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WO2018038255A1 - 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 - Google Patents

環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途 Download PDF

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WO2018038255A1
WO2018038255A1 PCT/JP2017/030528 JP2017030528W WO2018038255A1 WO 2018038255 A1 WO2018038255 A1 WO 2018038255A1 JP 2017030528 W JP2017030528 W JP 2017030528W WO 2018038255 A1 WO2018038255 A1 WO 2018038255A1
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WO
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compound
crystal
crystals
fibromyalgia
acceptable salt
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2017/030528
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English (en)
French (fr)
Inventor
弘純 高橋
萌子 馬場
康弘 盛田
克彦 伊関
直樹 泉本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CN201780051578.1A priority patent/CN109563072B/zh
Priority to ES17843731T priority patent/ES2905733T3/es
Priority to KR1020197005849A priority patent/KR102235994B1/ko
Priority to EP17843731.5A priority patent/EP3505515B1/en
Priority to RU2019108061A priority patent/RU2719384C1/ru
Priority to JP2018535784A priority patent/JP6610793B2/ja
Priority to CA3035161A priority patent/CA3035161C/en
Priority to US16/326,580 priority patent/US10961217B2/en
Priority to MX2019001380A priority patent/MX379181B/es
Priority to DK17843731.5T priority patent/DK3505515T3/da
Priority to PL17843731T priority patent/PL3505515T3/pl
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a crystal of a cyclic amine derivative and its pharmaceutical use.
  • Pain is an experience with an unpleasant sensation or an unpleasant emotion that occurs when tissue damage is or is likely to occur. Pain is mainly classified as nociceptive pain, neuropathic pain or psychogenic pain, depending on the cause. In addition, fibromyalgia is known as a pain of unknown cause.
  • Neuropathic pain is pathological pain caused by abnormal functioning of the peripheral or central nervous system itself, and is caused by direct damage or compression of nerve tissue even though nociceptors are not subjected to noxious stimulation. This refers to the pain that occurs.
  • anticonvulsants, antidepressants, anxiolytics or antiepileptic drugs such as gabapentin or pregabalin are used.
  • Fibromyalgia is a disease with systemic pain as the main symptom and psychological and autonomic nervous system symptoms as secondary symptoms.
  • Pregabalin approved in the United States and Japan, duloxetine and milnacipran approved in the United States are mainly used as treatments for fibromyalgia and are not approved for treatment of fibromyalgia. It is also used for steroidal anti-inflammatory drugs, opioid compounds, antidepressants, anticonvulsants and antiepileptic drugs. However, the therapeutic effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and opioid compounds are generally considered to be low (Non-patent Document 1).
  • Patent Document 1 discloses that certain substituted piperidines have cardiotonic activity
  • Patent Document 2 discloses that an imidazole derivative exhibits an FXa inhibitory action
  • Patent Document 3 suggests that substituted piperidines may have a medicinal effect on excess body weight or obesity
  • Patent Documents 4 and 5 disclose that imidazole derivatives exhibit analgesic action.
  • neuropathic pain treatments often involve central side effects such as dizziness, nausea, or vomiting.
  • a new neuropathic pain treatment Development is desired.
  • new neuropathic pain therapeutic agents and fibromyalgia therapeutic agents that can solve the above problems have low hygroscopicity, solubility, chemical and physical properties in consideration of inclusion with other agents. It is preferable that the crystal is excellent in chemical stability, and it is more preferable if the crystal can be expected to have a purification effect during production.
  • Patent Documents 1 to 5 do not describe any crystallization of the disclosed compounds, and do not suggest the possibility of obtaining crystals that are promising as pharmaceuticals.
  • an object of the present invention is to provide a crystal useful as a pharmaceutical product of a compound exhibiting analgesic action against neuropathic pain and / or fibromyalgia.
  • the present inventors have found a compound having a strong analgesic action against pain, particularly neuropathic pain and / or fibromyalgia, and further have a hygroscopic property.
  • the inventors have found crystals of the compound that are low and have excellent solubility and chemical and physical stability.
  • the present invention relates to (S) -1- (4- (dimethylamino) piperidin-1-yl) -3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-imidazole) represented by the following chemical formula (I): Crystals of 2-yl) propan-1-one (hereinafter referred to as Compound (I)) or a pharmacologically acceptable salt thereof are provided.
  • the crystal is preferably a crystal having peaks at diffraction angles 2 ⁇ (°) 15.3, 16.0, 19.0, 21.8, and 23.0 in powder X-ray diffraction, and differential thermal thermogravimetry. In the simultaneous measurement, a crystal having a heat absorption peak at 120 to 124 ° C. is more preferable.
  • the above crystal is a crystal having a low hygroscopic property as a pharmaceutical, excellent in solubility, chemical and physical stability, and has a purification effect during production.
  • the above pharmacologically acceptable salt is preferably ethane disulfonate.
  • Crystals of the ethanedisulfonate of the above compound (I) have peaks at diffraction angles 2 ⁇ (°) 12.6, 16.0, 17.7, 18.5 and 21.3 in powder X-ray diffraction. It is preferable that it is a crystal having a heat absorption peak at 173 to 177 ° C. in simultaneous differential thermothermal weight measurement.
  • the above crystal is a crystal having a low hygroscopic property as a pharmaceutical, excellent in solubility, chemical and physical stability, and has a purification effect during production.
  • the present invention also provides a medicament containing a crystal of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the drug is preferably an analgesic, and more preferably a neuropathic pain therapeutic agent or a fibromyalgia therapeutic agent.
  • neuropathic pain therapeutic agent or fibromyalgia therapeutic agent exhibits excellent analgesic action, particularly therapeutic effect on neuropathic pain or fibromyalgia. It has good storage stability and can be administered orally or parenterally as it is or with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a crystal of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides crystals of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use as a medicament.
  • the present invention also provides a crystal of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the treatment of pain, particularly neuropathic pain or fibromyalgia.
  • the present invention also provides the use of a crystal of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating pain, particularly neuropathic pain or fibromyalgia.
  • the present invention also provides the use of a crystal of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of pain, particularly neuropathic pain or fibromyalgia.
  • the present invention also relates to a method for treating pain, particularly neuropathic pain or fibromyalgia, wherein a therapeutically effective amount of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is given to a patient in need of treatment.
  • a method comprising administering a salt crystal is provided.
  • the crystal of the present invention exhibits a strong analgesic action against pain, particularly neuropathic pain and / or fibromyalgia, has a low hygroscopicity compared to an amorphous body, and has solubility and chemical and physical properties. It is excellent in stability and can be suitably used as an active ingredient of pharmaceuticals.
  • the crystal of the present invention is characterized by being a crystal of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Typical examples of the crystal of the compound (I) include A-form crystals described in detail below, and typical examples of the salt crystal of the compound (I) include those of ethanedisulfonate. B-type crystals can be mentioned.
  • the crystal form is identified by the characteristic peak shown by the powder X-ray diffraction diagram and / or the endothermic peak shown by the differential thermal analysis curve (hereinafter, DTA curve) obtained by simultaneous differential thermothermal gravimetric measurement (hereinafter, TG-DTA). can do.
  • DTA curve differential thermal analysis curve
  • TG-DTA simultaneous differential thermothermal gravimetric measurement
  • the form A crystal of the compound (I) has peaks at diffraction angles 2 ⁇ (°) of 15.3, 16.0, 19.0, 21.8 and 23.0 in powder X-ray diffraction. It is characterized by having.
  • the form A crystal of compound (I) gives the DTA curve shown in FIG. 2, and has an endothermic peak at 122 ° C., ie, 120 to 124 ° C.
  • B-form crystals of the ethanedisulfonate salt of Compound (I) have diffraction angles 2 ⁇ (°) of 12.6, 16.0, 17.7, 18.5 and It has a peak at 21.3. Further, the B-form crystal of ethanedisulfonate of compound (I) gives the DTA curve shown in FIG. 4 and has an endothermic peak at 175 ° C., that is, 173 to 177 ° C.
  • Powder X-ray diffraction for obtaining a powder X-ray diffraction pattern of the A-form crystal of compound (I) can be measured under the following conditions using a powder X-ray diffractometer.
  • the measurement sample is prepared by filling a sample plate (material: silicon; depth: 0.2 mm) with the sample and leveling the sample surface.
  • X-ray source CuK ⁇ ray * Uses a curved crystal monochromator (graphite) Output: 40 kV / 50 mA Divergent slit: 1/2 ° Divergence length restriction slit: 5mm Scattering slit: 1/2 ° Receiving slit: 0.15 mm Detector: Scintillation counter Scan method: 2 ⁇ / ⁇ scan, continuous scan Measurement range (2 ⁇ ): 2 to 40 ° Scan speed (2 ⁇ ): 2 ° / min Counting step (2 ⁇ ): 0.02 °
  • Powder X-ray diffraction for obtaining a powder X-ray diffraction diagram of a B-form crystal of ethanedisulfonate of compound (I) can be measured using a powder X-ray diffractometer under the following conditions.
  • the measurement sample is manufactured by filling a sample plate (material: silicon; depth: 0.2 mm) with the sample and leveling the sample surface.
  • X-ray source CuK ⁇ ray * Uses a curved crystal monochromator (graphite) Output: 40 kV / 50 mA Divergent slit: 1/2 ° Divergence length restriction slit: 5mm Scattering slit: 1/2 ° Receiving slit: 0.15 mm Detector: Scintillation counter Scan method: 2 ⁇ / ⁇ scan, continuous scan Measurement range (2 ⁇ ): 2-30 ° Scan speed (2 ⁇ ): 4 ° / min Counting step (2 ⁇ ): 0.02 °
  • the endothermic peak is the peak top temperature indicated on the DTA curve.
  • TG-DTA for obtaining a DTA curve can be measured under the following conditions using a TG-DTA apparatus.
  • the Form A crystal of Compound (I) can be obtained by dissolving Compound (I) in an arbitrary form in ethyl acetate at a concentration of 10 to 400 mg / mL, and standing or stirring at room temperature.
  • the A-form crystal of compound (I) is obtained by converting compound (I) of any form into a solvent, preferably an alcohol-based, aromatic-based, ether-based, ketone-based, ester-based, halogen-based or nitrile-based solvent. It can be obtained by dissolving or adding a previously obtained A-form crystal of compound (I) as a seed crystal, and then standing or stirring at room temperature.
  • a solvent preferably an alcohol-based, aromatic-based, ether-based, ketone-based, ester-based, halogen-based or nitrile-based solvent.
  • alcohol solvent examples include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 1-pentanol or 3-methyl-1-butanol. Is mentioned.
  • aromatic solvent examples include benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, and cumene.
  • ether solvent examples include diethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, and 1,4-dioxane.
  • ketone solvent examples include acetone, 2-butanone, 4-methyl-2-pentanone, and 2-hexanone.
  • ester solvent examples include ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, and n-butyl acetate.
  • halogen solvent examples include chloroform, dichloromethane, and 1,2-dichloroethene.
  • nitrile solvent examples include acetonitrile and propionitrile.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of Compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide or phosphate, acetate, trifluoroacetate, and lactic acid.
  • Form B crystals of ethanedisulfonate of Compound (I) are dissolved in Compound (I) of any form by adding 1,2-ethanedisulfonic acid dihydrate and distilled water, and the solvent is removed by lyophilization. Thereafter, acetone can be added and left at room temperature or stirred.
  • the analgesic action of the crystal of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly the therapeutic effect of neuropathic pain and / or fibromyalgia can be evaluated using an appropriate animal model.
  • Suitable animal models for neuropathic pain include, for example, mouse or rat spinal nerve ligation models (Kim et al., Pain, 1992, 50, 355-363) or mouse or rat partial sciatic nerve ligation. Models (Malberg et al., Pain, 1998, 76, 215-222).
  • Suitable animal models for fibromyalgia include, for example, mouse or rat fibromyalgia models (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, 302, p. 1146-1150; Nagakura et al., Pain, 2009, 146, p. 26-33; Sluka et al., Pain, 2009, 146, p. 3-4).
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent analgesic action, particularly a therapeutic effect for neuropathic pain and / or fibromyalgia. And is preferably used as an analgesic, and particularly preferably used as a therapeutic agent for neuropathic pain and / or a therapeutic agent for fibromyalgia.
  • neuropathic pain examples include cancer pain, herpes zoster pain, postherpetic neuralgia, AIDS-related neuralgia, diabetic neuropathic pain, or trigeminal neuralgia.
  • fibromyalgia refers to a symptom diagnosed as fibromyalgia by a specialist. Diagnosis by a specialist is generally performed with reference to classification criteria of the American College of Rheumatology.
  • the crystal of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is also useful for the treatment of acute and chronic pain.
  • Acute pain is usually short-term, but includes post-operative pain, post-extraction pain, or trigeminal neuralgia.
  • Chronic pain is usually defined as pain lasting for 3-6 months and includes somatic and psychogenic pain, including rheumatoid arthritis, osteoarthritis or postherpetic neuralgia .
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep or human), for example, Excellent analgesic action, particularly therapeutic effect on neuropathic pain and / or fibromyalgia.
  • a mammal eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep or human
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt crystal thereof is used as a medicine
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt crystal thereof is incorporated as it is or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • it can be administered orally or parenterally.
  • Examples of the dosage form in the case of orally administering a drug containing Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt crystal thereof as an active ingredient include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, Examples include granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, and suspensions.
  • a pharmaceutical agent containing Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered parenterally, for example, an injection, an injection, an infusion, a suppository, an application An agent or a patch is mentioned.
  • a suitable base for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, or a polyglycerol fatty acid ester
  • a suitable base for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, or a polyglycerol fatty acid ester
  • the preparation of the above dosage form can be performed according to a known production method generally used in the pharmaceutical field. In this case, for example, if necessary, it is produced by containing an excipient, a binder, a lubricant, a disintegrant, a sweetener, a surfactant, a suspending agent or an emulsifier generally used in the pharmaceutical field. can do.
  • Tablets can be prepared, for example, containing excipients, binders, disintegrants or lubricants, and pills and granules can be prepared, for example, with excipients, binders or disintegrants. It can be made to contain.
  • Preparation of powders and capsules is, for example, excipients, preparation of syrups, for example, sweeteners, preparation of emulsions or suspensions, for example, surfactants, suspending agents or emulsifiers. Can be carried out.
  • excipient examples include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium sulfate.
  • binder examples include starch paste, gum arabic solution, gelatin solution, tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, and glycerin.
  • disintegrant examples include starch and calcium carbonate.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweetener examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin and simple syrup.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • a colorant generally used in the pharmaceutical field storage Agents, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like can be added.
  • the dose for clinical administration of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as a pharmaceutical is appropriately selected depending on symptoms, age, body weight, sex, administration method, etc.
  • the active ingredient amount is preferably in the range of 1 to 1000 mg, and is preferably administered in 1 to 3 divided doses, and is administered parenterally to an adult (body weight of about 60 kg).
  • the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be combined or used in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect, or to reduce the dose.
  • Other drugs include, for example, antidepressants such as amitriptyline, milnacipran or duloxetine, anxiolytics such as alprazolam, anticonvulsants such as carbamazepine, local anesthetics such as lidocaine, and sympathetic nerves such as adrenaline.
  • NMDA receptor antagonists such as ketamine
  • GABA transaminase inhibitors such as sodium valproate
  • calcium channel blockers such as pregabalin, serotonin receptor antagonists such as risperidone, GABA receptor function promoters such as diazepam, or diclofenac
  • GABA receptor function promoters such as diazepam, or diclofenac
  • other anti-inflammatory drugs such as NMDA receptor antagonists such as ketamine, GABA transaminase inhibitors such as sodium valproate, calcium channel blockers such as pregabalin, serotonin receptor antagonists such as risperidone, GABA receptor function promoters such as diazepam, or diclofenac And other anti-inflammatory drugs.
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus (manufactured by JEOL Ltd.).
  • the chemical shift is represented by ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruplex line), quint, respectively.
  • ESI-MS spectrum was measured using Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (manufactured by Agilent Technology). All solvents were commercially available. For flash column chromatography, YFLC W-prep2XY (manufactured by Yamazen Co., Ltd.) was used.
  • Amido] ruthenium (II) catalyst (175 mg, 0.263 mmol) was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 80 ° C. for 18 hours.
  • the reaction solution was concentrated and transferred to a separating funnel with 42.8 g of distilled water. After extraction with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was extracted with distilled water, and all aqueous layers were combined and concentrated. After concentration, ethyl acetate was added, and azeotropic dehydration was performed with an evaporator. The residue was replaced with chloroform, and the concentrate was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, chloroform). Drying under reduced pressure at 40 ° C.
  • Example 1 Production of Form A Crystal of Compound (I) (Method 1): An amorphous form of compound (I) (5 mg) was weighed into a borosilicate glass vial, and ethyl acetate (28 ⁇ L) was added and dissolved (concentration 180 mg / mL). This was stirred and stirred at room temperature in an airtight state for 6 hours, then heated at 55 ° C. for 10 minutes, and then further stirred at room temperature for 4 and a half hours. After confirming the precipitate, the solvent was removed, and vacuum drying was performed for 30 minutes using a vacuum pump to obtain a white powder.
  • Example 2 Production of Form A Crystal of Compound (I) (Method 2): An amorphous form (5 mg) of compound (I) was weighed into a borosilicate glass vial, and ethyl acetate (17 ⁇ L or 25 ⁇ L) was added and dissolved (concentration 300 mg / mL or 200 mg / mL). This was stirred and shaken for 3 days at room temperature in an airtight state. Since deposits were confirmed from any system, the solvent was removed, and vacuum drying was performed for 30 minutes using a vacuum pump to obtain a white powder. The obtained solid was subjected to powder X-ray diffraction measurement under the following conditions, and it was confirmed that the result was consistent with FIG.
  • X-ray source CuK ⁇ ray * Uses a curved crystal monochromator (graphite) Output: 40 kV / 50 mA Divergent slit: 1/2 ° Divergence length restriction slit: 5mm Scattering slit: 1/2 ° Receiving slit: 0.15 mm Detector: Scintillation counter Scan method: 2 ⁇ / ⁇ scan, continuous scan Measurement range (2 ⁇ ): 2-30 ° Scan speed (2 ⁇ ): 20 ° / min Counting step (2 ⁇ ): 0.04 °
  • Example 3 Production of Form A Crystal of Compound (I) (Method 3): An amorphous form (5 mg) of compound (I) was weighed into a borosilicate glass vial, and each solvent listed in Table 1 was added at each addition amount listed in Table 1 and dissolved. To this, A-form crystals (0.1 mg) of compound (1) were added as seed crystals, and then the mixture was shaken and stirred at room temperature for 14 hours. Since deposits were confirmed from any system, each solvent was removed and vacuum drying was performed for 30 minutes using a vacuum pump to obtain a white solid. About each obtained solid, the powder X-ray-diffraction measurement was performed on the following conditions, and it confirmed that a result corresponded with FIG.
  • X-ray source CuK ⁇ ray * Uses a curved crystal monochromator (graphite) Output: 40 kV / 50 mA Divergent slit: 1/2 ° Divergence length restriction slit: 5mm Scattering slit: 1/2 ° Receiving slit: 0.15 mm Detector: Scintillation counter Scan method: 2 ⁇ / ⁇ scan, continuous scan Measurement range (2 ⁇ ): 2-30 ° Scan speed (2 ⁇ ): 20 ° / min Counting step (2 ⁇ ): 0.04 °
  • Example 4 Purification Effect by Recrystallization of Compound (I) Form A Crystals
  • Compound (I) Form A crystals (80 mg) were weighed into a borosilicate glass vial and ethyl acetate (0.8 mL) was added. In addition, it was heated to 60 ° C. and dissolved by stirring (concentration: 100 mg / mL). This was cooled to room temperature and stirred for 3 hours in an airtight state. The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and then dried under reduced pressure for 1 hour using a vacuum pump to obtain a white powder.
  • Example 5 Production of Form B Crystals of Ethane Disulfonate of Compound (I): 1,2-ethanedisulfonic acid dihydrate (11 mg) and distilled water (2 mL) are added to Compound (I) (200 mg) and dissolved, and then this solution (0.25 mL) is placed in a borosilicate glass vial. The solvent was removed by weighing and lyophilization. Acetone (0.13 mL) was added and stirred at room temperature. After confirming the precipitate, the solvent was removed with a Pasteur pipette and dried under reduced pressure for 3 hours using a vacuum pump to obtain a white solid.
  • Example 6 Effect in a neuropathic pain model rat: The analgesic effect of crystals of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof on neuropathic pain was determined by a spinal nerve ligation model rat (Kim and Chung, Pain, 1992, Vol. 50, p. 355). Evaluated. As crystals of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, form A crystals of compound (I) were used for evaluation.
  • This model rat was prepared as follows. In the experiment, 6 to 7-week-old male SD rats were used in 5 to 7 cases per group. Under inhalation anesthesia with isoflurane, the lumbar skin and muscles of the rats were incised to expose the L5 and L6 sciatic nerves. After ligating the L5 and L6 spinal nerves with silk thread, the wound was sutured to form a nerve ligation group. A group in which nerves were exposed but ligation was not performed was defined as a sham operation group.
  • Compound A crystals of Form A were dissolved in water for injection (distilled water) to a concentration of 5, 10 and 20 mg / mL, and were orally administered at a dose volume of 1 mL per kg body weight.
  • Pregabalin was dissolved in water for injection (distilled water) to a concentration of 10 mg / mL, and orally administered at a dose volume of 1 mL per kg body weight.
  • Water for injection (distilled water) was orally administered to the sham operation group.
  • a group in which water for injection (distilled water) was orally administered to rats in the nerve ligation group was used as a negative control group.
  • the results are shown in FIG.
  • the efficacy evaluation was statistically processed by two unmatched t-tests (group administered with pregabalin) or Shirley Williams test (group administered with compound (I) crystal A), with the negative control group as the control. .
  • * And # in FIG. 5 are statistically significant (*: p ⁇ 0.05; # in comparison with the negative control group (“nerve ligation—0 mg / kg” group in FIG. 5). : P ⁇ 0.025).
  • Example 7 Effect in a fibromyalgia model rat: The analgesic effect of crystals of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof against fibromyalgia is described in fibromyalgia model rats (Sluka et al., Journal of Pharmaceutical and Experimental Therapeutics, 2002, Vol. 302, pp. 1146-1150; Nagakura et al., Pain, 2009, 146, pp. 26-33; Sluka et al., Pain, 2009, 146, pp. 3-4). As crystals of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, form A crystals of compound (I) were used for evaluation.
  • This model rat was prepared as follows. In the experiment, 6 to 7-week-old male SD rats were used in 5 to 6 cases per group. Under inhalation anesthesia with isoflurane, 100 ⁇ L of acidic physiological saline adjusted to pH 4.0 was applied twice to the rat right hind limb gastrocnemius muscle. The acidic physiological saline administration start date was taken as the first day of the experiment, and administration was carried out once on each of the first and sixth days of the experiment. As a model control, a group treated similarly with physiological saline instead of acidic physiological saline was defined as a physiological saline group.
  • Compound A crystals of Form A were dissolved in water for injection (distilled water) at concentrations of 0.1, 1 and 10 mg / mL and orally administered at a dose volume of 1 mL per kg of body weight.
  • Pregabalin was dissolved in water for injection (distilled water) to a concentration of 10 mg / mL, and orally administered at a dose volume of 1 mL per kg body weight.
  • a group in which water for injection (distilled water) was orally administered to rats in the acidic saline group was defined as a negative control group.
  • the results are shown in FIG.
  • the efficacy evaluation was statistically performed by two groups of unmatched t-test (a group administered with pregabalin) or William test (a group administered with a crystal of compound (I)) with the negative control group as a control.
  • ⁇ or $ in FIG. 6 is statistically significant ( ⁇ : p ⁇ 0.05; compared with the negative control group (“acidic physiological saline—0 mg / kg” group in FIG. 6)). $: P ⁇ 0.025).
  • the oral administration of 1 mg / kg and 10 mg / kg of the A-form crystals of Compound (I) is similar to the oral administration of 10 mg / kg of pregabalin, which is a positive control, and allodynia observed in fibromyalgia model rats is a negative control. Significant improvement compared with the group. This result shows that the crystals of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof are effective against fibromyalgia.
  • Example 8 Hygroscopic evaluation: With respect to the A-form crystal and the amorphous form of the compound (I), the equilibrium moisture content was measured under the following conditions using a fully automatic moisture adsorption measuring apparatus (TA Instruments Inc .; VTI-SA +). . The amount of weight increase (moisture absorption) when humidified from 5% to 70% relative humidity was evaluated. At the same time, changes in appearance were also confirmed. The results are shown in Table 4.
  • ⁇ means the amount of weight increase when humidifying from 5% relative humidity to 65% relative humidity.
  • Form A crystals of Compound (I) and Form B crystals of ethanedisulfonate of Compound (I) had a solubility of 100 mg / mL or more. From this result, it became clear that the crystals of the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof are extremely excellent in solubility.
  • Example 10 Storage stability evaluation: The A-form crystal and amorphous form of Compound (I) were stored at 40 ° C. in an airtight state for 8 weeks or 60 ° C. in an airtight state for 4 weeks, and by HPLC under the following conditions, chemical purity and optical purity before and after storage Was measured. The results are shown in Table 6.
  • a sample for HPLC analysis was prepared by dissolving A-form crystals (1 mg) of compound (I) or an amorphous form (1 mg) of compound (I) in 1 mL of methanol.
  • the increase amount of each decomposition product is 0.8 of relative retention time (hereinafter referred to as RRT.
  • RRT is calculated by retention time of decomposition product of HPLC chromatogram / retention time of this compound of HPLC chromatogram).
  • the decomposition product was 0.40%, the decomposition product of RRT 0.8 was 0.60%, the decomposition product of RRT 0.9 was 1.47%, and the decomposition product of RRT 1.1 was 0.21%.
  • the amount of each degradation product is 0.16% for the degradation product of RRT 0.7, 0.63% for the degradation product of RRT 0.8, 2.22% for the degradation product of RRT 0.8, and RRT 0.9.
  • the decomposition product was 3.71%, the decomposition product of RRT1.1 was 0.17%, the decomposition product of RRT1.1 was 0.59%, and the decomposition product of RRT1.2 was 0.45%.
  • Example 11 Evaluation of storage stability of Form A crystals: Compound A crystals of Form A are subjected to three storage conditions (storage test 1: 25 ° C., 60% relative humidity for 6 months in an open state; storage test 2: 40 ° C., relative humidity 75%, in an airtight state. 6 months; Storage test 3: 60 ° C., 6 months in an airtight state), and the chemical and optical purity before and after storage were measured by HPLC.
  • the conditions of HPLC are as follows.
  • solution Y 5 mmol / L potassium dihydrogen phosphate aqueous solution used for the mobile phase preparation of HPLC was measured by adding potassium dihydrogen phosphate (1.4 g) to distilled water (2.1 L), It was prepared by stirring and dissolving. Further, a 200 mmol / L potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (hereinafter, solution Z) was prepared by measuring potassium dihydrogen phosphate (40.8 g), adding it to distilled water (1.5 L), and dissolving with stirring.

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Abstract

本発明は、神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して鎮痛作用を示す化合物の医薬品として有用な結晶を提供することを目的としている。本発明は、（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン又はその薬理学的に許容される塩の結晶を提供する。

Description

環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途
　本発明は、環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途に関する。
　痛みとは、組織の損傷が引き起こされる時又はその可能性がある時に生じる不快な感覚や不快な情動を伴う体験のことである。痛みは、その原因により、主に、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛又は心因性疼痛に分類される。また、原因不明の痛みとして、線維筋痛症が知られている。
　神経障害性疼痛とは、末梢又は中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みであり、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。神経障害性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬又はガバペンチン若しくはプレガバリン等の抗てんかん薬が使用されている。
　線維筋痛症とは、全身の疼痛を主症状とし、精神神経症状や自律神経系の症状を副症状とする疾患である。線維筋痛症の治療薬としては、米国及び日本で承認されているプレガバリン、米国で承認されているデュロキセチン及びミルナシプランが主に使用され、線維筋痛症の治療薬として承認されていない非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド化合物、抗うつ薬、抗痙攣薬及び抗てんかん薬についても使用されている。ただし、非ステロイド性抗炎症薬及びオピオイド化合物の治療効果は、一般的に低いとされている（非特許文献１）。
　その一方で、特許文献１には、ある種の置換ピペリジン類が強心活性を有していることが開示され、特許文献２には、イミダゾール誘導体がＦＸａ阻害作用を示すことが開示されており、特許文献３には、置換ピペリジン類が超過体重又は肥満に対して薬効を有する可能性が示唆されており、特許文献４及び５には、イミダゾール誘導体が鎮痛作用を示すことが開示されている。
　また、医薬品は、流通や保管等の長期過程に渡って品質が保持される必要があり、有効成分となる化合物には、化学的及び物理学的に高い安定性が要求されている。このため、医薬品の有効成分は、非晶質体に比べて高い安定性が期待できる結晶が採用されることが一般的である。また、結晶が得られれば、製造時の再結晶による精製効果が期待できる。さらに、安定性の維持や原薬の製造、貯蔵、製剤化及び分析時の取り扱いの観点から低吸湿性であることが好ましい。
　医薬品の有効成分となる化合物の結晶を取得するためには、溶液から結晶を析出させる条件を種々検討する必要があるが、室温における化合物の溶解度があまり大きくない溶媒を選択し、できるだけ高濃度に溶解させた条件下で結晶化を行うことが一般的である。
仏国特許発明第２５６７８８５号明細書 特開２００６－００８６６４号公報 国際公開第２００３／０３１４３２号 国際公開第２０１３／１４７１６０号 国際公開第２０１５／０４６４０３号
Ｏｋｉｆｕｊｉら、Ｐａｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１３年、第２巻、ｐ．８７－１０４
　しかしながら、従来の神経障害性疼痛の治療薬による治療では、めまい、悪心又は嘔吐等の中枢性の副作用が高い頻度で伴い、長期投与を可能にするには、新たな神経障害性疼痛治療薬の開発が望まれている。
　また、線維筋痛症の治療薬として承認されているプレガバリン、デュロキセチン及びミルナシプランであっても、線維筋痛症に対する治療効果は臨床的に満足のいくものではなく、患者間における薬効差も大きいため、薬理活性が強く、広範囲の患者に対して治療効果を発揮する新たな線維筋痛症治療薬の開発が切望されている。
　さらに、上記の課題を解決し得る新たな神経障害性疼痛治療薬や線維筋痛症治療薬は、他剤との一包化を考慮して、吸湿性が低く、溶解性並びに化学的及び物理学的安定性に優れた結晶であることが好ましく、製造時の精製効果も期待できる結晶であればより好ましいと考えられる。
　特許文献１に記載の置換ピペリジン類については、偏頭痛への有効性がある旨の示唆はされて、特許文献４及び５に記載のイミダゾール誘導体については、鎮痛作用を有することが開示されているが、本願で鎮痛作用を明らかにした化合物自体の開示や鎮痛作用と化学構造との関連性についての示唆は一切されていない。特許文献２に記載のイミダゾール誘導体及び特許文献３に記載の置換ピペリジン類については、鎮痛作用を有する可能性すら開示も示唆もされていない。
　さらに、特許文献１～５には、開示された化合物の結晶化についての記載は一切なく、医薬品として有望な結晶が取得できる可能性についての示唆もされていない。
　そこで本発明は、神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して鎮痛作用を示す化合物の医薬品として有用な結晶を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を有する化合物を見出し、さらに、吸湿性が低く、溶解性並びに化学的及び物理学的安定性に優れた当該化合物の結晶を見出すに至った。
　すなわち、本発明は、下記の化学式（Ｉ）で示される（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン（以下、化合物（Ｉ））又はその薬理学的に許容される塩の結晶を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　上記結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）１５．３、１６．０、１９．０、２１．８及び２３．０にピークを有する結晶であることが好ましく、示差熱熱重量同時測定において、１２０～１２４℃に熱吸収ピークを有する結晶であることがより好ましい。
　上記の結晶は、医薬品として、吸湿性が低く、溶解性並びに化学的及び物理学的安定性に優れた結晶であり、製造時の精製効果がある。
　上記の薬理学的に許容される塩は、エタンジスルホン酸塩であることが好ましい。上記化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩の結晶は、粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）１２．６、１６．０、１７．７、１８．５及び２１．３にピークを有する結晶であることが好ましく、示差熱熱重量同時測定において、１７３～１７７℃に熱吸収ピークを有する結晶であることがより好ましい。
　上記の結晶は、医薬品として、吸湿性が低く、溶解性並びに化学的及び物理学的安定性に優れた結晶であり、製造時の精製効果がある。
　また本発明は、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶を有効成分として含有する医薬を提供する。
　上記医薬は、鎮痛薬であることが好ましく、神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬であることがより好ましい。
　上記の神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬は、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症に対し治療効果を発揮する。良好な保存安定性を有し、そのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
　また本発明は、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する
　また本発明は、医薬として使用するための、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶を提供する。
　また本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症の治療に使用するための、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶を提供する。
　また本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症を治療するための、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶の使用を提供する。
　また本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症の治療用医薬の製造における、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶の使用を提供する。
　また本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛又は線維筋痛症を治療する方法であって、治療の必要のある患者に、治療有効量の化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶を投与することを含む方法を提供する。
　本発明の結晶は、痛み、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を示し、非晶質体に比べて吸湿性が低く、溶解性並びに化学的及び物理学的安定性に優れ、医薬品の有効成分として好適に使用できる。
化合物（Ｉ）のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。 化合物（Ｉ）のＡ形結晶の示差熱熱重量同時測定により得られた示差熱分析曲線を示す図である。 化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折図である。 化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩のＢ形結晶の示差熱熱重量同時測定により得られた示差熱分析曲線を示す図である。 脊髄神経結紮モデルラットにおける化合物（Ｉ）の効果を示す図である（経口投与）。 線維筋痛症モデルラットにおける化合物（Ｉ）の効果を示す図である（経口投与）。
　本発明の結晶は、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶であることを特徴としている。化合物（Ｉ）の結晶の代表的なものとしては、以下に詳細に説明するＡ形結晶を挙げることができ、化合物（Ｉ）の塩の結晶の代表的なものとしては、エタンジスルホン酸塩のＢ形結晶を挙げることができる。
　結晶形は、粉末Ｘ線回折図が示す特徴的なピーク及び／又は示差熱熱重量同時測定（以下、ＴＧ－ＤＴＡ）により得られる示差熱分析曲線（以下、ＤＴＡ曲線）が示す吸熱ピークによって識別することができる。なお、粉末Ｘ線回折図及びＤＴＡ曲線は測定条件によって多少変わり得るものであり、例えば、粉末Ｘ線回折図における回折角２θは、一般的に±０．２°の誤差は許容されるものである。
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶は、図１に示すように、粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）１５．３、１６．０、１９．０、２１．８及び２３．０にピークを有することを特徴とする。また、化合物（Ｉ）のＡ形結晶は、図２に示すＤＴＡ曲線を与え、１２２℃、すなわち１２０～１２４℃に吸熱ピークを有する。
　化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩のＢ形結晶は、図３に示すように、粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）１２．６、１６．０、１７．７、１８．５及び２１．３にピークを有することを特徴とする。また、化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩のＢ形結晶は、図４に示すＤＴＡ曲線を与え、１７５℃、すなわち１７３～１７７℃に吸熱ピークを有する。
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折図を得るための粉末Ｘ線回折は、粉末Ｘ線回折装置を用いて、以下の条件で測定することができる。なお、測定試料は、試料板（材質：ケイ素；深さ：０．２ｍｍ）に試料を充填し、試料表面を平らにならして作製される。
≪粉末Ｘ線回折条件≫
　　Ｘ線源　　　　　　　　：　ＣｕＫα線
　　＊湾曲結晶モノクロメータ（グラファイト）を使用
　　出力　　　　　　　　　：　４０ｋＶ／５０ｍＡ
　　発散スリット　　　　　：　１／２°
　　発散縦制限スリット　　：　５ｍｍ
　　散乱スリット　　　　　：　１／２°
　　受光スリット　　　　　：　０．１５ｍｍ
　　検出器　　　　　　　　：　シンチレーションカウンタ
　　スキャン方式　　　　　：　２θ／θスキャン、連続スキャン
　　測定範囲（２θ）　　　：　２～４０°
　　スキャン速度（２θ）　：　２°／ｍｉｎ
　　計数ステップ（２θ）　：　０．０２°
　化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折図を得るための粉末Ｘ線回折は、粉末Ｘ線回折装置を用いて、以下の条件で測定することができる。なお、測定試料は、試料板（材質：ケイ素；　深さ：０．２ｍｍ）に試料を充填し、試料表面を平らにならして作製される。
≪粉末Ｘ線回折条件≫
　　Ｘ線源　　　　　　　　：　ＣｕＫα線
　　＊湾曲結晶モノクロメータ（グラファイト）を使用
　　出力　　　　　　　　　：　４０ｋＶ／５０ｍＡ
　　発散スリット　　　　　：　１／２°
　　発散縦制限スリット　　：　５ｍｍ
　　散乱スリット　　　　　：　１／２°
　　受光スリット　　　　　：　０．１５ｍｍ
　　検出器　　　　　　　　：　シンチレーションカウンタ
　　スキャン方式　　　　　：　２θ／θスキャン、連続スキャン
　　測定範囲（２θ）　　　：　２～３０°
　　スキャン速度（２θ）　：　４°／ｍｉｎ
　　計数ステップ（２θ）　：　０．０２°
　吸熱ピークとは、ＤＴＡ曲線上が示すピークトップの温度をいう。ここでＤＴＡ曲線を得るためのＴＧ－ＤＴＡは、ＴＧ－ＤＴＡ装置を用いて、以下の条件で測定することができる。
≪ＴＧ－ＤＴＡ条件≫
　　昇温速度　：　５℃／分
　　雰囲気　　：　乾燥窒素（流量：１００ｍＬ／ｍｉｎ）
　　試料セル　：　アルミニウムオープンセル
　　試料量　　：　１～１５ｍｇ
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶は、任意の形態の化合物（Ｉ）を１０～４００ｍｇ／ｍＬの濃度で酢酸エチルに溶解し、室温で静置又は撹拌して得ることができる。
　また、化合物（Ｉ）のＡ形結晶は、任意の形態の化合物（Ｉ）を溶媒、好ましくは、アルコール系、芳香族系、エーテル系、ケトン系、エステル系、ハロゲン系又はニトリル系の溶媒に溶解し、予め得ておいた化合物（Ｉ）のＡ形結晶を種晶として添加後、室温で静置又は撹拌して得ることができる。
　上記のアルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、１－ペンタノール又は３－メチル－１－ブタノールが挙げられる。
　上記の芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン又はクメンが挙げられる。
　上記のエーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ－ブチルメチルエーテル又は１，４－ジオキサンが挙げられる。
　上記のケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、２－ブタノン、４－メチル－２－ペンタノン又は２－ヘキサノンが挙げられる。
　上記のエステル系溶媒としては、例えば、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル又は酢酸ｎ－ブチルが挙げられる。
　上記のハロゲン系溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエテンが挙げられる。
　上記のニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリルが挙げられる。
　化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、ケイ皮酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、コハク酸塩若しくはパモ酸塩等の有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩若しくはエタンジスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩のＢ形結晶は、任意の形態の化合物（Ｉ）に１，２－エタンジスルホン酸二水和物及び蒸留水を加えて溶解し、凍結乾燥により溶媒を除去後、アセトンを加えて室温で静置又は撹拌して得ることができる。
　化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶の鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症の治療効果は、適切な動物モデルを用いて評価することができる。神経障害性疼痛の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラットの脊髄神経結紮モデル（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５－３６３）又はマウス若しくはラットの坐骨神経部分結紮モデル（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５－２２２）が挙げられる。線維筋痛症の適切な動物モデルとしては、例えば、マウス若しくはラットの線維筋痛症モデル（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６－１１５０；　Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６－３３；　Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３－４）が挙げられる。
　化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶は、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症の治療効果を有していることから、医薬として用いることができ、鎮痛薬として好ましく用いられ、特に神経障害性疼痛治療薬及び／又は線維筋痛症治療薬として好ましく用いられる。
　上記の神経障害性疼痛としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛、糖尿病性神経障害痛又は三叉神経痛が挙げられる。
　上記の線維筋痛症とは、専門医により線維筋痛症であると診断された症状をいう。専門医の診断は、一般には、米国リウマチ学会の分類基準を参考に行われる。
　化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶は、急性及び慢性疼痛の治療にも有用である。急性疼痛は、通常短期間であるが、例えば、術後疼痛、抜歯後疼痛又は三叉神経痛が挙げられる。慢性疼痛は、通常３～６ヶ月間持続する疼痛と定義され、かつ、体因性疼痛及び心因性疼痛を含むが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症又は帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
　化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶は、例えば、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）に対して投与した場合に、優れた鎮痛作用、特に神経障害性疼痛及び／又は線維筋痛症に対し治療効果を発揮する。
　化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶を医薬として用いる場合、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶を、そのまま又は医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
　化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶を有効成分として含有する医薬を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。また、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤、塗布剤又は貼付剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
　上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、例えば、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて製造することができる。
　錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を、シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を、乳剤又は懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
　界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
　乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
　さらに、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶を有効成分として含有する医薬を、上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤又は粘稠剤等を添加することができる。
　化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶を医薬として、臨床で投与する場合の用量は、症状、年齢、体重、性別又は投与方法等に応じて適宜選択されるが、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合には、有効成分量として１～１０００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましく、成人（体重約６０ｋｇ）に非経口投与する場合には、注射剤であれば、有効成分量として体重１ｋｇあたり０．０１～１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
　化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶は、治療若しくは予防効果の補完又は増強、あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用しても構わない。この場合の他の薬剤としては、例えば、アミトリプチリン、ミルナシプラン若しくはデュロキセチン等の抗うつ薬、アルプラゾラム等の抗不安薬、カルバマゼピン等の抗痙攣薬、リドカイン等の局所麻酔薬、アドレナリン等の交感神経作動薬、ケタミン等のＮＭＤＡ受容体拮抗薬、バルプロ酸ナトリウム等のＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害薬、プレガバリン等のカルシウムチャネル遮断薬、リスペリドン等のセロトニン受容体拮抗薬、ジアゼパム等のＧＡＢＡ受容体機能促進薬又はジクロフェナク等の抗炎症薬が挙げられる。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　化合物（Ｉ）並びに化合物（Ｉ）の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
　以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２００　Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社製）を用いた。
（参考例１）　化合物（Ｉ）の非晶質体の調製：
　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（９０ｍＬ）溶液に、窒素ガス雰囲気下で、クロロ［（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－［２－［２－（４メチルベンジルオキシ）エチル］アミノ－１，２－ジフェニルエチル］－ｐ－トルエンスルホンアミド］ルテニウム（ＩＩ）触媒（１７５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、内温８０℃で１８時間撹拌を行った。反応液を濃縮し、分液ロートに蒸留水４２．８ｇで移液した。酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を蒸留水で抽出し、全ての水層を合わせて濃縮した。濃縮後に酢酸エチルを加えて、エバポレーターで共沸脱水を行った。残渣をクロロホルムで置換して、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム）で精製した。４０℃以下で４０時間減圧乾燥を行い、化合物（Ｉ）の非晶質体（２．４５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、８１％）を得た。粉末Ｘ線回折の測定を行い、結果が非晶質ハローであることを確認した。
高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣ）保持時間：１９．０ｍｉｎ、機器：株式会社島津製作所製Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　ＨＰＬＣシステムシステム、検出波長：２１０ｎｍ、カラム：Ｓｃｈｅｒｚｏ　ＳＳ－Ｃ１８、（内径：３．０ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒径：３μｍ）（インタクト）、カラム温度：４０℃、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５０／５０（ｖ／ｖ）、移動相Ｂの組成：０～５分：３０％、５～１５分：３０→１００％、１５～２５分：１００％、２５～２５．１分：１００→３０％、２５．１～３０分：３０％、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、試料注入量：１０μＬ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.53 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.27-2.41 (7H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.98-3.23 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4.08 (1H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 5.18-5.26 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.93 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 281 (M+H)+.
（参考例２）　１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　１－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）エタノン（１．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、７．０５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に同じ温度でエチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、０℃でさらに１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を順に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジオン（０．９９０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、６１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.5 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.22-41 (7H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.23 (2H, dd, J=15.6, 36.8 Hz), 4.55-4.67 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 279 (M+H)+.
（参考例３）　１－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）エタノンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　４－ジメチルアミノピペリジン（１．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．８ｍＬ）溶液にピリジン（０．９２２ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．９４６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、１－（４－ジメチルアミノピペリジン－１－イル）エタノン（０．８６９ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、８７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.47 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.25-2.40 (7H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m)．
ESI-MS: m/z= 171 (M+H)+.
（参考例４）エチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．４０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（２．３４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、エチル　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．５０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.01 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.01-7.03 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m).
ESI-MS: m/z= 155 (M+H)+.
（実施例１）　化合物（Ｉ）のＡ形結晶の製造（方法１）：
　化合物（Ｉ）の非晶質体（５ｍｇ）を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、酢酸エチル（２８μＬ）を加え、溶解した（濃度１８０ｍｇ／ｍＬ）。これを室温、気密状態で６時間振とう撹拌した後、５５℃で１０分間加熱し、その後、さらに室温で４時間半振とう撹拌した。析出物を確認した後、溶媒を取り除き、真空ポンプを用いて３０分間減圧乾燥を行い、白色粉末を得た。得られた粉末について、粉末Ｘ線回折装置（株式会社リガク社；２２００／ＲＩＮＴ　ｕｌｔｉｍａ＋ＰＣ）を用いた粉末Ｘ線回折の測定及びＴＧ－ＤＴＡ装置（株式会社リガク社；ＴＧ８１２０）を用いたＴＧ－ＤＴＡを行った。これら測定の結果を、図１及び図２に示す。
　　回折角２θ　：　１５．３、１６．０、１９．０、２１．８、２３．０°
　　吸熱ピーク　：　１２２℃
（実施例２）　化合物（Ｉ）のＡ形結晶の製造（方法２）：
　化合物（Ｉ）の非晶質体（５ｍｇ）を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、酢酸エチル（１７μＬ又は２５μＬ）を加え、溶解した（濃度３００ｍｇ／ｍＬ又は２００ｍｇ／ｍＬ）。これを室温、気密状態で３日間振とう撹拌した。いずれの系からも析出物を確認したため、溶媒を取り除き、真空ポンプを用いて３０分間減圧乾燥を行い、白色粉末を得た。得られた固体について、以下の条件で粉末Ｘ線回折の測定を行い、結果が図１と一致することを確認した。
≪粉末Ｘ線回折条件≫
　　Ｘ線源　　　　　　　　：　ＣｕＫα線
　　＊湾曲結晶モノクロメータ（グラファイト）を使用
　　出力　　　　　　　　　：　４０ｋＶ／５０ｍＡ
　　発散スリット　　　　　：　１／２°
　　発散縦制限スリット　　：　５ｍｍ
　　散乱スリット　　　　　：　１／２°
　　受光スリット　　　　　：　０．１５ｍｍ
　　検出器　　　　　　　　：　シンチレーションカウンタ
　　スキャン方式　　　　　：　２θ／θスキャン、連続スキャン
　　測定範囲（２θ）　　　：　２～３０°
　　スキャン速度（２θ）　：　２０°／ｍｉｎ
　　計数ステップ（２θ）　：　０．０４°
（実施例３）　化合物（Ｉ）のＡ形結晶の製造（方法３）：
　化合物（Ｉ）の非晶質体（５ｍｇ）を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、表１記載の各溶媒を表１記載の各添加量で加え、溶解した。これに化合物（１）のＡ形結晶（０．１ｍｇ）を種晶として添加した後、室温で１４時間振とう撹拌した。いずれの系からも析出物を確認したため、各溶媒を取り除き、真空ポンプを用いて３０分間減圧乾燥を行い、白色固体を得た。得られた各固体について、以下の条件で粉末Ｘ線回折の測定を行い、結果が図１と一致することを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
≪粉末Ｘ線回折条件≫
　　Ｘ線源　　　　　　　　：　ＣｕＫα線
　　＊湾曲結晶モノクロメータ（グラファイト）を使用
　　出力　　　　　　　　　：　４０ｋＶ／５０ｍＡ
　　発散スリット　　　　　：　１／２°
　　発散縦制限スリット　　：　５ｍｍ
　　散乱スリット　　　　　：　１／２°
　　受光スリット　　　　　：　０．１５ｍｍ
　　検出器　　　　　　　　：　シンチレーションカウンタ
　　スキャン方式　　　　　：　２θ／θスキャン、連続スキャン
　　測定範囲（２θ）　　　：　２～３０°
　　スキャン速度（２θ）　：　２０°／ｍｉｎ
　　計数ステップ（２θ）　：　０．０４°
（実施例４）　化合物（Ｉ）のＡ形結晶の再結晶による精製効果
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶（８０ｍｇ）を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、酢酸エチル（０．８ｍＬ）を加え、６０℃に加熱して撹拌溶解した（濃度１００ｍｇ／ｍＬ）。これを室温まで成り行きで冷却し、気密状態で３時間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、真空ポンプを用いて１時間減圧乾燥を行い、白色粉末を得た。得られた粉末について、粉末Ｘ線回折装置（株式会社リガク社；２２００／ＲＩＮＴ　ｕｌｔｉｍａ＋ＰＣ）を用いた粉末Ｘ線回折の測定を行い、結果が図１と一致することを確認した。以下の条件でＨＰＬＣにより、再結晶前後の化学純度及び光学純度を測定した。結果を表２に示す。なお、ＨＰＬＣの移動相調製に用いる２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム・５ｍｍｏｌ／Ｌオクタンスルホン酸ナトリウム水溶液（以下、溶液Ｘ）は、リン酸二水素カリウム（８．２ｇ）、１－オクタンスルホン酸ナトリウム（３．２ｇ）を量り取り、蒸留水（３Ｌ）に加え、撹拌溶解し調製した。また、ＨＰＬＣの分析用試料は、化合物（Ｉ）のＡ形結晶（１ｍｇ）をメタノール１ｍＬに溶解して調製した。
≪化学純度を測定するためのＨＰＬＣ条件≫
　　機器　　　　　　：　株式会社島津製作所製ＬＣ－３０ＡＤシステム
　　検出波長　　　　：　２１０ｎｍ、３００ｎｍ
　　カラム　　　　　：　Ｋｉｎｅｔｅｘ１．７μｍ　Ｃ１８（内径：２．１ｍｍ、長さ：１００ｍｍ、粒径：１．７μｍ）（フェノメネックス）
　　カラム温度　　　：　４０℃
　　移動相Ａ　　　　：　溶液Ｘ
　　移動相Ｂ　　　　：　アセトニトリル
　　移動相Ｂの組成　：　０～５分：５→５０％、５～７分：５０％、７～７．１分：５０→５％、７．１～１０分：５％
　　流量　　　　　　：　０．４ｍＬ／ｍｉｎ
　　試料注入量　　　：　２．５μＬ
≪光学純度を測定するためのＨＰＬＣ条件≫
　機器　　　　：　株式会社島津製作所製ＬＣ－２０ＡＤシステム
　検出波長　　：　２２０ｎｍ
　カラム　　　：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＺ－３（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒径：３μｍ）（ダイセル）
　カラム温度　：　４０℃
　移動相　　　：　メタノール／エチレンジアミン（１００：０．１）
　流量　　　　：　０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　試料注入量　：　２μＬ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表２に示すように、化合物（Ｉ）のＡ形結晶は再結晶により、化学純度及び光学純度が向上した。これらの結果から、化合物（Ｉ）の結晶は再結晶による精製効果があることが明らかとなった。
（実施例５）　化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩のＢ形結晶の製造：
　化合物（Ｉ）（２００ｍｇ）に１，２－エタンジスルホン酸二水和物（１１ｍｇ）及び蒸留水（２ｍＬ）を加えて溶解後、本溶液（０．２５ｍＬ）を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り凍結乾燥により溶媒を除去した。アセトン（０．１３ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。析出物を確認した後、パスツールピペットで溶媒を取り除き、真空ポンプを用いて３時間減圧乾燥を行い、白色固体を得た。得られた固体について、粉末Ｘ線回折装置（株式会社リガク社；２２００／ＲＩＮＴ　ｕｌｔｉｍａ＋ＰＣ）を用いた粉末Ｘ線回折の測定及びＴＧ－ＤＴＡ装置（株式会社リガク社；ＴＧ８１２０）を用いたＴＧ－ＤＴＡを行った。これら測定の結果を、図３及び図４に示す。
　　回折角２θ　：　１２．６、１６．０、１７．７、１８．５及び２１．３°
　　吸熱ピーク　：　１７５℃
（実施例６）　神経障害性疼痛モデルラットにおける効果：
　神経障害性疼痛に対する化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶の鎮痛効果は、脊髄神経結紮モデルラット（Ｋｉｍ　ａｎｄ　Ｃｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ、１９９２年、第５０巻、ｐ．３５５）を用いて評価した。化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶としては、化合物（Ｉ）のＡ形結晶を評価に用いた。
　本モデルラットは次の通りに作製した。実験には６～７週齢のＳＤ系雄性ラットを１群５～７例で用い、イソフルランによる吸入麻酔下、ラットの腰部皮膚及び筋肉を切開し、Ｌ５及びＬ６坐骨神経を露出した。Ｌ５及びＬ６脊髄神経を絹糸で結紮した後に傷口を縫合し、神経結紮群とした。神経を露出させたが、結紮を行わなかった群を偽手術群とした。
　脊髄神経結紮モデルラットで認められるアロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５）に記載の方法に従い、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメントを用いて行い、５０％反応閾値（ｇ）を求めた。結紮手術８日後、化合物（Ｉ）のＡ形結晶の経口投与前に神経結紮群のアロディニアの測定を行い、５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が２ｇ以上６ｇ未満になったラットをアロディニアが発症したとみなし、神経障害性疼痛モデルラットとして５０％反応閾値に有意差が出ないよう均等に群分けをした。化合物（Ｉ）のＡ形結晶の経口投与の３時間後のアロディニアの測定を行い、鎮痛効果を評価した。陽性対照はプレガバリンを用いた。
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶は、注射用水（蒸留水）に５、１０及び２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように溶解し、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの投与容量で経口投与した。プレガバリンは１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるよう注射用水（蒸留水）に溶解し、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの投与容量で経口投与した。偽手術群には注射用水（蒸留水）を経口投与した。神経結紮群のラットに注射用水（蒸留水）を経口投与した群を陰性対照群とした。
　結果を図５に示す。横軸は各群、すなわち神経結紮群又は偽手術群における、投与各溶液を記載し、縦軸は５０％反応閾値（ｇ）を示す（平均値±標準誤差、ｎ＝５～７）。薬効評価は、陰性対照群を対照として、対応のない２群のｔ検定（プレガバリンを投与した群）又はＳｈｉｒｌｅｙ　Ｗｉｌｌｉａｍ検定（化合物（Ｉ）のＡ形結晶を投与した群）により統計処理をおこなった。図５中の＊印及び＃は、陰性対照群（図５中の「神経結紮―０ｍｇ／ｋｇ」群）との比較で、統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５；　＃：ｐ＜０．０２５）ことを示す。
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶の５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの経口投与は、陽性対照であるプレガバリン１０ｍｇ／ｋｇの経口投与と同様に、神経障害性疼痛モデルラットにおいて認められたアロディニアを陰性対照群と比較して有意に改善した。この結果は、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶が神経障害性疼痛に対して有効であることを示している。
（実施例７）　線維筋痛症モデルラットにおける効果：
　線維筋痛症に対する化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶の鎮痛効果は、線維筋痛症モデルラット（Ｓｌｕｋａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００２年、第３０２巻、ｐ．１１４６－１１５０；　Ｎａｇａｋｕｒａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２６－３３；　Ｓｌｕｋａら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．３－４）を用いて評価した。化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶としては、化合物（Ｉ）のＡ形結晶を評価に用いた。
　本モデルラットは次の通りに作製した。実験には、６～７週齢のＳＤ系雄性ラットを１群５～６例で用い、イソフルランによる吸入麻酔下、ｐＨ４．０に調整した酸性生理食塩液１００μＬをラットの右側後肢腓腹筋に２回（酸性生理食塩液投与開始日を実験開始１日目として、実験開始１日目と６日目にそれぞれ１回ずつ投与）にわたり注射して作製し、酸性生理食塩液群とした。なお、モデルの対照として酸性生理食塩液の代わりに生理食塩液を同様に処置した群を生理食塩液群とした。
　線維筋痛症モデルラットで認められるアロディニアの測定は、公知文献（Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、第５３巻、ｐ．５５－６３）に記載の方法に従い、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメントを用いて行い、５０％反応閾値（ｇ）を求めた。実験開始７日目、化合物（Ｉ）のＡ形結晶の経口投与３時間後のアロディニアの測定を行い、鎮痛効果を評価した。化合物（Ｉ）のＡ形結晶の経口投与前に酸性生理食塩液群のアロディニアの測定を行い、酸性生理食塩液の筋肉内注射により経口投与前の５０％反応閾値（右側後肢と左側後肢の平均値）が６ｇ以下になったラットをアロディニアが発症したとみなし、線維筋痛症モデルラットとして、５０％反応閾値に有意差が出ないよう均等に群分けをした。化合物（Ｉ）の結晶の経口投与３時間後のアロディニアの測定を行い、鎮痛効果を評価した。陽性対照はプレガバリンを用いた。
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶は、注射用水（蒸留水）に０．１、１及び１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように溶解し、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの投与容量で経口投与した。プレガバリンは１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるよう注射用水（蒸留水）に溶解し、体重１ｋｇ当たり１ｍＬの投与容量で経口投与した。酸性生理食塩液群のラットに注射用水（蒸留水）を経口投与した群を陰性対照群とした。
　結果を図６に示す。横軸は各群、すなわち酸性生理食塩液群又は生理食塩液群における投与された各溶液を記載し、縦軸は５０％反応閾値（ｇ）（右側後肢と左側後肢の平均値）を示す（平均値±標準誤差、ｎ＝５～６）。薬効評価は、陰性対照群を対照として、対応のない２群のｔ検定（プレガバリンを投与した群）又はＷｉｌｌｉａｍ検定（化合物（Ｉ）の結晶を投与した群）により統計処理をおこなった。図６中の‡又は＄は、陰性対照群（図６中の「酸性生理食塩液―０ｍｇ／ｋｇ」群）との比較で、統計学的に有意である（‡：ｐ＜０．０５；　＄：ｐ＜０．０２５）ことを示す。
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶の１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの経口投与は、陽性対照であるプレガバリン１０ｍｇ／ｋｇの経口投与と同様に、線維筋痛症モデルラットにおいて認められたアロディニアを陰性対照群と比較して有意に改善した。この結果は、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶が線維筋痛症に対して有効であることを示している。
（比較例１）　化合物（Ｉ）の結晶の取得の検討（結晶化溶媒の選定：種々の溶媒を用いた最初の結晶化検討）：
　化合物（Ｉ）の非晶質体（１０ｍｇ）を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、各々表３記載の溶媒を表３記載の各溶媒添加量で加え、溶解するか否かを確認した結果、いずれの溶媒についても、５００ｍｇ／ｍＬ以上において完全に溶解した。引き続き、室温、気密状態で７日間振とう撹拌したが、いずれも固体は析出しなかった。シクロヘキサン及びヘプタンは低濃度（３ｍｇ／ｍＬ）でも全く溶けないため、結晶化溶媒として不適当と判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　これらの結果から、５００ｍｇ／ｍＬ以上の高い溶質濃度条件においても、化合物（Ｉ）の結晶は得られないことが明らかとなった。また、これらの溶媒は室温での溶解度が非常に高く、結晶化溶媒として適さないと判断できる。
（実施例８）　吸湿性評価：
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶及び非晶質体について、全自動水分吸着測定装置（ティー・エイ・インスツルメント社；ＶＴＩ－ＳＡ＋）を用いて、以下の条件で平衡水分率測定を行った。相対湿度５％から７０％に加湿したときの重量増加量（吸湿量）を評価した。併せて外観の変化も確認した。結果を表４に示す。
≪平衡水分率測定条件≫
　　試料量　　　　　　　：　５～１５ｍｇ
　　測定温度　　　　　　：　３０℃
　　平衡設定重量／時間　：　０．０１ｗｔ％／５分間
　　最大平衡時間　　　　：　１８０分間
　　測定範囲　　　　　　：　相対湿度５％～相対湿度７０％～相対湿度５％
　　測定間隔　　　　　　：　相対湿度５％
　併せて結晶形の変化の有無を評価するため、吸湿性評価試験後のＡ形結晶について、粉末Ｘ線回折の測定を行った。
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶は相対湿度６５％までの加湿に伴う重量増加はなく、潮解せず、結晶形にも変化はなかった。一方、非晶質体は相対湿度５％未満で潮解し、油状物となった。これらの結果から、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶が、物理学的安定性に優れていることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 　†は、相対湿度５％から相対湿度６５％に加湿したときの重量増加量を意味する。
（実施例９）　溶解性評価：
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶（１００ｍｇ）を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、３７℃に調整した温湿度試験槽（アメフレック社；ノードアα）内で、日本薬局方第１６改正崩壊試験第１液／溶出試験第１液（ｐＨ１．２）（１ｍＬ）、又は、日本薬局方第１６改正崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）（１ｍＬ）、を加え、撹拌した。化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩のＢ形結晶（１０ｍｇ）を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、３７℃に調整した温湿度試験槽（アメフレック社；ノードアα）内で、日本薬局方第１６改正崩壊試験第２液（ｐＨ６．８）（０．１ｍＬ）を加え、撹拌した。３０分後にバイアル瓶内を目視確認した結果、いずれも完全に溶解したことを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表５に示すように、化合物（Ｉ）のＡ形結晶及び化合物（Ｉ）のエタンジスルホン酸塩のＢ形結晶は１００ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度であった。この結果から、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶が、溶解性において極めて優れていることが明らかとなった。
（実施例１０）　保存安定性評価：
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶及び非晶質体について、４０℃、気密状態で８週間又は６０℃、気密状態で４週間保存し、以下の条件でＨＰＬＣにより、保存前後の化学純度及び光学純度を測定した。結果を表６に示す。なお、ＨＰＬＣの分析用試料は、化合物（Ｉ）のＡ形結晶（１ｍｇ）又は化合物（Ｉ）の非晶質体（１ｍｇ）をメタノール１ｍＬに溶解して調製した。
≪化学純度を測定するためのＨＰＬＣ条件≫
　　機器　　　　　　：　株式会社島津製作所製ＬＣ－３０ＡＤシステム
　　検出波長　　　　：　２１０ｎｍ、３００ｎｍ
　　カラム　　　　　：　Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８（内径：２．１ｍｍ、長さ：１００ｍｍ、粒径：１．７μｍ）（フェノメネックス）
　　カラム温度　　　：　４０℃
　　移動相Ａ　　　　：　溶液Ｘ
　　移動相Ｂ　　　　：　アセトニトリル
　　移動相Ｂの組成　：　０～５分：５→５０％、５～７分：５０％、７～７．１分：５０→５％、７．１～１０分：５％
　　流量　　　　　　：　０．４ｍＬ／ｍｉｎ
　　試料注入量　　　：　２．５μＬ
≪光学純度を測定するためのＨＰＬＣ条件≫
　機器　　　　：　株式会社島津製作所製ＬＣ－２０ＡＤシステム
　検出波長　　：　２２０ｎｍ
　カラム　　　：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＺ－３（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒径：３μｍ）（ダイセル）
　カラム温度　：　４０℃
　移動相　　　：　メタノール／エチレンジアミン（１００：０．１）
　流量　　　　：　０．５ｍＬ／ｍｉｎ
　試料注入量　：　２μＬ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 １）各分解物の増加量は、相対保持時間（以下、ＲＲＴ。ＲＲＴは、ＨＰＬＣクロマトグラムの分解物の保持時間／ＨＰＬＣクロマトグラムの本化合物の保持時間により算出される。）０．８の分解物が０．４０％、ＲＲＴ０．８の分解物が０．６０％、ＲＲＴ０．９の分解物が１．４７％、ＲＲＴ１．１の分解物が０．２１％であった。
２）各分解物の増加量は、ＲＲＴ０．７の分解物が０．１６％、ＲＲＴ０．８の分解物が０．６３％、ＲＲＴ０．８の分解物が２．２２％、ＲＲＴ０．９の分解物が３．７１％、ＲＲＴ１．１の分解物が０．１７％、ＲＲＴ１．１の分解物が０．５９％、ＲＲＴ１．２の分解物が０．４５％であった。
　表６に示すように、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶は、加速条件下、気密状態で保存した後の純度は初期値と比べ変化はなく、非晶質体に比べて化学的安定性に極めて優れていることが明らかとなった。
（実施例１１）　Ａ形結晶の保存安定性評価：
　化合物（Ｉ）のＡ形結晶を、３つの保存条件下（保存試験１：２５℃、相対湿度６０％、開放状態で６箇月間；　保存試験２：４０℃、相対湿度７５％、気密状態で６箇月間；　保存試験３：６０℃、気密状態で６箇月間）で保存し、保存前後の化学純度及び光学純度をＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣの条件は、以下の通りである。なお、ＨＰＬＣの移動相調製に用いる５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（以下、溶液Ｙ）は、リン酸二水素カリウム（１．４ｇ）を量り取り、蒸留水（２．１Ｌ）に加え、撹拌溶解し調製した。また、２００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（以下、溶液Ｚ）は、リン酸二水素カリウム（４０．８ｇ）を量り取り、蒸留水（１．５Ｌ）に加え、撹拌溶解し調製した。また、ＨＰＬＣの分析用試料は、化合物（Ｉ）の結晶（１０ｍｇ）を１０ｍＬメスフラスコにそれぞれ量り取り、溶液Ｙ／アセトニトリル＝７０：３０（ｖ／ｖ）の混液で全量を１０ｍＬにして調製した。
≪化学純度を測定するためのＨＰＬＣ条件≫
　　機器　　　　　　：　株式会社島津製作所製ＬＣ－１０ＡＤｖｐシステム
　　検出波長　　　　：　２１０ｎｍ
　　カラム　　　　　：　Ｓｃｈｅｒｚｏ　ＳＳ－Ｃ１８（内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒径：３μｍ）（インタクト）
　　カラム温度　　　：　３０℃
　　移動相Ａ　　　　：　溶液Ｙ／アセトニトリル＝７０：３０（ｖ／ｖ）
　　移動相Ｂ　　　　：　溶液Ｚ／アセトニトリル＝５０：５０（ｖ／ｖ）
　　移動相Ｂの組成　：　０～５分：０％、５～５０分：０→３５％、５０～６０分：３５→１００％、６０～８３分：１００％、８３～８３．１分：１００→０％、８３．１～９５分：０％
　　流量　　　　　　：　１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　　試料注入量　　　：　１０μＬ
≪光学純度を測定するためのＨＰＬＣ条件≫
　　機器　　　　：　株式会社島津製作所製ＬＣ－１０ＡＤｖｐシステム
　　検出波長　　：　２２０ｎｍ
　　カラム　　　：　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＺ－３（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒径：３μｍ）（ダイセル）
　　カラム温度　：　３０℃
　　移動相　　　：　メタノール／１－プロパノール／エチレンジアミン（６０：４０：０．１）
　　流量　　　　：　０．３ｍＬ／ｍｉｎ
　　試料注入量　：　２０μＬ
　また、粉末Ｘ線回折の測定及びＴＧ－ＤＴＡを行い、保存による結晶形の変化の有無を評価した。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表７に示すように、化合物（Ｉ）のＡ形結晶は、保存試験１～３のいずれにおいてもその純度に変化はなく、結晶形の変化は認められなかった。これらの結果から、化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の結晶が、化学的及び物理的安定性において極めて優れていることが明らかとなった。

Claims (9)

  1. 　（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル）－３－ヒドロキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－１－オン又はその薬理学的に許容される塩の結晶。
  2. 　粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）１５．３±０．２、１６．０±０．２、１９．０±０．２、２１．８±０．２及び２３．０±０．２にピークを有する、請求項１記載の結晶。
  3. 　示差熱熱重量同時測定において、１２０～１２４℃に熱吸収ピークを有する、請求項２記載の結晶。
  4. 　前記薬理学的に許容される塩は、エタンジスルホン酸塩である、請求項１記載の結晶。
  5. 　粉末Ｘ線回折において、回折角２θ（°）１２．６±０．２、１６．０±０．２、１７．７±０．２、１８．５±０．２及び２１．３±０．２にピークを有する、請求項４記載の結晶。
  6. 　示差熱熱重量同時測定において、１７３～１７７℃に熱吸収ピークを有する、請求項５記載の結晶。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項記載の結晶を有効成分として含有する、医薬。
  8. 　請求項１～６のいずれか一項記載の結晶を有効成分として含有する、鎮痛薬。
  9. 　請求項１～６のいずれか一項記載の結晶を有効成分として含有する、神経障害性疼痛治療薬又は線維筋痛症治療薬。
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