JP2006008664A

JP2006008664A - イミダゾール誘導体、その製造法及び用途

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Publication number: JP2006008664A
Application number: JP2005147183A
Authority: JP
Inventors: Keiji Kubo; 惠司久保; Takanobu Kuroita; 孝信黒板; Yasuhiro Imaeda; 泰宏今枝
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2006-01-12

Abstract

【課題】血栓症治療薬として有用な新規イミダゾ−ル誘導体を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）

〔式中、環Ａは置換されていてもよいピペリジン環あるいはピペラジン環を示し、環Ｂは置換されていてもよいイミダゾール環を示し、Ｒは環状の炭化水素基または複素環基を示し、Ｘは炭化水素基を示し、Ｗ，Ｚ^１およびＺ^３はそれぞれ独立して結合手または鎖状の炭化水素基を示し、Ｙ^１，Ｙ^２およびＺ^２は結合手などを示す。〕で表わされる化合物または塩。
【選択図】なし

Description

本発明は活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸa）を阻害して抗凝固作用ならびに抗血栓作用を有する、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症、癌などの予防および治療に有用な新規イミダゾール誘導体、その製造方法および用途に関する。

心筋梗塞、脳血栓症等の予防および治療には血栓の形成を抑制することが重要であり、血栓抑制剤として抗トロンビン剤、血小板凝集阻害剤等の研究開発が種々行われている。しかしながら、血小板凝集阻害剤はもちろん、抗トロンビン剤も抗凝固作用と共に血小板の凝集を抑制することから、これらの薬剤は副作用として出血傾向等を示し、その安全性に問題がある。一方、ＦＸa阻害剤は、特異的に凝固因子のみを阻害するため安全な抗凝固剤になると考えられている。
これまで、ＦＸa阻害作用を有する化合物が、例えば特許文献１〜１３および非特許文献１等に開示されている。
特開平７−１１２９７０号公報特開平５−２０８９４６号公報国際公開第９６／１６９４０号パンフレット国際公開第９６／４０６７９号パンフレット国際公開第９６／１００２２号パンフレット国際公開第９７／２１４３７号パンフレット国際公開第９９／２６９１９号パンフレット国際公開第９９／３３８０５号パンフレット国際公開第００／０９４８０号パンフレット国際公開第０１／４４１７２号パンフレット国際公開第０２／０６２３４号パンフレット米国特許出願公開第２００２／００４５６１６号パンフレット国際公開第２００４／０３５５７９号パンフレット「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，１９９８年，第４１巻，ｐ．３３５７」

従来のＦＸa阻害剤と比べて、薬効、経口吸収性、作用持続性などに優れ、かつ副作用の少ない、血栓症治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれている。

本発明者らは、ＦＸａに対し選択性が高く強力な阻害作用を有するイミダゾール誘導体が経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮でき、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症および癌の予防および治療に有用であると考えて、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、下記式（Ｉ）で表される新規イミダゾール誘導体またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕が選択的で強力なＦＸａ阻害作用を有し、より安全性が高く、経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）

〔式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｘは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示し、Ｙ^１は-CO-, -S(O)-または-S(O)₂-を示し、Ｙ^２は-Ｎ(Ｒ^１a)-，-Ｎ(Ｒ^１a)ＣH_２-または結合手（Ｒ^１aは水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）を示し、環Ａは置換されていてもよいピペリジン環または置換されていてもよいピペラジン環を示し、Ｚ^１およびＺ^３はそれぞれ独立して結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｚ^２は -N(R^1b)-, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CO-, -CH(R^1b)- ,-C(=R^1c)-または結合手（Ｒ^1bは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基を示し、Ｒ^1cは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示す）を示し、環Ｂは置換されていてもよいイミダゾール環を示し、環Ｂにおけるイミダゾール環が有していてもよい置換基とＲ^1bまたはＲ^1cとが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、ａは０，１または２を示す。但し、式

で表される基はイミダゾピリジニルではない。〕で表される化合物またはその塩；
（２）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（３）Ｒが置換されていてもよいアリール基である上記（１）記載の化合物；
（４）Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいインドリルである上記（１）記載の化合物；
（５）Ｗが結合手である上記（１）記載の化合物；
（６）Ｘが置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基である上記（１）記載の化合物；
（７）Ｘが式

で表される２価の基である上記（１）記載の化合物；
（８）Ｙ^１が-CO-である上記（１）記載の化合物；
（９）Ｙ^２が結合手である上記（１）記載の化合物；
（１０）環Ａが置換されていてもよいピペラジン環である上記（１）記載の化合物；
（１１）式

が、式

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^９とＲ^１０またはＲ^１１とＲ^１２とがそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕である上記（１）記載の化合物；
（１２）環Ｂにおけるイミダゾール環が有していてもよい置換基とＲ^1bまたはＲ^1cとが環を形成していない上記（１）記載の化合物；
（１３）Ｚ^２が -N(R^１b)-（Ｒ^１bは上記（１）記載と同意義を示す。）であり、環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^１bとが互いに結合して置換されていてもよい環を形成している上記（１）記載の化合物；
（１４）式（Ｉ）が、式（Ｉａ）

〔式中、環Ｂ’はさらに置換されていてもよいイミダゾール環を示し、Ｚ^２ａはＮを示し、Ｚ^４は置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕である上記（１）記載の化合物；
（１５）Ｚ^３およびＺ^４がそれぞれ独立してオキソ基で置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基である上記（１４）記載の化合物；
（１６）式（Ｉ）が、式（Ｉｂ）

〔式中、Ｒ^１４は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１４とＲ^１５とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕である上記（１）記載の化合物；
（１７）式（Ｉ）が、式（Ｉｃ）

〔式中、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１６とＲ^１７とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕である上記（１）記載の化合物；
（１８）式（Ｉ）が、式（Ｉｄ）

〔式中、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕である上記（１）記載の化合物；
（１９）ａが２である上記（１）記載の化合物；
（２０）1-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン、2-(4-｛3-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・塩酸塩、｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸メチルからなる群から選ばれた化合物またはその塩；
（２１）上記（１）または（２）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
（２２）抗血液凝固剤である上記（２１）記載の医薬；
（２３）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である上記（２１）記載の医薬；
（２４）心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療剤である上記（２１）記載の医薬；
（２５）エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防・治療剤である上記（２１）記載の医薬；
（２６）式（ＩＩ）

〔式中、L^１は脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｍ^１は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、Ａ‘はピペラジン環を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＩＶ）

〔式中、L^２は脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（Ｖ）

〔式中、Ｍ^２は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＶＩ）

〔式中、Ｍ^３は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＶＩＩ）

〔式中、L³は脱離基またはホルミル基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＶＩＩＩ）

〔式中、L^４は脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＩX）

〔式中、Ｍ⁴は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（Ｉｅ）

〔式中、L⁵は脱離基を、他の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩に塩基を反応させるか；
式（Ｉｆ）

〔式中の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（Ｘ）
L⁵−Ｚ^４−L⁵’ （Ｘ）
〔式中、L⁵およびL⁵’はそれぞれ脱離基を示し、他の記号は上記（１３）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（Ｉg）

〔式中の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を酸化することを特徴とし、所望により、上記反応で得られた化合物をさらに加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化または／および脱保護反応に付すことを特徴とする上記（１）記載の化合物の製造法；などに関する。

上記式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基（好ましくは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基）を示す。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における「環状の炭化水素基」としては、例えば、脂環式炭化水素基、アリール基等が挙げられ、なかでもアリール基等が好ましい。
環状の炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ_３−９シクロアルキル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘプテン−１−イル等のＣ_３−９シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ_４−６シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
環状の炭化水素基の例としての「アリール基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１４アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
また、環状の炭化水素基の例としては、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、フルオレニルなどのように、上記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基を構成する環から選ばれる同一または異なった２〜３個の環（好ましくは２種以上の環）の縮合から誘導される二環式または三環式炭化水素基などが挙げられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾピラニル等）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように上記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環基、上記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）が上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環基、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル等のように上記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミドイル（例えば、式−Ｃ（Ｕ’）＝Ｎ−Ｕ［式中、ＵおよびＵ’はそれぞれ水素原子または置換基を示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す）］で表される基等）、置換されていてもよいアミジノ（例えば、式−Ｃ（ＮＴ’Ｔ’’）＝Ｎ−Ｔ［式中、Ｔ，Ｔ’およびＴ’’はそれぞれ水素原子または置換基を示す（Ｔは好ましくは水素原子を示す）］で表される基等）、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、シアノ基、ニトロ基、アシル等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。また、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、オキソ基またはチオキソ基を有していてもよく、例えば、Ｒがベンゾピラニルである場合、Ｒはベンゾ−α−ピロニル、ベンゾ−γ−ピロニルなどを形成していてもよい。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアリール」における「アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１４アリール等が挙げられる。ここで、アリールの置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_１−６アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の芳香族単環式複素環基（例、ピリジニルなど）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、アシル（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアリール」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミジノ」としては、後述するＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミジノ」と同様の基などが挙げられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における「アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル等のＣ_１−６アルキル等が挙げられる。ここで、アルキルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルケニル」における「アルケニル」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等が挙げられる。ここで、アルケニルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキニル」における「アルキニル」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_２−６アルキニルが挙げられる。ここで、アルキニルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル」における「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_３−７シクロアルキル等が挙げられる。ここで、シクロアルキルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル」における「シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_３−６シクロアルケニル等が挙げられる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様な基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基と同様の基などが挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様な基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいイミドイル」、「置換されていてもよいアミジノ」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」における置換基としては、例えば、(1) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）およびハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、(2) Ｃ_１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、バレロイル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等のアシル；該アシルは、Ｃ_１−６低級アルキル（例、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル等）、Ｃ_１−１０アシル（例、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ベンゾイル、パラクロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル等）およびメタンスルホニルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアミノ、2-オキソ-1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピペリジニル、1-アセチル-4-ピペリジニル、1-プロピオニル-4-ピペリジニルなどで置換されていてもよい（例、2-アミノプロピオニル、2-ベンゾイルアミノプロピオニル、2-(2-オキソ-1-ピロリジニル) プロピオニル、2-(2-オキソ-1-ピペリジニル) プロピオニル、2-(1-アセチル-4-ピペリジニル) プロピオニル等）、(3) ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、(4) 複素環基（Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様な基など）等が挙げられるが、置換基としての「置換されていてもよいアミノ」における「アミノ」は、置換されていてもよいイミドイル（例、Ｃ_１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイルなど）、Ｃ_１−６アルコキシイミドイル、Ｃ_１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノなどで置換されていてもよく、また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノとしては、例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノなどが挙げられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、遊離のカルボキシルのほか、例えば、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
該「低級アルコキシカルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ_１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ_７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
該「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_７−１０アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、後述するＮ−モノ置換カルバモイルの置換基の例としてのアリール、アラルキルの置換基として挙げたものと同様のものが同様な数用いられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ_８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ_２−４アルケニル等）、複素環基（例えば、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、水酸基、置換されていてもよいアミノ［該アミノは、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アシル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル、Ｃ_１−６−アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ等が挙げられる。該低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等が挙げられ、特にメチル、エチル等が好ましい。該低級アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ等が挙げられ、特にメトキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどが挙げられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル」および「置換されていてもよいスルファモイル」における置換基としては、上記した「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基と同様のものなどが挙げられる。

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「アシル」としては、カルボン酸由来のアシル、スルフィン酸由来のアシル、スルホン酸由来のアシルおよびホスホン酸由来のアシルなどが挙げられる。
該「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子または上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニル（-Ｃ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、トリフルオロアセチルなどのハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ_２−８アルカノイル；ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げられ、なかでも、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどのＣ_２−５アルカノイルなどが好ましい。
該「スルフィン酸由来のアシル」としては、上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルフィニル（-Ｓ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、シクロプロパンスルフィニル、シクロペンタンスルフィニル、シクロヘキサンスルフィニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ_１−６アルキルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル、トルエンスルフィニルなどが挙げられる。
該「スルホン酸由来のアシル」としては、上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニル（-Ｓ(Ｏ)_２-）とが結合したもの、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、シクロペンタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどが挙げられる。
該「ホスホン酸由来のアシル」としては、例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ、２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イルなどの、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４アルキル）ホスホノなどが挙げられる。

Ｒとしては、ハロゲン原子、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、 C_2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、 C_2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環基が好ましい。
なかでも、Ｒとしては、置換されていてもよいアリールが好ましく、なかでも、ハロゲン原子またはＣ_２−４アルケニル（好ましくは、ハロゲン原子）で置換されていてもよいアリール（好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１４アリール等）が好ましい。
また、Ｒとしては、置換されていてもよい複素環基が好ましく、なかでも、ハロゲン原子で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル等、さらに好ましくはインドリル）が好ましい。
とりわけ、Ｒとしては、ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルが好ましい。

上記式中、Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示す。
Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」としては、例えば、C_1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等）、C_2-6アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレン、１-または２-ブテニレン、ブタジエニレン等）およびC_2-8アルキニレン（例えば、エチニレン、１-または２-プロピニレン、１-または２-ブチニレン等）等が挙げられる。
Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基としては、例えば、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｗとしては、例えば、結合手またはC_1-6アルケニレンなどが好ましく、なかでも、結合手がより好ましい。

上記式中、Ｘは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示す。
Ｘで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」における「２価の炭化水素基」としては、「２価の鎖状の炭化水素基」、「２価の環状の炭化水素基」、およびこれらの組み合わせからなる２価の炭化水素基などが挙げられる。
該「２価の鎖状の炭化水素基」としては、例えば、上記したＷで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
該「２価の環状の炭化水素基」としては、例えば、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における「環状の炭化水素基」の任意の水素原子を１個除去して形成される「２価の環状の炭化水素基」などが挙げられるが、なかでも２価のアリール基、とりわけフェニレン基などが好ましく、該フェニレン基としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンなどが挙げられる。
Ｘで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」としては、置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基または置換されていてもよいフェニレン基などが好ましく、なかでも置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基（特に、置換されていてもよいＣ_１−6アルキレン）が好ましい。
Ｘで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられるが、なかでも、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、Ｃ_１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基等）またはオキソ基等が好ましく、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｘとしては、水酸基で置換されていてもよいＣ_１−6アルキレンなどが好ましく、なかでも水酸基で置換されていてもよいエチレン（例えば、式

で表される基）などが特に好ましい。

上記式中、Ｙ^１は-CO-, -S(O)-, -S(O)₂- または結合手を示す。
Ｙ^１としては-CO-が好ましい。
上記式中、Ｙ^２は-Ｎ(Ｒ^１a)-，-Ｎ(Ｒ^１a)ＣH_２-または結合手を示し、Ｒ^１aは水素原子またはアルキル基を示す。
Ｒ^１aで示される「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル等のＣ_１−４アルキル等が挙げられる。
Ｙ²としては結合手が好ましい。

上記式中、環Ａは置換されていてもよいピペリジン環または置換されていてもよいピペラジン環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよいピペリジン環」および「置換されていてもよいピペラジン環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。なかでも、（C_1-6アルキルスルフィニル基、C_1-6アルキルスルホニル基、水酸基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよい）C_1-6アルキル基、水酸基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基およびオキソ基などが好ましい。
環Ａとしては置換されていてもよいピペラジン環が好ましく、なかでも、式

が、式

〔式中、環Ａ’は置換されていてもよい。〕であることがより好ましい。

上記式中、Ｚ^１およびＺ^３はそれぞれ独立しては結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示す。
Ｚ^１およびＺ^３でそれぞれ示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」としては、Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｚ^１およびＺ^３でそれぞれ示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基としては、Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｚ^１としては、結合手またはC_1-6アルキレンなどが好ましい。
Ｚ^３としては、結合手またはC_1-6アルキレンなどが好ましい。

上記式中、Ｚ^２は -N(R^1b)-, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CO-, -CH(R^1b)- ,-C(=R^1c)-または結合手を示し、ここでＲ^1bは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基を示し、Ｒ^1ｃは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示す。
Ｒ^1bで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキルなどが挙げられる。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルとしては、それぞれ、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」および「置換されていてもよいシクロアルケニル」おけるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルと同様の基などが挙げられる。
該アラルキルとしては、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ_１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ_１−６アルキル基などのＣ_７−１６アラルキル基などが挙げられる。
Ｒ^1bで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^1bで示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としてのアシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^1bで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^1bで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。

Ｒ^1cで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」における「２価の炭化水素基」としては、上記したＲ^1bで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基の例としてのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアラルキルにおける同一の炭素原子から水素原子を計２個除去して形成される２価の基などが挙げられるが、例えばＣ_１−６のアルキリデン（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブテニリデンなど）、ビニリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン等）が挙げられる。
Ｒ^1cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｚ^２としては、-N(Ｒ^1b)-または結合手などが好ましい。

環Ｂは置換されていてもよいイミダゾール環を示す。
該イミダゾール環が有していてもよい置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基（ただし、オキソ基およびチオキソ基を除く）などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは、１ないし２個）置換していてもよい。
環Ｂが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、N-C1-6アルキルカルバモイル、N,N-ジC1-6アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、水酸基（該水酸基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、チオール基（該チオール基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、ニトロ、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。

環Ｂにおけるイミダゾール環が置換基を有する場合、イミダゾール環が有する置換基とＲ^１とが互いに結合して「置換されていてもよい環」を形成していてもよく、該「置換されていてもよい環」における「環」は同素環または複素環のいずれであってもよい。
該「同素環または複素環」には、例えば、（Ｉ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を、好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、および（ＩＩ)炭素原子からなる環状炭化水素（同素環）などが含まれる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール環など）などが挙げられる。
該「非芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール環など）などが挙げられる。
該「環状炭化水素（同素環）」としては、例えば、３ないし１０員（好ましくは、５ないし９員、より好ましくは５または６員）の環状炭化水素などが挙げられ、例えば、ベンゼン、Ｃ_３−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなど）、Ｃ_３−１０シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）などが挙げられる。シクロアルケンとしては、Ｃ_５−６シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）などが好ましく、シクロアルカンとしてはＣ_５−６シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンなど）などが好ましい。
環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1bとが互いに結合して形成する「環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子を１個ないし２個（好ましくは２個）含む５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環が好ましく、なかでも、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピロール、テトラヒドロイミダゾールなどがより好ましい例として挙げられる。
環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1bとが互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、なかでも、水酸基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、水酸基およびオキソ基などが好ましい。
環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1cとが互いに結合して形成する「環」としては、例えば、ベンゼン環が挙げられる。
環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1cとが互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。

環Ｂとしては、
式

が、式

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^９とＲ^１０またはＲ^１１とＲ^１２とがそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕であることが好ましい。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、それぞれ、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオ−ル基」における置換基としては、それぞれ、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオール基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「アシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^９とＲ^１０またはＲ^１１とＲ^１２とがそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい環」における「環」としては、上記したＢ環における置換基とＲ^１とが互いに結合して形成する「環」と同様の環などが挙げられる。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、N-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、N,N-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、水酸基（該水酸基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、チオール基（該チオール基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、ニトロ、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。
Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^１０としては、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1bまたはＲ^1cとが環を形成していない構造が挙げられる。

また、式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、Ｚ^２が -N(R^1b)- （Ｒ^1bは上記と同意義を示す。）であり、環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1bとが互いに結合して置換されていてもよい環を形成している構造が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の態様として、なかでも、式（Ｉ）が、式（Ｉａ）

〔式中、環Ｂ’はさらに置換されていてもよいイミダゾール環を示し、Ｚ^２ａはＮを示し、Ｚ^４は置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。〕であることが好ましい態様として挙げられる。
Ｚ^４で示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」としては、Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｚ^４で示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基としては、Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｚ^３およびＺ^４としては、それぞれ独立してオキソ基で置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基（好ましくはオキソ基で置換されていてもよいC_1-6アルキレン）が好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、式（Ｉ）が、式（Ｉｂ）

〔式中、Ｒ^１４は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１４とＲ^１５とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は上記と同意義を示す。〕である化合物が挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４で示される「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオ−ル基」における置換基としては、それぞれ、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオール基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「アシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４とＲ^１５とがそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい環」における「環」としては、上記したＢ環における置換基とＲ^１とが互いに結合して形成する「環」と同様の環などが挙げられる。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。

式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、式（Ｉ）が、式（Ｉｃ）

〔式中、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１６とＲ^１７とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は上記と同意義を示す。〕である化合物が挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオ−ル基」における置換基としては、それぞれ、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオール基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「アシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７とがそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい環」における「環」としては、上記したＢ環における置換基とＲ^１とが互いに結合して形成する「環」と同様の環などが挙げられる。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。

式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、式（Ｉ）が、式（Ｉｄ）

〔式中、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。〕である化合物が挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオ−ル基」における置換基としては、それぞれ、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオール基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「アシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、N-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、N,N-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、水酸基（該水酸基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、チオール基（該チオール基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、ニトロ、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。
Ｒ^１５としては、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、N-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、N,N-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物の態様としては、なかでも、式（Ｉ）が式（Ｉｄ）である場合がより好ましく、式（Ｉ）が式（Ｉｄ）であってＺ^２ａが窒素原子である場合が特に好ましい。

上記式中、ａは０，１または２（好ましくは２）を示す。

本発明における式（Ｉ）で表される化合物としては、1-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン、2-(4-｛3-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・塩酸塩、｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸メチルなどがとりわけ好ましく用いられる。

式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えば、トリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Ｉなど）などで標識されていてもよい。

化合物（Ｉ）又はその塩は、例えば、以下に示す方法Ａ〜Ｅで製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものなどが挙げられる。
方法Ａ

方法Ｂ

方法Ｃ

方法Ｄ

方法Ｅ

方法Ｆ

方法Ｇ

方法Ａ
式（ＩＩ）

〔式中、L^１は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）または水酸基などで、遊離カルボン酸、その塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）を形成する基等）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩ）（特に、L^１が水酸基である化合物（ＩＩ）を遊離酸(ＩＩ')とする）と、式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｍ^１は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
また、本法は化合物（ＩＩＩ）又はその塩と、遊離酸（ＩＩ'）又はその塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）とを反応させることによっても行われる。化合物（ＩＩＩ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。
化合物（ＩＩ）に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩等）等が、有機塩としては例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩等が用いられる。また酸ハライドとしては例えば、酸クロライド、酸ブロマイド等が、エステルとしては例えば、メチル、エチル等の低級アルキルエステル類が、混合酸無水物としてはモノＣ_１−４アルキル炭酸混合酸無水物（例えば、遊離酸（ＩＩ'）とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸等との混合酸無水物）、Ｃ_１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸（ＩＩ）と酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸等との混合酸無水物）、Ｃ_７−１１芳香族カルボン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸（ＩＩ'）と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸等との混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物）等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド（例えば、遊離酸（ＩＩ'）とピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、オキソ、チオキソ、Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい）等が挙げられる。
活性エステルとしては、例えば、有機リン酸エステル（例えば、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル等）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシ−１H−２−ピリドンエステル等が挙げられる。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物〔これらの複素環はＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい〕とのエステル〔例、２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステル〕等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、必要により塩基又は縮合剤（例、カルボジイミド類（DCC、WSC、DＩC等）、りん酸誘導体（例、シアノりん酸ジエチル、DPPA、BOP-Cl等）、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルフォリニウム（DMTMM：クニシマら、テトラヘドロン、１９９９、５５、１３１５９）等）の存在下に行われる。
溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、例えば、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のC_1-6低級脂肪酸のアルカリ金属塩、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンが用いられる。
本反応において、化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量を用いる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。

方法Ｂ
式（ＩＶ）

〔式中、L^２は脱離基（例えば、L^１と同様の基等）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＶ）（特に、L^２が水酸基である化合物（ＩＶ）を遊離酸(ＩＶ')とする）と、式（Ｖ）

〔式中、Ｍ^２は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
また、本法は化合物（Ｖ）又はその塩と、遊離酸（ＩＶ'）又はその塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）とを反応させることによっても行われる。化合物（ＩＶ）の塩としては、上記した化合物（ＩＩ）に用いられる無機塩や有機塩と同様のものが挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。本反応で用いる溶媒、塩基としては、上記した方法Ａで述べた溶媒、塩基と同様のものなどが用いられる。
本反応において、化合物（Ｖ）に対して化合物（ＩＶ）を０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量用いる。
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは−５〜１７０℃である。
反応時間は化合物（ＩＶ）又は（Ｖ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。

方法Ｃ
式（ＶＩ）

〔式中、Ｍ^３は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＶＩ）と、式（ＶＩＩ）

〔式中、L^３は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）またはホルミル基などを、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＶＩＩ）又はその塩を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。化合物（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸との酸付加塩などが挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。本反応で用いる溶媒、塩基としては、上記した方法Ａで述べた溶媒、塩基と同様のものなどが用いられる。
L^３がホルミル基であるときは、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ジボラン−テトラヒドロフラン錯体、ジボラン−ジメチルスルフィド錯体等）の存在下に行われる。かかる還元剤は、化合物（Ｖ）に対して０.５〜１０当量、好ましくは０.８〜５当量用いる。
本反応において、化合物（ＶＩＩ）に対して化合物（ＶＩ）を０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量用いる。
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは−５〜１７０℃である。
反応時間は化合物（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。

方法Ｄ
式（ＶＩＩＩ）

〔式中、L^４は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩と、式（ＩＸ）

〔式中、Ｍ^４はアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物を反応させることによって化合物（Ｉ）又はその塩を製造することができる。

本法は化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩（無機塩、有機塩等）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより行われる。
化合物（ＶＩＩＩ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩などが挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。本反応で用いる溶媒、塩基としては、上記した方法Ａで述べた溶媒、塩基と同様のものなどが用いられる。
本反応において、化合物（ＶＩＩＩ）に対して化合物（ＩＸ）を０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量用いる。
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは−５〜１７０℃である。
反応時間は化合物（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。

方法Ｅ
式（Ｉｅ）

〔式中、L^５は脱離基を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（Ｉｅ）又はその塩に塩基を反応させることにより化合物（Ｉａ）を製造することができる。
L^５で示される脱離基としては、L^１で示される脱離基と同様の基などが挙げられる。
化合物（Ｉｅ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩などが挙げられる。
本反応で用いられる塩基としては、上記した方法Ａで述べた塩基と同様のものなどが用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、必要により縮合剤の存在下に行われる。溶媒および縮合剤としては、上記した方法Ａで述べた溶媒および塩基と同様のものなどがそれぞれ用いられる。
本反応において、化合物（Ｉｅ）に対して塩基０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量が用いられる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（Ｉｅ）又は塩基の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。

方法Ｆ
式（Ｉｆ）

〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｆ）又はその塩と、式（Ｘ）
L⁵−Ｚ^４−L⁵’ （Ｘ）
〔式中、L^５およびL^５’はそれぞれ脱離基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。〕を反応させることによって化合物（Ｉａ）又はその塩を製造することができる。
本法は化合物（Ｉｆ）又はその塩（無機塩、有機塩等）と化合物（Ｘ）とを反応させることにより行われる。
化合物（Ｉｆ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩などが挙げられる。
化合物（Ｘ）において、L^５およびL^５’として示される脱離基としては、それぞれ上記したL^１で示された脱離基と同様の基などが用いられる。
Ｚ^４が−ＣＯ−である場合、化合物（Ｘ）としてはカルボニル化試薬が用いられる。該カルボニル化試薬としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジアルキル（例、炭酸メチル、炭酸ジエチル等）等が用いられる。
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としてはアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
また本反応は塩基の存在下に行ってもよく、そのような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えば、トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデカン、ジアザビシクロウンデセン等の３級アミンが用いられる。
本反応において、化合物（Ｉｆ）に対して化合物（ＶＩ）０.５〜１０当量、好ましくは０.８〜３当量を用いる。
反応温度は−３０〜２５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は化合物（Ｉｆ）および（Ｘ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。

方法Ｇ
式（Ｉg）

〔式中、記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉg）又はその塩を酸化して、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本酸化反応は酸化剤の存在下に行われる。ここで酸化剤としては、酸素、過酸化水素、例えば、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、例えば、過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸塩、例えば、オキソン等の過硫酸塩、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸、二酸化マンガン、四酢酸鉛、例えば、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩、例えば、ヨウ素、臭素、塩素等のハロゲン、N-ブロモコハク酸イミド、N-クロロコハク酸イミド、塩化スルフリル、クロラミンＴ等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行なうこともできる。そのような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基が用いられる。
本反応において、化合物（Ｉg）に対して酸化剤０．１〜２０当量（好ましくは約０．４〜１０当量）、塩基０.１〜２０当量（好ましくは０.４〜１０当量）が用いられる。
また本反応は必要により酸の存在下に行ってもよく、そのような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が用いられる。これら酸の使用量は化合物（Ｉg）に対して０.１〜２０当量、好ましくは０.５〜１０当量である。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約−５℃〜約１５０℃である。
反応時間は化合物（Ｉg)、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約５０時間、好ましくは約５分間〜約２４時間である。

上記各反応で用いる出発原料および中間体は、知られている方法、例えば実施例に記載した方法もしくはそれらの明らかに化学的に同等なものを適用または適合させることによって、または本発明による方法によって製造される。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）に無機酸又は有機酸を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割、もしくは個別に製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）又はその塩は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、低毒性で安全であり（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬としてより優れており）、ＦＸａを阻害し、抗凝固作用を有するので、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）の各種動脈および静脈血栓症、例えば、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、閉塞性動脈硬化症、エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症、癌ならびに次のような疾患などの予防又は治療に有用であり、中でも虚血性脳梗塞（特に、心房細動等による心原性脳塞栓症や動脈硬化の進展又は血液凝固系亢進に起因した虚血性脳梗塞）、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症等の予防又は治療に使用することが好ましい。
脳：
脳梗塞、虚血性脳血管障害、心房細動や心不全並びに弁膜症などに起因した脳塞栓症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、一過性脳虚血発作（TＩA）、混合痴呆、脳血管性痴呆、無症候性/多発性脳梗塞、ラクナ梗塞等の予防・治療、脳梗塞の予後改善・二次発症予防、頭蓋外および内動脈バイパス術後の血栓予防・治療、脳梗塞（とりわけ虚血性脳血管障害）に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、脳梗塞発症予防におけるアスピリンなどの抗血小板薬との併用療法等。
心臓：
急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、心筋梗塞、虚血性冠動脈疾患、不安定狭心症、心筋症、急性心不全、うっ血性慢性心不全、弁膜症等の予防・治療、狭心症など急性冠動脈疾患の予後改善・二次発症予防、人工弁又は人工心臓置換術後の血栓予防・治療、ステント留置又はＰＴＣＡ（経皮的冠動脈血管形成術）施行又はアテレクトミー等冠動脈インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、冠動脈バイパス術後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性冠動脈疾患に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、心筋梗塞発症予防におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
末梢：
深部静脈血栓症、慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、バージャー病など末梢循環不全、凍傷後の末梢循環不全、動脈瘤、静脈瘤、成人性呼吸促迫症候群、急性腎不全、慢性腎疾患（例えば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩgＡ腎症等）、糖尿病性の循環障害、疼痛、神経障害、糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の予防・治療、深部静脈血栓症の予後改善・二次発症予防、人工股関節全置換術（THA）・人工膝関節全置換術（TKA）を含む関節手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、脊椎手術を含む整形外科・形成外科・一般外科手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、末梢血管バイパス術又は人工血管・大静脈フィルター留置後の血栓予防・治療、ステント留置又はＰＴＡ（経皮的血管形成術）施行又はアテレクトミー等末梢血管インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用又は補助療法、閉塞性動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
その他：
肺塞栓症、急性肺塞栓症、エコノミークラス症候群、透析による血小板減少・血液凝固系亢進・補体活性化、大手術時の血小板減少、血小板減少性紫斑病、動脈硬化の進展・癌転移・全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又は膵炎・癌・白血病・大手術・敗血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、阻血又は虚血又は血液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、ショック又はＤＩＣの進行によって生じる各種臓器不全（例えば、肺不全、肝不全、腎不全、心不全等）、全身性エリテマトーデス、膠原病、甲状腺機能亢進症、産褥麻痺などの予防・治療、移植時の拒絶反応抑制、移植時の臓器保護又は機能改善、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止、ヘパリン投与に起因した血小板減少症発症時の代替療法的使用、褥創や創傷治癒の促進、各種ホルモン補充療法時の血液過凝固反応の亢進抑制、ワルファリンを含むクマリン系薬剤耐性又は禁忌患者への代替療法的使用、血液製剤又は血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制等。

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。

化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方記載の方法等）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）又はその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。

賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
更に、化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。

化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、血栓症の患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０kg）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ）又はその塩）として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし５００mg、さら好ましくは約１０ないし３５０mgであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋgあたり約０．０１mg〜約１００mg、好ましくは約０．０１〜約５０mg、より好ましくは約０．０１〜約２０mgを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、HＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明の製剤は、適宜、血栓溶解剤（例、ＴＰＡ、ウロキナーゼ等）、アルツハイマー治療薬（例えば、アバン、カラン等）、コレステロール治療薬（例、シンバスタチン、プラバスタチン等のHMG−ＣｏＡ還元酵素阻害薬等）、ＴG低下薬（例、クロフィブラート等）、ＡＩＩ拮抗薬（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン等）、抗血小板薬（例、クロピドグレル、アブシキシマブ、アスピリン等）、Ｃａ拮抗薬（例、カルスロット、アムロジピン等）、ACE阻害薬（例、エナラプリル、カプトプリル等）、β遮断薬（例、メトプロロール、カルベジロール等）、抗不整脈薬（例、プロカインアミド等）等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有し、医薬としてより安全性が高く、また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用である。

本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴLＣ（ＴHＩn Layer ＣHromatograpHy，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴLＣ観察においては、ＴLＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ_２５４または富士シリシア化学社製のＮHを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。カラム用塩基性シリカゲルは富士シリシア化学社製の塩基性シリカＮH−ＤＭ１０２０（１００ないし２００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGemＩnＩ２００型または３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＺＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。混合溶媒において（）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００mL中のg数を表わす。また実施例中の記号は次のような意味である。
s ：シングレット（sＩnglet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（trＩplet）
q ：クワルテット（quartet）
dd ：ダブルダブレット（double doublet）
m ：マルチプレット（multＩplet）
br ：ブロード（broad）
brs ：ブロードシングレット（broad sＩnglet）
J ：カップリング定数（couplＩng constant）
ＴHＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：N,N´-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＤＩ：N,N'-カルボニルジイミダゾール
ＷＳＣ：水溶性カルボジイミド
HＯＢｔ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール

参考例１

5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

1a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-1-ピペラジンアミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(K. L. Rinehart Jrら、Bioorg. Chem., 6, 341 (1977))(10 g)および2-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(5.8 g)をメタノール(200 mL)にけん濁させ、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、析出した沈殿物をろ取して題記化合物を淡褐色固体(13 g, 90％)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 2.62 (4H, t, J = 5.2), 3.09 (4H, t, J = 5.2), 3.56 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.24-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, s), 9.62 (1H, brs).
1b) 4-ベンジル-N-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-1-ピペラジンアミン
参考例1a)で得た4-ベンジル-N-[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-1-ピペラジンアミン(13 g)にボラン・THF錯体のTHF溶液(1.0 M, 140 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物に氷水下、6N塩酸(100 mL)を加え、100℃で2時間かき混ぜた。氷冷下で水酸化ナトリウムを加えてpH12に調節し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、題記化合物を褐色油状物(15 g, 定量的)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.37 (3H, s), 2.53 (4H, brs), 2.75 (4H, brs), 3.52 (2H, s), 3.90 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.29-7.32 (5H, m).
1c) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
参考例1b)で得た4-ベンジル-N-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-1-ピペラジンアミン(15 g)を1,2-ジクロロエタン(400 mL)に溶解し、その溶液にDBU(11 mL)およびCDＩ(15 g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水とクロロホルムで希釈し、有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)で精製して題記化合物を無色固体(9.6g, 65％)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60-2.65 (7H, m), 3.14 (4H, t, J = 4.6), 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.70 (1H, t, J = 2.0), 7.25-7.34 (5H, m).
1d) 5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
参考例1c)で得た2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(8.0 g)、ギ酸アンモニウム(16 g)および10％パラジウム炭素(1.6 g)をメタノール(100 mL)にけん濁させ、6時間加熱還流した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライトろ過によりろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル：ジエチルエーテル=5:1の混合溶媒を加え、析出した沈殿物をろ取して題記化合物を淡褐色固体(5.3 g, 93％)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.61 (3H, s), 2.98-3.03 (4H, m), 3.10-3.15 (4H, m), 4.44 (2H, s), 6.70 (1H, s).

参考例２

(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸

2a) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3Mエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液をTHF(25 mL)へ氷冷下で滴下した。この溶液へ6-クロロナフタレン-2-チオール(5.0 g)のTHF(50 mL)溶液を０℃で滴下し、室温で30分間かき混ぜた。この溶液へ(2R)-オキシラン-2-カルボン酸メチル(2.3 mL)のTHF(15 mL)溶液を滴下し、反応液を室温で3時間かき混ぜた。反応液に塩化アンモニウム水溶液(50 mL）を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(３：１)から再結晶して、題記化合物(5.9 g, 77％)を無色針状晶として得た。
NMR (CDCl₃)δ：3.12 (1H, d, J = 6.0), 3.35 (1H, dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 3.58 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.83-7.84 (1H, m).
2b) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸
参考例2a)で得られた(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル(5.4 g)のエタノール(150 mL)けん濁液へ8N 水酸化ナトリウム水溶液(6.8 mL)を加え、室温で3時間かき混ぜた。エタノールを減圧留去した後、析出物をろ取した。固体を水(100 mL)にけん濁し、1N塩酸によりpH3程度に調節した後、沈殿物をろ取して、題記化合物(5.0 g, 97％)を白色固体として得た。
NMR (CD₃OD)δ：3.27 (1H, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 4.2), 7.40-7.43 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s).

参考例３

塩化3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル

3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸(14.9 g)、塩化チオニル(4.4 mL)とDMF(2滴)をトルエン(100 mL)にけん濁し、1.5時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をエーテルとヘキサンで洗浄して題記化合物(15.5 g, 98％)を褐色固体として得た。
NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 3.35-3.44 (2H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 7.87-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン

3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパン酸(0.30 g)、HOBt(0.23 g)およびWSC(0.29 g)のアセトニトリル(20 mL)けん濁液に1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン（特開昭62-185073号公報）(0.17 g)とトリエチルアミン(0.30 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液で希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(72 mg, 16％)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.87-3.00 (4H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.54-3.70 (6H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.4), 6.78 (1H, d, J = 1.4), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.1), 7.89-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C₂₁H₂₃ClN₄O₃S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 55.32； H, 5.31； N, 12.29
実測値（％）：C, 55.25； H, 5.55； N, 12.20

1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン

2a) 1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン
1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(5.22 g)のTHF溶液(100 mL)にイソチオシアン酸ベンジル(4.18 g)のTHF溶液(20 mL)を滴下し、室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して得られた残留物をメタノール(120 mL)に溶解し、ヨウ化メチル(4.38 g)を加えて室温で15時間、さらに50℃で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して得られた残留物を2-プロパノール(100 mL)に溶解し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.12 g)を加え、一夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物を2N塩酸 (50 mL)および2-プロパノール(20 mL)に溶解し、一夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(3.1 g, 46％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.83-2.88 (2H, m), 2.91-2.99 (4H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 5.2), 5.03 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.6), 6.85 (1H, d, J = 1.6), 7.12-7.16 (2H, m), 7.30-7.39 (3H, m).
2b) 1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン
実施例2a)で得られた1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン(0.38 g)から実施例1と同様にして題記化合物(0.19 g, 36％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.85-2.91 (4H, m), 2.99-3.03 (2H, m), 3.51-3.61 (6H, m), 5.04 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.5), 6.86 (1H, d, J = 1.5), 7.11-7.13 (2H, m), 7.31-7.36 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 1.7), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C₂₇H₂₇ClN₄O₃S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 60.95； H, 5.30； N, 10.53
実測値（％）：C, 61.19； H, 5.28； N, 10.43

5-クロロ-2-[(3-｛4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-1-イル｝-3-オキソプロピル)スルホニル]-1H-インドール

3a) 4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル
2-メチルイミダゾール(1.1 g)のDMF(50 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム (60％油性：0.62 g)を加え、30分かき混ぜた。続いて、4-(ブロモアセチル)-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル(5.0 g)を加え、50℃で１時間かき混ぜた。溶媒を濃縮後、反応液に水を加え、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(2.8 g, 70％)を油状物質として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.33 (3H, s), 3.44-3.50 (6H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.6), 6.94 (1H, d, J = 1.6).
3b) 1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン
実施例3a)で得られた4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(2.8 g)をトリフルオロ酢酸(15 mL)に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液へ注ぎ込み、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去、残留物をTHF(30 mL)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(0.46 g)をゆっくり加えた。反応液を60℃で１時間かき混ぜた後、室温で反応液へ塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して題記化合物(0.7 g, 83％)を油状物質として得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.27 (3H, s), 2.49-2.69 (8H, m), 3.60 (2H, t, J = 9.1), 3.89 (2H, t, J = 9.1), 6.69 (1H, d, J = 1.6), 7.02 (1H, d, J = 1.6).
3c) 5-クロロ-2-[(3-｛4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-1-イル｝-3-オキソプロピル)スルホニル]-1H-インドール
3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-2-イル]スルホニルプロパン(3.27 g)、WSC(2.43 g)およびHOBt(1.94 g)のアセトニトリル溶液へ実施例3b)で得られた1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン(1.64 g)およびトリエチルアミン(2.34 mL)を加え、室温で12時間かき混ぜた。反応液を濃縮、残留物をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物を4N塩化水素酢酸エチル溶液に溶解させ２時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し、題記化合物(1.64 g, 42％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.36-2.43 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.6), 2.85 (2H, t, J = 7.2), 3.43 (2H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, t, J = 4.8), 3.66 (2H, t, J = 7.2), 3.94 (2H, t, J = 6.6), 6.86 (1H, d, J = 1.0), 6.92 (1H, d, J = 5.8), 7.13 (1H, d, J = 0.6), 7.34 (1H, dd, J = 1.2, 5.8), 7.41 (1H, d, J = 5.8), 7.69 (1H, br).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン

4a) 4-[(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル
2,4,5-トリメチルイミダゾール(1.0 g)と4-(ブロモアセチル)-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル(2.8 g)から実施例3a)と同様にして題記化合物(0.8 g, 26％)を粘性油状物質として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.08 (6H, s), 2.33 (3H, s), 3.44-3.50 (6H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.67 (2H, s).
4b) 1-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン
実施例4a)で得られた4-[(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(0.8 g)から実施例3b)と同様にして題記化合物(0.41 g, 77％)を得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.49-2.69 (8H, m), 3.60 (2H, t, J = 9.1), 3.89 (2H, t, J = 9.1).
4c) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン
3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパン酸(0.55 g)、WSC(0.53 g)およびHOBt(0.42 g)のアセトニトリル溶液(20 mL)に実施例4b)で得られた1-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン(0.41 g)およびトリエチルアミン(0.51 mL)を加え、室温で12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、題記化合物(0.41 g, 44％)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.10 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.37-2.46 (4H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.9), 2.86 (2H, t, J = 7.8), 3.41 (2H, m), 3.52-3.57 (4H, m), 3.83 (2H, t, J = 7.8), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).

2-(4-｛3-[(7-クロロ-2H-クロメン-3-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

3-[(7-クロロ-2H-クロメン-3-イル)スルホニル]プロパン酸(0.30 g)と5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.33 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物化合物(0.40 g, 79％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (3H ,s), 2.88 (2H, t, J = 7.4), 3.14 (2H, t, J = 5.2), 3.24 (2H, t, J = 5.2), 3.48 (2H, t, J = 7.2), 3.62 (2H, t, J = 5.2), 3.71 (2H, t, J = 5.2), 4.41 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.92-7.00 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.0), 7.34 (1H, s).

2-[4-(3-｛[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]スルホニル｝プロパノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

3-｛[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]スルホニル｝プロパン酸(0.27 g)と5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.33 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物化合物(0.40 g, 84％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (3H, s) 2.90 (2H, t, J = 7.2), 3.13 (2H, t, J = 5.2), 3.23 (2H, t, J = 5.2), 3.49 (2H, t, J = 7.2), 3.63 (2H, t, J = 5.0), 3.73 (2H, t, J = 5.0), 4.41 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.4), 7.39-7.50 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 15.4).

2-(4-｛3-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-2-イル]スルホニルプロパン酸(0.39 g)と5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.33 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物(0.22 g, 45％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.61 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.2), 3.13 (2H, t, J = 4.5), 3.22 (2H, t, J = 4.5), 3.62 (2H, t, J = 4.5), 3.67-3.72 (4H, m), 4.42 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 1.8, 9.0), 7.42 (1H, d, J = 9.0), 7.71 (1H, d, J = 1.8), 9.72 (1H, s).

3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-N-[1-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド

8a) 4-(ジベンジルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-アミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.3 g)および臭化ベンジル(9.5 mL)のアセトニトリル溶液(100 mL)に炭酸カリウム(16.9 g)を加え室温で12時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(3.43 g, 34％)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 1.42-1.62 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.48-2.71 (3H, m), 3.63 (4H, s), 4.15 (2H, d, J = 12.0), 7.16-7.38 (10H, m).
8b) N⁴,N⁴-ジベンジルピペリジン-1,4-ジアミン
実施例8a)で得られた4-(ジベンジルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.4 g)に濃塩酸(10 mL)を室温で加え、発泡終了後、エタノール(50 mL)で希釈し、減圧濃縮した。残留物を水(10 mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.90 g)の水溶液(30 mL)へ滴下した．２時間後、反応液を6N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をTHFに溶解し、O℃で水素化リチウムアルミニウム(0.5 g)のTHFけん濁液(40 mL)へ滴下した。２時間後、反応液へ硫酸ナトリウム10水和物(5 g)を加え、12時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して題記化合物(2.39 g, 92％)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.75-1.83 (4H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.50 (1H, m), 3.15 (2H, d, J = 11.1), 3.63 (4H, s), 7.18-7.37 (10H, m).
8c) N⁴,N⁴-ジベンジル-N¹-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1,4-ジアミン
実施例8b)で得られたN⁴,N⁴-ジベンジルピペリジン-1,4-ジアミン(2.39 g)および2-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(0.89 g)をメタノール(50 mL)にけん濁し、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残留物へジエチルエーテルを加え、析出した沈殿物をろ取した。このものをTHF(30 mL)に溶解させ、ボラン・THF錯体のTHF溶液(1.0 M, 22.5 mL)を加え、室温下で15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物へ氷水下、6N塩酸(50 mL)を加え、100℃で2時間かき混ぜた。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して題記化合物(2.92 g, 93％)を褐色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.67-1.91 (4H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.52 (1H, m), 3.32 (2H, d, J = 11.1), 3.63 (4H, s), 3.86 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.17-7.36 (10H, m).
8d) 2-[4-(ジベンジルアミノ)ピペリジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例8c)で得られたN⁴,N⁴-ジベンジル-N¹-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1,4-ジアミン(2.93 g)のジクロロメタン溶液(50 mL)にCDＩ(2.44 g)およびDBU(1.68 mL)を加え、２時間加熱還流した．反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して題記化合物(2.18 g, 70％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.85-1.92 (4H, m), 2.58 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.06-3.14 (4H, m), 3.65 (4H, s), 4.36 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.20-7.38 (10H, m).
8e) 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例8d)で得た2-[4-(ジベンジルアミノ)ピペリジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(2.18 g)、ギ酸アンモニウム(3.32 g)および10％Pd/C(50％含水; 0.43 g)をメタノール(100 mL)にけん濁し、6時間加熱還流した。室温まで冷却した後、不溶物をセライト用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル：エーテル＝５：１の混合溶媒を加え、沈殿物をろ取して題記化合物(1.1 g, 87％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.51-1.64 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.80 (1H, m), 3.11-3.26 (4H, m), 4.41 (2H, s), 6.69 (1H, s).
8f) 3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-N-[1-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド
実施例8e)で得られた2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.24 g)と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパン酸(0.30 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物(0.35 g, 66％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.38-1.52 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.5), 3.13-3.20 (5H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.5), 4.39 (2H, s), 5.79 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s).

3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-N-｛[1-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペリジン-4-イル]メチル｝プロパンアミド

９a) 4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.67 g)から実施例8a)と同様にして題記化合物(7.19 g, 70％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.84-1.02 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.24 (2H, d, J = 7.0), 2.56-2.64 (2H, m), 3.52 (4H, s), 3.98 (2H, d, J = 11.0), 7.21-7.38 (10H, m).
9b) 4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-アミン
実施例9a)で得られた4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.46 g)から実施例8b)と同様にして題記化合物(2.72 g, 定量的)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.09-1.22 (2H, m), 1.65-1.87 (3H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.22 (2H, d, J = 7.2), 3.01 (2H, br), 3.51 (4H, s), 7.18-7.37 (10H, m).

9c) 4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-N-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-アミン
実施例9b)で得られた4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-アミン (2.71 g)から実施例8c)と同様にして題記化合物(2.63 g, 74％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.00-1.22 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.22-2.25 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.20 (2H, d, J = 11.0), 3.43 (4H, s), 3.83 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.18-7.37 (10H, m).
9d) 2-｛4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル｝-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例9c)で得られた4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-N-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-アミン(2.63 g)から実施例8d)と同様にして題記化合物(2.16 g, 77％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.32 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.0), 2.59 (3H, s), 3.04-3.07 (4H, m), 3.52 (4H, s), 4.36 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.21-7.36 (10H, m).
9e) 2-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例9d)で得られた2-｛4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル｝-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(2.16 g)から実施例8e)と同様にして題記化合物(0.64 g, 51％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.37-1.86 (5H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (2H, d, J = 6.0), 3.13-3.16 (4H, m), 4.42 (2H, s), 6.70 (1H, s).
９f) 3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-N-｛[1-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペリジン-4-イル]メチル｝プロパンアミド
実施例9e)で得られた2-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.25 g)と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパン酸(0.30 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物(0.24 g, 46％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.57-1.73 (4H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.5), 3.10-3.21 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.5), 3.78 (1H, m), 4.40 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 7.7), 6.70 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]ピペラジン

10a) 1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]ピペラジン
実施例3a)で得られた4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(2.8 g)をTFA(15 mL)に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合物(2.1 g, 定量的)を淡黄色油状物として得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.38 (3H, s), 2.73-2.82 (4H, m), 3.41-3.48 (4H, m), 4.92 (2H,s), 6.71 (1H, d, J = 1.2), 6.92 (1H, d, J = 1.2).
10b) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]ピペラジン
3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.93 g)、実施例10a)で得られた1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]ピペラジン(0.65 g)、トリエチルアミン(0.44 mL)および HOBt(0.53 g)のジクロロメタン(30 mL)溶液へWSC(0.66 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.14 g, 9％)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.37-2.77 (2H, m), 3.28-3.67 (8H, m), 3.62 (2H, t, J = 7.2), 4.90 (2H, d, J = 8.7), 6.66 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.96-7.99 (1H, m), 8.15-8.27 (3H, m), 8.64 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン

実施例3b)で得られた1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン(0.70 g)、3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.90 g)、トリエチルアミン(0.42 mL)およびHOBt(0.51 g)のジクロロメタン(30 mL)溶液へWSC(0.63 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(21 mg, 2％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.39 (3H, s), 2.22-2.46 (4H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.42-3.60 (6H, m), 3.93 (2H, t, J = 9.3), 6.85 (1H, d, J = 2.1), 6.90 (1H, d, J = 2.1), 7.59 (1H, dd, J = 2.4, 13.2), 7.92-7.94 (4H, m), 8.47 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル

12a) 4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル
3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(8.6g)、ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル(7.0 g)、トリエチルアミン(4.0 mL)とHOBt(4.8 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液へWSC(6.0 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(10 g, 66％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.85-3.05 (4H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.54-4.61 (2H, m), 5.04-5.06 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s).
12b) 1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-メチル-1H-イミダゾール
2-メチル-1H-イミダゾール(12 g)のDMF(120 mL)溶解へ氷冷下で水素化ナトリウム(60％油性; 6.4 g)を加え、室温で30分かき混ぜた。再度０℃に冷却し、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(17.3 mL)を加え、6５℃で２時間かき混ぜた。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(13 g, 53％)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 3.33 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.0), 3.92 (1H, d, J = 5.0), 6.86 (1H, s), 6.89 (1H, s).
12c) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル
実施例12b)で得られた1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-メチル-1H-イミダゾール(8.0 g)を酢酸(40 mL)と濃塩酸(7.8 mL)に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、精製することなく(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセトアルデヒドを次の反応に用いた。
実施例12a)で得られた4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル(10 g)をTFA(30 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた淡黄色油状物質(8.2 g)を1,2-ジクロロエタン(50 mL)に溶解し、先に得た(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセトアルデヒド(2.3 g)と酢酸(2.2 mL)を加え、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.0 g)をゆっくり加えた。反応液を室温で一夜かき混ぜた後、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(4.3g, 42％)を固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.06-2.30 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.64-2.98 (6H, m), 3.34-3.61 (4H, m), 3.71 (2.6H, s), 3.75 (0.4H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.2), 5.10 (1H, brs), 6.83-6.90 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.94-7.99 (4H, m), 8.47 (1H, s).

4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル

13a) 4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル
ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル(5.0g)の1,2-ジクロロエタン(30 mL)溶液へ実施例12c)で得られた(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセトアルデヒド(3.7 g)と酢酸(3.4 mL)を加え、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.5 g)をゆっくり加えた。反応液を室温で一夜かき混ぜた後、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(5.0 g, 71％)を固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.68-2.82 (1H, m), 2.89-3.27 (5H, m), 3.29-3.44 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.71-3.75 (1H, m), 3.88-4.02 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.6), 6.90 (1H, d, J = 1.6).
13b) 1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル
4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル(5.0 g)のTFA(15 mL)溶液を室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して題記化合物(3.6g, 定量的)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.42 (3H, s), 2.74-3.18 (9H, m), 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 9.9), 6.86 (1H, d, J = 2.1), 6.90 (1H, d, J = 2.1).
13c) 4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル
実施例13b)で得られた1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル(3.6g)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(3.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)とHOBt(2.0 g)、WSC(2.5 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(2.8 g, 45％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.41 (3H, s), 2.79-3.09 (6H, m), 3.27-3.40 (3H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.66 (1.5H, s), 3.70 (1.5H, s), 3.88-4.30 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.4), 6.92 (1H, d, J = 1.4), 7.58-7.64 (1H, m), 7.92-7.99 (4H, m), 8.78 (1H, s).

1-[2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)エチル]-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルシュウ酸塩

14a) 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(10 g)とエチレンブロモヒドリン(4.2 g)をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、炭酸カリウム(10 g)を加え、4時間加熱還流した。冷却後、溶媒を濃縮し、飽和食塩水を加えた。これをクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(10.2 g, 84％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.46 (4H, t, J = 5.0), 2.56 (2H, t, J = 5.0), 3.45 (4H, t, J = 5.0), 3.63 (2H, t, J = 5.0).
14b) 1-[2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)エチル]-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル
実施例14a)で得られた4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.0 g)をTFA(5 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた淡黄色油状物(0.9 g)へクロロホルム(10 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、次に塩化3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオニル(1.1 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間かき混ぜた後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物質をTHF(15 mL)に溶解し、5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(0.19 g)、トリブチルホスフィン(0.3 mL)および1,１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.3 g)を室温で加え、16時間かき混ぜた。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製した。得られた油状物(0.40 g)のアセトン溶液に、シュウ酸(0.066 g)のアセトン溶液を加えて題記化合物(0.39 g, 59％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2), 2.33 (3H, s), 2.34-2.36 (2H, m), 2.48-2.49 (2H, m), 2.67-2.72 (4H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.9), 4.23 (2H, q, J = 7.2), 4.33 (2H, t, J = 6.9), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.81 (1H, s), 7.93-7.97 (1H, m), 8.13-8.26 (3H, m), 8.61 (1H, s).

1-[2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)エチル]-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドシュウ酸塩

実施例14a)で得られた4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.0 g)をTFA(5 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた淡黄色油状物(0.9 g)へクロロホルム(10 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、次に塩化3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオニル(1.1 g)を加えた。反応混合物を室温で3.5時間かき混ぜた後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物質をTHF(15 mL)に溶解し、5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(0.13 g)、トリブチルホスフィン(0.3 mL)およびADDP(0.3 g)を室温で加え、16時間かき混ぜた。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製した。得られた油状物(0.46 g)のアセトン溶液に、シュウ酸(0.082 g)のアセトン溶液を加えて題記化合物(0.45 g, 74％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.28-2.39 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.59-2.71 (4H, m), 3.24-3.33 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.9), 4.31 (2H, t, J = 6.9), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.88 (1H, s), 7.93-7.96 (1H, m), 8.13-8.26 (3H, m), 8.61 (1H, s), 9.76 (1H, s).

5-[(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール

4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(CHem. PHarm. Bull., 44, 991-999 (1996)) (1.0 g)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)溶液へ塩化チオニル(0.6 mL)とDMF(数滴)を加え、60℃で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.7 g)とトリエチルアミン(1 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液へ氷冷下加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液へ注ぎ込み、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた淡黄色油状物(1.0 g)をTFA(5 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物とトリエチルアミン(0.84 mL)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.9 g)、HOBt (0.50 g)およびWSC(0.63 g)を加えた。室温で一夜かき混ぜた後、反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.29 g, 19％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.53-1.72 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 2.47-2.52 (3H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.5), 2.91-3.00 (1H, m), 3.19-3.40 (9H, m), 3.61 (2H, t, J = 7.5), 7.37 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.96 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 8.14-8.24 (3H, m), 8.63 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペラジン

17a) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1-トリチルイミダゾール-4-イル)メチル]ピペラジン
1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン(0.79 g)、4-クロロメチル-2-メチル-1-トリチルイミダゾール(0.8 g)および炭酸カリウム(0.6 g)をDMF(10 mL)に溶解し、60℃で一夜かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.32 g, 22％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.34-2.58 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.72-2.86 (2H, m), 3.35 (2H, s), 3.40-3.52 (8H, m), 6.56 (1H, s), 7.05-7.10 (7H, m), 7.26-7.31 (9H, m）, 7.51-7.60 (1H, m), 7.89-7.93 (3H, m), 8.43 (1H, s).
17b) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペラジン
実施例17a)で得られた1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1-トリチルイミダゾール-4-イル)メチル]ピペラジン(0.32 g)をメタノール(20 mL)に溶解し、1N塩酸(10 mL)を加え、90℃で3時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.04 g, 18％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.34-2.48 (7H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 3.41-3.59 (8H, m), 6.75 (1H, s), 7.56-7.61 (1H, m), 7.91-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジン

18a) 4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-メチル-1H-イミダゾール(1.2 g)のDMF(30 mL)溶液へ氷冷下、水素化ナトリウム(60％油性: 0.72 g)を加え、30分かき混ぜた。続いて、4-(2-ブロモプロピオニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.2 g)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物へ水を加え、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(3.0g, 62％)を油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.8), 2.39 (3H, s), 2.83-3.28 (4H, m), 3.30-3.62 (3H, m), 3.68-3.89 (1H, m), 4.93 (1H, q, J = 6.8), 6.88 (1H, d, J = 1.6), 6.91 (1H, d, J = 1.6).
18b) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジン
実施例18a)で得られた4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0 g)のTHF(30 mL)溶液へボラン・THF錯体のTHF溶液(1.0 M, 23.3 mL)を加え、一夜加熱還流した。反応液を1N塩酸で酸性とし、減圧濃縮した。残留物にTHA(15 mL)を加え、室温で1時間かき混ぜた。TFAを留去し、残留物に水と炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を留去して4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジンを得た。この化合物(1.0 g)と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(1.4 g)から実施例13c)と同様にして題記化合物(1.3 g, 54％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.0), 2.08-2.21(3H, m), 2.28 (3H, s), 2.39 (2H, d, J = 6.6), 2.69 (2H, t, J = 8.0), 3.19-3.48 (7H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 1.4), 6.74 (1H, d, J = 1.4), 7.41-7.47 (1H, m), 7.78-7.84 (4H, m), 8.34 (1H, s).

5-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール

5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(Phamazie, 39, 747-749 (1984))(0.5 g)と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.5 g)から実施例13c)と同様にして題記化合物(0.3 g, 38％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.92-3.00 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.58-3.77 (6H, m), 6.99-7.20 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.94-8.01 (5H, m), 8.51 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン

20a) 1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール
2-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(12.0 g)、ヨウ化メチル(16.1 g)および炭酸カリウム(18.9 g)をDMF(30 mL)に加え、110-120℃で4時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を水で希釈した。析出した沈殿物をろ取、水洗して題記化合物(9.0 g, 68％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.33 (3H, s, Me), 3.65 (3H, s, Me), 8.28 (1H, s).
20b) 5-ブロモ-1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール
実施例20a)で得られた1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(9.0 g)と炭酸水素カリウム(9.6 g)のDMF(20 mL)けん濁液へ35-40℃で臭素(15.3 g)を加えた。反応液を60-70℃で2時間かき混ぜた後、氷水で希釈した。混合物へ濃アンモニア水(8 mL)を加え、析出した沈殿をろ取し題記化合物(9.2 g, 65％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.51 (3H, s), 3.65 (3H, s).
20c) 4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例20a)で得られた5-ブロモ-1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(4.4 g)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.72 g)と炭酸水素カリウム(3.0 g)をアセトニトリル(50 mL)に加え、2日間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物へ水を加えた。析出した沈殿をろ取、水洗して題記化合物(6.1 g, 93％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.11 (4H, m), 3.48 (3H, s), 3.57 (4H, m).
20d) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン
実施例20c)で得られた4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)から実施例13b)と同様にして脱Boc化を行い1-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジンを得た。この化合物と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.93 g)から実施例13c)と同様にして題記化合物(0.42 g, 27％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.08-3.17 (4.5H, m), 3.49 (3.5H, m), 3.55-3.63 (5H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.95-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₄N₅O₅SClとして
計算値（％）：C, 52.22； H, 4.78； N, 13.84
実測値（％）：C, 52.18； H, 4.85； N, 13.81

N-[5-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル]アセタミド塩酸塩

21a) 4-(4-アセチルアミノ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例20c)で得られた4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)、無水酢酸(1.2 mL)および10％Pd/C(50％含水；0.10 g)をエタノール(50 mL)に加え、水素雰囲気下、室温で1時間、さらに50℃で4時間かき混ぜた。触媒をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して題記化合物(0.58 g, 58％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.97 (0.7H, s), 2.12 (2.3H, s), 2.27 (2.3H, s), 2.31 (0.7H, s), 2.96 (4H, m), 3.35 (2.3H, s), 3.39 (0.7H, s), 3.49 (4H, m), 6.61 (0.2H, s), 6.96 (0.8H, s,).
21b) N-[5-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル]アセタミド塩酸塩
実施例21a)で得られた4-(4-アセチルアミノ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.58 g)の TFA(4 mL)溶液を室温で40分間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮し無色油状物を得た。
3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.51 g)のDMF(10 mL)溶液へHOBt(0.35 g)、WSC(0.50 g)およびトリエチルアミン(0.70 mL)を氷冷下で加えた。反応液を0℃で1時間かき混ぜた後、先に得た無色油状物のDMF(2 mL)溶液を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈した。混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にし、THFで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製した。生成物を酢酸エチルに溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。析出した沈殿をろ取し、エーテルとヘキサンで洗浄して題記化合物(0.29 g, 28％)を無色固体として得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.05 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.74-2.95 (6H, m), 3.42-3.68 (9H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.6, 8.6), 8.01 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.27-8.31 (2H, m), 8.67 (1H, s), 10.17 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₈N₅O₄SClHCl0.5EtOAcとして
計算値（％）：C, 50.65； H, 5.72； N, 11.36
実測値（％）：C, 50.39； H, 5.83； N, 11.57

2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.28 g）、WSC(0.27 g)およびHOBt(0.22 g)をアセトニトリル(5 mL)にけん濁し、室温で15分間かき混ぜた。このけん濁液へ5-メチル-2-(1-ピペラジニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.28 g）、DBU(0.28 g)およびトリエチルアミン(0.40 g)のアセトニトリル溶液(5 mL)溶液を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムと水で希釈した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル：エタノール＝５：１)で精製し、題記化合物(0.12 g, 17％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (3H, s), 2.88-2.93 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 5.0), 3.23 (2H, t, J = 5.0), 3.54-3.59 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 5.0), 3.69 (2H, t, J = 5.0), 4.42 (2H, s), 6.70 (1H, t, J = 1.5), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.3), 7.89-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₄Sとして
計算値（％）：C, 55.03； H, 4.82； N, 13.95
実測値（％）：C, 54.69； H, 4.97； N, 13.55

4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-N-[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン

23a) 4-｛[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]アミノ｝ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-アミノピペラジン-1-カルボン酸(EP280627) (1.0 g)および2-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(0.60 g)をメタノール(50 mL)にけん濁し、5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、析出した沈殿物をろ取して題記化合物(0.93 g, 64％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.42 (3H, s), 3.03 (4H, t, J = 5.3), 3.59 (4H, t, J = 5.3), 7.02 (1H, s), 7.52 (1H, s).
23b) 4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-N-[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
実施例23a)で得られた4-｛[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]アミノ｝ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.93 g)を濃塩酸(2 mL)に溶かした。この溶液をエタノール(50 mL)で希釈し、減圧濃縮した。この残留物から実施例22と同様にして題記化合物(0.17 g, 11％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.44 (3H, s), 2.86-2.99 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 5.1), 3.48-3.71 (6H, m), 7.03 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₄ClN₅O₃S・0.6H₂O・0.2EtOAc・0.2Et₂Oとして
計算値（％）：C, 54.80; H, 5.61; N, 13.54
実測値（％）：C, 54.86; H, 5.39; N, 13.41

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

24a) 2-(4-｛(2S)-2-ヒドロキシ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
(2S)-2-ヒドロキシ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-プロピオン酸(0.30 g）、5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.25 g）、HOBt(0.24 g)およびトリエチルアミン(0.22 mL)をアセトニトリル(5 mL)とジクロロメタン(5 mL)にけん濁し、WSC(0.30 g)を加え室温で18時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと水で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル：エタノール＝10:1)で精製し、題記化合物(0.34 g, 66％)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.59 (3H, s), 3.06-3.09 (4H, m), 3.20-3.36 (2H, m), 3.43-3.45 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.56 (1H, t, J = 5.4), 6.68-6.69 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 1.8), 7.84 (1H, s).
24b) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例24a)で得られた2-(4-｛(2S)-2-ヒドロキシ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.34 g)のジクロロメタン(10 mL)溶液へ氷冷下でメタクロロ過安息香酸を加え、室温で18時間かき混ぜた。反応液をクロロホルムとチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を分取、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル：エタノール＝10:1)で精製し、題記化合物(0.17 g, 47％)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (3H, s), 3.21-3.32 (4H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.66-3.89 (4H, m), 4.44 (2H, s), 5.00-5.06 (1H, m), 6.71-6.72 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.93-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₅Sとして
計算値（％）：C, 53.33; H, 4.67; N, 13.52
実測値（％）：C, 53.23; H, 4.66; N, 13.38

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

25a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(K. L. Rinehart Jr. et al. Bioorg. Chem., 6, 341 (1977))(5.0 g)および1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(G. Shapiro et al. Heterocycles, 41, 215 (1995))(4.0 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(6.6 g, 93％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.00 (9H, s), 0.89-0.94 (2H, m), 2.63-2.67 (4H, m), 3.16-3.19 (4H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.58 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.27-7.31 (3H, m), 7.33-7.35 (3H, m), 7.55-7.57 (2H, m).
25b) 5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.2M, 8.5 mL)をアルゴン雰囲気下、実施例25a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(3.4 g)のTHF溶液(50 mL)に-40^oCで滴下した。反応液を-40^oCで15分間かき混ぜた後、DMF(0.99 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝2:1から酢酸エチル)により精製し、題記化合物(2.0 g, 56％)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: -0.05 (9H, s), 0.85-0.91 (2H, m), 2.62-2.67 (4H, m), 3.23-3.27 (4H, m), 3.54-3.59 (4H, m), 6.01 (2H, s), 7.26-7.34 (5H, m), 7.42 (1H, s), 7.51 (1H, s), 9.76 (1H, s).
25c) (5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール
実施例25b)で得られた5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(4.1 g)のエタノール溶液(50 mL)に水素化ホウ素ナトリウム(0.73 g)を氷冷下で加え、室温で1時間かき混ぜた。水(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、題記化合物(4.0 g, 95％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.97 (2H, m), 2.65-2.68 (4H, m), 3.14-3.20 (4H, m), 3.52-3.65 (4H, m), 4.76 (2H, s), 5.88 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.29-7.37 (5H, m), 7.51 (1H, s).
25d) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例25c)で得られた(5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(4.6 g)にボラン・THF錯体のTHF溶液(1.0 M, 32 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物に氷冷下でTFA(15 mL)および水(15 mL)を加え、100 ^oCで5時間加熱した。氷冷下で水酸化ナトリウムを加えpH12に調節し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン溶液(30 mL)に溶かし、トリエチルアミン(3.6 mL)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン(2.6 g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液をクロロホルム(50 mL)および水(50 mL)で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝2:1から酢酸エチル)により精製し褐色油状物を得た。この褐色油状物およびDBU(170 μL)のジクロロエタン溶液(3 mL)にCDI(0.19 g)を加え、60℃で3時間かき混ぜた。室温にまで冷却した後、反応液をクロロホルム(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)により精製し題記化合物(0.17 g, 4％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.13 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.62-2.63 (4H, m), 3.11-3.14 (4H, m), 3.54 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.25-7.31 (5H, m).
25e) 5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン 2塩酸塩
実施例25d)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.17 g)および水酸化パラジウム炭素(34 mg)をメタノール(3 mL)にけん濁し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.14 mL)を加え、水素雰囲気下室温で18時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して題記化合物(0.1 6g, 定量的)を無色油状物として得た。
NMR (CD₃OD) δ: 0.16 (6H, s), 0.92 (9H, s), 3.41 (4H, bs), 3.52 (4H, bs), 4.73 (2H, s), 5.03 (2H, s), 7.09 (1H, s).
25f) 5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパン酸(0.12 g）、実施例25e)で得られた5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン 2塩酸塩(0.12 g)、HOBt(70 mg)およびトリエチルアミン(0.22 mL)をアセトニトリル(2 mL)とジクロロメタン(2 mL)にけん濁し、WSC(87 mg)を加え室温で18時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと水で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル：エタノール＝5:1)で精製し、題記化合物(0.10 g, 41％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.14 (6H, s), 0.92 (9H, s), 3.22-3.30 (4H, m), 3.48 (2H, d, J = 5.8), 3.65-3.91 (4H, m), 4.47 (2H, s), 4.91 (2H, s), 5.04 (1H, t, J = 5.3), 6.82 (1H, s), 7.57-7.62 (1H, m), 7.94-7.99 (4H, m), 8.51 (1H, s).
25g) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例25f)で得られた5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.10 g)、酢酸(44μL)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(0.20 g)をTHF中60℃で2時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を分取HPLCにより精製し題記化合物(30 mg, 36％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 3.21-3.32 (4H, m), 3.47-3.49 (2H, m), 3.66-3.91 (4H, m), 4.54 (2H, s), 4.85-4.86 (2H, m), 5.02-5.05 (1H, m), 6.78-6.79 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.0), 7.90-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₆S・0.5H₂O・0.1Et₂Oとして
計算値（％）：C, 51.06; H, 4.76; N, 12.72
実測値（％）：C, 50.81; H, 4.84; N, 12.43

1-ブチル-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

26a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(15 g)および1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(J. Ohkanda et al. J. Med. CHem., 45, 177 (2002))(8.5 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(22 g, 95％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (4H, t, J = 4.8), 3.12 (4H, t, J = 4.8), 3.54 (2H, s), 7.09-7.16 (7H, m), 7.25-7.32 (14H, m), 7.38 (1H, s), 7.52 (1H, s).
26b) 4-｛1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)アミノ]ペンチル｝-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
実施例26a)で得た4-ベンジル-N-[(1E)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(5.0 g)およびn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.2M, 18 mL)から実施例25b)と同様にして題記化合物(3.6 g, 62％)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, t, J = 6.9), 1.22-1.31 (4H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 2.39-2.65 (8H, m), 3.47 (2H, s), 3.93 (1H, t, J = 6.6), 6.90 (1H, s), 7.09-7.12 (5H, m), 7.22-7.31 (15H, m), 9.13 (1H, s).
26c) (4-｛1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)アミノ]ペンチル｝-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール
実施例26b)で得られた4-｛1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)アミノ]ペンチル｝-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(3.6 g)から実施例25c)と同様にして題記化合物(3.6 g, 98％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H, t, J = 6.6), 1.23-1.28 (4H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 2.44 (4H, bs), 2.65 (4H, bs), 2.98 (1H, bs), 3.48 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 6.0), 3.76 (1H, t, J = 6.6), 6.63 (1H, s), 7.07-7.14 (5H, m), 7.25-7.32 (15H, m).
26d) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-1-ブチル-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例26c)で得られた(4-｛1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)アミノ]ペンチル｝-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(3.6 g)をTFA(5 mL)に溶かし、室温で１時間かき混ぜた。8N NaOH水溶液を加えてアルカリ性にした後、ジクロロメタン(30 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム(30 mL)に溶かし、N-トリメチルシリルアセトアミド(3.9 g)を加えアルゴン雰囲気下で30分かき混ぜた。DBU(3.6 mL)およびCDI(2.0 g)を加え、60℃で3時間かき混ぜた。室温にまで冷却した後、反応液をクロロホルム(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を分液し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)により精製し、題記化合物(1.9 g, 80％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.87-0.96 (3H, m), 1.40-1.49 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.47-2.55 (4H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.75 (1H, t, J = 6.0), 3.97 (1H, bs), 4.28 (1H, t, J = 6.2), 4.46-4.50 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 5.7), 6.71 (1H, d, J = 1.2), 7.24-7.33 (5H, m).
26e) 1-ブチル-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例26d)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-1-ブチル-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.64 g)から実施例25e)と同様にして1-ブチル-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オンを得た。これから25f)と同様にして題記化合物(0.34g, 30％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.95-0.96 (3H, m), 1.41-1.43 (4H, m), 2.11-2.13 (1H, m), 3.35-3.80 (12H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 4.85 (2H, s), 5.03-5.04 (1H, m), 5.29 (1H, brs), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.57-7.60 (1H, m), 7.93-7.96 (3H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₇H₃₂ClN₅O₆S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 54.13; H, 5.55; N, 11.69
実測値（％）：C, 54.42; H, 5.82; N, 11.75

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-エチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

27a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(2-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(14 g)および2-エチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(8.9 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(14 g, 69％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.8), 2.62 (4H, t, J = 4.8), 2.75 (2H, q, J = 7.8), 3.10 (4H, t, J = 4.8), 3.56 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.22-7.33 (5H, m), 7.43 (1H, s), 9.31 (1H, bs).
27b) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-エチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例27a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(2-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(14 g)のトルエン(50 mL)にけん濁液へ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.4M, 87 mL)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下し、室温で１時間かき混ぜた。イソブタノール(5 mL)を加え10分かき混ぜた後、8N NaOH水溶液(200 mL)を加え、室温で2時間かき混ぜた。混合物をTHF(100 mL)で抽出し、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をジクロロエタン(100 mL)に溶かし、DBU(15 mL)およびCDI(12 g)を加え、80℃で5時間かき混ぜた。室温にまで冷却した後、反応液をクロロホルム(100 mL)および水(100 mL)で希釈した。有機層を分液し、飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝2:1)により精製し、題記化合物(17 g, 定量的)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.5), 2.63 (4H, t, J = 4.8), 2.99 (2H, q, J = 7.5), 3.13 (4H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.70-6.71 (1H, m), 7.24-7.32 (5H, m).
27c) 5-エチル-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例27b)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-エチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(17 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(5.6 g, 49％)を白色粉末として得た。
NMR (CD₃OD) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.5), 2.96 (2H, q, J = 7.5), 3.33-3.35 (4H, m), 3.43-3.47 (4H, m), 4.58-4.59 (2H, m), 6.71-6.72 (1H, m).
27d) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-エチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例27c)で得られた5-エチル-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.50 g)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.56 g, 49％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.5), 2.98 (2H, q, J = 7.5), 3.22 (2H, t, J = 5.1), 3.00 (2H, t, J = 5.1), 3.45-3.47 (2H, m), 3.67-3.88 (5H, m), 4.44-4.45 (2H, m), 5.00-5.05 (1H, m), 6.72-6.73 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.9, 2.3), 7.93-7.96 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₆ClN₅O₅Sとして
計算値（％）：C, 54.18; H, 4.93; N, 13.16
実測値（％）：C, 54.03; H, 4.93; N, 13.22

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

28a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(5.5 g)および2,5-ジメチル-4-ホルミルイミダゾール(2.0 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(4.4 g, 92％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 5.1), 3.08 (4H, t, J = 5.1), 3.56 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m), 7.44 (1H, s).
28b) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例28a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(4.4 g)から実施例27b)と同様にして題記化合物(3.9 g, 82％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 4.8), 3.12 (4H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.25-7.32 (5H, m).
28c) 5,7-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例28b)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(3.9 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(0.51 g, 15％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.15-2.16 (3H, m), 2.56-2.57 (3H, m), 3.00-3.03 (4H, m), 3.08-3.11 (4H, m), 4.35-4.36 (2H, m).
28d) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例28c)で得られた5,7-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.51 g)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.66 g, 57％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 4.8), 3.28 (2H, t, J = 4.8), 3.45-3.47 (2H, m), 3.67-3.88 (5H, m), 4.37 (2H, s), 5.00-5.03 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.0), 7.93-7.96 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₆ClN₅O₅Sとして
計算値（％）：C, 54.18; H, 4.93; N, 13.16
実測値（％）：C, 53.92; H, 4.89; N, 13.35

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

29a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(5.2 g)および5-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(3.0 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(7.3 g, 95％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 5.1), 3.11 (4H, t, J = 5.1), 3.56 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m), 7.48 (2H, s).
29b) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例29a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(2.0 g)から実施例27b)と同様にして題記化合物(2.7 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.21-2.22 (3H, m), 2.64 (4H, t, J = 4.8), 3.12 (4H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, s), 4.42-4.43 (2H, m), 6.97-6.98 (1H, m), 7.25-7.32 (5H, m).
29c) 7-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・2塩酸塩
実施例29b)で得た2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(2.7 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(1.9 g, 90％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 3.31-3.34 (4H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 4.60 (2H, s), 8.00 (1H, s).
29d) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例29c)で得た7-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・2塩酸塩(0.40 g)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.12 g, 17％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 5.1), 3.29 (2H, t, J = 5.1), 3.43-3.52 (2H, m), 3.67-3.91 (4H, m), 4.45 (2H, s), 5.03 (1H, bs), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.88 (1H, s), 7.95-7.98 (4H, m), 8.52 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₅S・0.5H₂OHHとして
計算値（％）：C, 52.42; H, 4.78; N, 13.29
実測値（％）：C, 52.64; H, 4.85; N, 13.26

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-イソプロピル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.5M, 14 mL)をアルゴン雰囲気下、実施例25a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(6.8 g)のTHF溶液(30 mL)に-40^oCで滴下した。反応液を-40^oCで15分かき混ぜた後、アセトン(6.2 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を6N 塩酸に溶かし、100℃で5時間かき混ぜた。室温に冷却した後、8N NaOH水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルム(100 mL)と濃炭酸カリウム(50 mL)水溶液で希釈した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。、溶媒を減圧留去し、塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル：エタノール＝5:1)により精製し、褐色油状物を得た。この油状物をトルエン(10 mL)に溶かし、そこへ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.5M, 23 mL)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下、室温で１時間かき混ぜた。イソブタノール(50 mL)を加え10分かき混ぜた後、6N 塩酸(50 mL)を加え、室温で2時間かき混ぜた。混合物を8N NaOH水溶液でアルカリ性にした後、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄、減圧濃縮した。残留物をジクロロエタン(20 mL)に溶かし、DBU(5.3 m)およびCDＩ(2.9 g)を加え、80℃で15時間かき混ぜた。室温にまで冷却した後、反応液をクロロホルム(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を分液し、飽和食塩水(30 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル：エタノール＝5:1)により精製し、黄色油状物を得た。この油状物、ギ酸アンモニウム(1.0 g)および10％ Pd炭素(0.15 g)をメタノール(10 mL)にけん濁し、1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル：クロロホルム＝５：１の混合溶媒を加え、沈殿物をろ去した。ろ液に塩化水素の酢酸エチル溶液(4N, 30 mL)を加え、15分かき混ぜた後、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。この油状物から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.12 g, 17％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (6H, d, J = 6.6), 3.22-3.30 (4H, m), 3.40-3.53 (4H, m), 3.65-3.89 (3H, m), 4.45 (2H, d, J = 1.5), 5.04 (1H, t, J = 5.5), 6.73 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.0), 7.94-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₅H₂₈ClN₅O₅S・0.1H₂O・0.2EtOAc
計算値（％）：C, 54.80; H, 5.31; N, 12.39
実測値（％）：C, 54.67; H, 5.56; N, 12.16

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩

実施例24b)で得た2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.30 g)のメタノール(1.5mL)-クロロホルム(1.5 mL)溶液へ塩化水素の酢酸エチル溶液(4N, 0.22 mL)を加えた。生じた沈殿物をろ取し、題記化合物(0.27 g, 84％)を白色粉末として得た。
NMR (CD₃OD) δ: 2.84 (3H, s), 3.12-3.22 (4H, m), 3.49-3.88 (6H, m), 4.72 (2H, s), 5.00 (1H, dd, J = 7.2, 4.4), 7.37 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.0), 7.94-8.13 (4H, m), 8.56 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₅S・HCl・0.5EtOAc
計算値（％）：C, 48.70; H, 5.07; N, 11.36
実測値（％）：C, 48.66; H, 5.13; N, 11.29

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

32a) 4-ベンジル-N-｛(1E)-[1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチレン｝ピペラジン-1-アミン
実施例29a)で得られた 4-ベンジル-N-[(1E)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(10 g)および炭酸カリウム(5.9 g)のDMF(100 mL)けん濁液へ2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(6.3 mL)を氷冷下で滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を酢酸エチル(100 mL)および水(100 mL)で希釈した。有機層を分液し、飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1:2)により精製し、題記化合物(9.7 g, 67％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.66 (4H, t, J = 5.5), 3.16 (4H, t, J = 5.1), 3.48-3.60 (4H, m), 5.60 (2H, s), 7.28-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, s).
32b) 5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
実施例32a)で得られた4-ベンジル-N-｛(1E)-[1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチレン｝ピペラジン-1-アミン（9.7g）から実施例25b)と同様にして題記化合物(3.7 g, 36％)を橙色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.67-2.72 (4H, m), 3.26-3.31 (4H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 6.03 (2H, s), 7.31-7.41 (5H, m), 7.54 (1H, s), 9.77 (1H, s).
32c) [5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール
実施例32b)で得られた5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(3.7 g)から実施例25c)と同様にして題記化合物(3.5 g, 93％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.94 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.67 (4H, t, J = 5.0), 3.15 (4H, t, J = 5.0), 3.57-3.64 (4H, m), 4.71 (2H, s), 5.82 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 7.54 (1H, s).
32d) (5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール
実施例32c)で得られた[5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール(1.0 g)を6N塩化水素メタノール溶液(4 mL)に溶かし、アルゴン雰囲気下、80℃で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物を1N NaOH水溶液とクロロホルムで希釈した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、題記化合物(0.31 g, 43％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.24 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 5.0), 3.09 (4H, t, J = 5.0), 3.57 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.26-7.35 (5H, m), 7.45 (2H, s).
32e) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例32d)で得られた(5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(0.31 g)から実施例25d)と同様にして題記化合物（0.11g, 24％）を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.13 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.18 (3H, t, J = 1.5), 2.63 (4H, bs), 3.11 (4H, t, J = 4.8), 3.54 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 1.5), 4.86 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m).
32f) 5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-7-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例32e)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.10 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(83 mg, 定量的)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.14 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.06 (4H, bs), 3.10 (4H, bs), 4.39 (2H, s), 4.86 (2H, s).
32g) 5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例32f)で得た5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-7-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(86 mg)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.11 g, 59％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.14 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.19 (2H, bs), 3.27 (2H, bs), 3.46-3.48 (2H, m), 3.68-3.90 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.85 (2H, s), 5.00-5.04 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.93-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
32H) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例32g)で得られた5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.11 g)から実施例25g)と同様にして題記化合物(50 mg, 57％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.18 (3H, m), 3.19 (2H, t, J = 4.8), 3.27 (2H, t, J = 4.8), 3.48-3.50 (2H, m), 3.65-3.91 (4H, m), 4.46 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.02-5.06 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.94-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₆ClN₅O₆S・0.5H₂O・0.5EtOAc
計算値（％）：C, 51.95; H, 5.20; N, 11.65
実測値（％）：C, 52.06; H, 5.45; N, 11.89

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(メトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

33a) 4-ベンジル-N-[(1E)-2-(メトキシメチル)-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}- 1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
実施例25c)で得た(4-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(1.9 g)のTHF(10 mL)溶液に水素化ナトリウム(60％油性、0.26 g)を氷冷下で加え、室温で1時間かき混ぜた。ヨウ化メチル(0.3 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液へ水(3 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、題記化合物(2.0 g, 定量的)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.02 (9H, s), 0.87-0.95 (2H, m), 2.67 (4H, t, J = 4.9), 3.18 (4H, t, J = 4.9), 3.39 (3H, s), 3.55-3.64 (4H, m), 4.64 (2H, s), 5.82 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.39 (5H, m), 7.55 (1H, s).
33b) 4-ベンジル-N-｛(1E)-[2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチレン｝ピペラジン-1-アミン
実施例33a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-2-(メトキシメチル)-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}- 1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(2.0 g)から実施例32d)と同様にして題記化合物を黄色油状物（0.88g, 64％）として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.62 (4H, t, J = 5.1), 3.11 (4H, t, J = 5.1), 3.42 (3H, s), 3.56 (2H, s), 4.54 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.25-7.33 (5H, m), 7.56 (1H, s).
33c) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(メトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例33b)で得られた4-ベンジル-N-｛(1E)-[2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチレン｝ピペラジン-1-アミン(0.88 g)から実施例27b)と同様にして題記化合物(0.54 g, 56％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.62 (4H, t, J = 4.8), 3.16 (4H, t, J = 4.8), 3.46 (3H, s), 3.55 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.5), 4.71 (2H, s), 6.83 (1H, t, J = 1.5), 7.23-7.32 (5H, m).
33d) 5-(メトキシメチル)-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例33c)で得た2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(メトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.54 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(0.42 g, 定量的)を白色固体として得た。
NMR (CD₃OD) δ: 2.96 (4H, t, J = 4.5), 3.12 (4H, t, J = 4.5), 3.39 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 1.4), 4.66 (2H, s), 6.85 (1H, t, J = 1.4).
33e) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(メトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例33d)で得られた5-(メトキシメチル)-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.42 g)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.18 g, 20％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 3.22-3.33 (4H, m), 3.46-3.56 (5H, m), 3.66-3.87 (5H, m), 4.48 (2H, s), 4.69 (2H, s), 5.02 (1H, bs), 6.84 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.9, 2.0), 7.94-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₆ClN₅O₆S
計算値（％）：C, 52.60; H, 4.78; N, 12.78
実測値（％）：C, 52.39; H, 4.87; N, 12.76

2-(4-｛4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

34a) 2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
4-クロロブタン酸(4.7 mL)のTHF(640 mL)溶液にWSC(12.1 g)、HOBt(9.7 g)およびトリエチルアミン(13 mL)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(8.58 g)を加え室温で2時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をエーテルで洗浄し、題記化合物(7.8 g, 76％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.21 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4), 2.61 (3H, s), 3.15-3.25 (4H, m), 3.63-3.69 (4H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 4.44 (2H, s), 6.72 (1H, s).
34b) 2-(4-｛4-[(4-クロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
炭酸カリウム(0.17 g)のDMF(6 mL)けん濁液に4-クロロベンゼンチオール(0.09 g)を加え、アルゴン雰囲気下50℃で0.5時間かき混ぜた。反応混合物に実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.20 g)を加え、アルゴン雰囲気下50℃で5時間かき混ぜた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)で精製して題記化合物(0.21 g, 79％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.96-2.01 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.5), 2.59 (3H, s), 2.96-3.02 (2H, m), 3.14-3.19 (4H, m), 3.57-3.76 (4H, m), 4.43 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.25-7.28 (4H, m).
34c) 2-(4-｛4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例34b)で得られた2-(4-｛4-[(4-クロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.11 g)のメタノール(2 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(0.13 g)を加え、0℃で3.5時間かき混ぜた。反応混合液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチルからエタノール/酢酸エチル=1/10)で精製し、生成物を酢酸エチル-メタノールから再結晶して題記化合物(0.06 g, 53％)を白色針状晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.04-2.14 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.6), 2.77 (3H, s), 3.17-3.23 (6H, m), 3.59-3.76 (4H, m), 4.55 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.53-7.57 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
元素分析値 C₂₀H₂₄ClN₅O₄S・1.5H₂O・0.5AcOEtとして
計算値（％）：C, 49.20； H, 5.82； N, 13.04
実測値（％）：C, 48.91； H, 5.68； N, 13.19

2-(4-｛4-[(3-クロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

35a) 2-(4-｛4-[(3-クロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.39 g)と3-クロロベンゼンチオール(0.14 mL)から実施例34b)と同様にして題記化合物(0.38 g, 73％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.97-2.06 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.2), 2.65-2.70 (3H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.9), 3.16-3.18 (4H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.8), 3.76 (2H, t, J = 4.8), 4.44-4.74 (2H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 7.11-7.30 (4H, m).
35b) 2-(4-｛4-[(3-クロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例35a)で得られた2-(4-｛4-[(3-クロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.22 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.07 g, 31％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.07-2.06 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9), 2.61 (3H, s), 3.14-3.28 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.8), 3.74 (2H, t, J = 5.1), 4.43 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 8.1), 7.61-7.65 (1H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 7.90 (1H, t, J = 1.8).
元素分析値 C₂₀H₂₄ClN₅O₄S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 50.58； H, 5.31； N, 14.75
実測値（％）：C, 50.43； H, 5.48； N, 14.48

2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

36a) 2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.39 g)と3,4-ジクロロベンゼンチオール(0.15 mL)から実施例34b)と同様にして2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オンを得た。さらに4N塩化水素酢酸エチル溶液で塩酸塩として題記化合物(0.30 g, 53％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.97-2.06 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.9), 2.99 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.9), 3.23-3.77 (8H, m), 4.69 (2H, s), 7.14-7.40 (4H, m).
36b) 2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例36a)で得られた2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩(0.20 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.14 g, 68％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.18 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.0), 2.64 (3H, s), 3.15-3.30 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.8), 3.74 (2H, t, J = 4.8), 4.45 (2H, s), 6.76 (1H ,s), 7.64-7.78 (2H ,m), 8.01 (1H, d, J = 2.2).
元素分析値 C₂₀H₂₃Cl₂N₅O₄S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 47.16； H, 4.75； N, 13.75
実測値（％）：C, 47.05； H, 4.77； N, 13.43

2-(4-｛4-[(4-クロロベンジル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

37a) 2-(4-｛4-[(4-クロロベンジル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.65 g)と(4-クロロフェニル)メタンチオール(0.26 mL)から実施例36a)と同様にして題記化合物(0.70 g, 72％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.91-1.94 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.4), 2.49 (2H, t, J = 6.9), 2.99 (3H, s), 3.23 (4H, brs), 3.67 (2H, s), 3.57-3.75 (4H, m), 4.71 (2H, s), 7.28-7.23 (5H, m).
37b) 2-(4-｛4-[(4-クロロベンジル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例37a)で得られた2-(4-｛4-[(4-クロロベンジル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩(0.39 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.20 g, 53％)を無色針状晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.15-2.24 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.6), 2.63 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 6.9), 3.16-3.22 (4H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.1), 3.76 (2H, t, J = 5.1), 4.22 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.35-7.42 (4H, m).
元素分析値 C₂₁H₂₆ClN₅O₄S・2.0H₂Oとして
計算値（％）：C, 48.88； H, 5.86； N, 13.57
実測値（％）：C, 48.97； H, 5.57； N, 13.76

2-(4-｛4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

38a) 2-(4-｛4-[(4-フルオロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.65 g)と4-フルオロベンゼンチオール(0.21 mL)から実施例36a)と同様にして題記化合物(0.45 g, 50％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.93-1.99 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.1), 2.90-2.98 (5H, m), 3.22-3.76 (8H, m), 4.74 (2H, s), 6.96-7.05 (2H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.99 (1H, brs).
38b) 2-(4-｛4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例38a)で得られた2-(4-｛4-[(4-フルオロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩(0.27 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.14 g, 52％)を無色柱状晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.05-2.14 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9), 2.62 (3H, s), 3.15-3.25 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.4), 3.74 (2H, t, J = 5.4), 4.44 (2H, s), 6.74 (1H ,s), 7.22-7.28 (2H, m), 7.90-7.96 (2H, m).
元素分析値 C₂₀H₂₄FN₅O₄S・0.9H₂Oとして
計算値（％）：C, 51.58； H, 5.58； N, 15.04
実測値（％）：C, 51.86； H, 5.33； N, 14.81

2-(4-｛4-[(4-メトキシフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩

実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.65 g)と4-メトキシベンゼンチオール(0.25 mL)から実施例36a)と同様にして題記化合物(0.31 g, 33％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.87-2.00 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.0), 2.91 (2H, t, J = 7.0), 2.99 (3H, s), 3.22-3.70 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.81-6.88 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.32-7.38 (2H, m).
元素分析値 C₂₁H₂₇N₅O₃S・HCl・H₂Oとして
計算値（％）：C, 52.11； H, 6.25； N, 14.47
実測値（％）：C, 52.26； H, 6.18； N, 14.17

2-(4-｛4-[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

40a) 2-(4-｛4-[(2,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.39 g)と2,4-ジクロロベンゼンチオール(0.15 mL)から実施例34b)と同様にして題記化合物(0.39 g, 70％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (2H, quＩntet, J = 6.9), 2.53 (2H, t, J = 6.9), 2.61 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 6.9), 3.15-3.21 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 5.1), 3.77 (2H, t, J = 5.1), 4.43 (2H, s), 6.72 (1H, t, J = 1.4), 7.23 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.30 (1H, d, J = 7.8), 7.39 (1H, d, J = 1.8).
40b) 2-(4-｛4-[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例40a)で得られた2-(4-｛4-[(2,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.20 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.02 g, 7％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.99-2.27 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9), 2.83-2.93 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.15-3.28 (5H, m), 3.63-3.77 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 1.8), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.81 (1H, d, J = 8.4).
元素分析値 C₂₀H₂₃Cl₂N₅O₄S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 47.16； H, 4.75； N, 13.75
実測値（％）：C, 47.05； H, 4.77； N, 13.43

5-メチル-2-(4-｛4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

41a) 5-メチル-2-(4-｛4-[(4-メチルフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.65 g)と4-メチルベンゼンチオール(0.25 g)から実施例36a)と同様にして題記化合物(0.37 g, 42％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.95-2.02 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 6.9), 2.97 (2H, t, J = 6.9), 3.00 (3H, s), 3.21-3.74 (8H, m), 4.68 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1), 7.23-7.25 (3H, m).
41b) 5-メチル-2-(4-｛4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例41a)で得られた5-メチル-2-(4-｛4-[(4-メチルフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩(0.23 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.09 g, 39％)を淡茶色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.00-2.11 (2H, m), 2.44-2.61 (8H, m), 3.14-3.23 (4H, m), 3.58-3.75 (5H, m), 4.43-4.48 (3H, m), 6.93 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4), 7.70 (2H, d, J = 8.4).
元素分析値 C₂₁H₂₇N₅O₄S・1.5H₂O・0.5AcOEtとして
計算値（％）：C, 53.47； H, 6.63； N, 13.56
実測値（％）：C, 53.14； H, 6.29； N, 13.46

｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル

42a) (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロピオン酸メチル
水素化ナトリウム(60％油性、0.88 g)のDMF(22mL)けん濁液へ6-クロロナフタレン-2-チオール(4.3 g)を0℃で加え20分間かき混ぜた後、N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-D-セリンメチルエステル(E. M. StockＩng, J. CHem. Soc. PerkＩn Trans. 1, 2443, (1997)) (8.2 g)のDMF溶液(22 mL)を滴下し、0℃で2時間かき混ぜた。反応混合物へ水を加え、エーテルで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン1/10から3/10)で精製して、題記化合物(6.2 g, 71％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.37 (9H, s), 3.46-3.55 (5H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 7.2), 7.25-7.50 (2H, m), 7.65-7.82 (4H, m).
42b) (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロピオン酸
実施例42a)で得られた(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[(6-クロロクロロナフタレン-2-イル)チオ]プロピオン酸メチル(6.2 g)のメタノール(50 mL)溶液へ1N水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)を加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、エーテルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、題記化合物(5.3 g, 88％)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.36 (9H, s), 3.48-3.50 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 5.34-5.36 (1H, m), 7.33-7.52 (2H, m), 7.65-7.84 (4H, m).
42c) ｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル
(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロピオン酸(1.17 g)から実施例34a)と同様にして題記化合物(1.58 g, 51％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.01-3.13 (4H, m), 3.32-3.34 (2H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.85-4.92 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 8.9), 6.70 (1H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.68-7.77 (3H, m), 7.90 (1H, s).
42d) ｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル
実施例42a)で得られた｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル(1.58 g)のメタノール(32 mL)溶液にオキソン(1.99 g)の水(10 mL)溶液を0℃で加え、20分間かき混ぜた後、室温で40分間かき混ぜた。メタノールを減圧留去し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=1/1から酢酸エチル)で精製して題記化合物(1.12 g, 67％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.63 (9H, s), 2.60 (3H, s), 3.16-3.31 (4H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.68-3.82 (4H, m), 4.43 (2H, s), 5.12-5.30 (2H, m), 6.71 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 7.90-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₈H₃₃ClN₆O₆S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 53.71； H, 5.47； N, 13.42
実測値（％）：C, 53.70； H, 5.55； N, 13.52

2-(4-｛(2S)-2-アミノ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン 2塩酸塩

実施例42d)で得られた｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル(0.97 g)のメタノール(1.6 mL)溶液に0℃で40％塩化水素エタノール溶液(4 mL)を加え、5分間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し題記化合物(0.87 g, 94％)を白色粉末として得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.74 (3H, s), 2.93-3.66 (5H, m), 3.98-4.10 (5H, m), 4.65 (2H, s), 4.88-4.97 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 8.03 (1H, dd, J = 1.7, 8.7), 8.20-8.33 (3H, m), 8.64-8.69 (3H, m).
元素分析値 C₂₃H₂₅ClN₆O₄S・2HCl・0.5EtOH・2H₂Oとして
計算値（％）：C, 44.42； H, 5.28； N, 12.95
実測値（％）：C, 44.62； H, 5.58； N, 13.18

｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸メチル

実施例43で得られた2-(4-｛(2S)-2-アミノ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン 2塩酸塩(0.15 g)のジクロロメタン(3 mL)けん濁液にトリエチルアミン(0.11 mL)およびクロロギ酸メチル(0.02 mL)を0℃で加え、1時間かき混ぜた後、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して題記化合物(0.05 g, 33％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.61 (3H, s), 3.15-3.33 (4H, m), 3.47-3.53 (4H, m), 3.65-3.82 (5H, m), 4.44 (2H, s), 5.30-5.39 (2H, m), 6.71 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C₂₅H₂₇ClN₆O₆S・0.5H₂O・0.5AcOEtとして
計算値（％）：C, 51.63； H, 5.14； N, 13.38
実測値（％）：C, 51.25； H, 5.10； N, 13.39

製剤例１

本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤（例、深部静脈血栓症治療剤、心原性脳梗塞治療剤など）は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）実施例24で得られた化合物１２０mg
（２）ラクトース２１０mg
（３）微結晶セルロース２７mg
（４）ステアリン酸マグネシウム３mg
１カプセル３６０mg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤
（１）実施例44で得られた化合物１２０mg
（２）ラクトース２１０mg
（３）微結晶セルロース２７mg
（４）ステアリン酸マグネシウム３mg
１カプセル３６０mg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
３．錠剤
（１）実施例24で得られた化合物１２０mg
（２）ラクトース１７４mg
（３）コーンスターチ５４mg
（４）微結晶セルロース１０．５mg
（５）ステアリン酸マグネシウム１．５mg
１錠３６０mg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
４．錠剤
（１）実施例44で得られた化合物１２０mg
（２）ラクトース１７４mg
（３）コーンスターチ５４mg
（４）微結晶セルロース１０．５mg
（５）ステアリン酸マグネシウム１．５mg
１錠３６０mg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

製剤例２

日局注射用蒸留水５０mLに実施例31で得られた化合物５０mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。

実験例１

（１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用
実験方法：96穴マイクロプレートに０.１４５Ｍ食塩及び２ｍＭ塩化カルシウム含有０.０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐH８.３）２２５μl、試料（試験化合物をジメチルスルフォキシドに溶解）５μl及びヒトＦＸａ（０.３ｕｎＩｔ／mL）１０μlを加えて３７℃で約１０分間反応させた後、基質（３ｍＭ，Ｓ−２７６５）１０μlを添加して３７℃で１０分間反応させた。次いで、５０％酢酸水２５μlを加えて反応を停止させた後、分光光度計により４０５ｎｍの吸光度の変化を測定し、ＦＸａ作用を５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０）を算出した。

（２）Ｉn vitro凝固時間測定法
（２−１）プロトロンビン時間（PT）測定法：
PT試薬（Roche Diagnostics）を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA compact，DIAGNOSTICA STAGO）により測定した。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μlに薬物3μlを添加し、37℃で4分間予備加温した。上記血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定した。薬物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は、薬物の代わりにDMSOを添加したときの凝固時間をもとに算出した。
（２−２）活性化部分トロンボプラスチン（APTT）測定法：
STA-APTT-LT（Roche Diagnostics）を用い、自動血液凝固時間測定装置により測定した。ヒト正常血漿97μlに薬物3μlを添加した。血漿50μlに対し活性部分トロンボプラスチン溶液を50μl添加し、37℃で4分間予備加温した。25 mmol/l のCaCl₂溶液50μlを添加して、凝固までの時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は（2-1）と同様に算出した。
（２−３）トロンビン時間（TT）測定法：
フィブリノーゲン試薬（Roche Diagnostics）を用い、自動血液凝固時間測定装置により測定した。フィブリノーゲン試薬（トロンビン含有）を5mLの蒸留水にて溶解した後、0.5％ウシ血清アルブミン添加生理食塩水で20倍希釈して調整した。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μlに薬物3μlを添加し、37℃で3分間予備加温した。上記血漿50μlに対し、トロンビン溶液100μl添加し、凝固までの時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は（2-1）と同様に算出した。

（３）Ex vivo 凝固時間測定法（マウス）
（３−１）静脈内投与：
雄性ＩCRマウス（25 - 35g，日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50 mg／kg，Ｉ.p.）麻酔下にて、尾静脈より薬物を5 mL/kgの容量で単回投与した。投与5分後に、腹部大動脈もしくは心臓より3.8％クエン酸ナトリウム（チトラール，山之内製薬）1/10容にて0.8 mL採血し、3000rpmで15分間遠心し血漿を得た。上記血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定した。凝固時間はPT試薬（DＩAGNOSTＩCA STAGO）を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA compact）により測定した。薬物はジメチルアセトアミドと1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液に溶解して使用し、対照群には薬物の代わりにジメチルアセトアミドと1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液を投与した。薬物の活性は、対照群の凝固時間に対する薬物投与群の凝固時間の比（％）で示した。
（３−２）経口投与：
雄性ＩCRマウス（25 - 35g，日本クレア）を使用した。12時間以上絶食したマウスに薬物を5 mL/kgの容量にて強制経口投与した。投与1時間後にペントバルビタール（50mg／kg，Ｉ.p.）麻酔下にて腹部大動脈より採血した。薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁して使用し、対照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロースを投与した。その他は（3-1）と同様に行った。

（４）Ｉn vivo抗血栓作用測定法
（４−１）ラット動静脈シャント法：
Umetsu らの方法（THromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)）に準じた。雄性SD系ラット（200-350g,日本クレア）を用い、ペントバルビタール（50 mg／kg，Ｉ.p.）麻酔下にて、左頚静脈と右頚静脈との間に、絹糸を装着したポリエチレンチューブの体外循環路を作成した。血液凝固を防ぐため、予めチューブ内にヘパリン（50U/mL）を含む生理食塩水を満たした。血液を15分間循環させ、その間に絹糸に付着した血栓の湿重量を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて行った。経口投与の場合、薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁して絶食下で投与(2mL/kg)し、対照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロースを投与した。静脈内投与の場合は薬物は生理食塩水に溶解して尾静脈より1mL/kgの容量で投与し、対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。薬物の活性は対照群の血栓湿重量に対する薬物投与群の湿重量の比（％）で算出した。
（４−２）ラット腹部大静脈部分結紮モデル
雄性SD系ラット（200-400g，日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50mg／kg,Ｉ.p.）麻酔下にて腹部大静脈を丁寧に剥離した後、腹部大静脈の腎静脈分岐部およびその1cm下流の所に糸をかけ、間にある分枝をすべて結紮した。左大腿静脈よりバルーンカテーテル（Fogarty 2F, Baxter）を挿入し、2本の糸の間を200-300mLの空気で膨らませたバルーンで3回傷害した。バルーンカテーテルを抜き、腎静脈分岐部にかけた糸を26Gの針と一緒に結んだ後、針を取り除くことで部分結紮を作成した。30分後、もう1本の糸を結び、2本の糸の間にできた血栓を丁寧に摘出し、血栓の湿重量を風防付き分析天秤（BP110S，SatorＩus）により測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて（4-1）と同様に行った。薬物の活性は（4-1）と同様にして算出した。
（４−３）ラット深部静脈血栓症（DVT）モデル
雄性SD系ラット（200-350g,日本クレア）を用いた。ペントバルビタール（50 mg／kg，Ｉ.p.）麻酔下にて、左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入した。ポリエチレンチューブには、予めガイドワイヤーに接続した絹糸（長さ5cm）を挿入し、血液凝固を防ぐため、ヘパリン（50U/mL）を含む生理食塩水を満たした。ポリエチレンチューブを腹部大静脈に到達するまで挿入した後、ガイドワイヤーを用い絹糸を腹部大静脈に静置した。30分間静置後、尾静脈よりヘパリン（200U/kg）を静脈内投与した。上腕動脈切断により放血した後、腹部を開腹して絹糸を取り出し、付着した血栓の湿重量（絹糸の重量を含む）を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて（4-1）と同様に行った。血栓のみの湿重量は、（絹糸に付着した血栓の湿重量）−（ヘパリン採血した静脈血に絹糸を浸して測定した湿重量）の計算式より求めた。薬物の活性は（4-1）と同様にして算出した。

実験結果
表１に実験例１（１）で求めたＩＣ_５０値を示す。これより、本発明の化合物は優れたＦＸａ阻害作用を示すことが明らかである。

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有し、医薬としてより安全性が高く、また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、血栓や梗塞に基づく各種疾病の予防・治療に有利に用いられる。

Claims

式（Ｉ）

〔式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｘは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示し、Ｙ^１は-CO-, -S(O)-または-S(O)₂-を示し、Ｙ^２は-Ｎ(Ｒ^１a)-，-Ｎ(Ｒ^１a)ＣH_２-または結合手（Ｒ^１aは水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）を示し、環Ａは置換されていてもよいピペリジン環または置換されていてもよいピペラジン環を示し、Ｚ^１およびＺ^３はそれぞれ独立して結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｚ^２は -N(R^1b)-, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CO-, -CH(R^1b)- ,-C(=R^1c)-または結合手（Ｒ^1bは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基を示し、Ｒ^1cは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示す）を示し、環Ｂは置換されていてもよいイミダゾール環を示し、環Ｂにおけるイミダゾール環が有していてもよい置換基とＲ^1bまたはＲ^1cとが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、ａは０，１または２を示す。但し、式

で表される基はイミダゾピリジニルではない。〕で表される化合物またはその塩。
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
Ｒが置換されていてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。
Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいインドリルである請求項１記載の化合物。
Ｗが結合手である請求項１記載の化合物。
Ｘが置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基である請求項１記載の化合物。
Ｘが式

で表される２価の基である請求項１記載の化合物。
Ｙ^１が-CO-である請求項１記載の化合物。
Ｙ^２が結合手である請求項１記載の化合物。
環Ａが置換されていてもよいピペラジン環である請求項１記載の化合物。
式

が、式

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^９とＲ^１０またはＲ^１１とＲ^１２とがそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕である請求項１記載の化合物。
環Ｂにおけるイミダゾール環が有していてもよい置換基とＲ^1bまたはＲ^1cとが環を形成していない請求項１記載の化合物。
Ｚ^２が -N(R^１b)-（Ｒ^１bは請求項１記載と同意義を示す。）であり、環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^１bとが互いに結合して置換されていてもよい環を形成している請求項１記載の化合物。
式（Ｉ）が、式（Ｉａ）

〔式中、環Ｂ’はさらに置換されていてもよいイミダゾール環を示し、Ｚ^２ａはＮを示し、Ｚ^４は置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。
Ｚ^３およびＺ^４がそれぞれ独立してオキソ基で置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基である請求項１４記載の化合物。
式（Ｉ）が、式（Ｉｂ）

〔式中、Ｒ^１４は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１４とＲ^１５とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。
式（Ｉ）が、式（Ｉｃ）

〔式中、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１６とＲ^１７とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。
式（Ｉ）が、式（Ｉｄ）

〔式中、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。
ａが２である請求項１記載の化合物。
1-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン、2-(4-｛3-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・塩酸塩、｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸メチルからなる群から選ばれた化合物またはその塩。
請求項１または２記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
抗血液凝固剤である請求項２１記載の医薬。
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項２１記載の医薬。
心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療剤である請求項２１記載の医薬。
エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防・治療剤である請求項２１記載の医薬。
式（ＩＩ）

〔式中、L^１は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｍ^１は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、Ａ‘はピペラジン環を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＩＶ）

〔式中、L^２は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（Ｖ）

〔式中、Ｍ^２は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＶＩ）

〔式中、Ｍ^３は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＶＩＩ）

〔式中、L³は脱離基またはホルミル基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＶＩＩＩ）

〔式中、L^４は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＩX）

〔式中、Ｍ⁴は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（Ｉｅ）

〔式中、L⁵は脱離基を、他の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩に塩基を反応させるか；
式（Ｉｆ）

〔式中の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（Ｘ）
L⁵−Ｚ^４−L⁵’ （Ｘ）
〔式中、L⁵およびL⁵’はそれぞれ脱離基を示し、他の記号は請求項１３記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（Ｉg）

〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を酸化することを特徴とし、所望により、上記反応で得られた化合物をさらに加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化または／および脱保護反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。