[go: up one dir, main page]

WO2018004260A1 - 안정한 액체 약제학적 제제 - Google Patents

안정한 액체 약제학적 제제 Download PDF

Info

Publication number
WO2018004260A1
WO2018004260A1 PCT/KR2017/006855 KR2017006855W WO2018004260A1 WO 2018004260 A1 WO2018004260 A1 WO 2018004260A1 KR 2017006855 W KR2017006855 W KR 2017006855W WO 2018004260 A1 WO2018004260 A1 WO 2018004260A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
liquid pharmaceutical
stable liquid
pharmaceutical formulation
seq
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2017/006855
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이준원
한원용
김수정
오준석
김소영
홍수현
신연경
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celltrion Inc
Original Assignee
Celltrion Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60787364&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2018004260(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to PL17820536.5T priority Critical patent/PL3479819T3/pl
Priority to CR20180599A priority patent/CR20180599A/es
Priority to MDE20190562T priority patent/MD3479819T2/ro
Priority to JP2018565705A priority patent/JP7082070B2/ja
Priority to SM20240143T priority patent/SMT202400143T1/it
Priority to FIEP17820536.5T priority patent/FI3479819T3/fi
Priority to PH1/2018/502670A priority patent/PH12018502670B1/en
Priority to CN201780036776.0A priority patent/CN109310628A/zh
Priority to DK17820536.5T priority patent/DK3479819T5/da
Priority to CU2018000154A priority patent/CU24561B1/es
Priority to LTEPPCT/KR2017/006855T priority patent/LT3479819T/lt
Priority to HRP20240426TT priority patent/HRP20240426T1/hr
Priority to MX2018015960A priority patent/MX2018015960A/es
Priority to UAA201812485A priority patent/UA122610C2/uk
Priority to TNP/2018/000443A priority patent/TN2018000443A1/en
Priority to MA45562A priority patent/MA45562B1/fr
Priority to US16/310,585 priority patent/US11951207B2/en
Priority to BR112018076377-2A priority patent/BR112018076377B1/pt
Priority to EA201892653A priority patent/EA201892653A1/ru
Application filed by Celltrion Inc filed Critical Celltrion Inc
Priority to AU2017287743A priority patent/AU2017287743C1/en
Priority to EP17820536.5A priority patent/EP3479819B1/en
Priority to EP24152383.6A priority patent/EP4338752A3/en
Priority to NZ748101A priority patent/NZ748101B2/en
Priority to CA3028238A priority patent/CA3028238C/en
Priority to SG11201811320YA priority patent/SG11201811320YA/en
Priority to RS20240425A priority patent/RS65395B1/sr
Priority to MYPI2018704138A priority patent/MY194758A/en
Priority to ES17820536T priority patent/ES2975782T3/es
Priority to SI201731501T priority patent/SI3479819T1/sl
Priority to JOP/2018/0125A priority patent/JOP20180125B1/ar
Publication of WO2018004260A1 publication Critical patent/WO2018004260A1/ko
Priority to IL263630A priority patent/IL263630B2/en
Priority to ZA2018/08476A priority patent/ZA201808476B/en
Priority to CONC2018/0013689A priority patent/CO2018013689A2/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to AU2020201249A priority patent/AU2020201249B2/en
Priority to JP2022086449A priority patent/JP7405324B2/ja
Priority to US18/434,346 priority patent/US20240269069A1/en
Priority to US18/593,012 priority patent/US20240269071A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)

Definitions

  • the present invention relates to a stable liquid pharmaceutical formulation.
  • Tumor necrosis factor- ⁇ is a cell signaling protein (cytokine) that is involved in systemic inflammation and is one of the cytokines that forms an acute phase response.
  • TNF- ⁇ is associated with a variety of diseases and disorders, including sepsis, infections, autoimmune diseases and transplant rejection. TNF- ⁇ promotes an immune response, which causes many clinical problems associated with autoimmune disorders such as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, adult Crohn's disease, juvenile Crohn's disease, psoriasis and psoriatic arthritis. Such abnormalities can be treated by using TNF- ⁇ inhibitors.
  • Infliximab is a type of chimeric monoclonal antibody that can act as the TNF- ⁇ inhibitor.
  • Conventional formulations containing these antibodies are prepared from lyophilized powders and re-dissolved and diluted to inject into the vein at the dosage and dosage of each disease.
  • remicade labels disclose lyophilized formulations comprising infliximab, sucrose, polysorbate 80 and sodium phosphate, and for intravenous injection, a reconstitution step of adding water for injection to the lyophilized formulation and Dilution of the redissolver with saline for injection comprising sodium chloride is initiated.
  • Adalimumab is also a type of human monoclonal antibody that can act as the TNF- ⁇ inhibitor.
  • Liquid formulations comprising adalimumab are disclosed, for example, in Humira labels.
  • Korean Laid-Open Patent Publication No. 10-2014-0134689 discloses a liquid formulation containing adalimumab, sodium phosphate, sodium citrate, citric acid, mannitol, sodium chloride and polysorbate 80 (Example 1), and as an improvement thereof.
  • a liquid formulation (Example 2) comprising adalimumab, sodium phosphate, sodium citrate, citric acid, mannitol, arginine, sodium chloride and polysorbate 80 is disclosed.
  • Another object of the present invention is to provide a liquid pharmaceutical formulation having excellent long-term storage stability based on excellent stability under accelerated and harsh conditions.
  • Another object of the present invention is to provide a stable liquid pharmaceutical formulation capable of subcutaneous administration.
  • Stable liquid pharmaceutical formulations include (A) an antibody or antigen-binding fragment thereof; (B) surfactants; (C) sugars or derivatives thereof; And (D) a buffer.
  • the (A) antibody may comprise an antibody that binds to TNF- ⁇ .
  • the (A) antibody may comprise infliximab, adalimumab, cetolizumab pegol, golimumab, or mixtures thereof.
  • the (A) antibody may comprise a chimeric human-mouse IgG monoclonal antibody.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 A light chain variable region comprising a CDR3 domain; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; And a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
  • the antibody comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; And a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.
  • the concentration of (A) the antibody or antigen-binding fragment thereof may be 10 to 200 mg / ml.
  • the (B) surfactant may comprise polysorbate, poloxamer or mixtures thereof.
  • the (B) surfactant may comprise polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80 or a mixture of two or more thereof.
  • the (B) surfactant may comprise polysorbate 80.
  • the concentration of the (B) surfactant may be 0.02 to 0.1% (w / v).
  • the sugar may comprise monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, polysaccharides or mixtures of two or more thereof, and derivatives of (C) sugars may comprise sugar alcohols, sugar acids or mixtures thereof.
  • the sugar (C) or derivatives thereof may comprise sorbitol, mannitol, trehalose, sucrose or a mixture of two or more thereof.
  • the concentration of (C) sugar or derivative thereof may be 1 to 10% (w / v).
  • the buffer (D) may comprise acetate or histidine.
  • the content of (D) buffer may be 1 to 50 mM.
  • the pH may be 4.0 to 5.5.
  • it may not comprise aspartic acid, lysine, arginine or mixtures thereof.
  • it may not include NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na 2 SO 4 , NaSCN, K 2 SO 4 or mixtures thereof.
  • it may not include a chelating agent.
  • the viscosity measured after storage for 1 month at 40 °C ⁇ 2 °C is 0.5 cp to 10 cp, or the viscosity measured after storage for 6 months at 5 °C ⁇ 3 °C 0.5 cp to 5 cp Can be.
  • a stable liquid pharmaceutical formulation comprises (A) a CDR1 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and an amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 A light chain variable region comprising a CDR3 domain; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, an antibody or antigen thereof Binding fragments; (B) surfactants; (C) sugars or derivatives thereof; And (D) a buffer comprising acetate or histidine.
  • a stable liquid pharmaceutical formulation comprises (A) a CDR1 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and an amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 A light chain variable region comprising a CDR3 domain; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, an antibody or antigen thereof Binding fragment 90 to 145 mg / ml; (B) 0.02 to 0.1% (w / v) surfactant; (C) 1 to 10% (w / v) sugars or derivatives thereof; And (D) 1-50 mM buffer comprising acetate or histidine.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may be for subcutaneous administration.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not undergo a reconstitution step, dilution step or both before use.
  • a pre-filled syringe according to one embodiment of the present invention is filled with the stable liquid pharmaceutical formulation.
  • the pre-field syringe is included therein.
  • the stable liquid pharmaceutical preparations according to the present invention contain a high content of antibodies and have a low viscosity, have excellent long-term storage stability based on excellent stability under accelerated conditions and harsh conditions, and can be administered subcutaneously.
  • Stable liquid pharmaceutical formulations include (A) an antibody or antigen-binding fragment thereof; (B) surfactants; (C) sugars or derivatives thereof; And (D) a buffer.
  • does not contain in the specification of the present application means that the component is not included at all.
  • the term also includes substantially no component of the component, i.e., to the extent that it does not affect the activity of the antibody, the stability and viscosity of the liquid pharmaceutical formulation, for example the total weight of the liquid pharmaceutical formulation. It means to include 0 to 1% (w / v), 0 to 1 ppm (w / v) or 0 to 1 ppb (w / v) on the basis.
  • An antibody refers to an immunoglobulin molecule consisting of four polypeptide chains in which two heavy chains and two light chains are connected to each other by disulfide bonds. Other naturally occurring antibodies with other altered structures, such as camelid antibodies, are also included in this definition.
  • Each heavy chain consists of a heavy chain variable region and a heavy chain constant region.
  • the heavy chain constant region consists of three domains (CH1, CH2 and CH3).
  • Each light chain consists of a light chain variable region and a light chain constant region.
  • the light chain constant region consists of one domain (CL).
  • the heavy chain variable region and the light chain variable region can be further subdivided into hypervariable regions called complementarity determining regions (CDRs), arranged with more conserved regions called framework regions (FR).
  • CDRs complementarity determining regions
  • FR framework regions
  • Each heavy and light chain variable region consists of three CDRs and four FRs, which are arranged in the following order from amino terminus to carboxy terminus: FR1,
  • the antibody may include polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, recombinant antibodies, single chain antibodies, hybrid antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies or fragments thereof.
  • Chimeric antibody means an antibody comprising heavy and light chain variable region sequences from one species and constant region sequences from another species.
  • the antibody may comprise a chimeric human-mouse IgG monoclonal antibody.
  • Chimeric human-mouse IgG monoclonal antibodies consist of mouse heavy and light chain variable regions and human heavy and light chain constant regions bound thereto.
  • Chimeric human-mouse IgG monoclonal antibodies can be prepared by methods known in the art. For example, infliximab can be prepared by the method described in US Pat. No. 6,284,471.
  • the antibody may include an antibody that binds to an epitope of TNF- ⁇ or TNF- ⁇ .
  • Antibodies that bind to epitopes of TNF- ⁇ or TNF- ⁇ may include infliximab, adalimumab, cetolizumab pegol, golimumab, or mixtures thereof.
  • the antibody may comprise infliximab.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof has a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and a CDR3 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 A light chain variable region comprising a; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; And a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
  • the antibody comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; And a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof can be freely adjusted within a range that does not substantially affect the stability and viscosity of the stable liquid pharmaceutical formulation according to the present invention.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be 10 to 200 mg / ml.
  • the concentration of antibody or antigen binding fragment thereof may be between 50 and 200 mg / ml.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be between 80 and 150 mg / ml.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be between 90 and 145 mg / ml.
  • the concentration of antibody or antigen binding fragment thereof may be between 110 and 130 mg / ml.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof is within this range, the high content of the antibody or antigen-binding fragment thereof can increase the degree of freedom of administration and the cycle of administration, and can exhibit excellent long-term stability and low viscosity.
  • surfactants include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (eg polysorbate), polyoxyethylene alkyl ethers (eg Brij), alkylphenylpolyoxyethylene ethers (eg Triton-X), Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers (eg, Poloxamer, Pluronic), sodium dodecyl sulfate (SDS), and the like.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters eg polysorbate
  • polyoxyethylene alkyl ethers eg Brij
  • alkylphenylpolyoxyethylene ethers eg Triton-X
  • Polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers eg, Poloxamer, Pluronic
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • the surfactant may comprise polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate).
  • the polysorbate may comprise polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80 or a mixture of two or more thereof.
  • the polysorbate may comprise polysorbate 20, polysorbate 80 or mixtures thereof.
  • the polysorbate may comprise polysorbate 80.
  • the concentration of the surfactant can be freely adjusted within a range that does not adversely affect the stability and viscosity of the stable liquid pharmaceutical formulation according to the present invention.
  • the concentration of the surfactant may be 0.001 to 5% (w / v), 0.01 to 1% (w / v), or 0.02 to 0.1% (w / v).
  • the concentration of the surfactant is within this range, it can exhibit excellent long-term stability and low viscosity.
  • Sugars may include monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, polysaccharides or mixtures of two or more thereof.
  • monosaccharides include, but are not limited to, glucose, fructose, galactose, and the like.
  • disaccharides include but are not limited to sucrose, lactose, maltose, trehalose and the like.
  • oligosaccharides include, but are not limited to, fructooligosaccharides, galactooligosaccharides, met oligosaccharides, and the like.
  • polysaccharides include, but are not limited to, starch, glycogen, cellulose, chitin, pectin, and the like.
  • sugars may include sugar alcohols, sugar acids or mixtures thereof.
  • sugar alcohols include glycerol, erythritol, tracerol, arabitol, xyitol, ribitol, mannitol, sorbitol, galactitol, pushtol, iditol, inositol, bolitol, isomalt, maltitol, lactitol, maltotriitol , Maltotetriitol, polyglycitol, and the like, but are not limited thereto.
  • sugar acids include, but are not limited to, aldonic acid (such as glyceric acid), uloxonic acid (such as neuramic acid), uronic acid (such as glucuronic acid), and aldar acid (such as tartaric acid).
  • aldonic acid such as glyceric acid
  • uloxonic acid such as neuramic acid
  • uronic acid such as glucuronic acid
  • aldar acid such as tartaric acid
  • the sugar or derivative thereof may include sorbitol, mannitol, trehalose, sucrose or a mixture of two or more thereof.
  • the concentration of sugar or derivative thereof can be freely adjusted within a range that does not substantially adversely affect the stability and viscosity of the liquid pharmaceutical preparation according to the present invention.
  • the concentration of sugar or derivatives thereof may be 0.1 to 30% (w / v), 1 to 20% (w / v) or 1 to 10% (w / v).
  • the concentration of the sugar or its derivative is within this range, it can exhibit excellent long-term stability and low viscosity.
  • Buffers are neutralizing substances that minimize changes in pH caused by acids or alkalis.
  • buffers include phosphate, acetate, succinate, gluconate, glutamate, and sheet. Citrate, histidine and the like.
  • the buffer may comprise acetate or histidine. If both acetate and histidine are included as buffers, stability may be degraded.
  • the buffer may comprise acetate.
  • acetates include, but are not limited to, sodium acetate, zinc acetate, aluminum acetate, ammonium acetate, potassium acetate, and the like. Acids, for example acetic acid, may be further included for pH control. Including acetate as a buffer may be most desirable in terms of pH control and stability.
  • the buffer may comprise histidine.
  • histidine salts such as histidine chloride, histidine acetate, histidine phosphate, histidine sulfate and the like can be included.
  • Acids such as hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and the like can be included for pH adjustment.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not comprise citrate (citrate), phosphate (phosphate) or mixtures thereof.
  • the content of the buffer (or anion of the buffer) can be freely adjusted within a range that does not substantially affect the stability and viscosity of the liquid pharmaceutical formulation according to the invention.
  • the content of a buffer or anion thereof may be 1 to 50 mM, 5 to 30 mM or 10 to 25 mM. If the content of the buffer or its anion is within this range, it can exhibit excellent long-term stability and low viscosity.
  • the pH of the stable liquid pharmaceutical composition may be 4.0 to 5.5 or 4.7 to 5.3. If the pH is within this range, it can exhibit excellent long-term stability and low viscosity. pH can be adjusted using a buffer. In other words, when the buffer is included in a predetermined amount, it may exhibit a pH in the above range without a separate pH adjuster. When citrate, phosphate or mixtures thereof are used as buffers, it may be difficult to exhibit a pH in this range. When additionally including an acid (eg hydrochloric acid) or a base (eg sodium hydroxide) as a separate pH adjusting agent, the stability of the antibody may be lowered.
  • an acid eg hydrochloric acid
  • a base eg sodium hydroxide
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not comprise aspartic acid, lysine, arginine or mixtures thereof. If these amino acids are included, the preparation may be in a solid state. In one embodiment of the invention, the stable liquid pharmaceutical formulation may comprise one or more of the remaining amino acids except for the three amino acids.
  • the amino acid is in the range of 5% (w / v), for example, in the range of 0.001 to 5% (w / v), in the range of 0.001 to 1% (w / v), in the range of 0.01 to 5% ( w / v), in the range of 0.01 to 1% (w / v), in the range of 0.1 to 5% (w / v), or in the range of 0.1 to 1% (w / v).
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may comprise taurine.
  • the taurine is in the range of 5% (w / v), for example, in the range of 0.001 to 5% (w / v), in the range of 0.001 to 1% (w / v), in the range of 0.01 to 5% ( w / v), in the range of 0.01 to 1% (w / v), in the range of 0.1 to 5% (w / v), or in the range of 0.1 to 1% (w / v).
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not include NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na 2 SO 4 , NaSCN, K 2 SO 4 , and the like as the metal salt. Precipitation may occur when these metal salts are included and the formulation may have the shape of gelatin and may have poor stability.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not include a chelating agent (eg, EDTA). Including chelating agents may increase the oxidation rate.
  • a chelating agent eg, EDTA
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not contain a preservative.
  • preservatives include octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride, hexamethonium chloride, benzalkonium chloride, benzetonium chloride, phenol, butyl alcohol, benzyl alcohol, alkyl parabens, catechol, resorcinol, cyclohexanol, 3-pentane Ol, m-cresol, and the like. Including a preservative may not help improve stability.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation of the present invention may further include additives known in the art within a range that does not substantially adversely affect the activity of the antibody, the stability and low viscosity of the formulation. have.
  • it may further comprise an aqueous carrier, antioxidant, or a mixture of two or more thereof.
  • Aqueous carriers are pharmaceutically acceptable (safe and nontoxic to human administration) and are useful carriers for the preparation of liquid pharmaceutical formulations. Examples of aqueous carriers include, but are not limited to, sterile water for injection (SWFI), bacteriostatic water for injection (BWFI), sterile saline solution, Ringer's solution, dextrose and the like.
  • Antioxidants include, but are not limited to ascorbic acid.
  • stable in the “stable” liquid pharmaceutical formulation of the present invention means that the antibody according to the present invention substantially retains its physical stability and / or chemical stability and / or biological activity during the manufacturing process and / or during storage / storage. I mean. Various analytical techniques for measuring the stability of antibodies are readily available in the art.
  • Physical stability can be assessed by methods known in the art, which include sample apparent attenuation measurements of light (absorption or optical density). This light attenuation measurement is related to the turbidity of the formulation. In addition, high molecular weight component content, low molecular weight component content, intact protein amount, insoluble foreign matter particle number, etc. may be measured with respect to physical stability.
  • Chemical stability can be assessed, for example, by detecting and quantifying a chemically altered form of the antibody.
  • Chemical stability includes charge changes (eg, occurring as a result of deamidation or oxidation) that can be assessed, for example, by ion exchange chromatography. Charge variants (acidic or basic peaks) and the like can be measured for chemical stability.
  • Bioactivity can be assessed by methods known in the art, and antigen binding affinity can be measured, for example, via ELISA.
  • the liquid pharmaceutical formulation may be stable for a long time.
  • stable liquid pharmaceutical formulation means a liquid pharmaceutical formulation that satisfies one or more of the following.
  • Liquid pharmaceutical preparations having an absorbance A 600 of 0 to 0.0300 or 0 to 0.0700 measured by spectrophotometer after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5%, and an absorbance A 600 of 0 to 0.0300 or 0 to 0.0700 as measured by spectrophotometer after storage for 4 weeks in closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a main component of 98% to 100% as measured by SE-HPLC after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5% and a main component of 98-100% as measured by SE-HPLC after storage for 4 weeks in closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a high molecular weight component of 0 to 1.00% as measured by SE-HPLC after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C .;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C. and a high molecular weight component of 0 to 1.00% as measured by SE-HPLC after storage for 12 months in closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a low molecular weight component of 0 to 0.40% as measured by SE-HPLC after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C .;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a low molecular weight component of 0 to 0.40% as measured by SE-HPLC after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C. and closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical preparations having an intact immunoglobulin G content (Intact IgG%) of 94.0% to 100% as measured by non-reducing CE-SDS after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C ⁇ 3 ° C;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a content of intact immunoglobulin G (Intact IgG%) of 94.0% to 100% as measured by non-reducing CE-SDS after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C. and closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a content of intact immunoglobulin G (Intact IgG%) of 94.0% to 100% as measured by non-reducing CE-SDS after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • Intact immunoglobulin G content (Intact IgG%) as measured by non-reducing CE-SDS after storage for 4 weeks in a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5% and in a closed condition, between 94.0% and 100%.
  • Liquid pharmaceutical preparations
  • Liquid pharmaceutical preparations having an intact heavy and light chain content (Intact HC + LC%) of 99.0% to 100% as measured by reduced CE-SDS after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C ⁇ 3 ° C;
  • Liquid pharmaceutical formulations having an intact heavy and light chain content (Intact HC + LC%) of 99.0% to 100% as measured by reducing CE-SDS after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C. and in closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical preparations having an intact heavy and light chain content (Intact HC + LC%) of 98.0% to 100% as measured by reduced CE-SDS after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • Intact heavy and light chain content (Intact HC + LC%), measured by reduced CE-SDS, after storage for 4 weeks in a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5%, and in a closed condition. Liquid pharmaceutical formulations in%;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a number of insoluble foreign particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 400.00 ⁇ m) measured by HIAC after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C .;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C. and a number of insoluble foreign particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 400.00 ⁇ m) measured by HIAC after storage for 12 months in closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a number of insoluble foreign particles (1.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 100.00 ⁇ m) measured by MFI after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • a liquid drug having a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5%, and a number of insoluble foreign particles (1.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 100.00 ⁇ m) measured by MFI after 4 weeks in a sealed condition.
  • Liquid pharmaceutical preparations having a number of insoluble foreign particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 100.00 ⁇ m) measured by MFI after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • a liquid agent having a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5%, and a number of insoluble foreign particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 100.00 ⁇ m) measured by MFI after 4 weeks in a sealed condition.
  • Liquid pharmaceutical preparations having a number of insoluble foreign particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 100.00 ⁇ m) measured by MFI after storage for 6 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • a liquid agent having a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5%, and a number of insoluble foreign particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 100.00 ⁇ m) measured by MFI after 6 weeks in a sealed condition.
  • Liquid pharmaceutical preparations having an oxidation rate of 0% to 2.5% of the heavy chain Met 255 as measured by LC-MS after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5%, and an oxidation rate of 0 to 2.5% of the heavy chain Met 255 as measured by LC-MS after storage for 4 weeks in closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical preparations having an acidic peak of 20% to 35% as measured by IEC-HPLC after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5%, and an acidic peak of 20% to 35% as measured by IEC-HPLC after storage for 4 weeks in closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a basic peak of 33% to 40% as measured by IEC-HPLC after storage for 4 weeks at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C .;
  • Liquid pharmaceutical preparations having a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., a relative humidity of 75 ⁇ 5%, and a basic peak of 33% to 40% as measured by IEC-HPLC after storage for 4 weeks in closed conditions;
  • Liquid pharmaceutical formulations having a TNF- ⁇ binding affinity of 80% to 120% as measured by ELISA after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C .;
  • Liquid pharmaceutical formulations having a TNF- ⁇ binding affinity of 80% to 120% as measured by ELISA after storage for 12 months at a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C. and closed conditions.
  • the viscosity measured after one month at a temperature of 40 °C ⁇ 2 °C may be 0.5 cp to 10.0 cp. In another embodiment of the invention, the viscosity measured after 6 months at a temperature of 5 ° C ⁇ 3 ° C may be 0.5 cp to 5.0 cp.
  • Stable liquid pharmaceutical formulations of the present invention can be prepared using known methods and are not limited to specific methods.
  • the pH may be adjusted while adding a buffer to a solution containing a surfactant and a sugar or derivative thereof, and then the antibody may be added to the mixed solution to prepare a liquid pharmaceutical preparation.
  • a liquid pharmaceutical formulation may be prepared by preparing a solution comprising some excipients in the final stage of the purification process and then adding the remaining ingredients.
  • a liquid pharmaceutical formulation may be prepared by preparing a solution comprising an antibody, a buffer and a sugar or derivative thereof in the final step of the purification process and then adding a surfactant to the solution.
  • the formulation may not include a freeze drying process or may comprise a freeze drying process.
  • the liquid pharmaceutical formulation of the present invention may be prepared and placed in a closed container immediately after treatment such as sterilization.
  • liquid pharmaceutical preparations according to the invention can be prepared by supplementing or replacing components which have been removed or modified by storage / storage.
  • freeze-drying only the components excluding components that can be removed or modified by freeze drying and / or storage / storage in the liquid pharmaceutical formulation of the present invention or after freeze-drying and storing / storing only those components
  • the above excluded components may be added to prepare a liquid pharmaceutical preparation according to the present invention.
  • Stable liquid pharmaceutical formulations according to the invention can be used to treat diseases in which the activity of TNF- ⁇ is detrimental.
  • diseases in which TNF ⁇ activity is detrimental include, but are not limited to, sepsis, autoimmune diseases, infectious diseases, transplantation, malignant cancer, lung disorders, intestinal disorders, heart disorders, and the like.
  • the disease for which the activity of TNF- ⁇ is detrimental can be selected from rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, ulcerative colitis, adult Crohn's disease, juvenile Crohn's disease, psoriasis and psoriatic arthritis.
  • Stable liquid pharmaceutical formulations according to the present invention can be used for single, multiple or self subcutaneous administration.
  • the concentration of other components, including antibodies, in the liquid pharmaceutical formulation is as described above, and the total volume of the liquid pharmaceutical formulation may be 0.2-2.0 ml.
  • Dosage and timing of the liquid pharmaceutical preparation may vary depending on the type of disease, the severity and course of the disease, the response to the patient's health and treatment, and the judgment of the treating physician, and the particular dosage and timing of administration It is not limited to.
  • one or several products containing the liquid pharmaceutical formulation may be administered with 1 to 10 mg / kg based on antibody concentration followed by weekly, biweekly, every three weeks, monthly, It can be administered every two or three months.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not undergo a reconstitution step, dilution step or both before use.
  • the present invention also relates to a subject with a disease for which the activity of TNF- ⁇ is detrimental (A) an antibody or antigen binding fragment thereof; (B) surfactants; (C) sugars or derivatives thereof; And (D) a stable liquid pharmaceutical formulation comprising a buffer, wherein said method provides a method for treating a disease for which the activity of TNF- ⁇ is detrimental.
  • the invention also relates to (A) an antibody or antigen binding fragment thereof; (B) surfactants; (C) sugars or derivatives thereof; And (D) preparing a stable liquid pharmaceutical formulation comprising a buffer.
  • the antibody may comprise an antibody that binds to TNF- ⁇ .
  • the antibody may comprise infliximab, adalimumab, cetolizumab pegol, golimumab, or a mixture thereof.
  • the antibody may comprise a chimeric human-mouse IgG monoclonal antibody.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof has a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: A light chain variable region comprising a CDR3 domain comprising an amino acid sequence; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a light chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7; And a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
  • the antibody comprises a light chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9; And a heavy chain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.
  • the concentration of the antibody or antigen-binding fragment thereof may be 10 to 200 mg / ml.
  • the surfactant may comprise polysorbate, poloxamer or mixtures thereof.
  • the surfactant may comprise polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80 or a mixture of two or more thereof.
  • the surfactant may comprise polysorbate 80.
  • the concentration of the (B) surfactant may be 0.02 to 0.1% (w / v).
  • the sugar comprises a monosaccharide, a disaccharide, an oligosaccharide, a polysaccharide or a mixture of two or more thereof
  • the derivative of the sugar comprises a sugar alcohol, a sugar acid or a mixture thereof. It may include.
  • the sugar or derivative thereof may comprise sorbitol, mannitol, trehalose, sucrose or a mixture of two or more thereof.
  • the concentration of (C) sugar or derivative thereof may be 1 to 10% (w / v).
  • the buffer (D) may comprise acetate or histidine.
  • the content of (D) buffer may be 1 to 50 mM.
  • the pH of the stable liquid pharmaceutical formulation may be 4.0 to 5.5.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not comprise aspartic acid, lysine, arginine or mixtures thereof.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not comprise NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na 2 SO 4 , NaSCN, K 2 SO 4 or mixtures thereof. .
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not comprise a chelating agent.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not comprise a preservative.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may further comprise an aqueous carrier, an antioxidant, or a mixture of two or more thereof.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation has a viscosity measured after 1 month at a temperature of 40 °C ⁇ 2 °C 0.5 cp to 10.0 cp, or after 6 months at 5 °C ⁇ 3 °C
  • One viscosity may be 0.5 cp to 5.0 cp.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation comprises (A) a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: A light chain variable region comprising a CDR3 domain comprising an amino acid sequence; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, an antibody or antigen thereof Binding fragments; (B) surfactants; (C) sugars or derivatives thereof; And (D) a buffer comprising acetate or histidine.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation comprises (A) a CDR1 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a CDR2 domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: A light chain variable region comprising a CDR3 domain comprising an amino acid sequence; And a heavy chain variable region comprising a CDR1 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a CDR2 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a CDR3 domain comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, an antibody or antigen thereof Binding fragment 90 to 145 mg / ml; (B) 0.02 to 0.1% (w / v) surfactant; (C) 1 to 10% (w / v) sugars or derivatives thereof; And (D) 1-50 mM buffer comprising acetate or histidine.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may be administered subcutaneously.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may not undergo a reconstitution step, dilution step or both before use.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation may be filled in a pre-filled syringe prior to use.
  • the pre-field syringe may be included in an auto-injector prior to use.
  • the present invention also provides a stable liquid pharmaceutical formulation; And a container for receiving the stable liquid pharmaceutical formulation in a hermetically sealed state.
  • the stable liquid pharmaceutical formulation is as described above.
  • the container may be formed from a material such as glass, polymer (plastic), metal, but is not limited thereto.
  • the container is a bottle, vial, cartridge, syringe (pre-field syringe, auto-injector), or tube, but is not limited thereto.
  • the container may be a glass or polymer vial, or a glass or polymer pre-field syringe.
  • the inside of the container may not be coated with silicone oil. If silicone oil is coated, the stability may be reduced.
  • the container may be a container for single administration or for several administrations.
  • the product may further comprise instructions for providing a method of use, storage or both of the stable liquid pharmaceutical formulation.
  • the method of use includes the treatment of diseases in which the activity of TNF- ⁇ is detrimental and may include the route of administration, dosage and timing of administration.
  • the product may include other tools needed from a commercial and user standpoint, such as needles, syringes, and the like.
  • infliximab purified from commercially available Lamshima (manufactured by Celltrion) was used.
  • the following method was used as a method for measuring physical stability, chemical stability, and biological activity of the liquid pharmaceutical formulation used in the following experimental example.
  • the main peak content (% peak) was determined using Size Exclusion HPLC.
  • the content of high molecular weight components was determined using size exclusion HPLC.
  • the content of low molecular weight components was determined using size exclusion high performance liquid chromatography (Size Exclusion HPLC).
  • Non-reduced capillary electrophoresis-Sodium Dodecyl Sulfate (NR CE-SDS) was used to determine the percentage of intact immunoglobulin G.
  • R CE-SDS Reduced capillary electrophoresis-sodium dodecyl sulfate
  • Experimental Example 5 The number of insoluble foreign particles was measured using a light shielding particulate counter (model name: HIAC 9703).
  • the oxidation rate (%) of the heavy chain Met 255 was measured by peptide mapping by liquid chromatography through mass spectrometry (LC-MS).
  • TNF- ⁇ binding affinity (%) was measured by Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA).
  • micro-capillary flow meter Appent shear rate range: 10 3 to 10 5 s -1
  • flow cell B05 sensor type, 50 ⁇ m cell depth
  • each buffer was prepared for each pH, followed by addition of sorbitol or NaCl, an antibody thereto, and a surfactant to prepare the samples of Table 1. Specific contents of each component are as described in Table 1.
  • the concentration of the buffer means the concentration of the molecule / anion of the compound.
  • the total dose was 1 ml.
  • Example 1 0.0082 0.0060 0.0087 0.0364 0.0263
  • Example 2 0.0099 0.155 0.0082 0.0291 0.0562
  • Example 3 0.0112 0.0059 0.0082 0.0358 0.0643
  • Comparative Example 6 0.0120 0.0228 0.0138 0.1127 0.3113
  • Example 1 which has a pH of 4 and includes acetate as a buffer, is the best in terms of turbidity, and in particular, the absorbance is not more than 0.0300 even after 4 weeks at 40 ° C.
  • Example 2-3 which has a pH of 5.5 and includes histidine as a buffer, also has an absorbance of 0.0700 or less after 4 weeks at 40 ° C.
  • Comparative Example 6 having a pH of 6 and including phosphate as a buffer, turbidity increased significantly after 2 and 4 weeks at 40 ° C.
  • Example 1 0.4 0.8 0.6 0.8 0.7
  • Example 2 0.6 1.1 0.9 1.6 1.4
  • Example 3 0.6 1.1 0.8 1.4
  • Comparative Example 6 0.8 1.5 1.2 2.4 2.3
  • Example 1 contains the least high molecular weight component under all conditions. In particular, it can be seen that Example 1 contains 1.0% or less of the high molecular weight component after 4 weeks at a temperature of 40 °C. In addition, it can be seen that Examples 2 and 3 also contain a high molecular weight component of 1.5% or less after 4 weeks at a temperature of 40 °C.
  • Intact immunoglobulin G content (Intact IgG% )
  • Example 1 97.7 98.8 98.0 96.9 94.5
  • Example 2 97.4 98.7 98.2 97.4 94.6
  • Example 1-3 is higher than Comparative Example 6 with a content of intact immunoglobulin G of 94.0% or more after 4 weeks at a temperature of 40 °C.
  • Example 1 99.5 99.6 99.5 99.2 98.3
  • Example 2 99.5 99.6 99.4 99.3 98.0
  • Example 1-3 is higher than Comparative Example 6 with the content of intact heavy and light chains 98.0% or more after 4 weeks at a temperature of 40 °C.
  • Example 1 2.2 2.4
  • Example 2 2.0
  • Example 3 2.1
  • Comparative Example 6 2.2 4.1
  • Example 1-3 is lower than Comparative Example 6 with an oxidation rate of 2.5% or less of the heavy chain Met 255 after 4 weeks at a temperature of 40 °C.
  • Example 1 20.5 20.5 20.5 27.0 33.5
  • Example 2 20.6 20.8 20.6 27.9 34.5
  • Example 3 20.3 20.9 20.8 27.5 34.4
  • Comparative Example 6 20.4 20.9 20.9 30.3 38.6
  • Example 1-3 is less than Comparative Example 6 with an acidic peak of 35% or less after 4 weeks at a temperature of 40 °C, which is a stable cause of less deamination, which is the main cause of the increase of acid peaks. It can be seen that the formulation.
  • Example 1 40.6 40.1 40.2 37.4 34.4
  • Example 2 40.5 39.8 39.8 36.3 33.1
  • Example 3 40.4 39.6 39.8 36.5 33.3
  • Comparative Example 6 40.4 39.8 40.0 35.1 30.9
  • Example 1-3 is higher than Comparative Example 6 with a basic peak of 33% or more after 4 weeks at a temperature of 40 °C.
  • a buffer was prepared for each pH with sodium acetate, followed by addition of sorbitol, an antibody thereto, and a surfactant and amino acid / taurine. Were prepared.
  • the concentration of each component is as shown in Table 10.
  • the concentration of buffer means the concentration of acetate anion.
  • the total dose was 1 ml.
  • Example 1 100 Polysorbate 80 0.05% (w / v) Sorbitol 5% (w / v) Sodium acetate 10 mM 4.0 - Reference Example 1 100 Polysorbate 80 0.05% (w / v) Sorbitol 4% (w / v) Sodium acetate 10 mM 4.0 L-alanine Reference Example 2 100 Polysorbate 80 0.05% (w / v) Sorbitol 4% (w / v) Sodium acetate 10 mM 4.0 L-asparagine Reference Example 3 100 Polysorbate 80 0.05% (w / v) Sorbitol 4% (w / v) Sodium acetate 10 mM 4.0 L-Glutamine Reference Example 4 100 Polysorbate 80 0.05% (w / v) Sorbitol 4% (w / v) Sodium acetate 10 mM 4.0 L-Glutamine Reference Example 4 100 Polysorbate 80 0.05% (w /
  • buffers were prepared for each pH with sodium acetate, followed by addition of sorbitol or mannitol or trehalose or sucrose, antibody to this, and surfactant addition. Samples of 11 were prepared. The content of each component is as described in Table 11. The concentration of buffer means the concentration of acetate anion. The total dose was 1 ml.
  • the number of insoluble foreign particles (1.00 ⁇ m ⁇ ⁇ 100.00 ⁇ m) is 10,000 or less after 4 weeks at 40 ° C within the range of 0.02 to 0.1% (w / v) of the surfactant.
  • buffers were prepared for each pH with sodium acetate, followed by the addition of sorbitol, the addition of antibodies, and the addition of surfactants or surfactants and chelating agents. Samples were prepared. The content of each component is as described in Table 18. The concentration of buffer means the concentration of acetate anion. The total dose was 1 ml.
  • Example 13 120 Polysorbate 80 0.05% (w / v) Sorbitol 5% (w / v) Sodium acetate 10 mM 5.0 - Example 14 120 Polysorbate 20 0.05% (w / v) Sorbitol 5% (w / v) Sodium acetate 10 mM 5.0 - Example 15 120 Poloxamer 188 0.8% (w / v) Sorbitol 5% (w / v) Sodium acetate 10 mM 5.0 - Comparative Example 13 120 Polysorbate 80 0.05% (w / v) Sorbitol 5% (w / v) Sodium acetate 10 mM 5.0 0.05 mg / ml Comparative Example 14 120 Polysorbate 20 0.05% (w / v) Sorbitol 5% (w / v) Sodium acetate 10 mM 5.0 0.05 mg / ml Comparative Example 14 120 Polysorbate 20 0.05% (w /
  • Example 13 using polysorbate 80 as the surfactant, the number of insoluble foreign particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 100.00 ⁇ m) was the smallest to 100 or less after 6 weeks at 40 ° C.
  • Example 15 using the Simmer 188 the number of insoluble foreign matter particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 100.00 ⁇ m) after 6 weeks at 40 ° C. was the most.
  • Table 20 shows that Comparative Example 13-15 containing chelating agent (EDTA) increased the oxidation rate of heavy chain Met 255 after 6 weeks at 40 ° C. compared to Example 13-15 without chelating agent (EDTA). Can be.
  • EDTA chelating agent
  • a buffer was prepared at pH 5.0 with sodium acetate and then sorbitol was added, an antibody was added thereto, and a surfactant was added to prepare the samples in Table 21.
  • the content of each component is as described in Table 21.
  • the concentration of buffer means the concentration of acetate anion.
  • the total dose was 1 ml.
  • the stability of the formulation was measured after 0 months, 3 months, and 6 months at a temperature of 5 ⁇ 3 ° C. and closed conditions, and the results are shown in Tables 22-27.
  • Example 16 the number of insoluble foreign particles (10.00 ⁇ m ⁇ , ⁇ 400.00 ⁇ m) was low after 100 months at 5 ° C. or less.
  • Intact immunoglobulin G content (Intact IgG% )
  • Example 16 can be seen that the content of intact immunoglobulin G is higher than 94% after 12 months at 5 °C.
  • Example 16 the contents of the intact heavy and light chains were higher than 99% after 12 months at 5 ° C.
  • Example 16 can be seen that after 12 months at 5 °C high molecular weight component content as low as 1.0% or less.
  • Example 16 the low molecular weight component content is lower than 0.4% after 12 months at 5 °C.
  • Example 16 has a high TNF- ⁇ binding affinity after 95 months at 5 °C high.
  • Example 16 the viscosity remained low at 8.0 cp after 1 month at a temperature of 40 ° C. ⁇ 2 ° C., and the viscosity was kept low at 4.0 cp after 6 months at a temperature of 5 ° C. ⁇ 3 ° C. Can be.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 계면활성제; 당 또는 이의 유도체; 및 완충제를 포함한다. 본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제는 항체를 고함량으로 포함하면서 낮은 점도를 가지고, 가속 조건 및 가혹 조건에서의 우수한 안정성을 바탕으로 장기간 보관 안정성이 우수하고, 피하 투여가 가능하다.

Description

안정한 액체 약제학적 제제
본 발명은 안정한 액체 약제학적 제제에 관한 것이다.
종양 괴사 인자-α(TNF-α)는 전신성 염증에 관여하는 세포 신호화 단백질(사이토킨)이며, 급성 단계 반응을 형성하는 사이토킨 중 하나이다. TNF-α는 패혈증, 감염, 자가면역 질환 및 이식 거부를 포함하는 다양한 질환 및 장애에 연관되어 있다. TNF-α는 면역 반응을 촉진하며, 이것은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 성인 크론병, 소아 크론병, 건선, 건선성 관절염 등과 같은 자가면역 이상과 관련된 많은 임상적 문제를 일으킨다. 이러한 이상은 TNF-α 억제제를 사용함으로써 치료될 수 있다.
인플릭시맵은 상기 TNF-α 억제제의 역할을 수행할 수 있는 키메라 단일클론항체의 일종이다. 이 항체를 포함하는 종래 제제는 동결 건조 분말로 제조되며 이를 재용해 및 희석하여 각 질환의 투여 용법 및 용량에 맞춰 정맥에 주사하는 방식이었다.
예를 들어, 레미케이드 라벨은 인플릭시맵, 수크로스, 폴리소르베이트 80 및 인산나트륨을 포함하는 동결건조제제를 개시하며, 정맥 주사를 위해, 동결건조제제에 주사용수를 추가하는 재용해(reconstitution) 단계 및 재용해제제를 염화나트륨을 포함하는 주사용 식염수로 희석하는 단계를 개시한다.
그러나, 상기와 같은 종래 제제의 투여방식(동결 건조->재용해->희석->정맥 투여)에는 비용이 많이 들고, 번거롭고, 빈번한 투여로 인해 환자의 불편, 거부감 및 부작용이 발생하고, 투여자가 의료 교육을 받은 사람으로 제한되는 문제점이 있다.
아달리무맵도 상기 TNF-α 억제제의 역할을 수행할 수 있는 인간 단일클론항체의 일종이다. 아달리무맵을 포함하는 액상 제형은, 예를 들어, 휴미라 라벨에 개시되어 있다. 또한, 한국 공개특허공보 제10-2014-0134689호는 아달리무맵, 인산나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, 염화나트륨 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 액상 제형(실시예 1)과, 이를 개량한 것으로서 아달리무맵, 인산나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, 아르기닌, 염화나트륨 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 액상 제형(실시예 2)을 개시한다.
그러나, 상기 액체 약제학적 제형과 같이, 등장화제로서 NaCl 또는 KCl을 포함하는 경우 침전 및 젤라틴화와 같은 문제가 발생할 수 있고, 항체 농도가 50 mg/ml 정도로 낮은 경우 투여횟수 및 투여주기가 제한될 수 있다
따라서, 상기 종래 액체 약제학적 제제의 문제점을 해결할 수 있고 TNF-α 억제제로서 항체, 특히 인플릭시맵을 포함하는 안정한 액체 약제학적 제제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은 항체를 고함량으로 포함하면서 낮은 점도를 갖는 안정한 액체 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 가속 조건 및 가혹 조건에서의 우수한 안정성을 바탕으로 장기간 보관 안정성이 우수한 액체 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피하 투여가 가능한 안정한 액체 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따른 안정한 액체 약제학적 제제는 (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 완충제를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 TNF-α에 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 200 mg/ml일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (B) 계면활성제의 농도는 0.02 내지 0.1 %(w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함하고, (C) 당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체의 농도는 1 내지 10 %(w/v)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 완충제는 아세테이트 또는 히스티딘을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, (D) 완충제의 함량은 1 내지 50 mM일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, pH가 4.0 내지 5.5일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 킬레이트제를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 40 ℃ ± 2 ℃에서 1달간 보관한 후 측정한 점도가 0.5 cp 내지 10 cp이거나, 5 ℃ ± 3 ℃에서 6달간 보관한 후 측정한 점도가 0.5 cp 내지 5 cp일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 안정한 액체 약제학적 제제는 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 안정한 액체 약제학적 제제는 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 145 mg/ml; (B) 계면활성제 0.02 내지 0.1 %(w/v); (C) 당 또는 이의 유도체 1 내지 10 %(w/v); 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 피하 투여용일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 사용 전에 재용해(reconstitution) 단계, 희석(dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 프리-필드 시린지(pre-filled syringe)는 상기 안정한 액체 약제학적 제제가 충진된다.
본 발명의 일 구현예에 따른 자동 주사기(auto-injector)는 상기 프리-필드 시린지가 그 내부에 포함된다.
본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제는 항체를 고함량으로 포함하면서 낮은 점도를 가지고, 가속 조건 및 가혹 조건에서의 우수한 안정성을 바탕으로 장기간 보관 안정성이 우수하고, 피하 투여가 가능하다.
[안정한 액체 약제학적 제제]
본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제는 (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 완충제를 포함한다.
본 출원의 명세서에서 용어 “포함하지 않음”은 해당 성분을 전혀 포함하지 않는 것을 의미한다. 또한, 해당 용어는 해당 성분을 실질적으로 포함하지 않는 것, 즉 항체의 활성, 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 영향을 주지 않는 범위로 포함하는 것, 예를 들어 액체 약제학적 제제의 전체 중량을 기준으로 0 내지 1 %(w/v), 0 내지 1 ppm(w/v) 또는 0 내지 1 ppb(w/v)로 포함하는 것을 의미한다.
(A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편
항체는 2개의 중쇄(Heavy Chain) 및 2개의 경쇄(Light Chain)가 디설파이드 결합에 의해 서로 연결되어 있는 4개의 폴리펩타이드쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 가리킨다. 기타 변화된 구조를 갖는 자연 발생 항체, 예를 들어 카멜리드 항체도 이 정의에 포함된다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL)으로 이루어진다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은, 골격 영역(FR)으로 불리는 보다 보존된 영역과 함께 배치된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어지고, 이들은 아미노 말단에서 카복시 말단까지 하기의 순서로 배열되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 재조합 항체, 단일쇄 항체, 하이브리드 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 이들의 단편을 포함할 수 있다. 키메라 항체는 어느 한 종으로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열과 다른 종으로부터의 불변 영역 서열을 포함하는 항체를 의미한다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함할 수 있다. 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체는 마우스 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 이에 결합된 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체는 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 인플릭시맵의 경우, 미국 특허 제6,284,471호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 TNF-α 또는 TNF-α의 에피토프에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. TNF-α 또는 TNF-α의 에피토프에 결합하는 항체로서 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체로서 인플릭시맵을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 200 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 50 내지 200 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현에에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 80 내지 150 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 90 내지 145 mg/ml일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 110 내지 130 mg/ml일 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도가 이 범위내인 경우, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 고함량에 따라 투여 용량 및 투여 주기의 자유도를 높일 수 있고, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(B) 계면활성제
계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 (예를 들면, 폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌알킬에테르 (예들 들면, Brij), 알킬페닐폴리옥시에틸렌에테르 (예를 들면, Triton-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 (예를 들면, Poloxamer, Pluronic), 나트륨 도데실 설페이트 (SDS) 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 (폴리소르베이트)를 포함할 수 있다. 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 계면활성제의 농도는 본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 계면활성제의 농도는 0.001 내지 5 %(w/v), 0.01 내지 1 %(w/v), 또는 0.02 내지 0.1 %(w/v)일 수 있다. 계면활성제의 농도가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(C) 당 또는 당의 유도체
당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 단당류의 예로는 글루코스, 프룩토스, 갈락토스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 이당류의 예로는 수크로오스, 락토스, 말토스, 트레할로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 올리고당의 예로는 프룩토올리고당, 갈락토올릭고당, 만난올리고당 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 다당류의 예로는 전분, 글리코겐, 셀룰로스, 키틴, 펙틴 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 당 알코올의 예로는 글리세롤, 에리스리톨, 트레이톨, 아라비톨, 자이리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 아이소말트, 말티톨, 락티톨, 말토트리이톨, 말토테트라이톨, 폴리글리시톨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 당 산의 예로는 알돈산(글리세르산 등), 울로손산(뉴라민산 등), 우론산(글루쿠론산 등), 알다르산(타르타르산 등) 등이 있으며 이에 제한되지 않는다
본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 이의 유도체로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 당 또는 이의 유도체의 농도는 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 당 또는 이의 유도체의 농도는 0.1 내지 30 %(w/v), 1 내지 20 %(w/v) 또는 1 내지 10 %(w/v)일 수 있다. 당 또는 이의 유도체의 농도가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(D) 완충제
완충제는 산이나 알칼리에 의한 pH의 변화를 최소화시키는 중화성 물질이며, 완충제의 예로는 포스페이트(phosphate), 아세테이트(acetate), 숙시네이트(succinate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 시트레이트(citrate), 히스티딘(histidine) 등이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 아세테이트 또는 히스티딘을 포함할 수 있다. 완충제로서 아세테이트 및 히스티딘을 모두 포함하는 경우 안정성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 아세테이트를 포함할 수 있다. 아세테이트의 예로는 아세트산나트륨, 아세트산아연, 아세트산알루미늄, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. pH 조절을 위해 산, 예를 들어 아세트산을 추가로 포함할 수 있다. 완충제로서 아세테이트를 포함하는 것이, pH 조절 및 안정성 면에서 가장 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제는 히스티딘을 포함할 수 있다. 완충제로서 히스티딘을 사용하는 경우, 히스티딘염, 예를 들어, 히스티딘 클로라이드, 히스티딘 아세테이트, 히스티딘 포스페이트, 히스티딘 설페이트 등이 포함될 수 있다. pH 조절을 위해 산, 예를 들어 염산, 아세트산, 인산, 황산 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 시트레이트(시트르산염), 포스페이트(인산염) 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 완충제(또는 완충제의 음이온)의 함량은 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제의 안정성 및 점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 자유롭게 조절할 수 있다. 예를 들어, 완충제 또는 이의 음이온의 함량은 1 내지 50 mM, 5 내지 30 mM 또는 10 내지 25 mM일 수 있다. 완충제 또는 이의 음이온의 함량이 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다.
(E) pH
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 조성물의 pH는 4.0 내지 5.5 또는 4.7 내지 5.3일 수 있다. pH가 이 범위내인 경우, 장기간 안정성 및 저점도를 우수하게 나타낼 수 있다. pH는 완충제를 이용하여 조절할 수 있다. 다시 말해서, 완충제를 소정의 함량으로 포함하는 경우 별도의 pH 조절제 없이도 상기 범위의 pH를 나타낼 수 있다. 시트레이트, 포스페이트 또는 이들의 혼합물을 완충제로 사용하는 경우 상기 범위의 pH를 나타내는 것이 어려울 수 있다. 별도의 pH 조절제로서 산(예를 들어, 염산) 또는 염기(예를 들어, 수산화나트륨)를 추가로 포함하는 경우, 항체의 안정성이 저하될 수 있다.
(F) 기타 성분
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다. 이들 아미노산을 포함하는 경우, 그 제제가 고체 상태가 될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 상기 3종의 아미노산을 제외한 나머지 아미노산들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 아미노산을 5 %(w/v) 이내의 범위, 예를 들어, 0.001 내지 5 %(w/v)의 범위, 0.001 내지 1 %(w/v)의 범위, 0.01 내지 5%(w/v)의 범위, 0.01 내지 1%(w/v)의 범위, 0.1 내지 5%(w/v)의 범위, 또는 0.1 내지 1%(w/v)의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 타우린을 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 타우린을 5 %(w/v) 이내의 범위, 예를 들어, 0.001 내지 5 %(w/v)의 범위, 0.001 내지 1 %(w/v)의 범위, 0.01 내지 5%(w/v)의 범위, 0.01 내지 1%(w/v)의 범위, 0.1 내지 5%(w/v)의 범위, 또는 0.1 내지 1%(w/v)의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 금속염으로서 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 등을 포함하지 않을 수 있다. 이들 금속염을 포함하는 경우 침전 현상이 발생하고 그 제제가 젤라틴의 형상을 가질 수 있고 안정성이 열악할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 킬레이트제(예를 들어, EDTA)를 포함하지 않을 수 있다. 킬레이트제를 포함하는 경우 산화율이 증가할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 안정한 액체 약제학적 제제는 보존제를 포함하지 않을 수 있다. 보존제의 예로는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 페놀, 부틸 알코올, 벤질 알콜, 알킬 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올, m-크레졸 등이 있다. 보존제를 포함하는 경우 안정성 개선에 도움이 되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제에 있어서 항체의 활성, 제제의 안정성 및 저점도에 악영향을 실질적으로 미치지 않는 범위 내에서 당해 기술분야에서 공지된 첨가제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 수성 담체는 제약상 허용되고(인간에게 투여시 안전하고 무독성이고), 액체 약제학적 제제의 제조에 유용한 담체이다. 수성 담체의 예로는 멸균 주사용수(SWFI), 정균성 주사용수(BWFI), 멸균 염수 용액, 링거 용액, 덱스트로스 등이 있으며 이에 제한되지 않는다. 산화방지제는 아스코르브산 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
(G) “안정한” 액체 약제학적 제제
본 발명의 "안정한" 액체 약제학적 제제에서 용어 “안정한”은 본 발명에 따른 항체가 제조 공정 동안 및/또는 보관/저장 시에 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 것을 의미한다. 항체의 안정성을 측정하는 다양한 분석학적 기술은 당해 기술분야에서 용이하게 이용할 수 있다.
물리적 안정성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 이러한 방법은 광(흡광 또는 광학 밀도)의 샘플 겉보기 감쇠 측정을 포함한다. 이러한 광 감쇠 측정은 제제의 탁도와 관련된다. 또한, 물리적 안정성에 대해 고분자량 성분 함량, 저분자량 성분 함량, 온전한 단백질량, 불용성 이물 입자수 등을 측정할 수 있다.
화학적 안정성은, 예를 들어, 화학적으로 변화된 형태의 항체를 검출하고 정량함으로써 평가할 수 있다. 화학적 안정성은, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피에 의해 평가될 수 있는 하전 변화 (예: 탈아미드화 또는 산화의 결과로서 발생)를 포함한다. 화학적 안정성에 대해 전하 변형체(산성 또는 염기성 피크) 등을 측정할 수 있다.
생물학적 활성은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 평가할 수 있으며, 예를 들어 ELISA를 통해 항원 결합 친화도를 측정할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 액체 약제학적 제제는 장기간 동안 안정할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 용어 “안정한” 액체 약제학적 제제는 다음 중 하나 이상을 만족하는 액체 약제학적 제제를 의미한다.
탁도
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 4주 동안 보관한 후 분광 광도계로 측정한 흡광도 A600이 0 내지 0.0300 또는 0 내지 0.0700인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75 ± 5 %, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 분광 광도계로 측정한 흡광도 A600이 0 내지 0.0300 또는 0 내지 0.0700인 액체 약제학적 제제;
주성분 함량(메인 피크)
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 4주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 98 % 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75 ± 5 % 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 주성분이 98 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
고분자량 성분(메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간(retention time)이 앞쪽인 피크)
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 1.00 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 고분자량 성분이 0 내지 1.00 %인 액체 약제학적 제제;
저분자량 성분(메인 피크(온전한 IgG)를 기준으로 체류 시간(retention time)이 뒷쪽인 피크)
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 0.40 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 SE-HPLC로 측정한 저분자량 성분이 0 내지 0.40 %인 액체 약제학적 제제;
온전한 면역글로불린 G의 함량
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃에서 12개월 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 94.0 % 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 94.0 % 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 4주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 94.0 % 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75 ± 5 % 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 비환원 CE-SDS로 측정한 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)이 94.0 % 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
온전한 중쇄 및 경쇄의 함량
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃에서 12개월 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)이 99.0 % 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)이 99.0 % 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 4주 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)이 98.0 % 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75 ± 5 %, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 환원 CE-SDS로 측정한 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)이 98.0 % 내지 100 %인 액체 약제학적 제제;
불용성 이물 입자수
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃에서 12개월 동안 보관한 후 HIAC으로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <400.00㎛)의 개수는 0 내지 1,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃, 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 HIAC으로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <400.00㎛)의 개수는 0 내지 1,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 30,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75±5%, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(1.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 30,000개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 200개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75±5 %, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 200개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 500개인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75±5 %, 및 밀폐 조건에서 6주 동안 보관한 후 MFI로 측정한 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 0 내지 500개인 액체 약제학적 제제;
산화율
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 4주 동안 보관한 후 LC-MS로 측정한 중쇄 Met 255의 산화율이 0 % 내지 2.5 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75 ± 5 %, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 LC-MS로 측정한 중쇄 Met 255의 산화율이 0 % 내지 2.5 %인 액체 약제학적 제제;
전하 변형체
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 산성 피크가 20% 내지 35%인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75 ± 5 %, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 산성 피크가 20 % 내지 35 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 염기성 피크가 33 % 내지 40 %인 액체 약제학적 제제;
- 온도 40 ℃ ± 2 ℃, 상대습도 75 ± 5 %, 및 밀폐 조건에서 4주 동안 보관한 후 IEC-HPLC로 측정한 염기성 피크가 33 % 내지 40 %인 액체 약제학적 제제;
TNF-α 결합 친화도
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃에서 12개월 동안 보관한 후 ELISA로 측정한 TNF-α 결합 친화도가 80 % 내지 120 %인 액체 약제학적 제제; 및
- 온도 5 ℃ ± 3 ℃ 및 밀폐 조건에서 12개월 동안 보관한 후 ELISA로 측정한 TNF-α 결합 친화도가 80 % 내지 120 %인 액체 약제학적 제제.
본 발명의 일 구현예에서, 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 1달 후 측정한 점도가 0.5 cp 내지 10.0 cp일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 온도 5 ℃ ± 3 ℃에서 6달 후 측정한 점도가 0.5 cp 내지 5.0 cp일 수 있다.
[안정한 액체 약제학적 제제의 제조방법]
본 발명의 안정한 액체 약제학적 제제는 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 특정 방법으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 계면활성제 및 당 또는 이의 유도체를 포함하는 용액에 완충제를 첨가하면서 pH를 조절한 후, 이 혼합 용액에 항체를 넣어 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 또한, 정제 공정의 최종 단계에서 일부 부형제를 포함하는 용액을 제조한 후 나머지 성분을 첨가하여 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제 공정의 최종 단계에서 항체, 완충제 및 당 또는 이의 유도체를 포함하는 용액을 제조한 후, 이 용액에 계면활성제를 첨가하여 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
또한, 상기 제제는 제조시 동결 건조 공정을 포함하지 않을 수 있거나 동결 건조 공정을 포함할 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하지 않은 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 멸균 등의 처리 후 바로 밀폐 용기에 담을 수 있다.
동결 건조 공정을 포함하는 경우, 예를 들어, 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조한 후, 또는 본 발명의 액체 약제학적 제제를 제조하고 동결 건조하고 보관/저장한 후, 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되었거나 변형된 성분을 보충하거나 교체하여 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 액체 약제학적 제제 중에서 동결 건조 및/또는 보관/저장에 의해 제거되거나 변형될 수 있는 성분들이 제외된 성분들만을 동결 건조한 후, 또는 그 성분들만을 동결 건조하고 보관/저장한 후, 상기 제외되었던 성분들을 첨가하여 본 발명에 따른 액체 약제학적 제제를 제조할 수 있다.
[안정한 액체 약제학적 제제의 사용방법]
본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제는 TNF-α의 활성이 유해한 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. TNFα의 활성이 유해한 질병의 예로는 패혈증, 자가면역 질환, 감염성 질환, 이식, 악성 암, 폐 장애, 장 장애, 심장 장애 등이 있으며 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, TNF-α의 활성이 유해한 질병은 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 성인 크론병, 소아 크론병, 건선 및 건선성 관절염으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 안정한 액체 약제학적 제제는 1회, 수회 또는 자가 피하 투여용으로 사용될 수 있다.
상기 액체 약제학적 제제 내의 항체를 비롯한 다른 성분들의 농도는 상술한 바와 같으며, 액체 약제학적 제제의 전체 부피는 0.2 내지 2.0 ml일 수 있다.
상기 액체 약제학적 제제의 투여량 및 투여시기는 질병의 종류, 질병의 중증도 및 경과상태, 환자의 건강 및 치료에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있으며, 특정 투여량 및 투여시기로 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 액체 약제학적 제제를 포함하는 1개 또는 수개의 제품으로 항체 농도를 기준으로 1 내지 10 mg/kg을 투여한 후 동일 또는 상이한 투여량을 매주, 격주, 3주마다, 매월, 2개월 또는 3개월마다 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 사용 전에 재용해(reconstitution) 단계, 희석(dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않을 수 있다.
[치료방법 및 안정화 방법]
본 발명은 또한 TNF-α의 활성이 유해한 질병을 갖는 환자에게 (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 완충제를 포함하는 안정한 액체 약제학적 제제를 투여하는 것을 포함하는 TNF-α의 활성이 유해한 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 완충제를 포함하는 안정한 액체 약제학적 제제를 제조하는 것을 포함하는 항체를 액체 약제학적 제제 내에서 안정화하는 방법을 제공한다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 TNF-α에 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 200 mg/ml일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (B) 계면활성제의 농도는 0.02 내지 0.1 %(w/v)일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (C) 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함하고, (C) 당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (C) 당 또는 이의 유도체의 농도는 1 내지 10 %(w/v)일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (D) 완충제는 아세테이트 또는 히스티딘을 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, (D) 완충제의 함량은 1 내지 50 mM일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제의 pH가 4.0 내지 5.5일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않을 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 킬레이트제를 포함하지 않을 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 보존제를 포함하지 않을 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 수성 담체, 산화방지제, 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 1달 후 측정한 점도가 0.5 cp 내지 10.0 cp이거나, 5 ℃ ± 3 ℃에서 6달 후 측정한 점도가 0.5 cp 내지 5.0 cp일 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 145 mg/ml; (B) 계면활성제 0.02 내지 0.1 %(w/v); (C) 당 또는 이의 유도체 1 내지 10 %(w/v); 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.
상기 치료방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제를 피하로 투여할 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 사용 전에 재용해(reconstitution) 단계, 희석(dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않을 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 안정한 액체 약제학적 제제는 사용 전에 프리-필드 시린지(pre-filled syringe) 내에 충진될 수 있다.
상기 치료방법 또는 안정화 방법의 일 구현예에서, 상기 프리-필드 시린지는 사용 전에 자동 주사기(auto-injector) 내에 포함될 수 있다.
[제품]
본 발명은 또한 상기 안정한 액체 약제학적 제제; 및 상기 안정한 액체 약제학적 제제를 밀폐된 상태로 수용하는 용기를 포함하는 제품을 제공한다.
상기 안정한 액체 약제학적 제제는 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리, 폴리머(플라스틱), 금속 등의 물질로부터 형성될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 병, 바이알, 카트리지, 주사기(프리-필드 시린지, 자동 주사기), 또는 튜브이며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기는 유리 또는 폴리머 바이알, 또는 유리 또는 폴리머 프리-필드 시린지일 수 있다.
상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등의 구체적인 제품형태와 상기 안정한 액체 약제학적 제제를 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등에 충진하는 방법은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 입수하거나 실시할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,861,335호, 제6,331,174호 등은 프리-필드 시린지의 구체적인 제품형태 및 충진방법을 개시한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,085,642호, 제5,681,291호 등은 자동 주사기의 구체적인 제품형태 및 조립방법을 개시한다. 상기 바이알, 카트리지, 프리-필드 시린지, 자동 주사기 등으로서 상용화된 제품을 그대로 이용하거나, 상기 안정한 액체 약제학적 제제의 물성, 투여부위, 투여량 등을 고려하여 별도로 주문 제작한 제품을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 용기의 내부에 실리콘 오일이 코팅되어 있지 않을 수 있다. 실리콘 오일이 코팅되어 있는 경우 안정성이 저하될 수 있다. 상기 용기는 1회 투여용 또는 수회 투여용 용기일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상기 안정한 액체 약제학적 제제의 사용방법, 보관방법 또는 이들 모두를 제공하는 지시사항을 더 포함할 수 있다. 상기 사용방법은 TNF-α의 활성이 유해한 질병의 치료법을 포함하고, 투여경로, 투여량 및 투여시기를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제품은 상업적 및 사용자 관점에서 필요한 기타 도구, 예를 들어 바늘, 주사기 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
아래 실험예에서 사용된 항체와 관련하여, 시판중인 램시마주(제조사: 셀트리온)로부터 정제된 인플릭시맵을 사용하였다.
아래 실험예에서 사용된 액체 약제학적 제제의 물리적 안정성, 화학적 안정성 및 생물학적 활성의 측정방법으로서 다음과 같은 방법을 사용하였다.
- 탁도(Turbidity)
UV-Vis 분광 광도계를 이용하여 600 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
- 주성분 함량
크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(Size Exclusion HPLC)를 이용하여 주성분 함량(main peak; %)을 측정하였다.
- 고분자량 성분 함량
크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(Size Exclusion HPLC)를 이용하여 고분자량 성분의 함량(pre-peak; %)을 측정하였다.
- 저분자량 성분 함량
크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(Size Exclusion HPLC)를 이용하여 저분자량 성분의 함량(post-peak; %)을 측정하였다.
- 온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG%)
비환원 모세관 전기이동 나트륨 도데실 설페이트(Non-Reduced Capillary Electrophoresis-Sodium Dodecyl Sulfate; NR CE-SDS)를 이용하여 온전한 면역글로불린 G의 함량(%)을 측정하였다.
- 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+LC%)
환원 모세관 전기이동 나트륨 도데실 설페이트(Reduced Capillary Electrophoresis-Sodium Dodecyl Sulfate; R CE-SDS)를 이용하여 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(%)을 측정하였다.
- 불용성 이물 입자(Sub-visible particles)의 수
실험예 1-4: 마이크로 플로우 이미징 (Micro Flow Imaging; MFI)을 이용하여 불용성 이물 입자의 수를 측정하였다.
실험예 5: 광 차폐형 미립자 계수기 (모델명: HIAC 9703)을 이용하여 불용성 이물 입자의 수를 측정하였다.
- 산화율(Oxidation)
질량분석을 통한 액체 크로마토그래피(LC-MS)로 펩티드 매핑(Peptide mapping)을 통해 중쇄 Met 255의 산화율(%)을 측정하였다.
- 전하 변형체
이온 교환 크로마토그래피-고성능 액체 크로마토그래피(Ion Exchange Chromatography-High Performance Liquid Chromatography; IEC-HPLC)로 산성 및 염기성 피크(%)를 측정하였다.
- TNF-α 결합 친화도
효소결합면역흡착 분석법(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay; ELISA)으로 TNF-α 결합 친화도(%)를 측정하였다.
- 점도
플로우 셀(B05 센서형, 50μm 셀 깊이)이 장착된 마이크로-모세관 유동계(겉보기 전단율 범위: 103~105 s-1) 장비를 이용하여, 25 ℃ ± 0.1 ℃에서 500 ㎕ 시린지에 담아 측정하였다.
실험예 1: 당 알코올과 NaCl의 비교; 아세테이트/히스티딘 완충제와 시트레이트 / 포스페이트 완충제의 비교; pH 4-5.5와 pH 6-7의 비교
실험예 1에서 사용된 액체 약제학적 제제와 관련하여, 각 완충액을 각 pH에 맞게 제조한 뒤 소르비톨 또는 NaCl을 첨가하고, 이에 항체를 첨가하고, 계면활성제를 첨가하여 표 1의 시료들을 제조하였다. 각 성분의 구체적인 함량은 표 1에 기재된 바와 같다. 완충제의 농도는 해당 화합물의 분자/음이온의 농도를 의미한다. 전체 용량은 1 ml였다.
구분 항체 함량(mg/ml) 계면활성제 당 알코올 또는 NaCl 완충제 pH
실시예 1 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0
실시예 2 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 히스티딘 10 mM 5.5
실시예 3 100 폴리소르베이트 20 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 히스티딘 10 mM 5.5
비교예 1 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) NaCl 140 mM 아세트산나트륨 10 mM 4.0
비교예 2 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) NaCl 140 mM 시트르산나트륨 10 mM 5.0
비교예 3 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 시트르산나트륨 10 mM 5.0
비교예 4 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) NaCl 140 mM 히스티딘 10 mM 5.5
비교예 5 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) NaCl 140 mM 인산나트륨 10 mM 6.0
비교예 6 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 인산나트륨 10 mM 6.0
비교예 7 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) NaCl 140 mM 인산나트륨 10 mM 7.0
비교예 8 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 인산나트륨 10 mM 7.0
실시예 1-3 및 비교예 1-8에 따라 제조된 액체 약제학적 제제를 40 ± 2 ℃의 온도 및 75 ± 5 %의 상대습도에서 2주 동안 보관하였다. 그 결과, NaCl을 함유하는 모든 제제(비교예 1, 2, 4, 5 및 7)는 침전 및 젤라틴과 같은 형상을 나타내었다. 또한, 소르비톨을 함유하지만, 시트르산나트륨을 포함하는 비교예 3 및 인산나트륨을 포함하는 비교예 8도 젤라틴과 같은 형상을 나타내었다.
소르비톨을 함유하는 제제 중 실시예 1, 2, 3, 및 비교예 6만이 젤라틴 형상을 나타내지 않았으며, 이들에 대해 5 ± 3 ℃의 온도에서 0주 후, 2주 후, 4주 후의 안정성 그리고 40 ± 2 ℃의 온도 및 75 ± 5 %의 상대습도에서 2주 후 및 4주 후의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 표 2-9에 나타내었다.
탁도
구분 5±3℃, 0주 후 5±3℃, 2주 후 5±3℃, 4주 후 40±2℃, 2주 후 40±2℃, 4주 후
실시예 1 0.0082 0.0060 0.0087 0.0364 0.0263
실시예 2 0.0099 0.155 0.0082 0.0291 0.0562
실시예 3 0.0112 0.0059 0.0082 0.0358 0.0643
비교예 6 0.0120 0.0228 0.0138 0.1127 0.3113
표 2를 보면, pH가 4이고 완충제로서 아세테이트를 포함하는 실시예 1이 탁도 면에서 제일 우수함을 알 수 있고, 특히 40 ℃에서 4주 후에도 흡광도가 0.0300 이하임을 알 수 있다. 또한, pH가 5.5이고 완충제로서 히스티딘을 포함하는 실시예 2-3도 40 ℃에서 4주 후에 흡광도가 0.0700 이하임을 알 수 있다.
반면, pH가 6이고 완충제로서 포스페이트를 포함하는 비교예 6의 경우 40 ℃에서 2주 및 4주 후에 탁도가 현저히 증가하였음을 알 수 있다.
고분자량 성분 함량
구분 5±3℃, 0주 후 5±3℃, 2주 후 5±3℃, 4주 후 40±2℃, 2주 후 40±2℃, 4주 후
실시예 1 0.4 0.8 0.6 0.8 0.7
실시예 2 0.6 1.1 0.9 1.6 1.4
실시예 3 0.6 1.1 0.8 1.4 1.3
비교예 6 0.8 1.5 1.2 2.4 2.3
표 3을 보면, 실시예 1이 모든 조건에서 고분자량 성분을 가장 적게 포함함을 알 수 있다. 특히, 실시예 1이 40 ℃의 온도에서 4주 후 고분자량 성분을 1.0 % 이하로 포함함을 알 수 있다. 또한, 실시예 2 및 3도 40 ℃의 온도에서 4주 후 고분자량 성분을 1.5 % 이하로 포함함을 알 수 있다.
온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG% )
구분 5±3℃, 0주 후 5±3℃, 2주 후 5±3℃, 4주 후 40±2℃, 2주 후 40±2℃, 4주 후
실시예 1 97.7 98.8 98.0 96.9 94.5
실시예 2 97.4 98.7 98.2 97.4 94.6
실시예 3 97.2 98.9 97.8 97.4 94.4
비교예 6 97.2 98.6 98.3 97.1 93.6
표 4를 보면, 실시예 1-3이 40℃의 온도에서 4주 후 온전한 면역글로불린 G의 함량이 94.0% 이상으로 비교예 6보다 높음을 알 수 있다.
온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+ LC% )
구분 5±3℃, 0주 후 5±3℃, 2주 후 5±3℃, 4주 후 40±2℃, 2주 후 40±2℃, 4주 후
실시예 1 99.5 99.6 99.5 99.2 98.3
실시예 2 99.5 99.6 99.4 99.3 98.0
실시예 3 99.6 99.6 99.4 99.3 98.3
비교예 6 99.6 99.6 99.4 99.3 97.6
표 5를 보면, 실시예 1-3이 40℃의 온도에서 4주 후 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량이 98.0% 이상으로 비교예 6보다 높음을 알 수 있다.
산화율 ( 중쇄 Met 255)
구분 40±2℃, 0주 후 40±2℃, 4주 후
실시예 1 2.2 2.4
실시예 2 2.0 2.5
실시예 3 2.1 2.5
비교예 6 2.2 4.1
표 6을 보면, 실시예 1-3이 40℃의 온도에서 4주 후 중쇄 Met 255의 산화율이 2.5% 이하로 비교예 6보다 낮음을 알 수 있다.
전하 변형체 (산성 피크)
구분 5±3℃, 0주 후 5±3℃, 2주 후 5±3℃, 4주 후 40±2℃, 2주 후 40±2℃, 4주 후
실시예 1 20.5 20.5 20.5 27.0 33.5
실시예 2 20.6 20.8 20.6 27.9 34.5
실시예 3 20.3 20.9 20.8 27.5 34.4
비교예 6 20.4 20.9 20.9 30.3 38.6
표 7을 보면, 실시예 1-3이 40℃의 온도에서 4주 후 산성 피크가 35% 이하로 비교예 6보다 낮음을 알 수 있으며, 이는 산성피크 증가의 주요원인인 탈아미노화가 적게 일어나는 안정적인 제형임을 알 수 있다.
전하 변형체 (염기성 피크)
구분 5±3℃, 0주 후 5±3℃, 2주 후 5±3℃, 4주 후 40±2℃, 2주 후 40±2℃, 4주 후
실시예 1 40.6 40.1 40.2 37.4 34.4
실시예 2 40.5 39.8 39.8 36.3 33.1
실시예 3 40.4 39.6 39.8 36.5 33.3
비교예 6 40.4 39.8 40.0 35.1 30.9
표 8을 보면, 실시예 1-3이 40℃의 온도에서 4주 후 염기성 피크가 33% 이상으로 비교예 6보다 높음을 알 수 있다.
불용성 이물 입자의 수(1.00㎛≤, <100.00㎛)
구분 5±3℃, 0주 후 5±3℃, 4주 후 40±2℃, 4주 후
실시예 1 1527 7645 7005
실시예 2 4405 14257 29500
실시예 3 4525 1493 26923
비교예 6 13282 6688 2319386
표 9를 보면, 실시예 1-3이 40℃의 온도에서 4주 후 불용성 이물 입자(1.00㎛≤, <100.00㎛)의 수가 30,000개 이하로 비교예 6보다 적음을 알 수 있다.
실험예 2: 아미노산 영향
실험예 2에서 사용된 액체 약제학적 제제와 관련하여, 아세트산나트륨으로 각 pH에 맞게 완충액을 제조한 뒤 소르비톨을 첨가하고, 이에 항체를 첨가하고, 계면활성제와 아미노산/타우린을 첨가하여 표 10의 시료들을 제조하였다. 각 성분의 농도는 표 10에 기재된 바와 같다. 완충제의 농도는 아세테이트 음이온의 농도를 의미한다. 전체 용량은 1 ml였다.
구분 항체 함량(mg/ml) 계면활성제 당 알코올 또는 NaCl 완충제 pH 아미노산/타우린1 )
실시예 1 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 -
참고예 1 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-알라닌
참고예 2 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-아스파라긴
참고예 3 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-글루타민
참고예 4 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-글루탐산
참고예 5 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-글리신
참고예 6 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-이소루신
참고예 7 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-루신
참고예 8 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-메티오닌
참고예 9 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-페닐알라닌
참고예 10 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-프롤린
참고예 11 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-세린
참고예 12 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-트레오닌
참고예 13 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-트립토판
참고예 14 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-티로신
참고예 15 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 발린
참고예 16 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 타우린
비교예 9 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-아스파르트산
비교예 10 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-히스티딘
비교예 11 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-리신
비교예 12 100 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 4 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 4.0 L-아르기닌
1) 아미노산 또는 타우린은 5 %(w/v) 이내로 첨가하였다.
각각 아스파르트산, 히스티딘, 리신 및 아르기닌을 첨가한 비교예 9, 10, 11 및 12의 경우 50 ± 2 ℃ 에서 24시간 후 고체 상태가 되었다.
나머지 아미노산 또는 타우린을 함유하는 제제에 대해 5 ± 3 ℃ 및 50 ± 2 ℃에서 24시간 후의 안정성을 각각 측정하였으나, 이들 사이에 그리고 이들과 실시예 1 사이에 큰 차이는 없었다.
실험예 3: 단백질 농도; 계면활성제 농도; 당 종류
실험예 3에서 사용된 액체 약제학적 제제와 관련하여, 아세트산나트륨으로 각 pH에 맞게 완충액을 제조한 뒤 소르비톨 또는 만니톨 또는 트레할로스 또는 수크로스를 첨가하고, 이에 항체를 첨가하고, 계면활성제를 첨가하여 표 11의 시료들을 제조하였다. 각 성분의 함량은 표 11에 기재된 바와 같다. 완충제의 농도는 아세테이트 음이온의 농도를 의미한다. 전체 용량은 1 ml였다.
구분 항체 함량(mg/ml) 계면활성제 당 완충제 pH
실시예 4 125 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0
실시예 5 110 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0
실시예 6 90 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0
실시예 7 145 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0
실시예 8 110 폴리소르베이트 80 0.02 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0
실시예 9 110 폴리소르베이트 80 0.1 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0
실시예 10 110 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 만니톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0
실시예 11 110 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 트레할로스 10 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0
실시예 12 110 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 수크로스 10 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0
상기 제제에 대해 5±3℃의 온도에서 0주 후, 2주 후, 4주 후의 안정성 그리고 40±2℃의 온도 및 75±5%의 상대습도에서 2주 후 및 4주 후의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 표 12-17에 나타내었다.
단백질 농도
고분자량 성분 함량
구분 항체 함량(mg/ml) 0주 후 5℃, 2주 후 5℃, 4주 후 40℃, 2주 후 40℃, 4주 후
실시예 6 90 1.0 1.1 1.1 0.8 0.8
실시예 5 110 1.1 1.1 1.2 1.0 1.0
실시예 4 125 1.1 1.2 1.2 1.2 1.2
실시예 7 145 1.2 1.2 1.3 1.3 1.3
표 12를 보면, 항체 농도의 상승에 따라, 고분자량 성분이 많아지나, 항체 농도 90 내지 145 mg/ml의 범위 내에서 5℃ 및 40℃에서 4주 후 고분자량 성분이 대체로 낮음을 알 수 있다.
계면활성제 농도
불용성 이물 입자의 수(1.00㎛≤, <100.00㎛)
구분 계면활성제 0주 후 40℃, 2주 후 40℃, 4주 후
실시예 8 폴리소르베이트 80 0.02 %(w/v) 590 9235 5581
실시예 5 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 6076 3957 6458
실시예 9 폴리소르베이트 80 0.1 %(w/v) 997 2678 1672
표 13을 보면, 계면활성제 0.02 내지 0.1 %(w/v)의 범위 내에서 40℃에서 4주 후 불용성 이물 입자의 수(1.00㎛≤, <100.00㎛)가 10,000개 이하임을 알 수 있다.
당 종류
주성분 함량(main peak)
구분 당 0주 후 40℃, 2주 후 40℃, 4주 후
실시예 5 소르비톨 5 %(w/v) 98.9 98.5 98.1
실시예 10 만니톨 5 %(w/v) 98.9 98.6 98.2
실시예 11 트레할로스 10 %(w/v) 98.9 98.6 98.2
실시예 12 수크로스 10 %(w/v) 98.9 98.6 98.1
표 14를 보면, 당으로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스 또는 수크로스를 사용한 경우, 40℃에서 4주 후 주성분 함량이 98% 이상임을 알 수 있다.
전하 변형체(산성 피크)
구분 당 0주 후 40℃, 2주 후 40℃, 4주 후
실시예 5 소르비톨 5 %(w/v) 19.6 27.2 33.9
실시예 10 만니톨 5 %(w/v) 19.7 27.2 33.7
실시예 11 트레할로스 10 %(w/v) 19.6 27.3 34.0
실시예 12 수크로스 10 %(w/v) 19.7 27.3 33.8
표 15를 보면, 당으로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스 또는 수크로스를 사용한 경우, 40℃에서 4주 후 산성 피크가 35% 이하임을 알 수 있다.
불용성 이물 입자의 수(1.00㎛≤, <100.00㎛)
구분 당 0주 후 40℃, 2주 후 40℃, 4주 후
실시예 5 소르비톨 5 %(w/v) 6076 3957 6458
실시예 10 만니톨 5 %(w/v) 1055 865 4595
실시예 11 트레할로스 10 %(w/v) 2803 1572 3554
실시예 12 수크로스 10 %(w/v) 1246 2416 11230
불용성 이물 입자의 수(10.00㎛≤, <100.00㎛)
구분 당 0주 후 40℃, 2주 후 40℃, 4주 후
실시예 5 소르비톨 5 %(w/v) 128 11 115
실시예 10 만니톨 5 %(w/v) 36 37 84
실시예 11 트레할로스 10 %(w/v) 42 13 56
실시예 12 수크로스 10 %(w/v) 40 42 118
표 16 및 17을 보면, 당으로서 소르비톨, 만니톨, 트레할로스 또는 수크로스를 사용한 경우, 40℃에서 4주 후 불용성 이물 입자의 수(1.00㎛≤, <100.00㎛)가 15,000개 이하이고, 불용성 이물 입자의 수(10.00㎛≤, <100.00㎛)가 200개 이하임을 알 수 있다.
실험예 4: 계면활성제 종류, 킬레이트제 영향
실험예 4에서 사용된 액체 약제학적 제제와 관련하여, 아세트산나트륨으로 각 pH에 맞게 완충액을 제조한 뒤 소르비톨을 첨가하고, 이에 항체를 첨가하고, 계면활성제 또는 계면활성제와 킬레이트제를 첨가하여 표 18의 시료들을 제조하였다. 각 성분의 함량은 표 18에 기재된 바와 같다. 완충제의 농도는 아세테이트 음이온의 농도를 의미한다. 전체 용량은 1 ml였다.
구분 항체 함량(mg/ml) 계면활성제 당 완충제 pH 킬레이트제(EDTA)
실시예 13 120 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0 -
실시예 14 120 폴리소르베이트 20 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0 -
실시예 15 120 폴록사머 188 0.8 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0 -
비교예 13 120 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0 0.05 mg/ml
비교예 14 120 폴리소르베이트 20 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0 0.05 mg/ml
비교예 15 120 폴록사머 188 0.8 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 10 mM 5.0 0.05 mg/ml
상기 제제에 대해 5±3℃의 온도, 25±2℃의 온도/60±5%의 상대습도, 및 40±2℃의 온도/75±5%의 상대습도의 조건 및 밀폐 조건에서 0주 후, 3주 후, 6주 후의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 표 19-20에 나타내었다.
계면활성제 종류
불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)
구분 계면활성제 5℃, 0주 후 5℃, 3주 후 5℃, 6주 후 25℃, 3주 후 25℃, 6주 후 40℃, 3주 후 40℃, 6주 후
실시예 13 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 50 149 46 34 182 249 55
실시예 14 폴리소르베이트 20 0.05 %(w/v) 581 309 103 54 90 185 279
실시예 15 폴록사머 188 0.8 %(w/v) 208 67 86 172 56 344 2050
표 19를 보면, 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 사용한 실시예 13의 경우, 40℃에서 6주 후 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 100 개 이하로 제일 적었으며, 폴록사머 188을 사용한 실시예 15의 경우 40℃에서 6주 후 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <100.00㎛)의 개수는 2,000개 이상으로 가장 많았음을 알 수 있다.
킬레이트제( EDTA ) 영향
산화율(중쇄 Met 255)
구분 킬레이트제(EDTA) 5℃, 0주 후 5℃, 3주 후 5℃, 6주 후 40℃, 3주 후 40℃, 6주 후
실시예 13 - 1.9 1.9 1.9 2.3 2.5
실시예 14 - 2.0 1.9 1.9 2.2 2.4
실시예 15 - 1.9 1.9 1.9 2.3 2.5
비교예 13 0.05 mg/ml 1.9 1.8 1.8 2.9 3.3
비교예 14 0.05 mg/ml 2.3 1.8 2.0 2.8 3.3
비교예 15 0.05 mg/ml 1.8 1.9 1.9 2.8 3.4
표 20을 보면, 킬레이트제(EDTA)를 포함한 비교예 13-15는 킬레이트제(EDTA)를 포함하지 않은 실시예 13-15에 비해 40℃에서 6주 후 중쇄 Met 255의 산화율이 증가하였음을 알 수 있다.
실험예 5: 장기간 안정성
실험예 5에서 사용된 액체 약제학적 제제와 관련하여, 아세트산나트륨으로 pH 5.0에 맞게 완충액을 제조한 뒤 소르비톨을 첨가하고, 이에 항체를 첨가하고, 계면활성제를 첨가하여 표 21의 시료를 제조하였다. 각 성분들의 함량은 표 21에 기재된 바와 같다. 완충제의 농도는 아세테이트 음이온의 농도를 의미한다. 전체 용량은 1 ml였다.
구분 항체 함량(mg/ml) 계면활성제 당 완충제 pH
실시예 16 120 폴리소르베이트 80 0.05 %(w/v) 소르비톨 5 %(w/v) 아세트산나트륨 25 mM 5.0
상기 제제에 대해 5±3℃의 온도 및 밀폐 조건에서 0달 후, 3달 후, 6달 후의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 표 22-27에 나타내었다.
불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <400.00㎛)
구분 5℃, 0달 후 5℃, 3달 후 5℃, 6달 후 5℃, 9달 후 5℃, 12달 후
실시예 16 35 26 48 32 43
표 22를 보면, 실시예 16은 5℃에서 12달 후 불용성 이물 입자(10.00㎛≤, <400.00㎛)의 수가 100개 이하로 낮음을 알 수 있다.
온전한 면역글로불린 G의 함량(Intact IgG% )
구분 5℃, 0달 후 5℃, 3달 후 5℃, 6달 후 5℃, 9달 후 5℃, 12달 후
실시예 16 94.6 93.9 94.3 94.4 94.4
표 23을 보면, 실시예 16은 5℃에서 12달 후 온전한 면역글로불린 G의 함량이 94% 이상으로 높음을 알 수 있다.
온전한 중쇄 및 경쇄의 함량(Intact HC+ LC% )
구분 5℃, 0달 후 5℃, 3달 후 5℃, 6달 후 5℃, 9달 후 5℃, 12달 후
실시예 16 99.7 99.5 99.6 99.4 99.4
표 24를 보면, 실시예 16은 5℃에서 12달 후 온전한 중쇄 및 경쇄의 함량이 99% 이상으로 높음을 알 수 있다.
고분자량 성분 함량
구분 5℃, 0달 후 5℃, 3달 후 5℃, 6달 후 5℃, 9달 후 5℃, 12달 후
실시예 16 0.5 0.9 0.9 0.8 0.7
표 25를 보면, 실시예 16은 5℃에서 12달 후 고분자량 성분 함량이 1.0% 이하로 낮음을 알 수 있다.
저분자량 성분 함량
구분 5℃, 0달 후 5℃, 3달 후 5℃, 6달 후 5℃, 9달 후 5℃, 12달 후
실시예 16 0.0 0.1 0.1 0.1 0.3
표 26을 보면, 실시예 16은 5℃에서 12달 후 저분자량 성분 함량이 0.4% 이하로 낮음을 알 수 있다.
TNF -α 결합 친화도
구분 5℃, 0달 후 5℃, 3달 후 5℃, 6달 후 5℃, 9달 후 5℃, 12달 후
실시예 16 95 98 116 101 97
표 27을 보면, 실시예 16은 5℃에서 12달 후 TNF-α 결합 친화도가 95% 이상으로 높음을 알 수 있다.
상기 제제에 대해 40±2℃의 온도 및 밀폐 조건에서 0달 후, 0.5달 후, 1달 후, 2달 후, 3달 후의 점도 및 5±3℃의 온도 및 밀폐 조건에서 6달 후의 점도를 측정하였으며, 그 결과를 표 28에 나타내었다.
점도(cP)
구분 0달 후 40℃, 0.5달 후 40℃, 1달 후 5℃, 6달 후
실시예 16 4.1 5.6 8.0 4.0
표 28을 보면, 실시예 16은 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 1달 후 점도가 8.0 cp로 낮게 유지됨을 알 수 있고, 온도 5 ℃ ± 3 ℃에서 6달 후 점도가 4.0 cp로 낮게 유지됨을 알 수 있다.

Claims (27)

  1. (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    (B) 계면활성제;
    (C) 당 또는 이의 유도체; 및
    (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, (A) 항체는 TNF-α에 결합하는 항체를 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, (A) 항체는 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, (A) 항체는 키메라 인간-마우스 IgG 단일클론 항체를 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및
    서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, (A) 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 농도는 10 내지 200 mg/ml인, 안정한 액체 약제학적 제제.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, (B) 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, (B) 계면활성제의 농도는 0.02 내지 0.1 %(w/v)인, 안정한 액체 약제학적 제제.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, (C) 당은 단당류, 이당류, 올리고당, 다당류 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함하고, (C) 당의 유도체는 당 알코올, 당 산 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, (C) 당 또는 이의 유도체는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 수크로오스 또는 이들 중 2 이상의 혼합물을 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서, (C) 당 또는 이의 유도체의 농도는 1 내지 10 %(w/v)인, 안정한 액체 약제학적 제제.
  16. 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, (D) 완충제는 아세테이트를 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  17. 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서, (D) 완충제의 함량은 1 내지 50 mM인, 안정한 액체 약제학적 제제.
  18. 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, pH가 4.0 내지 5.5인, 안정한 액체 약제학적 제제.
  19. 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 아스파르트산, 리신, 아르기닌 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  20. 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서, NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4 또는 이들의 혼합물을 포함하지 않는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  21. 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트제를 포함하지 않는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  22. 청구항 1 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 온도 40 ℃ ± 2 ℃에서 1달 후 점도가 0.5 cp 내지 10.0 cp이거나, 온도 5 ℃ ± 3 ℃에서 6달 후 점도가 0.5 cp 내지 5 cp인, 안정한 액체 약제학적 제제.
  23. (A) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 경쇄 가변영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 포함하는 중쇄 가변영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 145 mg/ml;
    (B) 계면활성제 0.02 내지 0.1 %(w/v);
    (C) 당 또는 이의 유도체 1 내지 10 %(w/v); 및
    (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  24. 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 피하 투여용인, 안정한 액체 약제학적 제제.
  25. 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서, 사용 전에 재용해(reconstitution) 단계, 희석(dilution) 단계 또는 이들 모두를 거치지 않는, 안정한 액체 약제학적 제제.
  26. 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 기재된 안정한 액체 약제학적 제제가 충진된 프리-필드 시린지(pre-filled syringe).
  27. 청구항 26에 기재된 프리-필드 시린지가 그 내부에 포함된 자동 주사기(auto-injector).
PCT/KR2017/006855 2016-06-30 2017-06-28 안정한 액체 약제학적 제제 Ceased WO2018004260A1 (ko)

Priority Applications (37)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JOP/2018/0125A JOP20180125B1 (ar) 2016-06-30 2017-06-28 صيغة صيدلانية سائلة ثابتة
AU2017287743A AU2017287743C1 (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
MDE20190562T MD3479819T2 (ro) 2016-06-30 2017-06-28 Preparat farmaceutic lichid stabil
JP2018565705A JP7082070B2 (ja) 2016-06-30 2017-06-28 安定な液体医薬製剤
SM20240143T SMT202400143T1 (it) 2016-06-30 2017-06-28 Preparazione farmaceutica liquida stabile
FIEP17820536.5T FI3479819T3 (fi) 2016-06-30 2017-06-28 Stabiili nestemäinen farmaseuttinen valmiste
PH1/2018/502670A PH12018502670B1 (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
CN201780036776.0A CN109310628A (zh) 2016-06-30 2017-06-28 稳定的液体药物制剂
DK17820536.5T DK3479819T5 (da) 2016-06-30 2017-06-28 Stabilt væskeformigt farmaceutisk præparat
CU2018000154A CU24561B1 (es) 2016-06-30 2017-06-28 Formulación farmacéutica líquida estable
LTEPPCT/KR2017/006855T LT3479819T (lt) 2016-06-30 2017-06-28 Stabilus skystas vaistinis preparatas
HRP20240426TT HRP20240426T1 (hr) 2016-06-30 2017-06-28 Stabilni tekući farmaceutski pripravak
MX2018015960A MX2018015960A (es) 2016-06-30 2017-06-28 Formulacion farmaceutica liquida estable.
UAA201812485A UA122610C2 (uk) 2016-06-30 2017-06-28 Стабільний рідкий фармацевтичний склад
TNP/2018/000443A TN2018000443A1 (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
MA45562A MA45562B1 (fr) 2016-06-30 2017-06-28 Préparation pharmaceutique liquide stable
US16/310,585 US11951207B2 (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
BR112018076377-2A BR112018076377B1 (pt) 2016-06-30 2017-06-28 Formulação farmacêutica líquida estável
EA201892653A EA201892653A1 (ru) 2016-06-30 2017-06-28 Стабильный жидкий фармацевтический состав
PL17820536.5T PL3479819T3 (pl) 2016-06-30 2017-06-28 Stabilny ciekły preparat farmaceutyczny
EP24152383.6A EP4338752A3 (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
CR20180599A CR20180599A (es) 2016-06-30 2017-06-28 Preparación farmacéutica líquida estable
EP17820536.5A EP3479819B1 (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
NZ748101A NZ748101B2 (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
CA3028238A CA3028238C (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
SG11201811320YA SG11201811320YA (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
RS20240425A RS65395B1 (sr) 2016-06-30 2017-06-28 Stabilan tečni farmaceutski preparat
MYPI2018704138A MY194758A (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical formulation
ES17820536T ES2975782T3 (es) 2016-06-30 2017-06-28 Preparación farmacéutica líquida estable
SI201731501T SI3479819T1 (sl) 2016-06-30 2017-06-28 Stabilen tekoči farmacevtski pripravek
IL263630A IL263630B2 (en) 2016-06-30 2018-12-10 Stable liquid pharmaceutical preparation
ZA2018/08476A ZA201808476B (en) 2016-06-30 2018-12-14 Stable liquid pharmaceutical preparation
CONC2018/0013689A CO2018013689A2 (es) 2016-06-30 2018-12-18 Formulación farmacéutica líquida estable
AU2020201249A AU2020201249B2 (en) 2016-06-30 2020-02-20 Stable liquid pharmaceutical preparation
JP2022086449A JP7405324B2 (ja) 2016-06-30 2022-05-26 安定な液体医薬製剤
US18/434,346 US20240269069A1 (en) 2016-06-30 2024-02-06 Stable liquid pharmaceutical preparation
US18/593,012 US20240269071A1 (en) 2016-06-30 2024-03-01 Stable liquid pharmaceutical preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0083039 2016-06-30
KR20160083039 2016-06-30

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/310,585 A-371-Of-International US11951207B2 (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
US18/434,346 Continuation US20240269069A1 (en) 2016-06-30 2024-02-06 Stable liquid pharmaceutical preparation
US18/593,012 Division US20240269071A1 (en) 2016-06-30 2024-03-01 Stable liquid pharmaceutical preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018004260A1 true WO2018004260A1 (ko) 2018-01-04

Family

ID=60787364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2017/006855 Ceased WO2018004260A1 (ko) 2016-06-30 2017-06-28 안정한 액체 약제학적 제제

Country Status (40)

Country Link
US (3) US11951207B2 (ko)
EP (2) EP3479819B1 (ko)
JP (2) JP7082070B2 (ko)
KR (3) KR20180003452A (ko)
CN (1) CN109310628A (ko)
AU (2) AU2017287743C1 (ko)
CA (1) CA3028238C (ko)
CL (1) CL2018003662A1 (ko)
CO (1) CO2018013689A2 (ko)
CR (1) CR20180599A (ko)
CU (1) CU24561B1 (ko)
DK (1) DK3479819T5 (ko)
DO (1) DOP2018000290A (ko)
EA (1) EA201892653A1 (ko)
EC (1) ECSP18093651A (ko)
ES (1) ES2975782T3 (ko)
FI (1) FI3479819T3 (ko)
GE (1) GEP20217249B (ko)
HR (1) HRP20240426T1 (ko)
HU (1) HUE066142T2 (ko)
IL (1) IL263630B2 (ko)
JO (1) JOP20180125B1 (ko)
LT (1) LT3479819T (ko)
MA (1) MA45562B1 (ko)
MD (1) MD3479819T2 (ko)
MX (1) MX2018015960A (ko)
NI (1) NI201800139A (ko)
PE (1) PE20190448A1 (ko)
PH (1) PH12018502670B1 (ko)
PL (1) PL3479819T3 (ko)
PT (1) PT3479819T (ko)
RS (1) RS65395B1 (ko)
SG (1) SG11201811320YA (ko)
SI (1) SI3479819T1 (ko)
SM (1) SMT202400143T1 (ko)
TN (1) TN2018000443A1 (ko)
TW (1) TWI736643B (ko)
UA (1) UA122610C2 (ko)
WO (1) WO2018004260A1 (ko)
ZA (1) ZA201808476B (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111094342A (zh) * 2017-08-30 2020-05-01 赛特瑞恩股份有限公司 用于治疗TNFα相关疾病的方法
WO2020187760A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Alvotech Hf Aqueous formulations of tnf-alpha antibodies in high concentrations
US11167030B2 (en) 2007-11-30 2021-11-09 Abbvie Biotechnology Ltd Protein formulations and methods of making same
AU2018207367B2 (en) * 2017-01-11 2024-02-15 Celltrion Inc. Stable Liquid Formula

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020060192A1 (ko) * 2018-09-18 2020-03-26 삼성바이오에피스 주식회사 고농도의 계면활성제를 포함하는 트라스투주맙 안정화 액체 제제
JP7374544B2 (ja) * 2018-10-10 2023-11-07 アステラス製薬株式会社 標識部－抗ヒト抗体Ｆａｂフラグメント複合体を含む医薬組成物
CR20210435A (es) 2019-02-18 2021-09-20 Lilly Co Eli Formulación de anticuerpos terapéuticos
AR118191A1 (es) * 2019-02-28 2021-09-22 Celltrion Inc MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa
CN111686247B (zh) * 2019-03-13 2022-07-29 苏州康乃德生物医药有限公司 包含人白介素-4受体α的抗体的液体组合物
WO2020219681A1 (en) * 2019-04-23 2020-10-29 Sanofi Anti-cd38 antibodies and formulations
CN110095615A (zh) * 2019-05-27 2019-08-06 山东艾科达生物科技有限公司 一种测定超敏c反应蛋白含量的试剂盒
CN110585430B (zh) * 2019-09-29 2023-09-08 华博生物医药技术（上海）有限公司 一种人源化抗人il-17a单克隆抗体的药物组合物
CA3169901A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Mi Gyeong Kim Pharmaceutical liquid composition having increased stability
JP7560038B2 (ja) * 2020-04-06 2024-10-02 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 抗体製剤
CA3183934A1 (en) * 2020-05-29 2021-12-02 Amgen Inc. Antibody formulations and uses thereof
CN114099424B (zh) * 2020-08-25 2025-03-14 越海百奥药业(绍兴)有限公司 一种重组免疫细胞因子的制剂
KR20240073051A (ko) * 2021-09-16 2024-05-24 주식회사 에이프로젠 항-TNFα 항체를 포함하는 약제학적 조성물
CN113940997B (zh) * 2021-12-21 2022-04-08 迈威(上海)生物科技股份有限公司 一种双特异性抗体的稳定制剂
CN118369117A (zh) * 2021-12-28 2024-07-19 山东先声生物制药有限公司 一种抗tnfr2抗体药物组合物
CN120322247A (zh) * 2022-12-09 2025-07-15 辛特里亚公司 用TNFα抗体治疗结节病的方法以及相关组合物和方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006044908A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Genentech, Inc. Antibody formulation in histidine-acetate buffer
WO2013164837A1 (en) * 2012-03-07 2013-11-07 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
WO2015177057A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861335A (en) 1985-07-26 1989-08-29 Duoject Medical Systems Inc. Syringe
US5085642A (en) 1989-07-17 1992-02-04 Survival Technology, Inc. Conveniently carried frequent use autoinjector
US6284471B1 (en) 1991-03-18 2001-09-04 New York University Medical Center Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies
WO1994011041A1 (en) 1992-11-19 1994-05-26 R G S.A.S. Di Rosaria Galli & C. Disposable auto-injector for prefilled syringes
DE4438360C2 (de) 1994-10-27 1999-05-20 Schott Glas Vorfüllbare partikelarme, sterile Einmalspritze für die Injektion von Präparaten und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA200710109B (en) * 2005-06-07 2009-10-28 Esbatech Ag Stable and soluble antibodies inhibiting TNFALPHA
KR102013220B1 (ko) 2008-06-25 2019-08-23 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 Ｖｅｇｆ를 억제하는 안정하고 가용성인 항체
CN102458469B (zh) * 2009-05-04 2014-12-24 艾伯维生物技术有限公司 人抗TNF-α抗体的稳定高蛋白质浓度制剂
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
EP2807190B1 (en) * 2012-01-23 2018-12-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations containing anti-ang2 antibodies
MX370199B (es) * 2012-02-16 2019-12-05 Santarus Inc Composiciones farmaceuticas de anticuerpo anti-antigeno muy tardio (cd49a).
EP2863951A1 (en) 2012-06-12 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
FR2994390B1 (fr) 2012-08-10 2014-08-15 Adocia Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
SMT202000147T1 (it) 2012-09-07 2020-05-08 Coherus Biosciences Inc Formulazioni acquose stabili di adalimumab
FR2995214B1 (fr) 2012-09-10 2014-11-21 Adocia Solution a viscosite reduite de proteine a concentration elevee
WO2014058389A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Agency For Science, Technology And Research Optimised heavy chain and light chain signal peptides for the production of recombinant antibody therapeutics
AU2013334740A1 (en) * 2012-10-25 2015-04-02 Medimmune, Llc Stable, low viscosity antibody formulation
WO2014078866A2 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Xencor, Inc. Engineered immunoglobulins with extended in vivo half-life
RU2015130100A (ru) 2013-01-24 2017-03-03 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед TNF-альфа антиген-связывающие белки
CA2926588C (en) 2013-10-16 2020-07-21 Oncobiologics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
CN104666242B (zh) * 2013-11-26 2018-01-02 信达生物制药(苏州)有限公司 一种稳定的抗TNF‑α抗体制剂及其用途
CN104707146B (zh) * 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
WO2015151115A1 (en) * 2014-04-02 2015-10-08 Intas Pharmaceuticals Limited Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
HUP1400510A1 (hu) * 2014-10-28 2016-05-30 Richter Gedeon Nyrt Gyógyászati TNFalfa ellenes antitest készítmény
WO2016103093A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Pfizer Inc. Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies
CA2976298A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Sanofi Stable liquid formulation for monoclonal antibodies
AR118191A1 (es) 2019-02-28 2021-09-22 Celltrion Inc MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006044908A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Genentech, Inc. Antibody formulation in histidine-acetate buffer
WO2013164837A1 (en) * 2012-03-07 2013-11-07 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
WO2015177057A1 (en) * 2014-05-23 2015-11-26 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Protein [O] 7 August 2013 (2013-08-07), XP 055452022, retrieved from NCBI Database accession no. 4G3Y_L *
DATABASE Protein [O] 7 August 2013 (2013-08-07), XP 055452024, retrieved from NCBI Database accession no. 4G3Y_H *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11167030B2 (en) 2007-11-30 2021-11-09 Abbvie Biotechnology Ltd Protein formulations and methods of making same
US11191834B2 (en) 2007-11-30 2021-12-07 Abbvie Biotechnology Ltd Protein formulations and methods of making same
AU2018207367B2 (en) * 2017-01-11 2024-02-15 Celltrion Inc. Stable Liquid Formula
CN111094342A (zh) * 2017-08-30 2020-05-01 赛特瑞恩股份有限公司 用于治疗TNFα相关疾病的方法
WO2020187760A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 Alvotech Hf Aqueous formulations of tnf-alpha antibodies in high concentrations
JP2022525556A (ja) * 2019-03-18 2022-05-17 アルヴォテック エイチエフ Ｔｎｆ－アルファ抗体の高濃度水性製剤

Also Published As

Publication number Publication date
LT3479819T (lt) 2024-04-25
NZ770076A (en) 2025-03-28
JOP20180125B1 (ar) 2022-09-15
KR102397713B1 (ko) 2022-05-13
US11951207B2 (en) 2024-04-09
CR20180599A (es) 2019-04-09
IL263630A (en) 2019-01-31
NI201800139A (es) 2019-03-25
NZ748101A (en) 2020-11-27
AU2020201249A1 (en) 2020-03-12
EP3479819A4 (en) 2020-02-26
MA45562B1 (fr) 2024-05-31
DOP2018000290A (es) 2019-02-15
JOP20180125A1 (ar) 2019-01-30
EP4338752A2 (en) 2024-03-20
CA3028238A1 (en) 2018-01-04
JP2022122941A (ja) 2022-08-23
CL2018003662A1 (es) 2019-03-15
AU2017287743C1 (en) 2020-10-01
CA3028238C (en) 2024-01-02
TWI736643B (zh) 2021-08-21
PT3479819T (pt) 2024-04-15
JP7082070B2 (ja) 2022-06-07
KR20180003452A (ko) 2018-01-09
MA45562A (fr) 2019-05-08
SG11201811320YA (en) 2019-01-30
PH12018502670A1 (en) 2019-10-07
EP3479819A1 (en) 2019-05-08
EP3479819B1 (en) 2024-01-24
KR20210042052A (ko) 2021-04-16
DK3479819T5 (da) 2024-09-09
JP7405324B2 (ja) 2023-12-26
MD3479819T2 (ro) 2024-07-31
PE20190448A1 (es) 2019-03-29
SI3479819T1 (sl) 2024-06-28
ZA201808476B (en) 2020-08-26
FI3479819T3 (fi) 2024-04-17
KR20180097471A (ko) 2018-08-31
MX2018015960A (es) 2019-03-21
AU2017287743A1 (en) 2018-11-22
SMT202400143T1 (it) 2024-05-14
HUE066142T2 (hu) 2024-07-28
UA122610C2 (uk) 2020-12-10
AU2020201249B2 (en) 2021-07-15
PH12018502670B1 (en) 2023-03-24
CO2018013689A2 (es) 2019-01-18
EA201892653A1 (ru) 2019-05-31
GEP20217249B (en) 2021-04-26
TW201806617A (zh) 2018-03-01
US20240269071A1 (en) 2024-08-15
US20240269069A1 (en) 2024-08-15
BR112018076377A2 (pt) 2019-03-26
KR102229274B1 (ko) 2021-03-18
CU20180154A7 (es) 2019-08-06
ES2975782T3 (es) 2024-07-15
CN109310628A (zh) 2019-02-05
US20210000743A1 (en) 2021-01-07
ECSP18093651A (es) 2019-01-31
TN2018000443A1 (en) 2020-06-15
IL263630B2 (en) 2023-06-01
CU24561B1 (es) 2022-01-13
EP4338752A3 (en) 2024-04-03
PL3479819T3 (pl) 2024-07-01
DK3479819T3 (da) 2024-04-15
RS65395B1 (sr) 2024-04-30
AU2017287743B2 (en) 2020-01-30
HRP20240426T1 (hr) 2024-06-21
JP2019525902A (ja) 2019-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018004260A1 (ko) 안정한 액체 약제학적 제제
WO2020017901A1 (ko) 안정한 액체 약제학적 제제
WO2014073842A1 (en) Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment
WO2022035197A1 (ko) 안정한 약제학적 제제
WO2018131893A1 (ko) 안정한 액체 제제
WO2022025660A1 (ko) 안정한 약제학적 제제
WO2016199964A1 (ko) 분리된 비멘틴 유래 펩타이드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 상기 펩타이드의 결합 단편
WO2019045477A1 (ko) 비멘틴 유래 펩타이드에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 피부질환 예방 및 치료용 조성물
WO2022164204A1 (en) Liquid formulation of protein and methods of preparing the same
WO2020222461A1 (ko) 면역항암 보조제
WO2021235913A1 (ko) Glp-2의 지속형 결합체의 액상 제제
WO2025071362A1 (ko) 항-il-23 항체의 안정한 액상 제형
WO2024085697A1 (en) Stable antibody composition
WO2012137993A1 (en) Antibodies against angiopoietins 1 and 2, and their use
WO2021182874A1 (ko) 안정성이 증진된 액상 약제학적 조성물
WO2022035271A1 (ko) 삼중 활성체 지속형 결합체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물
WO2021215801A1 (ko) 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 치료 방법
WO2018030777A1 (ko) 항-인플루엔자 바이러스 항체의 안정한 액체 약제학적 제제
WO2025143921A1 (ko) 안정한 약제학적 제제
WO2024172363A1 (ko) 항-cntn4 항체 및 그의 용도
WO2022045857A2 (ko) 안정한 약제학적 제제
WO2023027561A1 (ko) B7-h3 및 tgfβ에 특이적으로 결합하는 이중 특이적 분자 및 이의 용도
WO2025042239A1 (ko) TNFα 관련 질환을 치료하는 방법
WO2024196220A1 (ko) 안정한 약제학적 제제 및 완제의약품의 제조공정
WO2025071335A1 (ko) 항-il-17 항체의 안정한 액상 제형

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017287743

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20170628

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17820536

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018565705

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3028238

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 14966

Country of ref document: GE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: NC2018/0013689

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: DZP2018000640

Country of ref document: DZ

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112018076377

Country of ref document: BR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: NC2018/0013689

Country of ref document: CO

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017820536

Country of ref document: EP

Effective date: 20190130

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112018076377

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20181218

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2024/0425

Country of ref document: RS