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WO2016180349A1 - 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的联苯衍生物及其在医药上的用途 - Google Patents

具有β2受体激动及M受体拮抗活性的联苯衍生物及其在医药上的用途 Download PDF

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WO2016180349A1
WO2016180349A1 PCT/CN2016/081810 CN2016081810W WO2016180349A1 WO 2016180349 A1 WO2016180349 A1 WO 2016180349A1 CN 2016081810 W CN2016081810 W CN 2016081810W WO 2016180349 A1 WO2016180349 A1 WO 2016180349A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
ethyl
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2016/081810
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English (en)
French (fr)
Inventor
魏用刚
邱关鹏
雷柏林
卢泳华
祝国智
郑苏欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201680003441.4A priority Critical patent/CN107108502A/zh
Publication of WO2016180349A1 publication Critical patent/WO2016180349A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to a biphenyl derivative, a preparation method thereof and a medicine application thereof, in particular to a novel piperidine derivative having double activity of muscarinic receptor antagonist and ⁇ 2 -adrenergic receptor agonism. Or a stereoisomer, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof, pharmaceutical composition thereof, and its use in medicine.
  • Bronchodilators play an important role in the treatment of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma.
  • Bronchodilators in clinical use include widely muscarinic receptor antagonist and ⁇ 2 - adrenergic agonist.
  • a muscarinic receptor antagonist exerts potency in bronchodilation by reducing the level of vagal cholinergic energy in airway smooth muscle.
  • Inhaled muscarinic receptor antagonists currently used include ipratropium bromide, oxitropium bromide, glycopyrrolate, tiotropium bromide, adiponium bromide and indole bromide.
  • 2 2 -adrenergic agonists bronchodilate by stimulating adrenergic receptors in airway smooth muscle, reversing the response of bronchoconstrictors to various mediators such as acetylcholine.
  • the ⁇ 2 -adrenergic agonists currently used include albuterol, salmeterol, arformoterol, formoterol, vilantrol and indacaterol. In addition to improving lung function, these drugs can improve the quality of life of patients and reduce the deterioration of their condition.
  • the combination of muscarinic receptor antagonists and ⁇ 2 -adrenergic agonists is more effective than the use of one of the therapeutic agents alone
  • the current prion base receptor antagonists And ⁇ 2 -adrenergic agonists are prepared as a combination preparation for the treatment of asthma and moderate to severe COPD.
  • These compound preparations mainly include Anoro Ellipta (Ambroxol/Vylantro) and Ultibro Breezhaler (Glon Brom). Ammonium / indacaterol) and ipratropium bromide / salbutamol.
  • muscarinic receptor antagonist and ⁇ 2 - adrenergic agonists dual-acting drugs drugs with this dual function the advantages of both pharmaceutical ingredient combination, along with a single molecule pharmacokinetics.
  • These compounds are administered as a single therapeutic agent and can provide bronchodilation by two different and possibly synergistic modes of action.
  • compounds with muscarinic receptor antagonism and ⁇ 2 -adrenergic agonistic dual action can also be combined with corticosteroid (ICS) anti-inflammatory drugs to form two therapeutic agents (MABA/ICS) to provide triple Therapeutic effect of action (Expert Opin. Investig. Drugs (2014) 23(4): 453-456).
  • ICS corticosteroid
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof.
  • Y is selected from And Y is attached to the 3 or 4 position of the phenylene ring relative to the R 6 group;
  • R x is selected from H or C 1-4 alkyl
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f and R 1g are each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R 1f , R 1g form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with a nitrogen atom to which it is bonded, and the heterocyclic ring contains 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S;
  • W is -O- or -NW a -;
  • W a is selected from H or C 1-4 alkyl
  • R 3 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, cyano, -OR 3a , -C(O)OR 3b , -SR 3c , -S(O)R 3d , -S(O) 2 R 3e or -NR 3f R 3g ; or two R 3 groups combine to form C 1 -3 alkylene, C 2-3 alkenylene or ethylene oxide-2,3-diyl;
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f and R 3g are each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene, and the alkylene, alkenylene or alkynylene group is optionally further substituted by 0, 1, 2 , 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene Substituted by a substituent;
  • R 6 is selected from C 1-6 alkylene, which is optionally further substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 substituents selected from R 6a ;
  • R 6a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene;
  • two R 6a may form a 3 to 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, said carbon ring optionally further being 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • a is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • b is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • c is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • d is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0 or 1
  • n 0, m is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; the constraint is that when n is 0, m is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 5 is not a C 2-4 alkynyl group or a 5 to 6 membered heteroaryl group
  • X 2 is selected from -NHCO- or -CONH-
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof, wherein:
  • Y is selected from And Y is attached to the 3 or 4 position of the phenylene ring relative to the R 6 group;
  • a selected from Said Optionally further 0, 1, 2 , 3 or 4 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , carboxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkynyl, C 1 Substituted by a substituent of -4 alkoxy, -OC 3-6 cycloalkyl or a 5 to 6 membered heteroaryl group, said alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, alkynyl group, carboxyl group, NH 2 or hetero
  • R x is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, cyano, hydroxy or C 1-4 alkoxy; preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • W is -O- or -NW a -;
  • W a is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, cyano, -OR 3a , -C(O)OR 3b , -SR 3c , -S(O)R 3d , -S(O) 2 R 3e or -NR 3f R 3g ; or two R 3 groups combine to form C 1 -3 alkylene, C 2-3 alkenylene or ethylene oxide-2,3-diyl;
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f and R 3g are each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkylene; preferably C 1-4 alkylene; more preferably methylene, ethylene or propylene; said alkylene, methylene, ethylene or sub
  • the propyl group is optionally further substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy Replaced
  • the alkyl or NH 2 is optionally further 0, 1, 2, 3 or 4 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or -C ( Substituted with a substituent of -O 1-4 alky
  • R 6 is selected from C 1-6 alkylene; preferably C 1-4 alkylene; further preferably methylene, ethylene, propylene or The alkylene, methylene, ethylene, propylene or Optionally further substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from R 6a ;
  • R 6a is selected from F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or phenyl; preferably F, Cl, Br, I, cyano, OH, methyl , ethyl, methoxy or ethoxy;
  • the two R 6a may form a 3 to 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached;
  • the carbocyclic ring is optionally further 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy; preferably further selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from F, Cl, Br Substituted by a substituent of I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl; further preferably H or methyl;
  • a, b are each independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4; preferably 0, 1, 2 or 3;
  • c is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • d is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0 or 1
  • n 0, m is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; the constraint is that when n is 0, m is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • p 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 5 is not a C 2-4 alkynyl group or a 5 to 6 membered heteroaryl group
  • X 2 is selected from -NHCO- or -CONH-
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof, wherein:
  • Y is selected from And Y is attached to the 3 or 4 position of the phenylene ring relative to the R 6 group;
  • R x is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, cyano, hydroxy or C 1-4 alkoxy; preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • W is -O- or -NW a -;
  • W a is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl;
  • R 3 each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy; preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 4 is selected from C 1-4 alkylene; preferably methylene, ethylene or propylene; the alkylene, methylene, ethylene or propylene is optionally further 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 4 is preferably methylene, ethylene, propylene, -CH(CH 3 )CH 2 - or -CH 2 CH(CH 3 )-;
  • R 5 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, CHF 2 , CF 3 , methoxy, ethoxy, —OCHF 2 , —OCF 3 , ethynyl , propynyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl or oxazolyl;
  • R 6 is selected from C 1-4 alkylene, preferably methylene, ethylene, propylene or The alkylene, methylene, ethylene, propylene or Optionally further substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents of F, Cl, Br, I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 6 is preferably methylene, ethylene, propylene, -C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-, -CH 2 C(CH 3 ) 2 - or
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl; further preferably H or methyl;
  • a, b are each independently selected from 0, 1, 2 or 3; preferably 0, 1 or 2;
  • c is selected from 0, 1 or 2; preferably 0;
  • d is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5; the constraint is that when n is 0, m is 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof, wherein:
  • Y is selected from And Y is attached to the 3 or 4 position of the phenylene ring relative to the R 6 group;
  • R x is selected from H, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • W is -O-, -NH- or -NCH 3 -;
  • R 4 is selected from the group consisting of methylene, ethylene, propylene, -CH(CH 3 )CH 2 - or -CH 2 CH(CH 3 )-;
  • R 5 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, ethynyl, propynyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl or Oxazolyl;
  • R 6 is selected from the group consisting of methylene, ethylene, propylene, -C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-, -CH 2 C(CH 3 ) 2 - or Preferred is methylene, ethylene or -CH 2 CH(CH 3 )-;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H, methyl or ethyl; preferably H;
  • a or b are each independently selected from 0, 1 or 2; preferably 0;
  • d is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5; the constraint is that when n is 0, m is 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p 0, 1, 2, 3 or 4;
  • the present invention provides a compound represented by the formula (II) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof,
  • R x is selected from H or C 1-4 alkyl
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f and R 1g are each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R 1f , R 1g form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with a nitrogen atom to which it is bonded, and the heterocyclic ring contains 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S;
  • W is -O- or -NW a -;
  • W a is selected from H or C 1-4 alkyl
  • R 3 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, cyano, -OR 3a , -C(O)OR 3b , -SR 3c , -S(O)R 3d , -S(O) 2 R 3e or -NR 3f R 3g ; or two R 3 groups combine to form C 1 -3 alkylene, C 2-3 alkenylene or ethylene oxide-2,3-diyl;
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f and R 3g are each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene, and the alkylene, alkenylene or alkynylene group is optionally further substituted by 0, 1, 2 , 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene Substituted by a substituent;
  • R 6 is selected from C 1-6 alkylene, which is optionally further substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 substituents selected from R 6a ;
  • R 6a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene;
  • two R 6a may form a 3 to 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, said carbon ring optionally further being 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • a is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • b is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • c is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • d is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 5 is not a C 2-4 alkynyl group or a 5 to 6 membered heteroaryl group, or when d is selected from 0, B is not
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (II) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • R x is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, cyano, hydroxy or C 1-4 alkoxy; preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • W is -O- or -NW a -;
  • W a is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, cyano, -OR 3a , -C(O)OR 3b , -SR 3c , -S(O)R 3d , -S(O) 2 R 3e or -NR 3f R 3g ; or two R 3 groups combine to form C 1 -3 alkylene, C 2-3 alkenylene or ethylene oxide-2,3-diyl;
  • R 3a , R 3b , R 3c , R 3d , R 3e , R 3f and R 3g are each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkylene; preferably C 1-4 alkylene; more preferably methylene, ethylene or propylene; said alkylene, methylene, ethylene or sub
  • the propyl group is optionally further substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy Replaced
  • R 6 is selected from C 1-6 alkylene; preferably C 1-4 alkylene; further preferably methylene, ethylene, propylene or The alkylene, methylene, ethylene, propylene or Optionally further substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from R 6a ;
  • R 6a is selected from F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or phenyl; preferably F, Cl, Br, I, cyano, OH, methyl , ethyl, methoxy or ethoxy;
  • two R 6a may form a 3 to 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, said carbon ring optionally further being 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy; preferably further selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from F, Cl, Br , I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl; further preferably H or methyl;
  • a, b are each independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4; preferably 0, 1, 2 or 3;
  • c is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • d is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 5 is not C 2-4 alkynyl, 5- to 6-membered heteroaryl or ethynyl, propynyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl Or tetrazolyl, or when d is selected from 0, B is not
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (II) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • R x is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, cyano, hydroxy or C 1-4 alkoxy; preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • W is -O- or -NW a -;
  • W a is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl;
  • R 3 each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy; preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 4 is selected from C 1-4 alkylene; preferably methylene, ethylene or propylene; the alkylene, methylene, ethylene or propylene is optionally further 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 4 is preferably methylene, ethylene, propylene, -CH(CH 3 )CH 2 - or -CH 2 CH(CH 3 )-;
  • R 5 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, CHF 2 , CF 3 , methoxy, ethoxy, -OCHF 2 , -OCF 3 , ethynyl , propynyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl or tetrazolyl; R 5 is more preferably F, Cl, Br, methyl, ethyl, methoxy , ethoxy, ethynyl, propynyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl or tetrazolyl;
  • R 6 is selected from C 1-4 alkylene; preferably methylene, ethylene, propylene or The alkylene, methylene, ethylene, propylene or Optionally further substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents of F, Cl, Br, I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 6 is preferably methylene, ethylene, propylene, -C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-, -CH 2 C(CH 3 ) 2 - or
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl or ethyl; further preferably H or methyl;
  • a, b are each independently selected from 0, 1, 2 or 3; preferably 0, 1 or 2;
  • c is selected from 0, 1 or 2; preferably 0;
  • d is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 5 is not C 2-4 alkynyl, 5- to 6-membered heteroaryl, ethynyl, propynyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl Or tetrazolyl, or when d is selected from 0, B is not
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (II) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
  • R x is selected from H, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • W is -O-, -NH- or -NCH 3 -;
  • R 4 is selected from the group consisting of methylene, ethylene, propylene, -CH(CH 3 )CH 2 - or -CH 2 CH(CH 3 )-;
  • R 5 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, ethynyl, propynyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, Oxazolyl or tetrazolyl;
  • R 6 is selected from the group consisting of methylene, ethylene, propylene, -C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2 -, -CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-, -CH 2 C(CH 3 ) 2 - or
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H, methyl or ethyl
  • a and b are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • d is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 5 is not ethynyl, propynyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl or tetrazolyl, or when d is selected from 0, B is not for
  • the invention relates to a compound selected from, but not limited to:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate thereof, a pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, adjuvant, vehicle or excipient; said composition may further comprise one or more other treatments Agent
  • the other therapeutic agent is selected from one or more of a PDE4 inhibitor, a muscarinic receptor antagonist, a corticosteroid, and a beta-adrenergic receptor agonist.
  • the invention further relates to providing a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof, for use in the treatment of the airway Use in drugs for obstructive diseases; preferably, in the preparation of a medicament for the treatment of asthma, chronic obstructive pulmonary disease or bronchitis.
  • the reagent such as saturated sodium bicarbonate solution or saturated sodium carbonate solution
  • an organic solvent such as dichloromethane, ethyl acetate, etc.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, and the groups and compounds involved in the present invention.
  • the nitrogen or halogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the carbon isotopes include 12 C, 13 C, and 14 C, and the hydrogen isotopes include helium (H), helium (D, also known as heavy hydrogen ), ⁇ (T, also known as super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, nitrogen isotopes including 14 N and 15 N, the fluorine isotope 19 F, the chlorine isotope includes 35 Cl and 37 Cl, and the bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • Alkyl means a straight-chain and branched monovalent saturated hydrocarbon group, and the main chain includes 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, further preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 Straight and branched groups of up to 4 carbon atoms, most preferably 1 to 2 carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, n-hexyl, n-glycol Base, n-octyl, n-decyl and n-decyl, etc.; the alkyl group may be further optionally 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl,
  • Alkoxy means a monovalent group of an O-alkyl group, wherein alkyl is as defined herein, and examples of alkylene include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2 -propoxy, 1-butoxy, 2-methyl-1-propoxy, 2-butoxy, 2-methyl-2-propoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy , 3-pentyloxy, 2-methyl-2-butoxy, 3-methyl-2-butoxy, 3-methyl-1-butoxy and 2-methyl-1-butoxy Wait.
  • alkenyl means a straight-chain or branched monovalent unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, the main chain comprising 2 to 10 carbon atoms, further preferably 2 Up to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms in the main chain, and alkenyl examples include, but are not limited to, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl , 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2- Methyl-1-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-hep
  • Alkenylene means a straight-chain or branched divalent alkenyl group, and the alkenyl group is as defined above.
  • Alkynyl means a straight-chain or branched monovalent unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds, the main chain comprising 2 to 10 carbon atoms, further preferably 2 Up to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms in the main chain
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, 2-butyl Alkynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 3 -hexynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-decynyl and 4-decynyl, etc.; the alkylene group may be
  • Alkynylene refers to both straight and branched divalent alkynyl groups, and alkynyl groups are as defined above.
  • Carbocycle means a saturated or unsaturated 3 to 10 membered monocyclic or 4 to 12 membered bicyclic ring system, the carbocyclic ring may be attached to a bridged ring or a spiro ring, and non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-alkenyl, 1-cyclopentyl-3-alkenyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-alkenyl, 1-cyclohexyl-3-alkenyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclodecyl and
  • Heterocycle means a saturated or unsaturated non-aromatic ring which may be a 3 to 10 membered monocyclic ring or a 4 to 12 membered bicyclic ring and contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • a 4- to 8-membered heterocyclic group is preferred, and the optionally substituted N, S in the ring of the heterocyclic group can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocyclic group may be bonded to a hetero atom or a carbon atom, and the heterocyclic group may be bonded to a bridged or spiro ring, and non-limiting examples include an epoxyethyl group, a glycidyl group, an azacyclopropyl group, and an oxocyclic ring.
  • Heteroaryl means a monovalent aryl group having a single ring or two fused rings and containing at least one hetero atom selected from N, O or S in the ring, usually having an atomic composition of 5 to 8 members, Non-limiting examples include pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl or pyrazinyl.
  • alkyl group optionally substituted by F means that the alkyl group may, but need not, be substituted by F, indicating a case where the alkyl group is substituted by F and a case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt thereof, with other components, wherein the other components comprise physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • Carrier refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the organism and does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to further depend on the administration of the compound.
  • excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and different types of starch, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, Granules, lubricants, binders, disintegrators, and the like.
  • Prodrug means a compound that can be converted to a biologically active compound of the invention under physiological conditions or by solvolysis. Prodrugs of the invention are prepared by modifying functional groups in the compounds of the invention which can be removed by conventional procedures or in vivo to provide the parent compound.
  • Stepoisomer refers to isomers resulting from the spatial arrangement of atoms in a molecule, including cis and trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Effective dose refers to the amount of a compound that causes a physiological or medical response to a tissue, system or subject, which amount is sought, and includes one or more of the conditions or conditions sufficient to prevent treatment when administered to a subject. The amount of a compound that occurs or reduces it to some extent.
  • Solvate means a compound of the invention or a salt thereof, which also includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by intermolecular non-covalent forces.
  • solvent is water, it is a hydrate.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (and) mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured using a (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD). ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • the HPLC was measured using an Agilent 1260 DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 x 4.6 mm).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.20mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from Titan Technology, Anheji Chemical, Shanghai Demer, Chengdu Kelon Chemical, Suiyuan Chemical Technology, and Belling Technology. And other companies.
  • the nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon of about 1 L volume.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • reaction was carried out under a nitrogen atmosphere.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • M is a mole per liter.
  • the room temperature is an optimum reaction temperature of 20 ° C to 30 ° C.
  • Bn means benzyl
  • TBS refers to tert-butyldimethyl.
  • Step 7 N-[5-[(1R)-2-azido-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-2-benzyloxyphenylmethane Amide (1H)
  • N-[2-Benzyloxy-5-[(1R)-2-bromo-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]phenyl]methanesulfonamide (1G) (4.5 g, 8.74 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (15 mL), sodium azide (1.1 g, 16.9 mmol) was added, and the mixture was heated to 90 ° C for 6 hours. Cool to room temperature, add water (30 mL) with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2) The organic layer was combined, washed with saturated aqueous sodium chloride (30 mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • Step 8 N-[5-[(1R)-2-Amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-2-hydroxyphenyl]methanesulfonamide (1I )
  • Step 9 [1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-hydroxy-3-(methylsulfonate) Amido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxyaniline]-3-oxopropyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl Carbamate (1J)
  • Step 10 [1-[3-[2-Chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methylsulfonamido)phenyl]ethyl]amino) ]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxopropyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (Compound 1)
  • Step 2 [1-[3-[2-Chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine) -8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxyanilino]-3-oxopropyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamic acid Ester (Compound 2)
  • 3-[4-[(2-Phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propanoic acid (3B) (0.1 g, 0.271 mmol) was dissolved in four In hydrogen furan (10 mL), 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU, CAS: 148893-10-1) was added. (0.206 g, 0.543 mmol), stirred at room temperature for 30 minutes, added 3-amino-1-propanol, and allowed to react at room temperature for 2 hours.
  • HATU 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • the third step 3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propionylamino]propyl N-(2-chloro-4-methyl Acyl-5-methoxy-phenyl)carbamate (3E)
  • reaction mixture was cooled to room temperature, and then evaporated tolululululululululululu 3-[3-[4-[(2-Phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propionylamino]propyl N-(2-chloro-4-formyl-5- Methoxy-phenyl)carbamate (3E), yellow solid (40 mg, yield 40%).
  • Ditrifluoroacetate salt of compound 3 3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propionylamino]propyl N-[2 -Chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl] -2-chloro-5-methoxyphenyl]carbamate ditrifluoroacetate
  • Step 2 4-Acetylamino-2-methoxy-5-(2-trimethylsilylacetylene)benzoic acid methyl ester (4C)
  • Trimethylsilylacetylene (0.06 g, 0.7 mmol) was slowly added dropwise at 0 ° C, and after stirring for 15 minutes, the mixture was allowed to react to room temperature for 165 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc mjjjjjj Methyl oxy-5-(2-trimethylsilylacetylene)benzoate (4C), yellow solid (0.17 g, yield 90%).
  • Methyl 4-acetamido-2-methoxy-5-(2-trimethylsilylacetylene)benzoate (4C) (9.0 g, 28 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL). To 0 ° C, lithium tetrahydroaluminum (2.4 g, 56 mmol) was added, and after the addition, the reaction was carried out for 2 hours in an ice bath. Water (7 mL) was added dropwise under ice-cooling, and celite was filtered. EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Step 7 [1-[3-(2-ethynyl-4-formyl-5-methoxyanilino)-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N-(2- Phenylphenyl)carbamate (4I)
  • Step 8 [1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-) 4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-ethynyl-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N- (2-phenylphenyl)carbamate (4K)
  • N-[4-(Hydroxymethyl)-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-phenyl]acetamide (6B) (3.0 g, 13 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL) The mixture was cooled to 0 ° C under an ice-cooling atmosphere, and then ss. s. oxidant (9.8 g, 23 mmol) was added. After the addition, the reaction was carried out for 2 hours in an ice bath. The mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate, and the mixture was evaporated to dryness. EtOAc (EtOAc m. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent elute elute elute 2-prop-1-ynyl-phenyl)acetamide (6C), pale yellow solid (3.0 g, yield 100%).
  • the fourth step 4-amino-2-methoxy-5-prop-1-ynyl-benzaldehyde (6D)
  • 2-Methoxy-5-prop-1-ynyl-benzaldehyde (6D) yellow solid (0.800 g, yield 32.6%).
  • Step 6 [1-[3-(4-Formyl-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino)-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate (6F)
  • Step 7 [1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-) 4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidine N-(2-phenylphenyl)carbamate (6G)
  • Step 8 [1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]] Methyl]-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate Acid ester (compound 6)
  • the aqueous layer was adjusted to pH with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and the mixture was separated and evaporated.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 2), and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (10 mL ⁇ 1).
  • Example 7 3-[3-[4-[(2-Phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propionylamino]propyl N-[2-chloro-4-[ [[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]amino Formate; ditrifluoroacetate (compound 7)
  • Second step 3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propionylamino]propyl N-[2-chloro-4-[ [[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]amino
  • a Acid ester di trifluoroacetic acid (compound 7)
  • Free base of compound 7 3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4 -[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl Carbamate
  • Example 8 3-[Methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propanoyl]amino]propyl N-[2- Chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-carbonyl-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy- Phenyl]carbamate ditrifluoroacetate (compound 8)
  • Second step 3-[Methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propanoyl]amino]propyl N-(2- Chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate (8B)
  • the third step 3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propanoyl]amino]propyl N-[4- [[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-carbonyl-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]- Base]-2 chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate (8C)
  • Step 4 3-[Methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propanoyl]amino]propyl N-[2- Chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-carbonyl-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy- Phenyl]carbamate; ditrifluoroacetate (compound 8)
  • Step 6 [1-[3-(4-Formyl-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-anilino)-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl] N-(2-phenylphenyl)carbamate (9F)
  • N-(4-formyl-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-phenyl)prop-2-enamide (9E) (0.180 g, 0.663 mmol) in 2-methyltetrahydrofuran (4 mL), 4-piperidinyl N-(2-phenylphenyl)carbamate (4H) (0.236 g, 0.796 mmol), triethylamine (0.134 g, 1.33 mmol).
  • the microwave was reacted at 100 ° C for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and the residue was evaporated.
  • Step 7 [1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-) 1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-phenylamino]-3-oxo-propyl]-4-piperidine N-(2-phenylphenyl)carbamate (9G)
  • Step 8 [1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino] Methyl]-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-phenylamino]-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate Acid ester (compound 9)
  • Example 10 [1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine) 8-(Ethyl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxyanilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]-N-(2-phenylphenyl)amino Formate (compound 10)
  • Step 7 8-[(1R)-2-Azido-1-hydroxy-ethyl]-6-benzyloxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one (10H)
  • Step 8 8-[(1R)-2-Amino-1-hydroxy-ethyl]-6-hydroxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one (10I)
  • Step 9 [1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine) 8-(Ethyl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxyanilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]-N-(2-phenylphenyl)amino Formate (compound 10)
  • Example 11 3-[3-[4-[(2-Phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propionylamino]propyl N-[4-[[[(2R) -2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate; ditrifluoroacetate Compound 11)
  • the third step 3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidinyl]propionylamino]propyl N-[4-[[[(2R) -2-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]benzene Carbamate (11C)
  • Second step 3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidinyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[ [[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy Phenyl]carbamate (compound 12)
  • Example 13 3-[Methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]propanoyl]amino]propyl N-[2- Chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]- 5-methoxyphenyl]aminomethyl ester; ditrifluoroacetate (compound 13)
  • Second step 7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy 3-H-1,3-benzothiazol-2-one (13C)
  • Test Example 1 Inhibitory activity against human muscarinic M3 receptor
  • CHO cells PerkinElmer, ES-212-AF stably expressing human muscarinic receptor 3 (hM3) and apo-Aequorin were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS) (Gibico 10099-141), 400 ⁇ g/mL G418 (sigma G5013) and 250 ug/mL Zeocin (invivogen ant-zn-5p) in Ham'S F12 medium (Invitrogen 12500-062), cultured at 37 ° C, 5% CO 2 to achieve 90-100% confluence.
  • FBS fetal bovine serum
  • G418 Sigma G5013
  • Zeocin invivogen ant-zn-5p
  • the cells were washed with PBS/5 mM EDTA, collected by centrifugation, resuspended in 0.1% BSA (BOVOGEN BSAS 100) phenol red-free Ham's F12 medium (Invitrogen 11039-021) and counted, and the cell concentration was adjusted to 1 ⁇ 10 6 cells. /mL. 15 ml of the cell suspension was added to a 50 mL centrifuge tube and Coelenterazine-h (promega S2011) was added to a final concentration of 5 ⁇ M. It was wrapped in tin foil and protected from light and incubated for 4 hours at 20 ° C in a rotary shaker.
  • the cells were then diluted with 0.1% BSA/phenol red-free Ham's F12 medium to a final concentration of 5.0 ⁇ 10 5 cells/mL.
  • the cells were incubated on a rotary shaker at low speed and incubated for at least 1 hour at room temperature.
  • the compound of the example was dissolved in DMSO, diluted with 0.1% BSA/phenol red-free Ham's F12 medium (log (M): -7, -8, -9, -10, -11), and added to a 96-well plate at 50 ⁇ L per well. .
  • An additional 50 ⁇ L of cell suspension (25,000 cells/well) was added to each well and incubated for 15 minutes at room temperature.
  • the 96-well plate was placed in a microplate reader (Perkin Elmer, Envision), and 50 ⁇ L of acetylcholine chloride (Sigma A6625) solution was added to each well of the microplate reader at a concentration of 112.92 nM (hM3), and the luminescence was recorded for 20 seconds.
  • the IC 50 was calculated and analyzed using origin 7.5.
  • the inhibitory activity of the muscarinic receptor of the compound of the present invention was measured by the above experiment, and the measured IC 50 values are shown in Table 1 below.
  • the compounds of the present invention have significant inhibitory activity against the human muscarinic M3 receptor.
  • Test Example 2 Agonistic activity on human adrenergic ⁇ 2 receptor
  • the agonistic activity of the example compounds on human adrenergic receptors was determined by LANCE Ultra cAMP Assay.
  • CHO cells PerkinElmer, ES-034-CF stably expressing human adrenergic receptor (h ⁇ 2) were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS) (Gibico 10099-141) and 250 ⁇ g/mL Zeocin (InvivoGen ant-zn) -5p) MEM-alpha medium (Invitrogen 12561-056), cultured at 37 ° C, 5% CO 2 , 90-100% confluence, and assayed with LANCE Ultra cAMP Assay kit (PerkinElmer TRF0263) The agonistic effect of cAMP.
  • FBS fetal bovine serum
  • MEM-alpha medium Invitrogen 12561-056
  • the cells were detached with PBS/5 mM EDTA, collected by centrifugation, and the cells were resuspended with Stimulation Buffer (1 x HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4), and the cell concentration was adjusted to 6 x 10 5 cells/ml.
  • Stimulation Buffer (1 x HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4
  • the compounds of the examples were dissolved in DMSO, diluted in a Stimulation Buffer gradient, and added to a 384-well plate at 5 ⁇ l per well.
  • Example number H ⁇ 2 receptor EC 50 (nM) Compound 1 10.6 Compound 2 0.51 Compound 3 0.71 Compound 4 2.55 Compound 5 1.45 Compound 6 2.45 Compound 7 3.35 Compound 9 6.7 Compound 11 1.15 Compound 12 0.76 Compound 13 0.21
  • the compounds of the invention have significant agonistic activity on the ⁇ 2 adrenergic receptor.
  • Test Example 3 Methotrexate-induced inhibition of bronchial contraction in guinea pigs
  • baftenterol was formulated into a 6 mM stock solution with 83% absolute ethanol + 17% Tween 80, and the test compound was formulated into a 0.6 mM stock solution using 83% absolute ethanol + 17% Tween 80. It was diluted 500 times with water before administration. Prior to administration, animals were anesthetized with 5% isoflurane using a small animal anesthesia machine (Matrx; VME2) for an anesthesia time of 1.5-2 minutes.
  • the guinea pigs were fixed on an tracheal intubation operating platform and intratracheally administered using a rat liquid aerosol administration kit (penn-century; MSA-250-R), and each guinea pig was administered with a volume of 250 ⁇ l.
  • the guinea pig enhanced exhalation pause (PenH) value was measured using a full volume oximeter (DSI; GS220A12-R7B) at 4 hours and 24 hours.
  • 3 mg/ml methacholine (Mch) was administered by nebulization, the atomization time was 36 seconds, and the recording time was 7 minutes. Calculate the PenH average. (Reference J Pharmacol Exp Ther 345: 260-270.).
  • the experimental results are shown in Table 3.
  • Batefenterol is prepared by the method disclosed in WO2006023454A1.
  • the compound of the present invention has a better inhibitory effect on methacholine-induced bronchial contraction in guinea pigs than the positive control, and still has a good bronchoconstriction inhibitory effect after 24 hours of administration.
  • Test Example 4 Histamine-induced inhibition of bronchial contraction in guinea pigs
  • the guinea pigs were fixed on an tracheal intubation operating platform and intratracheally administered using a rat liquid aerosol administration kit (penn-century; MSA-250-R), and each guinea pig was administered with a volume of 250 ⁇ l.
  • the guinea pig PenH value was measured using a full volume oximeter (DSI; GS220A12-R7B) at 4 hours and 24 hours. Aerosol was administered with 0.8 mg/ml histamine (His), the atomization time was 1 minute, and the recording time was 5 minutes. Calculate the PenH average.
  • Table 4 results in inhibition of histamine-induced bronchial contraction in guinea pigs
  • the compounds of the present invention have a better inhibitory effect on histamine-induced bronchial contraction in guinea pigs than the positive control, and some compounds still have a good bronchoconstriction inhibitory effect after 24 hours of administration.
  • SD rats Eighteen SD rats, male, 8 weeks old, were purchased in Vitalivic, and the experiment was started after 3 days of adaptation.
  • SD rats were randomly divided into 3 groups. One day before the administration, the rats were fasted to avoid water; the three groups were injected intravenously (iv) or intratracheally (it) 1 mg/kg.
  • the compound was formulated into a mother liquor of 20 mg/mL concentration using 83% ethanol and 17% Tween.
  • 0.1 ml of the stock solution was administered intravenously and orally, and diluted to a final volume by adding 9.9 ml of physiological saline.
  • the intratracheal administration was carried out with 0.25 ml of a stock solution, and diluted with 4.75 ml of physiological saline to a final volume.
  • Intravenous administration group was separated from the eye before administration (0h) and 5min, 15min, 30min, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 24.0h after the administration, 0.1ml from the eyelid, heparin anticoagulation, centrifuged at 3,000 rpm for 10 min at 4 °C, and separated plasma. Store at -80 ° C for testing.
  • the rats in the intragastric administration and the intratracheal administration group were collected before the administration and 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 24.0 hours after the administration, and the treatment method was the same as the intravenous administration group.

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Abstract

本发明提供了一种通式（I）和（II）所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用，其中通式（I）和（II）化合物如图所示。其中，各取代基的定义与说明书中一致。

Description

具有β2受体激动及M受体拮抗活性的联苯衍生物及其在医药上的用途 技术领域
本发明涉及一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖哌啶衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括Anoro Ellipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
Figure PCTCN2016081810-appb-000001
其中：
B选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000002
Figure PCTCN2016081810-appb-000003
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
Y选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000004
且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
A选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000005
所述的
Figure PCTCN2016081810-appb-000006
任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
X1、X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；
R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；；
R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R6选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R6a的取代基所取代；
R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；
a选自0、1、2、3、4或5；
b选自0、1、2、3或4；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2、3或4；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4、5或6；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3、4、5或6；
条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000007
或
2)R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000008
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000009
Figure PCTCN2016081810-appb-000010
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
Y选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000011
且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
A选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000012
所述的
Figure PCTCN2016081810-appb-000013
任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4 烷氧基、-OC3-6环烷基或5至6元杂芳基的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基、羧基、NH2或杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
X1、X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
R4选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基；更优选亚甲基、亚乙基或亚丙基；所述亚烷基、亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、杂芳基、羧基、环烷基或NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R6选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基；进一步优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或
Figure PCTCN2016081810-appb-000014
所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或
Figure PCTCN2016081810-appb-000015
任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R6a的取代基所取代；
R6a选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环；所述碳环任 选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；优选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；进一步优选H或甲基；
a、b各自独立的选自0、1、2、3或4；优选0、1、2或3；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2、3或4；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4、5或6；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2、3、4、5或6；
条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000016
或
2)R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000017
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000018
Figure PCTCN2016081810-appb-000019
Figure PCTCN2016081810-appb-000020
Y选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000021
且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
A选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000022
所述的
Figure PCTCN2016081810-appb-000023
任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
X1、X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；优选H、甲基或者乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R4选自C1-4亚烷基；优选亚甲基、亚乙基或亚丙基；所述亚烷基、亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R4优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
R5选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
R6选自C1-4亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或
Figure PCTCN2016081810-appb-000024
所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或
Figure PCTCN2016081810-appb-000025
任选进一步被0、1、2、3、4或5个F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R6优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、 -CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或
Figure PCTCN2016081810-appb-000026
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；进一步优选H或甲基；
a、b各自独立的选自0、1、2或3；优选0、1或2；
c选自0、1或2；优选0；
d选自0、1、2、3或4；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4或5；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000027
或
2)R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000028
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000029
Figure PCTCN2016081810-appb-000030
Figure PCTCN2016081810-appb-000031
Y选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000032
且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
A选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000033
X1或X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基或乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-、-NH-或-NCH3-；
R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
R5选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或
Figure PCTCN2016081810-appb-000034
优选亚甲基、亚乙基或-CH2CH(CH3)-；
R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；优选H；
a或b各自独立选自0、1或2；优选0；
c为0；
d选自0、1、2、3或4；
n为0或1；
m为0、1、2、3、4或5；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3或4；
条件是R5：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx- 时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000035
或
2)R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000036
本发明提供通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
Figure PCTCN2016081810-appb-000037
其中：
B选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000038
Figure PCTCN2016081810-appb-000039
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；
R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R6选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R6a的取代基所取代；
R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；
a选自0、1、2、3、4或5；
b选自0、1、2、3或4；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2、3或4；
条件是R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，或者d选自0时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000040
Figure PCTCN2016081810-appb-000041
本发明的优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000042
Figure PCTCN2016081810-appb-000043
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2，3-二基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
R4选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基；更优选亚甲基、亚乙基或亚丙基；所述亚烷基、亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基；优选F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；所述烷基、炔基、烷氧基、杂芳基、羧基、环烷基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；优选进一步被0、1、2或3个任选自F、Cl、Br、I、甲基或乙基取代基所取代；且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R6选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基；进一步优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或
Figure PCTCN2016081810-appb-000044
所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或
Figure PCTCN2016081810-appb-000045
任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R6a的取代基所取代；
R6a选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；优选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；进一步优选H或甲基；
a、b各自独立的选自0、1、2、3或4；优选0、1、2或3；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2、3或4；
条件是R5不为C2-4炔基、5至6元杂芳基或乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基，或者d选自0时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000046
Figure PCTCN2016081810-appb-000047
本发明的优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000048
Figure PCTCN2016081810-appb-000049
X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H或者C1-4烷基；优选H、甲基或者乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-NWa-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R4选自C1-4亚烷基；优选亚甲基、亚乙基或亚丙基；所述亚烷基、亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R4优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
R5选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙 氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；R5更优选F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；
R6选自C1-4亚烷基；优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或
Figure PCTCN2016081810-appb-000050
所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或
Figure PCTCN2016081810-appb-000051
任选进一步被0、1、2、3、4或5个F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R6优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或
Figure PCTCN2016081810-appb-000052
R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；进一步优选H或甲基；
a、b各自独立的选自0、1、2或3；优选0、1或2；
c选自0、1或2；优选0；
d选自0、1、2、3或4；
条件是R5不为C2-4炔基、5至6元杂芳基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基，或者d选自0时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000053
Figure PCTCN2016081810-appb-000054
本发明的优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Figure PCTCN2016081810-appb-000055
Figure PCTCN2016081810-appb-000056
X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基或者乙基；
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-、-NH-或-NCH3-；
R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
R5选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；
R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或
Figure PCTCN2016081810-appb-000057
R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；
a和b各自独立的选自0、1或2；
c为0；
d选自0、1、2、3或4；
条件是R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基时，或者d选自0时，B不为
Figure PCTCN2016081810-appb-000058
Figure PCTCN2016081810-appb-000059
本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：
Figure PCTCN2016081810-appb-000060
Figure PCTCN2016081810-appb-000061
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；
优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用；优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
本发明涉及的具体实施例化合物的二三氟乙酸盐，可将其溶解在极性有机溶剂(如甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/90)中，通过加入碱性试剂(如饱和碳酸氢钠溶液或饱和碳酸钠溶液等)调节pH至碱性，搅拌后用有机溶剂(如二氯甲烷、乙酸乙酯等)萃取，将有机相减压浓缩后可得到对应化合物的游离碱形式。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R18和R18a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，k选自0、1或者2。本文中出现的烷基、R18和R18a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、 -OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，亚烷基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“亚烯基”是指直链和支链的二价烯基，烯基定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、 烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“亚炔基”是是指直链和支链的二价炔基，炔基定义如上所述。
“碳环”是指饱和或者不饱和3至10元的单环或者4至12元双环体系，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基和
Figure PCTCN2016081810-appb-000062
所述的碳环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的碳环，其定义如上所述。
“杂环”是指饱和或不饱和的非芳香环，非芳香环可以是3至10元的单环或者4至12元双环，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选4至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基和咪唑烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中，k、q、R18和R18a的定义与上文一致。本文中出现的杂环基，其定义如上所 述。
“杂芳基”是指具有单环或两个稠合环并且在环中包含至少1个选自N、O或S的杂原子的一价芳基，通常有5至8元的原子组成，非限制性实施例包括吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、异恶唑基、恶唑基、吡啶基或吡嗪基。所述的杂芳基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂芳基，其定义如上所述。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
Bn：是指苄基。
TBS：是指叔丁基二甲基。
实施例1：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000063
第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1B)
1-(4-benzyloxy-3-nitro-phenyl)ethanone
Figure PCTCN2016081810-appb-000064
将4-羟基-3-硝基苯乙酮(1A)(1.0g,5.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入溴化苄(1.89g,11.02mmol)，加热至80℃反应4小时。冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷)，得到标题化合物4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1B)，黄色固体(0.9g，产率60.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),8.10(dd,1H),7.47–7.31(m,5H),7.18(d, 1H),5.31(s,2H),2.58(s,3H)。
LCMS m/z＝294.2[M+23]。
第二步：1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙酮(1C)
1-(4-benzyloxy-3-nitro-phenyl)-2-bromo-ethanone
Figure PCTCN2016081810-appb-000065
将4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1B)(0.9g，3.3mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入无水甲醇(2mL)，将四丁基三溴化铵(1.6g，3.3mmol)溶解在四氢呋喃(2.5mL)中，慢慢滴加到4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(1B)的溶液中，加完后加热至25℃反应3小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，有机层再用饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷(v:v)＝1:0～1:1)得到标题化合物1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙酮(1C)，黄色固体(0.5g,产率43.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,1H),8.14(dd,1H),7.47–7.33(m,5H),7.21(d,1H),5.33(s,2H),4.37(s,2H)。
LCMS m/z＝372.1[M+23]。
第三步：(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙醇(1D)
(1R)-1-(4-benzyloxy-3-nitro-phenyl)-2-bromo-ethanol
Figure PCTCN2016081810-appb-000066
将1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙酮(1C)(13g，37.12mmol)溶解在干燥四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，慢慢滴加(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(CAS:112022-83-0)(1.0M的甲苯溶液)(53.8mL，53.8mmol)，加完后再慢慢滴加硼烷二甲硫醚(2.0M的四氢呋喃溶液)(23.6mL，47.2mmol)，滴完后继续冰浴下反应15分钟。慢慢滴加无水甲醇(30mL)淬灭反应，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷)得到标题化合物(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙醇(1D)，浅黄色固体(13g，产率99.43％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d,1H),7.52(dd,1H),7.44(d,2H),7.42–7.30(m, 3H),7.12(d,1H),5.24(s,2H),4.91(dd,1H),3.62(dd,1H),3.50(dd,1H),2.71(d,1H)。
LCMS m/z＝374.1[M+23]。
第四步：[(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(1E)
[(1R)-1-(4-benzyloxy-3-nitro-phenyl)-2-bromo-ethoxy]-tert-butyldimethyl-silane
Figure PCTCN2016081810-appb-000067
将(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-2-溴乙醇(1D)(13g，36.91mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入咪唑(5.78g，84.89mmol)，再加入叔丁基二甲基氯硅烷(11.13g，73.82mmol)，加热至45℃反应5小时。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL)，萃取分层，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～19:1)得到标题化合物[(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(1E)，浅黄色油状物(16g，产率92.94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.50(dd,1H),7.46(d,2H),7.42–7.37(m,2H),7.36–7.31(m,1H),7.11(d,1H),5.23(s,2H),4.85(dd,1H),3.42(m,2H),0.90(s,9H),0.12(s,3H),-0.06(s,3H)。
LCMS m/z＝488.0[M+23]。
第五步：2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基)苯胺(1F)
2-benzyloxy-5-[(1R)-2-bromo-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]aniline
Figure PCTCN2016081810-appb-000068
将[(1R)-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(1E)(16g，34.31mmol)溶解在乙醇(150mL)中，加入水(30mL)，加入铁粉(9.56g，171.5mmol)，氯化铵(9.18g，171.5mmol)，完成加热至90℃反应3小时。冷却至室温，过滤，滤渣用二氯甲烷(500mL×1)洗涤，合并滤液，用饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得标题化合物2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基)苯胺(1F)粗品，浅黄色固体(13g，产率86.8％)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.33(m,5H),6.80(d,1H),6.71(d,1H),6.65(dd,1H),5.06(s,2H),4.72(dd,1H),3.44–3.37(m,2H),0.89(s,9H),0.09(s,3H),-0.07(s,3H)。
LCMS m/z＝488.0[M+23]。
第六步：N-[2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]苯基]甲磺酰胺(1G)
N-[2-benzyloxy-5-[(1R)-2-bromo-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]phenyl]methanesulfonamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000069
将2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基)苯胺(1F)(10g，22.91mmol)溶解在乙腈(50mL)中，氮气保护下冷却至0℃，加入吡啶(3.62g，45.82mmol)，再慢慢加入甲磺酰氯(3.15g，27.49mmol)，加完后升温至室温反应1小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(200mL)，萃取分层，有机层用饱和氯化钠水溶液(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～19:1，石油醚：二氯甲烷(v/v)＝1:1)得标题化合物N-[2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]苯基]甲磺酰胺(1G)，白色固体(8g，产率67.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,1H),7.45–7.35(m,5H),7.12(dd,1H),6.98(d,1H),6.80(s,1H),5.10(s,2H),4.81(dd,1H),3.44(m,2H),2.90(s,3H),0.89(s,9H),0.10(d,3H),-0.07(s,3H)。
LCMS m/z＝536.0[M+23]。
第七步：N-[5-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-苄氧基苯基甲磺酰胺(1H)
N-[5-[(1R)-2-azido-1-[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-2-benzyloxyphenyl]methanesulfonamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000070
将N-[2-苄氧基-5-[(1R)-2-溴-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]苯基]甲磺酰胺(1G)(4.5g，8.74mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入叠氮化钠(1.1g，16.9mmol)，加热至90℃反应6小时。冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2) 萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝9:1)得标题化合物N-[5-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-苄氧基苯基甲磺酰胺(1H)，白色固体(3.8g，产率91.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,1H),7.36–7.27(m,5H),7.05(dd,1H),6.91(d,1H),6.72(s,1H),5.02(s,2H),4.70(dd,1H),3.25(dd,1H),3.15(dd,1H),2.83(s,3H),0.83(s,9H),0.04(s,3H),-0.14(s,3H)。
LCMS m/z＝499.0[M+23]。
第八步：N-[5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺(1I)
N-[5-[(1R)-2-amino-1-[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-2-hydroxyphenyl]methanesulfonamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000071
将N-[5-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-苄氧基苯基甲磺酰胺(1H)(3g，6.29mmol)溶解在无水甲醇(20mL)中，加入钯碳(10％(w/w)，3g)，30℃氢化反应6小时。过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～92:8)得标题化合物N-[5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺(1I)，浅黄色固体(1.3g，产率57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,1H),6.95(dd,1H),6.74(d,1H),5.07(s,3H),4.69(t,1H),2.92(s,3H),2.90–2.81(m,2H),0.90(s,9H),0.05(s,3H),-0.09(s,3H)。
LCMS m/z＝361.3[M+1]。
第九步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxyanilino]-3-oxopropyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000072
将[1-[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1K)(参考WO2010119064A1中合成实施例制备得到)(0.536g，1.00mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)和无水甲醇(10mL)的混合溶剂中，加入N-[5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺(1I)(0.361g，1.00mmol)，30℃搅拌反应1.5小时，然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.636g，3.00mmol)，继续30℃反应2小时。滴加饱和氯化铵水溶液(15mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝97:3～92:8)得标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)，浅黄色固体(0.755g，产率85.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H),7.49(t,2H),7.42-7.32(m,6H),7.22(dd,1H),7.14-7.10(m,2H),6.95(d,1H),6.68(s,1H),5.16-5.10(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.23(d,1H),4.11(d,1H),3.81(s,3H),3.18-3.00(m,2H),2.95-2.85(m,6H),2.83-2.71(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.95-1.85(m,2H),0.85(s,9H),0.08(s,3H),-0.16(s,3H)。
LCMS m/z＝880.4[M+1]。
第十步：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000073
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯胺]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)(0.5g，0.57mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.83g，11.3 mmol)，加热至30℃反应过夜。加入二氯甲烷(10mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用甲醇和二氯甲烷(v/v＝1/9)的混合溶剂(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝97:3～92:8)得标题化合物[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-5-甲基-苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)，浅黄色固体(0.26g，产率59.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.55(d,1H),7.45-7.21(m,11H),7.02(dd,1H),6.85(d,1H),4.70-4.59(m,2H),3.78(s,3H),3.75(s,2H),2.91(s,3H),2.82-2.68(m,6H),2.62(t,2H),2.41-2.30(t,2H),1.92-1.85(m,2H),1.72-1.65(m,2H)。
LCMS m/z＝766.1[M+1]。
实施例2：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000074
第一步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯氨基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000075
将[1-[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1K)(参考WO2010119064A1中合成实施例步骤3制备得到)(0.30g，5.6mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和无水甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(2A)(参考WO2008149110A1中间体65的合成方法制备)(0.19g，5.6mmol)，30℃搅拌反应1.5小时再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.36g，1.67mmol)，继续30℃反应2小时。滴加饱和氯化铵水溶液(15mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97:3～92:8)得标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯氨基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)，浅黄色固体(0.4g，产率83.8％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),7.46(d,1H),7.35-7.32(m,1H),7.32-7.22(m,6H),7.22-7.14(m,2H),6.86(d,1H),6.49(d,1H),5.18-5.16(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.38(q,2H),4.03(q,2H),3.72(s,3H),3.11-2.98(m,2H),2.90-2.80(m,4H),2.68(t,2H),2.62-2.53(m,2H),1.92-1.83(m,3H),1.70-1.61(m,2H),0.81(s,9H),-0.00(s,3H),-0.15(s,3H)。
LCMS m/z＝429.7[M+2]/2。
第二步：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000076
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯氨基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)(0.4g，0.46mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.5g，9.3mmol)，加热至30℃反应过夜。加入二氯甲烷(10mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用甲醇和二氯甲烷(v/v)＝1/9)的混合溶剂(100mL×2)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝97:3～92:8)得标题化合物[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)，浅黄色固体(0.16g，产率46.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.79(s,1H),8.65(s,1H),7.75(s,1H),7.44-7.26(m,10H),6.85(d,1H),6.48(d,1H),5.02(s,1H),4.86-4.83(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.45(s,2H),4.32(d,1H),3.73(s,3H),3.64(q,2H),2.77-2.70(m,2H),2.62-2.59(m,3H),2.55-2.52(m,2H),2.52-2.47(m，2H)2.26-2.17(t,2H),1.80-1.72(m,2H),1.55-1.45(m,2H)。
LCMS m/z＝774.3[M+1]。
实施例3：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物3)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000077
Figure PCTCN2016081810-appb-000078
第一步：3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酸(3B)
3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoic acid
Figure PCTCN2016081810-appb-000079
将4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3A,参考WO2004074246A2制备得到)(4.0g，13.50mmol)，丙烯酸(4.862g，67.48mmol)加到2-甲基四氢呋喃(20mL)中，升温到100℃，微波反应1小时。反应结束，反应液冷却至室温，减压浓缩后，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v:v)＝0:1～1:9)纯化得到标题化合物3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酸(3B)，白色固体(4.4g，产率89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,1H),7.48(m,2H),7.41(m,1H),7.35(m,3H),7.23(m,1H),7.15(m,1H),6.73(s,1H),4.91(s,1H),3.14(m,6H),2.70(br,2H),2.16br,2H),2.04-1.90(m,2H)。
第二步：[1-[3-(3-羟基丙基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)
[1-[3-(3-hydroxypropylamino)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000080
将3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酸(3B)(0.1g，0.271mmol)溶于四 氢呋喃(10mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,CAS:148893-10-1)(0.206g，0.543mmol)，室温搅拌30分钟，加入3-氨基-1-丙醇，室温反应2小时。反应结束后，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v:v)＝1:100～20:1)纯化得到标题化合物[1-[3-(3-羟基丙基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)，白色固体(0.08g，产率，69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.90(s,1H),7.49-7.22(m,9H),4.48(br,1H),4.40(m,1H),3.41(m,2H),3.10(m,2H),2.70(s,2H),2.21(br,2H),2.22-2.12(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.75(br,2H),1.54(m,4H)。
LCMS m/z＝426.1[M+1]。
第三步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000081
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(3D)(0.1g，0.539mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入三光气(0.08g，0.269mmol)，120℃反应2小时，减压除去溶剂，得到反应液1。将[1-[3-(3-羟基丙基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)(0.1g，0.235mmol)和反应液1溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(0.0713g，0.705mmol)，75℃反应4小时。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩后，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v:v)＝1/100～3/100)纯化得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)，黄色固体(40mg，产率40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.49(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.39-7.33(m,3H),7.23(dd,1H),7.17(m,1H),6.66(s,1H),4.92(s,1H),4.27(t,2H),3.93(s,3H),3.38(m,2H),3.13(m,6H),3.00-2.86(m,2H),2.78(br,2H),2.24(br,2H),1.97-1.89(m,2H)。
LCMS m/z＝637.2[M+1]。
第四步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物3)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000082
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)(0.3g，0.471mmol)和7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(3F，参考Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21(15),4612-4616；2011制备得到)(0.117g，0.518mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/1的混合溶剂(15mL)中，室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.299g，1.41mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～5/100)提纯，得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物3)，浅黄色固体(0.11g，产率28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.59(s,1H),7.93(s,1H),7.47-7.19(m,10H),6.87(d,1H),6.71(d,1H),4.68-4.59(m,1H),4.44(s,1H),4.09(t,2H),3.74(s,3H),3.67(s,2H),3.19-3.11(m,2H),2.82(m,1H),2.74-2.55(m,4H),2.21(t,2H),2.15(m,2H),1.80-1.63(m,4H),1.51-1.34(m,3H),1.24(m,2H),1.08(t,2H)。
LCMS m/z＝847.2[M+1]。
化合物3的二三氟乙酸盐：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate 2,2,2-trifluoroacetic acid
Figure PCTCN2016081810-appb-000083
用上述方法得到3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物3)的粗品(0.90g)，进一步用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱25％B，洗脱时间20分钟)得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐，白色固体(0.3g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,1H),7.54(d,1H),7.38(ddd,9H),6.97(d,1H),6.76(d,1H),5.00(t,1H),4.84(s,1H),4.24(t,4H),3.90(s,3H),3.59(d,1H),3.38(m,5H),3.13(d,4H),2.73(s,2H),2.18(dd,1H),2.00–1.87(m,4H),1.76(s,1H).
LC-MS m/z＝424.4[M/2+1]。
实施例4：[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[1-[3-[2-ethynyl-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000084
Figure PCTCN2016081810-appb-000085
第一步：4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)
methyl 4-acetamido-5-iodo-2-methoxy-benzoate
Figure PCTCN2016081810-appb-000086
将4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4A)(1.0g，4.48mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入乙腈(5mL)、N-碘代丁二酰亚胺(1.0g，4.48mmol)和三氟乙酸(0.026g，0.22mmol)，加完后室温反应过夜。加入二氯甲烷(20mL)得到混合物，混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)、饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL×2)和饱和氯化钠水溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得标题化合物4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)，黄色固体(1.38g，产率88.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.23(s,1H),7.59(s,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.27(s,3H)。
LCMS m/z＝350.0[M+1]。
第二步：4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅乙炔)苯甲酸甲酯(4C)
methyl 4-acetamido-2-methoxy-5-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate
Figure PCTCN2016081810-appb-000087
将4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)(0.2g，0.6mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.08g，0.8mmol)，置换氮气，加入双三苯基磷二氯化钯(0.02g，0.03mmol)和碘化亚铜(0.04g，0.06mmol)，加完后置换氮气，氮气保护下冰浴冷却至0℃，慢慢滴加三甲基硅基乙炔(0.06g，0.7mmol)，加完后搅拌15分钟后，升至室温反应165分钟。反应液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝9/1～4/1)得到标题化合物4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅乙炔)苯甲酸甲酯(4C)，黄色固体(0.17g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.88(s,1H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),2.16(s,3H),0.22(s,9H)。
LCMS m/z＝320.0[M+1]。
第三步：N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4D)
N-[4-(hydroxymethyl)-5-methoxy-2-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]acetamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000088
将4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-(2-三甲基硅乙炔)苯甲酸甲酯(4C)(9.0g，28mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入四氢铝锂(2.4g，56mmol)，加完后冰浴下反应2小时。冰浴下慢慢滴加水(7mL)，硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～3/2)得到标题化合物N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4D)，黄色固体(5.0g，产率61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.33(s,1H),4.59(s,2H),3.89(s,3H),2.21(s,3H),0.28(s,,9H)。
LCMS m/z＝292.1[M+1]。
第四步：N-[4-甲酰基-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4E)
N-[4-formyl-5-methoxy-2-(2-trimethylsilylethynyl)phenyl]acetamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000089
将N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4D)(2.0g，6.9mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入戴斯马丁氧化剂(5.2g，12mmol)，加完后冰浴下反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(10mL×1)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(5mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～4/1)得到标题化合物N-[4-甲酰基-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4E)，浅黄色固体(1.35g，产率68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),7.84(s,1H),3.89(s,3H),2.18(s,3H),0.22(s,9H)。
LCMS m/z＝290.1[M+1]。
第五步：4-氨基-5-乙炔基-2-甲氧基-苯甲醛(4F)
4-amino-5-ethynyl-2-methoxy-benzaldehyde
Figure PCTCN2016081810-appb-000090
将N-[4-甲酰基-5-甲氧基-2-(2-三甲基硅乙炔基)苯基]乙酰胺(4E)(1.35g，4.66mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃(v/v＝2/1，30mL)混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.87g，46.6mmol)的水溶液(20mL)，加热至80℃反应1小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(50mL)，萃取分层，水层再用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题化合物4-氨基-5-乙炔基-2-甲氧基-苯甲醛(4F)，黄色固体(0.7g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.87(s,1H),6.15(s,1H),4.83(s,2H),3.88(s,3H),3.32(s,1H)。
LCMS m/z＝176.1[M+1]。
第六步：N-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(4G)
N-(2-ethynyl-4-formyl-5-methoxy-phenyl)prop-2-enamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000091
将4-氨基-5-乙炔基-2-甲氧基-苯甲醛(4F)(0.44g，2.5mmol)悬浮在乙酸乙酯(10mL) 中，加入丙烯酸(0.45g，6.3mmol)和三乙胺(1.9g，7.5mmol)，加热至40℃，滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P,CAS:68957-94-8)(2.0g，6.3mmol)，加完后，升温至80℃回流1.5小时后，冷却至室温，加入2M的盐酸水溶液调节pH至5，加入乙酸乙酯(100mL)，萃取分层，有机层再用10％氢氧化钠水溶液(20mL×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～5/1)得到标题化合物N-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(4G)，黄色固体(0.37g，产率64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),6.48(dd,1H),6.31(dd,1H),5.89(dd,1H),3.99(s,3H),3.51(s,1H)。
LCMS m/z＝230.1[M+1]。
第七步：[1-[3-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4I)
[1-[3-(2-ethynyl-4-formyl-5-methoxy-anilino)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000092
将N-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(4G)(0.12g，0.52mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(4mL)中，加入4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4H)(参考WO2004074246A1制备得到)(0.16g，0.52mmol)，冰醋酸(0.063g，1.0mmol)，加完后微波100℃反应30分钟。加入乙酸乙酯(30mL)得到混合物，混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)洗涤，饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1～0/1)，得到标题化合物[1-[3-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4I)，浅黄色固体(0.17g，产率62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.22(s,1H),8.15(s,1H),8.01(d,1H),7.90(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.26(m,3H),7.16-7.14(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.52(s,1H),4.77-4.67(m,1H),3.88(s,3H),3.25(s,1H),2.83-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.35-2.25(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.76-1.66(m,2H)。
LCMS m/z＝526.1[M+1]。
第八步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-乙炔基-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4K)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-ethynyl-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000093
将[1-[3-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4I)(0.605g，1.15mmol)溶解在无水甲醇(25mL)中，加入二氯甲烷(10mL)，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-4H-喹啉-2-酮(4J)(参考WO2007102771A1制备得到)(0.385g，1.15mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.732g，3.45mmol)，加完后室温再反应2小时。加入二氯甲烷(100mL)得到混合物，混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×3)和饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压后，浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1/0～19/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-乙炔基-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4K)，浅黄色固体(0.13g，产率48％)。
LCMS m/z＝422.7[M+2]/2。
第九步：[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[1-[3-[2-ethynyl-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000094
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-乙炔基-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4K)(0.700g，0.829mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(2.67g，16.6mmol)，加完后室温反应6小时。慢慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0～19/1)得到标题化合物[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)，浅黄色固体(0.2g，产率30％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,1H),7.63(s,1H),7.45(d,1H),7.34--7.12(m,10H),7.06(d,1H),6.87(d,1H),6.49(d,1H),5.09-5.05(m,1H),4.58-4.48(m,1H),3.72(s,1H),3.70(s,2H),3.69(s,3H),2.83-2.73(m,2H),2.70-2.60(m,4H),2.53(t,2H),2.29(t,2H),1.82-1.74(m,2H),1.63-1.53(m,2H)。
LCMS m/z＝730.2[M+1]。
实施例5：[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)
[1-[3-[2-ethynyl-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000095
将[1-[3-(2-乙炔基-4-甲酰基-5-甲氧基苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4I)(0.100g，0.190mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入无水甲醇(3mL)，加入7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(3F)(0.0646g，0.285 mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.124g，0.571mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝97/3～19/1)得到标题化合物[1-[3-[2-乙炔基-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)，浅黄色固体(0.046g，产率33％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(s,1H),7.44(d,1H),7.34--7.20(m,8H),7.19-7.13(m,2H),6.81(d,1H),6.62(d,1H),4.76-4.70(m,1H),4.58--4.48(m,1H),3.78(s,2H),3.73(s,1H),3.72(s,3H),2.86-2.74(m,2H),2.69-2.63(m,4H),2.53(t,2H),2.30(t,2H),1.80-1.74(m,2H),1.62-1.54(m,2H)。
LCMS m/z＝736.3[M+1]。
实施例6：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000096
第一步：4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(6A)
methyl 4-acetamido-2-methoxy-5-prop-1-ynyl-benzoate
Figure PCTCN2016081810-appb-000097
将4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)(5.00g，14.3mmol)溶解在四氢呋喃(80mL)中，氮气保护下加入四三苯基磷钯(0.827g，0.716mmol)和三乙胺(4.78g，47.3mmol)，在置换氮气，加入碘化亚铜(0.818g，4.3mmol)和三甲基硅基丙炔(3.24g，28.6mmol)，再慢慢滴加四丁基氟化铵(3.75g，14.3mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，加完后，室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)得到混合物，混合物依次用2M的盐酸水溶液(100mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)和饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/0～0/1)得到标题化合物4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(6A)，黄色固体(3.50g，产率93.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.04(s,1H),7.90(s,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),2.25(s,3H),2.14(s,3H)。
LCMS m/z＝262.2[M+1]。
第二步：N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基]乙酰胺(6B)
N-[4-(hydroxymethyl)-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-phenyl]acetamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000098
将4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲酸甲酯(6A)(3.50g，13.4mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入四氢铝锂(1.02g，26.8mmol)，加完后冰浴下反应1小时。冰浴下慢慢滴加水(6mL)，硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩得到标题化合物N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基]乙酰胺(6B)，黄色固体(3.0g，产率96％)。
LCMS m/z＝234.2[M+1]。
第三步：N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)乙酰胺(6C)
N-(4-formyl-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-phenyl)acetamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000099
将N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基]乙酰胺(6B)(3.0g，13mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入戴斯马丁氧化剂(9.8g，23mmol)，加完后冰浴下反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(10mL×1)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(5mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～4/1)得到标题化合物N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)乙酰胺(6C)，浅黄色固体(3.0g，产率100％)。
LCMS m/z＝232.2[M+1]。
第四步：4-氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲醛(6D)
4-amino-2-methoxy-5-prop-1-ynyl-benzaldehyde
Figure PCTCN2016081810-appb-000100
将N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)乙酰胺(6C)(3.00g，13.0mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃(10mL，v/v＝1/1)中，加入氢氧化钠(5.19g，130mmol)的水溶液(10mL)，加热至80℃反应30分钟。冷却至室温，加入二氯甲烷(50mL)，萃取分层，水层再用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/0～1/1)得标题化合物4-氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲醛(6D)，黄色固体(0.800g，产率32.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),7.76(s,1H),6.14(s,1H),4.79(s,2H),3.85(s,3H),2.09(s,3H)。
LCMS m/z＝190.1[M+1]。
第五步：N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)丙-2-烯酰胺(6E)
N-(4-formyl-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-phenyl)prop-2-enamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000101
将4-氨基-2-甲氧基-5-丙-1-炔基-苯甲醛(6D)(0.500g，2.64mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中，加入丙烯酸(0.476g，6.61mmol)，三乙胺(2.04g，19.8mmol)，加热至40℃滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P,CAS:68957-94-8)(2.10g，6.61mmol)，加完后，升温至80℃回流1.5小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(40mL)，萃取分层，有机层依次用2M的盐酸水溶液(20mL×1)、10％氢氧化钠水溶液(50mL×1)和饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1/0～3/2)得到标题化合物N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)丙-2-烯酰胺(6E)，黄色固体(0.37g，产率57.5％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.87(s,1H),6.46(dd,1H),6.31(dd,1H),5.87(dd,1H),3.97(s,3H),2.15(s,3H)。
第六步：[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6F)
[1-[3-(4-formyl-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000102
将N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯基)丙-2-烯酰胺(6E)(0.370g，1.52mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(4mL)中，加入4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4H)(0.496g，1.67mmol)，三乙胺(0.308g，3.04mmol)，加完后微波100℃反应1小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2～1/4)得到标题化合物[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6F)，浅黄色固体(0.680g，产率82.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),9.56(s,1H),8.16(s,1H),8.09(d,1H),7.87(s,1H),7.52-7.45(m,3H),7.45-7.40(m,1H),7.39-7.33(m,4H),7.22(dd,1H),7.14-7.10(m, 1H),6.59(s,1H),4.82-4.74(m,1H),3.94(s,3H),2.86-2.74(m,4H),2.66-2.60(m,2H),2.42-2.34(m,2H),2.06(s,3H),2.02-1.96(m,2H),1.80-1.72(m,2H)。
LCMS m/z＝540.3[M+1]。
第七步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6G)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000103
将[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6F)(0.200g，0.371mmol)溶解在无水甲醇(4mL)中，加入二氯甲烷(2mL)，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-4H-喹啉-2-酮(4J)(0.149g，0.445mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.236g，1.11mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，加入二氯甲烷(20mL)，萃取分层，水层再用二氯甲烷(10mL×1)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0～19/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6G)，浅黄色固体(0.240g，产率75.5％)。
LCMS m/z＝858.4[M+1]。
第八步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-4H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-prop-1-ynyl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000104
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6G)(0.240g，0.280mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.180g，1.12mmol)，加完后室温反应过夜。除去反应瓶中上层清液，剩余的粘稠物用四氢呋喃(10mL×2)洗涤，去除四氢呋喃溶液，粘稠物用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(20mL，v/v＝9/1)溶解，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，萃取分层，水层用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0～9/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-4H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-丙-1-炔基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)，浅黄色固体(0.110g，产率52.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,1H),7.57(s,1H),7.44(d,1H),7.32-7.20(m,7H),7.20-7.13(m,3H),7.05(d,1H),6.87(d,1H),6.49(d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.52-4.48(m,1H),3.69(s,2H),3.67(s,3H),2.83-2.71(m,2H),2.71-2.62(m,4H),2.54(t,2H),2.34-2.24(s,2H),1.98(s,3H),1.83-1.73(m,2H),1.60-1.50(m,2H)。
LCMS m/z＝744.3[M+1]。
实施例7：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物7)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2016081810-appb-000105
Figure PCTCN2016081810-appb-000106
第一步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(7A)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000107
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)(1.0g，1.57mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(4J)(0.577g，1.727mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氯化锌(0.856g，6.278mmol)，55℃反应1小时，加入氰基硼氢化钠(0.296g，4.709mmol)，继续反应2小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝100/1～100/5)分离提纯，得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(7A)，黄色固体(0.6g，产率40％)。
LC-MSm/z＝478.3[M+2]/2。
第二步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲 酸酯；di三氟乙酸(化合物7)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2016081810-appb-000108
3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(7A)(0.6g,0.628mmol)溶于四氢呋喃(5mL×1)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.405g，2.51mmol)，室温反应过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液调pH约为9，用二氯甲烷(30mL×1)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为为含0.05％TFA的去离子水(A)，含0.05％TFA的乙腈(B)，梯度洗脱A:B＝5％～100％，洗脱10分钟，然后用100％B洗脱5分钟，流速1.0mL/min，柱温：40℃)，得标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；di三氟乙酸(化合物7)，灰色固体(0.077g，产率11％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.48(s,1H),7.39(m,8H),7.29(d,2H),7.05(d,1H),6.66(d,1H),5.42(dd,1H),4.88(br,1H),4.27(m,4H),3.91(s,3H),3.50-3.36(m,6H),3.24(m,2H),3.16-3.00(m,2H),2.75(t,2H),2.17(br,1H),2.00(br,2H),1.94(m,2H),1.79(br,1H)。
LC-MS＝841.1[M+1]。
化合物7的游离碱：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000109
3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物7)(28g，26.2mmol)溶解在甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/90，1000mL)中，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，室温搅拌1小时，分液，水层再用甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/9)(200mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯，浅黄色固体(20.6g，收率93.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),7.54(d,2H),7.43–7.37(m,2H),7.37–7.22(m,6H),7.21(s,1H),7.12(d,1H),6.93(d,1H),6.57(d,1H),5.15-5.12(m,1H),4.62–4.54(m,1H),4.22(t,2H),3.73(s,3H),3.71(s,2H),3.33–3.28(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.68-2.60(m,4H),2.37(t,2H),2.29(t,2H),1.94–1.86(m,2H),1.86–1.78(m,2H),1.65-1.55(m,2H).
LC-MS m/z＝841.1[M+1]。
实施例8：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物8)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2016081810-appb-000110
Figure PCTCN2016081810-appb-000111
第一步：[1-[3-[3-羟基丙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)
[1-[3-[3-hydroxypropyl(methyl)amino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000112
将3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酸(3B)(0.368g，1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.76g，2mmol)，室温搅拌30分钟，加入3-(甲基氨基)-1丙醇(0.267g，3mmol)室温反应2小时。反应结束后，加入水(50mL)得到混合物，混合物用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝100/1～20/1)，得到标题化合物[1-[3-[3-羟基丙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)，白色固体(0.3g，产率，70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.65(m,1H),7.37(m,9H),4.60(m,2H),3.52-3.34(m,6H),3.29(d,2H),3.07(s,1H),2.96(d,2H),2.92-2.82(m,3H),2.82-2.74(m,1H),1.95(d,2H),1.85-1.53(m,4H)。
LCMS m/z＝440.4。
第二步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-(2- 氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(8B)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000113
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(3D)(2.03g，10.9mmol)溶于甲苯(15mL)中，加入三光气(1.62g，5.46mmol)，120℃反应2小时，减压除去溶剂，得到反应液1。将[1-[3-[3-羟基丙基(甲基)氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8A)(0.6g，1.36mmol)和反应液1溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺(0.691g，6.82mmol)，75℃反应4小时。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/100～3/100)，得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(8B)，(0.34g，产率38％)。
LCMS m/z＝651.3[M+1]。
第三步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(8C)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000114
将3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(8B)(0.400g,0.614mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-4H-喹啉-2-酮(4J)(0.247 g,0.737mmol)，加入无水氯化锌(0.335g,2.46mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.116g,1.84mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，加入水(20mL)，萃取分层，水相用10％(v/v)甲醇/二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1～1/0，甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/97～1/9)，得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(8C)，黄色固体(0.20g，产率33.6％)。
LCMS m/z＝485.4[M+2]/2。
第四步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物8)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2016081810-appb-000115
将3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-2氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(8C)(0.200g,0.206mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.333g,2.06mmol)，室温反应24小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH约为8，萃取分层，水相用二氯甲烷(50mL×1)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为为含0.05％TFA的去离子水(A)，含0.05％TFA的乙腈(B)，梯度洗脱A:B＝5％～100％，洗脱10分钟，然后用100％B洗脱5分钟，流速1.0mL/min，柱温：40℃)，得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-羰基-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-苯基] 氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物8)，白色固体(0.040g，产率18％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(m,1H),7.79(d,1H),7.56(s,1H),7.48-7.28(m,10H),7.05(d,1H),6.65(dd,1H),5.42(dd,1H),4.89(s,1H),4.33-4.18(m,4H),3.92(s,3H),3.58(m,3H),3.52-3.38(m,3H),3.21(m,2H),3.14-2.89(m,7H),2.23-2.08(m,1H),2.01(dd,4H),1.79(s,1H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-77.04。
LCMS m/z＝428.3[M+2]/2。
实施例9：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000116
第一步：4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲酸甲酯(9A)
methyl 4-acetamido-2-methoxy-5-pyrazol-1-yl-benzoate
Figure PCTCN2016081810-appb-000117
将4-乙酰氨基-5-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4B)(2.0g，5.729mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下依次加入吡唑(0.448g，6.588mmol)、(1R，2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.057g，0.401mmol)、碳酸铯(3.733g，11.46mmol)和碘化亚铜(0.0764g，0.401mmol)，加完后微波100℃反应1.5小时。冷却至室温，加入水(20mL)和二氯甲烷(50mL)，萃取分层，水层再用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机层，有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用10％乙酸乙酯/石油醚(v/v)重结晶，过滤，收集滤饼减压干燥得到标题化合物4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲酸甲酯(9A)，黄色固体(1.40g，产率84.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),8.43(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,1H),7.79(d,1H),6.51(t,1H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),2.18(s,3H)。
LCMS m/z＝290.1[M+1]。
第二步：N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基]乙酰胺(9B)
N-[4-(hydroxymethyl)-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-phenyl]acetamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000118
将4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲酸甲酯(9A)(1.40g，4.84mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入四氢铝锂(0.367g，9.68mmol)，加完后冰浴下反应2小时。冰浴下慢慢滴加水(1mL)，硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并滤液，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～3/2)得到标题化合物N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基]乙酰胺(9B)，黄色固体(0.600g，产率47.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.21(s,1H),7.77(d,1H),7.76(d,1H),6.48(t,1H),4.67(s,2H),3.92(s,3H),2.14(s,4H)。
LCMS m/z＝262.2[M+1]。
第三步：N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)乙酰胺(9C)
N-(4-formyl-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-phenyl)acetamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000119
将N-[4-(羟甲基)-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基]乙酰胺(9B)(0.600g，2.30mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，加入戴斯马丁氧化剂(1.95g，4.59mmol)，加完后冰浴下反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(10mL×1)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(5mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～4/1)得到标题化合物N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)乙酰胺(9C)，浅黄色固体(0.600g，产率99.1％)。
LCMS m/z＝260.0[M+1]。
第四步：4-氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲醛(9D)
4-amino-2-methoxy-5-pyrazol-1-yl-benzaldehyde
Figure PCTCN2016081810-appb-000120
将N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)乙酰胺(9C)(0.600g，2.31mmol)溶解在甲醇/四氢呋喃(15mL，v/v＝2/1)中，加入氢氧化钠(0.925g，23.1mmol)的水溶液(10mL)，加热至80℃反应1小时。冷却至室温，加入二氯甲烷(50mL)，分液，水层再用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得标题化合物4-氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲醛(9D)，黄色固体(0.796g，产率79.6％)。
LCMS m/z＝218.1[M+1]。
第五步：N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)丙-2-烯酰胺(9E)
N-(4-formyl-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-phenyl)prop-2-enamide
Figure PCTCN2016081810-appb-000121
将4-氨基-2-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯甲醛(9D)(0.400g，1.84mmol)悬浮在乙酸乙酯(10mL)中，加入丙烯酸(0.332g，4.60mmol)，三乙胺(1.40g，13.8mmol)，氮气保护下滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(T3P,CAS:68957-94-8)(1.46g，4.60mmol)，加完后，升温至80℃回流5小时。冷却至室温，冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(50mL)，萃取分层，有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～5/1)得到标题化合物N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)丙-2-烯酰胺(9E)，黄色固体(0.12g，产率24.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),10.39(s,1H),8.58(s,1H),7.89(d,1H),7.84(s,1H),7.80(d,1H),6.52(t,1H),6.41(dd,1H),6.25(dd,1H),5.82(dd,1H),4.02(s,3H)。
LCMS m/z＝272.0[M+1]。
第六步：[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)
[1-[3-(4-formyl-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-anilino)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000122
将N-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯基)丙-2-烯酰胺(9E)(0.180g，0.663mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(4mL)中，加入4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4H)(0.236g，0.796mmol)，三乙胺(0.134g，1.33mmol)，加完后微波100℃反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1～0/1)得到标题化合物[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)，浅黄色固体(0.300g，产率79.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),10.37(s,1H),8.40(s,1H),8.08(d,1H),7.81 (d,1H),7.79(s,1H),7.76(d,1H),7.51-7.46(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.37-7.33(m,3H),7.24--7.19(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.58(s,1H),6.48(t,1H),4.77-4.67(m,1H),3.99(s,3H),2.76-2.66(m,4H),2.60-2.54(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.68-1.56(m,4H)。
LCMS m/z＝568.1[M+1]。
第七步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000123
将[1-[3-(4-甲酰基-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9F)(0.300g，0.592mmol)溶解在无水甲醇(3mL)中，加入二氯甲烷(3mL)，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(4J)(0.212g，0.634mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.336g，1.59mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0～19/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)，浅黄色固体(0.22g，产率47.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(s,1H),8.13(d,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.64--7.58(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.31--7.25(m,3H),7.16-7.12(m,2H),7.10--7.02(m,1H),6.91(d,1H),6.76(d,1H),6.56(s,1H),6.46(d,1H),6.37-6.32(m,1H),5.18-5.12(m,1H),4.68-4.60(m,1H),3.81(s,2H),3.75(s,3H),3.71-3.67(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.68-2.56(m,4H),2.49(t,2H),2.28-2.18(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.60-1.52(m,2H),0.77(s,9H),-0.05(s,3H),-0.29(s,3H)。
LCMS m/z＝887.5[M+1]。
第八步：[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[1-[3-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-2-pyrazol-1-yl-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000124
将[1-[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9G)(0.220g，0.248mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.16g，0.993mmol)，加完后室温反应过夜。加入二氯甲烷(50mL)，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1～20/1)得到标题化合物[1-[3-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基-2-吡唑-1-基-苯氨基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)，浅黄色固体(0.086g，产率45％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(d,1H),7.78(d,1H),7.65(d,1H),7.61(s,1H),7.45(d,1H),7.34-7.19(m,8H),7.19-7.14(m,2H),7.05(d,1H),6.86(d,1H),6.46(d,1H),6.44-6.39(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.72(s,5H),2.82-2.70(m,2H),2.56-2.48(m,4H),2.42(t,2H),2.18-2.12(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.50-1.36(m,4H)。
LCMS m/z＝772.4[M+1]。
实施例10：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000125
第一步：1-(5-苄氧基-2-羟基-苯基)乙酮(10B)
1-(5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)ethanone
Figure PCTCN2016081810-appb-000126
将2,5-二羟基苯乙酮(10A)(3.04g，20mmol)溶于丙酮(50mL)中，加入碳酸钾(4.15g，30mmol)和溴化苄(3.42g，20mmol)，室温反应6小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1～10/1)，得到标题化合物1-(5-苄氧基-2-羟-苯基)乙酮(10B)，黄色固体(1g，产率20.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.84(s,1H),7.46-7.31(m,5H),7.27-7.22(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.92(d,1H),5.04(s,2H),2.57(s,3H)。
LC-MS m/z＝243.1[M+1]。
第二步：1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)乙酮(10C)
1-(5-benzyloxy-2-hydroxy-3-nitro-phenyl)ethanone
Figure PCTCN2016081810-appb-000127
将1-(5-苄氧基-2-羟-苯基)乙酮(10B)(50g，206.4mmol)溶于乙酸(150mL)中，0℃下加入硝酸(15.5g，246mmol)，室温反应1小时。0℃加入水(200mL)，过滤，滤饼烘干得到标题化合物1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)乙酮(10C)，黄色固体(52g，产率87.71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.30(s,1H),7.84(d,1H),7.69(d,1H),7.44-7.33(m,5H),5.10(s,2H),2.67(s,3H)。
第三步：1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)乙酮(10D)
1-(3-amino-5-benzyloxy-2-hydroxy-phenyl)ethanone
Figure PCTCN2016081810-appb-000128
将1-(5-苄氧基-2-羟基-3-硝基-苯基)乙酮(10C)(4.0g，13.9mmol)溶于乙醇(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入还原铁粉(3.89g，69.6mmol)和氯化铵(3.69g，69.6mmol)，90℃反应2小时。反应结束后冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到标题化合物1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)乙酮(10D)，黄色固体(1.3g，产率36.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53-11.57(m,1H),7.39(m,5H),6.70(d,1H),6.63(d,1H),5.04(s,4H),2.59(s,3H)。
LC-MS m/z＝258.2[M+1]。
第四步：8-乙酰基-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10E)
8-acetyl-6-benzyloxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Figure PCTCN2016081810-appb-000129
将1-(3-氨基-5-苄氧基-2-羟基-苯基)乙酮(10D)(1.0g，3.887mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸氢钠(0.653g，7.773mmol)，0℃滴加氯乙酰氯(0.527g，4.664mmol)，滴完后室温反应1小时，加入碳酸铯(2.553g，7.773mmol)，100℃反应2 小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)得到混合物，混合物依次用水(50mL×2)和饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物8-乙酰基-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10E)，黄色固体(1.0g，产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.43-7.30(m,5H),7.07(d,1H),6.69(d,1H),5.03(s,2H),4.66(s,2H),2.63(s,3H)。
LC-MS m/z＝298.1[M+1]。
第五步：6-苄氧基-8-(2-氯乙酰基)-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10F)
6-benzyloxy-8-(2-chloroacetyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Figure PCTCN2016081810-appb-000130
将8-乙酰基-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10E)(1.0g，3.336mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入苄基三甲基二氯碘酸铵(2.34g，6.727mmol)，升温至回流反应1小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至有固体析出，过滤固体，得到标题化合物6-苄氧基-8-(2-氯乙酰基)-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10F)，淡黄色固体(0.8g，产率70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),7.47-7.30(m,5H),6.98(d,1H),6.81(d,1H),5.09(s,2H),5.01(s,2H),4.67(s,2H)。
LC-MS m/z＝332.0[M+1]。
第六步：8-(2-叠氮基乙酰基)-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10G)
8-(2-azidoacetyl)-6-benzyloxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Figure PCTCN2016081810-appb-000131
原料6-苄氧基-8-(2-氯乙酰基)-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(0.5g，1.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叠氮化钠(0.147g，2.26mmol)，室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯(30mL)得到混合物，混合物依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物8-(2-叠氮基乙酰基)-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10G)，灰色固体(0.35g，产率69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.42-7.30(m,5H),7.19(d,1H),6.71(d,1H),5.05(s,2H),4.68(s,2H),4.51(s,2H)。
LC-MS m/z＝361.0[M+23]。
第七步：8-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10H)
8-[(1R)-2-azido-1-hydroxy-ethyl]-6-benzyloxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Figure PCTCN2016081810-appb-000132
将8-(2-叠氮基乙酰基)-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10G)(4.0g，11.82mmol)悬浮于甲醇(40mL)中，0℃加入硼氢化钠(0.674g，17.74mmol)，反应30分钟。加入乙酸乙酯(30mL)得到混合物，混合物依次用水(30mL×2)和饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到含有R和S两种构型的混合物共计2.5g，将混合物进一步通过二氧化碳超临界萃取(色谱柱Chiralpak AS,250×4.6mm I.D.,5um，流动相A＝CO2，B＝异丙醇(0.05％N,N-二乙基胺)，50％B等度洗脱，流速200mL/min，背压100bar，柱温38℃，洗脱时间15分钟)提纯，得到标题化合物8-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10H),类白色固体(1.33g，产率33.25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.47-7.37(m,4H),7.37-7.30(m,1H),6.78(d,1H),6.49(d,1H),5.81(d,1H),5.02(d,2H),5.00(m,1H),4.57-4.46(m,2H),3.28(m,2H)。
LC-MS m/z＝341.0[M+1]。
第八步：8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-6-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10I)
8-[(1R)-2-amino-1-hydroxy-ethyl]-6-hydroxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one
Figure PCTCN2016081810-appb-000133
将8-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-6-苄氧基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10H)(0.4g，1.18mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入少量二氯甲烷助溶，加入10％(w/w)钯碳(0.2g)，通入氢气，室温反应6小时。过滤钯碳，滤液浓缩，得标题化合物8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-6-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10I)，淡黄色固体(0.2g，产率76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.52(d,1H),6.35(d,1H),4.94(dd,1H),4.57-4.40(m,2H),2.92(dd,1H),2.67(dd,1H)。
LC-MS m/z＝225.1[M+1]。
第九步：[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)
[1-[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000134
将[1-[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1K)(0.33g，062mmol)和8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-6-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(10I)(0.15g，0.68mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(v/v＝1/1,15mL)的混合溶剂中，室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.39g，1.8mmol)，室温反应2小时。反应结束后加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1～100/5)，得到标题化合物[1-[3-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯胺基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物10)，类白色固体(0.2g，产率44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.24(s,1H),9.08(s,1H),8.65(s,1H),7.79(s,1H),7.46-7.26(m,10H),6.48(d,1H),6.27(d,1H),5.28(s,1H),4.90(d,1H),4.54-4.47(m,1H),4.45-4.35(m,2H),3.76(s,3H),3.74-3.66(m,2H),2.79-2.64(m,3H),2.61(d,2H),2.55(m,3H),2.24(s,2H),1.77(s,2H),1.50(dd,2H)。
LCMS m/z＝372.6[M/2+1]。
实施例11：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物11)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2016081810-appb-000135
第一步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酸酯(11A)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000136
将[1-[3-(3-羟基丙基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(3C)(0.258g，0.605mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入二异丙基乙基胺(0.196g，1.51mmol)，氮气保护下冷却至0℃，加入三光气(0.090g，0.303mmol)，加完后升温至室温反应2小时后将此反应液滴加到4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯胺(0.100g，0.605mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，加完后室温反应2小时。反应液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1–二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99:1～97:3)得到标题化合物 3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酸酯(11A)，浅黄色固体(0.300g，产率80.4％)。
LCMS m/z＝617.3[M+1]。
第二步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(11B)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-(4-formylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000137
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基-N-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基]氨基甲酸酯(11A)(0.450g，0.730mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，冰浴下，慢慢滴加3M盐酸水溶液(5mL)，搅拌反应30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(11B)粗品，米黄色固体(0.310g，产率74.2％)。不纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝573.4[M+1]。
第三步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(11C)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000138
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸酯(11B)(0.300g，0.524mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基乙基]-8-羟基-4H-喹啉-2-酮(4J)(0.193g，0.576mmol)溶解在10mL无水甲醇与二氯甲烷的混合溶剂(v/v＝1/1)中，30℃反应1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.333g，1.57mmol)，加完后继续30℃反应2小时。饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝99:1～20:1后得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(11C)，浅黄色固体(0.093g，产率19.9％)。
LCMS m/z＝892.5[M+1]。
第四步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基-N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物11)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2016081810-appb-000139
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯(11C)(0.093g，0.10mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.067g，0.42mmol)，加完后室温搅拌过夜。去掉上层清液，粘稠物加入四氢呋喃(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，分液，水层再用四氢呋喃(20mL×1)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩所得粗品制备纯化得标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基-N-[4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]苯基]氨基甲酸酯；二三氟乙酸盐(化合物11)，白色固体(0.018g，产率17％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,1H),7.53(m,3H),7.45–7.23(m,11H),7.01(d,1H),6.62(d,1H),5.38–5.33(m,1H),4.23(s,2H),4.19(t,2H),3.56(s,1H),3.48–3.33(m,6H),3.18(d,2H),3.12-3.09(m,2H),2.72(t,2H),2.20-2.10(m,1H),2.02-1.96(m,2H), 1.95-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,1H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-74.97。
LCMS m/z＝777.4[M+1]。
实施例12：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物12)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000140
第一步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(12A)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000141
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基)-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸酯(3E)(3E(1.25g，1.962mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，加入二氯甲烷(10mL)，8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(2A)(0.73g，2.16mmol)，30℃反应1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.25g，5.89mmol)，继续30℃反应2小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～20:1)得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(12A)，米黄色固体(1.10g，产率58.4％)。
LCMS m/z＝480.3[M/2+1]。
第二步：3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物12)
3-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoylamino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000142
将3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(12A)(0.600g，0.625mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.403g，2.50mmol)，室温反应过夜。倒掉反应清液剩下的粘稠物加入四氢呋喃(10mL)，搅拌1分钟，去掉清液，粘稠物再加入四氢呋喃(10mL)，搅拌1分钟，去掉清液，粘稠物加入二氯甲烷/甲醇(v/v＝9/1)的混合溶液(20mL)，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，分液，水层再用二氯甲烷/甲醇(v/v＝9/1)的混合溶液(20mL×1)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:3～100:7)得到标题化合物3-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟 基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸酯(化合物12)，米黄色固体(0.19g，产率35.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(s,1H),7.45(d,1H),7.34–7.28(m,2H),7.27-7.21(m,4H),7.20–7.12(m,3H),6.79(d,1H),6.41(d,1H),4.92-4.88(m,1H),4.52–4.45(m,1H),4.37(s,2H),4.12(t,2H),3.69(s,3H),3.70–3.60(m,2H),3.26–3.20(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.58-2.50(m,4H),2.27(t,2H),2.20(t,,2H),1.84–1.76(m,2H),1.76-1.69(m,2H),1.56–1.45(m,2H)。
LCMS m/z＝847.3[M+1]。
实施例13：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酯；二三氟乙酸盐(化合物13)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate；ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2016081810-appb-000143
第一步：7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13B)
7-[(1R)-2-azido-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
Figure PCTCN2016081810-appb-000144
7-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13A)(参考WO2009098448A1制备得到)(0.56g.2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入咪唑(0.6g，8.9mmol)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.3g，8.9mmol)，再加入催化量的4-二甲氨基吡啶，温度升至40℃搅拌7小时。把反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～5/95)，得标题化合物7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13B)，白色固体(0.85g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),6.92(d,1H),6.71(d,1H),4.78(dd,1H),3.41(dd,1H),3.25(dd,1H),1.05-0.98(m,9H),0.92-0.88(m,9H),0.28(t,6H),0.12(d,3H),-0.04(d,3H)。
第二步：7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13C)
7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
Figure PCTCN2016081810-appb-000145
将7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13B)(0.85g，1.8mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入10％(w/w)的钯碳(0.085g)，常压氢气球下搅拌过夜。垫硅藻土过滤，浓缩得标题化合物7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13C)，浅黑色固体(0.7g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,1H),6.69(d,1H),4.64(dd,1H),2.94-2.82(m,2H),1.04-0.96(m,9H),0.95-0.87(m,9H),0.33-0.23(m,6H),0.12-0.06(m,3H),-0.04--0.11 (m,3H)。
第三步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(13D)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000146
将3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸(8B)(0.9g，1.38mmol)和7-[(1R)-2-氨基叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(13C)(0.691g，1.52mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氯化锌(0.754g，5.53mmol)，升温至55℃反应1小时，加入氰基硼氢化钠(0.261g，4.15mmol)，继续反应2小时。反应结束后，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～20:1)得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(13D)，黄色固体(0.9g，产率60％)。
LCMS m/z＝545.4[M/2+1]。
第四步：3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酯；二三氟乙酸盐(化合物13)
3-[methyl-[3-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]propanoyl]amino]propyl N-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-phenyl]carbamate
Figure PCTCN2016081810-appb-000147
将3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸酯(13D)(0.5g，0.459mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.296g，1.84mmol)，室温反应过夜。用饱和碳酸氢钠调pH约为9，用二氯甲烷(30mL×1)萃取，有机相用依次用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到粗品，粗品进一步通过用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱25％B，洗脱时间20分钟)得到标题化合物3-[甲基-[3-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰基氧基]-1-哌啶基]丙酰基]氨基]丙基N-[2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酯；二三氟乙酸盐(化合物13)，黄色固体(0.19g，产率38％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,1H),7.54(s,1H),7.46(d,1H),7.41-7.28(m,8H),6.97(d,1H),6.76(d,1H),4.99(t,1H),4.86(s,1H),4.32–4.16(m,4H),3.89(s,3H),3.58-3.52(m,3H),3.50–3.36(m,3H),3.13-3.10(m,3H),3.08(s,3H),2.98(s,1H),2.96–2.88(m,2H),2.11s,1H),2.07-2.03(m,1H),2.02–1.91(m,3H),1.76(s,1H)。
LCMS m/z＝861.1[M+1]。
生物测试例
测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250ug/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen 12500-062)中，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1×106cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培 养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例化合物用DMSO溶解，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器每孔加入50μL氯化乙酰胆碱(Sigma A6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
实施例编号 IC50(nM)hM3受体
化合物2 9.82
化合物3 2.66
化合物4 4.84
化合物5 6.19
化合物7 1.54
化合物8 0.68
化合物11 0.83
化合物12 0.51
化合物13 1.75
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6x105cells/ml。实施例的化合物用DMSO溶解，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入 5μl 4×Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4×Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
实施例编号 hβ2受体EC50(nM)
化合物1 10.6
化合物2 0.51
化合物3 0.71
化合物4 2.55
化合物5 1.45
化合物6 2.45
化合物7 3.35
化合物9 6.7
化合物11 1.15
化合物12 0.76
化合物13 0.21
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。
测试例3：乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用
8周龄全雄豚鼠购置于维通利华，适应3天后开始实验。阳性化合物batefenterol用83％无水乙醇+17％吐温80配制成6mM储备液，待测化合物用83％无水乙醇+17％吐温80配制成0.6mM储备液。于给药前用水稀释500倍使用。给药前，使用小动物麻醉机(Matrx；VME2)给予5％异氟烷麻醉动物，麻醉时间为1.5-2分钟。待豚鼠麻醉后，将豚鼠固定于气管插管操作平台上，使用大鼠液体气溶胶给药套装(penn-century；MSA-250-R)气管内给药，每只豚鼠给药体积250μl。给药后，于4小时，24小时，使用全体积描计仪(DSI；GS220A12-R7B)测量豚鼠增强呼气间歇(enhanced pause；PenH)值。雾化给予3mg/ml乙酰甲胆碱(Mch)，雾化时间36秒，记录时间7分钟。计算PenH平均值。(参考文献J Pharmacol Exp Ther 345:260-270.)。实验结果见表3。
PenH计算公式：PenH＝PEP/PIP*Pause；Pause＝(Te-Tr)/Tr
Te：呼气相时间(s)
Tr：松弛相时间(s)
PEP：呼气峰流速(ml/s)
PIP：吸气峰流速(ml/s)
表3化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用结果
Figure PCTCN2016081810-appb-000148
*于给药前将储备液用水稀释1000倍使用。
batefenterol参考WO2006023454A1公开方法制备得到。
结论：本发明化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用优于阳性对照，且在给药24小时后，仍具有良好的支气管收缩抑制效果。
测试例4：组胺诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用
8周龄全雄豚鼠购置于维通利华，适应3天后开始实验。阳性batefenterol和待测化合物均用83％无水乙醇+17％吐温80配制成10mM储备液。给药前用水稀释125倍使用。每组8只动物。给药前，使用小动物麻醉机给予5％异氟烷麻醉动物，麻醉时间为1.5-2分钟。待豚鼠麻醉后，将豚鼠固定于气管插管操作平台上，使用大鼠液体气溶胶给药套装(penn-century；MSA-250-R)气管内给药，每只豚鼠给药体积250μl。给药后，于4小时，24小时，使用全体积描计仪(DSI；GS220A12-R7B)测量豚鼠PenH值。雾化给予0.8mg/ml组胺(His)，雾化时间1分钟，记录时间5分钟。计算PenH平均值。
PenH计算公式：PenH＝PEP/PIP*Pause；Pause＝(Te-Tr)/Tr
Te：呼气相时间(s)
Tr：松弛相时间(s)
PEP：呼气峰流速(ml/s)
PIP：吸气峰流速(ml/s)
表4化合物对组胺诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用结果
Figure PCTCN2016081810-appb-000149
结论：本发明化合物对组胺诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用优于阳性对照，且部分化合物在给药24小时后，仍具有良好的支气管收缩抑制效果。
测试例5：药代动力学评价
SD大鼠18只，雄性，8周龄，购置于维通利华，适应3天后开始实验。SD大鼠随机分成3组。给药前一天禁食不禁水；3组动物分别尾静脉注射(iv)或气管内给药(it)1mg/kg。化合物用83％乙醇和17％吐温配制成20mg/mL浓度母液。静脉注射和口服给药取储备液0.1ml，加入9.9ml生理盐水稀释至终体积。气管内给药取储备液0.25ml，加入4.75ml生理盐水稀释至终体积。静脉注射给药组于给药前(0h)及给药后5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h由眼眶采血0.1ml，肝素抗凝，4℃3000rpm离心10min后分离血浆，于-80℃保存待测。灌胃及气管内给药组于给药前及给药后5min,15min,30min,1.0,2.0,4.0,8.0,24.0h采血，处理方法同静脉注射给药组。取各时间点大鼠血浆30μL，加入含内标的乙腈溶液200μL混合后，涡旋混合1分钟，11300转/分钟离心10分钟，取上清液175μL于96孔板中进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 6.3软件非房室模型分析。
表5药代动力学评价试验结果
Figure PCTCN2016081810-appb-000150
结论：iv及it给药后，化合物7的体内暴露水平显著低于阳性，预计具有更好的系统安全性。

Claims (13)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
    Figure PCTCN2016081810-appb-100001
    其中：
    B选自
    Figure PCTCN2016081810-appb-100002
    Figure PCTCN2016081810-appb-100003
    Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
    Y选自
    Figure PCTCN2016081810-appb-100004
    且Y相对于R6基团连接于亚苯基环的3位或4位；
    A选自
    Figure PCTCN2016081810-appb-100005
    所述的
    Figure PCTCN2016081810-appb-100006
    任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    X1、X2各自独立选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
    Rx选自H或者C1-4烷基；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
    R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
    作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    W为-O-或-NWa-；
    Wa选自H或C1-4烷基；
    R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
    R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
    R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R6选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R6a的取代基所取代；
    R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
    作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；
    a选自0、1、2、3、4或5；
    b选自0、1、2、3或4；
    c选自0、1、2、3或4；
    d选自0、1、2、3或4；
    n为0或1；
    m为0、1、2、3、4、5或6；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4、5或6；
    p为0、1、2、3、4、5或6；
    条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
    Figure PCTCN2016081810-appb-100007
    或
    2)R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
    Figure PCTCN2016081810-appb-100008
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    A选自
    Figure PCTCN2016081810-appb-100009
    所述的
    Figure PCTCN2016081810-appb-100010
    任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基或5至6元杂芳基的取代基所取代，所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基、羧基、NH2或杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；
    R4选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、杂芳基、羧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R6选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R6a的取代基所取代；
    R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；
    作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    a、b各自独立的选自0、1、2或3。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    B选自
    Figure PCTCN2016081810-appb-100011
    Figure PCTCN2016081810-appb-100012
    A选自
    Figure PCTCN2016081810-appb-100013
    所述的
    Figure PCTCN2016081810-appb-100014
    任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    Rx选自H、甲基或者乙基；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
    W为-O-或-NWa-；
    Wa选自H、甲基或乙基；
    R4选自亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R5选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
    R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或
    Figure PCTCN2016081810-appb-100015
    所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或
    Figure PCTCN2016081810-appb-100016
    任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；
    a和b各自独立的选自0、1或2；
    c为0；
    n为0或1；
    m为0、1、2、3、4或5；限制条件是当n为0时，m为1、2、3、4或5；
    p为0、1、2、3或4；
    条件是：1)d选自0，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
    Figure PCTCN2016081810-appb-100017
    或
    2)R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基，X2选自-NHCO-或-CONH-，R4-X1选自-CH2CH2C(＝O)NRx-时，B不为
    Figure PCTCN2016081810-appb-100018
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    W为-O-、-NH-或-NCH3-；
    R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
    A选自
    Figure PCTCN2016081810-appb-100019
    R5选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基；
    R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)、-CH2C(CH3)2-或
    Figure PCTCN2016081810-appb-100020
    R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基。
  5. 一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
    Figure PCTCN2016081810-appb-100021
    B选自
    Figure PCTCN2016081810-appb-100022
    Figure PCTCN2016081810-appb-100023
    Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
    X1选自-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
    Rx选自H或者C1-4烷基；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(＝O)R1d、-S(＝O)2R1e或-NR1fR1g；
    R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
    作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    W为-O-或-NWa-；
    Wa选自H或C1-4烷基；
    R3各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、 氰基、-OR3a、-C(O)OR3b、-SR3c、-S(O)R3d、-S(O)2R3e或-NR3fR3g；或两个R3基团结合形成C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或环氧乙烷-2,3-二基；
    R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f和R3g各自独立的选自H或C1-4烷基；
    R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、5至6元杂芳基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、羧基、NH2、-C(＝O)NH2和杂芳基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R6选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R6a的取代基所取代；
    R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
    作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R7、R8各自独立的选自H或C1-4烷基；
    a选自0、1、2、3、4或5；
    b选自0、1、2、3或4；
    c选自0、1、2、3或4；
    d选自0、1、2、3或4；
    条件是R5不为C2-4炔基或5至6元杂芳基，或者d选自0时，B不为
    Figure PCTCN2016081810-appb-100024
    Figure PCTCN2016081810-appb-100025
  6. 根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、 药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、羟基或C1-4烷氧基；
    R4选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、炔基、烷氧基、杂芳基、羧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    R6选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R6a的取代基所取代；
    R6a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；
    作为选择，两个R6a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    a、b各自独立的选自0、1、2或3。
  7. 根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    B选自
    Figure PCTCN2016081810-appb-100026
    Figure PCTCN2016081810-appb-100027
    Rx选自H、甲基或者乙基；
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
    W为-O-或-NWa-；
    Wa选自H、甲基或乙基；
    R4选自亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R5各自独立的选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；
    R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或
    Figure PCTCN2016081810-appb-100028
    所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或
    Figure PCTCN2016081810-appb-100029
    任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；
    a和b各自独立的选自0、1或2；
    c为0；
    条件是R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基，或者d选自0时，B不为
    Figure PCTCN2016081810-appb-100030
    Figure PCTCN2016081810-appb-100031
  8. 根据权利要求7所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    W为-O-、-NH-或-NCH3-；
    R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
    R5选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基；
    R6选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-或
    Figure PCTCN2016081810-appb-100032
    R7、R8各自独立的选自H、甲基或乙基；
    条件是R5不为乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或四唑基时，或者d选自0时，B不为
    Figure PCTCN2016081810-appb-100033
    Figure PCTCN2016081810-appb-100034
  9. 据权利要求1～8任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，所述的化合物选自如下结构之一：
    Figure PCTCN2016081810-appb-100035
    Figure PCTCN2016081810-appb-100036
    Figure PCTCN2016081810-appb-100037
  10. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
  11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
  12. 权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
  13. 权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
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