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WO2019190118A1 - 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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WO2019190118A1
WO2019190118A1 PCT/KR2019/003225 KR2019003225W WO2019190118A1 WO 2019190118 A1 WO2019190118 A1 WO 2019190118A1 KR 2019003225 W KR2019003225 W KR 2019003225W WO 2019190118 A1 WO2019190118 A1 WO 2019190118A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pregabalin
polmacoxib
pharmaceutical composition
pain
tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2019/003225
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English (en)
French (fr)
Inventor
조재평
박현진
조중명
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CrystalGenomics Inc
Original Assignee
CrystalGenomics Inc
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Publication date
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Priority to EP19777560.4A priority patent/EP3777849A4/en
Priority to CA3093899A priority patent/CA3093899A1/en
Priority to US16/982,137 priority patent/US11602517B2/en
Priority to BR112020017773-3A priority patent/BR112020017773A2/pt
Priority to CN201980020180.0A priority patent/CN111867578A/zh
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a composition comprising polmacoxib and pregabalin, and more particularly, polmacoxib, which can be usefully used as a nonsteroidal anti-inflammatory agent showing excellent effects with excellent stability and low content. And a broad spectrum anticonvulsant, pregabalin used in the treatment of neuropathological pain.
  • Pain is defined as an unpleasant sensory and emotional experience associated with or described as actual or potential tissue damage. It also refers to pain and sensory impairment caused by stimulation of the area in contact with the cerebral cortex and the marginal system area through the neuropath consisting of pain receptors and nerve fibers. It is a warning response that transmits an abnormality inside or outside the body as a defense means to protect the body. Since pain itself is not a disease, eliminating it does not cure the underlying disease.
  • the cause can be largely divided into perceptual cases caused by damage or inflammation of somatic or visceral tissue, neuropathy that occurs after nerve damage.
  • the neuropathy is a pain due to peripheral nerve or central nervous system dysfunction. If the pain lasts for a long time or the irritation is too severe, it can interfere with daily life, and may cause anxiety and fear. Because of this, people with chronic pain often have depression, so these characteristics should be taken into account when treating.
  • Pregabalin has the compound name (S)-(+)-3- (aminomethyl) -5-methyl-nucleic acid ((S)-(+)-3- (aminomethyl) -5-methyl-hexanoic acid) and It has a structure of the following formula (1).
  • Pregabalin binds to the alpha-2-delta ( ⁇ 2 ⁇ ) subunit of the calcium channel, thereby reducing calcium ion influx at the nerve cell ends, including glutamate and noradrenalin.
  • the secretion of excitatory neurotransmitters is known to restore neuronal function to normal levels.
  • Pregabalin is an endogenous neurotransmitter involved in the regulation of brain neuronal activity and is an analog of ⁇ -amino butyric acid (GABA) involved in neuronal processing.
  • GABA ⁇ -amino butyric acid
  • Pregabalin has been shown to activate L-glutamate decarboxylase (GAD), has a dose dependent protective effect against seizures, and is a central nervous system (CNS) active compound.
  • GAD L-glutamate decarboxylase
  • CNS central nervous system
  • pregabalin may be useful in anticonvulsant therapy due to the activation of GAD, which is one of the major inhibitory neurotransmitters in the brain released by 30% brain synapse (gamma-aminobutyric acid) This is because it causes an inhibitory postsynaptic potential as an amino acid neurotransmitter.
  • Such pregabalin drugs can be used to treat epilepsy, neuropathological pain, generalized anxiety discorders, fibromyalgia, and the like.
  • neuropathological pain Among the possible causes of neuropathological pain are diabetic polyneuropathy, post shingles neuralgia, tumors, chemotherapy, trigeminal neuralgia, alcohol abuse, vitamin B deficiency, hallucinations, borelia infection, complex pain syndrome, wrist Bone syndrome, back pain and acquired immunodeficiency.
  • Pregabalin drugs are white or pale yellow crystalline powders that are well soluble in water. The drug shows rapid and high absorption in the body, resulting in a peak blood concentration in about 1.3 hours and a bioavailability of about 90%. In addition, most are excreted in the urine through the kidney and the half-life is about 5 to 6.5 hours. Since pregabalin is absorbed by the L-amino acid transport system, the absorption is not uniform in the gastrointestinal tract, and because the most absorption occurs in the upper part of the small intestine where L-amino acid transporters are concentrated, the average absorption period is 6 hours. It is as follows. For this reason, many pharmaceutical companies are currently developing tablet formulations such as pregabalin sustained-release tablets and gastric tablets beyond low productivity capsules.
  • Polmacoxib is a drug that is currently being sold as a product called Aselex capsules, and its structure is represented by the following Chemical Formula 2.
  • the compound name of polmacoxib is 5- (4- (aminosulfonyl) phenyl) -2,2-dimethyl-4- (3-fluorophenyl) -3 ( 2H) -furanone.
  • As a selective inhibitor of COX-2 it has reduced gastrointestinal toxicity compared to conventional NSAIDs and is effective in inflammatory diseases, inflammation-related diseases, pain, solid cancers, angiogenesis-related diseases, Alzheimer's disease, seizures and convulsions, strokes, epilepsy, etc. It is known that there is (Korean Patent No. 10-0495389).
  • COX-2 (cyclooxygenase) is responsible for the production of prostaglandin.
  • compositions in which the combination of polmacoxib and pregabalin can achieve additional effects in severe to moderate pain, especially in the presence of inflammatory components, and to demonstrate the combination thereof. .
  • the present inventors formulated two different active ingredients in a single dosage form to further enhance the synergistic effect on the pain of the combination of polmacoxib and pregabalin and the ease of taking the drug compared to the existing product. Was intended.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating pain, comprising polmacoxib and pregabalin.
  • the composition can be used for the treatment of acute or chronic pain caused by inflammatory or neuropathic conditions.
  • neurogenic pain including diabetic neuropathy, pain due to generalized anxiety disorder, fibromyalgia, hyperalgesia, allodynia, cancer pain Pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, spondylitis, frozen shoulder, lumbodynia or sciatica can be applied as indications.
  • the ratio of polmacoxib to pregabalin may be 1: 1 to 1: 600 weight ratio.
  • the ratio of polmacoxib to pregabalin may be in a 1: 1 to 300: 1 weight ratio, and may have a 2: 1 to 2: 300 weight ratio.
  • composition based on the total weight of the composition, it may comprise 0.1 to 10% by weight of polmacoxib and 10 to 50% by weight of pregabalin.
  • the excipient may further comprise a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipient consists of ethyl cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose, carboxy methyl cellulose sodium, polyethylene oxide, carbomer, sodium alginate, mannitol, croscarmellose sodium, sodium bicarbonate and magnesium stearate It may include one or more selected from the group.
  • the composition may be provided in the form of a tablet, capsule or suspension.
  • polmacoxib and pregabalin may be in the form of a mixed tablet, capsule or suspension, and the tablet may include a double tablet, a multi-layer tablet or a single tablet.
  • polmacoxib, pregabalin, or a mixture thereof may be formed as a double-layered double-layered or multi-layered multi-layered tablet in a state divided into different layers.
  • the sustained release layer may include pregabalin
  • the immediate release layer may include polmacoxib.
  • it may further include a pharmaceutically acceptable coating base.
  • it may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the composition is similar to the drug release pattern of Lyrica capsule and Aselex tablet, which are oral formulations containing commercial pregabalin.
  • Lyrica capsule and Aselex tablet which are oral formulations containing commercial pregabalin.
  • each drug effect is complementary with only one or two doses per day, minimizing each drug interaction in the formulation. Can be sustainably exercised.
  • composition according to the present invention has stability against physical factors from the outside, and the flowability of the particles can be improved to improve uniformity, so that handling is easy and productivity can be improved.
  • Figure 3 is a graph showing the polmacoxib comparative dissolution pattern of Experimental Example 2.
  • Figure 6 is a graph showing the polmacoxib comparative dissolution pattern of Experimental Example 4.
  • FIG. 12 is a graph showing a comparative dissolution pattern of Experimental Example 8.
  • FIG. 14 is a graph showing the comparative dissolution pattern of Experimental Example 10.
  • FIG. 15 is a graph showing the comparative dissolution pattern of Experimental Example 11.
  • FIG. 16 is a graph showing pregabalin comparative elution patterns of Experimental Example 11 and Experimental Example 12.
  • FIG. 17 is a graph showing the polmacoxib comparative elution pattern of Experimental Example 12.
  • the term “pharmaceutical composition” may be used in combination with “pharmaceutical composition” and “pharmaceutically acceptable composition” and may be relatively nontoxic and innocuous to the subject to be administered.
  • any side effect resulting from the composition will mean any organic or inorganic compound formulation that does not degrade the efficacy of the drug, does not cause serious irritation to the subject to which the compound is administered, and does not impair the biological activity and properties of the compound. Can be.
  • the term 'administered subject' may be used in combination with 'administered subject' and 'administered organism', and may mean any animal including humans in which acute or chronic pain is caused or may be caused. have.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for pain treatment comprising polmacoxib and pregabalin.
  • Polmacoxib and pregabalin co-formulations when mixed with other pharmaceutically acceptable additives, may have the effect of increasing the stability against changes over time by reducing the modification of the active ingredient.
  • the composition may be in liquid or solid form and provided in any convenient form, such as in the form of tablets, pellets, granules, capsules, suspensions, emulsions or powders suitable for reconstitution with water or other suitable liquid medium.
  • the composition may be formed in the form of tablets, capsules, suspensions and the like.
  • polmacoxib and pregabalin may be prepared in the form of a tablet, tablet, capsule, or suspension, wherein the tablet may comprise the form of a monolayer, bilayer or multilayer tablet, wherein the tablet is a double tablet.
  • Multi-layered tablets or monolithic tablets may also be formed as a capsule formulation, for example filled in the form of particles, granules, pellets.
  • pregabalin may be prepared in the form of a capsule formulation having less influence from external physical factors during the manufacturing process for reasons of raw material properties.
  • it can be prepared in the form of tablets to minimize the production of the flexible material by manufacturing with a tableting pressure that can improve the instability.
  • the long-term stay in the stomach due to the nature of the mechanism of absorption of the pregabalin component can effectively act on the absorption of the drug, it can be prepared in the formulation of gastric floating tablets.
  • polmacoxib, pregabalin or a mixture thereof may be formed as a double-layered double-layered or multi-layered multi-layered tablet in a state divided into different layers.
  • it may be formed of a bilayer or multiple layers consisting of a sustained release layer and an immediate release layer structure, wherein the sustained release layer may include pregabalin, and the immediate release layer may include polmacoxib.
  • the sustained release layer may include pregabalin
  • the immediate release layer may include polmacoxib.
  • after forming a layer of polmacoxib and pregabalin mixture granules in the immediate release layer, and then chopped, to form a layer of pregabalin granules in the sustained release layer may be prepared by a tablet press.
  • a polmacoxib-containing layer may be formed in the immediate release layer, and a pregabalin layer may be formed in the sustained release layer to produce a tableting machine.
  • the bilayer manufacturing method may be prepared by forming a lower layer with pregabalin and its mixture granules, and then pulmacoxib and its mixture with granules, and using a tableting machine, but is not limited thereto.
  • the inner layer may be formed in a microcoated double release type (DRM) including the pregabalin layer of the outer layer in the pregabalin layer of the inner layer or the pregabalin layer of the outer layer in the layer of polmacoxib.
  • DRM microcoated double release type
  • the ratio of polmacoxib to pregabalin is, for example, from 1 to 300: 1 to 600 weight ratio, for example from 1: 1 to 1: 300 weight ratio, for example from 2: 1 to 2: 2. May be 300.
  • pregabalin may also be included, for example, from 0.1 to 10% by weight of polmacoxib and from 10 to 50% by weight of pregabalin relative to the total weight of the composition. For example, it may be included in 0.3 to 1.0% by weight of polmacoxib and 10 to 30% by weight of pregabalin relative to the total weight of the composition. In addition, for example, 1-5 mg, such as 1-2 mg and pregabalin 75-300 mg, such as 75-150 mg, may be included in the composition.
  • excipients include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyethylene oxide, Selected from the group consisting of carbomer, sodium alginate, mannitol, cross carmellose sodium, sodium hydrogen carbonate, and magnesium stearate It may include one or more. Among them, for example, it may include one or more selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose, di-mannitol, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, sodium bicarbonate, magnesium stearate.
  • mannitol 200SD having a uniform and water-insoluble polymer may be used, but is not limited thereto.
  • the composition is a bilayer formulation consisting of a sustained release layer and an immediate release layer
  • the sustained release matrix excipient hydroxy propyl methyl cellulose, polyethylene oxide (PEO), carbomer, sodium alginate, ethyl cellulose, hydroxy propyl
  • PEO polyethylene oxide
  • carbomer sodium alginate
  • ethyl cellulose hydroxy propyl
  • It may include one or more selected from the group consisting of cellulose and carboxy methyl cellulose sodium, and the like, for example, may include hydroxy propyl methyl cellulose.
  • the drug may be suspended in the gastrointestinal tract for a certain period of time, thereby causing the generation of gas on the surface of the tablet to increase the floating property, and excipients containing sodium hydrogen carbonate Can be used.
  • the sustained release agent added together with the excipient is 10 to 70%, for example 30 to 50%, based on the total weight of the sustained release layer. It may be included as.
  • sodium bicarbonate which enhances the suspension of tablets, may increase the disintegration of tablets when added in an amount greater than an appropriate amount, thus preventing the release of drugs, for example, 1 to 15% by weight of the total composition, eg For example, it may be included in 8 to 12%.
  • the composition may include a coating base to ensure long-term stability of the polmacoxib having light-sensitive properties and pregabalin is affected by the stability by external factors such as moisture, temperature.
  • a coating base for example, a water-soluble coating base may be used, and a coating base commonly used may be used.
  • it may include a coating base comprising a polyvinyl alcohol derivative, methacrylic acid derivatives and polyacrylic acid derivatives, for example Opadry®, Kollicoat® and a group consisting of hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC)
  • a coating base comprising a polyvinyl alcohol derivative, methacrylic acid derivatives and polyacrylic acid derivatives, for example Opadry®, Kollicoat® and a group consisting of hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC)
  • Opadry® containing polyvinyl alcohol having a relatively good moisture and light shielding effect can be used.
  • it may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier those commonly used in the preparation may be used, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia Rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, cellulose, water, syrup ( syrup, methyl cellulose, methyl hydroxy benzoate, propyl hydroxy benzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil ), Etc., but is not limited thereto.
  • Pharmaceutically acceptable substances commonly used, such as preservatives may be included as additional additives.
  • Such additives may be included within a content range that minimizes the effect on the active ingredient of the composition according to the invention, for example 5 to 90% by weight, for example 40 to 90% by weight relative to the total weight of the composition. .
  • the composition may act on pain caused by inflammatory or neuropathic, for example, acute pain, chronic pain.
  • inflammatory or neuropathic for example, acute pain, chronic pain.
  • neurogenic pain including diabetic neuropathy, pain due to generalized anxiety disorder, fibromyalgia, hyperalgesia, allodynia, cancer Effective effect as an analgesic for treating pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, frozen shoulder, lumbarnia or sciatica Can be represented. It can also be used for the treatment of severe to moderate pain of inflammatory elements such as, for example, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, sciatica and fifty shoulders.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to the present invention may be in any form suitable for application to humans, including infants, children and adult animals, and may be prepared by standard processes known to those skilled in the art.
  • the pregabalin active ingredient which has a lack of stability, and the formulation suitability test were used to select excipients without drug-excipient interactions and to minimize their types.
  • the excipients shown in Table 1 as the main ingredients of polmacoxib and pregabalin, the granules were combined, dried, sized, mixed, and filled in capsules.
  • the mesh network was used as 30 mesh.
  • Example 1 In vitro comparative dissolution test was carried out for the formulation of Example 1 according to the second method (paddle method, device 2) standard of the Korea Pharmacopoeia dissolution test method.
  • a commercially available one was used.
  • a comparative dissolution test was carried out using aselex capsule, a product of Asa, for polmacoxib as a reference, and a comparative dissolution of Lyrica capsule product as a reference for pregabalin. The test was conducted.
  • the dissolution test solution for the polmacoxib component As the dissolution test solution for the polmacoxib component, the first solution of the eleventh revised disintegration test method of pH 1.2, the elution solution of Example 1 and the control drug having the largest dissolution difference, was used, and the test temperature was 37 ⁇ 0.5 ° C. , The rotation speed was 50rpm, the results are shown in Table 2 and FIG.
  • the elution test solution for the pregabalin component was the first solution of the 11th Amendment Disintegration Test of the Korean Pharmacopoeia at pH 1.2, the 0.05th Amendment of the 17th Pharmacopoeia at pH 4.0, 0.05 acetate / sodium acetate buffer pH 4.0, pH 6.8 Since the similar pattern is shown in all the four eluents of the second solution or water of the eleventh revised disintegration test method of the Korean Pharmacopoeia of the Republic of Korea was tested with the initial eluent 0.06 N HCL, the results are shown in Table 3 and FIG.
  • the dissolution rate is expressed as an average, and the unit is%.
  • the disintegrant was adjusted to fill the capsule in the same manner as in Example 1.
  • Example 2 A comparative dissolution test was conducted for the preparation in the same manner as in Experimental Example 1.
  • test solution for polmacoxib is pH 1.2, the results are shown in Table 5 and FIG. 3, the test solution for pregabalin is pH 0.06 N HCL and is shown in Table 6 and FIG. 4.
  • the dissolution difference between pregabalin and the control drug increased by disintegrant.
  • the capsules were filled in the same manner as in Example 1 except that the composition of Table 7 was treated with 16 or 20 mesh mesh.
  • Experimental Example 4 A formulation was prepared in tablets for each hardness, and the comparative dissolution test was conducted in the same manner as in Experimental Example 1 for the polmacoxib component.
  • Example 4 After preparing tablets by hardness according to the composition, the first solution of the Korean Pharmacopoeia 11th Amendment Disintegration Test of pH 1.2 and the Japanese Pharmacopoeia 17th Amendment of pH 4.0, 0.05 mol / L acetic acid and acetic acid Comparative dissolution test was conducted in the same manner as Experimental Example 1 in the second solution or water of the Korean Pharmacopoeia 11th Amendment Disintegration Test method of sodium buffer pH 4.0, pH 6.8. Lyrica capsule was used as a reference drug. The results are shown in Table 11, Table 12, FIG. 7 and FIG.
  • Example 5 A tablet was prepared in the same manner as in Example 4, except that the composition of Table 14 was used to further improve tableting properties. Specifically, the content of excipients was increased and silicon dioxide was added.
  • Example 6 A comparative dissolution test was conducted for the formulation in the same manner as in Experimental Example 1. PH 1.2 or water was used as the elution test solution, Aselex tablet was used as a reference for polmacoxib, and Lyrica capsule was used as a reference for pregabalin.
  • the comparative dissolution test results for the polmacoxib component are shown in Table 15 and FIG. 9, and the comparative dissolution test results for the pregabalin component are shown in Table 16 and FIG. 10.
  • the bilayer composite tablet containing the pregabalin layer which shows slow release property, and the pregabalin and polmacoxib layer which show immediate release was prepared.
  • the composition was prepared to show a rapid release drug release by adding an amount equivalent to half of the main component polmacoxib and pregabalin to the upper layer in the immediate release layer, and the amount corresponding to the other half of pregabalin in the lower layer in the lower layer An exothermic base was added to prepare a double layer composite.
  • As the sustained release base hydroxy propyl methyl cellulose, carbomer and PEO were used.
  • Composite tablets were prepared in the same manner as in Example 7, except for following the composition of Table 18.
  • As the sustained release base hydroxy propyl methyl cellulose, sodium alginate and carboxy methyl cellulose sodium were used.
  • the dissolution test of Examples 7 and 8 was conducted in the same manner as in Experimental Example 1, and the dissolution test was performed by increasing the dissolution paddle rpm from 50 rpm to 100 rpm to measure gastrointestinal motility resistance.
  • the change in dissolution rate due to the change of rotational speed is within 4 to 8%, so it is considered that the possibility of rapid drug release due to the movement of the gastrointestinal tract is low.
  • Tablets were prepared using only the composition of the sustained release layer of the compositions of Examples 7 and 8, and the dissolution test was conducted in the same manner as in Experimental Example 1.
  • the overall pregabalin elution results of the bilayer tablets showed controlled release rather than sustained-release (SR) forms, so as to confirm the dissolution patterns of the lower-layer sustained release.
  • the test was conducted. The results are shown in Table 21 and FIG.
  • Pregabalin in the bilayer composite composition was added to the sustained-layer portion without dividing the upper, lower, immediate release layer, and sustained-release layer into a tablet as shown in Table 22.
  • Sodium alginate which is a sustained-release base, may influence the change of the composition of the composition by moisture absorption during the progress of the stability test.
  • hydroxypropyl methyl cellulose, carbomer, and PEO were used as the sustained-release base.
  • the optimal composition was selected based on the results of Experimental Example 10.
  • Tablets were prepared according to the compositions in Table 24 for the preparation of compositions for reducing the size of tablets without affecting dissolution rate. As shown in the table, the final tablet weight was reduced by reducing the amount of immediate release layer while simultaneously reducing the amount of excipients contained in the sustained release layer.
  • in order to improve the instability due to the tableting pressure of the pregabalin main component was prepared for each tablet hardness. Specifically, tablets of 5 kp and 9 kp hardness were prepared, respectively.
  • a tablet was prepared according to the Example 11 formulation by hardness and the dissolution test was performed. The results are shown in Table 25 and FIG. 15.
  • Example 11 and Example 12 The dissolution test was conducted in the same manner as in Experiment 1 for the tablet.
  • the comparative dissolution test results for the pregabalin component are shown in Table 27 and FIG. 16, and the comparative dissolution test results for the polmacoxib component are shown in Table 28 and FIG. 17.
  • Example 12 (9 kp) Average 0 11.6 16.5 24.7 38.1 49.3 58.8 - 67.0 - 87.1 101.4
  • Example 11 (9 kp) Average 0 10.1 16.3 25.3 39.2 50.8 60.3 - 69.2 - 87.9 104.4
  • the composition according to the present invention can be seen that the drug release pattern is similar to the commercially available oral formulation of lyrica capsule and Aselex tablets containing pregabalin.
  • pregabalin has the characteristic that it may cause stability problems due to the increase of the flexible material due to external physical factors such as tableting pressure, so that appropriate tableting pressure was applied to compensate for this, and compared with the capsule formulation.
  • the tablet form may be excellent in terms of stability in the production of the formulation.
  • the capsule formulation it was confirmed that the uniformity of the particles without the variation of mass during filling due to the excellent flowability.

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Abstract

본 발명은 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 복합제에 관한 것이다. 본 발명은 폴마콕시브 및 프레가발린 2가지의 활성성분에 대한 약학적 조성물 및 약제 또는 진통제, 더욱 구체적으로는 염증성 및 여러가지 요소에 기인한 중등도의 급성, 만성 또는 신경병성 통증을 치료하기 위한 약제 또는 진통제로서 그들의 효과 및 용도에 관한 것이다.

Description

폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 폴마콕시브(polmacoxib)와 프레가발린(pregabalin)을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 우수한 안정성 및 저함량으로 우수한 효과를 보이는 비스테로이드성 항염증제로서 유용하게 사용될 수 있는 폴마콕시브와 광범위 항경련제, 신경병리학적 통증 치료에 사용되는 프레가발린을 함유하는 통증 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
통증은 실제적이거나 잠재적인 조직손상과 관련되거나 또는 그러한 손상으로 기술된 불쾌한 감각적이고 감정적인 경험으로 정의되고 있다. 통각수용기와 신경섬유로 구성된 신경로를 통하여 대뇌피질과 가장자리 계통영역과 맞닿은 부위를 자극함으로써 일어나는 통각 및 감각장애를 말하기도 한다. 이는 신체를 보호하기 위한 방어수단으로서 신체의 안이나 밖에서 이상을 전달하는 경고 반응이라고 할 수 있다. 통증 그 자체는 질병이 아니기 때문에 이것을 제거한다고 해도 원인이 되는 질병이 치료되는 것은 아니다.
원인은 크게 체성조직 또는 내장조직의 손상이나 염증으로 인한 지각적인 경우, 신경손상 후 생기는 신경병증성인 경우로 나눌 수 있다. 지각적인 경우 통증으로는 피부통각, 내장통, 체성통, 지각적 신경통, 신경근연관통, 체성연관통 등을 들 수 있으며, 신경병증성인 경우에는 말초신경 또는 중추신경 기능 이상으로 인한 통증이 있다. 통증이 장기간 지속되거나 그 자극이 너무 심한 경우에는 일상생활을 하는데 지장이 생기며, 불안과 공포를 느끼기도 한다. 이 때문에 만성 통증을 가진 사람은 우울증을 가진 경우가 많으므로 치료할 때에도 이러한 특성을 고려해야 한다.
프레가발린은 화합물 명칭 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸-핵산산((S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methyl-hexanoic acid) 및 다음의 화학식 1의 구조를 가진다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000001
프레가발린은 칼슘 채널의 알파-2-델타(α2δ) 서브유닛(subunit)에 결합하고, 이로 인하여 신경세포 말단의 칼슘 이온 유입이 감소되어 글루타메이트(glutamate)와 노르아드레날린(noradrenalin)을 포함하는 여러 흥분성 신경전달물질의 분비가 감소됨으로써 신경세포의 기능을 정상 수준으로 회복시키는 것으로 알려져 있다. 프레가발린은 뇌 뉴런 활성의 조절에 관여하는 내인성 신경전달물질로서 신경 처리에 관여하는 γ-아미노 부티르산(γ-amino butyric acid, GABA)의 유사물이다.
프레가발린은 L-글루탐산 탈탄산효소(L-glutamate decarboxylase, GAD)를 활성화시키는 것으로 밝혀졌으며, 발작에 대하여 투여량 의존적인 보호 효과를 가지며, CNS(central nervous system) 활성 화합물이다. 또한, 프레가발린은 GAD의 활성화로 인하여 항경련 요법에서 유용하게 사용될 수 있는데, 이는 30%의 뇌 시냅스(synapse)로 방출되는 뇌의 주된 억제 신경 전달 물질 중 하나인 GABA(gamma-aminobutyric acid)의 아미노산 신경전달 물질로서 억제성 시냅스 후 전위를 일으키기 때문이다.
이러한 프레가발린 약물은 간질, 신경병리학적 통증(neuropathological pain), 범불안장애(generalized anxiety discorders), 섬유근육통 등을 치료하는데 사용될 수 있다.
이중 신경병리학적 통증을 유발할 수 있는 원인들로는 당뇨병성 다발성신경장애, 대상포진 후 신경통, 종양, 화학용법, 삼차신경통, 알콜 남용, 비타민 B 결핍증, 환각통, 보렐리아 감염, 복합부위 통증 증후군, 손목골 증후군, 요통 및 후천성 면역결핍증 등이 있다.
프레가발린 약물은 흰색 또는 연한 노란색을 띄는 결정성 분말로서 물에 잘 용해되는 특성이 있다. 이 약물은 체내에서 빠르고 높은 흡수를 나타내어 약 1.3시간에 최대 혈중 농도를 보이고 생체이용률은 약 90%를 보인다. 또한, 대부분 신장을 통해 뇨로 배설되며 반감기는 약 5 내지 6.5시간이다. 프레가발린은 L-아미노산 수송 시스템에 의하여 흡수되므로 위장관에서 흡수가 균일하지 않고, L-아미노산 수송체(L-amino acid transporter)가 밀집된 소장 상부에서 가장 많은 흡수가 일어나기 때문에 평균 흡수 시간대는 6시간 이하이다. 이러한 이유로 인하여 현재 많은 제약사에서 생산성이 낮은 캡슐형를 벗어나 프레가발린 서방정, 위체류정 등과 같은 정제 제형을 개발 중에 있다.
폴마콕시브는 현재 아셀렉스캡슐이라는 제품으로 판매가 이루어 지고 있는 약물로, 그 구조는 하기 화학식 2와 같다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000002
본 발명의 약학적 조성물에 사용된 유효성분인 폴마콕시브의 화합물 이름은 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2H)-퓨라논이다. COX-2의 선택적 저해제로서, 통상적인 NSAIDs와 비교하여 경감된 위장관 독성을 가지며, 염증성 질병, 염증관련 질병, 통증, 고형암, 혈관신생 관련 질환, 알츠하이머병, 발작 및 경련, 뇌졸중, 간질 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다(대한민국 등록특허 제10-0495389호).
COX-2(사이클로옥시게나아제)는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성을 담당한다. 두 가지 동형 단백질(isoform), COX-1 및 COX-2가 확인되며, COX-2는 프로-염증 자극에 의하여 유도된다고 보여지고 있으며, 통증, 염증 및 열과 관련된 프로스타노이드(prostanoid) 조절자의 합성에 주요한 담당을 한다고 가정되고 있는 효소의 동형 단백질이다.
이러한 작용을 하는 COX-2 저해제인 폴마콕시브와 프레가발린의 조합으로 통증치료에 기인하고자 한다.
출원의 초점은 폴마콕시브와 프레가발린의 조합이 심각한 통증 내지 중등도의 통증, 특히 염증성 요소가 있는 통증에 있어서 부가적인 효과를 얻을 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이며 그것의 조합을 실증하는 것에 있다.
본 발명자는 폴마콕시브(polmacoxib)와 프레가발린(pregabalin) 조합의 통증에 대한 시너지 효과 및 기존 제품에 대비한 약물의 복용 편의성을 보다 증진시키기 위하여 서로 다른 2가지의 활성성분을 단일 제형으로 제제화하고자 하였다.
본 발명은, 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
일구현예에 따르면, 상기 조성물은 염증성 또는 신경병증성으로 유발된 급성 또는 만성 통증 치료용으로 사용할 수 있다. 구체적으로, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증(neurogenic pain), 범불안장애(generalized anxiety disorder)로 인한 통증, 섬유근육통(fibromyalgia), 통각과민증(hyperalgesia), 이질통(allodynia), 암통증(cancer pain), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 척추염(spondylitis), 오십견(frozen shoulder), 요통(lumbodynia) 또는 좌골신경통(sciatica)을 적응증으로 적용할 수 있다.
일구현예에 따르면, 폴마콕시브 대 프레가발린의 비율은 1:1 내지 1:600 중량비일 수 있다.
또한, 폴마콕시브 대 프레가발린의 비율은 1:1 내지 300:1 중량비일 수 있고, 2:1 내지 2:300 중량비를 가질 수 있다.
일구현예에 따르면, 조성물 총 중량에 대하여, 폴마콕시브 0.1 내지 10중량% 및 프레가발린 10 내지 50중량%를 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 부형제는 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 카복시 메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리에틸렌 옥사이드, 카보머, 알긴산나트륨, 만니톨, 크로스 카멜로오스 나트륨, 탄산수소나트륨 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 조성물은 정제, 캡슐제 또는 현탁제의 형태로 제공될 수 있다. 구체적으로, 폴마콕시브 및 프레가발린이 혼합된 정제, 캡슐 또는 현탁제 형태일 수 있으며, 상기 정제는 이중정, 다층정 또는 단일정의 형태를 포함할 수 있다.
또한, 폴마콕시브, 프레가발린 또는 이들의 혼합물이 각기 다른 층으로 구분된 상태인 이중층 구조의 이중정 또는 다층 구조의 다층정으로 형성될 수 있다.
일구현예에 따르면, 서방층 및 속방층으로 구분되어 있는 이중층으로 형성될 수 있다. 구체적으로, 상기 서방층은 프레가발린을 포함하고, 상기 속방층은 폴마콕시브를 포함할 수 있다.
일구현예에 따르면, 약제학적으로 허용되는 코팅기제를 더 포함할 수 있다.
또한, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
기타 본 발명의 구현예들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포함되어 있다.
본 발명의 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물에 따르면, 상기 조성물은 시판 중인 프레가발린을 함유하는 경구 제형인 리리카캡슐 및 아셀렉스정제와 각각의 약물 방출패턴이 유사하다. 구체적으로, 폴마콕시브와 프레가발린을 하나의 단일제형으로 제제화시킴에 따라, 제형 내에서 각각의 약물 상호작용은 최소화하면서 1일 1회 또는 2회 복용만으로 각각의 약물 효과가 상호 보완적으로 지속 가능하게 발휘될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 외부로부터의 물리적인 요인에 대한 안정성을 가지며, 입자의 흐름성이 뛰어나 균일성을 향상시킬 수 있으므로, 취급이 용이하여 생산성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 실험예 1의 폴마콕시브 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실험예 1의 프레가발린 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 2의 폴마콕시브 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험예 2의 프레가발린 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실험예 3의 폴마콕시브 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실험예 4의 폴마콕시브 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 7 및 8은 실험예 5의 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 9 및 10은 실험예 6의 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 11은 실험예 7의 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 12는 실험예 8의 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 13은 실험예 9의 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 14는 실험예 10의 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 15는 실험예11의 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 16은 실험예 11 및 실험예 12의 프레가발린 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 17은 실험예 12의 폴마콕시브 비교용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예를 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하, 본 발명의 구현예에 따른 약제학적 조성물에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에 사용되는 용어, "약제학적 조성물"은 "약학적 조성물" 및 "약학적으로 허용 가능한 조성물"과 혼용하여 기재할 수 있고, 투여 대상에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 할 수 있는 조성물로서, 상기 조성물로부터 기인하는 부작용이 약물의 효능을 저하시키지 않고, 화합물이 투여되는 대상에 심각한 자극을 유발하지 않고, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 임의의 유기 또는 무기 화합물 제형을 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '투여 대상'이란, '투여 개체' 및 '투여 유기체'와 혼용하여 기재할 수 있고, 급성 또는 만성 통증이 유발되었거나, 유발될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다.
본 발명은 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 폴마콕시브와 프레가발린 복합제제는 다른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제들과 혼합될 경우, 활성성분의 변형을 감소시켜 경시적 변화에 대한 안정성을 증가시키는 효과를 나타낼 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 조성물은 액체 또는 고체 형상일 수 있으며, 물 또는 다른 적당한 액체 매질과 함께 재구성이 적합한 태블릿, 펠렛, 과립, 캡슐, 현탁액, 에멀젼 또는 분말의 형태와 같은 어떠한 편리한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 정제, 캡슐제, 현탁제 등의 형태로 형성될 수 있다. 예를 들어, 폴마콕시브 및 프레가발린이 혼합된 태블릿, 정제, 캡슐 또는 현탁제 형태로 제조할 수 있으며, 상기 태블릿은 단층, 이중층 또는 다층 태블릿의 형태를 포함할 수 있고, 상기 정제는 이중정, 다층정 또는 단일정의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어 입자, 과립, 펠렛의 형태로 충진되는 캡슐 제형으로 형성될 수 있다.
구체적으로 예를 들어, 프레가발린은 원료 특성상의 이유로 제조 공정 시 외부의 물리적인 요인으로부터 영향이 적은 캡슐 제형의 형태로 제조할 수 있다. 또한, 불안정성을 개선시킬 수 있는 타정압으로 제조하여 유연물질의 생성을 최소화한 정제의 형태로 제조할 수 있다. 또한, 프레가발린 성분의 체내 흡수 기전의 특성상 위에서 장기간 머무르는 것이 약물의 흡수에 효과적으로 작용할 수 있으므로, 위체류정의 제형으로 제조할 수 있다.
또한, 일구현예에 따르면, 폴마콕시브, 프레가발린 또는 이들의 혼합물이 각기 다른 층으로 구분된 상태인 이중층 구조의 이중정 또는 다층 구조의 다층정으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 서방층 및 속방층 구조로 이루어지는 이중층 또는 다중층으로 형성될 수 있으며, 상기 서방층은 프레가발린을 포함하고, 상기 속방층은 폴마콕시브를 포함할 수 있다. 구체적인 구현예에 따르면, 속방층에 폴마콕시브 및 프레가발린 혼합물 과립으로 층을 형성하여 다진 후, 서방층에 프레가발린 과립으로 층을 형성하여 타정기로 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어, 속방층에 폴마콕시브 함유 층을 형성하고, 서방층에 프레가발린 층을 형성하여 타정기로 제조할 수 있다.
상기 이중층의 제조방법은 프레가발린 및 그 혼합물 과립으로 하층을 형성하여 다진 후, 폴마콕시브 및 그 혼합물 과립으로 상층을 형성하고, 타정기를 이용하여 제조될 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
일구현예에 따르면, 내핵의 프레가발린 층에 외핵의 폴마콕시브 층을 포함하거나 내핵의 폴마콕시브 층에 외핵의 프레가발린 층을 포함하는 핵정 제형으로 형성될 수 있다. 또한, 내층의 프레가발린 층에 외층의 폴마콕시브 코팅층을 포함하거나 내층의 폴마콕시브 층에 외층의 프레가발린 층을 포함하는 마이크로 코팅 이중방출제형(DRM)으로 형성될 수 있다.
일구현예에 따르면, 폴마콕시브 대 프레가발린의 비율은 예를 들어, 1 내지 300:1 내지 600 중량비, 예를 들어 1:1 내지 1:300 중량비, 예를 들어 2:1 내지 2:300일 수 있다.
또한, 조성물 총 중량에 대하여, 예를 들어 폴마콕시브 0.1 내지 10중량% 및 프레가발린 10 내지 50중량%로 포함될 수 있다. 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여, 폴마콕시브 0.3 내지 1.0중량% 및 프레가발린 10내지 30중량%로 포함될 수 있다. 또한, 예를 들어 조성물 내에 폴마콕시브 1 내지 5mg, 예를 들어 1 내지 2mg 및 프레가발린 75 내지 300mg, 예를 들어 75 내지 150mg이 포함될 수 있다.
일구현예에 따르면, 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 부형제로는 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose), 히드록시 프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 카복시 메틸 셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 카보머(carbomer), 알긴산나트륨(sodium alginate), 만니톨(mannitol), 크로스 카멜로오스 나트륨(cross carmellose sodium), 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate) 및 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 그 중에서 예를 들어, 히드록시 프로필 메칠 셀룰로오스, 디-만니톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 탄산수소나트륨, 스테아르산 마그네슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
구체적으로 예를 들어, 혼합물 상태의 조성물 내에서 폴마콕시브 활성성분의 혼합 균일성 및 타정성을 향상시키기 위하여 입자가 균일하고 수불용성 고분자인 만니톨 200SD를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 구체적으로 예를 들어 조성물이 서방층 및 속방층으로 이루어지는 이중층 제형인 경우, 서방형 메트릭스 부형제로서 히드록시 프로필 메칠 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 카보머, 알긴산나트륨, 에칠셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스 및 카복시 메칠 셀룰로오스 나트륨 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으며, 예를 들어 히드록시 프로필 메칠 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어 약물이 일정 시간 동안 위장 내에서 부유하여 위에서 장기간 체류할 수 있도록 하기 위하여 정제 표면에 기체의 발생을 유발하여 부유성을 증가시킬 수 있으며, 이 때 탄산수소나트륨을 포함하는 부형제를 사용할 수 있다.
일구현예에 따르면, 위장운동 및 기타 서방형 약물 방출에 영향을 미치는 요인들을 고려하여, 상기 부형제와 같이 첨가되는 서방기제는 서방층 전체 중량에 대하여 10 내지 70%, 예를 들어 30 내지 50%로 포함될 수 있다. 또한, 정제의 부유성을 높이는 탄산수소나트륨은 적량 이상의 함량으로 첨가되는 경우에 오히려 정제의 붕해를 증가시켜 약물의 방출을 방해할 수 있으므로 예를 들어, 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 15%, 예를 들어 8 내지 12%로 포함될 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 조성물은 빛에 민감한 특성을 가지는 폴마콕시브와 수분, 온도 등 외부 요인에 의하여 안정성에 영향을 받는 프레가발린의 장기적인 안정성 확보를 위하여 코팅기제를 포함할 수 있다. 코팅기제로는 예를 들어, 수용성 코팅기제를 사용할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 코팅기제를 사용할 수 있다. 구체적으로 예를 들어, 폴리비닐 알코올 유도체, 메타크릴산 유도체 및 폴리아크릴산 유도체를 포함하는 코팅기제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 Opadry®, Kollicoat® 및 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상을 이용할 수 있고, 예를 들어 수분 및 빛 차단 효과가 비교적 우수한 폴리비닐 알코올 함유 Opadry®를 이용할 수 있다.
일구현예에 따르면, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 담체로는 통상적으로 제제시 사용되는 것을 이용할 수 있으며, 예를 들어 락토스(lactose), 덱스트로스(dextrose), 수크로스(sucrose), 솔비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 전분(starch), 아카시아 고무, 인산 칼슘(calcium phosphate), 알지네이트(alginate), 젤라틴(gelatin), 규산 칼슘(calcium silicate), 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로스(cellulose), 물, 시럽(syrup), 메틸 셀룰로스(methyl cellulose), 메틸 하이드록시 벤조에이트(methyl hydroxyl benzoate), 프로필 하이드록시 벤조에이트(propyl hydroxyl benzoate), 활석(talc), 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate) 및 미네랄 오일(mineral oil) 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일구현예에 따르면, 상기 성분들 이외에 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 용해제, 방부제, 완충제, 활택제, 흡습제, 피막제, 착색제, 수용성 첨가제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등 통상적으로 사용되는 약제학적 허용 가능한 물질을 추가적인 첨가제로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 본 발명에 따른 조성물의 유효 성분에 영향을 최소화하는 함량 범위 내에서 포함될 수 있으며, 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여, 5 내지 90중량%, 예를 들어 40 내지 90중량% 포함될 수 있다.
일구현예에 따르면, 상기 조성물은 염증성 또는 신경병증성으로 유발되는 통증, 예를 들어, 급성 통증, 만성 통증에 작용할 수 있다. 구체적으로 예를 들어, 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증(neurogenic pain), 범불안장애(generalized anxiety disorder)로 인한 통증, 섬유근육통(fibromyalgia), 통각과민증(hyperalgesia), 이질통(allodynia), 암통증(cancer pain), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 오십견(frozen shoulder), 요통(lumbodynia) 또는 좌골신경통(sciatica)을 치료하기 위한 진통제로서 유효한 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 예를 들어 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 좌골신경통 및 오십견과 같은 염증성 요소의 심각한 통증 내지 중등도의 통증에 대한 치료 용도로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 또는 약학적 조성물은 유아, 어린이 및 어른 동물을 포함하는 인간에게 적용이 적합한 어떠한 형태여도 무방하고, 이 분야의 지식을 가진 자들에게 알려진 표준 공정에 의하여 제조될 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1
안정성이 부족하다는 특성을 가지는 프레가발린 주성분과 배합 적합성 시험을 통하여 약물-부형제 간 상호작용이 없는 부형제를 선별하고 그 종류를 최소화하였다. 폴마콕시브와 프레가발린을 주성분으로 표 1과 같은 부형제를 이용하여 습식과립형태로 연합, 건조, 정립 및 혼합하고 캡슐 충진하였다. 메쉬망은 30메쉬(mesh)로 사용하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000003
실험예 1
대한민국약전 용출시험법의 제2법(패들법, 장치2) 규격에 따라, 실시예 1 제제에 대한 생체 외(in vitro) 비교용출 시험을 진행하였다. 대조약으로는 현재 시판 중인 것을 사용하였으며, 구체적으로 폴마콕시브에 대하여 현재 아사 제품인 아셀렉스 캡슐을 대조약으로 비교용출 시험을 진행하였고, 프레가발린에 대하여 리리카 캡슐 제품을 대조약으로 하여 비교용출 시험을 진행하였다.
폴마콕시브 성분에 대한 용출 시험액으로는 실시예 1과 대조약의 용출 차이가 가장 큰 용출액인 pH 1.2의 대한민국약전 제11개정 붕해시험법의 제1액을 사용하였고, 시험 온도는 37 ± 0.5℃, 회전속도는 50rpm으로 하였으며, 그 결과는 표 2 및 도 1에 나타내었다.
또한, 프레가발린 성분에 대한 용출 시험액으로는 pH 1.2의 대한민국약전 제11개정 붕해시험법의 제1액, pH 4.0의 일본약전 제17개정 0.05mol/L 아세트산·아세트산나트륨 완충액 pH 4.0, pH 6.8의 대한민국약전 제11개정 붕해시험법의 제2액 또는 물의 4가지 용출액에서 모두 유사한 패턴을 보이므로 기시용출액인 0.06 N HCL로 시험을 진행하였으며, 그 결과는 표 3 및 도 2에 나타내었다.
용출률은 평균으로 나타내었으며, 단위는 %이다.
구분 시간(분) 0 5 10 15 30 45 60
실시예 1 평균 0 67.0 85.7 87.9 90.2 92.5 94.0
대조약(아셀렉스캡슐) 평균 0 37.2 56.8 72.4 84.3 88.5 91.7
구분 시간(분) 0 5 10 15 30 45 60
실시예 1 평균 0 60.2 96.8 99.3 100.3 100.8 101.2
대조약(리리카캡슐) 평균 0 61.7 96.0 98.9 100.6 100.2 100.7
표 및 도면에 나타난 바와 같이, 실시예 1 조성물과 대조약의 초기 용출률에서 차이가 나타났다.
실시예 2
표 4와 같이 붕해제를 조절하여 실시예 1과 동일한 방법으로 캡슐 충진하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000004
실험예 2
실시예 2 제제에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 비교용출 시험을 진행하였다.
폴마콕시브에 대한 시험액은 pH 1.2이며, 결과는 표 5 및 도 3에 나타내었고, 프레가발린에 대한 시험액은 pH 0.06 N HCL이며, 표 6 및 도 4에 나타내었다.
구분 시간(분) 0 5 10 15 30
실시예 2 평균 0 64.9 94.5 98.0 101.5
대조약(아셀렉스캡슐) 평균 0 41.4 64.9 77.5 92.7
구분 시간(분) 0 5 10 15 30 45 60
실시예 2 평균 0 34.9 85.4 91.1 94.8 95.2 95.4
대조약(리리카캡슐) 평균 0 72.7 96.7 98.3 98.6 99.3 99.6
표 및 도면에 나타난 바와 같이, 붕해제에 의하여 프레가발린과 대조약의 용출 차이가 증가하였다.
실시예 3
표 7의 조성으로 16 또는 20메쉬(mesh)의 메쉬망으로 처리한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 캡슐 충진하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000005
실험예 3
제조 공정 중 메쉬(mesh)의 변화와 붕해제의 유무에 따른 용출 변화를 확인하기 위하여, 실시예 3의 폴마콕시브에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 비교용출 시험을 진행하였다. 용출액으로는 pH 1.2를 사용하였고, 대조약으로는 아셀렉스 캡슐을 사용하였으며, 그 결과는 표 8 및 도 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000006
실시예 4
표 9의 조성에 따라 정제 형태로 제조한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 정제 제조 시 프레가발린의 불안정성을 고려하여 최적의 타정압을 선정하여 진행하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000007
실험예 4실시예 4 제제를 경도 별로 정제로 제조하여 폴마콕시브 성분에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 비교용출 시험을 진행하였다.
용출 시험액으로 pH 1.2의 대한민국약전 제11개정 붕해시험법의 제1액 또는 pH 4.0의 일본약전 제17개정 0.05 mol/L 아세트산·아세트산나트륨 완충액을 사용하였고, 대조약으로는 아셀렉스 정제를 사용하였다. 비교용출 시험 결과는 표 10 및 도 6에 나타내었다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000008
실험예 5
실시예 4 조성에 따라 경도별로 정제를 제조한 후 프레가발린 성분에 대하여 pH 1.2의 대한민국약전 제11개정 붕해시험법의 제1액, pH 4.0의 일본약전 제17개정 0.05 mol/L 아세트산·아세트산나트륨 완충액 pH 4.0, pH 6.8의 대한민국약전 제11개정 붕해시험법의 제2액 또는 물에서 실험예 1과 동일한 방법으로 비교용출 시험을 진행하였다. 대조약으로는 리리카 캡슐을 사용하였다. 결과는 표 11, 표 12, 도 7 및 도 8에 나타내었다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000009
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000010
실시예 5
실시예 4에 따른 제제의 제조 단위 증가 시, 생산시설에서 정제의 타정성을 향상시키기 위하여 표 13의 조성으로 한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. 결정형의 프레가발린 함유 조성물 타정 시 캡핑(capping)현상이 발생할 수 있으므로 이를 개선하기 위하여 미분의 입자도를 갖는 미결정 셀룰로오스를 첨가하고 부형제의 양을 증가시켰으며, 후혼합에 첨가되었던 크로스 카멜로오스 나트륨을 과립에 첨가하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000011
실시예 6
실시예 5 제제로부터 타정성을 더욱 개선시키기 위하여 표 14의 조성으로 한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. 구체적으로, 부형제의 함량을 증가시키고, 이산화규소를 첨가하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000012
실험예 6
실시예 6 제제에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 비교용출 시험을 진행하였다. 용출 시험액으로 pH 1.2 또는 물을 사용하였고, 폴마콕시브에 대한 대조약으로는 아셀렉스 정제를, 프레가발린에 대한 대조약으로는 리리카 캡슐을 사용하였다.
폴마콕시브 성분에 대한 비교용출 시험 결과는 표 15 및 도 9에 나타내었고, 프레가발린 성분에 대한 비교용출 시험 결과는 표 16 및 도 10에 나타내었다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000013
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000014
실시예 7
표 17에 따라 서방출성을 나타내는 프레가발린 층과 속방출을 보이는 프레가발린, 폴마콕시브층을 함유하는 2중층 복합 정제를 제조하였다. 상층인 속방층에는 주성분 폴마콕시브와 프레가발린 절반에 해당하는 양을 첨가하여 속방출성 약물 방출을 보이도록 조성물을 제조하였고, 하층인 서방층에는 프레가발린 나머지 절반에 해당하는 양을 서방출성 기제를 첨가하여 2중층 복합제를 제조하였다. 서방출성 기제로는 히드록시 프로필 메칠 셀룰로오스, 카보머 및 PEO를 사용하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000015
실시예 8
표 18의 조성에 따른 것을 제외하고 실시예 7과 동일한 방법으로 복합 정제를 제조하였다. 서방출성 기제로는 히드록시 프로필 메칠 셀룰로오스, 알긴산 나트륨 및 카복시 메칠 셀룰로오스 나트륨을 사용하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000016
실험예 7
실험예 1과 동일한 방법으로 실시예 7 및 8의 정제 용출 시험을 진행하였으며, 그 결과는 표 19 및 도 11에 나타내었다.
구분 시간(분) 0 30 60 120 240 360 480 960 1440
실시예7 pH1.2 평균 0 59.0 62.1 66.4 73.0 78.5 83.9 100.3 107.4
실시예8 평균 0 59.0 61.3 65.2 72.4 77.7 82.5 98.0 104.0
실험예 8
실험예 1과 동일한 방법으로 실시예 7 및 8의 용출 시험을 진행하였으며, 위장관 운동 저항성 측정을 위해 용출 패들 rpm을 50 rpm에서 100 rpm으로 증가시켜 용출시험 진행하였다.
그 결과는 표 20 및 도 12에 나타내었다.
rpm 100 시간(분) 0 30 60 120 240 360 480 960 1440
실시예7 pH1.2 평균 0 55.9 61.0 66.5 72.9 77.6 82.9 97.4 103.3
실시예8 평균 0 52.0 63.2 68.5 74.3 75.6 82.6 93.4 101.2
표에 나타난 바와 같이, 회전 속도의 변경에 따른 용출률의 변화는 4 내지 8%이내의 결과를 보이므로 위장관의 운동에 따른 급격한 약물 방출 현상이 발생할 가능성이 낮을 것으로 사료된다.
실험예 9
실시예 7 및 8의 조성 중 서방층 부분의 조성만으로 정제를 제조하여 실험예 1과 동일한 방법으로 용출 시험을 진행하였다. 2중층 정제의 전체적인 프레가발린 용출 결과가 서방출(sustain-release, SR) 형태가 아닌 지효성(Controlled-release, CR)의 방출 형태를 보여 하층 부분인 서방층 부분의 용출양상을 확인하기 위하여 용출시험을 진행하였다. 결과는 표 21 및 도 13에 나타내었다.
하층부분 시간(분) 0 30 60 120 240 360 480 600 960 1440
실시예7 pH1.2 평균 0 11.5 14.9 22.5 34.6 45.8 55.4 64.5 85.2 102.8
실시예8 평균 0 8.7 13.7 21.4 34.0 45.1 54.7 63.6 83.4 99.0
실시예 9 및 10
이중층 복합제 조성물 중 프레가발린을 상, 하층의 속방층, 서방층으로 구분하여 나누지 않고 서방층 부분에 첨가하여 표 22와 같은 조성으로 정제를 제조하였다. 서방성 기제인 알긴산 나트륨은 안정성 시험 진행 시 흡습에 의하여 조성물의 성상이 변화하는 데 영향을 미칠 수 있으므로, 서방기제로서 히드록시 프로필 메칠 셀룰로오스, 카보머 및 PEO를 사용하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000017
실험예 10
실시예 9 및 10에 따른 정제에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 진행하였다. 결과는 표 23 및 도 14에 나타내었다.
pH1.2 시간(분) 0 30 60 120 240 360 480 540 600 720 960 1440
실시예9 평균 0 11.5 17.6 26.0 38.0 47.1 57.4 - 66.0 - 82.7 98.0
실시예10 평균 0 10.9 17.2 26.6 37.5 49.1 56.9 - 64.3 - 81.9 99.3
실시예 11
실험예 10의 결과를 토대로 하여 최적의 조성물을 선정하였다. 용출률에 영향을 주지 않고 정제의 크기를 줄이기 위한 조성물의 제조를 위하여 표 24의 조성에 따라 정제를 제조하였다. 표의 조성과 같이, 속방층의 양을 감소시키는 동시에 서방층에 함유된 부형제의 양을 감소시킴으로써 최종적인 정제의 무게를 감소시켰다. 또한, 프레가발린 주성분이 가지는 타정압에 의한 불안정성을 개선하기 위하여 정제의 경도 별로 제제를 제조하였다. 구체적으로, 각각 5kp 및 9kp 경도의 정제를 제조하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000018
실험예 11
프레가발린 주성분은 타정압에 의한 불안정성을 가지므로 실시예 11 제제를 경도 별로 하여 정제를 제조하여 용출시험을 진행하였다. 결과는 표 25 및 도 15에 나타내었다.
pH1.2 시간(분) 0 30 60 120 240 360 480 540 600 720 960 1440
실시예11(5kp) 평균 0 9.1 15.9 25.7 40.2 51.2 61.4 - 70.5 - 90.2 106.4
실시예11(9kp) 평균 0 10.0 16.3 25.3 39.2 50.8 60.3 - 69.2 - 87.9 104.4
표에 나타난 바와 같이, 정제의 경도별 용출 결과 타정압에 의한 용출률은 유효한 정도의 차이가 없는 것을 확인할 수 있다. 또한, 실험예 10 및 11의 결과를 보면, 정제의 사이즈를 감소시키기 위하여 부형제를 감소시키는 것은 용출률에 큰 차이를 주지 않는다는 것을 확인할 수 있다.
실시예 12
제조 스케일을 높여 생산시설에서 정제 제조 시 폴마콕시브가 함유된 상층 조성물의 함량이 낮아 제조 후에 정제의 질량 편차 및 함량이 균일하지 않은 문제점을 개선하기 위하여 상층의 질량을 적당량 증가시켜 표 26과 같은 조성으로 정제를 제조하였다.
Figure PCTKR2019003225-appb-img-000019
실험예 12
실시예 11 및 실시예 12 정제에 대하여 실험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 진행하였다. 프레가발린 성분에 대한 비교용출 시험 결과는 표 27 및 도 16에 나타내었고, 폴마콕시브 성분에 대한 비교용출 시험 결과는 표 28 및 도 17에 나타내었다.
pH1.2 시간(분) 0 30 60 120 240 360 480 540 600 720 960 1440
실시예12(9kp) 평균 0 11.6 16.5 24.7 38.1 49.3 58.8 - 67.0 - 87.1 101.4
실시예11(9kp) 평균 0 10.1 16.3 25.3 39.2 50.8 60.3 - 69.2 - 87.9 104.4
pH1.2 시간(분) 0 5 10 15 30 45 60
실시예12 평균 0 45.0 63.2 73.2 88.0 93.0 95.3
대조약아셀렉스정제 평균 0 42.0 73.2 81.6 88.9 91.4 92.7
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 시판 중인 프레가발린을 함유하는 경구 제형인 리리카 캡슐 및 아셀렉스 정제와 약물 방출패턴이 유사한 것을 확인할 수 있다. 폴마콕시브와 프레가발린을 하나의 단일 제형으로 제제화함에 있어서, 단일 제형 내에서 두 약물의 상호작용이 없음을 알 수 있으며, 1일 1회 또는 2회의 복용횟수로 각각의 약물 효과가 상호 보완적으로 지속 가능하게 발휘될 수 있도록 설계할 수 있음을 확인하였다. 또한, 프레가발린은 타정압과 같은 외부의 물리적인 요인으로 유연물질이 증가함으로 인하여 안정성에 문제를 발생시킬 수 있다는 특성을 가지므로, 이를 보완하기 위하여 적정 타정압력을 적용하였으며, 캡슐 제형에 비하여 정제 형태가 제제의 생산 시 안정성 면에서 우수할 수 있음 확인하였다. 또한, 캡슐 제형의 경우 입자의 흐름성이 우수하여 충진 시 질량의 편차 없이 균일도가 비교적 우수함을 확인하였다. 또한, 단일 복합 속방정 이외에도 복용 횟수를 줄일 수 있는 프레가발린 서방정과 폴마콕시브 속방형 2중층의 제형을 갖는 복합제에 대한 가능성을 확인하였다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 또한, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 폴마콕시브(polmacoxib) 및 프레가발린(pregabalin)을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 염증성 또는 신경병증성으로 유발된 급성 또는 만성 통증 치료용인 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 당뇨병성 신경장애를 포함하는 신경성 통증(neurogenic pain), 범불안장애(generalized anxiety disorder)로 인한 통증, 섬유근육통(fibromyalgia), 통각과민증(hyperalgesia), 이질통(allodynia), 암통증(cancer pain), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 척추염(spondylitis), 오십견(frozen shoulder), 요통(lumbodynia) 또는 좌골신경통(sciatica)을 적응증으로 하는 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    폴마콕시브 대 프레가발린의 비율이 1 내지 300:1 내지 600 중량비인 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    폴마콕시브 대 프레가발린의 비율이 1:1 내지 1:300 중량비인 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    폴마콕시브 대 프레가발린의 비율이 2:1 내지 2:300 중량비인 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    조성물 총 중량에 대하여, 폴마콕시브 0.1 내지 10중량% 및 프레가발린 10 내지 50중량% 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 부형제가 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose), 히드록시 프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 카복시 메틸 셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 카보머(carbomer), 알긴산나트륨(sodium alginate), 만니톨(mannitol), 크로스 카멜로오스 나트륨(cross carmellose sodium), 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate) 및 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    정제, 캡슐제 또는 현탁제의 형태인 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    폴마콕시브 및 프레가발린이 혼합된 정제, 캡슐 또는 현탁제 형태이고,
    상기 정제는 이중정, 다층정 또는 단일정의 형태를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    폴마콕시브, 프레가발린 또는 이들의 혼합물이 각기 다른 층으로 구분된 상태인 이중층 구조의 이중정 또는 다층 구조의 다층정으로 형성된 것인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    서방층 및 속방층으로 구분되어 있는 이중층으로 형성된 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 서방층이 프레가발린을 포함하고, 상기 속방층이 폴마콕시브를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 코팅기제를 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
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