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WO2018131780A1 - 위염 또는 소화성궤양 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

위염 또는 소화성궤양 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2018131780A1
WO2018131780A1 PCT/KR2017/012349 KR2017012349W WO2018131780A1 WO 2018131780 A1 WO2018131780 A1 WO 2018131780A1 KR 2017012349 W KR2017012349 W KR 2017012349W WO 2018131780 A1 WO2018131780 A1 WO 2018131780A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
broiler
extract
polar solvent
pretreatment
composition
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/KR2017/012349
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English (en)
French (fr)
Inventor
유재훈
임종래
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chong Kun Dang Corp
Original Assignee
Chong Kun Dang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2019537120A priority patent/JP6980791B2/ja
Priority to US16/466,353 priority patent/US20200061142A1/en
Priority to CN201780083157.7A priority patent/CN110167570B/zh
Publication of WO2018131780A1 publication Critical patent/WO2018131780A1/ko
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Priority to US17/520,866 priority patent/US11918618B2/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
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    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/32—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the digestive tract

Definitions

  • the present invention relates to compositions capable of preventing or treating peptic ulcers, such as enhanced gastritis or gastric ulcers. More specifically, the present invention shows a pharmacological effect excellently improved than the extract prepared from conventional broiler broiler extract and broiler single herbal extract, a composition for treating gastritis or gastric ulcer comprising broiler extract and It relates to a manufacturing method thereof.
  • the stomach is part of the digestive tract, a swollen pouch between the esophagus and the small intestine (duodenum) that stores food coming in through the esophagus, smashes it for ease of digestion, controls the sending of food to the duodenum, It is an organ that harmonizes for efficient digestion and absorption.
  • Factors that adversely affect a person's gastrointestinal function are extremely diverse in nature and can occur in the upper gastrointestinal tract, lower gastrointestinal tract, or both parts, and include a wide range of gastrointestinal disorders, including genetic, physiological, environmental, and mental factors. have.
  • Representative diseases of the upper gastrointestinal tract include peptic ulcers, collectively referred to as gastritis, gastric ulcer and duodenal ulcer.
  • Gastritis refers to damage and inflammation of the gastric mucosa
  • gastric ulcer refers to when these damage penetrates the mucous membranes and invades submucosa and muscle layers.
  • duodenal ulcers are duodenal ulcers and gastric ulcer and duodenal ulcer are collectively called peptic ulcer. These gastritis and peptic ulcers are known to occur due to imbalances such as gastric acid, anti-inflammatory agents, bacterial infections and mucus, cell regeneration, and alkali secretion, called attack factors.
  • Treatments for gastritis and peptic ulcers include antacids that neutralize excessive secreted gastric acid, histamine antagonists for acid secretion, proton pump inhibitors, choline inhibitors, and gastrointestinal membranes for digestive fluids.
  • Gastric mucoprotective agents that increase resistance and help recovery are the mainstream, and recently, there are drug treatments in which a combination of the above drugs and antibiotics is prescribed to remove Helicobacter pylori.
  • An antacid is characterized by fast-acting action, which increases the pH in the stomach and neutralizes gastric acid, thereby protecting the gastric mucosa from gastric acid.
  • administration of inorganic substances may affect gastrointestinal smooth muscle, causing constipation, diarrhea or allergic rejection.
  • histamine receptor blocker inhibitors widely used in peptic ulcers include cimetidine and derivatives thereof such as ranitidine, famotidine, and roxatidine. Blocks histamine molecules to prevent gastric cells from secreting acid. Although clinically excellent anti-ulcer effects have been shown, the healed regenerative mucosa and submucosal tissues have weaker structures than normal tissues, so they are easily damaged by attack factors such as gastric acid after stopping drug administration. In addition, ranitidine has a disadvantage in that it is not effective in diseases such as acute gastritis due to ethanol, and thus the gastric mucosal protection ability is not good.
  • Proton pump inhibitors such as omeprazole and lansoprazol, are relatively recent developments, and they are known to exhibit strong acid secretion effect by inhibiting acid secretion in gastric wall cells at the final stage, but they have high recurrence rate and diarrhea and fever. Side effects such as headaches and fatigue are reported.
  • Gastric mucosal protective agents generally require long-term treatment, and have a disadvantage in that they have a high dose. However, unlike the inhibitors of attack agents, regenerative mucosa is known to recover similar to normal.
  • Helicobacter pylori a type of bacteria in the stomach, is known as a representative cause of recurrent peptic ulcer disease.
  • Helicobacter pylori is a Gram-negative bacillus that induces chronic gastric ulcers inhabiting the intermucosal epithelial junctions, and treatments have been made to eradicate it. And a safe and reliable eradication method is not established.
  • Cinnamomum cassia is an evergreen broad-leaved arborescent tree of the genus Amphitaceae, which belongs to the dicotyledonous plant, and its origin is China, and it is distributed in Sri Lanka, Indochina, Korea (Jeju), and grows up to about 8 m in height. Cinnamon) Branches, medicinal name of the bark.
  • Korean Patent Laid-Open No. 10-2003-0030422 discloses gastric function improvement health using an extract obtained by heat-exporting ripe, sage, broiler, hwangji, and dermis in a 1: 1: 1: 1 ratio. A supplement is disclosed.
  • Cinnamomum cassia the main ingredient and active ingredient of Cinnamomum cassia
  • Cinnamomum cassia is easily oxidized in the air and may be precipitated as crystals of benzoic acid as it is colored, resulting in low stability at room temperature (Food additives, JongHee P et al, 2006), 2-methoxycinnaaldehyde is also reported to have low stability at room temperature (Jeongsook L et al, 2013).
  • broilers are known as indicators, it is reported that there is a risk that the stability of the drug is greatly reduced by these substances when the broiler extract containing them is prepared as a drug.
  • reducing the dosage of the extract in the pharmaceutical composition can be an important factor. Reducing the formulation of tablets, syrups, etc. of medicines is greatly influenced by the method of preparing extracts. By selectively extracting the effective parts, the size and dose of the preparations can be reduced at a lower dose than conventional extracts. Achieving the same effect can be a key factor.
  • the inventors have anti-ulcer effect through the mechanism of increasing the protective factor to gastritis and gastric ulcer, which are excellent anti-ulcer effect, compared to the herbal medicine based gastritis, gastric ulcer therapeutic agent, which is on the market, water extraction, alcohol extraction, solvent fraction Efforts have been made to develop broiler extracts, which exhibit much better pharmacological effects than broiler extracts or extracts made with broiler single herb extracts obtained by methods.
  • one object of the present invention is a pharmaceutical or food composition for preventing or treating gastritis or peptic ulcer, which comprises broiler pretreatment extract after pretreating broiler with a non-polar solvent and extracting it with a polar solvent, gastritis using the same or It is to provide a method for preventing, improving or treating gastric ulcer and preparing the broiler pretreatment extract.
  • the present invention is a gastritis or peptic ulcer prevention, improvement or treatment composition
  • a gastritis or peptic ulcer prevention, improvement or treatment composition comprising the broiler pre-treatment extract pre-treated broiler with a non-polar solvent and extracted with a polar solvent and gastritis or gastric ulcer prevention using the same, To a method of improvement or treatment.
  • composition of the present invention may be a pharmaceutical composition or a food composition.
  • composition of the present invention by containing the broiler pre-treated extract prepared through a unique process as an active ingredient, not only exhibits an excellent effect of inhibiting gastric ulcers, improving the amount of gastric juice and inflammation, as well as the possibility of affecting the stability of cinnamic aldehyde And minimization of 2-methoxycinnamaldehyde to minimize stability inhibitors, and can provide an agent that eliminates problems such as toxicity based on herbal medicines, and has superior effects compared to conventional herbal medicine-based drugs, and It is useful for the development of preparations for the prevention, amelioration and treatment of gastritis or peptic ulcer, as the dosage form can reduce the size or dosage of the same effect.
  • Figure 2 is a graph showing the gastric ulcer index of the gastric damage inhibition effect of the composition according to the invention.
  • the composition according to the present invention is characterized in that it comprises an extract extracted with a polar solvent after pretreatment of broiler as a non-polar solvent as an active ingredient.
  • Broiler (Cinnamomum cassia), which is used as a crude medicine for the pre-treated extract of the composition, is an evergreen broad-leaved arboreous tree of the genus Asteraceae, belonging to the dicotyledonous plant, and its origin is China, distributed in Sri Lanka, Indochina, Korea (Jeju), It means a cinnamon branch and bark that grows to about 8m in height.
  • the broiler may be dried or cut into a size suitable for extraction according to a conventionally known method.
  • the present invention is an extract after pretreatment before extracting the broiler protozoa with a polar solvent, this pretreatment is meant to be treated with a non-polar solvent.
  • the non-polar solvent is characterized in that the ethyl acetate, up to 1 to 3 times the volume of the solvent relative to the weight of broiler herbal medicine Nonpolar solvents can be used.
  • broiler broiled in non-polar solvent such as ethyl acetate for 30 minutes to 3 hours
  • the pretreatment may be carried out by dipping and stirring at a degree, in the range of 20 to 35 ° C., preferably at room temperature.
  • cinnamic aldehyde and 2-methoxycinnaaldehyde can be effectively removed, which can adversely affect stability.
  • the pre-treated extract according to the present invention is characterized in that the pre-treated broiler polar solvent, preferably water extract.
  • the polar solvent used in the extraction may be about 6 to 10 times the volume of the broiler herbal weight, preferably 8 to 2 hours to 6 hours, preferably 5 hours using 80 times.
  • Such extraction may be performed once or several times, and the extracted pretreatment extract may be further filtered, concentrated, and dried, and the method used here may be used without limitation the filtration, concentration, and drying methods normally used for preparing the extract. have.
  • broiler broiler is dried and chopped, two times of ethyl acetate is added to broiler, soaked and stirred for 1 hour or more at room temperature, and ethyl acetate is removed.
  • water corresponding to 8 multiples of broiler herbal medicine was added and extracted at about 90 ° C. for 5 hours, and this was repeated twice.
  • the extract thus obtained was filtered, concentrated under reduced pressure, vacuum dried or spray dried to prepare a water extract of broiler ethyl acetate pretreated.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an excellent effect on the prevention or treatment of gastritis or peptic ulcers such as gastric ulcer and duodenal ulcer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include 10 to 90% by weight of the broiler pretreated extract, based on the total weight of the composition. This may be increased or decreased according to the needs of the medication, and may be appropriately increased or decreased depending on the diet, nutritional status, degree of inflammation or ulceration of the stomach, and the progress of the disease.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and may be used in the form of a general pharmaceutical preparation.
  • Preferred pharmaceutical preparations are preparations for oral administration such as tablets, pills, powders, granules, hard or soft capsules, solutions, suspensions and the like, and these pharmaceutical preparations are conventionally acceptable pharmaceutically acceptable carriers such as oral administration.
  • excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, suspending agents, preservatives or extenders can be used.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by a specialist according to various factors such as the patient's condition, age, weight, disease progression, etc., but in general, an extract of 9.7 to 2,919 mg once daily as an extract is used. It may be administered several times and preferably 29.2 to 2,919 mg, more preferably 68.1 to 2,919 mg. However, in the case of long-term intake, the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
  • composition of the present invention may be a food composition.
  • the food is not limited to, but not limited to, health supplements, health functional foods, functional foods, and the like, including the addition of the broiler pre-treated extract of the present invention to natural foods, processed foods, general food materials.
  • functional means to obtain useful effects for health purposes such as nutrient control or physiological action on the structure and function of the human body.
  • Health supplements, health functional foods or functional foods of the present invention can be prepared by a method commonly used in the art, in the preparation can be prepared by adding the raw materials and ingredients commonly added in the art.
  • the health functional food of the present invention has the effect of preventing or improving gastritis It can be taken as a supplement to enhance.
  • the mixed amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment).
  • the broiler pretreated extract may comprise 10 to 90% by weight. In the case of prolonged intake for health control purposes, the amount may be used even below the above range.
  • the effective dose may be used in accordance with the effective dose of the pharmaceutical composition, but in the case of long-term ingestion for the improvement or maintenance of gastritis or gastric ulcer, it may be less than the above range, and the active ingredient is a herbal ingredient that has no problem in terms of safety. It may be used in an amount more than the above range because there is no.
  • the food composition comprising the broiler pretreatment extract may be used in the form of oral administration preparations such as tablets, hard or soft capsules, solutions, suspensions, and the like, and these preparations may further include acceptable conventional food supplements.
  • the term "food additive" is to be added to prepare the health functional food of each formulation can be used by those skilled in the art as appropriate.
  • food additives include flavors such as various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic and natural flavors, colorants and fillers, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners. , pH regulators, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like, but is not limited to the kind of food additives of the present invention by the above examples.
  • the food composition comprising the broiler pre-treated extract of the present invention
  • the composition can be added as it is, or used in conjunction with other food or food compositions, it may be appropriately used in accordance with conventional methods.
  • the mixed amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention, improvement or therapeutic treatment).
  • Examples of foods to which the broiler pretreatment extract may be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, dairy products including ice cream, various soups, drinks, tea, Drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes, and other nutritional supplements may be included but are not limited to these types of foods.
  • the present invention relates to a method for preparing a broiler pretreated extract according to the present invention comprising the following steps:
  • step b) extracting the broiler obtained in step b) with a polar solvent.
  • the non-polar solvent used in step a) of the production method is characterized in that the ethyl acetate, it can be used a non-polar solvent of 1 to 3 times the broiler herbal medicine.
  • pretreatment of step a) may be carried out by immersing and broiling broiled chicken in a non-polar solvent such as ethyl acetate for 30 minutes to 3 hours, preferably 20 to 35 ° C, preferably at room temperature. In this pretreatment process, cinnamic aldehyde and 2-methoxycinnaaldehyde can be effectively removed, which can adversely affect stability.
  • Step b) is a step of removing the non-polar solvent from the broiler pretreated with the non-polar solvent, it is possible to use a known method of removing the non-polar solvent without limitation.
  • the polar solvent may be performed by extracting 2 hours to 6 hours, preferably 5 hours at 80 to 100 ° C. using a weight of about 6 to 10 times, preferably 8 times, relative to broiler herbs. .
  • This step c) can be carried out once to several times.
  • the pretreatment extract prepared in step c) may be filtered, concentrated, and dried, and the method used in this case may be used without limitation the filtration, concentration, and drying methods commonly used in the preparation of the extract.
  • the yield is 15 to 20 ⁇ 1 (15 ⁇ 20 Kg of crude raw material means that the final extraction dry extract is obtained 1 Kg )to be.
  • the broiler pre-treatment extract prepared according to the preparation method of the present invention is a simple water extract and broiler broiler pretreatment with other solvents, as well as the preparations of conventional leaf medicine extracts for treating gastritis and gastric ulcers. Compared to the above, it shows excellent gastric ulcer suppression, gastric mucus improvement, and inflammation inhibitory effect, while minimizing cinnamic aldehyde and 2-methoxycinnamic aldehyde which may affect stability, while showing an improved effect.
  • Broiler pre-treatment extract according to the present invention was prepared as follows. Specifically, 2 times of ethyl acetate was added to broilers, and the mixture was immersed and stirred for 1 hour or more at room temperature. Ethyl acetate is removed, the broiler herbals are washed with water, and then 8 times of water is added and extracted for about 5 hours at about 90 ° C (2 times repeated). The extract was filtered, concentrated under reduced pressure, vacuum dried or spray dried to prepare a broth ethyl acetate pretreated water extract (from 15 to 20 ⁇ 1).
  • the broiler solvent extract and broiler-butanol pre-extracted extract, and ranitidine, levamipid and larvae extract as commercially available formulations were prepared as follows.
  • the extract was prepared in the same manner as the broiler ethanol extract, but was prepared by changing only the extraction solvent with water (Extract obtained: 11 ⁇ 13 ⁇ 1).
  • An extract was prepared in the same manner as in Example 1, except that only the pretreatment solvent was changed to butanol.
  • Example 1 In order to confirm the gastric ulcer inhibition rate of Example 1 and Comparative Examples 1 to 6 were tested in the following manner.
  • test animals were randomly distributed 10 animals per group in the absence of specific pathogen (SPF) rats, 7 weeks of age, to distribute the mean weight as evenly as possible over the acclimation period (7 days).
  • the administration route was administered once by oral administration of the substances of Example 1 and Comparative Examples 1 to 6, respectively, and the administration amount was calculated by calculating 10 mL / Kg based on the weight measured on the day of administration. All animals were fasted 48 hours before the test substance and control drug administration, and each test substance and control drug were orally administered, and the prepared Indomethacin was orally administered at a dose of 80 mg / kg 30 minutes after administration.
  • Gastric ulcer index (%) (damage area / total area) ⁇ 100
  • the broiler ethyl acetate pre-treated water extract of Example 1 according to the present invention is not only a solvent extract of broilers (Comparative Example 2), but also pre-treated broiler with butanol and extracted with water Compared to the extract (Comparative Example 3), 27.4 to 40.0% showed an increased inhibition rate. In addition, it was confirmed that this is a level of inhibition equivalent to ranitidine (Comparative Example 4), a potent gastric ulcer inhibitor. It can be seen that the effective dose of rats of Example 1 (150 mg / kg) is 1,460 mg when converted to a dose per unit area of 60 kg body weight.
  • Example 1 In order to confirm the effect of improving the amount of gastric juice in Example 1 and Comparative Examples 1 to 6 were tested in the following manner.
  • test animals were randomly distributed 10 rats per group in the absence of specific pathogen (SPF) males at 7 weeks of age, with the mean weight distribution as uniform as possible throughout the acclimation period (7 days).
  • the test substance and control drug were fasted and orally administered to all animals 48 hours before administration, and 80 mg / kg of Indomethacin was administered 30 minutes after administration.
  • anesthetized with diethyl ether After 7 hours of indomethacin administration, anesthetized with diethyl ether, and collected from the posterior vena cava.
  • the stomach was extracted, incised and inverted along the Taiwanese area to expose the distal mucosa to the outside.
  • the broiler ethyl acetate pre-treated water extract according to the present invention of Example 1 showed a 10% increased gastric juice amount compared to the simple broiler water extract (Comparative Example 2).
  • the effect of increasing the amount of gastric juice was increased compared to the leaf extract (comparative example 6) which is a commercial herbal medicine.
  • the effective dose of the rat of Example 1 (300 mg / kg) is 2,919 mg when converted to a dose per unit area of 60 kg body weight.
  • PGE2 Improvement group Dose (mg / kg) PGE2 [ng / mL] % Of normal group Normal - 1.88 ⁇ 0.2 100 Judo - 1.61 ⁇ 0.17 0 Comparative Example 2 300.0 1.78 ⁇ 0.2 * 64.4 Comparative Example 5 100.0 1.82 ⁇ 0.14 * 77.7 Comparative Example 6 300.0 1.73 ⁇ 0.39 44 Example 1 300.0 1.8 ⁇ 0.19 * 72.6
  • broiler ethyl acetate pre-treated water extract (Example 1) according to the present invention showed a significantly improved PGE2 improvement effect compared to the solvent extract of the broiler chicken (Comparative Example 2), commercially available herbal
  • the improvement rate was about 28% compared to the leaf extract of the preparation (Comparative Example 6), and showed the same level of effect as levamipid (Comparative Example 5), a powerful gastric ulcer treatment.
  • broiler ethyl acetate pre-treated water extract (Example 1) according to the present invention showed a significant gastric ulcer inhibitory effect from 1 mg / kg up to 150 mg / kg. It can be seen that the effective dose of the rats ranges from 9.7 mg (equivalent to 1 mg / kg of rat) to 1,460 mg in terms of 60 kg body weight per adult.
  • Comparative Example 2 existing ( or conventional) broiler water extract
  • Comparative Example 2 showed an inhibition rate of 69.6% compared to the induction group at 150 mg / kg shows an effect similar to the dose of 7 mg / kg of Example 1 of the present invention It can be seen that the same effect is obtained even when the dose is reduced by about 21 times.
  • the broiler extract of Example 1 was subjected to HPLC content analysis under the following conditions using cinnamic acid, cinnamic aldehyde and 2-methoxycinnaaldehyde standard.
  • Cinnamomum cassia cinnamic aldehyde, which is the main ingredient and active ingredient, it is easy to be oxidized in air and precipitates benzoic acid crystals as it is colored, which is reported to have low stability at room temperature (Food Additives, JongHee P et al. , 2006), 2-methoxycinnaaldehyde is also reported to have low stability at room temperature (Jeongsook L et al, 2013).
  • the broiler pre-treated extract according to the present invention is very small amounts of cinnamic aldehyde and 2-methoxycinnaaldehyde as described above compared to broiler ethanol, broiler water extract extracted from broiler as a solvent It was confirmed that it is included. Cinnamic aldehyde was reduced about 323 times compared to Comparative Example 1, 4.3 times compared to Comparative Example 2, 2-methoxy cinnamic aldehyde was reduced about 27 times compared to Comparative Example 1, about 3.4 times compared to Comparative Example 2. Therefore, broiler pre-treatment extract according to the present invention minimized the components that can affect the stability.

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Abstract

본 발명은 기존의 통상적인 육계의 추출 방법으로 제조된 육계 추출물 및 육계 단일 생약으로 제조한 추출물보다 탁월하게 향상된 약리학적 효과를 나타내는 육계 전처리된 추출물을 포함하는 약학적 또는 식품 조성물, 또는 상기 조성물을 이용하여 위염 또는 소화성 궤양을 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 육계를 비극성 용매로 전처리하고 이를 극성 용매로 추출하는 것을 특징으로 하는 육계 전처리 추출물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

위염 또는 소화성궤양 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 향상된 위염 또는 위궤양과 같은 소화성 궤양을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 기존의 통상적인 육계의 추출 방법으로 제조된 육계 추출물 및 육계 단일 생약으로 제조한 추출물보다 탁월하게 향상된 약리학적 효과를 나타내는, 육계 추출물을 포함하는 위염 또는 위궤양 치료용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위는 소화관의 일부이며, 식도와 소장(십이지장) 사이에 있는 주머니처럼 부푼 부분으로 식도를 통하여 들어온 음식물을 저장하고 소화에 용이하도록 잘게 부수며, 십이지장으로 음식물을 보내는 것을 조절하여 소화효소의 분비와 조화를 이루어 효율적인 소화와 흡수가 되도록 하는 장기이다. 사람의 위장관계 기능에 악영향을 미치는 요인은 그 성질이 극히 다양하며 상부 위장관, 하부 위장관 또는 두 부분 모두에서 발생할 수 있으며, 유전적, 생리학적, 환경적 및 정신적 요인을 포함하여 광범위한 위장 장해 요인이 있다. 상부 위장관의 대표적인 질환으로는 위염(gastritis) 및 위궤양(gastritis), 십이지장궤양 (duodenal ulcer)을 통칭하는 소화성궤양이 있다. 위염은 위점막의 손상과 염증을 나타내는 것이며, 위궤양은 이러한 손상이 점막을 뚫고 점막하조직과 근육층까지 침범했을 때를 의미한다. 또한 십이지장궤양은 십이지장에 발생한 궤양이며 위궤양과 십이지장궤양을 통칭하여 소화성궤양이라고 한다. 이러한 위염 및 소화성궤양은 공격인자라 불리는 위산, 소염제, 세균감염과 방어인자라 불리는 점액, 세포재생, 알칼리분비 등의 불균형으로 발생한다고 알려져 있다.
위염 및 소화성궤양의 치료 방법은 과다 분비된 위산을 중화시키는 제산제 (antacid), 산분비 억제목적의 히스타민 길항제(histamine antagonist), 프로톤펌프저해제 (proton pump inhibitor), 콜린 억제제, 소화액에 대한 위내막의 내성을 증가시키고 회복을 돕는 위점막보호제 등이 주류를 이루고 있으며, 최근 헬리코박터 필로리를 제거하고자 위의 약물과 항생제를 복합하여 처방하는 약물치료법 등이 있다. 제산제의 특징은 속효성이며, 위내의 pH를 상승시켜 위산을 중화시킴으로써 위산에 의한 위점막의 손상을 방어한다. 그러나 무기물질 투여에 의해 위장관평활근에 영향을 미쳐 변비, 설사를 일으키거나 알레르기성 거부반응을 일으킬 수 있다.
소화성궤양에 널리 쓰이는 히스타민 수용기 차단 분비 억제제로는 시메티딘 (cimetidine)이 대표적이고 또한 이의 유도체로 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 록사티딘(roxatidine) 등이 있는데 이들은 위점막내의 히스타민 수용기를 차단하여 히스타민 분자가 위세포로 하여금 산을 분비하지 못하도록 작용한다. 임상에서 우수한 항궤양 효과를 나타내고 있으나 치유된 재생점막과 점막하조직이 정상 조직에 비해 약한 구조를 갖고 있어 약물 투여 중지 후에 다시 위산 등 공격인자에 쉽게 손상을 받기 때문에 재발률이 높다는 단점이 있다. 또한, 라니티딘은 에탄올에 기인한 급성 위염과 같은 질환에는 효과가 크지 않아서 위점막 보호 능력이 좋지 않다는 단점도 가지고 있다.
비교적 최근에 개발된 프로톤펌프 저해제로 오메프라졸(omeprazole)과 란소프라졸(lansoprazol) 등이 있으며, 위벽세포에서의 산분비를 최종단계에서 저해하여 강력한 산분비억제 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으나 재발률이 높고 설사, 발열, 두통, 피로감 등의 부작용이 보고되고 있다.
위점막보호제의 경우는 일반적으로 장기간 치료를 요하며, 복용량이 많다는 단점은 있으나 공격인자 억제제와는 다르게 재생점막이 정상과 유사하게 회복되는 것으로 알려져 있다.
소화성궤양 재발의 대표적인 원인으로는 위내에서 서식하는 세균의 일종인 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)가 알려져 있다. 헬리코박터 필로리는 위점막 상피 세포간 접합부에서 서식하면서 만성적인 위궤양을 유발하는 그램음성간균으로 이를 근절하려는 치료가 이루어지고 있고 현재까지 많은 성과를 거두고 있으나, 효용성, 부작용 및 내성 균주의 출현 등과 같은 문제점을 안고 있으며, 안전하고 신뢰할만한 근절 방법은 확립되어 있지 않은 상태이다.
한편, 육계(Cinnamomum cassia)는 주로 쌍떡잎식물에 속하는 미나리아재비목 녹나무과의 상록활엽교목으로 원산지는 중국이고, 스리랑카, 인도차이나, 한국(제주)에 분포하며 산지에서 높이 약 8 m까지 자라는 육계나무(계피나무) 가지, 껍질의 약용 이름이다.
이러한 육계의 성분이나 생리활성에 관하여, 항당뇨 효과(Boaduo NK et al., Pharm Biol. 2014, 52(6):756-61; Han Y et al., Pharm Biol. 2013, 51(8):961-7), 감염방지 효과(Yeh CF et al., J Ethnopharmacol. 2013, 147(2):321-6), 항산화 작용(Hwa JS et al., J Ethnopharmacol. 2012, 139(2):605-15), 유게놀, 신남산의 항위궤양 작용(Jung J et al., Yakugaku Zasshi. 2011, 131(7):1103-10), 항섬유화 작용(Lim CS et al., Biosci Biotechnol Biochem. 2010, 74(3):477-83), 멜라닌 합성저해 작용(Kong YH et al., Biol Pharm Bull. 2008, 31(5):946-8), 뼈형성 촉진 작용(Lee KH et al., Phytother Res. 2006, 20(11):952-60), 항생작용(Ooi LS et al., Am J Chin Med. 2006, 34(3):511-22) 등에 관한 연구들이 알려져 있다.
이와 관련하여, 한국특허공개 제10-2003-0030422호는 익지인, 사인, 육계, 황지, 진피를 1:1:1:1 비율로 열수출하여 얻어진 추출물을 유효성분으로 하는 위기능 개선용 건강보조식품에 관하여 개시하고 있다.
한편, 이러한 육계(Cinnamomum cassia)의 주성분이자 활성 성분인 신남알데하이드의 경우, 공기 중에서 산화되기 쉽고 착색되면서 안식향산의 결정이 석출되는 경우가 있어 실온에서의 안정성이 낮을 것으로 보고되고 있으며(식품첨가물공전, JongHee P et al, 2006), 2-메톡시신남알데하이드 역시 실온에서 안정성이 낮은 것으로 보고되고 있다(Jeongsook L et al, 2013). 이러한 육계의 성분들은 비록 지표성분으로 알려져 있기는 하나 이들이 포함되는 육계 추출물을 의약품으로 제조하는 경우 이들 물질에 의해 의약품의 안정성이 크게 저하될 위험이 존재하는 것이 보고되고 있다.
따라서, 안정성에 영향을 줄 수 있는 성분 함량을 최소화 하는 동시에 유효성을 극대화 한 위염 및 위궤양 예방 및 치료 제제의 개발이 여전히 강하게 요구되고 있다.
마지막으로 약학적 조성물에서 추출물의 복용량을 줄이는 것은 중요한 요인이 될 수 있다. 의약품의 정제, 시럽제등의 제형을 줄이는 것은 추출물을 제조하는 방법에 의하여 크게 영향을 받는바, 효과가 있는 부분을 선택적으로 추출하여 기존의 통상적인 추출물보다 낮은 용량으로 제제의 크기 및 용량을 줄이는 동시에 같은 효과를 얻는 것은 핵심요인이 될 수 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 시판되고 있는 생약 기반의 위염, 위궤양 치료제인 애엽 추출물 제제에 대비하여 훨씬 위염 및 위궤양에 우수한 방어인자 증가 기전을 통한 항궤양 효력을 가지고, 물추출, 알코올 추출, 용매 분획법 등으로 얻어지는 육계 추출물이나 육계 단일생약으로 제조한 추출물보다 훨씬 탁월한 약리 효과를 나타내는 육계 추출물의 개발을 위해 예의 노력하였다. 그 결과, 육계에 특정 용매를 추출과는 달리 전처리한 후 특정 용매로 추출하여 추출물을 제조하는 경우, 기존의 추출물보다 탁월하게 향상된 위염 또는 위궤양 예방 또는 치료 효과를 나타내어 위염, 위궤양과 같은 소화성 궤양을 효과적으로 개선할 수 있을 뿐 아니라, 신남알데하이드 및 2-메톡시신남알데하이드 등 안정성에 영향을 끼친다고 알려져 있는 성분을 최소화 하는 동시에 유효성이 매우 향상된 제제를 제공할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 위염 또는 위궤양 예방, 개선 또는 치료 효과가 향상된 육계 전처리 추출물을 포함하는 조성물, 이를 사용하는 위염 또는 위궤양 예방, 개선 또는 치료방법 및 상기 육계 전처리 추출물의 제조방법을 제공하는 것이다.
보다 상세하게, 본 발명의 하나의 목적은, 육계를 비극성용매로 전처리한 후 이를 극성용매로 추출한 육계 전처리 추출물을 포함하는 위염 또는 소화성 궤양 예방 또는 치료용 약학적 또는 식품 조성물, 이를 사용하는 위염 또는 위궤양 예방, 개선 또는 치료방법 및 상기 육계 전처리 추출물의 제조방법을 을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 육계를 비극성용매로 전처리하고 극성용매로 추출한 육계 전처리 추출물을 포함하는 위염 또는 소화성 궤양 예방, 개선 또는 치료용 조성물 및 이를 이용하는 위염 또는 위궤양 예방, 개선 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 조성물은 특유의 공정을 통해 제조된 육계 전처리 추출물을 유효성분으로 포함함으로써, 탁월한 위궤양 억제, 위점액량 개선 및 염증을 억제하는 효과를 나타낼 뿐 아니라, 안정성에 영향을 끼칠 가능성이 있는 신남알데하이드 및 2-메톡시신남알데하이드를 최소화하여 안정성 저해 요인을 최소화하였으며, 생약을 기반으로 하여 독성 등의 문제가 해소된 제제를 제공할 수 있어, 종래 생약 기반의 약제에 비해 우수한 효과를 갖고, 보다 적은 용량으로 같은 효과를 나타내는 특성으로 제형의 크기 또는 용량을 줄일 수 있어 위염 또는 소화성 궤양의 예방, 개선 및 치료용 제제의 개발에 유용하다.
도 1은 본 발명에 따른 조성물의 위 손상 억제 효과를 확인한 사진이고,
도 2는 본 발명에 따른 조성물의 위 손상 억제 효과를 위궤양 지수로 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 좀 더 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 조성물은 유효성분으로서 육계를 비극성용매로 전처리 후 극성용매로 추출한 추출물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 조성물의 전처리 추출물에 대한 원생약으로서 사용되는 육계(Cinnamomum cassia)는 쌍떡잎식물에 속하는 미나리아재비목 녹나무과의 상록활엽교목으로 원산지는 중국이고, 스리랑카, 인도차이나, 한국(제주)에 분포하며 산지에서 높이 약 8m까지 자라는 육계나무(계피나무) 가지, 껍질을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물에서 상기 육계는 종래 알려진 방법 등에 따라 건조하거나 추출에 적절한 크기로 절단하여 사용될 수 있다. 또한 본 발명은 이러한 육계 원생약을 극성 용매로 추출하기 전에 전처리를 거친 추출물로서, 이러한 전처리는 비극성용매로 처리하는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 비극성용매는 에틸아세테이트인 것을 특징으로 하고, 육계 생약 중량 대비 용매 부피의 1배 내지 3배수까지 비극성용매를 사용할 수 있다. 바람직한 일 양태로서 상기 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매에 세절된 육계를 30 분 내지 3 시간 정도, 20 내지 35 ℃ 범위, 바람직하게는 실온에서 침지, 교반하여 전처리를 수행할 수 있다. 이러한 전처리 과정에서 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 신남알데하이드 및 2-메톡시신남알데하이드를 효과적으로 제거할 수 있다. 나아가 본 발명에 따른 전처리 추출물은 상기와 같이 전처리된 육계의 극성용매, 바람직하게는 물 추출물인 것을 특징으로 한다. 추출 시 사용되는 극성용매는 육계 생약 중량 대비 약 6 배수 내지 10 배수 부피로서, 바람직하게는 8 배수 정도를 사용하여 80 내지 100 ℃에서 2 시간 내지 6 시간, 바람직하게는 5 시간 추출할 수 있다. 이러한 추출은 1 회 내지 수회 행할 수 있고, 추출된 전처리 추출물은 추가로 여과, 농축, 건조될 수 있으며, 이때 사용되는 방법은 통상 추출물의 제조에 사용되는 여과, 농축, 건조 방법을 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시양태에서는 육계를 건조 및 세절하여, 육계에 대해 2 배수의 에틸아세테이트를 가하여 실온에서 1 시간 이상 침지, 교반하고, 에틸아세테이트를 제거한 후, 물로, 전처리된 육계 생약을 씻어내고, 이에 육계 생약의 8 배수에 해당하는 물을 가하여 약 90 ℃ 정도에서 5 시간 추출하고, 이를 2 회 반복하였다. 이에 수득되는 추출물을 여과, 감압농축, 진공건조 또는 분무건조하여 육계 에틸아세테이트 전처리된 물 추출물을 제조하였다.
본 발명의 약학적 조성물은 위염, 또는 위궤양, 십이지장궤양과 같은 소화성 궤양의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 나타낸다.
본 발명의 약학적 조성물은 조성물 전체 중량에 대해, 상기 육계 전처리된 추출물을 10 내지 90 중량% 포함할 수 있다. 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수 있으며, 식생활, 영양 상태, 위의 염증 또는 궤양 정도, 상기 질환의 진행 정도 등 상황에 따라 적절히 증감될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 바람직한 약제학적 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제가 있으며 이들 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 체중, 질환의 진행 정도 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있지만 일반적으로는 추출물로서 1 일 9.7 ~ 2,919 mg을 1 회 내지 수 회 나누어 투여할 수 있고 바람직하게는 29.2 ~ 2,919 mg, 더욱 바람직하게는 68.1 ~ 2,919 mg 투여할 수 있다. 그러나 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 식품 조성물일 수 있다. 상기 식품이란 건강보조식품, 건강기능식품, 기능성 식품 등이나 이에 제한되는 것은 아니며, 천연식품, 가공식품, 일반적인 식자재 등에 본 발명의 육계 전처리 추출물을 첨가하는 것도 포함된다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
본 발명의 건강보조식품, 건강기능식품 또는 기능성 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 현재 섭식되는 생약을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 위염 또는 위궤양 예방 또는 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명에 따른 육계 전처리된 추출물을 10 내지 90 중량% 포함할 수 있다. 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 위염 또는 위궤양의 개선 또는 유지를 위한 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 생약성분으로서 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 육계 전처리 추출물을 포함하는 식품 조성물은 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 식품보조첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 용어 "식품보조첨가제"는 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 육계 전처리 추출물을 포함하는 식품 조성물은, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 조성물과 함께 사용될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 개선 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 육계 전처리 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제, 기타 영양제 등을 들 수 있으나 이들 종류의 식품으로 제한되는 것은 아니다.
나아가, 또 다른 양태로서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 본 발명에 따른 육계 전처리 추출물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 육계를 비극성용매에 침지하여 전처리 하는 단계;
b) 상기 단계 a)에서 비극성 용매를 제거하는 단계; 및
c) 상기 단계 b)에서 수득된 육계를 극성용매로 추출하는 단계.
상기 제조방법의 단계 a)에서 사용되는 비극성용매는 에틸아세테이트인 것을 특징으로 하고, 육계 생약 대비 1 배 내지 3 배수의 비극성용매를 사용할 수 있다. 바람직한 일 양태로서 상기 에틸아세테이트 같은 비극성 용매에 세절된 육계를 30 분 내지 3 시간 정도, 20 내지 35 ℃ 범위, 바람직하게는 실온에서 침지, 교반하여 단계 a)의 전처리를 수행할 수 있다. 이러한 전처리 과정에서 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 신남알데하이드 및 2-메톡시신남알데하이드를 효과적으로 제거할 수 있다.
상기 단계 b)는 비극성용매로 전처리한 육계로부터 비극성용매를 제거하는 단계로서 공지의 비극성용매 제거 방법을 제한 없이 사용 가능하다.
단계 c)에서는 극성용매는 육계 생약 대비 약 6 배수 내지 10 배수, 바람직하게는 8 배수 정도의 중량을 사용하여 80 내지 100 ℃에서 2 시간 내지 6 시간, 바람직하게는 5 시간 추출하여 수행될 수 있다. 이러한 단계 c)는 1회 내지 수회 행할 수 있다.
추가적인 양태로서, 상기 단계 c)에서 제조된 전처리 추출물은 여과, 농축, 건조될 수 있으며, 이때 사용되는 방법은 통상 추출물의 제조에 사용되는 여과, 농축, 건조 방법을 제한없이 사용할 수 있다. 구체적인 일 양태에서, 본 발명에 따른 제조방법에 의해 육계 전처리 추출물을 제조하는 경우, 수득량은 15 내지 20 → 1 (원생약 15 내지 20 Kg 을 투입 시 최종 추출 건조엑스는 1 Kg 얻어짐을 의미함)이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 육계 전처리 추출물은 종래 생약 기반의 위염 및 위궤양 치료제제인 애엽 추출물 제제뿐 아니라 육계의 단순 물 추출물 및 육계를 다른 용매로 전처리한 추출물에 비해서도 탁월한 위궤양 억제, 위점액량 개선 및 염증 억제 효과를 나타내고, 안정성에 영향을 줄 가능성이 있는 신남알데하이드 및 2-메톡시신남알데하이드를 최소화하는 한편 향상된 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 본 발명에 따른 육계 전처리 추출물의 제조
본 발명에 따른 육계 전처리 추출물을 다음과 같이 제조하였다. 구체적으로, 육계 생약에 에틸아세테이트 2 배수를 가하여 실온에서 1 시간 이상 침지 교반하였다. 에틸아세테이트 제거하여 물로 육계 생약을 씻어 낸 후, 물 8배수 가하여 약 90 ℃ 부근에서 5 시간 추출한다 (2 회 반복). 추출물을 여과, 감압농축, 진공건조 또는 분무건조하여 육계 에틸아세테이트 전처리 물 추출물을 제조하였다 (추출물 수득: 15 ~ 20 → 1).
비교예 1 내지 6. 육계 용매 추출물, 다른 용매를 이용한 육계 전처리 추출 물 및 시판 제제의 준비
본 발명에 따른 육계 전처리 추출물과의 비교를 위하여, 다음과 같이 육계 용매 추출물과 육계 부탄올 전처리 추출물, 및 시판 제제로서 라니티딘, 레바미피드 및 애엽 추출물을 준비하였다.
1) 육계 에탄올 추출물
육계 생약에 에탄올 8 배를 가하여 약 90 ℃ 부근에서 5 시간 추출하였다(2 회 반복). 추출물을 여과, 감압농축, 진공건조 또는 분무건조하여 육계 에탄올 추출물로서 사용하였다 (추출물 수득: 25 → 1).
2) 육계 물 추출물
상기 육계 에탄올 추출물과 동일한 방법으로 추출물을 제조하되, 추출 용매만을 물로 바꾸어 제조하였다 (추출물 수득: 11 ~ 13 → 1).
3) 육계 부탄올 전처리 물 추출물
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 추출물을 제조하되, 전처리 용매만을 부탄올로 바꾸어 제조하였다.
라니티딘, 레바미피드 및 애엽추출물은 시판되는 제제의 주성분만 사용하였다.
비교제제의 종류
비교예 성분명
비교예 1 육계 에탄올 추출물
비교예 2 육계 물 추출물
비교예 3 육계 부탄올 전처리 물추출물
비교예 4 라니티딘
비교예 5 레바미피드
비교예 6 애엽추출물
실험예 1. 위궤양 억제율 확인
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 6의 위궤양 억제율을 확인하기 위하여 다음과 같은 방법에 따라 시험하였다.
시험동물은 특정병원체 부재 (SPF) 랫드 수컷 7 주령을 순응기간 (7 일)을 거쳐 평균체중이 최대한 균일하게 분포하도록 무작위법으로 군당 10마리씩 분배하였다. 투여경로는 상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 6의 물질들을 각각 경구투여로 단회 투여하였으며 투여액량은 투여 당일 측정한 체중을 기준으로 10 mL/Kg으로 산출하여 투여하였다. 시험물질 및 대조약물 투여 48시간 전부터 모든 동물을 절식한 다음, 각각의 시험물질 및 대조약물을 경구투여하고, 투여 30 분째에 미리 조제해 놓은 Indomethacin을 80 mg/kg의 용량으로 경구투여 하였다. Indomethacin투여 5 시간째에 diethyl ether로 마취한 후, 위를 적출하여 위점막면을 디지털 카메라로 촬영하였다. 손상된 부위의 면적은 ImageJ software (NIH, Bethesda, MD)를 이용하여 분석하였다. 위궤양 지수는 다음과 같은 수학식 1에 따라 측정하였다. 그 결과는 다음 표 2, 도 1 및 2에 나타내었다.
[수학식 1]
위궤양 지수(%) = (손상면적/전체면적) × 100
유도군 대비 위궤양 억제율
군 Dose(mg/kg) 위궤양지수(%) 억제율(%), 유도군 대비
유도군 0 6.58 ± 1.60 -
비교예 2 150.0 2.00 ± 1.05* 69.6
비교예 3 150.0 2.88 ± 2.29* 56.2
비교예 4 75.0 0.20 ± 0.29* 97.0
비교예 6 150.0 2.35 ± 1.83* 64.3
실시예1 150.0 0.24 ± 0.18* 96.4
* 유도군 비해 유의한 차이를 보임 (p<0.05)
표 2, 도 1 및 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 육계 에틸아세테이트 전처리 물 추출물은 단순한 육계의 용매 추출물 (비교예 2)뿐 아니라, 육계를 부탄올로 전처리하고 물로 추출한 추출물 (비교예 3)에 비해, 27.4 내지 40.0 %가 증가된 억제율을 나타내었다. 나아가, 이는 강력한 위궤양 억제제인 라니티딘(비교예 4)과 동등한 수준의 억제율임을 확인할 수 있었다. 실시예 1의 랫드 유효용량 (150 mg/kg)을 체중 60 Kg 성인 단위면적당 용량으로 환산 시 1,460 mg을 나타냄을 알 수 있다.
실험예 2. 위점액량 개선 효과의 확인
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 6의 위점액량 개선 효과를 확인하기 위하여 다음과 같은 방법에 따라 시험하였다.
시험동물은 특정병원체 부재 (SPF)랫드 수컷 7 주령을 순응기간 (7 일)을 거쳐 평균체중이 최대한 균일하게 분포하도록 무작위법으로 군당 10 마리씩 분배하였다. 시험물질 및 대조약물은 투여 48 시간 전부터 모든 동물을 절식한 다음 경구투여 하였으며 투여 30 분 후 Indomethacin 80 mg/kg을 경구투여 하였다. Indomethacin투여 7 시간 후 diethyl ether로 마취하여 후대정맥에서 채혈한 뒤, 위를 적출하고, 대만부를 따라 절개하고 뒤집어서 선위부 점막면을 밖으로 노출시켜 차가운 0.25 M sucrose용액으로 선위부를 세척하였다. 0.1 % w/v alcian blue 8 GX용액 15 mL에 2시간동안 담근 후 0.25 M sucrose용액 15 mL로 두 번 헹구어 (각 15 분씩) 과량의 염색약을 제거하였다. 위점액과 결합된 시약을 추출하기 위하여 위 조직을 0.5 M MgCl2용액 15mL에 2 시간 동안 담궈 30 분 간격으로 1 분씩 간헐적으로 shaking을 행하였다. 추출액을 동량의 diethyl ether와 혼합하여 shaking한 후 3,500 rpm에서 10 분간 원심분리하여 상등액에 대해 605 nm에서 흡광도를 측정하였다. 0.1 % w/v alcian blue 8 GX 용액을 0.25 M sucrose용액으로 희석하여 표준 용액을 만들어 표준곡선을 제작하고 측정된 흡광도 값을 위점막과 결합된 alcian blue의 양으로 환산하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
위점액량 개선효과 확인
군 Dose(mg/kg) 위점액량[μg/L] 정상군 대비 %
정상군 - 11.2±2.6 100
유도군 - 4.8±1.9 42.9
비교예 2 300.0 8.0±2.1* 72.0
비교예 5 100.0 10.6±3.7* 94.6
비교예 6 300.0 8.5±2.4* 76.4
실시예1 300.0 9.1±2.7* 81.3
* 유도군 비해 유의한 차이를 보임 (p<0.05)
상기 표 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1 의 본 발명에 따른 육계 에틸아세테이트 전처리 물 추출물은 단순 육계 물 추출물(비교예2)에 비해 10 % 증가된 위점액량을 나타내었다. 또한 이러한 위점액량의 증가효과는 시판되고 있는 생약제제인 애엽 추출물(비교예 6)에 비해서도 증가된 것임을 확인하였다. 실시예1의 랫드 유효용량 (300 mg/kg)을 체중 60 Kg 성인 단위면적당 용량으로 환산 시 2,919 mg을 나타냄을 알 수 있다.
실험예 3. PGE2의 개선효과 확인
혈청 내 PGE2가 증가하는 경우 위점막 혈류와 상피세포의 복구기전이 유지되고, 위 점막의 세포가 보존되는 작용을 나타내는바, PGE2의 향상된 개선은 위염 또는 위궤양 치료에 영향을 미친다. 이러한 PGE2의 개선에 있어 본 발명에 따른 상기 실시예 1 및 비교예 2, 5내지 6의 효과를 확인하기 위하여 시험예 2에서 채혈한 혈액을 PGE2 ELISA Kit의 생산자가 제공하는 protocol에 따라 혈청 분리 후 sampling 처리를 실시한 다음 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
PGE2 개선효과
군 Dose(mg/kg) PGE2 [ng/mL] 정상군 대비 %
정상군 - 1.88±0.2 100
유도군 - 1.61±0.17 0
비교예 2 300.0 1.78±0.2* 64.4
비교예 5 100.0 1.82±0.14* 77.7
비교예 6 300.0 1.73±0.39 44
실시예1 300.0 1.8±0.19* 72.6
* 유도군에 비해 유의한 차이를 보임 (p<0.05)
표 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 육계 에틸아세테이트 전처리 물 추출물 (실시예 1)은 단순한 육계의 용매 추출물(비교예 2)에 비해, 매우 향상된 PGE2 개선효과를 나타내었으며, 시판 중인 생약 제제인 애엽 추출물(비교예 6)에 비해 무려 약 28 %가 증가된 개선율을 나타내었고, 강력한 위궤양 치료제인 레바미피드(비교예 5)와도 동등한 수준의 효과를 나타내었다.
실험예 4. 용량별에 따른 위궤양 억제율
상기 실시예 1 에 대한 용량별 위궤양 시험을 실험예 1과 같은 방법에 따라 시험하여 표 5에 나타내었다.
용량별 위궤양 억제율
군 Dose(mg/kg) 위궤양지수(%) 억제율(%), 유도군 대비
유도군 0 5.03±1.17 0.0
실시예1 1 3.61±0.86* 28.1
실시예1 3 2.18±1.21* 56.6
실시예1 7 1.46±0.70* 70.9
실시예1 15 1.03±0.63* 79.5
실시예1 25 0.77±0.53* 84.7
실시예1 50 0.48±0.29* 90.4
실시예1 100 0.24±0.22* 95.3
실시예1 150.0 0.24 ± 0.18* 96.4
비교예 2 150.0 2.00 ± 1.05* 69.6
* 유도군에 비해 유의한 차이를 보임 (p<0.05)
표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 육계 에틸아세테이트 전처리 물 추출물 (실시예 1)은 1 mg/kg부터 최대 150 mg/kg까지 유의적인 위궤양 억제효과를 보였다. 랫드의 유효용량을 체중 60 Kg 성인 단위면적당 용량으로 환산 시 9.7 mg (랫드 1 mg/kg의 환산용량)에서 최대 1,460 mg을 나타냄을 알 수 있다.
또한 비교예 2 (기존(또는 통상)의 육계 물 추출물)는 150 mg/kg에서 유도군 대비 69.6 %의 억제율을 나타낸 것은 본 발명의 실시예 1의 7 mg/kg의 용량과 비슷한 효과를 보이는 것으로 나타나, 약 21 배 용량을 줄여도 동일한 효력을 나타냄을 알 수 있다.
실험예 5. 본 발명에 따른 육계 전처리 추출물의 함량 분석
본 발명에 따른 육계 전처리 추출물의 성분 및 함량을 분석하기 위하여 실시예 1의 육계 추출물을 신남산, 신남알데하이드, 2-메톡시신남알데하이드 표준품을 이용하여 하기와 같은 조건하에서 HPLC 함량분석을 실시하였다.
HPLC 기기작동조건
1) 칼럼: Kromasil 100-5 C18(4.6 mm×150 mm, 5.0 μm) 또는 이와 동등한 칼럼
2) 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 : 280 nm)
3) 유량: 약 0.7 mL/분
4) 주입량: 10 μL
5) 이동상 : 아세토니트릴 (0.2% 트리플루오로아세트산) / 정제수
그 결과를 표 6에 나타내었다.
HPLC 함량분석
신남산 신남알데하이드 2-메톡시신남알데하이드
비교예 1 2.91 22.3 3.53
비교예 2 5.61 0.3 0.44
실시예1 4.26 0.07 0.13
[단위: mg/g]
육계(Cinnamomum cassia)의 주성분이자 활성 성분인 신남알데하이드의 경우 에서 공기 중에서 산화되기 쉽고 착색되면서 안식향산의 결정이 석출되는 경우가 있어 실온에서의 안정성이 낮을 것으로 보고되며(식품첨가물공전, JongHee P et al, 2006), 2-메톡시신남알데하이드 역시 실온에서 안정성이 낮은 것으로 보고되고 있다 (Jeongsook L et al, 2013). 그런데, 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 육계 전처리추출물은 단순히 용매로 육계를 추출한 육계 에탄올, 육계 물 추출물에 비해 상기와 같은 신남알데하이드 및 2-메톡시신남알데하이드가 매우 적은 양으로 포함되어 있음을 확인하였다. 신남알데하이드는 비교예 1에 대하여 약 323배 감소, 비교예 2에 대하여 4.3배 감소하였으며 2-메톡시신남알데하이드는 비교예 1에 대하여 약 27배, 비교예 2에 대하여 약 3.4배 감소하였다. 따라서 본 발명에 따른 육계 전처리 추출물은 안정성에 영향을 줄 수 있는 성분을 최소화 하였다.

Claims (19)

  1. 육계의 비극성용매 전처리 및 극성용매 추출물을 포함하는 위염 또는 소화성 궤양 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 소화성 궤양은 위궤양 또는 십이지장궤양인 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 비극성용매는 에틸아세테이트인 것인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 극성용매는 물인 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 육계 전처리 추출물의 1일 투여량이 9.7 내지 2,919 mg이 되도록 상기 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 1 회 또는 수회 분할 투여용인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 육계 전처리 추출물의 수득량은 15 내지 20 → 1 (원생약 15 내지 20 Kg 을 투입 시 최종 추출 건조 엑스는 1 Kg 얻어짐을 의미함)인 것인, 약학적 조성물.
  7. 육계의 비극성용매 전처리 및 극성용매 추출물을 포함하는 위염 또는 소화성 궤양 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 소화성 궤양은 위궤양 또는 십이지장궤양인 것인, 식품 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 비극성용매는 에틸아세테이트인 것인, 식품 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 극성용매는 물인 것인, 식품 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 육계 전처리 추출물은 상기 육계 전처리 추출물의 1일 투여량이 9.7 내지 2,919 mg이 되도록 상기 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 1 회 또는 수회 분할 투여용인, 식품 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 건강기능식품, 건강보조식품 또는 기능성 식품인 것인, 식품 조성물.
  13. a) 육계를 비극성용매에 침지하여 전처리 하는 단계;
    b) 상기 단계 a)에서 비극성 용매를 제거하는 단계; 및
    c) 상기 단계 b)에서 수득된 육계를 극성용매로 추출하는 단계
    를 포함하는 육계 비극성용매 전처리 및 극성용매 추출물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 단계 a)의 비극성 용매는 에틸아세테이트인, 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 단계 a)는 육계 생약 대비 1배 내지 3배수 중량의 비극성용매에 육계를 침지시켜, 20 내지 35 ℃에서 30 분 내지 3 시간 교반시켜 수행하는 것인, 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 단계 c)에서 사용되는 극성 용매는 물인 것인, 제조방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 단계 c)는 단계 b)에서 수득된 육계를, 육계 생약 대비 6 배수 내지 10 배수의 극성용매를 사용하여 80 내지 100 ℃에서 2 시간 내지 6 시간 추출하여 수행하는 것인, 제조방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 단계 c)에서 제조한 추출물의 건조 수득량은 15 ~ 20 → 1 (원생약 15 내지 20 Kg 을 투입 시 최종 추출 건조엑스는 1 Kg 얻어짐을 의미함)인 것인, 제조방법.
  19. 육계의 비극성용매 전처리 및 극성용매 추출물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 위염 또는 소화성 궤양의 예방, 개선 또는 치료 방법.
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