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E11)；
    4-{1-[(3-氟苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E12)；
    4-{1-[(3-硝基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E13)；
    4-{[4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]磺酰基}苯腈(E14)；
    4-[1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E15)；
    4-[1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E16)；
    4-[1-(噻吩-2-基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E17)；
    4-{1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E18)；
    4-[1-(全氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E19)；
    4-{1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E20)；
    4-[1-(2-碘苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E21)；
    4-[1-(3-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E22)；
    4-{1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E23)；
    4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E24)；
    4-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E25)；
    4-{1-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}苯腈(E26)；
    4-[1-(2-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E27)；
    4-[1-(2-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E28)；
    4-[1-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E29)；
    4-[1-(4-氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯腈(E30)；
    [4-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E31)；
    [4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E32)；
    [4-(苯并呋喃-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E33)；
    [4-(1H-吲哚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E34)；
    (4-氟苯基)[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(E35)；
    [4-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基](4-氟苯基)甲酮(E36)；
    (4-氟苯基)[4-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲酮(E37)；
    (4-(苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(4-氟苯基)甲酮(E38)；
    (4-氟苯基)(4-(咪唑[1,2-a]吡啶-7-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲酮(E39)；
    4-(1-甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-8-基)苯腈(N1)；
    8-(4-氟苯基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-2,3-二酮(N2)；
    4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-8-基)苯腈(N3)；
    4-((8-(4-氰基苯基)-1-甲基-2,3-二氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-4(1H)-基)磺酰)苯腈(N4)；
    4-(4-(4-氟苯甲酰)-1-甲基-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]哌嗪-8-基)苯腈(N5)；
    4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯腈(N6)；以及
    4-(1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯腈(N7)。
  26. 药物组合物，包括权利要求1-25任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
  27. 权利要求1-25任一项所述的化合物在制备治疗与甾体化合物的合成相关的疾病的药物中的用途。
  28. 在受试者中治疗与内源性甾体化合物相关的疾病的方法，包括以治疗有效量的权利要求1-25任一项所述的化合物或权利要求26所述的药物组合物向所述受试者给药。
  29. 如权利要求27所述的用途或权利要求28所述的方法，其中所述甾体化合物选自醛固酮、皮质醇和/或胆汁酸。
  30. 如权利要求29所述的方法或用途，其中与醛固酮相关的疾病选自发性醛固酮增多症、继发性醛固酮增多症、心力衰竭、肾衰竭、高血压、肥胖症、肾纤维化、冠状动脉心脏病、心脏肥大、心脏纤维化、心律不齐、水肿、低钾血症及所引起的肌肉无力、心脏纤颤、衰弱心肌收缩、充血性心衰、慢性肾病、糖尿病性肾病、心肾综合症、代谢综合症、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化。
  31. 如权利要求29所述的方法或用途，其中与皮质醇的合成相关的疾病选自库欣综合症、代谢综合症、胰岛素抵抗、肥胖和II型糖尿病、乳腺癌、前列腺癌、肿瘤转移、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化、对物质成瘾、对行为成瘾、物质使用障碍、情感障碍、焦虑症、双相性精神障碍、睡眠障碍、失眠、创伤后应激综合征、边缘型人格障碍、破坏性行为障碍、ADHD、重度抑郁症、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征、进食障碍、肥胖、抑郁、经前期综合征(PMS)、强迫症(OCD)、社交焦虑症、广泛性焦虑症。
  32. 如权利要求29所述的方法用途，其中与胆汁酸的合成相关的疾病选自心血管疾病、脂肪酸代谢及葡萄糖利用障碍、胃肠道疾病及肝病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝纤维化、肝细胞癌、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎。
  33. 如下任一化合物：
  34. 制备权利要求1-25任一项所述的化合物的方法。
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