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WO2016204212A1 - ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤 - Google Patents

ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤 Download PDF

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WO2016204212A1
WO2016204212A1 PCT/JP2016/067895 JP2016067895W WO2016204212A1 WO 2016204212 A1 WO2016204212 A1 WO 2016204212A1 JP 2016067895 W JP2016067895 W JP 2016067895W WO 2016204212 A1 WO2016204212 A1 WO 2016204212A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
odor
formula
or4s2
compound
polysulfide
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2016/067895
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
敬一 吉川
菜穂子 齋藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kao Corp
Original Assignee
Kao Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Kao Corp filed Critical Kao Corp
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Priority to US15/737,210 priority patent/US10619027B2/en
Priority to EP16811686.1A priority patent/EP3311807B1/en
Priority to CN201680034708.6A priority patent/CN108271352B/zh
Publication of WO2016204212A1 publication Critical patent/WO2016204212A1/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
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    • C02F2303/02—Odour removal or prevention of malodour
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    • C08K2201/00—Specific properties of additives
    • C08K2201/007—Fragrance additive

Definitions

  • the present invention relates to an odor inhibitor for polysulfide compounds.
  • Volatile sulfur compounds generated from wastes such as drain outlets and garbage are malodorous components that make people uncomfortable even at low concentrations. These volatile sulfur compounds are produced by degradation of sulfur-containing amino acids such as cysteine and methionine contained in sewage and wastes or proteins containing them by the action of metabolic enzymes such as methionine lyase and cysteine lyase in bacteria. appear.
  • methyl mercaptan is produced from methionine by the action of methionine lyase
  • hydrogen sulfide is produced from cysteine by the action of cysteine lyase.
  • polysulfide compounds such as dimethyl disulfide and dimethyl trisulfide are generated enzymatically or oxidatively from methyl mercaptan and hydrogen sulfide, which also cause bad odor.
  • Patent Document 1 discloses that a fragrance component is added as a deodorant or fragrance to a composition for cleaning, sterilizing, antifouling, and deodorizing a drain outlet or the like.
  • Patent Document 2 the action of an enzyme that generates methyl mercaptan from methionine or an enzyme that generates hydrogen sulfide from cysteine is inhibited by a specific fragrance component and is caused by a volatile sulfur compound generated from a waste or a drain outlet. It is disclosed to suppress malodors.
  • the organic sulfide oxide is selected from monoesters, diesters, and / or triesters, alcohols, aldehydes, ketones, and terpenes in order to prevent odors of organic sulfide oxides (such as DMSO).
  • organic sulfide oxides such as DMSO.
  • the addition of an odor masking agent comprising at least one compound is described.
  • the smell is bound to the olfactory receptor on the olfactory nerve cell located in the olfactory epithelium in the upper nasal cavity, and the response of the receptor is transmitted to the central nervous system. It is recognized by. In the case of humans, it is reported that there are about 400 olfactory receptors, and the genes encoding them are about 2% of all human genes. In general, olfactory receptors and odor molecules are associated with each other in a plurality of combinations. That is, each olfactory receptor receives a plurality of odor molecules with similar structures with different affinities, while each odorant receptor is received by a plurality of olfactory receptors. Furthermore, it has been reported that an odor molecule that activates one olfactory receptor acts as an antagonist that inhibits activation of another olfactory receptor. The combination of these multiple olfactory receptor responses has led to the recognition of individual odors.
  • Patent Documents 4 to 5 disclose searching for substances that suppress malodor such as hexanoic acid and skatole, using as an index the activity of olfactory receptors that specifically respond to those malodorous substances.
  • Patent Document 6 discloses searching for a substance that suppresses sweat odor by using the activity of an olfactory receptor responding to a specific carboxylic acid as an index.
  • Patent Document 7 discloses a method for identifying a drug that regulates the function of a polypeptide by measuring the activity of the polypeptide encoding an olfactory receptor in the presence of isovaleric acid or its equivalent.
  • Patent Document 8 discloses a method of screening a library of chemical substances for compounds related to olfactory sense by identifying a compound that specifically binds to a polypeptide encoding an olfactory receptor.
  • Patent Document 1 JP-A-2006-206882 (Patent Document 2) JP-A-2010-004971 (Patent Document 3) JP-A-5575241 (Patent Document 4) JP-A-2012-050411 (Patent Document 5) ) JP 2012-249614 A (Patent Literature 6) US Patent Publication No. 2013/0336910 (Patent Literature 7) International Publication No. 2006/094704 (Patent Literature 8) Japanese Patent Publication No. 2004-504010
  • the present invention provides at least one selected from the group consisting of butyl 2-methylbutanoate, ⁇ -terpinene, dipentene, cis-4-heptenal, 1,4-cineole, trimethylhexyl aldehyde, and (+)-limonene oxide.
  • An inhibitor of a odor of a polysulfide compound comprising one kind as an active ingredient wherein the polysulfide compound is represented by the following formula (I): R 1- [S] n -R 2 (I) (In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, and n represents an integer of 2 to 5)
  • A Response to dimethyl disulfide
  • B Response to dimethyl trisulfide
  • Wastes such as drain outlets and garbage generate various volatile sulfur compounds due to bacterial decay and cause bad odor.
  • One of the main causative substances of the malodor is polysulfide compounds such as dimethyl disulfide and dimethyl trisulfide. Therefore, control of the odor of these polysulfide compounds is required.
  • the present inventor has found that a substance that suppresses the response of the olfactory receptor OR4S2 that specifically responds to the polysulfide compound can suppress the odor of the polysulfide compound by olfactory receptor antagonism.
  • the odor of polysulfide compounds such as dimethyl disulfide and dimethyl trisulfide can be selectively deodorized by olfactory receptor antagonism.
  • “inhibition of odor by olfactory receptor antagonism” means that by applying both the target odor molecule and another molecule, the other molecule inhibits the receptor response to the target odor molecule. As a result, it is a means for suppressing the odor recognized by the individual. Suppression of odor by olfactory receptor antagonism is distinguished from means for concealing the target odor by the fragrance of a fragrance, such as deodorization by a fragrance, even if the means uses other molecules.
  • An example of odor suppression by olfactory receptor antagonism is the case of using a substance that inhibits the response of olfactory receptors such as an antagonist (antagonist). If a substance that inhibits the response is applied to the receptor of the odor molecule that brings about a specific odor, the response of the receptor to the odor molecule is suppressed, so the odor finally perceived by the individual is suppressed. Can do.
  • olfactory receptor polypeptide refers to an olfactory receptor or a polypeptide having a function equivalent thereto, and a polypeptide having a function equivalent to an olfactory receptor is similar to an olfactory receptor.
  • a function that increases the amount of intracellular cAMP by activating adenylate cyclase in combination with intracellular G ⁇ s, which can be expressed on the cell membrane and activated by binding of odor molecules (Nat. Neurosci., 2004, 5: 263-278).
  • nucleotide sequence and amino acid sequence identity is calculated by the Lippman-Pearson method (Lipman-Pearson method; Science, 1985, 227: 1435-41). Specifically, using the homology analysis (Search homology) program of genetic information software Genetyx-Win (Ver. 5.1.1; software development), perform analysis with unit size to compare (ktup) as 2. Is calculated by
  • “at least 80% identity” with respect to nucleotide and amino acid sequences refers to 80% or more, preferably 85% or more, more preferably 90% or more, even more preferably 95% or more, and even more preferably It means 98% or more, preferably 99% or more identity.
  • polysulfide compound for which the odor is suppressed by the present invention is a compound represented by the following formula (I).
  • the “polysulfide compound” of interest is sometimes referred to as “polysulfide compound of formula (I)” or simply “compound of formula (I)”.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, and Hexyl is mentioned.
  • Examples of the straight-chain or branched alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms include vinyl, propenyl, allyl, butenyl, and methylbutenyl.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the linear or branched chain having 1 to 4 carbon atoms
  • alkyl or alkenyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, allyl, and butenyl.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are methyl, ethyl, propyl or isopropyl, and more preferably R 1 and R 2 are methyl.
  • n represents an integer of 2 to 5, preferably 2 or 3.
  • the polysulfide compound of the formula (I) is a volatile substance having a structure represented by the formula (I). More preferred examples of the polysulfide compound of the formula (I) include dimethyl disulfide (DMDS) and dimethyl trisulfide (DMTS).
  • DMDS dimethyl disulfide
  • DMTS dimethyl trisulfide
  • the “odor of the polysulfide compound” suppressed by the present invention is an odor produced by the polysulfide compound of the formula (I) described above, and preferably an odor produced by DMDS or DMTS.
  • the “odor of a polysulfide compound” suppressed by the present invention may be a malodor emitted from spoiled garbage, sewage, or a drain.
  • the polysulfide compound of the formula (I) was recognized mainly by OR4S2 (GI: 116517324: SEQ ID NO: 1) in the olfactory receptor. Therefore, it was considered that a substance that suppresses the response of the olfactory receptor OR4S2 can selectively suppress the odor of the polysulfide compound of the formula (I) based on the olfactory receptor antagonism.
  • the present inventors searched for an antagonist substance that suppresses the response of OR4S2 to the compound of formula (I). As a result, it was found that the searched substance actually has an action of suppressing the odor of the polysulfide compound of formula (I) and can be used for the suppression of the odor of the polysulfide compound of formula (I). .
  • an OR4S2 antagonist that suppresses the response of the olfactory receptor OR4S2 can be used for suppressing the odor of the polysulfide compound of formula (I).
  • An OR4S antagonist suppresses the response of OR4S2 to a polysulfide compound of formula (I) by olfactory receptor antagonism, thereby causing a change in odor recognition by an individual compound of formula (I), resulting in the expression of the formula (I) The odor of the compound can be suppressed.
  • OR4S2 antagonists examples include compounds described in Table A below.
  • an olfactory receptor polypeptide having a function equivalent to that of OR4S2 comprises an amino acid sequence having at least 80% identity with the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1, and a polysulfide of formula (I) It refers to olfactory receptor polypeptides having responsiveness to compounds, preferably DMDS and DMTS.
  • the compounds described in Table A have been known as fragrance materials, but have not been known to have a function as an OR4S2 antagonist or a function of selectively suppressing the odor of the compound of formula (I).
  • any of the compounds listed in Table A can be purchased commercially. For example, it can be obtained from Sigma-Aldrich, Tokyo Kasei Kogyo, etc.
  • the present invention provides an odor suppressor for a polysulfide compound of formula (I) comprising an OR4S2 antagonist as an active ingredient.
  • the odor inhibitor of the polysulfide compound of the present invention is a substance that can act as an antagonist of OR4S2.
  • the OR4S2 antagonist be applied as an active ingredient for the suppression of the odor of the polysulfide compound of formula (I) to any substance for which the suppression of the odor of the compound of formula (I) is desired? Or in any environment where suppression of the odor of the compound of formula (I) is desired.
  • the OR4S2 antagonist may be added to a substance containing or possibly containing the compound of formula (I) as an active ingredient for the suppression of the odor of the polysulfide compound of formula (I).
  • the OR4S2 antagonist can be used for the preparation of a odor inhibitor of the polysulfide compound of formula (I).
  • the odor inhibitor of the compound of formula (I) is a composition, and the OR4S2 antagonist is contained in the composition as an active ingredient for suppressing the odor of the compound of formula (I).
  • the odor suppressor of the compound of formula (I) may consist essentially of the OR4S2 antagonist.
  • the OR4S2 antagonist used in the present invention is at least one selected from the group consisting of the compounds described in Table A.
  • the OR4S2 antagonist used in the present invention is any one of the compounds listed in Table A, or any combination of two or more.
  • the odor suppressor of the polysulfide compound of formula (I) provided by the present invention is generally added to other deodorant component, deodorant component or fragrance component, or deodorant or deodorant together with the OR4S2 antagonist.
  • Any component may be appropriately contained depending on the purpose. Examples of such other components include a fragrance component that can be contained in a composition for cleaning, sterilizing, antifouling, and deodorizing a drain outlet described in Patent Document 1, and a waste described in Patent Document 2.
  • Perfume that can be included in the malodor generation inhibitor for water use or drain outlet, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a method for suppressing the odor of a polysulfide compound of formula (I) comprising the step of coexisting a polysulfide compound of formula (I) and an OR4S2 antagonist.
  • the coexisting step in the method of the present invention comprises an individual, preferably an olfactory receptor, in the presence of the polysulfide compound of formula (I), which needs to suppress the odor of the compound of formula (I).
  • the applied antagonist acts on the OR4S2 of the individual and suppresses the response of the OR4S2 to the compound of formula (I).
  • the odor of the compound of formula (I) is suppressed by olfactory receptor antagonism.
  • the coexisting step in the method of the invention comprises an individual in need of inhibition of the odor of the polysulfide compound of formula (I), preferably the odor of the compound of formula (I) by olfactory receptor antagonism
  • Application of the OR4S2 antagonist to an individual in need of inhibition and exposing the individual to which the OR4S2 antagonist has been applied to the compound of formula (I).
  • the pre-applied antagonist acts on the individual's OR4S2 and suppresses the response of the OR4S2 to the later exposed compound of formula (I).
  • the odor of the compound of formula (I) is suppressed by olfactory receptor antagonism.
  • the OR4S2 antagonist is carried by an individual in need of suppression of the odor of the polysulfide compound of formula (I). This applies the OR4S2 antagonist to the individual. Even when an individual to which the OR4S2 antagonist is applied is exposed to the compound of formula (I), OR4S2 shows a low response to the polysulfide compound, and as a result, the odor of the compound of formula (I) is suppressed.
  • the OR4S2 antagonist is placed in an environment where a polysulfide compound of formula (I) is present or possible.
  • the OR4S2 antagonist is applied to individuals who need to suppress the odor of the polysulfide compound of formula (I) in the environment.
  • OR4S2 shows a low response to the polysulfide compound, and as a result, the odor of the compound of formula (I) is suppressed.
  • the OR4S2 antagonist is added to a substance that contains or may contain a polysulfide compound of formula (I).
  • a composition of a substance containing or possibly containing the polysulfide compound of formula (I) and the OR4S2 antagonist is prepared, the composition suppressing the odor of the compound of formula (I) Applies to individuals who need it. Even when the composition emits the odor of the compound of formula (I), the OR4S2 antagonist suppresses the response of OR4S2, and as a result, the odor of the compound of formula (I) is suppressed.
  • the OR4S2 antagonist applied to the method of the present invention is at least one selected from the group consisting of the compounds described in Table A.
  • a composition containing, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of the compounds described in Table A described above is applied as the OR4S2 antagonist.
  • the subject is not particularly limited as long as it is a mammal, but is preferably a human.
  • a person who handles garbage at home or workplace a person who engages in cleaning or collecting work of garbage , Persons engaged in inspection, cleaning or construction of drainage pipes and sewage treatment facilities.
  • a polysulfide compound odor inhibitor comprising an olfactory receptor OR4S2 antagonist as an active ingredient.
  • a method for suppressing the odor of a polysulfide compound comprising applying an olfactory receptor OR4S2 antagonist to an individual who needs to suppress the odor of a polysulfide compound.
  • the polysulfide compound is represented by the following formula (I): R 1- [S] n -R 2 (I) (In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, and n represents an integer of 2 to 5) It is a compound represented by these.
  • R 1 and R 2 are Preferably, they are the same or different and each represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms, More preferably, it is the same or different and represents methyl, ethyl, propyl or isopropyl, More preferably, R 1 and R 2 represent methyl.
  • n is preferably 2 or 3.
  • the polysulfide compound is dimethyl disulfide or dimethyl trisulfide.
  • the odor of the polysulfide compound is a malodor generated from spoiled garbage, sewage, or a drain.
  • the OR4S2 antagonist is butyl 2-methylbutanoate, ⁇ -terpinene, dipentene, cis-4-heptenal, 1,4-cineole, It is at least one selected from the group consisting of trimethylhexyl aldehyde and (+)-limonene oxide.
  • At least one selected from the group consisting of butyl 2-methylbutanoate, ⁇ -terpinene, dipentene, cis-4-heptenal, 1,4-cineole, trimethylhexylaldehyde and (+)-limonene oxide An antagonist to an olfactory receptor polypeptide having a function equivalent to OR4S2.
  • OR4S2 is an olfactory receptor polypeptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1, and preferably the olfactory receptor polypeptide having a function equivalent to OR4S2 is the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1
  • R 1 and R 2 are Preferably, they are the same or different and each represents a linear or branched alkyl or alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms, More preferably, it is the same or different and represents methyl, ethyl, propyl or isopropyl, More preferably, R 1 and R 2 represent methyl.
  • n is preferably 2 or 3.
  • the polysulfide compound is dimethyl disulfide or dimethyl trisulfide.
  • Example 1 Identification of Olfactory Receptor Responsive to Polysulfide Compound (1) Cloning of Human Olfactory Receptor Gene Human olfactory receptor is a human genomic DNA female (G1521: Promega) based on sequence information registered in GenBank. Cloning was performed by PCR using a template. Each gene amplified by the PCR method is incorporated into a pENTR vector (Invitrogen) according to the manual, and NotI and AscI prepared downstream of the Flag-Rho tag sequence on the pME18S vector using the NotI and AscI sites present on the pENTR vector. Recomposed to the site.
  • pENTR vector Invitrogen
  • RTP1S-human RTP1S vector A vector expressing a protein receptor-transporting protein (RTP) that promotes cell membrane expression of an olfactory receptor polypeptide was prepared. Specifically, a gene encoding human RTP1S (GI: 50234917) was incorporated into the EcoRI and XhoI sites of the pME18S vector.
  • RTP protein receptor-transporting protein
  • HEK293 cells expressing any one of human olfactory receptors were prepared.
  • a reaction solution having the composition shown in Table 2 was prepared and allowed to stand in a clean bench for 15 minutes, and then added to each well of a 96-well plate (BD).
  • HEK293 cells (3 ⁇ 10 5 cells / cm 2 ) were seeded in 90 ⁇ L each well, and cultured for 24 hours in an incubator maintained at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • cells (Mock) under conditions that do not express olfactory receptors were also prepared and used in the experiment.
  • Luciferase assay The olfactory receptor expressed in HEK293 cells is coupled with intracellular G ⁇ s to activate adenylate cyclase, thereby increasing the amount of intracellular cAMP.
  • a luciferase reporter gene assay was used to monitor the increase in intracellular cAMP level as a luminescence value derived from the firefly luciferase gene (fluc2P-CRE-hygro).
  • a renilla luciferase gene fused with the CMV promoter downstream was simultaneously introduced, and used as an internal standard for correcting errors in gene transfer efficiency and cell number.
  • the medium was removed from the culture prepared in (3) above, and 75 ⁇ L of a solution containing a polysulfide compound prepared in DMEM (Nacalai) was added.
  • the polysulfide compound was dimethyl disulfide (DMDS) or dimethyl trisulfide (DMTS) 100 ⁇ M.
  • the cells were cultured for 3 hours in a CO 2 incubator to fully express the luciferase gene in the cells.
  • the luciferase activity was measured using a Dual-Glo TM luciferase assay system (Promega) according to the operation manual of the product.
  • a value fLuc / hRluc obtained by dividing the luminescence value derived from firefly luciferase by the luminescence value derived from Renilla luciferase was calculated.
  • a value obtained by dividing fLuc / hRluc derived from firefly luciferase induced by polysulfide compound stimulation by fLuc / hRluc in cells not stimulated with polysulfide compound was calculated as a fold increase and used as an index of response intensity.
  • OR4S2 exhibits a specific response to both DMDS and DMTS (FIG. 1). ).
  • the response of OR4S2 to DMDS and DMTS was concentration dependent (FIG. 2).
  • OR4S2 did not respond to 3 mM methyl mercaptan, which is also a volatile sulfur compound (FIG. 3). Therefore, OR4S2 is a polysulfide compound receptor having responsiveness to polysulfide compounds.
  • OR4S2 is a novel polysulfide compound receptor that has not been found to respond to polysulfide compounds.
  • Example 2 Search for OR4S2 Antagonist HEK293 cells in which OR4S2 (SEQ ID NO: 1) was expressed were prepared by the same procedure as in Examples 1 (1) to (3). According to the procedure of Example 1 (4), the response (fLuc / hRluc value) of the olfactory receptor to DMDS in the presence and absence of the test substance was measured by luciferase reporter gene assay.
  • fLuc / hRluc value (X ′) for DMTS single stimulation divided by fLuc / hRluc value (Y) of cells not subjected to DMTS stimulation (X ′ / Y) is DMTS response value (Fold). (increase).
  • the fLuc / hRluc value (Z ′) induced by co-stimulation of DMTS and the test substance was similarly compared with the fLuc / hRluc value (Y ) To calculate (Z ′ / Y) and set it as “Fold increment”.
  • the addition concentration of DMTS to the culture was 300 ⁇ M, and the addition concentration of the test substance was 100 ⁇ M.
  • Trimethylhexyl aldehyde (THA), cis-4-heptenal, 1,4-cineole, (+)-limonene oxide, ⁇ -terpinene, butyl 2-methylbutanoate, and dipentene are all DMDS responses of OR4S2 in a concentration-dependent manner
  • Trimethylhexylaldehyde (THA), cis-4-heptenal, 1,4-cineol, (+)-limonene oxide, ⁇ -terpinene, and butyl 2-methylbutanoate all suppressed the DMTS response of OR4S2.
  • Example 3 Suppressing Odor of Polysulfide Compound by OR4S2 Antagonist Suppression of Odor of Polysulfide Compound by Trimethylhexylaldehyde, (THA), cis-4-heptenal, and 1,4-cineole, which are OR4S2 Antagonists Identified in Example 2 The effect was confirmed by a sensory test.
  • DMDS For DMDS, THA, cis-4-heptenal, or 1,4-cineole, a 0.1% (v / v) solution of mineral oil was prepared.
  • DMTS a 0.01% (v / v) solution of mineral oil was prepared. Place two cotton balls in a 20 mL glass bottle (Marem, No. 6), one cotton ball with 30 ⁇ L of DMDS or DMTS solution, and the other cotton ball with a solution of any of the three OR4S2 antagonists. 30 ⁇ L was impregnated. The glass bottle containing the cotton ball was covered and allowed to stand at 37 ° C. for 1 hour, and then used as a test sample for a sensory test. A glass bottle containing only a cotton ball containing a solution of DMDS or DMTS as a reference sample and a glass bottle containing only a cotton ball containing mineral oil (Vehicle) as a target sample were prepared.
  • the sensory test was performed in a single blind manner by 10 evaluators for DMDS and 11 evaluators for DMTS. The test was started from 14:00 after 1 and a half hours had passed since the meal. In order to prevent the spread of odors, the test was basically performed near the draft. In order to eliminate the effect of adaptation to the odor of the polysulfide compound, the perceived intensity of DMDS or DMTS odor was appropriately checked during the test, and a break was taken if necessary. The evaluators were divided into two groups, one group in the order THA, cis-4-heptenal, then 1,4-cineole, the other group 1,4-cineole, cis-4-heptenal, then THA.
  • the DMDS or DMTS odor suppression effect was evaluated.
  • the test sample was replaced with a new one after evaluation by three evaluators.
  • each evaluator has the following five levels of criteria: “DMDS (or DMTS) odor is 1: unknown, 2: perceptible, 3: easy to understand, 4: feel strong, 5: endurable “I feel so strong” that the DMDS (or DMTS) odor intensity of DMDS (or DMTS) alone is 3, and the DMDS (or DMTS) odor intensity of each test sample in increments of 1.0 to 0.5.
  • the evaluation was made in nine stages up to zero. The average value of the evaluation results by each evaluator was obtained.

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Abstract

ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤の提供。２－メチルブタン酸ブチル、α－テルピネン、ジペンテン、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、１，４－シネオール、トリメチルヘキシルアルデヒド及び（＋）－リモネンオキシドからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分とする、下記式（I）で表されるポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤。　R1－[S]n－R2　(I) （式中、Ｒ1とＲ2は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、ｎは２～５の整数を示す）

Description

ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤
　本発明は、ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤に関する。
　排水口や生ごみなどの廃棄物から発生する揮発性硫黄化合物は、低濃度でも人々に不快感を与える悪臭成分である。これらの揮発性硫黄化合物は、汚水や廃棄物などに含まれるシステインやメチオニンといった含硫黄アミノ酸もしくはそれらを含むタンパク質が、細菌がもつメチオニンリアーゼやシステインリアーゼなどの代謝酵素の作用で分解を受けることにより発生する。例えば、不快臭の原因となる揮発性硫黄化合物のうち、メチルメルカプタンは、メチオニンからメチオニンリアーゼの作用によって生成され、硫化水素は、システインからシステインリアーゼの作用によって生成される。さらにメチルメルカプタンや硫化水素からは、ジメチルジスルフィド、ジメチルトリスルフィドなどのポリスルフィド化合物が酵素的あるいは酸化的に生成され、これらも悪臭の原因となる。
　特許文献１には、排水口等の洗浄、殺菌、防汚、消臭用の組成物に、消臭剤又は芳香剤として香料成分を添加することが開示されている。特許文献２には、特定の香料成分により、メチオニンからメチルメルカプタンを生成する酵素、又はシステインから硫化水素を生成する酵素の作用を阻害し、廃棄物や排水口等から発生する揮発性硫黄化合物による悪臭を抑制することが開示されている。
　特許文献３には、有機スルフィドの酸化物（ＤＭＳＯなど）の臭気を防止するため、有機スルフィドの酸化物に、モノエステル、ジエステル、及び／又はトリエステル、アルコール、アルデヒド、ケトンならびにテルペンから選択される少なくとも１つの化合物を含む臭気遮蔽剤を添加することが記載されている。
　ヒト等の哺乳動物においては、匂いは、鼻腔上部の嗅上皮に存在する嗅神経細胞上の嗅覚受容体に匂い分子が結合し、それに対する受容体の応答が中枢神経系へと伝達されることにより認識されている。ヒトの場合、嗅覚受容体は約４００個存在することが報告されており、これらをコードする遺伝子はヒトの全遺伝子の約２％にあたる。一般的に、嗅覚受容体と匂い分子は複数対複数の組み合わせで対応付けられている。すなわち、個々の嗅覚受容体は構造の類似した複数の匂い分子を異なる親和性で受容し、一方で、個々の匂い分子は複数の嗅覚受容体によって受容される。さらに、ある嗅覚受容体を活性化する匂い分子が、別の嗅覚受容体の活性化を阻害するアンタゴニストとして働くことも報告されている。これら複数の嗅覚受容体の応答の組み合わせが、個々の匂いの認識をもたらしている。
　したがって、同じ匂い分子が存在する場合でも、同時に他の匂い分子が存在すると、当該他の匂い分子によって受容体応答が阻害され、最終的に認識される匂いが全く異なることがある。このような仕組みを嗅覚受容体のアンタゴニズムと呼ぶ。この受容体アンタゴニズムによる匂いの抑制は、香水や芳香剤等の別の匂いを付加することによる消臭と異なり、特定の悪臭の認識を特異的に失くしてしまうことができ、また芳香剤の匂いによる不快感が生じることもないという利点を有している。
　嗅覚受容体アンタゴニズムの考え方に基づき、嗅覚受容体の活性を指標として悪臭抑制物質を同定する方法がこれまでにいくつか開示されている。例えば、特許文献４～５には、ヘキサン酸やスカトール等の悪臭を抑制する物質を、それらの悪臭物質に特異的に応答する嗅覚受容体の活性を指標として探索することが開示されている。特許文献６には、特定のカルボン酸に応答する嗅覚受容体の活性を指標として、汗臭を抑制する物質を探索することが開示されている。特許文献７には、イソ吉草酸やその等価体の存在下で嗅覚受容体をコードするポリペプチドの活性を測定することで、当該ポリペプチドの機能を調節する薬剤を同定する方法が開示されている。特許文献８には、嗅覚受容体をコードするポリペプチドに特異的に結合する化合物を同定することにより、嗅覚の感覚に関連する化合物について化学物質のライブラリーをスクリーニングする方法が開示されている。
　しかしながら、嗅覚受容体アンタゴニズムに基づいて、上記廃棄物や排水口等から発生する揮発性硫黄化合物の悪臭を抑える技術については、これまで報告がない。
　（特許文献１）特開２００６－２０６８８２号公報
　（特許文献２）特開２０１０－００４９７１号公報
　（特許文献３）特許第５５７５２４１号公報
　（特許文献４）特開２０１２－０５０４１１号公報
　（特許文献５）特開２０１２－２４９６１４号公報
　（特許文献６）米国特許公開第２０１３／０３３６９１０号
　（特許文献７）国際公開公報第２００６／０９４７０４号
　（特許文献８）特表２００４－５０４０１０号公報
　一態様において、本発明は、２－メチルブタン酸ブチル、α－テルピネン、ジペンテン、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、１，４－シネオール、トリメチルヘキシルアルデヒド及び（＋）－リモネンオキシドからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分とする、ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤であって、該ポリスルフィド化合物が、下記式（I）：
　　R1－[S]n－R2　　　　(I)
（式中、Ｒ1とＲ2は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、ｎは２～５の整数を示す）
で表される、ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤を提供する。
嗅覚受容体のスルフィド化合物に対する応答。横軸は個々の嗅覚受容体、縦軸は応答強度を示す。データは３回の独立した実験からの平均値を示す。Ａ：ジメチルジスルフィドに対する応答、Ｂ：ジメチルトリスルフィドに対する応答。 種々の濃度のスルフィド化合物に対する嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２の応答。Ａ：ジメチルジスルフィド（ＤＭＤＳ）に対する応答、Ｂ：ジメチルトリスルフィド（ＤＭＴＳ）に対する応答。それぞれｎ＝３、エラーバー＝±ＳＥ。 メチルメルカプタンに対するＯＲ４Ｓ２の応答。＋；試験物質あり（３ｍＭ）、－；試験物質なし。ｎ＝３、エラーバー＝±ＳＤ。 各種試験物質による嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２のジメチルジスルフィド（ＤＭＤＳ）応答抑制効果。横軸は試験物質の濃度、縦軸はＤＭＤＳに対するＯＲ４Ｓ２の応答（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ％）を示す。ｎ＝３、エラーバー＝±ＳＥ。 各種試験物質による嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２のジメチルトリスルフィド（ＤＭＴＳ）応答抑制効果。縦軸は試験物質存在下でのＤＭＴＳに対するＯＲ４Ｓ２の応答（ｆｏｌｄ　Ｉｎｃｒｅａｓｅ）を示す。－；試験物質なし。ｎ＝３、エラーバー＝±ＳＥ。 試験物質によるＤＭＤＳ臭抑制効果の官能評価結果。ＤＭＤＳ＝ＤＭＤＳのみ、Ｖｅｈｉｃｌｅ＝ミネラルオイルのみ。ｎ＝１０、エラーバー＝ＳＥ。 試験物質によるＤＭＴＳ臭抑制効果の官能評価結果。ＤＭＴＳ＝ＤＭＴＳのみ、Ｖｅｈｉｃｌｅ＝ミネラルオイルのみ。ｎ＝１１、エラーバー＝ＳＥ。
　排水口や生ごみなどの廃棄物からは、細菌による腐敗に伴い様々な揮発性硫黄化合物が発生し、悪臭の原因となる。その悪臭の主な原因物質の１種が、ジメチルジスルフィド、ジメチルトリスルフィドなどのポリスルフィド化合物である。したがって、これらのポリスルフィド化合物の臭いの制御が求められている。
　本発明者は、ポリスルフィド化合物に特異的に応答する嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２の応答を抑制する物質が、嗅覚受容体アンタゴニズムにより、当該ポリスルフィド化合物の臭いを抑制することができることを見出した。
　本発明によれば、嗅覚受容体アンタゴニズムにより、ジメチルジスルフィド、ジメチルトリスルフィドなどのポリスルフィド化合物の臭いを選択的に消臭することができる。
　本明細書において、「嗅覚受容体アンタゴニズムによる臭いの抑制」とは、目的の臭い分子と他の分子をともに適用することにより、当該他の分子によって目的の臭い分子に対する受容体応答を阻害し、結果的に個体に認識される臭いを抑制する手段である。嗅覚受容体アンタゴニズムによる臭いの抑制は、同様に他の分子を用いる手段であっても、芳香剤による消臭のように、目的の臭いを香料の香気によって隠蔽する手段とは区別される。嗅覚受容体アンタゴニズムによる臭いの抑制の一例は、アンタゴニスト（拮抗剤）等の嗅覚受容体の応答を阻害する物質を使用するケースである。特定の臭いをもたらす臭い分子の受容体にその応答を阻害する物質を適用すれば、当該受容体の当該臭い分子に対する応答が抑制されるため、最終的に個体に知覚される臭いを抑制することができる。
　本明細書において、「嗅覚受容体ポリペプチド」とは、嗅覚受容体又はそれと同等の機能を有するポリペプチドをいい、嗅覚受容体と同等の機能を有するポリペプチドとは、嗅覚受容体と同様に、細胞膜上に発現することができ、匂い分子の結合によって活性化し、かつ活性化されると、細胞内のＧαｓと共役してアデニル酸シクラーゼを活性化することで細胞内ｃＡＭＰ量を増加させる機能を有するポリペプチドをいう（Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００４，５：２６３－２７８）。
　本明細書において、ヌクレオチド配列及びアミノ酸配列の同一性は、リップマン－パーソン法（Ｌｉｐｍａｎ－Ｐｅａｒｓｏｎ法；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２７：１４３５－４１）によって計算される。具体的には、遺伝情報処理ソフトウェアＧｅｎｅｔｙｘ－Ｗｉｎ（Ｖｅｒ．５．１．１；ソフトウェア開発）のホモロジー解析（Ｓｅａｒｃｈ　ｈｏｍｏｌｏｇｙ）プログラムを用いて、Ｕｎｉｔ　ｓｉｚｅ　ｔｏ　ｃｏｍｐａｒｅ（ｋｔｕｐ）を２として解析を行うことにより算出される。
　本明細書において、ヌクレオチド配列及びアミノ酸配列に関する「少なくとも８０％の同一性」とは、８０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９８％以上、なお好ましくは９９％以上の同一性をいう。
　本発明によってその臭いが抑制される対象となる「ポリスルフィド化合物」は、下記式（I）で表される化合物である。以下の本明細書において、当該対象の「ポリスルフィド化合物」を“式（I）のポリスルフィド化合物”、又は単に“式（I）化合物”と称することがある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　上記式（I）中、Ｒ1とＲ2は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示す。該炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。該炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基の例としては、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及びメチルブテニルが挙げられる。好ましくは、該Ｒ1とＲ2は、同一又は異なって、炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、該炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ビニル、プロペニル、アリル、及びブテニルが挙げられる。より好ましくは、該Ｒ1とＲ2は、同一又は異なって、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、なお好ましくは、Ｒ1とＲ2はメチルである。
　上記式（I）中、ｎは、２～５の整数を示し、好ましくは２又は３を示す。
　好ましくは、式（I）のポリスルフィド化合物は、式（I）で表される構造を有する揮発性物質である。より好ましい式（I）のポリスルフィド化合物の例としては、ジメチルジスルフィド（ＤＭＤＳ）、ジメチルトリスルフィド（ＤＭＴＳ）などを挙げることができる。
　本発明により抑制される「ポリスルフィド化合物の臭い」とは、上述した式（I）のポリスルフィド化合物により生じる臭いであり、好ましくは、ＤＭＤＳ又はＤＭＴＳにより生じる臭いである。代表的には、本発明により抑制される「ポリスルフィド化合物の臭い」とは、腐敗した生ごみ、汚水、又は排水口から発せられる悪臭であり得る。
　後述の実施例に示されるとおり、式（I）のポリスルフィド化合物は、嗅覚受容体の中で主にＯＲ４Ｓ２（ＧＩ：１１６５１７３２４：配列番号１）によって認識されていることが明らかにされた。したがって、嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２の応答を抑制する物質は、嗅覚受容体アンタゴニズムに基づいて、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いを選択的に抑制することができると考えられた。本発明者らは、この考えに基づいて、式（I）化合物に対するＯＲ４Ｓ２の応答を抑制するアンタゴニスト物質を探索した。その結果、探索された物質が、実際に式（I）のポリスルフィド化合物の臭いを抑制する作用を有し、該式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制のために使用できることが見出された。
　したがって、嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２の応答を抑制するＯＲ４Ｓ２アンタゴニスト（拮抗剤）を、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制のために使用することができる。ＯＲ４Ｓアンタゴニストは、嗅覚受容体アンタゴニズムにより式（I）のポリスルフィド化合物に対するＯＲ４Ｓ２の応答を抑制することで、個体の該式（I）化合物による臭いの認識に変化を生じさせ、結果として、該式（I）化合物の臭いを抑制することができる。
　ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストの例としては、下記表Ａ記載の化合物が挙げられる。
　[表Ａ]
　２－メチルブタン酸ブチル（2-Methyl butyl n-butyrate、又はButyl 2-methylbutanoate）
　α－テルピネン（alpha-Terpinene、又はp-Mentha-1,3-diene）
　ジペンテン（Dipentene）
　ｃｉｓ－４－ヘプテナール（Cis-4-Heptenal、又は(Z)-Hept-4-enal）
　１，４－シネオール（1,4-Cineole）
　トリメチルヘキシルアルデヒド（Trimethylhexyl aldehyde、又は3,5,5-Trimethylhexanal）
　（＋）－リモネンオキシド（(+)-Limonene oxide）
　より詳細には、上記表Ａ記載の化合物は、ＯＲ４Ｓ２又はそれと同等な機能を有する嗅覚受容体ポリペプチドに対するアンタゴニストである。本明細書において「ＯＲ４Ｓ２と同等な機能を有する嗅覚受容体ポリペプチド」とは、配列番号１で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ式（I）のポリスルフィド化合物、好ましくはＤＭＤＳ及びＤＭＴＳに対する応答性を有する嗅覚受容体ポリペプチドをいう。
　表Ａ記載の化合物は、これまで香料素材として知られていたが、ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストとしての機能や、式（I）化合物の臭いを選択的に抑制する機能を有することは知られていなかった。
　表Ａ記載の化合物は、いずれも市販のものを購入することができる。例えば、シグマアルドリッチ社、東京化成工業社などから入手することが可能である。
　一実施形態において、本発明は、ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストを有効成分とする、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤を提供する。言い換えれば、本発明のポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤は、ＯＲ４Ｓ２のアンタゴニストとして働くことができる物質である。
　一実施形態において、ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制のための有効成分として、該式（I）化合物の臭いの抑制が所望されるあらゆる物質に対して適用され得るか、又は該式（I）化合物の臭いの抑制が所望されるあらゆる環境下において使用され得る。
　一実施形態において、ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制のための有効成分として、該式（I）化合物を含有するか又は含有する可能性のある物質に添加され得る。
　別の一実施形態において、ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤の製造のために使用され得る。一実施形態において、該式（I）化合物の臭いの抑制剤は組成物であり、該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、該組成物に、該式（I）化合物の臭いを抑制するための有効成分として含有される。あるいは、該式（I）化合物の臭いの抑制剤は、該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストから本質的に構成されていてもよい。
　好ましい実施形態において、本発明で使用されるＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、表Ａ記載の化合物からなる群より選択される少なくとも１種である。例えば、本発明で使用されるＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、表Ａ記載の化合物のいずれか単独もしくはいずれか２つ以上の組み合わせである。
　本発明により提供される式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤は、上記ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストとともに、さらに他の消臭成分、防臭成分又は芳香成分、あるいは消臭剤又は防臭剤に一般的に添加される任意の成分を、その目的に応じて適宜含有していてもよい。このような他の成分としては、例えば、特許文献１に記載の排水口等の洗浄、殺菌、防汚、消臭用の組成物に含有され得る香料成分や、特許文献２に記載の廃棄物用又は排水口用の悪臭発生抑制剤に含まれ得る香料などが挙げられるが、これらに限定されない。
　さらなる実施形態において、本発明は、式（I）のポリスルフィド化合物と、ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストとを共存させる工程を含む、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制方法を提供する。
　一実施形態において、上記本発明の方法における上記共存させる工程は、式（I）のポリスルフィド化合物の存在下で、該式（I）化合物の臭いの抑制を必要とする個体、好ましくは嗅覚受容体アンタゴニズムによる式（I）化合物の臭いの抑制を必要とする個体に、上記ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストを適用することを含む。適用された該アンタゴニストは、該個体のＯＲ４Ｓ２に作用し、該式（I）化合物に対する該ＯＲ４Ｓ２の応答を抑制する。結果、嗅覚受容体アンタゴニズムによって、該式（I）の化合物の臭いが抑制される。
　別の実施形態において、上記本発明の方法における上記共存させる工程は、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制を必要とする個体、好ましくは嗅覚受容体アンタゴニズムによる式（I）化合物の臭いの抑制を必要とする個体に対し、上記ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストを適用することと、該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストを適用した個体を該式（I）化合物に曝すこととを含む。予め適用された該アンタゴニストは、該個体のＯＲ４Ｓ２に作用し、後から曝露される該式（I）化合物に対する該ＯＲ４Ｓ２の応答を抑制する。結果、嗅覚受容体アンタゴニズムによって、該式（I）化合物の臭いが抑制される。
　上記本発明の方法のより詳細な一実施形態においては、上記ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制を必要とする個体に携行される。これによって、該個体に該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストが適用される。該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストが適用された個体が該式（I）化合物に曝されても、ＯＲ４Ｓ２は該ポリスルフィド化合物に対して低い応答を示し、結果として該式（I）化合物の臭いは抑制される。
　別の詳細な一実施形態においては、上記ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、式（I）のポリスルフィド化合物が存在しているか又はその可能性のある環境に配置される。これによって、当該環境にいる式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制を必要とする個体に、該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストが適用される。該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストが適用された個体が該式（I）化合物に曝されても、ＯＲ４Ｓ２は該ポリスルフィド化合物に対して低い応答を示し、結果として該式（I）化合物の臭いは抑制される。
　また別の詳細な一実施形態においては、上記ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、式（I）のポリスルフィド化合物を含有するか又は含有する可能性のある物質に添加される。好ましくは、式（I）のポリスルフィド化合物を含有するか又は含有する可能性のある物質と、該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストとの組成物が調製され、該組成物が該式（I）化合物の臭いの抑制を必要とする個体に適用される。該組成物が該式（I）化合物の臭いを発した場合でも、該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストがＯＲ４Ｓ２の応答を抑制するため、結果として該式（I）化合物の臭いは抑制される。
　好ましい実施形態において、上記本発明の方法に適用されるＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、表Ａ記載の化合物からなる群より選択される少なくとも１種である。別の好ましい実施形態においては、上述した、表Ａ記載の化合物からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する組成物が、該ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストとして適用される。
　上記本発明の方法において、上記個体（subject）は哺乳動物であれば特に限定されないが、好ましくはヒトである。本発明の方法における、式（I）のポリスルフィド化合物の臭いの抑制を必要とする個体のより詳細な例としては、家庭や職場において生ごみを扱う人、ごみの清掃や収集作業に従事する人、排水管や汚水処理施設の点検、清掃又は工事に従事する人、などが挙げられる。
　本発明の例示的実施形態として、さらに以下の物質、製造方法、用途あるいは方法を本明細書に開示する。但し、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
〔１〕嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストを有効成分とする、ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤。
〔２〕ポリスルフィド化合物の臭いの抑制のための、嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストの使用。
〔３〕ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤の製造のための、嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストの使用。
〔４〕ポリスルフィド化合物の臭いの抑制を必要とする個体に、嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストを適用することを含む、ポリスルフィド化合物の臭いの抑制方法。
〔５〕上記〔１〕～〔４〕のいずれか１項において、好ましくは、上記ポリスルフィド化合物は、下記式（I）：
　　R1－[S]n－R2　　　　(I)
（式中、Ｒ1とＲ2は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、ｎは２～５の整数を示す）
で表される化合物である。
〔６〕上記〔５〕において、上記Ｒ1とＲ2は、
　好ましくは、同一又は異なって、炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、
　より好ましくは、同一又は異なって、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを示し、
　さらに好ましくは、Ｒ1とＲ2はメチルを示す。
〔７〕上記〔５〕又は〔６〕において、上記ｎは、好ましくは２又は３を示す。
〔８〕上記〔１〕～〔７〕のいずれか１項において、好ましくは、上記ポリスルフィド化合物は、ジメチルジスルフィド又はジメチルトリスルフィドである。
〔９〕上記〔１〕～〔８〕のいずれか１項において、好ましくは、上記ポリスルフィド化合物の臭いは、腐敗した生ごみ、汚水、又は排水口から発せられる悪臭である。
〔１０〕上記〔１〕～〔９〕のいずれか１項において、好ましくは、上記ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストは、２－メチルブタン酸ブチル、α－テルピネン、ジペンテン、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、１，４－シネオール、トリメチルヘキシルアルデヒド及び（＋）－リモネンオキシドからなる群より選択される少なくとも１種である。
〔１１〕２－メチルブタン酸ブチル、α－テルピネン、ジペンテン、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、１，４－シネオール、トリメチルヘキシルアルデヒド及び（＋）－リモネンオキシドからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分とする、ＯＲ４Ｓ２又はそれと同等な機能を有する嗅覚受容体ポリペプチドに対する拮抗剤。
〔１２〕ＯＲ４Ｓ２又はそれと同等な機能を有する嗅覚受容体ポリペプチドに対するアンタゴニストとしての、２－メチルブタン酸ブチル、α－テルピネン、ジペンテン、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、１，４－シネオール、トリメチルヘキシルアルデヒド及び（＋）－リモネンオキシドからなる群より選択される少なくとも１種の使用。
〔１３〕上記〔１１〕又は〔１２〕において、
　好ましくは、ＯＲ４Ｓ２が、配列番号１で示されるアミノ酸配列からなる嗅覚受容体ポリペプチドであり、かつ
　好ましくは、ＯＲ４Ｓ２と同等な機能を有する嗅覚受容体ポリペプチドが、配列番号１で示されるアミノ酸配列と少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ下記式（I）で表されるポリスルフィド化合物に対する応答性を有する嗅覚受容体ポリペプチドである、
　　R1－[S]n－R2　　　　(I)
（式中、Ｒ1とＲ2は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、ｎは２～５の整数を示す）。
〔１４〕上記〔１３〕において、上記Ｒ1とＲ2は、
　好ましくは、同一又は異なって、炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、
　より好ましくは、同一又は異なって、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを示し、
　さらに好ましくは、Ｒ1とＲ2はメチルを示す。
〔１５〕上記〔１３〕又は〔１４〕において、上記ｎは、好ましくは２又は３を示す。
〔１６〕上記〔１３〕～〔１５〕のいずれか１項において、好ましくは、上記ポリスルフィド化合物は、ジメチルジスルフィド又はジメチルトリスルフィドである。
　以下、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。
　本実施例で用いた臭い化合物及び試験物質を下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例１　ポリスルフィド化合物に応答する嗅覚受容体の同定
（１）ヒト嗅覚受容体遺伝子のクローニング
　ヒト嗅覚受容体はＧｅｎＢａｎｋに登録されている配列情報を基に、ｈｕｍａｎ　ｇｅｎｏｍｉｃ　ＤＮＡ　ｆｅｍａｌｅ（Ｇ１５２１：Ｐｒｏｍｅｇａ）を鋳型としたＰＣＲ法によりクローニングした。ＰＣＲ法により増幅した各遺伝子をｐＥＮＴＲベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にマニュアルに従って組み込み、ｐＥＮＴＲベクター上に存在するＮｏｔＩ、ＡｓｃＩサイトを利用して、ｐＭＥ１８Ｓベクター上のＦｌａｇ－Ｒｈｏタグ配列の下流に作製したＮｏｔＩ、ＡｓｃＩサイトへと組換えた。
（２）ｐＭＥ１８Ｓ－ヒトＲＴＰ１Ｓベクターの作製
　嗅覚受容体ポリペプチドの細胞膜発現を促進するタンパク質ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＲＴＰ）を発現するベクターを調製した。具体的には、ヒトＲＴＰ１Ｓ（ＧＩ：５０２３４９１７）をコードする遺伝子を、ｐＭＥ１８ＳベクターのＥｃｏＲＩ、ＸｈｏＩサイトへ組み込んだ。
（３）嗅覚受容体発現細胞の作製
　ヒト嗅覚受容体のいずれか１種を発現させたＨＥＫ２９３細胞を作製した。表２に示す組成の反応液を調製しクリーンベンチ内で１５分静置した後、９６ウェルプレート（ＢＤ）の各ウェルに添加した。次いで、ＨＥＫ２９３細胞（３×１０5細胞／ｃｍ2）を９０μＬずつ各ウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ2を保持したインキュベータ内で２４時間培養した。対照として用いるために、嗅覚受容体を発現させない条件の細胞（Ｍｏｃｋ）も用意し、同様に実験に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（４）ルシフェラーゼアッセイ
　ＨＥＫ２９３細胞に発現させた嗅覚受容体は、細胞内在性のＧαｓと共役しアデニル酸シクラーゼを活性化することで、細胞内ｃＡＭＰ量を増加させる。本研究での匂い応答測定には、細胞内ｃＡＭＰ量の増加をホタルルシフェラーゼ遺伝子（ｆｌｕｃ２Ｐ－ＣＲＥ－ｈｙｇｒｏ）由来の発光値としてモニターするルシフェラーゼレポータージーンアッセイを用いた。また、ＣＭＶプロモータ下流にウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を融合させたもの（ｈＲｌｕｃ－ＣＭＶ）を同時に遺伝子導入し、遺伝子導入効率や細胞数の誤差を補正する内部標準として用いた。
　上記（３）で作製した培養物から、培地を取り除き、ＤＭＥＭ（Ｎａｃａｌａｉ）で調製したポリスルフィド化合物を含む溶液を７５μＬ添加した。ポリスルフィド化合物は、ジメチルジスルフィド（ＤＭＤＳ）又はジメチルトリスルフィド（ＤＭＴＳ）１００μＭとした。細胞をＣＯ2インキュベータ内で３時間培養し、ルシフェラーゼ遺伝子を細胞内で十分に発現させた。ルシフェラーゼの活性測定には、Ｄｕａｌ－ＧｌｏTMｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　ａｓｓａｙ　ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、製品の操作マニュアルに従って測定を行った。各種刺激条件について、ホタルルシフェラーゼ由来の発光値をウミシイタケルシフェラーゼ由来の発光値で除した値ｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃを算出した。ポリスルフィド化合物刺激により誘導されたホタルルシフェラーゼ由来のｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃを、ポリスルフィド化合物刺激を行わない細胞でのｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃで割った値をｆｏｌｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅとして算出し、応答強度の指標とした。
（５）結果
　４２８種類の嗅覚受容体についてＤＭＤＳ又はＤＭＴＳに対する応答を測定した結果、嗅覚受容体ＯＲ４Ｓ２が、ＤＭＤＳ及びＤＭＴＳの両方に対して特異的な応答を示すことが明らかになった（図１）。ＯＲ４Ｓ２のＤＭＤＳ及びＤＭＴＳに対する応答は濃度依存的であった（図２）。一方で、ＯＲ４Ｓ２は、同じく揮発性硫黄化合物であるメチルメルカプタン３ｍＭに対しては応答しなかった（図３）。したがって、ＯＲ４Ｓ２は、ポリスルフィド化合物に対して応答性をもつポリスルフィド化合物受容体である。またＯＲ４Ｓ２は、これまでポリスルフィド化合物に応答することが見出されていない、新規のポリスルフィド化合物受容体である。
実施例２　ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストの探索
　実施例１（１）～（３）と同様の手順で、ＯＲ４Ｓ２（配列番号１）を発現させたＨＥＫ２９３細胞を作製した。実施例１（４）の手順に従って、ルシフェラーゼレポータージーンアッセイにより、試験物質存在下及び非存在下での嗅覚受容体のＤＭＤＳに対する応答（ｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ値）を測定した。ＤＭＤＳ単独刺激により誘導されたｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ値（Ｘ）、ＤＭＤＳ刺激を行わなかった細胞でのｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ値（Ｙ）、ＤＭＤＳと試験物質との共刺激により誘導されたｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ値（Ｚ）を求め、以下の計算式により、試験物質存在下での受容体のＤＭＤＳ応答強度（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（％））を求めた。
　　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（％）＝（Ｚ－Ｙ）／（Ｘ－Ｙ）×１００
独立した実験を３回行い、各回の実験の平均値を求めた。培養物へのＤＭＤＳの添加濃度は１ｍＭとし、試験物質の添加濃度は０～３０００μＭの範囲で変更した。
　ＤＭＴＳ応答については、ＤＭＴＳ単独刺激に対するｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ値（Ｘ'）を、ＤＭＴＳ刺激を行わなかった細胞のｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ値（Ｙ）で除した値（Ｘ'／Ｙ）をＤＭＴＳ応答値（Ｆｏｌｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅ）として算出した。このＤＭＴＳ応答に対する試験物質の効果を比較するために、ＤＭＴＳと試験物質との共刺激により誘導されたｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ値（Ｚ'）を同様に刺激を行わなかった細胞のｆＬｕｃ／ｈＲｌｕｃ値（Ｙ）で除して（Ｚ'／Ｙ）を算出し、Ｆｏｌｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅとした。独立した実験を３回行い、各回の実験の平均値を求めた。培養物へのＤＭＴＳの添加濃度は３００μＭ、試験物質の添加濃度は１００μＭとした。
　結果を図４及び図５に示す。トリメチルヘキシルアルデヒド（ＴＨＡ）、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、１，４－シネオール、（＋）－リモネンオキシド、α－テルピネン、２－メチルブタン酸ブチル、及びジペンテンは、いずれも濃度依存的にＯＲ４Ｓ２のＤＭＤＳ応答を抑制し、これら７つの化合物がＯＲ４Ｓ２アンタゴニストであることが明らかにされた。またトリメチルヘキシルアルデヒド（ＴＨＡ）、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、１，４－シネオール、（＋）－リモネンオキシド、α－テルピネン、及び２－メチルブタン酸ブチルはいずれも、ＯＲ４Ｓ２のＤＭＴＳ応答も抑制した。
実施例３　ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストによるポリスルフィド化合物の臭いの抑制能
　実施例２で同定したＯＲ４Ｓ２アンタゴニストであるトリメチルヘキシルアルデヒド、（ＴＨＡ）、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、及び１，４－シネオールによるポリスルフィド化合物の臭いの抑制効果を、官能試験により確認した。
　ＤＭＤＳ、ＴＨＡ、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、又は１，４－シネオールについては、ミネラルオイルの０．１％（ｖ／ｖ）溶液を調製した。ＤＭＴＳについては、ミネラルオイルの０．０１％（ｖ／ｖ）溶液を調製した。２０ｍＬ容のガラス瓶（マルエム、Ｎｏ．６）に２つの綿球を入れ、１つの綿球にはＤＭＤＳ又はＤＭＴＳの溶液３０μＬを、もう１つの綿球には上記３つのＯＲ４Ｓ２アンタゴニストのいずれかの溶液３０μＬを染み込ませた。上記綿球を入れたガラス瓶は、蓋をして３７℃で１時間静置した後、試験サンプルとして官能試験に用いた。基準サンプルとしてＤＭＤＳ又はＤＭＴＳの溶液を含む綿球のみを入れたガラス瓶を、対象サンプルとしてミネラルオイル（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を含む綿球のみを入れたガラス瓶を準備した。
　官能試験は、ＤＭＤＳに関しては１０名、ＤＭＴＳに関しては１１名の評価者により単盲式にて行った。試験は、食後１時間半以上を経過した１４時以降から開始した。匂いの拡散を防ぐため、試験は基本的にドラフト付近で行った。ポリスルフィド化合物の臭いへの順応の影響を排除するため、試験中には適宜、ＤＭＤＳ又はＤＭＴＳ臭の認知強度を確認させ、必要であれば休憩をとった。評価者を二群に分け、一方の群はＴＨＡ、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、次いで１，４－シネオールの順序で、他方の群は１、４－シネオール、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、次いでＴＨＡの順序で、ＤＭＤＳ又はＤＭＴＳ臭の抑制効果を評価した。試験サンプルは３名の評価者による評価後に新しいものと交換した。
　試験サンプルの臭い評価では、各評価者に、次の５段階の基準「ＤＭＤＳ（又はＤＭＴＳ）の臭いが、１：わからない、２：感知できる、３：楽にわかる、４：強く感じる、５：耐えられないほど強く感じる」を設定し、ＤＭＤＳ（又はＤＭＴＳ）単独での臭い強度を３としたときの各試験サンプルのＤＭＤＳ（又はＤＭＴＳ）臭の強度を１．０から０．５刻みで５．０までの９段階で評価させた。各評価者による評価結果の平均値を求めた。
　官能試験の結果を図６及び図７に示す。ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストであるＴＨＡ、ｃｉｓ－４－ヘプテナール及び１，４－シネオールは、いずれもＤＭＤＳ及びＤＭＴＳの臭い強度を抑制した。以上の結果から、ＯＲ４Ｓ２アンタゴニストにより、ＤＭＤＳやＤＭＴＳなどのポリスルフィド化合物の臭いが抑制されることが明らかになった。

Claims (3)

  1. 　２－メチルブタン酸ブチル、α－テルピネン、ジペンテン、ｃｉｓ－４－ヘプテナール、１，４－シネオール、トリメチルヘキシルアルデヒド及び（＋）－リモネンオキシドからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分とする、ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤であって、
    　該ポリスルフィド化合物が、下記式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1とＲ2は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、ｎは２～５の整数を示す）
    で表される、
    ポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤。
  2. 　前記Ｒ1とＲ2が、同一又は異なって、炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基であり、ｎは２又は３である、請求項１記載のポリスルフィド化合物の臭いの抑制剤。
  3. 　前記ポリスルフィド化合物がジメチルジスルフィド又はジメチルトリスルフィドである、請求項１又は２記載のスルフィド化合物の臭いの抑制剤。
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