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WO2021235335A1 - アセトアミノフェンの製造方法 - Google Patents

アセトアミノフェンの製造方法 Download PDF

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WO2021235335A1
WO2021235335A1 PCT/JP2021/018363 JP2021018363W WO2021235335A1 WO 2021235335 A1 WO2021235335 A1 WO 2021235335A1 JP 2021018363 W JP2021018363 W JP 2021018363W WO 2021235335 A1 WO2021235335 A1 WO 2021235335A1
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WO
WIPO (PCT)
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reaction
acetaminophen
synthetic adsorbent
catalyst
metal
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2021/018363
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Inventor
真人 村井
裕次 谷池
百合恵 古場
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API Corp
Original Assignee
API Corp
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Publication date
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Priority to JP2022524434A priority patent/JP7690955B2/ja
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
    • B01J35/50—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties characterised by their shape or configuration

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing acetaminophen, which is useful as a pharmaceutical product.
  • Acetaminophen is an antipyretic analgesic that has been used for a long time and is a highly safe drug that can be administered not only to adults but also to children.
  • a batch-type reaction method has been known as a method for producing acetaminophen.
  • a method is known in which paranitrophenol, acetic acid, and a metal catalyst are added to a reaction vessel, hydrogen is added, and the reaction is carried out at a high temperature to produce acetaminophen (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 it is difficult to control the reaction because the reaction temperature is high and a large amount of heat is generated when the catalyst is added. Therefore, a safer and more productive industrial manufacturing method is desired.
  • An object of the present invention is to provide a method for continuously producing acetaminophen safely and inexpensively at a low reaction temperature and a low reaction pressure under high selectivity and good yield.
  • the present inventor continuously passes a solution containing paracetamol, together with an acetylating agent and hydrogen, through a column packed with a catalyst in which a metal element is carried as a synthetic adsorbent, and causes a reaction, resulting in a low reaction pressure and a low reaction pressure. It has been found that acetaminophen can be safely and inexpensively obtained with high selectivity and good yield even at the reaction temperature.
  • the present invention is characterized by the following.
  • a method for producing acetaminophen by passing a solution containing paranitrophenol together with an acetylating agent and hydrogen through a column packed with a catalyst to carry out an acetaminolation reaction.
  • a metal-supporting catalyst in which a metal element is supported on a synthetic adsorbent, wherein the reaction temperature of the acetaminolation reaction is 0 ° C. to 60 ° C. and the reaction pressure is 0.1 MPa to 1 MPa. Production method.
  • acetaminophen can be continuously produced safely and inexpensively at a low reaction temperature and a low reaction pressure with high selectivity and good yield. can.
  • FIG. 1 is a system diagram of a flow synthesis system showing an example of an embodiment of the method for producing acetaminophen of the present invention.
  • FIG. 2 is a system diagram of a flow synthesis system including a back pressure valve showing another example of the embodiment of the method for producing acetaminophen of the present invention.
  • acetaminophen a solution containing paranitrophenol (hereinafter, may be referred to as "paranitrophenol solution”) is continuously added to a column packed with a catalyst together with an acetylating agent and hydrogen.
  • paranitrophenol solution a solution containing paranitrophenol
  • metal-supporting catalyst of the present invention Is a metal-supporting catalyst in which a metal element is supported on a synthetic adsorbent (hereinafter, may be referred to as "metal-supporting catalyst of the present invention"), and the reaction temperature of the acetaminolation reaction is 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction pressure is 0.1 MPa to 1 MPa.
  • acetoaminoization process There is no particular limitation on the method for carrying out the acetoaminoization step of the present invention.
  • a paranitrophenol solution is continuously passed through a reaction vessel 3 provided with a column 2 filled with the metal-supported catalyst 1 of the present invention together with an acetylating agent and hydrogen, and the column 2 is used.
  • a flow in which paranitrophenol is continuously acetaminoylated by an acetylating agent and hydrogen in the presence of the metal-supporting catalyst of the present invention, and the reaction product solution containing acetaminophen flowing out from the column 2 is received in the recovery tank 4.
  • a synthetic system method can be mentioned. The flow synthesis system of FIG.
  • paranitrophenol which is a raw material for producing acetaminophen
  • a commercially available product may be used, or a product obtained by applying a known method may be used.
  • the solvent used for the para-nitrophenol solution is not particularly limited as long as it can dissolve para-nitrophenol and does not inhibit the progress of the reaction.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol; and carboxylic acid solvents such as formic acid, acetic acid and propionic acid. From the viewpoint of cost, reactivity and the like, methanol and acetic acid are preferable.
  • One of these solvents may be used alone, or two or more of them may be mixed in any combination and ratio.
  • the concentration of para-nitrophenol in the para-nitrophenol solution is not particularly limited as long as it does not interfere with the distribution to the column.
  • the concentration of para-nitrophenol in the para-nitrophenol solution is usually 0.1% by mass to 80% by mass, preferably 10% by mass to 70% by mass, and particularly preferably 20% by mass to 60% by mass from the viewpoint of productivity and reactivity. It is mass%.
  • the amount of hydrogen (hydrogen gas) used is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the amount of hydrogen (hydrogen gas) used is usually 1 mol or more, preferably 3 mol or more, and usually 20 mol or less, preferably 10 mol or less, relative to 1 mol of paranitrophenol.
  • Hydrogen may be continuously injected into a para-nitrophenol solution or a para-nitrophenol solution containing an acetylating agent in the flow path in front of the column 2 and mixed, or may be directly pressed into the column 2. .. Hydrogen may be used by dissolving a part or all of hydrogen in the solvent of the para-nitrophenol solution.
  • Hydrogen can also be used by mixing it with an inert gas such as nitrogen, helium, or argon.
  • an inert gas such as nitrogen, helium, or argon.
  • the acetylating agent is not particularly limited as long as it can acetylate an amino group.
  • the acetylating agent one or more kinds such as acetic anhydride and acetyl chloride are usually used. Acetic anhydride is preferred from the standpoint of cost and reactivity.
  • the amount of the acetylating agent used is not particularly limited.
  • the amount of the acetylating agent used is usually 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 5 mol, and more preferably 1 mol to 2 mol with respect to 1 mol of paranitrophenol from the viewpoint of reactivity.
  • the acetylating agent may be mixed in advance with the solution containing para-nitrophenol, or may be injected into the feeding channel of the para-nitrophenol solution before and / or after the column 2 to be continuous with the para-nitrophenol solution. Or it may be injected into the column 2 separately from the para-nitrophenol solution and continuously mixed with the para-nitrophenol solution in the column 2. From the viewpoint that the unstable intermediate can be rapidly converted to the desired product, it is preferable that the acetylating agent is continuously mixed with the paranitrophenol solution in the flow path in front of the column 2.
  • the metal-supporting catalyst of the present invention is a catalyst in which a metal is immobilized by supporting a metal element on a synthetic adsorbent.
  • the metal element that can be used in the metal-supported catalyst of the present invention is not particularly limited as long as it has an activity of reducing a nitro group.
  • the metal element palladium (Pd), platinum (Pt), rhodium (Rh), ruthenium (Ru), Ag (silver) and a mixture of two or more thereof can be usually used.
  • Pd alone or a mixture of Pd and at least one selected from Pt, Rh, Ru and Ag is preferable, and Pd and / or Pt, particularly Pd alone, is preferable from the viewpoint of catalytic performance. ..
  • the lower limit of the content of the metal element in the metal-supported catalyst of the present invention is usually 0.1% by mass or more, preferably 1% by mass or more, and more preferably 3. It is by mass or more, particularly preferably 5% by mass or more, and the upper limit is usually 25% by mass or less, preferably 20% by mass or less, more preferably 15% by mass or less, and particularly preferably 10% by mass or less.
  • the synthetic adsorbent is a porous synthetic adsorbent made of a porous organic polymer produced by chemical synthesis.
  • polymer or copolymer As the synthetic adsorbent used in the present invention, an aromatic, substituted aromatic or acrylic polymer or copolymer (hereinafter, "polymer or copolymer” is referred to as “(co) polymer”). There is.).
  • Examples of the aromatic (co) polymer include a styrene / divinylbenzene copolymer and a divinylbenzene polymer.
  • Examples of the substituted aromatic (co) polymer include a bromostyrene / divinylbenzene copolymer.
  • Examples of the acrylic (co) polymer include a methacrylic acid ester-based (co) polymer such as a methyl methacrylate / bis (methacrylic acid) ethylene glycol copolymer.
  • aromatic (co) polymers are preferable, and styrene / divinylbenzene-based copolymers such as styrene / divinylbenzene copolymers and bromostyrene / divinylbenzene copolymers are more preferable, and styrene / divinylbenzene is more preferable.
  • Copolymers are particularly preferred.
  • the copolymer has a crosslinked structure insoluble in an organic solvent and is stable even in an acidic or alkaline solution.
  • the synthetic adsorbent used in the present invention has little effect on the reaction, it does not have a functional group such as an ion exchange group, for example, an ion exchange capacity of less than 1 meq / g or a non-polar one. Those are preferable.
  • the pore volume of the porous synthetic adsorbent used in the present invention is usually 0.1 mL / g to 3 mL / g, preferably 0.5 mL / g to 2 mL / g, and particularly preferably 1 mL, for the purpose of improving reactivity. It is / mL / g to 1.5 mL / g.
  • BET specific surface area of the porous synthetic adsorbent for the purpose of improving the reactivity, usually 200m 2 / g ⁇ 2000m 2 / g, preferably from 300m 2 / g ⁇ 1500m 2 / g, more preferably 400m 2 / g ⁇ It is 1000 m 2 / g, particularly preferably 500 m 2 / g to 700 m 2 / g.
  • the maximum frequency radius of the pores of the porous synthetic adsorbent is usually 1 nm to 50 nm, preferably 5 nm to 40 nm, and particularly preferably 10 nm to 30 nm for the purpose of improving reactivity.
  • the synthetic adsorbent used in the present invention is preferably a porous synthetic adsorbent having relatively large pores.
  • the pore volume, BET specific surface area and pore maximum frequency radius of the porous synthetic adsorbent can be measured by a nitrogen gas adsorption method according to a conventional method.
  • the shape and size of the synthetic adsorbent are not particularly limited as long as they can be filled in the column and do not interfere with the flow of the reaction solution.
  • As the synthetic adsorbent particulate, pellet, membrane, and columnar ones can be used, but particulate ones are more preferable from the viewpoint of filling property.
  • the particle size of the particulate synthetic adsorbent is usually in the range of 1 ⁇ m to 2000 ⁇ m, preferably in the range of 3 ⁇ m to 2000 ⁇ m. From the viewpoint of industrial handling and the like, the particle size of the synthetic adsorbent is preferably in the range of 4 ⁇ m to 1000 ⁇ m, and the most frequent particle size is preferably 50 ⁇ m or more, preferably 150 ⁇ m or more, and particularly preferably 250 ⁇ m or more.
  • the particle size of the synthetic adsorbent is the average particle size measured according to a conventional method by a laser diffraction type particle size distribution measurement method.
  • Examples of the synthetic adsorbent used in the present invention include Diaion (registered trademark) HP20SS, HP20, HP21, Sepabeads (registered trademark) SP20SS manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation; and Amberlite (registered trademark) XAD TM manufactured by Organo Corporation. 2.
  • Commercially available products such as XAD TM 4 and XAD TM 7 HP can be used.
  • HP20SS, HP20, and SP20SS are preferable from the viewpoint of reactivity.
  • the metal-supporting catalyst of the present invention includes a catalyst in which Pd is carried on a synthetic adsorbent made of a styrene / divinylbenzene copolymer (hereinafter, may be referred to as “Pd / PS-DVB”) and styrene / divinylbenzene.
  • Pd / PS-DVB a catalyst in which Pt is carried on a synthetic adsorbent made of a polymer
  • Pt / PS-DVB styrene / divinylbenzene copolymer
  • Pt / PS-DVB styrene / divinylbenzene copolymer
  • Pt / PS-DVB styrene / divinylbenzene copolymer
  • Pt / PS-DVB styrene / divinylbenzene copolymer
  • Pt / PS-DVB styrene / diviny
  • acetaminophen can be obtained with high efficiency, safety and low cost with high selectivity and good yield even at low pressure and low temperature.
  • the metal-supported catalyst of the present invention can be produced by a conventionally known method such as the method described in JP-A-2008-114164.
  • it can be produced by adding a synthetic adsorbent and a metal salt to an organic solvent, stirring sufficiently, and then filtering out the produced metal salt adsorbent synthetic adsorbent, washing with water and methanol, and drying. ..
  • a flow synthesis system suitable for carrying out the method for producing acetaminophen of the present invention uses a reaction vessel having an inlet and an outlet, and "inputs raw materials from the inlet”, “reaction” and “recovery of products from the outlet”. Means a system that simultaneously performs "", and the concept is well known to those skilled in the art (for example, “Flow Microsynthesis” (Chemistry Dojin) 2014, p. 9).
  • the column packed with the metal-supported catalyst of the present invention is a thin tubular.
  • the material of the column according to the present invention is not particularly limited.
  • the column material include glass, stainless steel (SUS), Hastelloy, and Teflon (registered trademark).
  • the size of the column is not particularly limited as long as it is suitable for the reaction.
  • a column having a diameter of 10 mm ⁇ a length of 100 mm, a column having a diameter of 10 mm ⁇ a length of 250 mm, or the like can be used as the column.
  • Pd / PS-DVB Pd: 2.55 g, 0.9 mmol / g, styrene / divinylbenzene copolymer: Diaion (registered trademark) HP20, manufactured by Mitsubishi Chemical Co., Ltd.
  • Pd / PS-DVB Pd: 2.55 g, 0.9 mmol / g, styrene / divinylbenzene copolymer: Diaion (registered trademark) HP20, Mitsubishi Chemical Co., Ltd. (Manufactured) is the most densely packed in a 10 mm ⁇ 250 mm SUS column.
  • the tube used for the flow path for introducing and discharging the substrate, etc. to the column is not particularly limited.
  • Specific examples of the tube include a Teflon (registered trademark) tube having an inner diameter of 1 mm.
  • the introduction and discharge of the substrate, etc. into the column can be performed by sending liquid using a syringe pump, diaphragm pump, mass controller, or the like.
  • a back pressure valve or an in-line analyzer may be provided in the flow path on the reaction product outflow side from the column.
  • the reaction temperature of the acetoaminoization reaction of the present invention means the outside temperature of the column packed with the metal-supported catalyst of the present invention.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 60 ° C., preferably 5 ° C. to 50 ° C., and particularly preferably 10 ° C. to 40 ° C. from the viewpoint of reactivity, productivity and the like. If the reaction temperature is lower than the above lower limit, the reactivity may decrease. If the reaction temperature is higher than the above upper limit, there is a risk that the yield and purity will decrease due to side reactions and the metal-supported catalyst of the present invention will deteriorate.
  • the lower limit of the reaction stress of the acetoaminoization reaction of the present invention is usually 0.1 MPa or more, preferably 0.2 MPa or more, and the upper limit is usually 1 MPa or less, preferably 0.8 MPa or less, particularly preferably 0.6 MPa or less. be.
  • the reaction pressure can be adjusted by applying back pressure to the flow path after passing through the column filled with the metal-supported catalyst of the present invention by using a back pressure valve or the like.
  • the reaction time of the acetoaminoization reaction of the present invention means the time (retention time) at which the reaction solution stays in the column packed with the metal-supporting catalyst of the present invention, and varies depending on the reaction temperature and reaction pressure, but is usually 0. .1 to 60 seconds, preferably 0.1 to 30 seconds.
  • Isolation of acetaminophen, which is a target product, from the reaction product solution obtained in the acetaminoization step of the present invention may be carried out by treatments such as neutralization, separation, concentration and filtration of the reaction product solution. It may be carried out by a known purification means such as crystallization and column chromatography.
  • the present invention will be described in more detail by way of examples.
  • the scope of the present invention is not limited to the following examples.
  • the ratio of the supply rates (mL / min) of paranitrophenol, acetic anhydride and hydrogen gas is 1: 0.9: 67 unless otherwise specified.
  • the reaction time is the time that the mixed solution stays in the column.
  • each abbreviation represents the following compound.
  • PAP Paraaminophenol APAP: Acetaminophen
  • PAAPA 4-Acetamide phenylacetate
  • PNP Paranitrophenol
  • PNPA 4-Nitrophenylacetate MeOH: Methanol AcOH: Acetic acid
  • Example 1 A reaction vessel was prepared by filling 2.55 g (Pd-supported amount: 0.24 g (2.3 mmol)) of Pd / HP20 (produced in Synthesis Example 1) in a SUS column having a diameter of 10 mm and a length of 100 mm. Acetaminophen was synthesized using the flow synthesis system shown in 2.
  • This condition corresponds to a supply amount of 3.6 mol of hydrogen gas and a supply amount of 1.2 mol of acetic anhydride with respect to 1 mol of paranitrophenol.
  • a Teflon tube and a back pressure valve were attached to the outlet of the reaction vessel, and the back pressure was set to 0.5 MPa.
  • Table 3 shows the supply rate, reaction time, reaction pressure, and reaction temperature of the methanol solution of para-nitrophenol.
  • Example 2 In Example 1, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the solvent, reaction pressure, supply rate and reaction time of the para-nitrophenol solution were changed as shown in Table 3. The results of analysis of the obtained reaction product in the same manner as in Example 1 are summarized in Table 3.
  • Example 1 instead of Pd / HP20, a catalyst in which Pd was supported on carbon (beads) (Pd / C (beads), manufactured by N.E.Chemcat) 4.4 g (Pd-supported amount: 0.24 g (2)). .3 mmol)) was used, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the supply rate and reaction time of the methanol solution of palladium on palladium were changed as shown in Table 3. The results of analysis of the obtained reaction product in the same manner as in Example 1 are summarized in Table 3.
  • Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 in Table 3 the use of Pd / HP 20 has a shorter reaction time, higher selectivity, and better than Pd / C used in the prior art.
  • Acetaminophen can be efficiently obtained with a high yield.
  • Examples 2 to 3 acetaminophen can be efficiently obtained with high selectivity and good yield even at a lower reaction pressure.
  • the production of PAAPA can be suppressed by changing the solvent from methanol to acetic acid.
  • Example 6 In Example 1, the column size was changed from 10 mm in diameter ⁇ 100 mm in length to 10 mm in diameter ⁇ 250 mm in length, and the amount of Pd / HP20 used was changed from 2.55 g to 6.38 g (use of Pd / HP20 with respect to the column volume).
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature, the reaction pressure and the supply rate of the methanol solution of para-nitrophenol were changed as shown in Table 4.
  • Table 4 The results of analysis of the obtained reaction product in the same manner as in Example 1 are summarized in Table 4.
  • Example 15 the column length is changed with respect to Example 3, and the same result can be obtained from Example 15 and Example 3 even if the column length is changed, that is, it depends on the column length. It turns out that there is no effect.
  • Example 14 the reaction pressure was increased as compared with Example 12, and it can be seen from these results that the reactivity increases when the pressure is increased.
  • the method for producing acetaminophen of the present invention does not require high-pressure reaction equipment, and is safe and inexpensive, with high selectivity and good yield under mild conditions of low reaction temperature and low reaction pressure.
  • Acetaminophen, which is useful as a pharmaceutical product can be continuously produced from the above, which is industrially useful.

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Abstract

パラニトロフェノールを含む溶液を、アセチル化剤及び水素と共に、触媒が充填されたカラムに通液することによりアセトアミノ化反応させてアセトアミノフェンを製造する方法。該触媒は、合成吸着剤に金属元素を担持した金属担持触媒であり、該アセトアミノ化反応の反応温度が０℃～６０℃で、反応圧力が０．１ＭＰａ～１ＭＰａであることを特徴とする。この方法により、低い反応温度及び低い反応圧力で、高い選択性と良好な収率のもとに、安全かつ安価にアセトアミノフェンを連続的に製造することができる。

Description

アセトアミノフェンの製造方法
　本発明は、医薬品として有用なアセトアミノフェンの製造方法に関する。
　アセトアミノフェンは古くから繁用されている解熱鎮痛薬であり、成人だけではなく小児にも投与できる安全性の高い薬品である。
　従来、アセトアミノフェンの製造方法としては、バッチ式の反応方法が知られている。例えば、パラニトロフェノール、酢酸及び金属触媒を反応容器に添加し、水素を加え、高温で反応させてアセトアミノフェンを製造する方法が知られている（特許文献１）。
　しかし、特許文献１の方法では、反応温度が高く、さらに触媒添加時に激しい発熱を伴うため反応の制御が難しい。
　したがって、より安全で生産性の高い工業的な製造方法が望まれている。
　生産性を高めるため方法として連続式の反応方法がある。
　例えば、パラニトロフェノールを無水酢酸／酢酸溶液に添加して溶液とし、水素圧８ＭＰａ～１０ＭＰａ、反応温度９０～１４０℃で、貴金属触媒、具体的にはＰｄ／Ｃ触媒を充填したカラムに該溶液を通液して反応させることにより、アセトアミノフェンを連続的に製造する方法が知られている（特許文献２）。
　しかし、特許文献２の方法では、非常に高い圧力条件に耐え得る設備を必要とし、反応温度も高い。また、高温高圧下で連続的に長時間反応させる場合には触媒の劣化が早まる可能性がある。
　したがって、連続的な製造方法として、より穏和な条件で反応を行うことができ、省エネルギーで、設備等のコストの低い製造方法が望まれている。
国際公開第２０１７／１５４０２４号 中国特許出願公開第１０２０６０７２９号明細書
　本発明の課題は、低い反応温度及び低い反応圧力で、高い選択性と良好な収率のもとに、安全かつ安価にアセトアミノフェンを連続的に製造する方法を提供することにある。
　本発明者は、パラニトロフェノールを含む溶液を、アセチル化剤及び水素と共に、合成吸着剤に金属元素を担持した触媒を充填したカラムに連続的に通液して反応させると、低い反応圧力及び反応温度であっても、高い選択性と良好な収率で、安全かつ安価にアセトアミノフェンが得られることを見出した。
　本発明は、以下を特徴とする。
［１］　パラニトロフェノールを含む溶液を、アセチル化剤及び水素と共に、触媒が充填されたカラムに通液することによりアセトアミノ化反応させてアセトアミノフェンを製造する方法であって、該触媒が、合成吸着剤に金属元素を担持した金属担持触媒であり、該アセトアミノ化反応の反応温度が０℃～６０℃で、反応圧力が０．１ＭＰａ～１ＭＰａであることを特徴とする、アセトアミノフェンの製造方法。
［２］　前記合成吸着剤がスチレン／ジビニルベンゼン系共重合体であることを特徴とする、［１］に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
［３］　前記スチレン／ジビニルベンゼン系共重合体が、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体であり、前記金属元素がパラジウム及び／又は白金であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
［４］　前記合成吸着剤が、細孔容積０．１ｍＬ／ｇ～３．０ｍＬ／ｇの多孔性合成吸着剤であることを特徴とする、［１］～［３］のいずれか１項に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
［５］　前記合成吸着剤が、ＢＥＴ比表面積２００ｍ２／ｇ～２０００ｍ２／ｇの多孔性合成吸着剤であることを特徴とする、［１］～［４］のいずれか１項に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
［６］　前記合成吸着剤が、細孔最頻度半径１ｎｍ～５０ｎｍの多孔性合成吸着剤であることを特徴とする、［１］～［５］のいずれか１項に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
［７］　前記金属担持触媒の金属元素担持量が、該金属担持触媒に対して１質量％～２５質量％であることを特徴とする、［１］～［６］のいずれか１項に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
　本発明のアセトアミノフェンの製造方法によれば、低い反応温度及び低い反応圧力で、高い選択性で良好な収率のもとに、安全かつ安価にアセトアミノフェンを連続的に製造することができる。
図１は、本発明のアセトアミノフェンの製造方法の実施の形態の一例を示すフロー合成システムの系統図である。 図２は、本発明のアセトアミノフェンの製造方法の実施の形態の他の例を示す背圧弁を備えたフロー合成システムの系統図である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
［アセトアミノフェンの製造方法］
　本発明のアセトアミノフェンの製造方法は、パラニトロフェノールを含む溶液（以下、「パラニトロフェノール溶液」と称す場合がある。）を、アセチル化剤及び水素と共に、触媒が充填されたカラムに連続的に通液することにより、アセトアミノ化反応させてアセトアミノフェンを連続的に製造する（以下、この工程を「本発明のアセトアミノ化工程」と称す場合がある。）方法であって、該触媒が、合成吸着剤に金属元素を担持した金属担持触媒（以下、「本発明の金属担持触媒」と称す場合がある。）であり、該アセトアミノ化反応の反応温度が０℃～６０℃で、反応圧力が０．１ＭＰａ～１ＭＰａであることを特徴とする。
＜アセトアミノ化工程＞
　本発明のアセトアミノ化工程の実施方法には特に制限はない。
　例えば、図１，２に示すように、本発明の金属担持触媒１を充填したカラム２を備える反応容器３に、パラニトロフェノール溶液をアセチル化剤及び水素と共に連続的に通液し、カラム２内でパラニトロフェノールを本発明の金属担持触媒の存在下にアセチル化剤と水素により連続的にアセトアミノ化反応させ、カラム２から流出するアセトアミノフェンを含む反応生成液を回収槽４に受けるフロー合成システムによる方法が挙げられる。
　図２のフロー合成システムは、図１のフロー合成システムにおいて、反応容器３からの反応生成液を回収槽４に送給する流路に背圧弁５を設けた点が異なり、その他は同様の構成とされている。
　このフロー合成システムについては後述する。
＜パラニトロフェノール溶液＞
　アセトアミノフェンの製造原料であるパラニトロフェノールは、市販品を用いてもよいし、公知の方法を準用して得られたものを用いてもよい。
　パラニトロフェノール溶液に用いる溶媒としては、パラニトロフェノールを溶解することができ、かつ反応の進行を阻害しないものであれば特に限定されない。該溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール溶媒；ギ酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒が挙げられる。コスト、反応性等の観点から、好ましくはメタノール、酢酸である。
　これらの溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で混合して用いてもよい。
　パラニトロフェノール溶液のパラニトロフェノールの濃度は、カラムへの流通に支障がなければ特に限定されない。パラニトロフェノール溶液のパラニトロフェノールの濃度は、生産性及び反応性の観点から、通常０．１質量％～８０質量％、好ましくは１０質量％～７０質量％、特に好ましくは２０質量％～６０質量％である。
＜水素＞
　水素（水素ガス）の使用量は、反応が進行する限り特に限定されない。水素（水素ガス）の使用量は、パラニトロフェノール１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌ以上、好ましくは３ｍｏｌ以上で、通常２０ｍｏｌ以下、好ましくは１０ｍｏｌ以下である。
　水素の供給方法としては特に制限はない。水素は、カラム２前の流路内において、パラニトロフェノール溶液、又はアセチル化剤を含むパラニトロフェノール溶液に連続的に注入して混合してもよいし、カラム２に直接圧入してもよい。水素は、パラニトロフェノール溶液の溶媒にその一部又は全部を溶解させて用いてもよい。
　水素は、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガスと混合して用いることも可能である。
＜アセチル化剤＞
　アセチル化剤としては、アミノ基をアセチル化することができるものであれば特に限定されない。アセチル化剤としては、通常、無水酢酸、アセチルクロライド等の１種又は２種以上が用いられる。コストと反応性の観点から、無水酢酸が好ましい。
　アセチル化剤の使用量は、特に限定されない。アセチル化剤の使用量は、パラニトロフェノール１ｍｏｌに対して、反応性の観点から、通常１ｍｏｌ～１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ～５ｍｏｌ、より好ましくは１ｍｏｌ～２ｍｏｌである。
　アセチル化剤は、パラニトロフェノールを含む溶液にあらかじめ混合しておいてもよいし、カラム２の前及び／又は後のパラニトロフェノール溶液の送給流路に注入してパラニトロフェノール溶液と連続的に混合してもよいし、パラニトロフェノール溶液とは別にカラム２に注入してカラム２内でパラニトロフェノール溶液と連続的に混合してもよい。不安定な中間体を速やかに目的物へと変換できるという観点から、アセチル化剤はカラム２前の流路内において、パラニトロフェノール溶液と連続的に混合することが好ましい。
＜金属担持触媒＞
　本発明の金属担持触媒は、合成吸着剤に金属元素を担持することで、金属が固定化された触媒である。
　本発明の金属担持触媒に使用可能な金属元素は、ニトロ基を還元する活性を有するものであれば特に限定されない。該金属元素としては、通常、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）、ルテニウム（Ｒｕ）、Ａｇ（銀）及びこれらの２種以上の混合物を用いることができる。これらの金属元素の中で、Ｐｄ単独、又はＰｄとＰｔ、Ｒｈ、Ｒｕ及びＡｇから選ばれる少なくとも１種との混合物が好ましく、触媒性能の観点から、Ｐｄ及び／又はＰｔ、特にＰｄ単独が好ましい。
　金属元素の担持量は、触媒性能及びコストの観点から、本発明の金属担持触媒中の金属元素の含有量として下限が通常０．１質量％以上、好ましくは１質量％以上、より好ましくは３質量％以上、特に好ましくは５質量％以上であり、上限が、通常２５質量％以下、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、特に好ましくは１０質量％以下である。
　本発明において合成吸着剤とは、化学合成により製造される多孔質の有機高分子よりなる多孔性合成吸着剤である。
　本発明で用いる合成吸着剤としては、芳香族系、置換芳香族系又はアクリル系の重合体若しくは共重合体（以下、「重合体若しくは共重合体」を「（共）重合体」と称す場合がある。）が挙げられる。
　芳香族系（共）重合体としては、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体、ジビニルベンゼン重合体が挙げられる。
　置換芳香族系（共）重合体としては、ブロモスチレン／ジビニルベンゼン共重合体が挙げられる。
　アクリル系（共）重合体としては、メタクリル酸メチル／ビス（メタクリル酸）エチレングリコール共重合体のようなメタアクリル酸エステル系（共）重合体が挙げられる。
　これらの中では、芳香族系（共）重合体が好ましく、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体、ブロモスチレン／ジビニルベンゼン共重合体等のスチレン／ジビニルベンゼン系共重合体がより好ましく、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体が特に好ましい。当該共重合体は、有機溶媒に不溶な架橋構造を有しており、酸性又はアルカリ性の溶液中でも安定である。
　本発明で用いる合成吸着剤は、反応への影響が少ないことから、イオン交換基のような官能基を実質的に有さないもの、例えばイオン交換能が１ｍｅｑ／ｇ未満のものや無極性のものが好ましい。
　本発明で用いる多孔性合成吸着剤の細孔容積は、反応性を向上させる目的から、通常０．１ｍＬ／ｇ～３ｍＬ／ｇ、好ましくは０．５ｍＬ／ｇ～２ｍＬ／ｇ、特に好ましくは１ｍＬ／ｍＬ／ｇ～１．５ｍＬ／ｇである。
　多孔性合成吸着剤のＢＥＴ比表面積は、反応性を向上させる目的から、通常２００ｍ２／ｇ～２０００ｍ２／ｇ、好ましくは３００ｍ２／ｇ～１５００ｍ２／ｇ、さらに好ましくは４００ｍ２／ｇ～１０００ｍ２／ｇ、特に好ましくは５００ｍ２／ｇ～７００ｍ２／ｇである。
　多孔性合成吸着剤の細孔最頻度半径は、反応性を向上させる目的から、通常１ｎｍ～５０ｎｍ、好ましくは５ｎｍ～４０ｎｍ、特に好ましくは１０ｎｍ～３０ｎｍである。
　本発明で用いる合成吸着剤は、比較的大きな細孔を有する多孔性合成吸着剤であることが好ましい。
　本発明において、多孔性合成吸着剤の細孔容積、ＢＥＴ比表面積及び細孔最頻度半径は、窒素ガス吸着法により常法に従って測定することができる。
　合成吸着剤の形状、大きさとしては、カラムに充填でき、反応液の流通を妨げないものであれば、特に限定されるものではない。合成吸着剤としては、粒子状、ペレット状、膜状、円柱状のものが使用可能であるが、充填性の観点から、粒子状ものがより好ましい。
　粒子状の合成吸着剤の粒子径は、通常１μｍ～２０００μｍの範囲、好ましくは３μｍ～２０００μｍの範囲である。工業的な取扱い性等の観点から合成吸着剤の粒子径は４μｍ～１０００μｍの範囲が好ましく、最頻度粒子径が５０μｍ以上、好ましくは１５０μｍ以上、特に好ましくは２５０μｍ以上であることが好ましい。
　合成吸着剤の粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定法により常法に従って測定された平均粒子径である。
　本発明で使用する合成吸着剤としては、例えば、三菱ケミカル社製のダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０ＳＳ、ＨＰ２０、ＨＰ２１、セパビーズ（登録商標）ＳＰ２０ＳＳ；オルガノ社製のアンバーライト（登録商標）ＸＡＤＴＭ－２、ＸＡＤＴＭ４、ＸＡＤＴＭ７ＨＰ等の市販品を使用することができる。これらの中でも、反応性の観点から、ＨＰ２０ＳＳ、ＨＰ２０、ＳＰ２０ＳＳが好ましい。
　これらの市販の合成吸着剤の詳細を下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本発明の金属担持触媒としては、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体よりなる合成吸着剤にＰｄを担持した触媒（以下「Ｐｄ／ＰＳ－ＤＶＢ」と記載する場合がある。）、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体よりなるの合成吸着剤にＰｔを担持した触媒（以下、「Ｐｔ／ＰＳ－ＤＶＢ」と記載する場合がある。）が好ましく、Ｐｄ／ＰＳ－ＤＶＢが特に好ましい。
　このような本発明の金属担持触媒を用いることにより、低い圧力及び低い温度においても高い選択性及び良好な収率で、高効率、安全かつ安価にアセトアミノフェンを得ることができる。
　本発明の金属担持触媒は、特開２００８－１１４１６４号公報に記載の方法等、従来公知の方法により製造することができる。例えば、合成吸着剤と金属塩を有機溶媒に添加し、十分に撹拌した後、生成した金属塩吸着合成吸着剤をろ取し、水及びメタノールで洗浄し、乾燥することにより製造することができる。
＜フロー合成システム＞
　本発明のアセトアミノフェンの製造方法の実施に好適なフロー合成システムは、入口と出口を有する反応容器を用い、「入口からの原料の投入」、「反応」及び「出口からの生成物の回収」を同時に行うシステムを意味し、その概念は当業者に周知である（例えば、「フロー・マイクロ合成」（化学同人）２０１４年発行、９頁）。このフロー合成システムにおいて、本発明の金属担持触媒が充填されるカラムは細い管状である。
　本発明に係るカラムの材質は特に限定されない。カラムの材質としては、例えば、ガラス、ステンレス鋼（ＳＵＳ）、ハステロイ、テフロン（登録商標）が挙げられる。
　カラムの大きさは、反応に適したものであれば特に限定されない。カラムとしては、例えば、直径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍのカラム、直径１０ｍｍ×長さ２５０ｍｍのカラム等を用いることができる。
　触媒充填カラムの一例としては、Ｐｄ／ＰＳ－ＤＶＢ（Ｐｄ：２．５５ｇ、０．９ｍｍｏｌ／ｇ、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体：ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０、三菱ケミカル社製）を１０ｍｍ×１００ｍｍのＳＵＳ製カラムに最密充填したものや、Ｐｄ／ＰＳ－ＤＶＢ（Ｐｄ：２．５５ｇ、０．９ｍｍｏｌ／ｇ、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体：ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０、三菱ケミカル社製）を１０ｍｍ×２５０ｍｍのＳＵＳ製カラムに最密充填したものが挙げられる。
　カラムへの基質等を導入及び排出する流路に用いるチューブは特に限定されない。該チューブの具体例としては、内径１ｍｍのテフロン（登録商標）チューブが挙げられる。
　カラムへの基質等の導入及び排出は、シリンジポンプ、ダイヤフラムポンプ、マスコントローラ等を用いた送液により行うことができる。
　カラムからの反応生成液流出側の流路には背圧弁やインライン分析装置を設けてもよい。
＜反応条件＞
　本発明のアセトアミノ化反応の反応温度は、本発明の金属担持触媒が充填されたカラムの外温を意味する。該反応温度は、反応性及び生産性等の観点から、通常０℃～６０℃、好ましくは５℃～５０℃で、特に好ましくは１０℃～４０℃ある。反応温度が上記下限よりも低い場合は反応性が低下する場合がある。反応温度が上記上限より高い場合は副反応による収率及び純度の低下や本発明の金属担持触媒の劣化のおそれがある。
　本発明のアセトアミノ化反応の反応応力の下限は、通常０．１ＭＰａ以上、好ましくは０．２ＭＰａ以上であり、上限は、通常１ＭＰａ以下、好ましくは０．８ＭＰａ以下、特に好ましくは０．６ＭＰａ以下である。上記範囲の反応圧力で反応を行うことにより、パラニトロフェノール溶液中の水素濃度が上がり、効率的に反応を行うことができる。
　反応圧力は、本発明の金属担持触媒が充填されたカラム通過後の流路に背圧弁などを用いて背圧をかけることに調整することができる。
　本発明のアセトアミノ化反応の反応時間は、本発明の金属担持触媒が充填されたカラム内に反応液が滞留する時間（滞留時間）を意味し、反応温度や反応圧力によっても異なるが、通常０．１秒～６０秒、好ましくは０．１秒～３０秒である。
＜後処理＞
　本発明のアセトアミノ化工程で得られた反応生成液からの目的物であるアセトアミノフェンの単離は、この反応生成液の中和、分液、濃縮、濾過等の処理によって行ってもよく、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段によって行ってもよい。
　本発明を実施例により更に詳細に説明する。本発明の範囲は、下記の実施例に限定されるものではない。
　以下の実施例及び比較例においては、特に断りのない限り、パラニトロフェノール、無水酢酸及び水素ガスの供給速度（ｍＬ／分）の比は１：０．９：６７である。反応時間は混合液がカラム内に滞留する時間である。
［略号］
　実施例において、それぞれの略号は以下の化合物を表す。
　　ＰＡＰ　　：パラアミノフェノール
　　ＡＰＡＰ　：アセトアミノフェン
　　ＰＡＡＰＡ：４－アセトアミドフェニルアセテート
　　ＰＮＰ　　：パラニトロフェノール
　　ＰＮＰＡ　：４－ニトロフェニルアセテート
　　ＭｅＯＨ　：メタノール
　　ＡｃＯＨ　：酢酸
［フロー合成装置］
　以下の実施例及び比較例では、以下のフロー合成装置を用いた。
　Ｓｙｒｉｓｓ社製「Ａｓｉａフローケミストリーシステム」
［分析方法１（ＨＰＬＣ）］
　以下の実施例及び比較例における反応生成液の分析に用いた装置及び条件は下記表２の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［合成例１］
　合成吸着剤ダイヤイオン（登録商標）ＨＰ２０（スチレン／ジビニルベンゼン共重合体、三菱ケミカル社製）と酢酸パラジウムを用いて、特開２００８－１１４１６４号公報の実施例１の方法に準じて、金属担持触媒を製造した。得られた金属担持触媒は、合成吸着剤にＰｄ元素を担持したもの（Ｐｄ／ＨＰ２０）であり、Ｐｄの担持量は金属触担持媒全体の９．５質量％であった。
［実施例１］
　Ｐｄ／ＨＰ２０（合成例１で製造したもの）２．５５ｇ（Ｐｄ担持量：０．２４ｇ（２．３ｍｍｏｌ））を直径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍのＳＵＳ製カラムに充填したものを反応容器とし、図２に示すフロー合成システムを用いてアセトアミノフェンを合成した。
　カラム温度を水浴で３５℃に保った状態で、濃度０．８４ｍｏｌ／Ｌ（１３．９質量％）のパラニトロフェノールのメタノール溶液１Ｌ、アセチル化剤として無水酢酸５００ｍＬ及び水素ガスを徐々に混合したものをカラムに２０分間供給して流通させた。この際、ダイヤフラムポンプ及びシリンダーポンプを用いて、パラニトロフェノールのメタノール溶液の供給速度を３．６ｍＬ／分、無水酢酸の供給速度を０．３３６ｍＬ／分に保ち、マスコントローラを用いて、水素ガスの供給速度を２４０ｍＬ／分に保った。この条件は、パラニトロフェノール１ｍｏｌに対する水素ガスの供給量３．６ｍｏｌ、無水酢酸の供給量１．２ｍｏｌに相当する。また、反応容器の出口にテフロン製チューブ及び背圧弁を装着し、背圧を０．５ＭＰａに設定した。パラニトロフェノールのメタノール溶液の供給速度、反応時間、反応圧力、反応温度を表３に示す。
　得られた反応生成液を分析方法１にて分析した結果、アセトアミノフェン８．８ｇ（収率９６．０％）が含まれていた。
［実施例２～５］
　実施例１において、パラニトロフェノール溶液の溶媒、反応圧力、供給速度及び反応時間を表３に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応生成液を実施例１と同様にして分析した結果を表３にまとめた。
［比較例１～３］
　実施例１において、Ｐｄ／ＨＰ２０の代わりに、Ｐｄをカーボン（ビーズ）に担持した触媒（Ｐｄ／Ｃ（ビーズ）、エヌ・イー　ケムキャット社製）４．４ｇ（Ｐｄ担持量：０．２４ｇ（２．３ｍｍｏｌ））を使用し、パラニトロフェノールのメタノール溶液の供給速度及び反応時間を表３に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応生成液を実施例１と同様にして分析した結果を表３にまとめた。
　なお、比較例として、Ｐｄ／ＨＰ２０の代わりにＰｄ／カーボン（粉末）を使用することも検討したが、Ｐｄ／カーボン（粉末）は、粒径が非常に小さく、圧力損失が非常に大きいことから、高圧下でないとパラニトロフェノールの溶液を反応容器に通液させることができず反応が進まないと推測されるため、本比較例ではＰｄ／カーボン（ビーズ）を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３の実施例１及び比較例１～３から明らかなように、Ｐｄ／ＨＰ２０を使用することにより従来技術で使用されているＰｄ／Ｃよりも、短い反応時間で、高い選択性、且つ良好な収率で効率よくアセトアミノフェンを得ることができる。
　実施例２～３から明らかなように、より低い反応圧力であっても、高い選択性、且つ良好な収率で効率よくアセトアミノフェンを得ることができる。
　実施例１、４及び５から明らかなように、溶媒をメタノールから酢酸に変更することでＰＡＡＰＡの生成を抑制することができる。
［実施例６～１５］
　実施例１において、カラムサイズを直径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍから直径１０ｍｍ×長さ２５０ｍｍに変更し、Ｐｄ／ＨＰ２０の使用量を２．５５ｇから６．３８ｇに変更（カラム容積に対するＰｄ／ＨＰ２０の使用量の比率は同じ）し、反応温度、反応圧力及びパラニトロフェノールのメタノール溶液の供給速度を表４に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応生成液を実施例１と同様にして分析した結果を表４にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４の実施例６～１３から明らかなように、反応圧力が常圧付近の圧力であっても、適当な反応温度、反応時間を選択することにより、高い選択性、且つ良好な収率で効率よくアセトアミノフェンを得ることできる。
　実施例１５は実施例３に対してカラムの長さを変えたものであり、実施例１５と実施例３から、カラム長さを変えても同等の結果が得られること、すなわちカラム長さによる影響はないことが分かる。
　実施例１４は実施例１２に対して反応圧力を高くしたものであり、これらの結果から圧力を上げると反応性が高くなることが分かる。
　本発明のアセトアミノフェンの製造方法は、高圧反応設備を必要とせずに、低い反応温度及び低い反応圧力という穏和な条件で、安全かつ安価に、高い選択性かつ良好な収率でパラニトロフェノールから医薬品として有用なアセトアミノフェンを連続的に製造することができ、産業上有用である。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更が可能であることは当業者に明らかである。
　本出願は、２０２０年５月１８日付で出願された日本特許出願２０２０－０８６７６６に基づいており、その全体が引用により援用される。
　１　本発明の金属担持触媒
　２　カラム
　３　反応容器
　４　回収槽
　５　背圧弁

 

Claims (7)

  1. 　パラニトロフェノールを含む溶液を、アセチル化剤及び水素と共に、触媒が充填されたカラムに通液することによりアセトアミノ化反応させてアセトアミノフェンを製造する方法であって、該触媒が、合成吸着剤に金属元素を担持した金属担持触媒であり、該アセトアミノ化反応の反応温度が０℃～６０℃で、反応圧力が０．１ＭＰａ～１ＭＰａであることを特徴とする、アセトアミノフェンの製造方法。
  2. 　前記合成吸着剤がスチレン／ジビニルベンゼン系共重合体であることを特徴とする、請求項１に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
  3. 　前記スチレン／ジビニルベンゼン系共重合体が、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体であり、前記金属元素がパラジウム及び／又は白金であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
  4. 　前記合成吸着剤が、細孔容積０．１ｍＬ／ｇ～３．０ｍＬ／ｇの多孔性合成吸着剤であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
  5. 　前記合成吸着剤が、ＢＥＴ比表面積２００ｍ２／ｇ～２０００ｍ２／ｇの多孔性合成吸着剤であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
  6. 　前記合成吸着剤が、細孔最頻度半径１ｎｍ～５０ｎｍの多孔性合成吸着剤であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
  7. 　前記金属担持触媒の金属元素担持量が、該金属担持触媒に対して１質量％～２５質量％であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載のアセトアミノフェンの製造方法。
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