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WO2025178125A1 - 新規なピペラジン誘導体又はその塩 - Google Patents

新規なピペラジン誘導体又はその塩

Info

Publication number
WO2025178125A1
WO2025178125A1 PCT/JP2025/006072 JP2025006072W WO2025178125A1 WO 2025178125 A1 WO2025178125 A1 WO 2025178125A1 JP 2025006072 W JP2025006072 W JP 2025006072W WO 2025178125 A1 WO2025178125 A1 WO 2025178125A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
piperazin
piperidin
fluorobenzyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2025/006072
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
賢太朗 古屋
朋史 仲江
将祐 藤原
邦彦 西野
聖司 山▲崎▼
孝禎 鈴木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
University of Osaka NUC
Original Assignee
Osaka University NUC
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Osaka University NUC, Fujifilm Corp filed Critical Osaka University NUC
Publication of WO2025178125A1 publication Critical patent/WO2025178125A1/ja
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • Drug-resistant bacteria are rapidly increasing worldwide, and it is predicted that in the near future there will be no effective treatments, leading to an increase in the number of deaths and major economic losses due to drug-resistant bacteria.
  • infections caused by multidrug-resistant gram-negative bacteria typified by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa
  • Gram-negative bacteria have multiple drug resistance mechanisms, and a combination of these mechanisms leads to multidrug resistance.
  • increased expression of drug efflux pumps which transport and neutralize antibacterial agents, is known as a mechanism for acquiring resistance to a wide variety of antibacterial agents.
  • Bacteria possess many drug efflux pumps, which are involved in both innate and acquired resistance by excreting antibacterial agents from within the bacterial cell.
  • Pseudomonas aeruginosa is a type of gram-negative bacterium and a major causative bacterial species of severe infections such as hospital-acquired pneumonia. Furthermore, P. aeruginosa tends to simultaneously exhibit resistance to multiple types of antibacterial agents.
  • treatment of multidrug-resistant P. aeruginosa infections involves the use of multiple antibacterial agents in combination, since a single antibacterial agent is not expected to be sufficiently effective. However, sufficient efficacy has not been achieved (Non-Patent Document 1). Compounds that inhibit these drug efflux pumps can restore the activity of antibacterial agents that have lost their effectiveness against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa when used in combination with the antibacterial agents.
  • a compound represented by general formula [1] or a salt thereof strongly inhibits the drug efflux pumps of Gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and drug-resistant Gram-negative bacteria including multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa, thereby completing the present invention.
  • Z 1 represents a nitrogen atom or a group represented by the formula CH
  • Z2 is a nitrogen atom or a group of the general formula N + -R 4 "wherein R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group”
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted amino group
  • X 3 is a group represented by the general formula NR 3 (wherein R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-3 alkyl group), an oxygen atom, or a bond
  • X4 represents a sulfonyl group, a carbonyl group, a C1-3 alkylene group or a bond
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted amino, an optionally substituted carbamoyl, an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 1-6 alkoxy, an optionally substituted C 1-6 alkylthio, an optionally substituted C 3
  • Z 1 is a group represented by the formula CH
  • Z 2 is a nitrogen atom
  • R 1 is an optionally substituted amino group.
  • X 1 is a C 2-6 alkylene group.
  • X 2 is a halogen atom.
  • X 3 is a group represented by the general formula NR 3a (R 3a represents a hydrogen atom) or an oxygen atom.
  • X 4 is a carbonyl group, a C 1-3 alkylene group, or a bond.
  • the compound is (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-((((S)-pyrrolidin-3-yl)methyl)amino)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one; (R)-2-amino-2-(1-(2-((S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-5-chloro (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-(piperazin-1-yl)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one; (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-(piperazin-1-yl)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-
  • the compounds are (2S,4R)-4-((2-(2-(4-((R)-1-amino-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)-N-(2-aminoethyl)pyrrolidine-2-carboxamide; (S)-2,4-diamino-N-(2-((2-(2-(4-( (R)-1-amino-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)ethyl)butanamide; (2S,4R)-4-((2-(2-(4-((R)-1-amino-2-(4-(2-ethoxy
  • Z 1 represents a nitrogen atom or a group represented by the formula CH;
  • Z2 is a nitrogen atom or a group of the general formula N + -R 4 "wherein R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group";
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted amino group;
  • X 3 is a group represented by the general formula NR 3 (wherein R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-3 alkyl group), an oxygen atom, or a bond;
  • X4 represents a sulfonyl group, a carbonyl group, a C1-3 alkylene group or a bond;
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted amino, an optionally substituted carbamoyl, an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 1-6 alkoxy, an optionally substituted C 1-6 alkylthio, an optionally substituted C 3-10 cycloalky
  • a compound represented by the formula (I) or a salt thereof ⁇ 2a> ⁇ 3a> The compound or salt thereof according to ⁇ 1a>, wherein Z 1 is a group represented by the formula CH; Z 2 is a nitrogen atom; and R 1 is an optionally substituted amino group.
  • Z 1 is a group represented by the formula CH
  • Z 2 is a nitrogen atom
  • R 1 is an optionally substituted amino group.
  • X 1 is a C 2-6 alkylene group.
  • ⁇ 4a> ⁇ 1a> - ⁇ 3a> The compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 3a>, wherein X2 is a halogen atom.
  • ⁇ 5a> The compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 4a>, wherein X 3 is a group represented by the general formula NR 3a (R 3a represents a hydrogen atom) or an oxygen atom.
  • X 3a is a group represented by the general formula NR 3a (R 3a represents a hydrogen atom) or an oxygen atom.
  • X 4 is a carbonyl group, a C 1-3 alkylene group, or a bond.
  • ⁇ 7a> The compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1a> to ⁇ 6a>, wherein R 2 is a hydrogen atom, optionally substituted amino, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted cyclic amino, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclic group.
  • R 2 is an optionally substituted amino, an optionally substituted C 1-6 alkyl, or an optionally substituted cyclic amino group.
  • the compound is (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-((((S)-pyrrolidin-3-yl)methyl)amino)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one; (R)-2-amino-2-(1-(2-((S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-5-chloro (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-(piperazin-1-yl)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one; (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-(piperazin-1-yl)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-
  • the compounds are (2S,4R)-4-((2-(2-(4-((R)-1-amino-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)-N-(2-aminoethyl)pyrrolidine-2-carboxamide; (S)-2,4-diamino-N-(2-((2-(2-(4-( (R)-1-amino-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)ethyl)butanamide; (2S,4R)-4-((2-(2-(4-((R)-1-amino-2-(4-(4-(4
  • the compound of the present invention or a salt thereof exhibits strong drug efflux pump inhibitory activity against bacteria that produce drug efflux pumps, such as enterobacteria or gram-negative bacteria that produce drug efflux pumps and drug-resistant bacteria thereof, and is useful as a medicine when used in combination with other antibacterial agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits strong drug efflux pump inhibitory activity against bacteria that produce drug efflux pumps, such as enterobacteria or gram-negative bacteria that produce drug efflux pumps and their drug-resistant bacteria, and is useful as a medicine when used in combination with other antibacterial agents.
  • C 2-6 alkenyl group means a straight-chain or branched C 2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups.
  • C 2-6 alkynyl group means a straight-chain or branched-chain C 2-6 alkynyl group such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl groups.
  • the C 1-6 alkylene group means a straight-chain or branched C 1-6 alkylene group such as methylene, ethylene, propylene, butylene and hexylene groups.
  • the C 1-3 alkylene group means a methylene, ethylene, propylene or isopropylene group.
  • a C 2-6 alkylene group means a straight or branched C 1-6 alkylene group such as ethylene, propylene, butylene and hexylene groups.
  • the C 2-6 alkenylene group means a straight-chain or branched C 2-6 alkenylene group such as vinylene, propenylene, butenylene and pentenylene groups.
  • the C 2-6 alkynylene group means a straight-chain or branched C 2-6 alkynylene group such as ethynylene, propynylene, butynylene and pentynylene groups.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl group means a straight-chain or branched C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl groups.
  • the aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group means an aryl C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group or a phenethyloxycarbonyl group.
  • the aryl C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means an aryl C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl, benzyloxyethyl, naphthylmethyloxymethyl group and phenethyloxymethyl group.
  • An aryloxycarbonyl group means, for example, a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • the C 1-6 alkylamino group means a straight-chain or branched C 1-6 alkylamino group such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups.
  • the di(C 1-6 alkyl)amino group means a straight-chain or branched di(C 1-6 alkyl)amino group such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di(tert-butyl)amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl)( methyl )amino and (methyl)(propyl)amino groups.
  • the C 1-6 alkylthio group means a C 1-6 alkylthio group such as methylthio, ethylthio and propylthio groups.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl groups.
  • the arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, a naphthalenesulfonyl group, or the like.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group means a C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as a methylsulfonyloxy group or an ethylsulfonyloxy group.
  • the arylsulfonyloxy group means a benzenesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group, or the like.
  • sil group refers to silyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, and triisopropylsilyl groups.
  • a cyclic amino group refers to a cyclic amino group that contains one or more nitrogen atoms as ring-forming heteroatoms, and may further contain one or more oxygen atoms or sulfur atoms, such as aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, dihydrothiadiazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, homomorpholinyl, and thiomorpholinyl groups.
  • the monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group means a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a ring-forming heteroatom, and examples thereof include an azetidinyl group; a 5-membered nitrogen-containing heterocyclic group such as a pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, triazolyl, or tetrazolyl group; a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group such as a piperidyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidyl, or homopiperazinyl group; a 7-membered nitrogen-
  • the monocyclic oxygen-containing heterocyclic group means a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only oxygen atoms as heteroatoms forming the ring, and examples thereof include a 5-membered ring oxygen-containing heterocyclic group such as tetrahydrofuranyl or furanyl group; or a 6-membered ring oxygen-containing heterocyclic group such as tetrahydropyranyl or pyranyl group.
  • the monocyclic sulfur-containing heterocyclic group means a thienyl group or the like.
  • the monocyclic nitrogen- and oxygen-containing heterocyclic group means a monocyclic nitrogen- and oxygen-containing heterocyclic group containing only nitrogen and oxygen atoms as ring-forming heteroatoms, and examples thereof include 5-membered nitrogen- and oxygen-containing heterocyclic groups such as oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, and oxadiazolyl groups; and 6-membered nitrogen- and oxygen-containing heterocyclic groups such as morpholinyl groups.
  • the monocyclic nitrogen- and sulfur-containing heterocyclic group means a monocyclic nitrogen- and sulfur-containing heterocyclic group containing only nitrogen and sulfur atoms as ring-forming heteroatoms, and examples thereof include 5-membered nitrogen- and sulfur-containing heterocyclic groups such as thiazolyl, isothiazolyl, and thiadiazolyl groups; and 6-membered nitrogen- and sulfur-containing heterocyclic groups such as thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl, and 1,1-dioxidethiomorpholinyl groups.
  • the monocyclic saturated heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group containing no multiple bonds, and examples thereof include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, tetrahydropyrimidyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, and morpholinyl groups.
  • the bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group means a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only nitrogen atoms as ring-forming heteroatoms, such as indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, quinolidinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, purinyl, pyrrolopyridinyl, dihydrocyclopentapyridinyl, pteridinyl, and quinuclidinyl groups.
  • the bicyclic sulfur-containing heterocyclic group means a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group containing only sulfur atoms as ring-forming hetero atoms, such as 2,3-dihydrobenzothienyl and benzothienyl groups.
  • the bicyclic nitrogen- and oxygen-containing heterocyclic group means a bicyclic nitrogen- and oxygen-containing heterocyclic group containing only nitrogen and oxygen atoms as ring-forming heteroatoms, such as benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxinopyridyl, and dihydropyridoxazinyl groups.
  • the bicyclic nitrogen- and sulfur-containing heterocyclic group means a bicyclic nitrogen- and sulfur-containing heterocyclic group containing a nitrogen atom and a sulfur atom as ring-forming hetero atoms, such as benzothiazolyl, benzisothiazolyl, and benzothiadiazolyl groups.
  • a bicyclic heterocyclic group means a bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group, a bicyclic nitrogen- and oxygen-containing heterocyclic group, or a bicyclic nitrogen- and sulfur-containing heterocyclic group.
  • a heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group or a bicyclic heterocyclic group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group, the arylsulfonyloxy group, and the imidazole group may have a substituent.
  • the hydroxyl-protecting group includes all groups that can be used as ordinary protecting groups for hydroxyl groups, and examples thereof include those described in W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp. 16-299, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
  • Specific examples thereof include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryl C 1-6 alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, a silyl group, a tetrahydrofuranyl group, or a tetrahydropyranyl group.
  • These groups may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the amino-protecting group includes all groups that can be used as a protecting group for a normal amino group, and examples thereof include those described in W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Specific examples include an aryl C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy C1-6 alkyl group, an acyl group, a C1-6 alkoxycarbonyl group, an aryl C1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a C1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a silyl group. These groups may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • ketones include acetone, 2-butanone, and 4-methyl-2-pentanone.
  • Esters include, for example, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, or butyl acetate.
  • amides include N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • Nitriles include, for example, acetonitrile or propionitrile.
  • Aromatic hydrocarbons include, for example, benzene, toluene, or xylene.
  • Substituent group A2 hydrogen atoms, halogen atoms, cyano group, nitro group, oxo group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group B2, an aryloxy group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group B1, an acyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group B1, a C 1-6 alkylamino group optionally substituted by one or more groups selected from Substituent group B2, a di(C 1-6 alkyl)amino group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group B2, a C 1-6 alkylthio group optionally substituted by one or more groups selected from Substituent group B2, an arylthio group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group B1, a C 1-6 alkylsulfonyl group optionally substituted by one or
  • Substituent group B1 hydrogen atoms, halogen atoms, cyano group, nitro group, oxo group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group C, a C2-6 alkenyl group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group C, a C alkynyl group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group C, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group C, an aryloxy group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group C, an acyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group C, a C 1-6 alkylamino group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group C, a di(C 1-6 alkyl)amino group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group C, a C 1-6 alkyl
  • Substituent group B2 hydrogen atoms, halogen atoms, cyano group, nitro group, oxo group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with one or more groups selected from substituent group C, an aryloxy group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group C, an acyl group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group C, a C 1-6 alkylamino group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group C, a di(C 1-6 alkyl)amino group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group C, a C 1-6 alkylthio group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group C, an arylthio group optionally substituted with one or more groups selected from Substituent group C, a C 1-6 alkylsulfonyl group optionally substituted by one or more groups selected from substituent group C,
  • Substituent group C halogen atoms, cyano group, carbamoyl group, a C 1-6 alkyl group, a C alkoxy group, an optionally protected amino group, an optionally protected imino group, an optionally protected hydroxyl group, An optionally protected carboxyl group.
  • the optionally substituted amino groups of R 1 and R 2 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, optionally substituted cyclic amino group, optionally substituted aryl group and optionally substituted heterocyclic group of R 2 may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group and optionally substituted C 1-6 alkylthio group of R 2 may be substituted with one or more groups selected from Substituent group A2.
  • the optionally substituted C 2-6 alkylene group of X 1 may be substituted with one or more groups selected from substituent group A2.
  • the optionally substituted C 1-3 alkyl group of R 3 may be substituted with one or more groups selected from Substituent group A2.
  • the optionally substituted C 1-6 alkyl group of R 4 may be substituted with one or more groups selected from Substituent group A2.
  • the optionally substituted aryl group of Y 1 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A1.
  • X 1 is preferably a C 2-6 alkylene group, more preferably an ethylene group.
  • X2 is preferably a halogen atom, more preferably a chlorine atom.
  • X3 is preferably a group of the general formula NR3a (wherein R3a represents a hydrogen atom) or an oxygen atom, and more preferably a group of the general formula NR3a (wherein R3a represents a hydrogen atom).
  • X 4 is preferably a carbonyl group, a C 1-3 alkylene group or a bond, more preferably a C 1-3 alkylene group.
  • R 1 is preferably an amino group which may be substituted, and more preferably an amino group (a compound in which the conformation of the carbon atom to which the amino group is bonded is the R configuration).
  • R2 is preferably a hydrogen atom, optionally substituted amino, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted cyclic amino, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclic group, more preferably optionally substituted amino, optionally substituted C 1-6 alkyl, or optionally substituted cyclic amino group, and even more preferably an optionally substituted cyclic amino group.
  • R2 is preferably an optionally substituted pyrrolidinyl or piperidinyl group, and most preferably a pyrrolidinyl group.
  • Y 1 is preferably an optionally substituted phenyl group, more preferably a phenyl group substituted with one or more hydroxy groups, C 1-6 alkoxy groups or C 1-6 alkylthio groups.
  • Examples of the substituent for the C 1-6 alkyl group of R 2 include a halogen atom, a hydroxyl group, a guanidinium group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted alkylthio group, an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted cyclic amino group and an optionally substituted heterocyclic group.
  • Examples of the substituent on the cyclic amino group for R2 include a halogen atom, a hydroxyl group, an amidino group, an oxo group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted acyl group, and a carbonyl group substituted with a cyclic amino group, of which a hydroxyl group, an amino group, an optionally substituted carbamoyl group, and a carbonyl group substituted with a cyclic amino group are preferred, and a carbamoyl group substituted with an alkyl group substituted with an amino group or a guadinino group, and a carbonyl group substituted with a piperazinyl group are more preferred.
  • Salts of the compound of general formula [1] include commonly known salts of basic groups such as amino groups, or acidic groups such as hydroxyl or carboxyl groups.
  • Salts of basic groups include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid, and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, and sulfuric acid
  • organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, mal
  • Salts of acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and salts with nitrogen-containing organic bases such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine, and N,N'-dibenzylethylenediamine.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and salts with nitrogen-containing organic bases
  • nitrogen-containing organic bases such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • isomers e.g., optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.
  • the present invention encompasses these isomers, as well as solvates, hydrates, and various forms of crystals.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents to form a pharmaceutical composition (pharmaceutical preparation).
  • the carriers, excipients, and diluents include water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate, calcium phosphate, cellulose, water syrup, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, alkyl parahydroxybenzosorbate, talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, and various oils such as sesame oil, olive oil, and soybean oil.
  • the above-mentioned carriers, excipients or diluents can be mixed with commonly used additives such as fillers, binders, disintegrants, pH adjusters and solubilizers as needed, and oral or parenteral medicines such as tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, emulsions, suspensions, ointments, injections or skin patches can be prepared using conventional formulation techniques.
  • the other antibacterial agent is not particularly limited as long as it is an antibacterial agent that is excreted from inside to outside the bacterial cell by a drug efflux pump, and examples thereof include penicillin antibacterial agents such as benzylpenicillin and piperacillin; ⁇ -lactam combination agents such as piperacillin-tazobactam combination agents, ampicillin-sulbactam combination agents, ceftazidime-avibactam combination agents, ceftolozane-tazobactam combination agents, and ticarcillin-clavulanic acid combination agents; cephem antibacterial agents such as cefazolin, cefmetazole, ceftriaxone, ceftazidime, cefepime, and cefiderocol; monobactam antibacterial agents such as aztreonam; carbapenem antibacterial agents such as doripenem, imipenem, and meropenem; gentamicin, tobramycin, aminoglycoside antibacterial agents such as fluconazo
  • the compounds of the present invention inhibit drug efflux pumps, for example, MexB and/or MexY drug efflux pumps.
  • Preferred compounds include compounds that inhibit both the MexB and MexY drug efflux pumps.
  • Treatment with the compounds or salts thereof or pharmaceutical compositions of the present invention includes therapy and prophylaxis.
  • the administration method, dosage, and frequency of the compound of the present invention or a salt thereof, or the pharmaceutical composition can be appropriately selected depending on the age, body weight, and symptoms of the patient.
  • the compound of the present invention may be administered orally or parenterally (for example, by injection, infusion, or rectal administration) at a dose of 0.01 to 1000 mg/kg per day, in one or several divided doses.
  • the compound or a salt thereof, or the pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered as an injection.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a salt thereof is preferably produced as a liquid, frozen liquid or lyophilized preparation, more preferably a lyophilized preparation.
  • the compounds of the present invention can be produced by combining known methods, for example, according to the following production method.
  • R 1a represents the same substituent as R 1 which may be protected;
  • R 2a represents the same substituent as R 2 which may be protected;
  • R 4a represents the same substituent as R 4 which may be protected;
  • X 1a represents the same substituent as X 1 which may be protected;
  • X 2a represents the same substituent as X 2 which may be protected;
  • X 3a represents the same substituent as X 3 which may be protected;
  • X 4a represents the same substituent as X 4 which may be protected;
  • Y 1a represents the same substituent as Y 1 which may be protected;
  • R 1 , R 2 , R 4 , X 1, X 2 , X 3, X 4, Y 1, Z 1 , and Z 2 have the same meanings as above , provided that in general formula [2a] , R 1a, R 2a, R 4a, X 1a, X 2a , X 3a , X 4a , or Y At least one substituent of
  • the compound represented by general formula [1a] can be produced by deprotecting the amino-protecting group of the compound represented by general formula [2a] in the presence or absence of a solvent.
  • Examples of the method for deprotecting the amino-protecting group include a method of reducing the group by contact with a catalyst and a method of reducing the group with an acid.
  • (1-a) Method of reduction by contact with a catalyst The compound represented by the general formula [1a] can be produced by reducing the compound represented by the general formula [2a] in the presence of a catalyst under a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst used in this reaction includes, for example, metal catalysts, such as metallic palladium such as palladium-carbon and palladium black; palladium salts such as palladium oxide and palladium hydroxide; nickel metal such as Raney nickel; and platinum salts such as platinum oxide.
  • a preferred metal catalyst is, for example, palladium-carbon.
  • the amount of the catalyst used in this reaction may be 0.001 to 20 times, preferably 0.01 to 5 times, the amount of the compound represented by the general formula [2a].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples include alcohols, ethers, and esters, and these may be used in combination. Preferred solvents include alcohols and esters, with methanol and ethanol being more preferred.
  • This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 50°C for 1 to 24 hours.
  • (1-b) Method Using an Acid The compound represented by the general formula [1a] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [2a] with an acid in the presence or absence of a solvent.
  • the acid used in this reaction includes protic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid; Lewis acids such as aluminum chloride and iodotrimethylsilane; and the like.
  • the amount of the acid used in this reaction may be 1 to 100 times, preferably 2 to 30 times, the moles of the compound represented by the general formula [2a].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, and nitriles, which may be used in combination. Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and nitriles, with dichloromethane and acetonitrile being more preferred.
  • the acid when the acid is liquid, the acid can also be used as a solvent. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 50°C for 1 to 24 hours.
  • (1-c) Method Using a Base The compound represented by the general formula [1a] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [2a] with a base.
  • the base used in this reaction includes inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium carbonate; and organic bases such as morpholine and triethylamine.
  • the amount of the base used in this reaction may be 1 to 100 times, preferably 2 to 30 times, the moles of the compound represented by the general formula [2a].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, and water, and these may be used in combination.
  • This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 50°C for 1 to 24 hours.
  • the same deprotection method as in Production Method (1-a) or Production Method (1-b) can be used.
  • the amino-protecting group is a benzyl group
  • the same deprotection method as in Production Method (1-a) or Production Method (1-b) can be used.
  • the amino-protecting group is a tert-butoxycarbonyl group
  • the same deprotection method as in Production Method (1-b) can be used.
  • the amino-protecting group is a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group
  • the same deprotection method as in Production Method (1-c) can be used.
  • the compound represented by the general formula [1a] can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula [2a].
  • Methods for deprotecting the hydroxyl-protecting group include reduction by contact with a catalyst, reduction with an acid, and a method using a fluoride ion.
  • (2-a) Method of reduction by contact with a catalyst The compound represented by the general formula [1a] can be produced by reducing the compound represented by the general formula [2a] in the presence of a catalyst under a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst used in this reaction includes metal catalysts, such as metallic palladium such as palladium-carbon and palladium black, palladium salts such as palladium oxide and palladium hydroxide, nickel metal such as Raney nickel, and platinum salts such as platinum oxide, etc.
  • a preferred metal catalyst is palladium-carbon.
  • the amount of the catalyst used in this reaction may be 0.001 to 20 times, preferably 0.01 to 5 times, the amount of the compound represented by the general formula [2a].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples include alcohols, ethers, and esters, and these may be used in combination. Preferred solvents include alcohols and esters, with methanol and ethanol being more preferred.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, and nitriles, which may be used in combination. Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and nitriles, with dichloromethane and acetonitrile being more preferred.
  • the acid when the acid is liquid, the acid can also be used as a solvent. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 50°C for 1 to 24 hours.
  • (2-c) Method Using a Base The compound represented by the general formula [1a] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [2a] with a base.
  • the base used in this reaction includes inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium carbonate; and organic bases such as morpholine and triethylamine.
  • the amount of the base used in this reaction may be 1 to 100 times, preferably 2 to 30 times, the moles of the compound represented by the general formula [2a].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, nitriles, and water, which may be used in combination.
  • Preferred solvents include ethers, alcohols, and water. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 50°C for 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula [1a] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [2a] with fluoride ions.
  • Fluoride ions can be generated from a fluorine compound, and examples of the fluorine compound used in this reaction include tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride, and cesium fluoride.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples include halogenated hydrocarbons, ethers, nitriles, amides, alcohols, and water, which may be used in combination.
  • the hydroxyl-protecting group is a 4-methoxybenzyl group
  • the same deprotection method as in Production Method (2-a) or (2-b) can be used.
  • the hydroxyl-protecting group is a methoxymethyl group
  • the same deprotection method as in Production Method (2-b) can be used.
  • the hydroxyl-protecting group is a tert-butyldimethylsilyl group
  • the deprotection method may be the same as in Production Method (2-b) and Production Method (2-d).
  • the hydroxyl-protecting group is an acetyl group
  • the same deprotection methods as those in Production Method (2-b) and Production Method (2-c) can be used.
  • Carboxyl-protecting group The compound represented by general formula [1a] can be produced by deprotecting the compound represented by general formula [2a]. Methods for deprotecting the carboxyl-protecting group include solvolysis with a base, solvolysis with an acid, and solvolysis with an enzyme. (3-a) Solvolysis Method with a Base The compound represented by the general formula [1a] can be produced by solvolyzing the compound represented by the general formula [2a] in the presence of a base.
  • the base used in this reaction includes, for example, alkali metal hydroxides, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and barium hydroxide.
  • the amount of the base used in this reaction may be 1 to 100 times, preferably 2 to 30 times, the moles of the compound represented by the general formula [2a].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited, but examples thereof include alcohols, ethers, water, etc., and these may be used in combination. Preferred solvents include alcohols and water, and more preferred alcohols are methanol and ethanol. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 50°C for 1 to 24 hours.
  • (3-b) Solvolysis Method with Acid The compound represented by the general formula [1a] can be produced by solvolyzing the compound represented by the general formula [2a] in the presence of an acid.
  • the acid used in this reaction includes protic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; Lewis acids such as aluminum chloride and boron trichloride; and the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, and nitriles, which may be used in combination. Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and nitriles, with dichloromethane and acetonitrile being more preferred.
  • the acid when the acid is liquid, the acid can also be used as a solvent.
  • the amount of the acid used in this reaction may be 2 to 100 times, preferably 2 to 30 times, the moles of the compound represented by the general formula [2a].
  • This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 100°C for 1 to 24 hours.
  • (3-c) Enzymatic Solvolysis Method The compound represented by the general formula [1a] can be produced by solvolyzing the compound represented by the general formula [2a] in the presence of an enzyme.
  • the enzymes used in this reaction include esterase and carbonic anhydrase, for example, enzymes derived from pig liver and bovine erythrocytes.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but water is more preferred.
  • the amount of the enzyme used in this reaction may be 0.001 to 10 times, preferably 0.01 to 0.5 times, the molar amount of the compound represented by the general formula [2a].
  • This reaction may be carried out at 20 to 60°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 30 to 40°C for 1 to 24 hours.
  • examples include Production Method (3-a), Production Method (3-b) and Production Method (3-c).
  • the amount of the compound represented by the general formula [2c] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 2.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by the general formula [2b].
  • the reducing agent used in this reaction includes hydride reducing agents and boranes. Preferred reducing agents include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and 2-picoline borane, with sodium triacetoxyborohydride being more preferred.
  • the amount of the reducing agent used in this reaction may be 0.5 to 50 times by mole, preferably 1 to 10 times by mole, relative to the compound represented by the general formula [2b].
  • a base may be added.
  • the base that can be used if desired include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, and tributylamine, and a preferred base is triethylamine.
  • the amount of the base used in this reaction if desired, may be 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times, the moles of the compound represented by the general formula [2b].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, amides, and alcohols, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and amides, and dichloromethane is more preferred.
  • the amount of the solvent used in this reaction is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2b]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 40°C for 1 to 24 hours.
  • Preferred condensing agents include WSC hydrochloride and HATU.
  • the amount of the condensing agent used in this reaction may be 1 to 50 times by mole, preferably 1 to 5 times by mole, relative to the compound represented by the general formula [2d].
  • an additive can be further added.
  • the optional additive include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), and ethyl (hydroxyimino)cyanoacetate, with HOBt being preferred.
  • the amount of additives used in this reaction may be 0.01 to 10 times by mole, preferably 0.1 to 1 times by mole, relative to the compound represented by the general formula [2d].
  • the base used in this reaction includes, for example, organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine and N-methylmorpholine, with N,N-diisopropylethylamine being preferred.
  • the amount of the base used in this reaction may be 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times, the moles of the compound represented by the general formula [2d].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, aromatic hydrocarbons, and dimethyl sulfoxide, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and amides, and dichloromethane and N,N-dimethylacetamide are more preferred.
  • the amount of the compound represented by the general formula [2e] to be used is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 2.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by the general formula [2d].
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2d]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 40°C for 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula [2g] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [2f] with the compound represented by the general formula [2e] in the same manner as in [Production Method 3].
  • (4-2) Deprotection The compound represented by the general formula [2h] or a salt thereof can be produced by reacting the compound represented by the general formula [2g] with a method similar to (1-a), (1-b) or (1-c) in [Production Method 1], which is appropriate for the type of R 6 .
  • a base may be added.
  • the base that can be used optionally include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, and tributylamine.
  • a preferred base is triethylamine.
  • the amount of the base used in this reaction if desired, may be 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times, the moles of the compound represented by the general formula [2h].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, amides, and alcohols, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and amides, and dichloromethane is more preferred.
  • the amount of the compound represented by the general formula [2i] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 2.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by the general formula [2h].
  • the amount of the solvent used in this reaction is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2h]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 40°C for 1 to 24 hours.
  • L 1a represents a leaving group
  • R 1a , R 2a , X 1a , X 2a , X 3a , X 4a , Y 1a and Z 1 have the same meanings as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by L 1a include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group, the arylsulfonyloxy group, and the imidazole group may have a substituent.
  • the compound represented by general formula [2l] can be produced by reacting a compound represented by general formula [2h] or a salt thereof with a compound represented by general formula [2k] in the presence of a base.
  • the base used in this reaction includes inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, and organic bases such as triethylamine and N,N-diisopropylethylamine.
  • Preferred bases include inorganic bases, and potassium carbonate is more preferred.
  • the amount of the base used in this reaction may be 1 to 20 times, preferably 1 to 10 times, the moles of the compound represented by the general formula [2h].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, ketones, amides, and nitriles, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include amides and nitriles, and N,N-dimethylformamide and acetonitrile are more preferred.
  • the amount of the compound represented by general formula [2k] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 5.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by general formula [2h].
  • the amount of the solvent used in this reaction is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2h].
  • This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 20 to 80°C for 1 to 24 hours.
  • L 1b represents a leaving group
  • R 2a , R 4a , X 1a , X 2a , X 3a , X 4a , Y 1a and Z 2 have the same meanings as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by L 1b include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group, the arylsulfonyloxy group, and the imidazole group may have a substituent.
  • the compound represented by the general formula [2o] can be produced by reacting a compound represented by the general formula [2m] with a compound represented by the general formula [2n] or a salt thereof in the presence of a base.
  • the base used in this reaction includes inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, and organic bases such as triethylamine and N,N-diisopropylethylamine. Preferred bases include inorganic bases, and potassium carbonate is more preferred.
  • the amount of the base used in this reaction may be 1 to 20 times, preferably 1 to 10 times, the moles of the compound represented by the general formula [2m].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, and nitriles, and these solvents may be used in combination. Preferred solvents include amides and nitriles, and N,N-dimethylformamide and acetonitrile are more preferred.
  • the amount of the compound represented by the general formula [2n] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 5.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by the general formula [2m].
  • the amount of the solvent used in this reaction is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2m].
  • This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 20 to 80°C for 1 to 24 hours.
  • L 1c represents a leaving group
  • R 3b represents the same substituent as R 3 which may be protected
  • R 1a , R 2a , R 4a , X 1a , X 2a , X 4a , Y 1a , Z 1 and Z 2 have the same meanings as defined above.
  • the leaving group represented by L 1c is not particularly limited, but may be a halogen atom or a triflate such as trifluoromethanesulfonate, with a bromine atom being preferred.
  • the compound represented by general formula [2r] can be produced by reacting a compound represented by general formula [2p] with a compound represented by general formula [2q] in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand, and in the presence or absence of a base.
  • the amount of the compound represented by general formula [2q] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 20 times by mole, preferably 1.0 to 5.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by general formula [2p].
  • the palladium catalyst used in this reaction includes palladium salts such as palladium chloride and palladium acetate, and palladium complexes such as dichloro(bistriphenylphosphine)palladium, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • Preferred palladium catalysts include palladium complexes, with tris(dibenzylideneacetone)dipalladium being more preferred.
  • the amount of the palladium catalyst used in this reaction may be 0.001 to 10 times by mole, preferably 0.01 to 0.5 times by mole, relative to the compound represented by the general formula [2p].
  • Ligands optionally used in this reaction include tertiary phosphines such as 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl, 2-(dicyclohexylphosphino)-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl, and ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, and a preferred ligand is ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl.
  • tertiary phosphines such as 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2
  • the amount of the ligand used in this reaction may be 0.001 to 10 times by mole, preferably 0.01 to 0.5 times by mole, relative to the compound represented by the general formula [2p].
  • the base optionally used in this reaction includes inorganic bases such as sodium tert-butoxide, lithium hexamethyldisilazide, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate and sodium phosphate, and preferred bases include cesium carbonate and potassium phosphate.
  • the amount of the base used in this reaction may be 0.1 to 20 moles, preferably 1.0 to 5.0 moles, per mole of the compound represented by the general formula [2p].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons, ethers, amides, alcohols, water, etc. These solvents may be used in combination. Preferred solvents include aromatic hydrocarbons or ethers and mixed solvents thereof, and 1,4-dioxane, toluene, and mixed solvents thereof are more preferred.
  • the amount of the solvent used in this reaction is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2p]. This reaction may be carried out at 0 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 70 to 120°C for 1 to 24 hours.
  • L 1d represents a leaving group or a hydroxyl group
  • X 3b represents HN-R 3b or a hydroxyl group
  • X 3c represents NR 3b or an oxygen atom
  • R 1a , R 2a , R 3b , R 4a , X 1a , X 2a , X 4a , Y 1a , Z 1 , and Z 2 have the same meanings as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by L 1d include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, and an imidazole group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group, the arylsulfonyloxy group, and the imidazole group may have a substituent.
  • the compound represented by the general formula [2u] can be produced by reacting a compound represented by the general formula [2s] or a salt thereof with a compound represented by the general formula [2t] in the presence or absence of a condensing agent and in the presence of a base.
  • Condensing agents optionally used in this reaction include, for example, carbodiimides such as N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC), N,N'-di-(tert-butyl)carbodiimide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (WSC); imidazoliums such as 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) and 1,1'-carbonyldi(1,2,4-triazole) (CDT); acid azides such as diphenylphosphoryl azide;
  • the condensing agent include acid cyanides; uroniums such as (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate (COMU) and O-(7
  • Preferred condensing agents include WSC hydrochloride, HATU, and DMT-MM.
  • the amount of the condensing agent used in this reaction may be 1 to 50 times by mole, preferably 1 to 5 times by mole, relative to the compound represented by the general formula [2s].
  • an additive can be further added, such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), and ethyl (hydroxyimino)cyanoacetate, with HOBt being preferred.
  • the amount of additives used in this reaction may be 0.01 to 10 times by mole, preferably 0.1 to 1 times by mole, relative to the compound represented by the general formula [2s].
  • the base used in this reaction includes inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, and organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc.
  • Preferred bases include organic bases, with N,N-diisopropylethylamine and N-methylmorpholine being more preferred.
  • the amount of the base used in this reaction may be 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times, the moles of the compound represented by the general formula [2s].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, nitriles, aromatic hydrocarbons, and dimethyl sulfoxide, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and amides, and dichloromethane, THF, and N,N-dimethylformamide are more preferred.
  • the amount of the compound represented by the general formula [2t] used is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 2.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by the general formula [2s].
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2s]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 70°C for 1 to 24 hours.
  • the amount of the compound represented by general formula [2w] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 2.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by general formula [2v].
  • the reducing agent used in this reaction includes hydride reducing agents and boranes. Preferred reducing agents include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and 2-picoline borane, with sodium triacetoxyborohydride being more preferred.
  • the amount of the reducing agent used in this reaction may be 0.5 to 50 times by mole, preferably 1 to 10 times by mole, relative to the compound represented by the general formula [2v].
  • a base may be added.
  • the base that can be used if desired include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, and tributylamine, and a preferred base is triethylamine.
  • the amount of the base used in this reaction if desired, may be 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times, the moles of the compound represented by the general formula [2v].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, amides, and alcohols, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and amides, and dichloromethane is more preferred.
  • the amount of the solvent used in this reaction is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2v]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 40°C for 1 to 24 hours.
  • R 4b represents an optionally substituted C 1-3 alkyl group; L 1a , R 1a , R 2a , X 1a , X 2a , X 3e , X 4a , Y 1a and Z 1 have the same meanings as defined above.”
  • the compound represented by the general formula [2z] can be produced by reacting a compound represented by the general formula [2l] or a salt thereof with a compound represented by the general formula [2y].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, ketones, amides, and nitriles, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include amides and nitriles, and N,N-dimethylformamide and acetonitrile are more preferred.
  • the amount of the compound represented by the general formula [2y] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 5.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by the general formula [2l].
  • the amount of the solvent used in this reaction is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2l].
  • This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 20 to 80°C for 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula [3b] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3a] with the compound represented by the general formula [2c] in the presence of a reducing agent, in the same manner as in [Production method 2].
  • the amount of the compound represented by the general formula [2c] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 2.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by the general formula [3a].
  • the reducing agent used in this reaction includes hydride reducing agents and boranes.
  • Preferred reducing agents include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and 2-picoline borane, with sodium triacetoxyborohydride being more preferred.
  • the amount of the reducing agent used in this reaction may be 0.5 to 50 times by mole, preferably 1 to 10 times by mole, relative to the compound represented by the general formula [3a].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, amides, and alcohols, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons, ethers, and amides, and dichloromethane or tetrahydrofuran is more preferred.
  • the amount of the solvent used in this reaction is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [3a]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 0 to 40°C for 1 to 24 hours.
  • A-2) Deprotection The compound represented by the general formula [2e] or a salt thereof can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3b] with a method similar to (1-a), (1-b) or (1-c) in [Production Method 1], which is appropriate for the type of R 6 .
  • the compound represented by the general formula [3b] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3a] with the compound represented by the general formula [3c] in the presence of a base.
  • the base used in this reaction includes inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, and organic bases such as triethylamine and N,N-diisopropylethylamine. Preferred bases include inorganic bases, and potassium carbonate is more preferred.
  • the amount of the base used in this reaction may be 1 to 20 times, preferably 1 to 10 times, the moles of the compound represented by the general formula [3a].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, ketones, amides, and nitriles, and these solvents may be used in combination. Preferred solvents include ketones and amides, and N,N-dimethylformamide or acetone is more preferred.
  • the amount of the compound represented by the general formula [3c] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 5.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by the general formula [3a].
  • the amount of the solvent used in this reaction is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [3a].
  • This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 72 hours, preferably at 20 to 90°C for 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula [2m] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [2e] or a salt thereof with the compound represented by the general formula [3d] in the presence of a base.
  • the base used in this reaction includes inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate, and organic bases such as triethylamine and N,N-diisopropylethylamine. Preferred bases include organic bases, with triethylamine being more preferred.
  • the amount of the base used in this reaction may be 1 to 20 times, preferably 1 to 5 times, the moles of the compound represented by the general formula [2e].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, and nitriles, and these solvents may be used in combination. Preferred solvents include halogenated hydrocarbons, amides, and nitriles, and dichloromethane is more preferred.
  • the amount of the compound represented by the general formula [3d] used in this reaction is not particularly limited, but may be 0.9 to 10 times by mole, preferably 1.0 to 5.0 times by mole, relative to the amount of the compound represented by the general formula [2e].
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 500 times (v/w) the amount of the compound represented by the general formula [2e]. This reaction may be carried out at -30 to 150°C for 30 minutes to 48 hours, preferably at 0 to 40°C for 1 to 5 hours.
  • C-2) Alkylation The compound represented by the general formula [3e] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [2m] and the compound represented by the general formula [3a] in the same manner as in [Production Method 6].
  • (D-1) Condensation The compound represented by the general formula [3g] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3a] with the compound represented by the general formula [3d] or a salt thereof in the same manner as in (C-1) of [Production Method C].
  • (D-2) Alkylation The compound represented by the general formula [3h] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3g] with the compound represented by the general formula [2n] or a salt thereof in the same manner as in [Production Method 6].
  • R7 represents a carboxyl-protecting group
  • R1a , R2a , X1b , X1c , X2a , X3a , X4a and Z1 have the same meanings as defined above.
  • the compound represented by the general formula [3l] can be produced by the following method.
  • (E-1) Reductive amination The compound represented by the general formula [3k] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3j] or a salt thereof with the compound represented by the general formula [2i] in the same manner as in [Production method 4] (4-3).
  • (E-2) Deprotection The compound represented by the general formula [3l] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3k] with a method similar to (3-a), (3-b) or (3-c) in [Production Method 1] that is appropriate for the protecting group of R7 .
  • (F-1) Alkylation The compound represented by the general formula [3m] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3j] or a salt thereof with the compound represented by the general formula [2k] in the same manner as in [Production Method 5].
  • (F-2) Deprotection The compound represented by the general formula [3n] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3m] with a method similar to (3-a), (3-b) or (3-c) in [Production Method 1] that is appropriate for the protecting group of R7 .
  • (G-1) Condensation The compound represented by the general formula [3o] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [2d] with the compound represented by the general formula [3a] in the same manner as in [Production Method 3].
  • (G-2) Deprotection The compound represented by the general formula [2b] or a salt thereof can be produced by reacting the compound represented by the general formula [3o] with a method similar to (1-a), (1-b) or (1-c) in [Production Method 1] that is appropriate for the protecting group of R6 .
  • silica gel column chromatography was performed using Selekt (Biotage Japan Co., Ltd.) and the carrier was Biotage Sfaer D or Biotage Sfaer HC D (Biotage Japan Co., Ltd.).
  • the NH silica gel column used was Biotage Sfaer Amino D manufactured by Biotage Japan Co., Ltd. or CHROMATOREX NH-DM1020 manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • NMR spectra were measured using an AVANCE III HD400 (Bruker Corporation). The NMR spectrum shows proton NMR, and the internal standard is as follows, with ⁇ values shown in ppm.
  • MS spectra were measured using an LCMS-2020 (Shimadzu Corporation) with electrospray ionization (ESI).
  • Reference example 3 (1) Dichloromethane (36 mL) and triethylamine (3.1 mL) were added to 1-(2-methoxybenzyl)piperazine hydrochloride (2.00 g) and stirred under ice cooling. A mixture of chloroacetyl chloride (0.60 mL) and dichloromethane (5 mL) was added to the reaction mixture at the same temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Water (30 mL) was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and then water and ethyl acetate were added, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference example 5 The tert-butyl (S)-piperidin-3-ylcarbamate of Reference Example 4 was replaced with tert-butyl (S)-pyrrolidin-3-ylcarbamate, and the reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 4 to obtain tert-butyl (S)-(1-(4-chloro-2-(2-(4-(2-(4-(2-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)carbamate as a pale yellow oil.
  • tert-butyl (S)-pyrrolidin-3-ylcarbamate (62 mg), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (20 mg), ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (56 mg), and triethylamine (62 ⁇ L) were added, and the mixture was stirred at 100°C for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate were added, and the organic layer was separated. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference example 7 (1) Dichloromethane (25 mL), 2-(2-bromo-5-chlorophenyl)acetaldehyde (1.51 g), triethylamine (0.69 mL), and sodium triacetoxyborohydride (1.58 g) were added to methyl (R)-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(piperidin-4-yl)acetate hydrochloride (1.70 g), and the mixture was stirred at room temperature for 25 hours and 30 minutes. Water (25 mL) was added to the reaction mixture, and then 10% aqueous sodium carbonate solution was added to adjust the pH to 8, and the organic layer was separated.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and then water and ethyl acetate were added, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference example 11 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 10, except that tert-butyl (S)-pyrrolidin-3-ylcarbamate of Reference Example 10 was replaced with 4,4-difluoropiperidine hydrochloride, to give benzyl (R)-(1-(1-(5-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)phenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate as a pale yellow oil.
  • Reference example 100 Acetonitrile (1 mL) and iodomethane (8.5 ⁇ L) were added to tert-butyl (R)-(2-((2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)ethyl)carbamate (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours and 30 minutes.
  • Reference example 104 (1) Dichloromethane (5 mL) and imidazole (276 mg) were added to tert-butyl (4-chloro-2-(2-hydroxyethyl)phenyl)carbamate (500 mg) and stirred under ice-cooling. tert-Butyldimethylchlorosilane (311 mg) was added to the reaction mixture at the same temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 45 minutes. Imidazole (25 mg) and tert-butyldimethylchlorosilane (57 mg) were added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (5 mL) was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • DMAP (109 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (4 mL) was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • Reference example 207 (1) Dichloromethane (2 mL), methanol (0.2 mL), and a 4 mol/L hydrochloric acid dioxane solution (0.62 mL) were added to tert-butyl (R)-(2-((2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)ethyl)carbamate (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • tert-butyl (2-oxoethyl)carbamate (24.6 mg) and sodium triacetoxyborohydride (32.8 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours.
  • Water and 10% aqueous sodium carbonate were added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 8, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the organic layer was combined with the previously separated organic layer and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference example 216 (1) To methyl 2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)acetate (2.0 g), tert-butyl (2-hydroxyethyl)carbamate (1.85 g), triphenylphosphine (3.53 g), and THF (20 mL) were added and stirred under ice cooling. At the same temperature, a 1.9 mol/L solution of diisopropyl azodicarboxylate in toluene (7.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and 40 minutes. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the organic layer was combined with the previously separated organic layer and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference example 217 (1) THF (15 mL) and 1,1'-carbonyldiimidazole (1.36 g) were added to 2-(5-chloro-2-phenoxyphenyl)acetic acid (2.0 g) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was added to a mixture of sodium borohydride (0.72 g) and water (5 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (4 mg) and ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (12 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 110°C for 2 hours and 50 minutes. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (5 mL) and saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL) were added, and the organic layer was separated.
  • Reference example 230 Di-tert-butyl (2-aminopropane-1,3-diyl)dicarbamate (20 mg), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (7.5 mg), ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (20.5 mg), cesium carbonate (38 mg), triethylamine (9.5 ⁇ L), toluene (0.2 mL), and 1,4-dioxane (0.2 mL) were added to benzyl (R)-(1-(1-(2-bromo-5-chlorophenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (20 mg), and the mixture was stirred at 110° C.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, and then ethyl acetate (5 mL) and saturated aqueous ammonium chloride (5 mL) were added to separate the organic layer, which was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride and saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and then ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride were added, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference example 240 Di-tert-butyl (3-aminopropane-1,2-diyl)(R)-dicarbamate of Reference Example 239 was replaced with di-tert-butyl (3-aminopropane-1,2-diyl)(S)-dicarbamate, and the reaction was carried out in a similar manner to Reference Example 239 to obtain di-tert-butyl ((S)-3-((2-(2-(4-((R)-1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)propane-1,2-diyl)dicarbamate as a pale yellow solid.
  • a dichloromethane solution (0.22 mL) of benzyl (2-(chlorosulfonyl)ethyl)carbamate (20 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Benzyl (2-(chlorosulfonyl)ethyl)carbamate (20 mg) and DMAP (8 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour 35 minutes.
  • Benzyl (2-(chlorosulfonyl)ethyl)carbamate (39 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours 15 minutes.
  • Reference example 252 [0111] The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 251, except that tert-butyl (2S,4R)-4-(aminomethyl)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate of Reference Example 251 was replaced with (R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)piperidine, to give tert-butyl ((R)-1-(1-(2-((R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)piperidin-1-yl)-5-chlorophenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate as a pale yellow solid.
  • Reference example 257 2-(2-chloro-3,4-bis((4-methoxybenzyl)oxy)phenyl)-2-oxoacetic acid (14 mg), HATU (12 mg), DMF (0.2 mL), and DIPEA (19 ⁇ L) were added to benzyl (R)-(1-(1-(2-amino-5-chlorophenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate hydrochloride (20 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 30 minutes.
  • Reference example 258 (1) Dichloromethane (2.4 mL), methanol (0.24 mL), and a 4 mol/L hydrochloric acid dioxane solution (71 ⁇ L) were added to tert-butyl (R)-4-(2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)piperazine-1-carbamate (237 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • HATU 79 mg
  • DIPEA 0.116 mL
  • Ethyl acetate 20 mL
  • water 20 mL
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated aqueous sodium chloride, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference example 269 (1) The target product was obtained as a colorless oil in the same manner as in (1) of Reference Example 216, except that tert-butyl (2-hydroxyethyl)carbamate in Reference Example 216 was replaced with tert-butyl (S)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate.
  • Dichloromethane 13 mL was added to the compound obtained in (2) (486 mg) and stirred under ice cooling.
  • Dess-Martin periodinane (1.16 g) was added at the same temperature and stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes.
  • HATU 58 mg
  • DIPEA 85 ⁇ L
  • Ethyl acetate 5 mL
  • water 5 mL
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • tert-Butyl (2-aminoethyl)carbamate 53 ⁇ L was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours and 15 minutes. Chloroform (5 mL) and water (5 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference example 274 The tert-butyl (2-aminoethyl)carbamate of Reference Example 273 was replaced with N,N-dimethylethylenediamine, and the reaction was carried out in a similar manner to Reference Example 273 to give (R)-1-(2-(2-(4-((R)-1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)piperidin-3-yl (2-(dimethylamino)ethyl)carbamate as a pale yellow solid.
  • Example 1 Anisole (0.04 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.2 mL) were added to tert-butyl (R)-3-(((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate (20 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 3 NMR: 1.42(3H,t,J 7.0Hz), 1.63-1.84
  • Example 63 Anisole (0.17 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.84 mL) were added to tert-butyl (R)-(2-((2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-(ethylthio)-4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)ethyl)carbamate (83 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 71 Anisole (24 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.12 mL) were added to benzyl (R)-(1-(1-(2-amino-5-chlorophenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (12 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 72 Anisole (0.55 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (2.7 mL) were added to benzyl (R)-(1-(1-(5-chloro-2-(pyrimidin-2-ylamino)phenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-(ethylthio)-4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (249 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ethyl acetate (10 mL) and diethyl ether (10 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 73 In the same manner as in Example 72, (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-(pyrimidin-2-ylamino)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-(4-(2-(methylthio)benzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one hydrochloride was obtained as a white solid.
  • Example 74 Toluene (3.6 mL) and titanium tetrachloride (0.15 mL) were added to tert-butyl (S)-2-(((2-(2-(4-((R)-2-(4-(5-(benzyloxy)-2-(ethylthio)benzyl)piperazin-1-yl)-1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate (211 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Example 77 Anisole (56 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.28 mL) were added to benzyl tert-butyl ((S)-7-((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)-7-oxoheptane-1,5-diyl) dicarbamate (28 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 177 Anisole (0.47 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (2.2 mL) were added to di-tert-butyl (S)-2-(((2-(2-(4-((R)-1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-(ethylthio)-4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)methyl)piperazine-1,4-dicarboxylate (254 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 181 Anisole (0.15 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.75 mL) were added to benzyl (R)-(1-(1-(5-chloro-2-((2-ureidoethyl)amino)phenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (75 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes.
  • Example 182 Anisole (10 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (50 ⁇ L) were added to di-tert-butyl (((2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)azanediyl)bis(ethane-2,1-diyl)) (R)-dicarbamate (5.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 188 Anisole (34 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.17 mL) were added to di-tert-butyl (R)-2-(((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)methyl)piperazine-1,4-dicarboxylate (17 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 189 In the same manner as in Example 188, (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-((((R)-piperazin-2-yl)methyl)amino)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one hydrobromide was obtained.
  • Example 190 Anisole (60 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.3 mL) were added to benzyl (R)-(1-(1-(2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)azetidin-1-yl)-5-chlorophenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (30 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 191 Anisole (46 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.23 mL) were added to tert-butyl (S)-4-((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-oxobutanoate (23 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 192 Anisole (46 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.23 mL) were added to tert-butyl (2S,4S)-4-azido-2-((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate (23 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 193 Acetonitrile (0.22 mL) and chlorotrimethylsilane (97 ⁇ L) were added sequentially to sodium iodide (114 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and methanol (3 mL) was added. The solvent was evaporated under reduced pressure, and ethyl acetate (3 mL) and water (4 mL) were added to the residue. After that, 1 mol/L hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.0, and the aqueous layer was separated. The organic layer was extracted twice with 1 mol/L hydrochloric acid (5 mL), combined with the previously separated aqueous layer, and washed five times with ethyl acetate (30 mL). Ethyl acetate (50 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate were added to the aqueous layer, adjusting the pH to 8.2, and the organic layer was separated.
  • aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, combined with the previously separated organic layer, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure to yield a colorless oil (16 mg).
  • Dichloromethane (0.36 mL) and a 1 mol/L hydrochloric acid diethyl ether solution (88 ⁇ L) were added to the resulting oil, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 199 Dichloromethane (0.15 mL) and a 1 mol/L hydrochloric acid diethyl ether solution (15 ⁇ L) were added to tert-butyl (S)-(1-(4-chloro-2-(2-(4-(2-(4-(2-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperazin-1-yl)ethyl)phenyl)piperidin-3-yl)carbamate (5 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 20 minutes.
  • Example 200 In the same manner as in Example 199, (S)-2-(4-(2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-5-chlorophenethyl)piperazin-1-yl)-1-(4-(2-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one hydrochloride was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 201 Methanol (0.2 mL) and 10% palladium on carbon (10 mg) were added sequentially to benzyl ((R)-1-(1-(2-((S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-5-(benzyloxy)phenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (20 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. Insoluble materials were removed by filtration through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a pale yellow oil (13 mg).
  • Example 202 Anisole (76 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.38 mL) were added to (R)-4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1-(2-((2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)amino)-5-chlorophenethyl)-1-methylpiperidin-1-ium iodide (38 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 206 Anisole (0.57 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (2 mL) were added to tert-butyl (R)-(2-(2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-(ethylthio)-4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenoxy)ethyl)carbamate (311 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (8 mL) and diethyl ether (8 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (4 mL) and diethyl ether (4 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (4 mL) and diethyl ether (4 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 211 Anisole (0.46 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (1.5 mL) were added to benzene (R)-(1-(1-(5-chloro-2-phenoxyphenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-(methylthio)benzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (311 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (8 mL) and diethyl ether (8 mL) were added successively to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 212 Toluene (5 mL) and titanium tetrachloride (0.25 mL) were added to benzyl (R)-(1-(1-(2-(benzyloxy)-5-chlorophenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-(methylthio)benzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (285 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the previously separated organic layer was combined, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Anisole (0.42 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (1.5 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (8 mL) and diethyl ether (8 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the solid was collected by filtration.
  • Example 213 Toluene (3 mL) and titanium tetrachloride (0.16 mL) were added to benzyl (R)-(1-(1-(2-(benzyloxy)-5-chlorophenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-(ethylthio)-4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (190 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • Example 214 In the same manner as in Example 213, (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-hydroxyphenethyl)piperidin-4-yl)-1-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one hydrochloride was obtained as a white solid.
  • Example 215 Anisole (64 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.32 mL) were added to benzyl tert-butyl ((S)-4-((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)butane-1,3-diyl) dicarbamate (32 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 10 minutes.
  • Example 216 Dichloromethane (0.34 mL) and a 4 mol/L hydrochloric acid dioxane solution (92 ⁇ L) were added to tert-butyl ((R)-1-(1-(2-(((R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)amino)-5-chlorophenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (34 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 25 minutes.
  • Example 217 Anisole (29 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.15 mL) were added to di-tert-butyl (2-((2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)propane-1,3-diyl) (R)-dicarbamate (14.5 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 218 Dichloromethane (0.5 mL) and a 4 mol/L hydrochloric acid dioxane solution (0.11 mL) were added to tert-butyl (2S,4R)-4-((2-(2-(4-((R)-1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylate (20 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 5 minutes.
  • Example 221 Anisole (36 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.18 mL) were added to di-tert-butyl ((R)-3-((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)propane-1,2-diyl)dicarbamate (18 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 227 Anisole (0.12 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.58 mL) were added to tert-butyl (R)-(3-((2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)propyl)(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)carbamate (58 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 232 Dichloromethane (0.81 mL) and a 4 mol/L hydrochloric acid dioxane solution (0.25 mL) were added to tert-butyl ((3R,4S)-4-((2-(2-(4-((R)-1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)tetrahydrofuran-3-yl)carbamate (81 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 15 minutes.
  • Example 233 Anisole (62 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.31 mL) were added to tert-butyl (R)-(3-((3-((2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)propyl)(tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)(4-((tert-butoxycarbonyl)(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)amino)butyl)carbamate (31 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation, followed by removal of the supernatant.
  • Example 234 Anisole (54 ⁇ L) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.27 mL) were added to benzyl (R)-(2-(N-(2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)sulfamoyl)ethyl)carbamate (27 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added sequentially to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 235 (1) Acetonitrile (1 mL), triethylamine (82 ⁇ L), and N,N′-bis(tert-butoxycarbonyl)-1H-pyrazole-1-carboxamidine (40 mg) were added to benzyl (R)-(1-(1-(2-((2-aminoethyl)amino)-5-chlorophenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate hydrochloride (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and 25 minutes.
  • Example 236 Anisole (0.18 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.9 mL) were added to tert-butyl (R)-(2-((2-(2-(4-(1-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)ethyl)(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)carbamate (87 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 237 Anisole (0.17 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.86 mL) were added to tert-butyl cis-3-(((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)methyl)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyrrolidine-1-carboxylate (86 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 238 In the same manner as in Example 237, (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-(((trans-4-hydroxypyrrolidin-3-yl)methyl)amino)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one hydrochloride was obtained as a white solid.
  • Example 239 Anisole (0.12 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.6 mL) were added to tert-butyl (2S,4R)-4-((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)-2-((2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate (60 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes.
  • Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added successively to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation, followed by removal of the supernatant.
  • Example 261 Anisole (0.20 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.98 mL) were added to di-tert-butyl ((S)-5-((2-((2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenyl)amino)ethyl)amino)-5-oxopentane-1,4-diyl)dicarbamate (98 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate (5 mL) and diethyl ether (5 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes. The reaction mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, and the mixture was centrifuged, and the supernatant was removed. Ethyl acetate (1 mL) and diethyl ether (1 mL) were added to the residue, followed by centrifugation.
  • Example 262 Anisole (0.13 mL) and a 5.1 mol/L hydrobromic acid/acetic acid solution (0.66 mL) were added to di-tert-butyl ((S)-5-((2-(2-(2-(4-((R)-1-((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenoxy)ethyl)amino)-5-oxopentane-1,4-diyl)dicarbamate (66 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 268 In the same manner as in Example 267, (R)-2-amino-2-(1-(5-chloro-2-((R)-3-hydroxypiperidin-1-yl)phenethyl)piperidin-4-yl)-1-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one hydrochloride was obtained as a white solid.
  • Example 269 (1) Acetonitrile (1 mL), triethylamine (65 ⁇ L), and N,N′-bis(tert-butoxycarbonyl)-1H-pyrazole-1-carboxamidine (40 mg) were added to benzyl ((R)-1-(1-(5-chloro-2-(((S)-pyrrolidin-3-yl)methoxy)phenethyl)piperidin-4-yl)-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate hydrochloride (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 270 In the same manner as in Example 269, (R)-3-amino-N-(2-(2-(2-(4-(1-amino-2-(4-(2-ethoxy-6-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)piperidin-1-yl)ethyl)-4-chlorophenoxy)ethyl)propanamide hydrobromide was obtained as a white solid.
  • Test Example 1 Evaluation of Efflux Pump Inhibitory Effect The efflux pump inhibitory effect of test compounds was evaluated using the growth ability of bacteria in the presence of EM or LVFX as an index.
  • EM is a macrolide antibacterial agent that is excreted from bacteria by MexB and MexY.
  • LVFX is a quinolone antibacterial agent that is excreted from bacteria by MexB and MexY. If the test compound has the ability to inhibit the efflux function of a drug efflux pump, the combined use of EM or LVFX and the test compound will suppress bacterial growth compared to when EM or LVFX is used alone.
  • test compounds were evaluated using Escherichia coli strains in which the acrB and tolC genes of the AcrAB-TolC multidrug efflux system of Escherichia coli, described in a non-patent document (Journal of Infection and Chemotherapy, 2008, Vol. 14, pp. 23-29), had been deleted, and the genes of the MexAB-OprM major multidrug efflux system of Pseudomonas aeruginosa, described in a non-patent document (Nature, 2013, Vol. 500, pp.
  • mexB(EC) strain a strain in which the genes of another major multidrug efflux system of Pseudomonas aeruginosa, MexXY-OprM, had been transfected
  • mexY(EC) strain a strain in which the genes of another major multidrug efflux system of Pseudomonas aeruginosa, MexXY-OprM, had been transfected.
  • the mexB(EC) strain has an increased expression level of the drug efflux pump MexB
  • the mexY(EC) strain has an increased expression level of the drug efflux pump MexY.
  • Each E. coli strain was cultured in a 96-well plate (100 ⁇ L medium per well) using Luria-Bertani broth (LB medium). The inoculation volume was 10 4-5 CFU/well.
  • the mexB(EC) and mexY(EC) strains were cultured for 16 to 20 hours in medium supplemented with EM or LVFX and various concentrations (0 to 800 ⁇ M) of the test compound, and the growth of the strains was evaluated by optical turbidity at 595 nm (OD 595 ).
  • the concentrations of the antibacterial agents (EM and LVFX) in the medium were set at 1/4 of the MIC (minimum inhibitory concentration) of the antibacterial agent alone (hereinafter referred to as 1/4 MIC).
  • the bacterial growth when an antibacterial agent was added at a concentration of 1/4 MIC without adding the test compound was measured and compared with the bacterial growth when the test compound was added.
  • the lowest concentration of the test compound that inhibited growth by 75% or more was taken as the drug efflux pump inhibitory ability of the test compound, and was designated as EC75 (75% inhibitory effect concentration).
  • test compounds exhibited high drug efflux pump inhibitory activity against the mexB(EC) and mexY(EC) strains.
  • the compounds of the present invention significantly increase the sensitivity of both strains to EM and/or LVFX by inhibiting the efflux ability of the drug efflux pumps MexB and/or MexY, i.e., the compounds of the present invention are useful as drug efflux pump inhibitors.
  • Test Example 2 Evaluation of the Effect of Combined Use with Antibacterial Agents against Pseudomonas aeruginosa
  • the effect of the test compound in combination with an antibacterial agent against Pseudomonas aeruginosa was evaluated.
  • a mutant strain of Pseudomonas aeruginosa expressing MexAB-OprM as the main drug efflux pump (hereinafter referred to as the "mexB(PA) strain") was used.
  • LVFX, TC, or AZT was used as a concomitant antibacterial agent.
  • the mexB(PA) strain was prepared by deleting the MexCD-OprJ, MexEF-OprN, and MexXY genes from the drug efflux pumps possessed by Pseudomonas aeruginosa, as described in a non-patent document (FEMS Microbiology Letters, 2001, Vol. 202, pp. 139-143).
  • the mexB(PA) strain has an enhanced expression level of MexB as a drug efflux pump.
  • TC is a tetracycline antibacterial agent that is excreted from bacteria by MexB.
  • AZT is a monobactam antibacterial agent that is excreted from bacteria by MexB.
  • the S-3769 strain was used to evaluate the inhibitory activity against MexXY-OprM, and AMK or GM was used as the antibacterial agent.
  • the S-3769 strain is a clinical isolate collected from a domestic medical institution, and is a strain in which the expression level of MexY is increased.
  • AMK and GM are aminoglycoside antibacterial agents that are not excreted from the bacterium by MexB but are excreted from the bacterium by MexY.
  • Each Pseudomonas aeruginosa strain was cultured in 96-well plates (100 ⁇ L per well) using cation-adjusted Mueller Hinton broth (CAMHB). The inoculum size was 10-5 CFU/well.
  • the mexB (PA) and S-3769 strains were cultured for 16 to 20 hours in media containing various concentrations (0 to 800 ⁇ M) of the antimicrobial agent and the test compound, and the growth of the strains was evaluated by measuring the optical density at 595 nm (OD 595 ).
  • the antimicrobial agent concentration in the media was set at 1/4 MIC.
  • the bacterial growth was measured without the addition of the test compound or antibacterial agent, and compared with the bacterial growth when the test compound was added at a concentration of 1/4 MIC and the antibacterial agent was added.
  • the lowest test compound concentration that inhibited the growth by 99% or more was determined as the drug efflux pump inhibitory ability of the test compound, and was designated as EC99 (99% inhibitory effect concentration).
  • Table 31 shows the combined effects of each test compound and each antibacterial agent on each drug efflux pump using Pseudomonas aeruginosa strain.
  • test compound had a high growth inhibitory effect against Pseudomonas aeruginosa strains when administered in combination with each antibacterial agent.
  • Test Example 3 Systemic Protection Test in Mice Using Pseudomonas aeruginosa Male ICR SPF mice (4 weeks old; 6 mice per group) were used. Pseudomonas aeruginosa (PAO1 strain) cultured overnight at 37°C on a Mueller-Hinton agar plate was diluted with saline to a final concentration of 10% mucin in phosphate buffer to prepare an inoculum. Subsequently, 0.5 mL of the inoculum (approximately 10 CFU/mouse) was inoculated intraperitoneally into the mice to induce infection.
  • Pseudomonas aeruginosa PAO1 strain
  • the PAO1 strain is a Pseudomonas aeruginosa strain described in a non-patent document (FEMS Microbiology Letters, 2001, Vol. 202, pp. 139-143), and is the parent strain of the mexB(PA) strain, which is not deficient in various drug efflux pumps.
  • the antibacterial agent and test compound were dissolved in physiological saline to prepare a dosing solution.
  • the infected mice were subcutaneously administered 20 mL/kg of a solution containing either the antimicrobial agent alone, the test compound alone, or both the antimicrobial agent and the test compound (combination group). As a control, the infected mice were administered the same volume of saline.
  • the number of viable bacteria in the spleen was measured the day after infection. Gentamicin was used as the antibacterial agent.
  • the test compound used was the compound obtained in Example 1.
  • Pseudomonas aeruginosa NBP-2
  • the group administered a combination of 30 mg/kg of gentamicin and 30 mg/kg of the compound of Example 1 showed a decrease in the number of viable bacteria in the spleen by approximately 2 log CFU/spleen on the day after infection. This result confirmed the in vivo anti-Pseudomonas aeruginosa activity of the compound of Example 1.
  • Test Example 4 Evaluation of the inhibitory effect on the efflux pump function of drug efflux pumps The inhibitory effect of the test compound on the efflux pump function of drug efflux pumps was evaluated in the same manner as in Test Example 1, except that EM was replaced with TC, using the growth ability of bacteria in the presence of TC or LVFX as an index.
  • test compounds exhibited high drug efflux pump inhibitory activity against the mexB(EC) and mexY(EC) strains.
  • the compounds of the present invention significantly increase the sensitivity of both strains to TC and/or LVFX by inhibiting the efflux activity of the drug efflux pumps MexB and/or MexY, thus making the compounds of the present invention useful as drug efflux pump inhibitors.
  • Test Example 5 Evaluation of the Effect of Combined Use with Antibacterial Agents against Pseudomonas aeruginosa
  • Test Example 5 Evaluation of the Effect of Combined Use with Antibacterial Agents against Pseudomonas aeruginosa
  • Table 33 shows the combined effects of each test compound and each antibacterial agent on each drug efflux pump using Pseudomonas aeruginosa strain.
  • test compound had a high growth inhibitory effect against Pseudomonas aeruginosa strains when administered in combination with each antibacterial agent.
  • the compounds of the present invention or salts thereof exhibit strong drug efflux pump inhibitory activity against bacteria that produce drug efflux pumps, such as enterobacteria or gram-negative bacteria that produce drug efflux pumps, and their drug-resistant strains, and are useful as pharmaceuticals when used in combination with other antibacterial agents.

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Abstract

本発明の課題は、薬剤耐性菌の薬剤排出ポンプの阻害活性を有し、他の薬剤と併用することで他の薬物の抗菌活性を回復できる化合物及び医薬組成物を提供することである。本発明によれば、一般式［１］「式中、各記号は明細書記載の通り。」で表される化合物又はその塩及びそれらを含有する医薬組成物が提供される。

Description

新規なピペラジン誘導体又はその塩
　本発明は、グラム陰性菌、特に緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示す新規なピペラジン誘導体又はその塩及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
　薬剤耐性菌は、世界で急速に増加しており、近い将来、有効な治療薬がなくなり、薬剤耐性菌による死者の増大及び大きな経済的損失が予測されている。とりわけ、多剤耐性緑膿菌に代表される多剤耐性グラム陰性菌による感染症は、ほとんどの抗菌剤が効果を示さず、難治性の疾患として世界的に大きな問題である。
　グラム陰性菌は、複数のメカニズムの薬剤耐性機構を有しており、これらが組み合わされることで多剤耐性化する。とりわけ、多種多様な抗菌剤に対して耐性を獲得するメカニズムとして、抗菌剤を菌体外に輸送し、無効化する薬剤排出ポンプの発現亢進が知られている。細菌は、多くの薬剤排出ポンプを有しており、薬剤排出ポンプは、抗菌剤を菌体内から外に排出することにより細菌の自然耐性及び獲得耐性の両方に関係している。
　緑膿菌は、グラム陰性菌の一種であり、院内肺炎などの重症感染症の主要な原因菌種である。また、緑膿菌は、複数の種類の抗菌剤に対して同時に耐性を示す傾向がある。現在、国内外における多剤耐性緑膿菌感染症に対する治療は、単独の抗菌剤では十分な効果が期待できないため複数の抗菌剤が併用されている。しかしながら、十分な効果が得られていない（非特許文献１）。
　これら薬剤排出ポンプを阻害する化合物は、多剤耐性緑膿菌に対して効果を示さなくなった抗菌剤と併用することで抗菌剤の活性を回復させることができる。
ジャーナル・オブ・インフェクション・アンド・ケモテラピー（Journal of Infection and Chemotherapy）2022年、第5号、第595-601頁
　腸内細菌又はグラム陰性菌及びそれらの薬剤耐性菌の薬剤排出ポンプの阻害活性を有し、他の薬剤と併用することで他の薬物の抗菌活性を回復できる化合物及び医薬組成物を提供することが切望されている。
　このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式［１］で表される化合物又はその塩が、緑膿菌などのグラム陰性菌及び多剤耐性緑膿菌を含むグラム陰性菌の薬剤耐性菌の薬剤排出ポンプを強く阻害することを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、以下を提供する。
＜１＞
一般式［１］
「式中、Ｚ１は、窒素原子又は式ＣＨで表される基を；
Ｚ２は、窒素原子又は一般式Ｎ＋－Ｒ４「式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す」；
Ｒ１は、水素原子又は置換されていてもよいアミノ基を；
Ｘ３は、一般式ＮＲ３「式中、Ｒ３は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－３アルキル基を示す」、酸素原子又は結合手を；
Ｘ４は、スルホニル基、カルボニル基、Ｃ１－３アルキレン基又は結合手を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよい複素環式基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基を；
Ｘ２は、ハロゲン原子又はヒドロキシル基を；
Ｙ１は、置換されていてもよいアリール基を示す。」
で表される化合物又はその塩。
＜２＞
Ｚ１が、式ＣＨで表される基；Ｚ２が、窒素原子；Ｒ１が、置換されていてもよいアミノ基である＜１＞記載の化合物又はその塩
＜３＞
　Ｘ１が、Ｃ２－６アルキレン基である＜１＞又は＜２＞記載の化合物又はその塩。
＜４＞
　Ｘ２が、ハロゲン原子である＜１＞又は＜２＞記載の化合物又はその塩。
＜５＞
　Ｘ３が、一般式ＮＲ３ａ「Ｒ３ａは、水素原子を示す」又は酸素原子である＜１＞又は＜２＞記載の化合物又はその塩。
＜６＞
　Ｘ４が、カルボニル基、Ｃ１－３アルキレン基又は結合手である＜１＞又は＜２＞記載の化合物又はその塩。
＜７＞
　Ｒ２が、水素原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノ及び置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい複素環式基である＜１＞又は＜２＞記載の化合物又はその塩。
＜８＞
　Ｒ２が、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル又は置換されていてもよい環状アミノ基である＜１＞又は＜２＞記載の化合物又はその塩。
＜９＞
　Ｒ２が、置換されていてもよい環状アミノ基である＜１＞又は＜２＞記載の化合物又はその塩。
＜１０＞
　Ｙ１が、置換されていてもよいフェニル基である＜１＞又は＜２＞記載の化合物又はその塩。
＜１１＞
　化合物が、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（ピペラジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン； （Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｓ）－３，７－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ヘプタンアミド；（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）－２－（（３－アミノプロピル）アミノ）アセトアミド；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（ビス（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピペラジン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム　ブロミド；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（２－アミノエトキシ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－２，３－ジアミノプロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｒ）－２，３－ジアミノプロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－（（４－（（３－アミノプロピル）アミノ）ブチル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－１－（２－（（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）グアニジン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｃiｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン及び（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｔｒaｎｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから選ばれる化合物である＜１＞に記載の化合物又はその塩。
＜１２＞
　化合物が、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（Ｓ）－２，４－ジアミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ブタンアミド；（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－（グアニジノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ペンタンアミド；及び（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）ペンタンアミドから選ばれる化合物である＜１＞に記載の化合物又はその塩。
＜１３＞
＜１＞～＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
＜１ａ＞
一般式［１］
「式中、Ｚ１は、窒素原子又は式ＣＨで表される基を；
Ｚ２は、窒素原子又は一般式Ｎ＋－Ｒ４「式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す」；
Ｒ１は、水素原子又は置換されていてもよいアミノ基を；
Ｘ３は、一般式ＮＲ３「式中、Ｒ３は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－３アルキル基を示す」、酸素原子又は結合手を；
Ｘ４は、スルホニル基、カルボニル基、Ｃ１－３アルキレン基又は結合手を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよい複素環式基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基を；
Ｘ２は、ハロゲン原子又はヒドロキシル基を；
Ｙ１は、置換されていてもよいアリール基を示す。」
で表される化合物又はその塩。
＜２ａ＞
Ｚ１が、式ＣＨで表される基；Ｚ２が、窒素原子；Ｒ１が、置換されていてもよいアミノ基である＜１ａ＞記載の化合物又はその塩
＜３ａ＞
　Ｘ１が、Ｃ２－６アルキレン基である＜１ａ＞又は＜２ａ＞記載の化合物又はその塩。
＜４ａ＞
　Ｘ２が、ハロゲン原子である＜１ａ＞～＜３ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜５ａ＞
　Ｘ３が、一般式ＮＲ３ａ「Ｒ３ａは、水素原子を示す」又は酸素原子である＜１ａ＞～＜４ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜６ａ＞
　Ｘ４が、カルボニル基、Ｃ１－３アルキレン基又は結合手である＜１ａ＞～＜５ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜７ａ＞
　Ｒ２が、水素原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノ及び置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい複素環式基である＜１ａ＞～＜６ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜８ａ＞
　Ｒ２が、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル又は置換されていてもよい環状アミノ基である＜１ａ＞～＜６ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜９ａ＞
　Ｒ２が、置換されていてもよい環状アミノ基である＜１ａ＞～＜６ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜１０ａ＞
　Ｙ１が、置換されていてもよいフェニル基である＜１ａ＞～＜９ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜１１ａ＞
　化合物が、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（ピペラジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン； （Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｓ）－３，７－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ヘプタンアミド；（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）－２－（（３－アミノプロピル）アミノ）アセトアミド；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（ビス（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピペラジン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム　ブロミド；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（２－アミノエトキシ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－２，３－ジアミノプロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｒ）－２，３－ジアミノプロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－（（４－（（３－アミノプロピル）アミノ）ブチル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－１－（２－（（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）グアニジン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｃiｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン及び（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｔｒaｎｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから選ばれる化合物である＜１ａ＞に記載の化合物又はその塩。
＜１２ａ＞
　化合物が、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（Ｓ）－２，４－ジアミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ブタンアミド；（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－（グアニジノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ペンタンアミド；及び（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）ペンタンアミドから選ばれる化合物である＜１ａ＞に記載の化合物又はその塩。
＜１３ａ＞
＜１ａ＞～＜１２ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
＜Ａ＞
＜１＞～＜１３＞又は＜１ａ＞～＜１３ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、対象に投与することを含む、グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症を処置する方法。
＜Ｂ＞
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症の処置において使用するための、＜１＞～＜１３＞又は＜１ａ＞～＜１３ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜Ｃ＞
医薬組成物の製造のための、＜１＞～＜１３＞又は＜１ａ＞～＜１３ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
＜Ｄ＞
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症の処置用医薬組成物の製造のための、＜１＞～＜１３＞又は＜１ａ＞～＜１３ａ＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
　本発明の化合物又はその塩は、薬剤排出ポンプを産生する細菌、たとえば、薬剤排出ポンプを産生する腸内細菌又はグラム陰性菌及びそれらの薬剤耐性菌などに対し、強い薬剤排出ポンプ阻害活性を示し、他の抗菌剤と併用することで医薬として有用である。
　本発明の医薬組成物は、薬剤排出ポンプを産生する細菌、たとえば、薬剤排出ポンプを産生する腸内細菌又はグラム陰性菌及びそれらの薬剤耐性菌などに対し、強い薬剤排出ポンプ阻害活性を示し、他の抗菌剤と併用することで医薬として有用である。
　以下、本発明について詳述する。
　本明細書において、特にことわらない限り、「％」は、「質量％」を意味する。
　本明細書において、特にことわらない限り、化合物の比率は、重量比を意味する。
　本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニル及びヘキセニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基を意味する。
　Ｃ３－１０シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチル基などのＣ３－１０シクロアルキル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、２－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル及び３－シクロヘキセン－１－イル基などのＣ３－８シクロアルケニル基を意味する。
　アリール基とは、フェニル、ナフチル、アントラニル、ビフェニル及びフェナンスリル基などのＣ６－１４アリール基を意味する。
　アリールＣ１－６アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル及びナフチルメチル基などのアリールＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びヘキシレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ１－３アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン又はイソプロピレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルキレン基とは、エチレン、プロピレン、ブチレン及びヘキシレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン及びペンテニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－６アルケニレン基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン及びペンチニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－６アルキニレン基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチル及び１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－１２アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル及びピバロイル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２－１２アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、たとえば、ベンゾイル又はナフトイル基を意味する。
　アシル基とは、たとえば、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－１２アルカノイル基又はアロイル基を意味する。
　アシルオキシ基とは、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシ基などのＣ２－１２アルカノイルオキシ基又はベンゾイルオキシ及びナフトイルオキシ基などのアロイルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル及び１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ナフチルメチルオキシメチル基及びフェネチルオキシメチル基などのアルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノ及びヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ及び（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ基などのＣ１－６アルキルチオ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル又はナフタレンスルホニル基などを意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ及びエチルスルホニルオキシ基などのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
　アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ－トルエンスルホニルオキシ基などを意味する。
　シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル及びトリイソプロピルシリル基などのシリル基を意味する。
　環状アミノ基とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル及びチオモルホリニル基などの環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基を意味する。
　単環の含窒素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味し、たとえば、アゼチジニル基；ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはテトラゾリル基などの５員環含窒素複素環式基；ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリミジルもしくはホモピペラジニル基などの６員環含窒素複素環式基；ホモピペリジニル基などの７員環含窒素複素環式基；又はオクタヒドロアゾシニル基などの８員環含窒素複素環式基が挙げられる。
　単環の含酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味し、たとえば、テトラヒドロフラニルもしくはフラニル基などの５員環含酸素複素環式基；又はテトラヒドロピラニルもしくはピラニル基などの６員環含酸素複素環式基が挙げられる。
　単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基などを意味する。
　単環の含窒素・酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子及び酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味し、たとえば、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリルもしくはオキサジアゾリル基などの５員環含窒素・酸素複素環式基；又はモルホリニル基などの６員環含窒素・酸素複素環式基が挙げられる。
　単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子及び硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味し、たとえば、チアゾリル、イソチアゾリルもしくはチアジアゾリル基などの５員環含窒素・硫黄複素環式基；又はチオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニルもしくは１，１－ジオキシドチオモルホリニル基など６員環含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
　単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基又は単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　単環の飽和の複素環式基とは、多重結合を含まない単環の複素環式基を意味し、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピリミジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニル基が挙げられる。
　二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、ピロロピリジニル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、プテリジニル及びキヌクリジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　二環式の含酸素複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニル及び１，４－ベンゾジオキサニル基などの環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾチエニル及びベンゾチエニル基などの環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル及びジヒドロピリドオキサジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子及び酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びベンゾチアジアゾリル基などの環を形成する異項原子として窒素原子及び硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基又は二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　複素環式基とは、単環の複素環式基又は二環式の複素環式基を意味する。
　脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基、イミダゾール基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はイミダゾール基は、置換基を有していてもよい。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基又はシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
　ハロゲン化炭化水素類としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンが挙げられる。
　アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール又は２－メチル－２－プロパノールが挙げられる。
　エーテル類としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
　ケトン類としては、たとえば、アセトン、２－ブタノン又は４－メチル－２－ペンタノンが挙げられる。
　エステル類としては、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルが挙げられる。
　アミド類としては、たとえば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又は１－メチル－２－ピロリドンが挙げられる。
　ニトリル類としては、たとえば、アセトニトリル又はプロピオニトリルが挙げられる。
　芳香族炭化水素類としては、たとえば、ベンゼン、トルエン又はキシレンが挙げられる。
　本明細書において、置換基群は、次の意味を有する。
置換基群Ａ１：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
保護又は置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいイミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
置換基群Ａ２：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
置換基群Ｂ１：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
置換基群Ｂ２：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
置換基群Ｃ：
ハロゲン原子、
シアノ基、
カルバモイル基、
Ｃ１－６アルキル基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
　Ｒ１及びＲ２の置換されていてもよいアミノ基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２の置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２の置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｘ１の置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ３の置換されていてもよいＣ１－３アルキル基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ４の置換されていてもよいＣ１－６アルキル基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｙ１の置換されていてもよいアリール基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ｚ１は、式ＣＨで表される基である化合物が好ましい。
　Ｚ２は、窒素原子である化合物が好ましい。
　Ｘ１は、Ｃ２－６アルキレン基が好ましく、エチレン基がより好ましい。
　Ｘ２は、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
　Ｘ３は、一般式ＮＲ３ａ「Ｒ３ａは、水素原子を示す」又は酸素原子が好ましく、一般式ＮＲ３ａ「Ｒ３ａは、水素原子を示す」がより好ましい。
　Ｘ４は、カルボニル基、Ｃ１－３アルキレン基又は結合手が好ましく、Ｃ１－３アルキレン基がより好ましい。
　Ｒ１は、置換されていてもよいアミノ基が好ましく、アミノ基（アミノ基が結合する炭素原子の立体配座がＲ体である化合物）がより好ましい。
　Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノ及び置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよい複素環式基が好ましく、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル又は置換されていてもよい環状アミノ基がより好ましく、置換されていてもよい環状アミノ基がよりさらに好ましい。
　さらに、Ｒ２は、置換されていてもよいピロリジニル又はピペリジニル基が好ましく、ピロリジニル基が最も好ましい。
　Ｙ１は、置換されていてもよいフェニル基が好ましく、１以上のヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルチオ基で置換されているフェニル基がより好ましい。
　Ｒ２のＣ１－６アルキル基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、グアジニノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい環状アミノ基及び置換されていてもよい複素環式基が挙げられる。
　Ｒ２の環状アミノ基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミジノ基、オキソ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいアシル基及び環状アミノ基で置換されているカルボニル基が挙げられ、ヒドロキシル基、アミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基及び環状アミノ基で置換されているカルボニル基が好ましく、アミノ基又はグアジニノ基で置換されたアルキル基で置換されたカルバモイル基及びピペラジニル基で置換されたカルボニル基がより好ましい。
　以下の化合物がより好ましい。
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例１の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例４の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（ピペラジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例８の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例１２の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例１７の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例３２の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例６３の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例６４の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例６６の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例６８の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例６９の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例７０の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例７４の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例７６の化合物）
　（Ｓ）－３，７－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ヘプタンアミド又はその塩（実施例７７の化合物）
　（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）－２－（（３－アミノプロピル）アミノ）アセトアミド又はその塩（実施例１６１の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例１７７の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例１８０の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（ビス（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例１８２の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピペラジン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例１８８の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例１８９の化合物）
　（Ｒ）－４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム　ブロミド又はその塩（実施例２０２の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（２－アミノエトキシ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２０６の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２１７の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－２，３－ジアミノプロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２２１の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２２７の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２２９の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｒ）－２，３－ジアミノプロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２３０の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２３１の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－（（４－（（３－アミノプロピル）アミノ）ブチル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２３３の化合物）
　（Ｒ）－１－（２－（（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）グアニジン又はその塩（実施例２３５の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２３６の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｃiｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２３７の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｔｒaｎｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２３８の化合物）
　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド又はその塩（実施例２３９の化合物）
　（Ｓ）－２，４－ジアミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ブタンアミド又はその塩（実施例２４８の化合物）
　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド又はその塩（実施例２５５の化合物）
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン又はその塩（実施例２５６の化合物）
　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－（グアニジノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド又はその塩（実施例２５７の化合物）
　（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド又はその塩（実施例２５８の化合物）
　（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド又はその塩（実施例２５９の化合物）
　（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド又はその塩（実施例２６０の化合物）　（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ペンタンアミド又はその塩（実施例２６１の化合物）
　（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）ペンタンアミド又はその塩（実施例２６２の化合物）
　一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基又はヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　一般式［１］の化合物又はその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含するものである。
　本発明の化合物又はその塩は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬組成物（医薬的製剤）とすることができる。
　上記の担体、賦形剤及び希釈剤としては、たとえば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリンならびにゴマ油、オリーブ油及び大豆油などの各種油などが含まれる。
　また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に、必要に応じて、一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤及び溶解剤などの添加剤を混合し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤又は皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬を調製することができる。
　本発明の化合物は、薬剤排出ポンプを産生する細菌、たとえば、薬剤排出ポンプを産生する腸内細菌又はグラム陰性菌及びそれらの薬剤耐性菌などに対し、他の抗菌剤と併用することで医薬として有用である。
　本発明において併用とは、本発明の化合物及び他の抗菌剤を１つ又はそれ以上、同時又は順次投与すればよい。
　他の抗菌剤としては、薬剤排出ポンプによって菌体内から菌体外へ排出される抗菌剤であれば、特に限定されないが、たとえば、ベンジルペニシリン及びピペラシリンなどのペニシリン系抗菌剤；ピペラシリン－タゾバクタム配合剤、アンピシリン－スルバクタム配合剤、セフタジジム－アビバクタム配合剤、セフトロザン－タゾバクタム配合剤及びチカルシリン－クラブラン酸配合剤などのβラクタム配合剤；セファゾリン、セフメタゾール、セフトリアキソン、セフタジジム、セフェピム及びセフィデロコルなどのセフェム系抗菌剤；アズトレオナムなどのモノバクタム系抗菌剤；ドリペネム、イミペネム及びメロペネムなどのカルバペネム系抗菌剤；ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン及びネチルマイシンなどのアミノグリコシド系抗菌剤；ガチフロキサシン、ガレノキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ラスクフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン及びパズフロキサシンなどのキノロン系抗菌剤；リネゾリド及びテジゾリドなどのオキサゾリジノン系抗菌剤；エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン及びソリスロマイシンなどのマクロライド系抗菌剤；テトラサイクリン、ミノサイクリン及びドキシサイクリンなどのテトラサイクリン系抗菌剤；チゲサイクリンなどのグリシルサイクリン系抗菌剤；リファンピシンなどのリファマイシン系抗菌剤；が挙げられる。
　本発明の化合物は、薬剤排出ポンプを阻害する。たとえば、ＭｅｘＢ及び／又はＭｅｘＹの薬剤排出ポンプを阻害する。
　好ましい化合物としては、ＭｅｘＢ及びＭｅｘＹの両方の薬剤排出ポンプを阻害する化合物が挙げられる。
　本発明の化合物もしくはその塩又は医薬組成物による処置は、治療及び予防を含む。
　本発明の化合物もしくはその塩又は医薬組成物の投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（たとえば、注射、点滴及び直腸部位への投与など）投与により、本発明の化合物の量として、１日、0.01～1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
　本発明の化合物もしくはその塩又は医薬組成物は、注射剤として投与されることが好ましい。
　本発明の化合物又はその塩を含む医薬組成物は、液剤、凍結液剤又は凍結乾燥製剤として製造されることが好ましく、凍結乾燥製剤がより好ましい。
　次に、本発明の化合物の製造法について説明する。
　本発明の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
［製造法１］脱保護
「式中、Ｒ１ａは、保護されていてもよいＲ１と同様の置換基を；Ｒ２ａは、保護されていてもよいＲ２と同様の置換基を；Ｒ４ａは、保護されていてもよいＲ４と同様の置換基を；Ｘ１ａは、保護されていてもよいＸ１と同様の置換基を；Ｘ２ａは、保護されていてもよいＸ２と同様の置換基を；Ｘ３ａは、保護されていてもよいＸ３と同様の置換基を；Ｘ４ａは、保護されていてもよいＸ４と同様の置換基を；Ｙ１ａは、保護されていてもよいＹ１と同様の置換基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｚ１、及びＺ２は、前記と同様の意味を有する。但し、一般式［２ａ］においてＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａまたはＹ１ａの少なくとも１つの置換基は、保護されている。」
　一般式［１ａ］で表される化合物は、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されるような公知の方法により、一般式［２ａ］で表される化合物を同時又は段階的に脱保護することにより製造することができる。
（１）アミノ保護基の場合
　一般式［１ａ］で表される化合物は、溶媒の存在下又は不存在下、一般式［２ａ］で表される化合物のアミノ保護基を脱保護することにより製造できる。アミノ保護基を脱保護する方法としては、たとえば、触媒との接触により還元する方法及び酸により還元する方法などが挙げられる。
（１－ａ）触媒との接触により還元する方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、水素雰囲気下、触媒の存在下、一般式［２ａ］で表される化合物を還元することにより製造できる。
　この反応で使用される触媒は、たとえば、金属触媒が挙げられ、たとえば、パラジウム－炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩；ラネーニッケルなどのニッケル金属ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。好ましい金属触媒としては、たとえば、パラジウム－炭素が挙げられる。
　この反応に使用される触媒の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して0.001～20倍量、好ましくは、0.01～5倍量であればよい。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アルコール類、エーテル類及びエステル類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、アルコール類およびエステル類が挙げられ、メタノール及びエタノールがより好ましい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～50℃で1～24時間実施すればよい。
（１－ｂ）酸による方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、溶媒の存在下又は不存在下、一般式［２ａ］で表される化合物を酸と反応させることにより製造できる。
　この反応で使用される酸は、塩酸及び臭化水素酸などのプロトン酸；塩化アルミニウム及びヨードトリメチルシランなどのルイス酸などが挙げられる。
　この反応に使用される酸の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、2～30倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類及びニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類及びニトリル類が挙げられ、ジクロロメタン及びアセトニトリルがより好ましい。この反応において、酸が液体の場合、酸を溶媒として使用することもできる。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～50℃で1～24時間実施すればよい。
（１－ｃ）塩基による方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、一般式［２ａ］で表される化合物を塩基と反応させることにより製造できる。
　この反応で使用される塩基は、水酸化ナトリウム及び炭酸カリウムなどの無機塩基；モルホリン及びトリエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。
　この反応に使用される塩基の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、2～30倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類及び水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～50℃で1～24時間実施すればよい。
　たとえば、アミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合、製造法（１－ａ）又は製造法（１－ｂ）と同様の脱保護の方法などが挙げられる。
　たとえば、アミノ保護基がベンジル基の場合、製造法（１－ａ）又は製造法（１－ｂ）と同様の脱保護の方法などが挙げられる。
　たとえば、アミノ保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、製造法（１－ｂ）と同様の脱保護の方法などが挙げられる。
　たとえば、アミノ保護基が９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基の場合、製造法（１－ｃ）と同様の脱保護の方法などが挙げられる。
（２）ヒドロキシル保護基の場合
　一般式［１ａ］で表される化合物は、一般式［２ａ］で表される化合物を脱保護することにより製造できる。ヒドロキシル保護基を脱保護する方法としては、触媒との接触により還元する方法、酸により還元する方法及びフッ化物イオンを用いた方法などが挙げられる。
（２－ａ）触媒との接触により還元する方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、水素雰囲気下、触媒の存在下、一般式［２ａ］で表される化合物を還元することにより製造できる。
　この反応で使用される触媒は、金属触媒などが挙げられ、パラジウム－炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；酸化パラジウムおよび水酸化パラジウムなどのパラジウム塩；ラネーニッケルなどのニッケル金属ならびに酸化白金などの白金塩などが挙げられる。好ましい金属触媒としては、パラジウム－炭素が挙げられる。
　この反応に使用される触媒の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して0.001～20倍量、好ましくは、0.01～5倍量であればよい。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、アルコール類、エーテル類及びエステル類などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、アルコール類およびエステル類が挙げられ、メタノール及びエタノールがより好ましい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～50℃で1～24時間実施すればよい。
（２－ｂ）酸による方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、溶媒の存在下又は不存在下、一般式［２ａ］で表される化合物を酸と反応させることにより製造できる。
　この反応で使用される酸は、塩酸及び臭化水素酸などのプロトン酸；ならびに塩化アルミニウム及びヨードトリメチルシランなどのルイス酸などが挙げられる。
　この反応で使用される酸の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して2～100倍モル、好ましくは、2～30倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類及びニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類及びニトリル類が挙げられ、ジクロロメタン及びアセトニトリルがより好ましい。この反応において、酸が液体の場合、酸を溶媒として使用することもできる。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～50℃で1～24時間実施すればよい。
（２－ｃ）塩基による方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、一般式［２ａ］で表される化合物を塩基と反応させることにより製造できる。
　この反応で使用される塩基は、水酸化ナトリウム及び炭酸カリウムなどの無機塩基；モルホリン及びトリエチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。
　この反応に使用される塩基の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、2～30倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類及び水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類、アルコール類及び水が挙げられる
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～50℃で1～24時間実施すればよい。
（２－ｄ）フッ化物イオンを用いた方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、一般式［２ａ］で表される化合物をフッ化物イオンと反応させることにより製造できる。
　フッ化物イオンは、フッ素化合物から発生させることができ、この反応で使用されるフッ素化合物は、テトラブチルアンモニウムフルオライド、フッ化カリウム及びフッ化セシウムなどが挙げられる
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、アミド類、アルコール類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、エーテル類及びニトリル類が挙げられ、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルがより好ましい。
　この反応で使用されるフッ素化合物の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、2～30倍モルであればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～50℃で1～24時間実施すればよい。
　たとえば、ヒドロキシル保護基がベンジル基の場合、製造法（２－ａ）又は（２－ｂ）と同様の脱保護の方法などが挙げられる。
　たとえば、ヒドロキシル保護基が４－メトキシベンジル基の場合、製造法（２－ａ）又は（２－ｂ）と同様の脱保護の方法などが挙げられる。
　たとえば、ヒドロキシル保護基がメトキシメチル基の場合、製造法（２－ｂ）と同様の脱保護の方法などが挙げられる。
　たとえば、ヒドロキシル保護基がｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基の場合、製造法（２－ｂ）及び製造法（２－ｄ）と同様の脱保護の方法などが挙げられる。
　たとえば、ヒドロキシル保護基がアセチル基の場合、製造法（２－ｂ）及び製造法（２－ｃ）と同様の脱保護の方法などが挙げられる。
（３）カルボキシル保護基の場合
　一般式［１ａ］で表される化合物は、一般式［２ａ］で表される化合物を脱保護することにより製造できる。カルボキシル保護基を脱保護する方法としては、塩基により加溶媒分解する方法、酸により加溶媒分解する方法及び酵素により加溶媒分解する方法などが挙げられる。
（３－ａ）塩基により加溶媒分解する方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［２ａ］で表される化合物を加溶媒分解することにより製造できる。
　この反応で使用される塩基は、たとえば、アルカリ金属水酸化物などが挙げられ、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化バリウムなどが挙げられる。
　この反応に使用される塩基の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、2～30倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒としては、特に限定されないが、たとえば、アルコール類、エーテル類及び水などが挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられ、アルコール類はメタノール及びエタノールがより好ましい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～50℃で1～24時間実施すればよい。
（３－ｂ）酸により加溶媒分解する方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、酸の存在下、一般式［２ａ］で表される化合物を加溶媒分解することにより製造できる。
　この反応で使用される酸は、塩酸及び硫酸などのプロトン酸；塩化アルミニウム及び三塩化ホウ素などのルイス酸などが挙げられる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類及びニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類及びニトリル類が挙げられ、ジクロロメタン及びアセトニトリルがより好ましい。この反応において、酸が液体の場合、酸を溶媒として使用することもできる。
　この反応で使用される酸の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して2～100倍モル、好ましくは、2～30倍モルであればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～100℃で1～24時間実施すればよい。
（３－ｃ）酵素により加溶媒分解する方法
　一般式［１ａ］で表される化合物は、酵素の存在下、一般式［２ａ］で表される化合物を加溶媒分解することにより製造できる。
　この反応で使用される酵素は、エステラーゼや炭酸脱水酵素などが挙げられ、たとえば、ブタ肝臓由来及びウシ赤血球由来の酵素がある。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、水がより好ましい。
　この反応で使用される酵素の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対し、0.001～10倍モル、好ましくは、0.01～0.5倍モルであればよい。
　この反応は、20～60℃で30分間～72時間、好ましくは、30～40℃で1～24時間実施すればよい。
　たとえば、カルボキシル保護基がメチル基の場合、製造法（３－ａ）、製造法（３－ｂ）及び製造法（３－ｃ）などが挙げられる。
［製造法２］還元的アミノ化
「式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｙ１ａ、Ｚ１、及びＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［２ａ］で表される化合物は、還元剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式［２ｂ］で表される化合物に一般式［２ｃ］又はその塩で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される一般式［２ｃ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｂ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～2.0倍モルであればよい。
　この反応で使用される還元剤としては、ヒドリド還元剤及びボラン類が挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び２－ピコリンボランなどが挙げられ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。
　この反応で使用される還元剤の使用量は、一般式［２ｂ］で表される化合物に対して0.5～50倍モル、好ましくは、1～10倍モルであればよい。
　この反応で一般式［２ｂ］で表される化合物が酸性塩である場合、塩基を添加してもよい。所望により用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びトリブチルアミンなどの有機塩基などが挙げられ、好ましい塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
　この反応で所望により使用される塩基の使用量は、一般式［２ｂ］で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類及びアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類及びアミド類が挙げられ、ジクロロメタンがより好ましい。
　この反応で使用される溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｂ］で表される化合物に対して、1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～40℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法３］縮合
「式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｙ１ａ、Ｚ１、及びＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［２ａ］で表される化合物は、縮合剤の存在下、塩基の存在下、一般式［２ｄ］で表される化合物に一般式［２ｅ］又はその塩で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される縮合剤は、たとえば、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジ－（ｔｅｒｔ－ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）などのカルボジイミド類；１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及び１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）（ＣＤＴ）などのイミダゾリウム類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＡＴＵ）などのウロニウム類が挙げられ、好ましい縮合剤としては、ＷＳＣの塩酸塩及びＨＡＴＵが挙げられる。
　この反応で使用される縮合剤の使用量は、一般式［２ｄ］で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応で使用される縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、さらに添加剤を加えることができる。所望により使用される添加剤としては、たとえば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）及びエチル　（ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが挙げられ、ＨＯＢｔが好ましい。
　この反応で所望により使用される添加剤の使用量は、一般式［２ｄ］で表される化合物に対して0.01～10倍モル、好ましくは、0.1～1倍モルであればよい。
　この反応に用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びＮ－メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［２ｄ］で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、芳香族炭化水素類及びジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類及びアミド類が挙げられ、ジクロロメタン及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドがより好ましい。
　一般式［２ｅ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｄ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～2.0倍モルであればよい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｄ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～40℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法４］還元的アミノ化
「式中、Ｒ６は、アミノ保護基を；Ｘ１ｂは、置換されてもよいＣ１－５アルキレン基を；Ｘ１ｃは、置換されてもよいＣ２－６アルキレン基を；Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｙ１ａ及びＺ１は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［２ｊ］で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。
（４－１）縮合
　一般式［２ｇ］で表される化合物は、一般式［２ｆ］で表される化合物を一般式［２ｅ］で表される化合物と［製造法３］と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
（４－２）脱保護
　一般式［２ｈ］で表される化合物又はその塩は、一般式［２ｇ］で表される化合物をＲ６の種類に適した［製造法１］（１－ａ）、（１－ｂ）又は（１－ｃ）と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
（４－３）還元的アミノ化
　一般式［２ｊ］で表される化合物は、還元剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式［２ｈ］で表される化合物又はその塩に一般式［２ｉ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される還元剤としては、ヒドリド還元剤及びボラン類が挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び２－ピコリンボランなどが挙げられ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。
　この反応で使用される還元剤の使用量は、一般式［２ｈ］で表される化合物に対して0.5～50倍モル、好ましくは、1～10倍モルであればよい。
　この反応で一般式［２ｈ］で表される化合物が酸性塩である場合、塩基を添加してもよい。所望により用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びトリブチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。好ましい塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
　この反応で所望により使用される塩基の使用量は、一般式［２ｈ］で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類及びアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類及びアミド類が挙げられ、ジクロロメタンがより好ましい。
　この反応で使用される一般式［２ｉ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｈ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～2.0倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｈ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～40℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法５］アルキル化
「式中、Ｌ１ａは、脱離基を；Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｙ１ａ及びＺ１は、前記と同様の意味を有する。」
　Ｌ１ａで示す脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基及びイミダゾール基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基及びイミダゾール基は、置換基を有していてもよい。
　一般式［２ｌ］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［２ｈ］で表される化合物又はその塩に一般式［２ｋ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される塩基としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸カリウムがより好ましい。
　この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［２ｈ］で表される化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～10倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類及びニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類及びニトリル類が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルがより好ましい。
　この反応で使用される一般式［２ｋ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｈ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～5.0倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｈ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、20～80℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法６］アルキル化
「式中、Ｌ１ｂは、脱離基を；Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｙ１ａ及びＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　Ｌ１ｂで示す脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基及びイミダゾール基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基及びイミダゾール基は、置換基を有していてもよい。
　一般式［２о］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［２ｍ］で表される化合物に一般式［２ｎ］で表される化合物又はその塩を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される塩基としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸カリウムがより好ましい。
　この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［２ｍ］で表される化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～10倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類及びニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類及びニトリル類が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルがより好ましい。
　この反応で使用される一般式［２ｎ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｍ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～5.0倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｍ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、20～80℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法７］カップリング
「式中、Ｌ１ｃは、脱離基を；Ｒ３ｂは、保護されていてもよいＲ３と同様の置換基を；Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｙ１ａ、Ｚ１及びＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　Ｌ１ｃで示す脱離基としては、特に限定されないが、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホナートなどのトリフラートが挙げられ、臭素原子が好ましい。
　一般式［２ｒ］で表される化合物は、パラジウム触媒の存在下、配位子の存在下又は不存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式［２ｐ］で表される化合物に一般式［２ｑ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される一般式［２ｑ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｐ］で表される化合物に対して0.9～20倍モル、好ましくは、1.0～5.0倍モルであればよい。
　この反応で使用されるパラジウム触媒としては、塩化パラジウム及び酢酸パラジウムなどのパラジウム塩、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びメトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどのパラジウム錯体が挙げられる。好ましいパラジウム触媒としては、パラジウム錯体が挙げられ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムがより好ましい。
　この反応で使用されるパラジウム触媒の使用量は、一般式［２ｐ］で表される化合物に対して0.001～10倍モル、好ましくは、0.01～0.5倍モルであればよい。
　この反応で所望により用いられる配位子としては、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル及び（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルなどの第三級ホスフィンが挙げられ、好ましい配位子としては、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルが挙げられる。
　この反応で所望により使用される配位子の使用量は、一般式［２ｐ］で表される化合物に対して0.001～10倍モル、好ましくは、0.01～0.5倍モルであればよい。
　この反応で所望により用いられる塩基としては、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム及びリン酸ナトリウムなどの無機塩基が挙げられ、好ましい塩基としては、炭酸セシウム及びリン酸カリウムが挙げられる。
　この反応で所望により使用される塩基の使用量は、一般式［２ｐ］で表される化合物に対して0.1～20倍モル、好ましくは、1.0～5.0倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類及び水などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類又はエーテル類及びその混合溶媒が挙げられ、１，４－ジオキサン及びトルエン及びその混合溶媒がより好ましい。
　この反応で使用される溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｐ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、0～150℃で30分間～72時間、好ましくは、70～120℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法８］縮合
「式中、Ｌ１ｄは、脱離基またはヒドロキシル基を；Ｘ３ｂは、ＨＮ－Ｒ３ｂまたはヒドロキシル基を；Ｘ３ｃは、ＮＲ３ｂまたは酸素原子を；Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ４ａ、Ｙ１ａ、Ｚ１、及びＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　Ｌ１ｄで示す脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基及びイミダゾール基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基及びイミダゾール基は、置換基を有していてもよい。
　一般式［２ｕ］で表される化合物は、縮合剤の存在下又は不存在下、塩基の存在下、一般式［２ｓ］又はその塩で表される化合物に一般式［２ｔ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で所望により用いられる縮合剤は、たとえば、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジ－（ｔｅｒｔ－ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）などのカルボジイミド類；１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及び１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）（ＣＤＴ）などのイミダゾリウム類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ－ト（ＨＡＴＵ）などのウロニウム類；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）が挙げられ、好ましい縮合剤としては、ＷＳＣの塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＤＭＴ－ＭＭが挙げられる。
　この反応で使用される縮合剤の使用量は、一般式［２ｓ］で表される化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応で所望により使用される縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、さらに添加剤を加えることができる。所望により使用される添加剤としては、たとえば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）及びエチル　（ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが挙げられ、ＨＯＢｔが好ましい。
　この反応で所望により使用される添加剤の使用量は、一般式［２ｓ］で表される化合物に対して0.01～10倍モル、好ましくは、0.1～1倍モルであればよい。
　この反応に用いられる塩基としては、この反応で使用される塩基としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びＮ－メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及びＮ－メチルモルホリンがより好ましい。
　この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［２ｓ］で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、芳香族炭化水素類及びジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類及びアミド類が挙げられ、ジクロロメタン、ＴＨＦ及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
　一般式［２ｔ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｓ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～2.0倍モルであればよい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｓ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～70℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法９］還元的アミノ化
「式中、Ｘ３ｄは、ＨＮ－Ｒ３ｂを；Ｘ３eは、ＮＲ３ｂを；Ｘ４ｂは、ＣＨ２を；Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｙ１ａ、Ｚ１、及びＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［２ｘ］で表される化合物は、還元剤の存在下、塩基の存在下又は不存在下、一般式［２ｖ］又はその塩で表される化合物に一般式［２ｗ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される一般式［２ｗ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｖ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～2.0倍モルであればよい。
　この反応で使用される還元剤としては、ヒドリド還元剤及びボラン類が挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び２－ピコリンボランなどが挙げられ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。
　この反応で使用される還元剤の使用量は、一般式［２ｖ］で表される化合物に対して0.5～50倍モル、好ましくは、1～10倍モルであればよい。
　この反応で一般式［２ｖ］で表される化合物が酸性塩である場合、塩基を添加してもよい。所望により用いられる塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びトリブチルアミンなどの有機塩基などが挙げられ、好ましい塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
　この反応で所望により使用される塩基の使用量は、一般式［２ｖ］で表される化合物に対して1～10倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類及びアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類及びアミド類が挙げられ、ジクロロメタンがより好ましい。
　この反応で使用される溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｖ］で表される化合物に対して、1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～40℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法１０］アルキル化
「式中、Ｒ４ｂは、置換されていてもよいＣ１－３アルキル基を；Ｌ１ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ｅ、Ｘ４ａ、Ｙ１ａ及びＺ１は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［２ｚ］で表される化合物は、一般式［２ｌ］で表される化合物又はその塩に一般式［２ｙ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類及びニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アミド類及びニトリル類が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルがより好ましい。
　この反応で使用される一般式［２ｙ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｌ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～5.0倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｌ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、20～80℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法Ａ］
「式中、Ｒ６及びＹ１ａは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［２ｅ］で表される化合物又はその塩は、以下の方法で製造することができる。
（Ａ－１）還元的アミノ化
　一般式［３ｂ］で表される化合物は、還元剤の存在下、一般式［３ａ］で表される化合物を一般式［２ｃ］で表される化合物と［製造法２］と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される一般式［２ｃ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［３ａ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～2.0倍モルであればよい。
　この反応で使用される還元剤としては、ヒドリド還元剤及びボラン類が挙げられる。好ましい還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び２－ピコリンボランなどが挙げられ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。
　この反応で使用される還元剤の使用量は、一般式［３ａ］で表される化合物に対して0.5～50倍モル、好ましくは、1～10倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類及びアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類及びアミド類が挙げられ、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランがより好ましい。
　この反応で使用される溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［３ａ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、0～40℃で1～24時間実施すればよい。
（Ａ－２）脱保護
　一般式［２ｅ］で表される化合物又はその塩は、一般式［３ｂ］で表される化合物をＲ６の種類に適した［製造法１］（１－ａ）、（１－ｂ）又は（１－ｃ）と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
［製造法Ｂ］
「式中、Ｌ１ａ、Ｒ６、及びＹ１ａは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［３ｂ］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［３ａ］で表される化合物に一般式［３ｃ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される塩基としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸カリウムがより好ましい。
　この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［３ａ］で表される化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～10倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、アミド類及びニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ケトン類及びアミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトンがより好ましい。
　この反応で使用される一般式［３ｃ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［３ａ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～5.0倍モルであればよい。
　この反応で使用される溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［３ａ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～72時間、好ましくは、20～90℃で1～24時間実施すればよい。
［製造法Ｃ］
「式中、Ｌ１ｂ、Ｒ６及びＹ１ａは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［３ｆ］で表される化合物又はその塩は、以下の方法で製造することができる。
（Ｃ－１）縮合
　一般式［２ｍ］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［２ｅ］で表される化合物又はその塩に一般式［３ｄ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される塩基としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンがより好ましい。
　この反応で使用される塩基の使用量は、一般式［２ｅ］で表される化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～5倍モルであればよい。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類及びニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、アミド類及びニトリル類が挙げられ、ジクロロメタンがより好ましい。
　この反応で使用される一般式［３ｄ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｅ］で表される化合物に対して0.9～10倍モル、好ましくは、1.0～5.0倍モルであればよい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ｅ］で表される化合物に対して1～500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
　この反応は、-30～150℃で30分間～48時間、好ましくは、0～40℃で1～5時間実施すればよい。
（Ｃ－２）アルキル化
　一般式［３ｅ］で表される化合物は、一般式［２ｍ］で表される化合物及び一般式［３ａ］で表される化合物を［製造法６］と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
（Ｃ－３）脱保護
　一般式［３ｆ］で表される化合物又はその塩は、一般式［３ｅ］で表される化合物をＲ６の種類に適した［製造法１］（１－ａ）、（１－ｂ）又は（１－ｃ）と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
［製造法Ｄ］
「式中、Ｌ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ及びＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［３ｉ］で表される化合物又はその塩は、以下の方法で製造することができる。
（Ｄ－１）縮合
　一般式［３ｇ］で表される化合物は、一般式［３ａ］で表される化合物と一般式［３ｄ］で表される化合物又はその塩を［製造法Ｃ］（Ｃ－１）と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
（Ｄ－２）アルキル化
　一般式［３ｈ］で表される化合物は、一般式［３ｇ］で表される化合物と一般式［２ｎ］で表される化合物又はその塩を［製造法６］と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
（Ｄ－３）脱保護
　一般式［３ｉ］で表される化合物又はその塩は、一般式［３ｈ］で表される化合物をＲ６の保護基に適した［製造法１］（１－ａ）、（１－ｂ）又は（１－ｃ）と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
［製造法Ｅ］
「式中、Ｒ７は、カルボキシル保護基を；Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｘ１ｂ、Ｘ１ｃ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ及びＺ１は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［３ｌ］で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。
（Ｅ－１）還元的アミノ化
　一般式［３ｋ］で表される化合物は、一般式［３ｊ］で表される化合物又はその塩と一般式［２ｉ］で表される化合物を［製造法４］（４－３）と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
（Ｅ－２）脱保護
　一般式［３ｌ］で表される化合物は、一般式［３ｋ］で表される化合物をＲ７の保護基に適した［製造法１］（３－ａ）、（３－ｂ）又は（３－ｃ）と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
［製造法Ｆ］
「式中、Ｌ１ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ７、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ及びＺ１は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［３ｎ］で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。
（Ｆ－１）アルキル化
　一般式［３ｍ］で表される化合物は、一般式［３ｊ］で表される化合物又はその塩を一般式［２ｋ］で表される化合物と［製造法５］と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
（Ｆ－２）脱保護
　一般式［３ｎ］で表される化合物は、一般式［３ｍ］で表される化合物をＲ７の保護基に適した［製造法１］（３－ａ）、（３－ｂ）又は（３－ｃ）と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
［製造法Ｇ］
「式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｘ３ａ、Ｘ４ａ、Ｚ１及びＺ２は、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［２ｂ］で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。
（Ｇ－１）縮合
　一般式［３о］で表される化合物は、一般式［２ｄ］で表される化合物を一般式［３ａ］で表される化合物と［製造法３］と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
（Ｇ－２）脱保護
　一般式［２ｂ］で表される化合物又はその塩は、一般式［３ｏ］で表される化合物をＲ６の保護基に適した［製造法１］（１－ａ）、（１－ｂ）又は（１－ｃ）と同様の方法で反応させることにより製造することができる。
　つぎに、本発明を実施例及び参考例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、バイオタージ・ジャパン株式会社、Ｓｅｌｅｋｔを用い、その担体は、バイオタージ・ジャパン株式会社、Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｓｆａｅｒ　Ｄ又はＢｉｏｔａｇｅ　Ｓｆａｅｒ　ＨＣ　Ｄを用いた。
　ＮＨシリカゲルカラムは、バイオタージ・ジャパン株式会社、Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｓｆａｅｒ　Ａｍｉｎｏ　Ｄ又は富士シリシア化学株式会社、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ　ＮＨ－ＤＭ１０２０を用いた。
　溶離液における混合比は、容量比である。
　ＮＭＲスペクトルは、ＡＶＡＮＣＥ　ＩＩＩ　ＨＤ４００（Ｂｒｕｋｅｒ株式会社）を用いて測定した。
　ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部基準は以下の通りであり、δ値をppmで示した。
重クロロホルム（CDCl3）：テトラメチルシラン(0.00ppm）
重メタノール（CD3OD）：メタノール（CH3OH）(3.30ppm)
重ジメチルスルホキシド（CD3SOCD3）:テトラメチルシラン(0.00ppm）
重水（D2O）:３－（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウム（0.00ppm）
　ＮＭＲスペクトルは、特に記載がない限り、参考例においては、CDCl3を用い、実施例においては、D2Oを用い、測定した。
　ＭＳスペクトルは、ＬＣＭＳ－２０２０（株式会社島津製作所）を用い、エレクトロスプレーイオン化法（ESI）で測定した。
　各参考例及び実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＴ－ＭＭ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホニウムクロリド、ＥＳＩ：エレクトロスプレ－イオン化法、Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル、Ｍｓ：メタンスルホニル、ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ＴＥＡＡ：トリエチルアミン酢酸塩、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＷＳＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｑ：カルテット、ｑｕｉｎｔ：クインテット、ｓｅｐ：セプテット、ｔ：トリプレット、ｔｄ：トリプルダブレット、ｂｒｓ：ブロード・シングレット
参考例１
（１）２－エトキシ－６－フルオロベンズアルデヒド（2.70g）にジクロロメタン（240mL）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（4.50g）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.68g）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加えた後、10％炭酸ナトリウム水溶液を加え、pH＝9に調整し、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→40：60］で精製し、目的物（8.06g）を無色油状物として得た。
（２）（１）で得られた化合物（8.06g）にジクロロメタン（120mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（30mL）を加え、室温で２０時間３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル（200mL）を加え、室温で３０分攪拌した。固形物をろ取した後、減圧乾燥し、１－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジンの塩酸塩（6.89g）を白色固体として得た。
参考例１と同様にして表１に示す化合物を得た。
参考例３
（１）１－（２－メトキシベンジル）ピペラジンの塩酸塩（2.00g）にジクロロメタン（36mL）及びトリエチルアミン（3.1mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で反応混合物にクロロアセチル　クロリド（0.60mL）とジクロロメタン（5mL）の混合液を添加した後、室温で１時間３０分攪拌した。反応混合物に水（30mL）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝20：80→100：0］で精製し、目的物（1.94g）を淡黄色油状物として得た。
（２）（１）で得られた化合物（1.94g）にｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（1.28g）、ＤＭＦ（27mL）、炭酸カリウム（1.42g）及びヨウ化ナトリウム（257mg）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（60mL）及び水（30mL）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、目的物（3.12g）を淡黄色固体として得た。
（３）（２）で得られた化合物（2.97g）にジクロロメタン（30mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（17mL）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、減圧乾燥し、目的物（2.87g）を淡黄色固体として得た。
（４）（３）で得られた化合物（120mg）にジクロロメタン（1.4mL）、２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アセトアルデヒド（83mg）、トリエチルアミン（0.15mL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（173mg）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、10％炭酸ナトリウム水溶液を加え、pH=8に調整し、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→93：7］で精製し、２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（118mg）を無色油状物として得た。
参考例４
　２－（４－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（30mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカーバメート（22mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（5mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（14mg）、炭酸セシウム（44mg）、トリエチルアミン（15μL）、トルエン（0.3mL）及び１，４－ジオキサン（0.3mL）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→93：7］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－クロロ－２－（２－（４－（２－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）ピペリジン－３－イル）カーバメート（5mg）を淡黄色油状物として得た。
参考例５
　参考例４のｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカーバメートをｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカーバメートに代え、参考例４と同様に反応し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－クロロ－２－（２－（４－（２－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）ピロリジン－３－イル）カーバメートを淡黄色油状物として得た。
参考例６
（１）１－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジンの塩酸塩（3.81g）に（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）酢酸（4.80g）、ＷＳＣ塩酸塩（2.58g）、ＨＯＢｔ（1.82g）、ジクロロメタン（48mL）及びＤＩＰＥＡ（6.8mL）を順次加え、室温で２０時間３０分攪拌した。反応混合物に水（50mL）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→80：20］で精製し、目的物（6.34g）を白色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（6.34g）にジクロロメタン（63mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（13mL）を加え、室温で２０時間３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル（60mL）を加え、室温で３０分攪拌した。固形物をろ取した後、減圧乾燥し、目的物（6.01g）を白色固体として得た。
（３）（２）で得られた化合物（300mg）にジクロロメタン（3mL）、２－（５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモフェニル）アセトアルデヒド（172mg）、トリエチルアミン（0.14mL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（272mg）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に水（3mL）を加えた後、10％炭酸ナトリウム水溶液を加え、pH＝8に調整し、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→100：0］で精製し、目的物（363mg）を無色油状物として得た。
（４）（３）で得られた化合物（179mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカーバメート（62mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（20mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（56mg）、炭酸セシウム（182mg）及び１，４－ジオキサン（1.8mL）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間３０分攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカーバメート（62mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（20mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（56mg）及びトリエチルアミン（62μL）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→95：5］で精製し、目的物（70mg）を淡黄色油状物として得た。
（５）（４）で得られた化合物（70mg）にジクロロメタン（0.35mL）およびトリフルオロ酢酸（0.14mL）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=8に調整し、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→50：50］で精製し、ベンジル　（（Ｒ）－１－（１－（２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－５－（ベンジルオキシ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（20mg）を淡黄色油状物として得た。
参考例７
（１）メチル　（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ピペリジン－４－イル）アセテートの塩酸塩（1.70g）にジクロロメタン（25mL）、２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）アセトアルデヒド（1.51g）、トリエチルアミン（0.69mL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.58g）を加え、室温で２５時間３０分攪拌した。反応混合物に水（25mL）を加えた後、10％炭酸ナトリウム水溶液を加え、pH=8に調整し、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→35：65］で精製し、目的物（1.55g）を無色油状物として得た。
（２）（１）で得られた化合物（1.55g）にＴＨＦ（6.2mL）、メタノール（1.6mL）、水（6.2mL）及び水酸化リチウム一水和物（621mg）を加え、室温で２時間１５分攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテル（15mL）を加え、水層を分取した。水層に濃塩酸を加え、pH＝6に調整し、室温で３０分攪拌した。固形物をろ取した後、６０℃で減圧乾燥し、目的物（1.26g）を白色固体として得た。
（３）（２）で得られた化合物（1.26g）に１－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジンの塩酸塩（0.77g）、ＷＳＣ塩酸塩（521mg）、ＨＯＢｔ（367mg）、ジクロロメタン（13mL）及びＤＩＰＥＡ（1.4mL）を順次加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物にＷＳＣ塩酸塩（142mg）、ＨＯＢｔ（100mg）及びＤＩＰＥＡ（0.22mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水（10mL）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50→100：0］で精製し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（1.80g）を白色固体として得た。
参考例８
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（30mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－ピロリジン－３－イルカーバメート（9mg）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（1mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（3mg）、炭酸セシウム（30mg）、トルエン（0.41mL）及び１，４－ジオキサン（0.14mL）を加え、窒素雰囲気下、還流下で１５時間３０分攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－ピロリジン－３－イルカーバメート（9mg）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（1mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（3mg）及び炭酸セシウム（30mg）を加え、窒素雰囲気下、還流下で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｒ）－１－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピロリジン－３－イル）カーバメート（10mg）を淡黄色油状物として得た。
参考例９
　参考例８のｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－ピロリジン－３－イルカーバメートを（Ｒ）－フルオロピロリジンの塩酸塩に代え、参考例８と同様に反応し、ベンジル　（（Ｒ）－１－（１－（５－クロロ－２－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートを淡黄色油状物として得た。
参考例１０
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（30mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカーバメート（12mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（4mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（10mg）、炭酸セシウム（20mg）及びトルエン（0.45mL）を加え、窒素雰囲気下、還流下で１５時間３０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→93：7］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－１－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピロリジン－３－イル）カーバメート（19mg）を淡黄色油状物として得た。
参考例１１
　参考例１０のｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－ピロリジン－３－イルカーバメートを４，４－ジフルオロピペリジンの塩酸塩に代え、参考例１０と同様に反応し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（５－クロロ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートを淡黄色油状物として得た。
参考例１２
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（20mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－３－（アミノメチル）ピロリジン－１－カーバメート（11mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（3mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（7mg）、炭酸セシウム（22mg）、トリエチルアミン（8μL）、トルエン（0.2mL）及び１，４－ジオキサン（0.2mL）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－３－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（20mg）を淡褐色油状物として得た。
　参考例１２と同様にして表２に示す化合物をそれぞれ得た。






















参考例７９
　５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモベンズアルデヒド（300mg）にＤＭＦ（13.5mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で反応混合物にエタンチオールナトリウム（144mg）を加えた後、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル（13.5mL）及び水（13.5mL）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→20：80］で精製し、５－（ベンジルオキシ）－２－（エチルチオ）ベンズアルデヒド（230mg）を白色固体として得た。
参考例８０
（１）メチル　（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ピペリジン－４－イル）アセテートの塩酸塩（20.0g）にアセトニトリル（400mL）、２－ブロモ－５－クロロフェネチル　メタンスルホナート（27.4g）及び炭酸カリウム（40.3g）を加え、窒素雰囲気下、７５℃で１７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ別した。ろ液に酢酸エチル（300mL）及び水（300mL）を加えた後、濃塩酸を加え、pH＝8.3に調整し、有機層を分取した。得られた有機層を5％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝5：95→70：30］で精製し、目的物（24.4g）を淡褐色油状物として得た。
（２）（１）で得られた化合物（24.4g）にＴＨＦ（50mL）、メタノール（25mL）、水（100mL）及び水酸化リチウム一水和物（9.77g）を加え、室温で３時間１０分攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水（80mL）を加えた後、濃塩酸を加え、pH＝5.6に調整した。固形物をろ取し、水で洗浄した。得られた固形物にＭＴＢＥを加え、室温で１６時間攪拌した。固形物をろ取し、ＭＴＢＥで洗浄した後、減圧乾燥し、目的物（22.5g）を白色固体として得た。
（３）（２）で得られた化合物（22.5g）にＤＭＡＣ（200mL）及びｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（8.23g）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で反応混合物にＷＳＣ塩酸塩（11.0g）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（7.53g）及び４－メチルモルホリン（19.4mL）を順次加え、室温で１９時間１５分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（400mL）及び水（400mL）を加えた後、5％炭酸ナトリウム水溶液を加え、pH=9.0に調整し、有機層を分取した。有機層を水及び5％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→100：0］で精製し、目的物（28.4g）を黄色油状物として得た。
（４）（３）で得られた化合物（28.4g）に１，４－ジオキサン（56mL）、メタノール（5.6mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（52.3mL）を加え、室温で１７時間５０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にＩＰＥ（360mL）を加え、室温で２時間５０分攪拌した。固形物をろ取し、ＩＰＥで洗浄した後、減圧乾燥し、目的物（27.1g）を白色固体として得た。
（５）（４）で得られた化合物（5.00g）にジクロロメタン（77mL）、２－（エチルチオ）－４－フルオロベンズアルデヒド（1.84g）、トリエチルアミン（3.75mL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.88g）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝8に調整し、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで３回抽出した後、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝67：33→100：0］で精製し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（2.70g）を淡黄色油状物として得た。
参考例８０と同様にして表３に示す化合物をそれぞれ得た。
参考例８３
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（197mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（２－アミノメチル）カーバメート（85mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（24mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（66mg）、炭酸セシウム（215mg）、トリエチルアミン（53μL）、トルエン（1.9mL）及び１，４－ジオキサン（1.9mL）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝25：75→100：0］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）カーバメート（83mg）を得た。
参考例８３と同様にして表４に示す化合物をそれぞれ得た。




参考例１００
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）カーバメート（100mg）にアセトニトリル（1mL）及びヨードメタン（8.5μL）を加え、室温で１９時間３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、（Ｒ）－４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム　ヨージド（44mg）を淡黄色固体として得た。
参考例１００と同様にして表５に示す化合物をそれぞれ得た。
参考例１０４
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）カーバメート（500mg）にジクロロメタン（5mL）及びイミダゾール（276mg）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で反応混合物にｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（311mg）を加え、室温で１時間４５分攪拌した。反応混合物に氷冷下、イミダゾール（25mg）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（57mg）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に水（5mL）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→10：90］で精製し、目的物（691mg）を無色油状物として得た。
（２）（１）で得られた化合物（691mg）にジクロロメタン（3.8mL）、ＤＭＡＰ（22mg）、トリエチルアミン（0.27mL）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート（0.61mL）を加え、室温で７時間攪拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（109mg）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応混合物にＤＭＡＰ（175mg）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート（0.40mL）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物にジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート（0.40mL）を加え、４０℃で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（4mL）を加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→10：90］で精製し、目的物（848mg）を無色油状物として得た。
（３）（２）で得られた化合物（50mg）にＴＨＦ（0.5mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で反応混合物に1mol/LテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（0.11mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及びジクロロメタンを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→20：80］で精製し、目的物（30mg）を無色油状物として得た。
（４）（３）で得られた化合物（30mg）にジクロロメタン（2mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で反応混合物にデスマーチンペルヨージナン（51mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液（2mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→25：75］で精製し、目的物（26mg）を無色油状物として得た。
（５）（４）で得られた化合物（26mg）にジクロロメタン（0.38mL）、ベンジル　（Ｒ）－（２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル）カーバメートの塩酸塩（38mg）、トリエチルアミン（21μL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（34mg）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水及び10％炭酸ナトリウム水溶液を加え、pH＝8に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50→90：10］で精製し、目的物（44mg）を無色油状物として得た。
（６）（５）で得られた化合物（44mg）にジクロロメタン（0.25mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（64μL）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に4mol/L塩酸ジオキサン溶液（32μL）を加え、室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に酢酸エチル（5mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→85：15］で精製し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（25mg）を無色油状物として得た。
（７）ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（13mg）にジクロロメタン（0.1mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で反応混合物に4mol/L塩酸ジオキサン溶液（20μL）を加え、室温で１５分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（15mg）を白色固体として得た。
参考例１０５
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（20mg）にＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン（20mg）、ＨＡＴＵ（20mg）、ＤＭＦ（0.4mL）及びＤＩＰＥＡ（27μL）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び5％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→92：8］で精製し、ベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－６－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－６－オキソヘキサン－１，５－ジイル）ジカーバメート（26mg）を無色油状物として得た。
参考例１０５と同様にして表６に示す化合物をそれぞれ得た。









参考例１３４
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（20mg）に（Ｓ）－７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン酸（41mg）、ＤＭＴ－ＭＭ（30mg）、ＴＨＦ（0.4mL）及びＮＭＭ（20μL）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→92：8］で精製し、ベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－７－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－７－オキソヘプタン－１，５－ジイル）ジカーバメート（27mg）を無色油状物として得た。
参考例１３４と同様にして表７示す化合物をそれぞれ得た。


























参考例２０７
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）カーバメート（200mg）にジクロロメタン（2mL）、メタノール（0.2mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.62mL）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及びジエチルエーテル（5mL）を加え、室温で３０分攪拌した。固形物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（213mg）を淡黄色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（100mg）にアセトニトリル（1mL）及びトリエチルアミン（65μL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で反応混合物にトリメチルシリル　イソシアネート（17μL）を加え、室温で１７時間４５分攪拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣にクロロホルム及び水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH=8.5に調整し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→85：15］で精製し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（５－クロロ－２－（（２－ウレイドエチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（75mg）を白色固体として得た。
参考例２０８
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（20mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（２－オキソエチル）カーバメート（16.4mg）、ジクロロメタン（0.3mL）及びトリエチルアミン（14.4μL）を加え、室温で10分攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（16.4mg）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル　（２－オキソエチル）カーバメート（24.6mg）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32.8mg）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応混合物に水及び10％炭酸ナトリウム水溶液を加え、pH＝8に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→92：8］で精製し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））（Ｒ）－ジカーバメート（5mg）を無色油状物として得た。
参考例２０９
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（20mg）にイミダゾール－４－カルボキシアルデヒド（3.2mg）、ジクロロメタン（0.3mL）及びトリエチルアミン（14.4μL）を加え、室温で10分攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（16.4mg）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に水及び10％炭酸ナトリウム水溶液を加え、pH＝8に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→92：8］で精製し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－（（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（5mg）を無色油状物として得た。
参考例２０９と同様にして表８に示す化合物をそれぞれ得た。
参考例２１４
（１）（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）酢酸（9.81g）にＤＭＡＣ（100mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で反応混合物にアリル　ピペラジン－１－カルボキシレートの塩酸塩（5.15g）、ＷＳＣ塩酸塩（6.23g）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（4.26g）及び４－メチルモルホリン（11mL）を順次加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（300mL）及び水（300mL）を加えた後、濃塩酸を加え、pH=2.3に調整し、有機層を分取した。有機層を5%炭酸ナトリウム水溶液（300mL）、水（300mL）及び5％塩化ナトリウム水溶液（300mL）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝5：95→70：30］で精製し、目的物（12.0g）を黄色油状物として得た。
（２）（１）で得られた化合物（12.0g）に１，４－ジオキサン（25mL）、メタノール（2.5mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（16.4mL）を加え、室温で１７時間１５分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にＩＰＥを加え、室温で２０分攪拌した。固形物をろ取し、ＩＰＥで洗浄した後、減圧乾燥し、アリル　（Ｒ）－４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの塩酸塩（10.3g）を白色固体として得た。
参考例２１５
（１）メチル　２－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェニル）アセテート（1.87g）に無水ＴＨＦ（40mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で4mol/L水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液（6.43mL）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に4mol/L水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液（10mL）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をセライトろ過にて除去した。ろ液に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝10：90→50：50］で精製し、目的物（1.49g）を得た。
（２）（１）で得られた化合物（1.80g）にジクロロメタン（20mL）及びトリエチルアミン（1.24mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でメタンスルホニルクロリドを加え、１時間３０分攪拌した。反応混合物にクロロホルム及び水を加え、有機層を分取した。水層をクロロホルムで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝15：85→40：60］で精製し、目的物（2.19g）を無色油状物として得た。
（３）（２）で得られた化合物（1.28g）にアリル　（Ｒ）－４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの塩酸塩（1.20g）、アセトニトリル（13mL）及び炭酸カリウム（1.72g）を加え、７５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝10：90→50：50］で精製し、目的物（1.60g）を得た。
（４）（３）で得られた化合物（1.55g）に１，３－ジメチルバルビツル酸（0.53g）、ジクロロメタン（40mL）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.39g）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）カーバメート（1.36g）を褐色油状物として得た。
参考例２１６
（１）メチル　２－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（2.0g）にｔｅｒｔ－ブチル　（２－ヒドロキシエチル）カーバメート（1.85g）、トリフェニルホスフィン（3.53g）及びＴＨＦ（20mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で1.9mol/Lアゾジカルボン酸ジイソプロピルトルエン溶液（7.1mL）を加え、室温で１８時間４０分攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝5：95→50：50］で精製し、目的物（3.54g）を得た。
（２）（１）で得られた化合物（3.54g）に無水ＴＨＦ（50mL）を加え、－１０℃で攪拌した。同一温度で4mol/L水素化ホウ素リチウムＴＨＦ溶液（10.3mL）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝5：95→50：50］で精製し、目的物（2.90g）を得た。
（３）（２）で得られた化合物（1.48g）にジクロロメタン（13.7mL）及びトリエチルアミン（0.85mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でメタンスルホニルクロリド（0.40mL）を加え、１時間３０分攪拌した。反応混合物にクロロホルム及び水を加え、有機層を分取した。水層をクロロホルムで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝15：85→40：60］で精製し、目的物（1.67g）を得た。
（４）（３）で得られた化合物（1.47g）にアリル　（Ｒ）－４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの塩酸塩（1.20g）、アセトニトリル（13mL）及び炭酸カリウム（1.72g）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝10：90→80：20］で精製し、目的物（1.59g）を淡橙色油状物として得た。
（５）（４）で得られた化合物（1.50g）に１，３－ジメチルバルビツル酸（0.47g）及びジクロロメタン（40mL）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.35g）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）カーバメート（1.10g）を得た。
参考例２１７
（１）２－（５－クロロ－２－フェノキシフェニル）酢酸（2.0g）にＴＨＦ（15mL）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（1.36g）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（0.72g）及び水（5mL）の混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝5：95→30：70］で精製し、目的物（1.80g）を無色油状物として得た。
（２）（１）で得られた化合物（1.64g）にジクロロメタン（13.2mL）及びトリエチルアミン（1.2mL）を加え、－１０℃で攪拌した。同一温度でメタンスルホニルクロリド（0.57mL）のジクロロメタン溶液（3mL）を加え、２時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム及び水を加え、有機層を分取した。水層をクロロホルムで２回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝5：95→25：75］で精製し、目的物（2.00g）を無色油状物として得た。
（３）アリル　（Ｒ）－４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ピペリジン－４－イル）アセチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの塩酸塩（1.0g）にアセトニトリル（13mL）、炭酸カリウム（1.44g）及び（２）で得られた化合物（1.02g）を順次加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝15：85→45：55］で精製し、目的物（955mg）を白色固体として得た。
（４）（３）で得られた化合物（955mg）に１，３－ジメチルバルビツル酸（331mg）及びジクロロメタン（40mL）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（327mg）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧下留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ベンゼン　（Ｒ）－（１－（１－（５－クロロ－２－フェノキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）カーバメート（698mg）を橙色油状物として得た。
参考例２１８
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－オキソ－２－（ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）カーバメート（280mg）にジクロロメタン（2.3mL）、２－（エチルチオ）－４－フルオロベンズアルデヒド（118mg）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（451mg）を加え、室温で１６時間２０分攪拌した。反応混合物に水及びクロロホルムを加え、有機層を分取した。水層をクロロホルムで２回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝100：0→88：12］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）カーバメート（320mg）を得た。
参考例２１８と同様にして表９に示す化合物をそれぞれ得た。


参考例２２７
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（112mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（２－アミノエチル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カーバメート（93mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（7mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（19mg）、炭酸セシウム（63mg）、トリエチルアミン（21μL）、トルエン（1.2mL）及び１，４－ジオキサン（1.2mL）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（7mg）及び（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（19mg）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（5mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カーバメート（87mg）を黄色油状物として得た。
参考例２２８
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（33mg）にベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（４－アミノブタン－１，３－ジイル）（Ｓ）－ジカーバメート（31mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（4mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（12mg）、炭酸セシウム（37mg）、トリエチルアミン（13μL）、トルエン（0.4mL）及び１，４－ジオキサン（0.4mL）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（4mg）及び（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（12mg）を加え、１１０℃で２時間５０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（5mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：メタノール＝100：0→80：20］で精製し、ベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）ブタン－１，３－ジイル）ジカーバメート（32mg）を黄色固体として得た。
参考例２２９
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（100mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）カーバメート（88mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（13mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（36mg）、炭酸セシウム（118mg）、トリエチルアミン（40μL）、トルエン（1mL）及び１，４－ジオキサン（1mL）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（20mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50→80：20］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｒ）－１－（１－（２－（（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（49mg）を橙色固体として得た。
参考例２３０
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（20mg）にジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（２－アミノプロパン－１，３－ジイル）ジカーバメート（20mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（7.5mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（20.5mg）、炭酸セシウム（38mg）、トリエチルアミン（9.5μL）、トルエン（0.2mL）及び１，４－ジオキサン（0.2mL）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（5mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（２－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）プロパン－１，３－ジイル）（Ｒ）－ジカーバメート（14.5mg）を無色油状物として得た。
参考例２３１
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（40mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）カーバメート（35mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（11mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（29mg）、炭酸セシウム（66mg）、トリエチルアミン（16μL）、トルエン（0.4mL）及び１，４－ジオキサン（0.4mL）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（5mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝10：90→0：100］で精製した後、分取ＨＰＬＣ［溶離液；水：アセトニトリル：メタノール＝20：80：0→0：100：0→0：0：100］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｒ）－１－（１－（２－（（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（12mg）を黄色油状物として得た。
参考例２３２
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（55mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（58mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（22mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（59mg）、炭酸セシウム（103mg）、トリエチルアミン（22μL）、トルエン（0.55mL）及び１，４－ジオキサン（0.55mL）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３時間１０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（5mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝10：90→0：100］で精製した後、分取ＨＰＬＣ［溶離液；水：アセトニトリル：メタノール＝20：80：0→0：100：0→0：0：100］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（20mg）を黄色油状物として得た。
参考例２３３
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（70mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（70mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（28mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（75mg）、炭酸セシウム（131mg）、トリエチルアミン（28μL）、トルエン（0.7mL）及び１，４－ジオキサン（0.7mL）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（5mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘプタン＝5：95→50：50］で精製した後、分取ＨＰＬＣ［溶離液；水：アセトニトリル：メタノール＝20：80：0→0：100：0→0：20：80］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（46mg）を黄色油状物として得た。
参考例２３４
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（30mg）にｔｅｒｔ－ブチル　４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（17mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（6mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（15mg）、炭酸セシウム（34mg）、トリエチルアミン（12μL）、トルエン（0.3mL）及び１，４－ジオキサン（0.3mL）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間３０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（16mg）を無色油状物として得た。
参考例２３４と同様にして表１０に示す化合物をそれぞれ得た。
参考例２３９
　トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（5.6mg）に（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（15mg）及び１，４－ジオキサン（0.3mL）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で５分攪拌した。反応混合物にベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（30mg）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（３－アミノプロパン－１，２－ジイル）（Ｒ）－ジカーバメート（24mg）、炭酸セシウム（35mg）、トリエチルアミン（12μL）及びトルエン（0.3mL）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝90：10→0：100］で精製し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｒ）－３－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）プロパン－１，２－ジイル）ジカーバメート（18mg）を黄色固体として得た。
参考例２４０
　参考例２３９のジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（３－アミノプロパン－１，２－ジイル）（Ｒ）－ジカーバメートをジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（３－アミノプロパン－１，２－ジイル）（Ｓ）－ジカーバメートに代え、参考例２３９と同様に反応し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－３－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）プロパン－１，２－ジイル）ジカーバメートを淡黄色固体として得た。
参考例２４１
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（100mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（３－アミノプロピル）（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カーバメート（97mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（13mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（34mg）、炭酸セシウム（112mg）、トリエチルアミン（38μL）、トルエン（1mL）及び１，４－ジオキサン（1mL）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝90：10→5：95］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（３－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）プロピル）（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カーバメート（58mg）を黄色固体として得た。
参考例２４１と同様にして表１１に示す化合物をそれぞれ得た。
参考例２４６
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（100mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－イル）カーバメート（58mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（13mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（36mg）、炭酸セシウム（117mg）、トリエチルアミン（40μL）、トルエン（1mL）及び１，４－ジオキサン（1mL）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（20mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→0：100］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）テトラヒドロフラン－３－イル）カーバメート（81mg）を淡黄色固体として得た。
参考例２４７
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（50mg）にジクロロメタン（0.43mL）及びＤＩＰＥＡ（27μL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度で、反応混合物にベンジル　（２－（クロロスルホニル）エチル）カーバメート（20mg）のジクロロメタン溶液（0.22mL）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物にベンジル　（２－（クロロスルホニル）エチル）カーバメート（20mg）及びＤＭＡＰ（8mg）を加え、室温で１時間３５分攪拌した。反応混合物にベンジル　（２－（クロロスルホニル）エチル）カーバメート（39mg）を加え、室温で２時間１５分攪拌した。反応混合物にジクロロメタン（10mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→100：0］で精製し、ベンジル　（Ｒ）－（２－（Ｎ－（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）スルファモイル）エチル）カーバメート（28mg）を白色固体として得た。
参考例２４８
　トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（19mg）に（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（51mg）及び１，４－ジオキサン（1mL）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で５分攪拌した。反応混合物にベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（100mg）、ｔｅｒｔ－ブチル　ｃiｓ－３－（アミノメチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（91mg）、トリエチルアミン（38μL）及びトルエン（1mL）を加え、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間３０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（20mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→90：10］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　ｃiｓ－３－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（86mg）を淡黄色固体として得た。
参考例２４９
　参考例２４８のｔｅｒｔ－ブチル　ｃiｓ－３－（アミノメチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル　ｔｒaｎｓ－３－（アミノメチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートに代え、参考例２４８と同様に反応し、ｔｅｒｔ－ブチル　ｔｒaｎｓ－３－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートを淡橙色固体として得た。
参考例２５０
　水素化リチウムアルミニウム（189mg）にＴＨＦ（8mL）を加え、氷冷下で攪拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－シアノピロリジン－１－カルボキシレート（1.00g）のＴＨＦ（2mL）溶液を加え、同一温度で３０分攪拌した。反応混合物に飽和酒石酸カリウム水溶液（10mL）を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層を分取した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→25：75］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（382mg）を無色油状物として得た。
参考例２５１
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（100mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（100mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（13mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（36mg）、炭酸セシウム（120mg）、トリエチルアミン（40μL）、トルエン（1mL）及び１，４－ジオキサン（1mL）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（20mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→70：30］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（90mg）を黄色油状物として得た。
参考例２５２
　参考例２５１のｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジンに代え、参考例２５１と同様に反応し、ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｒ）－１－（１－（２－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートを淡黄色固体として得た。
参考例２５３
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（30mg）にｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（22mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（4mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（10mg）、炭酸セシウム（36mg）、トリエチルアミン（12μL）、トルエン（0.3mL）及び１，４－ジオキサン（0.3mL）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（6mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（6mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→90：10］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（27mg）を黄色固体として得た。
参考例２５３と同様にして表１２に示す化合物をそれぞれ得た。
参考例２５７
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（20mg）に２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソ酢酸（14mg）、ＨＡＴＵ（12mg）、ＤＭＦ（0.2mL）及びＤＩＰＥＡ（19μL）を加え、室温で３時間３０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及び水（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→95：5］で精製し、ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（５－クロロ－２－（２－（２－クロロ－３，４－ビス（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－２－オキソアセトアミド）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（20mg）を淡黄色油状物として得た。
参考例２５８
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－４－（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－カーバメート（237mg）にジクロロメタン（2.4mL）、メタノール（0.24mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（71μL）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.64mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（6mL）及びジエチルエーテル（6mL）を加え、固形物をろ取した。得られた固形物を減圧乾燥し、目的物（216mg）を白色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（50mg）に（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酪酸（25mg）、ＨＡＴＵ（28mg）、ＤＭＦ（0.5mL）及びＤＩＰＥＡ（43μL）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及び水（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－４－（４－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタン－１，３－ジイル）ジカーバメート（51mg）を淡黄色油状物として得た。
参考例２５９
　参考例２５８の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酪酸を３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸に代え、参考例２５８の（２）と同様に反応し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（３－（４－（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロピル）カーバメートを淡黄色油状物として得た。
参考２６０
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（５－クロロ－２－（ピペラジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（50mg）にＤＭＦ（0.5mL）及びＤＩＰＥＡ（43μL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でベンジル　（２－（クロロスルホニル）エチル）カーバメート（20mg）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及び水（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ベンジル　（Ｒ）－（２－（（４－（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）エチル）カーバメート（37mg）を淡黄色油状物として得た。
参考例２６１
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（141mg）にＤＭＦ（1.4mL）及び（Ｓ）－２，５－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）吉草酸（66mg）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でＨＡＴＵ（76mg）及びＤＩＰＥＡ（0.15mL）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）及び水（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－５－（（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）ジカーバメート（114mg）を白色固体として得た。
参考例２６１と同様にして表１３に示す化合物をそれぞれ得た。
参考例２６４
（１）ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（208mg）にクロロホルム（2mL）、メタノール（0.21mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.64mL）を加え、室温で１時間２５分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（6mL）及びジエチルエーテル（6mL）を加え、固形物をろ取した。得られた固形物を減圧乾燥し、目的物（187mg）を白色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（83mg）にＤＭＦ（0.83mL）及び（Ｓ）－２，５－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）吉草酸（41mg）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でＨＡＴＵ（49mg）及びＤＩＰＥＡ（74μL）を加え、室温で２時間１５分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及び水（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－５－（（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）ジカーバメート（66mg）を淡黄色油状物として得た。
参考例２６４と同様にして表１４に示す化合物をそれぞれ得た。
参考例２６７
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－３－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（269mg）にクロロホルム（2.7mL）、メタノール（0.27mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.79mL）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（4mL）及びジエチルエーテル（4mL）を加え、固形物をろ取した。得られた固形物にメタノール（20mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（10mL）を加え、溶媒を減圧下留去した後、減圧乾燥し、目的物（289mg）を淡黄色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（155mg）にＤＭＦ（1.6mL）及び（Ｓ）－２，５－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）吉草酸（69mg）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でＨＡＴＵ（79mg）及びＤＩＰＥＡ（0.16mL）を加え、室温で２時間１０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）及び水（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→94：6］で精製し、ベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－３－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブタン－１，３－ジイル）ジカーバメート（154mg）を黄色固体として得た。
参考例２６８
　参考例２６７の（Ｓ）－２，５－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）吉草酸を（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酪酸に代え、参考例２６７の（２）と同様に反応し、ベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－４－（４－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタン－１，３－ジイル）ジカーバメートを白色固体として得た。
参考例２６９
（１）参考例２１６のｔｅｒｔ－ブチル　（２－ヒドロキシエチル）カーバメートをｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートに代え、参考例２１６の（１）と同様に反応し、目的物を無色油状物として得た。
（２）（１）で得られた化合物を参考例２１６の（２）と同様に反応し、目的物を無色油状物として得た。
（３）（２）で得られた化合物（486mg）にジクロロメタン（13mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でデスマーチンペルヨージナン（1.16g）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液（10mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層に水（5mL）、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液（5mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物（520mg）を得た。
（４）（３）で得られた化合物（520mg）にジクロロメタン（7.2mL）、ベンジル　（Ｒ）－（２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソ－１－（ピペリジン－４－イル）エチル）カーバメートの塩酸塩（717mg）、トリエチルアミン（0.34mL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（649mg）を加え、室温で３時間１５分攪拌した。反応混合物に水（14mL）を加えた後、10％炭酸ナトリウム水溶液（3.9mL）を加え、pH=8に調整し、有機層を分取した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→95：5］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（821mg）を白色固体として得た。
参考例２７０
（１）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（240mg）にクロロホルム（2.4mL）、メタノール（0.24mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.71mL）を加え、室温で１時間４５分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（6mL）及びジエチルエーテル（6mL）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（20mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、溶媒を減圧下留去した後、減圧乾燥し、目的物（212mg）を淡黄色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（100mg）にＤＭＦ（1mL）及び（Ｓ）－２，５－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）吉草酸（50mg）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でＨＡＴＵ（58mg）及びＤＩＰＥＡ（85μL）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及び水（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→100：0］で精製し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－５－（（Ｓ）－３－（（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）ジカーバメート（65mg）を淡黄色油状物として得た。
参考例２７１
　参考例２７０の（Ｓ）－２，５－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）吉草酸を（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酪酸に代え、参考例２７０の（２）と同様に反応し、ベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブタン－１，３－ジイル）ジカーバメートを淡黄色油状物として得た。
参考例２７２
（１）ベンジル　（（Ｒ）－１－（１－（２－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（183mg）にクロロホルム（1.8mL）、メタノール（0.18mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.53mL）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）を加え、固形物をろ取した。得られた固形物にメタノール（10mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に水（10mL）、メタノール（2mL）、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.6mL）及びクロロホルム（10mL）を加え、有機層を分取した。水層をクロロホルム（10mL）で抽出した、先に得られた有機層と合わせて溶媒を減圧下留去した後、水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を減圧乾燥し、目的物（148mg）を黄色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（50mg）にＴＨＦ（1.3mL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でイソシアン酸トリクロロアセチル（16μL）を加え、１時間５０分攪拌した。反応混合物にイソシアン酸トリクロロアセチル（16μL）を加え、１時間攪拌した。溶媒を減圧乾燥下留去した後、残渣にメタノール（0.89mL）、水（0.44mL）及びギ酸ナトリウム（46mg）を加え、室温で１０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にクロロホルム（10mL）及び水（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→90：10］で精製し、ベンジル　（（Ｒ）－１－（１－（２－（（Ｒ）－３－（カルバモイルオキシ）ピペリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（48mg）を淡黄色固体として得た。
参考例２７３
　ベンジル　（（Ｒ）－１－（１－（５－クロロ－２－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（50mg）にクロロホルム（0.5mL）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（22mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１，１’－カルボニルジイミダゾール（11mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル　（２－アミノエチル）カーバメート（53μL）を加え、室温で２０時間１５分攪拌した。反応混合物にクロロホルム（5mL）及び水（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝100：0→0：100］で精製し、（Ｒ）－１－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピペリジン－３－イル　ｔｅｒｔ－ブチル　エタン－１，２－ジイルジカーバメート（47mg）を淡赤色固体として得た。
参考例２７４
　参考例２７３のｔｅｒｔ－ブチル　（２－アミノエチル）カーバメートをＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンに代え、参考例２７３と同様に反応し、（Ｒ）－１－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピペリジン－３－イル　（２－（ジメチルアミノ）エチル）カーバメートを淡黄色固体として得た。
参考例２７５
（１）ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－ブロモ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（100mg）に１－（ｔｅｒｔ－ブチル）　２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（63mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（13mg）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（34mg）、炭酸セシウム（121mg）、トリエチルアミン（38μL）、トルエン（1mL）及び１，４－ジオキサン（1mL）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（20mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：酢酸エチル＝100：0→40：60］で精製し、目的物（95mg）を淡黄色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（71mg）にＴＨＦ（0.21mL）、メタノール（0.14mL）及び1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.28mL）を加え、室温で３時間２０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）、水（10mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を減圧乾燥し、目的物（70mg）を黄色固体として得た
（３）（２）で得られた化合物（64mg）にＤＭＦ（0.64mL）及びｔｅｒｔ－ブチル　（２－アミノエチル）カーバメート（14μL）を加え、氷冷下で攪拌した。同一温度でＨＡＴＵ（33mg）及びＤＩＰＥＡ（16μL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）及び水（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→92：8］で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（63mg）を黄色固体として得た。
参考例２７５と同様にして表１５に示す化合物をそれぞれ得た。


実施例１
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－３－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（20mg）にアニソール（0.04mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.2mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（23.3mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.94(3H,m), 1.98-2.16(2H,m), 2.16-2.44(2H,m), 2.68-2.86(1H,m), 2.90-3.19(5H,m), 3.19-3.49(9H,m), 3.49-3.57(2H,m), 3.57-3.97(5H,m), 4.11-4.33(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=7.2Hz), 6.84(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.58(1H,m)
MS：615.30[M+H]+
　実施例１と同様にして表１６に示す化合物をそれぞれ得た。


















　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.87(2H,m), 1.94-2.17(3H,m), 2.22-2.38(1H,m), 2.38-2.59(1H,m), 2.95-3.23(7H,m), 3.23-3.67(9H,m), 3.67-3.93(3H,m), 3.97-4.12(1H,m), 4.12-4.31(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.15-7.25(1H,m), 7.28-7.42(2H,m), 7.47-7.61(1H,m)
MS：601.30[M+H]+
実施例３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.84(2H,m), 1.95-2.12(2H,m), 2.13-2.51(3H,m), 2.90-3.26(6H,m), 3.26-3.66(10H,m), 3.66-3.84(3H,m), 4.15-4.26(3H,m), 4.51(2H,s), 4.57(1H,d,J=5.6Hz), 5.34-5.58(1H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.15-7.27(1H,m), 7.27-7.42(2H,m), 7.47-7.59(1H,m)
MS：604.30[M+H]+
実施例４
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.84(2H,m), 1.97-2.15(3H,m), 2.22-2.39(1H,m), 2.39-2.59(1H,m), 2.97-3.21(6H,m), 3.21-3.47(5H,m), 3.47-3.68(4H,m), 3.68-3.88(3H,m), 3.88-4.12(2H,m), 4.12-4.30(3H,m), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.14-7.25(1H,m), 7.25-7.39(2H,m), 7.44-7.59(1H,m)
MS：601.25[M+H]+
実施例５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.83(2H,m), 1.98-2.12(2H,m), 2.11-2.24(2H,m), 2.24-2.38(1H,m), 2.89-3.04(2H,m), 3.04-3.31(5H,m), 3.31-3.71(6H,m), 3.71-3.90(3H,m), 4.08-4.31(3H,m), 4.51(2H,s), 4.55-4.64(1H,m), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.22-7.68(4H,m)
MS：636.25[M+H]+
実施例６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.50-1.68(1H,m), 1.68-1.86(3H,m), 1.86-2.00(1H,m), 2.00-2.22(3H,m), 2.22-2.44(1H,m), 2.63-2.73(1H,m), 2.73-2.87(1H,m), 2.87-2.99(1H,m), 2.99-3.18(4H,m), 3.18-3.30(2H,m), 3.30-3.61(6H,m), 3.61-3.83(4H,m), 3.83-3.98(1H,m), 4.07-4.32(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.23-7.31(1H,m), 7.31-7.41(2H,m), 7.46-7.59(1H,m)
MS：615.30[M+H]+
実施例７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.50-1.67(1H,m), 1.67-1.86(3H,m), 1.86-2.00(1H,m), 2.00-2.24(3H,m), 2.24-2.41(1H,m), 2.65-2.77(1H,m), 2.77-2.86(1H,m), 2.86-2.98(1H,m), 2.98-3.19(4H,m), 3.19-3.31(2H,m), 3.31-3.49(4H,m), 3.49-3.69(3H,m), 3.69-3.83(3H,m), 3.83-3.99(1H,m), 4.06-4.33(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.21-7.32(1H,m), 7.32-7.42(2H,m), 7.45-7.62(1H,m)
MS：615.30[M+H]+
実施例８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.86(2H,m), 1.98-2.17(2H,m), 2.25-2.48(1H,m), 2.99-3.24(8H,m), 3.24-3.52(9H,m), 3.52-3.83(5H,m), 3.83-4.01(1H,m), 4.01-4.27(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.25-7.34(1H,m), 7.34-7.43(2H,m), 7.46-7.59(1H,m)
MS：601.30[M+H]+
実施例９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.85(2H,m), 1.96-2.17(3H,m), 2.17-2.41(1H,m), 2.81-3.00(4H,m), 3.00-3.18(4H,m), 3.18-3.48(5H,m), 3.48-3.84(6H,m), 3.84-3.97(4H,m), 4.06-4.33(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.2Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.28(1H,d,J=9.2Hz), 7.33-7.46(2H,m), 7.46-7.62(1H,m)
MS：602.25[M+H]+
実施例１０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.83(2H,m), 1.83-1.98(2H,m), 1.98-2.14(2H,m), 2.14-2.25(2H,m), 2.25-2.40(1H,m), 2.83(2H,t,J=11.6Hz), 2.91(6H,s), 3.00-3.25(7H,m), 3.25-3.47(5H,m), 3.47-3.71(3H,m), 3.71-3.92(3H,m), 4.11-4.31(3H,m), 4.52(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.31-7.40(2H,m), 7.46-7.58 (1H,m)
MS：643.35[M+H]+
実施例１１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.87(2H,m), 1.98-2.18(2H,m), 2.24-2.43(1H,m), 2.87-3.04(2H,m), 3.04-3.32(10H,m), 3.32-3.50(4H,m), 3.50-3.70(5H,m), 3.70-3.85(3H,m), 3.85-3.99(1H,m), 4.12-4.34(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.25(1H,d,J=9.2Hz), 7.30-7.42(2H,m), 7.46-7.58(1H,m)
MS：627.35[M+H]+
実施例１２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.88(2H,m), 1.98-2.23(2H,m), 2.23-2.46(1H,m), 2.65(3H,s), 3.00-3.27(7H,m), 3.27-3.47(4H,m), 3.47-3.67(3H,m), 3.67-3.97(4H,m), 3.97-4.09(1H,m), 4.09-4.29(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.28-7.43(3H,m), 7.47-7.60(1H,m)
MS：589.35[M+H]+
実施例１３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.87(3H,m), 1.87-2.18(4H,m), 2.22-2.43(2H,m), 2.76-2.97(2H,m), 2.97-3.22(5H,m), 3.22-3.44(4H,m), 3.44-3.55(2H,m), 3.55-3.71(2H,m), 3.71-3.83(3H,m), 3.83-4.00(2H,m), 4.09-4.31(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.20-7.43(3H,m), 7.45-7.60(1H,m)
MS：615.35[M+H]+
実施例１４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.89(2H,m), 1.94-2.19(6H,m), 2.24-2.42(1H,m), 2.42-2.61(1H,m), 2.98-3.25(5H,m), 3.25-3.54(7H,m), 3.54-3.72(4H,m), 3.72-3.90(3H,m), 4.12-4.28(3H,m), 4.36-4.46(1H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.46(3H,m), 7.46-7.59(1H,m)
MS：643.35[M+H]+
実施例１５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.87(2H,m), 1.97-2.13(2H,m), 2.13-2.43(5H,m), 2.92-3.07(2H,m), 3.07-3.29(7H,m), 3.29-3.47(4H,m), 3.47-3.70(3H,m), 3.70-3.95(3H,m), 4.10-4.29(5H,m), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=5.2Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.30-7.47(3H,m), 7.47-7.62(1H,m)
MS：627.30[M+H]+
実施例１６
NMR：1.42(3H,t,J=6.8Hz), 1.64-1.94(4H,m), 1.98-2.23(4H,m), 2.23-2.40(1H,m), 2.74-2.94(2H,m), 2.94-3.21(6H,m), 3.21-3.51(6H,m), 3.51-3.70(3H,m), 3.70-3.95(3H,m), 4.12-4.32(3H,m), 4.52(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.8Hz), 7.31-7.41(2H,m), 7.46-7.60(1H,m)
MS：615.30[M+H]+
実施例１７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.86(2H,m), 1.98-2.20(3H,m), 2.24-2.39(1H,m), 2.39-2.54(1H,m), 2.89-3.19(4H,m), 3.19-3.50(7H,m), 3.50-3.91(8H,m), 4.09-4.27(3H,m), 4.27-4.39(1H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.58(1H,m)
MS：601.25[M+H]+
実施例１８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.48-1.67(2H,m), 1.67-1.85(2H,m), 1.85-2.19(5H,m), 2.23-2.41(1H,m), 2.78-2.97(2H,m), 3.01(2H,d,J=6.4Hz), 3.05-3.24(6H,m), 3.24-3.40(2H,m), 3.40-3.71(6H,m), 3.71-3.94(3H,m), 4.12-4.35(3H,m), 4.52(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.27-7.43(3H,m), 7.47-7.61(1H,m)
MS：629.30[M+H]+
実施例１９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.85(2H,m), 1.97-2.20(3H,m), 2.25-2.39(1H,m), 2.39-2.56(1H,m), 2.90-3.06(2H,m), 3.06-3.19(2H,m), 3.19-3.51(7H,m), 3.51-3.61(2H,m), 3.61-3.94(6H,m), 4.12-4.28(3H,m), 4.28-4.38(1H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.60(1H,m)
MS：601.25[M+H]+
実施例２０
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.84(2H,m), 1.93-2.12(2H,m), 2.20-2.41(1H,m), 2.93-3.17(4H,m), 3.17-3.35(3H,m), 3.35-3.60(4H,m), 3.60-3.75(3H,m), 3.75-3.95(1H,m), 3.95-4,15(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.50(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 6.77-7.06(4H,m), 7.35(1H,d,J=8.4Hz), 7.42-7.64(3H,m), 8.12(2H,d,J=7.6Hz)
MS：609.25[M+H]+
実施例２１
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.77(2H,m), 1.90-2.05(2H,m), 2.17-2.31(1H,m), 2.84-3.23(4H,m), 3.23-3.41(3H,m), 3.41-3.69(5H,m), 3.69-3.90(3H,m), 3.90-4.14(2H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.50(2H,s), 4.55(1H,d,J=6.0Hz), 6.82-6.93(2H,m), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,d,J=8.4Hz), 7.37-7.60(3H,m), 8.35(2H,d,J=4.8Hz)
MS：610.25[M+H]+, 608.30[M-H]-
実施例２２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.91(3H,m), 1.98-2.15(2H,m), 2.22-2.43(2H,m), 2.67-2.83(1H,m), 2.97-3.26(8H,m), 3.26-3.55(8H,m), 3.55-3.69(2H,m), 3.69-3.91(3H,m), 4.04-4.35(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(1H,d,J=8.8Hz), 7.31-7.43(2H,m), 7.46-7.61(2H,d,J=4.8Hz)
MS：615.30[M+H]+
実施例２３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.97(3H,m), 1.97-2.20(2H,m), 2.26-2.48(2H,m), 2.69-2.89(1H,m), 3.01-3.32(8H,m), 3.32-3.53(6H,m), 3.53-3.70(3H,m), 3.70-3.96(4H,m), 4.09-4.35(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.30(1H,d,J=8.8Hz), 7.33-7.42(2H,m), 7.47-7.57(1H,m)
MS：615.30[M+H]+
実施例２４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.86(2H,m), 1.98-2.16(2H,m), 2.23-2.42(1H,m), 2.64-2.79(1H,m), 2.84-3.05(3H,m), 3.05-3.35(7H,m), 3.35-3.51(3H,m), 3.51-3.83(5H,m), 3.83-3.99(2H,m), 3.99-4.13(3H,m), 4,13-4.36(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.21-7.32(1H,m), 7.32-7.41(2H,m), 7.46-7.58(1H,m)
MS：631.25[M+H]+
実施例２５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.85(2H,m), 1.97-2.15(2H,m), 2.24-2.45(1H,m), 2.62-2.78(1H,m), 2.78-3.02(3H,m), 3.02-3.25(7H,m), 3.25-3.49(4H,m), 3.49-3.81(5H,m), 3.81-3.97(2H,m), 3.97-4.14(2H,m), 4,14-4.30(3H,m), 4.52(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.23-7.32(1H,m), 7.35-7.47(2H,m), 7.47-7.60(1H,m)
MS：631.30[M+H]+
実施例２６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.89(3H,m), 1.97-2.19(4H,m), 2.19-2.45(2H,m), 2.92-3.07(2H,m), 3.07-3.28(3H,m), 3.28-3.44(6H,m), 3.44-3.58(3H,m), 3.58-3.71(1H,m), 3.71-3.84(3H,m), 3.84-4.02(2H,m), 4,09-4.35(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.4Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.61(1H,m)
MS：615.30[M+H]+
実施例２７
NMR：1.41(3H,t,J=7.2Hz), 1.62-1.82(2H,m), 1.94-2.12(2H,m), 2.20-2.38(1H,m), 2.91-3.16(4H,m), 3.16-3.62(7H,m), 3.62-3.74(3H,m), 3.74-4.09(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.51(2H,s), 4.57(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz), 7.45(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.48-7.59(2H,m), 7.70(1H,dd,J=8.8,5.6Hz), 7.83(1H,m), 8.04(1H,d,J=2.4Hz), 8.09(1H,d,J=5.2Hz)
MS：609.25[M+H]+, 607.15[M-H]-
実施例２８
NMR：1.41(3H,t,J=7.2Hz), 1.63-1.89(2H,m), 1.93-2.18(2H,m), 2.22-2.44(1H,m), 2.94-3.19(4H,m), 3.19-3.41(4H,m), 3.41-3.62(3H,m), 3.62-3.76(3H,m), 3.76-3.94(1H,m), 4.09-4.28(3H,m), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.08(1H,dd,J=6.4,6.4Hz), 7.15(1H,d,J=8.8Hz), 7.41(2H,d,J=8.8Hz), 7.46-7.67(3H,m), 7.84(1H,d,J=6.4Hz), 8.05(1H,ddd,J=9.2,7.2,1.6Hz)
MS：609.25[M+H]+, 607.10[M-H]-
実施例２９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.86(3H,m), 1.86-2.21(4H,m), 2.21-2.43(2H,m), 2.78-2.96(2H,m), 2.96-3.06(1H,m), 3.06-3.21(4H,m), 3.21-3.44(4H,m), 3.44-3.67(4H,m), 3.67-4.04(5H,m), 4.12-4.30(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.22-7.42(3H,m), 7.46-7.58(1H,m)
MS：615.30[M+H]+
実施例３０
NMR：1.42(3H,t,J=6.8Hz), 1.64-1.89(3H,m), 1.97-2.19(4H,m), 2.19-2.47(2H,m), 2.85-3.06(2H,m), 3.06-3.22(2H,m), 3.22-3.59(10H,m), 3.59-3.84(4H,m), 3.84-4.02(2H,m), 4.06-4.36(3H,m), 4.52(2H,s), 4.56-4.65(1H,m), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.14-7.24(1H,m), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.6Hz), 7.43-7.63(1H,m)
MS：615.30[M+H]+
実施例３１
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.82(2H,m), 1.92-2.11(2H,m), 2.18-2.40(1H,m), 2.85-3.15(4H,m), 3.15-3.53(6H,m), 3.53-3.93(5H,m), 4.04-4.33(3H,m), 4.51(2H,s), 4.56(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.61(2H,m), 7.92(1H,d,J=3.2Hz), 8.01(1H,dd,J=2.8,1.2Hz), 8.20(1H,d,J=1.2Hz)
MS：610.25[M+H]+, 608.15[M-H]-
実施例３２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.86(2H,m), 1.97-2.18(2H,m), 2.24-2.41(1H,m), 2.92-3.06(2H,m), 3.06-3.20(2H,m), 3.20-3.30(3H,m), 3.30-3.47(4H,m), 3.47-3.59(3H,m), 3.59-3.72(2H,m), 3.72-3.93(3H,m), 4.09-4.32(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.4Hz), 6.79(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.45-7.59(1H,m)
MS：575.35[M+H]+
実施例３３
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.81(2H,m), 1.92-2.07(2H,m), 2.16-2.36(1H,m), 2.86-3.14(4H,m), 3.14-3.43(4H,m), 3.43-3.57(2H,m), 3.57-3.72(3H,m), 3.72-3.92(2H,m), 4.08-4.28(3H,m), 4.51(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.0Hz), 6.67-6.76(1H,m), 6.77-6.84(1H,m), 6.84-6.93(2H,m), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.31-7.41(2H,m), 7.41-7.47(1H,m), 7.47-7.58(1H,m)
MS：623.35[M+H]+, 621.00[M-H]-
実施例３４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.96(4H,m), 1.98-2.24(4H,m), 2.24-2.44(3H,m), 2.95-3.22(4H,m), 3.22-3.53(5H,m), 3.53-3.84(5H,m), 3.53-3.84(5H,m), 3.84-3.97(1H,m), 4.02(1H,quin,J=8.0Hz), 4.11-4.34(3H,m), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.07-7.22(1H,m), 7.32-7.45(2H,m), 7.45-7.60(1H,m)
MS：586.35[M+H]+
実施例３５
NMR：0.38-0.63(2H,m), 0.71-0.94(2H,m), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.84(1H,m), 1.84-2.00(1H,m), 2.00-2.23(1H,m), 2.23-2.41(1H,m), 2.41-2.57(1H,m), 2.87-3.01(2H,m), 3.01-3.18(2H,m), 3.18-3.50(5H,m), 3.50-3.80(5H,m), 3.80-4.02(2H,m), 4.08-4.39(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.2Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.12-7.23(1H,m), 7.23-7.38(2H,m), 7.44-7.62(1H,m)
MS：572.30[M+H]+
実施例３６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.86(2H,m), 1.86-2.01(1H,m), 2.01-2.25(2H,m), 2.25-2.40(1H,m), 2.40-2.58(2H,m), 2.58-2.74(2H,m), 2.93-3.07(2H,m), 3.07-3.32(4H,m), 3.32-3.48(3H,m), 3.48-3.59(1H,m), 3.59-3.71(2H,m), 3.71-3.83(2H,m), 3.83-4.10(2H,m), 4.10-4.35(3H,m), 4.52(2H,s), 4.56-4.69(1H,m), 6.60(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.22(1H,dd,J=11.2,2.4Hz), 7.26(1H,d,J=2.4Hz), 7.43-7.63(1H,m)
MS：601.30[M+H]+
実施例３７
NMR：1.07-1.38(5H,m), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.69(1H,m), 1.69-1.90(4H,m), 1.93-2.19(4H,m), 2.19-2.44(1H,m), 2.93-3.08(2H,m), 3.08-3.25(2H,m), 3.25-3.47(5H,m), 3.47-3.64(3H,m), 3.64-3.81(2H,m), 3.81-3.89(1H,m), 3.89-4.12(1H,m), 4.12-4.31(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,d,J=8.8Hz) 7.27(1H,d,J=2.4Hz), 7.30(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.52(1H,dd,J=15.4,8.6Hz)
MS：614.35[M+H]+
実施例３８
NMR：1.26-1.53(5H,m), 1.64-1.88(4H,m), 1.88-2.16(3H,m), 2.22-2.45(1H,m), 2.91-3.04(2H,m), 3.04-3.20(4H,m), 3.21-3.40(3H,m), 3.40-3.50(3H,m), 3.50-3.67(3H,m), 3.67-3.83(3H,m), 3.83-4.05(3H,m), 4.12-4.32(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.80-6.93(2H,m), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.0Hz) 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.5,8.5,7.1Hz)
MS：630.35[M+H]+
実施例３９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.87(2H,m), 1.94-2.11(2H,m), 2.24-2.40(1H,m), 2.44-2.62(1H,m), 2.84-3.02(6H,m), 3.02-3.34(7H,m), 3.34-3.63(7H,m), 3.63-3.82(3H,m), 3.82-3.97(1H,m), 3.97-4.12(2H,m), 4.12-4.33(3H,m), 4.49(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.17-7.28(1H,m) 7.28-7.40(2H,m), 7.52(1H,ddd,J=8.5,8.5,6.9Hz)
MS：629.35[M+H]+
実施例４０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.87(2H,m), 1.97-2.17(2H,m), 2.22-2.42(1H,m), 2.91-3.06(3H,m), 3.06-3.30(4H,m), 3.30-3.42(5H,m), 3.42-3.48(2H,m), 3.48-3.67(3H,m), 3.67-3.79(2H,m), 3.79-3.92(2H,m), 3.92-4.15(3H,m), 4.15-4.29(3H,m), 4.51(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：631.35[M+H]+
実施例４１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.90(2H,m), 1.94-2.17(2H,m), 2.22-2.41(1H,m), 2.99-3.28(5H,m), 3.28-3.62(7H,m), 3.62-3.85(3H,m), 3.85-3.99(1H,m), 3.99-4.14(1H,m), 4.14-4.33(3H,m), 4.51(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.46(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,d,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.11(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.22(1H,d,J=2.4Hz), 7.43-7.58(1H,m), 7.79(1H,dd,J=6.8,6.8Hz), 7.87(1H,d,J=8.0Hz), 8.35(1H,ddd,J=7.9,7.9,1.5Hz), 8.62(1H,dd,J=5.6,0.8Hz)
MS：623.30[M+H]+
実施例４２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.87(2H,m), 1.97-2.16(2H,m), 2.21-2.40(1H,m), 2.77-2.97(4H,m), 2.97-3.22(4H,m), 3.22-3.44(4H,m), 3.44-3.80(6H,m), 3.83(4H,t,J=4.6Hz), 3.87-3.98(1H,m), 3.98-4.15(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.6,8.6Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.13-7.33(3H,m), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：617.35[M+H]+
実施例４３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.87(2H,m), 1.87-2.18(6H,m), 2.18-2.35(1H,m), 2.93-3.03(2H,m), 3.03-3.21(3H,m), 3.21-3.32(2H,m), 3.32-3.44(5H,m), 3.47(2H,t,J=6.4Hz), 3.60(2H,t,J=6.2Hz), 3.63-3.92(6H,m), 3.92-4.03(1H,m), 4.03-4.15(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.37(2H,s), 4.49(1H,d,J=6.4Hz), 6.79(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.43-7.57(1H,m)
MS：629.35[M+H]+
実施例４４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.91(2H,m), 1.93-2.17(2H,m), 2.22-2.41(1H,m), 2.96-3.24(4H,m), 3.24-3.45(4H,m), 3.45-3.62(4H,m), 3.62-3.81(4H,m), 3.81-3.99(3H,m), 3.99-4.14(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.40-4.57(3H,m), 4.69(1H,d,J=6.0Hz), 5.33-5.57(1H,m), 6.83-6.94(2H,m), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.24(1H,d,J=2.4Hz), 7.29(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.59(1H,m)
MS：619.30[M+H]+
実施例４５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.92(2H,m), 1.97-2.16(2H,m), 2.21-2.42(1H,m), 2.76(3H,s), 2.92-3.06(2H,m), 3.06-3.23(2H,m), 3.23-3.34(2H,m), 3.34-3.45(3H,m), 3.45-3.71(6H,m), 3.71-3.84(3H,m), 3.84-3.99(1H,m), 3.99-4.16(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：589.35[M+H]+
実施例４６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.90(2H,m), 1.95-2.15(2H,m), 2.22-2.45(1H,m), 2.91-3.06(3H,m), 3.06-3.17(2H,m), 3.17-3.42(7H,m), 3.42-3.64(5H,m), 3.64-3.89(4H,m), 3.89-3.99(1H,m), 3.99-4.11(2H,m), 4.11-4.24(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.82(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,8.4Hz)
MS：631.30[M+H]+
実施例４７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.90(2H,m), 1.96-2.20(2H,m), 2.23-2.42(1H,m), 2.94-3.06(2H,m), 3.06-3.22(2H,m), 3.22-3.43(5H,m), 3.43-3.50(4H,m), 3.50-3.68(6H,m), 3.68-3.82(3H,m), 3.82-4.14(5H,m), 4.14-4.30(3H,m), 4.51(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.79(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.20(1H,d,J=2.8Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,6.8Hz)
MS：645.35[M+H]+
実施例４８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.88(2H,m), 1.99-2.17(2H,m), 2.25-2.43(1H,m), 3.00-3.25(4H,m), 3.25-3.49(4H,m), 3.49-3.70(3H,m), 3.70-3.86(3H,m), 3.86-4.01(1H,m), 4.01-4.17(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.0Hz), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=6.0Hz), 4.70(2H,s), 6.49(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.11(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz), 8.00(1H,dd,J=8.8,6.6Hz), 8.54(1H,d,J=8.4Hz), 8.67(1H,d,J=6.0Hz), 8.70(1H,d,J=0.8Hz)
MS：623.30[M+H]+
実施例４９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.92(2H,m), 1.99-2.18(2H,m), 2.24-2.45(1H,m), 3.04-3.28(4H,m), 3.28-3.72(7H,m), 3.72-3.86(2H,m), 3.86-3.99(1H,m), 3.99-4.12(1H,m), 4.12-4.30(3H,m), 4.50(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 4.76-4.79(2H,m), 6.38(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.09(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.23(1H,d,J=2.8Hz), 7.48-7.57(1H,m), 7.94(2H,d,J=6.4Hz),8.64(2H,d,J=6.8Hz)
MS：623.30[M+H]+
実施例５０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.87(2H,m), 1.96-2.14(2H,m), 2.19-2.36(1H,m), 2.36-2.60(1H,m), 2.74-2.92(1H,m), 2.92-3.06(2H,m), 3.06-3.21(2H,m), 3.23-3.48(5H,m), 3.48-3.67(3H,m), 3.67-3.80(4H,m,), 3.80-3.95(2H,m), 3.95-4.06(1H,m), 4.06-4.16(1H,m), 4.16-4.30(3H,m), 4.42(2H,s), 4.52(1H,d,J=6.0Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.44-7.56(1H,m)
MS：651.30[M+H]+
実施例５１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.90(2H,m), 1.98-2.18(2H,m), 2.24-2.46(1H,m), 2.95-3.06(2H,m), 3.06-3.20(2H,m), 3.20-3.48(6H,m), 3.48-3.56(3H,m), 3.56-3.81(6H,m), 3.81-4.03(3H,m), 4.03-4.10(1H,m), 4.10-4.31(4H,m), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=6.0Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.6Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：631.35[M+H]+
実施例５２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.47(3H,s), 1.66-1.87(2H,m), 1.90-2.00(1H,m), 2.00-2.04(5H,m), 2.04-2.37(1H,m), 3.00-3.08(2H,m), 3.08-3.23(2H,m), 3.03-3.59(10H,m), 3.59-3.82(3H,m), 3.82-3.97(1H,m,), 3.97-4.10(1H,m), 4.10-4.29(3H,m), 4.47(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 6.83-6.93(2H,m), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.58(1H,m)
MS：629.35[M+H]+
実施例５３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.89(2H,m), 1.98-2.18(3H,m), 2.23-2.37(1H,m), 2.55-2.70(1H,m), 2.96-3.07(2H,m), 3.07-3.22(2H,m), 3.30-3.43(3H,m), 3.43-3.54(3H,m), 3.54-3.67(3H,m), 3.67-3.82(4H,m), 3.82-3.97(1H,m), 3.97-4.11(1H,m), 4.11-4.32(4H,m), 4.48(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 5.44-5.62(1H,m), 6.82(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.4,2.6Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：633.35[M+H]+
実施例５４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.88(2H,m), 1.98-2.16(2H,m), 2.18-2.40(2H,m), 2.53-2.74(1H,m), 2.93-3.07(2H,m), 3.07-3.21(2H,m), 3.28-3.66(10H,m), 3.66-3.85(4H,m), 3.85-3.97(1H,m), 3.97-4.10(1H,m,), 4.10-4.26(4H,m), 4.47(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 5.43-5.65(1H,m), 6.82(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.8Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.57(1H,m)
MS：633.35[M+H]+
実施例５５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.89(2H,m), 1.95-2.18(3H,m), 2.23-2.39(1H,m), 2.41-2.57(1H,m), 2.77(3H,s), 3.01-3.33(7H,m), 3.33-3.66(8H,m), 3.66-3.99(5H,m), 3.99-4.14(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.0Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,d,J=9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.16-7.26(1H,m), 7.26-7.39(2H,m), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：615.35[M+H]+
実施例５６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.86(2H,m), 1.99-2.14(2H,m), 2.22-2.39(1H,m), 2.93-3.05(2H,m), 3.05-3.20(2H,m), 3.26-3.44(6H,m), 3.44-3.57(5H,m), 3.57-3.81(5H,m), 3.81-3.96(2H,m), 3.96-4.11(2H,m), 4.11-4.25(3H,m), 4.46(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.0Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.8Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.6Hz), 7.47-7.56(1H,m)
MS：631.30[M+H]+
実施例５７
NMR：1.32-1.50(9H,m), 1.66-1.90(2H,m), 1.98-2.17(2H,m), 2.24-2.42(1H,m), 2.95-3.08(2H,m), 3.08-3.27(2H,m), 3.27-3.59(8H,m), 3.59-3.84(3H,m), 3.84-3.98(1H,m), 3.98-4.12(1H,m), 4.12-4.34(3H,m), 4.49(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.81-6.93(2H,m), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.8Hz), 7.25(1H,dd,J=8.8,2.8Hz), 7.46-7.58(1H,m)
MS：603.30[M+H]+
実施例５８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.90(2H,m), 1.95-2.13(2H,m), 2.18-2.43(3H,m), 2.93-3.07(2H,m), 3.07-3.25(2H,m), 3.25-3.42(4H,m), 3.43(3H,s), 3.45-3.58(3H,m), 3.58-3.83(6H,m), 3.83-3.97(1H,m), 3.97-4.11(1H,m), 4.11-4.28(4H,m), 4.30-4.43(1H,m), 4.48(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.17-7.24(1H,m), 7.28(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.44-7.58(1H,m)
MS：645.35[M+H]+
実施例５９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.88(2H,m), 1.91-2.18(4H,m), 2.21-2.42(1H,m), 2.90-3.05(2H,m), 3.05-3.22(4H,m), 3.27(2H,t,7.2Hz), 3.31-3.42(3H,m), 3.42-3.58(3H,m), 3.58-3.82(3H,m), 3.82-3.97(1H,m), 3.97-4.10(1H,m), 4.10-4.29(3H,m), 4.47(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 6.82(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz) 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.44-7.59(1H,m)
MS：589.30[M+H]+
実施例６０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.90(6H,m), 1.96-2.16(2H,m), 2.21-2.41(1H,m), 2.90-3.06(4H,m), 3.06-3.17(2H,m), 3.20(2H,t,J=7.0Hz), 3.26-3.42(3H,m), 3.42-3.64(4H,m), 3.64-3.83(2H,m), 3.83-3.97(1H,m), 3.97-4.11(1H,m), 4.11-4.31(3H,m), 4.49(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.4Hz), 6.84(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz),7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.59(1H,m)
MS：603.30[M+H]+
実施例６１
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.79(2H,m), 1.90-2.06(2H,m), 2.12-2.32(1H,m), 2.89-3.21(4H,m), 3.21-3.34(3H,m), 3.34-3.50(3H,m), 3.50-3.65(2H,m), 3.65-3.76(1H,m), 3.76-3.90(1H,m), 3.90-4.03(1H,m), 4.03-4.15(1H,m), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 4.40(2H,s), 4.48(1H,d,J=6.0Hz), 6.77-6.84(1H,m) 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz), 7.46(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 7.48-7.54(2H,m), 8.17-8.29(1H,m), 8.48(1H,s)
MS：610.25[M+H]+, 608.15[M-H]-
実施例６２
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.59-1.80(2H,m), 1.91-2.13(2H,m), 2.18-2.37(1H,m), 2.85-3.14(4H,m), 3.14-3.44(4H,m), 3.44-3.58(3H,m), 3.58-3.78(2H,m), 3.78-3.93(1H,m), 3.93-4.09(1H,m), 4.09-4.31(3H,m), 4.49(2H,s), 4.54(1H,d,J=6.0Hz), 6.71(1H,d,J=8.8Hz), 6.83-7.00(4H,m), 7.00-7.13(2H,m), 7.23(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.32(1H,d,J=2.4Hz), 7.47-7.58(1H,m)
MS：623.30[M+H]+
実施例６３
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）カーバメート（83mg）にアニソール（0.17mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.84mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（3.1mL）及びジエチルエーテル（3.1mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、水を加え、凍結乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（85mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.29(3H,t,J=7.4Hz), 1.67-1.89(2H,m), 1.96-2.15(2H,m), 2.21-2.41(1H,m), 2.90-3.21(6H,m), 3.25(2H,t,J=6.2Hz), 3.29-3.43(3H,m), 3.43-3.59(5H,m), 3.60-3.82(3H,m), 3.82-3.95(1H,m), 3.95-4.08(1H,m), 4.08-4.29(1H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.79(1H,d,J=8.8Hz), 7.11(1H,ddd,J=8.4,8.4,2.8Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.36(1H,dd,J=9.6,2.4Hz), 7.54(1H,dd,J=8.6,5.8Hz)
MS：591.30[M+H]+
　実施例６３と同様にして表１７に示す化合物をそれぞれ得た。


　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例６４
NMR：1.67-1.89(3H,m), 2.00-2.17(2H,m), 2.17-2.42(2H,m), 2.55(3H,s), 2.79(1H,sep,J=7.8_Hz), 2.93-3.23(5H,m), 3.23-3.34(3H,m), 3.34-3.49(5H,m), 3.49-3.70(4H,m), 3.70-3.88(3H,m), 3.88-4.39(2H,m), 4.60(2H,s), 4.62(1H,d,J=6.0Hz), 6.87(1H,d,J=8.8Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.31-7.42(1H,m), 7.47-7.63(3H,m)
MS：599.25[M+H]+
実施例６５
NMR：1.67-1.88(2H,m), 1.89-2.15(2H,m), 2.20-2.44(1H,m), 2.55(3H,s), 2.92-3.06(2H,m), 2.92-3.06(2H,m), 3.06-3.21(2H,m), 3.25(2H,t,J=6.2Hz), 3.30-3.47(3H,m), 3.47-3.68(6H,m), 3.68-3.83(3H,m), 3.83-4.28(2H,m), 4.59(2H,s), 4.61(1H,d,J=6.0Hz), 6.79(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz) 7.31-7.41(1H,m), 7.47-7.61(3H,m)
MS：559.25[M+H]+
実施例６６
NMR：1.29(3H,t,J=7.4Hz), 1.65-1.89(3H,m), 1.99-2.14(2H,m), 2.16-2.43(2H,m), 2.77(1H,sep,J=7.7_Hz), 2.91-3.20(7H,m), 3.20-3.40(6H,m), 3.40-3.68(6H,m), 3.68-3.82(3H,m), 3.82-4.34(2H,m), 4.58(2H,s), 4.61(1H,d,J=6.0Hz), 6.84(1H,d,J=8.8Hz), 7.12(1H,ddd,J=8.4,8.4,2.8Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.37(1H,dd,J=9.8,2.6Hz), 7.56(1H,dd,J=8.6,5.8Hz)
MS：631.30[M+H]+
実施例６７
NMR：1.64-1.92(3H,m), 1.96-2.19(4H,m), 2.19-2.41(2H,m), 2.55(3H,s) 2.92-3.06(2H,m), 3.06-3.25(2H,m), 3.25-3.63(10H,m), 3.63-3.83(3H,m), 3.83-4.28(4H,m), 4.56(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.31-7.40(1H,m), 7.51(1H,d,J=7.6Hz), 7.53-7.60(2H,m)
MS：599.30[M+H]+
実施例６８
NMR：1.66-1.88(2H,m), 1.97-2.18(3H,m), 2.23-2.38(1H,m), 2.40-2.51(1H,m) 2.55(3H,s), 2.97-3.06(2H,m), 3.06-3.25(2H,m), 3.30(1H,dd,J=12.4,4.4Hz), 3.33-3.42(3H,m), 3.42-3.51(4H,m), 3.51-3.60(1H,m), 3.60-3.81(4H,m), 3.81-3.94(1H,m), 3.94-4.06(1H,m), 4.06-4.28(1H,m), 4.28-4.37(1H,m), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.31-7.39(1H,m), 7.50(1H,d,J=7.6Hz), 7.52-7.59(2H,m)
MS：585.30[M+H]+
実施例６９
NMR：1.29(3H,t,J=7.4Hz), 1.66-1.90(3H,m), 1.99-2.18(4H,m), 2.18-2.44(2H,m), 2.94-3.28(6H,m), 3.28-3.44(5H,m), 3.44-3.64(6H,m), 3.64-3.82(2H,m), 3.82-4.20(4H,m), 4.56(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 7.11(1H,ddd,J=8.5,8.5,2.7Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6,2.4Hz), 7.37(1H,dd,J=9.6,2.8Hz), 7.55(1H,dd,J=8.6,2.2Hz)
MS：631.30[M+H]+
実施例７０
NMR：1.29(3H,t,J=7.4Hz), 1.65-1.90(2H,m), 1.96-2.19(3H,m), 2.23-2.38(1H,m), 2.38-2.54(1H,m), 2.93-3.23(6H,m), 3.23-3.34(1H,m), 3.34-3.42(3H,m), 3.42-3.61(5H,m), 3.61-3.82(4H,m), 3.82-3.94(1H,m), 3.94-4.07(1H,m), 4.07-4.26(1H,m), 4.28-4.38(1H,m), 4.50(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 7.11(1H,ddd,J=8.4,8.4,2.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.36(1H,dd,J=9.6,2.4Hz), 7.54(1H,dd,J=8.4,2.0Hz)
MS：617.30[M+H]+
実施例７１
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（12mg）にアニソール（24μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.12mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－アミノ－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（14.8mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.89(2H,m), 1.94-2.16(2H,m), 2.24-2.41(1H,m), 2.91-3.04(2H,m), 3.04-3.23(2H,m), 3.23-3.67(7H,m), 3.67-3.82(2H,m), 3.82-3.97(1H,m), 3.97-4.13(1H,m), 4.13-4.29(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.4Hz), 6.82-6.94(2H,m), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.13-7.23(2H,m), 7.45-7.58(1H,m)
MS：532.25[M+H]+
実施例７２
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（５－クロロ－２－（ピリミジン－２－イルアミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（249mg）にアニソール（0.55mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（2.7mL）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）及びジエチルエーテル（10mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。得られた固形物に水を加え、凍結乾燥し、残渣を分取ＨＰＬＣ［溶離液；0.1％ＴＥＡＡ水：0.1％ＴＥＡＡアセトニトリル＝77：23→27：73］で精製した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン（3mL）及び1mol/L塩酸ジエチルエーテル溶液（1mL）を加え、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加え、凍結乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（ピリミジン－２－イルアミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（44mg）を白色固体として得た。
NMR：1.29(3H,t,J=7.2Hz), 1.57-1.78(2H,m), 1.85-2.07(2H,m), 2.11-2.32(1H,m), 2.87-3.13(6H,m), 3.13-3.51(6H,m), 3.51-3.74(3H,m), 3.74-3.89(1H,m), 3.89-4.00(1H,m), 4.00-4.20(1H,m), 4.41(2H,s), 4.52(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,t,J=5.0Hz), 7.09(1H,ddd,J=8.5,8.5,2.7Hz), 7.34(1H,d,J=8.8Hz), 7.35(1H,dd,J=9.2,2.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47(1H,d,J=2.4Hz), 7.51(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 8.35(2H,d,J=4.8Hz)
MS：626.25[M+H]+, 624.15[M-H]-
実施例７３
　実施例７２と同様にして（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（ピリミジン－２－イルアミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩を白色固体として得た。
NMR：1.58-1.79(2H,m), 1.90-2.07(2H,m), 2.17-2.31(1H,m), 2.54(3H,s), 2.88-3.12(4H,m), 3.24-3.42(3H,m), 3.42-3.52(3H,m), 3.52-3.78(3H,m), 3.78-3.91(1H,m), 3.91-4.04(1H,m), 4.04-4.27(1H,m), 4.50(2H,s), 4.53(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,t,J=5.0Hz), 7.30-7.39(2H,m), 7.39-7.44(1H,m), 7.44-7.51(2H,m), 7.51-7.58(2H,m), 8.35(2H,d,J=5.2Hz)
MS：594.25[M+H]+, 592.15[M-H]-
実施例７４
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－２－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－２－（４－（５－（ベンジルオキシ）－２－（エチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（211mg）にトルエン（3.6mL）及び四塩化チタン（0.15mL）を加え、室温で２０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にアニソール（0.37mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（1.8mL）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（6.7mL）及びジエチルエーテル（6.7mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。得られた固形物に水（20mL）、炭酸カリウム（306mg）及びメタノール（20mL）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣ［溶離液；0.1％ＴＥＡＡ水：0.1％ＴＥＡＡアセトニトリル＝96：4→46：54］で精製した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン（3mL）及び1mol/L塩酸ジエチルエーテル溶液（1mL）を加え、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加え、凍結乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（61mg）を白色固体として得た。
NMR：1.16(3H,t,J=7.4Hz), 1.66-1.88(3H,m), 1.91-2.18(4H,m), 2.18-2.41(2H,m), 2.85(2H,q,J=7.3Hz), 2.91-3.05(2H,m), 3.05-3.20(2H,m), 3.20-3.43(6H,m), 3.43-3.68(6H,m), 3.68-3.82(2H,m), 3.82-4.00(2H,m), 4.00-4.30(1H,m), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 4.61(2H,s), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 7.05(1H,dd,J=8.8,2.8Hz), 7.08(1H,d,J=2.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.60(1H,d,J=8.4Hz)
MS：629.35[M+H]+, 627.45[M-H]-
　実施例７４と同様にして表１８に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例７５
NMR：1.16(3H,t,J=7.4Hz), 1.66-1.87(2H,m), 1.95-2.16(2H,m), 2.22-2.43(1H,m), 2.85(2H,q,J=7.3Hz), 2.91-3.04(2H,m), 3.04-3.19(2H,m), 3.24(2H,t,J=6.2Hz), 3.29-3.43(3H,m), 3.43-3.70(6H,m), 3.70-3.82(2H,m), 3.82-4.26(4H,m), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 4.61(2H,s), 6.79(1H,d,J=8.8Hz), 7.05(1H,dd,J=8.8,2.8Hz), 7.08(1H,d,J=2.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.60(1H,d,J=8.8Hz)
MS：589.40[M+H]+, 587.40[M-H]-
実施例７６
NMR：1.16(3H,t,J=7.4Hz), 1.71-1.97(2H,m), 1.97-2.20(3H,m), 2.20-2.36(1H,m), 2.36-2.51(1H,m), 2.85(2H,q,J=7.3Hz), 2.92-3.16(4H,m), 3.16-3.37(3H,m), 3.37-3.48(3H,m), 3.48-3.57(3H,m), 3.57-3.68(2H,m), 3.68-3.85(3H,m), 3.85-3.99(1H,m), 3.99-4.23(1H,m), 4.28-4.39(1H,m), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 4.61(2H,s), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 7.05(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.09(1H,d,J=2.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.60(1H,d,J=8.8Hz)
MS：615.30[M+H]+, 613.40[M-H]-
実施例７７
　ベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－７－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－７－オキソヘプタン－１，５－ジイル）ジカーバメート（28mg）にアニソール（56μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.28mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｓ）－３，７－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ヘプタンアミドの臭化水素酸塩（29.7mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.45-1.61(2H,m), 1.65-1.88(5H,m), 2.00-2.16(3H,m), 2.26-2.41(1H,m), 2.65(1H,dd,J=17.6,8.0Hz), 2.79(1H,dd,J=17.4,4.6Hz), 2.91(1H,dd,J=16.6,7.8Hz), 2.97-3.10(6H,m), 3.10-3.22(1H,m), 3.22-3.40(3H,m), 3.40-3.56(2H,m), 3.56-3.82(4H,m), 3.82-4.02(1H,m), 4.02-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8,8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.44-7.48(1H,m), 7.48-7.58(1H,m)
MS：674.30[M+H]+, 672.60[M-H]-
　実施例７７と同様にして表１９に示す化合物をそれぞれ得た。
































　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例７８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.84(2H,m), 1.97-2.12(2H,m), 2.17-2.33(1H,m), 2.96-3.16(4H,m), 3.16-3.28(1H,m), 3.28-3.45(5H,m), 3.55-3.78(3H,m), 3.78-3.91(1H,m), 3.91-4.01(1H,m), 4.01-4.14(3H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.35(2H,s), 4.47(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,t,J=8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.31(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.54(2H,m)
MS：589.30[M+H]+, 587.15[M-H]-
実施例７９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.82(2H,m), 1.92-2.07(2H,m), 2.12-2.29(1H,m), 2.73-2.95(2H,m), 2.95-3.09(2H,m), 3.13-3.32(6H,m), 3.32-3.42(2H,m), 3.52-3.65(2H,m), 3.65-3.77(1H,m), 3.77-3.89(1H,m), 3.89-3.99(1H,m), 3.99-4.15(1H,m), 4.19(2H,q,J=6.9Hz), 4.31(2H,s), 4.44(1H,d,J=6.0Hz), 4.82(1H,t,J=7.4Hz), 6.87(1H,dd,J=8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.33-7.41(3H,m), 7.41-7.55(5H,m)
MS：679.30[M+H]+, 677.55[M-H]-
実施例８０
NMR：1.14(3H,d,J=6.8Hz), 1.17(3H,d,J=6.8Hz), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.87(2H,m), 1.95-2.12(2H,m), 2.16-2.33(1H,m), 2.33-2.53(1H,m), 2.92-3.16(4H,m), 3.16-3.29(1H,m), 3.29-3.50(5H,m), 3.59-3.78(3H,m), 3.78-3.91(1H,m), 3.91-4.02(1H,m), 4.02-4.10(1H,m), 4.18(1H,d,J=5.6Hz), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.35(2H,s), 4.47(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.6Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.29(1H,d,J=8.8Hz), 7.44(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.55(2H,m)
MS：631.35[M+H]+, 629.45[M-H]-
実施例８１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.85(2H,m), 1.94-2.11(2H,m), 2.15-2.32(1H,m), 2.85(3H,s), 2.94-3.14(4H,m), 3.14-3.24(1H,m), 3.24-3.44(5H,m), 3.60-3.77(3H,m), 3.77-3.89(1H,m), 3.89-4.00(1H,m), 4.00-4.12(1H,m), 4.14-4.26(4H,m), 4.31(2H,s), 4.44(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.31(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45-7.55(2H,m)
MS：603.30[M+H]+, 601.40[M-H]-
実施例８２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.87(2H,m), 1.96-2.13(2H,m), 2.19-2.45(3H,m), 2.51-2.67(2H,m), 2.94-3.18(4H,m), 3.22-3.53(6H,m), 3.61-3.80(3H,m), 3.80-3.94(1H,m), 3.94-4.06(1H,m), 4.06-4.16(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.34(1H,dd,J=7.2,1.6Hz), 4.42(2H,s), 4.53(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.31(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.56(2H,m)
MS：660.30[M+H]+, 658.40[M-H]-
実施例８３
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.86(2H,m), 1.92-2.16(2H,m), 2.20-2.40(1H,m), 2.75-2.96(2H,m), 2.96-3.19(2H,m), 3.19-3.41(6H,m), 3.41-3.76(6H,m), 3.76-3.99(1H,m), 3.99-4.17(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.46-4.56(3H,m), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,d,J=8.8Hz), 7.35-7.41(3H,m), 7.41-7.58(5H,m)
MS：679.35[M+H]+, 677.50[M-H]-
実施例８４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.88(2H,m), 1.96-2.16(2H,m), 2.23-2.42(1H,m), 2.97(2H,t,J=6.6Hz), 3.00-3.20(4H,m), 3.20-3.28(1H,m), 3.28-3.42(5H,m), 3.42-3.79(6H,m), 3.79-3.97(1H,m), 3.97-4.10(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.4Hz), 7.48-7.58(1H,m)
MS：603.30[M+H]+, 601.50[M-H]-
実施例８５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.59(2H,quin,J=8.0Hz), 1.68-1.88(4H,m), 1.98-2.22(4H,m), 2.25-2.40(1H,m), 2.96-3.27(7H,m), 3.27-3.45(3H,m), 3.45-3.65(3H,m), 3.65-3.80(3H,m), 3.80-3.99(1H,m), 3.99-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.34(1H,t,J=6.4Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.60(2H,m)
MS：660.35[M+H]+, 658.50[M-H]-
実施例８６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.69-1.91(2H,m), 1.96-2.20(2H,m), 2.26-2.44(1H,m), 2.96-3.23(5H,m), 3.23-3.42(3H,m), 3.42-3.82(8H,m), 3.82-4.00(1H,m), 4.00-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.52(2H,s), 4.56-4.64(2H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.35(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.58(2H,m)
MS：618.30[M+H]+, 616.50[M-H]-
実施例８７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.87(2H,m), 1.95-2.10(2H,m), 2.10-2.39(4H,m), 2.57-2.72(1H,m), 2.96-3.06(2H,m), 3.06-3.21(2H,m), 3.21-3.42(3H,m), 3.42-3.62(5H,m), 3.62-3.79(3H,m), 3.79-3.98(1H,m), 3.98-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 4.62-4.69(2H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.28(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47(1H,d,J=2.0Hz), 7.49-7.58(1H,m)
MS：629.35[M+H]+, 627.50[M-H]-
実施例８８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.84(2H,m), 1.84-1.98(2H,m), 1.98-2.13(3H,m), 2.15-2.40(2H,m), 2.89-3.05(2H,m), 3.05-3.21(4H,m), 3.21-3.40(5H,m), 3.40-3.66(5H,m), 3.66-3.77(3H,m), 3.77-3.98(1H,m), 3.98-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.23(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.44-7.48(1H,m), 7.48-7.58(1H,m)
MS：643.35[M+H]+, 641.50[M-H]-
実施例８９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.84(4H,m), 1.84-1.99(2H,m), 1.99-2.16(3H,m), 2.23-2.37(1H,m), 2.37-2.49(1H,m), 2.86-3.05(2H,m), 3.05-3.22(3H,m), 3.22-3.47(4H,m), 3.47-3.65(4H,m), 3.65-3.84(3H,m), 3.84-3.99(1H,m), 3.99-4.16(1H,m), 4.16-4.28(3H,m), 4.52(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45-7.49(1H,m), 7.49-7.57(1H,m)
MS：643.30[M+H]+, 641.40[M-H]-
実施例９０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.53-1.76(2H,m), 1.84-2.06(2H,m), 2.10-2.27(1H,m), 2.42-2.73(3H,m), 2.73-2.86(1H,m), 2.86-3.10(2H,m), 3.10-3.71(7H,m), 3.71-3.99(2H,m), 3.99-4.15(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.52(2H,s), 4.54-4.62(1H,m), 5.32-5.43(1H,m), 6.90(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.22-7.31(1H,m), 7.37-7.45(2H,m), 7.45-7.57(1H,m), 7.57-7.73(5H,m)
MS：665.35[M+H]+, 663.50[M-H]-
実施例９１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.87(2H,m), 1.93-2.13(2H,m), 2.22-2.40(1H,m), 2.89-3.19(4H,m), 3.19-3.40(5H,m), 3.40-3.65(4H,m), 3.65-3.77(3H,m), 3.77-4.09(3H,m), 4.09-4.27(3H,m), 4.27-4.39(1H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 4.66-4.72(2H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.25(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.49(1H,m), 7.49-7.57(1H,m)
MS：645.35[M+H]+, 643.40[M-H]-
実施例９２
NMR：1.01(3H,t,J=7.4Hz), 1.14(3H,t,J=7.2Hz), 1.30-1.39(1H,m), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.55-1.69(1H,m), 1.69-1.90(2H,m), 1.96-2.11(2H,m), 2.11-2.24(1H,m), 2.24-2.42(1H,m), 2.81-3.27(5H,m), 3.27-3.66(7H,m), 3.66-3.82(2H,m), 3.82-3.97(1H,m), 3.97-4.14(1H,m), 4.14-4.26(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.8Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45-7.49(1H,m), 7.49-7.59(1H,m)
MS：645.35[M+H]+, 643.45[M-H]-
実施例９３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.88(2H,m), 1.95-2.15(2H,m), 2.15-2.38(2H,m), 2.42-2.61(2H,m), 2.61-2.79(1H,m), 2.90-3.03(2H,m), 3.03-3.16(2H,m), 3.16-3.42(4H,m), 3.42-3.60(2H,m), 3.60-4.00(5H,m), 4.11-4.34(3H,m), 4.51(2H,s), 4.53-4.63(2H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.23(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 7.45-7.49(1H,m), 7.49-7.57(1H,m)
MS：643.30[M+H]+, 641.40[M-H]-
実施例９４
NMR：0.59-0.73(1H,m), 0.77-1.00(3H,m), 1.39-1.49(4H,m), 1.65-1.88(2H,m), 1.95-2.16(2H,m), 2.22-2.39(1H,m), 2.95-3.21(4H,m), 3.21-3.45(4H,m), 3.45-3.64(4H,m), 3.64-3.79(2H,m), 3.79-3.95(1H,m), 3.95-4.10(1H,m), 4.10-4.30(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.44(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47-7.58(2H,m)
MS：629.35[M+H]+, 627.45[M-H]-
実施例９５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.59-1.82(2H,m), 1.83-2.01(2H,m), 2.14-2.30(1H,m), 2.30-2.51(2H,m), 2.88(2H,t,J=8.2Hz), 2.92-3.11(4H,m), 3.19-3.40(3H,m), 3.40-3.57(3H,m), 3.57-3.72(3H,m), 3.76-3.95(1H,m), 3.95-4.09(1H,m), 4.09-4.28(3H,m), 4.38(1H,t,J=6.4Hz), 4.51(2H,s), 4.55(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.16(1H,d,J=8.4Hz), 7.27-7.44(6H,m), 7.46(1H,d,J=2.4Hz), 7.48-7.58(1H,m)
MS：693.40[M+H]+, 691.55[M-H]-
実施例９６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.90(2H,m), 1.96-2.12(2H,m), 2.17(3H,s), 2.22-2.47(3H,m), 2.75(2H,t,J=7.4Hz), 2.89-3.07(3H,m), 3.07-3.23(2H,m), 3.23-3.46(4H,m), 3.46-3.65(3H,m), 3.65-3.80(2H,m), 3.80-3.98(1H,m), 3.98-4.11(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.37-4.48(1H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J-8.8Hz), 7.30(1H,d,J=8.8Hz), 7.37-7.59(3H,m)
MS：663.35[M+H]+, 661.55[M-H]-
実施例９７
NMR：1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.80(2H,m), 1.87-2.06(2H,m), 2.16-2.35(1H,m), 2.90-3.16(4H,m), 3.16-3.58(6H,m), 3.58-3.76(3H,m), 3.76-3.92(1H,m), 3.92-4.07(1H,m), 4.07-4.25(3H,m), 4.49(2H,s), 4.54(1H,d,J=5.6Hz), 6.87(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.33(1H,d,J=8.4Hz), 7.41-7.57(3H,m), 7.61(2H,dd,J=7.8,7.8Hz), 7.71(1H,dd,J=7.4,7.4Hz), 7.89-7.99(2H,m)
MS：636.30[M+H]+, 634.45[M-H]-
実施例９８
NMR：1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.83(2H,m), 1.93-2.12(2H,m), 2.20-2.38(1H,m), 2.92-3.16(4H,m), 3.16-3.63(6H,m), 3.63-3.78(3H,m), 3.78-3.93(1H,m), 3.93-4.13(1H,m), 4.13-4.33(3H,m), 4.50(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.36(1H,d,J=8.4Hz), 7.43-7.63(3H,m), 8.28(2H,dd,J=5.2,1.6Hz), 8.94(2H,dd,J=5.2,1.6Hz)
MS：637.30[M+H]+, 635.40[M-H]-
実施例９９
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.84(2H,m), 1.92-2.13(2H,m), 2.19-2.36(1H,m), 2.93-3.14(4H,m), 3.14-3.42(4H,m), 3.42-3.61(2H,m), 3.61-3.77(3H,m), 3.77-3.94(1H,m), 3.94-4.09(1H,m), 4.09-4.30(3H,m), 4.50(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.14(1H,d,J=8.4Hz), 7.46(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.48-7.58(2H,m), 8.06(1H,s), 8.45(1H,s)
MS：626.30[M+H]+, 624.40[M-H]-
実施例１００
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.60-1.82(2H,m), 1.91-2.11(2H,m), 2.19-2.36(1H,m), 2.93-3.13(4H,m), 3.13-3.39(4H,m), 3.39-3.58(2H,m), 3.58-3.81(4H,m), 3.81-4.10(1H,m), 4.10-4.31(3H,m), 4.51(2H,s), 4.56(1H,dd,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.31(1H,d,J=8.4Hz), 7.45(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47-7.56(2H,m), 7.58(1H,s)
MS：658.25[M+H]+, 656.40[M-H]-
実施例１０１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.87(2H,m), 1.95-2.17(2H,m), 2.23-2.42(1H,m), 2.87-3.24(5H,m), 3.24-3.46(6H,m), 3.46-3.67(6H,m), 3.67-3.87(3H,m), 3.92(2H,dd,J=13.4,3.8Hz), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.46(1H,dd,J=10.8,3.6Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.28(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 7.45-7.58(2H,m)
MS：644.30[M+H]+, 642.55[M-H]-
実施例１０２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.90(2H,m), 1.97-2.16(2H,m), 2.24-2.42(1H,m), 2.91-3.20(5H,m), 3.20-3.47(6H,m), 3.47-3.67(6H,m), 3.67-3.87(3H,m), 3.93(2H,dd,J=13.4,3.8Hz), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.48(1H,dd,J=10.8,3.2Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.28(1H,d,J=8.8Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45-7.58(2H,m)
MS：644.30[M+H]+, 642.55[M-H]-
実施例１０３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.70(3H,d,J=7.2Hz), 1.73-1.87(2H,m), 1.97-2.15(2H,m), 2.23-2.40(1H,m), 2.95-3.06(2H,m), 3.06-3.19(2H,m), 3.19-3.44(4H,m), 3.44-3.63(3H,m), 3.63-3.80(3H,m), 3.80-3.97(1H,m), 3.97-4.13(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.36(1H,q,J=7.2Hz), 4.50(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45-7.49(1H,m), 7.49-7.58(1H,m)
MS：603.30[M+H]+, 601.45[M-H]-
実施例１０４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.70(3H,d,J=5.8Hz), 1.72-1.88(2H,m), 1.94-2.15(2H,m), 2.22-2.39(1H,m), 2.95-3.06(2H,m), 3.06-3.19(2H,m), 3.19-3.44(4H,m), 3.44-3.61(3H,m), 3.61-3.80(3H,m), 3.80-3.97(1H,m), 3.97-4.12(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.36(1H,q,J=7.1Hz), 4.50(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.27(1H,d,J=8.8Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45-7.48(1H,m), 7.48-7.58(1H,m)
MS：603.30[M+H]+, 601.45[M-H]-
実施例１０５
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.85(2H,m), 1.93-2.15(2H,m), 2.20-2.38(1H,m), 2.62-2.72(2H,m), 2.72-2.84(2H,m), 2.96-3.12(4H,m), 3.12-3.37(3H,m), 3.37-3.64(3H,m), 3.64-3.76(4H,m), 3.76-4.05(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.21(1H,d,J=8.4Hz), 7.40(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.42-7.48(1H,m), 7.48-7.57(1H,m)
MS：631.30[M+H]+, 629.65[M-H]-
実施例１０６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.88(2H,m), 1.97-2.16(2H,m), 2.20-2.39(2H,m), 2.46-2.61(1H,m), 2.94-3.06(2H,m), 3.06-3.18(2H,m),3.18-3.39(3H,m), 3.39-3.65(9H,m), 3.65-3.83(3H,m), 3.83-3.97(1H,m), 3.97-4.13(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.25(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 7.44-7.48(1H,m), 7.48-7.57(1H,m)
MS：629.30[M+H]+, 627.55[M-H]-
実施例１０７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.87(2H,m), 1.94-2.13(2H,m), 2.21-2.40(1H,m), 2.93-3.18(4H,m), 3.18-3.39(5H,m), 3.39-3.64(5H,m), 3.64-3.82(3H,m), 3.83-3.96(1H,m), 3.97-4.17(2H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.28-4.38(1H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 4.67-4.72(2H,m), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.25(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.58(2H,m)
MS：645.30[M+H]+, 643.45[M-H]-
実施例１０８
NMR：0.94-1.13(3H,m), 1.13-1.35(4H,m), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.44-1.55(1H,m), 1.58-1.87(7H,m), 1.87-1.98(2H,m), 1.98-2.12(2H,m), 2.23-2.38(1H,m), 2.94-3.06(2H,m), 3.06-3.19(2H,m), 3.19-3.43(3H,m), 3.43-3.62(3H,m), 3.62-3.80(2H,m), 3.80-3.97(1H,m), 3.97-4.12(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.34(1H,dd,J=8.0,6.4Hz), 4.50(2H,m), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.25(1H,d,J=8.8Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.61(2H,m)
MS：685.40[M+H]+, 683.90[M-H]-
実施例１０９
NMR：1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.60-1.82(2H,m), 1.93-2.12(2H,m), 2.18-2.37(1H,m), 2.94-3.16(4H,m), 3.16-3.50(5H,m), 3.50-3.74(4H,m), 3.74-4.09(2H,m), 4.09-4.34(3H,m), 4.50(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.35(1H,d,J=8.4Hz), 7.43-7.58(3H,m), 7.98(1H,dd,J=8.2,5.4Hz), 8.76(1H,ddd,J=8.0,1.8,1.8Hz), 8.91(1H,dd,J=5.4,1.4Hz), 9.22(1H,d,J=1.6Hz)
MS：637.30[M+H]+, 635.45[M-H]-
実施例１１０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.86(2H,m), 1.96-2.15(2H,m), 2.20-2.29(1H,m), 2.77-2.95(2H,m), 2.95-3.16(4H,m), 3.16-3.43(3H,m), 3.43-3.61(3H,m), 3.61-3.77(4H,m), 3.77-4.02(3H,m), 4.02-4.16(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 4.98(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 5.51-5.75(1H,m), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.25(1H,d,J=8.8Hz), 7.43(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.57(2H,m)
MS：647.30[M+H]+, 645.45[M-H]-
実施例１１１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.88(2H,m), 1.97-2.15(2H,m), 2.23-2.38(1H,m), 2.40-2.62(1H,m), 2.90-3.31(5H,m), 3.31-3.44(3H,m), 3.44-3.63(3H,m), 3.63-3.82(4H,m), 3.82-3.99(2H,m), 3.99-4.17(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 4.87-5.00(2H,m), 5.52-5.74(1H,m), 6.88(1H,dd,J=8.6,8.6Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.30(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47(1H,d,J=2.4Hz), 7.48-7.57(1H,m)
MS：647.30[M+H]+, 645.40[M-H]-
実施例１１２
NMR：1.12(3H,t,J=7.4Hz), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.86(2H,m), 1.98-2.19(4H,m), 2.24-2.37(1H,m), 2.94-3.06(2H,m), 3.06-3.20(2H,m), 3.20-3.45(4H,m), 3.45-3.64(3H,m), 3.64-3.85(3H,m), 3.85-4.00(1H,m), 4.00-4.13(1H,m), 4.15-4.29(3H,m), 4.50(2H,m), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.57(2H,m)
MS：617.30[M+H]+, 615.65[M-H]-
実施例１１３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.97(5H,m), 1.97-2.16(2H,m), 2.16-2.40(2H,m), 2.94-3.28(6H,m), 3.28-3.30(2H,m), 3.30-3.47(5H,m), 3.47-3.64(3H,m), 3.64-3.79(3H,m), 3.79-3.95(1H,m), 3.95-4.10(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.23(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,6.8Hz)
MS：643.30[M+H]+, 641.45[M-H]-
実施例１１４
NMR：1.07-1.37(6H,m), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.92(8H,m), 1.97-2.15(2H,m), 2.24-2.39(1H,m), 2.93-3.23(4H,m), 3.23-3.45(3H,m), 3.45-3.62(3H,m), 3.62-3.81(3H,m), 3.81-3.98(1H,m), 3.98-4.17(2H,m), 4.21(2H,q,J=6.8Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.28(1H,d,J=8.8Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.48(1H,d,J=2.4Hz), 7.49-7.57(1H,m)
MS：671.40[M+H]+, 669.55[M-H]-
実施例１１５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.50-1.69(5H,m), 1.81-1.97(2H,m), 2.06-2.22(1H,m), 2.36-2.68(2H,m), 2.68-2.87(2H,m), 2.87-3.11(2H,m), 3.11-3.73(7H,m), 3.73-3.93(1H,m), 3.93-4.10(2H,m), 4.15-4.27(3H,m), 4.47-4.60(3H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.18-7.25(1H,m), 7.33-7.43(3H,m), 7.43-7.58(5H,m)
MS：664.35[M+H]+, 662.50[M-H]-
実施例１１６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.52-1.84(5H,m), 1.84-2.15(5H,m), 2.19-2.38(1H,m), 2.38-2.46(1H,m), 2.90-3.06(2H,m), 3.06-3.20(3H,m), 3.20-3.46(4H,m), 3.46-3.63(3H,m), 3.63-3.78(3H,m), 3.78-4.10(2H,m), 4.16-4.26(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.48(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：643.30[M+H]+, 641.45[M-H]-
実施例１１７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.53-1.74(2H,m), 1.82-2.03(2H,m), 2.10-2.28(1H,m), 2.40-2.73(3H,m), 2.73-2.86(1H,m), 2.86-3.08(2H,m), 3.08-3.38(3H,m), 3.38-3.75(4H,m), 3.75-3.96(1H,m), 3.96-4.10(1H,m), 4.17-4.26(3H,m), 4.53(2H,s), 4.57(1H,t,J=5.6Hz), 5.37(1H,d,J=1.2Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.24-7.31(1H,m), 7.39-7.45(2H,m), 7.48-7.56(1H,m), 7.56-7.71(5H,m)
MS：665.35[M+H]+, 663.50[M-H]-
実施例１１８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.72(3H,d,J=7.2Hz), 1.73-1.86(2H,m), 1.98-2.15(2H,m), 2.24-2.38(1H,m), 2.79(3H,s), 2.98-3.06(2H,m), 3.06-3.21(2H,m), 3.21-3.47(4H,m), 3.47-3.67(3H,m), 3.67-3.84(3H,m), 3.84-4.00(1H,m), 4.00-4.10(1H,m), 4.17-4.28(3H,m), 4.52(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.28(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.57(2H,m)
MS：617.30[M+H]+, 615.45[M-H]-
実施例１１９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.83(2H,m), 1.97-2.15(5H,m), 2.23-2.36(1H,m), 2.36-2.50(1H,m), 2.91-3.16(4H,m), 3.16-3.43(4H,m), 3.43-3.64(3H,m), 3.64-3.75(3H,m), 3.75-3.95(1H,m), 3.95-4.05(1H,m), 4.05-4.14(1H,m), 4.16-4.25(3H,m), 4.51(2H,s), 4.55-4.64(2H,m), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19-7.26(1H,m), 7.42(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45-7.58(2H,m)
MS：630.30[M+H]+, 628.40[M-H]-
実施例１２０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.86(2H,m), 1.95(1H,quin,J=7.5Hz), 2.00-2.15(4H,m), 2.23-2.38(1H,m), 2.51(1H,t,J=7.2Hz), 2.64(2H,t,J=7.4Hz), 2.93-3.16(6H,m), 3.16-3.38(3H,m), 3.38-3.61(3H,m), 3.61-3.77(2H,m), 3.77-3.97(1H,m), 3.97-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.52(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.23(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.44-7.48(1H,m), 7.48-7.58(1H,m)
MS：617.30[M+H]+, 615.60[M-H]-
実施例１２１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-2.12(6H,m), 2.12-2.27(4H,m), 2.27-2.41(1H,m), 2.74(1H,ddt,J=11.0,11.0,3.8Hz), 2.93(1H,ddt,J=11.6,11.6,3.7Hz), 2.97-3.21(5H,m), 3.21-3.39(2H,m), 3.39-3.49(2H,m), 3.49-3.62(3H,m), 3.62-3.76(2H,m), 3.76-3.93(1H,m), 3.93-4.10(1H,m), 4.10-4.28(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.22(1H,d,J=8.8Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.44-7.48(1H,m), 7.48-7.58(1H,m)
MS：643.30[M+H]+, 641.50[M-H]-
実施例１２２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.88(2H,m), 1.98-2.14(2H,m), 2.24-2.39(1H,m), 2.95-3.05(2H,m), 3.05-3.23(2H,m), 3.23-3.50(5H,m), 3.50-3.63(3H,m), 3.63-3.82(3H,m), 3.82-3.98(2H,m), 3.98-4.17(3H,m), 4.17-4.26(3H,m), 4.44(1H,dd,J=12.4,4.0Hz), 4.47-4.57(3H,m), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.48(1H,d,J=2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：645.30[M+H]+, 643.50[M-H]-
実施例１２３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.87(2H,m), 1.98-2.14(2H,m), 2.23-2.40(1H,m), 2.96-3.06(2H,m), 3.06-3.21(2H,m), 3.21-3.47(5H,m), 3.47-3.65(4H,m), 3.65-3.86(3H,m), 3.86-3.99(2H,m), 3.99-4.16(3H,m), 4.21(2H,q,J=7.2Hz), 4.44(1H,dd,J=12.8,4.0Hz), 4.48-4.57(3H,m), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.8Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.48(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：645.30[M+H]+, 643.40[M-H]-
実施例１２４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.86(2H,m), 1.96-2.15(2H,m), 2.23-2.39(1H,m), 2.84-2.98(1H,m), 2.98-3.06(2H,m), 3.06-3.26(4H,m), 3.26-3.43(3H,m), 3.43-3.63(3H,m), 3.63-3.81(3H,m), 3.81-3.99(3H,m), 3.99-4.16(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.2Hz), 4.51(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 4.98-5.00(1H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.29(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.48(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：665.35[M+H]+, 663.50[M-H]-
実施例１２５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.87(2H,m), 1.99-2.13(2H,m), 2.10-2.40(2H,m), 2.45-2.70(1H,m), 2.95-3.06(2H,m), 3.06-3.19(2H,m), 3.19-3.39(3H,m), 3.39-3.50(3H,m), 3.50-3.65(6H,m), 3.65-3.82(3H,m), 3.82-3.94(1H,m), 3.94-4.09(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.0Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.25(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2,4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,6,8Hz)
MS：629.30[M+H]+, 627.50[M-H]-
実施例１２６
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.84(2H,m), 1.96-2.12(2H,m), 2.22-2.38(1H,m), 2.77-2.97(2H,m), 2.97-3.13(2H,m), 3.22-3.39(5H,m), 3.39-5.57(3H,m), 3.57-3.71(3H,m), 3.71-4.10(2H,m), 4.15-4.26(3H,m), 4.44-4.54(3H,m), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.06(1H,d,J=8.8Hz), 7.13-7.26(2H,m), 7.35-7.42(3H,m), 7.44(1H,d,J=2.4Hz), 7.46-7.55(1H,m)
MS：697.30[M+H]+, 695.50[M-H]-
実施例１２７
NMR：1.13(3H,d,J=7.0Hz), 1.16(3H,d,J=7.0Hz), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.81(2H,m), 1.98-2.14(2H,m), 2.25-2.37(1H,m), 2.42(1H,ddd,J=12.4,6.8,5.6Hz), 2.97-3.08(2H,m), 3.08-3.24(2H,m), 3.24-3.47(4H,m), 3.47-3.61(2H,m), 3.61-3.80(3H,m), 3.80-3.97(1H,m), 3.97-4.10(1H,m), 4.13(1H,d,J=5.6Hz), 4.20(1H,q,J=6.8Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.28(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.57(2H,m)
MS：631.40[M+H]+, 629.45[M-H]-
実施例１２８
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.86(2H,m), 1.95-2.13(2H,m), 2.23-2.37(1H,m), 2.96-3.16(4H,m), 3.26-3.39(3H,m), 3.39-3.49(3H,m), 3.49-3.59(2H,m), 3.59-3.76(4H,m), 3.76-3.95(1H,m), 3.95-4.10(1H,m), 4.15-4.24(3H,m), 4.51(2H,s), 4.55(2H,d,J=6.0Hz), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.25-7.34(2H,m), 7.34-7.42(3H,m), 7.44(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47-7.56(2H,m)
MS：691.30[M+H]+, 689.45[M-H]-
実施例１２９
NMR：1.03(3H,d,J=6.8Hz), 1.05(3H,d,J=6.4Hz), 1.42(3H,t,J=7.0Hz)1.69-1.85(3H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.00-2.14(2H,m), 2.24-2.39(1H,m), 2.79(3H,s), 2.98-3.06(2H,m), 3.06-3.21(2H,m), 3.21-3.45(4H,m), 3.45-3.61(3H,m), 3.61-3.81(3H,m), 3.81-3.96(1H,m), 3.96-4.10(1H,m), 4.15-4.25(3H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.28(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=,8.4,2.4Hz), 7.46-7.57(2H,m)
MS：659.40[M+H]+, 657.50[M-H]-
実施例１３０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.70-1.88(2H,m), 2.00-2.14(3H,m), 2.17(3H,s), 2.25-2.46(3H,m), 2.75(2H,t,J=7.6Hz), 2.90-3.08(3H,m), 3.08-3.24(2H,m), 3.24-3.46(4H,m), 3.46-3.64(3H,m), 3.64-3.90(3H,m), 3.90-4.10(1H,m), 4.17-4.25(3H,m), 4.39-4.45(1H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,d,d,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.30(1H,d,J=8.4Hz), 7.39-7.57(3H,m)
MS：663.30[M+H]+, 661.70[M-H]-
実施例１３１
NMR：1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.57-1.78(2H,m), 1.90-2.07(2H,m), 2.16-2.36(1H,m), 2.92-3.07(2H,m), 3.07-3.16(2H,m), 3.16-3.48(5H,m), 3,48-3.92(6H,m), 4.00-4.34(3H,m), 4.50(2H,s), 4.57(1H,d,J=5.2Hz), 6.88(1H,d,J=8.8,8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.39(1H,d,J=8.4Hz), 7.44-7.58(3H,m), 7.68-7.79(1H,m), 8.05-8.22(2H,m), 8.73(1H,d,J=4.8Hz)
MS：637.30[M+H]+, 635.45[M-H]-
実施例１３２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.44-1.66(3H,m), 1.66-1.87(2H,m),1.87-2.11(4H,m), 2.11-2.24(1H,m), 2.24-2.37(1H,m), 2.39(1H,d,J=6.8Hz), 2.51(2H,d,J=7.2Hz), 2,91-3.17(5H,m), 3.17-3.38(3H,m), 3.38-3.52(4H,m), 3.52-3.60(1H,m), 3.60-3.76(3H,m), 3.76-3.95(1H,m), 3.95-4.17(1H,m), 4.21(2H,g,J=6.9Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.48-7.60(1H,m)
MS：657.35[M+H]+, 655.45[M-H]-
実施例１３３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.94(8H,m), 1.98-2.13(2H,m), 2.21-2.41(1H,m), 2.93-3.05(2H,m), 3.05-3.23(2H,m), 3.23-3.44(4H,m), 3.44-3.61(3H,m), 3.61-3.82(3H,m), 3.82-3.98(1H,m), 3.98-4.16(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.23(1H,d,J=8.4Hz), 7.44(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 7.46-7.59(2H,m)
MS：617.30[M+H]+, 615.65[M-H]-
実施例１３４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.87(2H,m), 1.94-2.16(2H,m), 2.19-2.45(3H,m), 2.51-2.72(2H,m), 2.81-2.94(2H,m), 2.95-3.07(2H,m), 3.07-3.21(2H,m), 3.21-3.43(4H,m), 3.43-3.63(3H,m), 3.63-3.83(3H,m), 3.83-3.97(1H,m), 3.97-4.17(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz), 7.45(1H,dd,J=8.4,2.4 Hz), 7.47-7.58(2H,m)
MS：629.30[M+H]+, 627.35[M-H]-
実施例１３５
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.83(2H,m), 1.95-2.11(2H,m), 2.18-2.37(1H,m), 2.93-3.14(5H,m), 3.14-3.42(4H,m), 3.42-3.60(2H,m), 3.60-3.72(3H,m), 3.72-3.95(1H,m), 3.95-4.16(1H,m), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.28(1H,d,J=8.4Hz), 7.44(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47-7.58(2H,m), 7.90(1H,s)
MS：658.25[M+H]+, 656.40[M-H]-
実施例１３６
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.86(2H,m), 1.95-2.14(2H,m), 2.23-2.41(1H,m), 2.93-3.18(4H,m), 3.18-3.45(4H,m), 3.45-3.63(3H,m), 3.63-3.82(2H,m), 3.82-3.96(1H,m), 3.96-4.10(1H,m), 4.10-4.26(5H,m), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.24(1H,d,J=8.4Hz), 7.40(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.48-7.58(1H,m), 8.04(1H,dd,J=8.0,6.0Hz), 8.52-8.61(1H,m), 8.74(1H,d,J=5.6Hz), 8.78-8.84(1H,m)
MS：651.30[M+H]+, 649.55[M-H]-
実施例１３７
NMR：1.19(9H,s), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.88(2H,m), 1.97-2.13(2H,m), 2.23-2.39(1H,m), 2.99-3.19(4H,m), 3.19-3.45(4H,m), 3.45-3.62(3H,m), 3.62-3.83(3H,m), 3.83-3.97(1H,m), 3.99(1H,s), 4.01-4.16(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.50(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.29(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.57(2H,m)
MS：645.30[M+H]+, 643.50[M-H]-
実施例１３８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.80(2H,m), 1.86-2.03(2H,m), 2.15-2.32(1H,m), 2.75-2.98(4H,m), 3.09-3.26(2H,m), 3.26-3.50(5H,m), 3.50-3.79(3H,m), 3.79-3.97(1H,m), 4.00(2H,s), 4.03-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.34(2H,s), 4.52(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.23(1H,d,J=8.4Hz), 7.37-7.60(7H,m)
MS：679.30[M+H]+, 677.50[M-H]-
実施例１３９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.88(3H,m), 1.93-2.19(5H,m), 2.21-2.40(2H,m), 2.73-2.96(1H,m), 2.96-3.19(5H,m), 3.19-3.41(5H,m), 3.41-3.62(3H,m), 3.62-3.81(3H,m), 3.81-4.17(3H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.44-7.48(1H,m), 7.48-7.58(1H,m)
MS：643.30[M+H]+, 641.65[M-H]-
実施例１４０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.60-1.80(2H,m), 1.86-1.98(2H,m), 2.14-2.29(1H,m), 2.29-2.49(2H,m), 2.87(2H,t,J=8.2Hz), 2.92-3.10(4H,m), 3.22-3.40(3H,m), 3.40-3.58(3H,m), 3.58-3.76(3H,m), 3.76-3.96(1H,m), 3.96-4.14(1H,m), 4.17-4.25(3H,m), 4.37(1H,t,J=6.4Hz), 4.51(2H,s), 4.55(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.17(1H,d,J=8.4Hz), 7.28-7.44(6H,m), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.8,8.8,6.8Hz)
MS：693.35[M+H]+, 691.55[M-H]-
実施例１４１
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.84(2H,m), 1.97-2.13(2H,m), 2.22-2.38(1H,m), 2.73-2.94(2H,m), 2.94-3.15(2H,m), 3.15-3.40(5H,m), 3.40-3.57(3H,m), 3.57-3.74(3H,m), 3.74-3.98(1H,m), 3.98-4.12(1H,m), 4.16-4.25(3H,m), 4.44-4.55(3H,m), 4.58(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.06(1H,d,J=8.4Hz), 7.32-7.42(3H,m), 7.42-7.56(4H,m)
MS：713.30[M+H]+, 711.50[M-H]-
実施例１４２
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.85(2H,m), 1.97-2.14(2H,m), 2.23-2.38(1H,m), 2.72-2.95(2H,m), 2.95-3.14(2H,m), 3.14-3.38(5H,m), 3.38-3.57(3H,m), 3.57-3.75(3H,m), 3.75-3.98(1H,m), 3.98-4.10(1H,m), 4.16-4.25(3H,m), 4.44-4.55(3H,m), 4.58(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.56(1H,d,J=8.4Hz), 7.32-7.42(3H,m), 7.42-7.56(4H,m)
MS：713.30[M+H]+, 711.55[M-H]-
実施例１４３
NMR：1.11-1.38(5H,m), 1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.92(7H,m), 1.94-2.14(3H,m), 2.19-2.35(1H,m), 2.97-3.17(4H,m), 3.17-3.56(6H,m), 3.62-3.79(3H,m), 3.79-3.94(1H,m), 3.94-4.06(1H,m), 4.08(1H,d,J=5.6Hz), 4.15-4.25(3H,m), 4.42(2H,s), 4.52(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45-7.55(2H,m)
MS：671.40[M+H]+, 669.55[M-H]-
実施例１４４
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.85(2H,m), 1.96-2.12(2H,m), 2.22-2.37(1H,m), 2.78-2.98(2H,m), 2.98-3.15(2H,m), 3.25-3.42(5H,m), 3.42-3.58(3H,m), 3.58-3.65(2H,m), 3.65-3.80(1H,m), 3.80-3.99(1H,m), 3.99-4.09(1H,m), 4.15-4.25(3H,m), 4.45-4.55(3H,m), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.05(1H,d,J=8.4Hz), 7.15-7.24(2H,m), 7.34-7.42(3H,m), 7.44(1H,d,J=2.4Hz), 7.51(1H,ddd,J=8.4,8.4,6.8Hz)
MS：697.35[M+H]+, 695.50[M-H]-
実施例１４５
NMR：1.27-1.46(3H,m), 1.60-1.83(2H,m), 1.90-2.06(2H,m), 2.18-2.34(1H,m), 2.85-3.14(5H,m), 3.14-3.50(7H,m), 3.50-3.90(5H,m), 4.08-4.27(2H,m), 4.48(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.0Hz), 4.90-5.00(2H,m), 6.70-7.00(3H,m), 7.30-7.60(8H,m), 8.75-8.83(2H,m), 9.03-9.13(1H,m)
MS：785.40[M+H]+, 783.75[M-H]-
実施例１４６
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.84(2H,m), 1.94-2.06(2H,m), 2.21-2.36(1H,m), 2.90-3.20(4H,m), 3.20-3.40(3H,m), 3.40-3.60(3H,m), 3.60-3.80(3H,m), 3.90-4.10(2H,m), 4.16-4.25(3H,m), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.11(1H,dd,J=8.8,1.6Hz), 7.25(1H,d,J=8.4Hz), 7.36-7.58(4H,m), 8.16-8.20(1H,m)
MS：638.30[M+H]+, 636.45[M-H]-
実施例１４７
NMR：1.36-1.46(3H,m), 1.54-1.76(2H,m), 1.85-2.05(2H,m), 2.14-2.30(1H,m), 2.55-2.84(4H,m), 2.84-3.10(2H,m), 3.10-3.41(3H,m), 3.41-3.74(4H,m), 3.90-4.10(2H,m), 4.14-4.24(3H,m), 4.52(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.0Hz), 6.80-7.00(2H,m), 7.04-7.15(2H,m), 7.34-7.56(4H,m), 8.21-8.26(1H,m)
MS：636.70[M-H]-
実施例１４８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.56-1.74(2H,m), 1.90-2.02(2H,m), 2.12-2.30(1H,m), 2.67-2.81(2H,m), 2.81-2.91(2H,m), 3.10-3.34(3H,m), 3.34-3.45(3H,m), 3.45-3.70(3H,m), 3.70-3.87(3H,m), 3.87-4.10(1H,m), 4.17-4.25(3H,m), 4.52(2H,s), 4.56(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.20-7.27(2H,m), 7.38-7.45(3H,m), 7.48-7.57(2H,m)
MS：656.25[M+H]+, 654.65[M-H]-
実施例１４９
NMR：1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.79(2H,m), 1.94-2.06(2H,m), 2.19-2.33(1H,m), 2.95-3.14(4H,m), 3.14-3.43(5H,m), 3.43-3.72(5H,m), 3.72-4.08(1H,m), 4.15-4.24(3H,m), 4.50(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.33(1H,d,J=8.4Hz), 7.42-7.59(3H,m), 8.58(1H,s), 9.24(1H,s)
MS：643.25[M+H]+, 641.35[M-H]-
実施例１５０
NMR：1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.80(2H,m), 1.94-2.06(2H,m), 2.20-2.34(1H,m), 2.97-3.16(4H,m), 3.16-3.43(4H,m), 3.43-3.61(3H,m), 3.61-3.82(3H,m), 3.82-3.98(1H,m), 3.98-4.10(1H,m), 4.19(2H,q,J=7.2Hz), 4.30(2H,s), 4.49(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.33(1H,d,J=8.4Hz), 7.44-7.56(3H,m), 7.64(2H,d,J=8.4Hz), 8.00(2H,d,J=8.4Hz)
MS：665.55[M+H]+, 663.75[M-H]-
実施例１５１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.86(3H,m), 1.95-2.18(4H,m), 2.21-2.38(2H,m), 2.74-2.94(1H,m), 2.93-3.20(6H,m), 3.20-3.42(6H,m), 3.42-3.62(3H,m), 3.62-3.82(3H,m), 3.82-3.93(1H,m), 3.93-4.04(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.8Hz), 4.52(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=6.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：643.30[M+H]+, 641.50[M-H]-
実施例１５２
NMR：1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.78(2H,m), 1.90-2.05(2H,m), 2.18-2.32(1H,m), 2.93-3.14(4H,m), 3.14-3.46(5H,m), 3.46-3.78(5H,m), 3.78-4.09(1H,m), 4.15-4.24(3H,m), 4.50(2H,s), 4.55(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,d,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.37(1H,d,J=8.8Hz), 7.47-7.57(3H,m), 8.44(1H,d,J=2.0Hz), 9.11(1H,d,J=2.0Hz)
MS：643.25[M+H]+, 641.35[M-H]-
実施例１５３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.87(2H,m), 1.97-2.10(2H,m), 2.10-2.40(4H,m), 2.58-2.70(1H,m), 2.96-3.07(2H,m), 3.07-3.19(2H,m), 3.19-3.52(7H,m), 3.52-3.65(2H,m), 3.65-3.83(3H,m), 3.83-3.99(1H,m), 3.99-4.10(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.8Hz), 4.51(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 4.63-4.69(1H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.28(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.48(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：629.35[M+H]+, 627.75[M-H]-
実施例１５４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.91(2H,m), 1.96-2.17(2H,m), 2.24-2.41(1H,m), 2.97-3.21(4H,m), 3.21-3.46(4H,m), 3.46-3.67(4H,m), 3.67-3.83(3H,m), 3.83-4.01(1H,m), 4.01-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.52(2H,s), 4.56-4.66(3H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.36(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.49(1H,m), 7.49-7.57(1H,m)
MS：618.30[M+H]+, 616.45[M-H]-
実施例１５５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.98(7H,m), 1.98-2.12(2H,m), 2.12-2.46(3H,m), 2.92-3.20(6H,m), 3.20-3.43(3H,m), 3.43-3.62(3H,m), 3.63-3.87(3H,m), 3.87-4.13(2H,m), 4.21(2H,q,J=7.0Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47(1H,d,J=2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,8.4Hz)
MS：643.30[M+H]+, 641.45[M-H]-
実施例１５６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.50(6H,s), 1.68-1.86(2H,m), 2.00-2.14(2H,m), 2.24-2.40(1H,m), 2.87(2H,s), 2.97-3.21(4H,m), 3.21-3.46(4H,m), 3.46-3.65(3H,m), 3.65-3.83(3H,m), 3.83-3.99(1H,m), 3.99-4.00(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.0Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47(1H,d,J=2.0Hz), 7.48-7.58(1H,m)
MS：631.35[M+H]+, 629.55[M-H]-
実施例１５７
NMR：1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.87(2H,m), 1.94-2.14(3H,m), 2.24-2.39(1H,m), 2.79-2.90(1H,m), 2.92-2.99(1H,m), 2.99-3.18(4H,m), 3.18-3.41(3H,m), 3.41-3.57(3H,m), 3.57-3.66(2H,m), 3.66-3.80(2H,m), 3.80-3.99(1H,m), 3.99-4.10(1H,m), 4.17-4.33(3H,m), 4.51(2H,s),4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,6.8Hz)
MS：645.35[M+H]+, 643.40[M-H]-
実施例１５８
NMR：1.27-1.45(6H,m), 1.45-1.68(3H,m), 1.68-1.85(2H,m), 1.89-2.14(5H,m), 2.20-2.38(2H,m), 2.64-2.76(1H,m), 2.92-3.04(2H,m), 3.04-3.17(2H,m), 3.17-3.43(5H,m), 3.43-3.64(3H,m), 3.64-4.10(3H,m), 4.28(2H,q,J=7.0Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：657.35[M+H]+, 655.55[M-H]-
実施例１５９
NMR：1.27-1.46(5H,m), 1.46-1.68(3H,m), 1.68-1.86(2H,m), 1.96-2.22(6H,m), 2.22-2.40(2H,m), 2.65-2.78(1H,m), 2.92-3.16(3H,m), 3.16-3.39(3H,m), 3.39-3.64(3H,m), 3.64-3.79(3H,m), 3.79-4.10(3H,m), 4.20(2H,q,J=7.0Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.48-7.56(1H,m)
MS：657.35[M+H]+, 655.40[M-H]-
実施例１６０
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.84(2H,m), 1.95-2.09(2H,m), 2.22-2.35(1H,m), 2.84-3.01(5H,m), 3.01-3.17(4H,m), 3.17-3.41(3H,m), 3.41-3.59(3H,m), 3.59-3.79(3H,m), 3.79-3.96(1H,m), 3.96-4.16(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.0Hz), 4.50(2H,s), 4.57(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.12(1H,d,J=8.4Hz), 7.29-7.48(7H,m), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,6.8Hz)
MS：693.25[M+H]+, 691.75[M-H]-
実施例１６１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.69-1.88(2H,m), 1.98-2.12(2H,m), 2.12-2.23(2H,m), 2.23-2.40(1H,m), 2.98-3.08(2H,m), 3.08-3.19(4H,m), 3.19-3.39(5H,m), 3.39-3.66(4H,m), 3.66-3.86(3H,m), 3.86-4.00(1H,m), 4.00-4.17(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.0Hz), 4.25(2H,s), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.31(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47(1H,d,J=2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：646.25[M+H]+, 644.40[M-H]-
実施例１６２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.81(2H,m), 1.99-2.13(2H,m), 2.24-2.39(1H,m), 2.97-3.07(2H,m), 3.07-3.19(2H,m), 3.19-3.41(4H,m), 3.41-3.62(7H,m), 3.62-3.80(3H,m), 3.80-3.95(1H,m), 3.95-4.17(5H,m), 4.20(2H,q,J=6.8Hz), 4.31(2H,s), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.30(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.4Hz), 7.52(1H,ddd, J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：659.20[M+H]+, 657.65[M-H]-
実施例１６３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.86(3H,m), 1.98-2.14(2H,m), 2.21-2.38(2H,m), 2.54-2.60(1H,m), 2.61-2.82(3H,m), 2.90-3.23(5H,m), 3.23-3.38(4H,m), 3.38-3.65(6H,m), 3.65-3.75(2H,m), 3.75-3.97(1H,m), 3.97-4.16(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.0Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.22(1H,d,J=8.8Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd, J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：643.25[M+H]+, 641.40[M-H]-
実施例１６４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.86(3H,m), 1.98-2.12(2H,m), 2.22-2.38(2H,m), 2.54-2.60(1H,m), 2.60-2.85(3H,m), 2.90-3.21(5H,m), 3.21-3.38(4H,m), 3.38-3.65(6H,m), 3.65-3.75(2H,m), 3.75-3.95(1H,m), 3.95-4.16(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.0Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.22(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd, J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：643.20[M+H]+, 641.40[M-H]-
実施例１６５
NMR：1.38-1.46(6H,m), 1.67-1.87(2H,m), 1.97-2.16(2H,m), 2.23-2.40(1H,m), 2.62-2.75(1H,m), 2.90(2H,d,J=6.8Hz), 2.97-3.18(4H,m), 3.18-3.40(3H,m), 3.40-3.65(4H,m), 3.65-3.90(4H,m), 3.90-4.16(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.0Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.8Hz), 7.42(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：617.25[M+H]+, 615.40[M-H]-
実施例１６６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.54-1.66(2H,m), 1.73-1.86(4H,m), 1.99-2.21(4H,m), 2.25-2.40(1H,m), 2.90-3.21(7H,m), 3.21-3.46(4H,m), 3.46-3.62(2H,m), 3.62-3.81(3H,m), 3.81-4.00(1H,m), 4.00-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.2Hz), 4.30-4.40(1H,m), 4.52(2H,s), 4.58-4.63(1H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46-7.57(2H,m)
MS：660.30[M+H]+, 658.70[M-H]-
実施例１６７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.96(6H,m), 1.96-2.27(4H,m), 2.27-2.47(2H,m), 2.94-3.20(5H,m), 3.20-3.42(4H,m), 3.42-3.63(3H,m), 3.63-3.79(2H,m), 3.79-3.93(1H,m), 3.93-4.16(2H,m), 4.21(2H,q,J=6.8Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.4,3.6Hz), 7.42(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.50(1H,d,J=2.0Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：643.25[M+H]+, 641.75[M-H]-
実施例１６８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.98(7H,m), 1.98-2.13(2H,m), 2.13-2.48(4H,m), 2.94-3.21(5H,m), 3.21-3.42(3H,m), 3.42-3.65(3H,m), 3.65-3.80(2H,m), 3.80-3.94(1H,m), 3.94-4.16(2H,m), 4.21(2H,q,J=7.0Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,d,J=8.8Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,8.4Hz), 7.47(1H,d,J=2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,7.2Hz)
MS：643.30[M+H]+, 641.40[M-H]-
実施例１６９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.89(2H,m), 1.97-2.17(2H,m), 2.24-2.40(1H,m), 2.66-2.74(1H,m), 2.90-2.99(2H,m), 2.99-3.06(2H,m), 3.06-3.18(2H,m), 3.18-3.42(4H,m), 3.42-3.49(2H,m), 3.49-3.63(2H,m), 3.63-3.81(4H,m), 3.81-3.97(3H,m), 3.97-4.17(3H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.8Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.48-7.57(1H,m)
MS：659.25[M+H]+, 657.45[M-H]-
実施例１７０
NMR：1.38-1.49(6H,m), 1.65-1.88(2H,m), 1.99-2.16(2H,m), 2.24-2.41(1H,m), 2.66-2.73(1H,m), 2.91(2H,d,J=6.4Hz), 2.98-3.07(2H,m), 3.07-3.21(2H,m), 3.21-3.42(3H,m), 3.42-3.63(3H,m), 3.63-3.72(3H,m), 3.78-3.99(2H,m), 3.99-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.8Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.44-7.49(1H,m), 7.49-7.58(1H,m)
MS：617.25[M+H]+, 615.55[M-H]-
実施例１７１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.82(2H,m), 1.82-2.00(3H,m), 2.00-2.13(3H,m), 2.13-2.25(2H,m), 2.25-2.52(2H,m), 2.93-3.15(4H,m), 3.15-3.25(1H,m), 3.25-3.40(3H,m), 3.40-3.63(3H,m), 3.63-3.78(3H,m), 3.78-3.99(2H,m), 3.99-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.6,8.6Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.24(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 7.46(1H,d,J=2.4Hz), 7.48-7.57(1H,m)
MS：643.30[M+H]+, 641.85[M-H]-
実施例１７２
NMR：1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.59-1.80(2H,m), 1.86-2.08(4H,m), 2.08-2.32(4H,m), 2.72-2.93(4H,m), 2.93-3.05(3H,m), 3.05-3.25(5H,m), 3.25-3.39(3H,m), 3.39-3.73(6H,m), 3.73-3.95(2H,m), 4.07-4.27(4H,m), 4.30-4.42(1H,m), 6.86(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.94(1H,d,J=9.2Hz), 7.21(1H,d,J=8.4Hz), 7.37-7.55(3H,m)
MS：657.35[M+H]+, 655.60[M-H]-
実施例１７３
NMR：1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.59-1.77(2H,m), 1.91-2.06(2H,m), 2.15-2.32(1H,m), 2.93-3.07(2H,m), 3.07-3.15(2H,m), 3.15-3.41(4H,m), 3.41-3.60(2H,m), 3.60-3.80(4H,m), 3.80-4.05(1H,m), 4.05-4.25(3H,m), 4.50(2H,s), 4.54(1H,d,J=5.6Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.33-7.58(6H,m), 8.05(1H,dd,J=4.2,1.4Hz)
MS：652.25[M+H]+, 650.50[M-H]-
実施例１７４
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.60-1.82(2H,m), 1.94-2.11(2H,m), 2.20-2.38(1H,m), 2.93-3.18(4H,m), 3.18-3.45(4H,m), 3.45-3.64(3H,m), 3.64-3.84(3H,m), 3.84-4.07(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.50(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.05(1H,d,J=7.2Hz), 7.32(1H,d,J=8.4Hz), 7.43-7.58(3H,m), 8.08(1H,dd,J=7.2,1.2Hz), 8.71-8.78(1H,m)
MS：652.30[M+H]+, 650.50[M-H]-
実施例１７５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.69-1.87(2H,m), 1.99-2.15(2H,m), 2.24-2.44(1H,m), 2.65-2.73(1H,m), 2.91-2.99(2H,m), 2.99-3.06(2H,m), 3.06-3.20(2H,m), 3.20-3.42(4H,m), 3.42-3.49(2H,m), 3.49-3.63(2H,m), 3.63-3.81(4H,m), 3.81-3.98(3H,m), 4.02-4.17(3H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,d,J=8.4Hz), 7.41(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.4Hz), 7.48-7.57(1H,m)
MS：659.30[M+H]+, 657.40[M-H]-
実施例１７６
NMR：1.42(3H,t,7.0Hz), 1.67-1.89(2H,m), 1.98-2.15(2H,m), 2.25-2.41(1H,m), 2.68-2.92(1H,m), 2.99-3.25(6H,m), 3.25-3.42(3H,m), 3.42-3.51(3H,m), 3.51-3.66(2H,m), 3.66-3.85(3H,m), 3.85-3.98(1H,m), 3.98-4.18(2H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.30(1H,d,J=8.4Hz), 7.42(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.46(1H,d,J=2.0Hz), 7.48-7.57(1H,m)
MS：632.30[M+H]+, 630.15[M-H]-
実施例１７７
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－２－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（254mg）にアニソール（0.47mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（2.2mL)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（7.9mL）及びジエチルエーテル（7.9mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、水を加え、凍結乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（209mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.29(3H,t,J=7.4Hz), 1.67-1.86(2H,m), 1.98-2.12(2H,m), 2.21-2.38(1H,m), 2.93-3.23(9H,m), 3.23-3.57(11H,m), 3.57-3.64(1H,m), 3.64-3.81(3H,m), 3.81-3.92(1H,m), 3.92-4.03(1H,m), 4.03-4.17(1H,m), 4.42(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 7.09(1H,dt,J=8.4,2.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.8Hz), 7.26(1H,dd,J=8.4,2.8Hz), 7.35(1H,dd,J=10.0,2.8Hz), 7.52(1H,dd,J=8.4,5.6Hz)
MS：646.25[M+H]+
　実施例１７７と同様にして表２０に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例１７８
NMR：1.68-1.85(2H,m), 1.98-2.13(2H,m), 2.21-2.36(1H,m), 2.54(3H,s), 2.90-3.06(3H,m), 3.06-3.21(5H,m), 3.21-3.52(11H,m), 3.52-3.62(1H,m), 3.62-3.80(3H,m), 3.80-3.91(1H,m), 3.91-4.01(1H,m), 4.01-4.16(1H,m), 4.40(2H,s), 4.55(1H,d,J=6.0Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.30-7.39(1H,m), 7.48(1H,d,J=7.6Hz), 7.52(1H,d,J=4.0Hz)
MS：614.25[M+H]+
実施例１７９
NMR：1.69-1.85(2H,m), 1.98-2.13(2H,m), 2.22-2.36(1H,m), 2.54(3H,s), 2.90-3.05(3H,s), 3.05-3.22(5H,m), 3.22-3.53(11H,m), 3.53-3.62(1H,m), 3.62-3.80(3H,m), 3.80-3.92(1H,m), 3.92-4.02(1H,m) 4.02-4.14(1H,m), 4.41(2H,s), 4.55(1H,d,J=6.0Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.30-7.39(1H,m), 7.48(1H,d,J=7.2Hz), 7.53(1H,d,J=3.6Hz)
MS：614.25[M+H]+
実施例１８０
NMR：1.29(3H,t,J=7.4Hz), 1.70-1.86(2H,m), 2.00-2.13(2H,m), 2.24-2.38(1H,m), 2.92-3.29(10H,m), 3.29-3.58(10H,m), 3.58-3.82(4H,m), 3.82-3.95(1H,m), 3.95-4.07(1H,m), 4.07-4.22(1H,m), 4.48(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.76(1H,d,J=8.8Hz), 7.10(1H,dt,J=8.0,2.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.36(1H,dd,J=10.0,2.8Hz), 7.53(1H,dd,J=8.4,5.6Hz)
MS：646.25[M+H]+
実施例１８１
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（５－クロロ－２－（（２－ウレイドエチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（75mg）にアニソール（0.15mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.75mL）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及びジエチルエーテル（5mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－１－（２－（（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ウレアの臭化水素酸塩（78mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.88(2H,m), 1.99-2.20(2H,m), 2.23-2.46(1H,m), 2.91-3.08(2H,m), 3.08-3.20(2H,m), 3.20-3.49(9H,m), 3.50-3.88(6H,m), 4.08-4.36(3H,m), 4.52(2H,s), 4.57-4.67(1H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.99(2H,dd,J=16.2,8.6Hz), 7.28(1H,s), 7.33(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.52(1H,dd,J=15.4,8.6Hz)
MS：618.35[M+H]+
実施例１８２
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アザンジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））（Ｒ）－ジカーバメート（5.0mg）にアニソール（10μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（50μL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（ビス（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（3.1mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,td,J=7.0,1.7Hz), 1.65-1.92(2H,m), 1.98-2.17(3H,m), 2.21-2.47(1H,m), 2.91-3.28(7H,m), 3.28-3.47(6H,m), 3.47-3.68(4H,m), 3.68-3.93(4H,m), 3.93-4.10(1H,m), 4.10-4.29(3H,m), 4.51(2H,s), 4.56-4.66(1H,m), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.14-7.33(1H,m), 7.33-7.43(2H,m), 7.47-7.58(1H,m)
MS：618.30[M+H]+
　実施例１８２と同様にして表２１に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例１８３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.86(2H,m), 1.99-2.17(2H,m), 2.23-2.40(1H,m), 2.98-3.07(2H,m), 3.07-3.19(2H,m), 3.19-3.46(4H,m), 3.46-3.67(2H,m), 3.70(2H,s), 3.72-3.94(3H,m), 4.02-4.30(3H,m), 4.45-4.57(4H,m), 4.60(1H,d,J=5.6Hz), 6.70(1H,d,J=8.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.15-7.25(2H,m), 7.32(1H,d,J=1.2Hz), 7.47-7.57(1H,m), 8.61(1H,d,J=1.2Hz)
MS：612.30[M+H]+, 610.35[M-H]-
実施例１８４
NMR：0.93-1.02(2H,m), 1.02-1.10(2H,m, 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.86(2H,m), 2.00-2.14(2H,m), 2.24-2.39(1H,m), 2.96-3.06(2H,m), 3.06-3.17(2H,m), 3.17-3.47(5H,m), 3.49(2H,s), 3.50-3.67(2H,m), 3.67-3.92(4H,m), 4.03-4.30(3H,m), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.81(1H,d,J=9.2Hz), 6.89(1H,dd<J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.47-7.57(1H,m)
MS：601.30[M+H]+
実施例１８５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.89(2H,m), 1.97-2.16(2H,m), 2.23-2.42(1H,m), 2.99-3.21(4H,m), 3.21-3.48(4H,m), 3.48-3.66(2H,m), 3.66-3.85(4H,m), 3.85-4.00(1H,m), 4.00-4.17(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 4.77(2H,s), 6.48(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.17(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.22(1H,d,J=2.4Hz), 7.36(2H,s), 7.46-7.58(1H,m)
MS：612.30[M+H]+, 610.45[M-H]-
実施例１８６
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.88(2H,m), 1.97-2.15(2H,m), 2.22-2.41(1H,m), 2.93-3.17(4H,m), 3.17-3.52(6H,m), 3.52-3.87(6H,m), 4.10-4.31(3H,m), 4.45-4.56(3H,m), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.39(1H,d,J=2.4Hz), 6.77-6.85(1H,m), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.19-7.27(1H,m), 7.31-7.41(1H,m), 7.46-7.60(1H,m), 7.75(1H,d,J=2.4Hz)
MS：612.25[M+H]+, 610.40[M-H]-
実施例１８７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.86(2H,m), 1.97-2.15(2H,m), 2.24-2.41(1h,m), 2.94-3.18(4H,m), 3.18-3.51(5H,m), 3.51-3.65(2H,m), 3.65-3.97(4H,m), 4.07-4.27(3H,m), 4.35(2H,s), 4.51(2H,s), 4.60(1h,d,J=6.0Hz), 6.54(1H,s), 6.65-6.75(1H,m), 6.88(1h,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.16-7.25(2H,m), 7.47-7.58(1H,m)
MS：644.25[M+H]+, 642.45[M-H]-
実施例１８８
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－２－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（17mg）にアニソール（34μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.17mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（17.4mg）を白色固体として得た。
NMR：1.46(3H,t,J=7.0Hz), 1.73-1.91(2H,m), 2.03-2.23(2H,m), 2.28-2.49(1H,m), 2.98-3.12(2H,m), 3.12-3.26(2H,m), 3.26-3.56(8H,m), 3.56-3.72(4H,m), 3.72-4.07(8H,m), 4.07-4.36(3H,m), 4.56(2H,s), 4.65(1H,d,J=5.6Hz), 6.79(1H,d,J=8.8Hz), 6.92(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 7.00(1H,d,J=8.4Hz), 7.17-7.28(1H,m), 7.31(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.49-7.62(1H,m)
MS：630.30[M+H]+
実施例１８９
　実施例１８８と同様にして（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩を得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.88(2H,m), 1.99-2.19(2H,m), 2.25-2.46(1H,m), 2.94-3.08(2H,m), 3.08-3.21(2H,m), 3.21-3.51(8H,m), 3.51-3.70(4H,m), 3.70-3.85(5H,m), 3.85-4.11(3H,m), 4.11-4.33(3H,m), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=5.6Hz), 6.75(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.15-7.24(1H,m), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.59(1H,m)
MS：630.30[M+H]+
実施例１９０
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（30mg）にアニソール（60μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.3mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（２Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノ－３－ブロモプロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（30.1mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.88(2H,m), 2.00-2.16(2H,m), 2.22-2.43(1H,m), 2.92-3.15(2H,m), 3.15-3.21(2H,m), 3.21-3.45(4H,m), 3.45-3.69(5H,m), 3.69-3.87(5H,m), 3.87-4.07(2H,m), 4.12-4.28(3H,m), 4.52(2H,s), 4.59(1H,d,J=5.6Hz), 6.79(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0), 6.96(1H,d,J=8.4Hz)
MS：667.20[M+H]+
実施例１９１
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタノエート（23mg）にアニソール（46μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.23mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｓ）－３－アミノ－１－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピロリジン－２，５－ジオンの臭化水素酸塩（20.2mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.88(2H,m), 1.95-2.15(2H,m), 2.22-2.40(1H,m), 2.83-3.02(2H,m), 3.02-3.25(3H,m), 3.25-3.47(4H,m), 3.47-3.77(6H,m), 3.77-3.95(1H,m), 3.95-4.14(1H,m), 4.20(2H,t,J=7.1Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 4.81-4.91(1H,m), 4.91-5.00(1H,m), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.27(1H,dd,J=15.2,8.4Hz), 7.46-7.58(2H,m), 7.58-7.67(1H,m)
MS：629.30[M+H]+
実施例１９２
　ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（23mg）にアニソール（46μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.23mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ピロリジン－２－カルボキサミドの臭化水素酸塩（23.6mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=6.8Hz), 1.67-1.87(2H,m), 1.93-2.17(3H,m), 2.22-2.42(2H,m), 2.89-3.22(5H,m), 3.22-3.45(4H,m), 3.45-3.64(4H,m), 3.64-3.80(3H,m), 3.80-3.92(1H,m), 3.92-4.03(1H,m), 4.03-4.25(4H,m), 4.51(2H,s), 4.56-4.63(1H,m), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.30(1H,ddd,J=8.8,8.8,8.8Hz), 7.43(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45-7.58(2H,m)
MS：644.25[M+H]+, 642.25[M-H]-
実施例１９３
　ヨウ化ナトリウム（114mg）にアセトニトリル（0.22mL）及びクロロトリメチルシラン（97μL）を順次加え、室温で５分攪拌した。反応混合物にベンジル　（（Ｒ）－１－（１－（２－（（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（16mg）のアセトニトリル溶液（0.11mL）を加え、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（3mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル（3mL）及び水（4mL）を加えた後、1mol/L塩酸を加え、pH=1.0に調整し、水層を分取した。有機層を1mol/L塩酸（5mL）で２回抽出し、先に分取した水層を合わせ、酢酸エチル（30mL）で５回洗浄した。水層に酢酸エチル（50mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝8.2に調整し、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、無色油状物（16mg）を得た。得られた油状物にジクロロメタン（0.36mL）及び1mol/L塩酸ジエチルエーテル溶液（88μL）を加え、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（13.2mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.88(2H,m), 1.88-2.23(5H,m), 2.23-2.47(2H,m), 2.89-3.39(6H,m), 3.39-3.62(6H,m), 3.62-3.90(5H,m), 3.90-4.14(3H,m), 4.14-4.36(3H,m), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.33-7.75(4H,m)
MS：616.30[M+H]+
　実施例１９３と同様にして表２２に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例１９４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.85(2H,m), 1.89-2.15(3H,m), 2.21-2.43(2H,m), 2.91-3.28(6H,m), 3.28-3.49(6H,m), 3.50-3.68(4H,m), 3.68-3.89(3H,m), 4.16-4.28(3H,m), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 4.62-4.69(1H,m), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.30(1H,d,J=8.4Hz), 7.33-7.43(2H,m), 7.47-7.59(1H,m)
MS：602.25[M+H]+
実施例１９５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.85(2H,m), 1.85-2.21(5H,m), 2.21-2.48(2H,m), 2.91-3.34(6H,m), 3.34-3.60(6H,m), 3.60-3.85(5H,m), 3.85-4.15(3H,m), 4.15-4.29(3H,m), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.14-7.62(4H,m)
MS：616.30[M+H]+
実施例１９６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.87(2H,m), 1.96-2.15(2H,m), 2.24-2.37(1H,m), 2.96-3.05(2H,m), 3.05-3.22(2H,m), 3.27-3.44(5H,m), 3.44-3.68(4H,m), 3.68-3.83(4H,m), 3.83-3.98(1H,m), 3.98-4.15(1H,m), 4.15-4.26(3H,m), 4.51(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.80-6.93(2H,m), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47-7.57(1H,m)
MS：576.30[M+H]+
実施例１９７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.84(2H,m), 1.84-1.96(1H,m), 1.96-2.14(2H,m), 2.19-2.35(2H,m), 2.84-3.28(6H,m), 3.28-3.60(8H,m), 3.60-3.81(3H,m), 3.81-3.96(1H,m), 3.96-4.13(1H,m), 4.13-4.26(3H,m), 4.50(2H,s), 4.53-4.62(2H,m), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.16(1H,d,J=9.6Hz), 7.25-7.35(2H,m), 7.46-7.58(1H,m)
MS：602.30[M+H]+
実施例１９８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.82(4H,m), 1.96-2.10(4H,m), 2.20-2.35(1H,m), 2.71-2.85(2H,m), 2.92-3.20(6H,m), 3.30-3.56(6H,m), 3.56-3.96(6H,m), 3.96-4.10(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.0Hz), 4.48(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,d,J=8.8Hz), 7.30-7.39(2H,m), 7.52(1H,ddd,J=10.4,8.8,8.8Hz)
MS：616.30[M+H]+
実施例１９９
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－（４－クロロ－２－（２－（４－（２－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）エチル）フェニル）ピペリジン－３－イル）カーバメート（5mg）にジクロロメタン（0.15mL）及び1mol/L塩酸ジエチルエーテル溶液（15μL）を加え、室温で１時間２０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、減圧乾燥し、（Ｓ）－２－（４－（２－（３－アミノピペリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（3.2mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.53-1.69(1H,m), 1.69-1.84(1H,m), 1.87-2.02(1H,m), 2.05-2.23(1H,m), 2.68-2.78(1H,m), 2.78-3.04(5H,m), 3.04-3.27(7H,m), 3.28-3.47(6H,m), 3.47-3.73(7H,m), 3.91(3H,s), 3.93-4.23(1H,m), 4.41(2H,s), 7.09(1H,dt,J=7.4,0.8Hz), 7.16(1H,d,J=8.4Hz), 7.24-7.30(1H,m), 7.33-7.39(2H,m), 7.41(1H,dd,J=7.4,1.8Hz), 7.51-7.59(1H,m)
MS：569.30[M+H]+
実施例２００
　実施例１９９と同様にして（Ｓ）－２－（４－（２－（３－アミノピロリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペラジン－１－イル）－１－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩を淡黄色固体として得た。
NMR：1.96-2.16(1H,m), 2.39-2.58(1H,m), 2.63-3.04(4H,m), 3.04-3.28(7H,m), 3.28-3.53(9H,m), 3.53-3.72(4H,m), 3.91(3H,s), 3.97-4.23(3H,m), 4.41(2H,s), 7.09(1H,t,J=7.6Hz), 7.16(1H,d,J=8.0Hz), 7.18-7.25(1H,m), 7.28-7.37(2H,m), 7.41(1H,dd,J=7.4,1.0Hz), 7.50-7.61(1H,m)
MS：555.25[M+H]+
実施例２０１
　ベンジル　（（Ｒ）－１－（１－（２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－５－（ベンジルオキシ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（20mg）にメタノール（0.2mL）及び10％パラジウム炭素（10mg）を順次加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。不要物をセライトろ過で除き、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物（13mg）を得た。得られた淡黄色油状物にジクロロメタン（0.4mL）及び1mol/L塩酸ジエチルエーテル溶液（0.12mL）を加え、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－５－ヒドロキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（15mg）を淡褐色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.85(2H,m), 1.93-2.14(3H,m), 2.17-2.36(1H,m), 2.40-2.56(1H,m), 2.96-3.16(5H,m), 3.16-3.26(1H,m), 3.28-3.61(8H,m), 3.61-3.81(3H,m), 3.81-3.96(1H,m), 3.96-4.13(2H,m), 4.13-4.34(3H,m), 4.48(2H,s), 4.56(1H,d,J=6.0Hz), 6.72-6.93(3H,m), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.23(1H,d,J=8.8Hz), 7.44-7.60(1H,m)
MS：583.30[M+H]+, 581.00[M-H]-
実施例２０２
　（Ｒ）－４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム　ヨージド（38mg）にアニソール（76μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.38mL）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及びジエチルエーテル（5mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム　ブロミドの臭化水素酸塩（37mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.86-2.15(4H,m), 2.25-2.47(1H,m), 2.95-3.15(2H,m), 3.19(3H,s), 3.21-3.35(3H,m), 3.35-3.50(3H,m), 3.50-3.58(4H,m), 3.58-3.65(3H,m), 3.65-3.76(3H,m), 3.76-3.96(1H,m), 4.12-4.43(3H,m), 4.52(2H,s), 4.63(1H,d,J=6.4Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,2.9Hz)
MS：589.35[M+H]+
　実施例２０２と同様にして表２３に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２０３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.85-2.08(4H,m), 2.26-2.46(1H,m), 2.97-3.14(2H,m), 3.14-3.32(4H,m), 3.32-3.54(5H,m), 3.54-3.74(3H,m), 3.74-3.95(3H,m), 4.07(2H,s), 4.10-4.38(5H,m), 4.52(2H,s), 4.57-4.66(1H,m), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,t,J=8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.22(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.3,8.3,2.9Hz)
MS：633.35[M+H]+
実施例２０４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.87-2.16(4H,m), 2.28-2.47(1H,m), 3.04-3.19(2H,m), 3.19-3.34(2H,m), 3.34-3.66(8H,m), 3.78-4.00(4H,m), 4.00-4.17(3H,m), 4.17-4.27(3H,m), 4.33(2H,s), 4.51(2H,s), 4.61(1H,d,J=6.8Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,t,J=8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.22(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,3.2Hz)
MS：632.35[M+H]+
実施例２０５
NMR：1.32(3H,t,J=7.0Hz), 1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.84-2.08(4H,m), 2.25-2.49(1H,m), 2.96-3.14(2H,m), 3.14-3.34(4H,m), 3.34-3.48(3H,m), 3.48-3.64(7H,m), 3.64-3.92(5H,m), 4.12-4.38(3H,m), 4.52(2H,s), 4.59-4.66(1H,m), 6.80(1H,d,J=8.4Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.0Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.52(1H,ddd,J=8.4,8.4,3.2Hz)
MS：603.30[M+H]+
実施例２０６
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）カーバメート（311mg）にアニソール（0.57mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（2mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（8mL）及びジエチルエーテル（8mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（4mL）及びジエチルエーテル（4mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（4mL）及びジエチルエーテル（4mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣に水を加え、凍結乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（２－アミノエトキシ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（316mg）を白色固体として得た。
NMR：1.30(3H,t,J=7.2Hz), 1.66-1.84(2H,m), 1.98-2.10(2H,m), 2.19-2.36(1H,m), 3.00-3.17(6H,m), 3.17-3.27(1H,m), 3.27-3.43(5H,m), 3.50(2H,t,J=5.0Hz), 3.58-3.78(3H,m), 3.78-3.89(1H,m), 3.89-4.00(1H,m), 4.00-4.15(1H,m), 4.26-4.41(4H,m), 4.55(1H,d,J=6.4Hz), 7.03(1H,d,J=8.8Hz), 7.09(1H,ddd,J=8.5,8.5,2.5Hz), 7.30-7.37(3H,m), 7.50(1H,dd,J=8.6,5.8Hz)
MS：592.20[M+H]+
　実施例２０６と同様にして表２４に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２０７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.87(2H,m), 1.95-2.17(2H,m), 2.20-2.40(1H,m), 3.00-3.23(4H,m), 3.27-3.43(3H,m), 3.43-3.61(6H,m), 3.61-3.84(3H,m), 3.84-3.98(1H,m), 3.98-4.12(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.33(2H,t,J=5.0Hz), 4.50(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,t,J=9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,d,J=8.8Hz), 7.28-7.40(2H,m), 7.47-7.58(1H,m)
MS：576.20[M+H]+
実施例２０８
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.77(2H,m), 1.89-2.06(2H,m), 2.10-2.26(1H,m), 2.90-3.05(2H,m), 3.05-3.14(2H,m), 3.14-3.31(4H,m), 3.31-3.45(2H,m), 3.57-3.74(3H,m), 3.74-3.85(1H,m), 3.85-3.95(1H,m), 3.95-4.10(1H,m), 4.18(2H,q,J=6.9Hz), 4.30(2H,s), 4.42(1H,d,J=6.0Hz), 6.87(1H,t,J=9.0Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.06(2H,dd,J=8.6,1.0Hz), 7.22(1H,t,J=7.4Hz), 7.36(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.41-7.54(4H,m)
MS：609.20[M+H]+
実施例２０９
NMR：1.68-1.87(2H,m), 1.99-2.18(2H,m), 2.25-2.41(1H,m), 2.55(3H,s), 2.99-3.22(4H,m), 3.22-3.42(3H,m), 3.42-3.69(6H,m), 3.69-3.90(3H,m), 3.90-4.08(1H,m), 4.08-4.28(1H,m), 4.33(2H,t,J=5.0Hz), 4.60(2H,s), 4.62(1H,d,J=5.6Hz), 7.02(1H,d,J=8.4Hz), 7.26-7.41(3H,m), 7.46-7.60(3H,m)
MS：560.20[M+H]+
実施例２１０
NMR：1.29(3H,t,J=7.4Hz), 1.60-1.77(2H,m), 1.91-2.06(2H,m), 2.12-2.26(1H,m), 2.89-3.21(10H,m), 3.32-3.42(2H,m), 3.53-3.74(4H,m), 3.74-3.95(2H,m), 4.08(2H,s), 4.38(1H,d,J=6.0Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.01-7.11(3H,m), 7.17-7.25(1H,m), 7.30(1H,dd,J=9.8,2.6Hz), 7.36(1H,dd,J=8.8,2.8Hz), 7.40-7.50(4H,m)
MS：625.20[M+H]+
実施例２１１
　ベンゼン　（Ｒ）－（１－（１－（５－クロロ－２－フェノキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（311mg）にアニソール（0.46mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（1.5mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（8mL）及びジエチルエーテル（8mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（4mL）及びジエチルエーテル（4mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（4mL）及びジエチルエーテル（4mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を分取ＨＰＬＣ［溶離液；0.1％ギ酸水：0.1％ギ酸アセトニトリル＝60：40→60：40］で精製した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にジエチルエーテル（3mL）、メタノール（1mL）及び1mol/L塩酸ジエチルエーテル溶液（1mL）を加え、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加え、凍結乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－フェノキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（74mg）を得た。
NMR：1.58-1.78(2H,m), 1.90-2.08(2H,m), 2.13-2.28(1H,m), 2.53(3H,s), 2.91-3.23(8H,m), 3.31-3.47(2H,m), 3.58-3.79(4H,m), 3.79-3.88(1H,m), 3.88-4.02(1H,m), 4.19(2H,s), 4.46(1H,d,J=6.0Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.02-7.10(2H,m), 7.22(1H,t,J=7.4Hz), 7.28-7.40(2H,m), 7.40-7.54(6H,m)
MS：593.20[M+H]+
実施例２１２
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（285mg）にトルエン（5mL）及び四塩化チタン（0.25mL）を加え、室温で２０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、溶媒を減圧下留去した。残渣にアニソール（0.42mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（1.5mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（8mL）及びジエチルエーテル（8mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。得られた固形物に水を加え、凍結乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（72mg）を褐色固体として得た。
NMR：1.63-1.87(2H,m), 1.94-2.14(2H,m), 2.19-2.37(1H,m), 2.54(3H,s), 2.90-3.20(4H,m), 3.20-3.54(6H,m), 3.54-3.79(3H,m), 3.79-3.90(1H,m), 3.90-4.00(1H,m), 4.00-4.22(1H,m), 4.39(2H,s), 4.55(1H,d,J=6.0Hz), 6.89(1H,d,J=8.8Hz), 7.22(1H,dd,J=8.4,2.6Hz), 7.26(1H,d,J=2.4Hz), 7.29-7.38(1H,m), 7.48(1H,d,J=7.6Hz), 7.52(2H,d,J=3.6Hz)
MS：517.15[M+H]+, 515.10[M-H]-
実施例２１３
　ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－（ベンジルオキシ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（190mg）にトルエン（3mL）及び四塩化チタン（0.16mL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、先に分取した有機層を合わせ、溶媒を減圧下留去した。残渣にアニソール（0.3mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（1mL）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（6mL）及びジエチルエーテル（6mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した後、得られた固形物を分取ＨＰＬＣ［溶離液；0.1％ギ酸水：0.1％ギ酸アセトニトリル＝60：40→60：40］で精製した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にジエチルエーテル（3mL）、メタノール（1mL）及び1mol/L塩酸ジエチルエーテル溶液（1mL）を加え、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に水を加え、凍結乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（74mg）を得た。
NMR：1.30(3H,t,J=7.4Hz), 1.63-1.83(2H,m), 1.95-2.10(2H,m), 2.16-2.32(1H,m), 2.94-3.22(10H,m), 3.30-3.45(2H,m), 3.57-3.69(1H,m), 3.69-3.79(3H,m), 3.79-4.00(2H,m), 4.11(2H,s), 4.45(1H,d,J=6.4Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.06(1H,ddd,J=8.4,8.4,2.8Hz), 7.22(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.26(1H,d,J=2.8Hz), 7.30(1H,dd,J=9.8,2.6Hz), 7.45(1H,dd,J=8.4,6.0Hz)
MS：549.15[M+H]+, 547.05[M-H]-
実施例２１４
　実施例２１３と同様にして（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.82(2H,m), 1.92-2.10(2H,m), 2.12-2.28(1H,m), 2.96-3.11(4H,m), 3.11-3.27(4H,m), 3.27-3.40(2H,m), 3.61-3.74(3H,m), 3.74-4.09(3H,m), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 4.26(2H,s), 4.42(1H,d,J=6.0Hz), 6.81-6.92(2H,m), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.22(1H,dd,J=8.4,2.8Hz), 7.26(1H,d,J=2.4Hz), 7.47(1H,ddd,J=8.4,8.4,2.8Hz)
MS：533.15[M+H]+, 531.15[M-H]-
実施例２１５
　ベンジル　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）ブタン－１，３－ジイル）ジカーバメート（32mg）にアニソール（64μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.32mL）を加え、室温で１時間１０分撹拌した。反応混合物にアニソール（64μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.32mL）を加え、室温で５０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－２，４－ジアミノブチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（18.4mg）を褐色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.86(2H,m), 1.87-2.26(4H,m), 2.26-2.42(1H,m), 2.98-3.07(1H,m), 3.07-3.15(1H,m), 3.15-3.33(6H,m), 3.33-3.50(4H,m), 3.50-3.60(2H,m), 3.60-3.83(6H,m), 3.86-3.98(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.52(2H,s), 4.57-4.66(1H,m), 6.71-6.77(1H,m), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.17-7.31(2H,m), 7.47-7.59(1H,m)
MS：618.25[M+H]+
実施例２１６
　ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｒ）－１－（１－（２－（（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメート（34mg）にジクロロメタン（0.34mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（92μL）を加え、室温で１時間２５分攪拌した。反応混合物にメタノール（34μL）を加え、室温で１時間２０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（（Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（23mg）を橙色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.86(2H,m), 1.91-2.14(2H,m), 2.14-2.33(1H,m), 2.93-3.14(4H,m), 3.14-3.33(3H,m), 3.33-3.57(5H,m), 3.57-3.87(6H,m), 3.87-4.10(3H,m), 4.10-4.25(2H,m), 4.29(2H,s), 4.44(1H,d,J=6.0Hz), 6.78(1H,d,J=8.4Hz), 6.87(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.38-7.56(1H,m)
MS：605.20[M+H]+
実施例２１７
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（２－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）プロパン－１，３－ジイル）（Ｒ）－ジカーバメート（14.5mg）にアニソール（29μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.15mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（10mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.69-1.87(1H,m), 1.87-2.00(1H,m), 2.00-2.26(2H,m), 2.26-2.47(1H,m), 2.92-3.10(1H,m), 3.10-3.33(5H,m), 3.33-3.49(5H,m), 3.49-3.74(4H,m), 3.74-3.98(4H,m), 3.99-4.17(1H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.25-4.39(1H,m), 4.52(2H,s), 4.57-4.67(1H,m), 6.85(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,dd,J=10.8,2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 7.47-7.60(1H,m)
MS：604.25[M+H]+
実施例２１８
　ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（20mg）にジクロロメタン（0.5mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.11mL）を加え、室温で３時間５分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（11.3mg）を褐色固体として得た。
NMR：1.35(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.87(2H,m), 1.87-2.07(2H,m), 2.07-2.44(3H,m), 2.85-3.18(4H,m), 3.18-3.44(5H,m), 3.44-3.62(3H,m), 3.62-3.77(5H,m), 3.77-3.92(2H,m), 3.92-4.08(2H,m), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 4.23-4.47(1H,m), 4.44(2H,s), 4.52(1H,d,J=6.0Hz), 6.70(1H,d,J=8.8Hz), 6.81(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 7.14(1H,d,J=2.4Hz), 7.20(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 7.39-7.53(1H,m)
MS：631.40[M+H]+
　実施例２１８と同様にして表２５に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２１９
NMR：1.35(3H,t,J=7.0Hz), 1.60-1.78(2H,m), 1.93-2.13(2H,m), 2.13-2.40(1H,m), 2.83-2.98(1H,m), 2.98-3.21(3H,m), 3.21-3.34(4H,m), 3.34-3.53(4H,m), 3.53-3.76(6H,m), 3.76-3.91(3H,m), 4.14(2H,q,J=6.9Hz), 4.45(2H,s), 4.53(1H,d,J=6.4Hz), 6.71(1H,d,J=8.8Hz), 6.82(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.08-7.26(2H,m), 7.40-7.56(1H,m)
MS：605.35[M+H]+
実施例２２０
NMR：1.35(3H,t,J=6.8Hz), 1.57-1.81(2H,m), 1.90-2.12(2H,m), 2.12-2.40(1H,m), 2.84-3.08(3H,m), 3.08-3.21(2H,m), 3.21-3.45(6H,m), 3.45-3.62(3H,m), 3.62-3.86(6H,m), 4.13(2H,q,J=6.9Hz), 4.30-4.40(1H,m), 4.44(2H,s), 4.49-4.57(1H,m), 4.57-4.67(1H,m), 6.75(1H,d,J=8.8Hz), 6.81(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 7.11-7.30(2H,m), 7.39-7.52(1H,m)
MS：617.20[M+H]+
実施例２２１
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｒ）－３－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）プロパン－１，２－ジイル）ジカーバメート（18mg）にアニソール（36μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.18mL）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－２，３－ジアミノプロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（15.1mg）を淡赤色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.85(2H,m), 1.95-2.13(2H,m), 2.13-2.36(1H,m), 2.94-3.07(2H,m), 3.07-3.22(2H,m), 3.22-3.63(10H,m), 3.63-3.94(6H,m), 3.95-4.08(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.35-4.44(2H,m), 4.48-4.57(1H,m), 6.74-6.81(1H,m), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.19-7.24(1H,m), 7.24-7.31(1H,m), 7.46-7.56(1H,m)
MS：604.30[M+H]+
　実施例２２１と同様にして表２６に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２２２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.93(6H,m), 1.98-2.16(2H,m), 2.16-2.42(3H,m), 2.95-3.16(4H,m), 3.16-3.55(7H,m), 3.55-3.78(3H,m), 3.78-3.90(1H,m), 3.90-4.12(3H,m), 4.19(2H,q,J=6.9Hz), 4.32(2H,s), 4.46(1H,d,J=6.0Hz), 6.82(1H,d,J=8.8Hz), 6.87(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.30(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.43-7.54(1H,m)
MS：615.35[M+H]+
実施例２２３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.48-1.65(1H,m), 1.65-1.91(5H,m), 2.01-2.17(2H,m), 2.17-2.39(3H,m), 2.93-3.05(2H,m), 3.05-3.23(2H,m), 3.23-3.56(7H,m), 3.56-3.70(2H,m), 3.70-3.80(2H,m), 3.80-3.98(2H,m), 3.99-4.10(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.45(2H,s), 4.55(1H,d,J=6.0Hz), 6.78-6.92(2H,m), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.56(1H,m)
MS：615.35[M+H]+
実施例２２４
NMR：1.42(3H,t,J=6.8Hz), 1.48-1.69(4H,m), 1.69-1.85(4H,m), 1.85-1.96(2H,m), 2.01-2.19(2H,m), 2.19-2.36(1H,m), 2.95-3.19(4H,m), 3.24-3.54(7H,m), 3.64-3.81(3H,m), 3.81-3.95(2H,m), 3.95-4.16(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.40(2H,s), 4.53(1H,d,J=6.4Hz), 6.80-6.92(2H,m), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.25(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.56(1H,m)
MS：629.35[M+H]+
実施例２２５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.61-1.84(4H,m), 2.00-2.11(3H,m), 2.20-2.35(3H,m), 2.95-3.05(2H,m), 3.05-3.23(4H,m), 3.23-3.58(7H,m), 3.58-3.80(4H,m), 3.80-3.92(1H,m), 3.95-4.06(1H,m), 4.06-4.16(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.41(2H,s), 4.53(1H,d,J=6.0Hz), 6.84-6.93(2H,m), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.0Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.45-7.55(1H,m)
MS：615.35[M+H]+
実施例２２６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.91(3H,m), 1.91-2.17(5H,m), 2.17-2.37(2H,m), 2.89-3.05(4H,m), 3.05-3.25(4H,m), 3.25-3.58(8H,m), 3.58-3.81(3H,m), 3.81-3.96(1H,m), 3.96-4.11(2H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.44(2H,s), 4.55(1H,d,J=6.0Hz), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.18(1H,d,J=2.4Hz), 7.25(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.57(1H,m)
MS：629.35[M+H]+
実施例２２７
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（３－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）プロピル）（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カーバメート（58mg）にアニソール（0.12mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.58mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（3.5mL）及びジエチルエーテル（3.5mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（41mg）を淡橙色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.87(2H,m), 1.95-2.16(6H,m), 2.23-2.37(1H,m), 2.95-3.05(2H,m), 3.05-3.13(3H,m), 3.13-3.24(4H,m), 3.24-3.32(2H,m), 3,32-3.60(7H,m), 3.60-3.80(3H,m), 3.80-3.97(2H,m), 3.97-4.09(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.48(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.4Hz), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.8Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.47-7.58(1H,m)
MS：646.40[M+H]+
　実施例２２７と同様にして表２７に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２２８
NMR：1.42(3H,t,J=6.8Hz), 1.69-1.86(2H,m), 1.99-2.15(2H,m), 2.24-2.42(1H,m), 2.95-3.06(2H,m), 3.06-3.23(3H,m), 3.23-3.34(3H,m), 3,34-3.42(3H,m), 3.42-3.49(5H,m), 3.49-3.61(9H,m), 3.70-3.82(3H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.52(2H,s), 4.60(1H,d,J=6.0Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.58(1H,m)
MS：644.35[M+H]+
実施例２２９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.87(2H,m), 1.99-2.13(2H,m), 2.23-2.38(1H,m), 2.94-3.05(2H,m), 3.05-3.17(2H,m), 3.20(2H,t,J=5.2Hz), 3.29-3.44(5H,m), 3,44-3.60(4H,m), 3.60-3.81(7H,m), 3.81-3.97(1H,m), 3.97-4.10(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.50(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.86(1H,d,J=8.4Hz), 6.88(1H,d,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.46-7.57(1H,m)
MS：619.35[M+H]+
実施例２３０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.70-1.87(2H,m), 1.98-2.16(2H,m), 2.25-2.37(1H,m), 2.98-3.07(2H,m), 3.07-3.20(2H,m), 3.31-3.44(5H,m), 3.44-3.67(7H,m), 3.67-3.82(2H,m), 3,85-3.99(2H,m), 3.99-4.09(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.49(2H,s), 4.58(1H,d,J=6.0Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47-7.57(1H,m)
MS：604.35[M+H]+
実施例２３１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.70-1.86(2H,m), 1.93-2.13(4H,m), 2.26-2.38(1H,m), 2.94-3.04(2H,m), 3.04-3.19(4H,m), 3.19-3.41(9H,m), 3.41-3.51(5H,m), 3.51-3.61(3H,m), 3,61-3.82(3H,m), 3.82-3.97(1H,m), 3.97-4.09(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.50(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.4Hz), 6.82(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.57(1H,m)
MS：658.40[M+H]+
実施例２３２
　ｔｅｒｔ－ブチル　（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）テトラヒドロフラン－３－イル）カーバメート（81mg）にジクロロメタン（0.81mL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.25mL）を加え、室温で１時間１５分攪拌した。反応混合物にメタノール（81μL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル（2.5mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物を酢酸エチル：ジエチルエーテル＝1：1で洗浄した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（48mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.86(2H,m), 1.99-2.13(2H,m), 2.19-2.32(1H,m), 2.99-3.18(4H,m), 3.18-3.54(5H,m), 3.61-3.79(3H,m), 3,79-3.95(3H,m), 3.95-4.05(1H,m), 4.05-4.16(2H,m), 4.16-4.33(4H,m), 4.38(2H,s), 4.45-4.54(1H,m), 6.87-6.92(2H,m), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.22(1H,d,J=2.4Hz), 7.30(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.46-7.56(1H,m)
MS：617.30[M+H]+
実施例２３３
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（３－（（３－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）プロピル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ブチル）カーバメート（31mg）にアニソール（62μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.31mL）を加え、室温で４５分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－（（４－（（３－アミノプロピル）アミノ）ブチル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（21mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.85(6H,m), 1.94-2.06(3H,m), 2.06-2.18(5H,m), 2.18-2.34(1H,m), 2.96-3.05(2H,m), 3.05-3.24(16H,m), 3.24-3.43(6H,m), 3.52-3.62(1H,m), 3.62-3.78(3H,m), 3,78-3.90(1H,m), 3.90-4.10(2H,m), 4.10-4.16(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.8Hz), 4.32(2H,s), 4.45(1H,d,J=6.4Hz), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.45-7.53(1H,m)
MS：774.55[M+H]+
実施例２３４
　ベンジル　（Ｒ）－（２－（Ｎ－（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）スルファモイル）エチル）カーバメート（27mg）にアニソール（54μL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.27mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）エタン－１－スルホンアミドの臭化水素酸塩（26mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.88(2H,m), 1.95-2.14(2H,m), 2.17-2.33(1H,m), 3.02-3.16(2H,m), 3.16-3.25(2H,m), 3.25-3.42(6H,m), 3.50-3.58(2H,m), 3.61-3.79(5H,m), 3,79-3.91(1H,m), 3.91-4.01(1H,m), 4.01-4.11(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.37(2H,s), 4.49(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.31(1H,d,J=8.4Hz), 7.40(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.45(1H,dd,J=2.4Hz), 7.46-7.55(1H,m)
MS：639.30[M+H]+
実施例２３５
（１）ベンジル　（Ｒ）－（１－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（100mg）にアセトニトリル（1mL）、トリエチルアミン（82μL）及びＮ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（40mg）を加え、室温で１８時間２５分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に酢酸エチル（10mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→50：50］で精製し、目的物（79mg）を白色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（78mg）に、アニソール（0.16mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.78mL）を加え、室温で５５分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及びジエチルエーテル（5mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－１－（２－（（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）グアニジンの臭化水素酸塩（86mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.84(2H,m), 2.00-2.12(2H,m), 2.23-2.37(1H,m), 2.93-3.04(2H,m), 3.04-3.20(2H,m), 3.27-3.40(3H,m), 3.40-3.54(7H,m), 3.59-3.81(3H,m), 3,81-3.97(1H,m), 3.97-4.10(1H,m), 4.10-4.17(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.46(2H,s), 4.55(1H,d,J=6.4Hz), 6.83(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.46-7.56(1H,m)
MS：617.35[M+H]+
実施例２３６
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（（２－（２－（４－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カーバメート（87mg）にアニソール（0.18mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.9mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（2mL）及びジエチルエーテル（2mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。固形物をジエチルエーテルで洗浄した後、メタノール及び水を加え、凍結乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの臭化水素酸塩（68mg）を褐色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.88(2H,m), 1.97-2.18(2H,m), 2.23-2.44(1H,m), 2.93-3.07(2H,m), 3.07-3.21(2H,m), 3.21-3.31(1H,m), 3.31-3.46(7H,m), 3.46-3.54(3H,m), 3.54-3.74(5H,m), 3.74-4.00(3H,m), 4.08-4.37(3H,m), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=5.6Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.20(1H,d,J=2.0Hz), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.62(1H,m)
MS：618.25[M+H]+
実施例２３７
　ｔｅｒｔ－ブチル　ｃiｓ－３－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（86mg）にアニソール（0.17mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.86mL）を加え、室温で３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及びジエチルエーテル（5mL）を加え、室温で３０分攪拌し、固形物をろ取した。得られた固形物に水（2mL）、メタノール（2mL）及び炭酸カリウム（121mg）を加えた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）及びジクロロメタン（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝100：0→95：5］で精製し、淡赤色固体（29mg）を得た。得られた固体（29mg）にジエチルエーテル（0.87mL）、酢酸エチル（0.87mL）及び1mol/L塩酸ジエチルエーテル溶液（0.25mL）を加え、室温で５５分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｃiｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（29mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.84(2H,m), 1.96-2.10(2H,m), 2.18-2.32(1H,m), 2.65-2.80(1H,m), 2.95-3.03(2H,m), 3.03-3.15(2H,m), 3.15-3.31(2H,m), 3.31-3.53(9H,m), 3.57(1H,dd,J=11.4,8.6Hz), 3.63-3.79(3H,m), 3,79-3.91(1H,m), 3.91-4.04(1H,m), 4.04-4.15(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.38(2H,s), 4.49(1H,d,J=6.0Hz), 4.53-4.61(1H,m), 6.81-6.92(2H,m), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.45-7.54(1H,m)
MS：631.30[M+H]+
実施例２３８
　実施例２３７と同様にして（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｔｒaｎｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.64-1.85(2H,m), 1.94-2.13(2H,m), 2.14-2.30(1H,m), 2.61-2.74(1H,m), 2.96-3.03(2H,m), 3.03-3.14(2H,m), 3.14-3.24(2H,m), 3.24-3.40(8H,m), 3.54(1H,dd,J=12.8,5.6Hz), 3.59-3.77(4H,m), 3,77-3.89(1H,m), 3.89-4.00(1H,m), 4.00-4.11(1H,m), 4.19(2H,q,J=6.9Hz), 4.31(2H,s), 4.41-4.49(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.44-7.54(1H,m)
MS：631.30[M+H]+
実施例２３９
　ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（60mg）にアニソール（0.12mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.6mL）を加え、室温で４５分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を順次加え、室温で４５分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミドの臭化水素酸塩（70.5mg）を橙色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.90(2H,m), 1.97-2.16(3H,m), 2.24-2.41(1H,m), 2.44-2.68(3H,m), 2.96-3.08(2H,m), 3.08-3.28(4H,m), 3.28-3.44(3H,m), 3.44-3.71(7H,m), 3.71-3.88(4H,m), 3.88-4.15(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.33-4.47(1H,m), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=6.0Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.22(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd, J=8.8,2.4Hz), 7.45-7.60(1H,m)
MS：687.30[M+H]+
　実施例２３９と同様にして表２８に示す化合物をそれぞれ得た。






　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２４０
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.82(2H,m), 1.94-2.07(2H,m), 2.11-2.30(3H,m), 2.86-3.00(2H,m), 3.00-3.29(6H,m), 3.23(2H,t,J=6.8Hz), 3.28-3.39(2H,m), 3.57-3.74(3H,m), 3.74-3.83(1H,m), 3.83-4.03(2H,m), 4.13-4.26(4H,m), 4.29-4.41(3H,m), 6.73(1H,d,J=8.8Hz), 6.86(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.17(1H,d,J=2.4Hz), 7.24(1H,dd, J=8.6,2.6Hz), 7.35-7.53(3H,m), 8.60(1H,s)
MS：640.30[M+H]+
実施例２４１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.86(2H,m), 1.98-2.16(2H,m), 2.16-2.33(1H,m), 2.91-3.05(2H,m), 3.05-3.17(2H,m), 3.17-3.55(7H,m), 3.59-3.79(4H,m), 3.79-3.91(1H,m), 3.92-4.03(2H,m), 4.03-4.13(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.34(2H,s),4.47(1H,d,J=6.0Hz), 6.81-6.92(2H,m), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd, J=8.8,2.4Hz), 7.41-7.56(1H,m)
MS：619.25[M+H]+
実施例２４２
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.84(2H,m), 1.97-2.10(2H,m), 2.15-2.31(3H,m), 2.92-3.03(2H,m), 3.03-3.16(2H,m), 3.16-3.25(1H,m), 3.25-3.41(7H,m), 3.61-3.78(3H,m), 3.78-3.90(2H,m), 3.90-4.00(1H,m), 4.00-4.11(1H,m), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 4.32(2H,s),4.47(1H,d,J=6.0Hz), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.4Hz), 7.27(1H,dd, J=8.4,2.4Hz), 7.41-7.55(1H,m)
MS：633.25[M+H]+, 631.15[M-H]-
実施例２４３
NMR(CD3OD)：1.50(3H,t,J=7.0Hz), 1.80-2.00(2H,m), 2.00-2.16(2H,m), 2.23-2.38(1H,m), 3.06-3.23(5H,m), 3.36-3.47(4H,m), 3.51-3.67(4H,m), 3.67-3.83(3H,m), 4.23(2H,q,J=6.9Hz), 4.49(2H,s), 4.60-4.74(1H,m), 6.84-6.93(2H,m), 6.98(1H,d,J=8.4Hz), 7.35-7.45(3H,m), 7.47-7.58(2H,m)
MS：730.15[M+H]+, 728.00[M-H]-
実施例２４４
NMR：1.42(3H,t,J=6.8Hz), 1.64-1.81(2H,m), 1.97-2.10(2H,m), 2.16-2.29(1H,m), 2.84-3.00(6H,m), 3.01-3.24(5H,m), 3.24-3.36(5H,m), 3.36-3.48(2H,m), 3.61-3.88(8H,m), 3.88-4.08(2H,m), 4.19(2H,q,J=6.9Hz), 4.30(2H,s), 4.45(1H,d,J=6.4Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.25(1H,d,J=8.4Hz), 7.32-7.41(2H,m), 7.44-7.53(1H,m)
MS：672.35[M+H]+
実施例２４５
NMR(CD3SOCD3)：1.41(3H,t,J=6.8Hz), 1.50-1.82(2H,m), 1.83-1.97(2H,m), 2.01-2.25(1H,m), 2.78-3.10(5H,m), 3.10-3.32(8H,m), 3.60-3.95(4H,m), 4.17(2H,q,J=6.9Hz), 4.22-4.70(5H,m), 5.15-5.26(1H,brs), 6.66-6.78(1H,m), 6.84(1H,d,J=8.4Hz), 6.96(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 7.02(1H,d,J=8.4Hz), 7.05-7.10(1H,m), 7.10-7.20(2H,m), 7.46-7.63(1H,m), 8.09-8.48(3H,brs), 8.94(1H,t,J=5.8Hz), 9.30-9.73(1H,brs), 10.62-11.04(1H,brs)
MS：773.20[M+H]+, 771.20[M-H]-
実施例２４６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.80(2H,m), 1.95-2.09(2H,m), 2.13-2.30(4H,m), 2.89-3.03(3H,m), 3.03-3.26(10H,m), 3.27-3.46(2H,m), 3.60-3.87(8H,m), 3.87-4.03(2H,m), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 4.22(2H,s), 4.38(1H,d,J=6.0Hz), 4.60(1H,dd,J=7.0,5.0Hz), 6.87(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.26(1H,d,J=8.4Hz), 7.34-7.42(2H,m), 7.42-7.52(1H,m)
MS：701.35[M+H]+
実施例２４７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.87(2H,m), 1.95-2.16(2H,m), 2.23-2.45(1H,m), 2.87-3.04(4H,m), 3.04-3.20(4H,m), 3.20-3.48(6H,m), 3.48-3.60(6H,m), 3.60-3.91(7H,m), 4.07-4.37(3H,m), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=4.2Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.28(1H,d,J=8.8Hz), 7.32-7.42(2H,m), 7.46-7.61(1H,m)
MS：708.30[M+H]+
実施例２４８
NMR(CD3OD)：1.51(3H,t,J=6.8Hz), 1.87-2.23(4H,m), 2.23-2.34(2H,m), 2.34-2.52(1H,m), 3.03-3.23(5H,m), 3.34-3.57(6H,m), 3.57-3.78(5H,m), 3.78-3.93(5H,m), 4.16-4.31(3H,m), 4.31-4.47(1H,m), 4.54-4.77(3H,m), 6.74-6.85(1H,m), 6.89(1H,dd,J=8.6,8.6Hz), 6.99(1H,d,J=8.8Hz), 7.09-7.24(2H,m), 7.44-7.61(1H,m)
MS：675.30[M+H]+
実施例２４９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.82(2H,m), 1.97-2.09(2H,m), 2.19-2.32(1H,m), 2.66(2H,t,J=6.8Hz), 3.00-3.14(5H,m), 3.23(2H,t,J=7.0Hz), 3.32-3.44(6H,m), 3.57(2H,q,J=7.1Hz), 3.64(2H,t,J=5.6Hz), 3.67-3.78(3H,m), 3.80-3.91(1H,m), 3.94-4.04(1H,m), 4.04-4.14(1H,m), 4.14-4.24(1H,m), 4.39(2H,s), 4.50(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,d,J=8.8Hz), 7.31(1H,d,J=2.4Hz), 7.33(1H,dd,J=8.8,2.8Hz), 7.45-7.55(1H,m)
MS：647.25[M+H]+
実施例２５０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.70-1.92 (3H,m), 2.01-2.13(2H,m), 2.13-2.40(4H,m), 2.64-2.82(1H,m), 2.97-3.08(2H,m), 3.08-3.20(4H,m), 3.20-3.448(7H,m), 3.44-3.60(3H,m), 3.60-3.72(3H,m), 3.72-3.86(4H,m), 3.86-4.00(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.42-4.48(1H,m), 4.52(2H,s), 4.61(1H,d,J=6.0Hz), 6.81-6.93(2H,m), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.20(1H, d,J=2.0Hz), 7.26(1H,dd,J=8.6,2.0Hz), 7.41-7.59(1H,m)
MS：715.35[M+H]+
実施例２５１
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.69-1.88 (5H,m), 1.88-2.02(3H,m), 2.02-2.26(3H,m), 2.26-2.41(1H,m), 2.63-2.80(1H,m), 2.92-3.08(5H,m), 3.08-3.44(9H,m), 3.44-3.71(5H,m), 3.71-3.93(4H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.37(1H,t,J=6.0Hz), 4.52(2H,s), 4.58-4.65(1H,m), 6.82-6.93(2H,m), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.18-7.24(1H,m), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.40-7.58(1H,m)
MS：729.35[M+H]+
実施例２５２
NMR：1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.58-1.81(4H,m), 1.81-1.99(2H,m), 1.99-2.15(2H,m), 2.19-2.41(1H,m), 2.70-2.95(2H,m), 2.97-3.21(7H,m), 3.26-3.61(7H,m), 3.65-3.96(4H,m), 3.96-4.10(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.49(2H,s),4.56(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.25(1H,dd,J=7.6,1.6Hz), 7.31-7.39(2H,m), 7.45-7.56(1H,m)
MS：659.35[M+H]+
実施例２５３
NMR：1.42(1H,t,J=7.0Hz), 1.52-1.65(1H,m), 1.65-1.83(3H,m), 1.83-1.97(1H,m), 1.97-2.12(3H,m), 2.21-2.39(1H,m), 2.64-2.85(2H,m), 2.85-3.00(1H,m), 3.00-3.19(7H,m), 3.19-3.35(2H,m), 3.35-3.51(7H,m), 3.51-3.66(3H,m), 3.66-3.99(3H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.51(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.25(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.43(2H,m), 7.47-7.58(1H,m)
MS：702.30[M+H]+
実施例２５４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.49-1.65(1H,m), 1.65-1.85(3H,m), 1.85-1.98(1H,m), 1.98-2.19(3H,m), 2.19-2.38(1H,m), 2.63-2.83(2H,m), 2.83-3.01(8H,m), 3.01-3.21(5H,m), 3.21-3.33(3H,m), 3.33-3.63(8H,m), 3.63-3.81(3H,m), 3.81-3.96(1H,m), 3.96-4.12(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.49(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.25(1H,d,J=8.8Hz), 7.30-7.41(2H,m), 7.45-7.58(1H,m)
MS：730.35[M+H]+
実施例２５５
NMR：1.43(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.98(2H,m), 1.99-2.19(2H,m), 2.28-2.42(1H,m), 2.42-2.54(1H,m), 2.66-2.81(1H,m), 3.04-3.10(2H,m), 3.13(3H,s), 3.15-3.21(1H,m), 3.21-3.32(3H,m), 3.32-3.47(4H,m), 3.47-3.62(3H,m), 3.62-3.74(2H,m), 3.74-3.87(4H,m), 3.87-3.99(1H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.26-4.36(1H,m), 4.36-4.45(1H,m), 4.46-4.57(2H,m), 4.57-4.65(2H,m), 5.02-5.16(1H,m), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.17-7.24(1H,m), 7.27(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.47-7.58(1H,m)
MS：701.35[M+H]+
実施例２５６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.89(2H,m), 2.00-2.17(2H,m), 2.27-2.41(1H,m), 2.42-2.56(1H,m), 2.64-2.78(1H,m), 2.95-3.21(4H,m), 3.21-3.30(1H,m), 3.30-3.49(8H,m), 3.49-3.61(2H,m), 3.61-3.73(2H,m), 3.73-3.92(7H,m), 3.93-4.05(1H,m), 4.12-4.34(3H,m), 4.37-4.45(1H,m), 4.45-4.58(3H,m), 5.16(1H,t,J=8.8Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.18-7.24(1H,m), 7.27(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.47-7.58(1H,m)
MS：713.35[M+H]+
実施例２５７
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.88(2H,m), 2.01-2.18(2H,m), 2.28-2.40(1H,m), 2.40-2.51(1H,m), 2.56-2.68(1H,m), 2.96-3.10(2H,m), 3.10-3.24(3H,m), 3.24-3.46(8H,m), 3.46-3.57(4H,m), 3.60-3.73(2H,m), 3.73-3.88(4H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.35-4.44(1H,m), 4.53(2H,s), 4.62(1H,d,J=5.6Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.22(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.47-7.56(1H,m)
MS：729.35[M+H]+
実施例２５８
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.69-1.88(2H,m), 2.00-2.16(2H,m), 2.27-2.41(1H,m), 2.45-2.55(1H,m), 2.55-2.68(1H,m), 2.96-3.09(2H,m), 3.09-3.26(5H,m), 3.26-3.44(4H,m), 3.44-3.49(1H,m), 3.49-3.53(1H,m), 3.53-3.59(2H,m), 3.59-3.73(4H,m), 3.73-3.86(4H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.35-4.46(1H,m), 4.52(2H,s), 4.62(1H,d,J=6.0Hz), 6.77(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.22(1H,d,J=2.0Hz), 7.28(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.47-7.60(1H,m)
MS：687.35[M+H]+
実施例２５９
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.69-1.88(2H,m), 2.00-2.15(2H,m), 2.26-2.42(2H,m), 2.78-2.91(1H,m), 2.93-3.23(7H,m), 3.23-3.46(6H,m), 3.46-3.65(4H,m), 3.65-3.88(5H,m), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.36-4.44(1H,m), 4.47-4.59(3H,m), 4.62(1H,d,J=5.6Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.22(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.47-7.58(1H,m)
MS：687.35[M+H]+
実施例２６０
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.70-1.88(2H,m), 2.01-2.18(2H,m), 2.25-2.41(2H,m), 2.78-2.92(1H,m), 2.93-3.22(7H,m), 3.29-3.45(5H,m), 3.45-3.58(2H,m), 3.58-3.75(5H,m), 3.75-3.89(3H,m), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 4.36-4.44(1H,m), 4.48-4.60(3H,m), 4.62(1H,d,J=6.0Hz), 6.80(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.22(1H,d,J=2.4Hz), 7.28(1H,dd,J=8.4,2.4Hz), 7.48-7.57(1H,m)
MS：687.35[M+H]+
実施例２６１
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－５－（（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）ジカーバメート（98mg）にアニソール（0.20mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.98mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及びジエチルエーテル（5mL）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物を遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去した。残渣に酢酸エチル（1mL）及びジエチルエーテル（1mL）を加え、遠心分離した後、上澄み液を除去後、残渣を減圧乾燥し、（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩（98mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.75(3H,m), 1.75-1.87(4H,m), 2.01-2.16(2H,m), 2.26-2.41(1H,m), 2.92-3.05(5H,m), 3.06-3.21(3H,m), 3.31-3.41(6H,m), 3.41-3.50(2H,m), 3.50-3.60(3H,m), 3.60-3.72(2H,m), 3.72-3.84(2H,m), 3.98(1H,t,J=6.4Hz), 4.21(2H,q,J=6.9Hz), 4.61(1H,d,J=4.8Hz), 6.83-6.93(2H,m), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.19(1H,d,J=2.0Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.41-7.58(1H,m)
MS：689.35[M+H]+
実施例２６２
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　（（Ｓ）－５－（（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）アミノ）－５－オキソペンタン－１，４－ジイル）ジカーバメート（66mg）にアニソール（0.13mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.66mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（6mL）及びジエチルエーテル（6mL）を順次加え、室温で１時間４０分攪拌し、固形物をろ取した。得られた固形物にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、溶媒を減圧下留去した後、減圧乾燥し、（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩（54mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.59-1.89(5H,m), 1.89-2.13(3H,m), 2.13-2.30(1H,m), 2.94(2H,t,J=7.6Hz), 3.00-3.13(4H,m), 3.13-3.22(1H,m), 3.22-3.31(2H,m), 3.31-3.43(2H,m), 3.53-3.89(7H,m), 3.89-4.09(4H,m), 4.14-4.24(3H,m), 4.28(2H,s), 4.42(1H,d,J=6.0Hz), 6.87(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.95(1H,d,J=8.0Hz), 7.03(1H,d,J=8.8Hz), 7.29-7.39(2H,m), 7.43-7.53(1H,m)
MS：690.35[M+H]+
　実施例２６２と同様にして表２９に示す化合物をそれぞれ得た。
　表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２６３
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.86(2H,m), 1.99-2.13(2H,m), 2.17-2.40(3H,m), 2.99-3.19(6H,m), 3.19-3.29(2H,m), 3.29-3.48(5H,m), 3.50-3.60(1H,m), 3.60-3.82(7H,m), 4.09-4.29(6H,m), 4.52(2H,s), 4.57-4.65(1H,m), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 6.99-7.06(1H,m), 7.28-7.36(2H,m), 7.47-7.57(1H,m)
MS：676.35[M+H]+
実施例２６４
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.82(2H,m), 1.86-1.99(1H,m), 1.99-2.11(2H,m), 2.17-2.37(2H,m), 2.90-3.03(1H,m), 3.03-3.15(4H,m), 3.16-3.24(1H,m), 3.24-3.30(1H,m), 3.30-3.52(7H,m), 3.52-3.64(2H,m), 3.64-3.77(3H,m), 3.79-3.91(1H,m), 3.93-4.03(1H,m), 4.03-4.17(2H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.37(2H,s), 4.49(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.02(1H,d,J=8.8Hz), 7.32(1H,d,J=2.8Hz), 7.34(1H,dd,J=8.4,2.8Hz), 7.45-7.55(1H,m)
MS： 616.30[M+H]+
実施例２６５
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.86(2H,m), 1.86-2.00(1H,m), 2.00-2.10(2H,m), 2.15-2.39(4H,m), 2.79-3.00(1H,m), 3.03-3.21(6H,m), 3.31-3.42(3H,m), 3.42-3.66(6H,m), 3.68-3.78(3H,m), 3.78-3.86(1H,m), 3.86-3.99(2H,m), 3.99-4.09(2H,m), 4.09-4.16(1H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.42-4.49(1H,m), 4.50(2H,s), 4.59(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 6.99-7.06(1H,m), 7.28-7.36(2H,m), 7.46-7.57(1H,m)
MS： 716.30[M+H]+
実施例２６６
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.66-1.86(4H,m), 1.86-2.09(5H,m), 2.16-2.35(2H,m), 2.80-2.98(2H,m), 2.99-3.20(5H,m), 3.26-3.52(8H,m), 3.59-3.67(1H,m), 3.67-3.76(3H,m), 3.76-3.94(2H,m), 3.94-4.16(4H,m), 4.20(2H,q,J=6.9Hz), 4.32-4.40(1H,m), 4.43(2H,s), 4.53(1H,d,J=6.4Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 7.28-7.38(2H,m), 7.45-7.56(1H,m)
MS： 730.35[M+H]+
実施例２６７
　ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）メチル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（88mg）にジクロロメタン（0.88mL）、メタノール（88μL）及び4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.27mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に4mol/L塩酸ジオキサン溶液（0.55mL）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（2mL）及びジエチルエーテル（8mL）を順次加え、固形物をろ取した。得られた固形物にメタノール（10mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、溶媒を減圧下留去した後、減圧乾燥し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩（68mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.48-1.65(1H,m), 1.65-1.87(2H,m), 1.91-2.17(3H,m), 2.17-2.41(1H,m), 2.76-2.92(1H,m), 2.92-3.04(2H,m), 3.04-3.18(3H,m), 3.23-3.41(5H,m), 3.41-3.63(5H,m), 3.63-3.86(4H,m), 3.86-3.95(3H,m), 3.98-4.12(1H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.48(2H,s), 4.57(1H,d,J=6.0Hz), 6.82(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 6.89(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.18(1H,d,J=2.4Hz), 7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 7.46-7.60(1H,m)
MS：645.30[M+H]+
実施例２６８
　実施例２６７と同様にして（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの塩酸塩を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.44-1.57(1H,m), 1.60-1.80(3H,m), 1.82-2.13(4H,m), 2.18-2.33(1H,m), 2.59-2.79(2H,m), 2.79-2.95(1H,m), 2.96-3.21(5H,m), 3.28-3.52(6H,m), 3.61-3.81(3H,m), 3.81-4.16(4H,m), 4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.45(2H,s), 4.53(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.22-7.30(1H,m), 7.30-7.40(2H,m), 7.46-7.57(1H,m)
MS：616.30[M+H]+
実施例２６９
（１）ベンジル　（（Ｒ）－１－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メトキシ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）カーバメートの塩酸塩（100mg）にアセトニトリル（1mL）、トリエチルアミン（65μL）及びＮ，Ｎ’－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（40mg）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→50：50］で精製し、目的物（73mg）を白色固体として得た。
（２）（１）で得られた化合物（73mg）に、アニソール（0.15mL）及び5.1mol/L臭化水素酸酢酸溶液（0.73mL）を加え、室温で５５分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5mL）及びジエチルエーテル（5mL）を加え、室温で１時間５０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（6mL）及びジエチルエーテル（6mL）を順次加え、固形物をろ取した。得られた固形物にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、溶媒を減圧下留去した後、減圧乾燥し、（Ｓ）－３－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシイミダミドの臭化水素酸塩（66mg）を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.63-1.83(2H,m), 1.94-2.10(3H,m), 2.15-2.36(2H,m), 2.87-3.00(1H,m), 3.00-3.14(4H,m), 3.15-3.40(7H,m), 3.46-3.62(2H,m), 3.62-3.77(4H,m), 3.77-3.89(1H,m), 3.89-4.08(2H,m), 4.11(2H,d,J=6.8Hz), 4.19(2H,q,J=7.1Hz), 4.31(2H,s), 4.44(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=8.8,8.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.0Hz), 7.02(1H,d,J=8.8Hz), 7.31(1H,d,J=2.4Hz), 7.34(1H,dd,J=8.8,2.8Hz), 7.44-7.53(1H,m)
MS：658.30[M+H]+
実施例２７０
　実施例２６９と同様にして（Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）プロパンアミドの臭化水素酸塩を白色固体として得た。
NMR：1.42(3H,t,J=7.0Hz), 1.65-1.82(2H,m), 1.96-2.10(2H,m), 2.19-2.32(1H,m), 2.98-3.15(4H,m), 3.22-3.46(6H,m), 3.62-3.78(5H,m), 3.80-3.93(1H,m), 3.93-4.05(1H,m), 4.05-4.15(1H,m), 4.15-4.27(4H,m), 4.39(2H,s), 4.49(1H,d,J=6.0Hz), 6.88(1H,dd,J=9.0,9.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,d,J=8.8Hz), 7.32(1H,d,J=2.8Hz), 7.35(1H,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.46-7.56(1H,m)
MS：618.30[M+H]+
　各試験例において各略号は、以下の意味を有する。
ＥＭ：エリスロマイシン
ＬＶＦＸ：レボフロキサシン
ＴＣ：テトラサイクリン
ＡＺＴ：アズトレオナム
ＡＭＫ：アミカシン
ＧＭ：ゲンタマイシン
試験例１　薬剤排出ポンプに対する排出能阻害効果の評価
　被験化合物の薬剤排出ポンプに対する排出能阻害効果をＥＭ又はＬＶＦＸの存在下における細菌の増殖能を指標として評価した。
　ＥＭは、マクロライド系抗菌剤であり、ＭｅｘＢ及びＭｅｘＹにより菌外に排出される薬剤である。ＬＶＦＸは、キノロン系抗菌剤であり、ＭｅｘＢ及びＭｅｘＹにより菌外に排出される薬剤である。
　被験化合物が薬剤排出ポンプに対する排出能阻害能を有する場合、ＥＭ又はＬＶＦＸ及び被験化合物を併用することでＥＭ又はＬＶＦＸをそれぞれの単独に使用した場合に比べ、細菌の増殖が抑制される。
　非特許文献（ジャーナル・オブ・インフェクション・アンド・ケモセラピー（Journal of Infection and Chemotherapy）、 2008年、 第14巻、 p.23－29）記載の大腸菌が持つ多剤排出システムＡｃｒＡＢ－ＴｏｌＣのうち、ａｃｒＢ及びｔｏｌＣ遺伝子を欠損させた大腸菌（Escherichia coli）株に非特許文献（ネーチャー（Nature）、 2013年、 第500巻、 p.102－106）記載の緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の主たる多剤排出システムＭｅｘＡＢ－ＯｐｒＭの遺伝子をプラスミドとして形質移入した変異株（以下、「ｍｅｘＢ（ＥＣ）株」とする。）及び緑膿菌の別の主たる多剤排出システムＭｅｘＸＹ－ＯｐｒＭの遺伝子移入株（以下、「ｍｅｘＹ（ＥＣ）」株とする。）を被験化合物の評価に使用した。
　なお、ｍｅｘＢ（ＥＣ）株は、薬剤排出ポンプのＭｅｘＢの発現量が亢進しており、ｍｅｘＹ（ＥＣ）株は、薬剤排出ポンプのＭｅｘＹの発現量が亢進している。
　各大腸菌株の培養には、96穴プレート（一穴当たりの培地量：100μL）を使用し、ＬＢ培地（Luria-Bertani broth）を使用した。接種菌量は、１０４～５CFU/wellとした。
　ｍｅｘＢ（ＥＣ）株及びｍｅｘＹ（ＥＣ）株をＥＭ又はＬＶＦＸ及び各種濃度（0～800μM）の被験化合物を添加した培地中で１６～２０時間培養し、菌株の増殖を595nmにおける光学的濁度（ＯＤ５９５）によって評価した。培地中の抗菌剤（ＥＭ及びＬＶＦＸ）の濃度は、抗菌剤単剤のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の1/4（以下、1/4ＭＩＣとする。）とした。
　被験化合物を添加しない場合の1/4ＭＩＣの濃度の抗菌剤添加時の細菌の増殖を測定し、被験化合物を含む場合の細菌の増殖と比較し、増殖を７５％以上阻害した最も低い被験化合物の濃度をその被験化合物の薬剤排出ポンプ阻害能とし、ＥＣ７５(７５％阻害効果濃度)とした。
　ｍｅｘＢ（ＥＣ）株及びｍｅｘＹ（ＥＣ）株に対する抗菌剤併用時の各被験化合物の薬剤排出ポンプ阻害能は、ＥＣ７５の値に応じ、以下の通り評価した。
　Ｓ：ＥＣ７５　≦12.5μM
　Ａ：12.5μM＜　ＥＣ７５　≦25μM
　Ｂ：25μM＜　ＥＣ７５　≦100μM
　Ｃ：100μM＜　ＥＣ７５
　各被験化合物の排出能阻害効果を表３０に示す。表中、「Ｎ．Ｔ．」は未試験を意味する。


　この結果、被験化合物は、ｍｅｘＢ（ＥＣ）株及びｍｅｘＹ（ＥＣ）株に対し、高い薬剤排出ポンプ阻害能を示した。
　本発明の化合物は、薬剤排出ポンプであるＭｅｘＢ及び／又はＭｅｘＹの排出能を阻害することにより、両菌株のＥＭ及び／又はＬＶＦＸに対する感受性を著しく高めている。すなわち、本発明の化合物は、薬剤排出ポンプ阻害剤として有用である。
試験例２　緑膿菌に対する抗菌剤との併用効果の評価
　被験化合物の緑膿菌に対する抗菌剤との併用効果を評価した。
　ＭｅｘＡＢ－ＯｐｒＭに対する阻害能の評価には、ＭｅｘＡＢ－ＯｐｒＭを主な薬剤排出ポンプとして発現とする緑膿菌の変異株（以下、「ｍｅｘＢ（ＰＡ）株」とする。）を使用した。併用する抗菌剤として、ＬＶＦＸ、ＴＣ又はＡＺＴを用いた。
　ｍｅｘＢ（ＰＡ）株は、非特許文献（フェムス　マイクロバイオロジー　レターズ（FEMS Microbiology Letters）、2001年、第202号、p.139-143）記載の緑膿菌が持つ、薬剤排出ポンプのうち、ＭｅｘＣＤ－ＯｐｒＪ、ＭｅｘＥＦ－ＯｐｒＮ及びＭｅｘＸＹ遺伝子を欠損させ、作製した株である。なお、ｍｅｘＢ（ＰＡ）株は、薬剤排出ポンプとしてＭｅｘＢの発現量が亢進している。
　ＴＣは、テトラサイクリン系抗菌剤であり、ＭｅｘＢにより菌外に排出される薬剤である。ＡＺＴは、モノバクタム系抗菌剤であり、ＭｅｘＢにより菌外に排出される薬剤である。
　ＭｅｘＸＹ－ＯｐｒＭに対する阻害能の評価には、Ｓ－３７６９株を使用した。併用する抗菌剤として、ＡＭＫ又はＧＭを用いた。
　Ｓ－３７６９株は、国内医療機関から収集した臨床分離株であり、ＭｅｘＹの発現量が亢進している株である。
　ＡＭＫ及びＧＭは、アミノグリコシド系抗菌剤であり、ＭｅｘＢにより菌外に排出されず、ＭｅｘＹにより菌外に排出される薬剤である。
　各緑膿菌株の培養には、96穴プレート（一穴当たりの培地量：100μL）を使用し、ＣＡＭＨＢ（cation-adjusted Mueller Hinton broth）を使用した。接種菌量は、１０４～５CFU/wellとした。
　ｍｅｘＢ（ＰＡ）株及びＳ－３７６９株を各抗菌剤及び各種濃度（0～800μM）の被験化合物を添加した培地中で１６～２０時間培養し、菌株の増殖を595nmにおける光学的濁度（ＯＤ５９５）によって評価した。培地の抗菌剤濃度は1/4ＭＩＣとした。
　被験化合物及び抗菌剤を添加しない場合の細菌の増殖を測定し、1/4ＭＩＣの濃度の抗菌剤添加時の被験化合物を含む場合の細菌の増殖と比較し、９９％以上阻害した最も低い被験化合物濃度をその被験化合物の薬剤排出ポンプ阻害能とし、ＥＣ９９(９９％阻害効果濃度)とした。
　ｍｅｘＢ（ＰＡ）又はＳ－３７６９株に対する1/4ＭＩＣの抗菌剤併用下での各被験化合物の増殖抑制効果は、ＥＣ９９の値に応じ、以下の通り評価した。
　Ｓ：ＥＣ９９　≦12.5μM
　Ａ：12.5μM＜　ＥＣ９９　≦25μM
　Ｂ：25μM＜　ＥＣ９９　≦100μM
　Ｃ：100μM＜　ＥＣ９９
各被験化合物の緑膿菌株を用いた各薬剤排出ポンプに対する各抗菌剤の併用効果を表３１に示す。


　この結果、被験化合物は、緑膿菌株に対し、各抗菌剤併用投与下で高い増殖抑制効果を有していた。
試験例３　緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
　マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（4週齢：1群6匹）を使用した。ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hinton agar）平板上にて３７℃で一夜培養した緑膿菌（PAO1株）を生理食塩液で希釈し、最終濃度10％ムチン／リン酸緩衝液に調製し、接種菌液とした。ついで、接種菌液0.5mL（約106CFU/mouse）をマウスの腹腔内に接種し、感染を惹起した。
　PAO1株は、非特許文献（フェムス　マイクロバイオロジー　レターズ（FEMS Microbiology Letters）、2001年、第202号、p.139-143）記載の緑膿菌であり、各種薬剤排出ポンプを欠損させていないｍｅｘＢ（ＰＡ）株の親株である。
　抗菌剤及び試験化合物を生理食塩液で溶解し、投与液を調製した。
　感染１時間後、感染を惹起したマウスに抗菌剤単剤、試験化合物単剤ならびに抗菌剤及び試験化合物両方（併用群）をそれぞれ含む投与液20mL/kgを１回皮下投与した。対照群として感染を惹起したマウスに同量の生理食塩水を投与した。感染翌日の脾臓内生菌数を測定した。
　抗菌剤は、ゲンタマイシンを用いた。
　試験化合物は、実施例１の化合物で得られた化合物を用いた。
　その結果、緑膿菌（NKP-2）を感染した場合、ゲンタマイシン30mg/kgを単独で投与した群及び実施例１の化合物30mg/kg単独で投与した群に差はなく、これらの群と比較し、ゲンタマイシン30mg/kg及び実施例１の化合物30mg/kgを併用して投与した群では、感染翌日の脾臓内生菌数が約2log CFU/spleen減少した。
この結果により実施例１の化合物のin vivoでの抗緑膿菌活性が認められた。
試験例４　薬剤排出ポンプに対する排出能阻害効果の評価
　試験例１のＥＭをＴＣに代え、試験例１と同様にして被験化合物の薬剤排出ポンプに対する排出能阻害効果をＴＣ又はＬＶＦＸの存在下における細菌の増殖能を指標として評価した。
　各被験化合物の排出能阻害効果を表３２に示す。
　この結果、被験化合物は、ｍｅｘＢ（ＥＣ）株及びｍｅｘＹ（ＥＣ）株に対し、高い薬剤排出ポンプ阻害能を示した。
　本発明の化合物は、薬剤排出ポンプであるＭｅｘＢ及び／又はＭｅｘＹの排出能を阻害することにより、両菌株のＴＣ及び／又はＬＶＦＸに対する感受性を著しく高めている。すなわち、本発明の化合物は、薬剤排出ポンプ阻害剤として有用である。
試験例５　緑膿菌に対する抗菌剤との併用効果の評価
　試験例２と同様にして被験化合物の緑膿菌に対する抗菌剤との併用効果を評価した。
　各被験化合物の緑膿菌株を用いた各薬剤排出ポンプに対する各抗菌剤の併用効果を表３３に示す。
　この結果、被験化合物は、緑膿菌株に対し、各抗菌剤併用投与下で高い増殖抑制効果を有していた。
　本発明の化合物又はその塩は、薬剤排出ポンプを産生する細菌、たとえば、薬剤排出ポンプを産生する腸内細菌又はグラム陰性菌及びそれらの薬剤耐性菌などに対し、強い薬剤排出ポンプ阻害活性を示し、他の抗菌剤と併用することで医薬として有用である。

Claims (13)

  1. 一般式［１］
    「式中、Ｚ１は、窒素原子又は式ＣＨで表される基を；
    Ｚ２は、窒素原子又は一般式Ｎ＋－Ｒ４「式中、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す」；
    Ｒ１は、水素原子又は置換されていてもよいアミノ基を；
    Ｘ３は、一般式ＮＲ３「式中、Ｒ３は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－３アルキル基を示す」、酸素原子又は結合手を；
    Ｘ４は、スルホニル基、カルボニル基、Ｃ１－３アルキレン基又は結合手を；
    Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノ、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよい複素環式基を；
    Ｘ１は、置換されていてもよいＣ２－６アルキレン基を；
    Ｘ２は、ハロゲン原子又はヒドロキシル基を；
    Ｙ１は、置換されていてもよいアリール基を示す。」
    で表される化合物又はその塩。
  2. Ｚ１が、式ＣＨで表される基；Ｚ２が、窒素原子；Ｒ１が、置換されていてもよいアミノ基である請求項１記載の化合物又はその塩
  3. 　Ｘ１が、Ｃ２－６アルキレン基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ｘ２が、ハロゲン原子である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｘ３が、一般式ＮＲ３ａ「Ｒ３ａは、水素原子を示す」又は酸素原子である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  6. 　Ｘ４が、カルボニル基、Ｃ１－３アルキレン基又は結合手である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  7. 　Ｒ２が、水素原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、置換されていてもよい環状アミノ及び置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい複素環式基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  8. 　Ｒ２が、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル又は置換されていてもよい環状アミノ基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  9. 　Ｒ２が、置換されていてもよい環状アミノ基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  10. 　Ｙ１が、置換されていてもよいフェニル基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  11. 　化合物が、（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（ピペラジン－１－イル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン； （Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（メチルチオ）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－５－ヒドロキシベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｓ）－３，７－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）ヘプタンアミド；（Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）－２－（（３－アミノプロピル）アミノ）アセトアミド；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピペラジン－２－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（ビス（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｓ）－ピペラジン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（（Ｒ）－ピペラジン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）－１－メチルピペリジン－１－イウム　ブロミド；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（２－アミノエトキシ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－（エチルチオ）－４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｓ）－２，３－ジアミノプロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（Ｒ）－２，３－ジアミノプロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（３－（ピペラジン－１－イル）プロピル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（３－（（３－（（４－（（３－アミノプロピル）アミノ）ブチル）アミノ）プロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－１－（２－（（２－（２－（４－（１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）グアニジン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（２－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）エチル）アミノ）－５－クロロフェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｃiｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン及び（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（ｔｒaｎｓ－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから選ばれる化合物である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  12. 　化合物が、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（Ｓ）－２，４－ジアミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ブタンアミド；（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）－Ｎ－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；（Ｒ）－２－アミノ－２－（１－（５－クロロ－２－（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ピペラジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－１－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－（グアニジノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－アミノエチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェニル）アミノ）エチル）ペンタンアミド；及び（Ｓ）－２，５－ジアミノ－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（（Ｒ）－１－アミノ－２－（４－（２－エトキシ－６－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－４－クロロフェノキシ）エチル）ペンタンアミドから選ばれる化合物である請求項１に記載の化合物又はその塩。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
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