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WO2018214980A1 - 芳酰胺类 Kv2.1 抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

芳酰胺类 Kv2.1 抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

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WO2018214980A1
WO2018214980A1 PCT/CN2018/088561 CN2018088561W WO2018214980A1 WO 2018214980 A1 WO2018214980 A1 WO 2018214980A1 CN 2018088561 W CN2018088561 W CN 2018088561W WO 2018214980 A1 WO2018214980 A1 WO 2018214980A1
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徐柏玲
王晓良
周洁
王伟平
刘冬
郭婷婷
王雪
冯楠
王晓宇
徐少峰
李江
王玲
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Institute of Materia Medica of CAMS and PUMC
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel structure of an aromatic Kv2.1 inhibitor of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a process for the preparation thereof, a composition comprising one or more of such compounds, and a compound which inhibits Kv2 .1 Diseases associated with the treatment of kv2.1, and in the preparation, prevention and/or treatment of psychotropic diseases, metabolic diseases and cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • Kv channels Voltage-gated potassium channels
  • Kv channels are widely found on many excitable cell membranes and are involved in the regulation of cell electrophysiological activity and endocrine.
  • Kv channels can regulate the depolarization of action potentials.
  • non-excitable cells it can regulate the resting potential of cell membranes. Therefore, Kv channels can participate in many electrophysiological activities, which are immune, metabolic, and Cardiovascular and neuropsychiatric diseases are even important therapeutic targets for cancer [Molecular pharmacology, 2011, 80(6): 959-964].
  • Kv channels can be divided into 12 subfamilies according to gene coding, such as Kv1, Kv2, Kv3, etc.
  • Kv2.1 is a subtype of voltage-gated potassium channels that are distributed in various tissues of mammals, including brain neurons, central nervous system neurons, cardiomyocytes, skeletal muscle, cardiovascular smooth muscle, and beta islet cells. And some cancer cells play an important role in regulating neuronal excitability, neuronal apoptosis and insulin secretion. The regulation of this target is helpful for the research and treatment of many common diseases such as senile dementia, epilepsy, diabetes, stroke, depression and tumor. Therefore, the mechanism of action and regulation of Kv2.1 is very important. Significance [Pharmacological Reports. 2016, 457–461; Brain research. 2010, 1359: 67-74].
  • Kv2.1 selective blockers are peptide compounds derived from the venoms of spiders, mites and other animals, such as: scorpion toxin-I, scorpion toxin-III and GxTX- 1E, etc., but these peptides have limited sources, limiting their use in pharmacology. At present, most of the Kv2.1 small molecule blockers reported in the literature are found by the method of general screening.
  • the inhibitory activity is weak, and the selectivity is poor: SC-791 [Brain research, 2010, 1359: 67-74], propafenone [ Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology, 2000, 362(1): 22-31], trifluoperidone [Brain research, 1997, 761(1): 42-50], 17 ⁇ -estradiol [Acta Pharm Sin (Pharmaceutical) Journal), 2004, 39(9): 686-690], Bogfuran (AF-5) [Acta Pharm Sin (Pharmaceuticals of Pharmaceutical Sciences), 2013, 48(1): 38-44] and the like.
  • This patent is designed to synthesize a new structure of aromatic Kv2.1 inhibitors designed to provide a new material basis for the treatment of Kv2.1-related diseases.
  • the technical problem solved by the present invention is to provide an amidamide-containing derivative and a physiologically acceptable salt represented by Formula I, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition, and a preparation thereof for use in the preparation of a Kv2.1 inhibitor and a potential drug thereof.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • a first aspect of the present invention provides an amidamide derivative or a physiologically acceptable salt as shown in Formula I:
  • X is selected from CR x , N; Y is selected from CR y , N; Z is selected from CR z , N; X, Y, Z may be N alone, two N and/or three simultaneously N;
  • R x , R y and R z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl And a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • R 1 is selected from the group consisting of:
  • a substituted or unsubstituted C1-8 straight or branched alkyl group a substituted or unsubstituted C2-8 straight or branched alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-8 straight or branched alkynyl group
  • the substituent is selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6 , Rb 3 , Ra 7 , Rb 4 , Ra 8 , Rb 5 are independently selected from H , C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene,
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted.
  • a nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring a substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring, wherein the substituent is selected from a C1-4 straight or branched alkyl group, a halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl group, F, Cl, Br, NO 2 , CN, methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa' 8 CORb' 5 , (CH 2 ) nNRa' 9 Rb' 6 , (CH 2 ) nORa' 10 , wherein Ra' 1 , Ra' 2 , Ra' 3 Rb' 1 , Ra' 4 , Ra' 5 , Rb' 2 , Ra' 6 ,
  • R 2 is selected from the group consisting of:
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 , Re 7 , Rf 5 , Rf 6 may also be independently selected from the substitution or the non- Substituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected From C1-5 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 And NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 , Re 7 , Rf 5 , Rf 6 may also be independently selected from the substitution or the non- a substituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring wherein the substituent is selected from a C1-4 straight or branched alkyl group, a halogen-substituted C1- 4 linear or branched alkyl, F, Cl, Br, NO 2 , CN, methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 ,
  • Rh 1 , Ri 1 , Rh 2 , Rh 3 , Rh 4 , Ri 2 are independently selected from H, a substituted or unsubstituted C1-8 straight or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-8 straight or branched alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-8 straight or branched alkynyl group, wherein The substituents are selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , Wherein Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb
  • Rh 1 , Ri 1 , Rh 2 , Rh 3 , Rh 4 , Ri 2 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered ring oxygen.
  • Rh 1 , Ri 1 , Rh 2 , Rh 3 , Rh 4 , Ri 2 may also be independently selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or non-substituted.
  • a substituted five-membered aromatic heterocyclic ring wherein the substituent is selected from a C1-4 straight or branched alkyl group, a halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl group, F, Cl, Br, NO 2 , CN, sub Methanedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa' 8 CORb' 5 , (CH 2 ) nNRa' 9 Rb' 6 , (CH 2 ) nORa' 10 , wherein said Ra' 1 , Ra' 2 , Ra' 3 , Rb' 1 , Ra' 4 , Ra' 5 Rb' 2 , Ra' 6 , Rb' 3 , Ra' 7 , Rb' 4 , Ra' 8
  • the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • Heterocyclic ring may contain a hetero atom, may contain a plurality of hetero atoms, hetero atoms selected from O, N, S;
  • n is selected from 2, 3; wherein the halogens include F, Cl, Br;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 3 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 9 and R 10 may be independently selected from the group consisting of:
  • R 9 and R 10 may form a ring, and the ring system has a size of 3-7 yuan alicyclic ring;
  • the X, Y, and Z are independently selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , and CNHC 2 H 5 .
  • preferred compounds and physiologically acceptable salts of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula (IA):
  • X is selected from CR x , N; Y is selected from CR y , N; Z is selected from CR z , N; X, Y, Z may be N alone, two N and/or three simultaneously N;
  • R x , R y and R z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl And a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • R 2 is selected from the group consisting of:
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 , Re 7 , Rf 5 , Rf 6 may also be independently selected from the substitution or the non- Substituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected From C1-5 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 And NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 , Re 7 , Rf 5 , Rf 6 may also be independently selected from the substitution or the non- a substituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring wherein the substituent is selected from a C1-4 straight or branched alkyl group, a halogen-substituted C1- 4 linear or branched alkyl, F, Cl, Br, NO 2 , CN, methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 ,
  • Rh 1 , Ri 1 , Rh 2 , Rh 3 , Rh 4 , Ri 2 are independently selected from H, a substituted or unsubstituted C1-8 straight or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-8 straight or branched alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-8 straight or branched alkynyl group, wherein The substituents are selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , Wherein Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb
  • Rh 1 , Ri 1 , Rh 2 , Rh 3 , Rh 4 , Ri 2 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered ring oxygen.
  • Rh 1 , Ri 1 , Rh 2 , Rh 3 , Rh 4 , Ri 2 may also be independently selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or non-substituted.
  • a substituted five-membered aromatic heterocyclic ring wherein the substituent is selected from a C1-4 straight or branched alkyl group, a halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl group, F, Cl, Br, NO 2 , CN, sub Methanedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa' 8 CORb' 5 , (CH 2 ) nNRa' 9 Rb' 6 , (CH 2 ) nORa' 10 , wherein said Ra' 1 , Ra' 2 , Ra' 3 , Rb' 1 , Ra' 4 , Ra' 5 Rb' 2 , Ra' 6 , Rb' 3 , Ra' 7 , Rb' 4 , Ra' 8
  • the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • Heterocyclic ring may contain a hetero atom, may contain a plurality of hetero atoms, hetero atoms selected from O, N, S;
  • n is selected from 2, 3; wherein the halogens include F, Cl, Br;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 3 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 4 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • an azacycloalkyl group which may be selected from a substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring azacycloalkane a substituent wherein the substituent is selected from C1-5 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , and NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6 , Rb 3 , Ra 7 , Rb 4 , Ra 8 , Rb 5 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl
  • (3) may be selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring, wherein the substituent is selected from C1-4 straight chain or branch Alkenyl, halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, NO 2 , CN, methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa' 8 CORb' 5 , (CH 2 ) nNRa' 9 Rb' 6 , (CH 2 ) nORa '10 , wherein said Ra' 1 , Ra' 2 , Ra' 3 , Rb' 1
  • R 9 and R 10 may be independently selected from the group consisting of:
  • R 9 and R 10 may form a ring, and the ring system has a size of 3-7 yuan alicyclic ring;
  • the X, Y, and Z are independently selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , and CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IA of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IA-1:
  • X is selected from CR x , N; Y is selected from CR y , N; Z is selected from CR z , N; X, Y, Z may be N alone, two N and/or three simultaneously N;
  • R x , R y and R z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl And a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • R 3 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 4 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • an azacycloalkyl group which may be selected from a substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring azacycloalkane a substituent wherein the substituent is selected from C1-5 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , and NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6 , Rb 3 , Ra 7 , Rb 4 , Ra 8 , Rb 5 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl
  • (3) may be selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring, wherein the substituent is selected from C1-4 straight chain or branch Alkenyl, halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, NO 2 , CN, methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa' 8 CORb' 5 , (CH 2 ) nNRa' 9 Rb' 6 , (CH 2 ) nORa '10 , wherein said Ra' 1 , Ra' 2 , Ra' 3 , Rb' 1
  • R 7 and R 8 may be independently selected from the group consisting of:
  • Rf' 1 , Rf' 2 , Rf' 3 , Rf' 4 , Rf' 5 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered rings.
  • R 9 and R 10 may be independently selected from the group consisting of:
  • R 9 and R 10 may form a ring, and the ring system has a size of 3-7 yuan alicyclic ring;
  • the X, Y, Z are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IA-1 of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IA-1a:
  • R 11 is selected from the group consisting of:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • A is selected from CR a , N; B is selected from CR b , N; C is selected from CR c , N; D is selected from CR d , N; A, B, C, D can be N alone, and both N and / or three at the same time N;
  • R a , R b , R c and R d are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring of oxacycloalkyl and nitrogen
  • the heterocycloalkyl group may have one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from C1-5 straight or branched chain An alkyl group, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6
  • the X, Y, Z, A, B, C, D are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IA-1a of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IA-1a-1:
  • R 4 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are as defined for formula IA-1a;
  • R' a , R' b , R' c , R' d , R' x , R' y , R' z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl , isopropyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein The Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra
  • the X', Y', Z', A', B', C', D' are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5, COCH 3, COC 2 H 5, CNHCH 3, CNHC 2 H 5.
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IA-1a-1 of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IA-1a-1a:
  • R 4 , R 9 , R 10 , A′, B′, C′, D′, X′, Y′, Z′ are the same as those of the formula IA-1a-1;
  • R' a , R' b , R' c , R' d , R' x , R' y , R' z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl , isopropyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein The Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra
  • R '7, R' 8 may be independently selected from a group or structure fragments:
  • Rf' 1 , Rf' 2 , Rf' 3 , Rf' 4 , Rf' 5 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered rings.
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the X', Y', Z', A', B', C', D' are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IA-1a-1 of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IA-1a-1b:
  • R 4 , R 9 , R 10 , A′, B′, C′, D′, X′, Y′, Z′ are identical to those of the formula IA-1a-1a;
  • R' a , R' b , R' c , R' d , R' x , R' y , R' z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl , isopropyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein The Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra
  • R '7, R' 8 may be independently selected from a group or structure fragments:
  • Rf' 1 , Rf' 2 , Rf' 3 , Rf' 4 , Rf' 5 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered rings.
  • Ar' 2 may be independently selected from the group consisting of:
  • a substituted or unsubstituted phenyl group a substituted or unsubstituted six-membered aromatic heterocyclic ring, a substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring, wherein the substituent is selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6 , Rb 3 , Ra 7 , Rb 4 , Ra 8 , Rb 5 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropyl Methylene, cyclobutyl, cyclopenty
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • the X', Y', Z', A', B', C', D' are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IA of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IA-2:
  • X is selected from CR x , N; Y is selected from CR y , N; Z is selected from CR z , N; X, Y, Z may be N alone, two N and/or three simultaneously N;
  • R x , R y and R z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl And a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • Ar 1 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • the substituent is selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6 , Rb 3 , Ra 7 , Rb 4 , Ra 8 , Rb 5 are independently selected from the group consisting of H, C1-4 straight or branched
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 3 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 4 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • an azacycloalkyl group which may be selected from a substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring azacycloalkane a substituent wherein the substituent is selected from C1-5 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , and NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6 , Rb 3 , Ra 7 , Rb 4 , Ra 8 , Rb 5 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl
  • (3) may be selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring, wherein the substituent is selected from C1-4 straight chain or branch Alkenyl, halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, NO 2 , CN, methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa' 8 CORb' 5 , (CH 2 ) nNRa' 9 Rb' 6 , (CH 2 ) nORa '10 , wherein said Ra' 1 , Ra' 2 , Ra' 3 , Rb' 1
  • R 9 and R 10 may be independently selected from the group consisting of:
  • R 9 and R 10 may form a ring, and the ring system has a size of 3-7 yuan alicyclic ring;
  • the X, Y, Z are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IA-2 of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IA-2a:
  • R 11 is selected from the group consisting of:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • A is selected from CR a , N; B is selected from CR b , N; C is selected from CR c , N; D is selected from CR d , N; A, B, C, D can be N alone, and both N and / or three at the same time N;
  • R a , R b , R c and R d are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring of oxacycloalkyl and nitrogen
  • the heterocycloalkyl group may have one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from C1-5 straight or branched chain An alkyl group, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6
  • the X, Y, Z, A, B, C, D are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IA-2a of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IA-2a-1:
  • R 4 , Ar 1 , R 9 and R 10 are the same as those of the formula IA-2a;
  • R 11 is selected from the group consisting of:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R' a , R' b , R' c , R' d , R' x , R' y , R' z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl , isopropyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein The Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra
  • the X', Y', Z', A', B', C', D' are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula I of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IB:
  • X is selected from CR x , N; Y is selected from CR y , N; Z is selected from CR z , N; X, Y, Z may be N alone, two N and/or three simultaneously N;
  • R x , R y and R z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl And a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • R 2 is selected from the group consisting of:
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 , Re 7 , Rf 5 , Rf 6 may also be independently selected from the substitution or the non- Substituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected From C1-5 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 And NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 , Re 7 , Rf 5 , Rf 6 may also be independently selected from the substitution or the non- a substituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring wherein the substituent is selected from a C1-4 straight or branched alkyl group, a halogen-substituted C1- 4 linear or branched alkyl, F, Cl, Br, NO 2 , CN, methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 ,
  • Rh 1 , Ri 1 , Rh 2 , Rh 3 , Rh 4 , Ri 2 are independently selected from H, a substituted or unsubstituted C1-8 straight or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-8 straight or branched alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-8 straight or branched alkynyl group, wherein The substituents are selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , Wherein Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb
  • Rh 1 , Ri 1 , Rh 2 , Rh 3 , Rh 4 , Ri 2 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered ring oxygen.
  • Rh 1 , Ri 1 , Rh 2 , Rh 3 , Rh 4 , Ri 2 may also be independently selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or non-substituted.
  • a substituted five-membered aromatic heterocyclic ring wherein the substituent is selected from a C1-4 straight or branched alkyl group, a halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl group, F, Cl, Br, NO 2 , CN, sub Methanedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa' 8 CORb' 5 , (CH 2 ) nNRa' 9 Rb' 6 , (CH 2 ) nORa' 10 , wherein said Ra' 1 , Ra' 2 , Ra' 3 , Rb' 1 , Ra' 4 , Ra' 5 Rb' 2 , Ra' 6 , Rb' 3 , Ra' 7 , Rb' 4 , Ra' 8
  • the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • Heterocyclic ring may contain a hetero atom, may contain a plurality of hetero atoms, hetero atoms selected from O, N, S;
  • n is selected from 2, 3; wherein the halogens include F, Cl, Br;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 3 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 5 and R 6 may be independently selected from the group consisting of:
  • an azacycloalkyl group which may be selected from a substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring azacycloalkane a substituent wherein the substituent is selected from C1-5 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , and NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6 , Rb 3 , Ra 7 , Rb 4 , Ra 8 , Rb 5 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl
  • (3) may be selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring, wherein the substituent is selected from C1-4 straight chain or branch Alkenyl, halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, NO 2 , CN, methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa' 8 CORb' 5 , (CH 2 ) nNRa' 9 Rb' 6 , (CH 2 ) nORa '10 , wherein said Ra' 1 , Ra' 2 , Ra' 3 , Rb' 1
  • R 9 and R 10 may be independently selected from the group consisting of:
  • R 9 and R 10 may form a ring, and the ring system has a size of 3-7 yuan alicyclic ring;
  • the X, Y and Z are independently selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IB of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IB-1:
  • X, Y, Z, R3, R5, R6, R9, R10 are as defined in the formula IB;
  • R 7 and R 8 may be independently selected from the group consisting of:
  • Rf' 1 , Rf' 2 , Rf' 3 , Rf' 4 , Rf' 5 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered rings.
  • Rf' 1 , Rf' 2 , Rf' 3 , Rf' 4 , Rf' 5 may also be independently selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted Or an unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring wherein the substituent is selected from a C1-4 straight or branched alkyl group, a halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl group, F, Cl, Br, NO 2 , CN Methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa ' 8 CORb' 5 , (CH 2 )nNRa' 9 Rb' 6 , (CH
  • the X, Y, Z are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IB-1 of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IB-1a:
  • X, Y, Z, R5, R6, R7, R8, R9, R10 are as defined for the formula IB-1;
  • R 11 is selected from the group consisting of:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • A is selected from CR a , N; B is selected from CR b , N; C is selected from CR c , N; D is selected from CR d , N; A, B, C, D can be N alone, and both N and / or three at the same time N;
  • R a , R b , R c and R d are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring of oxacycloalkyl and nitrogen
  • the heterocycloalkyl group may have one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from C1-5 straight or branched chain An alkyl group, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6
  • the X, Y, Z, A, B, C, and D are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IB-1a of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IB-1a-1:
  • R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 are as defined for the formula IB-1;
  • R' a , R' b , R' c , R' d , R' x , R' y , R' z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl , isopropyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein The Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra
  • the X', Y', Z', A', B', C', D' are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IB of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IB-2:
  • X is selected from CR x , N; Y is selected from CR y , N; Z is selected from CR z , N; X, Y, Z may be N alone, two N and/or three simultaneously N;
  • R x , R y and R z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl And a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • Ar 1 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • the substituent is selected from the group consisting of F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6 , Rb 3 , Ra 7 , Rb 4 , Ra 8 , Rb 5 are independently selected from the group consisting of H, C1-4 straight or branched
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 3 is selected from the group consisting of the following groups or structural fragments:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • R 5 and R 6 may be independently selected from the group consisting of:
  • an azacycloalkyl group which may be selected from a substituted or unsubstituted C3-7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring, a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring azacycloalkane a substituent wherein the substituent is selected from C1-5 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , and NRa 8 CORb 5 , wherein the Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6 , Rb 3 , Ra 7 , Rb 4 , Ra 8 , Rb 5 are independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl
  • (3) may be selected from substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring, substituted or unsubstituted five-membered aromatic heterocyclic ring, wherein the substituent is selected from C1-4 straight chain or branch Alkenyl, halogen-substituted C1-4 straight or branched alkyl, F, Cl, Br, NO 2 , CN, methylenedioxy, ORa' 1 , SRa' 2 , NRa' 3 Rb' 1 , COORa' 4 , CONRa' 5 Rb' 2 , NRa' 6 COORb' 3 , SO 2 NRa' 7 Rb' 4 , NRa' 8 CORb' 5 , (CH 2 ) nNRa' 9 Rb' 6 , (CH 2 ) nORa '10 , wherein said Ra' 1 , Ra' 2 , Ra' 3 , Rb' 1
  • R 9 and R 10 may be independently selected from the group consisting of:
  • R 9 and R 10 may form a ring, and the ring system has a size of 3-7 yuan alicyclic ring;
  • the X, Y, Z are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IB-2 of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IB-2a:
  • X, Y, Z, R 5 , R 6 , Ar 1 , R 9 , R 10 are as defined for the formula IB-2;
  • R 11 is selected from the group consisting of:
  • Rb 5 is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring oxacycloalkyl Or a nitrogen heterocycloalkyl group may contain one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the benzene ring, the nitrogen-containing six-membered aromatic heterocyclic ring or the five-membered aromatic heterocyclic ring may be monosubstituted or polysubstituted; the six-membered aromatic heterocyclic ring may contain one N atom or may contain a plurality of nitrogen atoms;
  • the aromatic heterocyclic ring may contain a hetero atom or a plurality of hetero atoms, the hetero atom is selected from O, N, S; n is selected from 1, 2, 3; wherein the halogen includes F, Cl, Br;
  • A is selected from CR a , N; B is selected from CR b , N; C is selected from CR c , N; D is selected from CR d , N; A, B, C, D can be N alone, and both N and / or three at the same time N;
  • R a , R b , R c and R d are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl;
  • Rb 5 is independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl, cyclopentyl; 3-8 membered ring of oxacycloalkyl and nitrogen
  • the heterocycloalkyl group may have one hetero atom or may contain a plurality of hetero atoms at the same time;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from C1-5 straight or branched chain An alkyl group, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra 5 , Rb 2 , Ra 6
  • the X, Y, Z, A, B, C, and D are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • Preferred compounds of the invention and physiologically acceptable salts thereof according to the general formula IB-2a of the present invention include, but are not limited to, the compounds of the formula IB-2a-1:
  • R 5 , R 6 , Ar 1 , R 9 , R 10 , R 11 are as defined for the formula IB-2a;
  • R' a , R' b , R' c , R' d , R' x , R' y , R' z are independently selected from the group consisting of the following atoms or groups or structural fragments, including
  • Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 , Rc 4 , Rd 1 , Rd 2 are independently selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethylene, cyclobutyl;
  • the Re 1 , Re 2 , Rf 1 , Re 3 , Re 4 , Rf 2 , Re 5 , Rf 3 , Re 6 , Rf 4 may also be independently selected from substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl groups, a substituted or unsubstituted 3-6 membered ring oxacycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered ring azacycloalkyl, wherein said substituent is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl , isopropyl, F, Cl, Br, CN, ORa 1 , SRa 2 , NRa 3 Rb 1 , COORa 4 , CONRa 5 Rb 2 , NRa 6 COORb 3 , SO 2 NRa 7 Rb 4 , NRa 8 CORb 5 , wherein The Ra 1 , Ra 2 , Ra 3 , Rb 1 , Ra 4 , Ra
  • the X', Y', Z', A', B', C', D' are independently preferably selected from CH, N, CF, CCl, CCH 3 , CC 2 H 5 , COCH 3 , COC 2 H 5 , CNHCH 3 , CNHC 2 H 5 .
  • preferred compounds include, but are not limited to:
  • a second aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of the first aspect, and the technical solution adopted includes the following steps:
  • the synthesis of the arylformamide target compound is carried out by condensation of an acid substituted with a different position at the 2 and 5 positions and a substituted primary amine; wherein the key acid intermediate is 2-hydroxy-5-
  • the nitroaromatic acid, 2-hydroxy-5-bromoaryl(hetero) acid is esterified by the action of thionyl chloride, and then subjected to a substitution reaction and a hydrolysis reaction, or 2-chloro-
  • the 5-nitroaryl(hetero) acid is obtained by nucleophilic substitution reaction with an amine;
  • the other key intermediate, amine 10 is derived from the bromoaryl(hetero)yl acyl compound 7a, which is then subjected to a coupling reaction to condense with hydroxylamine.
  • the reduction reaction is prepared; or the different substituted aryl (hetero) amide compound 7b is sequentially subjected to an addition elimination reaction, reacted with hydroxylamine to prepare a reduction reaction, or is started by a differently substituted cyano compound 7c, and sequentially added.
  • the reaction is eliminated, reacted with hydroxylamine, and reduced.
  • the ⁇ -disubstituted amine 11 is prepared by addition reaction of different substituted cyano compounds; the obtained acid is subjected to condensation reaction with an amine to obtain compounds 12, 15, 17, 20, 23 and 26, and then compounds 12 and 17 , 23 and 26, the target compound is prepared by a reduction reaction, an acylation reaction or a reductive amination reaction.
  • Compounds 15 and 20 were prepared by a coupling reaction to prepare a target compound.
  • Reagents and reaction conditions (a) o-benzotriazole-tetramethylurea hexafluorophosphate (HBTU), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), diisopropylethylamine (DIEA), N , N-dimethylformamide (DMF), room temperature; or 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDC), 1-hydroxybenzotriazole, diisopropyl Ethylamine, N,N-dimethylformamide, room temperature; (b) thionyl chloride (SOCl 2 ), anhydrous methanol (Anhydrous MeOH), 60 ° C; (c) RI or R-Br, potassium carbonate (K 2 CO 3 ), anhydrous N,N-dimethylformamide (Anhydrous DMF), 60 ° C; (d) sodium hydroxide (NaOH), tetrahydrofuran / water (THF /
  • the compounds of formula I may exist in solvated or unsolvated forms, and crystallization from different solvents may result in different solvates.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the formula I include salts of different acids, such as the salts of the following inorganic or organic acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, Tannin, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, lactic acid.
  • the pharmaceutically acceptable salts of formula I also include various alkali metal salts (lithium, sodium, potassium salts), alkaline earth metal salts (calcium, magnesium salts) and ammonium salts, and organics which provide physiologically acceptable cations. Salts of bases such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine and tris(2-hydroxyethyl)amine. All of these salts within the scope of the invention can be prepared by conventional methods.
  • a third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the composition includes at least one compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition is selected from the group consisting of a tablet, a capsule, a pill, an injection, a sustained release preparation, a controlled release preparation, or various microparticle delivery systems.
  • the pharmaceutical composition can be prepared according to methods well known in the art. Any dosage form suitable for human or animal use can be prepared by combining a compound of the invention with one or more pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients and/or adjuvants.
  • the content of the compound of the present invention in its pharmaceutical composition is usually from 0.1 to 95% by weight.
  • the compound of the present invention or the pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, nasal, oral mucosa, eye, lung and Respiratory tract, skin, vagina, rectum, etc.
  • the dosage form can be a liquid dosage form, a solid dosage form or a semi-solid dosage form.
  • Liquid dosage forms can be solutions (including true and colloidal solutions), emulsions (including o/w type, w/o type and double emulsion), suspensions, injections (including water injections, powder injections and infusions), eye drops Agents, nasal drops, lotions, tinctures, etc.; solid dosage forms may be tablets (including ordinary tablets, enteric tablets, lozenges, dispersible tablets, chewable tablets, effervescent tablets, orally disintegrating tablets), capsules ( Including hard capsules, soft capsules, enteric capsules), granules, powders, pellets, dropping pills, suppositories, films, patches, gas (powder) sprays, sprays, etc.; semi-solid dosage forms can be ointments, Gel, paste, etc.
  • the compounds of the present invention can be formulated into common preparations, as sustained release preparations, controlled release preparations, targeted preparations, and various microparticle delivery systems.
  • auxiliary materials used for the manufacture of tablets, capsules and coating agents are conventional auxiliaries such as starch, gelatin, gum arabic, silica, polyethylene glycol, solvents for liquid dosage forms such as water, ethanol, propylene glycol, vegetable oils. Such as corn oil, peanut oil, olive oil and so on.
  • auxiliaries such as surfactants, lubricants, disintegrants, preservatives, flavoring agents, pigments and the like may also be present in the formulations containing the compounds of the invention.
  • diluents may be starch, dextrin, sucrose, glucose, lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, microcrystalline cellulose, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, etc.
  • wetting agent may be water, ethanol, or different Propyl alcohol, etc.
  • the binder may be starch syrup, dextrin, syrup, honey, glucose solution, microcrystalline cellulose, gum arabic, gelatin syrup, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl group
  • disintegrant can be dry starch, microcrystalline cellulose, low-
  • Tablets may also be further formed into coated tablets, such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • the active ingredient compound of the present invention may be mixed with a diluent, a glidant, and the mixture may be directly placed in a hard capsule or a soft capsule.
  • the active ingredient can also be formulated into a granule or pellet with a diluent, a binder, a disintegrant, and then placed in a hard or soft capsule.
  • the various diluents, binders, wetting agents, disintegrants, glidants of the formulations used to prepare the tablets of the present invention are also useful in the preparation of capsules of the compounds of the invention.
  • water, ethanol, isopropanol, propylene glycol or a mixture thereof may be used as a solvent, and an appropriate amount of a solubilizing agent, a solubilizing agent, a pH adjusting agent, and an osmotic pressure adjusting agent which are commonly used in the art may be added.
  • the solubilizing agent or co-solvent may be poloxamer, lecithin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, etc.; the pH adjusting agent may be phosphate, acetate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc.; osmotic pressure regulating agent may It is sodium chloride, mannitol, glucose, phosphate, acetate, and the like.
  • mannitol, glucose or the like may also be added as a proppant.
  • coloring agents may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any known administration method for the purpose of administration and enhancing the therapeutic effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a wide range of dosages depending on the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the individual condition of the patient or animal, the route of administration and the dosage form, and the like.
  • a suitable daily dose of the compound of the invention will range from 0.1 to 1000 mg/kg body weight, preferably from 1 to 500 mg/kg body weight.
  • the above dosages may be administered in one dosage unit or in divided dose units depending on the clinical experience of the physician and the dosage regimen including the use of other therapeutic means.
  • the compounds or compositions of the invention may be administered alone or in combination with other therapeutic or symptomatic agents.
  • the compound of the present invention synergizes with other therapeutic agents, its dosage should be adjusted according to the actual situation.
  • a fourth aspect of the present invention provides the use of the compound of the first aspect of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a Kv2.1 inhibitor, for the preparation of a prophylactic and/or treatment of a disease associated with Kv2.1
  • a disease associated with Kv2.1 selected from the treatment of psychotropic diseases, metabolic diseases and cardiovascular and cerebrovascular diseases, in the preparation of Alzheimer's disease, depression, diabetes, The role of drugs in atherosclerosis and stroke-related diseases.
  • the patent application of the aromatic Kv2.1 inhibitor has a very strong inhibitory activity; compared with other ion channels, the compound has very good selectivity for Kv2.1; the in vivo activity shows that it has therapeutic effect on stroke and antidepressant activity. And hypolipidemic activity, improve learning and memory.
  • n 14-16.##p ⁇ 0.01vs. Control group, *p ⁇ 0.05, **p ⁇ 0.01 vs. model group.
  • Figure 4 Effect of Compound 61 on cerebral hypoxia (squeeze method), **p ⁇ 0.01 vs. control group.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or high resolution mass spectrometry (HRMS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • HRMS high resolution mass spectrometry
  • the NMR was measured using Varian mercury 300 or Varian mercury 400, and the solvents were determined to be CDCl 3 , DMSO-d 6 , acetate-d 6 , CD 3 OD, internal standard TMS, and chemical shifts are given in ppm.
  • Mp is the melting point given in ° C and the temperature is not corrected.
  • Silica gel column chromatography generally uses 200-300 mesh silica gel as a carrier.
  • DIEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TEA triethylamine
  • HBTU O-benzotriazole-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • HATU 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Pd 2 (dba) 3 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
  • Pd(PPh 3 ) 4 tetrakistriphenylphosphine palladium
  • K 3 PO 4 potassium phosphate
  • CS 2 CO 3 cesium carbonate
  • PPh 3 triphenylphosphine
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
  • Zn zinc powder
  • NaH sodium hydride
  • Methyl 2-hydroxy-5-nitrophenylate (5 g, 25.3 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (40 mL), K 2 CO 3 (6.982 g, 50.6 mmol) was added and C 2 H 5 I (11. g, 75.9 mmol), heated to 70 ° C for reaction. After the disappearance of the starting material, the mixture was cooled, water was added to precipitate a white solid, and filtered, and the filter cake was washed with water to obtain 5.5 g of a white solid, yield 96%.
  • Methyl 2-ethoxy-5-isobutyrylamino benzoate (271 mg, 1.02 mmol) was placed in a reaction flask, THF (3 mL), MeOH (3 mL), and lithium hydroxide (32 mg, 1.33 mmol) Soluble in water (2mL), drip into the reaction flask, drip, stir the reaction at room temperature, the next day, stop the reaction, concentrate, add water, extract with 10mL of ether, the water layer with dilute hydrochloric acid solution to adjust the pH to about 3, A solid precipitated, suction filtered, and the filter cake was washed with water to give a white solid, 250 mg, yield 97.6%.
  • 3-(thiazol-2-yl)benzaldehyde oxime (1.0 g, 4.90 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL) / water (10 mL), EtOAc (EtOAc, EtOAc, EtOAc 24.5 mmol), reacted at room temperature for 4 h, and the starting material disappeared. The reaction was stopped, and the mixture was added with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and the mixture was filtered. EtOAc (30 mL, 3).
  • N-([1,1'-Biphenyl]-3-ylmethyl)-2-(dimethylamino)-5-nitrobenzamide (310 mg, 0.83 mmol) was dissolved in methanol (20 mL) Add pd/C (31 mg), EtOAc (3 mL), EtOAc EtOAc (EtOAc) , 2.13 mmol), HATU (809 mg, 2.13 mmol).
  • N-Boc-DL-alanine (284 mg, 1.50 mmol) was dissolved in DCM (20 mL), then DIEA (258 mg, 2.00 mmol), HATU (608 mg, 1.60 mmol) was added, and reacted at room temperature for 30 min, then added 5- Amino-2-(dimethylamino)-N-(3-(thiazol-2-yl)benzyl)benzamide (353 mg, 1.00 mmol) was reacted at room temperature for 8 h.
  • N-Boc-4-oxopiperidine (199 mg, 1 mmol) was added to the reaction mixture, DCM (10 mL) was added, and a solution of DAST (0.26 mL, 2 mmol) in DCM (2 mL) After the completion of the reaction, the reaction was stirred for 30 min in an ice bath, and then the mixture was warmed to room temperature. The reaction was stopped after 1.5 h. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with DCM (20 mL ⁇ 2), and the organic layer was combined with saturated NaCl (20 mL ⁇ 2) The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate (MgSO4).
  • MgSO4 magnesium sulfate
  • tert-Butyl 4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (380 mg, 1.727 mmol) was placed in a reaction flask, DCM (15 mL) was added, then TFA (1.28 mL, 17.27 mmol) After 2 h, the reaction was stopped, concentrated, diethyl ether was added, and the solid was washed, filtered, and filtered, and then washed with diethyl ether to give 325 mg of white solid.
  • N-Boc-3-oxopiperidine (598 mg, 3 mmol) was placed in the reaction mixture, DCM (20 mL) was added, and a solution of DAST (0.78 mL, 6 mmol) in DCM (5 mL) After being added to the reaction flask, the reaction mixture was stirred for 1 hour, and the reaction was stopped. The reaction solution was poured into ice water and extracted with DCM (30 mL ⁇ 2), and the organic layer was washed with saturated NaCl (20 mL ⁇ 2). The residue was dried over MgSO.sub.sub.sub.
  • tert-Butyl 3,3-difluoropiperidine-1-carboxylate 250 mg, 1.13 mmol was placed in a reaction flask, DCM (10 mL) was added, then TFA (0.84 mL, 11.3 mmol) After 2 h, the reaction was stopped, concentrated, diethyl ether was added, and the solid was washed, filtered, and filtered.
  • the tert-butyl 3,3-difluoropyrrolidine-l-carboxylate (830 mg, 4 mmol) was placed in a reaction flask, DCM (20 mL) was added, and then TFA (2.96 mL, 40 mmol) After the reaction was stopped, the mixture was concentrated, and diethyl ether was added, and the solid was washed out, and the mixture was allowed to stand on the freezer layer of the refrigerator, and solid was precipitated, and filtered, and the filter cake was washed with diethyl ether to obtain a white solid (600 mg, yield: 67.8%).
  • N-Boc-DL-alanine (219 mg, 1.02 mmol) was dissolved in DCM (15 mL), then DIEA (175 mg, 1.36 mmol), HATU (414 mg, 1.09 mmol) was added, and reacted at room temperature for 30 min, then added 5 -Amino-2-ethoxy-N-(3-(thiazol-2-yl)benzyl)benzamide (240 mg, 0.68 mmol).
  • the cyclopentylcarboxylic acid 72 mg, 0.63 mmol was dissolved in DCM (15 mL), then DIEA (163 mg, 1.26 mmol), HATU (319 mg, 0.84 mmol) was added, and reacted at room temperature for 30 min, then 5-amino-2- Ethoxy-N-(3-(thiazol-2-yl)benzyl)benzamide (150 mg, 0.42 mmol) was reacted at room temperature for 10 h and the material disappeared.
  • Methyl 5-amino-2-ethoxybenzoate (600 mg, 3.08 mmol) was dissolved in anhydrous THF (10 mL). EtOAc (EtOAc, EtOAc. 778mg, 7.70mmol), the reaction was continued 2h, filtered and the filtrate was concentrated, diluted with addition of ethyl acetate (20 mL), a 0.5N aqueous HCl (10mL) wash with saturated NaHCO 3 (10mL) wash, water (10 mL), saturated brine (10 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4, concentrated, PE / EA to give a pale brown solid was recrystallized from 899 mg, yield 97.4%, mp: 95-96 °C.
  • Methyl 5-(4-chlorobutyrylamino)-2-ethoxybenzoate 400 mg, 1.33 mmol was dissolved in THF (15 mL) / water (2 mL). The reaction was carried out for 6 h at room temperature, and the combined reactions 1 and 2 were concentrated, diluted with water (10 mL), and the aqueous layer was washed with diethyl ether (10 mL ⁇ 2). The aqueous layer was adjusted to pH 3 with hydrochloric acid, and 377 mg of solid was precipitated. : 132-133 ° C.
  • Reaction 1 Methyl 5-amino-2-ethoxybenzoate (200 mg, 1.03 mmol), isobutyraldehyde (81 mg, 1.03 mmol) was dissolved in isopropyl alcohol (10 mL) / water (1 mL). Ammonium formate (649 mg, 10.3 mmol), Pd/C (200 mg) was reacted at room temperature for 4 h, and the starting material disappeared.
  • Reaction 2 Methyl 5-amino-2-ethoxybenzoate (400 mg, 2.06 mmol), isobutyraldehyde (162 mg, 2.06 mmol) was dissolved in isopropyl alcohol (10 mL) / water (1 mL).
  • Reaction 3 The same as Reaction 2, the combined reactions 1, 2 and 3, concentrated, diluted with EA (50 mL), washed with water (20 mL ⁇ 2), washed with brine (20 mL), dried Na 2 SO 4 Purified with ethyl acetate-petroleum ether (1:7) to give a pale green oil (yield: 7).
  • Reaction 1 Methyl 2-ethoxy-5-(isobutylamino)benzoate (160 mg, 0.64 mmol) was dissolved in THF (10 mL) / water (1 mL). ), reacted at room temperature for 6 h.
  • Reaction 2 Methyl 2-ethoxy-5-(isobutylamino)benzoate (500 mg, 2.00 mmol) was dissolved in THF (15 mL) / water (2 mL). The reaction was carried out for 6 h at room temperature, and the combined reactions 1 and 2 were combined, concentrated, diluted with water (10 mL), and the aqueous layer was washed with diethyl ether (10 mL ⁇ 2). The aqueous layer was adjusted to pH 3 with hydrochloric acid, and 531 mg of solid was precipitated. The yield was 85.2%. Melting point: 80-81 ° C.
  • Methyl 5-(dimethylcarbamoyl)-2-ethoxybenzoate (300 mg, 1.20 mmol) was dissolved in THF (20 mL) / water (10 mL). The mixture was reacted at room temperature for 6 hours, concentrated, and the aqueous layer was washed with diethyl ether (20 mL). The aqueous layer was adjusted to pH 3 with hydrochloric acid, and 244 mg of solid was precipitated, yield 86.2%, melting point: 102-103 °C.
  • Methyl 2-ethoxy-5-formylbenzoate (500 mg, 2.40 mmol) was dissolved in trifluoroethanol (20 mL), isopropylamine (1.42 g, 24 mmol) was added and reacted at room temperature for 2 h, then NaBH was added. 4 (180 mg, 4.80 mmol), the reaction was continued for 2 h, and the reaction of the starting material was completed.
  • Methyl 2-ethoxy-5-((isopropylamino)methyl)benzoate (450 mg, 0.08 mmol) was dissolved in anhydrous THF (10 mL), then CbzCl (612 mg, 3.60 mmol), TEA (545 mg, 5.40 mmol), reacted at room temperature for 3 h, and the reaction of the starting material was completed.

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Abstract

本发明公开了一类新的芳酰胺类 Kv2.1 抑制剂、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，本发明涉及通式I所示的芳酰胺类衍生物及其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备、预防和/或治疗与 Kv2.1 相关的疾病药物中的用途。

Description

芳酰胺类Kv2.1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 技术领域
本发明涉及式I所示的新结构的芳酰胺类Kv2.1抑制剂，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在抑制Kv2.1与治疗kv2.1有关的疾病，及在制备、预防和/或治疗精神神经系统疾病、代谢性疾病和心脑血管疾病药物中的用途。
背景技术
电压门控钾离子通道(Kv通道)广泛存在于许多可兴奋性细胞膜表面，能够参与细胞电生理活动和内分泌的调节。例如，在兴奋性细胞中，Kv通道能够调节动作电位的去极化，在非兴奋性细胞中，它能调控细胞膜的静息电位，因此Kv通道能参与很多电生理活动，是免疫、代谢、心血管和神经精神疾病甚至是癌症的重要治疗靶点[Molecular pharmacology,2011,80(6):959-964]。Kv通道按基因编码可分为12个亚族，如Kv1、Kv2、Kv3等，每个亚族根据不同功能又分为若干个亚型如Kv2.1、Kv2.2、Kv4.5等[Pharmacol Rev.2005,57：473-508]。其中Kv2.1是电压门控钾离子通道的一个亚型，分布于哺乳动物的多种组织中，包括大脑神经元、中枢神经系统神经元、心肌细胞、骨骼肌、心血管平滑肌、β胰岛细胞和某些癌细胞，对于调节神经元兴奋性，神经元细胞凋亡和胰岛素分泌等具有重要作用。对于该靶点的调控有助于老年痴呆、癫痫、糖尿病、脑卒中、抑郁症和肿瘤等多种常见疑难病的研究和治疗，所以Kv2.1的作用机制及其调控的研究具有非常重要的意义[Pharmacological Reports.2016,457–461；Brain research.2010,1359:67-74]。
早期发现的Kv2.1选择性阻断剂为一些多肽类化合物，它们来自于蜘蛛、蟾蜍等动物的毒液，如：敬钊缨毛蛛毒素-I，敬钊缨毛蛛毒素-III和GxTX-1E等，但是这些多肽来源有限，限制了它们在药理学中的应用。目前文献报道的Kv2.1小分子阻断剂多数是通过普筛的方法发现的，抑制活性弱，选择性差如：SC-791[Brain research,2010,1359:67-74]，普罗帕酮[Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology,2000,362(1):22-31]，三氟哌多[Brain research,1997,761(1):42-50]， 17β-雌二醇[Acta Pharm Sin(药学学报),2004,39(9):686-690]，布格呋喃(AF-5)[Acta Pharm Sin(药学学报),2013,48(1):38-44]等。2011年Merk公司研究人员报道了通过高通量筛选获得了苯并咪唑类RY785和取代的苯甲酰胺类RY796 Kv2.1小分子阻断剂，对Kv2.1具有较强的抑制活性和较好的选择性[Molecular pharmacology,2011,80(6):959-964]。因此，寻找新结构的高活性的Kv2.1小分子阻断剂具有重要意义，它们不仅是研究Kv2.1生物学功能的分子探针，还有可能发展成为以Kv2.1为靶点的药物。
本专利设计合成了新结构的芳酰胺类Kv2.1抑制剂，旨在为治疗与Kv2.1相关的疾病提供全新的物质基础。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供式I所示的含有芳酰胺类衍生物和生理上可接受的盐、其制备方法、药物组合物、及其在制备Kv2.1抑制剂及其潜在的药物中的用途、在制备治疗精神神经系统疾病药物、代谢性疾病药物和心脑血管疾病药物中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供了如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了如通式I所示的芳酰胺类衍生物或生理上可接受的盐：
Figure PCTCN2018088561-appb-000001
在式I中，
X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、 CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
R 1选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、 NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10， 其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 2选自如下基团或结构片断：
(1)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6CONRf 4Rf 5、NRe 7SO 2Rf 6,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、 Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)CONRh 1Ri 1、COORh 2、SO 2Rh 3、SO 2NRh 4Ri 2，其中所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3； 其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 3选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
(a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代 或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、 Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环；
在通式I中，所述的X、Y、Z独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式I，本发明优选的化合物和生理上可接受的盐，包括但不限于通式(IA)所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000002
在式IA中，
X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、 Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
R 2选自如下基团或结构片断：
(1)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6CONRf 4Rf 5、NRe 7SO 2Rf 6,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、 Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)CONRh 1Ri 1、COORh 2、SO 2Rh 3、SO 2NRh 4Ri 2，其中所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 3选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
(a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳 杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
R 4选自如下基团或结构片断：
(1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环；
在通式IA中，所述的X、Y、Z独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IA，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000003
在式IA-1中，
X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基； 所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
R 3选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
(a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、 Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
R 4选自如下基团或结构片断：
(1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、 Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 7、R 8可独立地选自如下基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、 NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORf′ 1、COORf′ 2、SO 2Rf′ 3、CONRf′ 4Rf′ 5，其中所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环；
在通式IA-1中，所述的X、Y、Z独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IA-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1a所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000004
在式IA-1a中，
X、Y、Z、R 4、R 7、R 8、R 9、R 10的定义同式IA-1一致；
R 11选自如下基团或结构片段：
(1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支 链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
A选自CR a、N；B选自CR b、N；C选自CR c、N；D选自CR d、N；A、B、C、D可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
R a、R b、R c和R d独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、 异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-5直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
在通式IA-1a中，所述的X、Y、Z、A、B、C、D独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IA-1a，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1a-1所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000005
在式IA-1a-1中，
R 4、R 7、R 8、R 9、R 10和R 11的定义同通式IA-1a一致；
A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、也可多个同时为N；
R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非 取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
在通式IA-1a-1中，所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IA-1a-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1a-1a所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000006
在式IA-1a-1a中，
R 4、R 9、R 10、A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'的定义同通式IA-1a-1一致；
A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、也可多个同时为N；
R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
R' 7、R' 8可独立地选自如下基团或结构片断：
氢、甲基、乙基、丙基、CORf′ 1、COORf′ 2、SO 2Rf′ 3、CONRf′ 4Rf′ 5，其中所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、 取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-3直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-3直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R' 11选自如下基团或结构片段：
(1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支 链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
在通式IA-1a-1a中，所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IA-1a-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-1a-1b所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000007
在式IA-1a-1b中，
R 4、R 9、R 10、A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'的定义同通式IA-1a-1a一致；
A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、也可多个同时为N；
R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
R' 7、R' 8可独立地选自如下基团或结构片断：
氢、甲基、乙基、丙基、CORf′ 1、COORf′ 2、SO 2Rf′ 3、CONRf′ 4Rf′ 5，其中所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-3直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-3直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
Ar' 2可独立地选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、 CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
在通式IA-1a-1b中，所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IA，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-2所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000008
在式IA-2中，
X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二 个同时为N和/或三个同时为N；
R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁 基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
Ar 1选自如下基团或结构片断：
取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 3选自如下基团或结构片断：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
(a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂 环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 4选自如下基团或结构片断：
(1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、 Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环；
在通式IA-2中，所述的X、Y、Z独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IA-2，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-2a所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000009
在式IA-2a中，
X、Y、Z、R 4、Ar 1、R 9、R 10的定义同通式IA-2一致；
R 11选自如下基团或结构片段：
(1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、 NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
A选自CR a、N；B选自CR b、N；C选自CR c、N；D选自CR d、N；A、B、C、D可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
R a、R b、R c和R d独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、 Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-5直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
在通式IA-2a中，所述的X、Y、Z、A、B、C、D独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IA-2a，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IA-2a-1所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000010
在式IA-2a-1中，
R 4、Ar 1、R 9、R 10的定义同通式IA-2a一致；
R 11选自如下基团或结构片段：
(1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、 CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、也可多个同时为N；
R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、 NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
在通式IA-2a-1中，所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式I，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IB所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000011
在式IB中，
X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、 CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
R 2选自如下基团或结构片断：
(1)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6CONRf 4Rf 5、NRe 7SO 2Rf 6,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直 链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)CONRh 1Ri 1、COORh 2、SO 2Rh 3、SO 2NRh 4Ri 2，其中所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、 环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 3选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
(a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
R 5、R 6可独立地选自如下基团或结构片段：
(1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1 个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环；
在通式IB中，所述的X、Y、Z独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IB，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IB-1所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000012
在式IB-1中，
X、Y、Z、R3、R5、R6、R9、R10的定义同通式IB；
R 7、R 8可独立地选自如下基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)CORf′ 1、COORf′ 2、SO 2Rf′ 3、CONRf′ 4Rf′ 5，其中所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基， 其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
在通式IB-1中，所述的X、Y、Z独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IB-1，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IB-1a所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000013
在式IB-1a中，
X、Y、Z、R5、R6、R7、R8、R9、R10的定义同通式IB-1；
R 11选自如下基团或结构片段：
(1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、 NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
A选自CR a、N；B选自CR b、N；C选自CR c、N；D选自CR d、N；A、B、C、D可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
R a、R b、R c和R d独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-5直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时 含有多个杂原子；
在通式IB-1a中，所述的X、Y、Z、A、B、C、D独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IB-1a，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IB-1a-1所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000014
在式IB-1a-1中，
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同通式IB-1；
A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、也可多个同时为N；
R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂 原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
在通式IB-1a-1中，所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IB，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IB-2所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000015
在式IB-2中，
X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2, 其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
Ar 1选自如下基团或结构片断：
取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 3选自如下基团或结构片段：
(1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
(a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代 或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
(2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
R 5、R 6可独立地选自如下基团或结构片段：
(1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链 或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
(1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、 异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
(3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环；
在通式IB-2中，所述的X、Y、Z独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IB-2，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IB-2a所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000016
在式IB-2a中，
X、Y、Z、R 5、R 6、Ar 1、R 9、R 10的定义同通式IB-2；
R 11选自如下基团或结构片段：
(1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
A选自CR a、N；B选自CR b、N；C选自CR c、N；D选自CR d、N；A、B、C、D可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
R a、R b、R c和R d独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
(3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、 F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-5直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
在通式IB-2a中，所述的X、Y、Z、A、B、C、D独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
根据本发明通式IB-2a，本发明优选的化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限于通式IB-2a-1所示的化合物：
Figure PCTCN2018088561-appb-000017
在式IB-2a-1中，
R 5、R 6、Ar 1、R 9、R 10、R 11的定义同通式IB-2a；
A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、也可多个同时为N；
R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
(1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
(2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
(3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
(4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、 Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
在通式IB-2a-1中，所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'独立地优选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：
Figure PCTCN2018088561-appb-000018
Figure PCTCN2018088561-appb-000019
Figure PCTCN2018088561-appb-000020
Figure PCTCN2018088561-appb-000021
Figure PCTCN2018088561-appb-000022
Figure PCTCN2018088561-appb-000023
Figure PCTCN2018088561-appb-000024
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法，采用的技术方案包括以下步骤：
芳甲酰胺类目标化合物(通式I所示)的合成是通过由2位和5位不同取代的酸和取代的伯胺发生缩合反应制备；其中关键酸中间体是由2-羟基-5-硝基芳(杂)酸、2-羟基-5-溴代芳(杂)酸在氯化亚砜的作用下发生酯化反应，然后进行取代反应和水解反应制备，或者是由2-氯-5-硝基芳(杂)酸与胺发生亲核取代反应得到；另一类关键中间体胺10是由溴代芳(杂)基酰基化合物7a出发，依次通过偶联反应，与羟胺缩合反应，还原反应制备；或者是由不同取代的芳(杂)基酰胺化合物7b依次通过加成消除反应，与羟胺反应，还原反应制备；或者是由不同取代的氰基化合物7c出发，依次发生加成消除反应，与羟胺反应，和还原反应制备。α位双取代的胺11是由不同取代的氰基化合物发生加成反应制备；将得到的酸与胺进行缩合反应，得到化合物12，15，17，20，23和26，然后化合物12、17、23和26通过还原反应、酰化反应或是还原氨化反应制备目标化合物。化合物15和20通过偶联反应制备目标化合物。
Figure PCTCN2018088561-appb-000025
Figure PCTCN2018088561-appb-000026
试剂及反应条件：(a)o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，1-羟基苯并三唑(HOBT),二异丙基乙胺(DIEA)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF),室温；或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC),1-羟基苯并三唑,二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(b)氯化亚砜(SOCl 2)，无水甲醇(Anhydrous MeOH)，60℃；(c)R-I或者R-Br,碳酸钾(K 2CO 3)，无水N,N-二甲基甲酰胺(Anhydrous DMF)，60℃；(d)氢氧化钠(NaOH)，四氢呋喃/水(THF/H 2O)，室温；(e)四三苯基磷化钯(Pd(PPh 3) 4)，碳酸钠(Na 2CO 3)，R-Br，1,4-二氧六环(1,4-dioxane)，水，氩气，110℃；或者三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(BINAP)，叔丁醇钠，甲苯(Toluene)，氩气，100℃；(f)甲基溴化镁(CH 3MgBr)，无水四氢呋喃，氩气，0℃；(g)甲基锂(CH 3Li)，无水四氢呋喃，氩气，-66℃；(h)50％羟胺水溶液，乙醇(EtOH)，水，60℃；(i)锌粉(Zn)，盐酸，乙醇，水，室温；或者10％钯/碳(10％Pd/C)，甲酸铵，甲醇，回流；(j)三氯化铈(CeCl 3)，甲基锂，氩气，-66℃；(k)10％钯/碳，氢气(H 2)，乙醇，室温；或者铁粉(Fe)，氯化铵(NH 4Cl)，乙醇，水，回流；(l)R-COCl，三乙胺(Et 3N)，二氯甲烷(DCM)，0℃；或者RR’CO，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc) 3)，二氯甲烷，室温；(m)三(二亚苄基丙酮)二钯，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘，叔丁醇钠，甲苯，氩气，100℃；或者四三苯基磷化钯，碳酸钠，1,4-二氧六环，水，氩气，110℃或者1,10-邻菲啰啉，碳酸钾，碘化铜(CuI)，N,N-二甲基甲酰胺，氩气，120℃；或者乙酰丙酮铁(III)，碳酸铯(Cs 2CO 3)，氧化铜(CuO)，N,N-二甲基甲酰胺，120℃；(n)R 5R 6-NH，乙腈，二异丙基乙胺，65℃；
其中所述的X、Y、Z、A、B、C、D、Ar 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10和R 11的定义如本发明技术方案第一方面所述。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸的盐，如下列无机酸或有机酸的盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括作为本发明技术方案第一方面所述的化合物或其可药用盐和药学上的常用载体。
该组合物包括本发明中至少一种化合物和在药学上可接受的载体。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤 维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.1-1000mg/Kg体重，优选为1-500mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了本发明第一方面所述的化合物及其药用盐在制备Kv2.1抑制剂中的应用、在制备预防和\或治疗与Kv2.1有关的疾病的药物中的应用、在制备与Kv2.1有关的疾病选自精神神经系统疾病、代谢性疾病和心脑血管疾病治疗药物中的应用、在制备与阿尔茨海默病、抑郁症、糖尿病、动脉粥样硬化症、脑卒中等疾病有关药物中的作用。
有益技术效果：
该专利申请芳酰胺类Kv2.1抑制剂具有非常强的抑制活性；相对于其他离子通道，该类化合物对Kv2.1具有非常好的选择性；体内活性显示具有治疗脑卒中作用、抗抑郁活性和降血脂活性、改善学习记忆功能。
附图说明
图1.跳台实验中，化合物61对大鼠跳台错误时间的影响
n＝14-16.##p<0.01vs.对照组,*p<0.05,**p<0.01vs.模型组.
图2.化合物61对大鼠悬尾实验中不动时间的影响，n＝15.*p<0.05vs模型组
图3.化合物61对急性缺氧(断头法)的作用，**p<0.01vs.对照组.
图4.化合物61对脑缺氧(闷罐法)的作用,**p<0.01vs.对照组.
具体实施方式
以下将结合实施例对发明做进一步说明，但并不限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR的测定是用Varian mercury 300或者Varian mercury 400，测定溶剂为CDCl 3、DMSO-d 6、acetone-d 6、CD 3OD，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。硅胶柱层析一般使用200-300目硅胶为载体。
缩写列表：
TLC:薄层色谱；
DIEA：二异丙基乙胺；TFA：三氟乙酸；TEA：三乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷；min：分钟；r.t.室温；h：小时；
EDC或EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HOBt：1-羟基苯并三氮唑；TFA：三氟乙酸；
Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(PPh 3) 4：四三苯基膦钯
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
BINAP：(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘
K 3PO 4：磷酸钾；CS 2CO 3：碳酸铯；PPh 3：三苯基膦
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；Zn：锌粉；NaH：氢化钠；
CDCl 3：氘代氯仿；DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜；
中间体的制备
(一)2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸
Figure PCTCN2018088561-appb-000027
取2-氯-5-硝基苯甲酸(2.0g,10.00mmol)，加入二甲胺(40％水溶液)(20mL)，加热至65℃，8h后原料反应完全，逐滴加入稀乙酸溶液，调pH为酸性，EA萃取(30mL×5)，合并浓缩，干燥得黄色固体1.6g,76.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.92(d,J＝2.8Hz,1H),8.33(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),2.96(s,6H)；ESI-MS m/z:209.06[M-H] -。
(二)2-乙氧基-5-苯甲酸的制备
Figure PCTCN2018088561-appb-000028
a)2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000029
将2-羟基-5-硝基苯甲酸(6g，32.7mmol)溶于无水甲醇(50mL)，搅拌下缓慢加入SOCl 2溶液，60℃反应10h，冷却，过滤，冰甲醇洗涤滤饼，得类白色固体 5.585g，收率86％。
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.44(s,1H),8.79(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.04(s,3H).m.p.115-117.
b)2-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000030
将2-羟基-5-硝基苯基酸甲酯(5g，25.3mmol)溶于无水DMF(40mL)，加入K 2CO 3(6.982g，50.6mmol)，加入C 2H 5I(11.84g，75.9mmol)，加热至70℃反应。原料消失后，冷却，加水析出类白色固体，过滤，水洗涤滤饼，得类白色固体5.5g，收率96％。m.p.121-123℃
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.69(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.24(q,J＝6.8Hz,2H).3.93(s,3H),1.52(t,J＝6.8Hz,3H).
按照上述一般方法制备下列中间体
Figure PCTCN2018088561-appb-000031
Figure PCTCN2018088561-appb-000032
c)2-乙氧基-5-硝基苯甲酸
Figure PCTCN2018088561-appb-000033
将2-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(4.1g，18.2mmol)溶于THF(60mL)/(30mL)，搅拌下加入NaOH(3.64g，91mmol)，室温下反应过夜，浓缩，加入乙醚洗涤水层，浓盐酸调节至pH＝2，析出白色固体3.75g，收率97％。
1H NMR(500MHZ，CDCl 3)δ(ppm):9.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.43(dd,J 1＝2.5Hz, J 2＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),1.63(t,J＝7.0Hz,3H).m.p.80-82℃.
按照上述一般方法制备下列中间体
Figure PCTCN2018088561-appb-000034
Figure PCTCN2018088561-appb-000035
2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸
Figure PCTCN2018088561-appb-000036
(a)5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯
将2-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(1g,4.44mmol)溶于THF(15mL)中，加入Pd/C100mg，在室温下通入氢气，反应过夜，过滤，滤液浓缩，得黄绿色油状物859mg，收率为99.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.19-7.08(m,1H),6.84-6.80(m,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),3.09(s,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:196.10[M+H] +。
(b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸甲酯
将5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(294mg,1.5mmol)，加入DMF(20mL)，EDC(576mg,3mmol)，HOBt(405mg,3mmol)，DIEA(0.52mL,3mmol)以及异丁酸(0.14mL,1.5mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯50mL×2，合并有机层用饱和NaCl溶液30mL×2洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:5,E:P＝1:3)得到白色固体306mg，产率77％.
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.75-7.80(m,2H),7.44(brs,0.5H),7.27(brs,0.5H),6.89-6.93(m,1H),4.05-4.10(m,2H),3.86(d,J＝5.2Hz,3H),2.46-2.54(m,1H),1.40-1.45(m,3H),1.22-1.25(m,6H).
(c)2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸
将甲基2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯酸酯(271mg,1.02mmol)置于反应瓶中，加入THF(3mL)，MeOH(3mL)，将氢氧化锂(32mg,1.33mmol)溶于水(2mL)中，滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，次日，停止反应，浓缩，加水，用乙醚10mL萃取，水层用稀盐酸溶液调PH值至3左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体250mg，产率97.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):12.51(s,1H),9.76(s,1H),7.87(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(q,J＝6.8Hz,2H),2.50-2.55(m,1H),1.29(t,J＝6.4Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,6H).
3-(噻唑-2-基)苯甲醛
Figure PCTCN2018088561-appb-000037
将Pd(AcO) 2(1.5g,6.67mmol)，PPh 3(7.0g,26.68mmol)加入到二氧六环(50mL)中，氩气保护下室温反应30min，依次加入2-溴噻唑(10.9g,66.67mmol)，Na 2CO 3(21.2g,200mmol)，3-甲酰基苯硼酸(10g,66.67mmol)和10mL蒸馏水，氩气保护下，110℃反应8h，原料消失。过滤，滤液浓缩，加入EA(50mL)稀释，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗(20mL)，柱层析(PE/EA＝13:1)，得白色固体10.7g，产率为84.9％，m.p.61-62℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.09(s,1H),8.45(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(dd,J＝10.4,5.6Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H)；ESI-MS m/z:190.03[M+H] +。
按照上述一般方法制备下列中间体
Figure PCTCN2018088561-appb-000038
Figure PCTCN2018088561-appb-000039
Figure PCTCN2018088561-appb-000040
3-(2-羰基哌啶-1-基)苯甲醛
Figure PCTCN2018088561-appb-000041
将间溴苯甲醛(0.29mL,2.5mmol)置于反应瓶中，加入dioxane(20mL)，氩气保护下加入Pd 2(dba) 3(229mg,0.25mmol)，xantphos(434mg,0.75mmol)，K 3PO 4(1.32g,6.25mmol)以及2-哌啶酮(248mg,2.5mmol)，升温至100℃反应，8h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(D:M＝200:1,D:M＝150:1)，得到淡黄色油状物350mg，产率69％。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.00(s,1H),7.79(s,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),3.70(t,J＝5.5Hz,2H),2.59(t,J＝6.0Hz,2H),1.92-2.00(m,4H).
按照上述一般方法制备下列中间体
Figure PCTCN2018088561-appb-000042
Figure PCTCN2018088561-appb-000043
3-(噻唑-2-基)苯甲醛肟
Figure PCTCN2018088561-appb-000044
将3-(噻唑-2-基)苯甲醛(3.5g,18.50mmol)溶于乙醇(20mL)/水(5mL)中，依次加入盐酸羟胺(2.57g,37.00mmol)、乙酸钠(4.55g,55.50mmol)，回流反应4h，原料消失。停止反应，浓缩，加入EA(40mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱层析(PE/EA＝8:1)得白色固体2.68g，收率为71.1％，m.p.111-112℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.21(s,2H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H)；ESI-MS m/z:205.04[M+H] +。
按照上述一般方法制备下列中间体
Figure PCTCN2018088561-appb-000045
Figure PCTCN2018088561-appb-000046
Figure PCTCN2018088561-appb-000047
Figure PCTCN2018088561-appb-000048
Figure PCTCN2018088561-appb-000049
Figure PCTCN2018088561-appb-000050
Figure PCTCN2018088561-appb-000051
(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000052
将3-(噻唑-2-基)苯甲醛肟(1.0g,4.90mmol)溶于乙醇(20mL)/水(10mL)中，依次加入Zn(637mg,9.80mmol)、HCl(5N)(5mL,24.5mmol)，室温反应4h，原料消失。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH>7，过滤，加入EA(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色油状物813mg，收率为87.3％。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ(ppm):8.15(s,2H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.71(m,2H),4.26(s,2H)；ESI-MS m/z:191.06[M+H] +。
按照上述一般方法制备下列中间体
Figure PCTCN2018088561-appb-000053
Figure PCTCN2018088561-appb-000054
Figure PCTCN2018088561-appb-000055
Figure PCTCN2018088561-appb-000056
Figure PCTCN2018088561-appb-000057
(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)甲胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000058
将3-(呋喃-2-基)苯甲醛肟(400mg,2.14mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(240mg)升温至回流，加入甲酸铵(1.35g,21.4mmol)，回流反应10min，原料消失。停止反应，过滤，加入水(10mL)，乙醚(15mL×3)萃取，合并乙醚层，浓缩得棕色油状物211mg，收率为55.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.71(s,3H),7.37(s,1H),7.28-7.22(m,2H),4.80(t,J＝7.2Hz,1H),4.02(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),3.90(s,2H),3.83(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),2.30-2.24(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.78-1.71(m,1H)；ESI-MS m/z:178.12[M+H] +。
按照上述一般方法制备下列中间体
Figure PCTCN2018088561-appb-000059
Figure PCTCN2018088561-appb-000060
实施例(化合物)1
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000061
a)2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(200mg,0.95mmol)溶于DMF(15mL)中，依次加入DIEA(185mg,1.43mmol)、HATU(542mg,1.43mmol)，20min后加入2-胺甲基吡啶(93mg,0.86mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水 Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化，得黄色固体248mg，收率95.0％，熔点：140-142℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.58-8.55(m,2H),8.27(s,1H),8.17(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.78(d,J＝4.8Hz,2H),2.95(s,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 15H 16O 3N 4 301.1295[M+H] +,Found:301.1280。
b)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(200mg,0.67mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入pd/C(20mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得褐色油状物175mg；将异丁酸(86mg,0.97mmol)溶于DMF(12mL)中，依次加入DIEA(188mg,1.46mmol)、HATU(553mg,1.46mmol)，20min后加入上述褐色油状物(175mg,0.65mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体88mg，收率40.0％，熔点：169-170℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.99(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),4.80(d,J＝5.2Hz,2H),2.71(s,6H),2.59-2.52(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 19H 24O 2N 4 341.1972[M+H] +,Found:341.1965。
实施例(化合物)2
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000062
a)2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(356mg,1.69mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(696mg,5.40mmol)、HATU(965mg,2.54mmol)，搅拌反应20min后加入1-(吡啶-2-基)乙胺·盐酸盐(300mg,1.54mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗， 水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得黄色固体247mg，收率51.1％，熔点：158-160℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.35(d,J＝6.8Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),5.34(p,J＝6.8Hz,1H),2.91(s,6H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 16H 19O 3N 4315.1452[M+H] +,Found:315.1439。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺(200mg,0.64mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(20mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物168mg，收率92.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.31(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.45-5.30(m,1H),3.55(s,2H),2.65(s,6H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:285.17[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
将异丁酸(279mg,3.17mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(409mg,3.17mmol)、HATU(1.2g,3.17mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺(300mg,1.06mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化，得白色固体109mg，收率29.1％，熔点：161-162℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.00(d,J＝7.2Hz,1H),8.58(d,J＝4.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),5.38(p,J＝6.8Hz,1H),2.69(s,6H),2.58-2.52(m,1H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(dd,J＝6.8,1.6Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 20H 26O 2N 4 355.2129[M+H] +,Found:355.2113。
实施例(化合物)3
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000063
a)2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(777mg,3.70mmol)溶于DCM(30mL)中，依次加入DIEA(525mg,4.07mmol)、HATU(1.55g,4.07mmol)，搅拌反应20min后加入3-氨甲基吡啶(400mg,3.70mmol)，室温搅拌过夜。加入DCM(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得黄色固体591mg，收率53.2％，熔点：144-145℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.61(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),2.87(s,6H)；ESI-MS m/z:301.13[M+H] +。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(600mg,2.00mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(120mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物501mg，收率92.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.05(s,1H),8.61(s,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),3.71(s,2H),2.58(s,6H)；ESI-MS m/z:271.16[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
将异丁酸(352mg,4.00mmol)溶于DMF(15mL)中，依次加入DIEA(516mg,4.00mmol)、HATU(1.52g,4.00mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(360mg,1.33mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入DCM(30mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-甲醇，体积比50:1)纯化，得白色固体201mg，收率44.4％，熔点：180-181℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.65(s,1H),8.62(s,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.76-7.61(m,2H),7.32-7.26(m, 2H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),2.64(s,6H),2.60-2.45(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 19H 24O 2N 4 341.1972[M+H] +,Found:341.1966。
实施例(化合物)4
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000064
a)2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(777mg,3.70mmol)溶于DCM(30mL)中，依次加入DIEA(525mg,4.07mmol)、HATU(1.55g,4.07mmol)，搅拌反应20min后加入4-氨甲基吡啶(400mg,3.70mmol)，室温搅拌过夜。加入DCM(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得黄色固体683mg，收率61.5％，熔点：213-214℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.19(t,J＝5.6Hz,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,2H),8.10(dd,J＝12.4,2.8Hz,2H),7.35(d,J＝4.8Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),2.95(s,6H)；ESI-MS m/z:301.13[M+H] +。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(700mg,2.33mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(140mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物577mg，收率91.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.75(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,2H),7.31(d,J＝5.2Hz,2H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),5.12(s,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),2.56(s,6H)；ESI-MS m/z:271.16[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
将异丁酸(489mg,5.56mmol)溶于DMF(20mL)中，依次加入DIEA(717mg,5.56mmol)、HATU(2.11g,5.56mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(500mg,1.85mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加 入DCM(30mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-甲醇，体积比50:1)纯化，得白色固体254mg，收率40.4％，熔点：134-135℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.78(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,2H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.29(d,J＝9.6Hz,2H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),2.68(s,6H),2.57-2.50(m,1H),1.22(d,J＝7.2Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 19H 24O 2N 4 341.1972[M+H] +,Found:341.1966。
实施例(化合物)5
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(萘-1-基甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000065
a)2-(二甲氨基)-N-(萘-1-基甲基)-5-硝基苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(294mg,1.40mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(271mg,2.10mmol)、HATU(796mg,2.10mmol)，搅拌反应20min后加入1-萘甲胺(200mg,1.27mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得黄色固体313mg，收率70.5％，熔点：179-180℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.56(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.37(m,5H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.10(d,J＝5.2Hz,2H),2.74(s,6H)；ESI-MS m/z:350.15[M+H] +。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(萘-1-基甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-N-(萘-1-基甲基)-5-硝基苯甲酰胺(280mg,0.80mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(28mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物233mg，收率91.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.03(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(p,J＝6.8Hz,3H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.10(d,J＝5.2Hz,2H),3.86(s,2H),2.34(s,6H)；ESI-MS m/z:320.18[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(萘-1-基甲基)苯甲酰胺
将异丁酸(166mg,1.88mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(243mg,1.88mmol)、HATU(714mg,1.88mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(萘-1-基甲基)苯甲酰胺(200mg,0.63mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得白色固体101mg，收率40.4％，熔点：185-186℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.71(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(m,3H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(d,J＝5.6Hz,2H),2.60-2.53(m,1H),2.38(s,6H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 27O 2N 3 390.2176[M+H] +,Found:390.2166。
实施例(化合物)6
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000066
a)2-(二甲氨基)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-硝基苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(200mg,0.95mmol)溶于DMF(15mL)中，依次加入DIEA(185mg,1.43mmol)、HATU(542mg,1.43mmol)，20min后加入1-萘乙胺(148mg,0.87mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化，得黄色固体261mg，收率83.1％，熔点：193-194℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.52(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(m,4H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),6.28-6.08(m,1H),2.79(s,6H),1.80(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:364.17[M+H] +。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-5-硝基苯甲酰胺(200mg,0.55mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入pd/C(20mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得褐色油状物178mg，收率97.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.65(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.59-7.40(m,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.25-6.02(m,1H),2.63-2.37(s,6H),1.75(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:334.19[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲酰胺
将异丁酸(86mg,0.97mmol)溶于DMF(12mL)中，依次加入DIEA(188mg,1.46mmol)、HATU(553mg,1.46mmol)，20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(萘-1-基)乙基)苯甲酰胺(175mg,0.65mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体79mg，收率36.7％，熔点：171-172℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.65(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.56-7.45(m,4H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.17-6.10(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.47(s,6H),1.75(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 25H 29O 2N 3 404.2333[M+H] +,Found:404.2326。
实施例(化合物)7
3-((2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000067
a)3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯·盐酸盐
将3-氰基苯甲酸甲酯(500mg,3.1mmol)溶于甲醇(20mL)中，依次加入HCl(4N)(3.9mL,15.5mmol)，Pd/C(50mg)，室温，60psi/H 2反应24h，原料消失。停止反应，过滤，滤液浓缩，加入乙醚(30mL)，过滤得白色固体597mg，收率为95.7％，熔点：182-183℃。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ(ppm):8.15(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J ＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),4.20(s,2H),3.92(s,3H)；ESI-MS m/z:166.09[M+H] +。
b)3-((2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(345mg,1.64mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(606mg,4.70mmol)、HATU(935mg,2.46mmol)，20min后加入3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯·盐酸盐(300mg,1.49mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化，得黄色固体440mg，收率82.6％，熔点：180-181℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(s,3H),2.90(s,6H)；ESI-MS m/z:357.13[M+H] +。
c)3-((5-氨基-2-(二甲氨基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将甲基3-((2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸酯(370mg,1.04mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入pd/C(37mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得褐色油状物319mg，收率94.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.12(s,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝6.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.70(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.61(s,6H)；ESI-MS m/z:327.16[M+H] +。
d)3-((2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将异丁酸(218mg,2.48mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(320mg,2.48mmol)、HATU(942mg,2.48mmol)，20min后加入甲基3-((5-氨基-2-(二甲氨基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸酯(270mg,0.83mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体147mg，收率45.0％，熔点：150-151℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.69(s,1H),8.26(d,J＝6.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.71(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.65(s, 6H),2.58-2.51(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 27O 4N 3 398.2074[M+H] +,Found:398.2069。
实施例(化合物)8
3-(1-(2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000068
a)3-(1-(2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(200mg,0.95mmol)溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(245mg,1.90mmol)、HATU(543mg,1.43mmol)，搅拌反应20min后加入3-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(170mg,0.95mmol)，室温搅拌过夜。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(二氯甲烷-甲醇，体积比150:1)纯化，得黄色固体302mg，收率85.6％，熔点：144-145℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.54(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),5.38(p,J＝7.2Hz,1H),3.93(s,3H),2.86(s,6H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:372.16[M+H] +。
b)3-(1-(5-氨基-2-(二甲氨基)苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯
将甲基3-(1-(2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸酯(220mg,0.59mmol)溶于THF(15mL)中，加入pd/C(44mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物179mg，收率88.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.32(s,1H),8.07(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,1H),5.37-5.32(m,1H),3.91(s,3H),2.65(s,6H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:342.18[M+H] +。
c)3-(1-(2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯
将甲基3-(1-(5-氨基-2-(二甲氨基)苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸酯(179mg,0.52mmol)溶于无水THF(15mL)中，冰浴下依次加入TEA(79mg,0.78mmol)，异丁酰氯(56mg,0.52mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯30mL稀释， 饱和氯化铵溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗,水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得白色固体153mg，收率为71.2％，熔点：158-159℃。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.82(d,J＝7.0Hz,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.99(d,J＝7.5Hz,1H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(s,1H),5.42(p,J＝7.0Hz,1H),3.96(s,3H),2.73(s,6H),2.59-2.54(m,1H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 23H 29O 4N 3 412.2231[M+H] +,Found:412.2215。
实施例(化合物)9
N-([1,1'-联苯基]-3-基甲基)-2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000069
a)[1,1'-联苯基]-3-甲腈
将溴苯(500mg,3.18mmol)溶于二氧六环(20mL)中，依次加入Pd(PPh 3) 4(368mg,0.318mmol)，Na 2CO 3(1.69g,15.9mmol)，3-氰基苯硼酸(514mg,3.5mmol)和蒸馏水(5mL)，氩气保护下，110℃反应5h，原料消失。过滤，滤液浓缩，加入EA(20mL)稀释，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗(20mL)，柱层析(PE/EA＝40:1)，得白色固体420mg，收率为73.3％，熔点：29-30℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.87(s,1H),7.84-7.78(m,1H),7.63(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.55(d,J＝3.2Hz,2H),7.51-7.45(m,2H),7.42(ddd,J＝7.2,3.6,1.2Hz,1H)；ESI-MS m/z:180.08[M+H] +。
b)[1,1'-联苯基]-3-基甲胺·盐酸盐
将[1,1'-联苯基]-3-甲腈(300mg,1.68mmol)溶于甲醇(20mL)中，依次加入HCl(4N)(2.1mL,8.38mmol)，Pd/C(30mg)，室温，60psi/H 2反应24h，原料少量剩余。停止反应，过滤，滤液浓缩，加入乙醚(30mL)，过滤得白色固体311mg，收率为78.0％，熔点：157-159℃。
1H-NMR(400MHz,CD 3OD)δ(ppm):7.75(s,1H),7.68(dd,J＝13.6,7.6Hz,3H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,3H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),4.20(s,2H)；ESI-MS m/z:184.11[M+H] +。
c)N-([1,1'-联苯基]-3-基甲基)-2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(285mg,1.36mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(434mg,3.37mmol)、HATU(948mg,2.50mmol)，20min后加入[1,1'-联苯基]-3-基甲胺·盐酸盐(270mg,1.23mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得黄色固体386mg，收率83.5％，熔点：138-139℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.60-7.50(m,4H),7.48-7.39(m,4H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),2.88(s,6H)；ESI-MS m/z:375.16[M+H] +。
d)N-([1,1'-联苯基]-3-基甲基)-2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将N-([1,1'-联苯基]-3-基甲基)-2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酰胺(310mg,0.83mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入pd/C(31mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得褐色油状物245mg；将异丁酸(187mg,2.13mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(275mg,2.13mmol)、HATU(809mg,2.13mmol)，20min后加入上述褐色油状物(245mg,0.71mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体121mg，收率41.2％，熔点：180-181℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.63(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(brs,2H),7.59-7.51(m,4H),7.45-7.41(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.24(brs,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),2.63(s,6H),2.57-2.52(m,1H),1.21(s,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 26H 29O 2N 3 416.2333[M+H] +,Found:416.2325。
实施例(化合物)10
N-(1-([1,1'-联苯基]-3-基)乙基)-2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺0
Figure PCTCN2018088561-appb-000070
a)N-(1-([1,1'-联苯基]-3-基)乙基)-2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(317mg,1.51mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(483mg,3.74mmol)、HATU(859mg,2.26mmol)，搅拌反应20min后加入1-([1,1'-联苯基]-3-基)乙胺(320mg,1.37mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得黄色固体227mg，收率51.9％，熔点：138-141℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.56-8.48(m,1H),8.15(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,3H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.32(m,6H),6.95(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),5.47-5.34(m,1H),2.86(s,6H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:390.18[M+H] +。
b)N-(1-([1,1'-联苯基]-3-基)乙基)-5-氨基-2-(二甲氨基)苯甲酰胺
将N-(1-([1,1'-联苯基]-3-基)乙基)-2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酰胺(221mg,0.57mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(22mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物200mg，收率98.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.03(s,1H),7.41-7.37(m,10H),7.10(s,1H),6.74(s,1H),5.38(s,1H),3.78(s,2H),2.62(s,6H),1.62(s,3H)；ESI-MS m/z:360.21[M+H] +。
c)N-(1-([1,1'-联苯基]-3-基)乙基)-2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将异丁酸(147mg,1.67mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(215mg,1.67mmol)、HATU(635mg,1.67mmol)，搅拌反应20min后加入N-(1-([1,1'-联苯基]-3-基)乙基)-5-氨基-2-(二甲氨基)苯甲酰胺(200mg,0.56mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体142mg，收率59.4％，熔点：116-118℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.61(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.57(m,4H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.39(m,3H),7.35(d,J＝6.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),5.40(p,J＝7.2Hz,1H),2.64(s,6H),2.58-2.46(m,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 27H 31O 2N 3430.2489[M+H] +,Found:430.2482。
实施例(化合物)11
2-(二甲氨基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯甲基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000071
a)2-(二甲氨基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯甲基)-5-硝基苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(267mg,1.27mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(246mg,1.91mmol)、HATU(727mg,1.91mmol)，搅拌反应20min后加入(3-(呋喃-2-基)苯基)甲胺(200mg,1.16mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得黄色固体344mg，收率81.5％，熔点：150-151℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(brs,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),6.48(dd,J＝3.2,2.0Hz,1H),4.68(s,2H),2.92(s,6H)；ESI-MS m/z:366.15[M+H] +。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯甲基)-5-硝基苯甲酰胺(300mg,0.82mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(30mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物254mg，收率92.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.95(s,1H),7.68(s,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),6.46(s,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,2H),3.92(s,2H),2.61(s,6H)；ESI-MS m/z:336.17[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯甲基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将异丁酸(189mg,2.15mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(307mg,2.38mmol)、HATU(903mg,2.38mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(呋喃-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(240mg,0.72mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化，得白色固体113mg，收率39.0％，熔点：138-139℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.64(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,2H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(brs,2H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),6.50-6.41(m,1H),4.70(d,J＝5.2Hz,2H),2.64(s,6H),2.62-2.48(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 27O 3N 4 406.2125[M+H] +,Found:406.2110。
实施例(化合物)12
2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(呋喃-2-基)苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000072
a)2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(呋喃-2-基)苯基)乙基)-5-硝基苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(199mg,0.95mmol)溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(168mg,1.30mmol)、HATU(490mg,1.30mmol)，搅拌反应20min后加入1-(3-(呋喃-2-基)苯基)乙胺(160mg,0.86mmol)，室温搅拌过夜。加入DCM(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得黄色固体244mg，收率75.3％，熔点：154-155℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝10.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝9.6Hz,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),6.68(d,J＝3.2Hz,1H),6.52-6.45(m,1H),5.44-5.30(m,1H),2.85(s,6H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:380.16[M+H] +。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(呋喃-2-基)苯基)乙基)-5-硝基苯甲酰胺(230mg,0.61mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(23mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物210mg，收率99.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.09(s,1H),7.70(s,1H),7.56(d,J＝11.2Hz,2H),7.45(s,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),6.50-6.43(m,1H),5.34(m,1H),3.85(s,2H),2.63(s,6H),1.59(d,J＝6.8Hz,2H)；ESI-MS m/z:350.19[M+H] +。 c)2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(呋喃-2-基)苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将异丁酸(151mg,1.72mmol)溶于DMF(15mL)中，依次加入DIEA(222mg,1.72mmol)、HATU(654mg,1.72mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(200mg,0.57mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体101mg，收率42.1％，熔点：130-131℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.72(d,J＝7.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,2H),7.69(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),6.47(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),2.66(s,6H),2.58-2.51(m,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(dd,J＝6.8,3.2Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 25H 29O 3N 3 420.2282[M+H] +,Found:420.2275。
实施例(化合物)13
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000073
a)2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(400mg,1.90mmol)溶于DCM(30mL)中，依次加入DIEA(490mg,3.80mmol)、HATU(1.09g,2.86mmol)，搅拌反应20min后加入(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)甲胺(336mg,1.90mmol)，室温搅拌过夜。加入DCM(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL×2)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化，得黄色固体417mg，收率59.4％，熔点：137-138℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.34-7.31(m,3H),7.25(d,J＝7.2Hz,2H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.87(t,J＝7.2Hz,1H),4.64(d,J＝5.2Hz,2H),4.09(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),3.93(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),2.89(s,6H),2.37-2.30(m,1H),2.04-2.00(m,2H),1.81-1.74(m,1H)；ESI-MS m/z:370.18[M+H] +。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(四氢呋喃-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(200mg,0.54mmol)溶于THF(15mL)中，加入pd/C(40mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物182mg，收率98.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.88(s,1H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.87(t,J＝7.2Hz,1H),4.66(dd,J＝5.6,2.4Hz,2H),4.08(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),3.92(dd,J＝14.8,7.6Hz,1H),3.71(s,2H),2.57(s,6H),2.35-2.27(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.83-1.74(m,1H)；ESI-MS m/z:340.20[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(3-(四氢呋喃-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(四氢呋喃-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(165mg,0.49mmol)溶于无水THF(15mL)中，冰浴下依次加入TEA(75mg,0.74mmol)，异丁酰氯(52mg,0.49mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯30mL稀释，饱和氯化铵溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗,水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化，得白色固体143mg，收率为71.9％，熔点：147-148℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.54(s,1H),8.25(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.21(m,3H),4.86(t,J＝7.2Hz,1H),4.66(dd,J＝5.6,1.6Hz,2H),4.10-4.04(m,1H),3.94-3.86(m,1H),2.61(s,6H),2.58-2.51(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.81-1.72(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 31O 3N 3 410.2438[M+H] +,Found:410.2424。
实施例(化合物)14
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000074
a)2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(242mg,1.15mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(223mg,1.73mmol)、HATU(657mg,1.73mmol)，搅拌反应20min 后加入1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙胺(200mg,1.05mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得黄色固体210mg，收率52.4％，熔点：136-138℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.34(m,3H),7.29-.20(m,2H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),5.41-5.26(m,1H),4.87(t,J＝7.2Hz,1H),4.17-4.01(m,1H),4.00-3.84(m,1H),2.86(d,J＝6.4Hz,6H),2.34(td,J＝12.8,6.8Hz,1H),2.08-1.94(m,2H),1.78(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:384.19[M+H] +。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(170mg,0.44mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(20mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物144mg，收率91.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.01(s,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.36-5.23(m,1H),4.88(t,J＝7.2Hz,1H),4.08(ddd,J＝15.2,10.4,7.2Hz,1H),3.92(ddd,J＝15.2,7.6,3.2Hz,1H),3.68(s,2H),2.60(s,6H),2.38-2.25(m,1H),1.99-1.94(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:354.22[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将异丁酸(103mg,1.17mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(166mg,1.29mmol)、HATU(489mg,1.29mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(138mg,0.39mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化，得白色固体68mg，收率41.2％，熔点：134-136℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.34(m,3H),7.29-.20(m,2H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),5.41-5.26(m,1H),4.87(t,J＝7.2Hz,1H),4.17-4.01(m,1H),4.00-3.84(m,1H),2.86(d,J＝6.4Hz,6H),2.34(td,J＝12.8,6.8Hz,1H),2.08-1.94(m,2H),1.78(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:384.19[M+H] +。
d)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(170mg,0.44mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(20mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物144mg，收率91.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.01(s,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),5.36-5.23(m,1H),4.88(t,J＝7.2Hz,1H),4.08(ddd,J＝15.2,10.4,7.2Hz,1H),3.92(ddd,J＝15.2,7.6,3.2Hz,1H),3.68(s,2H),2.60(s,6H),2.38-2.25(m,1H),1.99-1.94(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:354.22[M+H] +。
e)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将异丁酸(103mg,1.17mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(166mg,1.29mmol)、HATU(489mg,1.29mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(138mg,0.39mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化，得白色固体68mg，收率41.2％，熔点：134-136℃。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.60(dd,J＝13.5,8.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),7.35(s,1H),7.31(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.25-7.22(m,3H),5.33(p,J＝7.5Hz,1H),4.88(t,J＝7.0Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),3.95-3.90(m,1H),2.64(d,J＝1.5Hz,6H),2.57-2.51(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.57(d,J＝6.5Hz,4H),1.22(dd,J＝7.0,2.0Hz,7H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 25H 33O 3N 3 424.2595[M+H] +,Found:424.2578。
实施例(化合物)15
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000075
a)2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(307mg,1.46mmol)溶于DMF(10mL)中，依次 加入DIEA(468mg,3.63mmol)、HATU(862mg,2.19mmol)，搅拌反应20min后加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(300mg,1.33mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得黄色固体247mg，收率48.7％，熔点：169-170℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.56(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,2H),7.59(s,1H),7.45(s,1H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.71(d,J＝6.0Hz,2H),2.90(s,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 19H 18O 3N 4S 383.1172[M+H] +,Found:383.1159。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(200mg,0.52mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(100mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物161mg，收率87.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.01(s,1H),7.98(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),2.61(s,6H)；ESI-MS m/z:353.14[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将异丁酸(121mg,1.37mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(177mg,1.37mmol)、HATU(521mg,1.37mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(161mg,0.46mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体73mg，收率37.8％，熔点：149-150℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.72(s,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,2H),7.70(brs,1H),7.43(d,J＝4.8Hz,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(s,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),2.65(s,6H),2.55(s,1H),1.22(d,J＝6.0Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 23H 26O 2N 4S 423.1849[M+H] +,Found:423.1841。
实施例(化合物)16
2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000076
a)2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(226mg,1.08mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(209mg,1.62mmol)、HATU(616mg,1.62mmol)，搅拌反应20min后加入1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙胺(200mg,0.98mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化，得黄色固体221mg，收率57.1％，熔点：139-141℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.47-5.32(m,1H),2.87(s,6H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 20H 20O 3N 4S 397.1329[M+H] +,Found:397.1308。
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(180mg,0.45mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(90mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得微黄色油状物151mg，收率91.0％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):11.18(s,1H),8.03(s,1H),7.90-7.81(m,2H),7.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.47-5.29(m,1H),3.70(s,2H),2.66(s,6H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:367.16[M+H] +。
c)2-(二甲氨基)-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将异丁酸(180mg,2.05mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(265mg,2.05mmol)、HATU(780mg,2.05mmol)，搅拌反应20min后加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(250mg,0.68mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚， 体积比1:2)纯化，得白色固体159mg，收率53.4％，熔点：143-144℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.88-7.86(m,3H),7.69(s,1H),7.44(d,J＝5.6Hz,2H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(s,1H),5.44-5.37(m,1H),2.70(s,6H),2.58-2.51(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(dd,J＝6.8,2.0Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 28O 2N 4S 437.2006[M+H] +,Found:437.1990。
实施例(化合物)17
3-((4-(二甲氨基)-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000077
将(dl)-N-Boc-β-脯氨酸(331mg,1.54mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(298mg,2.31mmol)，HATU(733mg,1.93mmol)，室温反应30min后，加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(270mg,0.77mmol)，室温反应8h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体288mg，收率为68.4％，熔点：86-88℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.66(s,1H),8.65(brs,1H),8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J＝3.2Hz,2H),7.40(d,J＝4.4Hz,2H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(brs,1H),4.71(d,J＝4.8Hz,2H),3.56(brs,3H),3.31(s,1H),3.13(s,1H),2.67(s,6H),2.14(brs,2H),1.44(s,9H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 29H 35O 4N 5S 550.2483[M+H] +,Found:550.2477。
实施例(化合物)18
N-(4-(二甲氨基)-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺·盐酸盐
Figure PCTCN2018088561-appb-000078
将3-((4-(二甲氨基)-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)溶于无水DCM(10mL)中，加入HCl的EA溶液(1mL)，室温下反应5h，浓缩，加入乙醚(20mL)析出白色固体，过滤得59mg，收率为83.1％，熔点：151-153℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):10.94(s,1H),9.98(s,1H),9.56(s,1H),9.35(s,1H),8.19(s,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝3.0Hz,1H),7.50(brs,2H),4.61(d,J＝5.5Hz,2H),3.45(brs,1H),3.38-3.30(m,2H),3.21(brs,2H),3.11(s,6H),2.29-2.25(m,1H),2.05-2.01(m,1H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 27O 2N 5S 450.1958[M+H] +,Found:450.1950。
实施例(化合物)19
(1-((4-二甲氨基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)-1-羰基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000079
将N-Boc-DL-丙氨酸(284mg,1.50mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(258mg,2.00mmol)、HATU(608mg,1.60mmol)，室温反应30min后，加入5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(353mg,1.00mmol)，室温反应8h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体422mg，收率为80.5％，熔点：98-99℃。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.51(s,1H),8.48(s,1H),8.12(d,J＝6.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.86(brs,2H),7.43-7.40(m,2H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.74(d,J＝5.5Hz,2H),4.34(s,1H),2.65(s,6H),1.46(s,9H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 27H 33O 4N 5S 524.2326[M+H] +,Found:524.2318。
实施例(化合物)20
5-(2-氨基丙酰氨基)-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺·盐酸盐
Figure PCTCN2018088561-appb-000080
将(1-((4-二甲氨基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)-1-羰基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)溶于无水DCM(10mL)中，加入HCl的EA溶液(1mL)，室温下反应5h，浓缩，加入乙醚(20mL)析出白色固体，过滤白色固体69mg，收率为98.6％，熔点：177-178℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):11.53(s,1H),10.03(s,1H),8.51(s,3H),8.19(s,1H),7.99(s,3H),7.94(d,J＝3.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J＝3.0Hz,1H),7.51(d,J＝4.5Hz,2H),5.76(s,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),4.17-4.14(m,1H),3.16(s,6H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 25O 2N 5S 424.1802[M+H] +,Found:424.1792。
实施例(化合物)21
2-(二甲氨基)-5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000081
将5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(200mg,0.57mmol)溶于无水THF(15mL)中，冰浴下，依次加入TEA(173mg,1.71mmol)，4-甲氧基苯甲酰氯(147mg,0.86mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，HCl(0.5N)水溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗,水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体139mg，收率为50.4％，熔点：173-174℃。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.64(s,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.87(brs,4H),7.43-7.37(m,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),3.84(s, 3H),2.66(s,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 27H 26O 3N 4S 487.1798[M+H] +,Found:487.1784。
实施例(化合物)22
5-(环戊基甲酰氨基)-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000082
将环戊基甲酸(146mg,1.28mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(248mg,1.92mmol)，HATU(536mg,1.41mmol)，室温反应30min后，加入底物5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(224mg,0.64mmol)，室温反应8h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体125mg，收率为43.9％，熔点：165-166℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.67(s,1H),8.25(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.86(brs,2H),7.73(s,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),7.23(s,1H),4.74(d,J＝5.6Hz,2H),2.76-2.68(m,1H),2.64(s,6H),1.94-1.82(m,4H),1.81-1.71(m,2H),1.62-1.56(m,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 25H 28O 2N 4S 449.2006[M+H] +,Found:449.1999。
实施例(化合物)23
2-(二甲氨基)-5-(1-异丙基磺酰氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000083
将5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(180mg,0.51mmol)溶于无水THF(20mL)中，冰浴下依次加入异丙基磺酰氯(145mg,1.02mmol)，吡啶(201mg,2.55mmol)，搅拌反应8h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水洗(10mL)， 饱和食盐水洗(10mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体57mg，收率为24.4％，熔点：130-131℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.83(s,1H),8.29(s,1H),8.24(s,1H),8.03(s,1H),7.91-7.88(m,2H),7.71(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(brs,1H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H),3.30-3.24(m,1H),2.68(s,6H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 26O 3N 4S 2 459.1519[M+H] +,Found:459.1503。
实施例(化合物)24
2-(二甲氨基)-5-(1-甲基磺酰氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000084
将5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(200mg,0.57mmol)溶于无水THF(15mL)中，冰浴下，依次加入甲磺酰氯(78mg,0.68mmol)，吡啶(90mg,1.14mmol)，继续反应8h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体127mg，收率为52.0％，熔点：165-166℃。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.80(s,1H),8.46(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(brs,2H),7.65(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(d,J＝5.5Hz,2H),2.95(s,3H),2.68(s,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 20H 22O 3N 4S 2431.1206[M+H] +,Found:431.1199。
实施例(化合物)25
N-(4-(二甲氨基)-3-((1-苯基乙基)氨基甲酰)苯基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000085
a)2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(1-苯基乙基)苯酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基苯甲酸(500mg,2.388mmol)加入无水DMF(25mL)，加入EDC(914mg,4.76mmol)，加入HOBt(643mg,4.76mmol)和DIEA(0.83mL,4.76mmol)，加入化合物1-苯基乙胺(0.365mL,2.85mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P:D＝1:3:1)，得到黄色固体600mg，产率80.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.29-7.39(m,5H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),5.30-5.38(m,1H),2.85(s,6H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H).
b)5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-苯基乙基)苯酰胺
将2-(二甲氨基)-5-硝基-N-(1-苯基乙基)苯酰胺(520mg)，加入EtOH(25mL)，加入10％Pd/C(156mg)，常温常压下氢化反应，4h后停止反应，过滤，浓缩，得到土黄色固体450mg，产率95.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.97(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.31-7.39(m,5H),7.22-7.25(m,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝2.8Hz,1H),5.27-5.35(m,1H),2.60(s,6H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).
c)4-硝基苯基(4-(二甲氨基)-3-((1-苯基乙基)苯酰胺)苯基)氨基甲酸酯
将5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-苯基乙基)苯酰胺(57mg,0.2mmol)置于反应瓶中，加入DCM(5mL)，加入吡啶(0.24mL,3mmol)，氩气保护下加入化合物4-硝基苯基氯甲酯(60.5mg,0.3mmol)，加毕，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，加水，有固体，抽滤，滤饼水洗，用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体50mg，产率55.8％。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.86(d,J＝6.4Hz,1H),9.26(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,2H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.33(m,8H),5.50-5.54(m,1H),2.64(s,6H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H).
d)叔-丁基4,4-二氟哌啶-1-羧酸酯
将N-Boc-4-氧代哌啶(199mg,1mmol)置于反应液中，加入DCM(10mL)，冰浴下将DAST(0.26mL,2mmol)的DCM(2mL)溶液滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌反应30min后升温至室温反应，1.5h后停止反应，将反应液倒入冰水中，用DCM(20mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:50，E:P＝1:40)，得到白色固体160mg，产率72.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):3.54(t,J＝5.6Hz,4H),1.88-1.98(m,4H),1.47(s,9H).
e)4,4-二氟哌啶2,2,2-三氟乙酸盐
将叔-丁基4,4-二氟哌啶-1-羧酸酯(380mg,1.727mmol)置于反应瓶中，加入DCM(15mL)，加入TFA(1.28mL,17.27mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，浓缩，加入乙醚，有固体洗出，抽滤，滤饼用乙醚洗，得到白色固体325mg，产率79.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):8.23(brs,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,4H),2.14-2.25(m,4H).
f)N-(4-(二甲氨基)-3-((1-苯基乙基)氨基甲酰)苯基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酰胺
将4-硝基苯基(4-(二甲氨基)-3-((1-苯基乙基)苯酰胺)苯基)氨基甲酸酯(45mg,0.1mmol)，加入DCM(10mL)，加入4,4-二氟哌啶2,2,2-三氟乙酸盐(35mg,0.15mmol)以及DIEA(0.05mL,0.3mmol)室温搅拌反应，30min后停止反应，加入DCM(20mL)，用饱和NaCl(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝70:1)，得到固体30mg，产率69.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.32-7.36(m,5H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(s,1H),5.28-5.32(m,1H),3.98(s,0.5H),3.69-3.70(m,0.5H),3.59(t,J＝5.2Hz,3H),2.64(s,6H),2.37(brs,0.5H),1.95-2.04(m,3.5H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)26
N-(4-(二甲氨基)-3-((1-苯基乙基)氨基甲酰)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000086
a)叔-丁基3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯
将N-Boc-3-氧代哌啶(598mg,3mmol)置于反应液中，加入DCM(20mL)，氩气保护下冰浴下将DAST(0.78mL,6mmol)的DCM(5mL)溶液滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌反应1h后停止反应，将反应液倒入冰水中，用DCM(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:50)，得到无色油状物体330mg，产率49.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):3.62(t,J＝11.6Hz,2H),3.41(t,J＝4.8Hz,2H),1.93-2.02(m,2H),1.70-1.77(m,2H),1.47(s,9H).
b)3,3-二氟哌啶2,2,2-三氟乙酸盐
将叔-丁基3,3-二氟哌啶-1-羧酸酯(250mg,1.13mmol)置于反应瓶中，加入DCM(10mL)，加入TFA(0.84mL,11.3mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，浓缩，加入乙醚，有固体洗出，抽滤，滤饼用乙醚洗，得到白色固体250mg，产率93.9％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.41(brs,2H),3.52(t,J＝12.0Hz,2H),3.07(t,J＝5.2Hz,2H),2.05-2.15(m,2H),1.82-1.86(m,2H)
c)N-(4-(二甲氨基)-3-((1-苯基乙基)氨基甲酰)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酰胺
将5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-苯基乙基)苯酰胺(75mg,0.167mmol)，加入DCM(15mL)，加入3,3-二氟哌啶2,2,2-三氟乙酸盐(59mg,0.25mmol)以及DIEA(0.09mL,0.5mmol)室温搅拌反应，30min后停止反应，加入DCM(20mL)，用饱和NaCl(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1)，得到固体50mg，产率70.4％。熔点：76-78℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.31-7.35(m,5H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(s,1H),5.29-5.33(m,1H),3.69(t,J＝11.6Hz,2H),3.46(t,J＝5.2Hz,2H),2.63(s,6H),1.99-2.08(m,2H),1.76-1.83(m,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)27
N-(4-(二甲氨基)-3-((1-苯基乙基)氨基甲酰)苯基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000087
a)叔-丁基3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸酯
将N-Boc-3-氧代四氢吡咯(1.48g,8mmol)置于反应液中，加入DCM(40mL)，氩气保护下冰浴下将DAST(2.08mL,16mmol)的DCM(10mL)溶液滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌后逐渐升至室温反应，将反应液倒入冰水中，用DCM(50mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:50)，得到无色油状物体1.0g，产率60.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):3.62-3.68(m,2H),3.57(brs,2H),2.26-2.37(m,2H),1.47(s,9H).
b)3,3-二氟吡咯烷2,2,2-三氟乙酸盐
将叔-丁基3,3-二氟吡咯烷-1-羧酸酯(830mg,4mmol)置于反应瓶中，加入DCM(20mL)，加入TFA(2.96mL,40mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，浓缩，加入乙醚，无固体洗出，置于冰箱冷冻层静置，有固体析出，抽滤，滤饼用乙醚洗，得到白色固体600mg，产率67.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.26(brs,2H),3.48-3.56(m,4H),2.42-2.58(m,2H).
c)N-(4-(二甲氨基)-3-((1-苯基乙基)氨基甲酰)苯基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酰胺
将5-氨基-2-(二甲氨基)-N-(1-苯基乙基)苯酰胺(75mg,0.167mmol)，加入DCM(15mL)，加入3,3-二氟吡咯烷2,2,2-三氟乙酸盐(55mg,0.25mmol)以及DIEA(0.09mL,0.5mmol)室温搅拌反应，30min后停止反应，加入DCM(20mL)，用饱和NaCl(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1)，得到白色粘稠固体50mg，产率71.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.31-7.35(m,5H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(s,1H),5.27-5.31(m,1H),3.80(t,J＝12.8Hz,2H),3.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.63(s,6H),2.35-2.44(m,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)28
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000088
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(80mg,0.32mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(123mg,0.64mmol)，加入HOBt(86mg,0.64mmol)和DIEA(0.14mL,0.8mmol)，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(182mg,0.96mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯30mL×2萃取，合并有机层用饱和NaCl 30mL×2洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝75:1)，得到白色固体70mg，产率51.8％。熔点：157-158℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δPPm:8.49(s,1H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.87-7.91(m,3H),7.59(s,1H),7.42-7.48(m,2H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),6.93(d,J＝ 8.8Hz,1H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),2.50-2.55(m,1H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)29
5-苯甲酰氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000089
a)2-乙氧基-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-硝基苯甲酸(300mg,1.42mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(275mg,2.13mmol)、HATU(703mg,1.85mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(296mg,1.56mmol)，室温反应12h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:5)纯化得白色固体481mg，收率为88.3％，熔点：131-132℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.13(d,J＝2.8Hz,1H),8.31(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.01(s,1H),7.90-7.87(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.75(d,J＝5.2Hz,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:384.10[M+H] +。
b)5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(260mg,0.68mmol)溶于THF(15mL)中，加入Pd/C 130mg，在室温下通入氢气，反应过夜，过滤，滤液浓缩，得黄绿色油状物232mg，收率为96.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.54(s,1H),7.97(s,1H),7.87(t,J＝5.2Hz,2H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,2H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(s,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:354.13[M+H] +。
c)5-苯甲酰氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(200mg,0.57mmol)溶于无水THF(10mL)中，冰浴下依次加入TEA(115mg,1.14mmol)，苯甲酰氯(121 mg,0.86mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体177mg，收率为68.6％，熔点：143-144℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.48(s,1H),8.37(brs,2H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.92-7.86(m,5H),7.52-7.39(m,5H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),4.15(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 26H 23O 3N 3S 458.1533[M+H] +,Found:458.1515。
实施例(化合物)30
(4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨甲酰基)苯基)氨基甲酸丙酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000090
将5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(133mg,0.38mmol)溶于无水THF(10mL)中，冰浴下依次加入TEA(77mg,0.76mmol)，氯甲酸丙酯(70mg,0.57mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体72mg，收率为43.6％，熔点：182-183℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.52(s,1H),7.99(d,J＝3.6Hz,3H),7.89-7.86(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),4.14-4.08(m,4H),1.71-1.63(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 23H 25O 4N 3S 440.1639[M+H] +,Found:424.1623。
实施例(化合物)31
5-(3,3-二甲基脲基)-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺)
Figure PCTCN2018088561-appb-000091
将5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(160mg,0.45mmol)溶于无水THF(10mL)中，冰浴下，依次加入TEA(136mg,1.35mmol)，N,N-二甲基甲酰氯(97mg,0.90mmol)，50℃反应7h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(二氯甲烷-甲醇，体积比50:1)纯化，得白色固体107mg，收率为55.7％，熔点：108-109℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.50(brs,1H),8.03-7.98(m,2H),7.89-7.86(m,2H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(brs,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.41(s,1H),4.72(d,J＝5.4Hz,2H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.02(s,6H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 24O 3N 4S 425.1642[M+H] +,Found:425.1627。
实施例(化合物)32
3-((4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000092
将(dl)-N-Boc-β-脯氨酸(185mg,0.86mmol)溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(147mg,1.14mmol)、HATU(346mg,0.91mmol)，室温反应30min后，加入5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(200mg,0.57mmol)，室温反应10h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体251mg，收率为 80.4％，熔点：135-136℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.51(s,1H),8.21(brs,2H),7.97-7.95(m,2H),7.86(d,J＝3.2Hz,2H),7.42(d,J＝4.8Hz,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),3.65(brs,3H),3.31(brs,1H),3.06(s,1H),2.13(s,2H),1.45(s,9H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 29H 34O 5N 4S 551.2323[M+H] +,Found:551.2302。
实施例(化合物)33
N-(4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺·盐酸盐
Figure PCTCN2018088561-appb-000093
将3-((4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)溶于DCM(10mL)/乙醇(2mL)中，加入HCl的EA溶液(1mL)，室温下反应8h，浓缩，加入乙醚(20mL)析出浅绿色固体，过滤得86mg，收率为96.6％，熔点：142-144℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.38(s,1H),9.47(s,1H),9.18(s,1H),8.69(t,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(brs,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝4.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),3.43-3.38(m,1H),3.33-3.27(m,2H),3.26-3.17(m,2H),2.26-2.21(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 26O 3N 4S 451.1798[M+H] +,Found:451.1784。
实施例(化合物)34
(1-((4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)-1-羰基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000094
将N-Boc-DL-丙氨酸(219mg,1.02mmol)，溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(175mg,1.36mmol)、HATU(414mg,1.09mmol)，室温反应30min后，加入5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(240mg,0.68mmol)，室温反应10h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得得白色固体297mg，收率为79.4％，熔点：98-99℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.45(s,1H),8.39(s,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.44-7.40(m,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.03(s,1H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),4.33(s,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),1.46(s,9H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 27H 32O 5N 4S 525.2166[M+H] +,Found:525.2153。
实施例(化合物)35
5-(2-氨基丙酰氨基)-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺·盐酸盐
Figure PCTCN2018088561-appb-000095
将(1-((4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨甲酰基)苯基)氨基)-1-羰基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)溶于DCM(10mL)/乙醇(2mL)中，加入HCl的EA溶液(1mL)，室温下反应8h，浓缩，加入乙醚(20mL)析出浅绿色固体，过滤得白色固体69mg，收率为98.6％，熔点：141-142℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.66(s,1H),8.71(brs,1H),8.31(s,3H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.92(brs,1H),7.84(brs,1H),7.79(brs,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,2H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(brs,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(t,J＝ 6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 24O 3N 4S 425.1642[M+H] +,Found:425.1625。
实施例(化合物)36
2-((4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000096
将(dl)-N-Boc-脯氨酸(163mg,0.86mmol)，溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(147mg,1.14mmol)、HATU(346mg,0.91mmol)，室温反应30min后，加入5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(200mg,0.57mmol)，室温反应10h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体233mg，收率为78.5％，熔点：152-153℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.16(s,1H),8.44(brs,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.88-7.86(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),4.44(brs,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.49(s,2H),2.47(brs,2H),1.93(brs,2H),1.48(s,9H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 29H 34O 5N 4S 551.2323[M+H] +,Found:551.2308。
实施例(化合物)37
N-(4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺·盐酸盐
Figure PCTCN2018088561-appb-000097
将2-((4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯(80mg,0.15mmol)溶于DCM(10mL)/乙醇(2mL)中，加入HCl的EA溶液(1mL)，室温下反应8h，浓缩，加入乙醚(20mL)析出浅绿色固体，过滤得白色固体67mg，收率为94.4％，熔点：149-150℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.84(s,1H),10.02(s,1H),8.71(brs,1H),8.66(s,1H),8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝4.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.36(brs,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.26(brs,2H),2.40(brs,1H),1.95(brs,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 26O 3N 4S 451.1798[M+H] +,Found:451.1783。
实施例(化合物)38
2-乙氧基-5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000098
将5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(100mg,0.28mmol)溶于无水THF(10mL)中，冰浴下，依次加入TEA(85mg,0.84mmol)，4-甲氧基苯甲酰氯(95mg,0.56mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化，得白色固体82mg，收率为59.4％，熔点：148-149℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3))δ(ppm):8.49(brs,1H),8.34(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.89-7.85(m,4H),7.47-7.39(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.98-6.95(m,3H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),4.15(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 27H 25O 4N 3S 488.1639[M+H] +,Found:488.1619。
实施例(化合物)39
2-乙氧基-5-环丁甲酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000099
a)2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)甲基)苯甲酰胺
2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)甲基)苯甲酰胺(200mg，0.52mmol)溶于DCM(2ml)/EtOH(8ml)/H 2O(1ml)，加入Fe粉(175mg，3.13mmol)，NH 4Cl(28mg，0.52mmol)，70℃回流反应2h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(15ml)稀释，水洗(15ml×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，析出白色固体153mg，收率83％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d 6)δ(ppm):8.65(t,J＝6.0Hz,1H),7.92-7.94(m,2H),7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.7983(d,J＝6.0Hz,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),7.07(d,J＝2.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.4Hz,1H),4.85(s,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),4.00(q,J＝6.8Hz,2H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H).m.p.124-126℃.
b)2-乙氧基-5-环丁甲酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)甲基)苯甲酰胺
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)甲基)苯甲酰胺(60mg，0.17mmol)溶于THF(4mL)，冰浴下加入TEA(51mg，0.51mmol)，搅拌下逐滴加入环丁甲酰氯(24mg，0.20mmol)，室温下搅拌反应10min。蒸馏水(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，得到白色固体65mg，收率86％。
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.86-7.90(m,2H),7.44-7.45(m,2H),7.39(brs,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,2H),4.13(q,J＝2.8Hz,2H),3.10-3.21(m,1H),2.33-2.38(m,1H),2.17-2.23(m,1H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H).m.p.166-168.
实施例(化合物)40
5-(环戊甲酰胺基)-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000100
将环戊基甲酸(72mg,0.63mmol)溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(163 mg,1.26mmol)、HATU(319mg,0.84mmol)，室温反应30min后，加入5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(150mg,0.42mmol)，室温反应10h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化得白色固体63mg，收率为33.2％，熔点：171-172℃。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.49(brs,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(brs,3H),7.51(s,1H),7.44(brs,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),2.73-2.65(m,1H),1.95-1.83(m,4H),1.79-1.73(m,2H),1.64-1.58(m,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 25H 27O 3N 3S 450.1846[M+H] +,Found:450.1838。
实施例(化合物)41
2-乙氧基-5-(2-甲氧基丙酰氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000101
将2-甲氧基丙酸(87mg,0.84mmol)溶于DCM(10mL)中，依次加入DIEA(163mg,1.26mmol)，HATU(400mg,1.05mmol)，室温反应30min后，加入5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(150mg,0.42mmol)，室温反应8h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比3:2)纯化得白色固体116mg，收率为62.4％，熔点：149-151℃。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.46(s,1H),8.41(s,1H),8.22(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.89-7.86(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.86(q,J＝6.8Hz,1H),3.48(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 23H 25O 4N 3S 440.1639[M+H] +,Found:440.1631。
实施例(化合物)42
2-乙氧基-5-(甲基磺酰氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000102
将5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(160mg,0.45mmol)溶于无水THF(15mL)中，冰浴下，依次加入甲磺酰氯(103mg,0.90mmol)，吡啶(178mg,2.25mmol)，室温搅拌反应8h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和氯化铵溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比3:2)纯化得白色固体142mg，收率为72.8％，熔点：164-165℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.63(s,1H),8.34(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),4.81(d,J＝5.6Hz,2H),4.15(q,J＝6.8Hz,2H),2.92(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 20H 21O 4N 3S 2 432.1046[M+H] +,Found:432.1042。
实施例(化合物)43
2-乙氧基-5-(异丙基磺酰氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000103
将5-氨基-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(100mg,0.28mmol)溶于无水THF(10mL)中，冰浴下，依次加入异丙基磺酰氯(80mg,0.56mmol)，吡啶(111mg,1.40mmol)，搅拌反应8h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，HCl(0.5N)溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比3:2)纯化得白色固体84mg，收率为64.6％，熔点：158-159℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.61(s,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.85(m,2H),7.68(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.80(d,J＝5.2Hz,2H),4.13(q,J＝ 6.8Hz,2H),3.23-3.16(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 25O 4N 3S 2 460.1359[M+H] +,Found:460.1345。
实施例(化合物)44
2-乙氧基-5-(2-羰基吡咯烷-1-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000104
a)5-(4-氯丁酰氨基)-2-乙氧基苯甲酸甲酯
将5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(600mg,3.08mmol)溶于无水THF(10mL)中，冰浴下，依次加入4-氯丁酰氯(651mg,4.62mmol)，TEA(778mg,7.70mmol)，继续反应2h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，0.5N的HCl水溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL)，无水Na 2SO 4干燥，浓缩，PE/EA重结晶得浅褐色固体899mg，收率为97.4％，熔点：95-96℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.35(s,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),4.09(q,J＝6.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.10(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:300.10[M+H] +。
b)2-乙氧基-5-(2-羰基吡咯烷-1-基)苯甲酸
将5-(4-氯丁酰氨基)-2-乙氧基苯甲酸甲酯(400mg,1.33mmol)溶于THF(15mL)/水(2mL)中，搅拌下加入NaOH(213mg,5.33mmol)，室温反应6h，合并反应1和2，浓缩，加入水(10mL)稀释，乙醚(10mL×2)洗涤水层，水层用盐酸调pH＝3，析出固体377mg，收率为90.6％，熔点：132-133℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.39(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(t,J＝8.0Hz,2H),2.26-2.08(m,2H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:248.09[M-H] -。
c)2-乙氧基-5-(2-羰基吡咯烷-1-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-(2-羰基吡咯烷-1-基)苯甲酸(262mg,1.05mmol)溶于DCM(20mL) 中，依次加入DIEA(204mg,1.58mmol)、HATU(600mg,1.58mmol)，搅拌反应20min后加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(200mg,1.05mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体237mg，收率53.5％，熔点：144-145℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.48(s,1H),8.23(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.98(d,J＝2.8Hz,2H),7.87(brs,2H),7.45-7.41(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝8.4Hz,2H),2.20-2.12(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 23H 23O 3N 3S 422.1533[M+H] +,Found:422.1526。
实施例(化合物)45
2-乙氧基-5-(异丁基氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000105
a)2-乙氧基-5-(异丁基氨基)苯甲酸甲酯
反应1：将5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(200mg,1.03mmol)，异丁醛(81mg,1.03mmol)溶于异丙醇(10mL)/水(1mL)中，依次加入甲酸铵(649mg,10.3mmol)，Pd/C(200mg)，室温反应4h，原料消失。反应2：将5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(400mg,2.06mmol)，异丁醛(162mg,2.06mmol)溶于异丙醇(10mL)/水(1mL)中，依次加入甲酸铵(1.3g,20.60mmol)，Pd/C(400mg)，室温反应4h，原料消失。反应3：与反应2相同，合并反应1、2和3，浓缩，加入EA(50mL)稀释，水洗(20mL×2)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:7)纯化，得浅绿色油状物898mg，收率70.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.03(d,J＝3.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.69(s,1H),2.90(d,J＝6.8Hz,2H),1.91-1.81(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z:252.16[M+H] +。
b)2-乙氧基-5-(异丁基氨基)苯甲酸
反应1：将2-乙氧基-5-(异丁基氨基)苯甲酸甲酯(160mg,0.64mmol)溶于THF(10mL)/水(1mL)中，搅拌下加入NaOH(102mg,2.56mmol)，室温反应6h。反应2：将2-乙氧基-5-(异丁基氨基)苯甲酸甲酯(500mg,2.00mmol)溶于THF(15mL)/水(2mL)中，搅拌下加入NaOH(320mg,8.00mmol)，室温反应6h，合并反应1和2，浓缩，加入水(10mL)稀释，乙醚(10mL×2)洗涤水层，水层用盐酸调pH＝3，析出固体531mg，收率为85.2％，熔点：80-81℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.39(d,J＝3.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),2.93(d,J＝6.8Hz,2H),1.92-1.82(m,1H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z:236.13[M-H] -。
c)2-乙氧基-5-(异丁基氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-(异丁基氨基)苯甲酸(249mg,1.05mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(204mg,1.58mmol)、HATU(600mg,1.58mmol)，搅拌反应20min后加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(200mg,1.05mmol)，室温搅拌过夜。浓缩，加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗，水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体181mg，收率42.2％，熔点：89-90℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.58(s,1H),7.97(s,1H),7.86(brs,2H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.48-7.37(m,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),4.03(q,J＝7.2Hz,2H),2.94(d,J＝6.8Hz,2H),1.93-1.83(m,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 23H 27O 2N 3S 410.1897[M+H] +,Found:410.1891。
实施例(化合物)46
4-乙氧基-N 1,N 1-二甲基-N 3-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)异酞酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000106
a)2-乙氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯
将2-羟基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(2g,11.11mmol)溶于无水DMF(20mL)中，依 次加入K 2CO 3(3.07g,22.22mmol)、C 2H 5I(5.20g,33.33mmol)，加热至60℃反应10h，冷却，加水析出白色固体，过滤，水(20mL)洗涤滤饼，得白色固体1.77g，收率为76.9％，熔点：64-65℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.90(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:209.08[M+H] +。
b)4-乙氧基-3-(甲氧羰基)苯甲酸
将2-乙氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(600mg,2.88mmol)溶于DMF(15mL)中，加入单过硫酸氢钾复合盐(3.54g,5.76mmol)，室温下反应3h，过滤，加入HCl(2N)(15mL)，再加入EA(25mL×3)萃取，无水Na 2SO 4干燥有机相，浓缩，重结晶得白色固体375mg，收率为58.0％，熔点：185-187℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):12.90(s,1H),8.21(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(q,J＝6.8Hz,2H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:223.06[M-H] -。
c)5-(二甲基氨基甲酰)-2-乙氧基苯甲酸甲酯
将4-乙氧基-3-(甲氧羰基)苯甲酸(300mg,1.05mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(519mg,4.02mmol)、HATU(1.02g,2.68mmol)，室温反应30min后，加入二甲胺的盐酸盐(164mg,2.01mmol)，氩气保护下，室温反应5h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化得白色固体317mg，收率为94.3％，熔点：55-57℃。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.05(s,6H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:252.12[M+H] +。
d)5-(二甲基氨基甲酰)-2-乙氧基苯甲酸
将5-(二甲基氨基甲酰)-2-乙氧基苯甲酸甲酯(300mg,1.20mmol)溶于THF(20mL)/水(10mL)中，搅拌下加入NaOH(192mg,4.80mmol)，室温反应6h，浓缩，加入乙醚(20mL)洗涤水层，水层用盐酸调pH＝3，析出固体244mg，产率为86.2％，熔点：102-103℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):12.72(s,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.95(s,6H),1.34(t,J＝6.8Hz, 3H)；ESI-MS m/z:236.09[M-H] -。
e)4-乙氧基-N 1,N 1-二甲基-N 3-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)异酞酰胺
将5-(二甲基氨基甲酰)-2-乙氧基苯甲酸(200mg,0.84mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(217mg,1.68mmol)、HATU(479mg,1.26mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(160mg,0.84mmol)，氩气保护下，室温反应5h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体319mg，收率为88.6％，熔点：78-79℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.32(d,J＝2.0Hz,2H),7.99(s,1H),7.87(brs,2H),7.61(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.44(brs,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),3.07(brs,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 23O 3N 3S 410.1533[M+H] +,Found:410.1521。
实施例(化合物)47
4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯甲基(异丙基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000107
a)2-乙氧基-5-((异丙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将2-乙氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(500mg,2.40mmol)溶于三氟乙醇(20mL)中，加入异丙基胺(1.42g,24mmol)，室温反应2h后，加入NaBH 4(180mg,4.80mmol)，继续反应2h，原料反应完毕。合并反应1和2，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化得浅绿色油状物477mg，收率为71.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.73(s,2H),2.90-2.79(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,5H)；ESI-MS m/z: 252.16[M+H] +。
b)5-((((苄氧基)羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2-乙氧基苯甲酸甲酯
将2-乙氧基-5-((异丙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(450mg,0.08mmol)溶于无水THF(10mL)中，依次加入CbzCl(612mg,3.60mmol)、TEA(545mg,5.40mmol)，室温反应3h，原料反应完毕。浓缩，加入EA(30mL)稀释，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:10)纯化得无色油状物677mg，收率为98.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.64(s,1H),7.44-7.15(m,6H),6.88(s,1H),5.14(s,2H),4.37(brs,3H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z:386.20[M+H] +。
c)5-((((苄氧基)羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2-乙氧基苯甲酸
将5-((((苄氧基)羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2-乙氧基苯甲酸甲酯(630mg,1.63mmol)溶于甲醇(20mL)/水(10mL)中，搅拌下加入NaOH(326mg,8.15mmol)，室温反应6h，浓缩，加入乙醚(20mL)洗涤水层，用盐酸调pH＝3，加入EA(25mL×3)萃取，浓缩得无色油状物533mg，收率为87.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.04(s,1H),7.53-7.11(m,7H),6.94(s,1H),5.12(brs,2H),4.69(s,1H),4.40(brs,2H),4.29(brs,2H),1.54(t,J＝6.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI-MS m/z:370.17[M-H] -。
d)4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯甲基(异丙基)氨基甲酸苄酯
将5-((((苄氧基)羰基)(异丙基)氨基)甲基)-2-乙氧基苯甲酸(300mg,0.81mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(157mg,1.22mmol)、HATU(400mg,1.05mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(169mg,0.89mmol)，氩气保护下，室温反应5h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化得无色油状物303mg，收率为69.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.42(brs,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.30(brs,6H),6.84(s,1H),5.15(s,2H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),4.42(brs,3H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 31H 33O 4N 3S 544.2265[M+H] +,Found:544.2259。
实施例(化合物)48
2-乙氧基-5-((异丙基氨基)甲基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺·氢溴酸盐
Figure PCTCN2018088561-appb-000108
将4-乙氧基-3-((3-(噻唑-2-基)苯甲基)氨基甲酰)苯甲基(异丙基)氨基甲酸苄酯(80mg,0.15mmol)溶于乙醇(5mL)中，搅拌下加入HBr的乙酸溶液(30％)(1.0mL)，回流反应6h，浓缩，加入乙醚(20mL)析出红色固体，过滤得54mg，收率为75.0％，熔点：139-140℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.72(s,1H),8.63(s,2H),7.98(s,1H),7.94(s,2H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.21(brs,2H),4.15(s,2H),3.32(brs,1H),1.34(brs,3H),1.28(d,J＝5.2Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 23H 27O 2N 3S 410.1897[M+H] +,Found:410.1886。
实施例(化合物)49
4-乙氧基-N 1-异丙基-N 3-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)异酞酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000109
a)2-乙氧基-5-(异丙基氨基甲酰)苯甲酸甲酯
将4-乙氧基-3-(甲氧羰基)苯甲酸(300mg,1.34mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(260mg,2.01mmol)、HATU(764mg,2.01mmol)，室温反应30min后，加入异丙基胺(95mg,1.61mmol)，氩气保护下，室温反应5h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体311mg，收率为87.6％，熔点：107-108℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.35-4.21(m,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,3H), 1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H)；ESI-MS m/z:266.14[M+H] +。
b)2-乙氧基-5-(异丙基氨基甲酰)苯甲酸
将2-乙氧基-5-(异丙基氨基甲酰)苯甲酸甲酯(310mg,1.17mmol)溶于甲醇(20mL)/水(10mL)中，搅拌下加入NaOH(234mg,5.85mmol)，室温反应6h，浓缩，加入乙醚(20mL)洗涤水层，用盐酸调pH＝3，析出固体，过滤，得白色固体239mg，收率为81.3％，熔点：175-176℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):12.71(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),4.07(dt,J＝13.2,6.8Hz,1H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z:250.11[M-H] -。
c)4-乙氧基-N 1-异丙基-N 3-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)异酞酰胺
将2-乙氧基-5-(异丙基氨基甲酰)苯甲酸(200mg,0.80mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(206mg,1.60mmol)、HATU(456mg,1.20mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(151mg,0.80mmol)，氩气保护下，室温反应5h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体232mg，收率为68.8％，熔点：132-133℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.10(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.88-7.86(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.36(d,J＝3.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.11(d,J＝7.2Hz,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,2H),4.32-4.25(m,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 23H 25O 3N 3S 424.1689[M+H] +,Found:424.1673。
实施例(化合物)50
5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000110
a)5-溴-2-乙氧基苯甲酸
将5-溴水杨酸(10g,46.00mmol)溶于无水DMF(20mL)中，依次加入K 2CO 3(12.70g,92.00mmol)、C 2H 5I(14.40g,92.00mmol)，加热至60℃反应10h，反应完毕冷却至室温，依次加入水(5mL)，NaOH(3.68g,92.00mmol)，继续搅拌反应2h，浓缩，加入盐酸调pH＝3，析出固体，过滤，得白色固体6.71g，收率为59.4％，熔点：128-130℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):12.88(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.63(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:242.97[M-H] -。
b)5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将5-溴-2-乙氧基苯甲酸(360mg,1.89mmol)溶于DCM(20mL)中，依次加入DIEA(488mg,3.78mmol)、HATU(1.08g,2.84mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(463mg,1.89mmol)，室温反应10h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:5)纯化得白色固体609mg，收率为77.3％，熔点：104-105℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.36(s,1H),8.30(s,1H),7.98(s,1H),7.87(s,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(brs,2H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(d,J＝5.2Hz,2H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 19H 17O 2N 2BrS 417.0267[M+H] +,Found:417.0259。
实施例(化合物)51
5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000111
反应1：将3,3-二氟吡咯烷·三氟乙酸盐(265mg,1.20mmol)，Pd 2(dba) 3(22mg,0.024mmol)，BINAP(30mg,0.048mmol)，叔丁醇钠(58mg,5.25mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12mmol)加入至无水甲苯(25mL)中，氩气保护下，100℃反应5h。反应2：将3,3-二氟吡咯烷·三氟乙酸盐(2.28g, 10.30mmol)，Pd 2(dba) 3(183mg,0.20mmol)，BINAP(250mg,0.40mmol)，叔丁醇钠(495mg,5.15mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(430mg,1.03mmol)加入至无水甲苯(30mL)中，氩气保护下，100℃反应5h。合并反应1和2，加入DCM(30mL)稀释，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化得浅黄色固体179mg，35.2％，熔点：124-125℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.59(s,1H),7.98(s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(t,J＝13.2Hz,2H),3.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.54-2.43(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 23H 23O 2N 3F 2S 444.1552[M+H] +,Found:444.1535。
实施例(化合物)52
5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000112
反应1：将4,4-二氟哌啶·盐酸盐(189mg,1.20mmol)，Pd 2(dba) 3(22mg,0.024mmol)，BINAP(30mg,0.048mmol)，叔丁醇钠(115mg,1.20mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12mmol)加入至无水甲苯(25mL)中，氩气保护下，90℃反应5h。反应2：将4,4-二氟哌啶·盐酸盐(756mg,4.80mmol)，Pd 2(dba) 3(220mg,0.24mmol)，BINAP(299mg,0.48mmol)，叔丁醇钠(1.15g,12.0mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(500mg,1.20mmol)加入至无水甲苯(30mL)中，氩气保护下，90℃反应5h。合并反应1和2，加入DCM(30mL)稀释，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化得浅黄色固体149mg，24.8％，熔点：130-131℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.52(s,1H),7.98(s,1H),7.87(dd,J＝6.8,3.2Hz,3H),7.51-7.39(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.37-3.22(m,4H),2.15-2.05(m,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For  C 23H 23O 2N 3F 2S 444.1552[M+H] +,Found:444.1535。
实施例(化合物)53
2-乙氧基-5-(吡啶-4-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000113
反应1：将4-吡啶硼酸(148mg,1.2mmol)，Pd(PPh 3) 4(14mg,0.012mmol)，Na 2CO 3(64mg,0.6mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12mmol)加入至二氧六环(10mL)/水(3mL)中，氩气保护下，100℃反应5h。反应2：将4-吡啶硼酸(886mg,7.20mmol)，Pd(PPh 3) 4(83mg,0.072mmol)，Na 2CO 3(763mg,7.20mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(300mg,0.72mmol)加入至二氧六环(30mL)/水(8mL)中，氩气保护下，100℃反应5h。合并反应1和2，浓缩，加入EA(30mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(丙酮-石油醚，体积比1:2)纯化得浅黄色固体233mg，66.6％，熔点：167-168℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.65(d,J＝5.6Hz,2H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.01(s,1H),7.90-7.87(m,2H),7.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.56(d,J＝5.6Hz,2H),7.49-7.43(m,2H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(d,J＝5.4Hz,2H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 21O 2N 3S 416.1427[M+H] +,Found:416.1417。
实施例(化合物)54
2-乙氧基-5-(吡啶-3-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000114
反应1：将3-吡啶硼酸(148mg,1.2mmol)，Pd(PPh 3) 4(14mg,0.012mmol)，Na 2CO 3(64mg,0.6mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12 mmol)加入至二氧六环(10mL)/水(3mL)中，氩气保护下，100℃反应5h。反应2：将3-吡啶硼酸(886mg,7.20mmol)，Pd(PPh 3) 4(83mg,0.072mmol)，Na 2CO 3(763mg,7.20mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(300mg,0.72mmol)加入至二氧六环(30mL)/水(8mL)中，氩气保护下，100℃反应5h。合并反应1和2，浓缩，加入EA(30mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(丙酮-石油醚，体积比1:2)纯化得浅黄色固体217mg，62.0％，熔点：121-122℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.86(s,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.93-7.86(m,2H),7.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 21O 2N 3S 416.1427[M+H] +,Found:416.1419。
实施例(化合物)55
2-乙氧基-5-(1H-吡唑-5-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000115
反应1：将(1H-吡唑-5-基)硼酸(27mg,0.24mmol)，Pd(PPh 3) 4(28mg,0.024mmol)，Na 2CO 3(64mg,0.6mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12mmol)加入至二氧六环(10mL)/水(3mL)中，氩气保护下，100℃反应5h。反应2：将(1H-吡唑-5-基)硼酸(161mg,1.44mmol)，Pd(PPh 3) 4(166mg,0.144mmol)，Na 2CO 3(382mg,3.60mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(300mg,0.72mmol)加入至二氧六环(30mL)/水(8mL)中，氩气保护下，100℃反应5h。合并反应1和2，浓缩，加入EA(30mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇，体积比15:15:1)纯化得浅黄色固体177mg，52.2％，熔点：192-193℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):12.83(s,1H),8.72(s,1H),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.93(brs,1H),7.85-7.76(m,3H),7.50-7.46(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(s,1H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)； HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 20O 2N 4S 405.1380[M+H] +,Found:405.1371。
实施例(化合物)56
2-乙氧基-5-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000116
反应1：将咪唑(82mg,1.20mmol)，1,10-phenanthroline(216mg,1.20mmol)，K 2CO 3(166mg,1.20mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12mmol)，CuI(228mg,1.2mmol)加入至无水DMF(10mL)中，氩气保护下，120℃反应8h。反应1：将咪唑(653mg,9.6mmol)，1,10-phenanthroline(1.73g,9.6mmol)，K 2CO 3(1.32g,9.6mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(400mg,0.96mmol)，CuI(1.82g,9.6mmol)溶于无水DMF(20mL)中，氩气保护下，120℃反应8h，合并反应1和2，浓缩，加入EA(30mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇，体积比25:25:1)纯化得白色固体245mg，56.1％，熔点：136-137℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.41(s,1H),8.32(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.89-7.85(m,3H),7.46-7.43(m,3H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.20(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 20O 2N 4S 405.1380[M+H] +,Found:405.1363。
实施例(化合物)57
2-乙氧基-5-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000117
反应1：将4-吡唑硼酸频哪酯(47mg,0.24mmol)，Pd(PPh 3) 4(28mg,0.024mmol)，Na 2CO 3(51mg,0.48mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(50 mg,0.12mmol)加入至二氧六环(10mL)/水(3mL)中，氩气保护下，100℃反应7h。反应2：将4-吡唑硼酸频哪酯(282mg,1.44mmol)，Pd(PPh 3) 4(166mg,0.144mmol)，Na 2CO 3(306mg,2.88mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(300mg,0.72mmol)加入至二氧六环(30mL)/水(8mL)中，氩气保护下，100℃反应5h。合并反应1和2，浓缩，加入EA(30mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇，体积比15:15:1)纯化得浅黄色固体179mg，53.3％，熔点：159-160℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.46(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(s,4H),7.56(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(d,J＝5.6Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 20O 2N 4S 405.1380[M+H] +,Found:405.1372。
实施例(化合物)58
2-乙氧基-5-(1H-吡唑-1-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000118
反应1：将吡唑(82mg,1.20mmol)，乙酰丙酮合铁(424mg,1.20mmol)，Cs 2CO 3(391mg,1.20mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(50mg,0.12mmol)，CuO(95mg,1.20mmol)加入至无水DMF(10mL)中，氩气保护下，90℃反应12h。反应2：将吡唑(490mg,7.2mmol)，乙酰丙酮合铁(1.25g,3.60mmol)，Cs 2CO 3(2.35g,7.20mmol)，5-溴-2-乙氧基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(300mg,0.72mmol)，CuO(282mg,3.6mmol)加入至无水DMF(20mL)中，氩气保护下，90℃反应12h，合并反应1和2，浓缩，加入EA(30mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(石油醚-丙酮，体积比7:1)纯化得白色固体58mg，17.2％，熔点：108-109℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.78(brs,1H),8.46(s,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,1H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.26(d,J＝8.8 Hz,1H),6.52(s,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 20O 2N 4S 405.1380[M+H] +,Found:405.1369。
实施例(化合物)59
2-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000119
a)2-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯
将2-乙氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(500mg,2.40mmol)溶于甲醇(25mL)中，加入乙二醛(6.96g,120mmol)，室温搅拌下，逐滴加入NH3·H2O(4.20g,120mmol)，继续反应12h，停止反应。加入水(20mL)稀释，EA(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗有机相，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇，体积比15:15:1)纯化得微黄固体67mg，收率为10.3％，熔点：149-150℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.13(s,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:247.11[M+H] +。
b)2-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸
反应1：将2-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(50mg,0.20mmol)溶于甲醇(15mL)/水(5mL)中，搅拌下加入NaOH(40mg,1.00mmol)，室温反应6h，浓缩，加入水(5mL)稀释，乙醚(20mL)洗涤水层，水层用盐酸调pH＝3，析出固体，得微褐色固体23mg，收率为48.9％。反应2：将2-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(70mg,0.28mmol)溶于甲醇(15mL)/水(5mL)中，搅拌下加入NaOH(56mg,1.40mmol)，室温反应6h，浓缩，加入水(5mL)稀释，乙醚(20mL)洗涤水层，水层用盐酸调pH＝3，析出固体，得微褐色固体41mg，收率为62.1％，熔点：261-262℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.42(brs,2H),7.72(s,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),1.36(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:231.08[M-H] -。
c)2-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸(50mg,0.22mmol)溶于DCM(10mL)中，加入DIEA(43mg,0.33mmol)，加入HATU(110mg,0.29mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(46mg,0.24mmol)，氩气保护下，室温反应8h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇，体积比15:15:1)纯化得17mg，收率为19.5％，熔点：240-241℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):12.44(s,1H),8.71(brs,1H),8.27(s,1H),7.98(brs,2H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.96(s,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 22H 20O 2N 4S 405.1380[M+H] +,Found:405.1368。
实施例(化合物)60
2-乙氧基-5-(N-甲基异丁酰氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000120
a)2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸甲酯
将5-氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯(300mg,1.54mmol)溶于无水THF(15mL)中，冰浴下依次加入TEA(622mg,6.16mmol)，异丁酰氯(328mg,3.08mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，HCl(0.5N)水溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗,水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化得白色固体337mg，收率为82.8％，熔点：88-89℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.78(d,J＝6.8Hz,2H),7.22(s,1H),6.92(d,J＝9.6Hz,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),2.51-2.46(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS m/z:266.14[M+H] +。
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸甲酯(300mg,1.13mmol)溶于无水DMF(10mL) 中，加入NaH(54mg,2.26mmol)，室温反应20min，加入CH 3I(160mg,1.13mmol)，继续反应4h，原料反应完毕，然后依次加入NaOH(226mg,5.65mmol)，水(5mL)搅拌反应1h。用盐酸调pH＝3，EA(25mL×2)萃取，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，浓缩得白色固体238mg，收率为79.3％，熔点：98-99℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.04(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.37(q,J＝6.8Hz,2H),3.23(s,3H),2.43(s,1H),1.60(t,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,6H)；ESI-MS m/z:264.12[M-H] -。
c)2-乙氧基-5-(N-甲基异丁酰氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(150mg,0.57mmol)溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(111mg,0.86mmol)，HATU(258mg,0.68mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(108mg,0.57mmol)，室温反应8h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化得白色固体185mg，收率为74.9％，熔点：96-97℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.40(s,1H),8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.88(brs,2H),7.47(brs,2H),7.36(s,1H),7.24(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),4.74(d,J＝5.2Hz,2H),4.19(q,J＝6.8Hz,2H),3.24(s,3H),2.52-2.45(m,1H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝6.4Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 27O 3N 3S 438.1846[M+H] +,Found:438.1848。
实施例(化合物)61
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000121
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(125mg,0.5mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(192mg,1.0mmol)，加入HOBt(135mg,1.0mmol)和DIEA(0.22mL,1.25mmol)，加入1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙胺(128mg,0.625mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯30mL×2萃取，合并有机层用饱和NaCl 30mL×2洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝70:1)，得到白色固体190mg，产率84％。熔点：89-90℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δPPm:8.56(d,J＝6.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.84-7.87(m,3H),7.67(s,1H),7.40-7.48(m,2H),7.34(s,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),5.34-5.38(m,1H),4.16(q,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.52(m,1H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)61-1
(+)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
实施例(化合物)61-2
(-)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将实施例61所示化合物2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺采用正相手性柱(ChiralPak AD-H 5μm 10mm×250mm)拆分得到实施例(化合物)61-1和实施例(化合物)61-2。具体过程如下：将化合物实施例61溶解于无水丙酮中，全溶后有机滤膜过滤进样。流动相采用异丙醇和正己烷(体积比：3/7)，流速为3.0mL/min，采用波长为254nm检测。分别收集获得化合物61-1及化合物61-2。化合物61-1的比旋光度为[α] 589 20(MeOH)＝+24.6，化合物61-2的比旋光度为[α] 589 20(MeOH)＝-22.6。
实施例(化合物)62
2-乙氧基-5-乙酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000122
a)2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-硝基苯甲酸(475mg,2.25mmol)溶于DCM(25mL)，加入HATU(1.285g，3.38mmol)，DIEA(872mg，6.75mmol)，室温反应30min，加入1-(3-甲基苯基)乙基-1-胺(690mg，3.38mmol)，室温反应过夜。0.5N HCl(20mL)洗，水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1-1:1)，得白色固体756mg，收率85％。熔点：137-138℃
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.07(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(dd,J 1＝3.0Hz,J 2＝9.0Hz,1H),8.04(s,1H)7.84-7.87(m,2H),7.46-7.47(m,2H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.35-5.40(m,1H),4.27-4.32(m,2H),1.66(d,J＝7.0Hz,3H),1.50(t,J＝7.5Hz, 3H).
b)2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(400mg，1.01mmol)溶于THF(15mL)，H 2/室温下反应8h。原料消失。过滤，浓缩，加入石油醚，析出白色固体294mg，滤液柱层析，得44mg，共得338mg，收率91％。熔点：125-127℃.
1H NMR(500MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.54(m,2H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝10.5Hz,1H),6.69(dd,J 1＝2.0Hz,J 2＝10.5Hz,1H),5.20(t,J＝7.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.05(q,J＝6.5Hz,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H).
c)2-乙氧基-5-乙酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(100mg，0.27mmol)溶于THF(3mL)，冰浴下加入TEA(82mg，0.81mmol)，搅拌下逐滴加入乙酰氯(26mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应30min。蒸馏水(5mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。得黄白色固体60mg，收率55％。熔点：156-158℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.54(d,J＝6.5Hz,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.82-7.86(m,3H),7.66(brs,1H),7.40-7.44(m,2H),7.33(d,J＝6.5Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.35(t,J＝7.0Hz,1H),4.16(d,J＝6.5Hz,2H),2.12(s,3H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(t,J＝6.0Hz,3H).
实施例(化合物)63
2-乙氧基-5-丙酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000123
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(100mg，0.27mmol)溶于THF(3mL)，冰浴下加入TEA(82mg，0.81mmol)，搅拌下逐滴加入丙酰氯(31mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应30min。蒸馏水(5mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。得微黄色固体88mg，收率77％。熔点：153-155℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.64(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(d,J＝7.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.83-7.87(m,2H),7.64(brs,1H),7.41-7.46(m,2H),7.42(t,J＝7.0 Hz,3H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.35(t,J＝7.0Hz,1H),4.16(t,J＝7.0Hz,1H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例(化合物)64
2-乙氧基-5-环丙甲酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000124
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺(100mg，0.27mmol)溶于THF(3mL)，冰浴下加入TEA(82mg，0.81mmol)，搅拌下逐滴加入环丙甲酰氯(35mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应30min。蒸馏水(5mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。得白色固体95mg，收率81％。熔点：202-203℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.54(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),8.06(brs,1H),8.00(s,1H),7.83-7.88(m,3H),7.41-7.43(m,2H),7.33(s,1H),6.90(d,J＝10.5Hz,1H),5.36(t,J＝6.5Hz,1H),4.16(d,J＝6.5Hz,2H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),1.52(brs,1H),1.42(t,J＝6.0Hz,3H),1.03(s,1H),0.76(d,J＝4.5Hz,2H).
实施例(化合物)65
2-乙氧基-5-环丁甲酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000125
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(100mg，0.27mmol)溶于THF(3mL)，冰浴下加入TEA(82mg，0.81mmol)，搅拌下逐滴加入环丁甲酰氯(39mg，0.33mmol)，室温下搅拌反应30min。蒸馏水(5mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。得白色固体60mg，收率83％。熔点：168-170℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.53(d,J＝6.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J＝11.0Hz,2H),7.41-7.45(m,2H),7.34(s,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.36(t,J＝6.5Hz,1H),4.16(d,J＝5.0Hz,2H),3.12-3.15(m,1H),2.33-2.35(m,2H),1.90-1.99(m,2H),1.63(t,J＝6.0Hz,3H),1.42(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例(化合物)66
2-乙氧基-5-环戊甲酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000126
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺(60mg，0.16mmol)溶于无水THF(5mL)，冰浴下加入TEA(49mg，0.48mmol)，搅拌下逐滴加入环戊基甲酰氯(22mg，0.20mmol)，室温下搅拌反应10min。浓缩，加入EA(15mL)稀释，蒸馏水(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，得到白色固体58mg，收率78％。熔点：172-174℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.53(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.87-7.88(m,2H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.37(brs,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.32-5,39(m,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),2.63-2.69(m,1H),1.85-1.93(m,4H),1.74-1.81(m,2H),1.83(d,J＝6.8Hz,3H),1.59-1.61(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)67
2-乙氧基-5-乙磺酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000127
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(80mg，0.22mmol)溶于THF(2mL)，冰浴下加入TEA(67mg，0.66mmol)，搅拌下逐滴加入乙磺酰氯(33mg，0.26mmol)，室温下搅拌反应30min。蒸馏水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，得白色固体62mg，收率61％。熔点：160-162℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),5.49-5.52(m,1H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),1.63(d,J＝6.5Hz,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例(化合物)68
4-乙氧基-3-((1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基氨基甲酸乙酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000128
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺(80mg，0.22mmol)溶于THF(5mL)，冰浴下加入TEA(66mg，0.65mmol)，搅拌下逐滴加入焦碳酸二乙酯(36mg，0.22mmol)，室温下搅拌反应5h。蒸馏水(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，得类白色固体30mg，收率31％。熔点：167-170℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.55(d,J＝6.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.93(brs,1H),7.86(s,3H),7.41-7.47(m,2H),7.33(d,J＝1.0Hz,1H),6.85(brs,1H),5.37-5.40(m,1H),4.21(q,J＝7.5Hz,2H),4.15(q,J＝3.5Hz,2H),1.63(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例(化合物)69
4-乙氧基-3-((1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基氨基甲酸异丙酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000129
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(80mg，0.22mmol)溶于THF(5mL)，冰浴下加入TEA(66mg，0.66mmol)，搅拌下逐滴加入氯甲酸异丙酯(32mg，0.26mmol)，室温下搅拌反应30min。蒸馏水(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，得白色固体75mg，收率76％。m.p.165-167℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(brs,1H),7.86(d,J＝5.2Hz,1H),7.83-7.84(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),8.74(brs,1H),5.34-5.41(m,1H),4.97-5.03(m,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),1.28(t,J＝6.4Hz,6H).
实施例(化合物)70
2-乙氧基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)-5(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酰
Figure PCTCN2018088561-appb-000130
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(80mg，0.22mmol)溶于THF(5mL)，冰浴下加入TEA(66mg，0.65mmol)，搅拌下逐滴加入三氟乙酸酐(139mg，0.66mmol)，室温下搅拌反应5h。蒸馏水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，得类白色固体90mg，收率88％。熔点：177-179℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.56(brs,1H),8.47(d,J＝6.5Hz,1H),7.06(d,J＝6.5Hz,2H),7.98(s,1H),7.87(d,J＝2.5Hz,2H),7.82(d,J＝6.0Hz,2H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),5.33-5.36(m,1H),4.18(d,J＝6.5Hz,2H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例(化合物)71
N-(3-溴苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000131
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(440mg,1.76mmol)加入无水DMF(20mL)，加入EDC(676mg,3.52mmol)，加入HOBt(475mg,3.52mmol)和DIEA(0.92mL,5.28mmol)，加入化合物间溴苯乙胺(424mg,2.29mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(60mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(50mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2.5,E:P＝1:1.5)，得到白色固体520mg，产率70.7％。熔点：153-155℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(t,J＝1.6Hz,1H),7.39-7.40(m,0.5H),7.37-7.38(m,0.5H),7.30-7.31(m,0.5H),7.28-7.29(m,0.5H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝9.2Hz,1H),5.25-5.29(m,1H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.46-2.50(m,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H),1.19(dd,J 1＝6.8Hz,J 1＝2.0Hz,6H).
实施例(化合物)72
N-(1-(3-溴苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000132
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(900mg,3.60mmol)加入无水DMF(50mL)，加入EDC(1.38mg,7.2mmol)，加入HOBt(972mg,7.2mmol)和DIEA(1.90mL,10.8mmol)，加入化合物(21)(931mg,4.68mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(60mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(50mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:2)，得到白色固体1.2g，产率76.9％。熔点：142-144℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(t,J＝1.6Hz,1H),7.39-7.40(m,0.5H),7.37-7.38(m,0.5H),7.30-7.31(m,0.5H),7.28-7.29(m,0.5H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝9.2Hz,1H),5.25-5.29(m,1H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.46-2.50(m,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H),1.19(dd,J 1＝6.8Hz,J 1＝20Hz,6H).
实施例(化合物)73
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-(2-羰基哌啶-1-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000133
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(60mg,0.24mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(92mg,0.48mmol)，加入HOBt(65mg,0.48mmol)和DIEA(0.125mL,0.72mmol)，加入1-(3-(氨基甲基)苯基)哌啶-2-酮(54mg,0.264mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(20mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝40:1,D:M＝30:1)，得到白色固体70mg，产率66.6％。熔点：179-181℃ 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.38(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.75-7.79(m,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.29(m,2H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),4.66(d,J＝5.0Hz,2H),4.09(q,J＝6.5Hz,2H),3.64(s,2H),2.50-2.56(m,3H),2.05(brs,4H),1.32(t,J＝6.5Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)74
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(2-羰基哌啶-1-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000134
将N-(1-(3-溴苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(150mg,0.347mmol)置于反应瓶中，加入dioxane(15mL)，氩气保护下加入Pd 2(dba) 3(63mg,0.07mmol)，xantphos(80mg,0.14mmol)，K 3PO 4(184mg,0.87mmol)以及piperidin-2-one(52mg,0.52mmol)，升温至100℃反应，次日停止反应，过滤，浓缩，柱层析(D:M＝50:1,D:M＝40:1)，得到淡黄色固体9mg。熔点：105-107℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δPPm:8.44(d,J＝7.0Hz,1H),8.18(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.32-7.39(m,2H),7.26-7.28(m,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.37-5.41(m,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.63(s,2H),2.55(s,2H),2.48-2.51(m,1H),1.94(s,4H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)75
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-(2-羰基吡咯烷-1-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000135
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入1-(3-(氨基甲基)苯基)吡咯烷-2-酮(106mg,0.56mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝40:1)，得到白色固体85mg，产率49.4％。熔点：157-159℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δPPm:8.44(s,1H),8.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.67(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.67(d,J＝5.5Hz,2H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.86(t,J＝7.0Hz,2H),2.61(t,J＝8.0Hz,2H),2.51-2.54(m,1H),2.14-2.19(m,2H),1.33(t,J＝6.5Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例(化合物)76
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(2-羰基吡咯烷-1-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000136
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入1-(3-(1-氨基乙基)苯基)吡咯烷-2-酮(110mg,0.54mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝100:1,D:M＝75:1)，得到白色固体100mg，产率57.1％。熔点：93-95℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δPPm:9.79(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.51(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.09-5.13(m,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.83(td,J 1＝8.0Hz,J 2＝2.0Hz,1H),2.50-2.56(m,1H),2.46-2.50(m,2H),2.03-2.09(m,2H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)77
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯甲基)苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000137
将N-(3-溴苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(110mg,0.26mmol)置于反应瓶中，加入甲苯(15mL)，氩气保护下加入Pd 2(dba) 3(47mg,0.052mmol)，xantphos(59mg,0.104mmol)，叔丁醇钠(75mg,0.78mmol)以及四氢吡咯(0.54mL,6.5mmol)，升温至90℃反应，5h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:1.5)，得到白色固体83mg，产率78.3％。熔点：194-196℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(dd,J 1＝9.0Hz,J 1＝3.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(brs,1H),6.51-6.55(m,2H),4.61(d,J＝5.5Hz,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.28(brs,4H),2.52-2.55(m,1H),2.00(brs,4H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(d,J＝6.5Hz, 6H).
实施例(化合物)78
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000138
将N-(1-(3-溴苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(110mg,0.255mmol)置于反应瓶中，加入甲苯(15mL)，氩气保护下加入Pd 2(dba) 3(46mg,0.051mmol)，xantphos(58mg,0.102mmol)，叔丁醇钠(74mg,0.77mmol)以及四氢吡咯(0.53mL,6.4mmol)，升温至90℃反应，5h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:2)，得到白色固体60mg，产率55.5％。熔点：100-102℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.22(dd,J 1＝9.0Hz,J 1＝2.5Hz,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.69(brs,1H),6.56(brs,1H),6.48(brs,1H),5.22-5.26(m,1H),4.09-4.17(m,2H),3.28(s,4H),2.50-2.53(m,1H),1.99(s,4H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J 1＝6.5Hz,J 2＝2.0Hz,6H).
实施例(化合物)79
叔-丁基4-(3-((2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000139
将N-(3-溴苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(100mg,0.24mmol)置于反应瓶中，加入甲苯(15mL)，氩气保护下加入Pd 2(dba) 3(45mg,0.048mmol)，xantphos(55mg,0.096mmol)，叔丁醇钠(69mg,0.72mmol)以及N-Boc哌嗪(133mg,0.72mmol)，升温至100℃反应，5h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(D:M＝80:1,D:M＝70:1)，得到淡黄色固体50mg，产率39.7％。熔点：186-187℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.39(brs,1H),8.22(dd,J 1＝8.5Hz,J 1＝2.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.24-7.27(m,1H),6.85-6.93(m,4H),4.61(d,J＝5.5Hz,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.58(s,4H),3.14(s,4H),2.51-2.54(m, 1H),1.48(s,9H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例(化合物)80
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-(哌嗪-1-基)苯甲基)苯酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure PCTCN2018088561-appb-000140
将叔-丁基4-(3-((2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(190mg,0.36mmol)，加入DCM(5mL)，加入TFA(0.27mL,3.6mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加入乙醚，无固体析出，浓缩至干，加入乙醚，有固体析出，抽滤，得到类白色固体180mg，产率93.3％。熔点：160-162℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.82(s,1H),8.89(s,1H),8.54(t,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.86-6.91(m,2H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.32-3.35(m,4H),3.24-3.26(m,4H),2.50-2.57(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)81
叔-丁基4-(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000141
将N-(1-(3-溴苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(300mg,0.69mmol)置于反应瓶中，加入甲苯(25mL)，氩气保护下加入Pd 2(dba) 3(127mg,0.14mmol)，xantphos(159mg,0.28mmol)，叔丁醇钠(200mg,2.08mmol)以及N-Boc哌嗪(387mg,2.08mmol)，升温至100℃反应，8h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:1.5)，得到淡黄色固体180mg，产率48.5％。熔点：63-65℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.44(d,J＝7.0Hz,1H),8.21(dd,J 1＝9.0Hz,J 1＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.93(m,3H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.23-5.27(m,1H),4.11-4.16(m,2H),3.57(s,4H),3.13(s,4H),2.48-2.52(m,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.48(s,9H),1.41(t,J＝7.0 Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)82
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(哌嗪-1-基)苯基)乙基)苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure PCTCN2018088561-appb-000142
将叔-丁基4-(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(120mg,0.22mmol)，加入DCM(5mL)，加入TFA(0.16mL,2.2mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加入乙醚，有固体析出，抽滤，滤饼乙醚洗，得到灰色固体110mg，产率90.9％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.81(s,1H),8.85(brs,2H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(dd,J 1＝9.2Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J 1＝7.6Hz,J 1＝2.0Hz,1H),5.05-5.09(m,1H),4.11(q,J＝6.4Hz,2H),3.33-3.46(m,4H),3.23-3.26(m,4H),2.51-2.57(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)83
3-((2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000143
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(530mg,2.12mmol)加入无水DMF(30mL)，加入EDC(814mg,4.24mmol)，加入HOBt(572mg,4.24mmol)和DIEA(1.1mL,6.36mmol)，加入3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(403mg,2.44mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(60mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝70:1)，得到白色固体480mg，产率56.9％。熔点：131-133℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.52(t,J＝5.2Hz,1H),8.21(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),8.03(brs,1H),7.97(td,J 1＝7.6Hz,J 2＝1.6Hz,1H),7.91(brs,1H), 7.65(brs,1H),7.56-7.58(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),2.48-2.56(m,1H),1.33(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)84
3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000144
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(320mg,1.28mmol)加入无水DMF(20mL)，加入EDC(492mg,2.56mmol)，加入HOBt(346mg,2.56mmol)和DIEA(0.67mL,3.84mmol)，加入3-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(341mg,1.92mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(60mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝75:1)，得到白色固体500mg，产率94.7％。熔点：105-107℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.8Hz,1H),8.05-8.06(m,1H),,7.95-7.96(m,0.5H),7.93-7.94(m,0.5H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),5.32-5.36(m,1H),4.14-4.20(m,2H),3.90-3.92(m,3H),2.45-2.50(m,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.6Hz,6H).
实施例(化合物)85
3-((2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸
Figure PCTCN2018088561-appb-000145
将3-((2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(350mg,0.878mmol)，加入MeOH(5mL),THF(5mL)，将LiOH(31.6mg,1.32mmol)溶于H 2O(3mL)加入反应瓶中，加毕，室温搅拌反应，次日，停止反应，浓缩，加水，用乙醚15mL萃取，水层用稀HCl溶液调PH值至2左右，无固体生成，用二氯甲烷:甲醇＝10:1的混合液(60mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到白色固体 310mg，产率91.9％。熔点：187-189℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.94(s,1H),9.80(s,1H),8.66(t,J＝5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),2.53-2.57(m,1H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)86
3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸
Figure PCTCN2018088561-appb-000146
将3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯酸甲酯(250mg,0.606mmol)，加入MeOH(4mL),THF(4mL)，将LiOH(21.8mg,0.909mmol)溶于H 2O(2.5mL)加入反应瓶中，加毕，室温搅拌反应，次日，停止反应，浓缩，加水，用乙醚15mL萃取，水层用稀HCl溶液调PH值至2左右，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体220mg，产率91.2％。熔点：99-101℃
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.96(brs,1H),9.78(s,1H),8.58(d,J＝7.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),5.16-5.19(m,1H),4.10-4.13(m,2H),2.52-2.55(m,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H),1.34(t,J＝6.5Hz,3H),1.08(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)87
N-(3-氨基甲酰苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000147
将3-((2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸(80mg,0.208mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(78mg,0.408mmol)，加入HOBt(55mg,0.408mmol)和DIEA(0.18mL,1.04mmol)，加入化合物氨水(0.05mL,0.408mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×8)萃取，合 并有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝20:1)，得到白色固体14mg，产率17.5％。熔点：184-186℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.80(s,1H),8.62(t,J＝6.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.74-7.79(m,2H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),2.53-2.57(m,1H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)88
N-(1-(3-氨基甲酰苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000148
将3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯酸甲酯(100mg,0.24mmol)置于微波反应管中，加入7M氨的甲醇溶液(3.5mL,24.5mmol)微波反应，Temp 100℃,time 3+3+3h，仍有大量原料剩余，浓缩柱层析(D:M＝50:1，D:M＝25:1)得到产物40mg。熔点：134-136℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.79(d,J＝6.4Hz,1H),8.56(brs,1H),7.90-7.96(m,3H),7.76-7.78(m,2H),7.56(brs,1H),7.34-7.43(m,2H),7.08(brs,1H),5.16(brs,1H),4.12(brs,2H),2.51(brs,1H),1.49(brs,3H),1.35(brs,3H),1.09(brs,6H).
实施例(化合物)89
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-(甲基氨基甲酰)苯甲基)苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000149
将3-((2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸(90mg,0.234mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(90mg,0.468mmol)，加入HOBt(63mg,0.468mmol)和DIEA(0.20mL,1.17mmol)，加入甲胺盐酸盐(31mg,0.468mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1, D:M＝30:1)，得到白色固体49mg，产率52.6％。熔点：185-187℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.65-7.68(m,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),6.34(brs,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.99(d,J＝4.8Hz,3H),2.51-2.55(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)90
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(甲基氨基甲酰)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000150
将3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸(80mg,0.201mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(77mg,0.402mmol)，加入HOBt(54mg,0.402mmol)和DIEA(0.21mL,1.206mmol)，加入化合物甲胺盐酸盐(20.4mg,0.301mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝30:1)，得到白色固体35mg，产率42.7％。熔点：249-251℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.79(s,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(dd,J 1＝9.2Hz,J 1＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),5.13-5.18(m,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.78(d,J＝4.4Hz,3H),2.52-2.56(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)91
N-(3-(二甲基氨基甲酰)苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000151
将3-((2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸(90mg,0.234mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(90mg,0.468mmol)，加入HOBt(63mg,0.468mmol) 和DIEA(0.20mL,1.17mmol)，加入化合物二甲胺盐酸盐(39mg,0.468mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝30:1)，得到白色固体40mg，产率41.6％。熔点：150-152℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.42(t,J＝4.8Hz,1H),8.21(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.45(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.26-7.31(m,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.68(d,J＝5.2Hz,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.11(brs,3H),2.97(brs,3H),2.51-2.54(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)92
N-(1-(3-(二甲基氨基甲酰)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000152
将3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯甲酸(90mg,0.226mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(87mg,0.45mmol)，加入HOBt(61mg,0.45mmol)和DIEA(0.35mL,1.356mmol)，加入化合物二甲胺盐酸盐(28mg,0.34mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝30:1)，得到白色固体50mg，产率52.1％。熔点：67-69℃ 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.47(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.43-7.47(m,3H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),5.30-5.34(m,1H),4.16(q,J＝6.8Hz,2H),3.09(brs,3H),2.96(brs,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)93
2-乙氧基-N-(1-(3-((2-羟基乙基)氨基甲酰)苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000153
将3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)苯酸甲酯(230mg,0.56mmol)加入异丙醇(8mL)，加入乙醇胺(36mg,0.586mmol)以及K 3PO 4(59mg,0.28mmol)，加热回流反应，6h后停止反应，浓缩，柱层析(D:M＝30:1)得到粘稠状固体120mg，产率48.5％。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.57(d,J＝7.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.19(dd,J 1＝8.5Hz,J 1＝2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),5.13-5.16(m,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,2H),3.68-3.72(m,1H),3.51-3.55(m,1H),2.55-2.58(m,1H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H),1.17-1.19(m,6H).
实施例(化合物)94
N-(1-(3-(4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000154
将DDQ(68mg,0.3mmol)，PPh 3(78mg,0.3mmol)置于反应瓶中，加入DCM(5mL)，室温搅拌片刻后，将2-乙氧基-N-(1-(3-((2-羟基乙基)氨基甲酰)苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(90mg,0.20mmol)溶于THF(5mL)中加入反应瓶中，加毕，室温搅拌反应，次日，TLC显示仍有大量原料剩余，浓缩，加入DCM(30mL)，用饱和NaHCO 3溶液(10mL)洗，饱和NaCL溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，用THF(5mL)溶解滴加入有化合物DDQ(136mg,0.6mmol)，PPh 3(156mg,0.6mmo)的DCM(5mL)的反应瓶中，升温至40℃反应，次日，原料消失，浓缩至干，加入DCM(30mL)，用饱和NaHCO 3溶液(10mL)洗，饱和NaCL溶液(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1,D:M＝75:1,D:M＝60:1,D:M＝35:1)得到类白色固体40mg，产率47％。熔点：75-77℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(dd,J 1＝9.2Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H), 5.30-5.34(m,1H),4.43(t,J＝9.6Hz,2H),4.16(q,J＝6.8Hz,2H),4.06(t,J＝9.2Hz,2H),2.47-2.51(m,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(dd,J 1＝7.2Hz,J 2＝1.6Hz,6H).
实施例(化合物)95
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-甲基苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000155
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入化合物3-甲基苄胺(106mg,0.878mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1)，得到白色固体130mg，产率83.9％。熔点：168-170℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.41(t,J＝4.4Hz,1H),8.25(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.17(m,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),2.50-2.57(m,1H),2.35(s,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例(化合物)96
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(m-苯甲基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000156
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(900mg,3.585mmol)加入无水DMF(40mL)，加入EDC(1.38g,7.17mmol)，加入HOBt(968mg,7.17mmol)和DIEA(1.87mL,10.76mmol)，加入1-(间-苯甲基)乙胺(630mg,4.66mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(60mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(40mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:1.5)，得到白色固体1.09g，产率82.5％。熔点：161-163℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.46(d,J＝7.0Hz,1H),8.22(dd,J 1＝9.0Hz,J 1＝2.5Hz,1H),7.86-7.87(m,1H),7.61(brs,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.16-7.18(m,2H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.25-5.28(m,1H),4.11-4.18(m,2H),2.48-2.51(m,1H),2.35(s,3H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.22(dd,J 1＝5.6Hz,J 1＝2.4Hz,6H).
实施例(化合物)97
5-(2-环丙基乙酰氨基)-2-乙氧基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000157
a)2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-硝基苯甲酸(600mg，2.84mmol)溶于DCM(25mL)，加入HATU(1.620g，4.26mmol)，DIEA(1.10g，8.52mmol)，室温反应20min，加入1-(3-甲基苯基)乙基-1-胺(576mg，4.26mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝3:1)，得白色固体740mg，收率79％。熔点：82-84℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):9.10(d,J＝3.2Hz,1H),8.29(dd,J 1＝3.2Hz,J 2＝9.2Hz,1H),8.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),5.24-5.31(m,1H),4.22-4.33(m,1H),2.36(s,3H),1.69(d,J＝7.2Hz,1H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
b)2-乙氧基-5氨基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)苯甲酰胺
2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(m-甲基苯基)乙基)苯甲酰胺(200mg，0.47mmol)溶于THF(10mL)，H 2/50℃反应17h。原料消失。过滤，浓缩，柱层析(P:E＝1:1)，得微黄色固体129mg，收率70％。熔点：121-123℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(dt,J 1＝1.6Hz,J 2＝7.2Hz 1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.09(d,J＝3.2Hz,1H),5.16-5.23(m,1H),3.84(d,J＝7.2Hz,2H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.25(m,1H),0.46-0.51(m,2H),0.29-0.30(m,2H).
c)5-(2-环丙基乙酰氨基)-2-乙氧基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)苯甲酰胺
将环丙基乙酸(24mg，0.24mmol)溶于DCM(2mL)，加入HATU(111mg，0.29mmol)，DIEA(62mg，0.48mmol)，室温反应1h，加入2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3- 甲基)苯基)乙胺)苯甲酰胺(80mg，0.29mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体40mg，收率44％。熔点：185-187℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),5.23-5.30(m,1H),4.10-4.18(m,2H),2.35(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(d,J＝3.6Hz,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(q,J＝2.8Hz,2H),0.67(q,J＝2.8Hz,2H).
实施例(化合物)98
2-乙氧基-5-(1-甲基环丙基-1-甲酰胺)-N-(1-(m-甲基苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000158
将1-甲基环丙基甲酸(24mg，0.24mmol)溶于DCM(2mL)，加入HATU(111mg，0.29mmol)，DIEA(62mg，0.48mmol)，室温反应1h，加入2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-甲基)苯基)乙胺)苯甲酰胺(80mg，0.29mmol)，室温反应3.5h。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体82mg，收率90％。熔点：168-170℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.47(d,J＝7.2Hz,1H),8.22(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.22-5.29(m,1H),4.10-4.19(m,2H),2.35(s,3H),2.31(d,J＝7.2Hz,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),0.99-1.07(m,1H),0.66-0.71(q,J＝6.5Hz,2H),0.25-0.29(q,J＝6.5Hz,2H).
实施例(化合物)99
N-(4-乙氧基-3-((1-间甲基苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000159
将5-噻唑甲酸(31mg，0.24mmol)溶于DCM(3mL)，加入HATU(111mg，0.29mmol)，DIEA(62mg，0.48mmol)，室温反应20min，加入1-(3-甲基苯基) 乙基-1-胺(80mg，0.29mmol)的DCM溶液(2mL)，室温反应6h。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体77mg，收率78％。熔点：111-113℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.97(brs,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝11.6Hz,3H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),5.06-5.13(m,1H),4.12-4.19(m,2H),2.28(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)100
N-(4-乙氧基-3-((1-(3-甲基苯基)乙基)氨基甲酰基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000160
将4-噻唑甲酸(31mg，0.24mmol)溶于DCM(3mL)，加入HATU(111mg，0.29mmol)，DIEA(62mg，0.48mmol)，室温反应20min，加入1-(3-甲基苯基)乙基-1-胺(80mg，0.29mmol)的DCM溶液(2mL)，室温反应过夜。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体76mg，收率77％。熔点：125-127℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),5.25-5.32(m,1H),4.13-4.21(m,2H),2.36(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)101
N-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000161
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20 mmol)，加入化合物(3-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(104mg,0.6mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1)，得到白色固体120mg，产率61.7％。熔点：123-125℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.45(brs,1H),8.23(dd,J 1＝9.0Hz,J 1＝2.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(brs,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),4.67(d,J＝5.5Hz,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),2.49-2.53(m,1H),1.35(t,J＝6.5Hz,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例(化合物)102
N-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000162
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入化合物1-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙胺(90mg,0.48mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2.5,E:P＝1:2)，得到白色固体70mg，产率41.6％。熔点：137-139℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.68(s,1H),7.34(td,J 1＝8.0Hz,J 1＝1.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝1.2Hz,1H),5.28-5.32(m,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),2.47-2.51(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H),1.20(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.8Hz,6H).
实施例(化合物)103
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-甲氧苄基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000163
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.4mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.8mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.60mL,3.2mmol)，加入间甲氧基苄胺(71mg,0.52mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2.5,D:M＝60:1)，得到白色固体120mg，产率81％。熔点：152-154℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.43(brs,1H),8.24(dd,J 1＝8.8,J 2＝2.8,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.95(m,3H),6.81-6.84(m,1H),4.64(d,J＝5.2Hz,2H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),3.83(s,3H),2.51-2.55(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)104
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-甲氧苯基)乙基)苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000164
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(156mg,0.8mmol)，加入HOBt(108mg,0.8mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入1-(3-甲氧苯基)乙胺(121mg,0.8mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝70:1)，得到白色固体140mg，产率90.9％。熔点：138-140℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(dd,J 1＝9.2Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),6.95-6.97(m,1H),6.90-6.93(m,2H),6.78-6.82(m,1H),5.26-5.29(m,1H),4.11-4.18(M,2H),3.80(s,3H),2.46-2.51(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.20(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.0Hz,6H).
实施例(化合物)105
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-(吡啶-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000165
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入(3-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(216mg,0.8mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1)，得到白色固体80mg，产率47.9％。熔点：119-121℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(t,J＝5.0Hz,1H),8.23(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.90-7.94(m,2H),7.73-7.78(m,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.45(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.75(d,J＝5.2Hz,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.55(m,1H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)106
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(吡啶-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000166
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入1-(3-(吡啶-2-基)苯基)乙烷-1-胺(95mg,0.48mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1)，得到白色固体105mg，产率60.7％。熔点：185-187℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.75(s,1H),8.62-8.63(m,1H),8.56(d,J＝6.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.91-7.93(m,2H),7.82-7.85(m,2H),7.72(td,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.42-7.44(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.03(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.0Hz,1H),5.16-5.19(m,1H),4.04-4.10(m,2H),2.48-2.52(m,1H),1.48(d,J＝5.2Hz,3H), 1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例(化合物)107
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-(哒嗪-3-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000167
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入(3-(哒嗪-3-基)苯基)甲胺(120mg,0.65mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝50:1)，得到白色固体45mg，产率26.9％。熔点：128-130℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.18(s,1H),8.52(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.59(m,4H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),4.77(s,2H),4.12-4.13(m,2H),2.50-2.58(m,1H),1.31(brs,3H),1.23(d,J＝5.5Hz,6H).
实施例(化合物)108
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(哒嗪-3-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000168
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入1-(3-(哒嗪-3-基)苯基)乙烷-1-胺(119mg,0.6mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1)，得到白色固体32mg，产率18.6％。熔点：65-67℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.16(d,J＝4.5Hz,1H),8.56(d,J＝7.0Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝6.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H), 7.81(s,1H),7.50-7.56(m,3H),7.39-7.43(m,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.37-5.41(m,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),2.48-2.51(m,1H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)109
N-(3-(1H-吡唑-3-基)苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000169
将N-(3-溴苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(125mg,0.3mmol)置于反应瓶中，加入dioxane(10mL)，氩气保护下加入Pd(PPh 3) 4(70mg,0.06mmol)，(1H-pyrazol-3-yl)boronic acid(50mg,0.45mmol)，将Na 2CO 3(80g,12mmol)溶于水(2.5mL)中加入反应瓶中，升温至100℃反应，次日TLC与3h时TLC无差别，原料仍有剩余，停止反应，浓缩，加入DCM(60mL)，用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝100:1,D:M＝60:1)，得到淡黄色固体25mg，产率20.5％。熔点：195-197℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.48(s,1H),8.21(d,J＝7.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.67(d,J＝7.0Hz,1H),7.62(s,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.71(d,J＝5.0Hz,2H),4.07-4.13(m,2H),2.51-2.54(m,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)110
N-(1-(3-(1H-吡唑-3-基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000170
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入化合物(35)(57mg,0.305mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝50:1,D:M＝35:1,D:M＝25:1)， 得到无色粘稠状液体90mg，产率53％。熔点：114-116℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δPPm:8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(dd,J 1＝9.2Hz,J 1＝1.6Hz,1H),7.88-7.90(m,2H),7.85(s,1H),7.58-7.62(m,2H),7.31-7.39(m,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),5.31-5.38(m,1H),4.07-4.14(m,2H),2.48-2.51(m,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.2Hz,6H).
实施例(化合物)111
N-(3-(5-((二甲氨基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000171
a)2-溴-5-(溴甲基)噻唑
将2-溴-5-甲基噻唑(354mg,2mmol)，加入CCl 4(15mL)，乙腈(3mL)，NBS(392mg,2.2mmol)以及AIBN(66mg,0.4mmol)，加热回流反应，4h后停止反应，浓缩，加入EA(40mL)，用用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:100)，得到淡黄色固体320mg，产率62.8％。熔点：59-60℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.77(s,1H),5.03(s,2H).
b)1-(2-溴噻唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺
将2-溴-5-(溴甲基)噻唑(300mg,1.18mmol)置于反应瓶中，加入DCM(15mL)，化合物不溶解，加入丙酮(7.5mL)，加入二甲胺盐酸盐(191mg,2.36mmol)，K 2CO 3(488mg,3.54mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，过滤，滤液浓缩，柱层析(D:M＝30:1)，得到淡黄色油状物210mg，产率80.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.37(s,1H),3.61(s,2H),2.27(s,6H).
c)N-(3-(5-((二甲氨基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.4mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.8mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.60mL,3.2mmol)，加入1-(2-(3-(氨基甲基)苯基)噻唑-5-基)-N,N-二甲基甲胺(170mg,0.60mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝30:1,D:M＝25:1)，得到白色固体55mg，产率28.6％。熔点： 134-136℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.33(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.80-7.83(m,1H),7.61(s,1H),7.38-7.40(m,2H),7.21-7.24(m,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(d,J＝5.6Hz,2H),4.10-4.15(m,2H),3.68(s,2H),2.48-2.52(m,1H),2.31(s,6H),1.28-1.32(m,3H),1.23-1.25(m,6H).
实施例(化合物)112
N-(1-(3-(5-((二甲氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000172
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(63mg,0.25mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(96mg,0.5mmol)，加入HOBt(68mg,0.50mmol)和DIEA(0.35mL,2.0mmol)，加入1-(3-(5-((二甲氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)乙胺(70mg,0.21mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝40:1,D:M＝30:1,D:M＝25:1)，得到粘稠状固体40mg，产率38.8％。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.51(d,J＝6.5Hz,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.78(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(s,1H),7.39-7.43(m,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.30-5.35(m,1H),4.16(q,J＝6.5Hz,2H),3.80(s,2H),2.49-2.52(m,1H),2.38(s,6H),1.61(d,J＝6.5Hz,3H),1.41(t,J＝6.5Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)113
N-(3-(4-((二甲氨基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000173
a)2-溴-4-(溴甲基)噻唑
将2-溴-4-甲基噻唑(1.78g,10mmol)，加入CCl 4(80mL)，乙腈(15mL)，NBS(1.96 g,11mmol)以及AIBN(324mg,2mmol)，加热回流反应，3h后停止反应，浓缩，加入EA(160mL)，用用饱和NaCl溶液(50mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:120)，得到淡黄色固体1.15g，产率45.27％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.27(s,1H),4.52(s,2H).
b)1-(2-溴噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺
将2-溴-4-(溴甲基)噻唑(1.05g,4.13mmol)置于反应瓶中，加入DCM(40mL)，加入二甲胺盐酸盐(669mg,8.26mmol)，K 2CO 3(1.7g,12.39mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，过滤，滤液浓缩，柱层析(D:M＝30:1)，得到淡黄色油状物700mg，产率77％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.09(s,1H),3.57(s,2H),2.30(s,6H).
c)N-(3-(4-((二甲氨基)甲基)噻唑-2-基)苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(156mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入1-(2-(3-(氨基甲基)苯基)噻唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(130mg,0.52mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝20:1,D:M＝15:1)，得到白色固体62mg，产率32.2％。熔点：113-115℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.54(t,J＝5.2Hz,1H),8.23(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.85-7.88(m,1H),7.60(s,1H),7.40-7.43(m,2H),7.22(m 1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(d,J＝5.2Hz,2H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,2H),2.51-2.55(m,1H),2.40(s,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)114
N-(1-(3-(4-((二甲氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000174
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(80mg,0.32mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(123mg,0.64mmol)，加入HOBt(86mg,0.64mmol)和DIEA(0.17mL,0.96mmol)，加入1-(3-(4-((二甲氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)乙胺(100mg,0.384mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝30:1,D:M＝25:1)，得到白色固体12mg，产率12.6％。熔点：53-55℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.22(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.82-7.85(m,2H),7.53(s,1H),7.38-7.45(m,2H),7.22(m1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),5.32-5.36(m,1H),4.14-4.20(m,2H),3.73(s,2H),2.47-2.52(m,1H),2.39(s,6H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.0Hz,6H).
实施例(化合物)115
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000175
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.4mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.8mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.60mL,3.2mmol)，加入间三氟甲氧基苄胺(115mg,0.60mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2.5,E:P＝1:2)，得到白色固体130mg，产率76.4％。熔点：133-135℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(dd,J 1＝9.2,J 2＝2.8,1H),7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.14-7.16(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.48-2.54(m,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例(化合物)116
N-(3-(1H-咪唑-1-基)苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000176
将N-(3-溴苯甲基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(125mg,0.3mmol)加入无水DMF(15mL)，氩气保护下加入咪唑(205mg,3mmmol)，1,10-邻二氮菲(540mg,3mmol)，K 2CO 3(415mg,3mmol)以及CuI(570mg,3mmol)加热至120℃反应，8h后停止反应，加水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝35:1,D:M＝30:1)，得到白色固体52mg，产率42.6％。熔点：201-203℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.48-8.52(m,1H),,8.22(dd,J 1＝9.0Hz,J 1＝2.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.61(s,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),4.73(d,J＝5.5Hz,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),2.50-2.54(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)117
N-(1-(3-(吖丁啶-1-基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000177
将N-(1-(3-溴苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(120mg,0.278mmol)置于反应瓶中，加入甲苯(15mL)，氩气保护下加入Pd 2(dba) 3(50mg,0.056mmol)，xantphos(63mg,0.112mmol)，叔丁醇钠(80mg,0.834mmol)以及氮杂环丁烷(79mg,1.39mmol)，升温至100℃反应，1h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:2)，得到白色固体89mg，产率78％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.33-6.37(m,1H),5.21-5.30(m,1H),4.09-4.18(m,2H),3.87(t,J＝7.6Hz,4H),2.49-2.53(m,1H),2.31-2.39(m,2H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.0Hz,6H).
实施例(化合物)118
N-(1-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000178
a)1-(3-(溴甲基)苯基)乙酮
将间甲基苯乙酮(1.34g,10mmol)，加入CCl 4(50mL)，乙腈(20mL)，NBS(1.96g,11mmol)以及AIBN(328mg,2mmol)，加热回流反应，2h后停止反应，浓缩，加入EA(100mL)，用用饱和NaCl溶液(40mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:80,E:P＝1:50)，无水油状物1.6g，产率75.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.98(t,J＝1.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),4.53(s,2H),2.59-2.60(m,3H).
b)1-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)乙酮
将1-(3-(溴甲基)苯基)乙酮(212mg,1mmol)置于反应瓶中，加入DCM(15mL)，加入二甲胺盐酸盐(162mg,2mmol)，K 2CO 3(414mg,3mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，过滤，滤液浓缩，柱层析(D:M＝35:1)，得到淡黄色油状物130mg，产率73.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.89-7.91(m,1H),7.85-7.87(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.40-7.45(m,1H),3.48-3.49(m,2H),2.61-2.62(m,3H),2.25-2.26(m,6H).
c)N-(1-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入1-(3-((二甲氨基)甲基)苯基)乙胺(107mg,0.6mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝35:1,D:M＝20:1)，得到无色粘稠状液体80mg。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.40(d,J＝6.5Hz,1H),8.22(dd,J 1＝9.0Hz,J 1＝2.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.93(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(s,1H),7.31-7.35(m,2H),7.28(s,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.17-5.20(m,1H),4.12-4.18(m,2H),2.56-2.60(m,1H),2.52(s,6H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(t,J＝6.5Hz,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例(化合物)119
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000179
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(154mg,0.80mmol)，加入HOBt(108mg,0.80mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入化合物1-苯基乙胺(63mg,0.52mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:2)，得到白色固体120mg，产率84.5％。熔点：146-148℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.48(d,J＝7.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.84-7.85(m,1H),7.57(brs,1H),7.33-7.39(m,4H),7.26-7.28(m,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),5.23-5.29(m,1H),4.11-4.18(m,2H),2.48-2.51(m,1H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H),1.41(t,J＝6.5Hz,3H),1.21(d,J＝4.5Hz,6H).
实施例(化合物)120
(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺苯甲酰胺基)乙基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000180
a)3-(2-甲基-1,3-二噁戊环-2-基)苯甲腈
将3-氰基苯乙酮(435mg,3mmol)，加入苯(20mL)，加入二水和对甲苯磺酸(57mg,0.3mmol)以及乙二醇(0.33mL,6mmol)，安装分水器加热回流反应，2h后停止反应，加入乙酸乙酯50mL，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:30)，得到无色油状物420mg，产率74％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.79-7.81(m,1H),7.71-7.73(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.43-7.48(m,1H),4.04-4.09(m,2H),3.74-3.78(m,2H),1.63(s,3H).
b)(3-(2-甲基-1,3-二噁戊环-2-基)苯基)甲胺
将3-(2-甲基-1,3-二噁戊环-2-基)苯甲腈(1.2g)，加入MeOH(50mL)，加入10％Pd/C(0.4g)，常温常压下氢化反应，5h后停止反应，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物 1.1g，产率90.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.41-7.43(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.23-7.26(m,1H),4.01-4.05(m,2H),3.88(s,2H),3.76-3.80(m,2H),1.65(s,3H).
c)3-(2-甲基-1,3-二噁戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸苄酯
将(3-(2-甲基-1,3-二噁戊环-2-基)苯基)甲胺(120mg,0.62mmol)，加入乙酸乙酯(8mL)，水(4mL)，加入碳酸氢钠(156mg,1.86mmol)，将CBZ-Cl(0.13mL,0.93mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续室温搅拌反应，1h后停止反应，加入乙酸乙酯20mL，用饱和NaCl溶液(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:7,E:P＝1:6)，得到无色油状物100mg，产率49.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.23-7.40(m,9H),5.15(s,2H),5.10(brs,1H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),4.00-4.03(m,2H),3.76(t,J＝7.2Hz,2H),1.63(s,3H).
d)甲基(3-(2-甲基-1,3-二噁戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸苄酯
将3-(2-甲基-1,3-二噁戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸苄酯(80mg,0.244mmol)加入DMF 10mL，氩气保护下，室温下加入NaH(15mg,0.36mmol)，室温搅拌1h，加入碘甲烷(42mg,0.29mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯40mL萃取，有机层用饱和NaCl溶液20mL×2洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:6)，得到产物70mg，产率84.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.29-7.40(m,8H),7.10-7.20(m,1H),5.19(s,2H),4.51(d,J＝10.4Hz,2H),4.02(t,J＝6.8Hz,2H),3.74-3.76(m,2H),2.87-2.92(m,3H),1.63-1.65(m,3H).
e)(3-乙酰基苯甲基)(甲基)氨基甲酸苄酯
将甲基(3-(2-甲基-1,3-二噁戊环-2-基)苯甲基)氨基甲酸苄酯(160mg,0.468mmol)，加入THF(4mL)，H 2O(1mL)，加入2.5N HCl溶液(0.5mL,1.25mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，加入乙酸乙酯20mL，用饱和NaHCO3溶液10mL×2洗，无水硫酸镁干燥浓缩得到无色油状物120mg，产率86％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.77-7.87(m,2H),7.32-7.50(m,7H),5.19(s,2H),4.54-4.56(m,2H),2.89-2.93(m,3H),2.53-2.59(m,3H).
f)(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺苯甲酰胺基)乙基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸苄酯
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(160mg,0.637mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(244mg,1.274mmol)，加入HOBt(172mg,1.274mmol)和DIEA(0.33mL, 1.911mmol)，加入(3-(1-氨基乙基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸苄酯(218mg,0.733mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝100:1)，得到粘稠状液体290mg，产率85.7％。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.39-8.45(m,1H),8.21(d,J＝7.0,1H),7.82(brs,1H),7.07-7.48(m,10H),6.91(d,J＝8.5,1H),5.28(brs,1H),5.15-5.17(m,2H),4.48(s,2H),4.13(s,2H),2.85-2.90(m,3H),2.48-2.51(m,1H),1.54(s,3H),1.38(s,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)121
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000181
将苯甲基(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺苯甲酰胺基)乙基)苯甲基)(甲基)氨基甲酸苄酯(235mg)，加入MeOH(15mL)，10％Pd/C(70.5mg)，常温常压下氢化反应，2h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(D:M＝50:1,D:M:氨水＝300:20:1)，得到类白色固体95mg，产率54.3％。熔点：63-65℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.22(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝3.2Hz,1H),7.75-7.80(m,2H),7.23-7.34(m,4H),6.91(d,J＝8.8,1H),5.23-5.27(m,1H),4.13-4.16(m,2H),3.78(s,2H),2.52-2.56(m,1H),2.45(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)122
(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺苯甲酰胺基)乙基)苯基)(甲基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000182
a)(3-乙酰苯基)氨基甲酸苄酯
将3-氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)，加入乙酸乙酯(40mL)，水(20mL)，加入碳酸氢钠(2.52g,30mmol)，将CBZ-Cl(2.1mL,15mmol)滴加入反应瓶中，滴毕， 继续室温搅拌反应，1h后停止反应，加入乙酸乙酯80mL，用饱和NaCl溶液(40mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:6,E:P＝1:5)，得到白色固体2.3g，产率85.5％。熔点：108-109℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.94(brs,1H),7.67-7.70(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.34-7.42(m,6H),6.91(brs,1H),5.22(s,2H),2.53(s,3H).
b)(3-乙酰苯基)(甲基)氨基甲酸苄酯
将(3-乙酰苯基)氨基甲酸苄酯(1.0g,3.72mmol)加入DMF 25mL，氩气保护下，室温下加入(178mg,4.46mmol)NaH，室温搅拌1h，加入(554mg,3.91mmol)碘甲烷，室温搅拌反应，2h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯80mL萃取，有机层用饱和NaCl溶液20mL×2洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:7.5,E:P＝1:6)，得到产物770mg，产率87％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.85(s,1H),7.77-7.80(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.29-7.35(m,5H),5.18(s,2H),3.36(s,3H),2.56(s,3H).
c)(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺苯甲酰胺基)乙基)苯基)(甲基)氨基甲酸苄酯
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(230mg,0.916mmol)加入无水DMF(25mL)，加入EDC(352mg,1.832mmol)，加入HOBt(247mg,1.832mmol)和DIEA(0.48mL,2.748mmol)，加入(3-(1-氨基乙基)苯基)(甲基)氨基甲酸苄酯(338mg,1.19mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2,D:M＝75:1)，得到类白色固体420mg，产率88.6％。熔点：58-60℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.0,1H),7.84(s,1H),7.56-7.62(m,1H),7.21-7.34(m,8H),5.27-5.31(m,1H),5.15(s,2H),4.09-4.13(m,2H),3.31(s,3H),2.48-2.51(m,1H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.36(t,J＝6.5Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)123
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(甲基氨基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000183
将(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺苯甲酰胺基)乙基)苯基)(甲基)氨基甲酸苄酯(310mg)， 加入MeOH(15mL)，10％Pd/C(93mg)，常温常压下氢化反应，4h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(D:M＝80:1)，得到白色固体153mg，产率66.8％。熔点：138-140℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.46(d,J＝7.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.5,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.17(t,J＝8.0,1H),6.91(d,J＝9.0,1H),6.73(d,J＝7.0,1H),6.62(s,1H),6.52(d,J＝7.5,1H),5.20-5.24(m,1H),4.10-4.15(m,2H),3.98(brs,1H),2.82(s,3H),2.50-2.53(m,1H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝5.0Hz,6H).
实施例(化合物)124
(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺苯甲酰胺基)乙基)苯基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000184
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(360mg,1.434mmol)加入无水DMF(30mL)，加入EDC(551mg,2.868mmol)，加入HOBt(387mg,2.868mmol)和DIEA(0.75mL,4.302mmol)，加入(3-(1-氨基乙基)苯基)氨基甲酸苄酯(581mg,2.15mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2,D:M＝50:1)，得到白色固体600mg，产率87％
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.76(s,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J＝2.8,1H),7.79(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.31-7.44(m,6H),7.25(t,J＝8.0,1H),7.07(d,J＝9.2,1H),7.04(d,J＝7.6,1H),5.15(s,2H),5.03-5.08(m,1H),4.08-4.15(m,2H),2.53-2.57(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)125
N-(1-(3-氨基苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000185
将(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺苯甲酰胺基)乙基)苯基)氨基甲酸苄酯(600mg)，加入EtOH(25mL)，10％Pd/C(180mg)，常温常压下氢化反应，次日停止反应，过滤，浓缩，柱层析(D:M＝40:1,DM＝30:1)，得到白色固体320mg，产率72.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.50(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.8,1H),7.81(s,1H),7.12(t,J＝8.0,1H),6.91(d,J＝8.8,1H),6.81(d,J＝5.6,1H),6.77(s,1H),6.62(d,J＝8.0,1H),5.13-5.17(m,1H),4.09-4.18(m,2H),2.50-2.58(m,1H),1.524(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.4Hz,6H).
实施例(化合物)126
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000186
a)1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酮
将3-羟基苯乙酮(953mg,7.0mmol)，加入DMF(30mL)，加入碳酸铯(3.4g,10.5mmol)，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.95g,8.4mmol)，室温搅拌反应，30min后停止反应，将反应液倒入水中，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体1.4g，产率91.7％。熔点：70-71℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.62-7.65(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.16-7.19(m,1H),4.41(q,J＝8.0Hz,2H),2.61(s,3H).
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入1-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙胺(192mg,0.876mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:1.5)，得到白色固体139mg，产率70％。熔点：75-77℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.44(brs,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.99(m,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),6.81(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝2.4Hz,1H), 5.24-5.31(m,1H),4.34(q,J＝8.0Hz,2H),4.14-4.20(m,2H),2.45-2.53(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)127
N-(1-(3-环丙基苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000187
a)1-(3-环丙基苯基)乙酮
将3-溴苯乙酮(796mg,4mmol)置于反应瓶中，加入甲苯(30mL)，水(1.5mL)，氩气保护下加入环丙基苯硼酸(447mg,5.2mmol)，醋酸钯(90mg,0.4mmol)，三环己基磷(162mg,0.8mmol)以及磷酸钾(2.97mg,14mmol)加热至100℃反应，4h后停止反应，过滤，加入乙酸乙酯(60ml)，用饱和NaCl溶液(20ml×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:80)得到黄色油状物440mg，产率68.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.72(dd,J 1＝7.6Hz,J 1＝1.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),2.59(s,3H),1.93-1.98(m,1H),0.98-1.03(m,2H),0.72-0.76(m,2H).
b)N-(1-(3-环丙基苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入1-(3-环丙基苯基)乙胺(141mg,0.876mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:3.5,E:P＝1:2.5)，得到白色固体120mg，产率69.3％。熔点：143-145℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.22(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(dt,J 1＝7.6Hz,J 1＝1.2Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),6.90-6.94(m,2H),5.24-5.28(m,1H),4.12-4.17(m,2H),2.48-2.52(m,1H),1.86-1.90(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(dd,J 1＝7.2Hz,J 1＝2.0Hz,6H),0.92-0.97(m,2H),0.66-0.71(m,2H).
实施例(化合物)128
N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000188
a)1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙酮
将3-羟基苯乙酮(953mg,7mmol)，置于反应瓶中，加入DMF(25ml)，加入Cs 2CO 3(3.4g,10.5mmol)，反应液呈黄色，加入溴甲基环丙烷(0.8mL,8.4mmol)室温搅拌反应，次日，停止反应，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(20ml×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:50,E:P＝1:25)得到无色油状物1.29g，产率96.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.50-7.754(m,1H),7.46-7.47(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.09-7.14(m,1H),3.83-3.87(m,2H),2.57-2.59(m,3H),1.25-1.31(m,1H),0.62-0.67(M,2H),0.33-0.38(m,2H).
b)N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙胺(167mg,0.876mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:3.5,E:P＝1:2.5)，得到白色固体150mg，产率80.6％。熔点：129-130℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.22(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.96(m,3H),6.77-6.80(m,1H),5.23-5.30(m,1H),4.11-4.18(m,2H),3.79(d,J＝6.8Hz,2H),2.46-2.53(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.22-1.28(m,1H),1.20(dd,J 1＝6.8Hz,J 1＝2.0Hz,6H),0.62-0.65(m,2H),0.32-0.36(m,2H).
实施例(化合物)129
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000189
a)N-(3-乙酰基苯基)甲磺酰胺
将3-氨基苯乙酮(1g,7.4mmol)置于反应瓶中，加入DCM(30mL)，加入吡啶(3mL,37.3mmol)，冰浴下降甲磺酰氯(0.86mL,11.2mmol)滴加入反应瓶中，滴毕升至室温反应，4h后停止反应，加入DCM(30mL)，用1N HCl溶液(20mL)洗，饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，用乙醇重结晶，得到橙色固体1.05g，产率66.6％。熔点：93-94℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.83(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),3.06(s,3H),2.62(s,3H).
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入N-(3-(1-氨基乙基)苯基)甲磺酰胺(175mg,0.818mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝75:1,D:M＝60:1)，得到白色固体150mg，产率76.5％。熔点：84-86℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.68(d,J＝6.8Hz,1H),8.29(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.8Hz,1H),8.22(brs,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(brs,1H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,2H),7.13-7.16(m,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.26-5.31(m,1H),4.14-4.21(m,2H),2.96(s,3H),2.48-2.54(m,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)130
N-(1-(3-(吖丁啶-1-基磺酰)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000190
a)1-(3-(吖丁啶-1-基磺酰)苯基)乙酮
将氮杂环丁烷(128mg,2.25mmol)置于反应瓶中，加入DCM(10mL)，加入吡啶(0.6mL,7.5mmol)，冰浴下将3-acetylbenzenesulfonyl chloride(327mg,1.5mmol)的DCM(5mL)溶液，滴毕，室温搅拌反应，2h后停止反应，浓缩至干，加入DCM(40mL)，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:7， E:P＝1:5，E:P＝1:4)得到白色蜡状固体310mg，产率86.3％。熔点：65-66℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.38(brs,1H),8.22(d,J＝6.5Hz,1H),8.03-8.05(m,1H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),3.80-3.85(m,4H),2.67-2.68(m,1H),2.09-2.13(m,2H).
b)N-(1-(3-(吖丁啶-1-基磺酰)苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(39mg,0.155mmol)加入无水DMF(6mL)，加入EDC(59mg,0.31mmol)，加入HOBt(42mg,0.31mmol)和DIEA(0.08mL,0.465mmol)，加入1-(3-(吖丁啶-1-基磺酰)苯基)乙胺(48mg,0.2mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝100:1)，得到白色固体50mg，产率68.4％。熔点：71-73℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.53(d,J＝6.8Hz,1H),8.16(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.84(t,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(dt,J 1＝7.6Hz,J 2＝1.6Hz,1H),7.64-7.67(m,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),5.34-5.38(m,1H),4.18-4.24(m,2H),3.75(t,J＝7.6Hz,4H),2.45-2.51(m,1H),2.00-2.09(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)131
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-氨磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000191
a)3-乙酰基苯磺酰胺
将3-乙酰基苯磺酰氯(327mg,1.5mmol)，冰浴下加入7M NH 3的甲醇溶液，加毕，室温搅拌反应，15min后停止反应，浓缩，柱层析(D:M＝50:1)，得到白色固体290mg，产率97.3％。m.p.144-146℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):8.35(t,J＝1.6Hz,1H),8.18(dt,J 1＝8.0Hz,J 1＝1.6Hz,1H),8.04-8.07(m,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(brs,2H),2.64(s,3H).
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-氨磺酰苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(48mg,0.19mmol)加入无水DMF(10mL)，加入 EDC(73mg,0.38mmol)，加入HOBt(51mg,0.38mmol)和DIEA(0.10mL,0.57mmol)，加入3-(1-氨基乙基)苯磺酰胺(50mg,0.258mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝40:1,D:M＝30:1)，得到白色固体50mg，产率60.9％。熔点：93-95℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.78(s,1H),8.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.71-7.77(m,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),5.16-5.21(m,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),2.52-2.56(m,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)132
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000192
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(120mg,0.48mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(184mg,0.96mmol)，加入HOBt(130mg,0.96mmol)和DIEA(0.25mL,1.44mmol)，加入1-(3-(四氢呋喃-2-基)苯基)乙胺(183mg,0.96mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝100:1)，得到白色固体100mg，产率49.2％。熔点：121-123℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.46(d,J＝7.5Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J＝7.0Hz,1H),7.32-7.35(m,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.27(m,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),5.29-5.33(m,1H),4.87(t,J＝7.5Hz,1H),4.04-4.17(m,3H),3.89-3.95(m,1H),2.47-2.53(m,1H),2.28-2.32(m,1H),1.97-2.04(m,2H),1.76-1.81(m,1H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.20(d,J 1＝6.5Hz,J 2＝2.5Hz,6H).
实施例(化合物)133
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(嘧啶-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000193
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入1-(3-(嘧啶-2-基)苯基)乙胺(192mg,0.876mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝70:1)，得到白色固体135mg，产率71.4％。熔点：161-163℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.79(s,1H),8.91(d,J＝4.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.77(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝4.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),5.19-5.28(m,1H),4.10-4.15(m,2H),2.52-2.56(m,1H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)134
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000194
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(156mg,0.8mmol)，加入HOBt(108mg,0.8mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入化合物(6-甲基吡啶-2-基)甲胺(74mg,0.8mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1,D:M＝50:1,D:M＝40:1)，得到白色固体115mg，产率80.98％。熔点：138-140℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.01(s,1H),8.23(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.91-7.92(m,1H),7.65(brs,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.78(d,J＝4.8Hz,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.51-2.55(m,1H),1.49(t,J＝6.8Hz,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)135
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000195
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.40mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(156mg,0.8mmol)，加入HOBt(108mg,0.8mmol)和DIEA(0.21mL,1.20mmol)，加入1-(6-甲基吡啶-2-基)乙胺(82mg,0.6mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1,D:M＝50:1)，得到白色固体110mg，产率74.8％。熔点：189-191℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 1＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.02-7.08(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),5.32-5.36(m,1H),4.19-4.25(m,2H),2.56(s,3H),2.51-2.55(m,1H),1.52-1.56(m,6H),1.22(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.0Hz,6H).
实施例(化合物)136
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(4-甲基吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000196
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入1-(4-甲基吡啶-2-基)乙胺(119mg,0.876mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1,D:M＝50:1)，得到白色固体88mg，产率54.6％。熔点：129-131℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.28(d,J＝6.0Hz,1H),8.42(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.11(s,1H),7.03(s,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),5.30-5.34(m,1H),4.16-4.23(m,2H),2.51-2.54(m,1H),2.36(s,3H),1.56-1.59(m,6H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例(化合物)137
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000197
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺(133mg,0.876mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:1.5)，得到白色固体130mg，产率76.9％。熔点：178-180℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8Hz,1H),5.28-5.36(m,1H),4.14-4.21(m,2H),3.95(s,3H),2.48-2.56(m,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.6Hz,6H).
实施例(化合物)138
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000198
a)1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙酮
将2-甲氧基-4-氰基-吡啶(670mg,5mmol)，加入叔丁基甲基醚(10mL)，降温至0℃，氩气保护下将1M甲基溴化镁THF溶液(6mL,6mmol)滴加入反应瓶中，滴毕在0℃下反应3h后补加1M甲基溴化镁THF溶液(0.25mL,0.25mmol)继续0℃下反应5h，加入水6mL后室温下搅拌反应过夜，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NH 4Cl溶液(20mL×2)和洗饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:20,E:P＝1:15)，得到无色油状物160mg，产率21.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.30(dd,J 1＝5.6 Hz,J 2＝1.6Hz,1H),7.17-7.18(m,1H),3.98(s,3H),2.58(s,3H).
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(95mg,0.378mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(145mg,0.756mmol)，加入HOBt(102mg,0.756mmol)和DIEA(0.20mL,1.13mmol)，加入1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙胺(86mg,0.57mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D：M＝75:1)，得到白色固体103mg，产率70.5％。熔点：94-96℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.78(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.10(dd,J 1＝5.6Hz,J 2＝0.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(dd,J 1＝5.2Hz,J 2＝1.2Hz,1H),6.80-6.81(m,1H),5.04-5.08(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),2.52-2.56(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)139
N-(1-(2-氨基吡啶-4-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000199
a)1-(2-氨基吡啶-4-基)乙酮
将2-氨基异尼古丁酸甲酯(608mg,4mmol)置于反应瓶中，加入干燥THF(25mL)，氩气保护-78℃下将1.3M甲基锂的乙醚溶液(12.3mL,16mmol)滴加入反应瓶中，滴毕继续在-78℃下反应1h后升温至0℃反应3h，加入异丙醇(6mL)，加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝50:1)，得到类白色固体110mg，产率20％。m.p.129-130℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.22(dd,J 1＝5.2Hz,J 2＝0.8Hz,1H),7.06(dd,J 1＝5.2Hz,J 2＝1.6Hz,1H),6.94-6.95(m,1H),4.69(brs,2H),2.56(s,3H).
b)N-(1-(2-氨基吡啶-4-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(90mg,0.36mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(138mg,0.72mmol)，加入HOBt(97mg,0.72mmol)和DIEA(0.19mL,1.08mmol)，加入4-(1-氨基乙基)吡啶-2-胺(71mg,0.52mmol)，室温搅拌过夜，将反 应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝35:1,D:M＝20:1)，得到白色固体99mg，产率74.4％。m.p.82-84℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.80(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(dd,J 1＝5.6Hz,J 2＝1.6Hz,1H),6.39-6.40(m,1H),5.87(s,2H),4.91-4.95(m,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.56(m,1H),1.35-1.41(m,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)140
N-(1-(6-氯吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000200
a)6-氯-N-甲氧基-N-甲基甲基吡啶酰胺
将6-氯吡啶-2-甲酸(785mg,5.0mmol)加入无水DMF(40mL)，加入HBTU(3.79g,10.0mmol)，加入HOBt(1.35g,10.0mmol)和DIEA(5.2mL,30.0mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(972mg,10.0mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(50mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(25mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:5,E:P＝1:4)，得到无色油状物800mg，产率80％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(brs,1H),7.41(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝0.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.38(s,3H).
b)1-(6-氯吡啶-2-基)乙酮
将6-氯-N-甲氧基-N-甲基甲基吡啶酰胺(760mg,3.80mmol)加入干燥THF(25mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(4.94mL,4.94mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:15)，得到无色油状物355mg，产率60.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.96(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8Hz,1H),7.81(t,J＝6.8Hz,1H),7.51(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝0.8Hz,1H),2.71(s,3H).
c)N-(1-(6-氯吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(129mg,0.51mmol)加入无水DMF(20mL)，加入EDC(196mg,1.02mmol)，加入HOBt(138mg,1.02mmol)和DIEA(0.27mL,1.53mmol)，加入1-(6-氯吡啶-2-基)乙胺(100mg,0.64mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝75:1)，得到白色固体165mg，产率83.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.09(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(t,J＝8.4Hz,1H),7.41(brs,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),5.34-5.42(m,1H),4.21-4.27(m,2H),2.48-2.55(m,1H),1.55-1.62(m,6H),1.24(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.2Hz,6H).
实施例(化合物)141
N-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000201
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.398mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(153mg,0.796mmol)，加入HOBt(107mg,0.796mmol)和DIEA(0.21mL,1.19mmol)，加入4-(1-氨基乙基)嘧啶-2-胺(99mg,0.717mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝35:1,D:M＝20:1)，得到白色固体100mg，产率68.9％。m.p.192-194℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.81(s,1H),8.73(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(d,J＝4.8Hz,1H),6.59(s,2H),4.87-4.91(m,1H),4.13-4.19(m,2H),2.53-2.57(m,1H),1.37-1.41(m,6H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)142
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-甲基吡嗪-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000202
a)N-甲氧基-N,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺
将6-甲基-吡嗪-2-甲酸(414mg,3mmol)加入无水DMF(30mL)，加入EDC(1.15g,6mmol)，加入HOBt(810mg,6mmol)和DIEA(3.1mL,18mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(437mg,4.5mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2)，得到白色固体400mg，产率73.7％。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.69(s,1H),3.74(s,3H),3.40(s,3H),2.66(s,3H).
b)1-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酮
将N-甲氧基-N,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(362mg,2mmol)加入干燥THF(15mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(2.6mL,2.6mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(30mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:10,E:P＝1:6)，得到蜡状固体200mg，产率73.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.03(s,1H),8.62(s,1H),2.71(s,3H),2.65(s,3H).
c)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-甲基吡嗪-2-基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(80mg,0.32mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(123mg,0.64mmol)，加入HOBt(86mg,0.64mmol)和DIEA(0.17mL,0.96mmol)，加入1-(6-甲基吡嗪-2-基)乙胺(66mg,0.48mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝70:1,D:M＝40:1)，得到白色固体34mg，产率50.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.36(s,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.36-7.43(m,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),5.42-5.47(m,1H),4.21-4.25(m,2H),2.59(s,3H),2.48-2.55(m,1H),1.54-1.59(m,6H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)143
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000203
a)N-甲氧基-N,2-二甲基嘧啶-4-甲酰胺
将2-甲基-嘧啶-4-甲酸(450mg,3.26mmol)加入无水DMF(30mL)，加入EDC(1.25g,6.52mmol)，加入HOBt(880mg,6.52mmol)和DIEA(3.4mL,19.6mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(475mg,4.89mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2)，得到淡黄色油状物480mg，产率81.35％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.73(d,J＝4.8Hz,1H),7.29(brs,1H),3.70(s,3H),3.35(s,3H),2.75(s,3H).
b)1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙酮
将N-甲氧基-N,2-二甲基嘧啶-4-甲酰胺(430mg,2.37mmol)加入干燥THF(15mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(3.09mL,3.09mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(30mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:10,E:P＝1:7.5)，得到无色油状物200mg，产率62.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.67(d,J＝4.8Hz,1H),2.82(s,3H),2.71(s,3H).
c)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(90mg,0.36mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(138mg,0.72mmol)，加入HOBt(97mg,0.72mmol)和DIEA(0.19mL,1.08mmol)，加入1-(2-甲基嘧啶-4-基)乙胺(66mg,0.48mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝40:1,D:M＝30:1)，得到白色固体36mg，产率27％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.01(d,J＝7.6Hz,1H),8.58(d,J＝3.6Hz,1H),8.21(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.18(d,J ＝5.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),5.28-5.32(m,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.75(s,3H),2.47-2.54(m,1H),1.54-1.60(m,6H),1.24(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝0.8Hz,6H).
实施例(化合物)144
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000204
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(90mg,0.358mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(137mg,0.716mmol)，加入HOBt(97mg,0.716mmol)和DIEA(0.19mL,1.074mmol)，加入1-(5-甲基噻吩-2-基)乙胺(60mg,0.425mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝150:1)，得到白色固体20mg，产率16.8％。熔点：101-103℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.45(d,J＝6.8Hz,1H),8.26(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.0,1H),7.59(s,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝3.2Hz,1H),6.59(s,1H),5.46-5.53(m,1H),4.10-4.17(m,2H),2.48-2.56(m,1H),2.44(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)145
N-(1-(2-氨基噻唑-4-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000205
a)1-(2-氨基噻唑-5-基)乙酮
将硫代脲(760mg,10mmol)加入DCM(20ml)中，加入DMF-DMA(3.5mL,26mmol)加热回流反应，4h后停止反应，浓缩至干，用DCM和乙醚重结晶，得到淡黄色固体800mg。将上述固体(580mg,3.12mmol)加入THF(20mL)，加入氯丙酮(0.5mL,6.24mmol)，20℃下搅拌30min后加入三乙胺(0.84mL,6.24mmol)，升温至55℃反应5h后降至室温加入甲胺水溶液(2.9mL)室温搅拌反应1h后加入 DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝50:1)，得到土黄色固体290mg，产率65.4％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):7.99(s,2H),7.91(s,1H),2.34(s,3H).
b)N-(1-(2-氨基噻唑-4-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.398mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(153mg,0.796mmol)，加入HOBt(107mg,0.796mmol)和DIEA(0.21mL,1.19mmol)，加入5-(1-氨基乙基)噻唑-2-胺(114mg,0.796mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2.5)，得到白色固体90mg，产率60.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.86-7.89(m,2H),6.94(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),5.30-5.41(m,1H),4.10-4.16(m,2H),2.51-2.58(m,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)146
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-甲硫基唑-4-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000206
a)1-(2-甲硫基唑-5-基)乙酮
将硫代乙酰胺(751mg,10mmol)加入DCM(20ml)中，加入DMF-DMA(2.7mL,20mmol)加热回流反应，4h后停止反应，浓缩至干，将上述固体(1.3g,10mmol)加入THF(30mL)，加入氯丙酮(1.6mL,20mmol)，20℃下搅拌30min后加入三乙胺(2.7mL,20mmol)，升温至55℃反应5h后降至室温加入甲胺水溶液(10mL)室温搅拌反应1h后加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝50:1)，得到土黄色固体150mg，产率10.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.17(s,1H),2.76(s,3H),2.57(s,3H).
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-甲硫基唑-4-基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(45mg,0.18mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(69mg,0.36mmol)，加入HOBt(49mg,0.36mmol)和DIEA(0.095mL,0.54 mmol)，加入1-(2-甲硫基唑-5-基)乙胺(30mg,0.21mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝60:1,D:M＝50:1)，得到白色固体34mg，产率50.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(s,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.52-5.59(m,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),2.47-2.55(m,1H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例(化合物)147
N-(1-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000207
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(120mg,0.478mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(184mg,0.956mmol)，加入HOBt(129mg,0.956mmol)和DIEA(0.25mL,1.434mmol)，加入1-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)乙胺(126mg,0.765mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2,D:M＝70:1)，得到白色固体150mg，产率78.9％。熔点：72-74℃
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.41(d,J＝6.5Hz,1H),8.21(d,J＝6.5,1H),7.81(s,1H),7.41-7.46(m,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.84-6.86(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(s,2H),5.19-5.22(m,1H),4.12-4.18(m,2H),2.48-2.52(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,3H),1.43(t,J＝6.5Hz,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例(化合物)148
N-(1-(2-氨基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000208
a)1-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)乙酮
将4-氨基苯乙酮(946mg,7mmol)，加入乙酸(12mL)，室温搅拌至化合物完全溶 解，将1M Br 2的乙酸溶液室温下滴加入反应瓶中，滴毕室温搅拌反应，次日，将反应液倒入冰水中，用氨水调PH值至9左右，过滤，滤饼溶于DCM和甲醇的混合液中，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝70:1,D:M＝60:1,D:M＝50:1)，得到淡黄色固体330mg，产率24.5％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(brs,2H),7.83(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝1.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),2.55(s,3H).
b)N-(1-(2-氨基苯并[d]噻唑-5-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入5-(1-氨基乙基)苯并[d]噻唑-2-胺(150mg,0.78mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝30:1,D:M＝25:1)，得到白色固体165mg，产率88.2％。熔点：.135-137℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.51(d,J＝6.8Hz,1H),8.17(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),5.74(brs,2H),5.29-5.33(m,1H),4.10-4.15(m,2H),2.49-2.53(m,1H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),1.19(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.8Hz,6H).
实施例(化合物)149
N-(1-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000209
a)N-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙酰胺
将4-氨基苯乙酮(1.35g,10mmol)置于反应瓶中，加入DCM(50mL)，室温搅拌下加入五水合硝酸铋(4.85g,10mmol)，将醋酐(5.64mL,60mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，次日停止反应，将反应液倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:5,E:P＝1:3)，得到淡黄色固体1.59g，产率71.6％。m.p.140-142℃ 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):10.55(s,1H),8.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.81(d,J ＝2.0Hz,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.34(s,3H).
b)1-(4-氨基-3-硝基苯基)乙酮
将N-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.46g,6.57mmol)置于反应瓶中，加入6N HCl(20mL,120mmol)加热回流反应，2h后停止反应，冷却，用NaOH溶液调PH值至8左右，抽滤，滤饼水洗，得到黄色固体1.1g，产率93.2％。m.p.148-150℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(brs,2H),2.56(s,3H).
c)1-(3,4-二氨基苯基)乙酮
将1-(4-氨基-3-硝基苯基)乙酮(300mg)置于反应瓶中，加入甲醇(10mL)，加入Raney Ni常温常压下氢化反应，4h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(D:M＝80:1,D:M＝70:1)得到类白色固体227mg，产率91.1％。m.p.129-131℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):7.10-7.14(m,2H),6.49-6.52(m,1H),5.36(brs,2H),4.63(brs,2H),2.35(s,3H).
d)1-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮
将1-(3,4-二氨基苯基)乙酮(150mg,1mmol)置于反应瓶中，加入HFIP(6mL)，加入BrCN(157mg,1.5mmol)室温搅拌反应，3日后仍有大量原料剩余，加入H2O(1.5mL)继续室温搅拌反应，次日停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝35:1,D:M＝15:1)，得到土黄色固体150mg，产率85.7％。m.p.210℃时变色
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.46(brs,1H),8.30(s,2H),7.82-7.85(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),2.59(s,3H).
e)N-(1-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(55mg,0.22mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(85mg,0.44mmol)，加入HOBt(59mg,0.44mmol)和DIEA(0.12mL,0.66mmol)，加入5-(1-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(77mg,0.44mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用二氯甲烷:甲醇＝10:1的混合液(20mL×5)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝20:1,D:M:氨水＝15:1:0.125)，得到类白色固体35mg，产率38.9％。m.p.>250℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):10.67(s,1H),9.82(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.12(brs,2H),5.08-5.13(m,1H),4.06-4.14(m,2H), 2.54-2.56(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)150
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000210
a)1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酮
将1-(3,4-二氨基苯基)乙酮(180mg,1.2mmol)置于反应瓶中，加入DMF(6mL)，加入原乙酸三乙酯(2.3mL,12mmol)浓HCl(0.3mL,3.6mmol)室温搅拌反应，4h后停止反应，加水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×4)萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝40:1,D:M＝30:1)，得到类白色固体135mg，产率64.6％。m.p.191-193℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.53(s,1H),8.09(s,1H),7.77(dd,J 1＝8.4Hz,J 1＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.53(s,3H).
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(60mg,0.24mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(92mg,0.48mmol)，加入HOBt(65mg,0.48mmol)和DIEA(0.13mL,0.72mmol)，加入1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙胺(84mg,0.48mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝25:1,D:M＝20:1)，得到白色固体50mg，产率51％。m.p.203-205℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.17(s,1H),9.80(s,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.39-7.47(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.17-5.24(m,1H),4.07-4.14(m,2H),2.52-2.56(m,1H),2.47(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)151
5-异丁酰氨基-2-丙基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000211
a)2-丙基-5-硝基苯甲酸甲酯
在Ar气保护下，依次将ZnCl2的乙醚溶液(1.36g,10.00mmol)、丙基溴化镁的THF溶液(1.47g,10.00mmol)加入烧瓶中，室温下搅拌反应2h。然后依次将2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(1.04g,4.00mmol)、PdCl 2(dppf)(292mg,0.40mmol)、LiCl(336mg,8.00mmol)加入到上述反应体系中，氩气保护下，升至55℃反应24h，加入饱和NH4Cl(20mL)，EA(30mL)萃取，饱和食盐水洗(20mL)有机相，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比50:1)纯化得无色油状物362mg，收率40.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),1.65(sext,J＝7.6Hz,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H).
b)2-丙基-5-硝基苯甲酸
将2-丙基-5-硝基苯甲酸甲酯(450mg,2.02mmol)溶于甲醇(15mL)/水(8mL)中，搅拌下加入NaOH(404mg,10.10mmol)，室温反应8h，浓缩，加水(5mL)，乙醚(20mL)洗涤水层，水层用盐酸调pH＝3，析出白色固体，过滤得378mg，收率为89.6％，熔点：115-117℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):13.58(s,1H),8.51(s,1H),8.29(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),1.65(sext,J＝7.6Hz,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:208.06[M-H] -。
c)5-硝基-2-丙基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-丙基-5-硝基苯甲酸(200mg,0.96mmol)溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(248mg,1.92mmol)、HATU(475mg,1.25mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(182mg,0.96mmol)，氩气保护下，室温反应10h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，体积比4:1)纯化得白色固体210mg，收率为57.7％，熔点：135-137℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.89-7.87(m,2H),7.46(d,J＝4.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),6.29(s,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),1.65(sext,J＝7.6Hz,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:382.12[M+H] +。
d)5-氨基-2-丙基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将5-硝基-2-丙基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(180mg,0.47mmol)溶于THF(20mL)中，加入pd/C(90mg)，通入氢气，室温搅拌过夜，过滤，浓缩，得无色油状物153mg，收率92.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.96(s,1H),7.88-7.86(m,2H),7.44(d,J＝4.8Hz,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.12(brs,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H),3.44(s,2H),2.63(t,J＝7.6Hz,2H),1.65(sext,J＝7.6Hz,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:352.15[M+H] +。
e)5-异丁酰氨基-2-丙基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将5-氨基-2-丙基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(140mg,0.40mmol)溶于无水THF(15mL)中，冰浴下依次加入TEA(121mg,1.20mmol)，异丁酰氯(85mg,0.80mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化铵溶液(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化，得白色固体91mg，收率为54.2％，熔点：162-163℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.95(s,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,2H),7.56(s,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(brs,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(brs,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),2.53-2.46(m,1H),1.65(sext,J＝7.6Hz,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 27O 2N 3S 422.1897[M+H] +,Found:422.1884。
实施例(化合物)152
2-环丙基-5-异丁酰氨基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000212
a)2-环丙基-5-硝基苯甲酸
将2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(500mg,1.90mmol)，PdCl 2(dppf)(280mg,0.38mmol),Na2CO3(600mg,5.70mmol)，环丙基硼酸(330mg,3.80mmol)依次加入到二氧六环(16mL)/水(4mL)中，氩气保护下，100℃反应15h。过滤，浓缩，加入水(10mL)稀释，加入乙醚(10mL×2)洗，水相浓缩，调pH＝3，析出灰色固体，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:4)纯化得147mg白色固体，36.9％，熔点：144-145℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),3.08-2.94(m,1H),1.28-1.23(m,2H),0.91-0.87(m,2H)；ESI-MS m/z:206.05[M-H] -。
b)2-环丙基-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
反应1：将2-环丙基-5-硝基苯甲酸(50mg,0.24mmol)溶于DCM(10mL)中，依次加入DIEA(62mg,0.48mmol)，HATU(118mg,0.31mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(46mg,0.24mmol)，室温反应8h，原料消失。反应2：将2-环丙基-5-硝基苯甲酸(70mg,0.34mmol)溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(88mg,0.68mmol)，HATU(167mg,0.44mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(65mg,0.34mmol)，室温反应8h，原料消失。合并反应1和2，加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:3)纯化得白色固体158mg，收率为71.8％，熔点：168-169℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.88(brs,2H),7.46(d,J＝4.4Hz,2H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,2H),2.38(brs,1H),1.15(q,J＝6.4Hz,2H),0.84(q,J＝5.2Hz,2H)；ESI-MS m/z:380.11[M+H] +。
c)2-环丙基-5-氨基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-环丙基-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(120mg,0.32mmol)溶于THF(15mL)中，加入Pd/C 60mg，在室温下通入氢气，反应过夜，过滤，滤液浓缩，得无色油状物106mg，收率为95.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.97(s,1H),7.88-7.86(m,2H),7.43(brs,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(dd,J＝ 8.4,2.4Hz,1H),6.49(s,1H),4.70(d,J＝5.6Hz,2H),2.11-2.05(m,1H),0.85-0.81(m,2H),0.62-0.59(m,2H)；ESI-MS m/z:350.13[M+H] +。
d)2-环丙基-5-异丁酰氨基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-环丙基-5-氨基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(100mg,0.29mmol)溶于无水THF(10mL)中，冰浴下依次加入TEA(117mg,1.16mmol)，异丁酰氯(61mg,0.58mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，HCl(0.5N)水溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗,水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化得白色固体97mg，收率为69.3％，熔点：167-168℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.97(s,1H),7.85(brs,2H),7.57(brs,2H),7.47(s,H),7.43-7.40(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,2H),2.52-2.47(m,1H),2.22-2.17(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H),0.94-0.85(m,2H),0.66(q,J＝4.8Hz,2H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 25O 2N 3S 420.1740[M+H] +,Found:420.1734。
实施例(化合物)153
2-甲氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000213
a)2-甲氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-甲氧基-5-硝基苯甲酸(177mg，0.90mmol)溶于DCM(15mL)，加入HATU(616mg，1.62mmol)，DIEA(418mg，3.24mmol)，室温反应30min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(690mg，3.38mmol)，室温反应过夜。0.5NHCl(15mL×2)洗，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体285mg，收率83％。熔点：143-145℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.06(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(dd,J 1＝2.5Hz,J 2＝9.0Hz 1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝6.5Hz,1H),8.00(d,J＝6.5Hz,1H),7.87(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.43-7.46(m,2H),7.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.08(d,J＝9.5Hz,1H),5.37-5.43(m,1H),4.11(s,3H),3.31(d,J＝7.0Hz,3H).
b)2-甲氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-甲氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(250mg，0.65mmol)溶于THF(15mL)，H 2/50℃反应过夜。原料消失。过滤，浓缩，柱层析(P:E＝1:1-1:2)，得黄色油状物203mg，收率88％。
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.80-7.84(m,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.05(d,J＝2.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(dd,J 1＝3.2Hz,J 2＝8.8Hz,1H),5.15-5.22(m,1H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),1.64-1.73(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).
c)2-甲氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-甲氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(150mg，0.27mmol)溶于THF(3mL)，冰浴下加入TEA(129mg，1.27mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(45mg，0.51mmol)，室温下搅拌反应2h。蒸馏水(5mL×2)洗，饱和NaCl(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝1:1)，得白色固体125mg，收率70％。熔点：140-142℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.32(d,J＝7.0Hz,1H),8.22(d,J＝10.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.81-7.87(m,3H),7.39-7.45(m,3H),7.34(d,J＝3.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),5.36-5.40(m,1H),3.97(s,3H),2.47-2.52(m,1H),1.63(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例(化合物)154
2-丙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000214
a)2-丙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-甲氧基-5-硝基苯甲酸(307mg，1.36mmol)溶于DCM(20mL)，加入HATU(776mg，2.04mmol)，DIEA(527mg，4.08mmol)，室温反应30min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(335mg，1.64mmol)，室温反应过夜。0.5NHCl(15mL)洗，水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝3:1)，得白色固体477mg，收率85％。熔点：65-66℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.09(d,J＝2.5Hz,1H),8.29(dd,J 1＝2.5Hz,J 2＝9.0Hz 1H),8.17(d,J＝6.5Hz,1H),8.03(s,1H)7.85-7.87(m,2H),7.42-7.47(m,2H),7.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.36-5.41(m,1H),4.14-4.21(m,2H),1.84-1.91(m,2H),1.66(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H).
b)2-丙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-甲氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(200mg，0.48mmol)溶于THF(10mL)，H 2/50℃反应过夜。原料消失。过滤，浓缩，柱层析(P:E＝1:1)，得微红色固体92mg，收率50％。熔点：140-141℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.80-7.84(m,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.05(d,J＝2.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(dd,J 1＝3.2Hz,J 2＝8.8Hz 1H),5.15-5.22(m,1H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),1.64-1.73(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).
c)2-丙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-丙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(60mg，0.15mmol)溶于THF(6mL)，冰浴下加入TEA(48mg，0.47mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(20mg，0.19mmol)，室温下搅拌反应30min。蒸馏水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝1:1)，得白色固体50mg，收率75％。熔点：142-143℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.51(d,J＝6.8Hz,1H),8.20(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz 1H),8.01(s,1H),7.82-7.87(m,3H),7.40-7.46(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),5.34-5.41(m,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.46-2.53(m,1H),1.76-1.84(m,2H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H),0.96(t,J＝6.4Hz,3H).
实施例(化合物)155
2-异丙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000215
a)2-异丙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-异丙氧基-5-硝基苯甲酸(250mg，1.11mmol)溶于DCM(20mL)，加入HATU (633mg，1.66mmol)，DIEA(430mg，3.33mmol)，室温反应20min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(272mg，1.33mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝3:1)，得类白色固体387mg，收率85％。熔点：99-101℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(t,J＝1.6Hz,1H),7.84-7.87(m,2H),7.45(t,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.97(d,J＝6.4Hz,2H),2.09-2.19(m,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H),1.01(d,J＝9.8Hz,3H),0.95(d,J＝9.8Hz,3H).
b)2-异丙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-异丙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(200mg，0.47mmol)溶于DCM(2mL)/EtOH(8mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(163mg，2.92mmol)，NH 4Cl(26mg，0.49mmol)，70℃回流反应3h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(,15mL)稀释，水洗(15mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(P:E＝1:1)，得白色固体155mg，收率84％。熔点：134-136℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),5.13-5.18(m,1H),4.89(s,2H),4.47-4.53(m,1H),1.50(d,J＝2.8Hz,3H),1.20(q,J＝6.0Hz,6H).
c)2-异丙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-异丙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(100mg，0.26mmol)溶于THF(7mL)，冰浴下加入TEA(80mg，0.79mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(34mg，0.32mmol)，室温下搅拌反应10min。浓缩，加入EA(15mL)稀释，蒸馏水(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，得到白色固体99mg，收率84％。熔点：149-151℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.62(d,J＝6.8Hz,1H),8.20(dd,J 1＝2.4Hz,J 2＝8.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),5.32-5.39(m,1H),4.67-4.73(m,1H),2.46-2.53(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(q,J＝6.0Hz,6H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例(化合物)156
2-异丁氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000216
a)2-异丁氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-异丁氧基-5-硝基苯甲酸(300mg，1.25mmol)溶于DCM(20mL)，加入HATU(713mg，1.88mmol)，DIEA(485mg，3.75mmol)，室温反应20min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(282mg，1.38mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入EA(20mL)稀释，水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝5:1)，得淡黄色固体470mg，收率88％。
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(t,J＝1.6Hz,1H),7.84-7.87(m,2H),7.45(t,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.97(d,J＝6.4Hz,2H),2.09-2.19(m,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H),1.01(d,J＝9.8Hz,3H),0.95(d,J＝9.8Hz,3H).
b)2-异丙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-异丁氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(300mg，0.52mmol)溶于DCM(2mL)/EtOH(8mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(236mg，4.23mmol)，NH 4Cl(38mg，0.71mmol)，70℃回流反应2h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(20mL)稀释，水洗(15mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，析出白色固体240mg，收率86％。熔点：118-120℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.81-7.83(m,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.18-5.21(m,1H),4.83(s,2H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),1.94-2.01(m,1H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H).
c)2-异丁氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-异丁氧基-5-氨基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺(100mg，0.25mmol)溶于THF(5mL)，冰浴下加入TEA(76mg，0.75mmol)，搅拌下逐滴加入异丁 酰氯(32mg，0.30mmol)，室温下搅拌反应10min。浓缩，加入EA(15mL)稀释，蒸馏水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，得到白色固体103mg，收率89％。熔点：119-121℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.47(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝6.8Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),5.35-5.42(m,2H),3.86(d,J＝6.4Hz,2H),2.46-2.53(m,1H),2.02-2.10(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(s,6H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例(化合物)157
2-环丙甲氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000217
a)2-环丙甲氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-环丙甲氧基-5-硝基苯甲酸(230mg，0.97mmol)溶于DCM(15mL)，加入HATU(553mg，1.46mmol)，DIEA(376mg，2.91mmol)，室温反应30min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(237mg，1.16mmol)，室温反应过夜。水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝3:1)，得白色固体399mg，收率98％。熔点：69-71℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.11(d,J＝2.8Hz,1H),8.46(d,J＝7.2Hz,1H),8.28(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),7.83-7.86(m,2H),7.41-7.49(m,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),5.36-5.43(m,1H),4.00-4.09(m,2H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.37(m,1H),0.61-0.69(m,2H),0.37-0.42(m,2H).
b)2-环丙甲氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-环丙甲氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(200mg，0.47mmol)溶于THF(10mL)，H 2/50℃反应17h。原料消失。过滤，浓缩，柱层析(P:E＝1:1)，得微黄色固体129mg，收率70％。熔点：156-157℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H), 7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(dt,J 1＝1.6Hz,J 2＝7.2Hz 1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.09(d,J＝3.2Hz,1H),5.16-5.23(m,1H),3.84(d,J＝7.2Hz,2H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.25(m,1H),0.46-0.51(m,2H),0.29-0.30(m,2H).
c)2-环丙甲氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺
2-环丙甲氧基-5-氨基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺(80mg，0.20mmol)溶于THF(5mL)，冰浴下加入TEA(61mg，0.60mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(32mg，0.3mmol)，室温下搅拌反应30min。蒸馏水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝1:1)，得白色固体78mg，收率85％。熔点：168-170℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝8.8Hz 1H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.82-7.86(m,3H),7.41-7.47(m,3H),7.33(d,J＝1.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.35-5.42(m,1H),3.88-4.00(m,1H),2.46-2.53(m,1H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H),0.55-0.61(m,2H),0.32-0.36(m,2H).
实施例(化合物)158
2-苯氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000218
a)2-苯氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-苯氧基-5-硝基苯甲酸(120mg，0.46mmol)溶于DCM(15mL)，加入HATU(213mg，0.56mmol)，DIEA(118mg，0.92mmol)，室温反应20min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(113mg，0.56mmol)，室温反应8h。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝5:1)，得微黄色油状物170mg，收率83％。直接投入下一步。
b)2-苯氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-苯氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(150mg，0.33mmol)溶于DCM(2mL)/EtOH(8mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(113mg，2.02mmol)，NH 4Cl(18mg，0.33mmol)，60℃回流反应3h。原料消失。过滤，浓缩，加入 EA(15mL)稀释，水洗(10mL×2),无水硫酸镁干燥，柱层析(P:E＝2:1)得微黄色油状物95mg，收率69％。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d 6)δ(ppm):8.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.93(t,J＝3.2Hz,1H),7.89(brs,1H),7.75-7.79(m,2H),7.70-7.74(m,1H),7.66-7.69(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.21-7.26(m,2H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.77-5.84(m,4H),6.67(dt,J 1＝2.4Hz,J 2＝8.8Hz,1H),5.21(s,2H),7.21-7.26(m,2H).
c)2-苯氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺
2-苯氧基-5-氨基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺(80mg，0.19mmol)溶于THF(2mL)，冰浴下加入TEA(58mg，0.57mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(25mg，0.23mmol)，室温下搅拌反应10min。浓缩，加入EA(10mL)稀释，蒸馏水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体61mg，收率66％。熔点：93-95℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.19(dd,J 1＝2.4Hz,J 2＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.87(brs,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.80(dd,J 1＝1.2Hz,J 2＝7.6Hz,1H),7.55(brs,1H),7.29-7.33(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.28-5.35(m,1H),2.47-2.54(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)159
2-苄氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000219
a)2-苄氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-苄氧基-5-硝基苯甲酸(274mg，1.0mmol)溶于DCM(20mL)，加入HATU(570mg，1.5mmol)，DIEA(492mg，3.0mmol)，室温反应20min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(340mg，1.66mmol)，室温反应12h。浓缩，加入EA(20mL)稀释，水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝4:1)，得浅黄色固体206mg，收率40％。
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.75(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(dd,J 1＝2.4Hz,J 2＝9.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.44-7.46(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.11(d,J＝9.6Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,3H),5.24-5.31(m,1H),2.48-2.54(m,1H),0.84-0.90(m,2H),5.58-5.82(m,2H).
b)2-苄氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-苄氧基-5-硝基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺(240mg，0.52mmol)溶于DCM(2mL)/EtOH(8mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(175mg，3.13mmol)，NH 4Cl(28mg，0.52mmol)，70℃回流反应2.5h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(15mL)稀释，水洗(15mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，析出白色固体170mg，收率76％。熔点：135-137℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.38(m,4H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝2.8Hz,1H),6.68(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),5.08(m,2H),4.87(m,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H).
c)2-苄氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺
2-苄氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(80mg，0.18mmol)溶于THF(5mL)，冰浴下加入TEA(55mg，0.54mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(24mg，0.22mmol)，室温下搅拌反应30min。浓缩，加入EA(15mL)稀释，蒸馏水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入无水乙醚，析出白色固体90mg，收率83％。熔点：162-164℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),7.83-7.86(m,3H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(brs,1H),7.43(dd,J 1＝2.0Hz,J 2＝7.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.14-5.29(m,2H),2.46-2.53(m,2H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝1.6Hz,3H).
实施例(化合物)160
2-苯乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000220
a)2-苯乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-苯乙氧基-5-硝基苯甲酸(205mg，0.71mmol)溶于DCM(20mL)，加入HATU(407mg，1.07mmol)，DIEA(275mg，2.13mmol)，室温反应20min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(220mg，1.07mmol)，室温反应过夜。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝3:2)，得类白色固体387mg，收率85％。
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.30(dd,J 1＝3.2Hz,J 2＝9.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.24-7.25(m,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),5.32-5.36(m,1H),4.47-4.53(m,2H),3.19(q,J＝2.8Hz,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H).
b)2-苯乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-苯乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(200mg，0.42mmol)溶于DCM(2mL)/EtOH(8mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(142mg，2.53mmol)，NH 4Cl(23mg，0.42mmol)，70℃回流反应3h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(20mL)稀释，水洗(15mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，得微黄色固体162mg，收率87％。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.15-7.26(m,5H),7.03(d,J＝2.8Hz,1H),6.66(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),5.11-5.18(m,1H),4.85(s,2H),4.23(dt,J 1＝2.8Hz,J＝7.6Hz,2H),3.10-3.04(dt,J 1＝3.2Hz,J 2＝7.6Hz,2H),1.37(d,J＝7.6Hz,3H).
c)2-苯乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺
2-苯乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(60mg，0.14mmol)溶于THF(5mL)，冰浴下加入TEA(41mg，0.41mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(17mg，0.16mmol)，室温下搅拌反应10min。浓缩，加入EA(15mL)稀 释，蒸馏水(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，得到白色固体44mg，收率64％。熔点：102-105℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.26(d,J＝7.2Hz,1H),8.22(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.81-7.84(m,3H),7.41(brs,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(brs,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(brs,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝6.8Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.28-5.35(m,1H),4.35-4.41(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),5.11-5.18(m,1H),4.85(s,2H),4.23(dt,J 1＝2.8Hz,J 2＝7.6Hz,2H),3.10-3.04(dt,J 1＝3.2Hz,J 2＝7.6Hz,2H),1.37(d,J＝7.6Hz,3H).
实施例(化合物)161
2-环丙胺基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000221
a)2-环丙胺基-5-硝基-苯甲酸的制备
2-氯-5-硝基水杨酸(500mg，2.48mmol)，加入环丙胺(1.416mg，24.8mmol)，加热至70℃反应12h。两次合并处理，冷却，加入EA(20mL)稀释，水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，柱层析(D:M＝30:1)，得黄色固体590mg，收率88％。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):7.57(s,1H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),7.03(dd,J 1＝2.0Hz,J 2＝7.6Hz,1H),6.02(dd,J 1＝1.2Hz,J 2＝7.6Hz,1H),3.07(t,J＝4.8Hz,2H),1.37-1.45(m,1H),0.92-0.94(m,2H),0.73-0.75(m,2H).
b)2-环丙胺基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将2-环丙胺基-5-硝基-苯甲酸(282mg，1.27mmol)溶于DCM(15mL)，加入HATU(726mg，1.91mmol)，DIEA(492mg，3.81mmol)，室温反应20min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(340mg，1.66mmol)，室温反应过夜。水(20mL)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝1:1)，得浅黄色固体206mg，收率40％。熔点：145-147℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.75(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.44-7.46(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.11(d,J＝9.6Hz,1H),6.55(d,J＝7.2Hz,3H),5.24-5.31(m,1H),2.48-2.54(m,1H),0.84-0.90(m,2H),5.58-5.82(m,2H).
c)2-环丙胺基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-环丙胺基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺(200mg，0.47mmol)溶于DCM(2mL)/EtOH(8mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(139mg，2.50mmol)，NH 4Cl(22mg，0.41mmol)，70℃回流反应6h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(15mL)，水洗(15mL×2),得褐色油状物120mg，直接投入下一步。
d)2-环丙胺基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
2-环丙胺基-5-氨基-N-(1-(3-(2-噻唑基)苯基)乙胺)苯甲酰胺溶于THF(5mL)，冰浴下加入TEA(79mg，0.78mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(42mg，0.39mmol)，室温下搅拌反应30min。浓缩，加入EA(20mL)稀释，蒸馏水(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝5:1)，得白色固体75mg，收率65％。熔点：205-207℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.08(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.80-7.83(m,2H),7.43(t,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J 1＝2.0Hz,J 2＝8.8Hz 1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),5.23-5.30(m,1H),2.45-2.52(m,1H),2.34-2.39(m,1H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H),0.69-0.73(m,1H),0.47-0.49(m,1H).
实施例(化合物)162
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-甲基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000222
a)2-乙氧基-N-甲基-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(300mg,0.78mmol)溶于无水DMF(5mL)中，加入NaH(37mg,1.56mmol)，室温搅拌反应20min，加入CH 3I(111mg,0.78mmol)，继续反应4h，原料反应完毕。加入EA(25mL)稀释，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比2:3)纯化得白色固体201mg，收率为64.6％，熔点：133-135℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.28-8.24(m,2H),7.99(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),6.98(d,J＝9.8Hz,1H),5.29(brs,1H),4.42(brs,1H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),3.09(s,1H),2.80 (s,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,2H)；ESI-MS m/z:398.12[M+H] +。b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-甲基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-N-甲基-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(140mg,0.35mmol)溶于THF(15mL)中，加入Pd/C 70mg，在室温下通入氢气，反应过夜，过滤，滤液浓缩，得无色油状物110mg，将上述无色油状物(100mg,0.27mmol)溶于无水THF(15mL)中，冰浴下依次加入TEA(136mg,1.35mmol)，异丁酰氯(57mg,0.54mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，HCl(0.5N)水溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗,水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:2)纯化得白色固体69mg，收率为58.0％，熔点：168-169℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.87(d,J＝3.6Hz,2H),7.76-7.68(m,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.35-7.33(m,1H),7.23(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.35(brs,1H),4.44(s,1H),4.33(brs,1H),4.05-4.01(m,2H),3.03(s,1H),2.82(s,2H),2.53-2.45(m,1H),1.35(t,J＝6.8Hz,1H),1.30(t,J＝6.8Hz,2H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 27O 3N 3S 438.1846[M+H] +,Found:438.1826。
实施例(化合物)163
2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-甲氧苯基)丙基-2-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000223
a)1-(3-甲氧基苯基)丙基-2-胺
将间甲基苯丙酮(200mg，1.22mmol)溶于乙醇(10mL)/水(5mL)，加入甲酸铵(845mg，13.40mmol)，全部溶解后，加入Pd/C(130mg，0.12mmol)40℃反应10h。停止反应，浓缩，乙醚(10mL×2)洗，水层加入饱和NaHCO 3调至碱性，加二氯甲烷(10mL)搅拌，过滤，D:M＝10:1萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。得黄色油状物148mg，收率74％。直接投入下一步。
b)2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-甲氧苯基)丙基-2-基)苯甲酰胺
2-乙氧基-5-硝基苯甲酸(122mg，0.58mmol)溶于DCM(10mL)，加入HATU (331mg，0.87mmol)，DIEA(224mg，1.74mmol)，室温反应10min，加入1-(3-甲氧基苯基)丙基-2-胺(145mg，0.87mmol)的DCM溶液(2mL)，室温反应过夜。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体170mg，收率84％。熔点：91-93℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(dt,J 1＝0.8Hz,J 2＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),6.82-6.76(m,3H),4.54-4.47(m,1H),4.25(q,J＝6.8Hz,2H),3.77(s,3H),2.96(dd,J 1＝5.2Hz,J 2＝13.6Hz,1H),2.79(dd,J 1＝7.2Hz,J 2＝13.6Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H).
c)2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-甲氧苯基)丙基-2-基)苯甲酰胺
2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-甲氧苯基)丙基-2-基)苯甲酰胺(160mg，0.45mmol)溶于DCM(2mL)/EtOH(6mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(150mg，2.68mmol)，NH 4Cl(24mg，0.45mmol)，50℃回流反应2h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(15mL)稀释，水洗(10mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，收率69％。熔点：98-100℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝2.8Hz,1H),6.83-6.76(m,4H),6.64(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.26-4.19(m,1H),3.96(d,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),2.81(q,J＝6.8Hz,1H),2.72(q,J＝6.8Hz,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H).
d)2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-甲氧苯基)丙基-2-基)苯甲酰胺
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-甲氧苯基)丙基-2-基)苯甲酰胺(60mg，0.18mmol)溶于THF(3mL)，冰浴下加入TEA(55mg，0.54mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(23mg，0.22mmol)，室温下搅拌反应10min。浓缩，加入EA(10mL)稀释，蒸馏水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，得白色固体60mg，收率85％。熔点：111-113℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.21(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(brs,1H),7.19(dt,J 1＝0.8Hz,J 2＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.75-6.78(m,2H),4.94-4.50(m,1H),4.11(d,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),2.95(dd,J 1＝5.2Hz,J 2＝13.2Hz,1H),2.77(dd,J 1＝7.2Hz,J 2＝13.6Hz,1H),2.48-2.57(m,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(d,J＝7.2Hz,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)164
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(2-(m-苯甲基)丙烷-2-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000224
a)2-(m-苯甲基)丙烷-2-胺
将三氯化铈(1.47g,6mmol)加入干燥THF(25mL)，在-66℃下氩气保护下将1.6M甲基锂溶液(3.75mL,6mmol)滴加入反应瓶中，滴毕继续在-66℃下反应1.5h，后将间甲基苯腈(0.23mL,2mmol)的THF(5mL)溶液滴加入反应瓶中，滴毕在-66℃下反应0.5h后逐渐升至室温反应，1h后加入氨水，过滤。滤液浓缩，加入乙酸和水，用乙醚萃取，水层用氨水调PH值至9左右，用DCM:MeOH＝10:1的混合液萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物150mg，产率50.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.33(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),2.36(s,3H),1.49(s,6H).
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(2-(m-苯甲基)丙烷-2-基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.398mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(153mg,0.796mmol)，加入HOBt(107mg,0.796mmol)和DIEA(0.21mL,1.19mmol)，加入2-(m-苯甲基)丙烷-2-胺(118mg,0.79mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2.5)，得到白色固体90mg，产率59.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.58(s,1H),8.17(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.18-7.26(m,3H),7.02-7.04(m,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.40-2.48(m,1H),2.34(s,3H),1.78(s,6H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)165
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(m-苯甲基)丙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000225
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.398mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(153mg,0.796mmol)，加入HOBt(107mg,0.796mmol)和DIEA(0.21mL,1.19mmol)，加入1-(m-苯甲基)丙胺(118mg,0.79mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2.5)，得到白色固体100mg，产率65.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.07(q,J＝7.6Hz,1H),4.12-4.22(m,2H),2.46-2.49(m,1H),2.34(s,3H),1.87-1.93(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝4.0Hz,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例(化合物)166
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000226
a)2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-胺
将三氯化铈(1.86g,7.5mmol)加入干燥THF(25mL)，在-66℃下氩气保护下将1.6M甲基锂溶液(4.7mL,7.5mmol)滴加入反应瓶中，滴毕继续在-66℃下反应1.5h，后将间甲基苯腈(335mg,2.5mmol)的THF(5mL)溶液滴加入反应瓶中，滴毕在-66℃下反应0.5h后逐渐升至室温反应，1h后加入氨水，过滤。滤液浓缩，加入乙酸和水，用乙醚萃取，水层用氨水调PH值至9左右，用DCM:MeOH＝10:1的混合液萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油状物153mg，产率36.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8Hz,1H),6.58(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝0.8Hz,1H),3.94(s,3H),2.20(brs,2H),1.49(s,6H).
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙烷-2-胺(110mg,0.66mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到白色固体130mg，产率74.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.82(s,1H),8.16(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(brs,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),2.43-2.50(m,1H),1.86(s,6H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.19-1.22(m,6H).
实施例(化合物)167
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-4-甲基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000227
a)2-乙氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
将2-羟基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(200mg,0.95mmol)溶于无水DMF(10mL)中，依次加入K 2CO 3(262mg,1.90mmol)、C 2H 5I(445mg，2.85mmol)加热至60℃反应10h，冷却，加水析出白色固体，过滤，水(20mL)洗涤滤饼，得白色固体210mg，收率为92.9％，熔点：103-104℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.62(s,1H),6.83(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,3H),2.69(s,3H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:240.09[M+H] +。
b)2-乙氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸
将2-乙氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(200mg,0.84mmol)溶于THF(20mL)/水(10mL)中，搅拌下加入NaOH(168mg,4.20mmol)室温反应6h，浓缩，加入乙醚(20mL)洗涤水层，水层用盐酸调pH＝3，析出固体174mg，收率为92.6％，熔点：163-164℃。 1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):13.03(s,1H),8.34(s,1H), 7.21(s,1H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),2.60(s,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:224.06[M-H] -。
c)2-乙氧基-4-甲基-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸(150mg,0.67mmol)溶于DCM(15mL)中，依次加入DIEA(173mg,1.34mmol)、HATU(357mg,0.94mmol)，室温反应30min后，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(152mg,0.80mmol)，室温反应8h，原料消失。加入DCM(20mL)稀释，HCl(0.5N)(20mL)洗，饱和NaHCO 3(20mL)洗，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体232mg，收率为87.5％，熔点：172-173℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.96(s,1H),8.12(brs,1H),7.99(s,1H),7.89–7.86(m,2H),7.44(d,J＝4.8Hz,2H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),6.82(s,1H),4.73(d,J＝5.2Hz,2H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS m/z:398.12[M+H] +。
d)5-氨基-2-乙氧基-4-甲基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-4-甲基-5-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(210mg,0.53mmol)溶于THF(15mL)中，加入Pd/C(110mg)，室温下通入氢气反应过夜，过滤，浓缩，得无色油状物182mg，收率为93.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.53(brs,1H),7.96(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.60(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.70(d,J＝5.2Hz,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(s,2H),2.19(s,3H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z:368.14[M+H] +。
e)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-4-甲基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺
将5-氨基-2-乙氧基-4-甲基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)苯甲酰胺(160mg,0.44mmol)溶于无水THF(10mL)中，冰浴下依次加入DIEA(114mg,0.88mmol)，异丁酰氯(70mg,0.66mmol)，继续反应1h，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，HCl(0.5N)水溶液(10mL)洗，饱和NaHCO 3(10mL)洗,水(10mL)洗，饱和食盐水(10mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，柱色谱(乙酸乙酯-石油醚，体积比1:1)纯化得白色固体127mg，收率为66.8％，熔点：146-147℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.21(s,1H),8.61(brs,1H),7.94(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.01(s,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),4.16(q,J＝6.8Hz,2H),2.60 (m,1H),2.19(s,3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)；HR-MS(ESI):m/z,calcd.For C 24H 27O 3N 3S 438.1846[M+H] +,Found:438.1838。
实施例(化合物)168
2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)烟酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000228
a)2-羟基-5-硝基-烟酸
浓硫酸冷却至0℃，分批加入烟酸(1g，7.19mmol)，完全溶解后，加入发烟硝酸1mL，加热至50℃反应2.5h。原料消失后，加入冰水，得微黄色固体1.048g，收率79％。熔点：185-187℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):9.00(d,J＝2.8Hz,1H),8.71(t,J＝3.2Hz,1H).
b)2-羟基-5-硝基烟酸甲酯
2-羟基-5-硝基烟酸(1g，5.43mmol)溶于无水甲醇(20mL)，搅拌下缓慢加入SOCl 2溶液，50℃反应7h，冷却，过滤，冰甲醇洗涤滤饼，得白色固体738mg，收率69％。熔点：90-92℃.
1H NMR(500MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):13.19(brs,1H),8.87(d,J＝3.2Hz,1H),8.62(d,J＝3.2Hz,1H),3.79(s,3H).
c)2-乙氧基-5-硝基烟酸甲酯
将2-羟基-5-硝基烟酸甲酯(700mg，3.53mmol)溶于无水DMF(8mL)，加入K 2CO 3(975mg，7.06mmol)，加入碘乙烷(0.85mL，10.59mmol)，加热至60℃反应10h。原料消失后，冷却，EA萃取，水洗，干燥，柱层析(P:E＝1:1)，得白色固体500mg，收率63％。熔点：113-115℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.87(d,J＝3.2Hz,1H),8.80(d,J＝3.2Hz,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H).
d)2-乙氧基-5-硝基烟酸
2-乙氧基-5-硝基烟酸甲酯(400mg，1.77mmol)溶于THF(10mL)/(10mL)，搅拌下加入NaOH(354mg，8.84mmol)，室温下反应过夜，浓缩，浓盐酸调节至 pH＝2，EA萃取，干燥，浓缩，加入乙醚和少量的乙酸乙酯，得到白色固体311mg，收率83％。熔点：160-162℃.
1H NMR(500MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.86(d,J＝2.8Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H).
e)2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)烟酰胺
2-乙氧基-5-硝基烟酸(100mg，0.47mmol)溶于DCM(5mL)，加入HATU(214mg，0.56mmol)，DIEA(121mg，0.94mmol)，室温反应5min，加入1-(3-甲基苯基)乙基-1-胺(76mg，0.56mmol)，室温反应5h。水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝3:2)，得黄色油状物135mg，收率87％。直接投入下一步。
f)2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)烟酰胺
2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)烟酰胺(130mg，0.39mmol)溶于DCM(2mL)/EtOH(6mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(132mg，2.36mmol)，NH 4Cl(21mg，0.39mmol)，50℃回流反应2h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(10mL)稀释，水洗(10mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，加入乙醚，得到淡绿色固体95mg，收率94％。
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):10.69(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),5.09-5.09(m,1H),4.66(brs,2H),4.01-3.91(m,2H),2.30(s,3H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
g)2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)烟酰胺
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)烟酰胺(60mg，0.20mmol)溶于THF(6mL)，冰浴下加入TEA(70mg，0.69mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(30mg，0.28mmol)，室温下搅拌反应20min。浓缩，加入EA(10mL)稀释，蒸馏水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(P:E＝1:1)，得白色固体48mg，收率65％。熔点：157-159℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):10.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.76(d,J＝3.2Hz,1H),8.47(d,J＝3.2Hz,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),5.29-5.22(m,1H),4.15-4.05(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.34(s,3H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(dd,J 1＝2.0Hz,J 2＝6.8Hz,1H).
实施例(化合物)169
2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)烟酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000229
a)2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)烟酰胺
2-乙氧基-5-硝基烟酸(184mg，0.86mmol)溶于DCM(10mL)，加入HATU(494mg，1.30mmol)，DIEA(336mg，2.60mmol)，室温反应8min，加入S2(266mg，1.30mmol)，室温反应8h。浓缩，加入EA(15mL)稀释，水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得淡黄色油状物333mg，收率97％。
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.70(d,J＝6.8Hz,1H),9.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.74(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.83-7.87(m,2H),7.41-7.48(m,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),5.30-5.37(m,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H).
b)2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)烟酰胺
(330mg，0.82mmol)溶于DCM(2mL)/EtOH(8mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(275mg，4.92mmol)，NH 4Cl(44mg，0.82mmol)，60℃回流反应2h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(20mL)稀释，水洗(20mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，加入石油醚，冷冻得淡绿色固体220mg，收率73％。
1HNMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):10.80(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,2H),7.81-7.79(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),4.65(s,1H),4.01-3.91(m,2H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
c)2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)烟酰胺
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)烟酰胺(80mg，0.22mmol)溶于THF(6mL)，冰浴下加入TEA(66mg，0.65mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(28mg，0.26mmol)，冰浴下搅拌反应30min。加入EA(10mL)稀释，蒸馏水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得类白色固体92mg，收率97％。熔点：195-197℃
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):10.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.88-7.84(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.33 (d,J＝3.2Hz,1H),5.37-5.30(m,1H),4.13-4.04(m,2H),2.56-2.49(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.17(dd,J 1＝1.2Hz,J 2＝6.8Hz,6H)..
实施例(化合物)170
2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)异烟酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000230
a)2-羟基-5-硝基异烟酸
浓硫酸冷却至0℃，分批加入异烟酸(1g，7.19mmol)，完全溶解后，加入发烟硝酸1mL，加热至50℃反应6h。原料消失后，加入冰水，得微黄色固体650mg，收率45％。熔点：212-214℃。
b)2-羟基-5-硝基异烟酸甲酯
2-羟基-5-硝基异烟酸(630mg，3.42mmol)溶于无水甲醇(12mL)，搅拌下缓慢加入SOCl 2溶液，60℃反应5h，冷却，过滤，冰甲醇洗涤滤饼，得类白色固体300mg，收率44％熔点：123-125℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):11.04(s,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),4.10(s,3H).
c)2-乙氧基-5-硝基异烟酸甲酯
2-羟基-5-硝基异烟酸甲酯(290mg，1.46mmol)溶于无水DMF(8mL)，加入K 2CO 3(404mg，2.93mmol)，加入碘乙烷(0.35mL，4.38mmol)，加热至70℃反应10h。原料消失后，冷却，EA萃取，水洗，干燥，柱层析(P:E＝4:1)，得白色固体130mg，收率39％。熔点：90-92℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.60(s,1H),8.34(s,1H),4.42-4.37(m,2H),3.98(s,3H),4.10(s,3H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H).
d)2-乙氧基-5-硝基异烟酸
将2-乙氧基-5-硝基异烟酸甲酯(125mg，0.55mmol)溶于THF(6mL)，0.5N NaOH5.5mL，室温下反应3h，浓缩，浓盐酸调节至pH＝2，EA萃取，干燥，浓缩，得到白色固体90mg，收率77％。熔点：214-216℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):13.88(s,1H),8.57(s,3H),8.43(s,1H),4.43(q, J＝6.8Hz,2H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H).
e)2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)异烟酰胺
2-乙氧基-5-硝基异烟酸(90mg，0.42mmol)溶于DCM(12mL)，加入HATU(240mg，0.63mmol)，DIEA(163mg，1.26mmol)，室温反应5min，加入1-(3-甲基苯基)乙基-1-胺(114mg，0.84mmol)，室温反应10h。水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体85mg，收率62％。熔点：133-135℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):9.00(s,1H),8.33(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.29-5.22(m,1H),4.49-4.40(m,2H),2.37(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),1.53(t,J＝6.8Hz,3H).
f)2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)异烟酰胺
2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)异烟酰胺(75mg，0.22mmol)溶于DCM(1mL)/EtOH(4mL)/H 2O(0.5mL)，加入Fe粉(76mg，1.36mmol)，NH 4Cl(12mg，0.22mmol)，50℃回流反应1.5h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(10mL)稀释，水洗(10mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，得到黄色固体60mg，收率92％。熔点：146-149℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.24-7.16(m,3H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.69(s,1H),5.72(s,2H),5.08-5.01(m,1H),4.05-3.99(m,2H),2.30(s,3H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
g)2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)异烟酰胺
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)异烟酰胺(50mg，0.18mmol)溶于THF(7mL)，冰浴下加入TEA(55mg，0.54mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(22mg，0.22mmol)，冰浴下搅拌反应10min。加入EA(10mL)稀释，蒸馏水(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(P:E＝2:1)，得微黄色油状物45mg，收率67％。
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.80(s,1H),7.99(s,2H),7.89(brs,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),5.31-7.24(m,1H),4.24-4.16(m,2H),2.57-2.50(m,1H),2.36(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)171
2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)异烟酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000231
a)2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)异烟酰胺
2-乙氧基-5-硝基异烟酸(100mg，0.47mmol)溶于DCM(12mL)，加入HATU(357mg，0.94mmol)，DIEA(182mg，1.41mmol)，室温反应20min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(192mg，0.94mmol)，室温反应10h。水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体85mg，收率45％。熔点：115-117℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.99(s,1H),8.35(s,1H),8.13(d,J＝6.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(d,J＝3.6Hz,2H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),4.51-4.44(m,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.54(t,J＝6.8Hz,3H).
b)2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)异烟酰胺
2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)异烟酰胺(80mg，0.20mmol)溶于DCM(1mL)/EtOH(6mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(89mg，1.60mmol)，NH 4Cl(32mg，0.60mmol)，50℃回流反应2h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(10mL)稀释，水洗(10mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，得到黄色固体60mg，收率92％。熔点：164-166℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.84-7.79(m,3H),7.52-7.45(m,2H),6.65(s,1H),5.71(s,2H),5.20-5.13(m,1H),4.04-3.99(m,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(t,J＝6.8Hz,3H).
c)2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)异烟酰胺
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)异烟酰胺(32mg，0.08mmol)溶于THF(5mL)，冰浴下加入TEA(24mg，0.24mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(17mg，0.16mmol)，冰浴下搅拌反应30min。加入EA(10mL)稀释，蒸馏水(10mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(P:E＝1:1)，得类白色固体15mg，收率43％。熔点：166-168℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.80(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),5.41-5.30(m,1H),4.25-4.18(m,2H),2.58-2.51(m,2H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H), 1.41(t,J＝6.8Hz,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例(化合物)172
2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(6-甲氧吡啶基-2-基)乙基)异烟酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000232
a)2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(6-甲氧吡啶基-2-基)乙基)异烟酰胺
2-乙氧基-5-硝基异烟酸(100mg，0.47mmol)溶于DCM(15mL)，加入HATU(270mg，0.71mmol)，DIEA(183mg，1.42mmol)，室温反应20min，加入1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基-1-胺(107mg，0.71mmol)，室温反应10h。水(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝2:1)，得白色固体70mg，收率43％。熔点：129-131℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.99(s,1H),8.35(s,1H),8.13(d,J＝6.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(d,J＝3.6Hz,2H),7.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),4.51-4.44(m,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.54(t,J＝6.8Hz,3H).
b)2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(6-甲氧吡啶基-2-基)乙基)异烟酰胺
2-乙氧基-5-硝基-N-(1-(6-甲氧吡啶基-2-基)乙基)异烟酰胺(60mg，0.17mmol)溶于DCM(1mL)/EtOH(4mL)/H 2O(1mL)，加入Fe粉(58mg，1.04mmol)，NH 4Cl(27mg，0.51mmol)，50℃回流反应2h。原料消失。过滤，浓缩，加入EA(10mL)稀释，水洗(10mL×2),无水硫酸镁干燥，浓缩，得淡黄色固体50mg，收率94％。熔点：133-134℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):8.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.74(s,2H),5.12-5.05(m,1H),4.09-4.03(m,2H),3.88(s,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.28(t,J＝6.8Hz,3H).
c)2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(6-甲氧吡啶基-2-基)乙基)异烟酰胺
2-乙氧基-5-氨基-N-(1-(6-甲氧吡啶基-2-基)乙基)异烟酰胺(48mg，0.15mmol)溶于THF(6mL)，冰浴下加入TEA(45mg，0.45mmol)，搅拌下逐滴加入异丁酰氯(24mg，0.22mmol)，冰浴下搅拌反应30min。加入EA(10mL)稀释，蒸馏 水(15mL)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(P:E＝1:1)，得白色固体47mg，收率81％。熔点：103-104℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.77(s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(brs,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.36-5.29(m,1H),4.24-4.18(m,2H),3.95(s,1H),2.58-2.49(m,1H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)173
2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)吡啶酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000233
a)3-羟基吡啶甲酸甲酯
3-羟基吡啶甲酸(1g,，7.19mmol)溶于无水甲醇(20mL)，室温搅拌条件下滴加浓硫酸(2mL)，然后升温至80℃反应24h。加入EA(20mL)、水(20mL)萃取，DCM萃取水层(20mL×2)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，得类白色固体750mg，收率68％。熔点：68-69℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):10.64(s,1H),8.30(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(dd,J 1＝4.0Hz,J 2＝8.4Hz,1H),7.39(dd,J 1＝1.2Hz,J 2＝8.4Hz,1H),4.07(s,3H).
b)3-羟基-5-溴吡啶甲酸甲酯
3-羟基吡啶甲酸甲酯(1g,6.49mmol)溶于乙腈(20mL)，将NBS(1.270g,7.14mmol)溶于乙腈(20mL)，缓慢滴入反应体系，室温条件下反应8h。旋除溶剂，加入EA(20mL)稀释，水洗(20mL)，NaCl洗(20mL)，干燥有机层，浓缩，得淡黄色固体1.2g，收率79％。熔点：>250℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):10.69(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),4.05(s,3H).
c)3-乙氧基-5-溴吡啶甲酸甲酯
3-羟基-5-溴吡啶甲酸甲酯溶于DMF(8mL)，加入K 2CO 3(1.534g，11.12mmol)，加入碘乙烷(1.039g，6.66mmol)，加热至40℃反应1h。原料消失后，冷却，EA稀释(20mL)，水洗(15mL×3)，EA(20mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，柱层 析(P:E＝10:1)，得微黄色蜡状固体480mg，收率83％。
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),3.95(s,3H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H).
d)2-乙氧基-5-异丁酰胺基吡啶甲酸甲酯
3-乙氧基-5-溴吡啶甲酸甲酯(460mg，1.77mmol)、异丁酰胺(462mg，5.30mmol)、CsCO 3(1.727g，5.30mmol)、Pd 2(dba) 3(324mg，0.35mmol)、X-phos(338mg，0.71mmol)溶于二氧六环(3mL)，氩气保护下微波(100℃)反应30min。水洗(20mL)，柱层析(P:E＝2:1)，得类白色固体420mg，收率89％。熔点：45-146℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(brs,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).
e)2-乙氧基-5-异丁酰胺基吡啶甲酸
将2-乙氧基-5-异丁酰胺基吡啶甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)溶于THF(15mL)/0.5M NaOH(11mL)，室温下反应2h，浓缩，加入乙醚洗涤水层，浓盐酸调节至pH＝2，析出白色固体205mg，收率72％。熔点：134-135℃.
1H NMR(400MHZ,DMSO-d 6)δ(ppm):13.16(s,3H),10.46(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,6H).
f)2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)吡啶酰胺
2-乙氧基-5-异丁酰胺基吡啶甲酸(80mg，0.32mmol)溶于DCM(5mL)，加入HATU(243mg，0.64mmol)，DIEA(124mg，0.96mmol)，室温反应20min，加入1-(3-噻唑-2-基)苯基)乙基-1-胺(65mg，0.48mmol)，室温反应10h。水(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥。柱层析(P:E＝1:1)，得白色固体81mg，收率69％。熔点：75-76℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.34(d,J＝7.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),5.37-5.29(m,1H),4.18-4.10(m,2H),2.36(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)174
2-乙氧基-5-异丁酰胺基-N-(1-(3-甲基苯基)乙基)吡啶酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000234
2-乙氧基-5-异丁酰胺基吡啶甲酸(80mg，0.32mmol)溶于DCM(5mL)，加入HATU(243mg，0.64mmol)，DIEA(98mg，0.48mmol)，室温反应20min，加入1-(3-甲基苯基)乙基-1-胺(65mg，0.48mmol)，室温反应10h。水(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(P:E＝1:1)，得白色固体75mg，收率54％。熔点：92-94℃.
1H NMR(400MHZ,CDCl 3)δ(ppm):8.29(d,J＝8.8Hz,2H),8.02(brs,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.46-7.40(m,3H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),5.40-5.36(m,1H),4.16(q,J＝2.8Hz,2H),2.55-2.46(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,6H).
实施例(化合物)175
5-异丁酰氨基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000235
a)2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯
将化合物2-氟-5-硝基苯甲酸(1.5g)加入甲醇(40mL)，滴加入氯化亚砜(1mL)，加热回流反应，次日，停止反应，浓缩至干，加入乙酸乙酯，用饱和NaCl溶液30mL×2洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色固体1.3g产率81.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.84-8.87(m,1H),8.41-8.44(m,1H),7.33(t,J＝9.2Hz,1H),4.00(s,3H).
b)5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将三氟乙醇(0.18mL,2.4mmol)，加入干燥的THF(15mL)，氩气保护下加入叔丁醇钾(246mg,2.2mmol)，室温搅拌10min后移至冰浴下，将化合物甲基2-氟-5-硝基苯酸酯(398mg,2mmol)的THF(15mL)溶液滴加至反应瓶中，滴毕，继续在冰浴下反应，1.5h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯30mL×2萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液20mL×2洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:12，E:P＝1:10)，得到白色固体340mg，产率60.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),4.54(q,J＝8.0Hz,2H),3.96(s,3H).
c)5-氨基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将甲基5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酸酯(300mg)，加入EtOH(20mL)，加入10％Pd/C(90mg)，常温常压下氢化反应，4h后停止反应，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物260mg，产率97.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.14(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(q,J＝8.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.66(brs,2H).
d)5-异丁酰氨基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将甲基5-氨基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酸酯(226mg,0.907mmol)，加入DMF(15mL)，EDC(348mg,1.8mmol)，HOBt(243mg,1.8mmol)，DIEA(0.3mL,1.8mmol)以及异丁酸(0.084mL,0.907mmol)，室温搅拌反应，次日停止反应，加水，用乙酸乙酯30mL×2，合并有机层用饱和NaCl溶液20mL×2洗，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:5)得到白色固体210mg，产率72.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.84-7.86(m,2H),7.33(s,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),4.32(q,J＝8.4Hz,2H),3.89(s,3H),2.49-2.54(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).
e)5-异丁酰氨基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
将甲基5-异丁酰氨基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酸酯(181mg,0.567mmol)置于反应瓶中，加入THF(3mL)，MeOH(3mL)，将氢氧化锂(18mg,0.737mmol)溶于水(2mL)中，滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，次日，停止反应，浓缩，加水，用乙醚10mL萃取，水层用稀盐酸溶液调PH值至3左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体140mg，产率81.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):12.83(s,1H),9.87(s,1H),7.95(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(q,J＝8.8Hz,2H),2.49-2.58(m,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,6H).
f)5-异丁酰氨基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将5-异丁酰氨基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(120mg,0.39mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(150mg,0.78mmol)，加入HOBt(105mg,0.78mmol)和DIEA(0.17mL,0.975mmol)，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(186mg,0.98mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯30mL×2萃取，合并有机层用饱和NaCl 30mL×2洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝75:1)，得到白色固体55mg，产率26.8％。熔点：182-184℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.28(d,J＝6.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.86-7.90(m,4H),7.68(s,1H),7.40-7.45(m,2H),7.34(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.71(d,J＝5.2Hz,2H),4.42(q,J＝8.0Hz,2H),2.50-2.54(m,1H),1.22(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例(化合物)176
5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000236
将5-异丁酰氨基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(120mg，0.39mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(150mg,0.78mmol)，加入HOBt(105mg,0.78mmol)和DIEA(0.17mL,0.975mmol)，加入1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙胺(96mg,0.47mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯30mL×2萃取，合并有机层用饱和NaCl30mL×2洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2,E:P＝1:1.5)，得到白色固体155mg，产率80.7％。熔点：178-180℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.81-7.89(m,4H),7.66(s,1H),7.40-7.46(m,2H),7.33(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.32-5.36(m,1H),4.44-4.53(m,2H),2.45-2.50(m,1H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)177
2-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000237
a)5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯
将2-硝基-5-氟苯甲酸(1.5g)加入40mL甲醇，滴加入1mL氯化亚砜，加热回流反应，次日，停止反应，浓缩至干，加入乙酸乙酯，用饱和NaCl溶液30mL×2洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色固体1.3g产率80.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.84～8.86(m,1H),8.41～8.44(m,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),4.00(s,3H).
b)2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将三氟乙醇(0.36mL,4.8mmol)，加入干燥的THF(20mL)，氩气保护下加入叔丁醇钾(493mg,4.4mmol)，室温搅拌10min后移至冰浴下，将5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(796mg,4mmol)的THF(15mL)溶液滴加至反应瓶中，滴毕，继续在冰浴下反应，1h后停止反应，加入水，用乙酸乙酯50mL×2萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液40mL×2洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:12，E:P＝1:10)，得到白色固体900mg，产率80.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),4.54(q,J＝8.0Hz,2H),3.96(s,3H).
c)2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
将2-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(200mg,0.716mmol)置于反应瓶中，加入THF(3mL)，MeOH(3mL)，将氢氧化锂(22.3mg,0.93mmol)溶于水(2mL)中，滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，2h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚(10mL)萃取，水层用稀盐酸溶液调PH值至3左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体150mg，产率78.9％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δPPm:13.45(s,1H),8.49(s,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),5.03(q,J＝8.4Hz,2H).
d)2-硝基-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将2-硝基-5-三氟乙氧基苯甲酸(80mg,0.3mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(115mg,0.6mmol)，加入HOBt(81mg,0.6mmol)和DIEA(0.13mL,0.75mmol)，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(171mg,0.9mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4,E:P＝1:2.5)，得到白色固体90mg，产率68.7％。熔点：120-122℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.11(d,J＝3.2Hz,1H),8.35(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.59(brs,1H),7.43-7.47(m,2H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),4.73(d,J＝5.6Hz,2H),4.58(q,J＝7.6Hz,2H).
实施例(化合物)178
2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000238
a)2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(750mg)，加入EtOH(25mL)，加入10％Pd/C(225mg)，常温常压下氢化反应，16h后停止反应，过滤，浓缩，得到黄色油状物650mg，产率97.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.15(s,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(q,J＝8.4Hz,2H),3.89(s,3H).
b)2-二甲氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(105mg,0.42mmol)置于反应瓶中，加入乙腈(8mL)，加入碳酸钾(174mg,1.26mmol)，加入碘甲烷(0.06mL,0.93mmol)，加热回流反应，4h后仍有大量原料剩余，补加碘甲烷(0.03mL,0.465mmol)，继续加热回流反应，3h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(E:P＝1:15，E:P＝1:8)，得到目标化合物40mg，产率34.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.17(s,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.32(q,J＝8.4Hz,2H),3.91(s,3H),2.94(s,6H).
c)2-二甲氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
将2-二甲氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(180mg,0.65mmol)置于反应瓶中，加入THF(3mL)，MeOH(3mL)，将氢氧化锂(24mg,0.97mmol)溶于水(2mL)中，滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，6h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚(10mL)萃取，水层用稀盐酸溶液调PH值至3左右，无固体析出，用DCM:MeOH＝10:1的混合液萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色固体145mg，产率85.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.75(s,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.57(q,J＝9.2Hz,2H),2.85(s,6H).
d)2-(二甲氨基)-N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将2-二甲氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(80mg,0.3mmol)加入无水DMF(15 mL)，加入EDC(115mg,0.6mmol)，加入HOBt(81mg,0.6mmol)和DIEA(0.13mL,0.75mmol)，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(171mg,0.9mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×)2洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4,E:P＝1:2.5)，得到白色固体80mg，产率61％。熔点：122-124℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.95(s,1H),7.85～7.95(m,3H),7.62(brs,1H),7.42-7.45(m,2H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),6.82-6.85(m,2H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.36(q,J＝8.0Hz,2H),2.96(s,6H).
实施例(化合物)179
2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000239
取化合物2-二甲氨基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(110mg,0.418mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(160mg,0.836mmol)，加入HOBt(113mg,0.836mmol)和DIEA(0.18mL,1.05mmol)，加入1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙胺(102mg,0.50mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4,E:P＝1:2.5)，得到白色固体130mg，产率69.1％。熔点：126-127℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.95-7.98(m,2H),7.83-7.85(m,2H),7.58(brs,1H),7.38-7.46(m,2H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),6.78-6.86(m,2H),5.32-5.36(m,1H),4.38-4.46(m,2H),2.93(s,6H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),.
实施例(化合物)180
2-氟-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000240
将2-氟-5-三氟甲基苯甲酸(120mg,0.577mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(221mg,1.15mmol)，加入HOBt(156mg,1.15mmol)和DIEA(0.4mL,2.3mmol)， 加入1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙胺(141mg,0.69mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4,E:P＝1:2)，得到白色固体160mg，产率70.4％。熔点：118-119℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.41(d,J＝6.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.84-7.88(m,2H),7.70-7.78(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),6.96-7.04(m,1H),5.39-5.44(m,1H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例(化合物)181
2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000241
a)2-(二甲氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
将2-氟-5-三氟甲基苯甲酸(624mg,3mmol)置于反应瓶中，加入乙腈(25mL)，加入二甲胺盐酸盐(316mg,3.9mmol)，加入DIEA(1.05mL,6mmol)，室温搅拌反应，次日补加二甲胺盐酸盐(316mg,3.9mmol)，加入DIEA(1.05mL,6mmol)，加热回流反应，20h后停止反应，浓缩，加入乙酸乙酯(60mL)，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝70:1)，得到白色固体350mg，产率50％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.59(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),2.88(s,6H).
b)2-(二甲氨基)-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)-5-(三氟甲基)苯酰胺
将2-(二甲氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(120mg,0.51mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(196mg,1.02mmol)，加入HOBt(138mg,1.02mmol)和DIEA(0.22mL,1.275mmol)，加入1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙胺(126mg,0.62mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4,E:P＝1:2)，得到白色固体180mg，产率84.1％。熔点：128-129℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.25(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.05(s,1H),7.84-7.88(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.47(m,2H),7.35(t,J＝2.8Hz, 1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),5.40-5.45(m,1H),2.75(s,6H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)182
3-异丁酰氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000242
a)3-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将3-硝基苯甲酸(125mg,0.748mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(287mg,1.5mmol)，加入HOBt(202mg,1.5mmol)和DIEA(0.32mL,1.87mmol)，加入1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙胺(168mg,0.82mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2)，得到白色固体250mg，产率94.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.60(s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.87(m,2H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.49(m,2H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),6.63(d,J＝6.8Hz,1H),5.38-5.42(m,1H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H).
b)3-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将3-硝基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯酰胺(200mg)，加入EtOH(15mL)，加入10％Pd/C(60mg)，常温常压下氢化反应，次日停止反应，过滤，浓缩，得到类白色固体170mg，产率92.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.01(s,1H),7.86(s,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.46(m,2H),7.33(s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝6.8Hz,1H),5.34-5.39(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H).
c)3-异丁酰氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯甲酰胺
将异丁酸(0.04mL,0.41mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(157mg,0.82mmol)，加入HOBt(111mg,0.82mmol)和DIEA(0.18mL,1.025mmol)，随后加入3-氨基-N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)苯酰胺(132mg,0.41mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2,E:P＝1:1.5)，得到白色固体50mg，产率37.3％。熔点：184-186℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.01(s,1H),7.86-7.89(m,2H),7.81(d,J＝6.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.31-7.49(m,5H),6.57(d,J＝6.8Hz,1H),5.34-5.38(m,1H),2.47-2.53(m,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)183
N-(3-(噻唑-2-基)苯甲基)-2,5-二(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000243
将2,5-双三氟乙氧基苯甲酸(120mg,0.38mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(146mg,0.76mmol)，加入HOBt(103mg,0.76mmol)和DIEA(0.17mL,0.95mmol)，加入(3-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(179mg,0.94mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:3)，得到白色固体60mg，产率32.2％。熔点：124-126℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.96(s,1H),7.85-7.90(m,3H),7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(d,J＝4.4Hz,2H),7.34(d,J＝3.2Hz,1H),7.10(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),4.35-4.45(m,4H).
实施例(化合物)184
N-(1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙基)-2,5-二(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000244
将2,5-双三氟乙氧基苯甲酸(120mg,0.38mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(146mg,0.76mmol)，加入HOBt(103mg,0.76mmol)和DIEA(0.17mL,0.95mmol)，加入1-(3-(噻唑-2-基)苯基)乙胺(92mg,0.45mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4，E:P＝1:3)，得到无色油状物160mg，产率80.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δPPm:7.99(s,1H),7.91(d,J＝6.4Hz,1H),7.82-7.86(m,2H),7.75(d,J＝2.8Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.09(dd, J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),5.30-5.35(m,1H),4.40～4.55(m,2H),4.34(q,J＝8.0Hz,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)185
N-(1-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000245
a)6-苄氧基-吡啶-2-甲酸
将化合物苄醇(0.83mL,8mmol)加入干燥THF(40mL)，氩气保护下室温下加入NaH(480mg,12mmol)室温搅拌1h后，将6-氯-吡啶-2-甲酸(630mg,4mmol)加入反应瓶中，加毕，升温至回流反应，6h后停止反应，加水，用乙醚(20mL)洗，水层用稀HCl调PH值至3左右，用DCM:MeOH＝10:1的混合液(60mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体620mg，产率67.7％；m.p.119-121℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81-7.86(m,2H),7.37-7.47(m,5H),7.09-7.14(m,1H),5.41(s,2H).
b)6-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
将化合物6-苄氧基-吡啶-2-甲酸(573mg,2.5mmol)加入无水DMF(30mL)，加入HBTU(1.89g,5.0mmol)，HOBt(675mg,5.0mmol)和DIEA(2.6mL,15.0mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(485mg,5.0mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4)，得到无色油状物630mg，产率92.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.65-7.70(m,1H),7.31-7.45(m,6H),6.89(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.36(s,3H).
c)1-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)乙酮
将化合物6-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(590mg,2.17mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(2.82mL,2.82mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗， 无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:20)，得到无色油状物420mg，产率85.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.65(m,1H),7.47-7.50(m,2H),7.32-7.41(m,3H),6.99(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8Hz,1H),5.46(s,2H),2.67(s,3H).
d)1-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)乙酮肟
将1-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)乙酮(380mg,1.67mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.29mL,5.02mmol)升温至60℃反应，3h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:10)得到白色固体314mg，产率77.7％；m.p.74-76℃。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.48(m,2H),7.35-7.39(m,3H),7.30-7.32(m,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),5.43(s,2H),2.35(s,3H).
e)1-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)乙胺
将1-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)乙酮肟(242mg,1.0mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(8mL)，水(1.5mL)，加入锌粉(195mg,3.0mmol)以及2.5N HCl溶液(2.4mL,6.0mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，过滤，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸氢钠溶液调PH值至8-9，用EA:MeOH＝10:1的混合液(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到无色油状物160mg，产率70.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.49-7.54(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.29-7.38(m,3H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.04(q,J＝6.8Hz,1H),2.53(brs,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H).
f)N-(1-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.398mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(153mg,0.796mmol)，加入HOBt(108mg,0.796mmol)和DIEA(0.21mL,1.19mmol)，加入化合物1-(6-(苄氧基)吡啶-2-基)乙胺(137mg,0.60mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4,E:P＝1:2)，得到白色固体140mg，产率76.5％；m.p.157-159℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.72(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.58(m,2H),7.42-7.45(m,2H),7.27-7.34 (m,3H),6.89-6.93(m,2H),6.68(t,J＝9.2Hz,1H),5.40(s,2H),5.28-5.35(m,1H),4.10-4.17(m,2H),2.47-2.55(m,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)186
N-(1-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000246
a)6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-甲酸
将化合物2-N,N-二甲基乙醇(1mL,10mmol)加入干燥THF(40mL)，氩气保护下室温下加入NaH(480mg,12mmol)室温搅拌1h后，将6-氯-吡啶-2-甲酸(630mg,4mmol)加入反应瓶中，加毕，升温至回流反应，8h后停止反应，加水，用乙醚(20mL)洗，水层用稀HCl调PH值至4左右，用正丁醇(20mL×4)萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到类白色固体470mg，产率55.9％；m.p.60-62℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):7.91-7.95(m,1H),7.71(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8Hz,1H),7.12(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8Hz,1H),4.67-4.70(m,2H),3.49-3.52(m,2H),2.85(s,6H).
b)6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
将6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-甲酸(450mg,2.14mmol)加入无水DMF(30mL)，加入HBTU(1.62g,4.28mmol)，HOBt(578mg,4.28mmol)和DIEA(2.2mL,12.84mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(416mg,4.28mmol)，室温搅拌过夜，次日停止反应，浓缩至干，柱层析(D:M:氨水＝40:1:0.005，D:M:氨水＝20:1:0.0075)，得到淡黄色油状物500mg，产率93.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.61-7.66(m,1H),7.20-7.23(m,1H),6.88(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8Hz,1H),4.62-4.65(m,2H),3.69(s,3H),3.33(s,3H),3.18-3.21(m,2H),2.68(s,6H).
c)(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酮
将6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(530mg,2.09mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(5.22mL,5.22mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加 入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M:氨水＝500:10:2)，得到无色油状物178mg，产率41.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(dd,J 1＝7.2Hz,J 2＝0.8Hz,1H),6.98(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8Hz,1H),4.51(t,J＝4.8Hz,2H),2.77(t,J＝5.2Hz,2H),2.67(s,3H),2.37(s,6H).
d)1-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酮肟
将(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酮(150mg,0.72mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(5mL)，加入50％羟胺水溶液(0.13mL,2.16mmol)升温至60℃反应，4h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，浓缩得到淡黄色固体145mg，产率90.6％；m.p.96-98℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.48-7.53(m,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.71-6.74(m,1H),4.51(t,J＝5.2Hz,2H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.39(s,6H),2.29(s,3H).
e)2-((6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)氧代)-N,N-二甲基乙胺
将1-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酮肟(145mg,0.65mmol)，加入甲醇(6mL)，加入10％Pd/C(145mg)，加热至回流，加入甲酸铵(410mg,6.5mmol)，继续回流反应，30min后停止反应，过滤，浓缩得到淡黄色油状物120mg，产率88.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.49(t,J＝7.6Hz,1H),679(d,J＝7.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,2H),4.07(q,J＝6.8Hz,1H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.34(s,6H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H).
f)N-(1-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(80mg,0.319mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(122mg,0.638mmol)，HOBt(122mg,0.638mmol)和DIEA(0.17mL,0.957mmol)，加入化合物2-((6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)氧代)-N,N-二甲基乙胺(100mg,0.478mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝20:1,D:M＝17.5:1,D:M＝12.5:1)，得到白色固体74mg，产率52.5％；m.p.90-92℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.50-7.54(m,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H), 6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.26-5.33(m,1H),4.46-4.53(m,2H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),2.78(brs,2H),2.48-2.56(m,1H),2.38(s,6H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)187
4-((6-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000247
a)6-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧代)吡啶-2-甲酸
将化合物N-Boc-4-羟基哌啶(1.61g,8mmol)加入干燥THF(40mL)，氩气保护下室温下加入NaH(480mg,12mmol)室温搅拌1h后，将6-氯-吡啶-2-甲酸(630mg,4mmol)加入反应瓶中，加毕，升温至回流反应，8h后停止反应，加水，用乙醚(20mL)洗，水层用稀HCl调PH值至3左右，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到类白色固体1.1g，产率84.6％；m.p.117-119℃。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.80-7.84(m,2H),7.01-7.04(m,1H),5.21-5.26(m,1H),3.70-3.75(m,2H),3.36-3.42(m,2H),1.96-2.05(m,2H),1.76-1.83(m,2H),1.48(s,9H).
b)4-((6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将6-((1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧代)吡啶-2-甲酸(1.06g,3.29mmol)加入无水DMF(40mL)，加入HBTU(2.15g,6.58mmol)，HOBt(888mg,6.58mmol)和DIEA(3.44mL,19.74mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(638mg,6.58mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(50mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4,E:P＝1:2,D:M＝70:1)，得到无色油状物600mg，产率50％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.63-7.67(m,1H),7.20(brs,1H),6.79(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8Hz,1H),5.25-5.30(m,1H),3.70-3.76(m,5H),3.40(s,3H),3.28-3.34(m,2H),1.92-1.99(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.47(s,9H).
c)4-((6-乙酰基吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-((6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯(550mg,1.50mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(1.96mL,1.96mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:15,E:P＝1:10)，得到无色油状物410mg，产率85.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.68(t,J＝5.6Hz,1H),7.59(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝1.2Hz,1H),6.88(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8Hz,1H),5.24-5.30(m,1H),3.71-3.78(m,2H),3.29-3.36(m,2H),2.62(s,3H),1.98-2.03(m,2H),1.73-1.82(m,2H),1.46(s,9H).
d)4-((6-(1-(肟基)乙基)吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-((6-乙酰基吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯(380mg,1.19mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.21mL,3.57mmol)升温至60℃反应，3h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:6)得到白色固体320mg，产率80.4％；m.p.142-144℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.26-5.31(m,1H),3.71-3.81(m,2H),3.28-3.35(m,2H),2.32(s,3H),1.99-2.04(m,2H),1.73-1.79(m,2H),1.48(s,9H).
e)4-((6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-((6-(1-(肟基)乙基)吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.89mmol)，加入甲醇(8mL)，加入10％Pd/C(300mg)，加热至回流，加入甲酸铵(561mg,8.9mmol)，继续回流反应，20min后停止反应，过滤，浓缩得到无色油状物260mg，产率90.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.50-7.55(m,1H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.27-5.30(m,1H),4.06-4.13(m,3H),3.70-3.75(m,2H),3.30-3.36(m,2H),1.93-1.97(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.45-1.47(m,12H).
f)4-((6-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(120mg,0.498mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(191mg,0.996mmol)，加入HOBt(134mg,0.996mmol)和DIEA(0.26mL, 1.494mmol)，加入化合物4-((6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg,0.747mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:2)，得到白色固体250mg，产率90.6％；m.p.81-83℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.85-7.87(m,1.5H),7.65(brs,0.5H),7.50-7.56(m,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.60(t,J＝8.4Hz,1H),5.22-5.34(m,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.68-3.73(m,2H),3.25-3.34(m,2H),2.48-2.55(m,1H),1.90-1.98(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.54-1.57(m,3H),1.47(s,9H),1.41-1.46(m,3H),1.19-1.22(m,6H).
实施例(化合物)188
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-(哌啶-4-氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000248
将化合物4-((6-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰氨基)乙基)吡啶-2-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.325mmol)加入DCM(6mL)，加入TFA(0.24mL,3.25mmol)室温搅拌反应，6h后停止反应，加入乙醚，没有固体析出，浓缩至干，加入水，加入氨水调PH值至9左右，振荡片刻后用EA(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，用DCM和石油醚重结晶得到类白色固体物83mg，产率56.4％；m.p.167-169℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.68(d,J＝8.0Hz,1H),8.22-8.27(m,1H),7.79-7.91(m,2H),7.49-7.54(m,1H),6.94(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),6.83-6.87(m,1H),6.59(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝1.2Hz,1H),5.26-5.32(m,1H),5.13-5.19(m,1H),4.14-4.21(m,2H),3.08-3.15(m,2H),2.68-2.79(m,2H),2.50-2.58(m,1H),1.98-2.08(m,2H),1.63-1.71(m,2H),1.55(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.6Hz,3H),1.42-1.47(m,3H),1.18-1.23(m,6H).
实施例(化合物)189
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-苯甲基)环丙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000249
a)1-(3-甲基苯基)环丙基-1-胺
将异丙醇锂的1M正己烷溶液(5mL,5mmol)置于氩气保护的三颈瓶中，加入THF(10mL)，碘化锂(670mg,5mmol)，然后小心滴加MeTi(O-iPr) 3的1M溶液(2.5mL,2.5mmol)和化合物3-甲基苯腈(234mg,2mmol)；然后缓慢滴加1M二乙基锌溶液(2.5mL,2.5mmol)，滴毕，室温搅拌反应，次日，停止反应，加水，室温搅拌30min后，过滤，滤液水洗，浓缩，加入1N的稀盐酸后用无水乙醚萃取，水层用氨水调PH值至8左右，用EA(30mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到棕黄色油状物110mg。
b)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-苯甲基)环丙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(80mg,0.318mmol)加入无水DMF(10mL)，加入EDC(122mg,0.636mmol)，加入HOBt(86mg,0.636mmol)和DIEA(0.17mL,0.954mmol)，加入化合物1-(3-甲基苯基)环丙基-1-胺(131mg,0.597mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:5)，得到白色固体130mg，产率72％；m.p.145-147℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.64(s,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.83-7.90(m,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.06(m,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.36-2.44(m,1H),2.30(s,3H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(s,4H),1.10-1.14(m,6H).
实施例(化合物)190
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000250
a)6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸
将化合物三氟乙醇(0.58mL,8mmol)加入DMA(20mL)，氩气保护下室温下加入 NaH(480mg,12mmol)室温搅拌1h后，将6-氯-吡啶-2-甲酸(630mg,4mmol)加入反应瓶中，加毕，升温至90℃反应，20h后停止反应，加水，用乙醚(20mL)洗，水层用稀HCl调PH值至3左右，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到类白色固体500mg，产率56.5％；m.p.128-130℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):13.16(s,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(q,J＝8.8Hz,2H).
b)N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺
将化合物6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸(480mg,2.17mmol)加入无水DMF(20mL)，加入HBTU(1.64g,4.34mmol)，HOBt(585mg,4.34mmol)和DIEA(2.3mL,13.02mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(421mg,4.34mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:7.5,E:P＝1:6)，得到无色油状物460mg，产率80.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(brs,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(q,J＝8.4Hz,2H),3.74(s,3H),3.39(s,3H).
c)1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酮
将化合物N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(400mg,1.51mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(2.57mL,2.57mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:20)，得到白色固体240mg，产率72.5％；m.p.51-52℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(dd,J 1＝7.2Hz,J 2＝0.4Hz,1H),7.07(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝0.8Hz,1H),4.83(q,J＝8.8Hz,2H),2.67(s,3H).
d)1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酮肟
将化合物1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酮(210mg,0.96mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(5mL)，加入50％羟胺水溶液(0.17mL,2.87mmol)升温至60℃反应，3h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:10)得到白色固体200mg，产率89.2％；m.p.108-110℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(q,J＝8.4Hz,2H),2.34(s,3H).
e)1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺
将化合物1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酮肟(190mg,0.81mmol)，加入甲醇(5mL)，加入10％Pd/C(190mg)，加热至回流，加入甲酸铵(510mg,8.1mmol)，继续回流反应，15min后停止反应，过滤，浓缩得到淡黄色油状物150mg，产率84.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.57-7.61(m,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(q,J＝8.4Hz,2H),4.04(q,J＝6.8Hz,1H),1.97(brs,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H).f)2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.398mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(153mg,0.796mmol)，加入HOBt(108mg,0.796mmol)和DIEA(0.209mL,1.19mmol)，加入化合物1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺(131mg,0.597mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到白色固体130mg，产率72％；m.p.129-131℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(brs,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.28-5.32(m,1H),4.79(q,J＝8.4Hz,2H),4.19(q,J＝8.0Hz,2H),2.47-2.55(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例(化合物)191
2-乙氧基-N-(1-(6-乙氧基吡啶-2-基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000251
a)6-乙氧基吡啶-2-甲酸
将化合物乙醇(0.58mL,10mmol)加入DMA(30mL)，氩气保护下室温下加入NaH(600mg,15mmol)室温搅拌1h后，将6-氯-吡啶-2-甲酸(788mg,5mmol)加入反应瓶中，加毕，升温至90℃反应，10h后停止反应，加水，用乙醚(20mL)洗，水层用稀HCl调PH值至3左右，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl 溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到类白色固体580mg，产率69.4％；m.p.116-117℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):13.02(s,1H),7.84(td,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8Hz,1H),7.64(dd,J 1＝7.2Hz,J 2＝0.8Hz,1H),7.02(dt,J 1＝8.0Hz,J 2＝0.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
b)6-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺
将化合物6-乙氧基吡啶-2-甲酸(500mg,2.99mmol)加入无水DMF(20mL)，加入HBTU(2.27g,5.98mmol)，HOBt(807mg,5.98mmol)和DIEA(3.1mL,17.94mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(580mg,5.98mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:6,E:P＝1:5)，得到无色油状物600mg，产率95.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(brs,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(q,J＝7.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.41(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
c)1-(6-乙氧基吡啶-2-基)乙酮
将化合物6-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(510mg,2.43mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(4.37mL,4.37mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(30mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:45)，得到白色固体230mg，产率57.5％；m.p.45-47℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.44(q,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H).d)1-(6-乙氧基吡啶-2-基)乙酮肟
将化合物1-(6-乙氧基吡啶-2-基)乙酮(200mg,1.21mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(5mL)，加入50％羟胺水溶液(0.21mL,3.63mmol)升温至60℃反应，2h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:20)得到白色固体190mg，产率87.1％；m.p.70-72℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H). e)1-(6-乙氧基吡啶-2-基)乙胺
将化合物1-(6-乙氧基吡啶-2-基)乙酮肟(168mg,0.93mmol)，加入甲醇(5mL)，加入10％Pd/C(168mg)，加热至回流，加入甲酸铵(586mg,9.3mmol)，继续回流反应，15min后停止反应，过滤，浓缩得到淡黄色油状物150mg，产率97.4％。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.93(brs,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.38(m,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
f)2-乙氧基-N-(1-(6-乙氧基吡啶-2-基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.31mmol)，加入化合物1-(6-乙氧基吡啶-2-基)乙胺(130mg,0.788mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到白色固体108mg，产率61.7％。m.p.144-145℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(brs,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.28-5.36(m,1H),4.36-4.42(m,2H),4.15-4.21(m,2H),2.48-2.56(m,1H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.2Hz,6H).
实施例(化合物)192
2-乙氧基-N-(1-(6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000252
a)6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-甲酸
将化合物4-氟苄醇(1.01g,8mmol)加入THF(40mL)，氩气保护下室温下加入NaH(480mg,12mmol)室温搅拌1h后，将6-氯-吡啶-2-甲酸(630mg,4mmol)加入反应瓶中，加毕，升温至回流反应，10h后停止反应，加水，用乙醚(20mL)洗，水层用稀HCl调PH值至2左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到类白色固体980mg，产率99.1％；m.p.140-142℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):13.08(brs,1H),7.89(t,J＝7.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.18-7.23(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(s,2H).
b)6-((4-氟苯甲基)氧代)-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺
将化合物6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-甲酸(741mg,3.0mmol)加入无水DMF(25mL)，加入HBTU(2.27g,6.0mmol)，加入HOBt(810mg,6.0mmol)和DIEA(3.14mL,18.0mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(582mg,6.0mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4.5,E:P＝1:4)，得到无色油状物790mg，产率90.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.65-7.70(m,1H),7.39-7.43(m,2H),7.25(brs,1H),7.02-7.07(m,2H),6.87(td,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8,1H),5.36(s,2H),3.73(s,3H),3.37(s,3H).
c)1-(6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)乙酮
将化合物6-((4-氟苯甲基)氧代)-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(660mg,2.27mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(4.09mL,4.09mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:20)，得到白色固体400mg，产率71.9％；m.p.69-71℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.69-7.74(m,1H),7.65(dd,J 1＝7.2Hz,J 2＝0.8Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.04-7.09(m,2H),6.98(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8Hz,1H),5.42(s,2H),2.67(s,3H).
d)1-(6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)乙酮肟
将化合物1-(6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)乙酮(370mg,1.51mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.27mL,4.53mmol)升温至60℃反应，3h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:15)得到白色固体370mg，产率94.3％；m.p.96-98℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.57-7.62(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.39(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),6.78(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝0.8Hz,1H),5.40(s,2H),2.35(s,3H).
e)1-(6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)乙胺
将化合物1-(6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)乙酮肟(325mg,1.25mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(10mL)，水(2mL)，加入锌粉(244mg,3.75mmol)以及2.5N HCl溶液(3.0mL,7.5mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸氢钠溶液调PH值至7-8，用乙酸乙酯：甲醇＝10:1的混合液(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物200mg，产率64.9％。
f)2-乙氧基-N-(1-(6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(110mg,0.438mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(168mg,0.876mmol)，加入HOBt(118mg,0.876mmol)和DIEA(0.23mL,1.314mmol)，加入化合物1-(6-((4-氟苯甲基)氧代)吡啶-2-基)乙胺(130mg,0.828mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝100:1)，得到白色固体150mg，产率71.4％；m.p.161-163℃； 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.70(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(brs,1H),7.40-7.44(m,2H),6.98-7.03(m,2H),6.92-6.96(m,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.38(s,2H),5.31-5.35(m,1H),4.12-4.19(m,2H),2.48-2.55(m,1H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)193
N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000253
a)2-氯-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺
将化合物2-氯-嘧啶-5-甲酸(850mg,5.38mmol)加入无水DMF(50mL)，加入HATU(4.09g,10.76mmol)和DIEA(5.6mL,32.28mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(1.04g,10.76mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(50mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(30mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:4)，得到无色油状物800mg，产率74％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.77(d,J＝4.8Hz,1H),7.49(d,J＝4.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.36(s,3H).
b)1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮
将化合物2-氯-N-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺(402mg,2.0mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(4.0mL,4.0mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，1h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:25,E:P＝1:10)，得到无色油状物400mg，产率65.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(d,J＝4.8Hz,1H),2.71(s,3H).
c)1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮肟
将化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮(370mg,2.37mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.42mL,7.11mmol)升温至60℃反应，3h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:6)得到白色固体320mg，产率79％；m.p.166-168℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(d,J＝5.2Hz,1H),2.33(s,3H).
d)1-(2-氯嘧啶-4-基)乙胺
将化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮肟(300mg,1.75mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(10mL)，水(2mL)，加入锌粉(342mg,5.25mmol)以及2.5N HCl溶液(4.2mL,10.5mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸钠溶液调PH值至9左右，用乙酸乙酯：甲醇＝10:1的混合液(30mL×10)萃取，水层仍然有产品点。合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油状物130mg，产率47.2％。
e)N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(125mg,0.50mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(192mg,1.0mmol)，加入HOBt(135mg,1.0mmol)和DIEA(0.26mL,1.5mmol)，加入化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)乙胺(120mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1的混合液(30mL×2)萃取，合并有机 层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到白色固体135mg，产率69.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.97(d,J＝7.2Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(brs,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),5.30-5.37(m,1H),4.25(q,J＝6.8Hz,2H),2.47-2.54(m,1H),1.57-1.62(m,6H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)194
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000254
将化合物N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(55mg,0.14mmol)加入乙腈(8mL)，加入甲胺盐酸盐(19mg,0.28mmol)以及DIEA(0.08mL,0.42mmol)，室温搅拌反应，6h后TLC显示仅有微弱新点生成，升温至60℃反应，2d后TLC显示原料仍然大量剩余，将反应液转移至封管中，补加甲胺氧酸盐(38mg,0.56mmol)，DIEA(0.16mL,0.82)封管120℃反应，2h后原料消失，加入乙酸乙酯(40mL)，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝50:1,D:M＝30:1)，得到白色固体27mg，产率50％；m.p.135-137℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.82(d,J＝6.8Hz,1H),8.20-8.22(m,2H),7.87(brs,1H),7.64(brs,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(d,J＝4.4Hz,1H),5.28(brs,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),3.00(d,J＝4.8Hz,3H),2.50-2.58(m,1H),1.48-1.52(m,6H),1.22(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝3.2Hz,6H).
实施例(化合物)195
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000255
将化合物Na(7mg,0.307mmol)加入甲醇(3mL)，搅拌至完全溶解后，加入化合物N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(30mg,0.077mmol)升温至回流反应，30min后停止反应，加水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有 机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体16mg，产率53.3％；m.p.180-182℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.88(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(brs,1H),6.94-6.97(m,2H),5.24-5.31(m,1H),4.22(q,J＝6.8Hz,2H),4.30(s,3H),2.47-2.54(m,1H),1.53-1.59(m,6H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)196
2-乙氧基-N-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000256
a)6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺
将6-氟吡啶-2-甲酸(1.13g,8.0mmol)加入无水DMF(50mL)，加入HATU(6.08g,16.0mmol)和DIEA(6.97mL,40.0mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(1.55g,16.0mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(25mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:5,E:P＝1:4)，得到无色油状物1.25g，产率85％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.88-7.94(m,1H),7.57(brs,2H),7.04(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝2.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.39(s,3H).
b)1-(6-氟吡啶-2-基)乙酮
将6-氟-N-甲氧基-N-甲基甲基吡啶酰胺(830mg,4.5mmol)加入干燥THF(25mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(6.76mL,6.76mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，1h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:25)，得到无色油状物400mg，产率63.9％；m.p.42-43℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.94-7.99(m,2H),7.14-7.18(m,1H),2.69(s,3H).
c)1-(6-氟吡啶-2-基)乙酮肟
将化合物1-(6-氟吡啶-2-基)乙酮(349mg,2.51mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.44mL,7.53mmol)升温至60℃反应，2h后停止反应， 加入DCM(20mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:30，E:P＝1:10)得到白色固体350mg，产率90.6％；m.p.94-95℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.76-7.82(m,1H),7.71-7.74(m,1H),6.90-9.94(m,1H),2.34(s,3H).
d)1-(6-氟吡啶-2-基)乙胺
将化合物1-(6-氟吡啶-2-基)乙酮肟(340mg,2.2mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(10mL)，水(2mL)，加入锌粉(430mg,6.6mmol)以及2.5N HCl溶液(5.3mL,13.2mmol)，室温搅拌反应，2h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸钠溶液调PH值至9，用EA:MeOH＝10:1的混合液(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物250mg，产率81.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.76(q,J＝7.2Hz,1H),7.19(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝2.4Hz,1H),6.80(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝2.8Hz,1H),4.15(q,J＝6.8Hz,1H),2.42(brs,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H).
e)2-乙氧基-N-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(210mg,0.837mmol)加入无水DMF(20mL)，加入EDC(321mg,1.674mmol)，加入HOBt(226mg,1.674mmol)和DIEA(0.44mL,2.51mmol)，加入1-(6-氟吡啶-2-基)乙胺(210mg,1.51mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1)，得到白色固体260mg，产率83.3％；m.p.146-148℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.07(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(q,J＝8.0Hz,1H),7.49(brs,1H),7.18(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝2.4Hz,1H),5.34-5.41(m,1H),4.17-4.25(m,2H),2.48-2.55(m,1H),1.59(t,J＝7.2Hz,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.6Hz,6H).
实施例(化合物)197
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-(甲基氨基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000257
将化合物2-乙氧基-N-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(10mg,0.0268mmol)置于微波反应管中，加入40％甲胺水溶液1mL，加入甲醇0.5mL，微波150℃反应，1h后停止反应，加入乙酸乙酯15mL，用饱和NaCl溶液(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。另将化合物2-乙氧基-N-(1-(6-氟吡啶-2-基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(55mg,0.147mmol)置于微波反应管中，加入40％甲胺水溶液2mL，加入甲醇0.75mL，微波150℃反应，1h后停止反应，加入乙酸乙酯25mL，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，共同重结晶得到类白色固体47mg，产率67％；m.p.165-167℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.81(s,1H),8.72(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),7.10(q,J＝9.2Hz,1H),6.51(d,J＝7.2Hz,1H),6.40-6.45(m,1H),6.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.95-5.02(m,1H),4.12-4.19(m,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.53-2.58(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)198
(2-((6-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯基酰胺基)乙基)吡啶-2-基)氧代)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯ZJ8513
Figure PCTCN2018088561-appb-000258
a)6-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-甲酸
将化合物2-胺甲基乙醇(600mg,8mmol)加入THF(40mL)，氩气保护下室温下加入NaH(480mg,12mmol)室温搅拌1h后，将6-氯-吡啶-2-甲酸(630mg,4mmol)加入反应瓶中，加毕，升温至回流反应，4h后停止反应，加水，用乙醚(20mL)洗，水层用稀HCl调PH值至2左右，用正丁醇萃取，水层仍有大量产物，浓缩水层至干，用DCM:MeOH＝10:1的混合液洗固体，抽滤，滤液浓缩，加入DCM，抽滤，得到白色固体200mg，产率25.5％；m.p.219-221℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):13.26(brs,1H),9.37(brs,1H),7.94(t,J＝ 7.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,2H),3.34(s,2H),2.61(s,3H).
b)6-(2-((叔-丁氧羰基)(甲基)氨基)乙氧基)吡啶-2-甲酸
将化合物6-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-甲酸(158mg,0.806mmol)加入乙腈(10mL)，加入(Boc)2O(351mg,1.61mmol)以及三乙胺(0.35mL,2.418mmol)室温搅拌反应，1h后停止反应，浓缩至干，加入饱和碳酸钠溶液，用乙醚萃取，水层用稀盐酸调PH值至2左右，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(10mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到白色固体149mg，产率62.6％；m.p.78-80℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.78-7.86(m,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(t,J＝6.4Hz,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.97(s,3H),1.47(s,9H).
c)(2-(6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物6-(2-((叔-丁氧羰基)(甲基)氨基)乙氧基)吡啶-2-甲酸(750mg,2.79mmol)加入无水DMF(25mL)，加入HBTU(2.11g,5.58mmol)，HOBt(753mg,5.58mmol)和DIEA(2.9mL,16.74mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(541mg,5.58mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:3,E:P＝1:2)，得到无色油状物850mg，产率94.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.64-7.68(m,1H),7.25(brs,1H),6.80(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝0.8,1H),4.45(t,J＝5.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.40(s,3H),2.96(s,3H),1.44(s,9H).
d)(2-(6-乙酰基吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(2-(6-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(830mg,2.57mmol)加入干燥THF(30mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(4.62mL,4.62mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，1h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:20,E:P＝1:10)，得到无色油状物450mg，产率62.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.71(t,J＝7.6Hz,2H),7.64(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8,1H),6.92(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝0.8,1H),4.52(t,J＝5.6Hz,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,2H),2.98(s,3H),2.67(s,3H),1.43(s,9H).
e)(2-(6-(1-(肟基)乙基)吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(2-(6-乙酰基吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(430mg,1.54mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.27mL,4.62mmol)升温至60℃反应，1h后停止反应，加入DCM(20mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:8，E:P＝1:7)得到白色固体430mg，产率95.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.41(m,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.63(s,2H),2.97(s,3H),2.34-2.35(m,3H),1.41-1.46(m,9H).
f)(2-(6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将化合物(2-(6-(1-(肟基)乙基)吡啶-2-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.365mmol)加入甲醇(5mL)，加入10％Pd/C(400mg)至回流后加入甲酸铵(860mg,13.65mmol)继续加热回流反应，30min后停止反应，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物290mg，产率76.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.43-4.47(m,1H),3.99-4.04(m,1H),3.61(brs,2H),2.96(s,3H),2.20(brs,2H),1.40-1.45(m,12H).
g)(2-((6-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯基酰胺基)乙基)吡啶-2-基)氧代)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(150mg,0.597mmol)加入无水DMF(20mL)，加入EDC(229mg,1.194mmol)，加入HOBt(161mg,1.194mmol)和DIEA(0.31mL,1.79mmol)，加入化合物(44)(250mg,0.896mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝80:1,D:M＝60:1)，得到白色固体260mg，产率83.3％；m.p.92-94℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.69(brs,1H),8.22(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.68(s,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(t,J＝7.2Hz,1H),5.27-5.35(m,1H),4.44-4.50(m,2H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),3.60(brs,2H),2.95(s,3H),2.48-2.56(m,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H),1.40-1.46(m,12H),1.21(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.0Hz,6H).
实施例(化合物)199
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000259
取化合物(2-((6-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯基酰胺基)乙基)吡啶-2-基)氧代)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.378mmol)，加入DCM(5mL)，加入TFA(0.28mL,3.78mmol)室温搅拌反应，5h后停止反应，浓缩至干，加入氨水，用DCM(20mL×3)萃取,合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，用DCM和石油醚重结晶，得到白色固体130mg,产率80.2％；m.p.83-85℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(brs,1H),7.50-7.54(m,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝0.8Hz,1H),5.26-5.33(m,1H),4.39-4.50(m,2H),2.98(t,J＝5.6Hz,2H),2.51-2.57(m,1H),2.50(s,3H),2.12(brs,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.2Hz,6H).
实施例(化合物)200
N-(1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000260
a)1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮肟
将化合物1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮(1g,5mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(15mL)，加入50％羟胺水溶液(0.88mL,15mmol)升温至60℃反应，1h后停止反应，加入DCM(20mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:20，E:P＝1:15)得到白色固体950mg，产率88.8％；m.p.141-143℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.80(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝0.8Hz,1H),2.36(s,3H).
b)1-(6-溴吡啶-2-基)乙胺
将化合物1-(6-溴吡啶-2-基)乙酮肟(700mg,3.27mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(10mL)，水(2mL)，加入锌粉(638mg,9.82mmol)以及2.5N HCl溶液(7.8mL,19.62 mmol)，室温搅拌反应，3h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸钠溶液调PH值至9，用EA:MeOH＝10:1的混合液(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物500mg，产率76.4％。
c)N-(1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(350mg,1.39mmol)加入无水DMF(25mL)，加入EDC(534mg,2.78mmol)，加入HOBt(375mg,2.78mmol)和DIEA(0.72mL,4.17mmol)，加入1-(6-溴吡啶-2-基)乙胺(500mg,2.50mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到白色固体450mg，产率74.7％；m.p.163-165℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(brs,1H),7.38(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝0.8Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.33-5.40(m,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.48-2.55(m,1H),1.55-1.61(m,6H),1.24(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.2Hz,6H).
实施例(化合物)201
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000261
将化合物N-(1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(50mg,0.115mmol)加入甲苯(10mL)，氩气保护下加入Pd(PPh 3) 2Cl 2(16mg,0.023mmol)以及2-(三丁基锡基)噻唑(65mg,0.173mmol)升温至100℃反应，5h后停止反应，浓缩，柱层析(D:M＝90:1,D:M＝70:1,D:M＝50:1)得到类白色固体40mg，产率80％；m.p.142-144℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(brs,1H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),5.42-5.49(m,1H),4.19(q,J＝6.8Hz,2H),2.49-2.56 (m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.6Hz,6H).
实施例(化合物)202
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(6-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000262
将化合物N-(1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(87mg,0.2mmol)加入甲苯(10mL)，氩气保护下加入Pd(PPh 3) 2Cl 2(28mg,0.04mmol)以及2-(三丁基锡基)嘧啶(111mg,0.3mmol)升温至100℃反应，5h后停止反应，浓缩，柱层析(D:M＝90:1,D:M＝80:1,D:M＝50:1,D:M＝40:1)得到类白色固体22mg，产率25.5％；m.p.238-240℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.02(d,J＝7.6Hz,1H),8.95(d,J＝4.8Hz,2H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.83-7.88(m,2H),7.62(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(t,J＝5.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.51-5.59(m,1H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),2.47-2.55(m,1H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.6Hz,6H).
实施例(化合物)203
2-乙氧基-N-(1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000263
a)3-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯
将化合物3-羟基-5-氟苯甲酸(937mg,6mmol)置于反应瓶中，加入DMF(30mL)，室温搅拌下加入K2CO3(2.48g,18mmol)以及碘乙烷(0.96mL,12mmol)加热至40℃反应，4h后停止反应，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到无色油状物1.1g,产率86.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.28(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝ 10.8Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),1.30-1.36(m,6H).b)3-乙氧基-5-苯甲酸
将化合物3-乙氧基-5-氟苯甲酸乙酯(910mg,4.29mmol)，加入MeOH(10mmol)，THF(10mL),将LiOH(155mg,6.44mmol)溶于8mL水中，加入反应液中室温搅拌反应，3h后停止反应，浓缩，用无水乙醚萃取，水层用稀盐酸调PH值至2左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到白色固体740mg,产率93.85％；m.p.126-128℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.39-7.43(m,1H),7.36-7.39(m,1H),6.87(t,J＝2.4Hz,0.5H),6.84(t,J＝2.4Hz,0.5H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
c)3-乙氧基-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将化合物3-乙氧基-5-苯甲酸(680mg,3.695mmol)加入无水DMF(25mL)，加入EDC(1.42g,7.39mmol)，加入HOBt(998mg,7.39mmol)和DIEA(3.86mL,22.17mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(717mg,7.39mmol)，室温搅拌过夜，次日停止反应，加水用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:10,E:P＝1:6)，得到无色油状物750mg，产率89.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):6.94-6.99(m,2H),6.67-6.71(m,1H),4.04(q,J＝6.8Hz,2H),3.57(s,3H),3.34(s,3H),1.39-1.44(m,3H).
d)1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙酮
将化合物3-乙氧基-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(600mg,2.64mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(3.96mL,3.96mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:20)，得到淡黄色油状物375mg，产率78％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.26-7.27(m,1H),7.21-7.22(m,0.5H),7.19-7.20(m,0.5H),6.81(t,J＝2.4Hz,0.5H),6.79(t,J＝2.4Hz,0.5H),4.07(q,J＝6.8Hz,2H),2.57(s,3H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H).
e)1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙酮肟
将化合物1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙酮(330mg,1.81mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.32mL,5.44mmol)升温至60℃反应，6h后停止反 应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:30,E:P＝1:25)得到白色固体290mg，产率81.2％；m.p.65-66℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):6.95-6.97(m,1H),6.92-6.94(m,0.5H),6.90-6.91(m,0.5H),6.64(t,J＝2.4Hz,0.5H),6.61(t,J＝2.4Hz,0.5H),4.04(q,J＝6.8Hz,2H),2.25(s,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H).
f)1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙胺
将化合物1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙酮肟(200mg,1.015mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(8mL)，水(1.5mL)，加入锌粉(198mg,3.04mmol)以及2.5N HCl溶液(2.4mL,6.09mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸钠溶液调PH值至9左右，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物165mg，产率88.7％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):6.69(t,J＝1.6Hz,1H),6.66(t,J＝1.6Hz,0.5H),6.64(t,J＝2.0Hz,0.5H),6.49(t,J＝2.4Hz,0.5H),6.46(t,J＝2.0Hz,0.5H),4.06(q,J＝6.4Hz,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),1.84(brs,2H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H).
g)2-乙氧基-N-(1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.398mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(153mg,0.796mmol)，加入HOBt(108mg,0.796mmol)和DIEA(0.21mL,1.19mmol)，加入化合物1-(3-乙氧基-5-氟苯基)乙胺(109mg,0.597mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到白色固体150mg，产率90.9％；m.p.104-105℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(s,1H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),6.70(t,J＝1.6Hz,1H),6.67(t,J＝1.6Hz,0.5H),6.64(t,J＝1.6Hz,0.5H),6.50(t,J＝2.0Hz,0.5H),6.48(t,J＝2.4Hz,0.5H),5.20-5.27(m,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),4.99(q,J＝6.8Hz,2H),2.45-2.52(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H),1.20(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.0Hz,6H).
实施例(化合物)204
2-乙氧基-N-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000264
a)5-乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯
将化合物5-羟基-2-氟苯甲酸(937mg,6mmol)置于反应瓶中，加入DMF(30mL)，室温搅拌下加入K 2CO 3(2.48g,18mmol)以及碘乙烷(0.96mL,12mmol)加热至40℃反应，10h后停止反应，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到无色油状物1.2g,产率94.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.37-7.40(m,1H),7.00-7.04(m,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.03(q,J＝7.2Hz,2H),1.37-1.43(m,6H).
b)5-乙氧基-2-氟苯甲酸
将化合物5-乙氧基-2-氟苯甲酸乙酯(1.1g,5.19mmol)，加入MeOH(10mmol)，THF(10mL),将LiOH(187mg,7.78mmol)溶于8mL水中，加入反应液中室温搅拌反应，3h后停止反应，浓缩，用无水乙醚萃取，水层用稀盐酸调PH值至2左右，
用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到白色固体850mg,产率89％；m.p.137-139℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.47-7.49(m,1H),7.05-7.12(m,2H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H).
c)5-乙氧基-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将化合物5-乙氧基-2-氟苯甲酸(680mg,3.695mmol)加入无水DMF(25mL)，加入EDC(1.42g,7.39mmol)，加入HOBt(998mg,7.39mmol)和DIEA(3.86mL,22.17mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(717mg,7.39mmol)，室温搅拌过夜，次日停止反应，
加水用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，
无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:10,E:P＝1:6)，得到无色油状物770mg，产率91.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):6.97-7.03(m,12H),6.88-6.92(m,2H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,3H),3.34(s,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H).
d)1-(5-乙氧基-2-氟苯基)乙酮
将化合物5-乙氧基-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(670mg,2.95mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(4.4mL,4.4mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，1h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:20)，得到淡黄色油状物345mg，产率64.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.26-7.34(m,1H),7.02-7.06(m,2H),4.03(q,J＝6.8Hz,2H),2.64(m,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
e)1-(5-乙氧基-2-氟苯基)乙酮肟
将化合物1-(5-乙氧基-2-氟苯基)乙酮(320mg,1.76mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.31mL,5.28mmol)升温至60℃反应，6h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:30,E:P＝1:20)得到白色固体290mg，产率83.6％；m.p.88-90℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):6.97-7.03(m,1H),6.94-6.98(m,1H),6.83-6.88(m,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),2.28(m,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
f)1-(5-乙氧基-2-氟苯基)乙胺
将化合物1-(5-乙氧基-2-氟苯基)乙酮肟(200mg,1.015mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(8mL)，水(1.5mL)，加入锌粉(198mg,3.04mmol)以及2.5N HCl溶液(2.4mL,6.09mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸钠溶液调PH值至9左右，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物170mg，产率91.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):6.89-6.95(m,2H),6.67-6.71(m,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,1H),4.00(q,J＝6.8Hz,2H),1.77(brs,2H),1.38-1.42(m,6H).
g)2-乙氧基-N-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.398mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(153mg,0.796mmol)，加入HOBt(108mg,0.796mmol)和DIEA(0.21mL,1.19mmol)，加入化合物1-(5-乙氧基-2-氟苯基)乙胺(109mg,0.597mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到白 色固体140mg，产率84.8％；m.p.100-102℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(s,1H),6.91-6.98(m,2H),6.84-6.87(m,1H),6.69-6.73(m,1H),5.38-5.46(m,1H),4.15-4.21(m,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),2.46-2.54(m,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.49(t,J＝6.8Hz,3H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H),1.20(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝2.4Hz,6H).
实施例(化合物)205
2-乙氧基-N-(1-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000265
a)3-乙氧基-4-氟苯酸乙酯
将化合物2-羟基-4-氟苯甲酸(937mg,6mmol)置于反应瓶中，加入DMF(30mL)，室温搅拌下加入K 2CO 3(2.48g,18mmol)以及碘乙烷(0.96mL,12mmol)加热至40℃反应，4h后停止反应，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到无色油状物1.2g,产率94.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.60-7.66(m,2H),7.07-7.12(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
b)4-氟-5-乙氧基苯甲酸
将化合物3-乙氧基-4-氟苯甲酸乙酯(1.1g,5.19mmol)，加入MeOH(10mmol)，THF(10mL),将LiOH(187mg,7.78mmol)溶于8mL水中，加入反应液中室温搅拌反应，3h后停止反应，浓缩，用无水乙醚萃取，水层用稀盐酸调PH值至2左右，
有固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体920mg,产率96.3％；m.p.170-172℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.69-7.74(m,2H),7.12-7.18(m,1H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
c)3-乙氧基-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将化合物4-氟-5-乙氧基苯甲酸(860mg,4.67mmol)加入无水DMF(25mL)，加入EDC(1.79g,9.34mmol)，加入HOBt(1.26g,9.34mmol)和DIEA(4.9mL,28.02 mmol)，加入N,O-二甲基羟胺(907mg,9.34mmol)，室温搅拌过夜，次日停止反应，加水用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:5,E:P＝1:4)，得到无色油状物920mg，产率86.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.36(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝2.0Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.05-7.11(m,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(s,3H),3.36(s,3H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H).
d)1-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酮
将化合物3-乙氧基-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(815mg,3.59mmol)加入干燥THF(20mL)，氩气保护下0℃下将1M甲基溴化镁的THF溶液(5.4mL,5.4mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续在0℃下搅拌反应，2h后将饱和氯化铵溶液加入反应瓶中，用EA(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(E:P＝1:25,E:P＝1:20)，得到白色固体500mg，产率76.5％；m.p.38-40℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.60(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝2.0Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.10-7.15(m,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),2.58(s,3H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H).
e)1-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酮肟
将化合物1-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酮(380mg,2.09mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.37mL,6.26mmol)升温至60℃反应，4h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:30,E:P＝1:25)得到白色固体330mg，产率80.1％；m.p.74-75℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.29(dd,J 1＝8.4Hz,J 2＝2.0Hz,1H),7.04-7.13(m,2H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),2.27(s,3H),1.46(t,J＝6.8Hz,3H).
f)1-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙胺
将化合物1-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙酮肟(210mg,1.15mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(8mL)，水(1.5mL)，加入锌粉(224mg,3.44mmol)以及2.5N HCl溶液2.8mL(6.9mmol)，室温搅拌反应，4h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸钠溶液调PH值至9左右，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物175mg，产率83％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):6.98-7.03(m,2H),6.81-6.86(m,1H),4.06-4.15(m,3H),1.75(brs,2H),1.45(t,J＝6.8Hz,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).
g)2-乙氧基-N-(1-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(100mg,0.398mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(153mg,0.796mmol)，加入HOBt(108mg,0.796mmol)和DIEA(0.21mL,1.19mmol)，加入化合物1-(3-乙氧基-4-氟苯基)乙胺(109mg,0.597mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到白色固体135mg，产率81.3％；m.p.67-69℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.41(d,J＝7.2Hz,1H),8.19(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(s,1H),6.99-7.04(m,1H),6.95(dd,J 1＝8.0Hz,J 2＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.89(m,1H),5.18-5.25(m,1H),4.12-4.16(m,2H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),2.45-2.52(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H),1.20(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝0.8Hz,6H).
实施例(化合物)206
(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰基)乙基)苯基)(乙基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000266
a)(3-乙酰基苯基)氨基甲酸苄酯
将化合物3-氨基苯乙酮(5.4g,40mmol)，加入乙酸乙酯(100mL)，水(50mL)，加入碳酸氢钠(10.08g,120mmol)，将CBZ-Cl(8.4mL,60mmol)滴加入反应瓶中，滴毕，继续室温搅拌反应，1h后停止反应，加入乙酸乙酯(80mL)，用饱和NaCl溶液(40mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到白色固体9.0g，产率83.6％；m.p.108-109℃
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.94(brs,1H),7.67-7.70(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.34-7.42(m,6H),6.91(brs,1H),5.22(s,2H),2.53(s,3H).
b)(3-乙酰基苯基)(乙基)氨基甲酸苄酯
将化合物(3-乙酰基苯基)氨基甲酸苄酯(1g,3.72mmol)置于反应瓶中，加入DMF(20mL)，氩气保护下加入NaH(178mg,4.46mmol)室温搅拌反应1h后加入碘乙 烷(0.31mL,3.91mmol)升温至40℃反应，3h后停止反应，加水，用乙酸乙酯(30mL×2)，饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干，柱层析(E:P＝1:8)得到淡黄色油状物500mg，产率45.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.79-7.84(m,2H),7.25-7.47(m,7H),5.16(s,2H),3.77(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,3H),1.17(t,J＝6.8Hz,3H).
c)乙基(3-(1-(肟基)乙基)苯基)氨基甲酸苄酯
将化合物(3-乙酰基苯基)(乙基)氨基甲酸苄酯(450mg,1.51mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(8mL)，加入50％羟胺水溶液(0.27mL,4.54mmol)升温至60℃反应，3h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:8,E:P＝1:7)得到白色粘稠状液体360mg，产率76.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.48-7.52(m,2H),7.21-7.40(m,7H),5.16(s,2H),3.75(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.65(t,J＝6.8Hz,3H).
d)(3-(1-氨基乙基)苯基)(乙基)氨基甲酸苄酯
将化合物乙基(3-(1-(肟基)乙基)苯基)氨基甲酸苄酯(330mg,1.06mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(8mL)，水(1.5mL)，加入锌粉(206mg,3.17mmol)以及2.5N HCl溶液(2.5mL,6.36mmol)，室温搅拌反应，5h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸钠溶液调PH值至9左右，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物200mg，产率83％。
e)(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰基)乙基)苯基)(乙基)氨基甲酸苄酯
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(120mg,0.478mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(183mg,0.956mmol)，加入HOBt(129mg,0.956mmol)和DIEA(0.25mL,1.434mmol)，加入化合物(3-(1-氨基乙基)苯基)(乙基)氨基甲酸苄酯(178mg,0.598mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝150:1，D:M＝90:1)，得到白色固体150mg，产率60％；m.p.48-50℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.62(s,1H),7.09-7.37(m,8H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.28-5.32(m,1H),5.13(s,2H),4.06-4.14(m,2H),3.72(q,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.53(m,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝5.6Hz,6H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例(化合物)207
2-乙氧基-N-(1-(3-(乙胺基)苯基)乙基)-5-异丁酰氨基苯甲酰胺ZJ8708
Figure PCTCN2018088561-appb-000267
将化合物(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰基)乙基)苯基)(乙基)氨基甲酸苄酯(100mg)加入EtOH(8mL)加入10％Pd/C(30mg)常温常压下氢化反应，4h后停止反应，过滤，浓缩，柱层析(D:M＝80:1)得到白色固体50mg，产率67.5％；m.p.87-89℃。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(brs,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(brs,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),5.16-5.30(m,1H),4.10-4.18(m,2H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.50-2.57(m,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.20-1.25(m,9H).
实施例(化合物)208
(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰基)乙基)苯基)(丙基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000268
a)(3-乙酰基苯基)(丙基)氨基甲酸苄酯
将化合物(3-乙酰基苯基)氨基甲酸苄酯(1g,3.72mmol)置于反应瓶中，加入DMF(20mL)，氩气保护下加入Cs 2CO 3(2.42g,7.44mmol)室温搅拌反应1h后加入溴代正丙烷(0.68mL,7.44mmol)升温至40℃反应，3d后停止反应，加水，用乙酸乙酯(30mL×2)，饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干，柱层析(E:P＝1:8)得到无色油状物860mg，产率74.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.79-7.83(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.24-7.34(m,5H),5.15(s,2H),3.66-3.70(m,2H),2.57(s,3H),1.52-1.62(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).
b)(3-(1-(肟基)乙基)苯基)(丙基)氨基甲酸苄酯
将化合物(3-乙酰基苯基)(丙基)氨基甲酸苄酯(840mg,2.7mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(10mL)，加入50％羟胺水溶液(0.49mL,8.1mmol)升温至60℃反应，5h 后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:8)得到无色油状物800mg，产率90.9％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.47-7.52(m,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.02-7.31(m,6H),5.15(s,2H),3.64-3.68(m,2H),2.25(s,3H),1.52-1.62(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).
c)(3-(1-氨基乙基)苯基)(丙基)氨基甲酸苄酯
将化合物(3-(1-(肟基)乙基)苯基)(丙基)氨基甲酸苄酯(730mg,2.24mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(15mL)，水(3.0mL)，加入锌粉(437mg,6.72mmol)以及2.5N HCl溶液5.4mL(13.44mmol)，室温搅拌反应，5h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸钠溶液调PH值至9左右，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物，含有产物，以及产物脱CBZ的化合物，分析可能是由于浓缩时过干，造成盐酸浓度升高将CBZ脱除。
d)(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰基)乙基)苯基)(乙基)氨基甲酸苄酯
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(200mg,0.797mmol)加入无水DMF(20mL)，加入EDC(306mg,1.59mmol)，加入HOBt(215mg,1.59mmol)和DIEA(0.42mL,2.15mmol)，加入化合物(3-(1-氨基乙基)苯基)(丙基)氨基甲酸苄酯(380mg,1.22mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(25mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到产物100mg,产物与产物脱CBZ的混合物250mg；m.p.46-48。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(brs,1H),7.20-7.35(m,8H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),5.26-5.34(m,1H),5.12(s,2H),4.06-4.15(m,2H),3.60-3.64(m,2H),2.48-2.55(m,1H),1.51-1.59(m,5H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例(化合物)209
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(丙基氨基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000269
将化合物(5含有原料和产物)(200mg)加入EtOH(10mL)加入10％Pd/C(40mg)常温常压下氢化反应，4h后停止反应，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚将化合物固化，得到白色固体150mg；m.p.105-106℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.47(d,J＝6.8Hz,1H),8.23(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.0Hz,1H),7.87(brs,1H),7.83(brs,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(brs,1H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),5.16-5.24(m,1H),4.09-4.17(m,2H),3.06(t,J＝7.2Hz,2H),2.49-2.56(m,1H),1.59-1.67(m,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例(化合物)210
(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰胺基)乙基)苯基)(异丙基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2018088561-appb-000270
a)(3-乙酰基苯基)(异丙基)氨基甲酸苄酯
将化合物(3-乙酰基苯基)氨基甲酸苄酯(1g,3.72mmol)置于反应瓶中，加入DMF(20mL)，氩气保护下加入Cs 2CO 3(2.42mg,7.44mmol)室温搅拌反应1h后加入2-碘代丙烷(0.56mL,5.58mmol)升温至40℃反应，2d后停止反应，加水，用乙酸乙酯(30mL×2)，饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干，柱层析(E:P＝1:8)得到白色油状物800mg，产率69.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.90(dt,J 1＝8.0Hz,J 2＝1.2Hz,1H),7.70(t,J＝2.0Hz,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.41(m,6H),5.11(s,2H),4.58-4.65(m,1H),2.58(s,3H),1.14(s,3H),1.13(s,3H).
b)(3-(1-(肟基)乙基)苯基)(异丙基)氨基甲酸苄酯
将化合物(3-乙酰基苯基)(异丙基)氨基甲酸苄酯(780mg,2.51mmol)置于反应瓶中，加入EtOH(10mL)，加入50％羟胺水溶液(0.45mL,7.52mmol)升温至60℃反应，4h后停止反应，加入DCM(30mL)，无水硫酸镁干燥，柱层析(E:P＝1:8)得到无色油状物600mg，产率73.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.58-7.61(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.12-7.31(m,6H),5.12(s,2H),4.58-4.63(m,1H),2.27(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H).
c)(3-(1-氨基乙基)苯基)(异丙基)氨基甲酸苄酯
将化合物(3-(1-(肟基)乙基)苯基)(异丙基)氨基甲酸苄酯(550mg,1.686mmol)置于反应瓶中，加入乙醇(10mL)，水(2.0mL)，加入锌粉(329mg,5.06mmol)以及2.5N HCl溶液4.05mL(10.1mmol)，室温搅拌反应，5h后停止反应，浓缩，加水，用乙醚20mL萃取，水层用饱和碳酸钠溶液调PH值至9左右，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到淡黄色油状物450mg，产率85.5％。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.17-7.34(m,7H),7.08(brs,1H),6.98(dt,J 1＝6.4Hz,J 2＝1.6Hz,1H),5.10(s,2H),4.55-4.62(m,1H),4.11(q,J＝6.4Hz,1H),1.74(brs,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H).
d)(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰胺基)乙基)苯基)(异丙基)氨基甲酸苄酯
将2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酸(180mg,0.717mmol)加入无水DMF(15mL)，加入EDC(275mg,1.434mmol)，加入HOBt(196mg,1.434mmol)和DIEA(0.37mL,2.15mmol)，加入化合物(3-(1-氨基乙基)苯基)(异丙基)氨基甲酸苄酯(380mg,1.22mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机层用饱和NaCl溶液(25mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝90:1)，得到白色固体330mg，产率84.6％；m.p.45-47℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.66(brs,1H),7.33-7.35(m,2H),7.10-7.23(m,6H),7.02-7.04(m,1H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),5.28-5.36(m,1H),5.09(s,2H),4.54-4.61(m,1H),4.05-4.15(m,2H),2.48-2.55(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H),1.10(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例(化合物)211
2-乙氧基-5-异丁酰氨基-N-(1-(3-(异丙基氨基)苯基)乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000271
将化合物(3-(1-(2-乙氧基-5-异丁酰胺基苯甲酰胺基)乙基)苯基)(异丙基)氨基甲酸苄 酯(240mg)加入EtOH(10mL)加入10％Pd/C(72mg)常温常压下氢化反应，4h后停止反应，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚将化合物固化，得到白色固体130mg，产率72.2％；m.p.119-120℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(dd,J 1＝8.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(brs,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(brs,1H),6.53(brs,1H),5.15-5.23(m,1H),4.07-4.19(m,2H),3.58-3.64(m,1H),2.49-2.57(m,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.22(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝1.2Hz,6H),1.20(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例(化合物)214
N-(1-(3-乙酰氨基苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯酰胺
Figure PCTCN2018088561-appb-000272
取化合物N-(1-(3-氨基苯基)乙基)-2-乙氧基-5-异丁酰氨基苯甲酰胺(56mg,0.152mmol)加入DCM(8mL)，加入Et 3N(0.044mL,0.304mmol)，冰浴下将乙酰氯(13mg,0.167mml)的DCM(2mL)溶液滴加入反应瓶中，滴毕继续在冰浴下反应，2h后仍有原料剩余，补加乙酰氯(6.7mg,0.08mml)的DCM(2mL)溶液继续反应，1h后停止反应，加入DCM(25mL)用饱和NaCl溶液(15mL×2)洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(D:M＝50:1,D:M＝40:1)，得到白色固体50mg，产率80％。m.p.>250℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):9.92(s,1H),9.80(s,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(dd,J 1＝9.2Hz,J 2＝2.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.09(m,2H),5.02-5.114(m,1H),4.09-4.15(m,2H),2.52-2.58(m,1H),2.02(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H).
药理实验：
试验例1 体外筛选实验结果
1.化合物抑制Kv2.1钾电流的IC 50
1.1 实验方法：
1.1.1 细胞培养
转染了人Kv2.1钾离子通道亚型的HEK293细胞(HEK293/Kv2.1)培养于含0.2g/L G418、10％胎牛血清、1万U/L青霉素和链霉素的DMEM培养基中；当细胞生长融合达到80％时进行传代，接种于35mm培养皿中用于后续电生理记录。1.1.2电生理记录
记录Kv2.1钾通道电流的细胞外液成分(mmol·L -1):NaCl 140,KCl 5,MgCl 21,HEPES 10,glucose 10,pH 7.40；电极内液成分(mmol·L -1):KCl 140,MgCl 2 2,EGTA 10,HEPES 10,ATP-2Na 2,pH 7.20。将培养的HEK293/Kv2.1用细胞外液漂洗2次后置于倒置相差显微镜下。玻璃微电极(原料:GG17,外径:15mm,内径:7.5mm)由P-97型拉制仪拉制,充灌电极内液后电阻为3～5MΩ。在显微镜下选择边缘整齐、胞内无明显颗粒的细胞,移动电极并轻压细胞表面,用负压使电极尖端与细胞表面形成GΩ封接后,以较大负压破膜,对电容及电极串联阻抗进行补偿,形成全细胞记录方式。将细胞钳制在-70mV,从-50mV以20mV的阶跃去极化到+50mV,持续300ms,测量+50mV电位下的电流幅度即为Kv2.1钾电流。全细胞电流由EPC-10型膜片钳放大器记录,电流采用3kHz低通滤波,采样率为20kHz。应用Pulse 8.5软件进行刺激发放和信号采集。所有实验均在室温(23～25℃)下进行。
1.1.3 统计分析
为了计算化合物抑制Kv2.1的IC 50，每个化合物选取至少3个浓度，每个浓度至少n＝3,采用Origin 7.5拟合出IC 50。
实验结果见表1
表1.部分化合物抑制Kv2.1的IC 50
Figure PCTCN2018088561-appb-000273
Figure PCTCN2018088561-appb-000274
试验例2 体内整体动物药效学实验结果
1.化合物61整体动物实验结果
1.1 化合物61腹腔注射对KKAy小鼠血脂的影响
1.1.1 实验方法
给药剂量：3mg/kg腹腔给药，连续给药四天，末次禁食1小时后给药，药后1小时测定血脂。
药物配制：10％DMSO+30％PEG-400+生理盐水
对照和模型均未给予溶剂。
1.1.2 实验结果见表2
化合物61对血脂有显著降低作用。
表2.化合物61给药对KKay小鼠血脂的影响
Figure PCTCN2018088561-appb-000275
数据表示为：平均值±SD， ##p<0.01vs.C57, *p<0.05vs.模型组
1.2 化合物61口服给药对KKAy小鼠血脂的影响
1.2.1 实验方法
给药剂量：10、20mg/kg口服给药，连续给药四天，末次禁食1小时后给药，药后1小时测定血脂。
药物配制：0.5％CMC-Na悬浮研磨
对照和模型均给予溶剂，禁食1小时后给药，药后1小时取血、测定血脂。
1.2.2 实验结果见表3：
化合物61对甘油三酯均有一定的降低作用，且有剂量依赖效应关系。详见
表2:
表3.化合物61单次给药对KKay小鼠血糖、血脂的影响
Figure PCTCN2018088561-appb-000276
数据表示为：平均值±SEM， ##p<0.01vs.C57, *p<0.05vs.模型组
1.3 化合物61对东莨菪碱诱导的小鼠学习记忆缺失的改善作用的研究
1.3.1 实验方法：
化合物：化合物61白色粉末
阳性药:安理申(多奈哌齐)片剂，购自药房网(京卫药房)
造模药物：东莨菪碱，货号A4559，购自Sigma
实验动物：雄性ICR小鼠112只(实际到货115只)，SPF级。实验时体重20-30克，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验分组：
小鼠随机分为7各组：空白组、溶剂组、模型组、阳性药组、治疗药物化合物61小剂量组(ip.0.3mg/kg小鼠体重)、治疗药物化合物61中剂量组(ip.1mg/kg小鼠体重)、治疗药物化合物61大剂量组(ip.3mg/kg小鼠体重)。阳性药组和治疗药物组分别连续给予多奈哌齐(ig.3mg/kg小鼠体重)和治疗药物化合物61，连续给予治疗药1天后，开始进行跳台实验，于每天行为学实验开始前1小时分别灌胃给予治疗药物和阳性药，行为学实验开始前30分钟腹腔给予东莨菪碱直至实验结束。模型组按10ml/kg小鼠体重的剂量腹腔注射东莨菪碱，溶剂组按10ml/kg小鼠体重的剂量腹腔注射溶剂(20％DMSO、10％PEG400和70％N.S.)。
1.3.2 实验结果见图1：
化合物61 0.3、1和3mg/kg可显著减少东莨菪碱诱导的痴呆小鼠跳台错误次数，显示出改善学习和记忆的作用。
1.4 化合物61的抗抑郁作用
1.4.2 实验方法
药品：化合物61，白色粉末，不溶于水。
配制方法：0.5％羧甲基纤维素钠制成混悬溶液。
动物：ICR小鼠，雄性20-22g。
小鼠悬尾实验：
小鼠每组一只依次给药，每轮间隔10min。给药60min后，用小夹子将小鼠尾尖1cm处固定于悬尾架上，使小鼠头朝下，距地面大于15cm。相邻小鼠用隔板隔开，间距为15cm。录像6min，计后4min内的小鼠不动时间。计算受试药与对照组相比小鼠悬尾不动时间的变化率并进行统计学分析。
给药方式：腹腔注射，给药体积为10ml/kg
动物分组：随机分为4组，正常组，化合物61腹腔注射0.3、1、3mg/kg剂量组。
1.4.2 实验结果见图2：
化合物61 1和3mg/kg可显著减少悬尾小鼠的不动时间，显示出抗抑郁作用。
1.5 化合物61抗急性缺氧(断头法)的作用研究
1.5.1 实验方法
取ICR小鼠26-30g，腹腔给予化合物61 1,3,10mg/kg 15min后，断头。观察小鼠张嘴呼吸时间。
1.5.2 实验结果见表4和图3
化合物61对ICR小鼠断头后的呼吸时间有明显的延长作用。
表4.化合物61对急性缺氧(断头法)的作用
Figure PCTCN2018088561-appb-000277
1.6 化合物61抗缺氧(闷罐法)的作用研究
1.6.1 实验方法
取ICR小鼠22-26g，腹腔给予化合物61 1,3,10mg/kg 15min后，闷罐。观 察小鼠生存时间。
1.6.2 实验结果见表5和图4
化合物61对ICR小鼠缺氧后的生存时间有明显的延长作用。
表5.化合物61对脑缺氧(闷罐法)的作用
Figure PCTCN2018088561-appb-000278
1.7 化合物61静脉注射对MCAO大鼠脑梗死体积的影响
1.7.1 实验方法
药品：化合物61，白色粉末，不溶于水。
配制方法：20％DMSO现溶解，30％PEG400助溶，50％N.S.溶解。
实验动物：SD大鼠，雄性，280-300g
给药方式：缺血手术后5min舌静脉注射，给药体积为1ml/kg
动物分组：随机分为4组，模型，化合物61静脉注射0.1、1、3mg/kg剂量组。
1.7.2 实验结果：见表6：
化合物61有显著的抗脑缺血作用。
表6.化合物61静脉注射对SD大鼠MCAO模型药效学研究
Figure PCTCN2018088561-appb-000279
数据表示为：平均值±SD， **p<0.01vs.模型组
2.化合物61光学异构体整体动物实验结果
2.1 化合物61、化合物61-1(+)和化合物61-2(-)对KKAy小鼠血脂的影响
2.1.1 实验方法
给药剂量：20mg/kg口服给药
药物配制：10％DMSO 40％PEG-400 50％生理盐水
受试物：化合物61-1(+),化合物61-2(-)和化合物61。
给药体积：0.1ml/10g bw
给药周期：连续给药4天、每天一次；末次给药前禁食1小时，给药后再禁食1小时测定血液指标。
对照和模型均给予溶剂。
2.1.2 实验结果见表7：
连续口服给予化合物61-1(+),化合物61-2(-)和化合物61，化合物61-1(+)和化合物61对甘油三酯TG有较为显著的降低作用。
表7.化合物61给药对KKay小鼠血脂的影响(Mean±SEM)
Figure PCTCN2018088561-appb-000280
数据表示为：平均值±SEM， ##p<0.01vs.C57, *p<0.05vs.模型组
2.2 化合物61-1(+)和化合物61-2(-)对ICR小鼠断头实验的影响
2.2.1 实验方法
受试化合物：化合物61-1(+)、化合物61-2(-)
阳性药：尼莫地平
溶剂：5％DMSO+45％聚乙二醇400+50％生理盐水
方法：取ICR小鼠22-26g，腹腔给予各化合物10mg/kg(10ml/kg)30min后，断头。观察ICR小鼠张口次数和存活时长；阳性工具药尼莫地平120mg/kg需要提前60min口服(10ml/kg),断头前30min，腹腔给予同样溶剂。观察ICR小鼠 张口次数和存活时长。
2.2.2 实验结果：见表8
表8.化合物61-1(+)和化合物61-2(-)对ICR小鼠断头张口次数和存活时长的影响。
Figure PCTCN2018088561-appb-000281
数据表示为：平均值±SD **P<0.01, ***P<0.001vs溶剂对照组
化合物61-1(+)和化合物61-2(-)有显著的抗缺氧作用。
2.3 化合物61、化合物61-1(+)和化合物61-2(-)对ICR小鼠闷罐实验的影响
2.3.1 实验方法
受试化合物：化合物61、化合物61-1(+)、化合物61-2(-)
阳性药：阿替洛尔
溶剂：5％DMSO+45％聚乙二醇400+50％生理盐水
方法：取ICR小鼠22-26g，腹腔给予各化合物10mg/kg(10ml/kg)15min后，闷罐。观察ICR小鼠生存时间。阳性工具药阿替洛尔50mg/kg(10ml/kg)需提前30min口服，闷罐前15min，腹腔给予同样溶剂。
2.3.2 实验结果：见表9
表9.化合物61、化合物61-1(+),化合物61-2(-)对ICR小鼠闷罐存活时间的影响
Figure PCTCN2018088561-appb-000282
Figure PCTCN2018088561-appb-000283
数据表示为：平均值±SD, **P<0.01, ***P<0.001vs溶剂对照组
化合物61、化合物61-1(+)和化合物61-2(-)有显著的抗缺氧作用。
3.化合物123的药效学评价
3.1 化合物123抗急性缺氧(断头法)的作用
3.1.1 实验方法
受试化合物：化合物123和尼莫地平
溶剂：5％DMSO+45％聚乙二醇400+50％生理盐水
方法：取ICR小鼠22-26g，腹腔给予化合物123 3mg/kg和10mg/kg(10ml/kg)30min后，断头。观察ICR小鼠张口次数和存活时长；阳性工具药尼莫地平120mg/kg需要提前60min口服(10ml/kg)，断头前30min，腹腔给予同样溶剂。观察ICR小鼠张口次数和存活时长。
3.1.2 实验结果：见表10
化合物123对ICR小鼠断头后的呼吸时间有明显的延长作用，有显著的抗缺氧作用。
表10.化合物123对急性缺氧(断头法)的作用
Figure PCTCN2018088561-appb-000284
3.2 化合物123对MCAO模型大鼠脑梗死体积的作用
3.2.1 实验方法
实验动物：雄性SD大鼠260-300g购自维通利华实验动物中心
方法：实验动物适应环境一天后随即分组，气麻后开始进行MCAO手术，缺血后5分钟内立刻口服给予化合物123 5mg/kg和dl-NBP 200mg/kg。各组动 物缺血2小时后再灌注，再灌注时间控制在2分钟左右。再灌注24小时分别记录行为学评分及死亡率，而后处死动物进行脑组织取材切片，4％TTC染色处理，拍照，Photoshop软件处理分析计算脑梗死体积。
数据分析：应用Photoshop软件处理分析所有动物脑组织切片，计算脑梗死体积。
3.2.2 实验结果：
见表11，化合物123口服有抗脑缺血作用。
表11.化合物123口服对SD大鼠tMCAO模型行为学评价及脑梗死体积比较
Figure PCTCN2018088561-appb-000285
*P<0.05、**P<0.01和***P<0.001与溶剂对照组比较

Claims (30)

  1. 如通式I所示化合物及其药用盐，
    Figure PCTCN2018088561-appb-100001
    在式I中，
    X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其 中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    R 1选自如下基团或结构片断：
    (1)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (3)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其 中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 2选自如下基团或结构片断：
    (1)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6CONRf 4Rf 5、NRe 7SO 2Rf 6,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁 基、环戊基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (2)CONRh 1Ri 1、COORh 2、SO 2Rh 3、SO 2NRh 4Ri 2，其中所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、 NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 3选自如下基团或结构片断：
    (2)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
    (a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
    R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
    (1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环。
  2. 根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100002
    在式IA中，
    X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    R 2选自如下基团或结构片断：
    (1)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6CONRf 4Rf 5、NRe 7SO 2Rf 6,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、 CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (2)CONRh 1Ri 1、COORh 2、SO 2Rh 3、SO 2NRh 4Ri 2，其中所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是 多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 3选自如下基团或结构片断：
    (1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
    (a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
    R 4选自如下基团或结构片断：
    (1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
    (1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基， 环戊基；
    (2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环。
  3. 根据权利要求2的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100003
    在式IA-1中，
    X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、 Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    R 3选自如下基团或结构片断：
    (1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
    (a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、 其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环 丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
    R 4选自如下基团或结构片断：
    (1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 7、R 8可独立地选自如下基团或结构片断：
    (1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (3)CORf′ 1、COORf′ 2、SO 2Rf′ 3、CONRf′ 4Rf′ 5，其中所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直 链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
    (1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环。
  4. 根据权利要求3的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100004
    在式IAa-1a中，
    X、Y、Z、R 4、R 7、R 8、R 9、R 10的定义同权利要求3一致；
    R 11选自如下基团或结构片段：
    (1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤 素包括F、Cl、Br；
    A选自CR a、N；B选自CR b、N；C选自CR c、N；D选自CR d、N；A、B、C、D可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R a、R b、R c和R d独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-5直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、 Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
  5. 根据权利要求4的化合物及其药用盐、溶剂化物或前药，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100005
    在式IA-1a-1中，
    R 4、R 7、R 8、R 9、R 10和R 11的定义同权利要求4一致；
    A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、也可多个同时为N；
    R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
    (2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
    (3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6 元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
  6. 根据权利要求5的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1a所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100006
    在式IA-1a-1a中，
    R 4、R 9、R 10、A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'的定义同权利要求5一致；
    R' 7、R' 8可独立地选自如下基团或结构片断：
    氢、甲基、乙基、丙基、CORf′ 1、COORf′ 2、SO 2Rf′ 3、CONRf′ 4Rf′ 5，其中所述的 Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-3直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-3直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R' 11选自如下基团或结构片段：
    (1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地 选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
  7. 根据权利要求5的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-1a-1b所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100007
    在式IA-1a-1b中，
    R 4、R 9、R 10、A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'的定义同权利要求5一致；
    R' 7、R' 8可独立地选自如下基团或结构片断：
    氢、甲基、乙基、丙基、CORf′ 1、COORf′ 2、SO 2Rf′ 3、CONRf′ 4Rf′ 5，其中所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5独立地选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、 取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-3直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-3直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    Ar' 2可独立地选自如下基团或结构片断：
    (1)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
  8. 根据权利要求5-7任一项的化合物及其药用盐，其特征在于，其中所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
  9. 根据权利要求2的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-2所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100008
    在式IA-2中，
    X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    Ar 1选自如下基团或结构片断：
    取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 3选自如下基团或结构片断：
    (1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
    (a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 4选自如下基团或结构片断：
    (1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
    (1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环。
  10. 根据权利要求9的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-2a所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100009
    在式IA-2a中，
    X、Y、Z、R 4、Ar 1、R 9、R 10的定义同权利要求9一致；
    R 11选自如下基团或结构片段：
    (1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代 或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    A选自CR a、N；B选自CR b、N；C选自CR c、N；D选自CR d、N；A、B、C、D可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R a、R b、R c和R d独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、 SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-5直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
  11. 根据权利要求10的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA-2a-1a所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100010
    在式IA-2a-1中，
    R 4、Ar 1、R 9、R 10的定义同权利要求10一致；
    R 11选自如下基团或结构片段：
    (1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、也可多个同时为N；
    R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
    (2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
    (3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、 Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
  12. 根据权利要求11的化合物及药用盐，其特征在于，其中所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
  13. 根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100011
    在式IB中，
    X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、 环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    R 2选自如下基团或结构片断：
    (1)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6CONRf 4Rf 5、NRe 7SO 2Rf 6,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链 烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4、Re 7、Rf 5、Rf 6也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (2)CONRh 1Ri 1、COORh 2、SO 2Rh 3、SO 2NRh 4Ri 2，其中所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个 杂原子；
    所述的Rh 1、Ri 1、Rh 2、Rh 3、Rh 4、Ri 2也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (3)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 3选自如下基团或结构片段：
    (1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自
    (a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地 选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    (2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4 直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
    R 5、R 6可独立地选自如下基团或结构片段：
    (1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳 杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
    (1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环.
  14. 根据权利要求13的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB-1所示：
    Figure PCTCN2018088561-appb-100012
    在式IB-1中，
    X、Y、Z、R3、R5、R6、R9、R10的定义同权利要求13；
    R 7、R 8可独立地选自如下基团或结构片断：
    (1)氢、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、 Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和3-8元环的氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (3)CORf′ 1、COORf′ 2、SO 2Rf′ 3、CONRf′ 4Rf′ 5，其中所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    所述的Rf′ 1、Rf′ 2、Rf′ 3、Rf′ 4、Rf′ 5也可独立地选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、 环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
  15. 根据权利要求14的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB-1a所示：
    Figure PCTCN2018088561-appb-100013
    在式IB-1a中，
    X、Y、Z、R5、R6、R7、R8、R9、R10的定义同权利要求14；
    R 11选自如下基团或结构片段：
    (1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、 F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    A选自CR a、N；B选自CR b、N；C选自CR c、N；D选自CR d、N；A、B、C、D可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R a、R b、R c和R d独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、 Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-5直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
  16. 根据权利要求15的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB-1a-1所示：
    Figure PCTCN2018088561-appb-100014
    在式IB-1a-1中，
    R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11的定义同权利要求15；
    A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、 也可多个同时为N；
    R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
    (2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
    (3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原 子。
  17. 根据权利要求16的化合物及药用盐，其特征在于，其中所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
  18. 根据权利要求13的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB-2所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100015
    在式IB-2中，
    X选自CR x、N；Y选自CR y、N；Z选自CR z、N；X、Y、Z可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R x、R y和R z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    Ar 1选自如下基团或结构片断：
    取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、取代或未取代的4-8元杂环(包括4-8元环内酰胺)，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 3选自如下基团或结构片段：
    (1)取代或非取代的苯基，取代或非取代的含氮六元芳杂环，取代或非取代的五 元芳杂环，其中所述的取代基选自
    (a)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤 素包括F、Cl、Br；
    (2)取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
    R 5、R 6可独立地选自如下基团或结构片段：
    (1)选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)可选自取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (3)可选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的含氮六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链 或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN、亚甲二氧基、ORa′ 1、SRa′ 2、NRa′ 3Rb′ 1、COORa′ 4、CONRa′ 5Rb′ 2、NRa′ 6COORb′ 3、SO 2NRa′ 7Rb′ 4、NRa′ 8CORb′ 5、(CH 2)nNRa′ 9Rb′ 6、(CH 2)nORa′ 10，其中所述的Ra′ 1、Ra′ 2、Ra′ 3、Rb′ 1、Ra′ 4、Ra′ 5、Rb′ 2、Ra′ 6、Rb′ 3、Ra′ 7、Rb′ 4、Ra′ 8、Rb′ 5、Ra′ 9、Rb′ 6、Ra′ 10独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    R 9、R 10可独立地选自如下基团或结构片断：
    (1)氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (2)取代或非取代的C3-6环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORx 1、SRx 2、NRx 3Ry 1、NRx 4CORy 2、COORx 5、CONRx 6Ry 3、NRx 7COORy 4、SO 2NRx 8Ry 5，所述的Rx 1、Rx 2、Rx 3、Ry 1、Rx 4、Ry 2、Rx 5、Rx 6、Ry 3、Rx 7、Ry 4、Rx 8、Ry 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，环丙亚甲基，环丁基，环戊基；
    (3)R 9、R 10可成环，环系大小为3-7元脂环。
  19. 根据权利要求18的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB-2a所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100016
    在式IB-2a中，
    X、Y、Z、R 5、R 6、Ar 1、R 9、R 10的定义同权利要求18；
    R 11选自如下基团或结构片段：
    (1)C1-8直链或支链烷基、卤素取代的C1-8直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO 2、CN，亚甲二氧基、ORs 1、SRs 2、NRs 3Rt 1、NRs 4CORt 2、COORs 5、CONRs 6Rt 3、NRs 7COORt 4、SO 2NRs 8Rt 5、(CH 2)nNRs 9Rt 6、(CH 2)nORs 10，其中所述的Rs 1、Rs 2、Rs 3、Rt 1、Rs 4、Rt 2、Rs 5、Rs 6、Rt 3、Rs 7、Rt 4、Rs 8、Rt 5、Rs 9、Rt 6、Rs 10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (2)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基或氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；
    苯环、含氮六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O,N,S；n选自1,2,3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br；
    A选自CR a、N；B选自CR b、N；C选自CR c、N；D选自CR d、N；A、B、C、D可以单独为N、二个同时为N和/或三个同时为N；
    R a、R b、R c和R d独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (2)取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基或炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    (3)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-8元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-5直链或支链烷基、取代或非取代的C2-6直链或支链烯基、取代或非取代的C2-6直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烷基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、 NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
  20. 根据权利要求19的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB-2a-1所示
    Figure PCTCN2018088561-appb-100017
    在式IB-2a-1中，
    R 5、R 6、Ar 1、R 9、R 10、R 11的定义同权利要求19；
    A'选自CR' a、N；B'选自CR' b、N；C'选自CR' c、N；D'选自CR' d、N；X'选自CR' x、N；Y'选自CR' y、N；Z'选自CR' z、N；A'、B'、C'、D'、X'、Y'、Z'可以单独为N、也可多个同时为N；
    R' a、R' b、R' c、R' d、R' x、R' y、R' z独立选自如下原子或基团或结构片断，包括
    (1)H、F、Cl、Br、CN、NO 2、NH 2、CONRc 1Rd 1、COORc 2、SO 2Rc 3、SO 2NRc 4Rd 2,其中所述的Rc 1、Rc 2、Rc 3、Rc 4、Rd 1、Rd 2独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
    (2)取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
    (3)取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基；3-6 元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；
    (4)ORe 1、NRe 2Rf 1、SRe 3、NRe 4CORf 2、NRe 5COORf 3、NRe 6SO 2Rf 4,其中所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4独立地选自H、取代或非取代的C1-3直链或支链烷基、取代或非取代的C2-4直链或支链烯基、取代或非取代的C2-4直链或支链炔基，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；
    所述的Re 1、Re 2、Rf 1、Re 3、Re 4、Rf 2、Re 5、Rf 3、Re 6、Rf 4也可独立地选自取代或非取代的C3-6环烷基、取代或非取代的3-6元环的氧杂环烷基、取代或非取代的3-6元环的氮杂环烷基，其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、Cl、Br、CN、ORa 1、SRa 2、NRa 3Rb 1、COORa 4、CONRa 5Rb 2、NRa 6COORb 3、SO 2NRa 7Rb 4、NRa 8CORb 5，其中所述的Ra 1、Ra 2、Ra 3、Rb 1、Ra 4、Ra 5、Rb 2、Ra 6、Rb 3、Ra 7、Rb 4、Ra 8、Rb 5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙亚甲基；3-6元环的氧杂环烷基和氮杂环烷基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子。
  21. 根据权利要求20的化合物及药用盐，其特征在于，其中所述的X'、Y'、Z'、A'、B'、C'、D'选自CH、N、CF、CCl、CCH 3、CC 2H 5、COCH 3、COC 2H 5、CNHCH 3、CNHC 2H 5。
  22. 根据权利要求1的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的化合物选自：
    Figure PCTCN2018088561-appb-100018
    Figure PCTCN2018088561-appb-100019
    Figure PCTCN2018088561-appb-100020
    Figure PCTCN2018088561-appb-100021
    Figure PCTCN2018088561-appb-100022
    Figure PCTCN2018088561-appb-100023
    Figure PCTCN2018088561-appb-100024
  23. 根据权利要求1-22中任一项的化合物及其药用盐，其特征在于，所述化合物的药用盐选自与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
  24. 根据权利要求23的化合物及其药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
  25. 制备权利要求1-22中任一项化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
    芳甲酰胺类目标化合物(通式I所示)的合成是通过由2位和5位不同取代的酸和取代的伯胺发生缩合反应制备；其中关键酸中间体是由2-羟基-5-硝基芳(杂)酸、2-羟基-5-溴代芳(杂)酸在氯化亚砜的作用下发生酯化反应，然后进行取代反应和水解反应制备，或者是由2-氯-5-硝基芳(杂)酸与胺发生亲核取代反应得到。另一类关键中间体胺10是由溴代芳(杂)基酰基化合物7a出发，依次通过偶联反应，与羟胺缩合反应，还原反应制备；或者是由不同取代的芳(杂)基酰胺化合物7b依次通过加成消除反应，与羟胺反应，还原反应制备；或者是由不同取代的氰基化合物7c出发，依次发生加成消除反应，与羟胺反应，和还原反应制备。α位双取代的胺11是由不同取代的氰基化合物发生加成反应制备；将得到的酸与胺进行缩合反应，得到化合物12，15，17，20，23和26，然后化合物12、17、23和26通过还原反应、酰化反应或是还原氨化反应制备目标化合物；化合物15和20通过偶联反应制备目标化合物；
    Figure PCTCN2018088561-appb-100025
    Figure PCTCN2018088561-appb-100026
    试剂及反应条件：(a)o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，1-羟基苯并三唑(HOBT),二异丙基乙胺(DIEA)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF),室温；或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC),1-羟基苯并三唑,二异丙基乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(b)氯化亚砜(SOCl 2)，无水甲醇(Anhydrous MeOH)，60℃；(c)R-I或者R-Br,碳酸钾(K 2CO 3)，无水N,N-二甲基甲酰胺(Anhydrous DMF)，60℃；(d)氢氧化钠(NaOH)，四氢呋喃/水(THF/H 2O)，室温；(e)四三苯基磷化钯(Pd(PPh 3) 4)，碳酸钠(Na 2CO 3)，R-Br，1,4-二氧六环(1,4-dioxane)，水，氩气，110℃；或者三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(BINAP)，叔丁醇钠，甲苯(Toluene)，氩气，100℃；(f)甲基溴化镁(CH 3MgBr)，无水四氢呋喃，氩气，0℃；(g)甲基锂(CH 3Li)，无水四氢呋喃，氩气，-66℃；(h)50％羟胺水溶液，乙醇(EtOH)，水，60℃；(i)锌粉(Zn)，盐酸，乙醇，水，室温；或者10％钯/碳(10％Pd/C)，甲酸铵，甲醇，回流；(j)三氯化铈(CeCl 3)，甲基锂，氩气，-66℃；(k)10％钯/碳，氢气(H 2)，乙醇，室温；或者铁粉(Fe)，氯化铵(NH 4Cl)，乙醇，水，回流；(l)R-COCl，三乙胺(Et 3N)，二氯甲烷(DCM)，0℃；或者RR’CO，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc) 3)，二氯甲烷，室温；(m)三(二亚苄基丙酮)二钯，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘，叔丁醇钠，甲苯，氩气，100℃；或者四三苯基磷化钯，碳酸钠，1,4-二氧六环，水，氩气，110℃或者1,10-邻菲啰啉，碳酸钾，碘化铜(CuI)，N,N-二甲基甲酰胺，氩气，120℃；或者乙酰丙酮铁(III)，碳酸铯(Cs 2CO 3)，氧化铜(CuO)，N,N-二甲基甲酰胺，120℃；(n)R 5R 6-NH，乙腈，二异丙基乙胺，65℃；
    其中所述的X、Y、Z、A、B、C、D、Ar 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10和R 11的定义如权利要求1-22任一项所述。
  26. 一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-24中任一项的化合物和药效学上可接受的载体。
  27. 权利要求1-24中任一项的化合物及其药用盐在制备Kv2.1抑制剂中的应用。
  28. 权利要求1-24中任一项的化合物及其药用盐在制备预防和\或治疗与Kv2.1有关的疾病的药物中的应用。
  29. 根据权利要求28中的应用，其特征在于，与Kv2.1有关的疾病选自精神神经系统疾病、代谢性疾病或心脑血管疾病。
  30. 根据权利要求29的应用，其特征在于，所述的与Kv2.1有关的疾病选自阿尔茨海默病、抑郁症、糖尿病、动脉粥样硬化症、脑卒中。
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