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WO2019117502A1 - 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제 - Google Patents

모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제 Download PDF

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WO2019117502A1
WO2019117502A1 PCT/KR2018/014610 KR2018014610W WO2019117502A1 WO 2019117502 A1 WO2019117502 A1 WO 2019117502A1 KR 2018014610 W KR2018014610 W KR 2018014610W WO 2019117502 A1 WO2019117502 A1 WO 2019117502A1
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WO
WIPO (PCT)
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layer
inner core
active ingredient
rabeprazole
outer layer
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/KR2018/014610
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English (en)
French (fr)
Inventor
김병진
송희용
최연웅
김성엽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
United Science R&d Center
Korea United Pharm Inc
Original Assignee
United Science R&d Center
Korea United Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to RU2020118467A priority patent/RU2753697C1/ru
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Priority to US16/768,805 priority patent/US11896718B2/en
Publication of WO2019117502A1 publication Critical patent/WO2019117502A1/ko
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    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates

Definitions

  • the present invention provides a combined preparation of a parenteral nutrient formulation comprising an inner core containing rabeprazole as an active ingredient and an outer layer comprising a bilayer structure of a middle layer containing a moss frit as an active ingredient and a double layer structure of a middle layer and a middle layer.
  • Mosapride selectively stimulates only the serotonin 5-HT4 receptor present in the sarcomere plexus as selective serotonin 5-hydroxytryptamine 4 (hereinafter, referred to as '5-HT4') receptor agonist
  • This acetylcholine accelerates the release of acetylcholine at the nerve endings, and this acetylcholine contracts smooth muscle of the digestive tract and promotes digestive tract movement, resulting in diabetic gastropathy, dyspepsia, gastritis, , Gastroesphageal reflux disease (gastroesophageal reflux disease).
  • Mossafrid has no fear of arrhythmia or cardiogenic death due to the prolongation of QT interval in the non-selective 5-HT4 receptor agonist Sissaflide, and has no dopamine-2 (D-2) receptor antagonism, CNS) side effects (extrapyramidal symptoms), hyperprolactinemia (lactation, feminized breast), and other side effects.
  • rabeprazole is a benzimidazole derivative that inhibits gastric acid secretion. It inhibits H + / K + ATPase on the acid secretion surface of the parietal cell of the gastric mucosa, Is known as a proton pump inhibitor (PPI). In addition, it has been attracting attention as a therapeutic agent for stomach, duodenal ulcer and the like by causing basal acid secretion and inhibition of acid secretion by stimulation.
  • PPI proton pump inhibitor
  • the combination of the two components having similar drug efficacy can be used in place of the co-administration, improves the patient's convenience of medication, and is advantageous in terms of economics rather than taking each single agent in combination, There is a fear of a change in pattern or a side effect in the body.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2016-0080449 discloses various formulations for combination preparations of Mossafrid and rabeprazole.
  • rabeprazole is contained as an inner core, As a result, a detailed and detailed composition and dosage form for improving bioavailability have not yet been sufficiently studied.
  • the present invention overcomes the disadvantages of the prior art concerning the combined preparation of rabeprazole and sima fried and improves the bioavailability and convenience of medication.
  • the combined preparation of the present invention can be used for once-daily oral administration The same effect is obtained by administering a single dose of the prasadal dose and three times of the simulated free dose rate schedule.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises an inner core comprising rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; And an outer layer portion comprising a cosmid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the surface of the inner core is surrounded by the outer layer portion on all sides.
  • the outer layer portion is composed of a double-layer structure of a continuous layer including a core layer containing an active ingredient, a filler, a disintegrant and an additive, and an active ingredient, a filler, a disintegrant, a release modifier and an additive.
  • the weight ratio of the slow layer to the inner layer in the outer layer portion is 1: 1.5 to 1: 2.5, and thus the relative position of the inner core to each layer in the outer layer portion may vary depending on the weight ratio. Specifically, the position of the inner core is relatively more inclined toward the inner layer side of the outer layer portion, so that the stability of the tablet is maintained while exhibiting the elution effect of the excellent inner core active ingredient according to the present invention.
  • the surface area of the inner core surrounded by the inner layer inner layer is larger than the surface area of the inner core surrounded by the outer layer extended layer as the position of the inner core is further shifted toward the inner layer side of the outer layer portion.
  • weight of the western layer is less than the above range, rapid dissolution of the inner core may not be achieved and dissolution may be delayed. If the weight exceeds the above range, stability of the inner core during tableting may deteriorate and cracks may occur during dissolution .
  • Hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 75,000 to 140,000 mPa ⁇ s and a hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 3,000 to 5,600 mPa ⁇ s are mixed and used as a release modifier in the extended layer of the outer layer portion, ,
  • the viscosity of the hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 75,000 to 140,000 mPa ⁇ s is 60 to 70% by weight
  • the viscosity of the hydroxypropylmethylcellulose is 3,000 to 5,600 mPa ⁇ s
  • the content of the hydroxypropylmethylcellulose is 30 to 40% Do.
  • the ratio of the release modifier is out of the above range, the elution of the active ingredient is delayed excessively or excessively released at an early stage, so that a sufficient sustained-release effect is not obtained.
  • the inner layer and the middle layer of the outer layer portion each contain the simpfilled citric acid salt as an active ingredient, and it is preferable that the inner layer includes 4 to 6 mg and the middle layer contains 9 to 12 mg.
  • the effective amount of the active ingredient in the immediate-release layer is less than 4 mg or the effective amount of the active ingredient in the immediate-release layer is less than 9 mg, elution of the active ingredient does not sufficiently occur at the initial stage and the efficacy equivalent to three times a day is not exhibited. Or if the efflux of the sustained-release layer is contained in excess of 12 mg, excessive increase in blood concentration may cause side effects such as vomiting and dizziness.
  • the outer layer portion of the outer layer portion of the combined preparation of the present invention is composed of a mixture of a mosaic pride citrate 12 to 16% by weight of the release modifier and 20 to 40% by weight of the release modifier.
  • the release modifier is contained in an amount of less than 20% by weight, sufficient sustained release is not obtained. The pharmacological effect is delayed.
  • the outer layer of the combined preparation of the present invention has a structure surrounding the inner core, the size of the whole formulation depends on the inner core size. Therefore, it is preferable that the total weight of the inner core is 70 mg or less for the patient's convenience of medication. In order to maintain the inner stability of the inner core, at least the inner core total weight is preferably 30 mg or more and more preferably 40 to 60 mg .
  • the inner core can be coated with enteric coating agent to improve the bioavailability of rabeprazole.
  • the total weight of the combined pharmaceutical composition containing the inner core and the outer layer is preferably 250 mg or more for the stability of the tablet, and preferably 350 mg or less for the convenience of the patient.
  • the core-shell combination preparation of the present invention is prepared by the following steps.
  • mosafide or a pharmaceutically acceptable salt thereof As the active ingredient, mosafide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a filler, a disintegrant and a granule containing the disintegrant, and
  • a sustained-release layer granule comprising as an active ingredient moscafide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a filler, a disintegrant, a release modifier and an additive;
  • the steps of injecting the granules of the immediate-release layer The injection phase of inner core; Pre-press phase; The infusion phase of the slow layer granule;
  • the relative position to the outer layer of the inner core and the tablet stability were the most preferable.
  • the pre-pressure is preferably 0.5 to 2 kgf / cm 2, and the main pressure is preferably 3 to 20 kgf / cm 2, and most preferably 8 to 15 kgf / cm 2.
  • the inner core position will appear unevenly. If the main pressure is less than 3kgf / cm2, the hardness of the composite will decrease and if it exceeds 20kgf / cm2, crack will occur due to excessive pressure. .
  • the combined preparation of the present invention has the same effect as that of once administration of rabeprazole monotherapy once and once administration of the monofilament monoclonal anti-inflammatory monotherapy three times per day.
  • the combined preparation of the present invention comprises a double-layered outer layer portion containing a primer component and an inner core containing a PPI component.
  • This formulation is not proposed in the prior art, The tablets are small in size, and therefore, the convenience of administration is high and the stability of the formulation is excellent.
  • Fig. 1 is a schematic view of a tablet press according to the present invention.
  • FIG. 2 is a cross-sectional photograph of an outer layer portion of a tablet-type tablet prepared according to the present invention cut vertically.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the two-layer tablets of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 prepared in order to determine the composition of the outer layer of the present invention and the amount of the simulated free effective component measured in the pH 4.0 eluate Respectively.
  • FIG. 4 is a schematic view of a combination of a core-shell complex according to each manufacturing method and a photograph of whether or not inner core is separated in one embodiment.
  • FIG. 5 is a graph showing the dissolution rate of the compound of Example 6 (GSP 5) of the present invention in a pH 4.0 eluate environment and the gassistin CR defined as the control drug, in comparison with the dissolution rate of the compound.
  • FIG. 6 is a graph showing the dissolution rate of the composite tablet of Example 6 (GSP 5) according to the present invention in water and the gassistin CR defined as the control drug.
  • FIG. 7 is a graph showing the dissolution rate of the composite tablet of Example 6 (GSP 5) according to the present invention in a pH 6.8 eluate environment and the gassetin CR defined as the control drug.
  • FIG. 8 is a graph showing the dissolution rate of the compound of Example 6 (GSP 5) according to the present invention in the pH 1.2 eluate environment and the gas-phase CR defined as the control drug.
  • FIG. 9 is a graph comparing the dissolution rate of the Example 6 (GSP 5) core-shell complex preparation of the present invention and the comparative dissolution rate of the reference drug rabeprazole in a pH 6.8 eluate environment.
  • the preparation method of the combined oral administration tablet of corpuscle and rabeprazole according to the present invention is as follows.
  • the manufacturing method is largely divided into four steps as described below, but the present invention is not limited thereto, and steps 1 to 3 may be performed in the order of independent processing steps.
  • Step 1 A step of preparing a proton pump inhibitor part (rabeprazole sodium) as a nucleus.
  • Step 2 A step of manufacturing a motion promoter part (simulated free citric acid salt hydrate) as the inner layer of the outer layer.
  • Step 3 A step of producing a motion promoter part (simulated free citric acid salt hydrate) as the extended layer of the outer layer.
  • Step 4 Tabletting the tablet with the core and the mixture prepared by steps 1 to 3.
  • Step 1 Preparation of the proton pump inhibitor moiety (rabeprazole sodium) as inner core
  • the primary film coating has the purpose of preventing the interaction of rabeprazole sodium, which is an effective ingredient, with an enteric coating agent, and preventing long-term moisture exposure.
  • Secondary coating is a proton pump inhibitor, rabeprazole sodium, which has a problem in stability such as decomposition of drug under acidic conditions, so it has an acid resistance and is intended to elute the drug from the intestines.
  • the tertiary film coating is intended to prevent breakage and cracking of tablets due to the tableting pressure applied to the tablet core during manufacture of the press-coated tablet.
  • Step 2 Step of producing a motion promoter part (simulated free citrate salt hydrate) as the inner layer of the outer layer part
  • simulated pristin citrate 2 to 5% by weight of simulated pristin citrate is mixed with 20 to 40% by weight of lactose, 10 to 20% by weight of low-substituted hydroxypropylcellulose and an appropriate amount of microcrystalline cellulose with respect to the total weight of the immediate layer of the outer layer, 4 to 8% by weight of K-30 is added to the binding solution, followed by coalescence and granulation, and dried in a fluidized bed dryer at a temperature of 50 to 70 ° C to an LOD of 4% or less. Afterwards, an appropriate amount of glidant is mixed to produce the immediate-layer granules.
  • Step 3 Step of producing a part of the motion promoter (simulated free citric acid salt hydrate) as the extended layer of the outer layer part
  • the resulting solution is dried and adjusted to a LOD of 4% or less at a temperature of 50 to 70 ° C in a fluidized bed dryer. Then, 15-20 wt% of low-substituted hydroxypropylcellulose and an appropriate amount of glidant are mixed to prepare a sustained-release layer granule.
  • Step 4 Step of tabletting with a core and a mixture prepared by steps 1 to 3
  • the mixture of the core, the immediate-release layer and the sustained-release layer prepared in the above steps 1 to 3 was applied to the core tablet and the rabeprazole-containing orally administered tablets using a tablet press (PR-LT, PTK) To prepare a combined preparation.
  • a tablet press PR-LT, PTK
  • the coated tablet of step 1 is introduced and pre-pressure of 0.5 to 2 kgf / cm 2 is applied.
  • the sustained-release mixture of step 3 is injected and the main-pressure is applied while applying a pressure of 3 to 20 kgf / cm 2, preferably 8 to 15 kgf / cm 2.
  • the combination tablet of mosaic fibrin and rabeprazole-containing oral administration according to the present invention is prepared by first injecting the inner layer mixture of the outer layer portion, injecting the inner core prepared in advance, and then applying a preload to the outer layer portion, The layer mixture is injected, and then the main pressure is applied to the layer.
  • the total weight of the combined composition of the present invention is preferably 250 to 350 mg. In order to improve the compliance of the patient, it is preferably not more than 350 mg, and when the weight is less than 250 mg, stability of the preparation may be lowered .
  • the elution pattern and the range of elution at a specific time which are the main quality attributes of the outer layer of the press-coated tablet, were roughly predicted to set the study direction.
  • Gas Tin CR tablets which is a conventional two-layered tablet containing simulated frit, 25-45 wt% of the total active ingredient content after 1 hour in pH 4.0, pH 1.2, 60 to 80% after 8 hours, and 85% or more after 24 hours.
  • composition of the raw material was analyzed by analyzing the correlation between the properties of the raw material and the dissolution pattern, and the composition of the outer layer portion (MS3 to MS8) was taken into consideration in consideration of the mutual relationship among the components.
  • the coagulated and rabeprazole combination tablet according to the present invention has a structure in which an outer layer containing a simulated pre-citrate dihydrate surrounds an inner core which is an enteric coated tablet containing rabeprazole sodium. Therefore, as the weight and size of the inner core tablet become larger, the total weight and size of the core tablets become larger in proportion thereto, and it is desirable to make the core tablets as small as possible in consideration of the convenience of taking the patient. However, if the formulation of the core is too small, cracking or poor stability may occur during tableting. Given these conditions, the total weight of the preferred inner core is from 30 to 70 mg, more preferably from 40 to 60 mg.
  • the tablet inner core of rabeprazole sodium-containing enteric coated tablets (Rule Nos. RB1 to RB4) was designed to minimize the weight and maintain stability according to the purpose of the present invention, and the specific composition thereof is shown in Table 3 below.
  • Circular punches with a diameter of 4 pi were used to manufacture the inner core.
  • the dissolution rate was measured in the eluate of pH 1.2 and pH 6.8, which is the gastric juice and serous environment, according to each composition in Table 3, and is shown in Table 4 below.
  • Example 4 (RB2) and Example 5 (RB4) exhibited a content and dissolution rate comparable to those of the comparative 10 mg of paraffin tablets in the prepared inner rabeprazole sodium inner core.
  • Example 5 (RB4) was the most preferred.
  • the outer layer of the core material of the present invention is composed of a core layer which is rapidly disintegrated after administration and a sustained layer which gradually disintegrates for 12 hours or more, and the outer layer portion has a structure surrounding the inner core. Therefore, the inner core exposed to the external environment changes depending on whether the inner core is biased to the inner layer or the inner layer of the outer layer, thereby changing the dissolution rate and inner core stability of the inner core active ingredient.
  • the applicant of the present invention after repeated research, found that it is desirable that the inner core is biased toward the inner layer in order to achieve the effect of maintaining the inner core stability while maintaining the fast dissolution and high bioavailability.
  • the inner core is manufactured so as to be positioned close to the center in the conventional manufacturing process of the core tablets, it is not easy to arbitrarily adjust the position of the inner core itself from the center, and the process of directly controlling the inner core is a tableting machine It is not suitable for application.
  • the inventors of the present invention have repeatedly conducted research to devise a method of adjusting the relative positions of the inner core to each outer layer layer by controlling the thicknesses of the inner layer and the inner layer of the inner layer. More specifically, it is possible to adjust the content of excipients in the immediate layer and the sustained-release layer so as to control the relative thickness ratio, and when the amount of the excipient is controlled to make the weight of the immediate layer larger than that in the sustained layer, As can be seen, the relative position of the inner core with respect to the outer layer could be adjusted to deviate to the inner layer.
  • Manufacturing method 1 injecting the granule of the inner layer; Injecting the inner core; Applying a fine preload less than the measurable pressure; Introducing the slow-layer granules; Applying a main pressure of 8.5 kgf / cm < 2 >.
  • Manufacturing Method 2 injecting granules of the immediate layer; Injecting the inner core; Applying a preload of 1 kgf / cm 2; Injecting the sustained-release granules; Applying a main pressure of 8.5 kgf / cm < 2 >.
  • Manufacturing method 3 injecting 50% by weight of the prepared inner layer granules; Injecting the inner core; Injecting the remaining 50 wt% of the prepared immediate-layer granules; Applying a preload of 1 kgf / cm 2; Injecting the sustained-release granules; Applying a main pressure of 8.5 kgf / cm < 2 >.
  • FIG. 4 is a schematic view of a manufacturing example according to each manufacturing method and a photograph of the result of the separation.
  • GSP 1 to 3 prepared by the method of Preparation 1 did not exhibit 100% of the disintegration of the nucleus after 30 minutes. Therefore, it is difficult to show the target dissolution profile of the rabeprazole sodium long coat coating.
  • the GSPs 4 to 6 prepared by the method of the present invention were separated and disintegrated in the inner layer of the outer layer portion of each of the twenty test pieces tested.
  • GSP 7 and GSP8 which were prepared by using the manufacturing method 3, and GSP 1 and GSP 4, which are smaller in weight of the outer layer compared to the outer layer, are considered to have cracks due to pressure during tableting, It is not suitable because it weakens.
  • GSP 5 (Example 6) prepared using Preparation Method 2 had the most desirable disintegrable and intrinsic stability.
  • the elution rate of the active ingredient of the simulated pride citrate salt was measured over time for the simulated free and rabeprazole-containing oral dosage forms of the GSP 5 (Example 6), under the conditions of the Korean Pharmacopoeia Dissolution Test Solution Respectively.
  • test conditions used for the dissolution test are as follows.
  • GSP 5 orally administered combination tablet containing moscapride and rabeprazole
  • Test method Korean Pharmacopoeia dissolution test No. 2 (paddle method), 50 rotations per minute
  • the dissolution profile of the active ingredient of the simulated free citrate salt of GSP 5 was the same as that of Gast Thin CR, the reference drug, It is understood that the formulation is suitable for administration.
  • the dissolution profile of rabeprazole sodium active ingredient was measured over time in the combination tablet of simulated pride and rabeprazole containing GSP 5 under pH 6.8 conditions of the Korean Pharmacopoeia dissolution test solution to confirm the dissolution profile.
  • test conditions used for the dissolution test are as follows.
  • GSP 5 orally administered combination tablet containing moscapride and rabeprazole
  • Test method Korean Pharmacopoeia dissolution test No. 2 (paddle method), 50 rotations per minute
  • Sampling Take 5 mL of the eluate for each sample collection time and filter it with a 0.45 ⁇ m filter to obtain the sample solution.

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Abstract

본 발명은 유효성분으로 라베프라졸을 함유하는 내핵과, 유효성분으로 모사프리드를 함유하는 서방층과 속방층의 이층구조로 이루어진 외층부로 구성된 유핵정 제형의 복합제제에 관한 것으로, 본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 1일 1회 1정 복용만으로도 라베프라졸 및 모사프리드의 충분한 약리활성을 가지는 것을 특징으로 한다.

Description

모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제
본 출원은 2017.12.14.자 한국 특허 출원 제10-2017-0172473호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 유효성분으로 라베프라졸을 함유하는 내핵과, 유효성분으로 모사프리드를 함유하고 서방층과 속방층의 이층구조로 이루어진 외층부로 구성된 유핵정 제형의 복합제제를 제공한다.
모사프리드(Mosapride)는 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.
한편, 라베프라졸(rabeprazole)은 벤즈이미다졸(benzimidazole) 유도체로 위산분비를 억제하는 약물로서, 위 점막의 벽세포(parietal cell)의 산 분비 표면에서 H +/K +ATPase를 저해하여 위산분비를 억제하는 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI)로 알려져 있다. 또한, 기초 산분비 및 자극에 의한 산분비 저해를 유발하여 위, 십이지장 궤양 등의 치료제로 주목받고 있다.
비슷한 약효를 갖는 상기 두 성분의 복합제는 병용 투여의 대체가 가능하고 환자의 복약 편의성이 향상되며, 각각의 단일제를 병용하여 복용하는 것보다 경제적 측면에서도 이점이 있음에도 불구하고 약물 간의 상호작용에 의한 용출 패턴의 변화 또는 체내에서의 부작용 발생의 우려가 있다.
한편, 모사프리드와 라베프라졸의 복합 제제에 대하여는 한국 공개특허 제2016-0080449호에서 다양한 제형을 제시하고 있으나, 라베프라졸을 내핵으로 포함하고, 모사프리드 서방제제를 외층부를 가지는 유핵정 복합제제로서, 생체이용률을 향상시키기 위한 구체적이고 상세한 조성 및 제형 형태에 대하여는 아직까지 충분한 연구가 이루어지지 못하고 있는 실정이다.
본 발명은 라베프라졸과 모사프리드의 복합제제에 관한 종래 기술의 단점을 극복하고 생체이용률 및 복약편의성을 개선한 것으로, 본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 1일 1회 1정의 경구투여만으로도 라베프라졸 단일정 1회 및 모사프리드 속방성 단일정을 3회 투여한 것과 동일한 효과가 있다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵; 및 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외층부;로 이루어진 것으로서, 상기 내핵의 표면은 모든 면이 상기 외층부로 둘러싸여 있다.
또한 상기 외층부는 유효성분, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 포함하는 속방층과 유효성분, 충진제, 붕해제, 방출조절제 및 첨가제를 포함하는 서방층의 이중층 구조로 이루어져 있다.
본 발명의 라베프라졸을 유효성분으로 함유하는 내핵 및 모사프리드 유효성분을 함유하는 속방층과 서방층의 이중층 구조의 외층부로 인하여, 1일 1회 1정 경구투여만으로, 통상적인 모사프리드 단일정을 1일 3회, 라베프라졸 단일정을 1회 투여한 것과 동일한 효과가 나타나게 된다.
이 때, 상기 외층부의 서방층과 속방층의 중량비는 1 : 1.5 내지 1 : 2.5인 것이 바람직하며, 이에 따라 상기 중량비에 따라 외층부 각 층에 대한 내핵의 상대적인 위치가 달라질 수 있다. 구체적으로 내핵의 위치는 외층부의 속방층 쪽에 상대적으로 더 치우치게 되며, 이로 인해 본 발명에 의한 우수한 내핵 유효성분의 용출효과가 나타나면서도, 정제의 안정성이 유지된다.
상기한 바와 같이 내핵의 위치가 외층부의 속방층 쪽에 더 치우침에 따라 외층부 속방층에 둘러싸인 내핵의 표면적은 외층부 서방층에 둘러싸인 내핵의 표면적보다 더 크게 된다.
만약 서방층에 대한 서방층의 중량이 상기 범위 미만인 경우에는 내핵의 신속한 분리 용출이 이루어지지 않아 용출이 지연될 수 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우에는 타정 시 내핵의 안정성이 떨어져 용출 도중 균열이 발생하기 쉽게 된다.
상기 외층부의 서방층에는 방출조절제로서 점도가 75,000 내지 140,000mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 점도가 3,000 내지 5,600mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합하여 사용하며, 상기 방출조절제의 총 중량에 대하여, 상기 점도가 75,000 내지 140,000mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 60 내지 70중량%, 상기 점도가 3,000 내지 5,600mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 30 내지 40중량% 포함하는 것이 바람직하다.
만약 방출조절제의 비율이 상기 범위를 벗어나는 경우, 유효성분의 용출이 지나치게 지연되거나 조기에 과다 방출되어 충분한 서방효과가 나타나지 않게 된다.
상기 외층부의 속방층과 서방층은 각각 유효성분으로서 모사프리드시트르산염을 포함하고 있는데, 속방층에는 4 내지 6mg, 서방층에 9 내지 12mg의 포함되는 것이 바람직하다.
상기 속방층 유효성분이 4mg 미만 포함되거나 속방층 유효성분이 9mg 미만 포함되는 경우, 초기 충분한 유효성분 용출이 일어나지 않아, 1일 3회 투여하는 것과 동등한 약효가 나타나지 않으며, 속방층 유효성분이 6mg을 초과하여 포함되거나 서방층 유효성분이 12mg을 초과하여 포함되는 경우 혈중농도의 과도한 상승으로 구토, 어지럼증 등의 부작용이 나타날 수 있다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제의 외층부 서방층은 서방층의 총 중량을 기준으로 모사프리드시트르산염을 12 내지 16중량%, 상기 방출조절제를 20 내지 40 중량% 포함하는데, 상기 방출조절제가 20중량% 미만으로 포함되는 경우 충분한 서방화가 이루어지지 않으며, 40중량%를 초과하는 경우 유효성분의 용출이 지나치게 지연되어 약리효과가 저하된다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 외층부가 내핵을 감싸는 구조로 이루어져 있으므로, 내핵의 크기에 따라 제형 전체의 크기가 좌우된다. 따라서 환자의 복약 편의성을 위해 내핵의 총 중량은 70mg 이하인 것이 바람직하며, 내핵의 타정 안정성을 유지하기 위해서는 적어도 내핵 총 중량이 30mg 이상인 것이 바람직하고, 내핵의 총 중량이 40mg 내지 60mg인 경우 더욱 바람직하다. 또한, 내핵은 라베프라졸의 생체이용률 향상을 위해 장용코팅기제로 코팅될 수 있다.
마찬가지로 내핵과 외층부를 포함한 유핵정 복합제제의 총 중량은 250mg 이상인 것이 정제의 안정성을 위해 바람직하며, 350mg 이하인 것이 환자의 복약편의성을 위해 바람직하다.
본 발명의 유핵정 복합제제는 하기의 단계를 포함하여 제조된다.
라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵을 제조하는 단계;
유효성분으로서 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 포함하는 속방층 과립 및
유효성분으로서 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 충진제, 붕해제, 방출조절제 및 첨가제를 포함하는 서방층 과립을 제조하는 단계;
상기 속방층 과립을 타정기 펀치 다이에 주입하는 단계;
상기 속방층 과립이 주입된 펀치 다이에 상기 내핵을 투입하는 단계;
상기 내핵이 투입된 펀치다이에 예압(pre-pressure)을 가하는 단계;
상기 예압이 가해진 펀치다이에 상기 서방층 과립을 주입하는 단계;
상기 서방층 과립을 주입한 펀치다이에 본압(main-pressure)을 가하면서 타정하는 단계.
상기 단계 중 특히 속방층 과립의 주입단계; 내핵의 투입단계; 예압단계; 서방층 과립의 주입단계; 본압에 의한 타정단계;는 상기 순서대로 하였을 때 내핵의 외층부에 대한 상대적 위치 및 정제 안정성이 가장 바람직하게 나타났다.
또한 상기 예압은 0.5 내지 2kgf/㎠인 것이 바람직하며, 상기 본압은 3 내지 20kgf/㎠일 때 바람직하고, 8 내지 15kgf/㎠일 때 가장 바람직하다.
예압이 상기 압력에 미치지 못하는 경우 내핵의 위치가 불균일하게 나타나며, 본압이 3kgf/㎠ 미만인 경우 유핵정 복합제제의 경도가 저하되어 쉽게 붕해되고, 20kgf/㎠을 초과하는 경우 과도한 압력에 의해 균열이 발생할 수 있다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 1일 1회 1정의 경구투여만으로도 라베프라졸 단일정 1회 및 모사프리드 속방성 단일정을 3회 투여한 것과 동일한 효과가 있다.
또한, 본 발명의 유핵정 복합제제는 PPI 성분을 함유하는 내핵을 모사프리드 성분을 함유하는 이중층 구조의 외층부가 둘러싸고 있는 구조로서, 이러한 제형은 종래 기술에서 제시된 바 없으며, 종래의 유핵정 제제에 비하여 정제의 크기가 작아 복약편의성이 높으면서도, 제형의 안정성이 우수하다.
도 1은 본 발명에 따른 유핵정 정제의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조한 유핵정 정제의 외층부를 수직으로 절단한 단면 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 외층부 조성을 특정하기 위하여 제조된 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 이층정제와 대조군인 종래의 모사프리드 이층정제에 대하여 pH 4.0 용출액에서 측정한 모사프리드 유효성분의 용출율을 도시한 것이다.
도 4는 각 제조방식에 따른 유핵정 복합제제의 모식도 및 일 실시예에서 내핵의 분리 여부를 촬영한 사진이다.
도 5는 pH 4.0 용출액 환경에서 본 발명의 실시예 6(GSP 5) 유핵정 복합제제와 대조약인 가스티인 CR정의 모사프리드 용출율을 비교하여 도시한 것이다.
도 6는 물에서 본 발명의 실시예 6(GSP 5) 유핵정 복합제제와 대조약인 가스티인 CR정의 모사프리드 용출율을 비교하여 도시한 것이다.
도 7은 pH 6.8 용출액 환경에서 본 발명의 실시예 6(GSP 5) 유핵정 복합제제와 대조약인 가스티인 CR정의 모사프리드 용출율을 비교하여 도시한 것이다.
도 8은 pH 1.2 용출액 환경에서 본 발명의 실시예 6(GSP 5) 유핵정 복합제제와 대조약인 가스티인 CR정의 모사프리드 용출율을 비교하여 도시한 것이다.
도 9는 pH 6.8 용출액 환경에서 본 발명의 실시예 6(GSP 5) 유핵정 복합제제와 대조약인 파리에트정의 라베프라졸 용출율을 비교하여 도시한 것이다.
본 발명에 따른 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제의 제조방법은 다음과 같다.
제조방법은 하기와 같이 크게 4단계로 구분되어 제조하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 단계 1 내지 단계 3은 독립된 공정 단계로 순서를 달리하여 제조할 수 있다.
단계 1 : 핵정으로서 프로톤 펌프 억제제 부분(라베프라졸 나트륨)을 제조하는 단계.
단계 2 : 외층부의 속방층으로서 운동 촉진제 부분 (모사프리드시트르산염이수화물)을 제조하는 단계.
단계 3 : 외층부의 서방층으로서 운동 촉진제 부분(모사프리드시트르산염이수화물)을 제조하는 단계.
단계 4 : 단계 1 내지 단계 3에 의해 제조된 핵정 및 혼합물을 가지고 유핵정으로 타정하는 단계.
이하, 본 발명에 따른 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제에 대한 제조방법 중 일구체예에 대하여 상세히 설명한다.
단계 1 : 내핵으로서 프로톤 펌프 억제제 부분(라베프라졸 나트륨)을 제조하는 단계
내핵(나정)의 총 중량대비 라베프라졸 나트륨 15 내지 25중량%, D-만니톨 5 내지 10중량%, 산화마그네슘 25 내지 35중량%, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3 내지 7 중량%를 혼합한 후, 적당량의 에탄올으로 연합 및 과립화 공정을 하고, 건조기에서 50 내지 70℃ 온도로 LOD 2% 이하가 되도록 건조한 후 정립한다. 그 후 크로스포비돈 2 내지 5 중량%와 적당량의 활택제류를 혼합하고 타정한다. 타정하여 얻은 나정에 필름코팅기제로 1차 코팅을 하고, 장용코팅기제로 2차 코팅을 한다. 그리고 필름코팅기제로 마지막 3차 코팅을 하여 정제 형태의 내핵(코팅정)을 제조한다.
1차 필름코팅은 유효성분인 라베프라졸나트륨과 장용코팅기제와의 상호작용 방지 및 장기간의 수분 노출 방지의 목적이 있다. 2차 장용코팅은 프로톤 펌프 억제제인 라베프라졸나트륨은 산성 조건에서 약물이 분해되는 등 안정성에 문제 있기 때문에 내산성을 가지고 장에서 용출되어 약물의 효과를 나타내기 위한 목적이 있다. 3차 필름코팅은 유핵정 제조시 핵정에 가해지는 타정 압력에 의해 정제의 파손 및 균열을 방지하는 목적이 있다.
단계 2 : 외층부의 속방층으로서 운동 촉진제 부분 (모사프리드시트르산염이수화물)을 제조하는 단계
외층부의 속방층 총 중량대비 모사프리드시트르산염 2 내지 5중량%를 유당 20 내지 40중량%, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 10 내지 20중량%, 미결정셀룰로오스 적당량과 혼합한 후, 에탄올에 용해시킨 포비돈 K-30 4 내지 8중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 하고, 유동층 건조기에서 50 내지 70℃ 온도로 LOD 4% 이하로 건조하고 정립한다. 그 후 적당량의 활택제류를 혼합하여 속방층 과립을 제조한다.
단계 3 : 외층부의 서방층으로서 운동 촉진제 부분 (모사프리드시트르산염이수화물)을 제조하는 단계
외층부의 서방층 총 중량 대비 약리학적 유효성분으로 모사프리드시트르산염을 12 내지 16중량%, 유당을 5 내지 15중량%, 점도가 75,000 내지 140,000 mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 점도가 3,000 내지 5,600 mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 포함하는 방출조절제를 20 내지 40중량%, 미결정셀룰로오스 적당량을 혼합한다. 여기에 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 3 내지 7중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화한 후, 유동층 건조기에서 50 내지 70℃ 온도로 건조감량(LOD) 4% 이하로 건조하고 정립한다. 그 후 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 15 내지 20중량%와 적당량의 활택제류를 혼합하여 서방층 과립을 제조한다.
단계 4 : 단계 1 내지 단계 3에 의해 제조된 핵정 및 혼합물을 가지고 유핵정으로 타정하는 단계
상기 단계 1 내지 3에서 제조한 핵정과 속방층 혼합물 및 서방층 혼합물을 가지고 유핵정 타정기(PR-LT, (주)피티케이(PTK))를 이용하여 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제를 제조한다.
먼저 단계 2의 속방층 혼합물을 타정기 펀치 다이에 주입 (Feeding)한 후에, 단계 1의 코팅된 핵정을 투입하고 0.5 내지 2kgf/㎠의 예압(pre-pressure)을 준다. 그 다음 단계 3의 서방층 혼합물을 주입하고 본압(main-pressure)을 3 내지 20kgf/㎠, 바람직하게는 8 내지 15kgf/㎠의 압력을 가하면서 타정한다.
본 발명에 따른 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제는 상기 유핵정 타정 방법과 같이 외층부의 속방층 혼합물을 먼저 주입하고 미리 제조된 내핵을 투입한 후 예압을 준 다음, 외층부의 서방층 혼합물을 주입한 후 본압을 주어 타정하는 순서로 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제의 총 중량은 250 내지 350mg이며, 환자의 복약순응도를 향상시키기 위하여, 350mg을 초과하지 않는 것이 바람직하며, 중량이 250mg 미만인 경우 제제 안정성이 저하될 수 있어 바람직하지 않다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 방법에 대하여 상세히 설명한다. 하기의 실시예에서는 본 발명에 따른 실시를 위한 구체적인 구성요소 및 특정 인자들에 대하여 설명하고 있는데, 이는 본 발명에 대한 전반적인 이해를 돕기 위해 제공하는 것으로, 본 발명이 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실험 1> 외층부 설계 및 최적 조성의 선정
가스티인CR정에 적용된 본 출원인의 모사프리드 서방화 기술을 바탕으로, 유핵정 외층부의 주요 품질 속성인 용출패턴 및 특정 시간에서의 용출 범위를 대략적으로 예측하여 연구 방향을 설정하였다.
종래의 모사프리드 함유 서방 이층정인 가스티인CR정(한국등록특허 제10-1612931호)의 경우 pH 4.0, pH 1.2 및 물 용출액 조건에서 1시간 후 유효성분 총 함량의 25 내지 45중량%가 용출되고, 8시간 후 60 내지 80%, 24시간 후 85% 이상이 용출되는 특성을 가진다.
본 출원인은 이를 기초로 유핵정 제형 특성 및 다른 유효성분과의 상호작용 및 효과 등을 고려하여 연구를 거듭하였고, 시판 허가의 기준이 되는 pH 4.0 용출액을 기준으로 1시간 후 35 내지 45%, 8시간 후 70 내지 80%의 유효성분 용출이 안정적으로 나타날 수 있는 조성을 도출하였다.
지속적인 연구와 반복 실험을 통해 용출패턴에 영향을 주는 원료물질 속성 파악 및 해당 요인의 범위를 선정할 수 있었으며, 범위에 따른 원료물질의 용출패턴에 대한 영향 정도 및 관계를 확립하였다.
최종적으로 원료물질 속성과 용출패턴 간 상관관계를 분석하여 조성의 최적화를 수행하였으며, 각 성분 간의 상호관계를 고려한 외층부 실험 조성(MS3 내지 MS8)을 도출하여 하기 표 1에 나타내었다.
구분 배합목적 원료명 분량 (mg / 1정)
비교예1(MS3) 비교예2(MS4) 실시예1(MS5) 실시예2(MS6) 실시예3(MS7) 비교예3(MS8)
외층부 속방층 주성분 모사프리드시트르산염이수화물 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29
부형제 미결정셀룰로오스 101 31.5 31.5 31.5 31.5 31.5 31.5
부형제 유당수화물 32.51 32.51 32.51 32.51 32.51 32.51
결합제 포비돈 K30 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
활택제 경질무수규산 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
활택제 스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
속방층 합계(mg/1정) 100 100 100 100 100 100
외층부 서방층 주성분 모사프리드시트르산염이수화물 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58
부형제 미결정셀룰로오스 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
부형제 유당수화물 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8
방출조절제 히프로멜로오스 2910(점도 4,000mPa·s) 10.0 6.0 6.0 10.0 10.0 13.0
방출조절제 히프로멜로오스 2208(점도100,000mPa·s) 12.0 16.0 12.0 15.0 18.0 17.0
결합제 포비돈 K30 5.0 5.0 6.0 5.0 4.0 5.0
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0
활택제 경질무수규산 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62
서방층 합계(mg/1정) 75 75 72 78 80 83
이중정 총 중량(mg/1정) 175 175 172 178 180 183
상기 표 1에 따라 실시예1 내지 3 및 비교예 1 내지 3(제제번호 MS3 내지 MS8)의 조성에 따른 이층정제를 제조하여 pH 4.0 용출액에서 용출율을 측정하였다. 최적화된 용출율이 나타내는 조성을 특정하기 위해 대조군인 종래의 가스티인CR정과 비교하여 그 결과를 하기 표 2 및 도 3에 나타내었다.
구 분 용출율 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 480분 720분 1440분
비교예 1(MS3) 32.8 38.1 41.9 46.0 50.7 56.4 67.4 76.0 84.1 88.7
비교예 2(MS4) 37.6 42.7 46.5 51.9 57.4 63.8 71.0 80.0 88.0 97.1
실시예 1(MS5) 19.6 24.6 32.1 34.9 40.2 47.9 58.5 70.5 81.7 100.0
실시예 2(MS6) 24.2 29.1 34.8 38.5 41.8 48.8 59.1 71.1 82.6 100.0
실시예 3(MS7) 19.9 31.5 39.2 44.5 46.5 51.6 61.4 72.2 81.4 101.3
비교예 3(MS8) 15.1 25.4 36.4 43.0 46.6 54.5 66.5 81.8 91.5 103.9
대조약(가스티인CR정) 28.6 36.8 40.9 44.6 48.1 53.9 62.5 72.3 82.8 98.5
상기 표 2 및 도 3에 나타난 바와 같이, 비교예 1 내지 3의 경우 초기 용출 과다, 용출 장기 지연 등의 문제가 나타났으며, 실시예 1 내지 3의 경우 바람직한 용출양상을 보였다.
특히 실시예 3 대조약의 용출양상과 매우 유사하여 가장 바람직한 결과가 나타났다.
<실험 2> 내핵 설계 및 최적 조성의 선정
본 발명에 의한 모사프리드 및 라베프라졸 함유하는 유핵정 복합제제는 라베프라졸나트륨을 함유하는 장용코팅정제인 내핵을 모사프리드시트산염 이수화물을 함유하는 외층부가 둘러싸고 있는 구조로 되어 있다. 따라서, 내핵 정제의 중량 및 크기가 커질수록 유핵정 전체 중량 및 크기는 그에 비례하여 커지게 되어, 환자의 복용편의성을 고려할 때 가급적 핵정을 작게 제조하는 것이 바람직하다. 그러나 핵정의 제형이 너무 작아지는 경우 타정 시 균열이 발생하거나 안정성이 떨어질 수 있다. 이러한 조건들을 감안할 때 바람직한 내핵의 총 중량은 30 내지 70mg, 더욱 바람직하게는 40 내지 60mg이다.
상기한 발명의 취지에 따라 중량이 최소화하면서도, 안정성을 유지하는 라베프라졸나트륨 함유 장용코팅정제 내핵을 설계하였으며(제제번호 RB1 내지 RB4), 구체적인 조성을 하기 표 3에 나타내었다.
내핵의 제조에는 직경 4파이의 원형 펀치를 사용하였다.
구분 배합목적 원료명 분량 (mg / 1정)
비교예 4(RB1) 실시예 4(RB2) 비교예 5(RB3) 실시예 5(RB4)
내핵 유효성분 라베프라졸나트륨 10.0 10.0 10.0 10.0
부형제 D-만니톨 4.0 4.0 4.0 4.0
안정화제 산화마그네슘 11.0 11.0 16.0 16.0
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.0 3.0 3.0 3.0
붕해제 크로스포비돈 2.0 2.0 2.0 2.0
활택제 경질무슈규산 3.0 3.0 3.0 3.0
활택제 푸마르산스테아릴나트륨 2.0 2.0 2.0 2.0
나정 합계 35 35 40 40
1차 필름코팅기제 Opadry(오파드라이) 03K19229 Clear 2.0 2.0 2.0 2.0
2차 장용코팅기제 ACRYL-EZE(아크릴이즈)93A18597 White 5.0 10.0 5.0 10.0
3차 필름코팅기제 HPMC 2910 2.4 2.4 2.4 2.4
3차 필름코팅기제 PEG 6000 0.6 0.6 0.6 0.6
장용코팅정 합계 45 50 50 55
상기 표 3의 각 조성에 따라 위액 및 장액 환경인 pH 1.2 및 pH 6.8 용출액에서 용출율을 측정하여 하기 표 4에 나타내었다.
구분 함량시험결과(%) 용출시험 결과 (%)
위액(완충액, pH 1.2)조건에서용출시간 2시간 장액(완충액 pH 6.8)조건에서용출시간 45분
RB1 100.9 9.4 100.8
RB2 100.3 2.2 99.8
RB3 101.4 9.7 101.3
RB4 99.9 2.3 99.7
대조약(파리에트정 10mg) 100.2 2.1 100.2
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 제조한 라베프라졸나트륨 내핵 중에 실시예 4(RB2) 및 실시예 5(RB4)가 대조약인 파리에트정 10mg과 동등한 수준의 함량 및 용출율을 나타냈다.
한편 정제의 중량 및 크기가 너무 작으면 높은 타정 압력 시에 낮은 정제 두께로 인하여 펀치의 손상이 발생될 수 있으며, 코팅 공정에서는 코팅팬 내부의 타공 부분에 끼이는 현상이 발생될 수 있는바, 상기 용출율과 타정 및 코팅 공정의 용이성을 함께 고려할 때 실시예 5(RB4)가 가장 바람직한 것으로 나타났다.
<실험 3> 유핵정 제조 및 외층부 각 층의 중량비에 따른 최적 조성의 선정
본 실험에서는 상기 실험 1 및 실험 2에서 가장 바람직한 용출이 나타난 실시예 3의 외층부 조성 및 실시예 5의 내핵 조성을 기초로, 추가적인 내핵의 분리 용이성 및 용출 실험을 하였으며, 분리 용이성 및 용출 실험 결과를 토대로 본 발명에 의한 유핵정 복합제의 바람직한 최종 조성을 완성하였다.
본 발명의 유핵정 복합제 외층부는 투여 후 빠르게 붕해되는 속방층과 12시간 이상 붕해가 서서히 지속되는 서방층으로 구성되며, 상기 외층부는 내핵을 둘러싸고 있는 구조로 이루어져 있다. 따라서, 내핵이 외층부의 속방층과 서방층 중 어느 쪽에 치우쳐 위치하는지에 따라 내핵이 외부환경에 노출되는 양상이 달라지므로, 그에 따라 내핵 유효성분의 용출율 및 내핵 안정성이 달라지게 된다.
본 출원인은 연구를 거듭한 끝에, 내핵의 안정성을 확보하면서도 빠른 용출 및 높은 생체이용률을 유지하는 효과를 달성하기 위해서는 내핵이 속방층에 치우치는 것이 바람직하다는 사실을 발견하였다.
그런데, 통상적인 유핵정 제조공정 상 내핵은 중앙에 가깝게 위치하도록 제조되므로, 내핵 자체의 위치를 임의로 중앙에서 벗어나도록 조정하는 것은 용이하지 않으며, 내핵을 직접 조정하는 공정은 대량생산을 위한 타정 장비에 적용하기에 부적합하다.
이에 본 출원인은 재차 연구를 거듭하여, 내핵이 아닌 외층부의 속방층과 서방층 두께비를 조절하여, 외층부 각 층에 대한 내핵의 상대적인 위치를 조정하는 방법을 고안하였다. 구체적으로 속방층과 서방층의 부형제 함량을 조정하여 그에 따라 상대적인 두께비를 조절하는 것이 가능하였으며, 부형제의 양을 조절하여 속방층의 중량을 서방층에 비해 더 크게 하는 경우, 도 1 내지 도 2에 나타난 바와 같이 외층부에 대한 내핵의 상대적인 위치를 속방층에 치우치도록 조정할 수 있었다.
본 출원인은 가장 바람직한 내핵의 용출율 및 안정성을 나타내는 내핵의 상대적인 위치를 도출하기 위하여 여러 제형 형태를 설정하고, 각 제형 형태를 적용하기 위해 제조방식을 달리하여 타정을 하였다. 구체적인 조성(GSP 1 내지 GSP9)은 하기 표 5에 나타내었으며, 직경 8파이의 원형 펀치를 사용하여 제조하였다.
한편 하기 표 5에 기재된 각 제조방식은 다음과 같다.
제조방식 1 : 속방층 과립을 주입하는 단계; 내핵을 투입하는 단계; 측정 가능 압력 미만의 미세한 예압을 가하는 단계; 서방층 과립을 투입하는 단계; 8.5kgf/㎠의 본압을 가하는 단계.
제조방식 2 : 속방층 과립을 주입하는 단계; 내핵을 투입하는 단계; 1kgf/㎠의 예압을 가하는 단계; 서방층 과립을 주입하는 단계; 8.5kgf/㎠의 본압을 가하는 단계.
제조방식 3 : 제조된 속방층 과립의 50중량%를 주입하는 단계; 내핵을 투입하는 단계; 제조된 속방층 과립의 나머지 50중량%를 주입하는 단계; 1kgf/㎠의 예압을 가하는 단계; 서방층 과립을 주입하는 단계; 8.5kgf/㎠의 본압을 가하는 단계.
구분 배합목적 원료명 분량 (mg / 1정)
제조방식 1 제조방식 2 제조방식 3
비교예6(GSP1) 비교예7(GSP2) 비교예8(GSP3) 비교예9(GSP4) 실시예6(GSP5) 실시예7(GSP6) 비교예10(GSP7) 비교예11(GSP8) 실시예8(GSP9)
내핵 주성분 라베프라졸나트륨 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
부형제 D-만니톨 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
안정화제 산화마그네슘 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0 16.0
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
붕해제 크로스포비돈 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
활택제 경질무슈규산 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
활택제 푸마르산스테아릴나트륨 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
1차 필름코팅기제 Opadry(오파드라이) 03K19229 Clear 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
2차 장용코팅기제 ACRYL-EZE(아크릴이즈)93A18597 White 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
3차 필름코팅기제 HPMC 2910 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
3차 필름코팅기제 PEG 6000 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
내핵 합계 (mg/1정) 55 55 55 55 55 55 55 55 55
외층부 속방층 주성분 모사프리드시트르산염이수화물 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29
부형제 미결정셀룰로오스 101 13.1 48.1 63.1 13.1 48.1 63.1 13.1 48.1 63.1
부형제 유당수화물 43.31 43.31 43.31 43.31 43.31 43.31 43.31 43.31 43.31
결합제 포비돈 K30 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3 8.3
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0
활택제 경질무수규산 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
활택제 스테아르산마그네슘 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
속방층 합계 (mg/1정) 100 135 150 100 135 150 100 135 150
외층부 서방층 주성분 모사프리드시트르산염이수화물 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58
부형제 미결정셀룰로오스 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
부형제 유당수화물 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8
방출조절제 히프로멜로오스 2910(점도 4,000mPa·s) 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
방출조절제 히프로멜로오스 2208(점도 100,000mPa·s) 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0
결합제 포비돈 K30 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0
활택제 경질무수규산 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62
서방층 합계 (mg/1정) 75 75 75 75 75 75 75 75 75
코팅 필름코팅기제 Opadry(오파드라이)03B28796 White 5 5 5 5 5 5 5 5 5
유핵정 총 중량 (mg/1정) 235 270 285 235 270 285 235 270 285
내핵의 분리 및 붕해 안정성 여부 관찰
상기 표의 조성 및 제조방식에 의한 각 실시예 및 비교예에 대하여 각 20정씩 제조하여, 용출 시험기 및 pH 1.2 용출시험액 조건에서 패들을 분당 50rpm으로 회전시켜 30분 경과 후 외층부의 모사프리드 속방층으로부터 핵정이 분리된 유핵정 개수와 핵정의 균열 여부를 육안으로 확인하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
구분 속방층중량(mg) 서방층중량(mg) 속방층중량(%) 30분 경과 후 핵정이 분리된 정제 개수 30분 경과 후 균열이 있는 핵정의 개수
제조방식1 비교예 6(GSP 1) 100 75 57.1 11 1
비교예 7(GSP 2) 135 75 64.2 13 0
비교예 8(GSP 3) 150 75 66.6 12 0
제조방식2 비교예 9(GSP 4) 100 75 57.1 20 2
실시예 6(GSP 5) 135 75 64.2 20 0
실시예 7(GSP 6) 150 75 66.6 20 0
제조방식3 비교예 10(GSP 7) 100 75 57.1 20 3
비교예 11(GSP 8) 135 75 64.2 20 2
실시예 8(GSP 9) 150 75 66.6 20 0
고찰
각 제조방식에 따른 일 제조예의 모식도 및 분리 결과 사진을 도 4에 나타내었다. 제조방식 1을 적용하여 제조한 GSP 1 내지 3은 30분 경과 후 핵정의 분리 붕해가 100% 이루어지지 않기 때문에 라베프라졸 나트륨 장용코팅정의 목표하는 용출 양상을 나타내기 어려우며, 제조방식은 2를 적용하여 제조한 GSP 4 내지 6은 시험한 실시조 20개 모두 핵정이 외층부의 속방층에서 분리 붕해가 이루어졌다. 제조방식 3을 적용하여 제조한 GSP 7 내지 9는 시험한 실시조 20개 모두 핵정이 외층부의 속방층에서 분리 붕해가 이루어졌다.
또한 제조방식 3을 이용하여 제조한 GSP 7, GSP8 그리고 외층부 대비 속방층의 중량이 적은 GSP 1과 GSP 4에서는 유핵정 타정시 압력에 의한 핵정의 균열이 발생된 것으로 판단되며, 핵정의 내산성을 약화하기 때문에 부적합하다.
종합적으로 제조방식 2를 이용하여 제조한 GSP 5(실시예 6)가 가장 바람직한 분리 붕해성 및 내핵 안정성을 가지는 것으로 나타났다.
<실험 4> 외층부와 대조군의 모사프리드 유효성분 용출 비교 실험
상기 GSP 5(실시예 6) 제형에 대하여, 모사프리드를 함유하는 외층부 용출 양상이 종래의 서방정과 동일하게 나타나는지 용출 비교 실험을 수행하였다.
모사프리드 유효성분에 대한 인비트로(In-vitro) 용출시험
대한민국약전 용출시험액 조건에서 상기 GSP 5(실시예 6)의 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제에 대하여 시간의 경과에 따른 모사프리드시트르산염 유효성분의 용출율을 측정하여 용출 양상을 확인하였다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : GSP 5(모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제)
용출시험액 : 대한민국약전 용출시험법 중 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 물
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37 ±0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 10mL 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과하여 검액으로 하고 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보정.
분석장비 : HPLC
시험결과
상기 인비트로(In-Vitro) 용출시험 결과를 하기 표 7 내지 10 및 도 5 내지 8에 나타내었다.
pH 4.0에서의 용출율
구 분 모사프리드시트르산염 용출율 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1440분
실시예 6(GSP 5) 33.1 37.7 42 45.5 48.9 54.5 63.8 68 74.8 80.5 84.8 98.9
대조약(가스티인CR정) 24.7 36.7 41.4 45.1 48.7 54.8 64.6 69.1 76.4 82 86.8 100.3
물에서의 용출율
구 분 모사프리드시트르산염 용출율 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1440분
실시예 6(GSP 5) 29.8 37 41.5 45.2 48.3 53.5 62.4 66.8 73.4 78.3 83 93.7
대조약(가스티인CR정) 29.1 37.5 42.5 46.2 49.5 55 64.3 68.4 75.4 80.7 85.6 97.5
pH 6.8에서의 용출율
구 분 모사프리드시트르산염 용출율 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1440분
실시예 6(GSP 5) 11.4 15.5 20.7 21.7 23.2 25.7 28.1 29.5 30.4 30.9 31.1 33.7
대조약(가스티인CR정) 11 15.8 21.4 22.5 24.3 26.5 28.9 30.1 30.9 31.5 32.5 34.2
pH 1.2에서의 용출율
구 분 모사프리드시트르산염 용출율 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1440분
실시예 6(GSP 5) 37.1 44.4 47.7 50.1 52 58.7 67.8 72.6 79.6 84.5 89.4 100.2
대조약(가스티인CR정) 38.3 45.6 48.5 51.3 54.2 59.6 70.5 73.8 81.5 86.4 91.1 101.5
고찰
상기 표 7 내지 10 및 도 5 내지 8에 나타난 바와 같이 GSP 5(실시예 6)의 모사프리드시트라산염 유효성분 용출율은 대조약인 가스티인CR과 용출 양상이 동일하여, 1일 1회 경구투여 제제로 적합하다는 것을 알 수 있다.
<실험 5> 내핵과 대조군의 라베프라졸 유효성분 용출 비교 실험
상기 GSP 5(실시예 6) 제형에 대하여, 라베프라졸을 함유하는 내핵 용출 양상이 종래의 라베프라졸 장용코팅정과 동일하게 나타나는지 용출 비교 실험을 수행하였다.
라베프라졸나트륨 유효성분에 대한 인비트로(In-vitro) 용출시험
대한민국약전 용출시험액 pH 6.8 조건에서 상기 GSP 5의 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제에 대하여 시간의 경과에 따른 라베프라졸나트륨 유효성분의 용출율을 측정하여 용출 양상을 확인하였다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : GSP 5(모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제)
용출시험액 : 대한민국약전 용출시험법 중 pH 6.8
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37 ±0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 5mL 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과하여 검액으로 한다.
분석장비 : HPLC
시험결과
상기 인비트로(In-Vitro) 용출시험 결과를 하기 표 11와 도 9에 나타내었다.
pH 6.8에서의 용출율
구 분 라베프라졸 나트륨 용출율 (%)
5분 10분 20분 30분 45분
실시예 6(GSP 5) 0 2.4 34.2 99.8 101.2
대조약(파리에트정 10mg) 0 0 28.4 97.1 100.1
고찰
상기 표 11 및 도 9에 나타난 바와 같이 GSP 5(실시예 6)의 라베프라졸나트륨 유효성분은 유핵정 제형의 내핵에 함유되어 있음에도 대조약인 파리에트정과 용출 양상이 동일하여 최적의 생체이용률을 가질 것이 예상된다.
결과적으로, 본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 최적의 조성 및 제형설계로 인하여 1일 1회 1정의 복용만으로도 내핵과 외핵의 유효성분이 모두 우수한 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵; 및
    모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 외층부;로 이루어진 유핵정 복합제제로서,
    상기 내핵의 표면은 모든 면이 상기 외층부로 둘러싸여 있으며,
    상기 외층부는,
    유효성분, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 포함하는 속방층과
    유효성분, 충진제, 붕해제, 방출조절제 및 첨가제를 포함하는 서방층의 이중층 구조로 이루어진 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 외층부의 서방층과 속방층의 중량비는 1 : 1.5 내지 1 : 2.5인 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 외층부 속방층에 둘러싸인 상기 내핵의 표면적이,
    상기 외층부 서방층에 둘러싸인 상기 내핵의 표면적보다 더 큰 것을 특징으로 하는 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 방출조절제는,
    점도가 75,000 내지 140,000mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및
    점도가 3,000 내지 5,600mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합하여 사용하며,
    상기 방출조절제의 총 중량에 대하여,
    상기 점도가 75,000 내지 140,000mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 60 내지 70중량%,
    상기 점도가 3,000 내지 5,600mPa·s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 30 내지 40중량% 포함하는 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 외층부의 속방층에 4 내지 6mg, 서방층에 9 내지 12mg의 유효성분을 포함하는 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 외층부의 서방층은 서방층의 총 중량을 기준으로 모사프리드시트르산염을 12 내지 16중량%,
    상기 방출조절제를 20 내지 40 중량% 포함하는 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 내핵의 총 중량은 30 내지 70mg인 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 내핵은 장용코팅기제로 코팅되어 있으며,
    상기 내핵의 총 중량은 40 내지 60mg인 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 유핵정 복합제제의 총 중량은 250 내지 350mg인 것을 특징으로 하는 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  10. 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵을 제조하는 단계;
    유효성분으로서 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 포함하는 속방층 과립 및
    유효성분으로서 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 충진제, 붕해제, 방출조절제 및 첨가제를 포함하는 서방층 과립을 제조하는 단계;
    상기 속방층 과립을 타정기 펀치 다이에 주입하는 단계;
    상기 속방층 과립이 주입된 펀치 다이에 상기 내핵을 투입하는 단계;
    상기 내핵이 투입된 펀치다이에 예압(pre-pressure)을 가하는 단계;
    상기 예압이 가해진 펀치다이에 상기 서방층 과립을 주입하는 단계;
    상기 서방층 과립을 주입한 펀치다이에 본압(main-pressure)을 가하면서 타정하는 단계;를 포함하는 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 예압은 0.5 내지 2kgf/㎠이고,
    상기 본압은 3 내지 20kgf/㎠인 모사프리드 및 라베프라졸 함유 경구투여 유핵정 복합제제의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102334701B1 (ko) * 2019-11-29 2021-12-06 한국유나이티드제약 주식회사 프로톤펌프억제제와 모사프리드를 함유하는 유핵정 제제
KR102334699B1 (ko) 2019-12-10 2021-12-06 한국유나이티드제약 주식회사 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제
KR102376010B1 (ko) * 2019-12-24 2022-03-18 (주)휴온스 아스피린 및 티카그렐러를 포함하는 유핵정 복합제제
KR102312604B1 (ko) * 2020-02-04 2021-10-15 한국유나이티드제약 주식회사 장용성의 프로톤펌프억제제 및 서방성의 모사프리드 제제를 포함하는 경질캡슐 제제
KR102497608B1 (ko) 2020-04-27 2023-02-08 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제
WO2022103233A1 (ko) 2020-11-13 2022-05-19 (주)휴온스 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR20230097346A (ko) * 2021-12-24 2023-07-03 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080161307A1 (en) * 2005-01-31 2008-07-03 David Lewis Earnest Organic Compounds
US20130017262A1 (en) * 2010-03-05 2013-01-17 University Of Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
KR20170001664A (ko) * 2015-06-26 2017-01-04 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
KR20170001545A (ko) * 2015-11-24 2017-01-04 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드 서방성 제제 및 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
KR20170061219A (ko) * 2015-11-25 2017-06-05 한국유나이티드제약 주식회사 방출제어형 경질캡슐 제제

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
WO2006011159A2 (en) * 2004-06-21 2006-02-02 Torrent Pharmaceuticals Limited Stabilized pharmaceutical composition containing rabeprazole sodium with improved bioavailability
EP2167048B1 (en) * 2007-05-30 2016-10-26 Wockhardt Limited A novel tablet dosage form
WO2010038241A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid
KR101190708B1 (ko) * 2010-03-12 2012-10-12 주식회사 대웅제약 모사프리드 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학 조성물
KR101612931B1 (ko) * 2013-03-15 2016-04-18 한국유나이티드제약 주식회사 1일 1회 투여로 약리학적 임상 효과를 제공하는 모사프리드 서방성 제제
KR102256749B1 (ko) 2014-12-29 2021-05-25 연세대학교 산학협력단 고발현 세포주 확립방법
US11000481B2 (en) * 2015-06-26 2021-05-11 Korea United Pharm. Inc. Composite preparation of mosapride and rabeprazole

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080161307A1 (en) * 2005-01-31 2008-07-03 David Lewis Earnest Organic Compounds
US20130017262A1 (en) * 2010-03-05 2013-01-17 University Of Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
KR20170001664A (ko) * 2015-06-26 2017-01-04 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
KR20170001545A (ko) * 2015-11-24 2017-01-04 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드 서방성 제제 및 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
KR20170061219A (ko) * 2015-11-25 2017-06-05 한국유나이티드제약 주식회사 방출제어형 경질캡슐 제제

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