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CN107001271A - 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN107001271A CN201680003843.4A CN201680003843A CN107001271A CN 107001271 A CN107001271 A CN 107001271A CN 201680003843 A CN201680003843 A CN 201680003843A CN 107001271 A CN107001271 A CN 107001271A
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Abstract

提供了一种羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，提供了一种通式(I)所示的羟基脒类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病的用途，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于医药领域，涉及羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药研究上的应用，本发明公开了其作为IDO抑制剂，用于治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。
背景技术
肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式(Clin Cancer Res,1997；3:2623-2629)，其通过调动宿主的天然防御机制，比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制，或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。
吲哚胺2，3-双加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase，IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用(Int J Biochem Cell Biol.2007；39(12):2167-72)。在哺乳动物中，有两种基因编码的非相关的含有血红素的酶可以催化色氨酸的氧化降解：IDO和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)。每种酶催化相同的反应：在犬尿氨酸路径的第一个限速步骤色氨酸分解代谢中促进吲哚环的2,3-双键的氧化分解。TDO的表达主要限于肝脏，似乎作为一个自我平衡或“管家”基因，无法被免疫系统的信号所诱导或调解(Nat Rev Immunol.2004；4(10):762-74)。IDO是催化色氨酸转化为甲酰犬尿氨酸的酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶，而色氨酸是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的重要成分(Adv Exp Med Biol.2003；527:455-63、Biochim Biophys Acta.2001；1527(3):167-75)。IDO与干扰素(interferon，IFN)、白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO(J Psychiatry Neurosci.2004；29(1):11–17、Med Hypotheses.2003；61(5-6):519-25)。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃 逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO(J Exp Med.2002；196(4):459-68、Nat Med.2003；9(10):1269-74、Trends Mol Med.2004；10(1):15-8)。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。
公开的选择性抑制IDO的抑制剂专利申请包括WO2004094409、WO2006122150、WO2007075598、WO200409387、WO2008147283、WO2013174947、WO2008075991、WO2004093871、WO2005051321、WO2006056304、WO2010005958和WO2014066834等。
IDO抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，但是目前尚未找到很好的IDO抑制剂可作为上市药物，为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，发明人希望能开发出新一代的高效低毒的选择性IDO抑制剂。本发明将提供一种新型结构的选择性IDO抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，特别是优异的药代吸收活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
选自顺式异构体、反式异构体和顺反异构体的混合物；
环A选自环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、或杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、烷氧基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-(CH2)xC(O)OR4、-C(NH)NR5R6、-C(S)NR5R6、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-(CH2)xNR5R6、-(CH2)xC(O)NR5R6、-(CH2)xNR5C(O)R6和-(CH2)xNR5S(O)mR6，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-S(O)mNR7R8、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8中的一个或多个 取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、卤代烷基、氨基、硝基、羟基、烷氧基、羟烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NR7R8、-S(O)mR7、-C(O)OR7、-OR7、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；其中所述的环烷基烷基任选被选自烷基、卤素、卤代烷基、氨基、羟基、烷氧基、羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)xR3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-S(O)mNR7R8、-NR7R8、-(CH2)xC(O)NR7R8、-(CH2)xNR7C(O)R8和-(CH2)xNR7S(O)mR8，其中所述的烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、-S(O)mNR9C(O)OR10、-C(O)OR10、-S(O)mNR9R10、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、、氨基、烷氧基或羟烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；且
x为0、1、2或3。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其中环A选自环烷基或杂环基，优选为C3-8的环烷基、或含有1个N原子的3-8元的单环杂环基或7-10元的桥杂环基，更优选为环己基、环丁基、四氢吡咯、哌啶基、环己亚胺，最优选为哌啶基、环己基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其中n为1。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其中p为1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其中R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-(CH2)xC(O)OR4、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-(CH2)xNR5R6、-(CH2)xC(O)NR5R6、-(CH2)xNR5C(O)R6和-(CH2)xNR5S(O)mR6；其中所述的烷基、氨基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自硝基、氰基、-R3、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；R3～R8、x和m如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其中R2为卤素、卤代烷基或烯基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其中R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：R1、R2和p如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(II)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：R1、R2和p如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环B选自芳基或杂芳基；
Ra选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8；
R2、R3、R7、R8、m、和p如通式(I)中所定义；且
y为0、1、2、3、4或5。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
G选自C或N；
Ra选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8；
R2、R3、R7、R8、m、和p如通式(I)中所定义；且
y为0、1、2、3、4或5。
在本发明一个优选的实施方案中通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
Ra选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-NR5R6、-(CH2)xC(O)NR5R6、-(CH2)xNR5C(O)R6和-(CH2)xNR5S(O)mR6，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；
R2～R8、m、x和p如通式(I)中所定义；且
y为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物，其为通式(V-A)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
Rb选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立 地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、烷氧基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
R4～R6和m如通式(I)中所定义。
本发明还提供了一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(I-A)化合物在室温条件下，与R1NCO反应或者在低温下碱性条件下与R1的卤化物反应，任选在酸性条件下脱保护，得到通式(I)化合物；
其中，R1、R2、A、p和n如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I-B)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，可作为制备通式(I)所示化合物；
其中，R1和n如权利通式(I)中所定义。
本发明还提供了一种制备通式(I)所示化合物的方法，该方法包括：
通式(I-B)化合物在室温条件下与苯胺的衍生物反应，得到通式(I)化合物；
其中，R1、R2、A、p和n如通式(I)中所定义。
通式(I)的典型化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，包括但不限于：
通式(V)的典型化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，包括但不限于：
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)和(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)和(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的用途。IDO抑制剂可以用于心脏障碍的抑制以及治疗其他具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，这些疾病包括诸如AIDS等病毒的感染，诸如莱姆病和链球菌感染等细胞感染、神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和拍金森病)、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍、艾滋病、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、眼睛疾病状态(例 如白内障和与年龄相关的黄化)以及自身免疫性疾病，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。这些疾病包括诸如AIDS等病毒的感染，诸如莱姆病和链球菌感染等细胞感染、神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和拍金森病)、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍、艾滋病、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、眼睛疾病状态(例如白内障和与年龄相关的黄化)以及自身免疫性疾病，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。这些疾病包括诸如AIDS等病毒的感染，诸如莱姆病和链球菌感染等细胞感染、神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和拍金森病)、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍、艾滋病、癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、眼睛疾病状态(例如白内障和与年龄相关的黄化)以及自身免疫性疾病，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、 胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌，优选为输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、骨髓瘤和乳腺癌，更优选为乳腺癌。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用 于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链 基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，更优选包含4至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。 优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3 至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中1～2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢吡喃基等，优选哌啶基、吡咯烷基、吡喃基、四氢吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数 目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、四氮唑基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选咪唑 基、吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“环烷基烷基”指被一个或多个环烷基取代的烷基，其中环烷基、烷基如上所定义。例如，本发明中的一个优选实施例为环丙基取代的烷基。
术语“环烷基烷氧基”指被一个或多个环烷基取代的烷氧基，其中环烷基、烷氧基如上所定义。例如，本发明中的一个优选实施例为环丙基取代的烷氧基。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“异氰酸基”指-NCO。
术语“肟基”指＝N-OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
方案一
在高温酸性条件下(提供酸性条件的试剂优选为乙酸)，通式(a)化合物被氧化剂氧化为通式(b)化合物，该氧化剂优选二氧化硒；通式(b)化合物在碱性条件下(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钾)，与盐酸羟胺在室温下进行反应，得到通式(c)化合物；将得到的通式(c)化合物在酸性条件下与N-氯代丁二酰亚胺反应， 得到通式(d)化合物；得到的通式(d)化合物在室温条件下与苯胺的衍生物反应，得到的通式(I-A)化合物；得到的通式(I-A)化合物在室温条件下与R1NCO反应或者在低温下碱性条件下与R1的卤化物反应，得到通式(I)化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
所用的氧化剂包括但不限于：二氧化硒、双氧水、高锰酸钾或二氧化锰。
提供酸性条件的试剂包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸。
其中：
R1、R2、A、p和n如通式(I)中所定义。
方案二
在高温酸性条件下(提供酸性条件的试剂优选为乙酸)，通式(e)化合物被氧化剂氧化为通式(f)化合物，该氧化剂优选二氧化硒；通式(f)化合物在碱性条件下(提供碱性条件的试剂优选为碳酸钾)，与盐酸羟胺在室温下进行反应，得到通式(g)化合物；将得到的通式(g)化合物在酸性条件下与N-氯代丁二酰亚胺反应，得到通式(I-B)化合物；得到的通式(I-B)化合物在室温条件下与苯胺的衍生物反应，得到通式(I)化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
所用的氧化剂包括但不限于：二氧化硒、双氧水、高锰酸钾或二氧化锰。
提供酸性条件的试剂包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸。
其中：
R1、R2、A、p和n如通式(I)中所定义。
方案三
在低温下(优选为0℃)，碱性条件下(优选为三乙胺),通式(Ⅲ-a)化合物与R1的卤化物反应，得到通式(Ⅲ)化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
R1、R2、和p如通式(II)或(III)中所定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产物采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，D：石油醚和乙酸乙酯体系，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺
第一步
4-(2-羰基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将二氧化硒(1.37g，0.012mol)置于反应瓶中，加入15mL 1,4-二氧六环，乙酸(0.24g，0.004mL)，0.23mL水，升温至90℃，加入预制的3mL 4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯1a(1.4g，0.006mmol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2011,21(5),1299-1305”制备而得)的1,4-二氧六环溶液，于90℃反应16小时。反应结束后，加入水10mL，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为8，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-羰基乙酰基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯1b(1.4g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将粗品4-(2-羰基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1b(1.4g，0.0058mol)溶于20mL甲醇中，加入碳酸钾(1.20g，0.0087mol)，加入盐酸羟胺(0.323g，0.0046mol)，于25℃搅拌下反应2小时。反应结束后，加入30mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物4-(2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1c(1.1g，深黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(LC-MS):255.1[M-1]
第三步
4-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将粗品4-(2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1c(1.1g，4.29mmol)加入10mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰亚胺(573.1mg，4.29mmol)，加入5滴氯化氢的乙醚溶液，于25℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1d(2.0g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将粗品4-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1d(1.45g，5mmol)和3-溴-4-氟苯胺(1.90g，10mmol)加入10mL乙醇中，于25℃下搅拌反应16小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1e(800mg，黄色固体)，收率36.0％。
第五步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒
将4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1e(700mg，1.57mL)置于反应瓶中，加入10mL 4M的氯化氢1,4-二氧六环，于25℃下搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(500mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(LC-MS):346.0[M+1]
第六步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺
将苯胺(15mg，0.16mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入氯甲酸对硝基苯酯(32 mg，0.158mmol)，三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，于25℃下搅拌反应30分钟，加入粗品N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(55mg，0.159mmol)，于25℃下反应1小时，反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，用5mL二氯甲烷打浆，得到标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺1(15mg，淡褐色固体)，收率20％。
MS m/z(LC-MS):463.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(s,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.45(d,2H),7.16-7.24(m,3H),6.98-7.00(dd,1H),6.92(t,1H),6.70-6.73(m,1H),4.17-4.20(m,2H),3.52-3.57(m,1H),2.84-2.90(m,2H),1.85-1.87(m,2H),1.42-1.50(m,2H).
实施例2
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-苯腈)哌啶-1-甲酰胺
将N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(30mg，0.208mmol)溶于2mL四氢呋喃中，加入4-异氰酸苯甲腈2a(30mg，0.20mmol，采用公知的方法“Chemical & Pharmaceutical Bulletin,2012,60(8),1046-1054”制备而得)，于25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-苯腈)哌啶-1-甲酰胺2(16mg，白色固体)，产率36％。
MS m/z(ESI):488.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.67(s,1H),9.01(s,1H),8.38(s,1H),7.67(s,4H),7.17(t,1H),6.98(dd,1H),6.70-6.73(m,1H),4.17-4.20(m,2H),3.53-3.59(m,1H),2.89-2.95(m,2H),1.86-1.89(m,2H),1.46-1.52(m,2H).
实施例3
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
4-(4-异氰酸基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺3a(24mg，0.14mmol，采用专利申请“WO2010132015”公开的方法制备而得)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(42mg，0.42mmol)，将反应体系降温至0℃，于0℃加入三光气(14mg，0.05mmol)，于0℃搅拌反应30分钟。反应结束后，得到粗品标题产物4-(4-异氰酸基苯基)-1-甲基-1H-吡唑3b(28mg，0.14mmol)，产物不经纯化直接进行下一步。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
将粗品4-(4-异氰酸基苯基)-1-甲基-1H-吡唑3b(28mg，0.14mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(40mg，0.12mmol)，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺3(15mg，白色固体)，产率24％。
MS m/z(LC-MS):543.3[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.46(d,2H),7.36(d,2H),7.06-7.00(m,2H),6.80-6.76(m,1H),4.25-4.21(m,2H),3.92(s,3H),3.69-3.63(m,1H),3.05-2.99(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.70-1.60(m,2H).
实施例4
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(1-氨磺酰基哌啶-4-基)乙脒
第一步
(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
将N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(50mg，0.145mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(44mg，0.44mmol)，将反应体系降温至0℃，滴加预制的1mL氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯4a(22mg，0.1mmol，采用专利申请“WO2010149684”公开的方法制备而得)的二氯甲烷溶液，于0℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯4b(60mg，无色油状物)，产率78％。
MS m/z(LC-MS):469.3[M-56+1]
第二步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(1-氨磺酰基哌啶-4-基)乙脒
将(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯4b(60mg，0.11mmol)溶于2mL甲醇中，加入2mL 4M的氯化氢1,4-二氧六环，反应体系于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入5mL甲醇后减压浓缩，重复两次，所得残余物用氨水调节pH为10，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(1-氨磺酰基哌啶-4-基)乙脒4(10mg，淡黄色固体)，产率21％。
MS m/z(LC-MS):425.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.06-6.99(m,2H),6.79-6.76(m,1H),3.71-3.68(m,2H),3.50-3.44(m,1H),2.74-2.68(m,2H),2.00-1.98(m,2H),1.78-1.71(m,2H).
实施例5
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
1-异氰酸基-3-(甲基磺酰基)苯
将3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐5a(488mg，2.35mmol，采用公知的方法“Helvetica Chimica Acta,1981,64(6),1849-53”制备而得)加入30mL二氯甲烷中，加入三光气(220mg，0.74mmol)，三乙胺(0.37mL，2.66mmol)，反应体系于25℃搅拌反应30分钟，再回流反应45分钟，再于25℃反应30分钟。得标题产物1-异氰酸基-3-(甲基磺酰基)苯5b的反应液，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
将上述1-异氰酸基-3-(甲基磺酰基)苯5b的反应液取1mL加入预制的2mLN-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(26mg，0.0755)的四氢呋喃溶液中，于25℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，后用5mL二氯甲烷打浆得标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-1-甲酰胺5(9mg，白色固体)，产率22％。
MS m/z(ESI):541.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),8.95(s,1H),8.39(s,1H),8.09(t,1H),7.82(d,1H),7.51(t,1H),7.46-7.49(m,1H),7.18(t,1H),6.98(dd,1H),6.72(ddd,1H),4.19-4.22(m,2H),3.54-3.59(m,1H),2.89-2.95(m,2H),1.86-1.89(m,2H),1.43-1.51(m,2H).
实施例6
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3-氰基苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
3-异氰酸基苯甲腈
将三光气(187mg，0.63mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入3-氨基苯甲腈6a(223mg，1.887mmol)和三乙胺(0.52mL，0.0876mmol)，反应体系于25℃搅拌反应1小时。得标题产物3-异氰酸基苯甲腈6b的悬浊液，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-氰基苯基)哌啶-1-甲酰胺
将上述3-异氰酸基苯甲腈6b的悬浊液取1mL加入预制的2mL N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(30mg，0.0876mmol)的四氢呋喃溶液中，于25℃搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3-氰基苯基)哌啶-1-甲酰胺6(26mg，白色固体)，产率61.0％。
MS m/z(ESI):488.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(s,1H),8.88(s,1H),8.41(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,1H),7.45(t,1H),7.38(d,1H),7.18(t,1H),6.98(dd,1H),6.69-6.73(m,1H),4.17-4.20(m,2H),3.53-3.59(m,1H),2.88-2.94(m,2H),1.86-1.89(m,2H),1.43-1.51(m,2H).
实施例7
N-苄基-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺
将(异氰酸基甲基)苯7a(20mg，0.15mmol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2013,21(11),2960-2967”制备而得)加入预制的2mL N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(30mg，0.0876)的四氢呋喃溶液中，于25℃搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，用5mL二氯甲烷打浆，得标题产物N-苄基-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺7(6mg，白色固体)，产率14％。
MS m/z(ESI):477.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.37(s,1H),7.15-7.32(m,6H),7.09(t,1H),6.98(dd,1H),6.69-6.73(m,1H),4.24(d,2H),4.05-4.08(m,2H),3.47-3.53(m,1H), 2.74-2.80(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.35-1.43(m,2H).
实施例8
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
将1-异氰酸基-4-(甲磺酰基)苯(20mg，0.15mmol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2010,20(4),7397-7400”制备而得)加入预制的2mLN-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(30mg，0.0876)的四氢呋喃溶液中，于25℃搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，用5mL二氯甲烷打浆，得标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)哌啶-1-甲酰胺8(13mg，白色固体)，产率27.7％。
MS m/z(ESI):541.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),9.04(s,1H),8.39(s,1H),7.77(d,2H),7.71(d,2H),7.17(t,1H),6.98(dd,1H),6.71(ddd,1H),4.18-4.21(m,2H),3.53-3.59(m,1H),3.14(s,3H),2.90-2.96(m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.44-1.52(m,2H).
实施例9
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-吗啉基苯基)哌啶-1-甲酰胺
将4-吗啉基苯胺(22mg，0.123mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氯甲酸对硝基苯酯(25mg，0.124mmol)，三乙胺(0.04mL，0.288mmol)，于25℃反应30分钟，加入N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(40mg，0.116mmol)，于25℃搅拌反应4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-吗啉基苯基)哌啶-1-甲酰胺9(45mg，白色固体)，产率70％。
MS m/z(ESI):548.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),8.39(s,1H),8.31(s,1H),7.29(d,2H),7.18(t,1H),6.99(dd,1H),6.84(d,2H),6.71(ddd,1H),4.15-4.18(m,2H),3.72(t,4H),3.50-3.56(m,1H),3.01(t,4H),2.81-2.87(m,2H),1.83-1.86(m,2H),1.41-1.49(m,2H).
实施例10
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(氨磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
N-(4-硝基苯基)氨磺酰氨基甲酸叔丁基酯
将氯磺酰氨基甲酸叔丁酯4a(1.6mg，7.52mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入4-硝基苯胺(988mg，7.5mmol)，加入三乙胺(1.5mL，10.8mmol)，于25℃反应48小时。反应结束后，将反应物减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，再用15mL二氯甲烷打浆，得到标题产物N-(4-硝基苯基)氨磺酰氨基甲酸叔丁基酯10b(1.4g，白色固体)，产率62％。
第二步
N-(4-氨基苯基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯
将N-(4-硝基苯基)氨磺酰氨基甲酸叔丁基酯10b(1.4g，4.41mmol)溶于40mL甲醇中，加入280mg 10％的钯碳，反应体系用氢气置换三次，于25℃反应3小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物N-(4-氨基苯基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯10c(1.4g，淡褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺)苯基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯
将粗品N-(4-氨基苯基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯10c(44mg，0.153mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入4-硝基苯甲酸(31mg，0.153mmol，Adamas)，三乙胺(0.03mL，0.216mmol)，于25℃反应30分钟，加入N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(50mg，0.145mmol)，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺)苯基)氨磺酰氨基 甲酸叔丁酯10d(41mg，白色固体)，产率43％。
MS m/z(LC-MS):655.0[M-1]
第四步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(氨磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
将N-(4-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺)苯基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯10d(41mg，0.0623mmol)置于反应瓶中，加入4mL 4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞7，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(氨磺酰氨基)苯基)哌啶-1-甲酰胺10(25mg，白色固体)，产率71％。
MS m/z(LC-MS):557.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),9.14(s,1H),8.42(s,1H),8.39(s,1H),7.33(d,2H),7.18(t,1H),7.04(d,2H),6.98(dd,1H),6.94(s,2H),6.72(ddd,1H),4.15-4.19(m,2H),3.51-3.56(m,1H),2.83-2.88(m,2H),1.84-1.86(m,2H),1.41-1.49(m,2H).
实施例11
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-((1r,4r)-4-((氨磺酰氨基)甲基)环己基)乙脒
第一步
(((1r,4r)-4-(2-羰基乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(((1r,4r)-4-((Z)-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11a(6.623g， 0.026mol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2003,11(7),1319-1341”制备而得)加入200mL 1,4-二氧六环和993μL水中，加入二氧化硒(5.756g，0.052mol)，993μL乙酸，于80℃搅拌反应17小时。反应结束后，加入300mL水，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物(((1r,4r)-4-(2-羰基乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11b(3.71g，黄色固体)，产率53.1％。
第二步
(((1r,4r)-4-(2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(((1r,4r)-4-(2-羰基乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11b(2.4g，8.911mmol)加入10mL甲醇中，加入盐酸羟胺(619mg，8.911mmol)，碳酸钾(1.847g，13.366mmol)加入反应瓶中，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入200mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物(((1r,4r)-4-(2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11c(2.132g，浅棕黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(LC-MS):283[M-1]
第三步
(((1r,4r)-4-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将粗品(((1r,4r)-4-(2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11c(2.1g，7.385mmol)加入80mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰亚胺(986mg，7.385mmol)，于25℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入200mL乙酸乙酯，有机相用水洗涤(100mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(((1r,4r)-4-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11d(1.788g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(((1r,4r)-4(-2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将粗品(((1r,4r)-4-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11d(1.788g，5.608mmol)和3-溴-4-氟苯胺(2.131g，11.217mol)加入80mL乙醇中，于25℃下搅拌反应17小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物(((1r,4r)-4(-2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11e(543mg，黄色固体)，收率20.5％。
MS m/z(LC-MS):471.8[M-1]
第五步
2-((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒
将(((1r,4r)-4(-2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯11e(140mg，0.296mL)置于反应瓶中，加入2mL甲醇，加入2.5mL 4M的氯化氢1,4-二氧六环，于25℃下搅拌反应30分钟。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物2-((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒11f(130mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(LC-MS):372[M+1]
第六步
N-(((1r,4r)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯
将氯磺酰基异氰酸酯(42mg，0.296mmol)溶于2mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入叔丁醇(22mg，0.296mmol)，于0℃搅拌反应15分钟后备用。将粗品2-((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒11f(110mg，0.296mmol)，2mL二氯甲烷和三乙胺(124μL，0.886mmol)加入反应瓶中，加入上述备用液，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入50mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)、水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物N-(((1r,4r)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯11g(132mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(LC-MS):551.0[M+1]
第七步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-((1r,4r)-4-((氨磺酰氨基)甲基)环己基)乙脒
将粗品N-(((1r,4r)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环己基)甲基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯11g(132mg，0.239mmol)溶于2mL甲醇中，加入2mL 4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液，反应体系于25℃搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-((1r,4r)-4-((氨磺酰氨基)甲基)环己基)乙脒11(45mg，淡黄色固体)，收率41.7％
MS m/z(LC-MS):451[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.60(s,1H),8.32(s,1H),7.18-7.14(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.71-6.67(m,1H),6.49-6.44(m,3H),3.28-3.22(m,1H),2.74-2.67(m,2H),1.88-1.85(m,4H),1.45-1.28(m,3H),0.98-0.87(m,2H).
实施例12
2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)-N-苯基乙酰胺
第一步
2-(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丁亚基)乙酸乙酯
将50mL四氢呋喃置于反应瓶中，冰浴冷却至0℃，分批小心加入氢化钠固体(60％,1.76g,0.044mol)，10分钟后加入磷酰基乙酸三乙酯(9.86g，0.044mol)的四氢呋喃溶液，并于0℃持续搅拌30分钟，然后加入预制的N-甲氧基-N-甲基-3-羰基环丁甲酰胺12a(6.28g，0.04mol，采用专利申请“WO2009114512”公开的方法制备而得)的四氢呋喃溶液，并逐步升至25℃反应30分钟，TLC监测反应的进行。反应结束后，加入10mL水淬灭反应，加入水和乙酸乙酯各200mL萃取分液，有机相用水，饱和氯化钠溶液洗涤(30×3mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丁亚基)乙酸乙酯12b(8.0g，黄色液体)，产率88.0％。
MS m/z(LC-MS):228.2[M+1]
第二步
2-(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丁基)乙酸乙酯
将2-(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丁亚基)乙酸乙酯12b(8.0g，0.035mol)溶于80mL乙酸乙酯中，加入10％钯碳(800mg)，氢气置换3次，并在氢气氛下持 续搅拌3天，TLC监测反应的进行。待反应结束后，过滤除去钯碳，滤液减压浓缩得粗品标题产物2-(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丁基)乙酸乙酯12c(7.4g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应，产率91.8％。
MS m/z(LC-MS):230.2[M+1]
第三步
2-(3-乙酰环丁基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丁基)乙酸乙酯12c(7.4g，32.3mmol)加入50mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，滴加1.0M甲基溴化镁溶液(65mL，64.6mmol)，并在0℃搅拌30分钟。反应结束后，加入100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后加入水以及乙酸乙酯各100mL，反应混合体系分液，有机相用水，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物2-(3-乙酰环丁基)乙酸乙酯12d(4.5g，无色液体)，产率88.0％。
第四步
2-(3-(2-羰基乙酰基)环丁基)乙酸乙酯
将2-(3-乙酰环丁基)乙酸乙酯12d(2.0g，10.85mmol)和二氧化硒(2.4g，21.7mmol)加入20mL二氧六环中，加热至80℃反应12小时。次日，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物2-(3-(2-羰基乙酰基)环丁基)乙酸乙酯12e(2.0g，红色液体)产物不经纯化直接进行下一步反应，产率93.0％。
第五步
2-(3-(2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-羰基乙酰基)环丁基)乙酸乙酯12e(2.0g，10.1mmol)置于反应瓶中，加入20mL甲醇，分别加入碳酸钾(2.1g，15mmol)，盐酸羟胺(702mg，10.1mmol)，并在25℃下搅拌反应1小时。反应结束后，垫硅胶过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物2-(3-(2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸乙酯12f(2.0g，红色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应，产率95.2％。
MS m/z(LC-MS):214.3[M+1]
第六步
2-(3-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸乙酯12f(2.0g，9.38mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入4滴氯化氢乙醚溶液，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.25g，9.38mmol)，并在25℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入水以及乙酸乙酯各50mL，分液，有机相用水，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物2-(3-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸乙酯12g(2.0g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应，产率86.9％。
第七步
2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸乙酯
将粗品2-(3-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸乙酯12g(2.0g，8.07mmol)溶于20mL乙醇中，加入3-溴-4-氟苯胺12h(2.3g，12.1mmol)，并在25℃下搅拌反应3天。反应结束后，将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸乙酯12i(1.5g，黄色液体)，产率46.3％。
MS m/z(LC-MS):401.3[M+1]
第八步
2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸
将2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸乙酯12i(1.5g，3.74mmol)溶于23mL四氢呋喃和水的混合溶液(V:V＝15:8)中，加入氢氧化锂一水合物(314mg，7.48mmol)，加热至50℃持续搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩除去大部分有机溶剂，残余物加入水和二氯甲烷各100mL，分液，水相用6N盐酸调节pH至3～4，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，收集的有机相用水，饱和氯化钠溶液洗涤(30×3mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸12j(900mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应，产率64.7％。
MS m/z(LC-MS):373.3[M+1]
第九步
2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)-N-苯基乙酰胺
将粗品2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸12j(30mg，0.08mmol)溶于10mL二氯甲烷中，氩气置换三次，在氩气氛下加入草酰氯(51mg，0.40mmol)，于0℃搅拌2小时，反应液减压浓缩，备用。在残余物中加入10mL二氯甲烷，苯胺(15mg，0.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)，搅拌均匀，并在25℃条件下反应30分钟，TLC监测反应的进行。反应结束后，加入水和二氯甲烷各30mL，分液，有机相用水，饱和氯化钠溶液洗涤(30×3mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)-N-苯基乙酰胺12(10mg，白色固体)，产率27.8％。
MS m/z(LC-MS):448.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.58(s,1H),9.84(s,1H),8.31(s,1H),7.55-7.57(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.13-7.18(m,1H),6.97-7.01(m,2H),6.71(m,1H),3.84-3.89(m,1H),2.65-2.69(m,1H),2.37-2.39(m,2H),2.26-2.29(m,2H),1.93-2.01(m,2H).
实施例13
2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
将2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸12j(30mg，0.08mmol)溶于5mL二氯甲烷中，并用并于冷却至0℃，加入半滴N,N-二甲基甲酰胺，加入草酰氯(51mg，0.40mmol)，于0℃搅拌2小时，反应液浓缩至干，备用。将残余物溶于10mL的二氯甲烷，加入对甲氧基苯胺(19.8mg，0.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)，搅拌均匀，并在25℃下反应5分钟，TLC监测反应的进行。反应结束后，将反应液浓缩至干，加入少量二氯甲烷溶解，用薄层色谱法分别以展开剂体系A和B纯化所得残余物，得标题产物2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺13(6mg，黄色固体)，收率15.6％。
MS m/z(LC-MS):478.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.39-7.43(m,2H),6.97-7.03(m,2H),6.85-6.88(m,2H),6.74-6.77(m,1H),4.08-4.14(m,1H),3.77(s,3H),2.71-2.77(m,1H),2.38-2.42(m,2H),2.36-2.47(m,2H),2.01-2.07(m,2H).
实施例14
2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺
将2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)乙酸12j(90mg，0.24mmol)溶于5mL二氯甲烷中，并用冰浴冷却至0℃，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺，加入草酰氯(152mg，1.2mmol)，于0℃搅拌2小时，反应液减压浓缩，备用。将残余物溶于10mL的二氯甲烷，加入4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺3a(68mg，0.36 mmol，采用专利申请“WO2010132015”公开的方法制备而得)，N,N-二异丙基乙胺(93mg，0.72mmol)，搅拌均匀，并在25℃条件下反应过夜，TLC监测反应的进行。反应结束后，往反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷各50mL，分液，有机相用水，饱和氯化钠溶液洗涤(30×3mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法分别以展开剂体系A和B纯化所得残余物，得标题产物2-(3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺14(3mg，白色固体)，收率2.4％。
MS m/z(LC-MS):528.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.47-7.54(m,4H),6.97-7.04(m,2H),6.75-6.77(m,1H),3.94-3.98(m,1H),3.91(s,3H),2.75-2.79(m,1H),2.44-2.46(m,2H),2.37-2.40(m,2H),2.02-2.05(m,2H).
实施例15
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸3-吡啶酯15
将4-硝基苯吡啶-3-基碳酸酯15a(181mg，0.697mmol，采用申请专利”EP1849773A1”公开的方法制备而得)溶于30mL四氢呋喃中，加入1f(200mg，0.58mmol)，三乙胺(0.243mL，1.743mmol)，25℃下搅拌反应1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，采用高效液相色谱法制备得到标题产物15(64mg，淡黄色固体)，收率23.7％。
MS m/z(ESI):465.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.43-8.40(m,3H),7.64-7.62(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.00-6.99(m,1H),6.73-6.71(m,1H),4.26-4.06(m,2H),3.57-3.55(m,1H),3.16-2.99(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.60-1.53(m,2H).
实施例16
N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺
将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑16a(1.9g，6.8mmol，采用公知的方法“Zeitschrift fuer Naturforschung,B:A Journal of Chemical Sciences,2014,69(1),83-97”制备而得)，4-溴苯胺(1.17g，6.8mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(249mg，0.34mmol)，碳酸钾(1.89g，13.7mmol)加入30mL二氧六环和6mL水中，氩气氛下，于100℃搅拌反应4小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺16b(849mg，黄褐色固体)，产率51％。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
将三光气(20mg，0.067mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺16b(42mg，0.172mmol)，0.06mL三乙胺，于25℃反应30分钟，加入(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(50mg，0.45mmol)，于25℃反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基) 乙酰基)-N-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺16c(74mg，白色固体)，收率83％。
第三步
N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺
将4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺16c(74mg，0.12mmol)加入10mL甲醇中，加入对甲苯磺酸(27mg，0.156mol)，于25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，加入0.1mL三乙胺，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺16(30mg，白色固体)，收率47％。
MS m/z(LC-MS):531.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),11.68(s,1H),8.51(s,1H),8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.88(s,1H),7.43-7.48(m,4H),7.18(t,1H),6.99(dd,1H),6.71-6.74(m,1H),4.18-4.21(m,2H),3.52-3.58(m,1H),2.88-2.91(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.43-1.52(m,2H).
实施例17
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基甲基)环己基)-2-羰基乙脒17
将11f(79mg，0.212mmol)，1.5mL二氯甲烷和三乙胺(89μL，0.637mmol)加入反应瓶中，加入甲烷磺酰氯(24mg，0.212mmol)，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入50mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)、水(50mL×3)、饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物17(25mg，淡黄色固体)，收率26.3％。
MS m/z(ESI):452.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.32(s,1H),7.18-7.14(m,1H),6.99-6.95(m,2H),6.71-6.67(m,1H),3.28-3.22(m,1H),2.85(s,3H),2.81-2.78(m,2H),1.90-1.83(m,4H),1.39-1.33(m,3H),1.00-0.92(m,2H),
实施例18
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-((1r,4r)-4-(氨磺酰基氨基)环己基)乙脒18
采用实施例11的合成路线，将第一步原料替换为((1r,4r)-4-乙酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(采用专利申请“WO2012018668”公开的方法制备而得)，制得标题产物18(14mg，黄色固体)。
MS m/z(ESI):437.3[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.33(s,1H),7.18-7.14(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.71-6.68(m,1H),6.52-6.47(m,3H),3.13-3.17(m,1H),3.03-3.01(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.38-1.31(m,4H).
实施例19
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(2-氰基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酰胺19
将三光气(34mg，0.116mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，0℃加入4-氨基2-氰基吡啶19a(14mg，0.116mmol，采用专利申请“WO2001302639”公开的方法制备而得)，三乙胺(48μL，0.349mmol，于0℃反应30分钟，减压浓缩反应液得残余物淡黄色固体待用。将1f(40mg，0.116mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，25℃下加入上述残余物，于25℃反应2小时。反应结束后，加入2mL甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物19(8mg，白色固体)，收率14％。
MS m/z(ESI):491.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),9.39(s,1H),8.46-8.45(m,1H),8.38(s,1H),8.04-8.03(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.73-6.69(m,1H),4.19-4.16(m,2H),3.59-3.53(m,1H),2.98-2.93(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.52-1.43(m,2H).
实施例20
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
1-环丙基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑
将4-(4-硝基苯)-1H-吡唑20a(1.0g，5.3mmol，采用公知的方法“Medicinal Chemistry Research,2013,22(11),5610-5616”制备而得)溶解于50mL 1,2-二氯乙烷中，加入环丙基硼酸(1.02g，11.9mmol)，乙酸铜(1.11g，5.57mmol)，联吡啶(869mg，5.57mmol)，碳酸钠(1.69g，15.9mmol)，反应体系于70℃反应3小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物1-环丙基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑20b(612mg，黄色固体)，产率52.1％。
第二步
4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯胺
将1-环丙基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑20b(1.6g，7.0mmol)加入30mL乙醇和10mL水中，加入铁粉(784mg，14.0mmol)和氯化铵(1.5g，28.0mmol)，回流反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷50mL，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯胺20c(1.33g，黄色固体)，产率95.6％。
第三步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
将三光气(18mg，0.06mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，一次性加入4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯胺20c(35mg，0.17mmol)，再加入三乙胺(53mg，0.32mmol)，室温下搅拌反应30分钟。向反应液中加入(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌 啶-4-基)乙脒1f(50mg，0.145mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺20(30mg，白色固体)，产率36.5％。
MS m/z(LC-MS):569.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.44(s,4H),7.18(t,1H),6.99(dd,1H),6.71-6.74(m,1H),4.18-4.21(m,2H),3.69-3.74(m,1H),3.52-3.58(m,1H),2.85-2.91(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.43-1.51(m,2H),1.04-1.06(m,2H),0.96-0.99(m,2H).
实施例21
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
1-(二氟甲基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑
将4-(4-硝基苯)-1H-吡唑20a(1.0g，5.28mmo)，18-冠-6醚(279mg，1.05mmol)溶解于40mL乙腈中，向反应液中加入二氟氯乙酸钠(0.967g，6.34mmol)，氩气氛下，反应液升温至回流，搅拌反应18小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(二氟甲基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑21a(680mg，淡黄色固体)，产率54％。
第二步
4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺
将1-(二氟甲基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑21a(3g，12.54mmol)溶解于130mL乙醇和水(V:V＝10:3)的混合溶剂中。向反应液中依次加入铁粉(1.4g，25.08mmol)，氯化铵(2.68g，50.17mmol)。反应液升温至80℃，搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯及少量甲醇，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺21b(2.35g，淡黄色固体)，产率89.7％。
第三步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
将三光气(207mg，0.7mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，逐次加入4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺21b(382mg，1.83mmol)和三乙胺(528mg，5.23mmol)，室温下搅拌反应30分钟。向反应液中加入(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(哌啶-4-基)乙脒1f(600g，1.74mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入20mL甲醇淬灭，减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺21(160mg，白色固体)，产率15.8％。
MS m/z(LC-MS):579.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(s,1H),8.60(s,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),7.67(t,1H),7.57(d,2H),7.50(d,2H),7.18(t,1H),7.00(dd,1H),6.71-6.74(m,1H),4.18-4.21(m,2H),3.53-3.58(m,1H),2.86-2.92(m,2H),1.86-1.89(m,2H),1.43-1.52(m,2H).
实施例22
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-4-氟-N-苯基哌啶-1-甲酰胺
第一步
1-(叔丁氧羰基)-4-氟哌啶-4-甲酸22b
将22a(2g，7.63mmol)溶于30mL乙醇中，加入9.5mL 2M的氢氧化钠溶液，60℃搅拌反应2小时。反应结束后，反应液减压浓缩，加入1M盐酸调节pH小于7，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物22b(1.78g，白色固体)，收率94％。
第二步
tert-butyl 4-fluoro-4-(methoxy(methyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate4-氟-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯22c
将粗品22b(1.78g，7.2mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入催化量N,N-二甲基甲酰胺以及0.9mL草酰氯，室温下搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩备用。残余物中加入40mL二氯甲烷，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(0.843g，8.64mmol)以及3mL三乙胺，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物22c(1.3g，无色液体)，收率62％。
第三步
4-乙酰基-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯22d
将22c(1.3g，4.48mmol)溶于15mL四氢呋喃中，冰浴，加入1.8mL 3M的甲基溴化镁溶液，0℃下搅拌反应1小时，补加0.45mL甲基溴化镁溶液，0℃下搅拌反应0.5小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，制得标题产物22d(930mg，无色液体)，产率84％。
第四步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-4-氟-N-苯基哌啶-1-甲酰胺22
采用实施例1的合成路线，将第一步原料4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯替换为22d，经过数步反应制得标题产物22(40mg，白色固体)，收率48％。
MS m/z(LC-MS):481.3[M+1]
实施例23
2-((1r,3r)-3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺23
将12j(30mg，0.08mmol)溶于8mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺，加入草酰氯(51mg，0.40mmol)，于0℃搅拌2小时，反应液浓缩至干，备用。将残余物溶于8mL的二氯甲烷，加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(16mg，0.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)，搅拌均匀，并在25℃下反应5分钟。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液、二氯甲烷各30mL，分液，依次用水(30mL×3)、饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所残余物，得到淡黄色固体，用高效液相色谱法制备分离所得固体，得到标题产物23(5mg，白色固体)，收率13.9％。
MS m/z(LC-MS):452.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42-7.43(m,1H),6.98-7.04(m,2H),6.75-6.77(m,1H),6.44-6.46(m,1H),4.05-4.09(m,1H),3.78(s,3H),2.70-2.72(m,1H),2.43-2.58(m,4H),2.01-2.08(m,2H).
实施例24
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1-(3,4-二氟苯基)哌啶-4-基)-N'-羟基-2-羰基乙脒24
将1f(200mg，0.58mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入3,4-二氟苯硼酸(270mg，2.32mmol)，乙酸铜(140mg，1.16mmol)，三乙胺(230mg，2.32mmol)，于25℃反应16小时。反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得标题产物24(3mg，黄色液体)，产率1.91％。
MS m/z(LC-MS):456.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99-7.10(m,3H),6.78-6.79(m,1H),6.75-6.76(m,2H),3.65-3.68(m,2H),3.48-3.54(m,1H),2.73-2.78(m,2H),1.98-2.04(m,2H),1.75-1.81(m,2H).
实施例25
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环己亚胺-1-甲酸叔丁酯
第一步
4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己亚胺-1-甲酸叔丁酯25b
将1-(叔丁氧羰基)环己亚胺-4-甲酸25a(360mg，1.48mmol，采用公知的方法“Angewandte Chemie,International Edition,2013,52(23),6072-6075”制备而得)加入反应瓶中，加入1-羟基苯并三唑(240mg，1.78mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(341mg，1.78mmol)，三乙胺(448mg，4.44mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸盐(216mg，2.22mmol)，加入10mL二氯甲烷，室温下反应16小时。反应结束后，加入30mL水，分液，水层用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物25b(356mg，无色油状物)，产率84.1％
第二步
4-乙酰基环己亚胺-1-甲酸叔丁酯25c
将25b(350mg，1.22mmol)加入反应瓶中，加入10mL四氢呋喃，冰水冷却，滴加溴化甲基镁(0.6mol，1.83mmol)，滴加完毕，0℃反应1小时。反应结束后，加入50mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物25c(220mg，浅黄色油状物)，产率74.5％
第三步
4-(2-羰基乙酰基)环己亚胺-1-甲酸叔丁酯25d
将二氧化硒(203mg，1.82mol)置于反应瓶中，加入10mL 1,4-二氧六环，25c(220mg，0.91mmol)，于80℃反应6小时。反应结束后，过滤除去不溶物，加入水30 mL，乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物25d(300mg，红色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
4-(2-(肟基)乙酰基)环己亚胺-1-甲酸叔丁酯25e
将粗品25d(233mg，0.91mol)溶于20mL甲醇中，加入碳酸钾(189mg，1.37mmol)，于0℃搅拌反应10分钟，分批加入盐酸羟胺(32mg，0.46mmol)，于0℃下搅拌反应1小时。反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物25e(120mg，棕色油状物)，产率48.7％。
第五步
4-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)环己亚胺-1-甲酸叔丁酯25f
将25e(120mg，0.44mmol)加入5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰亚胺(62mg，0.47mmol)，于25℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物25f(103mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环己亚胺-1-甲酸叔丁酯25
将粗品25f(100mg，0.33mmol)和3-溴-4-氟苯胺(125mg，0.66mmol)加入5mL乙醇中，于25℃下搅拌反应16小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物25(32mg，白色固体)，收率21.2％。
MS m/z(ESI):458.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.00(m,2H),6.85-6.79(m,2H),3.74-3.60(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.27-3.20(m,1H),2.11-1.96(m,2H),1.72-1.66(m,4H),1.60(s,9H).
实施例26
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(3-(4-氰基苯氧基)环丁基)-N'-羟基-2-羰基乙脒
第一步
3-羟基-N-甲氧基-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺26a
将N-甲氧基-N-甲基-3-羰基环丁甲酰胺12a(2.0g，12.7mmol)溶于40mL甲醇中，加入硼氢化钠(0.97g，25.5mmol)，室温下反应1小时。反应结束后，加入少量水淬灭反应，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物26a(1.9g，无色油状物)，收率70％。
第二步
3-(4-氰基苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺26b
将26a(251mg，2.11mmol)溶于二氯甲烷中，加入对氰基苯酚(337mg，2.11mmol)，三苯基膦(663mg，2.53mmol)，冰浴，加入偶氮二甲酸二异丙酯(511mg，2.53mmol)，升至室温，搅拌反应1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物26b(140mg，白色固体)，收率25.5％。
第三步
4-((3-乙酰基环丁基)甲基)苯甲腈26c
将26b(140mg，0.538mmol)加入2mL四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，滴加3.0M甲基溴化镁溶液(0.4mL，1.076mmol)，25℃搅拌2小时，有白色固体析出。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物26c(60mg，白色固体)，产率52％。
第四步
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(3-(4-氰基苯氧基)环丁基)-N'-羟基-2-羰基乙脒26
采用实施例25第三到六步的合成路线，将原料25c替换为26c，经过数步反应制得标题产物26(15mg，黄色粘稠物)，收率15％。
MS m/z(LC-MS):432.2[M+1]
实施例27
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸苄酯27
将1f(103mg，0.3mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入三乙胺(59mg，0.58mmol)，冰水冷却，滴加预制的10mL氯甲酸苄酯(54mg，0.32mmol)的四氢呋喃溶液，0℃下搅拌反应2小时。反应结束后，反应液加入20mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×4)，饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，制得标题产物27(21mg，白色固体)，收率15.2％。
MS m/z(LC-MS):478.2[M+1]
实施例28
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)-2-羰基乙脒28
将对氟硝基苯28a(81.9mg，0.58mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1f(200mg，0.58mmol)，N,N-二异丙基乙胺(149.9mg，1.16mmol)，60℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液加入40mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28(100mg，黄色固体)，收率37.1％。
MS m/z(LC-MS):465.3[M+1]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.15(m,2H),7.02-7.10(m,2H),6.83-6.85(m,3H),4.01-4.03(m,2H),3.62-3.64(m,1H),3.10-3.13(m,2H),2.01-2.04(m,2H),1.81-1.84(m,2H).
实施例29
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯基)哌啶-4-基)-2-羰基乙脒29
采用实施例28的合成路线，将原料替换为4-(4-氟-3-硝基苯)-1-甲基-1H-吡唑(采用专利申请“WO2013053983”公开的方法制备而得)，制得标题产物29(13mg，红色固体)，收率15.9％。
MS m/z(LC-MS):545.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),7.97-7.98(m,1H),7.91(s,1H),7.76-7.78(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.18-7.20(m,1H),6.99-7.00(m,1H),6.73-6.74(m,1H),3.85(s,3H),3.43-3.49(m,1H),3.21-3.24(m,2H),2.85-2.88(m,2H),1.89-1.99(m,2H),1.64-1.69(m,2H).
实施例30
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
1-乙基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑30a
将20a(100mg，0.53mmo)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入60％氢化钠(25mg，0.63mmol)，25℃搅拌1小时，向反应液中加入碘乙烷(99mg，0.63mmol)，反应继续搅拌反应1小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗涤3次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物30a(90mg，黄色油状物)，产率79％。
第二步
4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯胺30b
将30a(90mg，0.4mmol)加入12mL乙醇和3mL水中，加入铁粉(93mg，1.66mmol)和氯化铵(177mg，3.3mmol)，于75℃搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，得粗品标题产物30b(60mg，红棕色固体)，产率78％。
第三步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺30
将三光气(32mg，0.174mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入预制的1mL 30b(32mg，0.174mmol)的四氢呋喃溶液，加入三乙胺(18mg，0.06mmol)，室温下搅拌反应1分钟，加入1f(50mg，0.145mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物30(35mg，白色固体)，产率43％。
MS m/z(ESI):557.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.44-7.46(m,4H),7.16-7.20(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.10-4.21(m,4H),3.53-3.57(m,1H),2.85-2.91(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.38-1.48(m,5H).
实施例31
N-(6-(1H-四氮唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
5-硝基-2-(1H-四唑-1-基)哌啶31c
将1H-四氮唑31a(700mg，10mmol)溶于100mL乙腈中，加入2-氯-5-硝基吡啶31b(1.74g，11mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)，90℃搅拌5小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残留物，得到标题产物31c(0.60g，淡黄色固体)，产率31％。
第二步
6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-胺31d
将31c(600mg，3.1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入120mg 10％的钯碳，氢气置换三次，于25℃搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物31d(460mg，淡黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(6-(1H-四唑-1-基)吡啶-3-基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺31
将三光气(30mg，0.185mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入粗品31d(30mg，0.185mmol)，再加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)，室温下搅拌反应30分钟。向反应液中加入1f(50mg，0.145mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物31(25mg，白色固体)，收率32％。
MS m/z(ESI):532.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),10.09(s,1H),9.10(s,1H),8.72(d,1H),8.39(s,1H),8.24(dd,1H),7.96(s,1H),7.18(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.20-4.24(m,2H),3.55-3.61(m,1H),2.93-2.99(m,2H),1.89-1.92(m,2H),1.46-1.54(m,2H).
实施例32
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-甲 酰胺
第一步
2-甲基-4-(4-硝基苯基)吡啶32c
将4-溴-2-甲基吡啶32a(260mg，1.5mmol)，4-硝基苯硼酸32b(250mg，1.5mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(55mg，0.075mmol)，碳酸钾(414mg，3mmol)加入10mL二氧六环和1mL水中，氩气氛下，于105℃搅拌反应4小时。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，制得标题产物32c(260mg，白色固体)，产率81％。
第二步
4-(2-甲基吡啶-4-基)胺32d
将32c(260mg，1.2mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入52mg 10％钯碳，氢气置换三次，于25℃搅拌反应2小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物32d(220mg，淡黄色固体)，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺32
将三光气(20mg，0.07mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入粗品32d(32mg，0.174mmol)，再加入三乙胺(53mg，0.52mmol)，室温下搅拌反应1小时。向反应液中加入1f(53mg，0.52mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物32(20mg，淡黄色固体)，收率25％。
MS m/z(LC-MS):554.5[M+1]
实施例33
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶33c
将2-溴-5-硝基吡啶33a(500mg，2.46mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-甲基-1H-咪唑33b(0.81g，9.86mmol)，碳酸钾(1.02g，7.39mmol)，室温下反应16小时。反应结束后，反应液倒入200mL水中，过滤，滤饼用水洗涤，加入乙酸乙酯溶解滤饼，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品标题产物33c(478mg，白色固体)，产品不经纯化直接下一步反应。
第二步
6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺33d
将粗品33c(478mg，2.34mmol)溶解于20mL甲醇中，加入二氯化锡二水(1.8g，7.97mmol)，于70℃搅拌反应5小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，加入1N氢氧化钠的甲醇溶液至pH>7，减压浓缩，加入100mL二氯甲烷和甲醇(V:V＝10:1)的混合溶剂，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇(V:V＝10:1)的混合溶剂洗涤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物33d(310mg，淡黄色固体)，产率76％。
第三步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺33
将三光气(21mg，0.07mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入预制的1mL 33d (30mg，0.172mmol)的四氢呋喃溶液，再加入三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，室温下搅拌反应30分钟。向反应液中加入1f(50mg，0.145mmol)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物33(40mg，白黄色固体)，收率52％。
MS m/z(LC-MS):544.5[M+1]
实施例34
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基磺酰基)哌啶-4-基)乙脒34
采用实施例4的合成路线，将第一步原料替换为(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基磺酰氯，制得标题产物34(9mg，黄色固体)，收率15.2％。
MS m/z(ESI):507.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.34(s,1H),7.35-7.33(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.98-6.86(m,1H),6.73-6.69(m,1H),3.82-3.79(m,2H),3.59-3.56(m,2H),3.40-3.37(m,2H),3.24-3.16(m,2H),2.70-2.65(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.57-1.43(m,4H).
实施例35
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-吗啉吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺35
采用实施例31的合成路线，将第一步原料替换为吗啉，制得标题产物35(27mg，白色固体)，收率34％。
MS m/z(ESI):549.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.38(s,2H),8.16(s,1H),7.63(d,1H),7.18(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.77(d,1H),6.68-6.70(m,1H),4.14-4.18(m,2H),3.68-3.71(m,4H),3.50-3.56(m,1H),3.32(s,4H),2.83-2.89(m,2H),1.84-1.87(m,2H),1.41-1.50(m,2H).
实施例36
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺36
采用实施例19的合成路线，将原料19a替换为1-苯基-1H-吡唑-4-胺，制得标题产物36(10mg，白色固体)，收率10％。
MS m/z(LC-MS):529.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.35(s,1H),7.74(d,2H),7.70(s,1H),7.47(t,2H),7.26(t,1H),7.17(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.70-6.72(m,1H),4.15-4.18(m,2H),3.52-3.58(m,1H),2.86-2.92(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.41-1.49(m,2H).
实施例37
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺37a
采用实施例30的合成路线，将第一步原料替换为(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(采用专利申请“WO2012084683”公开的方法制备而得)，经过数步反应制得标题产物37a(70mg，白色固体)，收率64％。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺37
将37a(70mg，0.1mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵溶液(0.15mL，0.15mmol)，25℃搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物37(20mg，类白色固体)，收率34％。
MS m/z(ESI):573.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.42-7.47(m,4H),7.16-7.20(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.93-4.96(m,1H),4.12-4.22(m,4H),3.73-3.77(m,2H),3.51-3.60(m,1H),2.85-2.91(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.46-1.48(m,2H).
实施例38
2-(1-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-4-基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒38
采用实施例28的合成路线，将原料替换为2-氯苯并噻唑，制得标题产物38(16mg，黄色固体)，收率38.1％。
MS m/z(ESI):477.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.76-7.75(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.08-7.04(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.71-6.69(m,1H),4.12-4.08(m,2H),3.64-3.61(m,1H),3.27-3.23(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.64-1.59(m,2H).
实施例39
N-((3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)甲基)苯甲酰胺
第一步
2-(3-乙酰基环丁基)乙酸39a
将原料12d(5g，0.027mol)加入50mL四氢呋喃、10mL甲醇、5mL水中，加入一水合氢氧化锂(2.28g，.054mol)，室温下搅拌反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，加入水，用1M盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物39a(4.1g，淡黄色液体)，产品不经纯化直接下一步反应。
第二步
((3-乙酰环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯39b
将粗品39a(4.1g，0.026mol)溶于50mL甲苯中，加入12.5mL叔丁醇，15.5mL三乙胺以及6.8mL叠氮磷酸二苯酯，90℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，制得标题产物39b(2g，淡黄色液体)，产率34％。
第三步
((3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-肟基)乙酰基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯39c
采用实施例25的合成路线，将第一步原料替换为((3-乙酰环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯39b，经过三步反应制得粗品标题产物39c(280mg，红褐色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-(3-(氨甲基)环丁基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒39d
将粗品39c(100mg，0.22mmol)置于反应瓶中，加入10mL甲醇，加入1mL4M的氯化氢1,4-二氧六环，于25℃下搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物39d(70mg，红褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
N-((3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环丁基)甲基)苯甲酰胺39
将粗品39d(70mg，0.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(62mg，0.6mmol)，滴加苯甲酰氯(14mg，0.1mmol)，25℃下搅拌反应1小时。反应结束后，反应液加入5mL水，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，制得标题产物39(10mg，黄色固体)，收率11％。
MS m/z(LC-MS):448.3[M+1]
实施例40
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲 酰胺
第一步
4-氨基-N-甲基苯甲酰胺40b
将原料40a(1.1g，7.07mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入14.1mL 2M甲胺四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，制得标题产物40b(672mg，淡黄色油状物)，产率63％。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)哌啶-1-甲酰胺40
采用实施例19的合成路线，将原料替换为40b，制得标题产物40(25mg，黄色固体)，收率32.9％。
MS m/z(ESI):520.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.76(s,1H),8.38(s,1H),8.23-8.22(m,1H),7.73-7.70(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.19-7.15(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.53-6.50(m,1H),4.20-4.17(m,2H),3.55-3.52(m,1H),2.93-2.87(m,3H),2.76-2.73(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.51-1.46(m,2H).
实施例41
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺41
采用实施例19的合成路线，将原料替换为四氢-2H-吡喃-4-胺，制得标题产物41(44mg，黄色固体)，收率64％。
MS m/z(LC-MS):471.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.36(s,1H),7.17(t,1H),6.96-6.98(m,1H),6.69-6.71(m,1H),6.26-6.28(m,1H),4.01-4.05(m,2H),3.81-3.84(m,2H),3.61-3.64(m,1H),3.46-3.48(m,1H),3.27-3.30(m,2H),2.70(t,2H),1.76-1.78(m,2H),1.65-1.68(m,2H),1.35-1.44(m,4H).
实施例42
(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺42
采用实施例19的合成路线，将原料替换为2-氨基吡啶，制得标题产物42(5mg，黄色固体)，收率9.2％。
MS m/z(LC-MS):464.0[M+1]
实施例43
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-((1r,3r)-3-((氨磺酰基氨基)甲基)环丁基)乙脒43
采用实施例4的合成路线，将原料1f替换为39d，制得标题产物43(2.1mg，白色固体)，收率6％。
MS m/z(ESI):423.2[M+1]
实施例44
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基环己亚胺-4-基)乙脒
第一步
2-(环己亚胺-4-基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒44a
将25(28mg，0.061mmol)加入5mL 4N的盐酸1,4-二氧六环中，室温下反应2小时。反应结束后，减压浓缩，得粗品标题产物44a(30mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)环己亚胺-1-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯44b
将异氰酸氯磺酸酯(10mg，0.073mmol)溶于5mL二氯甲烷中，在0℃下，滴加预制的1mL叔丁醇(6mg，0.073mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应30分钟得备用液a。在反应瓶中加入预制的2mL粗品44a(21mg，0.061mmol)的二氯甲烷溶液，滴加上述备用液a，室温搅拌反应1小时。反应结束后，加入水20mL，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物44b(15mg，白色固体)，产率46.8％。
第三步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基环己亚胺-4-基)乙脒44
将44b(15mg，0.03mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，反应体系于25℃搅拌反应2小时。反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物44(7mg，白色固体)，收率41.6％。
MS m/z(ESI):437.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98-7.04(m,2H),6.75-6.78(m,1H),3.65-3.50(m,1H),3.44-3.48(m,1H),3.31-3.35(m,1H),3.15-3.31(m,1H),2.02-2.16(m,3H),1.62-1.81(m,3H).
实施例45
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-((2-羟乙基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
N-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-5-硝基吡啶-2-胺45b
将2-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)乙醇45a(0.5g，2.732mmol，采用专利申请“WO2013013815”公开的方法制备而得)溶于10mL四氢呋喃中，加入咪唑(0.28g，4.098mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.49g，3.279mmol)，25℃下反应24小时。反应结束后，加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题产物45b(590mg，黄色固体)，收率72.7％。产品不经纯化直接下一步反应。
第二步
(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-(5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯45c
将粗品45b(0.5g，1.68mmol)溶于20mL乙腈中，加入4-二甲氨基吡啶(0.02g，0.168mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.4g，1.85mmol)，25℃下反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物45c(600mg，无色油状物)，收率89％。
第三步
(5-氨基吡啶-2-基)(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯45d
将45c(50mg，0.126mmol)溶解于12mL甲醇和水(V:V＝5:1)的混合溶剂中。向反应液中依次加入铁粉(21mg，0.377mmol)，氯化铵(40mg，0.755mmol)。反应液升温至70℃，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入20mL乙酸乙酯和15mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物45d(45mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(5-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺基)吡啶-2-基)(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯45e
将三光气(14mg，0.0466mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入粗品45d(45mg，0.122mmol)，三乙胺(36mg，0.352mmol)，于25℃反应30分钟，加入1f(40mg，0.117mmol)，于25℃反应1小时。反应结束后，加入2mL甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物45e(60mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应
第五步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-((2-羟乙基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺45
将粗品45e(60mg，0.0813mmol)溶于2mL甲醇中，加入2mL 2M的盐酸溶液，25℃下搅拌反应18小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得标题产物45(3mg，白色固体)，收率7.05％。
MS m/z(ESI):523.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.52-7.55(m,1H),7.30(t,1H),7.01(t,1H),6.73-6.77(m,1H),6.63(d,1H),5.34(t,2H),4.59(s,1H),4.18(d,2H),3.71(t,2H),3.63(s,1H),3.60(s,1H),3.00(t,2H),2.19(t,2H),1.95-2.05(m,4H).
实施例46
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
4-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯46b
0℃下，将三光气(129mg，0.436mmol)溶于3mL四氢呋喃中，加入4-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯46a(80mg，0.436mmol，采用申请专利““WO2014128465””公开的方法制备而得)，三乙胺(0.304mL，2.179mmol)，于0℃反应20分钟，反应液减压浓缩得残余物，加入3mL四氢呋喃，1f(150mg，0.436mmol)，加入三乙胺(0.304mL，2.179mmol)，于25℃反应1小时。反应结束后，2mL甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，用硅胶色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，制得标题产物46b(182mg，黄色固体)，收率44％。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺46c
将46b(182mg，0.329mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入4mL三氟醋酸，25℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和50mL碳酸氢钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物46c(143mg，黄色固体)，收率96％。
第三步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺46
将46c(100mg，0.221mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入0.092mL三乙胺，冷却至0℃，滴加入甲烷磺酰氯(25mg，0.221mmol)，0℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入2mL甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物46(7mg，白色固体)，收率6.0％。
MS m/z(ESI):531.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),10.59(s,1H),8.98(s,1H),8.13(s,1H),8.02-7.91(m,2H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),4.12-4.09(m,2H),3.44(s,3H),2.86-2.80(m,2H),2.66(s,1H),1.85-1.83(m,2H),1.51-1.48(m,2H).
实施例47
N-(6-(((1-氨基环丙基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
4-甲基苯磺酸(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基酯47b
将(1-羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯47a(2g，10.68mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.566g，12.818mmol)，加入对甲苯磺酰氯(2.24g，11.75mmol)，25℃搅拌反应3小时。反应结束后，加入150mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗 品标题产物47b(3.5g，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(1-((1,3-二羰基异吲哚啉-2-基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯47c
将粗品47b(3.5g，10.25mmol)溶于120mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入18-冠-6(2.71g，10.25mmol)，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(2.848g，15.376mmol)，50℃搅拌反应18小时。反应结束后，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物47c(3.19g，黄色固体)，收率98.5％。
第三步
(1-(氨甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯47d
将47c(3.19g，10.1mmol)溶于60mL甲醇中，加入85％水合肼(773mg，13.125mmol)，回流搅拌反应18小时。反应结束后，反应液减压浓缩，加入500mL二氯甲烷，搅拌30分钟，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物47d(1.8g，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(1-(((5-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯47e
将粗品47d(1.8g，9.644mmol)溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-氯-5-硝基吡啶(1.685g，10.63mmol)，加入碳酸钾(4.001g，28.992mmol)，80℃搅拌反应18小时。反应结束后，加入300mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，有机相依次用水(300mL×3)、饱和氯化钠溶液(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物47e(952mg，棕褐色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基)(5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯47f
将47e(0.5g，1.68mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入三乙胺(0.542mL，3.892mmol)，4-二甲氨基吡啶(16mg，0.130mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.566g，2.594mmol)，25℃下反应17小时。反应结束后，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，减压浓缩，硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物47f(305mg，黄色油状物)，收率57.5％。
第六步
(5-氨基吡啶-2-基)((1-((叔丁基羰基)氨基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯47g
将47f(305mg，0.747mmol)溶解于25mL乙醇和水(V:V＝4:1)的混合溶剂中。向反应液中依次加入铁粉(167mg，2.987mmol)，氯化铵(920mg，5.974mmol)。反应液回流搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物47g(280mg，棕黄色油 状物)，产品不经纯化直接下一步。
第七步
(5-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺)吡啶-2-基)((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯47h
0℃下，将三光气(73mg，0.245mmol)置于50mL单口瓶中，加入预制的3mL含有47g(92mg，0.245mmol)和三乙胺(0.171mL，1.224mmol)四氢呋喃溶液，于0℃反应30分钟，反应液减压浓缩得残余物，加入3mL四氢呋喃，1f(84mg，0.245mmol)，加入三乙胺(0.171mL，1.224mmol)，于25℃反应1小时。反应结束后，2mL甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，制得标题产物47h(60mg，黄色固体)，收率32.8％。
第八步
N-(6-(((1-氨基环丙基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺47
将47h(60mg，0.08mmol)溶于2mL甲醇中，加入2mL 4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液，25℃下搅拌反应4小时。反应结束后，加入50mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×3)，有机相减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物制得标题产物47(30mg，淡黄色固体)，收率68.2％。
MS m/z(ESI):548.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(brs,2H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.98-7.97(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.19-7.15(m,2H),6.99-6.97(m,1H),6.72-6.69(m,1H),6.54-6.53(m,1H),6.50-6.48(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.53-5.51(m,1H),3.43-3.42(m,2H),2.87-2.81(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.46-1.43(m,2H),0.79-0.73(m,4H).
实施例48
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-甲氧基哌啶-1-甲酰胺
第一步
甲氧基氨基甲酸4-氨基苯酯48b
将甲氧基胺盐酸盐(456mg，5.46mmol)溶于16mL二氯甲烷和水(V:V＝3:5)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(767mg，9.13mmol)，冷却至0℃。0℃下，向其中滴 加预制的4mL的4-氨基氯甲酸苯酯48a(1g，4.96mmol)的二氯甲烷溶液，0℃下搅拌反应20min。反应结束后，过滤，滤饼水洗，将滤饼溶于乙醚中，无水硫酸钠干燥，加压浓缩，得粗品标题产物48b(700mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-甲氧基哌啶-1-甲酰胺48
将1f(306mg，0.889mmol)溶于四氢呋喃中，冷却至0℃，加入136b(198mg，0.933mmol)，再加入三氟醋酸(0.5mL，3.6mmol)，0℃下搅拌反应2小时。反应结束后，加入甲醇，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物48(230mg，白色固体)，收率62％。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),9.70(s,1H),8.37(s,1H),7.17(t,1H),6.96-6.98(m,1H),6.71-6.72(m,1H),3.87-3.91(m,2H),3.52(s,3H),3.45-3.52(m,1H),2.72-2.78(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.33-1.42(m,2H).
实施例49
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺49
将1f(400mg，1.16mmol)溶于30mL四氢呋喃溶液中，加入1mL三乙胺，滴加入三甲基硅基异氰酸酯(0.19ml，1.41mmol)，于25℃搅拌反应18小时。反应结束后，甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物49(170mg，淡黄色固体)，产率38％。
MS m/z(ESI):387.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.37(s,1H),7.15-7.19(m,1H),6.96-6.98(m,1H),6.69-6.71(m,1H),5.94(s,2H),3.97-4.00(m,2H),3.44-3.50(m,1H),2.69-2.75(m,2H),1.74-1.77(m,2H),1.32-1.40(m,2H).
实施例50
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺50
将乙酸(68mg，1.13mmol)和三乙胺(0.26mL，1.87mmol)溶于2mL甲苯中，加入叠氮磷酸二苯酯50a(312mg，1.13mmol)，100℃下密封搅拌反应1小时，冷却至室温后，冰浴，将反应液滴加入预制的15mL 1f(409mg，1.18mmol)的四氢呋喃溶液中，0℃下搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩反应液，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物50(290mg，白色固体)，收率64％。
MS m/z(ESI):401.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.37(s,1H),7.17(t,1H),6.96-6.98(m,1H),6.68-6.71(m,1H),6.41-6.43(m,1H),3.97-4.00(m,2H),3.44-3.49(m,1H),2.68-2.74(m,2H),2.55(d,3H),1.75-1.78(m,2H),1.31-1.40(m,2H).
实施例51
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲脒51
将1-吡唑甲脒盐酸盐51a(140mg，0.955mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1f(300mg，0.87mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.69mmol)，25℃搅拌反应60小时。反应结束后，反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物51(133mg，灰褐色固体)，收率39.6％。
MS m/z(LC-MS):386.3[M+1]
实施例52
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(甲磺酰基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
(5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯52b
将5-硝基吡啶-2-胺52a(2g，0.014mol)溶于80mL二氯甲烷中，加入二羰基二叔丁酯(3.452g，0.016mol)，三乙胺(3.0mL，0.022mol)，4-二甲氨基吡啶(878mg，7.188mmol)加入反应瓶中，于25℃反应17小时。反应结束后，加入100mL二氯甲烷，用水洗涤，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物52b(793mg，黄色固体)，产率23.0％。
第二步
(5-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯52c
将52b(794mg，3.319mmol)溶于30mL甲醇和10mL水中，加入744mg的铁，氯化铵(1.422g，26.552mmol)，于70℃反应1小时。反应结束后，加入100mL 水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物52c(550mg，浅棕红色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(5-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯52d
将4mL四氢呋喃加入反应瓶中，于0℃下，加入三光气(129mg，0.436mmol)，粗品52c(91mg，0.436mmol)，三乙胺(304μL，2.179mmol)，于0℃搅拌反应30分钟，减压浓缩备用，滴加入预制的4mL的1f(150mg，0.436mmol)的四氢呋喃溶液和三乙胺(304μL，2.179mmol)，于25℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入2 mL甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物52d(154mg，黄色固体)，产率61.1％。
第四步
N-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺52e
将粗品52d(154mg，3.319mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，于25℃反应3小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物52e(120mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
N-(5-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺)吡啶-2-基)氨磺酰氨基甲酸叔丁酯52f
将2mL四氢呋喃加入反应瓶中，0℃下，加入氯磺酰基异氰酸酯(42mg，0.300mmol)，加入叔丁醇(22mg，0.300mmol)，于0℃搅拌反应20分钟后备用。将预制的2ml粗品52e(120mg，0.250mmol)的四氢呋喃溶液，三乙胺(174μL，1.252mmol)加入反应瓶中，加入上述备用液，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入3mL甲醇淬灭反应，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物52f(135mg，黄色固体)，产率81.8％。
第六步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(甲磺酰基氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺52
将52f(135mg，0.205mmol)置于反应瓶中，加入10mL二氯甲烷和10mL三氟乙酸，于25℃反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物52(13mg，淡黄色固体)，产率11.4％。
MS m/z(ESI):558.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.88(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.11(m,2H),8.89(s,1H),8.66(s,1H),8.29-8.27(m,1H),5.33-5.31(m,3H),4.16-4.13(m,2H),3.61(s,1H),2.85-2.79(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.81-1.78(m,2H).
实施例53
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基吡咯烷-4-基)乙脒53
采用实施例44的合成路线，将原料替换为3-乙酰基吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯(采用专利申请“WO2012126901”公开的方法制备而得)，得到标题产物53(20mg，黄色固体)，收率41.6％。
MS m/z(LC-MS):409.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.40(s,1H),7.14-7.19(t,1H),7.00-7.02(m,1H),6.84(s,2H),6.72-6.74(m,1H),3.98-4.01(m,1H),3.41-3.43(m,1H),3.23-3.25(m,1H),3.15-3.19(m,2H),1.99-2.02(m,2H).
实施例54
(S)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(1-氨磺酰基哌啶-3-基)乙脒54
采用实施例44的合成路线，将原料替换为(S)-3-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(采用专利申请“WO2011117254”公开的方法制备而得)，制得标题产物54(40mg，黄色固体)，收率70.2％。
MS m/z(ESI):423.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.38(s,1H),7.17-7.13(m,1H),7.02-7.00(m,1H),8.79(s,2H),8.74-8.70(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.39(s,2H),2.68-2.63(m,1H),1.95-1.93(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.56-1.52(m,1H),1.41-1.33(m,1H).
实施例55
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-羧酸甲酯55
将1f(103mg，0.3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(60mg，0.6mmol)，冰水冷却，滴加氯甲酸甲酯(28mg，0.3mmol，溶于5mL二氯甲烷中)二氯甲烷溶液，0℃下搅拌反应1小时。反应结束后，反应液加入30mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物55(75mg，白色固体)，收率62.5％。
MS m/z(ESI):402.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.00-7.07(m,2H),6.88(s,1H),6.79-6.81(m,1H),4.21-4.29(m,2H),3.75(s,3H),3.48-3.53(m,1H),2.88-2.94(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.65(s,2H).
实施例56
(1R,5S)-3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
第一步
(1R,5S)-3-(1-羟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯56b
将原料(1R,5S)-3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯56a(1g，4.18mmol，采用专利申请“WO2011059021”公开的方法制备而得)溶于15mL四氢呋喃中，冷却至0℃，加入1.7mL 3M的甲基溴化镁溶液，0℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入1M的盐酸溶液淬灭反应。分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物56b(1.06g，无 色液体)，产物不经纯化直接下一步反应。
第二步
(1R,5S)-3-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯56c
将粗品56b(1.06g，4.18mmol)溶于30mL二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(1.8g，4.17mmol)，25℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌5分钟。分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物56c(807mg，无色液体)，收率77％。
第三步
(1R,5S)-3-(2-羰基乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯56d
将二氧化硒(700mg，6.3mmol)置于反应瓶中，加入30mL 1,4-二氧六环，56c(800mg，3.19mmol)，于90℃反应12小时。反应结束后，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，将所得残余物溶于乙酸乙酯，过滤，滤液用水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物56d(670mg，淡褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(1R,5S)-3-(2-(肟基)乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯56e
将粗品56d(67mg，2.53mmol)溶于20mL甲醇中，加入碳酸钾(524mg，3.79mmol)，于0℃搅拌反应10分钟，分批加入预制的2.5mL盐酸羟胺(88mg，1.266mmol)的甲醇溶液，于0℃搅拌下反应0.5小时。反应结束后，，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得标题产物56e(166mg，淡褐色油状物)，产率23％。
第五步
(1R,5S)-3-(2-氯-2-(肟基)乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯56f
将56e(2.52g，8.9mmol)加入30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-氯代丁二酰亚胺(1.25g，9.36mmol)，于25℃下搅拌反应1小时。反应结束后，加入水和乙酸乙酯分液，有机相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物56f(3.167g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
(1R,5S)-3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯56
将粗品56f(3.15g，9.9mmol)和3-溴-4-氟苯胺(3.8g，19.9mmol)加入30mL乙醇中，于25℃下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物56(1.8g，褐色粘稠物)，收率38％。
MS m/z(ESI):470.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.08-7.10(m,1H),7.03(t,1H),6.83-6.86(m,2H),4.28-4.38(m,2H),3.85-3.91(m,1H),2.04-2.06(m,2H),1.89-1.92(m,2H),1.73-1.78(m,4H),1.50-1.54(m,9H).
实施例57
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-氰基-3-异丙基苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
4-氨基-2-异丙基苯甲腈57b
将4-氨基-2-溴苯甲腈57a(150mg，0.76mmol)溶于20mL1,4-二氧六环中，加入[1,1'-双二苯基膦二茂铁]二氯化钯(56mg，0.076mmol)和0.25M二异丙基锌(6mL，1.5mmol)，氩气氛下，于100℃搅拌反应2小时。反应结束后，硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得标题产物57b(80mg，褐色油状物)，收率66％。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-氰基-3-异丙基苯基)哌啶-1-甲酰胺57
将三光气(86mg，0.29mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入57b(49mg，0.305mmol)，三乙胺(88mg，0.87mmol)，于25℃反应30分钟，加入1f(100mg，0.29mmol)，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入甲醇，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物57(10mg，白色固体)，收率6.5％。
MS m/z(ESI):530.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),9.00(s,1H),8.39(s,1H),756-7.62(m,3H),7.15-7.20(m,1H),6.98-7.00(m,1H),6.70-6.73(m,1H),4.19-4.22(m,2H),3.53-3.61(m,1H),3.15-3.18(m,1H),2.89-2.95(m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.43-1.51(m,2H),0.93-0.94(d,6H).
实施例58
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-((1R,5S)-8-氨磺酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙脒
第一步
2-((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒58a
将56(600mg，1.28mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，反应体系于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩，得到粗品标题产物58a(1.2g，黄褐色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
((1R,5S)-3-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯58b
将氯磺酰基异氰酸酯(9.17mg，6.48mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入叔丁醇(480mg，6.47mmol)，0℃搅拌反应5分钟得备用液。将58a(1.2g，3.24mmol)，三乙胺(2.25mL，16.2mmol)和30mL二氯甲烷入反应瓶中，加入4mL备用液，0℃下搅拌1小时。反应结束后，加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物58b(180mg，褐色固体)，产率10％。
第三步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-((1R,5S)-8-氨磺酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙脒58
将58b(180mg，0.327mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，反应体系于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，减压浓缩用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物58(86mg，灰白色固体)，收率58％。
MS m/z(ESI):449.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.38(s,1H),7.17(t,1H),6.95-6.97 (m,1H),6.83(s,2H),6.67-6.69(m,1H),4.12(s,2H),3.73-3.78(m,1H),2.13-2.15(m,2H),1.72-1.78(m,2H),1.62-1.66(m,2H).
实施例59
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1-甲酰基哌啶-4-基)-N’-羟基-2-羰基乙脒59
将甲酸(88mg，1.91mmol)溶于乙酸酐(100mg，0.97mmol)中，60℃搅拌反应2小时，将上述反应液溶于1mL四氢呋喃中，冰浴下，加入到预制的30mL混合1f(300mg，0.87mmol)和1mL三乙胺的四氢呋喃溶液中，0℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入甲醇，减压浓缩干反应液，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物59(90mg，淡黄色固体)，收率25％。
MS m/z(ESI):372.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.17(t,1H),6.97-6.98(m,1H),6.69-6.71(m,1H),4.20-4.23(m,1H),3.72-3.75(m,1H),3.57-3.61
(m,1H),3.10-3.13(m,1H),2.66-2.72(m,1H),1.86-1.90(m,2H),1.40-1.44(m,1H),1.28-1.32(m,1H).
实施例60
N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒
第一步
4-(2-((3-溴-2,4-二氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯60a
将粗品1d(400mg，1.376mmol)和3-溴-2,4-二氟苯胺(572mg，2.752mmol)加入10mL乙醇中，于25℃下搅拌反应16小时。反应结束后，将反应液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物60a(210mg，黄色油状物)，收率33.0％。
第二步
N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒60
采用实施例44的合成路线，将原料25换成60a，制得标题产物60(30mg，白色固体)，产率：37％。
MS m/z(ESI):441.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.28(s,1H),7.07-7.16(m,2H),6.77(s,2H),3.52(d,2H),3.26-3.30(m,1H),2.53-2.58(m,2H),1.88(d,2H),1.47-1.57(m,2H)
实施例61
N’-羟基-N-(3-碘苯基)-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒61
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为3-碘苯胺，制得标题产物61(45mg，白色固体)，收率27.6％。
MS m/z(ESI):453.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.35(s,1H),7.18(d,1H),7.06(s,1H),6.92-6.98(m,1H),6.78(s,2H),6.68(d,1H),3.53(d,2H),3.23-3.29(m,1H),2.57(t,2H),1.94(d,2H),1.55-1.58(m,2H).
实施例62
N-(3-溴-2-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒62
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为3-溴-2-氟苯胺，制得标题产物62(30mg，白色固体)，收率80.8％。
MS m/z(ESI)423.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(s,1H),8.31(s,1H),7.23-7.27(m,1H),7.00(m,2H),6.77(m,2H),3.52(d,2H),3.26-3.30(m,1H),2.52-2.58(m,2H),1.89(d,2H),1.49-1.55(m,2H).
实施例63
N-(5-溴-2-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒63
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为5-溴-2-氟苯胺，制得标题产物63(13mg，白色固体)，收率30.9％。
MS m/z(ESI):423.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),8.29(s,1H),7.20(d,1H),7.11-7.18(m,1H),7.05(t,1H),6.76(s,2H),3.52(d,2H),3.23-3.29(m,1H),2.52-2.58(m,2H),1.88(d,2H),1.50-1.55(m,2H).
实施例64
N-(3-溴苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒64
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为3-溴苯胺，制得标题产物64(26mg，白色固体)，收率29.4％。
MS m/z(ESI):405.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.42(s,1H),7.05-7.15(m,1H),6.95-7.02(m,1H),6.87(s,1H),6.78(s,2H),6.66(d,1H),3.52(d,2H),3.26-3.31(m,1H),2.57(t,2H),1.94(d,2H),1.49-1.62(m,2H).
实施例65
N-(3-氯苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒65
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为3-氯苯胺，制得标题产物65(30mg，白色固体)，收率31.9％。
MS m/z(ESI):361.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.42(s,1H),7.16(t,1H),6.87(d,1H),6.73-6.77(m,3H),6.62(d,1H),3.53(d,2H),3.26-3.31(m,1H),2.57(t,2H),1.94(d,2H),1.53-1.59(m,2H).
实施例66
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(1-氨磺酰基哌啶-4-基)乙脒66
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为4-氟-3-三氟甲基苯胺，制得标题产物66(30mg，白色固体)，收率32.3％。
MS m/z(ESI):413.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.55(s,1H),7.28(d,1H),6.95-7.01(m,2H),6.78(s,2H),3.53(d,2H),3.32-3.40(m,1H),2.57(t,2H),1.94(d,2H),1.53-1.59(m,2H).
实施例67
N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒67
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为3-氯-4-氟苯胺，制得标题产物67(35mg，白色固体)，收率40.1％。
MS m/z(ESI):379.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.39(s,1H),7.19(t,1H),6.85(dd,1H),6.77(s,2H),6.65-6.68(s,1H),3.52(d,2H),3.26-3.31(m,1H),2.57(t,2H),1.93(d,2H),1.53-1.59(m,2H).
实施例68
N-(3-溴-5-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒68
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为3-溴-5-氟苯胺，制得标题产物68(50mg，黄褐色固体)，收率15％。
MS m/z(ESI):423.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.64(s,1H),6.94(d,1H),6.78(s,1H),6.71(s,1H),6.48(d,1H),3.52-3.55(m,2H),2.54-2.60(m,1H),1.94-1.99(m,2H),1.23-1.30(m,2H).
实施例69
N'-羟基-2-羰基-2-(1-氨磺酰基哌啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙脒69
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为3-(三氟甲基)苯胺，制得标题产物69(30mg，白色固体)，收率31.3％。
MS m/z(ESI):395.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.58(s,1H),7.37(t,1H),7.16(d,1H),6.99(s,1H),6.94(d,1H),6.78(d,2H),3.58(d,2H),3.26-3.31(m,1H),2.58(t,2H),1.95(d,2H),1.53-1.59(m,2H).
实施例70
N-(3-氯-5-乙烯基苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒
第一步
1-氯-3-硝基-5-乙烯基苯70b
将70a(450mg，1.9mmol，采用专利申请“CN102146022”公开的方法制备而得)溶于18mL 1,4-二氧六环和水(V:V＝6:1)的混合溶剂中，依次加入乙烯基硼酸频哪醇酯(293mg，1.9mmoml)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(139mg，0.19mmol)，碳酸钾(787mg，5.7mmol)，氩气氛下，80℃搅拌反应6小时。反应结束后，冷却至室温，向反应液加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物70b(250mg，黄色油状物)，收率71.4％。
第二步
3-氯-5-乙烯基苯胺70c
将70b(250mg，1.36mmol)溶解于12mL乙醇和水(V:V＝5:1)的混合溶剂中，向反应液中依次加入铁粉(152mg，2.7mmol)，氯化铵(294mg，5.44mmol)。反应液升温至80℃，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入20mL 水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液50mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物70c(180mg，黄色油状物)，收率86.1％。
第三步
N-(3-溴苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-氨基磺酰基哌啶-4-基)乙脒70
采用实施例60的合成路线，将原料3-溴-2,4-二氟苯胺替换为70c，制得标题产物70(2mg，白色固体)，收率33.8％。
MS m/z(ESI):387.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.43(s,1H),7.04(s,1H),6.79(s,2H),6.99-6.60(m,3H),5.80-5.75(d,1H),5.30-5.27(d,1H),5.55-5.52(m,2H),3.17-3.16(m,1H),2.60-2.55(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.61-1.55(m,2H).
实施例71
N-苄基-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-硫代甲酰胺71
将异硫氰酸苄酯71a(43mg，0.291mmol，采用公知的方法“Beilstein Journal of Organic Chemistry,2012,8(6),61-70”制备而得)溶于2mL四氢呋喃，滴加入预制的1f(100mg，0.29mmol)的8mL四氢呋喃溶液中，25℃下搅拌反应1小时。反应结束后，浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物71(25mg，淡黄色固体)，收率17％。
MS m/z(ESI):493.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.35(m,5H),7.07(s,1H),7.00(t,1H),6.78-6.83(m,2H),5.67(s,1H),4.87(d,1H),4.59(d,2H),3.55-3.65(m,1H),3.20(t,2H),1.95(d,2H),1.73-1.78(m,2H).
实施例72
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1-(5-氰基噻唑-2-基)哌啶-4-基)-N’-羟基-2-羰基乙脒72
将2-氯-5-氰基噻唑72a(42mg，0.29mmol，采用专利申请“WO2002006276”公开的方法制备而得)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1f(100mg，0.29mmol)，150℃搅拌反应1小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物72(20mg，白色固体)，收率15.2％。
MS m/z(LC-MS):452.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.71(s,1H),8.38(s,1H),8.02(s,1H),7.14-7.18(s,1H),6.98-7.00(m,1H),6.70-6.72(m,1H),3.99-4.03(d,2H),3.60-3.62(m,1H),3.26-3.29(d,2H),1.96-1.99(d,2H),1.57-1.61(m,2H).
实施例73
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1-(2-氟-4-(甲磺酰基)苯基)哌啶-4-基)-N’-羟基-2-羰基乙脒73
采用实施例72的合成路线，将原料72a替换为1,2-二氟-4-甲基磺酰基苯，制得标题产物73(20mg，黄色固体)，收率13.3％。
MS m/z(LC-MS):516.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.39(s,1H),7.62-7.66(t,2H),7.15-7.24(m,2H),6.98-7.01(m,1H),6.71-6.73(d,1H),3.61-3.64(d,2H),3.48-3.53(m,1H),3.18(s,3H),2.88-2.94(t,2H),1.94-1.99(t,2H),1.68-1.73(t,2H).
实施例74
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N’-羟基-2-羰基乙脒74
将2-氯-4-氰基吡啶74a(60mg，0.43mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1f(100mg，0.29mmol)，65℃搅拌反应3小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物74(15mg，浅黄色固体)，收率11.6％。
MS m/z(LC-MS):446.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.37(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.34(s,1H),7.16-7.18(m,1H),6.91-6.99(m,2H),6.69-6.71(m,1H),4.40-4.44(m,2H),3.61-3.64(m,1H),2.94-3.00(m,2H),1.87-1.91(m,2H),1.47-1.52(m,2H).
实施例75
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-N’-羟基-2-羰基乙脒75
将6-氯-3-氰基吡啶75a(61mg，0.44mmol)溶于3mL N-甲基吡咯烷酮中，加入1f(100mg，0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(170mg，1.32mmol)，25℃搅拌反应18小时。反应结束后，将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物75(55mg，白色固体)，收率42.3％。
MS m/z(LC-MS):446.3[M+1]
实施例76
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)哌啶-4-基)-2-羰基乙脒76
采用实施例72的合成路线，将原料72a替换为4-甲基磺酰基氟苯，制得标题产物76(10mg，白色固体)，收率13.8％。
MS m/z(LC-MS):498.3[M+1]
实施例77
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙脒77
采用实施例72的合成路线，将原料72a替换为2-氯吡啶，制得标题产物77(4mg，棕色固体)，收率4％。
MS m/z(LC-MS):421.3[M+1]
实施例78
4-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)苯甲酸乙酯78
采用实施例72的合成路线，将原料72a替换为4-氟苯甲酸乙酯，制得标题产物78(5mg，黄色固体)，收率10.2％。
MS m/z(LC-MS):492.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85-7.87(m,2H),6.96-7.05(m,4H),6.75-6.78(m,1H),4.27-4.32(m,2H),3.97-4.01(m,2H),3.59-3.65(m,1H),2.92-3.01(m,2H),1.96-1.98(m,2H),1.72-1.77(m,2H),1.29-1.38(m,3H).
实施例79
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基-2-(1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙脒79
采用实施例72的合成路线，将原料72a替换为4-氯嘧啶，制得标题产物79(20mg，白色固体)，收率16.3％。
MS m/z(LC-MS):422.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.19-8.21(m,1H),7.01-7.08(m,2H),6.84-6.89(m,2H),6.54-6.56(m,1H),4.45-4.48(m,2H),3.66-3.68(m,1H),3.03-3.10(m,2H),1.99-2.04(m,2H),1.69-1.73(m,2H).
实施例80
4-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)苯甲酸
第一步
4-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)苯甲酸叔丁酯80b
将4-氟-苯甲酸叔丁酯80a(410mg，2.09mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1f(650mg，1.74mmol)，N,N-二异丙基乙胺(561mg，4.35mmol)，95℃搅拌反应72小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物80b(120mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)苯甲酸80
将80b(120mg，0.23mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟醋酸，25℃搅拌反应18小时。反应结束后，减压浓缩反应液，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物80(65mg，白色固体)，收率60.7％。
MS m/z(LC-MS):464.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),11.70(s,1H),8.40(s,1H),7.70-7.77(m,2H),7.14-7.19(m,1H),6.96-6.99(m,3H),6.69-6.72(m,1H),3.96-4.01(m,2H),3.53-3.59(m,1H),2.88-2.94(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.55-1.61(m,2H).
实施例81
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-苯基哌啶-4-基)-乙脒
第一步
2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基乙脒81a
将28(220mg，0.47mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环和10mL水中，加入连二亚硫酸钠(823mg，4.7mmol)，碳酸钾(324.3mg，2.35mmol)，25℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液加入20mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物81a(130mg，白色固体)，收率63.5％。
第二步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-苯基哌啶-4-基)-乙脒81
将81a(20mg，0.46mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至70℃，滴加入预制的1mL亚硝酸叔丁酯(10mg，0.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕立即处理反应。反应液加入50mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×1)，依次用水(30mL×3)、饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用薄层层析法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物81(5mg，黄色固体)，收率26.3％。
MS m/z(LC-MS):420.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.38(s,1H),7.17-7.22(m,3H),6.94-6.98(m,3H),6.72-6.76(m,2H),3.75-3.78(m,2H),3.42-3.49(m,1H),2.69-2.75(m,2H),1.89-2.01(m,2H),1.61-1.67(m,2H).
实施例82
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-羰基乙脒
第一步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯)哌啶-4-基)-2-羰基乙脒82b
将2-甲氧基-4-氟硝基苯82a(206mg，1.21mmol)溶于13mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1f(378mg，1.1mmol)，N,N-二异丙基乙胺(213mg，1.65mmol)，100℃搅拌反应12小时。反应结束后，反应液加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物82b(200mg，黄色固体)，收率40.4％。
第二步
2-(1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒82c
将82b(150mg，0.3mmol)溶于8mL 1,4-二氧六环和4mL水中，加入连二亚硫酸钠(261mg，1.5mmol)，碳酸钾(81mg，0.6mmol)，25℃搅拌反应0.5小时。反应结束后，反应液加入50mL水，50mL乙酸乙酯，分液，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物82c(40mg，灰色固体)，收率28.6％。
第三步
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-2-羰基乙脒82
将82c(40mg，0.086mmol)溶于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至70℃，滴加入预制的1mL亚硝酸叔丁酯(18mg，0.172mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕立即处理反应。反应液加入50mL水，50mL乙酸乙酯，分液，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用薄层层析法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物82(4mg，白色固体)， 收率10.5％。
MS m/z(LC-MS):450.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.14(s,1H),7.58-7.61(m,2H),7.32-7.39(m,5H),4.28(s,3H),3.91-3.97(m,2H),3.27-3.28(m,1H),3.08-3.13(m,2H),2.39-2.41(m,2H),2.27-2.29(m,2H).
实施例83
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-(1-(5-硝基噻唑-2-基)哌啶-4-基)-2-羰基乙脒83
将2-溴-5-硝基噻唑83a(1.0g，4.78mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1f(1.65g，4.78mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.54g，12mmol)，80℃搅拌反应2小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物83(300mg，黄色固体)，收率13.6％。
MS m/z(LC-MS):472.2[M+1]
实施例84
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-(4-吡啶-2-基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)乙脒84
将2-溴-4-(吡啶-2-基)噻唑84a(48mg，0.2mmol，采用专利申请“WO2012170845”公开的方法制备而得)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1f (68mg，0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.4mmol)，100℃搅拌反应5小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入50mL水中，50mL乙酸乙酯萃取，有机相水洗涤(30mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物84(5mg，黄色固体)，收率4.5％。
MS m/z(LC-MS):504.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.55-8.56(m,1H),8.39(s,1H),7.92-7.94(m,1H),7.83-7.85(m,1H),7.47(s,1H),7.28-7.30(m,1H),7.15-7.19(m,1H),6.99-7.01(m,1H),6.71-6.74(m,1H),4.04-4.07(m,2H),3.57-3.63(m,1H),3.13-3.19(m,2H),1.96-2.01(m,2H),1.62-1.65(m,2H).
实施例85
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1-(5-溴噻唑-2-基)哌啶-4-基)-N’-羟基--2-羰基乙脒85
采用实施例84的合成路线，将原料84a替换为2,5-二溴噻唑，制得标题产物85(5mg，淡黄色固体)，收率10％。
MS m/z(LC-MS):507.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.37(s,1H),7.14-7.20(m,2H),6.98-7.00(m,1H),6.69-6.72(m,1H),3.86-2.89(m,2H),3.54-3.60(m,1H),3.07-3.13(m,2H),1.91-1.94(m,2H),1.51-1.61(m,2H).
实施例86
N-(3-溴-4-氟苯基)-2-(1-(4-氰基噻唑-2-基)哌啶-4-基)-N’-羟基-2-羰基乙脒86
采用实施例84的合成路线，将原料84a替换为2-溴-4-氰基噻唑，制得标题产物86(13mg，淡黄色固体)，收率25％。
MS m/z(LC-MS):452.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.38(s,1H),7.96(m,1H),7.14-7.19(m,1H),6.98-7.00(m,1H),6.70-6.72(m,1H),3.93-3.96(m,2H),3.55-3.61(m,1H),3.15-3.21(m,2H),1.94-1.96(m,2H),1.58-1.60(m,2H).
实施例87
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-乙脒87
采用实施例84的合成路线，将原料84a替换为2-溴噻唑，制得标题产物87(10mg，淡黄色固体)，收率8％。
MS m/z(LC-MS):427.3[M+1]
实施例88
2-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)噻唑-5-羧酸甲酯88
采用实施例84的合成路线，将原料84a替换为2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(采用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2011,76(16),6972-6978”制备而得)，制得标题产物88(20mg，白色固体)，收率41.7％。
MS m/z(LC-MS):485.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.38(s,1H),7.85-7.86(m,1H),7.14-7.18(m,1H),6.98-7.00(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.02-4.05(m,2H),3.74(s,3H)，3.58-3.64(m,1H),3.21-3.27(m,2H),1.95-1.98(m,2H),1.53-1.63(m,2H).
实施例89
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-4-基)乙脒89
采用实施例84的合成路线，将原料84a替换为2-溴-4-三氟甲基噻唑，制得标题产物89(100 mg，白色固体)，收率20.4％。
MS m/z(LC-MS):495.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.38(s,1H),7.54(s,1H),7.14-7.19(m,1H),6.99-7.00(m,1H),6.70-6.72(m,1H),3.93-3.96(m,2H),3.54-3.60(m,1H),3.13-3.19(m,2H),1.94-1.97(m,2H),1.54-1.64(m,2H).
实施例90
2-(1-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-4-基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒90
采用实施例84的合成路线，将原料84a替换为2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑(采用专利申请“WO2013163244”公开的方法制备而得)，制得标题产物90(45mg，粉红色固体)，收率69.8％。
MS m/z(LC-MS):443.2[M+1]
实施例91
2-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺
第一步
2-溴-N-甲基噻唑-5-甲酰胺91b
将2-溴噻唑-5-羧酸91a(206mg，1.0mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2M的甲胺(2mL，4mmol)，N,N-二异丙基乙胺(516mg，4mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(456mg，1.2mmol)，25℃搅拌反应16小时。反应结束后，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物91b(45mg，白色固体)，收率20.3％。
第二步
2-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺91
将91b(45mg，0.2mmol)溶于5mL二甲基亚砜中，加入1f(69mg，0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.4mmol)，90℃搅拌反应12小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入30mL水中，30mL乙酸乙酯萃取，有机相水洗涤(30mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用薄 层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物91(8mg，棕色固体)，收率8.1％。
MS m/z(LC-MS):484.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.69(s,1H),8.37(s,1H),8.14-8.15(m,1H),7.72(s,1H),7.13-7.17(m,1H),6.97-6.99(m,1H),6.69-6.72(m,1H),3.96-3.99(m,2H),3.56-3.60(m,1H),3.12-3.17(m,2H),2.69-2.70(m,3H),1.54-1.60(m,2H),1.22-1.32(m,2H).
实施例92
2-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺92
采用实施例91的合成路线，将原料91a替换为2-溴-噻唑-4-羧酸，制得标题产物92(10mg，棕色固体)，收率10.1％。
MS m/z(LC-MS):484.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.38(s,1H),8.02-8.03(m,1H),7.36(s,1H),7.14-7.19(m,1H),6.98-7.00(m,1H),6.71-6.74(m,1H),4.01-4.04(m,2H),3.55-3.61(m,1H),3.09-3.17(m,2H),2.73-2.74(m,3H),1.93-1.96(m,2H),1.55-1.64(m,2H).
实施例93
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
4-硝基-1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑93b
将2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-乙醇93a(1.878g，11.9mmol，采用专利申请“WO2013017479”公开的方法制备而得)溶于70mL二氯甲烷中，加入3,4-二氢吡喃(1.65mL，18.0mmol)，对甲苯磺酸吡啶盐(604mg，2.4mmol)，25℃搅拌反应18小时。反应结束后，减压浓缩干反应液，60℃搅拌反应18小时。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物93b(2.92g，无色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基-1H-吡唑-4-胺93c
将粗品93b(2.92g，12.1mmol)溶于40mL甲醇中，加入590mg 10％钯碳，氢气置换三次，25℃搅拌反应3小时。反应结束后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物93c(2.6g，红褐色油状物)，产品不经纯化直接下一步反应。
第三步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺93d
将三光气(350mg，1.18mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入预制的20mL粗品93c(368mg，1.74mmol)的四氢呋喃溶液，三乙胺(1.5mL，10.8mmol)于25℃反应30分钟，加入预制的20mL 1f(500mg，1.45mmol)的四氢呋喃溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，加入甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物93d(430mg，黄褐色固体)，收率51％。
第四步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺93
将93d(430mg，0.739mmol)溶于30mL甲醇中，加入一水合对甲苯磺酸(141mg，0.738mmol)，25℃搅拌反应18小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液， 减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物93(135mg，白色固体)，收率36.7％。
MS m/z(ESI):497.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),7.70(s,1H),7.35(s,1H),7.17(t,1H),6.97-6.99(m,1H),6.69-6.73(m,1H),4.83(t,1H),4.05-4.13(m,2H),4.02-4.04(m,2H),3.65-3.69(m,2H),3.49-3.52(m,1H),2.81-2.86(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.37-1.46(m,2H).
实施例94
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
1-(2-甲氧基乙基)-4硝基-1H-吡唑94b
将4-硝基-1H-吡唑94a(2g，17.7mmol)溶于20mL乙腈中，依次加入溴乙醇甲醚(2.7g，19.4mmol)，碳酸钾(3.66g，26.5mmol)，60℃搅拌反应18小时。反应结束后，过滤，滤饼用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物94b(3g，淡黄色油状物)，收率100％。
第二步
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺94c
将94b(3.0g，17.5mmol)溶于20mL甲醇中，加入600mg 10％钯碳，氢气置换三次，25℃搅拌反应2小时。反应结束后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品标题产物94c(2.1g，紫色油状物)，产品不经纯化直接下一步反应。
第三步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺94
将三光气(43mg，0.145mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入粗品94c(43mg， 0.305mmol)的四氢呋喃溶液，三乙胺(88mg，0.87mmol)于25℃反应30分钟，加入预制的5mL 1f(100mg，0.29mmol)的四氢呋喃溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，加入甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物94(142mg，白色固体)，收率28％。
MS m/z(ESI):511.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.51(s,1H),8.38(s,1H),7.68(s,1H),7.36(s,1H),7.15-7.19(d,1H),6.97-6.99(m,1H),6.70-6.72(m,1H),4.10-4.17(m,4H),3.61-3.63(m,2H),3.51-3.53(m,1H),3.22(s,3H),2.81-2.87(m,2H),1.82-1.84(m,2H),1.38-1.44(m,2H).
实施例95
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(5-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
(1-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯95a
将93c(3.5g，16.6mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入3.45mL三乙胺，4-二甲氨基吡啶(202mg，1.65mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.34g，19.9mmol)，25℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物95a(4.62g，棕褐色油状物)，收率90％。
第二步
N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{1-[2-(吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯95b
将95a(4.62g，14.8mmol)溶于70mL四氢呋喃中，冰浴冷却，加入氢化钠(713mg，17.8mmol)，0℃搅拌反应0.5小时，再加入二碳酸二叔丁酯(4.53g，20.8mmol)，0℃搅拌反应5分钟，25℃搅拌反应0.5小时。反应结束后，加入氢氧化钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物95b(5.3g，淡红褐色液体)，收率87％。
第三步
N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{5-氟-1-[2-(吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯95c
将95b(3g，7.29mmol)溶于80mL四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加2M的二异丙基氨基锂(4.4mL，8.8mmol)，-78℃搅拌反应1小时，再滴加预制的30mL N-氟代双苯磺酰胺(3.45g，10.9mmol)的四氢呋喃溶液，-78℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入氢氧化钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物95c(2.3g，黄色液体)，收率73％。
第四步
N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[5-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯95d
将95c(1.025g，2.39mmol)溶于30mL甲醇中，加入一水合对甲苯磺酸(227mg，1.19mmol)，25℃搅拌反应18小时。反应结束后，加入1mL三乙胺，减压浓缩，得到粗品标题产物95d(1.2g，黄色油状物)，产品不经纯化直接下一步反应。
第五步
乙酸2-(4-{二[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-氟-1H-吡唑-1-基)乙基酯95e
将粗品95d(1.2g，3.47mmol)溶于30mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入0.75mL三乙胺，滴加入乙酰氯(0.25mL，3.5mmol)，0℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物95e(960mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接下一步反应。
第六步
乙酸2-(4-氨基-5-氟-1H-吡唑-1-基)乙基酯95f
将粗品95e(960mg，2.48mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入20mL三氟醋酸，25℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得标题产物95f(90mg，褐色粘稠物)，收率19％。
第七步
乙酸2-(4-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺)-5-氟-1H-吡唑-1-基)乙基酯95g
将三光气(139mg，0.468mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入95f(88mg，0.47mmol)，三乙胺(0.78mL，5.6mmol)，于25℃反应30分钟，将上述反应液加入预制的15mL的1f(100mg，0.29mmol)的四氢呋喃液中，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入甲醇，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物95g(50mg，褐色固体)，收率19％。
第八步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(5-氟-1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺95
将95g(50mg，0.0897mmol)溶于10mL甲醇中，加入碳酸钾(25mg，0.181mmol)，25℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物95(10mg，白色固体)，收率21.6％。
MS m/z(ESI):515.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.38(s,1H),8.01(s,1H),7.32(s,1H),7.17(t,1H),6.98-6.99(m,1H),6.70-6.73(m,1H),4.08-4.12(m,2H),3.98(t,2H),3.67(t,2H),3.49-3.52(m,1H),2.81-2.87(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.38-1.46(m,2H).
实施例96
(R)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
(R)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑98a
将4-(4-硝基苯)-1H-吡唑1g(500mg，2.64mmol，采用公知的方法“Medicinal Chemistry Research,2013,22(11),5610-5616”制备而得)溶解于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(1.29g，3.95mmol)，(S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(478mg，3.7mmol)，于100℃反应18小时。反应结束后，加入乙酸乙酯，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，滤液用水洗涤三次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物96a(710mg，淡黄色液体)，产品不经纯化直接下一步反应。
第二步
(R)-4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺96b
将粗品96a(710mg，2.31mmol)溶解于30mL乙醇和水(V:V＝5:1)的混合溶剂中。向反应液中依次加入铁粉(306mg，5.46mmol)，氯化铵(584mg，10.9mmol)。反应液升温至80℃，搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯及少量甲醇，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物96b(550mg，褐色液体)，产率87％。
第三步
(R)-4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺96c
将三光气(34mg，0.114mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入预制的10mL 96b(82mg，0.3mmol中)的四氢呋喃溶液，0.2mL三乙胺，于25℃反应30分钟，加入预制的10mL 1f(100mg，0.29mmol)的四氢呋喃溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物96c(110mg，淡黄褐色固体)，收率59％。
第四步
(R)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺96
将96c(110mg，0.193mmol)溶于15ml甲醇中，加入甲烷磺酸(25mg，0.26mmol)，于25℃反应18小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物96(40mg，淡黄褐色固体)，产率39％。
MS m/z(ESI):603.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.44-7.46(m,4H),7.18(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.73-6.74(m,1H),5.00(d,1H),4.75(t,1H),4.18-4.24(m,3H),3.95-4.00(m,1H),3.81-3.84(m,1H),3.54-3.56(m,1H),3.30-3.38(m,2H),2.85-2.91(m,2H),1.85-1.89(m,2H),1.45-1.49(m,2H).
实施例97
(S)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-甲酰胺97
采用实施例96的合成路线，将原料(S)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环替换为(R)-(-)-4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(采用公知的方法“Pharma Chemica,2011,3(4),219-226”，制得标题产物97(45mg，黄褐色固体)，收率48％。
MS m/z(ESI):603.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.44-7.46(m,4H),7.18(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.73-6.74(m,1H),5.00(d,1H),4.75(t,1H),4.18-4.24(m,3H),3.95-4.00(m,1H),3.81-3.84(m,1H),3.54-3.56(m,1H),3.30-3.38(m,2H),2.85-2.91(m,2H),1.85-1.89(m,2H),1.45-1.49(m,2H).
实施例98
N-(4-(1-((1-氨基环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
甲磺酸(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲基酯98b
将(1-羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯98a(3.74g，20mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入三乙胺(3g，30mmol)，冰浴，滴加入甲烷磺酰氯(2.75g，24mmol)，0℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液50mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物98b(4.8g，淡黄色固体)，产品不经纯化直接下一步。
第二步
(1-((4碘-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯98c
将粗品98b(4.53g，17mmol)溶于40mL二甲基乙酰胺中，加入碳酸铯(11.1g，34.2mmol)，加入4-碘-1H-吡唑(2.2g，11.4mmol)，氩气氛下，70℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液100mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物98c(3g，类白色固体)，收率73％。
第三步
(1-((4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯98e
将98c(600mg，1.65mmol)，4-硝基苯硼酸98d(276mg，1.65mmol)，[1,1'- 双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(121mg，0.16mmol)，碳酸钾(456mg，3.3mmol)加入30mL二氧六环和6mL水中，氩气氛下，于100℃搅拌反应16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯和无水硫酸钠，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物98e(320mg，淡褐色固体)，产率54％。
第四步
(1-((4-(4-氨基苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯98f
将98e(320mg，0.89mmol)溶解于25mL乙醇和水(V:V＝5:1)的混合溶剂中。向反应液中依次加入铁粉(100mg，1.78mmol)，氯化铵(191mg，3.57mmol)。反应液升温至80℃，搅拌反应3小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物98f(160mg，褐色液体)，产率54％。
第五步
(1-((4-(4-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺)苯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯98g
将三光气(34mg，0.114mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入预制的的10mL 98f(100mg，0.3mmol)四氢呋喃溶液，0.12mL三乙胺，于25℃反应30分钟，加入预制的10mL 1f(100mg，0.29mmol)的四氢呋喃溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物98g(70mg，白色固体)，收率34％。
第六步
N-(4-(1-((1-氨基环丙基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基哌啶-1-甲酰胺98
将98g(70mg，0.112mmol)溶于15mL 4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，高效液相色谱法制得标题产物98(40mg，白色固体)，收率63.5％。
MS m/z(ESI):598.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.91(s,1H),7..49-7.52(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.01-7.07(m,2H),6.78-6.81(m,1H),4.41(s,2H),4.22-4.26(m,2H),3.64-3.70(m,1H),3.00-3.06(m,2H),1.94-1.97(m,2H),1.64-1.69(m,2H),1.15-1.21(m,2H),1.08-1.19(m,2H).
实施例99
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺99
将三光气(181mg，0.114mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入预制的20mL 2-氰基-3-甲氧基-5-氨基吡啶99a(136mg，0.91mmol，采用申请专利WO2003062241”公开的方法制备而得)的四氢呋喃溶液，三乙胺(264mg，2.6mmol)，于25℃反应30分钟，加入预制的1f(100mg，0.29mmol)的20mL四氢呋喃溶液，于25℃反应1小时。反应结束后，甲醇淬灭反应，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，制得标题产物99(200mg，白色固体)，收率44％。
MS m/z(ESI):519.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),9.27(s,1H),8.40(s,2H),7.93(s,1H),7.15-7.19(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.70-6.71(m,1H),4.18-4.22(m,2H),3.91(s,3H),3.50-3.51(m,1H),2.94-2.98(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.48-1.50(m,2H).
实施例100
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-氟苄基)哌啶-1-甲酰胺100
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为4-氟苄胺，得标题产物100(50mg，白色固体)，收率34.9％。
MS m/z(ESI):495.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.36(s,1H),7.26-7.28(m,2H)7.10-7.17(m,4H),6.98-7.10(m,1H),6.71-6.72(m,1H),4.20-4.21(s,2H),4.03-4.07(m,2H),3.46-3.52(m,1H),2.74-2.80(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.34-1.43(m,2H).
实施例101
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺101
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为2-氰基-3-甲-5-氨基吡啶(采用专利申请“WO2015155626”公开的方法制备而得)，制得标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺101(13mg，白色固体)，收率10％。
MS m/z(ESI):503.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),9.18(s,1H),8.62(s,1H),8.40(s,1H),8.02(s,1H),7.15-7.20(m,1H),6.99-6.70(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.18-4.21(m,2H),3.55-3.60(m,1H),2.92-2.99(m,2H),2.30(s,3H),1.88-1.91(m,2H),1.44-1.52(m,2H).
实施例102
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺102
采用实施例99合成路线，将原料99a替换为替换为4-氨基-2-甲氧基苯腈，制得标题产物102(70mg，白色固体)，收率46％。
MS m/z(ESI):518.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),9.01(s,1H),8.39(s,1H),7.53(d,1H),7.45(s,1H),7.23(d,1H),7.17(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.17-4.20(m,2H),3.53-3.59(m,1H),2.90-2.96(m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.43-1.51(m,2H).
实施例103
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-甲氧基苄基)哌啶-1-甲酰胺103
采用实施例99合成路线，将原料99a替换为4-甲氧基苄胺，制得标题产物103(60mg，白色固体)，收率40.5％。
MS m/z(ESI):507.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),7.24(d,2H),7.04-7.06(m,1H),6.97-7.00(m,1H),6.87(d,2H),6.80(s,1H),4.69-4.75(m,1H),4.37(d,2H),4.05(d,2H),3.81(s,3H),3.50(s,2H),2.92(t,2H),1.93(d,2H),1.57-1.69(m,2H)
实施例104
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-苯乙基哌啶-1-甲酰胺104
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为苯乙胺，制得标题产物104(35mg，白色固体)，收率24.6％。
MS m/z(ESI):491.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.37(s,1H),7.26-7.28(m,5H),7.10-7.17(m,2H),6.98-7.10(m,1H),6.71-6.72(m,1H),4.20-4.21(s,2H),4.03-4.07(m,3H),2.74-2.80(m,4H),1.77-1.80(m,2H),1.34-1.43(m,2H)
实施例105
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(5-氰基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺105
采用实施例99合成路线，将原料99a替换为5-氨基-3-氰基吡啶，制得标题产物105(130mg，白色固体)，收率45.8％。
MS m/z(ESI):489.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),7.17(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.18-4.20(m,2H),3.55-3.60(m,1H),2.92-2.98(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.45-1.54(m,2H).
实施例106
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(2-氟-4-甲磺酰基)哌啶-1-甲酰胺106
采用实施例99成路线，将原料99a替换为2-氟-4-甲磺酰基苯胺，制得标题产物106(100mg，淡黄色固体)，收率62％。
MS m/z(ESI):559.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.76(s,1H),8.39(s,1H),7.78(t,1H),7.73(d,1H),7.68(d,1H),7.18(d,1H),6.98-7.00(m,1H),6.70-6.73(m,1H),4.18-4.20(d,2H),3.53-3.59(m,1H),2.91-2.97(m,2H),1.86-1.89(m,2H),1.45-1.54(m,2H).
实施例107
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(5-氰基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺107
采用实施例99合成路线，将原料99a替换为5-氨基-3-氰基吡啶，制得标题产物107(60mg，淡黄色固体)，收率42％。
MS m/z(ESI):489.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),7.17(m,1H),6.98-7.00(m,1H),6.71-6.74(m,1H),4.17-4.21(m,2H),3.54-3.60(m,1H),2.92-2.98(m,2H),1.88-1.91(m,2H),1.44-1.53(m,2H).
实施例108
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺108
采用实施例99合成路线，将原料99a替换为3-氨基吡啶，制得标题产物108(50mg，淡黄褐色固体)，收率37％。
MS m/z(ESI):464.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.89(d,1H),7.27-7.28(m,1H),7.17(t,1H),6.99(m,1H),6.70-6.73(m, 1H),4.17-4.21(m,2H),3.55-3.56(m,1H),2.88-2.94(m,2H),1.86-1.89(m,2H),1.45-1.49(m,2H).
实施例109
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3-氰基苄基)哌啶-1-甲酰胺109
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为3-氰基苄胺，制得标题产物109(23mg，白色固体)，收率15.7％。
MS m/z(ESI):502.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.59(m,4H),7.43-7.46(m,1H),6.98-7.05(m,1H),6.78-6.84(m,1H),4.82-4.90(s,1H),4.42-4.49(m,3H),3.98-4.04(m,1H),3.50(s,1H),2.84-2.96(m,2H),2.03-2.18(m,2H),1.80-1.95(m,2H).
实施例110
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3-氰基-4-甲氧基苄基)哌啶-1-甲酰胺110
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为5-(氨甲基)-2-甲氧基苯腈(采用专利申请“WO2001030745”公开的方法制备而得)，得到标题产物110(45mg，灰白色固体)，收率29％。
MS m/z(ESI):532.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.37(s,1H),7.54-7.55(m,2H),7.15-7.20(m,2H),7.09-7.11(m,1H),6.98-6.99(m,1H),6.70-6.72(m,1H),4.18(s,2H),4.02-4.05(m,2H),3.89(s,3H),3.49-3.51(m,1H),2.74-2.77(m,2H),1.78-1.81(m,2H),1.35-1.39(m,2H).
实施例111
(S)-4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-苯乙基)哌啶-1-甲酰胺111
采用实施例99合成路线，将原料99a替换为(S)-1-苯乙胺，制得标题产物111(55mg，白色固体)，收率38.7％。
MS m/z(ESI):491.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.65(s,1H),7.32-7.36(m,4H),6.96-7.04(m,2H),6.63-6.79(m,2H),4.99-5.06(m,1H),4.75(d,1H),4.00-4.06(m,2H),3.94-3.99(m,1H),2.91(t,2H),1.87-1.94(m,2H),1.63-1.70(m,2H),1.50(d,3H).
实施例112
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-氟苯乙基)哌啶-1-甲酰胺112
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为4-氟苯乙胺，制得标题产物112(62mg，淡黄色固体)，收率42％。
MS m/z(ESI):509.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.36(s,1H),7.17-7.23(m,3H),7.07-7.11(m,2H),6.98-6.99(m,1H),6.71-6.73(m,1H),6.57-6.59(m,1H),3.98-4.00(m,2H),3.45-3.51(m,1H),3.19-3.23(m,2H),2.69-2.75(m,4H),1.74-1.77(m,2H),1.31-1.39(m,2H).
实施例113
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-氨基甲酰基苄基)哌啶-1-甲酰胺113
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为4-(氨甲基)苯甲酰胺(采用专利申请“WO2003097579”公开的方法制备而得)，得到标题产物113(10mg，白色固体)，收率6.6％。
MS m/z(ESI):520.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.68(d,1H),7.50(t,1H),7.42(t,1H),7.04-7.07(m,1H),7.01(t,1H),6.82-6.98(m,1H),5.35(s,1H),4.87-4.93(m,1H),4.50(d,2H),4.04(d,2H),3.46(t,1H),2.94(t,2H),2.23(t,1H),2.01-2.06(m,1H),1.87-1.94(m,2H).
实施例114
(R)-4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(1-苯乙基)哌啶-1-甲酰胺114
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为(R)-1-苯乙胺，制得标题产物114(69mg，淡黄色固体)，收率48％。
MS m/z(ESI):491.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.38(s,1H),7.25-7.28(m,5H),7.10-7.17(m,2H),6.98-7.10(m,1H),6.71-6.72(m,1H),4.83-4.85(m,1H),3.68-3.70(m,4H),2.53-2.55(m,1H),2.03-2.05(m,2H),1.78-1.81(m,2H),1.64(s,3H)
实施例115
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(2-氰基吡啶-4-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺115
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为4-氨甲基-2-氰基吡啶(采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2005,13(12),4022-4036”制备而得)，制得标题产物115(40mg，淡褐色固体)，收率27％。
MS m/z(ESI):503.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.66-8.69(m,1H),8.38(s,1H),7.87(m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.17(t,1H),6.97-6.99(m,1H),6.70-6.72(m,1H),4.30(d,2H),4.03-4.07(m,2H),3.48-3.51(m,1H),2.79-2.85(m,2H),1.77-1.83(m,2H),1.39-1.45(m,2H).
实施例116
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺116
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为3-氨基-6-甲基吡啶，制得标题产物116(45mg，淡黄色固体)，收率32.4％。
MS m/z(ESI):478.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.60(s,1H),8.48-8.47(m,1H),8.38(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.11-7.10(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.72-6.70(m,1H),4.19-4.16(m,2H),3.57-3.51(m,1H),2.91-2.86(m,2H),2.37(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.51-1.42(m,2H).
实施例117
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-甲酰胺117
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为3-甲氧基苄胺，制得标题产物4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-甲酰胺117(30mg，白色固体)，收率20.4％。
MS m/z(ESI):507.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.38(s,1H),7.17-7.21(m,2H),7.08-7.10(m,1H),6.97-6.98(m,1H),6.72-6.83(m,4H),4.22(s,2H),4.05-4.09(m,2H),3.73(s,3H),3.49-3.51(m,1H),2.75-2.81(m,2H),1.78-1.81(m,2H),1.38-1.40(m,2H).
实施例118
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-甲酰胺118
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为2-吡啶甲胺，制得标题产物118(15mg，浅黄色固体)，收率11％。
MS m/z(ESI):478.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),7.72-7.76(m,1H),7.18-7.26(m,4H),6.98-6.99(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.33(s,2H),4.06-4.10(m,2H),3.51-3.57(m,1H),2.77-2.84(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.40-1.43(m,2H).
实施例119
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(环己基甲基)哌啶-1-甲酰胺119
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为环己基甲胺，制得标题产物119(25mg，白色固体)，收率16.8％。
MS m/z(ESI):483.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.15(m,1H),7.00(t,1H),6.55-6.67(m,1H),5.52-5.60(m,1H),5.30-5.35(m,1H),4.52(s,1H),4.32-4.36(m,1H),3.95-4.05(m,3H),3.83-3.87(m,1H),3.50(s,3H),3.09(t,2H),2.91(t,2H),2.82(s,1H),2.45-2.50(t,1H),2.20-2.29(m,1H),1.71-1.90(m,3H),1.58-1.68(m,4H).
实施例120
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-甲氧基苯乙基)哌啶-1-甲酰胺120
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为4-甲氧基苯乙胺，制得标题产物120(45mg，白色固体)，收率29.8％。
MS m/z(ESI):521.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.40(s,1H),7.13-7.17(t,1H),7.08-7.10(d,2H),6.97-6.98(m,1H),6.85-6.86(d,2H),6.71-6.83(m,1H),6.57-6.58(m,1H),3.98-4.01(m,2H),3.47-3.49(m,1H),3.15-3.18(m,2H),2.62-2.74(m,4H),1.74-1.77(m,2H),1.34-1.36(m,2H).
实施例121
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-甲基磺酰基)苄基)哌啶-1-甲酰胺121
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为4-甲磺酰基苄胺，制得标题产物121(35mg，白色固体)，收率21.7％。
MS m/z(ESI):555.3[M+1]
实施例122
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(2-甲氧基苄基)哌啶-1-甲酰胺122
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为2-甲氧基苄胺，制得标题产物122(40mg，淡黄色固体)，收率27％。
MS m/z(ESI):507.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.37(s,1H),7.15-7.19(m,3H),6.88-6.98(m,4H),6.71-6.72(m,1H),4.22(s,2H),4.06-4.10(m,2H),3.75(s,3H),3.49-3.51(m,1H),2.76-2.81(m,2H),1.78-1.81(m,2H),1.39-1.43(m,2H).
实施例123
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)哌啶-1-甲酰胺123
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为4-甲基氨基吡啶，制得标题产物123(33mg，淡黄色固体)，收率23.9％。
MS m/z(ESI):478.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.48(s,1H),8.35-8.42(m,2H),7.82-7.85(m,2H),7.18-7.26(m,2H),6.98-6.99(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.33(s,2H),4.06-4.10(m,2H),3.51-3.57(m,1H),2.77-2.84(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.40-1.43(m,2H).
实施例124
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-甲酰胺124
采用实施例99的合成路线，将原料99a替换为3-甲基氨基吡啶，制得标题产物124(25mg，淡黄色固体)，收率18％。
MS m/z(ESI):478.3[M+1]
实施例125
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺125b
将1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑125a(304mg，1.3mmol，采用专利申请“CN103122000”公开的方法制备而得)，6-溴-3-氨基吡啶(150mg，0.867mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(28mg，0.043mmol)，碳酸钾(180mg，1.3mmol)加入16mL二氧六环和2mL水中，氩气氛下，于85℃搅拌反应18小时。反应结束后，反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物125b(154mg，黄褐色固体)，产率89％。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺125
将三光气(172mg，0.579mmol)溶于50mL四氢呋喃中，加入125b(290mg，1.448mmol)，0.6mL三乙胺，于0℃反应30分钟，加入1f(498mg，1.448mmol)，于25℃反应1小时。反应结束后，加入10mL甲醇，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物125(135mg，白色固体)，收率16.3％。
MS m/z(ESI):570.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.70(s,1H),8.55(s,1H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),7.88(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.73-6.70(m,1H),4.21-4.17(m,2H),3.77-3.72(m,1H),3.58-3.52(m,1H),2.93-2.87(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.10-1.06(m,2H), 0.99-0.94(m,2H).
实施例126
4-((4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸
第一步
4-((4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸乙酯126b
将三光气(34mg，0.116mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入4-氨甲基苯甲酸乙酯126a(54mg，0.307mmol)，三乙胺(0.12mL，0.86mmol)，于25℃反应30分钟，加入1f(100mg，0.29mmol)，于25℃搅拌反应1小时。反应结束后，加入甲醇，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物126b(40mg，白色固体)，收率25％。
第二步
4-((4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺基)甲基)苯甲酸126
将126b(20mg，0.0364mmol)溶于1mL乙醇中，加入1mL的氢氧化钠(3mg，0.0728mmol)溶液，25℃搅拌反应16小时。反应结束后，用1M盐酸调节pH至5，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物126(5mg，白色固体)，收率26％。
MS m/z(ESI):521.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,2H),7.38(d,2H),6.95-7.04(m,2H),6.74-6.76(m,1H),4.42(s,2H),4.10(d,2H),3.62(t,1H),2.94(t,2H),1.89-1.98(m,2H), 1.53-1.62(m,2H).
实施例127
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶127b
将2-(5-硝基-2-吡啶氧基)乙醇127a(0.5g，2.732mmol，采用专利申请“WO2008084873”公开的方法制备而得)溶于10mL四氢呋喃中，加入咪唑(0.28g，4.098mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.49g，3.279mmol)，25℃下反应24小时。反应结束后，加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物得标题产物127b(350mg，黄色油状物)，收率43％。
第二步
6-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺127c
将127b(360mg，1.204mmol)溶解于20mL乙醇和水(V:V＝5:1)的混合溶剂中。 向反应液中依次加入铁粉(202mg，3.612mmol)，氯化铵(384mg，7.224mmol)。反应液升温至70℃，搅拌反应1小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物中加入50mL乙酸乙酯和40mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物127c(330mg，黄绿色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙氧基)吡啶)-3-基)哌啶-1-甲酰胺127d
将三光气(17mg，0.058mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入粗品127c(41mg，0.153mmol)，0.06mL三乙胺，于25℃反应30分钟，加入1f(50mg，0.146mmol)，于25℃反应1小时。反应结束后，加入2mL甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩。残余物中加入50mL乙酸乙酯和30mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物127d(60mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应
第四步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺127
将粗品127d(60mg，0.0942mmol)溶于5mL甲醇中，加入1mL浓度为2M的盐酸溶液，25℃下搅拌反应18小时。反应结束后，反应液用碳酸氢钠饱和溶液调节pH至7，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得标题产物127(12mg，白色固体)，收率24％。
MS m/z(ESI):524.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(d,2H),7.70(dd,1H),6.98-7.05(m,2H),6.75-6.80(m,2H),4.30(t,2H),4.20(d,2H),3.86(t,2H),3.60-3.70(m,1H),3.35(s,1H),3.01(t,2H),1.93(d,2H),1.60-1.67(m,2H).
实施例128
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苄基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
4-(叠氮甲基)-2-甲氧基苯腈128b
将4-氯甲基-2-甲氧基苯腈128a(400mg，2.2mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，滴加预制的2mL叠氮化钠(170mg，2.62mmol)溶液，25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯，水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物128b(400mg，无色油状物)，产品不经纯化直接下一步。
第二步
4-(氨甲基)-2-甲氧基苯腈128c
将粗品128b(400mg，2.12mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入3mL水，三苯基膦(669mg，2.55mmol)，45℃下搅拌反应18小时。反应结束后，加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物128c(130mg，白色固体)，收率31.8％。
第三步
4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(4-氰基-3-甲氧苄基)哌啶-1-甲酰胺128
将三光气(43mg，0.15mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入预制的5mL 128c(49mg，0.305mmol)和三乙胺(88mg，0.87mmol)的四氢呋喃溶液，于25℃反应30分钟，加入1f(100mg，0.29mmol)，于25℃反应1小时。反应结束后，加入甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物128(60mg，灰白色固体)，收率38.9％。
MS m/z(ESI):532.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.37(s,1H),7.64-7.66(d,1H),717-7.22(m,2H),7.10(s,1H),6.96-6.98(m,2H),6.69-6.71(m,1H),4.30(s,2H),4.05-4.08(m,2H),3.88(s,3H),3.49-3.51(m,1H),2.79-2.81(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.39-1.42(m,2H).
实施例129
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(1-二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺129b
将1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑129a(150mg，0.615mmol，采用专利申请“WO2014159224”公开的方法制备而得)，6-溴-3-氨基吡啶(106mg，0.615mmol)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(45mg，0.062mmol)，碳酸钾(255mg，1.845mmol)加入10mL二氧六环和2mL水中，氩气氛下，于85℃搅拌反应3小时。反应结束后，反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，有机相用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题产物129b(150mg，棕色油状物)。
第二步
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(6-(1-二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酰胺129
将三光气(40mg，0.135mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入129b(34mg，0.161mmol)，0.3mL三乙胺，于25℃反应30分钟，加入1f(50mg，0.145mmol)，于25℃反应1小时。反应结束后，加入甲醇，将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物129(9mg，黄色固体)，收率10.7％。
MS m/z(ESI):580.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.79(s,1H),8.70(s,1H),8.64(s,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),7.92(d,1H),7.84(t,1H),7.70(d,1H),7.16(t,1H),6.98-7.00(m,1H),6.71-6.73(m,1H),4.19-4.22(m,2H),3.53-3.59(m,1H),2.89-2.95 (m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.45-1.53(m,2H).
实施例130
N-(6-((1-氨基环丙基)甲氧基)吡啶-3-基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺
第一步
(1-(((5-硝基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基叔丁酯130b
将(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.709g，3.784mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴，加入60％氢化钠(0.15g，3.784mmol)，25℃下反应0.5小时，加入2-氯-5-硝基吡啶130a(0.5g，3.154mmol)，25℃下反应2.5小时。反应结束后，加入60mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物130b(455mg，黄色固体)，收率46.6％。
第二步
(1-(((5-氨基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯130c
将130b(455mg，1.471mmol)溶解于25mL乙醇和水(V:V＝4:1)的混合溶剂中。向反应液中依次加入铁粉(329mg，5.884mmol)，氯化铵(1.812g，11.768mmol)。反应液升温至70℃，搅拌反应1.5小时。反应结束后，将反应液加入50mL水， 用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，减压浓缩，得到粗品标题产物130c(410mg)，产品不经纯化直接下一步。
第三步
(1-(((5-4-(2-(3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯130d
0℃下，将三光气(86mg，0.29mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入预制的1mL粗品130c(81mg，0.290mmol)和三乙胺(0.163mL，1.162mmol)混合的四氢呋喃溶液，0℃反应30分钟，25℃加入1f(100mg，0.29mmol)和5mL四氢呋喃，于25℃反应2小时。反应结束后，加入5mL甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物得标题产物得到标题产物130d(122mg，黄色油状物)，收率64.9％。
第四步
N-(6-((1-氨基环丙基)甲氧基)吡啶-3-基)-4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-甲酰胺130
将130d(122mg，0.188mmol)溶于3mL甲醇中，加入3mL浓度为4M的氯化氢1,4-二氧六环溶液，25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，反应液减压浓缩。残余物加入100mL乙酸乙酯，和100mL碳酸氢钠饱和溶液，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物制得标题产物130(50mg，白色固体)，收率48.5％。
MS m/z(ESI):549.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(brs,2H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.13-8.12(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.77-6.72(m,3H),4.18-4.15(m,2H),4.08(s,2H),3.57-3.51(m,1H),2.90-2.84(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.50-1.41(m,2H),0.57-0.50(m,4H).
实施例131
2-(1-(4-(1H-四氮唑-1-基)苯基)哌啶-4-基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-2-羰基乙脒131
将原料81a(43.3mg，0.1mmol)溶于1mL乙酸中，加入0.1mL原甲酸三乙酯， 25℃反应0.5小时，加入叠氮化钠(9.75mg，0.15mmol)，氩气氛下，80℃反应3小时。反应结束后，加入20mL水，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所残余物制得标题产物131(12mg，浅棕色固体)，收率24.6％。
MS m/z(LC-MS):488.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.53-7.55(m,2H),7.02-7.06(m,3H),6.87-7.00(m,2H),3.85-3.88(m,2H),3.51-3.54(m,1H),2.93-2.96(m,2H),2.01-2.04(m,2H),1.86-1.89(m,2H).
实施例132
4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)-N-(3,4-二氰基苄基)哌啶-1-甲酰胺132
采用实施例128的合成路线，将原料4-氯甲基-2-甲氧基苯腈替换为3,4-二氰基苄溴(采用公知的方法“Chem.Eur.T,2012,18,1727-1736”制备而得)，制得标题产物132(50mg，淡黄褐色固体)，收率33％。
MS m/z(ESI):527.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.37(s,1H),8.09(d,1H),7.97(s,1H),7.75(dd,1H),7.27(t,1H),7.17(t,1H),6.96-6.99(m,1H),6.72-6.73(m,1H),4.33(d,2H),4.02-4.05(m,2H),3.49-3.51(m,1H),2.78-2.83(m,2H),1.80-1.82(m,2H),1.38-1.44(m,2H).
实施例133
2-(4-(2-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(肟基)乙酰基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酸133
采用实施例84的合成路线，将原料2-溴-4-(吡啶-2-基)噻唑替换为2-溴噻唑-5-甲酸，制得标题产物133(10mg，白色固体)，收率7.4％。
MS m/z(LC-MS):471.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.37(s,1H),7.57(s,1H),7.14-7.19(m,1H),6.98-7.00(m,1H),6.70-6.73(m,1H),3.98-4.01(m,2H),3.56-3.62(m,1H),3.12-3.18(m,2H),1.92-1.99(m,2H),1.54-1.62(m,2H).
实施例134
N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羟基-2-羰基-2-(1-(4-(氨基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)乙脒134
采用实施例72的合成路线，将原料72a替换为4-氨基磺酰基氟苯，制得标题产物134(5mg，黄色固体)，收率5％。
MS m/z(LC-MS):499.3[M+1]
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对人源IDO1蛋白酶抑制活性的测定
体外人源IDO1蛋白酶活性通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对人源IDO1蛋白酶活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1、酶标仪(Synergy HT,BIOTEK)
2、色氨酸(T0254-5G,Sigma-Aldrich)
3、过氧化氢酶来源于牛肝脏(C1345-1G,Sigma-Aldrich)
4、亚甲蓝(M9140-25G,Sigma-Aldrich)
5、L-抗坏血酸钠(A7631-25G,Sigma-Aldrich)
6、4-(二甲基氨基)苯甲醛(D2004-25G,Sigma-Aldrich)
7、三氯乙酸(T9159-100G,Sigma-Aldrich)
8、人源IDO1基因(SC126221,Origene)
二、实验步骤
IDO1蛋白酶的自制
将人源IDO1基因通过基因克隆技术转入到PET-30(a)质粒(Millipore，货号69909)中，然后转入感受态的大肠杆菌rosseta；在液态LB(Luria-Bertani)培养基[根据《分子克隆实验指南》(J.萨姆布鲁克D.W.拉塞尔著)配制每升培养基]中放大培养，收集菌体，超声破碎，通过挂镍柱，洗脱得到纯化的IDO1蛋白酶。
化合物测试实验：
用50mM的KPB将24μl的酶(IDO1)100倍稀释至2400μl，得到浓度为2.6ng/μl的酶溶液，在96孔反应板(AXYGEN，PCR-96-FLT-C)(以下简称反应板)每孔加入24μl酶溶液。空白对照孔加入24μl KPB[KPB缓冲液的配制(50mM)： 用分析天平称取KH2PO4 6.805g放入1000ml的烧杯，用量筒加入去离子水至900ml，用1M的KOH调整PH至6.5，将其导入1L的量筒内，补水至1L即可。4℃储存]。在反应板加入1μl的化合物或DMSO到对应的反应孔中。准备A液：取200μl 500mM L-抗坏血酸钠加1050μl KPB，混匀。B液：100μl 10mM色氨的酸加100μl 100000unit/ml的过氧化氢酶，加5μl 10mM的亚甲蓝，最后加1050μlKPB，混匀。取1200μl A液与1200μl B液，混匀。然后将此混合液以每孔24μl加入反应板中。将反应板放入恒温孵育箱内，37℃，孵育1h。在反应板中，每孔加入10μl 30％(W/V)三氯乙酸，在孵育箱内65℃孵育15分钟。将反应板在离心机上4700RPM离心，室温，5分钟。用排枪从反应板中转移40μl上清液到对应96孔测试板(Corning，#3599)中。每孔加入40μl 2％(W/V)的4-(二甲基氨基)苯甲醛/冰醋酸溶液，混匀1。在室温孵育2分钟后，在Synergy HT(BIOTEK)上读取480nm处的吸光值。
本发明中化合物对人源IDO1蛋白酶抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明中化合物对人源IDO1蛋白酶活性抑制IC50
结论：本发明化合物对人源IDO1蛋白酶活性具有明显的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶抑制活性的测定
HeLa细胞内IDO蛋白酶活性通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶活性的抑制作用。(注：HeLa细胞株在干扰素伽马(INF-γ)的诱导下表达吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO))
一、实验材料及仪器
1、酶标仪(Synergy HT,BIOTEK)
2、色氨酸(T0254-5G,Sigma-Aldrich)
3、4-(二甲基氨基)苯甲醛(D2004-25G,Sigma-Aldrich)
4、三氯乙酸(T9159-100G,Sigma-Aldrich)
5、HeLa细胞株(CCL-2,ATCC)
二、实验步骤
用新鲜细胞培养基制取HeLa细胞悬液，以10000个细胞/孔，加入100μl细胞悬液到96孔细胞培养板中，5％二氧化碳，37℃培养24小时。去除上清，先每孔加入90μl无血清DMEM高糖培养基；然后每孔分别加入10μl梯度稀释的化合物(稀释液为含INF-γ和色氨酸及20％FBS的培养基，其终浓度依次为：100000，10000，1000，100，10，1nM)，5％二氧化碳，37℃培养48小时，取96孔细胞培 养板中上清80μl至96孔圆底板中，每孔加入16μl 30％(W/V)三氯乙酸，在孵育箱内65℃孵育25分钟。将反应板在离心机上4700RPM离心，5分钟。用排枪从反应板中转移50μl上清液到96孔平底透明板中，然后每孔加入50μl 2％(W/V)的4-(二甲基氨基)苯甲醛/冰醋酸溶液，在振荡器上混匀1分钟。在室温孵育2分钟后，在Synergy HT Reader上读取480nm处的吸光值。
本发明中化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明中化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶活性抑制IC50
结论：本发明化合物对HeLa细胞内IDO蛋白酶活性具有明显的抑制作用。
药代动力学评价
测试例3、本发明实施例化合物的药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例2、3、4、20、21、30、50、105、106、107和125化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例2、3、4、20、21、30、50、105、106、107和125化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠44只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量药物，加入0.3ml二甲基乙酰胺使溶解后，加入10％2-羟丙基-β-环糊精至终体积，超声制成0.3mg/ml混悬液。其中实施例50超声制成0.2mg/mL混悬液。
2.4给药
SD大鼠44只，雌雄各半，平均分成11组；禁食一夜后分别灌胃给药，灌胃给药体积10ml/kg。
3、操作
灌胃给药组于给药前及给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h采血0.2ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明实施例2、3、4、20、21、30、50、105、106、107、和125化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。

Claims (21)

  1. 一种通式(I)所示的化合物：
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    选自顺式异构体、反式异构体和顺反异构体的混合物；
    环A选自环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、烷氧基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
    R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-(CH2)xC(O)OR4、-C(NH)NR5R6、-C(S)NR5R6、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-(CH2)xNR5R6、-(CH2)xC(O)NR5R6、-(CH2)xNR5C(O)R6和-(CH2)xNR5S(O)mR6，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-S(O)mNR7R8、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；
    R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R3选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、卤代烷基、氨基、硝基、羟基、烷氧基、羟烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)NR7R8、-S(O)mR7、-C(O)OR7和-OR7中的一个或多个取代基所取代；其中所述的环烷基烷基任选被选自烷基、卤素、卤代烷基、氨基、羟基、烷氧基、羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤 素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；
    R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)xR3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-S(O)mNR7R8、-NR7R8、-(CH2)xC(O)NR7R8、-(CH2)xNR7C(O)R8和-(CH2)xNR7S(O)mR8，其中所述的烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；
    R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、羧酸酯基、-S(O)mNR9C(O)OR10、-C(O)OR10、-S(O)mNR9R10、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R9和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、烷氧基或羟烷基；
    m为0、1或2；
    n为0、1、2、3、4或5；
    p为0、1、2、3、4或5；且
    x为0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中：A选自环烷基或杂环基。
  3. 根据权利要求1～2中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中n为1。
  4. 根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中p为1、2或3。
  5. 根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、-C(O)R4、-(CH2)xC(O)OR4、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-(CH2)xNR5R6、-(CH2)xC(O)NR5R6、-(CH2)xNR5C(O)R6和-(CH2)xNR5S(O)mR6，其中所述的烷基、氨基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自硝基、氰基、-R3、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8 中的一个或多个取代基所取代；R3～R8、x和m如权利要求1中所定义。
  6. 根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)，其中R2为卤素、卤代烷基或烯基。
  7. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：R1、R2、和p如权利要求1中所定义。
  8. 根据权利要求7所述的通式(II)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：R1、R2和p如权利要求1中所定义。
  9. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    环B选自芳基或杂芳基；
    Ra选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8；
    R2、R3、R7、R8、m、和p如权利要求1中所定义；且
    y为0、1、2、3、4或5。
  10. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物：
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    G选自C或N；
    Ra选自氢原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-R3、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8和-NR7S(O)mR8；
    R2、R3、R7、R8、m、和p如权利要求1中所定义；且
    y为0、1、2、3、4或5。
  11. 根据权利要求10所述的通式(V)所示的化合物，其为通式(V-A)所示的化合物：
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    Rb选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、烷氧基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-S(O)mR4、-S(O)mNR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6和-NR5S(O)mR6中的一个或多个取代基所取代；
    R4～R6和m如权利要求1中所定义。
  12. 根据权利要求1～11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
  13. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
    通式(I-A)化合物在室温条件下，与R1-NCO反应或者在低温下碱性条件下与R1的卤化物反应，任选在酸性条件下脱保护，得到通式(I)化合物；
    其中：
    R1、R2、A、p和n如权利要求1中所定义。
  14. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
    通式(I-B)化合物在室温条件下与苯胺的衍生物反应，得到通式(I)化合物；
    其中，R1、R2、A、p和n如权利要求1中所定义。
  15. 一种通式(I-B)所示化合物：
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中，R1和n如权利要求1中所定义。
  16. 根据权利要求15中所述的通式(I-B)所示的化合物，其选自：
  17. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  18. 根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的用途。
  19. 根据权利要求18所述的用途，其中所述具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病选自癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病，其中所述的癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳 突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
  20. 一种治疗预防和/或治疗预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病选自癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。
  21. 一种治疗预防和/或治疗预防具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病选自癌症，其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
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