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WO2019235493A1 - ジアミノ安息香酸エステルの製造方法 - Google Patents

ジアミノ安息香酸エステルの製造方法 Download PDF

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WO2019235493A1
WO2019235493A1 PCT/JP2019/022230 JP2019022230W WO2019235493A1 WO 2019235493 A1 WO2019235493 A1 WO 2019235493A1 JP 2019022230 W JP2019022230 W JP 2019022230W WO 2019235493 A1 WO2019235493 A1 WO 2019235493A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
acid ester
azide
anthranilate
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2019/022230
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
雅彦 関
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokuyama Corp
Original Assignee
Tokuyama Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokuyama Corp filed Critical Tokuyama Corp
Priority to JP2020523129A priority Critical patent/JPWO2019235493A1/ja
Publication of WO2019235493A1 publication Critical patent/WO2019235493A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
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    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing diaminobenzoic acid esters useful as intermediates for chemical products, drug substances and the like. Furthermore, it relates to a novel method for producing a benzimidazole derivative from the obtained diaminobenzoic acid ester after producing the diaminobenzoic acid ester by the production method.
  • Benzimidazole derivatives are very useful as intermediates for chemical products and drug substances.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxyalkyl aralkyl group alkoxyalkyl group, an aralkyl group or a C 8-11 having 7 to 10 carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms
  • R 2 Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the utility value is very high (see, for example, Patent Documents 1 to 3).
  • BIM which is one of the benzimidazole derivatives represented by the formula (5), is synthesized by the following method.
  • 2-amino-3-nitrobenzoate ester 4 is obtained from o-phthalic acid 1 through 3 steps.
  • the 2-amino-3-nitrobenzoic acid ester 4 is reduced to obtain the diamino compound 5.
  • the diamino compound 5 is cyclized to synthesize BIM.
  • Non-Patent Document 1 discloses an azidation reaction of an aniline derivative having a predetermined substituent at the ortho-position and / or para-position using a copper compound as a catalyst.
  • an object of the present invention is to provide a method capable of more easily producing a diaminobenzoic acid ester and a benzimidazole derivative using a cheaper material.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies in order to solve the above problems. As a result, it was found that the ⁇ -position of the amino group can be azidated by bringing the anthranilic acid ester into contact with an anthranilic acid ester in the presence of a copper compound and an oxidizing agent, starting from an inexpensive and readily available anthranilic acid ester, The present invention has been completed.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or an alkoxyaralkyl group having 8 to 11 carbon atoms.
  • the anthranilic acid ester represented by the formula (2) is brought into contact with an azidating agent in the presence of an oxidizing agent and a copper compound.
  • R 1 has the same meaning as R 1 in the formula (1).
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or an alkoxyaralkyl group having 8 to 11 carbon atoms.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or an alkoxyaralkyl group having 8 to 11 carbon atoms.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or an alkoxyaralkyl group having 8 to 11 carbon atoms.
  • the anthranilic acid ester represented by the formula (2) is brought into contact with an azidating agent in the presence of an oxidizing agent and a copper compound.
  • R 1 has the same meaning as R 1 in the formula (1).
  • the anthranilate ester azide represented by the formula (1) is produced.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or an alkoxyaralkyl group having 8 to 11 carbon atoms.
  • R 1 has the same meaning as R 1 in the formula (2).
  • the fifth aspect of the present invention is the production of the diaminobenzoate represented by the formula (3) by the production method of the first aspect of the invention or the production method of the fourth aspect of the invention.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be the same as each other
  • an ortho ester derivative represented by: Following formula (5)
  • a diaminobenzoic acid ester can be produced from an anthranilic acid ester that is inexpensive and easily available as a starting material in a shorter (less) step than the conventional synthesis method.
  • diaminobenzoic acid esters can be obtained safely without going through the Curtius rearrangement in which dangerous acyl azides are handled at high temperatures.
  • the obtained diaminobenzoic acid ester can be easily produced into a benzimidazole derivative by contacting with the orthoester derivative. Since the obtained benzimidazole derivative can be used as an intermediate for various chemical products, such as drug substances such as candesartan cilexetil, the industrial utility value of the present invention is very high.
  • the present invention introduces an azide group at the ⁇ -position of the amino group of the anthranilate ester by contacting the anthranilate ester with the azidating agent in the presence of an oxidizing agent and a copper compound. It is a manufacturing method of diaminobenzoic acid ester reduced to a group.
  • an azide group into an anthranilate an anthranilate, an azidating agent, an oxidizing agent, and a copper compound may be mixed. In the following, description will be given in order.
  • anthranilic acid ester used as a raw material is represented by the following formula (1):
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or an alkoxyaralkyl group having 8 to 11 carbon atoms. .
  • an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is preferable for use as an intermediate for various substances and drug substances.
  • the compound can be suitably used as a raw material for candesartan cilexetil.
  • anthranilate ester represented by the formula (1) a commercially available product can be used. Moreover, you may manufacture using a well-known method.
  • an azide group is introduced into the anthranilic acid ester represented by the formula (1) by an azidating agent, and the following formula (2)
  • R 1 has the same meaning as R 1 in the formula (1).
  • the azidating agent used in the present invention can be used without limitation as long as it is an organic azide, for example.
  • the organic azide can be used without limitation as long as it is a known one used for azidation of organic compounds.
  • the azidating agent examples include organic azides such as trimethylsilyl azide (TMSN 3 ), benzenesulfonyl azide (PhSO 2 N 3 ), p-toluenesulfonyl azide (p-TolSO 2 N 3 ), and diphenylphosphoryl azide (DPPA).
  • TMSN 3 trimethylsilyl azide
  • PhSO 2 N 3 benzenesulfonyl azide
  • p-TolSO 2 N 3 p-toluenesulfonyl azide
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • the amount of azidating agent used is not particularly limited. In order to improve the safety, reduce the amount used for cost reduction, and achieve a high conversion rate, it is preferable to use 1 to 10 mol of an azidating agent with respect to 1 mol of the anthranilic acid ester. It is more preferable to use 5 mol, and it is more preferable to use 1 to 3 mol.
  • azidation with an azidating agent is carried out in the presence of an oxidizing agent and a copper compound described later.
  • the oxidizing agent present together with the azidating agent is not particularly limited.
  • the oxidizing agent from the viewpoint of yield, cost, and safety, tert-butyl hydroperoxide (TBHP, tert-BuO 2 H), ditert-butyl hydroperoxide (tert-BuO 2 tert-Bu), Examples thereof include hydroperoxides such as cumene hydroperoxide (CMHP), hypervalent iodine compounds such as iodobenzene diacetate (PIDA), hydrogen peroxide, and the like, and TBHP, CMHP, and PIDA are preferable.
  • the amount of oxidizing agent used is not particularly limited. In order to proceed with an azidation reaction such as oxidation regeneration of a copper compound catalyst and oxidation of a benzene ring, which will be described later, it is preferable to use 0.1 to 10 mol of an oxidizing agent with respect to 1 mol of the anthranilic acid ester, It is more preferable to use 0.5 to 5 mol, and it is more preferable to use 0.8 to 4 mol.
  • the lower limit of the amount used is preferably 1.
  • the copper compound present together with the azidating agent is not particularly limited.
  • the copper compound examples include copper chloride (I) (CuCl), copper chloride (II) (CuCl 2 ), copper bromide (I) (CuBr), copper bromide (II) (CuBr 2 ), copper iodide (I ) (CuI), copper iodides (II) (CuI 2 ) and the like, and hydrates or solvates thereof, copper oxides such as copper (I) oxide (Cu 2 O), and the like.
  • the copper compound is preferably copper (I) bromide (CuBr), copper (I) chloride (CuCl) or copper (II) chloride (CuCl 2 ), and copper (I) bromide (CuBr).
  • Copper (I) chloride (CuCl) is more preferable, and copper (I) bromide (CuBr) is particularly preferable.
  • the amount of copper compound used is not particularly limited.
  • the copper compound is preferably used in an amount of 0.001 to 4 mol, more preferably 0.01 to 3 mol as a copper compound with respect to 1 mol of the anthranilate ester. It is more preferable to use 0.1 to 2 moles.
  • reaction conditions for producing an azide (Reaction solvent)
  • reaction solvent in order to bring the anthranilic acid ester and the azidating agent into contact in the presence of an oxidizing agent and a copper compound, the anthranilic acid ester and the azidizing agent are mixed by stirring in a reaction solvent. It is preferable to make it contact.
  • the reaction solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely affect the anthranilic acid ester, azido agent, oxidizing agent and copper compound, and can smoothly proceed with the production of the azide body. Absent. Among them, in view of the solubility, stability, reactivity, cost, safety, etc.
  • anthranilic acid ester azidating agent, oxidizing agent, copper compound, and the resulting anthranilic acid ester azide
  • ethyl acetate acetic acid Acetic esters such as methyl, butyl acetate and isopropyl acetate, aliphatic nitriles such as acetonitrile and propionitrile, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (2-methylTHF), 1,4-dioxane, t-butyl Ethers such as rumethyl ether, dimethoxyethane, diglyme, ketones such as acetone, diethyl ketone, methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene
  • acetonitrile alone is used alone, DMSO is used alone, or a mixture of either acetonitrile or DMSO and the other reaction solvent is used. It is preferable to use a solvent. In particular, it is preferable to use acetonitrile or a mixed solvent of acetonitrile and toluene.
  • reaction solvent when used, it is preferable to use an amount of a solvent that can sufficiently mix each component.
  • the reaction solvent is preferably used in an amount of 1 to 100 times, more preferably 1 to 50 times, and still more preferably 2 to 30 times the amount of the anthranilic acid ester.
  • the whole quantity of mixed solvent should just satisfy the said range.
  • the method for introducing the anthranilic acid ester, the azidating agent, the oxidizing agent, the copper compound and the reaction solvent into the reaction system is not particularly limited.
  • any order of introduction may be used, but in order to promote the coordination of the copper salt to the amino group, it is preferable that an anthranilic acid ester is charged in the reaction system in advance and the copper compound is introduced therein.
  • the reaction solvent is introduced and dissolved, and then the azidating agent and oxidizing agent are introduced.
  • the oxidant is preferably dissolved in the reaction solvent and introduced into the system as necessary.
  • reaction temperature suitably with the solvent to be used. Specifically, it is preferably ⁇ 30 ° C. or higher and not higher than the reflux temperature of the reaction solvent containing the anthranilic acid ester, azidating agent, oxidizing agent and copper compound. More specifically, it is preferably ⁇ 30 ° C. or more and 100 ° C. or less, more preferably 10 ° C. or more and 80 ° C. or less, further preferably 20 ° C. or more and 60 ° C. or less, and 30 ° C. or more and 50 ° C. or less. It is particularly preferred that By carrying out the reaction at this temperature, the reaction can be promoted, the decomposition of the product can be suppressed, and a higher purity anthranilate ester azide can be obtained in a higher yield.
  • reaction time may be appropriately determined according to the consumption of the anthranilate, the amount of azide formed of the anthranilate, the scale of the reaction, etc. Preferably it is 1 hour or more and 17 hours or less.
  • the conditions of the reaction atmosphere are not particularly limited, and may be any atmosphere such as an air atmosphere, an inert gas atmosphere, or a hydrogen atmosphere.
  • an inert atmosphere such as nitrogen is preferable.
  • reaction system may be under atmospheric pressure, under pressure, or under reduced pressure. Among these, implementation under atmospheric pressure is preferable.
  • R 1 has the same meaning as R 1 in the formula (1). It can convert into the azide body of the anthranilate ester shown by these.
  • anthranilate ester azide obtained under the above reaction conditions from the reaction system by the following method. Specifically, a poorly water-soluble organic solvent such as ethyl acetate, chloroform, or methylene chloride is brought into contact with the obtained reaction solution, and the azide of the anthranilate ester is extracted with the poorly water-soluble organic solvent. preferable. Thereafter, it is preferable to remove a copper salt or an inorganic salt by washing the water-insoluble organic solvent containing the azide of the anthranilate ester with water.
  • a poorly water-soluble organic solvent such as ethyl acetate, chloroform, or methylene chloride
  • the azide form of the obtained anthranilate ester can be further purified by a known method such as column separation and recrystallization.
  • ⁇ Method for producing diaminobenzoic acid ester from azide of anthranilic acid ester Next, a method for producing a diaminobenzoic acid ester by reducing the azide form of the obtained anthranilic acid ester will be described.
  • a known reduction method can be employed without particular limitation for the reduction of the azide form of the anthranilate ester. Specifically, an anthranilate ester azide and hydrogen, formic acid or ammonium formate, or zinc powder are contacted, or an anthranilate ester azide and phosphine are contacted to obtain an anthranilate ester iminophosphorane.
  • the azide form of anthranilic acid ester can be reduced by hydrolyzing it into a body.
  • anthranilic acid is used in the presence of a catalyst such as palladium catalyst such as palladium carbon, palladium black or nickel catalyst such as Raney nickel.
  • a catalyst such as palladium catalyst such as palladium carbon, palladium black or nickel catalyst such as Raney nickel.
  • the method of making it contact with the azide body of ester can be mentioned.
  • Hydrogen gas may be supplied to the anthranilate ester azide solution in a pressure range of 1 to 100 atm, preferably 1 to 80 atm, more preferably 1 to 50 atm.
  • the amount of the catalyst used is not particularly limited, but is preferably 0.0001 to 10 mol in terms of metal atom in the catalyst with respect to 1 mol of the azide of anthranilic acid ester, 0.0005 to The amount is more preferably 5 mol, and further preferably 0.001 to 2 mol.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reduction reaction. Specific examples include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane (DME), THF, water, or a mixed solvent of water and the above solvent.
  • the temperature at which the reduction reaction is performed is not particularly limited, and is preferably 0 to 120 ° C, and more preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and may be determined appropriately according to the conversion rate.
  • the atmosphere is not particularly limited, and may be any atmosphere such as an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Among these, in consideration of operability and the like, an air atmosphere is preferable.
  • the amount of formic acid or ammonium formate used is not particularly limited, but an anthranilate azide 1
  • the amount is preferably 1 to 100 mol, more preferably 1 to 50 mol, and still more preferably 1 to 10 mol relative to mol.
  • anthranilate ester In order to bring the azide of anthranilate ester into contact with formic acid or ammonium formate, it is preferable to stir and mix the two. When mixing with stirring, it is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reduction reaction. Specific examples include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane (DME), THF, water, or a mixed solvent of water and the above solvent.
  • the temperature at which the reduction reaction is performed is not particularly limited, and is preferably 0 to 120 ° C, and more preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and may be determined appropriately according to the conversion rate.
  • the atmosphere is not particularly limited, and may be any atmosphere such as an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Among these, in consideration of operability and the like, an air atmosphere is preferable.
  • the amount of zinc powder used is not particularly limited, but is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 8 mol, based on 1 mol of an azide of anthranilate ester. More preferably, it is ⁇ 5 mol.
  • the amount of ammonium chloride used is preferably 1 to 10 moles per mole of zinc dust.
  • the azide form of anthranilate ester, zinc powder and acidic substance are stirred and mixed in a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reduction reaction. Specifically, ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, acetonitrile, propionitrile, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, tert-butanol, THF, 2-methyl THF, 1, 4-dioxane, t-butyl-methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, acetone, diethyl ketone, methyl ethyl ketone, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, toluene, DMSO
  • the solvent is preferably used in an amount of 1 to 200 times, more preferably 1 to 100 times, and even more preferably 1 to 50 times the volume of the azide of anthranilate ester.
  • the method for introducing the azide of anthranilate ester, zinc powder, acidic substance, and reaction solvent into the reaction system (where the reaction is performed, such as in the reaction vessel). That is, any order of introduction may be used.
  • an azide form of anthranilate ester and an acidic substance are charged in advance in the reaction system, and after introducing and dissolving a solvent therein, zinc powder is introduced to initiate a reduction reaction.
  • the temperature at which the reduction reaction with zinc powder is performed is not particularly limited, and is preferably 0 to 150 ° C., more preferably 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 0.5 to 24 hours, and more preferably 1 to 17 hours.
  • the atmosphere is not particularly limited, and may be any atmosphere such as an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Among these, in consideration of operability and the like, an air atmosphere is preferable.
  • diaminobenzoate After completion of the reaction, diaminobenzoate can be obtained by filtering the residue and washing the filtrate with water.
  • the reduction reaction can be carried out by contacting an azide of anthranilate with a phosphine to produce an iminophosphorane of anthranilate and then hydrolyzing it.
  • phosphine examples include aromatic phosphines such as triphenylphosphine (PPh 3 ) and alkylphosphines such as tributylphosphine. From the viewpoint of reactivity, cost, and safety, it is preferable to use triphenylphosphine.
  • aromatic phosphines such as triphenylphosphine (PPh 3 )
  • alkylphosphines such as tributylphosphine. From the viewpoint of reactivity, cost, and safety, it is preferable to use triphenylphosphine.
  • the amount of triphenylphosphine used is not particularly limited, but is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 8 mol, relative to 1 mol of an azide of anthranilate ester. More preferably, it is 1 to 5 mol.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reduction reaction. Specifically, ethyl acetate, methyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, acetonitrile, propionitrile, THF, 2-methyl THF, 1,4-dioxane, t-butyl-methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, acetone, Examples include diethyl ketone, methyl ethyl ketone, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, toluene, xylene, hexane, heptane, DMSO, water, or a mixed solvent thereof. Among these, from the viewpoint of yield, cost,
  • the solvent is preferably used in an amount of 1 to 200 times, more preferably 1 to 100 times, and even more preferably 1 to 50 times the volume of the azide of anthranilate ester.
  • the temperature at which the reduction reaction is performed is not particularly limited, and is preferably 0 to 120 ° C, more preferably 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 0.1 to 48 hours, and more preferably 1 to 24 hours.
  • the atmosphere is not particularly limited, and may be any atmosphere such as an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Among these, in consideration of operability and the like, an air atmosphere is preferable.
  • a diaminobenzoate is synthesized by hydrolyzing the iminophosphorane obtained by the reaction of the azide of the anthranilate and the phosphine.
  • the obtained iminophosphorane body may be separated and hydrolyzed, it may be hydrolyzed while remaining in the reaction solution without separation.
  • the hydrolysis of the iminophosphorane can be performed by bringing the iminophosphorane into contact with an acid.
  • the acid used for the hydrolysis is not particularly limited, and examples thereof include known acids. From the viewpoint of yield, cost, and safety, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and phosphoric acid are preferable, and hydrochloric acid is more preferable.
  • the amount of acid added is not particularly limited, but it is preferable to hydrolyze the iminophosphorane by reducing the pH of the reaction solution to 4 or less.
  • the stirring and mixing is preferably performed in a solvent.
  • an acid may be added to the solution after the reaction.
  • the same solvent as that used for the reaction of the anthranilate azide and phosphine can be used.
  • Water needs to be present during hydrolysis, and water or a mixed solvent of water and another solvent is used as a solvent.
  • water may be added separately at the time of hydrolysis.
  • the amount of water added is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 200 times the volume of the iminophosphorane.
  • the temperature at the time of hydrolysis is not particularly limited, and is preferably 20 to 120 ° C, more preferably 10 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 0.5 to 48 hours, and more preferably 1 to 24 hours.
  • the atmosphere is not particularly limited, and may be any atmosphere such as an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Among these, in consideration of operability and the like, an air atmosphere is preferable.
  • a diaminobenzoic acid ester can be obtained by making the reaction solution after completion of hydrolysis alkaline with a base, followed by solvent extraction or the like.
  • the diaminobenzoic acid ester obtained by reducing the azide form of the anthranilic acid ester can be further purified by a known method such as recrystallization or column separation.
  • ortho ester derivatives In the present invention, the ortho ester derivative to be reacted with the diaminobenzoate is represented by the following formula (4):
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is an alkoxy group
  • the compound has four alkoxy groups.
  • an ethoxy group is preferable in order to use the obtained benzimidazole derivative as an intermediate of candesartan cilexetil.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and may be the same as or different from each other.
  • Such an ortho ester derivative may be a commercially available product.
  • the amount of the orthoester derivative used is not particularly limited, but 0.5 to 10 with respect to 1 mol of the diaminobenzoic acid ester.
  • the molar amount is preferably 0.95 to 2 mol.
  • the reaction between the diaminobenzoic acid ester and the orthoester derivative is carried out in the presence of an acid, but this acid is not particularly limited, and includes inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, formic acid, acetic acid, and methanesulfonic acid.
  • An organic acid such as p-toluenesulfonic acid can be used. Among them, it is preferable to use an organic acid such as acetic acid because of easy handling. In this case, the acid used can be used as a reaction solvent.
  • the amount of acid used is not particularly limited, but when an acid is used as a reaction solvent, an excess amount may be added. However, in consideration of post-treatment after the reaction, etc., it is preferable to use 0.5 to 10 mL, more preferably 0.5 to 5 mL, of acid per 1 g of the diaminobenzoic acid ester.
  • the amount is preferably 0.1 to 10 mol with respect to 1 mol of the diaminobenzoate, More preferably, it is ⁇ 3 mol.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the diaminobenzoic acid ester, the acid, and the orthoester derivative.
  • the reaction solvent is preferably ethyl acetate, toluene, tetrahydrofuran (THF) or the like, and in particular, toluene. preferable.
  • the reaction temperature may be appropriately determined depending on the set reaction conditions, but is preferably 0 to 150 ° C, more preferably 10 to 100 ° C, and particularly preferably 10 to 50 ° C. preferable. By satisfy
  • the reaction time is sufficient if it is 0.5 to 5 hours.
  • the atmosphere is not particularly limited as long as it is in an air atmosphere. Furthermore, the reaction can proceed in any state under reduced pressure, increased pressure, or atmospheric pressure.
  • the obtained benzimidazole derivative may be taken out from the reaction system by a known method.
  • the benzimidazole derivative can be purified by a known method.
  • the obtained benzimidazole derivative can be suitably used as an intermediate (raw material) of a sultan based drug substance such as candesartan cilexetil.
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • Detector UV absorptiometer (measurement wavelength: 254 nm)
  • Column XBridge C18, inner diameter 4.6 mm, length 15 cm (particle diameter 5 ⁇ m) (manufactured by Waters)
  • Column temperature constant 30 ° C.
  • Sample temperature constant 25 ° C.
  • Flow rate 1.0 mL / min Measurement time: 20 minutes
  • Mobile phase A Acetonitrile
  • Mobile phase B Water Transfer of mobile phase: The concentration ratio is controlled by changing the mixing ratio of mobile phases A and B as follows according to the object to be measured.
  • Measurement object methyl 2,3-diaminobenzoate methyl 2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylate Mixing ratio of mobile phases A and B: 20-100% acetonitrile (0-20 min) Under the above conditions, methyl 2,3-diaminobenzoate (the diaminobenzoate) is about 5.9 minutes, and methyl 2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylate (the benzimidazole derivative) is about 7. A peak is observed at 3 minutes.
  • Measurement object methyl anthranilate 3-azidoanthranilic acid ester mobile phase A, B mixing ratio: 50-100% acetonitrile (0-20 min) Under the above conditions, a peak is confirmed at about 3.7 minutes for methyl anthranilate (the anthranilate ester) and about 5.8 minutes for 3-azido anthranilate ester (an azide form of the anthranilate ester).
  • the purities of the anthranilic acid ester, the azide of the anthranilic acid ester, the diaminobenzoic acid ester, and the benzimidazole derivative are all the area values of all peaks measured under the above conditions (from the solvent) Is the ratio of the peak area value of each compound to the total.
  • Example 1 Production of an azide of anthranilate ester from anthranilate ester using tert-butyl hydroperoxide as an oxidizing agent
  • the reaction of the following formula was carried out using tert-butyl hydroperoxide as an oxidizing agent.
  • Example 2 (Production of an azide form of anthranilate from anthranilate using iodobenzene diacetate as an oxidizing agent)
  • CuBr (0.15 g, 1.05 mmol) was added to methyl anthranilate (0.5 g, 3.30 mmol) and stirred for 30 minutes in a nitrogen atmosphere, and then acetonitrile (5 mL) was added and dissolved.
  • Trimethylsilyl azide (0.76 g, 6.60 mmol) and iodobenzene diacetate (PIDA, 1.06 g, 3.30 mmol) were added to this solution at 20 ° C. over 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours.
  • the reaction mixture was analyzed by HPLC. As a result, methyl 3-azidoanthranilate (283 mg, 44.7%) and methyl anthranilate (229 mg, 45.9%) were contained.
  • Example 3 (Production of an azide of anthranilate ester from anthranilate ester using CMHP as an oxidizing agent)
  • CuBr (0.15 g, 1.05 mmol) was added to methyl anthranilate (0.5 g, 3.30 mmol) and stirred for 30 minutes in a nitrogen atmosphere, and then acetonitrile (5 mL) was added and dissolved.
  • Trimethylsilyl azide (0.76 g, 6.60 mmol) and 80% cumene hydroperoxide (CMHP, 1.26 g, 6.60 mmol) were added to this solution at 20 ° C. over 1 hour, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours.
  • HPLC analysis of the reaction solution showed that it contained methyl 3-azidoanthranilate (287 mg, 45.3%) and methyl anthranilate (252 mg, 50.5%).
  • Example 4 (Production of anthranilate azide from anthranilate using CuCl as the copper compound)
  • CuCl (65.3 mg, 0.66 mmol) was added to methyl anthranilate (0.5 g, 3.30 mmol), and stirred for 30 minutes under a nitrogen atmosphere, and then acetonitrile (5 mL) was added and dissolved.
  • Trimethylsilyl azide (0.76 g, 6.60 mmol) and 42.2% tert-butyl hydroperoxide toluene solution (1.4 g, 6.60 mmol) were added to this solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 7 hours.
  • the reaction mixture was analyzed by HPLC. As a result, methyl 3-azidoanthranilate (302 mg, 47.6%) and methyl anthranilate (92.3 mg, 18.5%) were contained.
  • Example 5 (Production of an anthride of anthranilate from anthranilate using CuCl 2 as a copper compound) The reaction was performed in the same manner as in Example 4 except that CuCl 2 was used as the copper compound.
  • the reaction solution contained methyl 3-azidoanthranilate (211 mg, 33.3%) and methyl anthranilate (92.8 mg, 18.6%).
  • Example 6 (Production of diaminobenzoic acid ester from azide of anthranilic acid ester using zinc powder as reducing agent) The reaction of the following formula was performed using zinc powder as a reducing agent.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered, and the collected solid was washed with ethyl acetate.
  • the filtrate and washings were combined, washed with saturated brine, dehydrated over magnesium sulfate, and the filtrate was analyzed by HPLC.
  • the conversion rate from methyl 3-azidoanthranilate to methyl 2,3-diaminobenzoate was 99.7%.
  • Example 7 (Production of diaminobenzoic acid ester from azide of anthranilic acid ester using triphenylphosphine as a reducing agent) The reaction of the following formula was performed using triphenylphosphine (PPh 3 ) as a reducing agent.
  • Triphenylphosphine (16 mg, 0.06 mmol) and water (0.01 g) were added to a solution of methyl 3-azidoanthranilate (10 mg, 0.05 mmol) obtained in Example 1 in THF (0.5 mL) and added at 55 ° C. And stirred for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure until THF and water did not fly, water (1 mL) and ethyl acetate (1 mL) were added, and then hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.
  • the aqueous layer obtained by liquid separation was adjusted to pH 10 with 24% NaOH, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain methyl 2,3-diaminobenzoate.
  • Methyl 2,3-diaminobenzoate (10 mg, 0.06 mmol diaminobenzoate) obtained in Example 6 was dissolved in toluene (1 mL), acetic acid (4 mg, 0.07 mmol) and tetraethoxymethane (10 mg, 0 mg). .08 mmol; ortho ester derivative) was added at room temperature and stirred at 100 ° C. for 2 hours to cause reaction. When the reaction solution was analyzed by HPLC, the conversion rate from methyl 2,3-diaminobenzoate to the benzimidazole derivative was 100%.

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Abstract

より安価な材料を使用して、より簡便にジアミノ安息香酸エステル、及びベンズイミダゾール誘導体を製造できる方法を提供する。　本発明は、式（１）で示されるアントラニル酸エステルとアジド化剤とを、酸化剤及び銅化合物の存在下、接触させることにより、式（２）で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を製造した後、得られた該アントラニル酸エステルのアジド体を還元して、式（３）で示されるジアミノ安息香酸エステルを製造する方法を含む。（式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。）

Description

ジアミノ安息香酸エステルの製造方法
　本発明は、化学製品、原薬等の中間体として有用なジアミノ安息香酸エステルの新規な製造方法に関する。さらには、該製造方法でジアミノ安息香酸エステルを製造した後、得られたジアミノ安息香酸エステルからベンズイミダゾール誘導体を製造する新規な方法に関する。
　ベンズイミダゾール誘導体は、化学製品、原薬の中間体として非常に利用価値が高い。例えば、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基であり、Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基である。）で示されるベンズイミダゾール誘導体は、カンデサルタンシレキセチル等のサルタン系原薬の中間体等として、その工業的利用価値が非常に高い（例えば、特許文献１～３参照）。
　通常、前記式（５）で示されるベンズイミダゾール誘導体の一つであるＢＩＭは、以下の方法で合成されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　先ず、ｏ－フタル酸１から３工程を経て２－アミノ－３－ニトロ安息香酸エステル４を得る。次いで、該２－アミノ－３－ニトロ安息香酸エステル４を還元しジアミノ体５を得る。更に該ジアミノ体５を環化してＢＩＭを合成している。
　しかし、本法は、工程が長いうえ、危険なアシルアジドを高温で取り扱うクルチウス転位（化合物２→３）を用いるため、工業的製法としては必ずしも満足できるものではなかった。さらに、前記２－アミノ－３－ニトロ安息香酸エステル４のアミノ基を還元する場合、従来技術においては、高価なニッケル触媒（特許文献１参照）やパラジウム触媒（特許文献２参照）を使用したり、毒性の高い錫化合物（特許文献３参照）を使用したりしているのが現状であった。
　ジアミノ安息香酸エステル、及び前記式（５）で示されるベンズイミダゾール誘導体からカンデサルタンシレキセチルのような原薬を製造するためには、この後、非常に多くの工程を必要とする。そのため、これら中間体は、なるべく安価で、取り扱いやすい試薬を用いて合成されることが望まれている。従来技術においては、この点で改善の余地があった。
　非特許文献１は、銅化合物を触媒として用いた、オルト位及び／又はパラ位に所定の置換基を有するアニリン誘導体のアジド化反応を開示している。
国際公開第２００６／０１５１３４号 国際公開第２０１５／１７３９７０号 国際公開第２０１２／０１８３２５号
Ｃｏｎｇｈｕｉ　Ｔａｎｇ　ａｎｄ　Ｎｉｎｇ　Ｊｉａｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１２，１３４，ｐｐ１８９２４－１８９２７
　以上の現状を鑑み、本発明の目的は、より安価な材料を使用して、より簡便にジアミノ安息香酸エステル、及びベンズイミダゾール誘導体を製造できる方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、安価で入手容易なアントラニル酸エステルを出発原料として、アントラニル酸エステルに銅化合物及び酸化剤の存在下でアジド化試薬を接触させることにより、アミノ基のα位をアジド化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、（１）第一の本発明は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。）
で示されるアントラニル酸エステルとアジド化剤とを、酸化剤及び銅化合物の存在下、接触させることにより、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義である。）
で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を製造した後、
得られた該アントラニル酸エステルのアジド体を還元して、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義である。）
で示されるジアミノ安息香酸エステルを製造する、ジアミノ安息香酸エステルの製造方法である。
　（２）第二の本発明は、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。）
で示されるアントラニル酸エステルのアジド体である。
　（３）第三の本発明は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。）
で示されるアントラニル酸エステルとアジド化剤とを、酸化剤及び銅化合物の存在下、接触させることにより、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義である。）
で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を製造する、アントラニル酸エステルのアジド体の製造方法である。
　（４）第四の本発明は、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。）
で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を還元して、下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ1は、前記式（２）のＲ1と同義である。）
で示されるジアミノ安息香酸エステルを製造する、ジアミノ安息香酸エステルの製造方法である。
　（５）第五の本発明は、上記第一の本発明の製造方法又は上記第四の本発明の製造方法により、前記式（３）示されるジアミノ安息香酸エステルを製造した後、
　酸の存在下、得られたジアミノ安息香酸エステルと、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル基であり、互いに同一であっても、異なる基であってもよい。）
で示されるオルトエステル誘導体とを接触させることにより、
　下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義であり、Ｒ2は、前記式（４）のＲ2と同義である。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法である。
　本発明によれば、安価で入手容易なアントラニル酸エステルを出発原料として、従来の合成方法よりも短い（少ない）工程で、ジアミノ安息香酸エステルを製造することができる。
　また、危険なアシルアジドを高温で取り扱うクルチウス転位を経ることなく、安全にジアミノ安息香酸エステルを得ることができる。
　得られた前記ジアミノ安息香酸エステルは、オルトエステル誘導体と接触させることにより、容易にベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。得られたベンズイミダゾール誘導体は、様々な化学製品、カンデサルタンシレキセチルのような原薬の中間体として使用することができるため、本発明の工業的利用価値は非常に高い。
　本発明は、アントラニル酸エステルとアジド化剤とを酸化剤及び銅化合物の存在下、接触させることにより、アントラニル酸エステルのアミノ基のα位にアジド基を導入した後、導入したアジド基をアミノ基に還元するジアミノ安息香酸エステルの製造方法である。アントラニル酸エステルにアジド基を導入するためには、アントラニル酸エステル、アジド化剤、酸化剤及び銅化合物を混合すればよい。
以下、順を追って説明する。
　＜アントラニル酸エステルのアジド体の製造＞
　〔原料化合物〕
　（アントラニル酸エステル）
　本発明において、原料として使用するアントラニル酸エステルは、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で示される化合物である。
　前記式（１）中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。中でも、様々な物質、原薬の中間体として使用するためには、炭素数１～５のアルキル基であることが好ましい。また、Ｒ1が炭素数１～５のアルキル基である場合には、該化合物はカンデサルタンシレキセチルの原料として好適に使用することができる。
　式（１）で示されるアントラニル酸エステルは、市販されているものを用いることができる。また、公知の方法を利用して製造してもよい。
　（アジド化剤）
　本発明においては、アジド化剤により、式（１）で示されるアントラニル酸エステルにアジド基を導入し、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義である。）
で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を製造する。
　本発明において用いられるアジド化剤は、例えば、有機アジド化物であれば制限なく用いることができる。有機アジド化物は、有機化合物のアジド化に用いられる公知のものであれば制限なく用いることができる。
　アジド化剤としては、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ3）、ベンゼンスルホニルアジド（ＰｈＳＯ2Ｎ3）、ｐ－トルエンスルホニルアジド（ｐ－ＴｏｌＳＯ2Ｎ3）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等の有機アジド化物を挙げることができ、収率、安全性及び価格の点からトリメチルシリルアジドであることが好ましい。
　アジド化剤の使用量は、特に制限されるものではない。安全性向上とコストダウンのための使用量低減、及び高い変換率を達成するためには、前記アントラニル酸エステル１モルに対して、アジド化剤を１～１０モル使用することが好ましく、１～５モル使用することがより好ましく、１～３モル使用することがさらに好ましい。
　本発明においては、アジド化剤によるアジド化は、後述する酸化剤及び銅化合物の存在下に行う。
　（酸化剤）
　本発明において、アジド化剤と共に存在させる酸化剤は、特に制限されない。
　酸化剤としては、収率、コスト、及び安全性の点から、ｔｅｒｔ－ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ、ｔｅｒｔ－ＢｕＯ2Ｈ）、ジｔｅｒｔ－ブチルハイドロパーオキサイド（ｔｅｒｔ－ＢｕＯ2ｔｅｒｔ－Ｂｕ）、クメンハイドロパーオキサイド（ＣＭＨＰ）等のハイドロパーオキサイド、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）等の超原子価ヨウ素化合物、過酸化水素等を挙げることができ、ＴＢＨＰ、ＣＭＨＰ、ＰＩＤＡであることが好ましい。
　酸化剤の使用量は、特に制限されるものではない。後述する銅化合物の触媒の酸化再生及びベンゼン環の酸化等アジド化反応を進行させるためには、前記アントラニル酸エステル１モルに対して、酸化剤を０．１～１０モル使用することが好ましく、０．５～５モル使用することがより好ましく、０．８～４モル使用することがさらに好ましい。該使用量の下限値は１であることが好ましい。
　（銅化合物）
　本発明において、アジド化剤と共に存在させる銅化合物は、特に制限されない。
　銅化合物としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ2）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ2）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）（ＣｕＩ2）等の銅塩及びその水和物又は溶媒和物、酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ2Ｏ）等の銅酸化物等を挙げることができる。収率、コストの点から、銅化合物は臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ2）が好ましく、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）がより好ましく、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）が特に好ましい。
　銅化合物の使用量は、特に制限されるものではない。変換率を向上させるためには、銅化合物を前記アントラニル酸エステル１モルに対して、銅化合物として０．００１～４モル使用することが好ましく、０．０１～３モル使用することがより好ましく、０．１～２モル使用することがさらに好ましい。
　〔アジド体を製造する際の反応条件〕
　（反応溶媒）
　本発明において、前記アントラニル酸エステルとアジド化剤とを、酸化剤及び銅化合物の存在下、接触させるため、前記アントラニル酸エステルとアジド化剤とを反応溶媒中で攪拌混合して、両者を充分に接触させることが好ましい。
　本発明において、使用する反応溶媒は、前記アントラニル酸エステル、アジド化剤、酸化剤及び銅化合物に悪影響を及ぼさず、アジド体の製造を円滑に進められる溶媒であれば、特に制限されるものではない。中でも、前記アントラニル酸エステル、アジド化剤、酸化剤、銅化合物、及び得られるアントラニル酸エステルのアジド体の溶解度、安定性、反応性、コスト、安全性等の点を考慮すると、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－メチルＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。これら溶媒は、混合溶媒として使用することもできる。
　これら中でも、得られるアントラニル酸エステルのアジド体の純度、収率を高めるためには、アセトニトリルを一種単独で、ＤＭＳＯを一種単独で、又はアセトニトリル若しくはＤＭＳＯのいずれかとそれ以外の上記反応溶媒との混合溶媒を使用することが好ましい。特に、アセトニトリル又はアセトニトリルとトルエンとの混合溶媒を使用することが好ましい。
　本発明において、反応溶媒を使用する場合には、各成分が充分に混合できるような溶媒量を使用することが好ましい。具体的には、前記アントラニル酸エステルに対して、反応溶媒を１～１００倍容量使用することが好ましく、１～５０倍容量使用することがより好ましく、２～３０倍容量使用することがさらに好ましい。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が前記範囲を満足すればよい。
　（反応系内への原料の導入方法）
　本発明において、前記アントラニル酸エステル、アジド化剤、酸化剤、銅化合物及び反応溶媒を反応系内（反応容器内等の反応を行う場所）へ導入する方法は、特に制限されるものではない。すなわち、どのような導入順序であってもよいが、アミノ基への銅塩の配位を促進するため、好ましくは、予め反応系内にアントラニル酸エステルを仕込んでおき、そこに銅化合物を導入して撹拌、混合した後、反応溶媒を導入して溶解させ、さらにその後アジド化剤と酸化剤とを導入する。酸化剤は、必要に応じて反応溶媒に溶解して系内に導入するのがよい。
　（反応温度）
　反応温度は、使用する溶媒によって適宜決定すればよい。具体的には、－３０℃以上、前記アントラニル酸エステル、アジド化剤、酸化剤及び銅化合物を含んだ状態の反応溶媒の還流温度以下であることが好ましい。より具体的には、－３０℃以上１００℃以下であることが好ましく、１０℃以上８０℃以下であることがより好ましく、２０℃以上６０℃以下であることがさらに好ましく、３０℃以上５０℃以下であることが特に好ましい。当該温度で反応を実施することで、反応を促進するとともに、生成物の分解を抑制し、より高純度のアントラニル酸エステルのアジド体をより高収率に取得することができる。
　（その他の条件）
　本発明において、その他の反応条件は、以下の条件を採用することが好ましい。反応時間は、前記アントラニル酸エステルの消費量、前記アントラニル酸エステルのアジド体の生成量、反応のスケール等に応じて適宜決定すればよいが、通常、３０分間以上２４時間以下であればよく、好ましくは１時間以上１７時間以下である。
　本発明において、反応雰囲気の条件は、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下、又は水素雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、湿気の混入抑制等を考慮すると、窒素等の不活性雰囲気下であることが好ましい。
　また、反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下の何れであってよい。中でも、大気圧下の実施が好ましい。
　（アントラニル酸エステルのアジド体の精製・取り出し方法）
　以上のような条件下で反応を実施することにより、前記アントラニル酸エステルを、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義である。）
で示されるアントラニル酸エステルのアジド体に変換することができる。
　前記反応条件によって得られたアントラニル酸エステルのアジド体は、以下の方法によって反応系内から取り出すことが好ましい。具体的には、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレンのような難水溶性有機溶媒を、得られた反応溶液と接触させ、該難水溶性有機溶媒で前記アントラニル酸エステルのアジド体を抽出することが好ましい。その後、前記アントラニル酸エステルのアジド体が含まれる難水溶性有機溶媒を水で洗浄して、銅塩や無機塩を除去することが好ましい。
　また、得られたアントラニル酸エステルのアジド体は、カラム分離及び再結晶等の公知の方法により、より高純度化することもできる。
　＜アントラニル酸エステルのアジド体からジアミノ安息香酸エステルを製造する方法＞
　次に、得られたアントラニル酸エステルのアジド体を還元してジアミノ安息香酸エステルを製造する方法について説明する。アントラニル酸エステルのアジド体の還元は、公知の還元方法を特に制限なく採用することができる。具体的には、アントラニル酸エステルのアジド体と水素、蟻酸若しくは蟻酸アンモニウム、又は亜鉛末とを接触させること、又は、アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとを接触させてアントラニル酸エステルのイミノホスホラン体にした後に加水分解すること等により、アントラニル酸エステルのアジド体を還元することができる。
　（水素を用いたアジド体の還元方法）
　本発明において、アントラニル酸エステルのアジド体を還元するために水素と接触させる方法としては、水素ガスを、パラジウム炭素、パラジウムブラック等のパラジウム触媒又はラネーニッケル等のニッケル触媒等の触媒存在下、アントラニル酸エステルのアジド体と接触させる方法を挙げることができる。
　水素ガスは、１気圧～１００気圧の圧力範囲でアントラニル酸エステルのアジド体の溶液に供給すればよく、好ましくは１～８０気圧、より好ましくは１～５０気圧である。
　触媒の使用量は、特に制限されるものではないが、アントラニル酸エステルのアジド体１モルに対して、触媒中の金属原子換算で０．０００１～１０モルであることが好ましく、０．０００５～５モルであることがより好ましく、０．００１～２モルであることがさらに好ましい。
　本発明において、前記還元を行うために、アントラニル酸エステルのアジド体と水素とを接触させるためには、両者を撹拌混合することが好ましい。攪拌混合する際には、溶媒中の実施が好ましい。使用する溶媒としては、還元反応に影響を与えないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、１，４－ジオキサン、１，２―ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ＴＨＦ、水又は水と前記溶媒との混合溶媒を挙げることができる。
　還元反応を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、０～１２０℃であること好ましく、２０～１００℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、変換率に応じて適宜決定すればよい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
　（蟻酸又は蟻酸アンモニウムを用いたアジド体の還元方法）
　本発明において、アントラニル酸エステルのアジド体と蟻酸又は蟻酸アンモニウムとを接触させて還元を行う場合、蟻酸又は蟻酸アンモニウムの使用量は、特に制限されるものではないが、アントラニル酸エステルのアジド体１モルに対して、１～１００モルであることが好ましく、１～５０モルであることがより好ましく、１～１０モルであることがさらに好ましい。
　アントラニル酸エステルのアジド体と蟻酸又は蟻酸アンモニウムとを接触させるためには、両者を撹拌混合することが好ましい。攪拌混合する際には、溶媒中の実施が好ましい。使用する溶媒としては、還元反応に影響を与えないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、１，４－ジオキサン、１，２―ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ＴＨＦ、水又は水と前記溶媒との混合溶媒を挙げることができる。
　還元反応を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、０～１２０℃であること好ましく、２０～１００℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、変換率に応じて適宜決定すればよい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
　（亜鉛を用いたアジド体の還元方法）
　本発明において、アントラニル酸エステルのアジド体と亜鉛末とを接触させて還元を行う場合には、塩化アンモニウム、塩酸又は硫酸等の酸性物質の存在下にアントラニル酸エステルのアジド体と亜鉛末とを接触させる。酸性物質としては塩化アンモニウムが好ましい。
　亜鉛末の使用量は、特に制限されるものではないが、アントラニル酸エステルのアジド体１モルに対して、１～１０モルであることが好ましく、１～８モルであることがより好ましく、１～５モルであることがさらに好ましい。酸性物質として塩化アンモニウムを使用するとき、塩化アンモニウムの使用量は、亜鉛末１モルに対して、１～１０モルであることが好ましい。
　水素により還元を行う場合と同様、アントラニル酸エステルのアジド体、亜鉛末及び酸性物質は溶媒中で撹拌混合することが好ましい。使用する溶媒としては、還元反応に影響を与えないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、ＤＭＳＯ、水又はこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができる。中でも、反応加速性、コスト、安全性等の点から、エタノールと水の混合溶媒を用いることが好ましい。
　溶媒は、アントラニル酸エステルのアジド体に対して、１～２００倍容量使用することが好ましく、１～１００倍容量使用することがより好ましく、１～５０倍容量使用することがさらに好ましい。
　アントラニル酸エステルのアジド体、亜鉛末、酸性物質及び反応溶媒を反応系内（反応容器内等の反応を行う場所）へ導入する方法は、特に制限されるものではない。すなわち、どのような導入順序であってもよい。例えば、予め反応系内にアントラニル酸エステルのアジド体と酸性物質とを仕込んでおき、そこに溶媒を導入して溶解させた後、亜鉛末を導入して還元反応を開始することができる。
　亜鉛末による還元反応を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、０～１５０℃であること好ましく、１０～１００℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、０．５～２４時間であることが好ましく、１～１７時間であることがさらに好ましい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
　反応終了後は、残渣を濾別し、濾液を水洗することによりジアミノ安息香酸エステルを得ることができる。
　（ホスフィンを用いたアジド体の還元方法）
　本発明において、還元反応をアントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとを接触させてアントラニル酸エステルのイミノホスホラン体を製造した後に加水分解することにより行うことができる。
　ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）等の芳香族ホスフィン、トリブチルホスフィン等のアルキルホスフィンを挙げることができる。反応性、コスト、安全性の点から、トリフェニルホスフィンを用いることが好ましい。
　トリフェニルホスフィンの使用量は、特に制限されるものではないが、アントラニル酸エステルのアジド体１モルに対して、１～１０モルであることが好ましく、１～８モルであることがより好ましく、１～５モルであることがさらに好ましい。
　アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとを接触させる際には、これらを溶媒中で撹拌混合することが好ましい。使用する溶媒としては、還元反応に影響を与えないものであれば、特に制限されるものではない。具体的には、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、ＤＭＳＯ、水又はこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができる。中でも、収率、コスト、安全性の点から、水、又はＴＨＦと水の混合溶媒を用いることが好ましい。
　溶媒は、アントラニル酸エステルのアジド体に対して、１～２００倍容量使用することが好ましく、１～１００倍容量使用することがより好ましく、１～５０倍容量使用することがさらに好ましい。
　還元反応を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、０～１２０℃であること好ましく、１０～１００℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、０．１～４８時間であることが好ましく、１～２４時間であることがさらに好ましい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
　次に、上記アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとの反応により得られたイミノホスホラン体を加水分解してジアミノ安息香酸エステルを合成する。得られたイミノホスホラン体は分離して加水分解してもよいが、分離せず反応液中に存在したまま加水分解してもよい。
　イミノホスホラン体の加水分解は、イミノホスホラン体と酸とを接触させることで行うことができる。
　加水分解に用いる酸としては、特に制限されず公知の酸を挙げることができる。収率、コスト、安全性の点から、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
　酸の添加量は特に制限されないが、反応液のｐＨを４以下にしてイミノホスホラン体を加水分解することが好ましい。
　加水分解を行うためにイミノホスホラン体と酸とを接触させるためには、両者を撹拌混合することが好ましく、攪拌混合する際には、溶媒中の実施が好ましい。イミノホスホラン体を分離せず、アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとの反応に引き続いて加水分解する場合には、反応後の溶液に酸を加えればよい。イミノホスホラン体を分離して加水分解する場合、使用する溶媒としては、アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとの反応に用いる溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
　加水分解時には水が存在していることが必要であり、溶媒として水又は水と他の溶媒との混合溶媒を用いる。アントラニル酸エステルのアジド体とホスフィンとの反応に引き続いて加水分解する場合であって、溶媒に水が含まれていない場合には、加水分解時に別途水を添加すればよい。水の添加量は特に制限されないが、イミノホスホラン体に対して０．０１～２００倍容量であることが好ましい。
　加水分解を行う際の温度は、特に制限されるものではなく、２０～１２０℃であること好ましく、１０～１５０℃であることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、０．５～４８時間であること好ましく、１～２４時間であることがさらに好ましい。雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。中でも、操作性等を考慮すると、空気雰囲気下であることが好ましい。
　加水分解終了後の反応液を、塩基でアルカリ性にした後、溶媒抽出等することによりジアミノ安息香酸エステルを得ることができる。
　上記アントラニル酸エステルのアジド体の還元により得られたジアミノ安息香酸エステルは、再結晶、カラム分離等の公知の方法により、より高純度化することもできる。
　＜ジアミノ安息香酸エステルからベンズイミダゾール誘導体を製造する方法＞
　次に、得られたジアミノ安息香酸エステルとオルトエステル誘導体とを、酸の存在下で接触させて、ベンズイミダゾール誘導体を製造する方法について説明する。ジアミノ安息香酸エステルとオルトエステル誘導体との接触によるベンズイミダゾール誘導体の合成反応自体は公知であり、特許文献１等に記載の方法を採用することができる。
　（オルトエステル誘導体）
　本発明において、前記ジアミノ安息香酸エステルと反応させるオルトエステル誘導体は、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で示される。
　前記式中、Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基である。Ｒ2がアルコキシ基の場合には、アルコキシ基を四つ有する化合物となる。Ｒ2の中でも、得られるベンズイミダゾール誘導体をカンデサルタンシレキセチルの中間体として使用するためには、エトキシ基であることが好ましい。
　Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル基であり、互いに同一であっても、異なる基であってもよい。
　このようなオルトエステル誘導体は、市販のものを使用することができる。
　前記ジアミノ安息香酸エステルと前記オルトエステル誘導体との反応において、該オルトエステル誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ジアミノ安息香酸エステルを１モルに対して、０．５～１０モルとすることが好ましく、０．９５～２モルとすることがさらに好ましい。
　（酸）
　前記ジアミノ安息香酸エステルと前記オルトエステル誘導体との反応は、酸の存在下で行うが、この酸は、特に制限されるものではなく、塩酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸を使用することができる、中でも、取り扱いの容易さから、酢酸等の有機酸を使用することが好ましい。この際、使用する酸を反応溶媒とすることもできる。
　酸の使用量は、特に制限されるものではないが、酸を反応溶媒として使用する場合には過剰量加えればよい。ただし、反応後の後処理等を考慮すると、前記ジアミノ安息香酸エステル１ｇに対して、酸を０．５～１０ｍＬ使用することが好ましく、０．５～５ｍＬ使用することがより好ましい。また、反応溶媒として有機溶媒を使用する場合には反応進行性、後処理等を考慮すると、前記ジアミノ安息香酸エステル１モルに対して、０．１～１０モルとすることが好ましく、０．５～３モルとすることがさらに好ましい。
　（ベンズイミダゾール誘導体の製造条件）
　本発明のベンズイミダゾール誘導体の製造方法においては、前記ジアミノ安息香酸エステルと前記オルトエステル誘導体とを、酸の存在下で、接触させる。
　反応溶媒として有機溶媒を使用する場合、有機溶媒は、前記ジアミノ安息香酸エステル、前記酸、及び前記オルトエステル誘導体に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されるものではない。ただし、反応温度を高め、反応時間を短くし、後処理を容易にするためには、反応溶媒は、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等であることが好ましく、特に、トルエンであることが好ましい。
　前記ジアミノ安息香酸エステルと前記オルトエステル誘導体との反応は、アミノ基とアルコキシ基との縮合反応が起こり、次いで、環化反応が生じて、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義であり、Ｒ2は、前記式（４）のＲ2と同義である。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体が得られる。
　本反応において、反応温度は、設定した反応条件によって適宜決定すればよいが、０～１５０℃であることが好ましく、１０～１００℃であることがより好ましく、１０～５０℃であることが特に好ましい。当該範囲を満たすことにより、反応で副生する不純物量を低減することができる。また、反応時間は、０．５～５時間であれば充分である。雰囲気も、特に制限されるのではなく、空気雰囲気下であればよい。さらに、減圧下、加圧下、大気圧下の何れの状態でも反応を進めることができる。
　得られたベンズイミダゾール誘導体は、公知の方法で反応系内から取り出せばよい。また、該ベンズイミダゾール誘導体は、公知の方法で精製することができる。
　また、得られたベンズイミダゾール誘導体は、カンデサルタンシレキセチルのようなサルタン系原薬の中間体（原料）として、好適に使用することができる。
　以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　なお、実施例における純度評価は、以下の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行った。
　＜ＨＰＬＣの測定条件＞
　装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
　カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ社製）
　カラム温度：３０℃一定
　サンプル温度：２５℃一定
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　測定時間：２０分間
　移動相Ａ：アセトニトリル
　移動相Ｂ：水
　移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を測定対象に応じて下記の通りに変えて濃度勾配制御する。
　測定対象：２，３－ジアミノ安息香酸メチル
　　　　　　２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチル
　移動相Ａ，Ｂの混合比：２０－１００％アセトニトリル（０－２０ｍｉｎ）
　上記条件において、２，３－ジアミノ安息香酸メチル（前記ジアミノ安息香酸エステル）は約５．９分、２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチル（前記ベンズイミダゾール誘導体）は約７．３分にピークが確認される。
　測定対象：アントラニル酸メチル
　　　　　　３－アジドアントラニル酸エステル
　移動相Ａ，Ｂの混合比：５０－１００％アセトニトリル（０－２０ｍｉｎ）
　上記条件において、アントラニル酸メチル（前記アントラニル酸エステル）は約３．７分、３－アジドアントラニル酸エステル（前記アントラニル酸エステルのアジド体）は約５．８分にピークが確認される。
　以下の実施例において、前記アントラニル酸エステル、前記アントラニル酸エステルのアジド体、前記ジアミノ安息香酸エステル、前記ベンズイミダゾール誘導体の各純度は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。
　［実施例１］（酸化剤としてｔｅｒｔ－ブチルハイドロパーオキサイドを用いた、アントラニル酸エステルからアントラニル酸エステルのアジド体の製造）
　下記式の反応を、酸化剤としてｔｅｒｔ－ブチルハイドロパーオキサイドを用いて行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　アントラニル酸メチル（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）にＣｕＢｒ（０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０分間攪拌した後、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液にトリメチルシリルアジド（０．７６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、４２．２％　ｔｅｒｔ－ブチルハイドロパーオキサイドトルエン溶液（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３－アジドアントラニル酸メチル（４１５ｍｇ、６５．４％）及びアントラニル酸メチル（１５３ｍｇ、３０．６％）が含まれていた。
　反応液へ酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて濾過した。濾過液を濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、３－アジドアントラニル酸メチルを結晶として得た（質量から求めた収率：５８．９％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めたアントラニル酸メチルから３－アジドアントラニル酸メチルへの変換率：６８．１％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。３－アジドアントラニル酸メチルの分析値は以下の通りであった。
　融点　６１～６３℃
　ＩＲ（ＫＢｒ）　２１１６、１６８５ｃｍ-1
　1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）　δ　３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５－６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．００－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６０－７．９０（ｍ、１Ｈ）
　［実施例２］（酸化剤としてヨードベンゼンジアセタートを用いた、アントラニル酸エステルからアントラニル酸エステルのアジド体の製造）
　アントラニル酸メチル（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）にＣｕＢｒ（０．１５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０分間攪拌した後、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液にトリメチルシリルアジド（０．７６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ、１．０６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を２０℃で１５分間かけて加え同温で５時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３－アジドアントラニル酸メチル（２８３ｍｇ、４４．７％）及びアントラニル酸メチル（２２９ｍｇ、４５．９％）が含まれていた。
　実施例１と同様にして精製して、３－アジドアントラニル酸メチルを結晶として得た（質量から求めた収率：４０．２％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めたアントラニル酸メチルから３－アジドアントラニル酸メチルへの変換率：４４．４％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。
　［実施例３］（酸化剤としてＣＭＨＰを用いた、アントラニル酸エステルからアントラニル酸エステルのアジド体の製造）
　アントラニル酸メチル（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）にＣｕＢｒ（０．１５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０分間攪拌した後、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液にトリメチルシリルアジド（０．７６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、８０％クメンハイドロパーオキサイド（ＣＭＨＰ、１．２６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を２０℃で１時間かけて加え４０℃で３時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３－アジドアントラニル酸メチル（２８７ｍｇ、４５．３％）及びアントラニル酸メチル（２５２ｍｇ、５０．５％）が含まれていた。
　実施例１と同様にして精製して、３－アジドアントラニル酸メチルを結晶として得た（質量から求めた収率：４０．８％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めたアントラニル酸メチルから３－アジドアントラニル酸メチルへの変換率：４５．４％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。
　［実施例４］（銅化合物としてＣｕＣｌを用いた、アントラニル酸エステルからアントラニル酸エステルのアジド体の製造）
　アントラニル酸メチル（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）にＣｕＣｌ（６５．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、３０分間攪拌した後、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液にトリメチルシリルアジド（０．７６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、４２．２％　ｔｅｒｔ－ブチルハイドロパーオキサイドトルエン溶液（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、３－アジドアントラニル酸メチル（３０２ｍｇ、４７．６％）及びアントラニル酸メチル（９２．３ｍｇ、１８．５％）が含まれていた。
　実施例１と同様にして精製して、３－アジドアントラニル酸メチルを結晶として得た（質量から求めた収率：４２．８％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めたアントラニル酸メチルから３－アジドアントラニル酸メチルへの変換率：７２％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。
　［実施例５］（銅化合物としてＣｕＣｌ2を用いた、アントラニル酸エステルからアントラニル酸エステルのアジド体の製造）
　銅化合物としてＣｕＣｌ2を用いた以外は実施例４と同様にして反応を行った。反応液中に、３－アジドアントラニル酸メチル（２１１ｍｇ、３３．３％）及びアントラニル酸メチル（９２．８ｍｇ、１８．６％）が含まれていた。
　実施例１と同様にして精製して、３－アジドアントラニル酸メチルを結晶として得た（質量から求めた収率：３０％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めたアントラニル酸メチルから３－アジドアントラニル酸メチルへの変換率：６４．２％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。
　［実施例６］（還元剤として亜鉛末を用いた、アントラニル酸エステルのアジド体からジアミノ安息香酸エステルの製造）
　下記式の反応を、還元剤として亜鉛末を用いて行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例１で得た３－アジドアントラニル酸メチル（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、エタノール（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加えて溶解させた。この溶液に亜鉛末（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌したが、出発原料の３－アジドアントラニル酸メチルが残存していたため、ここへ、さらに塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、濾過し、濾取した固体を酢酸エチルで洗浄した。濾過液及び洗液を合し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上、脱水濾過し、濾過液をＨＰＬＣ分析した。３－アジドアントラニル酸メチルから２，３－ジアミノ安息香酸メチルへの変換率は９９．７％であった。
　この濾過液を減圧濃縮後、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、２，３－ジアミノ安息香酸メチルを得た（質量から求めた収率：９９％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めた３－アジドアントラニル酸メチルから２，３－ジアミノ安息香酸メチルへの変換率：９９．７％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。得られた２，３－ジアミノ安息香酸メチルの分析値は以下の通りであった。
　ＩＲ（ＫＢｒ）　１６９３ｃｍ-1
　1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）　δ　７．３０－７．８０（ｍ，１Ｈ），６．４０－７．１０（ｍ．２Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）
　［実施例７］（還元剤としてトリフェニルホスフィンを用いた、アントラニル酸エステルのアジド体からジアミノ安息香酸エステルの製造）
　下記式の反応を、還元剤としてトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）を用いて行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　実施例１で得た３－アジドアントラニル酸メチル（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び水（０．０１ｇ）を加え、５５℃で１６時間攪拌して反応させた。反応液をＴＨＦ及び水が飛ばなくなるまで減圧濃縮し、水（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）を加えた後、塩酸を加えてｐＨ１にして加水分解した。分液して得られた水層を２４％ＮａＯＨでｐＨ１０にし、酢酸エチルにて抽出後、有機層を減圧濃縮することにより２，３－ジアミノ安息香酸メチルを得た。
　実施例６と同様にして、精製した２，３－ジアミノ安息香酸メチルを得た（質量から求めた収率：９５％、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で求めた３－アジドアントラニル酸メチルから２，３－ジアミノ安息香酸メチルへの変換率：９９％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。
　［実施例８］（ジアミノ安息香酸エステルからベンズイミダゾール誘導体の製造）
　オルトエステル誘導体を用いて、下記式の反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例６で得た２，３－ジアミノ安息香酸メチル（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌジアミノ安息香酸エステル）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシメタン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ；オルトエステル誘導体）を室温で加え１００℃で２時間攪拌して反応させた。反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２，３－ジアミノ安息香酸メチルからベンズイミダゾール誘導体への変換率は１００％であった。
　反応液へ水（０．５ｍＬ）を加えて結晶化、濾過することにより２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチル（１１．９ｍｇ、収率：９０％）を得た。また、ＨＰＬＣで確認した２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルの純度は９５％であった。

Claims (5)

  1. 下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。）
    で示されるアントラニル酸エステルとアジド化剤とを、酸化剤及び銅化合物の存在下、接触させることにより、下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義である。）
    で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を製造した後、
    得られた該アントラニル酸エステルのアジド体を還元して、下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義である。）
    で示されるジアミノ安息香酸エステルを製造する、ジアミノ安息香酸エステルの製造方法。
  2. 下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。）
    で示されるアントラニル酸エステルのアジド体。
  3. 下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。）
    で示されるアントラニル酸エステルとアジド化剤とを、酸化剤及び銅化合物の存在下、接触させることにより、下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義である。）
    で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を製造する、アントラニル酸エステルのアジド体の製造方法。
  4. 下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～１２のアルコキシアルキル基、炭素数７～１０のアラルキル基又は炭素数８～１１のアルコキシアラルキル基である。）
    で示されるアントラニル酸エステルのアジド体を還元して、下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ1は、前記式（２）のＲ1と同義である。）
    で示されるジアミノ安息香酸エステルを製造する、ジアミノ安息香酸エステルの製造方法。
  5. 　請求項１又は４に記載の製造方法により、前記式（３）示されるジアミノ安息香酸エステルを製造した後、
    　酸の存在下、得られた該ジアミノ安息香酸エステルと、
    　下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、又は炭素数１～６のアルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数１～６のアルキル基であり、互いに同一であっても、異なる基であってもよい。）
    で示されるオルトエステル誘導体とを接触させることにより、
    　下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ1は、前記式（１）のＲ1と同義であり、Ｒ2は、前記式（４）のＲ2と同義である。）
    で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。
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