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WO2019070052A1 - 新規な２－カルボキシペナム化合物またはその塩、それらを含有する医薬組成物およびその応用 - Google Patents

新規な２－カルボキシペナム化合物またはその塩、それらを含有する医薬組成物およびその応用 Download PDF

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WO2019070052A1
WO2019070052A1 PCT/JP2018/037355 JP2018037355W WO2019070052A1 WO 2019070052 A1 WO2019070052 A1 WO 2019070052A1 JP 2018037355 W JP2018037355 W JP 2018037355W WO 2019070052 A1 WO2019070052 A1 WO 2019070052A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
added
mmol
reaction mixture
substituted
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2018/037355
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English (en)
French (fr)
Inventor
宗生 庄司
賢太朗 古屋
蛍 松浦
宏美 林
松下　哲也
浩文 大村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2019547029A priority patent/JP6986089B2/ja
Priority to EP18864010.6A priority patent/EP3693374B1/en
Publication of WO2019070052A1 publication Critical patent/WO2019070052A1/ja
Priority to US16/839,563 priority patent/US11208421B2/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/897—Compounds with substituents other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to novel 2-carboxypenam derivatives or salts thereof exhibiting strong antibacterial activity against gram-negative bacteria, particularly Pseudomonas aeruginosa, pharmaceutical compositions containing them and applications thereof.
  • Gram-negative bacteria tend to be more resistant to drugs than gram-positive bacteria because they have an outer membrane consisting of a lipid bilayer that is not present in gram-positive bacteria and are difficult for drugs to permeate. Gram-negative bacteria also have multiple drug efflux proteins, which are involved in drug resistance (Non-patent Document 1).
  • Pseudomonas aeruginosa is known to tend to be naturally resistant to various antibacterial agents.
  • Pseudomonas aeruginosa is an attenuated bacterium that is widely ubiquitous in natural and living environments, but usually does not show pathogenicity to healthy people.
  • patients immunosuppressed by transplantation etc. immunosuppressed by transplantation etc. (immunocompromised host) and patients treated with medical catheters, tracheal intubation, surgery etc etc, sepsis etc.
  • P. aeruginosa is one of the important causes of opportunistic infections and nosocomial infections.
  • infections caused by P. aeruginosa have been treated with drugs having activity against P. aeruginosa, such as carbapenems, quinolones and / or aminoglycosides.
  • Non-patent Document 2 Pseudomonas aeruginosa that has acquired resistance to these drugs has been clinically isolated in medical practice (Non-patent Document 2), and furthermore, multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa that has acquired resistance to all of these three types of drugs. Fungi are also isolated (non-patent document 3). Furthermore, resistant bacteria against ceftrosan / tazobactam or ceftazidime / avibactam, whose activity against Pseudomonas aeruginosa has been improved by cephalosporins, have been isolated (Non-patent Documents 4 and 5).
  • Infection with multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa has few effective therapeutic agents and is a major problem worldwide as a refractory disease. It is desirable to provide compounds and pharmaceutical compositions that exhibit strong antibacterial activity against gram negative bacteria and their drug resistant bacteria. Furthermore, it is desirable to provide compounds and pharmaceutical compositions that exhibit strong antibacterial activity against drug resistant Pseudomonas aeruginosa, especially multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa.
  • the inventors of the present invention conducted intensive studies, and as a result, the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof is excellent in water solubility, and is gram negative such as Pseudomonas aeruginosa.
  • the present inventors have found that they exhibit strong antibacterial activity against drug-resistant bacteria of gram negative bacteria including bacteria and multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa, and completed the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 2 represents an aryl group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted
  • R 3 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • X 1 represents a C 1-6 alkylene group which may be substituted, a C 2-6 alkenylene group which may be substituted, a C 2-6 alkynylene group which may be substituted, an optionally substituted two A divalent cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted divalent monocyclic saturated heterocyclic group
  • A represents an optionally substituted heterocyclic group
  • Q is a thio group
  • the C 2-6 alkylene or substituted represented by "represents an C 2-6 alkenylene group optionally group, the general formula -NR 7 -C ( O) -NR 8 - " wherein, R 7 and R 8 is the same or different and is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may be substituted, or a hydroxyl group which may be protected.
  • Cyclic amino groups or bonds of Y 2 is a C 1-6 alkylene group which may be substituted, a C 2-6 alkenylene group which may be substituted, or a C 2-6 alkynylene group which may be substituted;
  • X 3 is the formula -NR 9 - "wherein, R 9 is a hydrogen atom, a hydroxyl group which may be also a C 1-6 alkyl group or a protected substituted.” Represented by Groups or bonds;
  • R 2 is an aryl group which may be substituted ⁇ 1> or a salt thereof.
  • R 3> The compound or its salt as described in ⁇ 1> or ⁇ 2> whose A is a monocyclic heterocyclic group which may be substituted.
  • X 1 is The compound or salt thereof according to any one of is also a C 1-6 alkylene group optionally substituted ⁇ 1> to ⁇ 3>.
  • X 2 has the general formula -NR 4a - ".
  • a divalent cyclic amino group which may be substituted or a bond ⁇ 1> The compound or its salt as described in any one of 5>.
  • ⁇ 7> The compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein Y 2 is a C 1-6 alkylene group which may be substituted, or a bond.
  • X 3 is a group or a bond represented by the general formula —NR 9a — “wherein, R 9a represents a hydrogen atom.” Or its salt.
  • R 3 is a hydrogen atom ⁇ 1> to the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 9>.
  • R 1 is a hydrogen atom ⁇ 1> to the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 10>.
  • R 2 is a phenyl group which may be substituted; A is a single ring nitrogen-containing or sulfur-containing heterocyclic group which may be substituted;
  • X 1 is an optionally substituted C 1-3 alkylene group;
  • Y 1 is an optionally substituted C 1-6 alkylene group, an optionally substituted C 2-6 alkenylene group or a bond;
  • X 2 has the general formula -NR 4a - ".
  • R 4a is showing a hydrogen atom", a group represented by the general formula -N + R 5a R 6a - "wherein, R 5a and R 6a are A group represented by the group C 2-6 alkylene group which may be substituted together, a divalent cyclic amino group which may be substituted, or a bond;
  • R 5a and R 6a are A group represented by the group C 2-6 alkylene group which may be substituted together, a divalent cyclic amino group which may be substituted, or a bond;
  • the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11>, wherein Y 2 is a C 1-3 alkylene group or a bond.
  • ⁇ A> Administering a compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 12> or a salt thereof to a subject, A method of treating an infection caused by gram negative bacteria or drug resistant bacteria thereof.
  • B> The compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 12> or a salt thereof for use in the treatment of an infection caused by a gram-negative bacterium or a drug-resistant bacterium thereof.
  • C> Use of a compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 12> or a salt thereof for the production of a pharmaceutical composition.
  • ⁇ D> Use of a compound or a salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 12> for the production of a pharmaceutical composition for treating an infection caused by a gram negative bacterium or a drug resistant bacterium thereof.
  • the compounds of the present invention or salts thereof exhibit strong antibacterial activity against gram negative bacteria and their drug resistant bacteria, and are useful as pharmaceuticals.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits strong antibacterial activity against gram negative bacteria and their drug resistant bacteria.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group is, for example, linear or branched C 1 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl group -6 means an alkyl group.
  • AC 1-3 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
  • C 2-6 Alkenyl groups for example, vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and linear or branched C 2-6 alkenyl such as hexenyl Means a group.
  • AC 3-8 cycloalkyl group means C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl group.
  • An aryl group means, for example, a C 6-18 aryl group such as a phenyl or naphthyl group.
  • the aryl C 1-6 alkyl group for example, refers to a benzyl, diphenylmethyl, trityl, aryl C 1-6 alkyl groups such as phenethyl and naphthylmethyl groups.
  • C 1-6 alkylene group means a linear or branched C 1-6 alkylene group such as methylene, ethylene, propylene, butylene and hexylene groups.
  • a C 1-3 alkylene group means a methylene, ethylene or propylene group.
  • a C 2-6 alkylene group means a linear or branched C 1-6 alkylene group such as ethylene, propylene, butylene and hexylene groups.
  • the C 2-6 alkenylene group means a linear or branched C 2-6 alkenylene group such as vinylene, propenylene, butenylene and pentenylene groups.
  • C 2-6 alkynylene group means a linear or branched C 2-6 alkynylene group such as ethynylene, propynylene, butynylene and pentynylene groups.
  • C 1-6 alkoxy group is, for example, linear or branched C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy group and the like 1-6 alkyloxy means a group.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means, for example, a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as a methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
  • the C 2-12 alkanoyl group for example, means acetyl, propionyl, valeryl, a linear or branched C 2-12 alkanoyl group such as isovaleryl and pivaloyl groups.
  • An aroyl group means, for example, a benzoyl or naphthoyl group.
  • the acyl group means, for example, formyl group, succinyl group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group, C 2-12 alkanoyl group or aroyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkoxycarbonyl group include linear or branched C 1-6 such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group. It means an alkyloxycarbonyl group.
  • the aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group means, for example, an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl group.
  • the aryloxycarbonyl group means, for example, a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • C 1-6 alkylamino group means a linear or branched chain such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups
  • C 1-6 alkylamino group is meant.
  • di (C 1-6 alkyl) amino group examples include dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (tert-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl) (methyl) amino and A linear or branched di (C 1-6 alkyl) amino group such as a (methyl) (propyl) amino group is meant.
  • C 1-6 alkylthio group means a C 1-6 alkylthio group such as methylthio, ethylthio and propylthio group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means, for example, a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl group.
  • the arylsulfonyl group means, for example, a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy group means C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy group.
  • the arylsulfonyloxy group means benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group and the like.
  • the silyl group means, for example, trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl group.
  • the cyclic amino group includes, for example, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, thiazolidinyl, dihydrothiadiazolyl, piperazinyl, It means a cyclic amino group which contains one or more nitrogen atoms as hetero atoms forming a ring such as homopiperazinyl, morpholinyl, homomorpholinyl and thiomorpholinyl groups and may further contain one or more oxygen atoms or sulfur atoms.
  • a single-ring nitrogen-containing heterocyclic group means a single-ring nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming a ring; for example, azetidinyl groups; pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl -Membered nitrogen-containing heterocyclic groups such as imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, triazolyl or tetrazolyl; piperidyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or homopiperazinyl groups Nitrogen heterocyclic group; 7-membered ring nitrogen-containing heterocyclic group such as homopiperidinyl group; or 8-member
  • a single ring oxygen-containing heterocyclic group means a single ring oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a hetero atom forming a ring, for example, a 5-membered ring such as tetrahydrofuranyl or furanyl group. Or 6-membered oxygen-containing heterocyclic groups such as tetrahydropyranyl or pyranyl groups.
  • the monocyclic sulfur-containing heterocyclic group means a thienyl group and the like.
  • a single-ring nitrogen-containing oxygen-heterocyclic group means a single-ring nitrogen-containing oxygen-heterocyclic group containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as a heteroatom constituting a ring, and examples thereof include oxazolyl and oxazolidinyl groups.
  • 5-membered ring nitrogen-containing / oxygen heterocyclic groups such as isoxazolyl or oxadiazolyl groups; or 6-membered nitrogen-containing / oxygen heterocyclic groups such as morpholinyl group.
  • the nitrogen-containing and sulfur-heterocyclic group having a single ring means a nitrogen- and sulfur-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom and a sulfur atom as hetero atoms forming a ring, and examples thereof include thiazolyl and isothiazolyl. Or a 5-membered nitrogen-containing sulfur heterocyclic group such as a thiadiazolyl group; or a 6-membered nitrogen-containing sulfur heterocyclic ring such as thiomorpholinyl, 1-oxide thiomorpholinyl or 1,1-dioxide thiomorpholinyl group Groups are mentioned.
  • the monocyclic heterocyclic group means a single ring nitrogen-containing heterocyclic group, a single ring oxygen-containing heterocyclic group, a single ring sulfur-containing heterocyclic group, a single ring nitrogen-containing / oxygen heterocyclic ring It means a nitrogen-containing, sulfur-containing heterocyclic group or a single ring.
  • the monocyclic saturated heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group containing no multiple bond, and examples thereof include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl. And morpholinyl groups.
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group includes indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, quinolyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, quinolizinyl, A bicyclic compound containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming a ring such as cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, purinyl, pyrrolopyridinyl, dihydrocyclopentapyridinyl, pteridinyl and quinuclidinyl groups
  • the nitrogen-containing heterocyclic group is meant.
  • bicyclic oxygen-containing heterocyclic group examples include 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromanyl, chromium, isochromanyl, 1,3-benzodioxolyl, and 1,3-benzodi. It means a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a heteroatom forming a ring such as oxanyl and 1,4-benzodioxanyl groups.
  • the bicyclic sulfur-containing heterocyclic group is a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group containing only a sulfur atom as a hetero atom forming a ring such as 2,3-dihydrobenzothienyl and benzothienyl groups. means.
  • bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group examples include benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxinopyridyl and dihydropyridooxa It means a bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as the hetero atom forming a ring such as a dinyl group.
  • the bicyclic nitrogen-containing sulfur-heterocyclic group means a bicyclic nitrogen-containing nitrogen atom and a sulfur atom as hetero atoms forming a ring such as benzothiazolyl, benzoisothiazolyl and benzothiadiazolyl group -Means a sulfur heterocyclic group.
  • the bicyclic heterocyclic group includes a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, and a bicyclic nitrogen-containing group. -An oxygen heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing sulfur-containing heterocyclic group is meant.
  • the heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group.
  • divalent cyclic hydrocarbon group examples include cyclopropane-1,2-diyl, cyclobutane-1,3-diyl, cyclobutene-1,3-diyl, cyclopentane-1,3-diyl, cyclopentene-1,3 -Diyl, cyclopentadiene-1,3-diyl, cyclohexane-1,3-diyl, cyclohexane-1,4-diyl, cyclohexene-1,3-diyl, cyclohexene-1,4-diyl, cyclohexadiene-1,3 -Diyl, cyclohexadiene-1,4-diyl, cycloheptane-1,3-diyl, cycloheptene-1,4-diyl, cyclooctane-1,3-diyl, benzene-1,
  • the divalent monocyclic saturated heterocyclic group is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above-described monocyclic heterocyclic group not containing multiple bonds, for example, It means a group formed by removing any one hydrogen atom from aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl and the like.
  • the divalent heterocyclic group is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above-mentioned heterocyclic group, and is a divalent monocyclic heterocyclic group and a divalent group. Included are bicyclic heterocyclic groups.
  • the divalent monocyclic heterocyclic group is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the monocyclic heterocyclic group described above, and is a divalent monocyclic nitrogen containing ring.
  • Heterocyclic group, divalent monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, divalent monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, divalent monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group, and divalent single ring Included are nitrogen-containing and sulfur heterocyclic groups of the ring.
  • the divalent bicyclic heterocyclic group is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above bicyclic heterocyclic group, and is a divalent bicyclic ring.
  • Nitrogen-containing heterocyclic group, divalent bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, divalent bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, divalent bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic ring Included are groups and divalent bicyclic nitrogen-containing sulfur-heterocyclic groups.
  • the divalent cyclic amino group is a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above cyclic amino group, and examples thereof include aziridine, azetidine, pyrrole, dihydropyrrole, pyrrolidine and tetrahydropyridine.
  • the leaving group may, for example, be a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group or the arylsulfonyloxy group may have a substituent.
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups, for example, W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, pp. 16-299, 2007, John Wiley & Co. And groups described in Sons, INC.).
  • C 1-6 alkyl group C 2-6 alkenyl group, an aryl C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl And aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, silyl group, tetrahydrofuranyl group or tetrahydropyranyl group.
  • These groups may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups, for example, W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Co. And groups described in Sons, INC.). Specifically, aryl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group or silyl group may be mentioned. These groups may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the imino protecting group includes all groups which can be used as a protecting group for a conventional imino group, for example, W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, pp. 696-868, 2007, John Wiley & Co. And groups described in Sons, INC.). Specifically, aryl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group or silyl group may be mentioned. These groups may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, an aryl C 1-6 alkyl groups include C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group or a silyl group. These groups may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • Aliphatic hydrocarbons include, for example, pentane, hexane, cyclohexane, heptane or decahydronaphthalene.
  • the halogenated hydrocarbons include, for example, methylene chloride, chloroform or dichloroethane.
  • the alcohols include, for example, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol or 2-methyl-2-propanol.
  • Ethers include, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol diethyl ether.
  • the ketones include, for example, acetone, 2-butanone or 4-methyl-2-pentanone.
  • Esters include, for example, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate.
  • the amides include, for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • the nitriles include, for example, acetonitrile or propionitrile.
  • Aromatic hydrocarbons include, for example, benzene, toluene or xylene.
  • Substituent group A1 Hydrogen atom, Halogen atom, Cyano group, Nitro group, An oxo group, A C 1-6 alkyl group which may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group B2, A C 2-6 alkenyl group which may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group B2; A C 2-6 alkynyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group B2, A C 1-6 alkoxy group which may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group B2, An aryloxy group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group B1; An acyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group B1; A C 1-6 alkylamino group which may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group B2; A di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted by one or more groups selected
  • Substituent group A2 Hydrogen atom, Halogen atom, Cyano group, Nitro group, An oxo group, A C 1-6 alkoxy group which may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group B2, An aryloxy group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group B1; An acyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group B1; A C 1-6 alkylamino group which may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group B2; A di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group B2; A C 1-6 alkylthio group which may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group B2; An arylthio group which may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group B1; A C 1-6 alkylsulfonyl group optionally substituted
  • Substituent group B1 Hydrogen atom, Halogen atom, Cyano group, Nitro group, An oxo group, A C 1-6 alkyl group which may be substituted by one or more groups selected from the substituent group C, A C 2-6 alkenyl group optionally substituted by one or more groups selected from Substituent Group C, A C 2-6 alkynyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group C, A C 1-6 alkoxy group which may be substituted by one or more groups selected from the substituent group C, An aryloxy group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group C, An acyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group C, A C 1-6 alkylamino group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group C, A di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted by one or more groups selected from the substituent group C; A C
  • Substituent group B2 Hydrogen atom, Halogen atom, Cyano group, Nitro group, An oxo group, A C 1-6 alkoxy group which may be substituted by one or more groups selected from the substituent group C, An aryloxy group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group C, An acyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group C, A C 1-6 alkylamino group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent Group C, A di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted by one or more groups selected from the substituent group C; A C 1-6 alkylthio group optionally substituted by one or more groups selected from Substituent Group C, An arylthio group which may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group C, A C 1-6 alkylsulfonyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent
  • Substituent group C Halogen atom, Cyano group, A carbamoyl group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, An amino group which may be protected, An imino group which may be protected, Hydroxyl group which may be protected, A carboxyl group which may be protected.
  • the C 1-6 alkylene group, the C 2-6 alkenylene group and the C 2-6 alkynylene group of X 1 , Y 1 and Y 2 may be optionally substituted by one or more groups selected from Substituent Group A2 .
  • the C 2-6 alkylene or C 2-6 alkenylene group formed by R 5 and R 6 together may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the C 1-6 alkyl group of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group A2.
  • the C 2-6 alkylene and C 2-6 alkenylene group formed by R 5 and R 6 together may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the C 2-6 alkylene group formed by R 5a and R 6a together may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the C 1-6 alkoxy group, the C 1-6 alkylamino group, the di (C 1-6 alkyl) amino group and the amino group of R 10 are substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2 It is also good.
  • the C 1-6 alkylamino group and amino group of R 10a may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2.
  • the cyclic amino group of R 10 and R 10a may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the aryl group and heterocyclic group of R 2 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the heterocyclic group of A may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the divalent cyclic hydrocarbon group of X 1 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the divalent monocyclic monocyclic saturated heterocyclic group of X 1 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the divalent heterocyclic group of Y 3 may be substituted by one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the divalent cyclic amino group of X 2 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • preferred compounds include the following compounds.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is preferably a compound which is an aryl group which may be substituted, and more preferably a compound which is a phenyl group which may be substituted.
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • X 1 is preferably a C 1-6 alkylene group which may be substituted or a divalent monocyclic saturated heterocyclic group which may be substituted, and may be a C 1-6 alkylene group which may be substituted. Is more preferable, and an optionally substituted C 1-3 alkylene group is more preferable.
  • A is preferably a compound which is an optionally substituted monocyclic heterocyclic group, and is an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing group It is more preferable than a sulfur-containing heterocyclic group, more preferably a monocyclic nitrogen-containing or sulfur-containing heterocyclic group, and particularly preferably 2-aminothiazol-4-yl.
  • a group which may be substituted, a divalent cyclic amino group or a bond is preferable, and a general formula -NR 4a- "a group represented by the formula: R 4a represents a hydrogen atom", a general formula -N + R 5a R 6a- "wherein R 5a and R 6a are substituted together represents an C 2-6 alkylene group. ", a group represented by the substituted More preferred is a divalent cyclic amino group or a bond.
  • Y 2 is preferably an optionally substituted C 1-6 alkylene group or bond, and more preferably a C 1-3 alkylene group or bond.
  • X 3 is preferably a group or a bond represented by the general formula -NR 9a- "wherein, R 9a represents a hydrogen atom.”
  • a salt in a basic group such as a generally known amino group or an acid group such as a hydroxyl or carboxyl group can be mentioned.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid Can be mentioned.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid
  • formic acid acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid
  • Salts with organic carboxylic acids such as
  • Salts in the acid group include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N- Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephhenamine and N, N'-dibenzylethylenediamine And salt with it.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N- Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the present invention when an isomer (eg, an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer and the like) is present, the present invention includes the isomers and It includes solvates, hydrates and crystals of various forms.
  • an isomer eg, an optical isomer, a geometric isomer, a tautomer and the like
  • the present invention includes the isomers and It includes solvates, hydrates and crystals of various forms.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents to form a pharmaceutical composition (pharmaceutical formulation).
  • the above-mentioned carriers, excipients and diluents include, for example, water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate, calcium phosphate, Cellulose, water syrup, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alkyl parahydroxybenzosorbate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin and various oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil are included.
  • oral or parenteral medicaments such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections or skin patches can be prepared.
  • the administration method, dose and frequency of administration of the compound of the present invention or a salt thereof or a pharmaceutical composition can be appropriately selected depending on the age, weight and condition of the patient.
  • the amount of the compound of the present invention is 0.01 to 1000 mg / kg, once to several times a day. It may be divided and administered at once.
  • the compound of the present invention or a salt thereof or a pharmaceutical composition is preferably administered as an injection.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a salt thereof is preferably produced as a solution, a frozen solution or a lyophilised preparation, more preferably a lyophilised preparation.
  • the compounds of the present invention are produced by combining methods known per se, and can be produced, for example, according to the production methods shown below.
  • R a represents an amino protecting group
  • R b and R c represent a carboxyl protecting group
  • R 2 , Q, Y 1 , Y 2 , Y 3 , X 1 , X 2 , X 3 and A are , Has the same meaning as above.
  • the compound represented by the general formula [6] is, for example, W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Co. It can manufacture by deprotecting the compound represented by General formula [5] by the method as described in Sons, INC., Etc., etc. The compound represented by the general formula [6] may be used for the next reaction without isolation.
  • (1-2) Amidation As a compound represented by the general formula [7], for example, (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-((((1- (tert-butoxy) -2-Methyl-1-oxopropan-2-yl) oxy) imino) acetic acid and the like are known.
  • the compound of the general formula [1a] is produced by reacting the compound of the general formula [7] with the compound of the general formula [7] in the presence of a condensing agent or an acid halide in the presence of a base It can be manufactured.
  • the compound of the general formula [1a] can also be produced by reacting the compound represented by the general formula [6] with the benzothiazolyl ester of the compound represented by the general formula [7].
  • the solvent used for this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, sulfoxides and aromatics. Hydrocarbons may be mentioned, and these solvents may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons, ethers, esters and amides, and more preferred are halogenated hydrocarbons and amides.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but it may be 1 to 500 times (v / w) the amount of the compound represented by the general formula [6].
  • a base used for this reaction an inorganic base or an organic base is mentioned.
  • Preferred bases include organic bases, more preferably triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and 4-methylmorpholine, still more preferably N, N-diisopropylethylamine and 4-methylmorpholine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound represented by the general formula [6].
  • Additives include, for example, 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT) and ethyl (hydroxyimino) cyanoacetate, with HOBT and ethyl (hydroxyimino) cyanoacetate being preferred.
  • the amount of the additive used may be 0.01 to 10 times mol, preferably 0.1 to 1 times mol, of the compound represented by the general formula [6].
  • examples of the acid halide used include: oxalyl chloride; carboxylic acid halides such as acetyl chloride and trifluoroacetyl chloride; sulfonic acid halides such as methanesulfonyl chloride and tosyl chloride Chloroformic acid esters such as ethyl chloroformate and isobutyl chloroformate; sulfite halides such as thionyl chloride and thionyl bromide; and phosphoric acid halogen such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus trichloride and phosphorus pentachloride And the like.
  • the use amount of the compound represented by the general formula [7] is not particularly limited, but it may be 1 to 10 times mol of the compound represented by the general formula [6]. This reaction may be carried out at ⁇ 30 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 30 minutes to 48 hours.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but it may be 1 to 500 times (v / w) the amount of the compound represented by the general formula [3].
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of the compound represented by the general formula [3]. This reaction may be carried out at ⁇ 30 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 30 minutes to 48 hours.
  • the solvent used for this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and, for example, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatics Hydrocarbons and water may be mentioned, and these solvents may be used in combination.
  • halogenated hydrocarbons ethers, esters, amides, nitriles, sulfoxides, aromatics Hydrocarbons and water
  • preferred solvents are dimethylacetamide and DMF.
  • preferable solvents include tetrahydrofuran, acetonitrile and water, and a mixed solvent of tetrahydrofuran and water is more preferable.
  • a base used for this reaction an inorganic base or an organic base is mentioned.
  • preferred bases include organic bases, with N-methylmorpholine being more preferred.
  • preferred bases include inorganic bases, with sodium hydrogen carbonate being preferred.
  • examples of the condensing agent include the condensing agents described in Production Method 1.
  • Preferred condensing agents include carbodiimides, with EDC and HATU being more preferred.
  • the amount of the condensing agent used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [3].
  • Additives include, for example, 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT) and ethyl (hydroxyimino) cyanoacetate, with HOBT and ethyl (hydroxyimino) cyanoacetate being preferred.
  • the amount of the additive used may be 0.01 to 10 times mol, preferably 0.1 to 1 times mol, of the compound represented by the general formula [3].
  • examples of the acid halide used include the acid halides described in Production method 1.
  • Preferred acid halides include oxalyl chloride.
  • the amount of the acid halide used may be 0.9 to 3 times mol, preferably 0.9 to 1.5 times mol, of the compound represented by the general formula [4].
  • the compound represented by the general formula [10] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [8] with the compound represented by the general formula [9] in the presence of a base.
  • Examples of the compound represented by the general formula [8] include benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2. 0] Heptane-3-carboxylate 4-oxide is mentioned.
  • the compound represented by the general formula [9] is, for example, a group represented by the general formula L 2 -Y 1 -X 2 -Y 2 -X 3 -Y 3 -R 2 2 is a halogen atom; Y 1 , Y 2 , Y 3 , X 2 , X 3 and R 2 have the same meaning as described above, and the compound represented by “is reacted with potassium p-toluenethiosulfonate It can be manufactured by
  • the solvent used for this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but, for example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, alcohols, ethers, ketones, esters And amides, aromatic hydrocarbons, sulfoxides, nitriles, water and the like, and these may be used as a mixture.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but it is preferably 1 to 150 times (v / w) the amount of the compound of the general formula [8].
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0
  • Organic bases such as -7-undecene, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound of the general formula [8].
  • the amount of the compound of the general formula [9] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of the compound of the general formula [8]. This reaction may be carried out at ⁇ 40 ° C. to the boiling point or lower of the solvent, preferably at ⁇ 40 to 5 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula [5] can be produced by reducing the compound represented by the general formula [10].
  • the reduction reaction includes, for example, reduction with a phosphorus compound.
  • the solvent used for this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and, for example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, amides And aromatic hydrocarbons, sulfoxides and nitriles, which may be used as a mixture.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but it is preferably 1 to 150 times (v / w) the amount of the compound of the general formula [10].
  • phosphorus tribromide is mentioned, for example.
  • the amount of the phosphorus compound used may be 5 to 50 times mol, preferably 5 to 15 times mol, of the compound of the general formula [10]. This reaction may be carried out at ⁇ 40 to 70 ° C., preferably ⁇ 30 to 5 ° C., for 30 minutes to 48 hours.
  • a compound having a substituent which can be protected for example, an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group, is previously protected with these groups with a usual protecting group. After the reaction, these protective groups can also be removed by methods known per se.
  • R d is an amino protecting group
  • L 1 , R 1 , R 3 , R a , R b , R c , Q, Y 1 , Y 2 , X 1 , X 2 and A are as defined above. It has the meaning of
  • the compound represented by the general formula [12] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [8] with the compound of the general formula [11] in the presence of a base. This reaction may be carried out in the same manner as the method for producing the compound represented by the general formula [10] of production method A.
  • the compound represented by the general formula [13] can be obtained by deprotecting the compound represented by the general formula [12]. This reaction may be carried out in the same manner as the method of producing the compound represented by the general formula [6] of production method 1.
  • the compound represented by the general formula [14] is obtained by reacting the compound represented by the general formula [13] with the compound of the general formula [7] in the presence of a condensing agent or an acid halide in the presence of a base It can be manufactured by This reaction may be carried out in the same manner as the method for producing the compound represented by the general formula [1a] of production method 1.
  • the compound represented by the general formula [3] can be obtained by deprotecting the compound represented by the general formula [14]. This reaction may be carried out in the same manner as the method of producing the compound represented by the general formula [6] of production method 1.
  • silica gel column chromatography is flash column chromatography, and its carrier is Fuji Silysia Chemical Ltd., B.I. W. Silica gel, BW-300.
  • silica gel column chromatography is flash column chromatography, and its carrier is Fuji Silysia Chemical Ltd., B.I. W. Silica gel, BW-300.
  • For medium pressure reverse phase silica gel column chromatography Biotage Japan Ltd., Isolera SV or Isolera LSV was used, and as the carrier, Biotage Japan Ltd., SNAP Ultra C18 Cartridge was used.
  • the mixing ratio in the eluent is the volume ratio.
  • the NMR spectrum shows proton NMR, and the internal standard is as follows, and the ⁇ value is shown in ppm.
  • Heavy chloroform (CDCl 3 ): tetramethylsilane (0.00 ppm)
  • Heavy methanol (CD 3 OD): methanol (CH 3 OH) (3.30 ppm)
  • Heavy dimethyl sulfoxide (CD 3 SOCD 3 ): tetramethylsilane (0.00 ppm)
  • Heavy water (D 2 O): water (4.65 ppm)
  • Reference Example 1 (4) The compound obtained in Reference Example 1 (3) (10.5 g, 15.7 mmol), THF (105 mL) and Boc 2 O (6.84 g, 31.3 mmol) were added to a reaction vessel and stirred. To the reaction mixture was added DMAP (1.91 g, 15.7 mmol) and stirred for 20 minutes. Then, ethyl acetate (300 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (100 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (100 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Example 2 (3) In a reaction vessel, the compound obtained in Reference Example 2 (2) (2.10 g, 7.51 mmol), DMAC (20 mL), NMM (2.10 mL, 18.8 mmol), 2- (2-chloro-3,4-bis (( 4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-oxoacetic acid (3.43 g, 7.51 mmol), WSC (1.73 g, 9.01 mmol) and HOBt (1.01 g, 7.51 mmol) are added sequentially at room temperature and stirred at room temperature for 4 hours did. Ethyl acetate, 1 mol / L hydrochloric acid and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • potassium p-toluenethiosulfonate (794 mg, 3.51 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour and 20 minutes. Further, potassium p-toluenethiosulfonate (529 mg, 2.34 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (210 mL) and ethyl acetate (210 mL) were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed twice with water and then with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • Reference Example 3 (4) The compound obtained in Reference Example 3 (3) (5.04 g, 7.06 mmol), THF (50 mL) and Boc 2 O (4.62 g, 21.2 mmol) were added to a reaction vessel and stirred. To the reaction mixture was added DMAP (862 mg, 7.06 mmol) at room temperature and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Reference Example 4 (2) The compound obtained in Reference Example 4 (1) (16.0 g, 17.3 mmol), THF (80 mL) and Boc 2 O (7.55 g, 34.6 mmol) were added to a reaction vessel and stirred. To the reaction mixture was added DMAP (2.11 g, 17.3 mmol) and stirred at room temperature. The reaction mixture was then stirred at 38 ° C. for 1 hour 20 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to a mixture of ethyl acetate and water. The pH of the reaction mixture was adjusted to 2 to 3 and the organic layer was separated.
  • Reference Example 6 (4) In a reaction vessel, the compound obtained in Reference Example 6 (3) (7.18 g, 23.0 mmol), DMAC (88 mL), NMM (7.76 g, 76.7 mmol), 2- (2-chloro-3,4-bis (( 4-Methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-oxoacetic acid (8.76 g, 19.2 mmol), WSC (4.41 g, 23.0 mmol) and HOBt (587 mg, 3.83 mmol) were sequentially added at room temperature and stirred overnight at room temperature.
  • Reference Example 8 (2) In a reaction vessel, the compound (3.38 g, 5.43 mmol) obtained in Reference Example 8 (1), DMAC (13 mL), NMM (1.25 g, 12.3 mmol), S- (2-aminoethyl) 4-methylbenzenesulfonothio Eate hydrochloride (1.32 g, 4.93 mmol), WSC (1.13 g, 5.91 mmol) and HOBt (666 mg, 4.93 mmol) were added sequentially at room temperature and stirred at the same temperature for 3 hours. Ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid were sequentially added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 5% aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Example 9 (2) In a reaction vessel, the compound obtained in Reference Example 9 (1) (2.00 g, 3.70 mmol), DMAC (9 mL), NMM (850 mg, 8.40 mmol), S- (2-aminoethyl) 4-methylbenzene sulfonothioate
  • the hydrochloride 900 mg, 3.36 mmol
  • WSC 733 mg, 4.03 mmol
  • HOBt 454 mg, 3.36 mmol
  • Ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid were sequentially added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 5% aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Boc 2 O (0.78 g, 3.57 mmol) and stirred between 50 ° C. and 60 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid were sequentially added, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the resulting yellow oil contained 2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) benzoic acid (8.85 g, 20.6 mmol), DMAC (75 mL), HOBt (3.16 g, 20.6 mmol) and WSC (4.75 g, 24.8 mmol) was sequentially added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture and the solid was filtered off.
  • the organic layer was separated and washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Ethyl acetate and IPE were added to the residue and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solid was collected by filtration to give the desired product (8.55 g) as a white solid.
  • Reference Example 15 (4) THF (100 mL) was added to the compound (5.60 g, 9.32 mmol) obtained in Reference Example 15 (3) and stirred. Under ice-cooling, triphenylphosphine (2.93 g, 11.2 mmol) and carbon tetrabromide (3.71 g, 11.2 mmol) were sequentially added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 65 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, triphenylphosphine (2.93 g, 11.2 mmol) and carbon tetrabromide (3.71 g, 11.2 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes.
  • reaction mixture was filtered, the residue was washed with THF and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography [eluent; ethyl acetate], and ethyl acetate (700 mL), hexane (350 mL) and water (700 mL) were added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solid was collected by filtration and dried to give the desired product (42.0 g) as a white powder.
  • Reference Example 16 (3) In a reaction vessel, the compound obtained in Reference Example 16 (2) (24.0 g, 50.1 mmol), DMAC (240 mL), triethylamine (31.4 mL, 225.5 mmol), the compound obtained in Reference Example 1 (2) (20.1 g) , 75.2 mmol) and HATU (24.8 g, 65.2 mmol) were sequentially added at room temperature and stirred at the same temperature for 1 hour. Ethyl acetate and water were sequentially added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [eluent; ethyl acetate] to obtain the desired product (11.3 g) as a colorless oil.
  • Reference Example 17 (3) The target product (1.25 g) was obtained as a white solid using the compound (1.77 g, 5.12 mmol) obtained in Reference Example 17 (2) in the same manner as in Reference Example 1 (2).
  • Example 1 (1) S- (2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -2- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-oxoacetamide) ethyl) 4-methylbenzenesulfone Nothioate (9.98 g, 13.0 mmol) to benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane- 3-Carboxylate 4-oxide (6.35 g, 13.0 mmol) and dichloromethane (50 mL) were added and stirred.
  • Example 1 (2) Ethyl acetate (10 mL) and NMP (48 mL) were added to the compound (10.8 g, 9.79 mmol) obtained in Example 1 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C., and a solution of phosphorus tribromide (21.2 g, 78.3 mmol) in ethyl acetate (6 mL) was added dropwise to the reaction mixture over 10 minutes at the same temperature. The reaction mixture was warmed to ⁇ 10 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was then cooled to -20.degree.
  • the cooled reaction mixture was added to a mixture of ethyl acetate (100 mL) and aqueous potassium hydrogen carbonate solution (29.3 g of potassium hydrogen carbonate / 270 mL of water) at 20 ° C. or less over 20 minutes.
  • the organic layer of the reaction mixture was separated and washed three times with 2% aqueous sodium chloride solution (200 mL).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 1 Dichloromethane (10 mL) was added to the compound (1.00 g, 0.92 mmol) obtained in Example 1 (2), and the mixture was cooled to -30.degree. At the same temperature, N, N-dimethylaniline (0.41 mL, 3.22 mmol) and phosphorus pentachloride (287 mg, 1.38 mmol) were sequentially added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at ⁇ 30 ° C. or less for 60 minutes. Then, the reaction mixture was added to methanol (5 mL) under ice-cooling and stirred for 10 minutes.
  • Example 1 (4) Dichloromethane (6 mL) was added to the compound (400 mg, 0.31 mmol) obtained in Example 1 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (1.36 mL), nitromethane (2 mL) and aluminum chloride (208 mg, 1.56 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours 10 minutes at the same temperature. The reaction mixture was added into a mixture of acetonitrile (10 mL), water (10 mL) and trisodium citrate dihydrate (827 mg, 2.81 mmol) and washed sequentially with acetonitrile (15 mL) and water (15 mL).
  • Example 2 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (1.50 g) , 3.07 mmol) to S- (1- (2- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-oxoacetyl) azetidin-3-yl) 4-methylbenzene Sulfonothioate (2.30 g, 3.38 mmol) and dichloromethane (15 mL) were added and stirred.
  • Example 2 (2) Ethyl acetate (2.9 mL) and NMP (14.3 mL) were added to the compound (2.91 g, 2.87 mmol) obtained in Example 2 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and a solution of phosphorus tribromide (6.21 g, 22.9 mmol) in ethyl acetate (1.1 mL) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Then, the reaction mixture was added to a mixture of aqueous potassium hydrogen carbonate solution (8.6 g of potassium hydrogen carbonate / 38 mL of water).
  • Example 2 (3) Dichloromethane (12 mL) and N, N-dimethylaniline (510 mg, 4.21 mmol) were added to the compound (1.20 g, 1.20 mmol) obtained in Example 2 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 40 ° C., phosphorus pentachloride (375 mg, 1.80 mmol) was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was then added to methanol (6 mL) and stirred for 10 minutes. Ethyl acetate (70 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.31 g of sodium hydrogen carbonate / 40 mL of water) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • phosphorus pentachloride 375 mg, 1.80 mmol
  • the organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate and dried.
  • the solid was filtered off and the filtrate was diluted with ethyl acetate to a total of 110 mL.
  • Example 2 (4) Dichloromethane (5.1 mL) was added to the compound (339 mg, 0.28 mmol) obtained in Example 2 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (1.24 mL) and aluminum chloride (303 mg, 2.28 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 1 hour and 20 minutes at the same temperature. The reaction mixture was added into a mixture of acetonitrile (10 mL), water (10 mL) and trisodium citrate dihydrate (1.00 g, 3.41 mmol) and washed sequentially with acetonitrile (2 mL) and water (2 mL).
  • Example 3 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (650 mg, (1.33 mmol) dichloromethane (15 mL) and (R) -S- (2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -2- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) ) -2-Oxoacetamide) -3-methoxypropyl) 4-methylbenzenesulfonothioate (1.19 g, 1.46 mmol) was sequentially added and stirred.
  • Example 3 (2) Ethyl acetate (6 mL) and NMP (12 mL) were added to the compound (1.2 g, 1.0 mmol) obtained in Example 3 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and phosphorus tribromide (2.3 g, 8.4 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred between -15 ° C and -10 ° C for 3 hours 50 minutes. The reaction mixture was then added to a mixture of aqueous potassium hydrogen carbonate solution (3.1 g potassium hydrogen carbonate / 20 mL water).
  • Example 3 Dichloromethane (7.4 mL) and N, N-dimethylaniline (278 mg, 2.29 mmol) were added to the compound (740 mg, 0.65 mmol) obtained in Example 3 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 50 ° C., phosphorus pentachloride (220 mg, 1.05 mmol) was added at the same temperature, and the mixture was stirred at ⁇ 50 ° C. to ⁇ 45 ° C. for 1 hour and 10 minutes. The reaction mixture was then added to methanol (3.7 mL) and stirred for 8 minutes.
  • Example 3 (4) Dichloromethane (2.2 mL) was added to the compound (220 mg, 0.17 mmol) obtained in Example 3 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (0.72 mL), nitromethane (1.1 mL) and aluminum chloride (266 mg, 1.99 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 45 minutes between -20 ° C and -15 ° C. The reaction mixture was added into a mixture of acetonitrile (15 mL), water (15 mL) and trisodium citrate dihydrate (733 mg, 2.49 mmol) and washed sequentially with acetonitrile (10 mL) and water (10 mL).
  • Example 4 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (5.10 g , 10.4 mmol) to (Z) -S- (2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -2- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-) ((Trityloxy) imino) acetamido) ethyl) 4-methylbenzenesulfonothioate (11.9 g, 11.6 mmol) and dichloromethane (51 mL) were added and stirred.
  • the reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and a solution of DBU (1.51 g, 9.92 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and then added to a mixture of dichloromethane (60 mL), water (60 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (6 mL) under ice-cooling.
  • the organic layer of the reaction mixture was separated and washed successively with water (60 mL), 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (60 mL) and 10% aqueous sodium chloride solution (60 mL).
  • Example 4 Ethyl acetate (9 mL) and NMP (45 mL) were added to the compound (12.2 g, 8.93 mmol) obtained in Example 4 (1), and the mixture was stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C., and phosphorus tribromide (19.4 g, 71.5 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 3 hours between -15.degree. C. and -5.degree. Then, under ice-cooling, the reaction mixture was added to a mixture of ethyl acetate (130 mL) and aqueous potassium hydrogen carbonate solution (26.8 g of potassium hydrogen carbonate / 119 mL of water).
  • Example 4 Dichloromethane (16 mL) and N, N-dimethylaniline (505 mg, 4.17 mmol) were added to the compound (1.60 g, 1.19 mmol) obtained in Example 4 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to -50.degree. C. and phosphorus pentachloride (372 mg, 1.79 mmol) was added at the same temperature, and stirred at -50.degree. C. to -45.degree. C. for 1 hour. The reaction mixture was then added to methanol (8 mL) and stirred for 15 minutes.
  • the filtrate is divided into four and (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-(((1- (tert-butoxy) -2-methyl-1-oxopropan-2-yl)) Oxy) imino) acetic acid (100 mg, 0.40 mmol), HATU (100 mg, 0.40 mmol), 2,6-lutidine (40 ⁇ L, 0.40 mmol) and DMF (4 mL) were added. The reaction mixture was stirred for 1 hour and 45 minutes until it became a solution at room temperature under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • Example 4 (4) Dichloromethane (3.6 mL) was added to the compound (240 mg, 0.16 mmol) obtained in Example 4 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (0.68 mL), nitromethane (1.2 mL) and aluminum chloride (167 mg, 1.25 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred between -20 ° C and -15 ° C for 1 hour 25 minutes. The reaction mixture was added into a mixture of acetonitrile (15 mL), water (15 mL) and trisodium citrate dihydrate (551 mg, 1.87 mmol) and washed sequentially with acetonitrile (10 mL) and water (10 mL).
  • Example 5 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (1.15 g , 2.35 mmol) to (Z) -S- (1- (2- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-((trityloxy) imino) acetyl) Azetidin-3-yl) 4-methylbenzenesulfonothioate (2.43 g, 2.59 mmol) and dichloromethane (15 mL) were added, and the mixture was stirred under ice cooling.
  • Example 5 (2) Ethyl acetate (2.4 mL) and NMP (12 mL) were added to the compound (3.00 g, 2.36 mmol) obtained in Example 5 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and a solution of phosphorus tribromide (5.11 g, 18.9 mmol) in ethyl acetate (1.6 mL) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for 3 hours between ⁇ 20 ° C. and ⁇ 10 ° C. and then added to a mixture of aqueous potassium hydrogen carbonate solution (7.08 g of potassium hydrogen carbonate / 31 mL of water).
  • Example 5 (3) Dichloromethane (17.5 mL) and N, N-dimethylaniline (591 mg, 4.88 mmol) were added to the compound (1.75 g, 1.39 mmol) obtained in Example 5 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to -40.degree. C. and phosphorus pentachloride (435 mg, 2.09 mmol) was added at the same temperature and stirred for 30 minutes between -40.degree. C. and -35.degree. The reaction mixture was then added to methanol (8.8 mL) and stirred for 1 hour 10 minutes.
  • Example 5 (4) Dichloromethane (8 mL) was added to the compound (535 mg, 0.37 mmol) obtained in Example 5 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (1.6 mL) and aluminum chloride (591 mg, 4.43 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 1 hour and 40 minutes at the same temperature. The reaction mixture was added into a mixture of acetonitrile (15 mL), water (15 mL) and trisodium citrate dihydrate (1.95 g, 6.65 mmol) and washed sequentially with acetonitrile (2 mL) and water (2 mL).
  • Example 6 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (4.50 g , 9.21 mmol) to (S) -S- (3- (N- (tert-butoxycarbonyl) -2- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-) Oxoacetamide) -2-methoxypropyl) 4-methylbenzenesulfonothioate (7.88 g, 9.67 mmol) and dichloromethane (45 mL) were added and stirred.
  • reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and a solution of DBU (1.33 g, 8.75 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature.
  • the reaction mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature.
  • the reaction mixture was added to a mixture of water (30 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (4.1 mL).
  • the organic layer of the reaction mixture was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and dried, and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 6 Ethyl acetate (9 mL) and NMP (43 mL) were added to the compound (9.90 g, 8.63 mmol) obtained in Example 6 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C., and a solution of phosphorus tribromide (18.7 g, 69.1 mmol) in ethyl acetate (6 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 6 hours 30 minutes between -20 ° C and -10 ° C. The reaction mixture was added to a mixture of aqueous potassium hydrogen carbonate solution (25.9 g of potassium hydrogen carbonate / 115 mL of water) under ice-cooling.
  • aqueous potassium hydrogen carbonate solution 25.9 g of potassium hydrogen carbonate / 115 mL of water
  • Example 6 Dichloromethane (15 mL) was added to the compound (1.50 g, 1.33 mmol) obtained in Example 6 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 30 ° C. or less, N, N-dimethylaniline (563 mg, 4.64 mmol) and phosphorus pentachloride (414 mg, 1.99 mmol) were sequentially added, and stirred at the same temperature for 30 minutes. Then, the reaction mixture was added to methanol (7.5 mL) and stirred under ice-cooling for 10 minutes.
  • N, N-dimethylaniline 563 mg, 4.64 mmol
  • phosphorus pentachloride 414 mg, 1.99 mmol
  • Example 6 (4) A solution of dichloromethane (12 mL) was added to the compound (770 mg, 0.58 mmol) obtained in Example 6 (3), and cooled to -20.degree. Anisole (2.5 mL) and aluminum chloride (620 mg, 4.65 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added to a mixture of acetonitrile (15 mL), water (15 mL) and trisodium citrate dihydrate (2.05 g, 6.98 mmol) under ice-cooling, and washed with 50% aqueous acetonitrile (2 mL).
  • Example 7 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (6.40 g , 13.1 mmol) to S- (2- (2- (3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) -2-oxoacetamide) ethyl) 4-methylbenzene Sulfonothioate (10.3 g, 13.8 mmol) and dichloromethane (64 mL) were added and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C.
  • Example 7 (2) Ethyl acetate (13 mL) and NMP (66 mL) were added to the compound (14.0 g, 13.1 mmol) obtained in Example 7 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and a solution of phosphorus tribromide (28.4 g, 105 mmol) in ethyl acetate (9 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 3 hours between -25 ° C and -10 ° C. Then, under ice-cooling, the reaction mixture was added to a mixture of aqueous potassium hydrogen carbonate solution (39.3 g of potassium hydrogen carbonate / 175 mL of water).
  • Example 7 Dichloromethane (10 mL) was added to the compound (1.00 g, 0.95 mmol) obtained in Example 7 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 30 ° C. or less, N, N-dimethylaniline (403 mg, 3.33 mmol) and phosphorus pentachloride (297 mg, 1.43 mmol) were sequentially added, and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was then added to methanol (5 mL) and stirred for 10 minutes under ice cooling. Ethyl acetate (50 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.04 g of sodium hydrogen carbonate / 30 mL of water) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • Example 7 (4) Dichloromethane (7.8 mL) was added to the compound (519 mg, 0.42 mmol) obtained in Example 7 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (1.8 mL) and aluminum chloride (445 mg, 3.33 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added to a mixture of acetonitrile (32 mL), water (24 mL) and trisodium citrate dihydrate (1.47 g, 5.00 mmol) under ice-cooling, and washed with 50% aqueous acetonitrile (2 mL).
  • Example 8 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (846 mg, 1.73 mmol) to tert-butyl (Z) -2- (1- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-oxo-2-((2- (tosylthio)) ) Ethyl) amino) ethylidene) -1- methylhydrazine 1-carboxylate (1.71 g, 1.90 mmol) and dichloromethane (17 mL) were added and stirred under ice cooling.
  • Example 8 (2) Ethyl acetate (1.6 mL) and NMP (8 mL) were added to the compound (1.99 g, 1.62 mmol) obtained in Example 8 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C., and a solution of phosphorus tribromide (3.50 g, 12.9 mmol) in ethyl acetate (1.1 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 3 hours between ⁇ 20 ° C. and ⁇ 10 ° C., and then added to a mixture of aqueous potassium hydrogen carbonate solution (4.86 g of potassium hydrogen carbonate / 22. ML of water).
  • Example 8 (3) Dichloromethane (11 mL) and N, N-dimethylaniline (384 mg, 3.17 mmol) were added to the compound (1.10 g, 0.91 mmol) obtained in Example 8 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to -50.degree. C., phosphorus pentachloride (282 mg, 1.36 mmol) was added at the same temperature, and the mixture was stirred at -50.degree. C. to -45.degree. C. for 65 minutes. The reaction mixture was then added to methanol (5.5 mL) and stirred for 8 minutes.
  • Example 8 (4) Dichloromethane (2.6 mL) was added to the compound (170 mg, 0.12 mmol) obtained in Example 8 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (0.53 mL), nitromethane (0.85 mL) and aluminum chloride (129 mg, 0.97 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added to a mixture of acetonitrile (15 mL), water (15 mL) and trisodium citrate dihydrate (426 mg, 1.45 mmol) and washed sequentially with acetonitrile (10 mL) and water (10 mL).
  • Example 9 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (354 mg, 0.72 mmol) to (Z) -S- (2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -2- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2- ( Morpholinoimino) acetamide) ethyl) 4-methylbenzenesulfonothioate (680 mg, 0.80 mmol) and dichloromethane (6.80 mL) were added and stirred.
  • reaction mixture was ice cooled and a solution of DBU (110 mg, 0.72 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour 30 minutes.
  • the reaction mixture was added to a mixture of dichloromethane (5 mL), water (5 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (0.36 mL).
  • the organic layer of the reaction mixture was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and dried, and then the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 9 Ethyl acetate (0.53 mL) and NMP (2.7 mL) were added to the compound (633 mg, 0.53 mmol) obtained in Example 9 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and a solution of phosphorus tribromide (1.16 g, 4.27 mmol) in ethyl acetate (0.36 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred between -20 ° C and -10 ° C for 3 hours 30 minutes. Then, under ice-cooling, the reaction mixture was added to a mixture of aqueous potassium hydrogen carbonate solution (1.60 g of potassium hydrogen carbonate / 7 mL of water).
  • Example 9 Dichloromethane (3.7 mL) was added to the compound (367 mg, 0.31 mmol) obtained in Example 9 (2) and stirred. The reaction mixture is cooled to below -30 ° C., N, N-dimethylaniline (133 mg, 1.10 mmol) and phosphorus pentachloride (98.0 mg, 0.47 mmol) are sequentially added, and the reaction is continued for 1 hour between -40 ° C. and -35 ° C. It stirred. Then, the reaction mixture was added to methanol (1.8 mL) and stirred under ice-cooling for 10 minutes.
  • N, N-dimethylaniline 133 mg, 1.10 mmol
  • phosphorus pentachloride 98.0 mg, 0.47 mmol
  • Example 9 (4) Dichloromethane (930 ⁇ L) was added to the compound (62.0 mg, 45.5 ⁇ mol) obtained in Example 9 (3), and the mixture was cooled to -20 ° C. Anisole (198 ⁇ L) and aluminum chloride (48.5 mg, 0.36 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 1 hour and 20 minutes at the same temperature. The reaction mixture is added to a mixture of acetonitrile (3 mL), water (3 mL) and trisodium citrate dihydrate (160 mg, 0.55 mmol) under ice-cooling and sequentially washed with acetonitrile (2 mL) and water (2 mL) did.
  • acetonitrile 3 mL
  • water 3 mL
  • trisodium citrate dihydrate 160 mg, 0.55 mmol
  • the highly polar fraction is lyophilized and (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-(((2-carboxypropan-2-yl) )) Oxy) imino) acetamido) -3-((2-((Z) -2- (2-chloro-3,4-dihydroxyphenyl) -2- (morpholinoimino) acetamido) ethyl) thio) -7-oxo -4-Thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-carboxylic acid (7.3 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • the highly polar fraction is lyophilized and (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-(((2-carboxypropan-2-yl) )) Oxy) imino) acetamido) -3-((2-((Z) -2- (2-carbamoylhydrazono) -2- (2-chloro-3,4-dihydroxyphenyl) acetamide) ethyl) thio)- 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylic acid (12 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • the low polarity fraction obtained by medium pressure reversed phase silica gel column chromatography of Example 12 is lyophilized and (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2-aminothiazole-4-) Yl) -2-(((2-carboxypropan-2-yl) oxy) imino) acetamido) -3-((2-((E) -2- (2-carbamoylhydrazono) -2- (2-)) Chloro-3,4-dihydroxyphenyl) acetamido) ethyl) thio) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylic acid (6 mg) was obtained as a pale yellow solid .
  • the low polarity fraction obtained by medium pressure reversed phase silica gel column chromatography of Example 15 is lyophilized and (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2-aminothiazole-4-) Yl) -2-(((2-carboxypropan-2-yl) oxy) imino) acetamido) -3-(((S) -3-((E) -2- (2-carbamoylhydrazono) -2) -(2-Chloro-3,4-dihydroxyphenyl) acetamide) -2-methoxypropyl) thio) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylic acid (12 mg) ) As a pale yellow solid.
  • Example 18 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (37.2 g Add S- (2-((((4-methoxybenzyl) oxy) carbonyl) amino) ethyl) 4-methylbenzenesulfonothioate (34.5 g, 87.2 mmol) and dichloromethane (370 mL) to, 76.1 mmol) and stir did.
  • reaction mixture was ice-cooled, and a solution of DBU (11.6 g, 76.1 mmol) in dichloromethane (80 mL) was added dropwise to the reaction mixture.
  • the reaction mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature.
  • the reaction mixture was added into a mixture of dichloromethane (380 mL), water (380 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (38 mL).
  • the organic layer of the reaction mixture was separated, and washed successively with water (380 mL), 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (760 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • Example 18 DMF (837 mL) was added to the compound (60.9 g, 83.7 mmol) obtained in Example 18 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 10 ° C. and a solution of phosphorus tribromide (181 g, 669 mmol) in dichloromethane (200 mL) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at ⁇ 10 ° C. for 2 hours 30 minutes. The reaction mixture was added dropwise to 7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 L) under ice-cooling. Ethyl acetate (2 L) and hexane (50 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • Example 18 Dichloromethane (16 mL) was added to the compound (1.60 g, 2.25 mmol) obtained in Example 18 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 40 ° C., N, N-dimethylaniline (953 mg, 7.87 mmol) and phosphorus pentachloride (462 mg, 3.37 mmol) were sequentially added, and stirred at the same temperature for 15 minutes. The reaction mixture was then added to methanol (8 mL) and stirred at room temperature for 8 minutes and then at ⁇ 40 ° C. for 5 minutes.
  • the reaction mixture was added to a mixture of ethyl acetate (64 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.64 g of sodium hydrogen carbonate / 64 mL of water), and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate and the solid was filtered.
  • Example 18 (4) Dichloromethane (14.6 mL) was added to the compound (970 mg, 1.07 mmol) obtained in Example 18 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (4.67 mL), nitromethane (4.85 mL) and aluminum chloride (1.71 g, 12.9 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred between -20 ° C and -15 ° C for 1 hour 30 minutes.
  • Example 18 THF (2 mL) and water (4 mL) were added to the compound (100 mg, 0.19 mmol) obtained in Example 18 (4), and the mixture was stirred under ice-cooling.
  • Sodium hydrogen carbonate (32.4 mg, 386 ⁇ mol), 2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) benzoyl chloride (103 mg, 232 ⁇ mol) and THF (2 mL) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature .
  • Example 18 Dichloromethane (2.70 mL) was added to the residue obtained in Example 18 (5), and cooled to -20.degree. Anisole (0.84 mL), nitromethane (0.89 mL) and aluminum chloride (206 mg, 1.54 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. The reaction mixture is added to a mixture of acetonitrile (10 mL), water (10 mL) and trisodium citrate dihydrate (907 mg, 3.09 mmol) under ice cooling, and the mixture is washed successively with acetonitrile (2 mL) and water (2 mL) did.
  • Example 19 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (17.5 g , (35.8 mmol) to (R) -S- (2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -3-methoxypropyl) 4-methylbenzenesulfonothioate (16.1 g, 42.9 mmol) and dichloromethane (175 mL) Stir.
  • Example 19 Phosphorus tribromide (132 g, 486 mmol) was added to NMP (430 mL) and cooled to -10.degree. Next, a solution of the compound (43.0 g, 60.7 mmol) obtained in Example 19 (1) in NMP (215 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred at ⁇ 10 ° C., and then added dropwise to a mixture of ethyl acetate (1.08 L) and aqueous potassium hydrogen carbonate solution (182 g of potassium hydrogen carbonate / 1.18 L of water) under ice-cooling.
  • Example 19 Dichloromethane (6 mL) was added to the compound (600 mg, 867 ⁇ mol) obtained in Example 19 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 40 ° C., N, N-dimethylaniline (368 mg, 3.04 mmol) and phosphorus pentachloride (271 mg, 1.30 mmol) were sequentially added, and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was then added to methanol (3 mL) and stirred at room temperature for 8 minutes and then at ⁇ 40 ° C. for 5 minutes.
  • the obtained ethyl acetate solution was (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-(((1- (tert-butoxy) -2-methyl-1-oxopropan-2-yl)) Oxy) imino) acetic acid (343 mg, 1.04 mmol), HATU (404 mg, 1.04 mmol), 2,6-lutidine (202 ⁇ L, 1.73 mmol) and DMF (5 mL) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature under reduced pressure for 30 minutes and then stirred at room temperature under normal pressure for 1 hour and 30 minutes.
  • Example 19 (4) Dichloromethane (7.2 mL) was added to the compound (480 mg, 0.54 mmol) obtained in Example 19 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (7.1 mL), nitromethane (4.8 mL) and aluminum chloride (868 mg, 6.51 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Under ice cooling, the reaction mixture was added to a mixture of acetonitrile (19 mL), water (19 mL) and trisodium citrate (3.37 g, 13.0 mmol), and washed sequentially with acetonitrile (9 mL) and water (6 mL).
  • Example 19 THF (1.2 mL) and water (1.2 mL) were added to the compound (40 mg, 71 ⁇ mol) obtained in Example 19 (4), and the mixture was stirred under ice cooling.
  • Example 19 Dichloromethane (4.1 mL) was added to the residue obtained in Example 19 (5), and cooled to -20.degree. Anisole (460 ⁇ L), nitromethane (2.1 mL) and aluminum chloride (57 mg, 430 ⁇ mol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature, and stirred at the same temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, the reaction mixture was added to a mixture of acetonitrile (6.9 mL), water (6.9 mL) and trisodium citrate (440 mg, 1.70 mmol), and washed sequentially with acetonitrile (9 mL) and water (6 mL). The aqueous layer was separated and concentrated under reduced pressure.
  • Example 20 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (14.1 g To 28.9 mmol) was added tert-butyl (R) -3-((Tosylthio) methyl) morpholine-4-carboxylate (12.3 g, 31.7 mmol) and dichloromethane (141 mL) and stirred. The reaction mixture was ice cooled and a solution of DBU (4.31 g, 28.3 mmol) in dichloromethane (8 mL) was added dropwise.
  • DBU 4.31 g, 28.3 mmol
  • the reaction mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature.
  • the reaction mixture was added to a mixture of chloroform (150 mL), water (150 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (15 mL) under ice-cooling.
  • the organic layer of the reaction mixture was separated and washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 20 (2) Dichloromethane (31.4 mL) and NMP (157 mL) were added to the compound (11.3 g, 15.7 mmol) obtained in Example 20 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and a solution of phosphorus tribromide (34.0 g, 126 mmol) in dichloromethane (21 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. to ⁇ 10 ° C. for 4 hours, and then added dropwise to an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (52.7 g of sodium hydrogen carbonate / 120 mL of water) under ice-cooling.
  • aqueous sodium hydrogen carbonate solution 52.7 g of sodium hydrogen carbonate / 120 mL of water
  • Example 20 Dichloromethane (5 mL) was added to the compound (500 mg, 0.71 mmol) obtained in Example 20 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 40 ° C., N, N-dimethylaniline (301 mg, 2.49 mmol) and phosphorus pentachloride (222 mg, 1.07 mmol) were sequentially added, and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was then added to methanol (2.5 mL) at room temperature and cooled to -40.degree. The reaction mixture was added to a mixture of ethyl acetate (15 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (835 mg of sodium hydrogen carbonate / 15 mL of water), and the organic layer was separated.
  • N, N-dimethylaniline 301 mg, 2.49 mmol
  • phosphorus pentachloride 222 mg, 1.07 mmol
  • Example 20 (4) Dichloromethane (7.5 mL) was added to the compound (249 mg, 0.28 mmol) obtained in Example 20 (3), and cooled to -20.degree. Anisole (3.6 mL), nitromethane (3.7 mL) and aluminum chloride (444 mg, 3.33 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. The reaction mixture is stirred at -10 ° C for 1 hour and then added to a mixture of acetonitrile (12.5 mL), water (12.5 mL) and trisodium citrate dihydrate (1.72 g, 6.66 mmol) under ice cooling.
  • Example 20 THF (2.3 mL) and water (2.3 mL) were added to the compound (77 mg, 0.13 mmol) obtained in Example 20 (4), and the mixture was stirred under ice cooling.
  • Sodium hydrogencarbonate (24 mg, 0.28 mmol), 2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) benzoyl chloride (72 mg, 0.16 mmol) and THF (2.3 mL) were added to the reaction mixture sequentially at the same temperature added.
  • Example 20 Dichloromethane (7.7 mL) was added to the residue obtained in Example 20 (5), cooled to -20.degree. C. and stirred. Anisole (849 ⁇ L), nitromethane (3.8 mL) and aluminum chloride (104 mg, 0.78 mmol) were sequentially added to the reaction mixture and stirred at the same temperature for 1 hour. Under ice cooling, the reaction mixture was added to a mixture of acetonitrile (12.8 mL), water (12.8 mL) and trisodium citrate (807 mg, 3.12 mmol), and washed sequentially with acetonitrile (9 mL) and water (6 mL). The aqueous layer was separated and concentrated under reduced pressure.
  • Example 21 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (3.00 g (6,14) (E) -S- (4-Chlorobut-2-en-1-yl) 4-methylbenzenesulfonothioate (1.95 g, 7.06 mmol) and dichloromethane (23 mL) were added to the mixture under ice-cooling, It stirred. A solution of DBU (935 mg, 6.14 mmol) in dichloromethane (7 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature.
  • DBU 935 mg, 6.14 mmol
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was added to a mixture of chloroform (30 mL), water (30 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (3 mL) under ice-cooling.
  • the organic layer was separated and washed successively with 0.1 mol / L hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 21 (2) Dichloromethane (5 mL) and NMP (27 mL) were added to the compound (3.27 g, 5.37 mmol) obtained in Example 21 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C., and a solution of phosphorus tribromide (11.6 g, 42.9 mmol) in dichloromethane (4 mL) cooled to ⁇ 10 ° C. was added dropwise. The reaction mixture was stirred between -15 ° C and -5 ° C for 3 hours 30 minutes. The reaction mixture was added dropwise to a mixture of aqueous sodium hydrogen carbonate solution (18.0 g of sodium hydrogen carbonate / 350 mL of water) under ice-cooling.
  • aqueous sodium hydrogen carbonate solution (18.0 g of sodium hydrogen carbonate / 350 mL of water
  • Example 21 Dichloromethane (4 mL) was added to the compound (400 mg, 0.67 mmol) obtained in Example 21 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 40 ° C., N, N-dimethylaniline (286 mg, 2.36 mmol) and phosphorus pentachloride (211 mg, 1.01 mmol) were sequentially added, and stirred at the same temperature for 20 minutes. The reaction mixture was then added to methanol (2 mL) and stirred at room temperature for 5 minutes, then at ⁇ 40 ° C. for 5 minutes.
  • the reaction mixture was added to a mixture of ethyl acetate (16 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (793 mg of sodium hydrogen carbonate / 16 mL of water), and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate and the solid was filtered.
  • Example 21 (4) THF (4.1 mL) was added to the compound (410 mg, 0.52 mmol) obtained in Example 21 (3), and the mixture was stirred at room temperature under light shielding. Sodium iodide (782 mg, 5.21 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature under light blocking for 3 hours 30 minutes. Ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) were added to the reaction mixture, and then 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added. The organic layer was separated and washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then the solid was filtered.
  • Sodium iodide 782 mg, 5.21 mmol
  • Example 21 Dichloromethane (14.6 mL) was added to the yellow solid obtained in Example 21 (4), and cooled to -20.degree. Anisole (6.81 mL) and aluminum chloride (834 mg, 6.25 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour 30 minutes. Under ice-cooling, the reaction mixture was added to a mixture of acetonitrile (29 mL), water (29 mL) and trisodium citrate (3.23 g, 12.5 mmol), and washed sequentially with acetonitrile (9 mL) and water (6 mL).
  • Example 22 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (4.00 g , 8.19 mmol) to tert-butyl 1- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) benzoyl) -2-methyl-2- (2- (tosylthio) ethyl) hydrazine-1- Carboxylate (6.87 g, 8.91 mmol) and dichloromethane (40 mL) were added and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C.
  • Example 22 Ethyl acetate (7 mL) and NMP (35 mL) were added to the compound (7.77 g, 7.04 mmol) obtained in Example 22 (1), and the mixture was stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and a solution of phosphorus tribromide (15.2 g, 56.3 mmol) in ethyl acetate (4.7 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 3 hours between -15.degree. C. and -5.degree.
  • the reaction mixture was added to a mixture of ethyl acetate (100 mL) and aqueous potassium hydrogen carbonate solution (21.1 g of potassium hydrogen carbonate / 94 mL of water) under ice-cooling.
  • the organic layer was separated and washed twice with 5% aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 22 (3) Dichloromethane (3 mL) and N, N-dimethylaniline (122 ⁇ L, 0.97 mmol) were sequentially added to the compound (300 mg, 0.28 mmol) obtained in Example 22 (2) and stirred. The reaction mixture was cooled to -50.degree. C., phosphorus pentachloride (86 mg, 0.41 mmol) was added and stirred between -50.degree. C. and -45.degree. C. for 1 hour 30 minutes. The reaction mixture was added to methanol (1.5 mL) and stirred for 15 minutes under ice-cooling.
  • Ethyl acetate and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (301 mg of sodium hydrogen carbonate / 9 mL of water) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solid was filtered.
  • Example 22 (4) Dichloromethane (1.8 mL) was added to the compound (120 mg, 0.09 mmol) obtained in Example 22 (3), and the mixture was cooled to -20.degree. Anisole (408 ⁇ L), nitromethane (600 ⁇ L) and aluminum chloride (62 mg, 0.47 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature, and the mixture was stirred for 2 hours at -25 ° C to -20 ° C. The reaction mixture was added to a mixture of acetonitrile (5 mL), water (5 mL) and trisodium citrate dihydrate (248 mg, 0.84 mmol) under ice-cooling, and washed with 50% aqueous acetonitrile (15 mL).
  • acetonitrile 5 mL
  • water 5 mL
  • trisodium citrate dihydrate 248 mg, 0.84 mmol
  • aqueous solution containing the desired product is lyophilized to give (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-(((2-carboxypropane-2-)).
  • heptan-3-carboxylic acid 75 mg was obtained as a yellow solid.
  • Example 23 (1) S- (2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -2- (2-chloro-4,5-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-oxoacetamide) ethyl) 4-methylbenzenesulfone Nothioate (12.3 g, 16.0 mmol) and benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane- Using 3-carboxylate 4-oxide (7.8 g, 16.0 mmol) and in the same manner as in Example 1 (1), the desired product (14.5 g) was obtained as a white solid.
  • Example 23 (2) Using the compound (14.5 g, 13.2 mmol) obtained in Example 23 (1), in the same manner as in Example 1 (2), the desired product (10.0 g) was obtained as a white solid.
  • Example 23 Using the compound (10.0 g, 9.2 mmol) obtained in Example 23 (2), in the same manner as in Example 1 (3), benzhydryl (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (B)) (2-Aminothiazol-4-yl) -2-(((1- (tert-butoxy) -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) oxy) imino) acetamido) -3-((2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -2- (2-chloro-4,5-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-oxoacetamido) ethyl) thio) -7) -oxo-4-thia -1-Azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate (5.0 g) was obtained as a yellow solid.
  • Example 23 (4) Using the compound (1.5 g, 1.2 mmol) obtained in Example 23 (3), in the same manner as in Example 1 (4), (3R, 5R, 6R) -6- ((Z) -2- ( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-(((2-carboxypropan-2-yl) oxy) imino) acetamide) -3-((2- (2- (2-chloro-4,5-dihydroxy) Phenyl) -2-oxoacetamide) ethyl) thio) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-carboxylic acid (115 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 25 (1) S- (2- (2-Chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) -N-methylbenzamido) ethyl) 4-methylbenzenesulfonothioate (2.54 g, 3.87 mmol) and benzhydryl (3S , 5R, 6R) -7-Oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (1.80 g, 3.68 mmol) In the same manner as in Example 1 (1) using), the desired product (3.39 g) was obtained as a white solid.
  • Example 25 Using the compound (3.39 g, 3.43 mmol) obtained in Example 25 (1), in the same manner as in Example 1 (2), the desired product (1.70 g) was obtained as a pale yellow solid.
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ values: 2.66 (3 H, s), 2. 78-2.91 (2 H, m), 3. 26 (1 H, d, J 12.8 Hz), 3.41-3.
  • Example 25 (3) Using the compound (623 mg, 641 ⁇ mol) obtained in Example 25 (2), in the same manner as in Example 1 (3), benzhydryl (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2) -Aminothiazol-4-yl) -2-(((1- (tert-butoxy) -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) oxy) imino) acetamido) -3-((2- (2 (2) -Chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) -N-methylbenzamido) ethyl) thio) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3 -Carboxylate (370 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 25 (4) Using the compound (370 mg, 317 ⁇ mol) obtained in Example 25 (3), in the same manner as in Example 1 (4), (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2-) Aminothiazol-4-yl) -2-(((2-carboxypropan-2-yl) oxy) imino) acetamide) -3-((2- (2-chloro-3,4-dihydroxy-N-methylbenzamide) ) Ethyl) thio) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-carboxylic acid (58 mg) was obtained as a white solid.
  • Example 26 (1) Benzhydryl (3S, 5R, 6R) -7-oxo-6- (2-phenylacetamide) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylate 4-oxide (450 mg, 921 ⁇ mol) and di-tert-butyl (Z) -2- (2 ((tert-butoxycarbonyl) (2- (tosylthio) ethyl) amino) -1- (2-chloro-3,4-bis ((4-)
  • methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-oxoethylidene) hydrazine-1,1-dicarboxylate 983 mg, 998 ⁇ mol
  • the desired product (1.12 g) as a colorless oil I got it as a thing.
  • Example 26 Using the compound (1.12 g, 852 ⁇ mol) obtained in Example 26 (1), in the same manner as in Example 8 (2), the desired product (864 mg) was obtained as a colorless oil.
  • Example 26 (3) In the same manner as in Example 8 (3), using the compound (780 mg, 600 ⁇ mol) obtained in Example 26 (2), di-tert-butyl (Z) -2- (2-((2-(( (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-(((1- (tert-butoxy) -2-methyl-1-oxopropane-) 2-yl) oxy) imino) acetamido) -3-((benzhydryloxy) carbonyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl) thio) Ethyl) (tert-butoxycarbonyl) amino) -1- (2-chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) phenyl) -2-oxoethylidene) hydrazine-1,1-dicarboxy
  • Example 26 (4) Using the compound (317 mg, 0.21 mmol) obtained in Example 26 (3), in the same manner as in Example 8 (4), (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2) -Aminothiazol-4-yl) -2-(((2-carboxypropan-2-yl) oxy) imino) acetamide) -3-((2-((Z) -2- (2-chloro-3, 4-Dihydroxyphenyl) -2-hydrazinylidene acetamide) ethyl) thio) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-3-carboxylic acid (70 mg) Obtained as a yellow solid.
  • Example 27 (2) Using the compound (9.85 g, 9.56 mmol) obtained in Example 27 (1), in the same manner as in Example 1 (2), the desired product (5.15 g) was obtained as a yellow solid.
  • Example 27 (3) Using the compound (800 mg, 788 ⁇ mol) obtained in Example 27 (2), in the same manner as in Example 1 (3), benzhydryl (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2) -Aminothiazol-4-yl) -2-(((1- (tert-butoxy) -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) oxy) imino) acetamido) -3-((((S) -4- (2-Chloro-3,4-bis ((4-methoxybenzyl) oxy) benzoyl) morpholin-3-yl) methyl) thio) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2 .0] Heptane-3-carboxylate (404 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 27 (4) Using the compound (404 mg, 334 ⁇ mol) obtained in Example 27 (3), in the same manner as in Example 1 (4), (3R, 5R, 6R) -6-((Z) -2- (2-) Aminothiazol-4-yl) -2-(((2-carboxypropan-2-yl) oxy) imino) acetamide) -3-((((S) -4- (2-chloro-3,4-dihydroxy) Benzoyl) morpholin-3-yl) methyl) thio) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-carboxylic acid (102 mg) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 28 Ethyl acetate (3 mL) and NMP (15 mL) were added to the compound (2.41 g, 3.0 mmol) obtained in Example 28 (1) and stirred. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C. and a solution of phosphorus tribromide (6.50 g, 24.0 mmol) in ethyl acetate (2 mL) was added dropwise to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 3 hours between -20 ° C and -5 ° C. The reaction mixture was then added to ice-cold aqueous potassium hydrogen carbonate solution (9.01 g potassium hydrogen carbonate / 40 mL water).
  • Example 28 (3) Dichloromethane (64 mL) was added to the compound (6.40 g, 8.13 mmol) obtained in Example 28 (2), and the mixture was cooled to -30.degree. At the same temperature, N, N-dimethylaniline (3.45 g, 28.5 mmol) and phosphorus pentachloride (2.54 g, 12.2 mmol) were sequentially added to the reaction mixture, and stirred at -30 ° C. or less for 40 minutes. The reaction mixture was then added to ice cold methanol (32 mL) and stirred for 15 minutes. Ethyl acetate (300 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (8.
  • Example 28 (4) THF (14.2 mL) was added to the compound (2.56 g, 2.37 mmol) obtained in Example 28 (3), and stirred under ice-cooling for 6 hours.
  • Acetic acid (1.42 g, 23.7 mmol) and 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride in THF (14.2 mL, 14.2 mmol) were added to the reaction mixture at the same temperature.
  • the reaction mixture was stirred at the same temperature for 6 hours.
  • the organic layer was separated and washed with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • Example 28 Ethyl acetate (3.6 mL) was added to the compound (300 mg, 356 ⁇ mol) obtained in Example 28 (4), and the mixture was stirred under ice cooling. Sodium bicarbonate (150 mg, 1.78 mmol) and Dess-Martin periodinane (302 mg, 713 ⁇ mol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours 30 minutes at the same temperature. Ethyl acetate, water and 1 mol / L aqueous sodium thiosulfate solution were sequentially added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution.
  • Example 28 Dichloromethane (7 mL) was added to the pale yellow oil obtained in Example 28 (5) and cooled to -20.degree. Anisole (1.6 mL) and aluminum chloride (480 mg, 3.6 mmol) were sequentially added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. Aluminum chloride (240 mg, 1.8 mmol) was added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was added into a mixture of acetonitrile (20 mL), water (20 mL) and trisodium citrate dihydrate (2.4 g, 8.1 mmol) and washed sequentially with acetonitrile (1 mL) and water (1 mL).
  • Test Example 1 Antimicrobial Activity Evaluation Test (MIC) The minimum inhibitory concentration (MIC) measurement was carried out according to the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) standard method using a micro liquid dilution method shown below. As bacteria, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Pseudomonas aeruginosa AmpC derepressing mutation S-3028, and Pseudomonas aeruginosa IMP-1 producing S-2838 were used.
  • CLSI Circal and Laboratory Standards Institute
  • AmpC derepression mutant S-3028 is resistant to cephalosporin-containing antibiotics by overexpression of class C lactamase AmpC on the chromosome, and IMP-1 producing strain expresses class B lactamase IMP-1 Is resistant to antibacterial agents including carbapenem.
  • Test bacterial bodies were prepared by overnight culture of P. aeruginosa AmpC-producing S-3028 strain or P. aeruginosa IMP-1 producing S-2838 strain in Mueller Hinton agar medium. The obtained test cells were scraped, suspended in McFarland 0.5 equivalent, and diluted 10-fold to obtain an inoculum.
  • Inoculating liquid 0.0005 mL was inoculated into a cation adjusted Mueller Hinton medium containing a test compound, and cultured at 35 ° C. for 16 to 20 hours.
  • the lowest drug concentration at which bacterial growth can not be recognized visually was designated as MIC.
  • the MIC of P. aeruginosa ATCC 27853 was measured in the same manner as above using a cation-adjusted Mueller Hinton medium supplemented with 20 ⁇ M apotransferrin as a final concentration. The results are shown in Tables 1 and 2.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof has strong antibacterial activity against gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa and drug-resistant bacteria including multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa, It is useful as an agent.

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Abstract

本発明の課題は、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物および医薬組成物を提供することである。本発明によれば、 一般式［１］「式中、各記号は明細書記載の通り。」で表される化合物またはその塩は、緑膿菌をはじめとするグラム陰性菌および多剤耐性緑膿菌を含むそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を有し、それらを含有する医薬組成物は、抗菌剤として有用である。

Description

新規な２－カルボキシペナム化合物またはその塩、それらを含有する医薬組成物およびその応用
　本発明は、グラム陰性菌、特に緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示す新規な２－カルボキシペナム誘導体またはその塩、それらを含有する医薬組成物およびその応用に関する。
　グラム陰性菌は、グラム陽性菌にはない脂質二重層からなる外膜を有し、薬剤が透過しにくいため、グラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は、複数の薬剤排出タンパク質を持ち、これらが薬剤抵抗性に関与する（非特許文献１）。
　グラム陰性菌の中でも特に緑膿菌は、各種の抗菌薬に自然耐性を示す傾向が強いことが知られている。緑膿菌は、自然環境や生活環境中に広く常在するが、通常、健常者には病原性を示さない弱毒細菌である。しかしながら、重篤な基礎疾患を持つ患者、移植等により免疫抑制された患者（イムノコンプロマイズドホスト）ならびに医療用カテーテル、気管挿管および外科手術等を施術された患者などに対しては、敗血症などの重篤な急性感染症を引き起こす病原菌となる。すなわち、緑膿菌は、日和見感染症や院内感染症の重要な起因細菌の一つである。
　従来、緑膿菌による感染症は、カルバペネム系薬、キノロン系薬および／またはアミノ配糖体系薬などの緑膿菌に対する活性を有する薬剤により治療が行われている。
　しかしながら、近年、医療現場においてこれらの薬剤に耐性を獲得した緑膿菌が臨床で分離されており（非特許文献２）、さらに、これら３系統の薬剤全てに耐性を獲得した多剤耐性緑膿菌も分離されている（非特許文献３）。さらに、セファロスポリン系薬で緑膿菌に対する活性を向上させたセフトロザン／タゾバクタムあるいはセフタジジム／アビバクタムに対する耐性菌が分離されている（非特許文献４および５）。
クリニカル・インフェクシャス・ディジーズィズ（Clin Infect Dis）、2002年、第34号、第634-640頁 ジャーナル・オブ・インフェクション・アンド・ケモテラピー（J. Infect. Chemother.）、2014年、第20号、第586-588頁 ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（Jpn. J. Antibiotics）、2006年、第59号、第355-363頁 インターナショナル・ジャーナル・オブ・アンチマクロービアル・エージェント（Int. J. Antimicrob. Agents）、2014年、第43号、第533-539頁 アンチマクロービアル・エージェント・アンド・ケモテラピー（Antimicrob Agents Chemother）、2016年、第60号、第2537-2541頁
　多剤耐性緑膿菌による感染症は、有効な治療薬が殆どなく、難治性の疾患として世界的に大きな問題である。
　グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物および医薬組成物を提供することが望まれている。さらに、薬剤耐性緑膿菌、とりわけ、多剤耐性緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物および医薬組成物を提供することが望まれている。
　このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式［１］で表される化合物またはその塩が、水に対し、溶解性が優れ、緑膿菌などのグラム陰性菌および多剤耐性緑膿菌を含むグラム陰性菌の薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、以下を提供する。
＜１＞
一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 「式中、
Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシル保護基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基、置換されていてもよい二価の環式炭化水素基または置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基を；
Ａは、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｑは、チオ基を；
Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基、式－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－で表わされる基または結合手を；
Ｘ２は、一般式－ＮＲ４－「式中、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、一般式－Ｎ＋Ｒ５Ｒ６－「式中、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または一緒になって置換されていてもよいＣ２－６アルキレンもしくは置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基を示す。」で表される基、一般式－ＮＲ７－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８－「式中、Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手を；
Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基または結合手を；
Ｘ３は、一般式－ＮＲ９－「式中、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または結合手を；
Ｙ３は、式－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基、一般式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝ＮＲ１０）－「式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される化合物またはその塩。
＜２＞
Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基である＜１＞記載の化合物またはその塩。
＜３＞
Ａが、置換されていてもよい単環の複素環式基である＜１＞または＜２＞に記載の化合物またはその塩。
＜４＞
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である＜１＞～＜３＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜５＞
Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基、式－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－で表わされる基または結合手である＜１＞～＜４＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜６＞
Ｘ２が、一般式－ＮＲ４ａ－「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式－Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ－「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式－ＮＲ７ａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８ａ－「式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一もしくは異なって水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手である＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜７＞
Ｙ２が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基または結合手である＜１＞～＜６＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜８＞
Ｘ３が、一般式－ＮＲ９ａ－「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基または結合手である＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜９＞
Ｙ３が、式－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基または一般式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）－「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される基である＜１＞～＜８＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜１０＞
Ｒ３が、水素原子である＜１＞～＜９＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜１１＞
Ｒ１が、水素原子である＜１＞～＜１０＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜１２＞
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル基；
Ａが、置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基；
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基；
Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または結合手；
Ｘ２が、一般式－ＮＲ４ａ－「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式－Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ－「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手；
Ｙ２が、Ｃ１－３アルキレン基または結合手
である＜１＞～＜１１＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜１３＞
＜１＞～＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
＜Ａ＞
＜１＞～＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、対象に投与することを含む、
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症を治療する方法。
＜Ｂ＞
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療において使用するための、＜１＞～＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
＜Ｃ＞
医薬組成物の製造のための、＜１＞～＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
＜Ｄ＞
グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療用医薬組成物の製造のための、＜１＞～＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
　本発明の化合物またはその塩は、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示し、医薬として有用である。本発明の医薬組成物は、グラム陰性菌およびそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す。
　以下、本発明について詳述する。
　本明細書において、特に断らない限り、「％」は、「質量％」を意味する。
　本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３－８シクロアルキル基を意味する。
　アリール基とは、たとえば、フェニルまたはナフチル基などのＣ６－1８アリール基を意味する。
　アリールＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ１－３アルキレン基とは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルキレン基とは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよびペンテニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレンおよびペンチニレン基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニレン基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、たとえば、メトキシメチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－１２アルカノイル基とは、たとえば、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－１２アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、たとえば、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
　アシル基とは、たとえば、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－１２アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ基などのＣ１－６アルキルチオ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
　アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ－トルエンスルホニルオキシ基などを意味する。
　シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
　環状アミノ基とは、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルおよびチオモルホリニル基などの環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基を意味する。
　単環の含窒素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味し、たとえば、アゼチジニル基；ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはテトラゾリル基などの５員環含窒素複素環式基；ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルもしくはホモピペラジニル基などの６員環含窒素複素環式基；ホモピペリジニル基などの７員環含窒素複素環式基；またはオクタヒドロアゾシニル基などの８員環含窒素複素環式基が挙げられる。
　単環の含酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味し、たとえば、テトラヒドロフラニルもしくはフラニル基などの５員環含酸素複素環式基；またはテトラヒドロピラニルもしくはピラニル基などの６員環含酸素複素環式基が挙げられる。
　単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基などを意味する。
　単環の含窒素・酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味し、たとえば、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリルもしくはオキサジアゾリル基などの５員環含窒素・酸素複素環式基；またはモルホリニル基などの６員環含窒素・酸素複素環式基が挙げられる。
　単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味し、たとえば、チアゾリル、イソチアゾリルもしくはチアジアゾリル基などの５員環含窒素・硫黄複素環式基；またはチオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニルもしくは１，１－ジオキシドチオモルホリニル基など６員環含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
　単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　単環の飽和の複素環式基とは、多重結合を含まない単環の複素環式基を意味し、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル基が挙げられる。
　二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、ピロロピリジニル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　二環式の含酸素複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニルおよび１，４－ベンゾジオキサニル基などの環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　複素環式基とは、単環の複素環式基または二環式の複素環式基を意味する。
　二価の環式炭化水素基とは、シクロプロパン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，３－ジイル、シクロブテン－１，３－ジイル、シクロペンタン－１，３－ジイル、シクロペンテン－１，３－ジイル、シクロペンタジエン－１，３－ジイル、シクロヘキサン－１，３－ジイル、シクロヘキサン－１，４－ジイル、シクロヘキセン－１，３－ジイル、シクロヘキセン－１，４－ジイル、シクロヘキサジエン－１，３－ジイル、シクロヘキサジエン－１，４－ジイル、シクロヘプタン－１，３－ジイル、シクロヘプテン－１，４－ジイル、シクロオクタン－１，３－ジイル、ベンゼン－１，３－ジイルおよびベンゼン－１，４－ジイルなどの環式炭化水素から隣接する２つの原子に結合する２つの水素原子を除いてできる基を意味する。
　二価の単環の飽和の複素環式基とは、上記の多重結合を含まない単環の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル基などからさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる基を意味する。
　二価の複素環式基とは、上記の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の単環の複素環式基および二価の二環式の複素環式基が含まれる。
　二価の単環の複素環式基とは、上記の単環の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の単環の含窒素複素環式基、二価の単環の含酸素複素環式基、二価の単環の含硫黄複素環式基、二価の単環の含窒素・酸素複素環式基および二価の単環の含窒素・硫黄複素環式基が含まれる。
　二価の二環式の複素環式基とは、上記の二環式の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の二環式の含窒素複素環式基、二価の二環式の含酸素複素環式基、二価の二環式の含硫黄複素環式基、二価の二環式の含窒素・酸素複素環式基および二価の二環式の含窒素・硫黄複素環式基が含まれる。
　二価の環状アミノ基とは、上記の環状アミノ基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピラゾリール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロチアジアゾール、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンおよびチオモルホリンから任意の２個の水素原子を除いてできる二価基が挙げられる。
　脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基は置換基を有していてもよい。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　脂肪族炭化水素類としては、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
　ハロゲン化炭化水素類としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
　アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールまたは２－メチル－２－プロパノールが挙げられる。
　エーテル類としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
　ケトン類としては、たとえば、アセトン、２－ブタノンまたは４－メチル－２－ペンタノンが挙げられる。
　エステル類としては、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
　アミド類としては、たとえば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたは１－メチル－２－ピロリドンが挙げられる。
　ニトリル類としては、たとえば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルが挙げられる。
　芳香族炭化水素類としては、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
　本明細書において、置換基群は、次の意味を有する。
置換基群Ａ１：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
保護または置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいイミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
置換基群Ａ２：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
置換基群Ｂ１：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
置換基群Ｂ２：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
置換基群Ｃ：
ハロゲン原子、
シアノ基、
カルバモイル基、
Ｃ１－６アルキル基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　Ｘ１、Ｙ１およびＹ２のＣ１－６アルキレン基、Ｃ２－６アルケニレン基およびＣ２－６アルキニレン基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ５およびＲ６が一緒になって形成するＣ２－６アルキレンまたはＣ２－６アルケニレン基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のＣ１－６アルキル基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ５およびＲ６が一緒になって形成するＣ２－６アルキレンおよびＣ２－６アルケニレン基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ５ａおよびＲ６ａが一緒になって形成するＣ２－６アルキレン基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１０のＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基およびアミノ基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１０ａのＣ１－６アルキルアミノ基およびアミノ基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１０およびＲ１０ａの環状アミノ基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２のアリール基および複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ａの複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｘ１の二価の環式炭化水素基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｘ１の二価の単環の飽和の複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｙ３の二価の複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｘ２の二価の環状アミノ基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ｒ１は、水素原子である化合物が好ましい。
　Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基である化合物が好ましく、置換されていてもよいフェニル基である化合物がより好ましい。
　Ｒ２のアリール基または複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基が好ましい。
　Ｒ３は、水素原子である化合物が好ましい。
　Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基または置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基が好ましく、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基がより好ましく、置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基がさらに好ましい。
　Ａは、置換されていてもよい単環の複素環式基である化合物が好ましく、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基または置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基より好ましく、単環の含窒素・含硫黄複素環式基がさらに好ましく、２－アミノチアゾール－４－イルが特に好ましい。
　Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基、式－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－で表わされる基または結合手が好ましく、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または結合手がより好ましい。
　Ｘ２は、一般式－ＮＲ４ａ－「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式－Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ－「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式－ＮＲ７ａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８ａ－「式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一もしくは異なって水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手が好ましく、一般式－ＮＲ４ａ－「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式－Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ－「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手がより好ましい。
　Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基または結合手が好ましく、Ｃ１－３アルキレン基または結合手がより好ましい。
　Ｘ３は、一般式－ＮＲ９ａ－「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基または結合手が好ましい。
　Ｙ３は、式－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基、一般式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）－「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基が好ましい。
　より具体的には、以下の化合物が好ましい。
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｒ）－２－（２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソアセタミド）－３－メトキシプロピル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（実施例３の化合物）
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｓ）－３－（２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソアセタミド）－２－メトキシプロピル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（実施例６の化合物）
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－（（Ｚ）－２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル)－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（実施例８の化合物）
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（１－（（Ｚ）－２－（２－カルバモイルヒドラゾノ）－２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）アセチル）アゼチジン－３－イル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（実施例１１の化合物）
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンズアミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（実施例１８の化合物）
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｒ）－２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンズアミド)－３－メトキシプロピル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（実施例１９の化合物）
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（（Ｒ）－４－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン－３－イル)メチル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（実施例２０の化合物）
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２―アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（実施例２５の化合物）
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（（Ｓ）－４－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン－３－イル)メチル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（実施例２７の化合物）
　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２―アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２―カルボキシプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－(２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジエニル)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（実施例２８の化合物）
　一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
　本発明の化合物またはその塩は、一つまたは二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合せて医薬組成物（医薬的製剤）とすることができる。
　上記の担体、賦形剤および希釈剤としては、たとえば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリンならびにゴマ油、オリーブ油および大豆油などの各種油などが含まれる。
　また、上記の担体、賦形剤または希釈剤に、必要に応じて、一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤および溶解剤などの添加剤を混合し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤または皮膚貼付剤などの経口または非経口用医薬を調製することができる。
　本発明の化合物もしくはその塩または医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、本発明の化合物の量として、１日、0.01～1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
　本発明の化合物もしくはその塩または医薬組成物は、注射剤として投与されることが好ましい。
　本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物は、液剤、凍結液剤または凍結乾燥製剤として製造されることが好ましく、凍結乾燥製剤がより好ましい。
　次に、本発明化合物の製造法について説明する。
　本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 「式中、Ｒａは、アミノ保護基を；ＲｂおよびＲｃは、カルボキシル保護基を；Ｒ２、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡは、上記と同様の意味を有する。」
（１－１）脱保護
　一般式［６］で表される化合物は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などにより、一般式［５］で表される化合物を脱保護することにより、製造することができる。
　一般式［６］で表される化合物は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
（１－２）アミド化
　一般式［７］で表される化合物として、たとえば、（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸などが知られている。
　一般式［１ａ］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式［６］で表される化合物に一般式［７］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　また、一般式［１ａ］の化合物は、一般式［６］で表される化合物に、一般式［７］で表される化合物のベンゾチアゾリルエステルを反応させることによっても製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類およびアミド類がより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［６］で表される化合物に対し、1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
　好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよび４－メチルモルホリンがより好ましく、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよび４－メチルモルホリンがさらに好ましい。
　塩基の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対し、1～50倍モル、好ましくは、1～10倍モルであればよい。
　この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジ－（ｔｅｒｔ－ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類；１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）（ＣＤＴ）などのイミダゾリウム類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン；Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＣＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＤＢＴＵ）、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＴＰＴＵ）、Ｏ－（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＯＴＵ）、Ｏ－（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＳＰｙＵ）およびＳ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＴ）などのウロニウム類が挙げられる。
　好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、ＥＤＣがより好ましい。
　縮合剤の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対し、1～50倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、添加剤を加えることが好ましい。
　添加剤としては、たとえば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）およびエチル　（ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが挙げられ、ＨＯＢＴおよびエチル　（ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが好ましい。
　添加剤の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対し、0.01～10倍モル、好ましくは、0.1～1倍モルであればよい。
　酸ハロゲン化物を使用する場合、使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、オキサリルクロリド；塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類；塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類；クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類；塩化チオニルおよび臭化チオニルなどの亜硫酸ハロゲン化物類；ならびにオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リンおよび五塩化リンなどのリン酸ハロゲン化物類が挙げられる。
　一般式［７］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［６］で表される化合物に対し、1～10倍モルであればよい。
　この反応は、-30～150℃、好ましくは、0～100℃で30分間～48時間実施すればよい。
［製造法２］
　一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡは、上記と同様の意味を有する。」で表される化合物のＲ１および／またはＲ３が保護基の化合物は、一般式［１］で表される化合物のＲ１および／またはＲ３が水素原子の化合物を、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などにより、保護することにより、製造することができる。
［製造法３］
　一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＡは、上記と同様の意味を有する。」で表される化合物は、たとえば、特開平４－７４１８２号第９頁～第１４頁に記載の方法に準じて製造することができる。
［製造法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２およびＡは、上記と同様の意味を有する。」
　一般式［１ｂ］の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式［３］で表される化合物に一般式［４］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　一般式［４］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［３］で表される化合物に対し、1～10倍モルであればよい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［３］で表される化合物に対し、1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　塩基の使用量は、一般式［３］で表される化合物に対し、1～50倍モル、好ましくは、1～10倍モルであればよい。
　この反応は、-30～150℃、好ましくは、0～100℃で30分間～48時間実施すればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　縮合剤を使用する場合、好ましい溶媒としては、ジメチルアセトアミドおよびＤＭＦが好ましい。
　酸ハロゲン化物を使用する場合、好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび水が挙げられ、テトラヒドロフランと水の混合溶媒がより好ましい。
　この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
　縮合剤を使用する場合、好ましい塩基としては、有機塩基があげられ、Ｎ－メチルモルホリンがより好ましい。
　酸ハロゲン化物を使用する場合、好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
　縮合剤を使用する場合、縮合剤としては、たとえば、製造法１に記載の縮合剤が挙げられる。
　好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、ＥＤＣおよびＨＡＴＵがより好ましい。
　縮合剤を使用する場合、縮合剤の使用量は、一般式［３］で表される化合物に対し、1～50倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、さらに、添加剤を加えることが好ましい。
　添加剤としては、たとえば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）およびエチル　（ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが挙げられ、ＨＯＢＴおよびエチル　（ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが好ましい。
　添加剤の使用量は、一般式［３］で表される化合物に対し、0.01～10倍モル、好ましくは、0.1～1倍モルであればよい。
　酸ハロゲン化物を使用する場合、使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、製造法１に記載の酸ハロゲン化物が挙げられる。
　好ましい酸ハロゲン化物としては、オキサリルクロリドが挙げられる。
　酸ハロゲン化物の使用量は、一般式［４］で表される化合物に対し、0.9～3倍モル、好ましくは、0.9～1.5倍モルであればよい。
　次に、本発明化合物の製造原料の製造法について説明する。
［製造法Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 「式中、Ｌ１は、脱離基を；Ｒａは、アミノ保護基を；Ｒｂは、カルボキシル保護基を；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ２、Ｘ３およびＲ２は、上記と同様の意味を有する。」
　一般式［１０］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［８］で表される化合物を一般式［９］で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
　一般式［８］で表される化合物として、たとえば、ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシドが挙げられる。
　一般式［９］で表される化合物は、Ｌ１がトシル基である場合、たとえば、一般式Ｌ２－Ｙ１－Ｘ２－Ｙ２－Ｘ３－Ｙ３－Ｒ２「式中、Ｌ２はハロゲン原子を；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ２、Ｘ３およびＲ２は、上記と同様の意味を有する。」で表される化合物を、ｐ－トルエンチオスルホン酸カリウムと反応させることによって製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、スルホキシド類、ニトリル類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［８］の化合物に対し、1～150倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応に使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの無機塩基ならびに１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量としては、一般式［８］の化合物に対し、1～50倍モル、好ましくは、1～2倍モルであればよい。
　一般式［９］の化合物の使用量は、一般式［８］の化合物に対し、1～50倍モル、好ましくは、1～2倍モルであればよい。
　この反応は、-40℃から溶媒の沸点以下、好ましくは-40～5℃で1分間～24時間実施すればよい。
［製造法Ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 「式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ２、Ｘ３およびＲ２は、上記と同様の意味を有する。」
　一般式［５］で表される化合物は、一般式［１０］で表される化合物を還元することによって製造することができる。
　還元反応としては、たとえば、リン化合物による還元が挙げられる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、芳香族炭化水素類、スルホキシド類およびニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１０］の化合物に対し、1～150倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応に使用されるリン化合物としては、たとえば、三臭化リンが挙げられる。
　リン化合物の使用量としては、一般式［１０］の化合物に対し、5～50倍モル、好ましくは、5～15倍モルであればよい。
　この反応は、-40～70℃、好ましくは、-30～5℃で30分間～48時間実施すればよい。
　上記した製造法で使用される化合物において、保護し得る置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
［製造法Ｃ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 「式中、Ｒｄはアミノ保護基を、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２およびＡは、上記と同様の意味を有する。」
　一般式［１２］で表わされる化合物は、塩基の存在下、一般式［８］で表わされる化合物を一般式［１１］の化合物と反応させることで製造することができる。
　この反応は、製造法Ａの一般式［１０］で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
　一般式［１３］で表わされる化合物は、一般式［１２］で表わされる化合物を脱保護することにより得ることができる。
　この反応は、製造法１の一般式［６］で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
　一般式［１４］で表わされる化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、塩基の存在下、一般式［１３］で表わされる化合物を一般式［７］の化合物と反応させることで製造することができる。
　この反応は、製造法１の一般式［１ａ］で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
　一般式［３］で表わされる化合物は、一般式［１４］で表わされる化合物を脱保護することにより得ることができる。
　この反応は、製造法１の一般式［６］で表される化合物の製造法と同様にして実施すればよい。
　つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、フラッシュカラムクロマトグラフィ－であり、その担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ－３００である。
　中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、バイオタージ・ジャパン株式会社、ＩｓｏｌｅｒａＳＶもしくはＩｓｏｌｅｒａＬＳＶを用い、その担体は、バイオタージ・ジャパン株式会社、ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いた。
　溶離液における混合比は、容量比である。
　ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部基準は、以下の通りであり、δ値をppmで示した。
　重クロロホルム（CDCl3）：テトラメチルシラン(0.00 ppm）
　重メタノール（CD3OD）：メタノール（CH3OH）(3.30 ppm)
　重ジメチルスルホキシド（CD3SOCD3）: テトラメチルシラン(0.00 ppm）
　重水（D2O）:水（4.65 ppm）
　各参考例および実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル、ＢＨ：ジフェニルメチル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＥＳＩ：エレクトロスプレ－イオン化法、Ｅｔ：エチル、ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル、Ｍｅ：メチル、Ｍｏｚ：４－メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｍｓ：メタンスルホニル、ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン、ＮＭＰ：１－メチル－２－ピロリドン、ＰＭＢ：４－メトキシベンジル、ＰＮＺ：ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ＳＥＭ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＨＰ：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル、Ｔｒ：トリフェニルメチル、Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニル、ＷＳＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ｓ：シングレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット（幅広いシングレット）、ｄ：ダブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｔ：トリプレット
ＮＭＲスペクトルにおいて、例えば[1.45]1.46(3H,s)の記載は、幾何異性体混合物の各異性体由来のピークが1.45および1.46にシングレットとして観測され、総プロトン数が3であることを示す。
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
参考例１（１）
　ｔｅｒｔ－ブチル （２－ブロモエチル）カルバメート（92.0g, 411mmol）にＤＭＦ（460mL）およびｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（112g, 493mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を７０℃に加温し、同一温度で４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（1.50L）を加え、固形物を析出させた。反応混合物にＩＰＥ（150mL）を加え、７０分間撹拌した後、固形物をろ取した。固形物を水およびＩＰＥで順次洗浄した後、乾燥し、目的物（90.5g）を白色固体として得た。
参考例１（２）
　反応容器に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液（241mL）、参考例１（１）で得られた化合物（80.0g, 241mmol）およびメタノール（8.00mL）を順次加え、室温で撹拌した。固形物が析出した後、反応混合物をＩＰＥ（500mL）で希釈し、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物（51.2g）を白色固体として得た。
参考例１（３）
　反応容器に参考例１（２）で得られた化合物（6.83g, 25.5mmol）、ＤＭＡＣ（106mL）、ＮＭＭ（8.96mL, 81.2mmol）、２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸（10.6g, 23.2mmol）、ＷＳＣ（5.34g, 27.8mmol）およびＨＯＢｔ（711mg, 4.64mmol）を室温で順次加え、終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（200mL）および水（300mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝2.2に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機層を合わせ、1％塩化ナトリウム水溶液（300mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL）および10％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝45：55]で精製し、目的物（10.5g）を黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.44(3H,s), 3.21(2H,t,J=6.6Hz), 3.64-3.73(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.96(2H,s), 5.12(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.8Hz), 6.91-6.97(3H,m), 7.20-7.39(6H,m), 7.59(2H,d,J=8.4Hz), 7.85(2H,d,J=8.4Hz)
参考例１（４）
　反応容器に参考例１（３）で得られた化合物（10.5g, 15.7mmol）、ＴＨＦ（105mL）およびＢｏｃ２Ｏ（6.84g, 31.3mmol）を加え、撹拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（1.91g, 15.7mmol）を加え、２０分間撹拌した。次いで、反応混合物に酢酸エチル（300mL）および1mol/L塩酸（100mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、Ｓ－(２－(Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－２－オキソアセタミド)エチル) ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（9.94g）を黄色油状物として得た。
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
参考例２（１）
　１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル　メタンスルホネート（75.0g, 236mmol）にＤＭＦ（375mL）およびｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（74.1g, 327mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を７２℃に加温し、同一温度で４時間４０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（700mL）および酢酸エチル（700mL）を加え、有機層を分取した。有機層を2.5％塩化ナトリウム水溶液（700mL）および5.0％塩化ナトリウム水溶液（500mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル：ヘキサン＝１：９（300mL）を加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物（72.9g）を淡黄色固体として得た。
参考例２（２）
　参考例２（１）で得られた化合物（60.0g, 146mmol）にジクロロメタン（600mL）を加え、次いで、１－クロロエチルクロロホルメ－ト（25.1g, 176mmol）を１０分かけて滴下した。反応混合物を加熱還流下にて５時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた油状物にメタノール（600mL）を加え、２時間１０分加熱還流した。反応混合物を冷却し、アセトニトリル（200mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にＩＰＥ（100mL）を加え、下層を分取し、アセトニトリル（100mL）を加え、冷凍庫に終夜静置した。析出した固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄した後、乾燥し、目的物（28.4g）を淡褐色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：2.45(3H,s), 3.85-3.96(2H,m), 4.25-4.37(3H,m), 7.52(2H,d,J=8.2Hz), 7.84(2H,d,J=8.2Hz), 9.22(1H,s) 
参考例２（３）
　反応容器に参考例２（２）で得られた化合物（2.10g, 7.51mmol）、ＤＭＡＣ（20mL）、ＮＭＭ（2.10mL, 18.8mmol）、２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸（3.43g, 7.51mmol）、ＷＳＣ（1.73g, 9.01mmol）およびＨＯＢｔ（1.01g, 7.51mmol）を室温で順次加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、1mol/L塩酸および水を加え、有機層を分取した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、Ｓ－（１－（２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソアセチル）アゼチジン－３－イル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（2.29g）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.47(3H,s), 3.81(3H,s), 3.83(3H,s), 3.95-4.04(1H,m), 4.21-4.32(2H,m), 4.44-4.54(1H,m), 4.68-4.79(1H,m), 4.95(2H,s), 5.11(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.4Hz), 6.89-7.00(3H,m), 7.30-7.42(6H,m), 7.51(1H,d,J=8.8Hz), 7.80(2H,d,J=8.0Hz) 
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
参考例３（１）
　反応容器に（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシプロパン－１－オール塩酸塩（3.80g, 26.8mmol）、ＤＭＡＣ（38mL）、ＮＭＭ（7.40mL, 67.1mmol）、２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸（11.0g, 24.2mmol）、ＷＳＣ（6.17g, 32.2mmol）およびＨＯＢｔ（3.26g, 24.2mmol）を室温で順次加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（130mL）および水（130mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水で２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝80：20]で精製し、目的物（6.73g）を淡黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：3.27(3H,s), 3.40-3.50(4H,m), 3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.82(1H,t,J=5.6Hz), 4.90(2H,s), 5.23(2H,s), 6.80-6.90(2H,m), 6.95-7.04(2H,m), 7.24-7.31(2H,m), 7.32(1H,d,J=8.8Hz), 7.40 -7.50(2H,m), 7.54(1H,d,J=8.8Hz), 8.68(1H,d,J=8.4Hz) 
参考例３（２）
　参考例３（１）で得られた化合物（6.73g, 12.4mmol）にＴＨＦ（135mL）を加え、反応混合物を撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリフェニルホスフィン（4.22g, 16.1mmol）および四臭化炭素（5.33g, 16.1mmol）を順次加えた後、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（4.22g, 16.1mmol）および四臭化炭素（5.33g, 16.1mmol）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（7.10g）を淡黄色油状物として得た。
参考例３（３）
　参考例３（２）で得られた化合物（7.10g, 11.7mmol）にＤＭＦ（71mL）およびｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（3.18g, 14.0mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を６０℃に加温し、同一温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物にｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（1.32g, 5.85mmol）を加え、７０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応混合物にｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（794mg, 3.51mmol）を加え、７０℃にて１時間２０分撹拌した。さらに反応混合物にｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（529mg, 2.34mmol）を加え、７０℃にて２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（210mL）および酢酸エチル（210mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水で２回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（5.04g）を黄色油状物として得た。
参考例３（４）
　反応容器に参考例３（３）で得られた化合物（5.04g, 7.06mmol）、ＴＨＦ（50mL）およびＢｏｃ２Ｏ（4.62g, 21.2mmol）を加え、撹拌した。反応混合物に室温でＤＭＡＰ（862mg, 7.06mmol）を加え、同一温度で１時間撹拌した。次いで、反応溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝35：65]で精製し、（Ｒ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソアセタミド）－３－メトキシプロピル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（1.23g）を淡黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.31(9H,s), 2.44(3H,s), 3.45(3H,s), 3.36-3.50(2H,m), 3.60-3.78(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.89-5.02(1H,m), 4.94(2H,s), 5.13(2H,s), 6.78-6.85(2H,m), 6.86-6.97(2H,m), 7.02(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.39(7H,m), 7.81-7.87(2H,m) 
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
参考例４（１）
　反応容器に（Ｚ）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－（（トリチルオキシ）イミノ）酢酸（18.9g, 26.4mmol）、ＤＭＡＣ（188mL）、ＮＭＭ（9.34g, 92.4mmol）、Ｓ－（２－アミノエチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（7.78g, 29.0mmol）、ＷＳＣ（6.07g, 31.7mmol）およびＨＯＢｔ（808mg, 5.28mmol）を室温で順次加え、室温で２時間４５分撹拌した。反応混合物に水（200mL）および酢酸エチル（150mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝3.0に調整した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）、2.5％塩化ナトリウム水溶液（100mL）および5.0％塩化ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（18.9g）を淡黄色油状物として得た。
参考例４（２）
　反応容器に参考例４（１）で得られた化合物（16.0g, 17.3mmol）、ＴＨＦ（80mL）およびＢｏｃ２Ｏ（7.55g, 34.6mmol）を加え、撹拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（2.11g, 17.3mmol）を加え、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を３８℃で１時間２０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の混合物中へ加えた。反応混合物のpHを２から３に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－（（トリチルオキシ）イミノ）アセタミド）エチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（11.9g）を淡黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.25(9H,s), 2.40(3H,s), 2.95-2.98(2H,m), 3.70(3H,s), 3.75-3.77(2H,m), 3.78(3H,s), 4.92(2H,s), 5.20(2H,s), 6.83(2H,d,J=6.8Hz), 6.99(2H,d,J=6.8Hz), 7.00-7.15(6H,m), 7.24-7.27(11H,m), 7.28-7.48(6H,m), 7.77(2H,d,J=8.4Hz)
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　反応容器に（Ｚ）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－（（トリチルオキシ）イミノ）酢酸（2.55g, 3.57mmol）、ＤＭＡＣ（10mL）、ＮＭＭ（904mg, 8.93mmol）、参考例２（２）で得られた化合物（1.00g, 3.57mmol）、ＷＳＣ（822mg, 4.29mmol）およびＨＯＢｔ（483mg, 3.57mmol）を室温で順次加え、同一温度で４時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、（Ｚ）－Ｓ－（１－（２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－（（トリチルオキシ）イミノ）アセチル）アゼチジン－３－イル） ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（2.48g）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.45(3H,s), 3.38-3.48(1H,m), 3.66-3.72(1H,m), 3.74(3H,s), 3.83(3H,s), 3.86-3.96(2H,m), 4.17-4.26(1H,m), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 6.78(2H,d,J=8.4Hz), 6.92(2H,d,J=8.4Hz), 6.95-7.07(2H,m), 7.14-7.42(21H,m), 7.73(2H,d,J=8.4Hz) 
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
参考例６（１）
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）カルバメート（13.4g, 65.3mmol）にＴＨＦ（270mL）を加え、反応混合物を撹拌した。反応混合物に氷冷下、トリフェニルホスフィン（22.3g, 84.9mmol）および四臭化炭素（28.1g, 84.9mmol）を順次加えた後、室温で１時間５０分撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80]で精製し、目的物（16.0g）を淡黄色油状物として得た。
参考例６（２）
　参考例６（１）で得られた化合物（16.0g, 59.7mmol）にＤＭＦ（160mL）およびｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（22.4g, 99.0mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を加温し、５０℃から７０℃の間で４時間５０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（300mL）および酢酸エチル（300mL）を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.2に調整した後、水（200mL）を加えた。有機層を分取し、2％塩化ナトリウム水溶液（200mL）および5％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（17.1g）を無色油状物として得た。
参考例６（３）
　参考例６（２）で得られた化合物（8.50g, 23.0mmol）に１，４－ジオキサン（17mL）、メタノール（0.85mL）および4mol/L塩酸/ジオキサン溶液（23mL）を順次加え、室温で１時間５０分撹拌した。反応混合物にＩＰＥ（300mL）を加え、油状物を分取した。油状物にアセトニトリル（25mL）を加え、溶媒を減圧下留去し、目的物を無色泡状固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CD3OD)δ値：1.85(2H,s), 2.75(1H,dd,J=13.8,9.2Hz), 2.96-3.01(1H,m), 3.06-3.09(2H. m), 3.11-3.14(2H,m), 3.21(3H,s), 3.47(1H,s), 3.55-3.63(1H,m), 7.29(2H,d,J=8.0Hz), 7.67(2H,d,J=8.4Hz) 
参考例６（４）
　反応容器に参考例６（３）で得られた化合物（7.18g, 23.0mmol）、ＤＭＡＣ（88mL）、ＮＭＭ（7.76g, 76.7mmol）、２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸（8.76g, 19.2mmol）、ＷＳＣ（4.41g, 23.0mmol）およびＨＯＢｔ（587mg, 3.83mmol）を室温で順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（400mL）および酢酸エチル（400mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝2.2に調整した。有機層を分取し、2.5％塩化ナトリウム水溶液（400mL）および5.0％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝45：55]で精製し、目的物（10.2g）を黄色油状物として得た。
参考例６（５）
　反応容器に参考例６（４）で得られた化合物（10.0g, 14.0mmol）、ＴＨＦ（50mL）およびＢｏｃ２Ｏ（6.11g, 28.0mmol）を加え、撹拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（1.71g, 14.0mmol）を加え、２５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）および水（20mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝1.8に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液（5mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、（Ｓ）－Ｓ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソアセタミド）－２－メトキシプロピル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（7.9g）を黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.26(9H,s), 3.12-3.28(1H,m), 3.58-3.63(1H,m), 3.65-3.73(2H,m), 3.73(3H,s), 3.78(3H,s), 3.81-3.92(1H,m), 4.93(2H,s), 5.27(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.4Hz), 7.00(2H,d,J=8.8Hz), 7,26(2H,d,J=8.8Hz), 7.41(1H,d,J=8.8Hz), 7.48(4H,d,J=8.0Hz), 7.79(1H,d,J=9.2Hz), 7.83(2H,d,J=8.4Hz) 
参考例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
参考例７（１）
　反応容器に２－（３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸（13.0g, 30.8mmol）、ＤＭＡＣ（130mL）、ＮＭＭ（10.9g, 108mmol）、Ｓ－（２－アミノエチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（9.07g, 33.9mmol）、ＷＳＣ（7.08g, 36.9mmol）およびＨＯＢｔ（943mg, 6.15mmol）を室温で順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（300mL）および酢酸エチル（300mL）を加えた後、6mol/L塩酸を加え、pH＝1.8に調整した。有機層を分取し、2.5％塩化ナトリウム水溶液（300mL）および5.0％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（10mL）を加え、固体を析出させ、ＭＴＢＥ（100mL）で希釈した。固形物をろ取し、ＭＴＢＥで洗浄した。固形物を乾燥し、目的物（12.7g）を黄色固体として得た。
参考例７（２）
　反応容器に参考例７（１）で得られた化合物（12.0g, 18.4mmol）にＴＨＦ（60mL）およびＢｏｃ２Ｏ（8.04g, 36.8mmol）を加え、撹拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（2.25g, 18.4mmol）を加え、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（200mL）および水（200mL）を反応混合物へ加えた。反応混合物をpH＝1.8に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（100mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、Ｓ－(２－（２－（３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソアセタミド）エチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（10.7g）を黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.19(9H,s), 2.42(3H,s), 3.25-3.33(1H,m), 3.74(3H,s), 3.75(3H,s), 3.98-4.06(2H,m), 5.10(2H,s), 5.18(2H,s), 6.91(2H,d,J=8.4Hz), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.21(2H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.46(2H,m), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.50(2H,d,J=8.0Hz), 7.65(2H,d,J=8.4Hz), 7.86(2H,d,J=8.4Hz)
参考例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
参考例８（１）
　２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸（2.50g, 5.47mmol）にエタノール（50mL）および１－Ｂｏｃ－１－メチルヒドラジン（880mg, 6.02mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（3.38g）を淡黄色固体として得た。
参考例８（２）
　反応容器に参考例８（１）で得られた化合物（3.38g, 5.43mmol）、ＤＭＡＣ（13mL）、ＮＭＭ（1.25g, 12.3mmol）、Ｓ－（２－アミノエチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（1.32g, 4.93mmol）、ＷＳＣ（1.13g, 5.91mmol）およびＨＯＢｔ（666mg, 4.93mmol）を室温で順次加え、同一温度で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および5％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（3.42g）を白色固体として得た。
参考例８（３）
　反応容器に参考例８（２）で得られた化合物（3.42g, 4.28mmol）にＴＨＦ（34mL）およびＢｏｃ２Ｏ（1.03g, 4.71mmol）を加え、撹拌した。反応混合物に室温でＤＭＡＰ（550mg, 4.50mmol）を加え、同一温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（1.03g, 4.71mmol）およびＤＭＡＰ（550mg, 4.50mmol）を加え、同一温度で４時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｚ）－２－（１－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－２－（（２－（トシルチオ）エチル）アミノ）エチリデン）－１－メチルヒドラジン－１－カルボキシラート（1.72g）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.46(9H,s), 1.47(9H,s), 2.43(3H,s), 2.81(3H,s), 3.24(2H,t,J=7.2Hz), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 3.92(2H,t,J=7.2Hz), 5.02(2H,s), 5.07(2H,s), 6.78-6.84(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 6.91-6.96(2H,m), 7.00(1H,d,J=8.4Hz), 7.32(4H,d,J=8.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.4Hz), 7.84(2H,d,J=8.4Hz) 
参考例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
参考例９（１）
　２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸（2.50g, 5.47mmol）にエタノール（50mL）および４－アミノモルホリン（838mg, 8.21mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、固形物をろ取した。固形物を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、目的物（2.00g）を白色固体として得た。
参考例９（２）
　反応容器に参考例９（１）で得られた化合物（2.00g, 3.70mmol）、ＤＭＡＣ（9mL）、ＮＭＭ（850mg, 8.40mmol）、Ｓ－（２－アミノエチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（900mg, 3.36mmol）、ＷＳＣ（733mg, 4.03mmol）およびＨＯＢｔ（454mg, 3.36mmol）を室温で順次加え、同一温度で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および5％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（2.45g）を白色固体として得た。
参考例９（３）
　反応容器に参考例９（２）で得られた化合物（2.45g, 3.25mmol）にＴＨＦ（25mL）およびＢｏｃ２Ｏ（0.78g, 3.57mmol）を加え、撹拌した。反応混合物に室温でＤＭＡＰ（417mg, 3.41mmol）を加え、同一温度で２時間３０分間撹拌した。次いで、反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（0.78g, 3.57mmol）およびＤＭＡＰ（417mg, 3.41mmol）を加え、同一温度で３０分間撹拌した。反応混合物を加温し、５０℃から６０℃の間で４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２時間３０分撹拌した。反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（0.78g, 3.57mmol）を加え、５０℃から６０℃の間で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－（モルホリノイミノ）アセタミド）エチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（685mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.52(9H,s), 2.43(3H,s), 3.04-3.12(4H,m), 3.22(2H,t,J=7.2Hz), 3.55-3.63(4H,m), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 3.90(2H,t,J=7.2Hz), 5.01(2H,s), 5.06(2H,s), 6.79-6.85(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 6.90-6.96(2H,m), 7.04(1H,d,J=8.4Hz), 7.30-7.39(6H,m), 7.83(2H,d,J=8.4Hz) 
参考例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　Ｓ－（２－アミノエチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート塩酸塩（26.8g, 100mmol）にアセトニトリル（270mL）、トリエチルアミン（21.3g, 210mmol）および４－メトキシベンジル（４－ニトロフェニル）カーボネート（31.9g, 105mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、Ｓ－（２－（（（（４－メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（34.6g）を無色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.45(3H,s), 3.12(2H,t,J=6.4Hz), 3.38-3.54(2H,m), 3.81(3H,s), 5.01(2H,s), 5.09(1H,s), 6.86-6.91(2H,m), 7.27-7.31(2H,m), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 7.81(2H,d,J=8.0Hz) 
参考例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（40.0g, 93.3mmol）にＴＨＦ（400mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＭＦ（361μL, 4.66mmol）を加えた後、二塩化オキサリル（14.2g, 112mmol）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、二塩化オキサリル（14.2g, 112mmol）を滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、反応混合物にＩＰＥ（400mL）を加えた。固形物をろ取し、ＩＰＥで洗浄した。固形物を乾燥し、２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル　クロリド（30g）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.88(2H,s), 5.18(2H,s), 6.82-6.89(2H,m), 6.95-7.02(2H,m), 7.23(1H,d,J=9.2Hz), 7.26-7.33(2H,m), 7.41-7.49(2H,m), 7.62(1H,d,J=8.4Hz)
参考例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－ブロモ－３－メトキシプロパン－２－イル）カルバメート（43.5g, 162mmol）にＤＭＦ（400mL）およびｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（44.1g, 195mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を加温し、６０℃から７０℃の間で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（200mL）、酢酸エチル（300mL）および水（500mL）を加えた。有機層を分取し、水（500mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（200mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝35：65]で精製し、（Ｒ）－Ｓ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－メトキシプロピル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（21.1g）を淡黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.44(9H,s), 2.45(3H,s), 3.13-3.21(2H,m), 3.30(3H,s), 3.33-3.39(1H,m), 3.51(1H,dd,J=9.8,3.4Hz), 3.92-4.03(1H,m), 4.91-5.04(1H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.82-7.88(2H,m)
参考例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
参考例１３（１）
　（Ｓ）－モルホリン－３－イルメタノール（10.2g, 87.1mmol）にＤＭＦ（100mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン（10.6g, 104mmol）および塩化トリフェニルメチル（24.3g, 87.1mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（24.1g）を淡黄色油状物として得た。
参考例１３（２）
　参考例１３（１）で得られた化合物（24.1g, 67.0mmol）にジクロロメタン（240mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン（13.6g, 134mmol）および塩化メタンスルホニル（9.22g, 80.5mmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水（250mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物を含む黄色油状物を得た。
参考例１３（３）
　参考例１３（２）で得られた黄色油状物にＤＭＦ（290mL）および臭化リチウム（8.72g, 100mmol）を順次加え、６０℃から７０℃の間で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加え、有機層を分取した。有機層を水で２回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、目的物を含む黄色油状物を得た。
参考例１３（４）
　参考例１３（３）で得られた黄色油状物にＤＭＦ（280mL）およびｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（22.8g, 101mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を７０℃に加温し、同一温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、固形物を析出させた。次いで、固形物をろ取し、ＩＰＥで洗浄した。固形物を乾燥し、目的物（22.2g）を白色固体として得た。
参考例１３（５）
　参考例１３（４）で得られた化合物（22.2g, 41.9mmol）に酢酸エチル（220mL）および１，４－ジオキサン（110mL）、を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、4mol/L 塩酸/ジオキサン溶液（21.0mL）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、目的物（12.0g）を白色固体として得た。
参考例１３（６）
　参考例１３（５）で得られた化合物（12.0g, 41.8mmol）にジクロロメタン（120mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリエチルアミン（21.1g, 209mmol）およびＢｏｃ２Ｏ（18.2g, 83.5mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－３－（（トシルチオ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（12.3g）を黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.49(9H,s), 2.46(3H,s), 2.80-3.13(1H,m), 3.20(1H,dd,J=13.2,8.0Hz), 3.31(1H,dd,J=13.2,8.0Hz), 3.37-3.48(1H,m), 3.54(1H,dd,J=12.0,2.8Hz), 3.63-3.93(3H,m), 4.20-4.30(1H,m), 7.35(2H,d,J=8.8Hz), 7.85(2H,d,J=7.6Hz) 
参考例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　（Ｅ）－１，４－ジクロロブタ－２－エン（25.1g, 201mmol）にＤＭＦ（100mL）およびｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（7.00g, 30.9mmol）を加え、室温で３時間４５分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加えた。有機層を分取し、水で３回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90]で精製し、（Ｅ）－Ｓ－（４－クロロブタ－２－エン－１－イル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（7.30g）を黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.46(3H,s), 3.66-3.71(2H,m), 3.90-3.95(2H,m), 5.62-5.81(2H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.78-7.83(2H,m)
参考例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
参考例１５（１）
　（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（7.50g, 20.6mmol）にアセトニトリル（75mL）およびメチルヒドラジン（3.27mL, 61.9mmol）を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた黄色油状物に２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（8.85g, 20.6mmol）、ＤＭＡＣ（75mL）、ＨＯＢｔ（3.16g, 20.6mmol）およびＷＳＣ（4.75g, 24.8mmol）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、固形物をろ過した。有機層を分取し、1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびＩＰＥを加え、室温で１時間撹拌した。固形物をろ取し、目的物（8.55g）を白色固体として得た。
参考例１５（２）
　参考例１５（１）で得られた化合物（7.22g, 9.77mmol）にＴＨＦ（50mL）、Ｂｏｃ２Ｏ（3.30mL, 14.6mmol）およびＤＭＡＰ（1.31g, 10.7mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にＢｏｃ２Ｏ（2.42mL, 10.7mmol）およびＤＭＡＰ（1.31g, 10.7mmol）を加え、室温で５時間１０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（8.62g）を淡黄色油状物として得た。
参考例１５（３）
　参考例１５（２）で得られた化合物（8.62g, 9.77mmol）にＴＨＦ（50mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に酢酸（4.5mL, 78.2mmol）および1mol/Lテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオライド/ＴＨＦ溶液（39.0mL, 39.0mmol）を順次加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム6.56g/水100mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（5.76g）を無色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.22(9H,s), 2.97(3H,s), 3.17-3.30(2H,m), 3.51-3.57(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.85-3.93(1H,m), 4.93(2H,s), 5.09(2H,s), 6.84(2H,d,J=8.8Hz), 6.88-6.97(3H,m), 7.08(1H,d,J=8.4Hz), 7.35(4H,d,J=8.4Hz)
参考例１５（４）
　参考例１５（３）で得られた化合物（5.60g, 9.32mmol）にＴＨＦ（100mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にトリフェニルホスフィン（2.93g, 11.2mmol）および四臭化炭素（3.71g, 11.2mmol）を順次加え、室温で６５分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリフェニルホスフィン（2.93g, 11.2mmol）および四臭化炭素（3.71g, 11.2mmol）を順次加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をＴＨＦで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝25：75]で精製し、目的物（6.18g）を無色油状物として得た。
参考例１５（５）
　参考例１５（４）で得られた化合物（6.18g, 9.31mmol）にＤＭＦ（60.0mL）およびｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（2.53g, 11.2mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を加温し、７０℃から８０℃の間で２時間３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルおよびヘキサンを加えた。有機層を水で二回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　１－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）－２－メチル－２－（２－（トシルチオ）エチル）ヒドラジン－１－カルボキシラート（6.87g）を淡黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.25(9H,s), 2.43(3H,s), 2.85(3H,s), 3.09(2H,t,J=6.8Hz), 3.26-3.49(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.92(2H,s), 5.08(2H,s), 6.81-6.87(2H,m), 6.88-6.95(3H,m), 7.03(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.38(6H,m), 7.77-7.84(2H,m)
参考例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
参考例１６（１）
　反応容器に２－（２－クロロ－４，５－ジヒドロキシフェニル）酢酸（35.2g, 173.7mmol）、ＤＭＦ（134mL）、炭酸カリウム（120.0g）およびｐ－メトキシベンジルクロリド（89.8g, 573.4mmol）を順次加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（600mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水（300mL）で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル（50mL）およびＩＰＥ（25mL）を加えた。固形物をろ取し、乾燥し、目的物（57.0ｇ）を白色粉末として得た。
参考例１６（２）
　反応容器に参考例１６（１）で得られた化合物（55.0g, 97.7mmol）およびピリジン（550mL）を加え、室温で撹拌した。反応混合物に二酸化セレン（27.1g, 244.2mmol）を加え、加熱した。反応混合物を85℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル（550mL）および水（550mL）を加え、6mol/L塩酸を加え、pH＝2.2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル]で精製し、酢酸エチル（700mL）、ヘキサン（350mL）および水（700mL）を加えた。得られた混合物に、8mol/L水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝8.2に調整した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、固形物をろ取し、乾燥し、目的物（42.0g）を白色粉末として得た。
参考例１６（３）
　反応容器に参考例１６（２）で得られた化合物（24.0g, 50.1mmol）、ＤＭＡＣ（240mL）、トリエチルアミン（31.4mL, 225.5mmol）、参考例１（２）で得られた化合物（20.1g, 75.2mmol）およびＨＡＴＵ（24.8g, 65.2mmol）を室温で順次加え、同一温度で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル]で精製し、目的物（11.3g）を無色油状物として得た。
参考例１６（４）
　参考例１６（３）で得られた化合物（11.3g, 16.8mmol）を用い、参考例１（４）と同様にして、Ｓ－(２－(Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－(２－クロロ－４、５－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－２－オキソアセタミド)エチル) ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（11.2g）を淡黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.33(9H,s), 2.45(3H,s), 3.21(2H,t,J=7.2Hz), 3.81(3H,s), 3.82(3H,s), 4.04(2H,t,J=7.2Hz), 5.10(2H,s), 5.12(2H,s), 6.85-6.94(5H,m), 7.30-7.38(6H,m), 7.67(1H,s), 7.88(2H,d,J=8.4Hz)
参考例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
参考例１７（１）
　反応容器にジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ジスルファジニルビス（エタン－２，１－ジイル））ジカルバメート（2.8g, 7.9mmol）およびＤＭＦ（30mL）を加え、窒素雰囲気下、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に水素化ナトリウム（60%鉱油懸濁, 794mg, 19.9mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。同一温度で反応混合物にヨウ化メチル（11.3g, 79.4mmol）を加え、２時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80]で精製し、目的物（1.37g）を淡黄色油状物として得た。
参考例１７（２）
　参考例１７（１）で得られた化合物（1.34g, 3.52mmol）に室温でジクロロメタン（13.4mL）、ｐ－トルエンチオスルホン酸カリウム（2.01g, 11.3mmol）およびヨウ素（1.88g, 7.39mmol）を加え、終夜撹拌した。反応混合物に1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80]で精製し、目的物（1.77g）を黄色油状物として得た。
参考例１７（３）
　参考例１７（２）で得られた化合物（1.77g, 5.12mmol）を用い、参考例１（２）と同様にして、目的物（1.25g）を白色固体として得た。
参考例１７（４）
　反応容器に参考例１７（３）で得られた化合物（1.25g, 4.44mmol）、ＤＭＦ（12.5mL）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（1.93mL, 11.1mmol）、２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（1.90g, 4.44mmol）およびＨＡＴＵ（2.19g, 5.77mmol）を室温で順次加え、終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（25mL）および水（25mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝8.2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、Ｓ－(２－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)－Ｎ－メチルベンズアミド)エチル) ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（2.56g）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 2.41(1H,s), 2.46(3H,s), 2.84(3H,s), 3.07(1H,s), 3.30(2H,t,J=6.8Hz), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.90-5.12(4H,m), 6.78-6.86(3H,m), 6.88-6.98(6H,m), 7.27-7.40(2H,m), 7.60-7.68(1H,m), 7.82-7.90(2H,m)
参考例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
参考例１８（１）
　２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸（2.50g, 5.47mmol）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート（723mg, 5.47mmol）を用い、参考例８（１）と同様にして、目的物（3.25g）を淡黄色固体として得た。
参考例１８（２）
　参考例１８（１）で得られた化合物（3.25g, 5.46mmol）を用い、参考例８（２）と同様にして目的物（1.24g）を白色固体として得た。
参考例１８（３）
　参考例１８（２）で得られた化合物（1.24g, 1.58mmol）を用い、参考例８（３）と同様にしてジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｚ）－２－（２（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（トシルチオ）エチル）アミノ）－１－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソエチリデン）ヒドラジン－１，１－ジカルボキシラート（983mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.33(9H,s), 1.48(18H,s), 2.43(3H,s), 3.11-3.23(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.00-4.09(2H,m), 4.89(2H,s), 5.11(2H,s), 6.78-7.01(5H,m), 7.28-7.39(6H,m), 7.89(2H,d,J=8.4Hz), 8.09(1H,d,J=8.8Hz)
参考例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
参考例１９（１）
　（（３Ｒ）－モルホリン－３－イル）メタノール（3.73g, 31.9mmol）および２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（14.1g, 32.8mmol）を用い、参考例１７（３）と同様にして、目的物（13.6g）を白色固体として得た。
参考例１９（２）
　反応容器に参考例１９（１）で得られた化合物（13.6g, 25.7mmol）およびジクロロメタン（643mL）を加え、氷冷下撹拌した。同一温度で反応混合物に四臭化炭素（14.5g, 43.7mmol）およびトリフェニルホスフィン（11.5g, 43.7mmol）を加え、１０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（6.89g）を淡褐色油状物として得た。
参考例１９（３）
　参考例１９（２）で得られた化合物を用い、参考例１３（４）と同様にして、（Ｓ）－Ｓ－（（４－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン－３－イル）メチル） ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（7.24ｇ）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.45[2.46](3H,s), 2.86-3.02(1H,m), 3.05-3.58(4H,m), 3.59-3.75(2H,m), 3.76-3.93(7H,m), 4.74-4.88(1H,m), 4.92-5.14(4H,m), 6.77-6.85(2H,m), 6.87-7.10(4H,m), 7.27-7.44(5H,m), 7.59-7.66(1H,m), 7.87[7.93](2H,d,J=8.4Hz)
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
実施例１（１）
　Ｓ－(２－(Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－２－オキソアセタミド)エチル) ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（9.98g, 13.0mmol）にベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（6.35g, 13.0mmol）およびジクロロメタン（50mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度でＤＢＵ（1.88g, 12.3mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を反応混合物へ１５分かけて滴下した。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（47mL）、水（70mL）および1mol/L塩酸（6.5mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（14.9g）を白色泡状物質として得た。
実施例１（２）
　実施例１（１）で得られた化合物（10.8g, 9.79mmol）に酢酸エチル（10mL）およびＮＭＰ（48mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（21.2g, 78.3mmol）の酢酸エチル（6mL）溶液を反応混合物へ１０分かけて滴下した。反応混合物を－１０℃まで昇温し、同一温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を－２０℃まで冷却した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（100mL）および炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム29.3g/水270mL）の混合物中へ２０℃以下で２０分かけて添加した。反応混合物の有機層を分取し、２％塩化ナトリウム水溶液（200mL）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（6.09g）を黄色泡状物質として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.23(9H,s), 2.81-3.01(2H,m), 3.41-3.52(2H,m), 3.64-3.88(1H,m), 3.71(3H,s), 3.78(3H,s), 4.44(1H,d,J=12.8Hz), 4.92(2H,s), 5.26(2H,s), 5.46(1H,d,J=3.8Hz), 5.55(1H,dd,J=7.4,3.8Hz), 6.82(2H,d,J=8.8Hz), 6.75-6.83(1H,m), 6.94-7.04(1H,m), 7.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.27-7.53(33H,m), 7.80(1H,d,J=8.8Hz), 9.04(1H,d,J=7.2Hz)
実施例１（３）
　実施例１（２）で得られた化合物（1.00g, 0.92mmol）にジクロロメタン（10mL）を加え、－３０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（0.41mL, 3.22mmol）および五塩化リン（287mg, 1.38mmol）を順次加え、－３０℃以下で６０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷下、メタノール（5mL）中へ加え、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（50mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.0g/水30mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（333mg, 1.01mmol）、ＨＡＴＵ（385mg, 1.01mmol）、２，６－ルチジン（236μL, 2.02mmol）およびＤＭＦ（10mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液になるまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）および水（30mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（30mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.1に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－(Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－２－オキソアセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（460mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.29(9H,s), 1.34(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.83-2.99(2H,m), 3.35(1H,d,J=12.0Hz), 3.78(3H,s), 3.84-3.88(2H,m), 3.84(3H,s), 4.58(1H,d,J=12.0Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.57(1H,d,J=4.4Hz), 5.88(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 5.95(1H,s), 6.80-6.83(3H,m), 6.87(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,d,J=9.2Hz), 7.25-7.41(15H,m), 7.58(1H,d,J=8.8Hz), 7.88(1H,d,J=8.8Hz)
実施例１（４）
　実施例１（３）で得られた化合物（400mg, 0.31mmol）にジクロロメタン（6mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.36mL）、ニトロメタン（2mL）および塩化アルミニウム（208mg, 1.56mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を２時間１０分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（10mL）、水（10mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（827mg, 2.81mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（15mL）および水（15mL）で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整し、水層を分取した。有機層を水（20mL）で２回抽出し、水層を合わせ、減圧下濃縮した。残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２―アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２―カルボキシプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－(２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル)－２－オキソアセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（75mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.39(3H,s), 1.42(3H,s), 2.75-2.90(2H,m), 3.00(1H,d,J=12.2Hz), 3.27-3.43(2H,m), 4.30(1H,d,J=12.2Hz), 5.43(1H,d,J=4.2Hz), 5.63(1H,dd,J=9.6,4.2Hz), 6.05-6.18(1H,brs), 6.36(1H,d,J=8.8Hz), 6.77(1H,s), 7.01(1H,s), 7.15(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(2H,s), 7.64(1H,s), 8.63-8.75(1H,m), 10.06(1H,s);
MS（ESI）： 717.00[M+H]+, 715.10[M－H]－
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
実施例２（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（1.50g, 3.07mmol）にＳ－（１－（２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソアセチル）アゼチジン－３－イル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（2.30g, 3.38mmol）およびジクロロメタン（15mL）を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、ＤＢＵ（0.47g, 3.07mmol）のジクロロメタン（7mL）溶液を滴下した。反応混合物を同一温度で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（22mL）、水（22mL）および1mol/L塩酸（2.2mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、目的物（2.90g）を白色固体として得た。
実施例２（２）
　実施例２（１）で得られた化合物（2.91g, 2.87mmol）に酢酸エチル（2.9mL）およびＮＭＰ（14.3mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、三臭化リン（6.21g, 22.9mmol）の酢酸エチル（1.1mL）溶液を反応混合物へ滴下した。反応混合物を同一温度で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム8.6g/水38mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（80mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（1.2g）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：3.16(1H,dd,J=13.0,1.0Hz), 3.52(1H,dd,J=6.2,3.8Hz), 3.74-3.86(1H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.94-3.98(1H,m), 4.09-4.15(1H,m), 4.23-4.44(2H,m), 4.54-4.61(1H,m), 4.97(2H,d,J=2.8Hz), 5.12(2H,d,J=3.6Hz), 5.40(1H,dd,J=4.0,2.8Hz), 5.67(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.26(1H,d,J=8.8Hz), 6.78(1H,d,J=7.2Hz), 6.84(2H,d,J=8.4Hz), 6.93(2H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 7.20-7.41(19H,m), 7.53(1H,d,J=8.8Hz)
実施例２（３）
　実施例２（２）で得られた化合物（1.20g, 1.20mmol）にジクロロメタン（12mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（510mg, 4.21mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を－４０℃に冷却し、五塩化リン（375mg, 1.80mmol）を加え、同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（6mL）中へ加え、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（70mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.31g/水40mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。固形物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈して全量を110mLとした。得られた溶液（55mL）に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（217mg, 0.66mmol）、ＨＡＴＵ（251mg, 0.66mmol）、２，６－ルチジン（154μL, 1.32mmol）およびＤＭＦ（5.3mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（30mL）および酢酸エチル（30mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（30mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.3に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝90：10]で精製し、ベンズヒドリル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（１－（２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル)－２－オキソアセチル）アゼチジン－３－イル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（339mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.30-1.38(9H,m), 1.50-1.57(6H,m), 3.27(1H,d,J=12.6Hz), 3.62-3.70(1H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.86-4.00(2H,m), 4.16-4.48(2H,m), 4.57(1H,d,J=12.6Hz), 4.93-5.00(2H,m), 5.10-5.16(2H,m), 5.49(1H,t,J=4.2Hz), 5.82(1H,s), 5.88(1H,dd,J=8.7,4.1Hz), 6.86-7.00(9H,m), 7.23-7.41(12H,m), 7.52(1H,d,J=8.7Hz), 7.75(1H,t,J=9.2Hz)
実施例２（４）
　実施例２（３）で得られた化合物（339mg, 0.28mmol）にジクロロメタン（5.1mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.24mL）および塩化アルミニウム（303mg, 2.28mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間２０分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（10mL）、水（10mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（1.00g, 3.41mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（2mL）および水（2mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を濃縮した後、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（１－（２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソアセチル）アゼチジン－３－イル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸：（75mg）を黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.39-1.54(6H,m), 3.21-3.32(1H,m), 4.03-4.30(4H,m), 4.36-4.49(1H,m), 4.57-4.67(2H,m), 5.52-5.64(1H,m), 5.74(1H,s), 6.50-6.68(1H,m), 6.97-7.05(1H,m), 7.20-7.32(1H,m), 7.41(1H,s);
MS（ESI）：729.00[M+H]+, 726.90[M－H]－
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
実施例３（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（650mg, 1.33mmol）にジクロロメタン（15mL）および（Ｒ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソアセタミド）－３－メトキシプロピル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（1.19g, 1.46mmol）を順次加え、撹拌した。反応混合物を氷冷した後、同一温度でＤＢＵ（0.20g, 1.33mmol）のジクロロメタン（7mL）溶液を滴下した。反応混合物を同一温度で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（22mL）、水（22mL）および1mol/L塩酸（2.2mL）の混合物中へ添加した。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（1.2g）を白色固体として得た。
実施例３（２）
　実施例３（１）で得られた化合物（1.2g, 1.0mmol）に酢酸エチル（6mL）およびＮＭＰ（12mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（2.3g, 8.4mmol）を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を－１５℃から－１０℃の間で３時間５０分撹拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム3.1g/水20mL）の混合物中へ添加した。反応混合物を酢酸エチル（10mL）で２回抽出し、有機層を5％塩化ナトリウム水溶液（50mL）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（740mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.27(9H,s), 2.97(1H,dd,J=13.2,5.6Hz), 3.23(1H,d,J=12.9Hz), 3.26-3.36(1H,m), 3.34(3H,s), 3.45-3.52(1H,m), 3.50(2H,d,J=2.6Hz), 3.55-3.63(1H,m), 3.72-3.82(1H,m), 3.77(3H,s), 3.84(3H,s), 4.55(1H,d,J=12.9Hz), 4.94(3H,s), 5.13(3H,s), 5.47(1H,d,J=4.0Hz), 5.68(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.29(1H,d,J=9.2Hz), 6.76-6.82(3H,m), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.02(1H,d,J=8.9Hz), 7.18-7.42(14H,m), 7.86(1H,d,J=8.9Hz) 
実施例３（３）
　実施例３（２）で得られた化合物（740mg, 0.65mmol）にジクロロメタン（7.4mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（278mg, 2.29mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を－５０℃に冷却し、同一温度で五塩化リン（220mg, 1.05mmol）を加え、－５０℃から－４５℃の間で１時間１０分撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（3.7mL）中へ加え、８分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム714mg/水21mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。得られた溶液の半量に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（128mg, 0.39mmol）、ＨＡＴＵ（148mg, 0.39mmol）、２，６－ルチジン（45μL, 0.39mmol）およびＤＭＦ（3.3mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで７０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、ベンズヒドリル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｒ）－２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソアセタミド）－３－メトキシプロピル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（220mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.21-1.30(6H,m), 1.47(9H,s), 1.67(9H,s), 3.20-3.36(2H,m), 3.34(3H,s), 3.46-3.52(1H,m), 3.55-3.62(1H,m), 3.75-3.81(4H,m), 3.84(3H,s), 4.55(1H,d,J=12.9Hz), 4.90-4.97(2H,m), 5.07-5.17(2H,m), 5.47(1H,d,J=4.1Hz), 5.68(1H,dd,J=9.3,4.1Hz), 6.29(1H,d,J = 9.3Hz), 6.75-7.08(8H,m), 7.16-7.44(14H,m) 
実施例３（４）
　実施例３（３）で得られた化合物（220mg, 0.17mmol）にジクロロメタン（2.2mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.72mL）、ニトロメタン（1.1mL）および塩化アルミニウム（266mg, 1.99mmol）を順次加えた。反応混合物を－２０℃から－１５℃の間で４５分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（733mg, 2.49mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（10mL）および水（10mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.5に調整し、水層を分取した。有機層を水（5mL）で２回抽出し、水層を合わせ、濃縮した。得られた溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→70:30]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｒ）－２－（２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソアセタミド）－３－メトキシプロピル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（38mg）を黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.41(3H,s), 1.43(3H,s), 2.84-2.97(1H,m), 3.01-3.10(1H,m), 3.24(1H,d,J=12.3Hz), 3.36(3H,s), 3.52-3.64(2H,m), 3.69(1H,dd,J=11.2,1.7Hz), 4.35(1H,d,J=12.3Hz), 5.56(1H,d,J=3.7Hz), 5.68(1H,d,J=3.7Hz), 6.54(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,s)；
MS（ESI）：760.95[M+H]+, 758.85[M－H]－
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
実施例４（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（5.10g, 10.4mmol）に（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－（（トリチルオキシ）イミノ）アセタミド）エチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（11.9g, 11.6mmol）およびジクロロメタン（51mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度でＤＢＵ（1.51g, 9.92mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した後、反応混合物を氷冷下、ジクロロメタン（60mL）、水（60mL）および1mol/L塩酸（6mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水（60mL）、5％炭酸水素ナトリウム水溶液（60mL）および10％塩化ナトリウム水溶液（60mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（12.2g）を無色油状物として得た。
実施例４（２）
　実施例４（１）で得られた化合物（12.2g, 8.93mmol）に酢酸エチル（9mL）およびＮＭＰ（45mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却した後、同一温度で反応混合物に三臭化リン（19.4g, 71.5mmol）を滴下して加えた。反応混合物を－１５℃から－５℃の間で３時間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を酢酸エチル（130mL）および炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム26.8g/水119mL）の混合物中へ添加した。有機層を分取し、5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（8.53g）を淡黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.26(9H,s), 2.65(2H,t,J=7.6Hz), 3.09(1H,d,J=13.6Hz), 3.48(2H,d,J=3.2Hz), 3.55-3.66(2H,m), 3.76(3H,s), 3.83(3H,s), 4.48(1H,d,J=13.2Hz), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 5.32(1H,d,J=4.0Hz), 5.63(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 6.34(1H,d,J=9.2Hz), 6.76(1H,s), 6.77-6.83(3H,m), 6.89-6.96(4H,m), 7.15-7.39(32H,m), 7.48(1H,d,J=7.6Hz)
実施例４（３）
　実施例４（２）で得られた化合物（1.60g, 1.19mmol）にジクロロメタン（16mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（505mg, 4.17mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を－５０℃に冷却し、同一温度で五塩化リン（372mg, 1.79mmol）を加え、－５０℃から－４５℃の間で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（8mL）中へ加え、１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.3g/水39mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液を４分割し、（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（100mg, 0.40mmol）、ＨＡＴＵ（100mg, 0.40mmol）、２，６－ルチジン（40μL, 0.40mmol）およびＤＭＦ（4mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで１時間４５分撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝90：10]で精製し、ベンズヒドリル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（２－（（Ｚ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－（（トリチルオキシ）イミノ）アセタミド）エチル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（240mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.25(3H,s), 1.33(3H,s), 1.46(9H,s), 1.67(9H,s), 2.57-2.78(2H,m), 3.21(1H,d,J=12.2Hz), 3.57(2H,t,J=7.3Hz), 3.76(3H,s), 3.83(3H,s), 4.48(1H,d,J=12.2Hz), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 5.43(1H,d,J=4.0Hz), 5.83(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.47(1H,s), 6.76-6.87(2H,m), 6.90-6.99(2H,m), 7.18-7.50(33H,m) 
実施例４（４）
　実施例４（３）で得られた化合物（240mg, 0.16mmol）にジクロロメタン（3.6mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.68mL）、ニトロメタン（1.2mL）および塩化アルミニウム（167mg, 1.25mmol）を順次加えた。反応混合物を－２０℃から－１５℃の間で１時間２５分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（551mg, 1.87mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（10mL）および水（10mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.5に調整し、水層を分取した。有機層を水（5mL）で２回抽出し、水層を合わせ、濃縮した。得られた溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（２－（（Ｚ）－２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセタミド）エチル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（17mg）を黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.38(3H,s), 1.42(3H,s), 2.72-2.89(2H,m), 2.98(1H,d,J=12.4Hz), 3.52-3.61(2H,m), 4.27(1H,d,J=12.4Hz), 5.32-5.48(2H,brs), 5.61(1H,dd,J=9.6,4.0Hz), 6.47(1H,d,J=8.2Hz), 6.73(1H,d,J=8.2Hz), 6.75(1H,s), 7.01(1H,s), 7.24(2H,s), 7.64(1H,s), 8.08(1H,t,J=6.0Hz), 11.83(1H,s);
MS（ESI）： 732.00[M+H]+, 730.10[M－H]－
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
実施例５（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（1.15g, 2.35mmol）に（Ｚ）－Ｓ－（１－（２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－（（トリチルオキシ）イミノ）アセチル）アゼチジン－３－イル） ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（2.43g, 2.59mmol）およびジクロロメタン（15mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（358mg, 2.35mmol）のジクロロメタン（7mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（22mL）、水（22mL）および1mol/L塩酸（2.2mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、目的物（3.00g）を淡黄色固体として得た。
実施例５（２）
　実施例５（１）で得られた化合物（3.00g, 2.36mmol）に酢酸エチル（2.4mL）およびＮＭＰ（12mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、三臭化リン（5.11g, 18.9mmol）の酢酸エチル（1.6mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を－２０℃から－１０℃の間で３時間撹拌した後、炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム7.08g/水31mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.3に調整した。反応混合物の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（1.75g）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.96(1H,dd,J=19.8,12.6Hz), 3.32-3.65(5H,m), 3.73(3H,s), 3.77-3.81(1H,m), 3.84(3H,s), 4.07-4.19(1H,m), 4.51(1H,dd,J=12.8,10.8Hz), 4.98(2H,s), 5.10(2H,s), 5.36(1H,dd,J=20.8,4.0Hz), 5.69(1H, ddd,J=9.8,9.8,3.8Hz), 6.35(1H,dd,J=9.0,5.4Hz), 6.76-6.79(3H,m), 6.92-7.07(5H,m), 7.17-7.38(33H,m) 
実施例５（３）
　実施例５（２）で得られた化合物（1.75g, 1.39mmol）にジクロロメタン（17.5mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（591mg, 4.88mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を－４０℃に冷却し、同一温度で五塩化リン（435mg, 2.09mmol）を加え、－４０℃から－３５℃の間で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（8.8mL）中へ加え、１時間１０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（90mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.52g/水50mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、全量を120mLとした。得られた溶液（60mL）に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（252mg, 0.77mmol）、ＨＡＴＵ（291mg, 0.77mmol）、２，６－ルチジン（178μL, 1.53mmol）およびＤＭＦ（7.9mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（40mL）および酢酸エチル（40mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（40mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.8に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、ベンズヒドリル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（１－（（Ｚ）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル)－２－（（トリチルオキシ）イミノ）アセチル）アゼチジン－３－イル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（535mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.34(9H,d,J=2.0Hz), 1.52(3H,d,J=4.0Hz), 1.55(3H,d,J=3.2Hz), 3.11(1H,dd,J=16.6,12.6Hz), 3.31-3.45(2H,m), 3.52-3.65(1H,m), 3.74(3H,d,J=2.4Hz), 3.79-3.88(1H,m), 3.84(3H,s), 4.01-4.19(1H,m), 4.50(1H,dd,J=12.6,11.4Hz), 4.98(2H,s), 5.10(2H,s), 5.37-5.50(1H,m), 5.89-5.94(2H,m), 6.03(1H,s), 6.76-6.79(3H,m), 6.87-7.06(6H,m), 7.16-7.38(28H,m), 7.53-7.78(1H,m) 
実施例５（４）
　実施例５（３）で得られた化合物（535mg, 0.37mmol）にジクロロメタン（8mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.6mL）および塩化アルミニウム（591mg, 4.43mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間４０分撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（1.95g, 6.65mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（2mL）および水（2mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製し、目的物を含む水溶液を濃縮した後、凍結乾燥し、化合物（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（１－（（Ｚ）－２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセチル）アゼチジン－３－イル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（78mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.48(3H,d,J=5.6Hz), 1.51(3H,s), 3.28(1H,d,J=12.8Hz), 3.99-4.14(2H,m), 4.25-4.29(1H,m), 4.41(1H,dd,J=12.0,12.0Hz), 4.53-4.60(2H,m), 5.57(1H,dd,J=15.8,3.8Hz), 5.76(1H, ddd,J=10.7,3.7,0.7Hz), 6.88(1H,dd,J=8.0,7.2Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s);
MS（ESI）： 744.00[M+H]+, 742.00[M－H]－
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
実施例６（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（4.50g, 9.21mmol）に（Ｓ）－Ｓ－（３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソアセタミド）－２－メトキシプロピル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（7.88g, 9.67mmol）およびジクロロメタン（45mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度でＤＢＵ（1.33g, 8.75mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を水（30mL）および1mol/L塩酸（4.1mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（9.90g）を黄色固体として得た。
実施例６（２）
　実施例６（１）で得られた化合物（9.90g, 8.63mmol）に酢酸エチル（9mL）およびＮＭＰ（43mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（18.7g, 69.1mmol）の酢酸エチル（6mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を－２０℃から－１０℃の間で６時間３０分撹拌した。氷冷下、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム25.9g/水115mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（200mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（150mL）、酢酸エチル（100mL）および塩化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（6.84g）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.30(9H,s), 2.77(1H,dd,J=13.2,6.4Hz), 2.83(1H,dd,J=13.2,4.8Hz), 3.25(1H,d,J=12.8Hz), 3.32(3H,s), 3.48(2H,d,J=2.4Hz), 3.60-3.66(1H,m), 3.73-3.78(1H,m), 3.78(3H,s), 3.84(3H,s), 3.93(1H,dd,J=13.8,6.6Hz), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.46(1H,d,J=4.0Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.38(1H,d,J=9.2Hz), 6.81(2H,d,J=8.8Hz), 6.81(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.05(1H,d,J=8.8Hz), 7.19-7.22(3H,m), 7.25-7.42(16H,m), 7.88(1H,d,J=8.8Hz)
実施例６（３）
　実施例６（２）で得られた化合物（1.50g, 1.33mmol）にジクロロメタン（15mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－３０℃以下に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（563mg, 4.64mmol）および五塩化リン（414mg, 1.99mmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（7.5mL）中へ加え、氷冷下、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（60mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.45g/水 40mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（481mg, 1.46mmol）、ＨＡＴＵ（555mg, 1.46mmol）、２，６－ルチジン（340μL, 2.92mmol）およびＤＭＦ（15mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（50mL）および酢酸エチル（50mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（50mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.5に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｓ）－３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソアセタミド）－２－メトキシプロピル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（770mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.30(9H,s), 1.34(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.78-2.87(2H,m), 3.28(1H,d,J=12.8Hz), 3.29(3H,s), 3.61-3.67(1H,m), 3.73(1H,dd,J=14.0,4.8Hz), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 3.93(1H,dd,J=13.8,7.0Hz), 4.57(1H,d,J=12.8Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.56(1H,d,J=4.0Hz), 5.87(1H,dd,J=9.0,3.8Hz), 6.26(1H,s), 6.81(2H,d,J=8.4Hz), 6.84(1H,s), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,d,J=8.8Hz), 7.27-7.43(17H,m), 7.87(1H,d,J=9.2Hz) 
実施例６（４）
　実施例６（３）で得られた化合物（770mg, 0.58mmol）にジクロロメタン（12mL）溶液を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（2.5mL）および塩化アルミニウム（620mg, 4.65mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（2.05g, 6.98mmol）の混合物中へ添加し、50％アセトニトリル水溶液（2mL）で洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｓ）－３－（２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソアセタミド）－２－メトキシプロピル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（223mg）を黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 3.00(1H,dd,J=13.4,6.2Hz), 3.06(1H,dd,J=13.6,5.6Hz), 3.31(1H,d,J=12.4Hz), 3.47(3H,s), 3.54(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 3.67(1H,dd,J=14.2,4.6Hz), 3.81-3.87(1H,m), 4.44(1H,d,J=12.4Hz), 5.60(1H,d,J=4.0Hz), 5.73(1H,d,J=3.2Hz), 6.59(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s), 7.22(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）：761.05[M+H]+, 758.80[M－H]－
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
実施例７（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（6.40g, 13.1mmol）にＳ－(２－（２－（３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソアセタミド）エチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（10.3g, 13.8mmol）およびジクロロメタン（64mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度でＤＢＵ（1.89g, 12.4mmol）のジクロロメタン（8mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物をジクロロメタン（60mL）、水（60mL）および1mol/L塩酸（5.9mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、目的物（14.6g）を淡黄色固体として得た。
実施例７（２）
　実施例７（１）で得られた化合物（14.0g, 13.1mmol）に酢酸エチル（13mL）およびＮＭＰ（66mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（28.4g, 105mmol）の酢酸エチル（9mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を－２５℃から－１０℃の間で３時間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム39.3g/水175mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（200mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水、酢酸エチル（100mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、有機層を洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝65：35]で精製し、目的物（8.11g）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.19(9H,s), 2.83-2.97(2H,m), 3.23(1H,d,J=12.8Hz), 3.49(2H,d,J=2.4Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.91(1H,dd,J=7.1,3.5Hz), 3.92(1H,dd,J=7.1,3.5Hz), 4.57(1H,d,J=12.8Hz), 5.11(2H,s), 5.15(2H,s), 5.44(1H,d,J=4.0Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.34(1H,d,J=9.2Hz), 6.80(1H,s), 6.86-6.94(7H,m), 7.19-7.22(3H,m), 7.25-7.39(15H,m), 7.52(1H,d,J=2.0Hz)
実施例７（３）
　実施例７（２）で得られた化合物（1.00g, 0.95mmol）にジクロロメタン（10mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－３０℃以下に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（403mg, 3.33mmol）および五塩化リン（297mg, 1.43mmol）を順次加え、同一温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（5mL）中へ加え、氷冷下、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（50mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.04g/水30mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（344mg, 1.05mmol）、ＨＡＴＵ（397mg, 1.05mmol）、２，６－ルチジン（243μL, 2.09mmol）およびＤＭＦ（10mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（30mL）および酢酸エチル（30mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（30mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.9に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－(２－（３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－オキソアセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（519mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.19(9H,s), 1.34(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.83-3.02(2H,m), 3.34(1H,d,J=12.8Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.90(2H,t,J=7.0Hz), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 5.11(2H,s), 5.15(2H,s), 5.55(1H,d,J=4.0Hz), 5.85(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.25(1H,s), 6.83-6.95(8H,m), 7.25-7.36(14H,m), 7.49(1H,d,J=9.2Hz), 7.53(1H,d,J=2.0Hz) 
実施例７（４）
　実施例７（３）で得られた化合物（519mg, 0.42mmol）にジクロロメタン（7.8mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.8mL）および塩化アルミニウム（445mg, 3.33mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル（32mL）、水（24mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（1.47g, 5.00mmol）の混合物中へ添加し、50％アセトニトリル水溶液（2mL）で洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（２－（２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソアセタミド）エチル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（110mg）を黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.43(3H,s), 1.46(3H,s), 3.07(2H,t,J=6.4Hz), 3.30(1H,d,J=12.4Hz), 3.59-3.73(1H,m), 4.39(1H,d,J=12.4Hz), 5.55(1H,d,J=4.0Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 6.93(1H,s), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.58(1H,d,J=2.0Hz), 7.64(1H,dd,J=8.6,2.2Hz);
MS（ESI）： 683.05[M+H]+, 680.85[M－H]－
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
実施例８（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（846mg, 1.73mmol）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｚ）－２－（１－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ－２－（（２－（トシルチオ）エチル）アミノ）エチリデン）－１－メチルヒドラジン－１－カルボキシラート（1.71g, 1.90mmol）およびジクロロメタン（17mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（264mg, 1.73mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（10mL）、水（15mL）および1mol/L塩酸（0.86mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝65：35]で精製し、目的物（1.99g）を淡黄色固体として得た。
実施例８（２）
　実施例８（１）で得られた化合物（1.99g, 1.62mmol）に酢酸エチル（1.6mL）およびＮＭＰ（8mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（3.50g, 12.9mmol）の酢酸エチル（1.1mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を－２０℃から－１０℃の間で３時間撹拌した後、炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム4.86g/水22.mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（1.63g）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.42(9H,s), 1.47(9H,s), 2.81(3H,s), 2.86-2.95(2H,m), 3.19(1H,d,J=13.1Hz), 3.48(1H,d,J=2.5Hz), 3.75-3.90(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=13.1Hz), 5.01(2H,s), 5.06(2H,s), 5.40(1H,d,J=3.9Hz), 5.64(1H,dd,J=9.2,3.9Hz), 6.36(1H,d,J=9.2Hz), 6.74-7.04(8H,m), 7.14-7.42(18H,m) 
実施例８（３）
　実施例８（２）で得られた化合物（1.10g, 0.91mmol）にジクロロメタン（11mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（384mg, 3.17mmol）を加え、撹拌した。反応混合物を－５０℃に冷却し、同一温度で五塩化リン（282mg, 1.36mmol）を加え、－５０℃から－４５℃の間で６５分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（5.5mL）中へ加え、８分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム989mg/水33mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液の半量に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（178mg, 0.54mmol）、ＨＡＴＵ（205mg, 0.54mmol）、２，６－ルチジン（63μL, 0.54mmol）およびＤＭＦ（4.9mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで７０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、ベンズヒドリル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－（（Ｚ）－Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルヒドラゾノ）－２－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)アセタミド)エチル)チオ) ７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（170mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.44(9H,s), 1.45-1.50(15H,m), 2.82(3H,s), 2.80-3.04(2H,m), 3.27-3.35(1H,m), 3.74-3.94(2H,m), 3.78(3H,s), 3.82(3H,s), 4.56(1H,d,J=12.8Hz), 5.02(2H,s), 5.06(2H,s), 5.29(1H,s), 5.54(1H,d,J=3.9Hz), 5.86(1H,dd,J=9.1,3.9Hz), 6.78-7.10(8H,m), 7.15-7.55(14H,m) 
実施例８（４）
　実施例８（３）で得られた化合物（170mg, 0.12mmol）にジクロロメタン（2.6mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.53mL）、ニトロメタン（0.85mL）および塩化アルミニウム（129mg, 0.97mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（15mL）、水（15mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（426mg, 1.45mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（10mL）および水（10mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.5に調整し、水層を分取した。有機層を水（5mL）で２回抽出し、水層を合わせ、減圧下濃縮した。濃縮した水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→70:30]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－（（Ｚ）－２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル)－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（32mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.36(3H,s), 1.45(3H,s), 2.83(2H,t,J=7.1Hz), 2.93(3H,d,J=2.8Hz), 3.02(1H,d,J=12.2Hz), 3.35-3.65(2H,m), 4.28(1H,d,J=12.2Hz), 5.29(1H,d,J=3.8Hz), 5.63(1H,dd,J=8.8,3.8Hz), 6.29(1H,d,J=8.0Hz), 6.42(1H,s), 6.65-6.73(1H,m), 6.72(1H,s), 7.61(1H,t,J=6.0Hz), 11.3(1H,s);
MS（ESI）： 745.00[M+H]+, 742.95[M－H]－
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
実施例９（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（354mg, 0.72mmol）に（Ｚ）－Ｓ－（２－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－（モルホリノイミノ）アセタミド）エチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（680mg, 0.80mmol）およびジクロロメタン（6.80mL）を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、同一温度でＤＢＵ（110mg, 0.72mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間３０分撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物をジクロロメタン（5mL）、水（5mL）および1mol/L塩酸（0.36mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、目的物（633mg）を淡黄色固体として得た。
実施例９（２）
　実施例９（１）で得られた化合物（633mg, 0.53mmol）に酢酸エチル（0.53mL）およびＮＭＰ（2.7mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（1.16g, 4.27mmol）の酢酸エチル（0.36mL）溶液を反応混合物へ滴下して加えた。反応混合物を－２０℃から－１０℃の間で３時間３０分撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム1.60g/水7mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝55：45]で精製し、目的物（367mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.49(9H,s), 2.81-2.95(2H,m), 3.06(4H,t,J=4.6Hz), 3.20(1H,d,J=12.9Hz), 3.48(2H,d,J=2.4Hz), 3.58(4H,t,J=4.6Hz), 3.70-3.82(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=12.9Hz), 5.00(2H,s), 5.05(2H,s), 5.41(1H,d,J=3.9Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,3.8Hz), 6.36(1H,d,J=9.2Hz), 6.75-6.97(8H,m), 7.03(1H,d,J=7.0Hz), 7.16-7.48(17H,m)
実施例９（３）
　実施例９（２）で得られた化合物（367mg, 0.31mmol）にジクロロメタン（3.7mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－３０℃以下に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（133mg, 1.10mmol）および五塩化リン（98.0mg, 0.47mmol）を順次加え、－４０℃から－３５℃の間で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（1.8mL）中へ加え、氷冷下、１０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム0.34g/水20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に酢酸エチルを加え、全量を50mLとした。得られた酢酸エチル溶液（25mL）に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（56.9mg, 0.17mmol）、ＨＡＴＵ（65.7mg, 0.17mmol）、２，６－ルチジン（40μL, 0.35mmol）およびＤＭＦ（1.7mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（10mL）および酢酸エチル（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（10mL）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.9に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－（（Ｚ）－Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－２－（モルホリノイミノ）アセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（64mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.33(9H,s), 1.49(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.78-2.90(1H,m), 2.92-3.04(1H,m), 3.07(4H,t,J=4.5Hz), 3.30(1H,d,J=12.7Hz), 3.59(4H,t,J=4.5Hz), 3.71-3.81(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=12.7Hz), 5.00(2H,s), 5.03(2H,s), 5.52(1H,d,J=3.9Hz), 5.69(1H,s), 5.85(1H,dd,J=9.0,3.9Hz), 6.76-6.96(8H,m), 7.07(1H,d,J=8.5Hz), 7.22-7.40(12H,m), 7.53(1H,d,J=8.9Hz)
実施例９（４）
　実施例９（３）で得られた化合物（62.0mg, 45.5μmol）にジクロロメタン（930μL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（198μL）および塩化アルミニウム（48.5mg, 0.36mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間２０分撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル（3mL）、水（3mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（160mg, 0.55mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（2mL）および水（2mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.4に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。高極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－（（Ｚ）－２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル)－２－（モルホリノイミノ）アセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（7.3mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.93-3.30(7H,m), 3.57-3.67(2H,m), 3.85-3.98(4H,m), 4.38(1H,d,J=11.6Hz), 5.35-5.41(1H,m), 5.68-5.76(1H,m), 6.88-7.05(3H,m);
MS（ESI）： 801.05[M+H]+, 799.20[M－H]－
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例９（４）の中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた低極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－（（Ｅ）－２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル)－２－（モルホリノイミノ）アセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（5.4mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.98(2H,t,J=6.2Hz), 3.15(4H,t,J=4.7Hz), 3.27(1H,d,J=12.6Hz), 3.44-3.65(2H,m), 3.90(4H,t,J=4.7Hz), 4.39(1H,d,J=12.6Hz), 5.53(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,d,J=4.0Hz), 6.73(1H,d,J=8.4Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s);
MS（ESI）： 801.05[M+H]+, 799.05[M－H]－
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例２で得られた化合物（30mg, 41.1μmol）に水（900μL）、セミカルバジド塩酸塩（4.6mg, 41.1μmol）および5％炭酸水素ナトリウム水溶液（670μL）を加え、室温で撹拌した。反応混合物を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製し、目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（１－（（Ｚ）－２－（２－カルバモイルヒドラゾノ）－２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）アセチル）アゼチジン－３－イル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（7mg）を黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.41-1.52(6H,m), 3.17-3.28(1H,m), 3.93-4.44(4H,m), 4.54-4.66(1H,m), 5.54-5.61(1H,m), 5.71-5.77(1H,m), 6.95-7.09(3H,m);
MS（ESI）：786.00[M+H]+, 783.95[M－H]－
実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例１で得られた化合物（100mg, 135μmol）に水（3mL）およびセミカルバジド塩酸塩（15mg, 135μmol）を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝4.3に調整し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。高極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（２－（（Ｚ）－２－（２－カルバモイルヒドラゾノ）－２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）アセタミド）エチル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（12mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.94(2H,t,J=6.0Hz), 3.23(1H,d,J=12.4Hz), 3.51-3.57(2H,m), 4.34(1H,d,J=12.4Hz), 5.36(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.05(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）：774.05[M+H]+, 771.85[M－H]－
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例１２の中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた低極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（２－（（Ｅ）－２－（２－カルバモイルヒドラゾノ）－２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）アセタミド）エチル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（6mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.94(2H,t,J=6.0Hz), 3.23(1H,d,J=11.6Hz), 3.53(1H,dd,J=6.3,2.1Hz), 3.55(1H,dd,J=6.3,2.1Hz), 4.34(1H,d,J=12.4Hz), 5.36(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.6Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.05(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）： 774.10[M+H]+, 772.00[M－H]－
実施例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例７で得られた化合物（50mg, 71.0μmol）に水（1.5mL）およびセミカルバジド塩酸塩（7.9mg, 71.0μmol）を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝4.1に調整し、室温で３日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（２－（２－（２－カルバモイルヒドラゾノ）－２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）アセタミド）エチル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（35mg, 淡黄色固体）をセミカルバゾン部分の幾何異性体混合物として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：[1.45]1.46(3H,s), [1.48]1.49(3H,s), 2.99-3.09(2H,m), 3.25-3.31(1H,m), 3.45-3.72(2H,m), [4.35]4.42(1H,d,J=12.6Hz), [5.42]5.51(1H,d,J=4.0Hz), [5.69]5.72(1H,d,J=3.0Hz), [6.76]7.18(1H,dd,J=8.4,2.2Hz), [6.84]7.30(1H,d,J=2.2Hz), [6.97]7.00(1H,s), [6.98]7.02(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）： 761.05[M+Na]+, 758.80[M+Na－H]－
実施例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例６で得られた化合物（50mg, 63.8μmol）に水（1.5mL）およびセミカルバジド塩酸塩（7.1mg, 63.8μmol）を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝4.2に調整し、室温で２日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.3に調整し、中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→92:8]で精製した。高極性分画を濃縮後、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－カルバモイルヒドラゾノ）－２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）アセタミド）－２－メトキシプロピル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（1mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.46(3H,s), 1.49(3H,s), 2.90-2.99(1H,m), 3.08(1H,dd,J=13.8,5.0Hz), 3.27(1H,d,J=11.6Hz), 3.46(3H,s), 3.53-3.60(2H,m), 3.79-3.87(1H,m), 4.40(1H,d,J=12.4Hz), 5.48-5.53(1H,m), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 6.74(1H,d,J=8.4Hz), 6.98-7.02(1H,m), 7.01(1H,s);
MS（ESI）：818.05[M+H]+, 815.95[M－H]－
実施例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例１５の中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで得られた低極性分画を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－カルバモイルヒドラゾノ）－２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）アセタミド）－２－メトキシプロピル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（12mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 2.91(1H,dd,J=13.2,5.6Hz), 2.99(1H,dd,J=13.2,5.6Hz), 3.21(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 3.38-3.43(1H,m), 3.40(3H,s), 3.61(1H,dd,J=14.0,5.6Hz), 3.74-3.80(1H,m), 4.37(1H,d,J=12.4Hz), 5.45(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,dd,J=4.0,0.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.04(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）：818.05[M+H]+, 816.00[M－H]－
実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例３で得られた化合物（10mg, 13.1μmol）に水（1mL）およびセミカルバジド塩酸塩（4.4mg, 39.4μmol）を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝4.1に調整し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→70:30]で精製した。目的物を含む水溶液を濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｒ）－２－（２－（２－カルバモイルヒドラゾノ）－２－（２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル）アセタミド）－３－メトキシプロピル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（2mg, 黄色固体）をセミカルバゾン部分の幾何異性体混合物として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.36-1.47(6H,m), [2.74-2.84]2.97-3.07(1H,m), [2.87-2.97]3.16-3.25(1H,m), [2.93]3.13(1H,d,J=12.4Hz), [3.29]3.33(3H,s), [3.41-3.53]3.53-3.64(2H,m), 4.20-4.35(1H,m), 4.35-4.45(1H,m), [5.40]5.48(1H,d,J=3.8Hz), [5.51]5.66(1H,d,J=3.8Hz), 6.60-7.10(3H,m);
MS（ESI）： 818.05[M+H]+, 815.95[M－H]－
実施例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
実施例１８（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（37.2g, 76.1mmol）にＳ－（２－（（（（４－メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（34.5g, 87.2mmol）およびジクロロメタン（370mL）を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、反応混合物にＤＢＵ（11.6g, 76.1mmol）のジクロロメタン（80mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。次いで、氷冷下、反応混合物をジクロロメタン（380mL）、水（380mL）および1mol/L塩酸（38mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水（380mL）、5％炭酸水素ナトリウム水溶液（760mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、目的物（56.4g）を白色固体として得た。
実施例１８（２）
　実施例１８（１）で得られた化合物（60.9g, 83.7mmol）にＤＭＦ（837mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－１０℃に冷却し、反応混合物に三臭化リン（181g, 669mmol）のジクロロメタン（200mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を－１０℃で２時間３０分撹拌した。氷冷下、反応混合物を7％炭酸水素ナトリウム水溶液（4L）へ滴下して加えた。反応混合物に酢酸エチル（2L）およびヘキサン（50mL）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（1.5L）で抽出し、有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（35.4g）を黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：2.68(2H,t,J=6.2Hz), 3.10-3.25(3H,m), 3.51(2H,d,J=3.6Hz), 3.80(3H,s), 4.56(1H,d,J=12.8Hz), 4.70-4.80(1H,m), 5.01(2H,s), 5.38(1H,d,J=3.7Hz), 5.65(1H,dd,J=8.8,3.7Hz), 6.30(1H,d,J=8.8Hz), 6.78(1H,s), 6.85-6.91(2H,m), 7.18-7.41(17H,m) 
実施例１８（３）
　実施例１８（２）で得られた化合物（1.60g, 2.25mmol）にジクロロメタン（16mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（953mg, 7.87mmol）および五塩化リン（462mg, 3.37mmol）を順次加え、同一温度で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（8mL）中へ加え、室温で８分間撹拌した後、－４０℃にて５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（64mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム2.64g/水64mL）の混合物へ加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。得られた酢酸エチル溶液に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（889mg, 2.70mmol）、ＨＡＴＵ（1.05g, 2.70mmol）、２，６－ルチジン（524μL, 4.50mmol）およびＤＭＦ（13.4mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で３０分間撹拌した後、常圧下室温で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（40mL）、ＭＴＢＥ（20mL）および水（50mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((1-(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－（（（（４－メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（970mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.35(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.61-2.80(2H,m), 3.06-3.34(2H,m), 3.28(1H,d,J=12.4Hz), 3.80(3H,s), 4.56(1H,d,J=11.6Hz), 4.67-4.78(1H,m), 4.95-5.06(2H,m), 5.47(1H,d,J=3.6Hz), 5.85(1H,dd,J=8.4,3.6Hz), 6.47(2H,s), 6.80(1H,s), 6.84(1H,s), 6.86-6.92(2H,m), 7.23-7.44(12H,m) 
実施例１８（４）
　実施例１８（３）で得られた化合物（970mg, 1.07mmol）にジクロロメタン（14.6mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（4.67mL）、ニトロメタン（4.85mL）および塩化アルミニウム（1.71g, 12.9mmol）を順次加えた。反応混合物を－２０℃から－１５℃の間で１時間３０分撹拌した。反応混合物を氷冷下、アセトニトリル（50mL）、水（30mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（7.57g, 25.7mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（5mL）および水（5mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に6mol/L塩酸を加え、pH＝2.6に調整し、水層を分取した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（（２－アミノエチル）チオ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（280mg）を黄色固体として得た。
実施例１８（５）
　実施例１８（４）で得られた化合物（100mg, 0.19mmol）にＴＨＦ（2mL）および水（4mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（32.4mg, 386μmol）、２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル　クロリド（103mg, 232μmol）およびＴＨＦ（2mL）を順次加えた。同一温度で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0を維持しながら反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）、水（10mL）および1mol/L塩酸を加え、pH＝2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－(２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボンを含む残渣を得た。
実施例１８（６）
　実施例１８（５）で得られた残渣にジクロロメタン（2.70mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.84mL）、ニトロメタン（0.89mL）および塩化アルミニウム（206mg, 1.54mmol）を順次加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（10mL）、水（10mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（907mg, 3.09mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（2mL）および水（2mL）で順次洗浄した。有機層を分取し、水層に2mol/L塩酸を加え、pH＝2.0に調整した。水層を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンズアミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（30mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.42(3H,s), 1.43(3H,s), 2.86-4.22(5H,m), 4.32(1H,d,J=12.4Hz), 5.44-5.58(1H,m), 5.62-5.76(1H,m), 6.66-6.84(4H,m), 7.28(2H,s), 8.34(1H,s), 9.23(1H,s), 9.31(1H,d,J=8.0Hz), 10.01(1H,s);
MS（ESI）： 688.90[M+H]+, 686.95[M－H]－
実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
実施例１９（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（17.5g, 35.8mmol）に（Ｒ）－Ｓ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロピル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（16.1g, 42.9mmol）およびジクロロメタン（175mL）を加え、撹拌した。氷冷下、反応混合物にＤＢＵ（5.45g, 35.8mmol）のジクロロメタン（36mL）溶液を滴下して加えた。同一温度で反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷下、ジクロロメタン（180mL）、水（180mL）および1mol/L塩酸（18mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水（180mL）、5％炭酸水素ナトリウム水溶液（360mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（24.9g）を白色固体として得た。
実施例１９（２）
　ＮＭＰ（430mL）に三臭化リン（132g, 486mmol）を加え、－１０℃に冷却した。次いで、同一温度で反応混合物に実施例１９（１）で得られた化合物（43.0g, 60.7mmol）のＮＭＰ（215mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を－１０℃にて撹拌した後、氷冷下、反応混合物を酢酸エチル（1.08L）および炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム182g/水1.18L）の混合物中へ滴下して加えた。有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液（1L, 飽和塩化ナトリウム水溶液：水＝50：50）で二回洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（14.3g）を黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.44(9H,s), 2.65-2.85(2H,m), 3.17-3.41(5H,m), 3.30(3H,s), 3.78-3.99(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.8Hz), 4.71-4.85(1H,m), 5.43(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 6.32(1H,d,J=9.2Hz), 6.80(1H,s), 7.16-7.45(15H,m) 
実施例１９（３）
　実施例１９（２）で得られた化合物（600mg, 867μmol）にジクロロメタン（6mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（368mg, 3.04mmol）および五塩化リン（271mg, 1.30mmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（3mL）中へ加え、室温で８分間撹拌した後、－４０℃にて５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（24mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.02g/水24mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。得られた酢酸エチル溶液に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（343mg, 1.04mmol）、ＨＡＴＵ（404mg, 1.04mmol）、２，６－ルチジン（202μL, 1.73mmol）およびＤＭＦ（5mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で３０分間撹拌した後、常圧下室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に水（40mL）および酢酸エチル（40mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝80：20]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((1-(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－（（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシプロピル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（489mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.34(9H,s), 1.44(9H,s), 1.50-1.54(6H,m), 2.71(1H,dd,J=12.4,7.2Hz), 2.83(1H,dd,J=12.4,6.4Hz), 3.22-3.38(4H,m), 3.29(3H,s), 3.82-3.94(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.4Hz), 4.70-4.80(1H,m), 5.54(1H,d,J=4.4Hz), 5.87(1H,dd,J=8.8,4.4Hz), 6.40(2H,s), 6.82(1H,s), 6.84(1H,s), 7.24-7.44(10H,m) 
実施例１９（４）
　実施例１９（３）で得られた化合物（480mg, 0.54mmol）にジクロロメタン（7.2mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（7.1mL）、ニトロメタン（4.8mL）および塩化アルミニウム（868mg, 6.51mmol）を順次加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（19mL）、水（19mL）およびクエン酸三ナトリウム（3.37g, 13.0mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（9mL）および水（6mL）で順次洗浄した。次いで、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、2mol/L塩酸を加え、pH＝2.9に調整した。得られた水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（（（Ｒ）－２－アミノ－３－メトキシプロピル）チオ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((２－カルボキシプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（160mg）を白色固体として得た。
実施例１９（５）
　実施例１９（４）で得られた化合物（40mg, 71μmol）にＴＨＦ（1.2mL）および水（1.2mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（13mg, 150μmol）および２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル　クロリド（38mg, 85μmol）を順次加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0を維持しながら同一温度で３時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および水（20mL）を加えた後、1mol/L塩酸を加え、pH＝1.9に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｒ）－２－(２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド)－３－メトキシプロピル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸を含む残渣を得た。
実施例１９（６）
　実施例１９（５）で得られた残渣にジクロロメタン（4.1mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（460μL）、ニトロメタン（2.1mL）および塩化アルミニウム（57mg, 430μmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（6.9mL）、水（6.9mL）およびクエン酸三ナトリウム（440mg, 1.70mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（9mL）および水（6mL）で順次洗浄した。水層を分取し、減圧下濃縮した。得られた水溶液に2mol/L塩酸を加え、pH＝4.8に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→60:40]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｒ）－２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンズアミド)－３－メトキシプロピル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（16.6mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.42-1.54(6H,m), 3.00(1H,dd,J=13.2,8.0Hz), 3.15(1H,dd,J=13.2,4.2Hz), 3.30(1H,d,J=12.4Hz), 3.43(3H,s), 3.58-3.70(2H,m), 4.37(1H,d,J=12.8Hz), 4.46-4.58(1H,m), 5.56(1H,dd,J=4.0,1.2Hz), 5.74(1H,d,J=4.0Hz), 6.88-6.94(1H,m), 6.98-7.04(2H,m);
MS（ESI）： 732.90[M+H]+, 730.85[M－H]－
実施例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
実施例２０（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（14.1g, 28.9mmol）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－３－（（トシルチオ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（12.3g, 31.7mmol）およびジクロロメタン（141mL）を加え、撹拌した。反応混合物を氷冷し、ＤＢＵ（4.31g, 28.3mmol）のジクロロメタン（8mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をクロロホルム（150mL）、水（150mL）および1mol/L塩酸（15mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（18.9g）を無色油状物として得た。
実施例２０（２）
　実施例２０（１）で得られた化合物（11.3g, 15.7mmol）にジクロロメタン（31.4mL）およびＮＭＰ（157mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、三臭化リン（34.0g, 126mmol）のジクロロメタン（21mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を－２０℃から－１０℃の間で４時間撹拌した後、氷冷下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム52.7g/水120mL）へ滴下して加えた。反応混合物に酢酸エチル（500mL）を加え、有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝45：55]で精製し、目的物（4.43g）を淡黄色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.46(9H,s), 2.74(1H,dd,J=12.0,7.6Hz), 2.90-3.07(2H,m), 3.10-3.29(1H,m), 3.33-3.54(4H,m), 3.62-3.86(3H,m), 3.90-4.05(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.8Hz), 5,39(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.36(1H,d,J=9.2Hz), 6.80(1H,s), 7.18-7.42(15H,m) 
実施例２０（３）
　実施例２０（２）で得られた化合物（500mg, 0.71mmol）にジクロロメタン（5mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（301mg, 2.49mmol）および五塩化リン（222mg, 1.07mmol）を順次加え、同一温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温でメタノール（2.5mL）中へ加え、－４０℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチル（15mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム835mg/水 15mL）の混合物中へ加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（281mg, 0.85mmol）、ＨＡＴＵ（331mg, 0.85mmol）、２，６－ルチジン（165μL, 1.42mmol）およびＤＭＦ（4.2mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で２０分間撹拌した後、常圧下室温で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.4に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝80：20]で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－３－（（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((1-(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－イル）チオ）メチル）モルホリン－４－カルボキシラート（249mg）を淡黄色固体として得た。
実施例２０（４）
　実施例２０（３）で得られた化合物（249mg, 0.28mmol）にジクロロメタン（7.5mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（3.6mL）、ニトロメタン（3.7mL）および塩化アルミニウム（444mg, 3.33mmol）を順次加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、氷冷下、アセトニトリル（12.5mL）、水（12.5mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（1.72g, 6.66mmol）の混合物中へ添加し、ジクロロメタン（4mL）および水（4mL）で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整した後、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、得られた水溶液に1mol/L塩酸を加え、pH＝2.8に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→50:50]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((２-カルボキシプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－（（（（Ｒ）－モルホリン－３－イル）メチル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（83mg）を白色固体として得た。
実施例２０（５）
　実施例２０（４）で得られた化合物（77mg, 0.13mmol）にＴＨＦ（2.3mL）および水（2.3mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（24mg, 0.28mmol）、２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル　クロリド（72mg, 0.16mmol）およびＴＨＦ（2.3mL）を順次加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.0を維持しながら同一温度で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および水（20mL）を加えた後、1mol/L塩酸を加え、pH＝2.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（（Ｒ）－４－(２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル)モルホリン－３－イル)メチル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸を含む残渣を得た。
実施例２０（６）
　実施例２０（５）で得られた残渣にジクロロメタン（7.7mL）を加え、－２０℃に冷却し、撹拌した。反応混合物にアニソール（849μL）、ニトロメタン（3.8mL）および塩化アルミニウム（104mg, 0.78mmol）を順次加え、同一温度で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（12.8mL）、水（12.8mL）およびクエン酸三ナトリウム（807mg, 3.12mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（9mL）および水（6mL）で順次洗浄した。水層を分取し、減圧下濃縮した。得られた水溶液に2mol/L塩酸を加え、pH＝2.8に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→50:50]で精製した。目的物を含む水溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（（Ｒ）－４－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン－３－イル)メチル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（24.3mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.43(3H,s), 1.44(3H,s), 2.88-3.63(7H,m), 3.64-3.80(1H,m), 3.83-3.88(1H,m), 4.20-4.40(1H,m), 4.54-4.74(1H,m), 5.50-5.76(2H,m), 6.50-6.84(4H,m), 7.22-7.36(3H,m), 9.25-9.43(2H,m), 9.90-10.10(1H,m);
MS（ESI）： 744.95[M+H]+, 742.80[M－H]－
実施例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
実施例２１（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（3.00g, 6.14mmol）に（Ｅ）－Ｓ－（４－クロロブタ－２－エン－１－イル）　４－メチルベンゼンスルホノチオエート（1.95g, 7.06mmol）およびジクロロメタン（23mL）を加え、氷冷下、撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（935mg, 6.14mmol）のジクロロメタン（7mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をクロロホルム（30mL）、水（30mL）および1mol/L塩酸（3mL）の混合物中へ添加した。有機層を分取し、0.1mol/L塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60]で精製し、目的物（3.27g）を白色固体として得た。
実施例２１（２）
　実施例２１（１）で得られた化合物（3.27g, 5.37mmol）にジクロロメタン（5mL）およびＮＭＰ（27mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、－１０℃に冷却した三臭化リン（11.6g, 42.9mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を－１５℃から－５℃の間で３時間３０分撹拌した。氷冷下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム18.0g/水350mL）の混合物中へ滴下して加えた。反応混合物に酢酸エチル（300mL）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（200mL）で抽出し、有機層を合わせ、0.5％クエン酸水溶液で3回洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、目的物（1.63g）を無色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：3.12-3.25(3H,m), 3.51(2H,d,J=2.8Hz), 3.82-3.93(2H,m), 4.59(1H,d,J=12.8Hz), 5.40(1H,d,J=4.1Hz), 5.53-5.60(2H,m), 5.65(1H,dd,J=9.1,4.1Hz), 6.36(1H,d,J=9.1Hz), 6.80(1H,s), 7.18-7.45(15H,m)
実施例２１（３）
　実施例２１（２）で得られた化合物（400mg, 0.67mmol）にジクロロメタン（4mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（286mg, 2.36mmol）および五塩化リン（211mg, 1.01mmol）を順次加え、同一温度で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（2mL）中へ加え、室温で５分間撹拌した後、－４０℃にて５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（16mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム793mg/水 16mL）の混合物中へ加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（222mg, 0.67mmol）、ＨＡＴＵ（262mg, 0.67mmol）、２，６－ルチジン（157μL, 1.35mmol）およびＤＭＦ（3.2mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で1時間３０分撹拌した後、常圧下室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に水（40mL）および酢酸エチル（40mL）を加え、有機層を分取した。有機層を5％クエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝80：20]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－（（（Ｅ）－４－クロロブタ－２－エン－１－イル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（530mg）を無色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.36(9H,s), 1.52(3H,s), 1.54(3H,s), 3.14-3.36(3H,m), 3.84-3.90(2H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 5.48-5.66(3H,m), 5.86(1H,dd,J=8.4,4.0Hz), 6.50(2H,s), 6.83(1H,s), 6.84(1H,s), 7.24-7.41(10H,m)　
実施例２１（４）
　実施例２１（３）で得られた化合物（410mg, 0.52mmol）にＴＨＦ（4.1mL）を加え、遮光下室温で撹拌した。反応混合物にヨウ化ナトリウム（782mg, 5.21mmol）を加え、遮光下室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）および水（20mL）を加えた後、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、固形物をろ過した。ろ液に２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンズアミド（274mg, 0.52mmol）およびＤＭＦ（4.1mL）を加え、減圧下酢酸エチルを留去した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、酢酸エチル（20mL）および水（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、１－（（Ｅ）－４－（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－イル）チオ）ブタ－２－エン－１－イル）－１－（２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）ピロリジン－１－イウム　ヨージドを含む黄色固体を得た。
実施例２１（５）
　実施例２１（４）で得られた黄色固体にジクロロメタン（14.6mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（6.81mL）および塩化アルミニウム（834mg, 6.25mmol）を順次加えた。反応混合物を同一温度で１時間３０分撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（29mL）、水（29mL）およびクエン酸三ナトリウム（3.23g, 12.5mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（9mL）および水（6mL）で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.8に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、2mol/L塩酸を加え、pH=3.9に調整した。水溶液を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→60:40]で精製した。目的物を含む水溶液を濃縮し、凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（Ｅ）－４－（１－（２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンズアミド)エチル)ピロリジン－１－イウム－１－イル）ブタ－２－エン－１－イル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（102mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.48(3H,s), 1.49(3H,s), 2.14-2.30(4H,m), 3.23(1H,d,J=12.4Hz), 3.44-3.72(8H,m), 3.80-3.90(2H,m), 3.99(2H,d,J=7.6Hz), 4.39(1H,d,J=12.4Hz), 5.46(1H,d,J=4.0Hz), 5.63(1H,d,J=3.6Hz), 5.85-5.96(1H,m), 6.20-6.32(1H,m), 6.84-6.93(1H,m), 6.95-7.02(1H,m);
MS（ESI）： 812.15[M+H]+, 809.95[M－H]－
実施例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
実施例２２（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（4.00g, 8.19mmol）にｔｅｒｔ－ブチル　１－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）－２－メチル－２－(２－(トシルチオ)エチル)ヒドラジン－１－カルボキシラート（6.87g, 8.91mmol）およびジクロロメタン（40mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、ＤＢＵ（1.18g, 7.78mmol）のジクロロメタン（8mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で３０分間撹拌した。氷冷下、反応混合物をジクロロメタン（50mL）、水（50mL）および1mol/L塩酸（5mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、水（50mL）、5％炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）および10％塩化ナトリウム水溶液（50mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（7.77g）を無色油状物として得た。
実施例２２（２）
　実施例２２（１）で得られた化合物（7.77g, 7.04mmol）に酢酸エチル（7mL）およびＮＭＰ（35mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、三臭化リン（15.2g, 56.3mmol）の酢酸エチル（4.7mL）溶液を滴下して加えた。反応混合物を－１５℃から－５℃の間で３時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を酢酸エチル（100mL）および炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム21.1g/水94mL）の混合物中へ添加した。有機層を分取し、5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（4.81g）を無色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値：1.24(9H,s), 2.64-2.75(2H,m), 2.80(3H,s), 3.19(1H,d,J=12.8Hz), 3.13-3.36(2H,m), 3.49(2H,d,J=2.8Hz), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 4.54(1H,d,J=12.8Hz), 4.93(2H,s), 5.07(2H,s), 5.39(1H,d,J=4.0Hz), 5.62(1H,d,J=8.4Hz), 6.32(1H,d,J=9.2Hz), 6.78(1H,s), 6.80-6.86(2H,m), 6.87-6.94(3H,m), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.17-7.23(3H,m), 7.24-7.41(15H,m)
実施例２２（３）
　実施例２２（２）で得られた化合物（300mg, 0.28mmol）にジクロロメタン（3mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（122μL, 0.97mmol）を順次加え、撹拌した。反応混合物を－５０℃に冷却し、五塩化リン（86mg, 0.41mmol）を加え、－５０℃から－４５℃の間で１時間３０分撹拌した。反応混合物をメタノール（1.5mL）中へ加え、氷冷下、１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム301mg/水 9mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）酢酸（104mg, 0.30mmol）、ＨＡＴＵ（115mg, 0.30mmol）、２，６－ルチジン（71μL, 0.61mmol）およびＤＭＦ（3mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで５０分間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－（（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）－１－メチルヒドラジニル）エチル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（122mg）を無色アモルファスとして得た。
1H－NMR(400MHz, DMSO-d6)δ値：1.17-1.21(6H,m), 1.32-1.37(18H,m), 2.62-2.74(4H,m), 2.69(3H,s), 3.37-3.45(2H,m), 3.74(3H,s), 3.77(3H,s), 4.30(1H,d,J=12.4Hz), 4.88(2H,s), 5.16(2H,s), 5.48(1H,s), 5.70-5.77(1H,m), 6.70(1H,s), 6.82(1H,s), 6.86(1H,d,J=8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.05-7.45(17H,m)
実施例２２（４）
　実施例２２（３）で得られた化合物（120mg, 0.09mmol）にジクロロメタン（1.8mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（408μL）、ニトロメタン（600μL）および塩化アルミニウム（62mg, 0.47mmol）を順次加え、－２５℃から－２０℃の間で２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物をアセトニトリル（5mL）、水（5mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（248mg, 0.84mmol）の混合物中へ添加し、50％アセトニトリル水溶液（15mL）で洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.0に調整し、水層を分取した。有機層を水（4mL）で抽出した。水層を合わせ、1mol/L塩酸を加え、pH＝4.6に調整し、水層を減圧下濃縮した。残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（２－（２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンゾイル)－１－メチルヒドラジニル）エチル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（75mg）を黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.44(3H,s)1.46(3H,s), 2.68(3H,s), 2.92-3.12(4H,m), 3.30(1H,d,J=12.3Hz), 4.37(1H,d,J=12.3Hz), 5.52(1H,d,J=4.0Hz), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 6.89(1H,d,J=8.2Hz), 6.97(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.2Hz), 7.46(2H,s), 8.64(1H,s);
MS（ESI）：717.95[M+H]+, 715.95[M－H]－
実施例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
実施例２３（１）
　Ｓ－(２－(Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－(２－クロロ－４，５－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－２－オキソアセタミド)エチル) ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（12.3g, 16.0mmol）およびベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（7.8g, 16.0mmol）を用い、実施例１（１）と同様にして、目的物（14.5g）を白色固体として得た。
実施例２３（２）
　実施例２３（１）で得られた化合物（14.5g, 13.2mmol）を用い、実施例１（２）と同様にして、目的物（10.0g）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.29(9H,s), 2.60-2.70(1H,m), 2.80-3.01(3H,m), 3.24(1H,d,J=12.0Hz), 3.48-3.52(2H,m), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 5.10(2H,s), 5.13(2H,s), 5.45(1H,d,J=4.0Hz), 5.67(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.80(1H,s), 6.85-6.95(7H,m), 7.17-7.43(17H,m), 7.65-7.70(2H,m)
実施例２３（３）
　実施例２３（２）で得られた化合物（10.0g, 9.2mmol）を用い、実施例１（３）と同様にして、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－(Ｎ－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)－２－(２－クロロ－４，５－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－２－オキソアセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（5.0g）を黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.28(9H,s), 1.34(6H,s), 1.39(9H,s), 2.64-3.06(4H,m), 3.34(1H,d,J=12.4Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 4.83(1H,d,J=12.8Hz), 5.10(2H,s), 5.12(2H,s), 5.56(1H,dd,J=7.0,4.2Hz), 5.88(1H,dd,J=8.2,4.2Hz), 6.79-6.99(7H,m), 7.22-7.43(15H,m), 7.58-7.70(3H,m)
実施例２３（４）
　実施例２３（３）で得られた化合物（1.5g, 1.2mmol）を用い、実施例１（４）と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２―アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－(２－(２－クロロ－４，５－ジヒドロキシフェニル)－２－オキソアセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（115mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.38(3H,s), 1.41(3H,s), 2.99(2H,t,J=6.2Hz), 3.22(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 3.46-3.56(1H,m), 3.56-3.68(1H,m), 4.34(1H,d,J=12.8Hz), 5.50(1H,d,J=4.0Hz), 5.67(1H,d,J=3.2Hz), 6.92(1H,s), 6.97(1H,s), 7.26(1H,s);
MS（ESI）：716.95[M+H]+, 714.95[M-H]-
実施例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例２３で得られた化合物（40mg, 55.8μmol）を用い、実施例１２と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（２－（（Ｚ）－２－（２－カルバモイルヒドラジニリデン）－２－（２－クロロ－４，５－ジヒドロキシフェニル）アセタミド）エチル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボン酸（9mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.40(3H,s), 1.44(3H,s), 2.84-3.13(2H,m,), 3.19(1H,d,J=12.4Hz), 3.33-3.52(1H,m), 3.52-3.65(1H,m), 4.22-4.35(1H,m), 5.42-5.53(1H,m), 5.63-5.70(1H,m), 6.71(1H,s), 6.91(1H,s), 7.02(1H,s)；
MS（ESI）：773.95[M+H]+, 771.95[M-H]-
実施例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
実施例２５（１）
　Ｓ－(２－ (２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)－Ｎ－メチルベンズアミド)エチル) ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（2.54g, 3.87mmol）およびベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（1.80g, 3.68mmol）を用い、実施例１（１）と同様にして、目的物（3.39g）を白色固体として得た。
実施例２５（２）
　実施例２５（１）で得られた化合物（3.39g, 3.43mmol）を用い、実施例１（２）と同様にして、目的物（1.70g）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 2.66(3H,s), 2.78-2.91(2H,m), 3.26(1H,d,J=12.8Hz), 3.41-3.56(2H,m), 3.79(3H,s), 3.82(3H,s), 4.59(1H,d,J=12.8Hz), 4.85-5.12(4H,m), 5.43(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.20-6.38(2H,m), 6.65-7.00(7H,m), 7.11-7.47(19H,m)
実施例２５（３）
　実施例２５（２）で得られた化合物（623mg, 641μmol）を用い、実施例１（３）と同様にして、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)－Ｎ－メチルベンズアミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（370mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.35(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.65(3H,s), 2.79-3.21(4H,m), 3.36(1H,d,J=12.8Hz), 3.87-3.96(6H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 4.90-5.10(4H,m), 5.35-5.56(1H,m), 5.78-5.90(1H,m), 6.07(2H,s), 6.79-6.96(10H,m), 7.24-7.40(13H,m)
実施例２５（４）
　実施例２５（３）で得られた化合物（370mg, 317μmol）を用い、実施例１（４）と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２―アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシ－Ｎ－メチルベンズアミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（58mg）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 2.81-3.18(6H,m), 3.29-3.89(2H,m), 4.25-4.47(1H,m), 5.25-5.78(2H,m), 6.79-7.05(3H,m);
MS（ESI）：703.05[M+H]+, 701.00[M-H]-
実施例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
実施例２６（１）
　ベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（450mg, 921μmol）とジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｚ）－２－（２（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（トシルチオ）エチル）アミノ）－１－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソエチリデン）ヒドラジン－１，１－ジカルボキシラート（983mg, 998μmol）を用い、実施例８（１）と同様にして、目的物（1.12g）を無色油状物として得た。
実施例２６（２）
　実施例２６（１）で得られた化合物（1.12g, 852μmol）を用い、実施例８（２）と同様にして、目的物（864mg）を無色油状物として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.30(9H,s), 1.48(18H,s), 2.81-2.97(2H,m), 3.26(1H,d,J=13.2Hz), 3.44-3.50(2H,m), 3.78(3H,s), 3.84(3H,s), 4.56(1H,d,J=13.2Hz), 4.91(2H,s), 5.11(2H,s), 5.48(1H,d,J=4.0Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.39(1H,d,J=9.2Hz), 6.77-6.84(3H,m), 6.89-7.00(4H,m), 7.15-7.43(20H,m), 8.09(1H,d,J=9.2Hz) 
実施例２６（３）
　実施例２６（２）で得られた化合物（780mg, 600μmol）を用い、実施例８（３）と同様にして、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル （Ｚ）－２－（２－（（２－（（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－イル）チオ）エチル）(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ）－１－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)フェニル)－２－オキソエチリデン）ヒドラジン－１，１－ジカルボキシラート（317mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.30(9H,s), 1.35(9H,s), 1.49(18H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.83-2.97(2H,m), 3.35(1H,d,J=12.8Hz), 3.75-3.86(8H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 4.91(2H,s), 5.11(2H,s), 5.58(1H,d,J=4.0Hz), 5.85(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.24(2H,s), 6.77-7.02(8H,m), 7.21-7.53(14H,m), 8.07(1H,d,J=9.2Hz)
実施例２６（４）
　実施例２６（３）で得られた化合物（317mg, 0.21mmol）を用い、実施例８（４）と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－((２－（（Ｚ）－２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシフェニル)－２－ヒドラジニリデンアセタミド)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（70mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.88-3.05(2H,m), 3.18-3.31(1H,m), 3.43-3.66(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 5.31-5.57(1H,m), 5.72-5.78(1H,m), 6.67-7.03(3H,m);
MS（ESI）：731.05[M+H]+, 729.10[M-H]-
実施例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
実施例２７（１）
　（Ｓ）－Ｓ－（（４－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン－３－イル）メチル） ４－メチルベンゼンスルホノチオエート（7.24g, 10.4mmol）およびベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（4.83g, 9.88mmol）を用い、実施例１（１）と同様にして、目的物（9.85g）を白色固体として得た。
実施例２７（２）
　実施例２７（１）で得られた化合物（9.85g, 9.56mmol）を用い、実施例１（２）と同様にして、目的物（5.15g）を黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 2.64-2.76(1H,m), 2.84-3.36(4H,m), 3.38-3.74(5H,m), 3.74-3.94(7H,m), 4.34-4.70(2H,m), 4.92-5.12(4H,m), 5.26-5.49(1H,m), 5.60-5.70(1H,m), 6.26-6.43(1H,m), 6.70-7.00(8H,m), 7.16-7.46(18H,m)
実施例２７（３）
　実施例２７（２）で得られた化合物（800mg, 788μmol）を用い、実施例１（３）と同様にして、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－(２－アミノチアゾール－４－イル)－２－(((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシ)－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－（（（（Ｓ）－４－(２－クロロ－３，４－ビス((４－メトキシベンジル)オキシ)ベンゾイル)モルホリン－３－イル）メチル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（404mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.35(9H,s), 1.51-1.54(6H,m), 2.66-2.74(1H,m), 2.83-3.34(4H,m), 3.37-3.70(4H,m), 3.77-3.85(6H,m), 4.40[4.49](1H,d,J=13.0Hz), 4.56-4.71(1H,m), 4.92-5.15(4H,m), 5.31-5.58(1H,m), 5.80[5.85](1H,dd,J=8.6,3.8Hz), 6.18-6.33(2H,m), 6.71-7.04(10H,m), 7.22-7.41(12H,m), 7.56[7.61](1H,d,J=8.6Hz)
実施例２７（４）
　実施例２７（３）で得られた化合物（404mg, 334μmol）を用い、実施例１（４）と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセタミド）－３－（（（（Ｓ）－４－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンゾイル)モルホリン－３－イル)メチル）チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（102mg）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, D2O)δ値： 1.45-1.52(6H,m), 3.00-4.40(11H,m), 5.43-5.58(1H,m), 5.69-5.77 (1H,m), 6.82-7.06(3H,m);
MS（ESI）：745.05[M+H]+, 743.10[M-H]-
実施例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
実施例２８（１）
　Ｓ－（２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)４－メチルベンゼンスルホノチオエート（10.6g, 22.5mmol）にベンズヒドリル（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－７－オキソ－６－（２－フェニルアセタミド）－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシラート　４－オキシド（9.18g, 18.8mmol）およびジクロロメタン（70mL）を加え、氷冷下撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（2.86g, 18.8mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を滴下した。反応混合物を同一温度で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（100mL）、水（100mL）および1mol/L塩酸（10mL）の混合物中へ添加した。反応混合物の有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、目的物（14.4g）を白色泡状物質として得た。
実施例２８（２）
　実施例２８（１）で得られた化合物（2.41g, 3.0mmol）に酢酸エチル（3mL）およびＮＭＰ（15mL）を加え、撹拌した。反応混合物を－２０℃に冷却し、同一温度で三臭化リン（6.50g, 24.0mmol）の酢酸エチル（2mL）溶液を反応混合物へ滴下した。反応混合物を－２０℃から－５℃の間で３時間撹拌した。次いで反応混合物を氷冷した炭酸水素カリウム水溶液（炭酸水素カリウム9.01g/水40mL）へ添加した。反応混合物に酢酸エチル（50mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、目的物（1.63g）を白色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.04(9H,s), 2.68-2.80(2H,m), 3.13(1H,dd,J=12.8,0.8Hz), 3.50(2H,d,J=3.6Hz), 3.70(2H,t,J=6.4Hz), 4.50(1H,d,J=13.2Hz), 5.31(1H,d,J=4.0Hz), 5.63(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.37(1H,d,J=9.2Hz), 6.75(1H,s), 7.16-7.46(20H,m), 7.59-7.66(5H,m)
実施例２８（３）
　実施例２８（２）で得られた化合物（6.40g, 8.13mmol）にジクロロメタン（64mL）を加え、－３０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（3.45g, 28.5mmol）および五塩化リン（2.54g, 12.2mmol）を順次加え、－３０℃以下で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷したメタノール（32mL）中へ加え、１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（300mL）および炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム8.88g/水150mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に（Ｚ）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸（3.84g, 8.94mmol）、ＨＡＴＵ（3.40g, 8.94mmol）、２，６－ルチジン（1.92g, 17.9mmol）およびＤＭＦ（64mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液になるまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（300mL）および水（200mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（200mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル)アセタミド）－３－((２－((ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（2.79g）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.03(6H,s), 1.04(6H,s), 1.34(9H,s), 1.52(9H,s), 2.54-2.85(2H,m), 3.28(1H,ddd,J=12.7,6.4,1.0Hz), 3.55(1H,t,J=6.0Hz), 3.68(1H,t,J=6.2Hz), 4.51(1H,t,J=13.2Hz), 5.36-5.46(1H,m), 5.87(1H,dt,J=9.0,4.0Hz), 6.78(1H,d,J=10.8Hz), 7.18-7.45(18H,m), 7.56-7.65(6H,m), 7.84(1H,d,J=8.8Hz), 8.16(1H,s)
実施例２８（４）
　実施例２８（３）で得られた化合物（2.56g, 2.37mmol）にＴＨＦ（14.2mL）を加え、氷冷下６時間撹拌した。同一温度で反応混合物に酢酸（1.42g, 23.7mmol）および1mol/LテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（14.2mL, 14.2mmol）を加えた。同一温度で反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（60mL）および水（60mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH＝6.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル)アセタミド）－３－((２－ヒドロキシエチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラート（1.44g）を淡黄色固体として得た。
1H－NMR(400MHz, CDCl3)δ値： 1.35(9H,s,), 1.53(9H,s), 1.54(3H,s), 1.55(3H,s), 2.55-2.90(2H,m), 3.29-3.38(1H,m), 3.49-3.63(2H,m), 4.56(1H,dd,J=12.8,6.8Hz), 5.51(1H,dd,J=6.0,4.0Hz), 5.87(1H,dd,J=8.6,3.0Hz), 6.82(1H,s), 7.24-7.42(12H,m), 7.87-7.92(1H,m), 8.33(1H,s)
実施例２８（５）
　実施例２８（４）で得られた化合物（300mg, 356μmol）に酢酸エチル（3.6mL）を加え、氷冷下撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（150mg, 1.78mmol）およびデス－マーチンペルヨージナン（302mg, 713μmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を２時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水および1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン（3.6mL）および２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾヒドラジド（158mg, 356μmol）を加え、氷冷下１時間撹拌した。同一温度で反応混合物にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（95mg, 499μmol）およびボラン・２－ピコリン錯体（56mg, 445μmol）を順次加え、１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH＝5.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－((Ｚ)－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル)アセタミド）－３－（（２－（２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）ヒドラジエニル）エチル）チオ）－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボキシラートを淡黄色油状物として得た。
実施例２８（６）
　実施例２８（５）で得られた淡黄色油状物にジクロロメタン（7mL）を加え、－２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.6mL）および塩化アルミニウム（480mg, 3.6mmol）を順次加えた。同一温度で反応混合物を３０分間撹拌した。同一温度で反応混合物に塩化アルミニウム（240mg, 1.8mmol）を加えた。同一温度で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（20mL）、水（20mL）およびクエン酸三ナトリウム二水和物（2.4g, 8.1mmol）の混合物中へ添加し、アセトニトリル（1mL）および水（1mL）で順次洗浄した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH＝5.2に調整した後、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→80:20]で２回精製した。目的物を含む溶離液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｚ）－２－（２―アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２―カルボキシプロパン－２－イル)オキシ)イミノ)アセタミド)－３－((２－(２－(２－クロロ－３，４－ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジエニル)エチル)チオ)－７－オキソ－４－チア－１－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－３－カルボン酸（14mg）を淡黄色固体として得た。
　1H－NMR(400MHz, D2O)δ値：1.44(3H,s), 1.46(3H,s), 3.01(2H,t, J=7.2Hz), 3.22(2H,dt,J=6.9,2.6Hz), 3.31(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 4.41(1H,d,J=12.4Hz), 5.56(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,d,J=4.0Hz), 6.89(1H,d,J=8.0Hz), 6.98(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.4Hz);
MS（ESI）：704.05[M+H]+, 702.05[M-H]-
試験例１　抗菌活性評価試験（ＭＩＣ）
　最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定は、ＣＬＳＩ（クリニカル　アンド　ラボラトリー　スタンダーズ　インスティチュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
　細菌として、緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３株、緑膿菌ＡｍｐＣ脱抑制変異Ｓ－３０２８株、緑膿菌ＩＭＰ－１産生Ｓ－２８３８株を用いた。
　上記の細菌においてＡｍｐＣ脱抑制変異Ｓ－３０２８株は、染色体上のクラスＣラクタマーゼＡｍｐＣの過剰発現によりセファロスポリン含む抗菌薬に耐性を示し、ＩＭＰ-１産生株はクラスＢラクタマーゼＩＭＰ-1の発現によりカルバペネムを含む抗菌薬に耐性を示す。
　緑膿菌ＡｍｐＣ産生Ｓ－３０２８株または緑膿菌ＩＭＰ－１産生Ｓ－２８３８株をミューラーヒントン寒天培地で一晩培養した被検菌体を作製した。得られた被検菌体を掻き取り、マクファーランド０．５相当に懸濁し、これを10倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液0.0005mLを、試験化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、35℃で16-20時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をＭＩＣとした。
　緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３株のＭＩＣの測定は、終濃度としてアポトランスフェリン20μMを添加したカチオン調整ミューラーヒントン培地を用い、上記と同様に実施した。
　結果を表１および表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、緑膿菌をはじめとするグラム陰性菌および多剤耐性緑膿菌を含むそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を有するため、抗菌剤として有用である。

Claims (17)

  1. 一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     「式中、
    Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を；
    Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい複素環式基を；
    Ｒ３は、水素原子またはカルボキシル保護基を；
    Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基、置換されていてもよい二価の環式炭化水素基または置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基を；
    Ａは、置換されていてもよい複素環式基を；
    Ｑは、チオ基を；
    Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基、式－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－で表わされる基または結合手を；
    Ｘ２は、一般式－ＮＲ４－「式中、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、一般式－Ｎ＋Ｒ５Ｒ６－「式中、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なって置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または一緒になって置換されていてもよいＣ２－６アルキレンもしくは置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基を示す。」で表される基、一般式－ＮＲ７－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８－「式中、Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手を；
    Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または置換されていてもよいＣ２－６アルキニレン基または結合手を；
    Ｘ３は、一般式－ＮＲ９－「式中、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または結合手を；
    Ｙ３は、式－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基、一般式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝ＮＲ１０）－「式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ａが、置換されていてもよい単環の複素環式基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基である請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基、式－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－で表わされる基または結合手である請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｘ２が、一般式－ＮＲ４ａ－「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式－Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ－「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式－ＮＲ７ａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８ａ－「式中、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一もしくは異なって水素原子または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手である請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｙ２が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基または結合手である請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｘ３が、一般式－ＮＲ９ａ－「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基または結合手である請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｙ３が、式－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－で表される基または一般式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）－「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基または置換されていてもよい二価の複素環式基を示す。」で表される基である請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ３が、水素原子である請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ１が、水素原子である請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル基；
    Ａが、置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基；
    Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１－３アルキレン基；
    Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニレン基または結合手；
    Ｘ２が、一般式－ＮＲ４ａ－「式中、Ｒ４ａは、水素原子を示す。」で表される基、一般式－Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ－「式中、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基または結合手；
    Ｙ２が、Ｃ１－３アルキレン基または結合手
    である請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
  14. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を、対象に投与することを含む、
    グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症を治療する方法。
  15. グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療において使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  16. 医薬組成物の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
  17. グラム陰性菌またはその薬剤耐性菌による感染症の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
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