WO2020170840A1

WO2020170840A1 - ２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩結晶とその製造方法

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Publication number: WO2020170840A1
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Inventors: 章子三宅; 吏佐能; 博文國武
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Publication date: 2020-08-27
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Abstract

２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸の新規な結晶とその製造方法を提供することを課題とし、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶とその製造方法を提供することによって上記課題を解決する。

Description

２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩結晶とその製造方法

　本発明は、新規な２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩結晶とその製造方法に関する。

　２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸（以下、本明細書では「アスコルビン酸２－グルコシド」と略称する。）は、Ｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）分子の２位水酸基に１分子のＤ－グルコースがα－グルコシド結合を介して結合した化合物である。アスコルビン酸２－グルコシドは、Ｌ－アスコルビン酸とは異なり、非還元性であり、安定性に優れることから「安定型ビタミンＣ」とも呼ばれている。また、アスコルビン酸２－グルコシドは、生体内では酵素により容易にＬ－アスコルビン酸とＤ－グルコースとに加水分解され、Ｌ－アスコルビン酸が本来的に有する生理活性を発揮する。

　アスコルビン酸２－グルコシドは、澱粉質とＬ－アスコルビン酸とを含む溶液にシクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼ（以下、本明細書では「ＣＧＴａｓｅ」と略称する。）を作用させ、さらにグルコアミラーゼを作用させることにより工業的規模で製造されている（例えば、特許文献１乃至３などを参照）。高純度のアスコルビン酸２－グルコシドの無水結晶含有粉末は、本出願人から商品名『ＡＡ２Ｇ』（登録商標）として化粧品・医薬部外品向けに市販されており、主に美白成分などとして化粧品、医薬部外品などの分野において汎用されている。また、食品・飲料向けのアスコルビン酸２－グルコシドの無水結晶含有粉末は、同じく本出願人から商品名『アスコフレッシュ』（登録商標）として市販されている（例えば、特許文献４乃至７などを参照）。

　アスコルビン酸２－グルコシドについては、上記の無水結晶以外の他の結晶形態にあるものも種々報告されている。例えば、特許文献８にはアスコルビン酸２－グルコシドの含水結晶が開示されている。また、特許文献９には、アスコルビン酸２－グルコシドの金属塩の結晶として、アスコルビン酸２－グルコシドのアルミニウム塩の２種類の結晶性粉末と、アスコルビン酸２－グルコシドの亜鉛塩の結晶性粉末が開示されている。さらに、特許文献１０には、アスコルビン酸２－グルコシドのナトリウム塩の含水結晶及び無水結晶が開示されている。しかしながら、これら以外のアスコルビン酸２－グルコシドの結晶は報告されておらず、種々の分野においてアスコルビン酸２－グルコシドを利用する上での選択肢を広げる意味においても、新たなアスコルビン酸２－グルコシド又はその塩の結晶を提供することができれば非常に有用である。

特開平３－１３９２８８号公報特開平３－１３５９９２号公報特開平３－１８３４９２号公報特開平４－０４６１１２号公報特開平４－１８２４１２号公報特開平４－１８２４１３号公報特開平４－１８２４１９号公報特許第５８５６９６３号特許第３２９０４９０号特許第６３０７４４４号

　本発明の課題は、新規なアスコルビン酸２－グルコシドの塩の結晶とその製造方法を提供することにある。

　本発明者らは、上記課題を解決するために、アスコルビン酸２－グルコシドの結晶化条件を種々検討する過程において、アスコルビン酸２－グルコシドを特定の濃度の水酸化カリウム水溶液に溶解し、アルコールを添加し静置したところ結晶が析出することを見出した。取得した当該結晶をＨＰＬＣ分析に供したところ、アスコルビン酸２－グルコシドのピークのみが認められ、粉末Ｘ線回折法に供したところ、従来公知のアスコルビン酸２－グルコシドの結晶とは異なる粉末Ｘ線回折図を示したことから、新規なアスコルビン酸２－グルコシドの結晶であることが判明した。さらに、当該結晶は、特定量のカリウムと水を含有することから、カリウム塩の含水結晶であることが判明した。そして、本発明者らは、この新規なアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶の物性を明らかにするとともに、その製造方法を確立して本発明を完成した。

　すなわち、本発明は、新規なアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶とその製造方法を提供することによって上記課題を解決するものである。

　本発明によれば、新規なアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶を供給できることとなる。本発明のアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の結晶をアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶と併用し、混合物の形態とする場合には、両者の混合比を適宜調整することによって、強酸性を示すアスコルビン酸２－グルコシドを、アルカリを用いて中和することなく、当該混合物の水溶液を所望のｐＨ範囲に調整することができるので、飲食品、化粧品、医薬部外品、医薬品、工業用品などの製造に有利に利用することができる。

アスコルビン酸２－グルコシドの水酸化カリウム水溶液にメタノールを添加して取得した結晶の光学顕微鏡写真（倍率１２５倍）である。アスコルビン酸２－グルコシドの水酸化カリウム水溶液にメタノールを添加して取得した結晶の粉末Ｘ線回折図である。図２に示した結晶の粉末Ｘ線回折図を、アスコルビン酸２－グルコシドの無水結晶、含水結晶、及びナトリウム塩結晶（含水結晶）の粉末Ｘ線回折図と対比した図である。単結晶Ｘ線構造解析によって得られたアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶のＯＲＴＥＰ図である。

　本発明は、アスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶に係るものである。本発明のアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶は、本発明者らが独自に見出した、全く新規なアスコルビン酸２－グルコシドの塩の結晶であり、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の結晶である限り、また、本願明細書に開示したアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の結晶としての物性や特徴を示す限り、特定の製造方法によって製造されたものに限定されるものではない。

　本発明のアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶は、後述する実験の項において示すとおり、Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いた粉末Ｘ線回折法に供して得られる粉末Ｘ線回折図において、少なくとも、回折角（２θ）８．２７°、８．８１°、１６．０５°、１８．８８°、及び、２５．６４°に特徴的な回折ピークを示すことを特徴とする。当該粉末Ｘ線回折図は、従来公知のアスコルビン酸２－グルコシドの無水結晶、含水結晶、ナトリウム塩結晶の粉末Ｘ線回折図のいずれとも相違することから、本発明において取得した結晶が、上記従来公知のアスコルビン酸２－グルコシドの結晶とは異なるアスコルビン酸２－グルコシドの結晶であることを意味している。

　また、本発明のアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶は、後述する実験の項において示すとおり、常法のカールフィッシャー法で測定した場合、通常、１２．５乃至１４．８質量％の水分含量を示す。このことから、本発明のアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶は、含水結晶の形態にあることが分かる。

　本発明のアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶は、後述する実験の項におけるイオンクロマトグラフィーにより測定すると、通常、１４．１乃至１４．６質量％のカリウムを含有している。この結果から、本発明のアスコルビン酸２－グルコシドの結晶が、カリウム塩結晶であることを確認することができる。

　因みに、本発明者らは、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶に関しては、単結晶Ｘ線結晶構造解析が可能な大きさの単結晶を得ることにも成功しており、当該単結晶は、後述する実験の項に示すとおり、Ｘ線結晶構造解析によって、当該含水結晶が斜方晶系に属し、空間群はＰ２₁２₁２₁、格子定数がａ＝７．６８２１（１９）Å、ｂ＝１２．７２６（３）Å、ｃ＝１９．９７４（７）Å、Ｖ＝１９５２．７（１０）Å^３を示す結晶であることも明らかにしている。

　また、本発明は、新規なアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶の製造方法を提供する発明でもある。本発明のアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶の製造方法は、原料としてのアスコルビン酸２－グルコシドを特定濃度の水酸化カリウム水溶液に溶解した後、特定量のアルコールを添加し、低温にて静置することにより結晶を析出させ、次いで、遠心分離などの固液分離法を用いて結晶を回収することにより、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶を製造することができる。

　アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶の製造において、原料とするアスコルビン酸２－グルコシドの由来は問わず、有機合成によって得られるものであってもよいが、一般的には従来公知の飲食品向け、化粧品向けのアスコルビン酸２－グルコシドの製造方法、すなわち、澱粉質とＬ－アスコルビン酸にＣＧＴａｓｅを作用させ、さらにグルコアミラーゼを作用させる方法によって得られるアスコルビン酸２－グルコシド高含有溶液又はこれから調製された、医薬部外品級のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『ＡＡ２Ｇ』（登録商標）、アスコルビン酸２－グルコシド純度９８質量％以上、株式会社林原販売）、若しくは、食品級のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『アスコフレッシュ』（登録商標）、アスコルビン酸２－グルコシド純度９８質量％以上、株式会社林原販売）を用いるのが好適である

　アスコルビン酸２－グルコシドを原料としてアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶を製造する場合、例えば、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶の質量１に対し、４乃至８規定（Ｎ）の濃度の水酸化カリウム水溶液を液量２の比率で添加・溶解し、次いで、アルコールを液量３以上の比率で添加、混合した後、低温にて静置すればアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶が析出する。具体的には、例えば、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶を１ｇ用いる場合、これに対し、４乃至８規定（Ｎ）の濃度の水酸化カリウム水溶液２ｍＬを添加・溶解し、次いで、アルコールを３ｍＬ以上添加、混合し、低温にて静置すれば良い。アスコルビン酸２－グルコシドに対する水酸化カリウムのモル比は、通常、２．７乃至５．４、より好ましくは３．４乃至４．１の範囲にするのが好適である。また、結晶を析出させる操作において添加するアルコールは特に限定されないが、斯界で汎用されているメタノール、エタノールが好適に使用できる。晶析時のアルコール濃度は終濃度で５０体積％前後にするのが好適である。なお、析出した結晶は、ろ過、遠心分離など通常の固液分離法により回収することができる。

　晶析操作により得られたアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶はアルコール水溶液で洗浄することにより、より高純度の含水結晶とすることができる。得られた含水結晶は、必要に応じて粉砕、乾燥することにより、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶含有粉末とすることができる。また、アルコールを添加して結晶を析出させることにより得られたマスキットを噴霧乾燥することにより、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶含有粉末を得ることもできる。

　本発明のアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶の特徴の一つとしては、水に溶解した場合、得られる水溶液がアルカリ性を示すことが挙げられ、この点においては、公知のアスコルビン酸２－グルコシドのナトリウム塩の結晶と同様である。この性質は、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶が、水に溶解した場合、得られる水溶液が比較的強い酸性を示すことと好対照である。このため、本発明者らが創製した新規なアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩の含水結晶は、従来のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶では、水溶液が比較的強い酸性を示すために使用量や使用形態、さらには使用自体が制限される用途においても好適に用いることができる。例えば、弱アルカリ性が求められる石鹸系の皮膚外用組成物、例えば、石鹸、シャンプー、洗顔フォーム、ボディソープなどに使用する場合、従来のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末を用いる際には、水性媒体に溶解したアスコルビン酸２－グルコシドの酸性溶液を、予めアルカリで中和する操作や、ｐＨ調整のための緩衝剤の添加が必須であるが、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶を溶解して得られる水溶液は、通常、アルカリ性を示すことから、当該皮膚外用組成物に配合する際に、アルカリを用いてアスコルビン酸２－グルコシドを中和する操作が不要であり、緩衝剤の併用も不要となる場合が多い。

　さらに、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶をアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶と併用する場合には、両者の配合比を調整することによって、水性媒体に溶解した際のｐＨが予め定められた範囲内、例えば、弱アルカリ性乃至弱酸性の範囲内となるアスコルビン酸２－グルコシドの水溶液を得ることができるという利点が得られる。したがって、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶をアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶と併用する場合には、別途、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶以外のアルカリを用いてアスコルビン酸２－グルコシドを中和することなく、皮膚外用組成物や基礎化粧品を含め、全体のｐＨが弱アルカリ性乃至弱酸性の範囲内となるのが好ましい各種組成物を製造することができるという利点が得られる。なお、両者を併用するに際しては、各種組成物の製造時に、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶と、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶とを、それぞれの配合比に応じた量だけ計量して使用しても良いが、目的とする組成物に必要とされるｐＨに応じて、予め、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶とアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶とを所定の質量比で配合した組成物としておくのが便利である。この場合、その質量比は所望のｐＨにより任意に設定可能であるが、化粧品用途等に汎用される弱酸性から中性の範囲とするためには、通常、質量比７０：３０乃至４５：５５、望ましくは、５０：５０乃至４５：５５の範囲で配合するのが好適である。

　本発明のアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の結晶は、アスコルビン酸２－グルコシドの新規な結晶形態であり、その水溶液のｐＨがアルカリ性を示すという点では公知のアスコルビン酸２－グルコシドナトリウム塩の結晶と同様である。本発明のアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の結晶も、従来公知のアスコルビン酸２－グルコシドの無水結晶、含水結晶、ナトリウム塩結晶などと同様に、アスコルビン酸２－グルコシドを配合した飲食品、化粧品、医薬部外品、医薬品、又は工業用品の製造に有利に利用できる。

　以下、実験により本発明を詳細に説明する。

＜実験１：アスコルビン酸２－グルコシドの新規結晶の調製＞
　市販のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『アスコフレッシュ』（登録商標）、株式会社林原販売）１２ｇを、５Ｎの水酸化カリウム水溶液２４ｍＬに溶解させた後、この水溶液にさらにメタノールを３６ｍＬ加えて攪拌し、４℃で４日間静置したところ、白濁が認められ、顕微鏡観察したところ結晶の析出が認められた。結晶懸濁液を、桐山ロート（東洋ろ紙Ｎｏ．５を使用）を用いて濾過することにより結晶を回収し、脱イオン水で洗浄した後、３０℃で５時間真空乾燥し、約１５．４ｇの結晶粉末を得た。前記水溶液中のアスコルビン酸２－グルコシドに対する水酸化カリウムのモル比は３．４であった。

＜実験２：アスコルビン酸２－グルコシドの新規結晶についての各種分析＞
　実験１で取得した結晶について、結晶形状を顕微鏡観察するとともに、ＨＰＬＣ分析、水溶液のｐＨ、ＵＶ吸収スペクトルの測定、粉末Ｘ線回折図、水分含量、及び、カリウム含量の各種測定を行った。

＜実験２－１：結晶の形状＞
　実験１で取得した結晶について、光学顕微鏡（ＢＸ－５０型、オリンパス株式会社製）を用いて結晶の形状を観察したところ、実験１で取得した結晶は、１０～１００μｍ×１０００μｍの大きさで、その形状は柱状・透明であった。得られた結晶のうち、典型的と思われる結晶の顕微鏡写真を撮影（倍率１２５倍）し、図１に示した。なお、図１右下に示したスケールバーの長さは２００μｍである。

＜実験２－２：ＨＰＬＣ分析＞
　実験１で取得した結晶を、脱イオン水に終濃度１質量％となるように溶解し、下記の条件によるＨＰＬＣ分析に供した。対照として、食品級のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『アスコフレッシュ』（登録商標）、株式会社林原販売）を用い、同条件で分析した。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
　カラム：Ｗａｋｏｐａｋ　Ｗａｋｏｂｅａｄｓ　Ｔ－３３０
　（内径１０ｍｍ×長さ３００ｍｍ）Ｈ型　２８９０１（和光純薬工業株式会社販売）
　溶離液：０．０００１Ｎ硝酸水溶液
　流速：０．４ｍＬ／分
　温度：室温
　検出器：示差屈折計

　結晶を溶解した被験試料液のＨＰＬＣクロマトグラムには、対照として用いたアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末の場合と同様に、ほぼアスコルビン酸２－グルコシドのピークのみが検出されたことから、実験１で取得した結晶はアスコルビン酸２－グルコシドの結晶であることが確認された。

＜実験２－３：結晶を溶解した水溶液のｐＨ及びＵＶ吸収スペクトル＞
　実験１で取得した結晶を１質量％水溶液としてそのｐＨを測定したところ、ｐＨは１２．７とアルカリ性を示した。また、該水溶液を３００倍希釈してＵＶ吸収スペクトルを測定したところ、アスコルビン酸２－グルコシドと同一のＵＶ吸収スペクトル（λｍａｘ　２６０ｎｍ）を示した。

＜実験２－４：粉末Ｘ線回折図＞
　実験１で取得した結晶を、粉末Ｘ線回折装置（『Ｘ‘Ｐｅｒｔ　Ｐｒｏ　ＭＰＤ』、ＣｕＫα線使用、スペクトリス株式会社製）を用いた粉末Ｘ線回折分析に供した。結晶試料約５０ｍｇをシリコン製無反射板にのせ、回転させながら下記の条件にてＣｕＫα線を照射し、反射法で粉末Ｘ線回折図を求めた。得られた粉末Ｘ線回折図を図２に示した。
＜ＣｕＫα線照射条件＞
　Ｘ線管電流：４０ｍＡ
　Ｘ線管電圧：４５ｋｖ
　波長：１．５４０５Å

　また、新たに取得した結晶の粉末Ｘ線回折図と、公知のアスコルビン酸２－グルコシドの結晶の粉末Ｘ線回折図を図３に併記した。図３においては、実験１で取得した結晶の粉末Ｘ線回折図、アスコルビン酸２－グルコシドのナトリウム塩結晶（含水結晶、株式会社林原調製品）の粉末Ｘ線回折図、アスコルビン酸２－グルコシドの含水結晶（株式会社林原調製品）の粉末Ｘ線回折図、及び、アスコルビン酸２－グルコシドの無水結晶（商品名『アスコフレッシュ』（登録商標）、株式会社林原販売）の粉末Ｘ線回折図をそれぞれ、符号Ａ、Ｂ、Ｃ、及び、Ｄで示した。

　図２に見られるとおり、新たに取得した結晶は、粉末Ｘ線回折図において回折角（２θ）８．２７°、８．８１°、１６．０５°、１８．８８°、及び、２５．６４°に特徴的な回折ピーク（図２の符号ａ、ｂ、ｃ、ｄ、及び、ｅ）を示し、加えて、図３から明らかなように、その粉末Ｘ線回折図は、従来公知のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶、含水結晶及びナトリウム塩結晶（含水結晶）のいずれの粉末Ｘ線回折図とも全く相違していた。この結果から、実験１で取得した結晶は新規なアスコルビン酸２－グルコシドの結晶であることが判明した。

＜実験２－５：水分含量の測定＞
　実験１で取得した結晶について、カールフィッシャー水分測定装置（商品名「ＡＱ－２２００」、平沼産業株式会社製）にて水分含量を測定したところ、１４．８質量％であった。この結果から、実験１で取得したアスコルビン酸２－グルコシドの新規結晶は含水結晶の形態にあることが判明した。

＜実験２－６：カリウム含量の測定＞
　実験１で取得した結晶を１５０ｍｇ秤取し、１００ｍＬの脱イオン水に溶解し、さらに脱イオン水で５０倍希釈して測定試料とした。試料中のカリウム量をイオンクロマトグラフ（『ＤＩＯＮＥＸ　ＩＣＳ－５０００+』、サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用い、下記の条件で測定した。
＜測定条件＞
　カラム：Ｄｉｏｎｅｘ　ＩｏｎＰａｃ　ＣＳ１６　（５×２５０ｍｍ）（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）
　ガードカラム：Ｄｉｏｎｅｘ　ＩｏｎＰａｃ　ＣＳ１６　Ｇｕａｒｄ　（５×５０ｍｍ）（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）
　溶離液：３０ｍＭ　メタンスルホン酸
　流速：１．０ｍＬ／分
　カラム温度：４０℃
　検出器：電気伝導度検出器
　サプレッサー：電界再生型　ＣＥＲＳ－５００
　電流：８９ｍＡ
　検出器コンパートメント温度：２０℃
　試料注量：２５μＬ
　標準液：陽イオン混合標準液ＩＩ（６種）ＩＣ用　Ｎｏ．０７１９７－９６（関東化学株式会社製）

　イオンクロマトグラフィーの結果に基づき算出した結晶のカリウム含量は、１４．２質量％であった。この結果から、実験１で取得したアスコルビン酸２－グルコシドの結晶はカリウム塩結晶であることが確認された。

　因みに、当該結晶においてカリウムが水酸化カリウム（ＫＯＨ）として存在すると仮定した場合に算出される結晶の組成（質量％）を表１に示す。さらに、その場合のアスコルビン酸２－グルコシドと水酸化カリウムのモル比を算出した結果も表１に併記した。

　なお、上述のとおり、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶におけるカリウム含量は約１４．２質量％であり、カリウムは全て水酸化カリウム（ＫＯＨ）の形態で存在すると仮定すると水酸化カリウム含量は２０．４質量％と算出された。その場合、結晶の質量１００質量％から水の質量１４．８質量％と水酸化カリウムの質量２０．４質量％とを減算するとアスコルビン酸２－グルコシドが占める量は６４．８質量％となる。この数値に基づきアスコルビン酸２－グルコシドと水酸化カリウムのモル比を算出すると、表１に示すように、１．０：１．９０となることから、当該アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶は、カリウムが全て水酸化カリウムの形態で存在すると仮定した場合、アスコルビン酸２－グルコシド１分子に対し約２分子の水酸化カリウムを含有すると推定された。

　また、同様に、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶における水分含量は約１４．８質量％であり、アスコルビン酸２－グルコシドと水分子のモル比はおよそ１．０：４．３となることから、当該アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶はアスコルビン酸２－グルコシド１分子に対し４分子の結晶水を含むと推定された。

　実験２－１乃至２－６の結果から、実験１で取得したアスコルビン酸２－グルコシドの新規な結晶は、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶であることが判明した。

＜実験３：アスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶の生成条件の検討＞
　アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『アスコフレッシュ』（登録商標）、株式会社林原販売）１ｇに対し、下記表２に示す１乃至１０Ｎの水酸化カリウム水溶液を２ｍＬ添加し、溶解させた後、メタノールを３ｍＬ添加、混合し、混合液を４℃で２４時間放置し結晶の析出の程度を目視にて調べた。結晶析出の程度は、
　　「－」：結晶が析出せず
　　「＋」：結晶が僅かに析出
　　「＋＋」：結晶が混合液容量の半分程度析出
　　「＋＋＋」：結晶が全体に析出し固化
の４段階に分けて判定した。結果を表２に示した。

　表２に示すとおり、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末を４Ｎ、５Ｎ、６Ｎ、及び、８Ｎの各濃度の水酸化カリウム水溶液に溶解し、メタノールを添加した水酸化カリウム水溶液からは、それぞれアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶の析出が認められた。アスコルビン酸２－グルコシドに対する水酸化カリウムのモル比でいえば、当該モル比が２．７乃至５．４の範囲で結晶の析出が認められた。一方で、水酸化カリウム濃度が３Ｎ以下、アスコルビン酸２－グルコシドに対する水酸化カリウムのモル比でいえば、当該モル比が２．０以下の場合、結晶の析出は全く見られなかった。また、水酸化カリウム濃度が１０Ｎ以上、アスコルビン酸２－グルコシドに対する水酸化カリウムのモル比でいえば、当該モル比が６．８以上の場合、結晶の析出は全く見られず、試料は着色した。

　なお、特許文献１０には、アスコルビン酸２－グルコシドのナトリウム塩結晶の製造方法が開示されており、それによれば、アスコルビン酸２－グルコシドに対する水酸化ナトリウムのモル比は１．７以上、アスコルビン酸２－グルコシド１ｇに対するメタノール量は１ｍＬの場合に結晶の析出が認められている。本発明者らは、アスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩の結晶を製造するにあたり、まずは水酸化ナトリウムを水酸化カリウムに替えた以外は、特許文献１０に開示されたナトリウム塩結晶の場合と同様の析出条件下で試みたが、カリウム塩の結晶を得ることはできなかった。すなわち、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『ＡＡ２Ｇ』（登録商標）、株式会社林原販売）１０ｇに対し、８Ｎの水酸化カリウム水溶液を１０ｍＬ添加し、溶解させた後、メタノールを１０ｍＬ添加、混合し、４℃で２４時間静置したが、カリウム塩の結晶を得ることはできなかった。そこで試行錯誤を重ねた結果、意外にも、添加するメタノールの量を３倍に増やすことによって、アスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩の結晶を析出させることに成功した。このように、本発明のアスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩結晶はナトリウム塩の結晶の場合とは全く異なる条件によって得られたものである。

＜実験４：アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩結晶とアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶との配合物のｐＨ＞
　市販のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『アスコフレッシュ』（登録商標）、株式会社林原販売）と実験１の方法で得たアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶を下記表３に示す１００：０乃至０：１００の質量比で配合して得られた各配合物を濃度１質量％になるように脱イオン水にそれぞれ溶解し、得られた水溶液のｐＨを測定した。結果を表３に示した。

　表３に見られるとおり、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末を単独（１００質量％）で溶解し、濃度１質量％とした水溶液のｐＨは２．２であり、これに対し、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶を単独（１００質量％）で溶解し、濃度１質量％とした水溶液のｐＨは１２．７であった。また、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末とアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶の相対的な配合割合を９０：１０～１０：９０の範囲で変えて、濃度１質量％とした水溶液のｐＨは２．５乃至１２．６の範囲を示した。これらの結果から、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末とアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶を適宜の質量比で配合することにより、水溶液としたときに、酸性からアルカリ性までの広い範囲で所望のｐＨとすることができ、とりわけ、７０：３０乃至４５：５５の質量比で配合した場合にｐＨ３．０乃至７．０の範囲に、より好ましくは、５０：５０乃至４５：５５の質量比で配合した場合にｐＨ４．４乃至７．０という弱酸性から中性の範囲にｐＨを調整できることが分かった。

＜実験５：アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶の吸湿性＞
　実験１の方法で得たアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶と、前記した特許文献１０記載の方法で得たアスコルビン酸２－グルコシドナトリウム塩の含水結晶について、両者の吸湿性を比較する実験を行った。すなわち、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶及びアスコルビン酸２－グルコシドナトリウム塩の含水結晶のそれぞれ０．５ｇを秤取し、飽和食塩水溶液で相対湿度（ＲＨ）７５．２％に調湿したデシケーター内に室温で２４時間保存した後にそれぞれの質量を測定し、吸湿により増加した質量を求め、質量増加率｛（保存により増加した質量／保存開始時の質量）×１００｝（質量％）を求めた。結果を表４に示した。

　表４に見られる通り、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶とアスコルビン酸２－グルコシドナトリウム塩の含水結晶は、本試験において質量増加率がそれぞれ９．１質量％及び１５．８質量％を示し、いずれも相対湿度（ＲＨ）７５．２％の条件下で吸湿することが判明した。アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶の質量増加率はアスコルビン酸２－グルコシドナトリウム塩の含水結晶のそれの６０％弱であり、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶はアスコルビン酸２－グルコシドナトリウム塩の含水結晶に比べれば吸湿性は低い結果となった。

＜実験６：アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶の単結晶Ｘ線結晶構造解析＞
　単結晶Ｘ線結晶構造解析に使用できる比較的大きな結晶を得るために、通常よりも結晶が析出し難い条件で時間をかけて結晶化を行った。すなわち、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『アスコフレッシュ』（登録商標）、株式会社林原販売）１ｇを通常の結晶化よりも濃度の薄い４Ｎの水酸化カリウム水溶液２ｍＬに溶解させた後、メタノールを３ｍＬ添加、混合し、晶析に４日間かけて、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶を析出させた。得られた結晶から適切な大きさのもの（０．３０×０．０９×０．０７ｍｍ）を選択し、Ｘ線回折装置（『ＲＩＧＡＫＵ　ＶａｒｉＭａｘ　ｗｉｔｈ　Ｓａｔｕｒｎ　７２４』、株式会社リガク製）を用い、下記の条件にてＸ線回折パターンを測定した。解析ソフトには『Ｃｒｙｓｔａｌ　Ｃｌｅａｒ』（株式会社リガク製）を用いた。
＜測定条件＞
　入射Ｘ線：ＭｏＫα線（波長０．７１０７５Å）
　出力：５０ｋｖ、２４ｍＡ
　検出器：イメージングプレート
　測定温度：約－１７３℃（窒素ガス吹き付け法）

　イメージングプレート上のＸ線回折パターンにおいて、回折斑点（スポット）が数多く確認され、当該結晶が単結晶であることが確認された。単結晶Ｘ線結晶構造解析によって得られたアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶の結晶学的パラメータを表５にまとめた。

　得られたＸ線回折強度データから、表５に示すとおり、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶は斜方晶系に属し、空間群は、Ｐ２₁２₁２₁、格子定数は、ａ＝７．６８２１（１９）Å、ｂ＝１２．７２６（３）Å、ｃ＝１９．９７４（７）Å、Ｖ＝１９５２．７（１０）Å^３と決定された。

　また、得られたＸ線回折強度データから、アスコルビン酸２－グルコシドのカリウム塩の含水結晶は、分子式Ｃ₁₂Ｈ₂₄Ｋ₂Ｏ₁₅、構造式Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｏ₁₁ ^-・２Ｋ⁺・ＯＨ^-・３Ｈ₂Ｏで、分子量４８６．５１であると考えられた。図４に見られるとおり、当該結晶は、Ｌ－アスコルビン酸の３位水酸基から水素が解離したアスコルビン酸２－グルコシド１分子、カリウムイオン２個、水酸化物イオン１個、及び、水３分子からなる結晶であると推定された。

　以下、実施例によりさらに詳細に本発明を説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。

＜アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶＞
　市販のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『ＡＡ２Ｇ』（登録商標）、純度９８質量％以上、株式会社林原販売）１ｋｇを２Ｌの５Ｎ水酸化カリウム水溶液に加え、攪拌することにより完全に溶解した。この水溶液に３Ｌのメタノールを添加、混合し、予め実験１の方法で調製しておいたアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶を種晶として１０ｇ添加し、攪拌・混合した後、５℃で３日間放置することにより晶析させた。次いで、得られた結晶をろ過することにより回収し、６０体積％メタノール水溶液で洗浄し、３０℃で乾燥することにより、約１．１ｋｇのアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶を製造した。本結晶におけるアスコルビン酸２－グルコシド純度を実験２－２記載のＨＰＬＣ法にて測定したところ９９．２質量％であり、また、カールフィッシャー法により水分含量を測定したところ、１２．５質量％であり、イオンクロマトグラフィーの結果に基づき算出した結晶のカリウム含量は１４．１質量％であった。

　本品は、流動性良好なアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶製品であり、広く飲食物、化粧品、医薬部外品、医薬品など各種組成物に有利に利用できる。

＜アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶含有粉末＞
　タピオカ澱粉７質量部を水２５質量部に加え、市販の液化酵素を加え加熱溶解した後、Ｌ－アスコルビン酸３質量部を加え、ｐＨを５．５に調整し基質溶液とした。これに、ジオバチルス・ステアロサーモフィルス由来ＣＧＴａｓｅの酵素剤（株式会社林原製）を、タピオカ澱粉固形物１ｇ当り１００単位加えて５５℃で５０時間反応させ、アスコルビン酸２－グルコシド及びアスコルビン酸２－グリコシドを生成させた。

　この反応液を加熱し酵素を失活させた後、ｐＨを４．５に調整し、これにグルコアミラーゼ剤（商品名『グルコチーム＃２００００』、２０，０００単位／ｇ、ナガセケムテックス株式会社販売）を澱粉固形物１ｇ当り５０単位加え、５５℃で２４時間反応させ、アスコルビン酸２－グリコシドをアスコルビン酸２－グルコシドにまで、また、混在する糖質をグルコースにまで分解した。本反応液におけるアスコルビン酸２－グルコシド含量は無水物換算で約３０．５質量％であった。

　本反応液を加熱し酵素を失活させた後、活性炭で脱色濾過し、濾液をカチオン交換樹脂（Ｈ^＋型）にて脱塩し、次いで、アニオン交換樹脂（ＯＨ^－型）にＬ－アスコルビン酸及びアスコルビン酸２－グルコシドを吸着させ、水洗して大部分のグルコースを除いた後、０．５Ｎ塩酸溶液で溶出し、濃縮した後さらに、強酸性カチオン交換樹脂（商品名「ダウエックス５０ＷＸ４」、Ｃａ^２＋型、ダウ・ケミカル社製造）を用いるゲル濾過カラムクロマトグラフィーに供し、アスコルビン酸２－グルコシド高含有画分を回収した。回収したアスコルビン酸２－グルコシド含有溶液の組成は、無水物換算でアスコルビン酸２－グルコシド９５．３質量％、Ｌ－アスコルビン酸１．２質量％、グルコース２．５質量％、その他１．０質量％であった。

　このアスコルビン酸２－グルコシド含有溶液を減圧濃縮することにより固形物濃度約６０質量％とし、終濃度５Ｎになるよう水酸化カリウムを添加、溶解させ、さらに終濃度６０体積％になるようにエタノールを添加した。これを助晶缶にとり、温度を５℃まで冷却し、アスコルビン酸２－グルコシドの固形物質量に対して実験１の方法で得たアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶粉末を種晶として２質量％加え、穏やかに撹拌して３日間晶析し、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶が析出したマスキットを得た。このマスキットを常法によりバスケット型遠心分離機にかけて結晶を回収し、少量の７５体積％エタノール水溶液をスプレーすることにより結晶を洗浄した後、粉砕、乾燥し、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶含有粉末を得た。本品のアスコルビン酸２－グルコシド純度は無水物換算で９８．６質量％であり、また、カールフィッシャー法により水分含量を測定したところ、１４．３質量％であり、イオンクロマトグラフィーの結果に基づき算出した結晶のカリウム含量は１４．１質量％であった。

　本品は、流動性良好なアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶含有粉末製品であり、広く飲食物、化粧品、医薬部外品、医薬品など各種組成物に有利に利用できる。

＜アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶とアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶の配合物＞
　実施例１の方法で得たアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶５０質量部に対し、アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末（商品名『ＡＡ２Ｇ』（登録商標）、株式会社林原販売）５０質量部を均一に混合し、粉砕、乾燥して粉末状の配合物を得た。

　本品は、アスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶と汎用されているアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶の配合物であり、従来のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末と同様に、化粧品素材として、また、医薬部外品、医薬品、食品などの素材としても有利に使用できる。また、本品の水溶液は弱酸性を示すことから、従来のアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶含有粉末を使用した場合と比べて所望するｐＨに容易に調整することができる。

＜化粧水＞
（配合処方）
　配合成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（質量％）
（１）グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
（２）プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
（３）１，２－ペンタンジオール　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（４）実施例３の方法で得た配合物　　　　　　　　　　　　　　２．０
（５）ポリオキシエチレン（２０モル）オレインアルコール　　　０．５
（６）ユキノシタエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
（７）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（８）香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（９）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量

　上記配合処方の成分（１）乃至（４）を精製水（９）に溶解後、成分（５）乃至（８）を混合したものを徐々に添加し混和することにより、化粧水を調製した。本品は、アスコルビン酸２－グルコシドが配合された化粧水であり、抗シワ作用、抗小ジワ作用のみならず、美白作用、さらには抗シミ、抗弛み作用、皮膚におけるバリア機能及びヒアルロン酸産生の維持又は亢進作用にも優れたアンチエイジング用化粧水として有用である。また、１，２－ペンタンジオールを配合しているので、防腐効果及び保湿性に優れ、肌への刺激が低い上に、安定性に優れた化粧水である。

＜美容液＞
（配合処方）
　配合成分（質量％）
（１）マルチトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．５
（２）実施例３の方法で得た配合物　　　　　　　　　　　　　　３．０
（３）１，２－アルカンジオール　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（４）ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　　　　１．０
（５）エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
（６）カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　０．４
（７）ポリアクリル酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１
（８）ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）　　１．５
（９）オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
（１０）グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　　０．１
（１１）水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１２）香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
（１３）精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残量

　上記処方に従い、配合成分を常法により混合し、美容液を調製した。本品は、アスコルビン酸２－グルコシドが配合された美容液であり、安定した抗シワ作用、抗小ジワ作用を発揮するとともに、美白作用にも優れ、使用感に優れたアンチエイジング用美容液として有用である。

＜健康補助食品＞
　実施例３の方法で得た配合物１質量部とトレハロース（商品名『トレハ』（登録商標）、株式会社林原販売）９９質量部を均一に混合した後、ガラス瓶に５０ｇずつ充填した製品とした。本品は、ビタミンＣが強化された健康補助食品として有用である。

＜健康食品＞
　脱脂乳８５質量部、脱脂粉乳３質量部、トレハロース（商品名『トレハ』（登録商標）、株式会社林原販売）６質量部、寒天０．１質量部、実施例３の方法で得た配合物３質量部、粉末糖転移ヘスペリジン４質量部、及び精製水２質量部を調合タンクに入れ、攪拌しながら５５℃に加熱して完全に溶解した。次いで、常法にしたがって混合物を均質化し、殺菌冷却器により殺菌し、スターターを３質量％接種し、プラスチック容器に充填した後、３７℃で５時間発酵させてヨーグルトタイプの健康食品を得た。本品は、ビタミンＣが強化されたヨーグルトタイプの健康食品である。

＜ビタミンＣ粉末製剤＞
　実施例３の方法で得た配合物を粉末状食品素材として用い、これにショ糖７０質量部、デキストリン１０質量部、適量の香料を加え、混合機を用い撹拌混合しビタミンＣ粉末製剤を製造した。アスコルビン酸２－グルコシドの結晶粉末と他の粉末とは、混合機を用い容易に均一に混合することができ、製造工程上何ら支障なく製造することができた。

　本品は、他の飲食品素材と容易に混合可能であり、長期間保存しても褐変や固結を起こし難いビタミンＣ粉末製剤である。本品やこれを配合した組成物は、ビタミンＣの生理機能を有しているので、皮膚や粘膜の健康維持や美白の目的で経口的に摂取することができる。

＜軟膏＞
　酢酸ナトリウム・三水塩１質量部、ＤＬ－乳酸カルシウム４質量部をグリセリン１０質量部と均一に混合し、この混合物を、ワセリン５０質量部、木ロウ１０質量部、ラノリン１０質量部、ゴマ油１４．５質量部、実施例３の方法で得た配合物１質量部及びハッカ油０．５質量部の混合物に加えて、更に均一に混和して軟膏を製造した。

　本品は、日焼け止め、美肌剤、色白剤などとして、更には外傷、火傷の治癒促進剤などとして有利に利用できる。

　本発明のアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶は、これまで知られていなかったアスコルビン酸２－グルコシドの新たな結晶形態である。本発明のアスコルビン酸２－グルコシドカリウム塩の含水結晶をアスコルビン酸２－グルコシド無水結晶と併用する場合には、両者の配合比を適宜調整することによって、アルカリを用いてアスコルビン酸２－グルコシドを中和することなく、製品のｐＨを所望の範囲に調整することができるので、飲食品、化粧品、医薬部外品、医薬品、工業用品などを工程数少なくより容易に製造することができるという利点が得られる。本発明は斯くも優れた利点を備えるものであり、産業上の有用性は多大である。

　図２において、
↓：結晶の粉末Ｘ線回折図における特徴的な５つの回折ピーク
ａ：回折角（２θ）８．２７°の回折ピーク
ｂ：回折角（２θ）８．８１°の回折ピーク
ｃ：回折角（２θ）１６．０５°の回折ピーク
ｄ：回折角（２θ）１８．８８°の回折ピーク
ｅ：回折角（２θ）２５．６４°の回折ピーク
　図３において、
Ａ：新たに取得した結晶の粉末Ｘ線回折図
Ｂ：アスコルビン酸２－グルコシドナトリウム塩（含水結晶）の粉末Ｘ線回折図
Ｃ：アスコルビン酸２－グルコシドの含水結晶（１／２含水）の粉末Ｘ線回折図
Ｄ：アスコルビン酸２－グルコシド無水結晶の粉末Ｘ線回折図

Claims

　２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶。
　粉末Ｘ線回折図において、少なくとも、回折角（２θ）８．２７°、８．８１°、１６．０５°、１８．８８°、及び、２５．６４°に回折ピークを示す請求項１記載の２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシルＬ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶。
　含水結晶の形態にある請求項１又は２記載の２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶。
　２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸を水酸化カリウム水溶液に溶解し、この水溶液にアルコールを添加して静置し、析出した２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶を採取することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶の製造方法。
　前記水溶液中の２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸に対する水酸化カリウムのモル比が２．７乃至５．４である請求項４記載の２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶の製造方法。
　アルコールが、メタノール又はエタノールである請求項４又は５記載の２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶の製造方法。
　請求項１乃至３のいずれかに記載の２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶を含む組成物。
　２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸の無水結晶を含み、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸の無水結晶と、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸のカリウム塩の結晶の配合比が、質量比で７０：３０乃至４５：５５の範囲にある請求項７記載の組成物。
　飲食品、化粧品、医薬部外品、医薬品、又は工業用品の形態にある請求項７又は８記載の組成物。