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WO2017036356A1 - 磷酸氟达拉滨的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2017036356A1
WO2017036356A1 PCT/CN2016/096878 CN2016096878W WO2017036356A1 WO 2017036356 A1 WO2017036356 A1 WO 2017036356A1 CN 2016096878 W CN2016096878 W CN 2016096878W WO 2017036356 A1 WO2017036356 A1 WO 2017036356A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phosphate
fluoroadenine
furanose
fludarabine phosphate
acid
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2016/096878
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English (en)
French (fr)
Inventor
杨志清
张亮
张相洋
施珍娟
苏迪
罗海荣
骆红英
傅德进
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to CN201680048187.XA priority patent/CN107922456A/zh
Priority to EP16840785.6A priority patent/EP3342778B1/en
Publication of WO2017036356A1 publication Critical patent/WO2017036356A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to the field of chemical pharmaceuticals. More specifically, the present invention relates to a novel crystalline form of fludarabine phosphate, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and pharmaceutical use thereof.
  • Fludarabine phosphate a fluorinated nucleotide analogue of the antiviral drug adenosine
  • Fludarabine phosphate can relatively resist the deamination of adenosine deaminase, and is generally used for the treatment of chronic lymphocytic leukemia.
  • the human body can be rapidly dephosphorylated into 2F-ara-A, which can be taken up by cells and then phosphorylated by intracellular deoxycytidine kinase to become active triphosphate 2F-ara-ATP.
  • the metabolite can inhibit DNA synthesis by inhibiting nucleotide reductase, DNA polymerase alpha, delta and epsilon, DNA primer enzyme and DNA ligase.
  • RNA polymerase II can be partially inhibited to reduce protein synthesis.
  • fludarabine phosphate 9- ⁇ -D-arabinoic acid-furanose-2-fluoroadenine-5'-phosphate, and its structural formula is as follows:
  • crystal forms can have different physical and chemical properties, including melting point, chemical stability, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, etc., and these physical properties directly determine a specific Whether the crystalline form can prepare a pharmaceutical preparation and affect the quality of the raw material and the preparation. Therefore, for pharmaceutical preparations, it is necessary to develop a new crystal form having excellent solubility and dissolution rate to meet the stringent requirements as a medicine.
  • One of the objects of the present invention is to provide a new crystalline form of fludarabine phosphate.
  • it is named as Forms I and II of fludarabine phosphate.
  • the crystalline form I of fludarabine phosphate of the present invention has excellent chemical and physical stability and excellent properties in terms of solubility and dissolution rate.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form I of fludarabine phosphate of the present invention has a value of 2 ⁇ (°) of 9.1 ⁇ 0.2, 17.3 ⁇ 0.2, 18.1 ⁇ 0.2, 20.4 ⁇ 0.2, 23.0 ⁇ 0.2, 28.1 ⁇ . There is a characteristic peak at 0.2.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form I of fludarabine phosphate is also at 2 ⁇ (°) values of 6.2 ⁇ 0.2, 10.5 ⁇ 0.2, 12.3 ⁇ 0.2, 18.9 ⁇ 0.2, 26.3 ⁇ 0.2. Has a characteristic peak.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form I of fludarabine phosphate of the present invention has 2 ⁇ , d and relative intensity data as shown in Table 1 below:
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form II of fludarabine phosphate of the present invention has a value of 2 ⁇ (°) of: 10.6 ⁇ 0.2, 16.8 ⁇ 0.2, 17.7 ⁇ 0.2, 18.6 ⁇ 0.2, 19.0 ⁇ 0.2, 22.8 ⁇ 0.2, 24.5 ⁇ 0.2, 25.9 ⁇ 0.2, 26.9 ⁇ 0.2, 28.4 ⁇ 0.2 have characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form II of fludarabine phosphate is at a value of 2 ⁇ (°): 6.6 ⁇ 0.2, 8.9 ⁇ 0.2, 13.0 ⁇ 0.2, 13.3 ⁇ 0.2, 15.6 ⁇ 0.2, 20.7. There are also characteristic peaks at ⁇ 0.2, 21.2 ⁇ 0.2, and 21.6 ⁇ 0.2.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fludarabine crystal form II of the present invention has the 2 ⁇ , d and relative intensity data shown in Table 2 below:
  • Form I of fludarabine phosphate has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
  • Form II of fludarabine phosphate has an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG.
  • the crystalline form I of fludarabine phosphate of the present invention can be characterized by an infrared absorption spectrum measured by KBr tableting at about 3550.98 cm -1 , 3441.94 cm -1 , 3281.29 cm -1 , 3132.67 cm -1 .
  • the infrared absorption spectrum of the crystalline form I of fludarabine phosphate is about 3550.98 cm -1 , 3441.94 cm -1 , 3281.29 cm -1 , 3132.67 cm -1 , 3066.58 cm -1 , 2926.87 cm -1 , 2724.39cm -1 , 2608.04cm -1 , 1931.71cm -1 , 1852.15cm -1 , 1606.11cm -1 , 1608.04cm -1 , 1540.43cm -1 , 1513.16cm -1 , 1495.86cm -1 , 1457.23cm -1 , 1433.19cm -1 , 1398.34cm -1 , 1373.15cm -1 , 1358.21cm -1 , 1332.69cm -1 , 1300.04cm -1 , 1285.26cm -1 , 1159.97cm -1 ,
  • the fludarabine crystal form II of the present invention can be characterized by an infrared absorption spectrum measured by KBr tableting, which is about 3441.51 cm -1 , 3235.76 cm -1 , 3132.36 cm -1 , 2941.82 cm -1 , and 2926.71 cm.
  • the infrared absorption spectrum of the fludarabine crystal form II is about 3441.51 cm -1 , 3235.76 cm -1 , 3189.72 cm -1 , 3132.36 cm -1 , 2941.82 cm -1 , 2926.71 cm -1 , 2602.04 Cm -1 , 1929.91cm -1 , 1846.75cm -1 , 1775.06cm -1 , 1661.24cm -1 , 1613.12cm -1 , 1591.32cm -1 , 1515.42cm -1 , 1491.96cm -1 , 1458.79cm -1 , 1432.16 Cm -1 , 1409.93cm -1 , 1398.40cm -1 , 1370.40cm -1 , 1324.81cm -1 , 1292.64cm -1 , 1272.87cm -1 , 1211.73cm -1 , 1140.84
  • Form I of fludarabine phosphate has an infrared spectrum as shown in FIG.
  • Form II of fludarabine phosphate has an infrared spectrum as shown in FIG.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) pattern of Form I of fludarabine phosphate of the present invention has a dehydration peak at 65 ° C and an exothermic peak at 212.8-219.8 ° C.
  • the crystalline form I of fludarabine phosphate of the present invention is a monohydrate.
  • the crystalline form I of fludarabine phosphate of the present invention has a melting point of 207 °C.
  • the crystalline form II of fludarabine phosphate of the present invention has a melting point of 195 °C.
  • Form I of fludarabine phosphate of the present invention has a DSC pattern as shown in FIG.
  • Form I of fludarabine phosphate of the present invention has a TGA pattern as shown in FIG.
  • the crystalline form II of fludarabine phosphate of the present invention has a DSC pattern as shown in FIG.
  • the fludarabine crystal form II of the present invention has a TGA pattern as shown in FIG.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing Form I of fludarabine phosphate, which is specifically as follows:
  • the value is less than 1.2, preferably the pH range is 0-1.0;
  • the value is less than 1.2, preferably the pH range is 0-1.0;
  • Another object of the present invention is to provide a preparation method of fludarabine crystal form II, which is specifically as follows:
  • the weight-to-volume ratio of fludarabine phosphate to the solvent is preferably 1:10-1:100 (g/ml), more preferably 1:15-1:50 (g/ml). ).
  • the unit of the weight-to-volume ratio of fludarabine phosphate to the corresponding solvent may be g/ml, Kg/L, etc., depending on the specific operation scale.
  • the acidic solution used may be an acidic solution such as sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid, preferably a hydrochloric acid solution;
  • the alkaline solution used may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate or potassium t-butoxide.
  • Sodium methoxide, sodium ethoxide or the like is preferably sodium hydroxide.
  • the fludarabine phosphate starting material used in the process of the invention is either commercially available or can be prepared according to known methods.
  • the solvent to be used in the present invention is not particularly limited, and a commercially available conventional solvent can be used.
  • Another aspect of the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a therapeutically effective amount of Form I of fludarabine phosphate.
  • Form I of fludarabine phosphate can be mixed with one or more pharmaceutically acceptable solid or liquid diluents and/or excipients and the mixture becomes Pharmaceutical preparations are preferably injectables and oral preparations.
  • Another aspect of the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a therapeutically effective amount of fludarabine crystal form II.
  • fludarabine phosphate Form II can be mixed with one or more pharmaceutically acceptable solid or liquid diluents and/or excipients and the mixture becomes a drug Formulations, preferably injectables and oral preparations.
  • the present invention also provides the use of Form I of fludarabine phosphate in the preparation of an antitumor drug.
  • the invention also provides the use of crystal form II of fludarabine phosphate in the preparation of an antitumor drug.
  • the "stirring" described in the process of the present invention can be carried out by conventional methods in the art, such as agitation including magnetic stirring, mechanical agitation.
  • the X-ray powder diffraction apparatus and test conditions according to the present invention are: X-diffraction instrument model Rigaku D/max-2200Cu target; operation method: scanning speed 4 ° / min, scanning step width 0.01 °.
  • the infrared spectrophotometer and the test conditions of the invention are: infrared spectrophotometer model: BRWKER IECTOR 22; operation method: KBr tableting method, scanning range 400-4000 cm-1.
  • the DSC detector and the test condition of the invention are: DSC detector model: NETZSCH DSC200F3Iaia; operation method: heating rate 10 ° C / min, temperature range: 30-250 ° C.
  • the TGA detector and the test conditions of the invention are as follows: the model of the TGA detector is: PerkinElmer TGA400; the operation method is: the heating rate is 10 ° C / min, and the temperature range is 30 - 300 ° C.
  • the melting point apparatus of the present invention is tested under the following conditions: the melting point meter detector model: OptiMelt MPA100; operating method: heating rate 10 ° C / min, temperature range: 30-300 ° C.
  • the test condition of the turbidimeter according to the present invention is: the model of the turbidimeter detector is: MERCK TURBIQUANT 1500IR; the operation method: the purified water is used as a zero point control, and the crystal form I and the crystal form II of 50 mg of fludarabine phosphate are respectively It was dissolved in 10 ml of purified water as a test sample.
  • the specific test data is shown in Table 3.
  • the liquid phase test condition of the invention is: the column is SHIMADZU, VP-ODS, 4.6 mm ⁇ 15 cm 5 ⁇ m or equivalent;
  • crystal forms I and II of fludarabine phosphate have been well studied, and have good solubility, high product purity, excellent physical and chemical properties, good chemical stability, and processing (filtration, drying).
  • the advantages of the reproduction; at the same time, the crystallizing processes of the crystal forms I and II of the fludarabine phosphate of the invention are simple, the crystallization solvent is water, the use of the organic solvent is avoided, the cost is greatly reduced, and the environmental pollution is also reduced; Further, the crystallization process of the present invention is easy to handle, and industrial production can be realized; in addition, the crystal forms I and II of fludarabine phosphate of the present invention have a good dissolution rate.
  • Example 1 is an X-ray powder diffraction pattern of Form I of fludarabine phosphate obtained in Example 1.
  • Example 2 is an infrared absorption spectrum of Form I of fludarabine phosphate obtained in Example 1.
  • Example 3 is a DSC chart of Form I of fludarabine phosphate obtained in Example 1.
  • Example 4 is a TGA pattern of Form I of fludarabine phosphate obtained in Example 1.
  • Fig. 5 is an X-ray powder diffraction pattern of fludarabine phosphate Form II obtained in Example 10.
  • Fig. 6 is an infrared absorption spectrum of fludarabine crystal form II obtained in Example 10.
  • Example 7 is a DSC chart of fludarabine crystal form II obtained in Example 10.
  • Figure 8 is a TGA spectrum of fludarabine crystal form II obtained in Example 10.
  • the fludarabine phosphate used in the process of the present invention can be prepared according to a known method, as obtained by the method of U.S. Patent Application No. US20060240529, or by the method of the international patent application WO2007144168A1.
  • the room temperature corresponds to the 10-30 °C specified in the Pharmacopoeia
  • the refrigeration corresponds to the 2-10 °C humidity specified in the Pharmacopoeia.

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Abstract

提供一种磷酸氟达拉滨的新晶型及其制备方法、含有其的药物组合物及其制药用途。所述磷酸氟达拉滨的晶型I和II在溶解性、溶解速度、化学稳定性和加工适应性方面具有优异的性质。

Description

磷酸氟达拉滨的晶型及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及磷酸氟达拉滨的新晶型以及其制备方法、含有其的药物组合物及其制药用途。
背景技术
磷酸氟达拉滨，为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，可相对地抵抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用，一般用于慢性淋巴细胞性白血病的治疗，其在人体内能被快速地去磷酸化成为2F－ara－A，后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F－ara－ATP。该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA连接酶从而抑制DNA的合成。此外，还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白的合成。
磷酸氟达拉滨的化学名为：9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2016096878-appb-000001
对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的晶型是否可以制备药物制剂，并且影响到原料药和制剂的质量。因此，对于药物制剂来说，开发具有优良溶解性和溶解速率的新晶型以满足作为药物的严苛需求十分必要。
发明内容
本发明的目的之一在于提供磷酸氟达拉滨的新晶型。在本发明中将其命名为磷酸氟达拉滨的晶型I和II。
本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I具有很好的化学和物理稳定性，并且在溶解度和溶解速率方面具有优异的性质。
本发明所述磷酸氟达拉滨的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：9.1±0.2、17.3±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、23.0±0.2、28.1±0.2处具有特征峰。
进一步地，所述磷酸氟达拉滨的晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：6.2±0.2、10.5±0.2、12.3±0.2、18.9±0.2、26.3±0.2处也具有特征峰。
更进一步地，本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I的X-射线粉末衍射谱图具有如下表1所示的2θ、d和相对强度数据：
表1
Figure PCTCN2016096878-appb-000002
本发明所述磷酸氟达拉滨的晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：10.6±0.2、16.8±0.2、17.7±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、22.8±0.2、24.5±0.2、25.9±0.2、26.9±0.2、28.4±0.2处具有特征峰。
进一步地，所述磷酸氟达拉滨的晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：6.6±0.2、8.9±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、15.6±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、21.6±0.2处也具有特征峰。
更进一步地，本发明的磷酸氟达拉滨晶型II的X-射线粉末衍射谱图具有如下表2所示的2θ、d和相对强度数据：
表2
Figure PCTCN2016096878-appb-000003
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，磷酸氟达拉滨的晶型I具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，磷酸氟达拉滨的晶型II具有如图5所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3540.98cm-1、3441.94cm-1、3281.29cm-1、3132.67cm-1、2926.87cm-1、1931.71cm-1、1852.15cm-1、1660.11cm-1、1608.04cm-1、1513.16cm-1、1495.86cm-1、1398.34cm-1、1373.15cm-1、1300.04cm-1、1285.26cm-1、1195.97cm-1、1141.17cm-1、1127.75cm-1、1060.68cm-1、965.47cm-1、945.37cm-1、885.22cm-1、846.24cm-1、826.56cm-1、796.89cm-1、730.71cm-1、549.96cm-1、499.45cm-1处有吸收峰。
进一步地，所述磷酸氟达拉滨的晶型I的红外吸收图谱在约3540.98cm-1、3441.94cm-1、3281.29cm-1、3132.67cm-1、3066.58cm-1、2926.87cm-1、2724.39cm-1、2600.84cm-1、1931.71cm-1、1852.15cm-1、1660.11cm-1、1608.04cm-1、1540.43cm-1、1513.16cm-1、1495.86cm-1、1457.23cm-1、1433.19cm-1、1398.34cm-1、 1373.15cm-1、1358.21cm-1、1332.69cm-1、1300.04cm-1、1285.26cm-1、1195.97cm-1、1141.17cm-1、1127.75cm-1、1060.68cm-1、965.47cm-1、945.37cm-1、885.22cm-1、846.24cm-1、826.56cm-1、796.89cm-1、783.23cm-1、730.71cm-1、681.62cm-1、660.75cm-1、648.10cm-1、602.85cm-1、586.69cm-1、549.96cm-1、515.78cm-1、499.45cm-1、413.43cm-1处有特征峰。
本发明的磷酸氟达拉滨晶型II，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，其在约3441.51cm-1、3325.76cm-1、3132.36cm-1、2941.82cm-1、2926.71cm-1、1929.91cm-1、1846.75cm-1、1775.06cm-1、1661.24cm-1、1613.12cm-1、1591.32cm-1、1515.42cm-1、1491.96cm-1、1458.79cm-1、1409.93cm-1、1398.40cm-1、1370.40cm-1、1324.81cm-1、1292.64cm-1、1211.73cm-1、971.33cm-1、938.68cm-1、890.69cm-1、846.62cm-1、825.55cm-1、791.88cm-1、731.43cm-1、650.66cm-1、623.65cm-1、603.28cm-1、543.45cm-1、548.31cm-1、515.79cm-1、495.10cm-1处有吸收峰。
进一步地，所述磷酸氟达拉滨晶型II的红外吸收图谱在约3441.51cm-1、3325.76cm-1、3189.72cm-1、3132.36cm-1、2941.82cm-1、2926.71cm-1、2602.04cm-1、1929.91cm-1、1846.75cm-1、1775.06cm-1、1661.24cm-1、1613.12cm-1、1591.32cm-1、1515.42cm-1、1491.96cm-1、1458.79cm-1、1432.16cm-1、1409.93cm-1、1398.40cm-1、1370.40cm-1、1324.81cm-1、1292.64cm-1、1272.87cm-1、1211.73cm-1、1140.84cm-1、1056.29cm-1、971.33cm-1、938.68cm-1、890.69cm-1、846.62cm-1、825.55cm-1、791.88cm-1、731.43cm-1、683.29cm-1、662.83cm-1、650.66cm-1、623.65cm-1、603.28cm-1、543.45cm-1、548.31cm-1、515.79cm-1、495.10cm-1、469.87cm-1、4417.68cm-1处有吸收峰。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，磷酸氟达拉滨的晶型I具有如图2所示的红外谱图。
非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，磷酸氟达拉滨的晶型II具有如图6所示的红外谱图。
本发明所述的磷酸氟达拉滨的晶型I的差示扫描量热(DSC)图谱在65℃开始有失水峰，在212.8-219.8℃有放热峰。
本发明所述的磷酸氟达拉滨的晶型I为一水合物。
本发明所述的磷酸氟达拉滨的晶型I的熔点为207℃。
本发明所述的磷酸氟达拉滨的晶型II的熔点为195℃。
非限制性地，本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I具有如图3所示的DSC图谱。
非限制性地，本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I具有如图4所示的TGA图谱。
非限制性地，本发明的磷酸氟达拉滨的晶型II具有如图7所示的DSC图谱。
非限制性地，本发明的磷酸氟达拉滨晶型II具有如图8所示的TGA图谱。
本发明的另一目的还在于提供磷酸氟达拉滨的晶型I的制备方法，具体如下：
方法一
(1)将9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯加入酸性水溶液中；
(2)溶解；
(3)用碱性溶液调节pH,其值小于1.2，优选pH范围是0-1.0；
(4)析晶；
(5)过滤，得9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I。
方法二
(1)将9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯加入碱性水溶液中；
(2)溶解；
(3)用酸性溶液调节pH,其值小于1.2，优选pH范围是0-1.0；
(4)析晶；
(5)过滤，得9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I。
方法三
(1)将含有9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐的发酵液过滤；
(2)加入结晶器中；
(3)用酸性溶液调节pH,其值小于1.2，优选pH范围是0-1.0；
(4)析晶；
(5)过滤，得9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I。
本发明的另一目的还在于提供磷酸氟达拉滨晶型II的制备方法，具体如下：
(1)取9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯为溶质，水为溶剂的酸性或碱性溶液；
(2)用碱性或酸性溶液调节pH至1.2-2.0之间；
(3)析晶；
(4)过滤；
(5)晶体在水中搅拌，过滤，得9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型II。
当使用酸性水溶液或碱性水溶液作为溶剂时，磷酸氟达拉滨与溶剂的重量体积比优选1:10-1:100(g/ml)，更优选1:15-1:50(g/ml)。
在上述方法一和方法二中，所述磷酸氟达拉滨与相应溶剂的重量体积比的单位可以为g/ml、Kg/L等，视具体的操作规模而定。其中，所使用的酸性溶液可以是硫酸、盐酸、磷酸等酸性溶液，优选盐酸溶液；所使用的碱性溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠等，优选氢氧化钠。
本发明方法中所使用的磷酸氟达拉滨原料可以商购获得，或者按照已知方法制备。本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂。
本发明的另一方面还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的治疗有效量的磷酸氟达拉滨的晶型I。优选地，在所述药物组合物中，磷酸氟达拉滨的晶型I可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并使混合物成为药物制剂，优选的为注射剂和口服制剂。
本发明的另一方面还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的治疗有效量的磷酸氟达拉滨晶型II。优选地，在所述药物组合物中，磷酸氟达拉滨晶型II可与一种或多种药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并使混合物成为药物制剂，优选的为注射剂和口服制剂。
本发明还提供了磷酸氟达拉滨的晶型I在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明还提供了磷酸氟达拉滨的晶型II在制备抗肿瘤药物中的用途。
除非另有说明，本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
本发明所涉及的红外分光光度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：BRWKER IECTOR 22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400-4000cm-1。
本发明涉及的DSC检测仪及测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC200F3Iaia；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-250℃。
本发明涉及的TGA检测仪及测试条件为：TGA检测仪型号为：PerkinElmer TGA400；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-300℃。
本发明涉及的熔点仪测试条件为：熔点仪检测仪型号为：OptiMelt MPA100；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-300℃。
本发明涉及的浊度仪测试条件为：浊度仪检测仪型号为：MERCK TURBIQUANT 1500IR；操作方法：将纯化水做为零点对照，将50mg磷酸氟达拉滨的晶型I和晶型II分别溶于10ml纯化水中作为测试样品，具体的测试数据见表3。
本发明涉及的液相测试条件为：色谱柱为SHIMADZU，VP-ODS，4.6mm×15cm 5μm或者相当；
流动相A：10mM磷酸二氢钾(0.01mol/l)：甲醇＝47：3，；检测波长：260nm nm；流速：1.0ml/min；进样量：10μl；
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了 那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
本发明的发明人经过大量研究发现了氟达拉滨磷酸酯的晶型I和II，其溶解性良好、且具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥)可再现的优点；同时本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I和II的结晶工艺简单，结晶溶剂为水，避免了有机溶剂的使用，大幅度降低了成本，也减少了对环境的污染；并且本发明的结晶工艺便于操作、可实现工业化生产；另外，本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I和II具有良好的溶解速率。
附图说明
图1为实施例1所得磷酸氟达拉滨的晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得磷酸氟达拉滨的晶型I的红外吸收光谱。
图3为实施例1所得磷酸氟达拉滨的晶型I的DSC图谱。
图4为实施例1所得磷酸氟达拉滨的晶型I的TGA图谱。
图5为实施例10所得磷酸氟达拉滨晶型II的X-射线粉末衍射图谱。
图6为实施例10所得磷酸氟达拉滨晶型II的红外吸收光谱。
图7为实施例10所得磷酸氟达拉滨晶型II的DSC图谱。
图8为实施例10所得磷酸氟达拉滨晶型II的TGA图谱。
具体实施方式
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
本发明方法中所使用的磷酸氟达拉滨可以按照已知方法制备，如按照美国专利申请US20060240529中的方法制备获得，也可按照国际专利申请WO2007144168A1中的方法制得。
实施例1
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于200ml盐酸水溶液中，温度控制在10-15℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得 到澄清滤液，滴加饱和的氢氧化钠溶液，pH＝1.0并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，20℃下真空干燥，得7.1g晶体，HPLC测得其纯度为99.8％，X-射线粉末衍射检测确认为晶型I。
该晶型I的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图1-4。
实施例2
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于150ml盐酸水溶液中，温度控制在15-20℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加饱和的氢氧化钠溶液，pH＝0.5并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，20℃下真空干燥，得6.1g晶体，HPLC测得其纯度为99.2％，X-射线粉末衍射检测确认为晶型I。
实施例3
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于500ml盐酸水溶液中，温度控制在25-30℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加饱和的氢氧化钠溶液，pH＝0并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，20℃下真空干燥，得4.5g晶体，HPLC测得其纯度为99.6％，X-射线粉末衍射检测确认为晶型I。
实施例4
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于150ml氢氧化钠水溶液中，温度控制在10-15℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加浓盐酸溶液，pH＝1.0并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，20℃下真空干燥，得7.5g晶体，HPLC测得其纯度为99.8％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型I。
实施例5
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于300ml氢氧化钠水溶液中，温度控制在15-20℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤， 得到澄清滤液，滴加浓盐酸溶液，pH＝0.5并在25℃下搅拌析晶7h，过滤，20℃下真空干燥，得6.2g晶体，HPLC测得其纯度为99.5％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型I。
实施例6
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于500ml氢氧化钠水溶液中，温度控制在25-30℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加浓盐酸溶液，pH＝0并在25℃下搅拌析晶7h，过滤，20℃下真空干燥，得5.6g晶体，HPLC测得其纯度为99.2％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型I。
实施例7
将含有氟达拉滨磷酸盐的发酵液(PH＝7.0)100ml过滤(约50g/L)，加入结晶器中；用浓盐酸溶液调节pH，pH＝1.0，析晶8h，过滤，得3.6g，HPLC＝99.5％经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型I。
实施例8
将含有氟达拉滨磷酸盐的发酵液(PH＝7.5)100ml过滤(约50g/L)，加入结晶器中；用浓盐酸溶液调节pH，pH＝0.5，析晶8h，过滤，得3.8g，HPLC＝99.6％经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型I。
实施例9
将含有氟达拉滨磷酸盐的发酵液(PH＝7.3)100ml过滤(约50g/L)，加入结晶器中；用浓盐酸溶液调节pH，pH＝0，析晶8h，过滤，得3.5g，HPLC＝99.3％经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型I。
实施例2-9所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相同，在此不再 重复示出。
实施例10
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于200ml盐酸水溶液中，温度控制在10-15℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加饱和的氢氧化钠溶液，pH＝1.2并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，所得固体在10ml水搅拌4h，过滤，20℃下真空干燥，得5.3g晶体，HPLC测得其纯度为99.2％，X-射线粉末衍射检测确认为晶型II。
该晶型II的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图5-8。
实施例11
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于200ml盐酸水溶液中，温度控制在15-20℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加饱和的氢氧化钠溶液，pH＝1.5并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，所得固体在10ml水搅拌4h，过滤，20℃下真空干燥，得4.8g晶体，HPLC测得其纯度为99.2％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型II。
实施例12
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于200ml盐酸水溶液中，温度控制在15-20℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加饱和的氢氧化钠溶液，pH＝2.0并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，所得固体在10ml水搅拌4h，过滤，20℃下真空干燥，得5.3g晶体，HPLC测得其纯度为99.3％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型II。
实施例13
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于200ml氢氧化钠水溶液中，温度控制在25-30℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加浓盐酸溶液，pH＝2.0并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，所得固体在10ml水搅拌4h，过滤，20℃下真空干燥，得5.6g晶体，HPLC测得 其纯度为99.1％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型II。
实施例14
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于200ml氢氧化钠水溶液中，温度控制在25-30℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加浓盐酸溶液，pH＝1.5并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，所得固体在10ml水搅拌4h，过滤，20℃下真空干燥，得4.9g晶体，HPLC测得其纯度为99.2％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型II。
实施例15
将磷酸氟达拉滨10g(HPLC纯度>90％)溶于200ml氢氧化钠水溶液中，温度控制在25-30℃，持续搅拌30min，溶解，得到磷酸氟达拉滨溶液；过滤，得到澄清滤液，滴加浓盐酸溶液，pH＝1.2并在25℃下搅拌析晶8h，过滤，所得固体在10ml水搅拌4h，过滤，20℃下真空干燥，得4.3g晶体，HPLC测得其纯度为99.3％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，确认为晶型II。
实施例11-15所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例10相同，在此不再重复示出。
磷酸氟达拉滨的晶型I和II的溶解速率测试
表3
Figure PCTCN2016096878-appb-000004
Figure PCTCN2016096878-appb-000005
由表3的结果可知，本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I和晶型II在纯化水中均有较好的溶解度，并且其还具有较佳的溶解速率和化学稳定性。在短时间内，本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I和晶型II均可达到良好的澄清度。其中本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I是更加优选的。
磷酸氟达拉滨的晶型I和II的稳定性测试
包装条件：将磷酸氟达拉滨的晶型I和II分别先用PE袋密封包装，然后在外面用铝箔袋密封包装，在室温和冷藏条件下留样，留样样品用液相检测。液相测试条件见本申请发明内容部分的说明。
表4
Figure PCTCN2016096878-appb-000006
Figure PCTCN2016096878-appb-000007
注：室温对应《药典》中规定的10-30℃，冷藏对应《药典》中规定的2-10℃湿度为75％
由表4的结果可知，本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I和晶型II在室温和冷藏条件下均有较好的稳定性，并且本发明的磷酸氟达拉滨的晶型I和晶型II在冷藏条件下更加稳定。

Claims (14)

  1. 一种9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：9.1±0.2、17.3±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、23.0±0.2、28.1±0.2处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：6.2±0.2、10.5±0.2、12.3±0.2、18.9±0.2、26.3±0.2处具有特征峰。
  3. 一种如权利要求1或2所述的9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
    (1)将9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯加入酸性水溶液中；
    (2)溶解；
    (3)用碱性溶液调节pH,其值小于1.2，优选pH范围是0-1.0；
    (4)析晶；
    (5)过滤，得9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I。
  4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯与所述溶剂的重量体积比为1:10-1:100(g/ml)，优选为1:15-1:50(g/ml)。
  5. 一种如权利要求1或2所述的9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
    (1)将9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯加入碱性水溶液中；
    (2)溶解；
    (3)用酸性溶液调节pH,其值小于1.2，优选pH范围是0-1.0；
    (4)析晶；
    (5)过滤，得9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯与所述溶剂的重量体积比为1:10-1:100(g/ml)，优选为1:15-1:50(g/ml)。
  7. 一种如权利要求1或2所述的9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
    (1)将含有9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸盐的发酵液过滤；
    (2)加入结晶器中；
    (3)用酸性溶液调节pH,其值小于1.2，优选pH范围是0-1.0；
    (4)析晶；
    (5)过滤，得9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I。
  8. 一种含有如权利要求1或2所述的9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I的药物组合物。
  9. 根据权利要求1或2所述的9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型I在制备抗肿瘤的药物中的用途。
  10. 一种9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：10.6±0.2、16.8±0.2、17.7±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、22.8±0.2、24.5±0.2、25.9±0.2、26.9±0.2、28.4±0.2处具有特征峰。
  11. 如权利要求10所述的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为：6.6±0.2、8.9±0.2、13.0±0.2、13.3±0.2、15.6±0.2、20.7±0.2、21.2±0.2、21.6±0.2处具有特征峰。
  12. 一种如权利要求10或11所述的9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型II的制备方法，该方法包括如下步骤：
    (1)取9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯为溶质，水为溶剂的酸性或碱性溶液；
    (2)用碱性或酸性溶液调节pH至1.2-2.0之间；
    (3)析晶；
    (4)过滤；
    (5)晶体在水中搅拌，过滤，得9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型II。
  13. 一种含有权利要求10或11所述的9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型II的药物组合物。
  14. 根据权利要求10或11所述的9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5’-磷酸酯的晶型II在制备抗肿瘤的药物中的用途。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087939A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Pro.Bio.Sint. S.P.A. A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine and fludarabine phosphate salts with amines or ammonia
WO2007144168A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Adorkem Technology Spa Enzymatic process for preparation of 5'-monophosphate-nucleotides
CN103040855A (zh) * 2012-12-28 2013-04-17 海南锦瑞制药股份有限公司 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法
CN104592337A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 山东新时代药业有限公司 一种9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5110919A (en) * 1989-12-04 1992-05-05 Ash Stevens, Inc. Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates
DK1047704T4 (da) * 1997-12-11 2008-03-25 Bayer Schering Pharma Ag Fremgangsmåde til fremstilling af lithium-, kalium-, calcium- og magnesiumsalte af fludarabin-phosphat og rensningsfremgangsmåde til fremstilling af fludarabin-phosphat og fludarabin-phosphat med en renhed på mindst 99,5%
DE10164510A1 (de) * 2001-12-20 2003-07-10 Schering Ag Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes
ITMI20031994A1 (it) * 2003-10-15 2005-04-16 Adorkem Technology Spa Procedimento per la preparazione di fludarabina fosfato
NZ588749A (en) * 2008-04-17 2012-06-29 Univ Johns Hopkins On01910. na enhances chemotherapeutic agent activity in drug-resistant tumors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087939A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Pro.Bio.Sint. S.P.A. A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine and fludarabine phosphate salts with amines or ammonia
WO2007144168A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Adorkem Technology Spa Enzymatic process for preparation of 5'-monophosphate-nucleotides
CN103040855A (zh) * 2012-12-28 2013-04-17 海南锦瑞制药股份有限公司 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法
CN104592337A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 山东新时代药业有限公司 一种9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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