CN107074816B - 一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents

Abstract

一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用，其中通式(I)化合物为

Description

一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的用途

技术领域

本发明涉及一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和/或β₂-肾上腺素能受体激动的活性的新颖杂环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。

背景技术

支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β₂-肾上腺素能激动剂。

蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。其中异丙托溴铵和氧托溴铵为短效药物，需要每天多次给药，给患者带来不方便和可能由于频繁给药导致顺应性差，从而有治疗不充分的风险。阿地溴胺每天给药两次，可能会引起严重的不良反应，其中包括矛盾性支气管痉挛、新发窄角型青光眼或加重、新发尿潴留或加重，并且不宜用于18岁以下的患者。部分蕈毒碱受体拮抗剂即使通过吸入给药，也有部分药物进入循环系统，从而导致系统副作用如口干、胃肠道症状、尿潴留以及尿路感染等。这类药物如格隆溴铵和噻托溴铵。

因此，有必要开发新颖的具有蕈毒碱受体拮抗活性药物，特别是通过吸入给药具有高效价、作用时间长和减少系统副作用的的新型蕈毒碱受体拮抗活性药物。为患者提供更多的临床用药选择。

β₂-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β₂-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β₂-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β₂-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括Anoro Ellipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。

因此，人们同时也希望开发具有蕈毒碱受体拮抗和β₂-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β₂-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4)：453-456)。

因此，有必要开发新颖的具有蕈毒碱受体拮抗和/或β₂-肾上腺素能激动的活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。

发明内容

本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，

其中：

a选自0、1、2、3、4或5；

b选自0、1、2、3或4；

R¹每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、氰基、-OR^1a、-C(O)OR^1b、-SR^1c、-S(O)R^1d、-S(O)₂R^1e或-NR^1fR^1g；

R²每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、氰基、-OR^1a、-C(O)OR^1b、-SR^1c、-S(O)R^1d、-S(O)₂R^1e或-NR^1fR^1g；

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^1f和R^1g各自独立的选自H或C_1-4烷基；

作为选择，R^1f、R^1g与其连接的氮原子形成一个3元、4元、5元或6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H或C_1-4烷基；

c选自0、1、2、3或4；

R³每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、OH、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R⁴选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基的取代基所取代；

X选自-C(O)-或-OC(O)-；

d选自0、1、2或3；

R⁵选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、羧基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-OC_3-6环烷基、C_1-4烷硫基、-S(O)-C_1-4烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)O-C_1-4烷基、-OC(O)-C_1-4烷基或-C(O)NH₂，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH₂和-C(O)NH₂任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-C(O)-C_1-4烷基的取代基所取代；

Y选自-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H或C_1-4烷基；或者Y^a、Y^b与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；

n为0、1或2；

e选自0、1、2、3或4；

R⁶每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃或氰基的取代基所取代；

作为选择，两个R⁶可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元的碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁷选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R^7a的取代基所取代；

R^7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基；

作为选择，两个R^7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁸、R⁹各自独立的选自H或C_1-4烷基；

表示β-肾上腺素受体结合基团。

本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：

表示β-肾上腺素受体结合基团；

B优选

R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷或R¹⁸各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF₃、OH、-CH₂OH、氰基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-C(O)C_1-4烷基、-C(O)OC_1-4烷基、-NHC(O)H、-NHS(O)₂-C_1-4烷基、-NHS(O)₂-NH₂或-NHS(O)₂-NHC_1-4烷基，Q选自-CR^q1＝CR^q2-、-CR^q1R^q2CR^q3Rq⁴-、-O-、-S-或-CR^q1R^q2O-，所述R^q1、R^q2、R^q3或R^q4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基；

B更优选

其中Q选自-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-或-CH₂O-；

B进一步优选

B进一步优选

Q选自-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-或-CH₂O-；

a选自0、1、2、3、4或5；

b选自0、1、2、3或4；

R¹每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、氰基、-OR^1a、-C(O)OR^1b、-SR^1c、-S(O)R^1d、-S(O)₂R^1e或-NR^1fR^1g；

R²每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、氰基、-OR^1a、-C(O)OR^1b、-SR^1c、-S(O)R^1b、-S(O)₂R^1e或-NR^1fR^1g；

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^1f和R^1g各自独立的选自H或C_1-4烷基；

作为选择，R^1f、R^1g与其连接的氮原子形成一个3元、4元、5元或6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H或C_1-4烷基；

c选自0、1、2、3或4；

R³每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、OH、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R⁴选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基的取代基所取代；

X选自-C(O)-或-OC(O)-；

d选自0、1、2或3；

R⁵选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、羧基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-OC_3-6环烷基、C_1-4烷硫基、-S(O)-C_1-4烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)O-C_1-4烷基、-OC(O)-C_1-4烷基或-C(O)NH₂，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH₂和-C(O)NH₂任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-C(O)-C_1-4烷基的取代基所取代；

Y选自-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H或C_1-4烷基；或者Y^a、Y^b与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；

n为0、1或2；

e选自0、1、2、3或4；

R⁶选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃或氰基的取代基所取代；

作为选择，两个R⁶可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元的碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁷选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R^7a的取代基所取代；

R^7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基；

作为选择，两个R^7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁸、R⁹各自独立的选自H或C_1-4烷基。

本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：

B选自

R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷或R¹⁸各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF₃、OH、-CH₂OH、氰基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-C(O)C_1-4烷基、-C(O)OC_1-4烷基、-NHC(O)H、-NHS(O)₂-C_1-4烷基、-NHS(O)₂-NH₂或-NHS(O)₂-NHC_1-4烷基，Q选自-CR^q1＝CR^q2-、-CR^q1R^q2CR^q3R^q4-、-O-、-S-或-CR^q1R^q2O-，所述R^q1、R^q2、R^q3或R^q4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基；

B优选

Q选自-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-或-CH₂O-；

B进一步优选

a选自0、1、2、3、4或5；优选0、1或2；

b选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；

R¹每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基；优选F、Cl、Br、I、CF₃、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；更优选F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R²每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基；优选F、Cl、Br、I、CF₃、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；更优选F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H或C_1-4烷基；优选H、甲基、乙基或异丙基；

c选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；

R³每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、OH、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF₃、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；更优选F、甲基或乙基；

R⁴选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基；优选C_1-6亚烷基；更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基的取代基所取代；

X选自-C(O)-或-OC(O)-；

d选自0、1、2或3；

R⁵每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、羧基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-OC_3-6环烷基、C_1-4烷硫基、-S(O)-C_1-4烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基或-C(O)O-C_1-4烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和NH₂任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-C(O)-C_1-4烷基的取代基所取代所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基和NH₂任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-C(O)-C_1-4烷基的取代基所取代；R⁵优选F、Cl、Br、CH₂F、CHF₂、NH₂、氰基、硝基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基氧基、乙炔基、丙炔基、-S(O)₂CH₃、-C(O)CH₃、-C(O)OCH₃或-C(O)OCH₂CH₃；R⁵更优选F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF₂、CF₃、甲氧基、乙氧基、-OCHF₂、-OCF₃、环丙基氧基、乙炔基或丙炔基；

Y选自-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；优选-CY^aY^b-、-N-、-O-或-S-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H或C_1-4烷基；优选H、甲基或乙基；或者Y^a、Y^b与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元碳环；

n为0、1或2；

e选自0、1、2、3或4；

R⁶每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述烷基、烷氧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃或氰基的取代基所取代；

作为选择，两个R⁶可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元的碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁷选自C_1-6亚烷基；优选C_1-4亚烷基；更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R^7a的取代基所取代；

R^7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或苯基；更优选F、Cl、Br、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基；

作为选择，两个R^7a可以与它们相连的原子一起形成一个3、4、5或6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁸、R⁹各自独立的选自H或C_1-4烷基；优选H、甲基或乙基。

本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：

B选自

Q选自-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-或-CH₂O-；

B优选

a选自0、1、2、3、4或5；优选0、1或2；

b选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；

R¹每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；优选F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R²每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；优选F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H或C_1-4烷基；优选H、甲基、乙基或异丙基；

c选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；

R³每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选F、甲基或乙基；

R⁴选自C_1-6亚烷基；优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基的取代基所取代；R⁴优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH(CH₃)CH₂-或-CH₂CH(CH₃)-；

X选自-C(O)-或-OC(O)-；

d选自0、1、2或3；

R⁵每个各自独立的选自F、Cl、Br、CH₂F、CHF₂、NH₂、氰基、硝基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基氧基、乙炔基、丙炔基、-S(O)₂CH₃、-C(O)CH₃、-C(O)OCH₃或-C(O)OCH₂CH₃；优选F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF₂、CF₃、甲氧基、乙氧基、-OCHF₂、-OCF₃、环丙基氧基、乙炔基或丙炔基；

Y选自-CY^aY^b-、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；优选-CY^aY^b-、-N-、-O-或-S-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H或C_1-4烷基；优选H、甲基或乙基；或者Y^a、Y^b与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元碳环；

n为0、1或2；

e选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；

R⁶每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

作为选择，两个R⁶可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元的碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁷选自C_1-4亚烷基；优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或

所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或

任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

R^7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或苯基；更优选F、Cl、Br、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基；

R⁷优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-或

R⁸、R⁹各自独立的选自H或C_1-4烷基；优选H、甲基或乙基。

本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中化合物为选自通式(II)所示的化合物：

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H或C_1-4烷基；优选H、甲基、乙基、丙基或异丙基；

c选自0、1、2、3或4；优选0或1；

R³每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、OH、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；优选F、甲基、乙基、丙基、甲氧基或乙氧基；

R⁴选自C_1-6亚烷基；优选C_1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或者5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

X选自-C(O)-或-OC(O)-；

d选自0、1、2或3；优选0或1；

R⁵选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、羧基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-OC_3-6环烷基、C_1-4烷硫基、-S(O)-C_1-4烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)O-C_1-4烷基、-OC(O)-C_1-4烷基或-C(O)NH₂；优选F、Cl、Br、I、OH、NH₂、羧基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-OC_3-6环烷基、C_1-4烷硫基、-S(O)-C_1-4烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基或-C(O)O-C_1-4烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH₂和-C(O)NH₂任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-C(O)-C_1-4烷基的取代基所取代；

Y选自-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；优选-CY^aY^b-、-N-、-O-或-S-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H或C_1-4烷基；优选H、甲基、乙基或丙基；或者Y^a、Y^b可以与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；

e选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；更优选0；

R⁶选自F、Cl、Br、C＝O、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；优选F、Cl、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

作为选择，两个R⁶可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；优选F、Cl、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

n为0、1或2；

R⁷选自C_1-6亚烷基；优选C_1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R^7a的取代基所取代；

R^7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或苯基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或者C_1-4烷氧基；更优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

作为选择，两个R^7a可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁸、R⁹各自独立的选自H或C_1-4烷基；优选H、甲基或乙基；

B选自

Q选自-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-或-CH₂O-。

本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中化合物为选自通式(II)所示的化合物，

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H、甲基或乙基；

c为0；

R⁴选自亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

X选自-C(O)-或-OC(O)-；

d选自0、1、2或3；

R⁵选自F、Cl、Br、CH₂F、CHF₂、NH₂、氰基、硝基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-S(O)₂CH₃、-C(O)CH₃、-C(O)OCH₃或-C(O)OCH₂CH₃；优选F、Cl、Br、CH₂F、CHF₂、氰基、硝基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；更优选F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

Y选自-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；优选-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-或-S-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H、甲基或乙基；或者Y^a、Y^b可以与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元碳环；

e为0、1或2；

R⁶选自F、Cl、Br、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

n为0、1或2；

R⁷选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或

所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或

任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

R⁸、R⁹各自独立的选自H、甲基或乙基；优选H或甲基；

B选自

本发明优选方案，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自如下结构之一：

本发明涉及提供通式(I)或者(II)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、特戊酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、草酸盐、没食子酸盐、葡萄糖酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸、已磺酸盐、糖精(邻苯甲酰磺酰亚胺)或者他们的组合；优选盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸、糖精或者他们的组合。

本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)或者(II)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。

本发明还涉及提供通式(I)或者(II)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用；优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。

本发明还涉及提供一种治疗气道阻塞性疾病的方法，所述方法包括给药本发明任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药、或本发明所述的药物组合物。

本发明还涉及提供一种治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的方法，所述方法包括给药本发明任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药、或本发明所述的药物组合物。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、-SR¹⁸、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(CH₂)_q-C(＝O)-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-O-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR¹⁹R^19a、-(CH₂)_q-S(＝O)_m-R¹⁸、-O-C(＝O)-O-R¹⁸或者-NR¹⁸R^18a的取代基所取代，其中R¹⁹和R^19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R¹⁹和R^19a各自独立选自H、未被取代的C_1-6的烷基。本文中出现的烷基、R¹⁸和R^18a，其定义如上所述。

“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH₂)_v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、-SR¹⁸、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(CH₂)_q-C(＝O)-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-O-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR¹⁹R^19a、-(CH₂)_q-S(＝O)_m-R¹⁸、-O-C(＝O)-O-R¹⁸或者-NR¹⁸R^18a的取代基所取代，其中R¹⁹和R^19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R¹⁹和R^19a各自独立选自H、未被取代的C_1-6的烷基。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。

“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，亚烷基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。

“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯和1，4-己二烯等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、-SR¹⁸、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(CH₂)_q-C(＝O)-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-O-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR¹⁹R^19a、-(CH₂)_q-S(＝O)_m-R¹⁸、-O-C(＝O)-O-R¹⁸或者-NR¹⁸R^18a的取代基所取代，其中R¹⁹和R^19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R¹⁹和R^19a各自独立选自H、未被取代的C_1-6的烷基。本文中出现的烯基，其定义如上所述。

“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、-SR¹⁸、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(CH₂)_q-C(＝O)-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-O-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR¹⁹R^19a、-(CH₂)_q-S(＝O)_m-R¹⁸、-O-C(＝O)-O-R¹⁸或者-NR¹⁸R^18a的取代基所取代，其中R¹⁹和R^19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R¹⁹和R^19a各自独立选自H、未被取代的C_1-6的烷基。本文中出现的炔基，其定义如上所述。

“碳环”是指饱和或者不饱和3至10元的单环或者4至12元双环体系，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基和

所述的碳环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、-SR¹⁸、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(CH₂)_q-C(＝O)-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-O-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR¹⁹R^19a、-(CH₂)_q-S(＝O)_m-R¹⁸、-O-C(＝O)-O-R¹⁸或者-NR¹⁸R^18a的取代基所取代，其中R¹⁹和R^19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R¹⁹和R^19a各自独立选自H、未被取代的C_1-6的烷基。本文中出现的碳环，其定义如上所述。

“杂环”是指饱和或不饱和的非芳香环，非芳香环可以是3至10元的单环或者4至12元双环，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选4至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1，3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基和咪唑烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、羟基、-SR¹⁸、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(CH₂)_q-C(＝O)-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-O-R¹⁹、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR¹⁹R^19a、-(CH₂)_q-S(＝O)_m-R¹⁸、-O-C(＝O)-O-R¹⁸或者-NR¹⁸R^18a的取代基所取代，其中R¹⁹和R^19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R¹⁹和R^19a各自独立选自H、未被取代的C_1-6的烷基。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。

“β-肾上腺素受体结合基团”是指能够与β-肾上腺素能受体结合的基团；诸如参见综述文章“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)”。上述基团也参见例如WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315和WO/2006032627。非限制性实施例包括

B选自

R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷或R¹⁸各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF₃、OH、-CH₂OH、氰基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-C(O)C_1-4烷基、-C(O)OC_1-4烷基、-NHC(O)H、NHS(O)₂-C_1-4烷基、NHS(O)₂-NH₂或NHS(O)₂-NHC_1-4烷基，Q选自-CR^q1＝CR^q2-、-CR^q1R^q2CR^q3R^q4-、O、S或-CR^q1R^q2O-，所述R^q1、R^q2、R^q3或R^q4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C_1-4烷基。

“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。

“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铁盐、铜盐、钴盐等；有机碱盐，如铵盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2，6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、乙二胺盐、胍盐、异丙基胺盐、三甲基胺盐、三丙基胺盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、二环己基胺盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、苯明青霉素盐、葡萄糖胺盐、N-甲基葡糖胺盐、可可碱盐、氨丁三醇盐、嘌呤盐、哌嗪盐、吗啉盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、四甲基胺盐、二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐等；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐等；无机酸盐，如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、糠酸盐、葡萄糖酸盐、糖精(saccharinate)、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘液酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、2-羟基丙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐、肉桂酸盐等。

“药物组合物”表示一种或多种本发明所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。

“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。

“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。

“共晶体”或“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各种药学上可接受的酸、碱、非离子化合物、水、氨基酸、醇或其他溶剂，其非限制性实例包括丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、甲醇、乙醇、丁炔二醇、1，2-丙二醇、(R)1，2-丙二醇、(S)1，2-丙二醇或1-甲基-1，2-乙二醇。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。

“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。

具体实施方式

以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。

HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。

氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。

实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。

室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。

CHO：是指甲酰基。

TBS：是指叔丁基二甲基硅基。

Boc：是指叔丁基氧基羰基。

TFA：三氟乙酸。

中间体1：6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚啉-5-甲醛

6-methoxy-1-prop-2-enoyl-indoline-5-carbaldehyde

第一步：6-甲氧基二氢吲哚(1b)

6-methoxyindoline

将6-甲氧基吲哚(1a)(5.0g，33.97mmol)溶于乙酸(50mL)中，氮气保护，将氰基硼氢化钠(5.34g，84.94mmol)加到反应液中，25℃反应2小时。反应液加入水(80mL)，冷却到0℃，小心加入氢氧化钠调节pH至12～13。加入乙酸乙酯(80mL)，萃取分层，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶4)，得到标题化合物6-甲氧基二氢吲哚(1b)，黄色油状(4.4g，产率87％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.00(dd，1H)，6.28-6.24(m，2H)，3.76(s，4H)，3.56(t，2H)，2.97(t，2H)。

LCMS m/z＝150.1[M+1]。

第二步：5-溴-6-甲氧基二氢吲哚(1c)

5-bromo-6-methoxyindoline

将6-甲氧基二氢吲哚(1b)(22g，147.46mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，在0℃下加入1，3-二溴-5，5-二甲基海因(CAS：77-48-5)(21.08g，73.73mmol)，0℃反应2小时。向反应液中加入15％的碳酸钾溶液(250mL)，充分搅拌后萃取分层，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶9)，得到标题化合物5-溴-6-甲氧基二氢吲哚(1c)，紫色液体(16g，产率47.57％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19(t，1H)，6.26(s，1H)，3.80(s，3H)，3.56(t，2H)，2.95(t，2H)。

LCMS m/z＝228.1[M+1]。

第三步：5-溴-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1d)

tert-butyl 5-bromo-6-methoxyindoline-1-carboxylate

将5-溴-6-甲氧基二氢吲哚(1c)(16g，70.15mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(22.97g，105.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.71g，14.03mol)，室温反应2小时。向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，萃取分层。水相用乙酸乙酯(30mL)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶19)，得到标题化合物5-溴-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1d)，紫白色固体(17g，产率74％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.70-7.50(m，1H)，7.25(s，1H)，3.97(t，2H)，3.89(s，3H)，3.01(t，2H)，1.56(s，9H)。

LCMS m/z＝350.0[M+23]。

第四步：5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1e)

tert-butyl 5-formyl-6-methoxyindoline-1-carboxylate

将5-溴-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1d)(17g，51.80mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，氮气保护，-78℃加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(22.8mL，56.98mmol)，保持此温度反应30分钟。-78℃加入N，N-二甲基甲酰胺(18.93g，259mmol)，逐渐升至室温反应1小时。向反应液中加入水(200mL)和加入乙酸乙酯(100mL)，萃取分层。水相用乙酸乙酯(100mL)萃取一次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶4)，得到标题化合物5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1e)，黄色固体(8.6g，产率60％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.29(s，1H)，7.56(d，2H)，4.02(t，2H)，3.93(s，3H)，3.03(t，2H)，1.58(s，9H)。

LCMS m/z＝278.1[M+Na]。

第五步：6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(1f)

6-methoxvindoline-5-carbaldehyde

将5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1e)(8.6g，31mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(18g，160mmol)，室温反应3小时。反应液减压浓缩，加入氨水调节pH至9，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，萃取。水相用二氯甲烷(50mL)萃取一次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶9～4∶1)，得到标题化合物6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(1f)，黄色固体(2.7g，产率49％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.13(s，1H)，7.55(s，1H)，6.08(s，1H)，4.44(s，1H)，3.83(s，3H)，3.68(t，2H)，2.99(t，2H)。

LCMS m/z＝178.1[M+1]。

第六步：6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚啉-5-甲醛(中间体1)

6-methoxy-1-prop-2-enoyl-indoline-5-carbaldehyde

将6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(1f)(0.100g，0.564mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入三乙胺(0.428g，4.23mmol)，氮气保护。滴加丙烯酸(0.102g，1.41mmol)。升至40℃再滴加1-丙基磷酸酐(0.449g，1.41mmol)，40℃反应，4小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)，依次用2M盐酸溶液(20mL)和3％氢氧化钠溶液(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚啉-5-甲醛(中间体1)，黄色固体(0.08g，产率61％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.33(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，6.58(t，2H)，5.88(dd，1H)，4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，3.17(t，2H)。

LCMS m/z＝232.1[M+1]。

中间体2：7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)

7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1，3-benzothiazol-2-one

第一步：7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮(2b)

7-[(1R)-2-azido-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1，3-benzothiazol-2-one

7-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮(2a)(参考WO2009098448A1制备得到)(0.56g.2.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入咪唑(0.6g，8.9mmol)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.3g，8.9mmol)，再加入催化量的4-二甲氨基吡啶，温度升至40℃搅拌7小时。把反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～5/95)，得标题化合物7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮(2b)，白色固体(0.85g，产率80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.25(s，1H)，6.92(d，1H)，6.71(d，1H)，4.78(dd，1H)，3.41(dd，1H)，3.25(dd，1H)，1.05-0.98(m，9H)，0.92-0.88(m，9H)，0.28(t，6H)，0.12(d，3H)，-0.04(d，3H)。

第二步：7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)

7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1，3-benzothiazol-2-one

将7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮(2b)(0.85g，1.8mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入10％(w/w)的钯碳(0.085g)，常压氢气球下搅拌过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得标题化合物7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)，浅黑色固体(0.7g，产率90％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(d，1H)，6.68(t，1H)，4.64(dd，1H)，2.88(ddd，2H)，1.04-0.96(m，9H)，0.95-0.87(m，9H)，0.33-0.23(m，6H)，0.12-0.06(m，3H)，-0.04--0.11(m，3H)。

实施例1：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

第一步：[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)

[1-[3-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚-5-甲醛(中间体1)(0.608g，2.63mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入哌啶-4-基[1，1′-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1A)(0.600g，2.02mmol)，加入乙酸(0.243g，4.05mmol)，100℃微波反应1小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝3∶97)，得到标题化合物[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)，黄色固体(0.72g，产率67.4％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(s，1H)，8.08(d，1H)，7.97(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50(t，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.39-7.33(m，3H)，7.23(dd，1H)，7.14(td，1H)，6.61(s，1H)，4.82(s，1H)，4.13(t，2H)，3.92(s，3H)，3.15(t，2H)，2.97(s，2H)，2.80(s，4H)，2.54(s，2H)，2.13-1.98(m，2H)，1.82(s，2H)。

LCMS m/z＝528.1[M+1]。

第二步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1C)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.670g，1.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1D)(0.425g，1.27mmol)，室温反应1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.811g，3.81mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝1∶99～1∶19)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1C)，黄色固体(0.62g，产率57.7％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.61(s，1H)，8.18(d，1H)，7.79(s，1H)，7.45-7.24(m，10H)，6.99(d，2H)，6.90(d，1H)，6.47(d，1H)，5.12(dd，1H)，4.52-4.38(m，1H)，4.08(dd，2H)，3.72-3.54(m，5H)，2.99(t，2H)，2.69-2.53(m，8H)，2.18(t，2H)，1.71(s，2H)，1.46(dd，2H)，0.84(d，9H)，0.03(d，3H)，-0.12--0.25(m，3H)。

LCMS m/z＝423.8[M/2+1]。

第三步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1C)(0.620g，0.733mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.18g，7.33mmol)，室温反应24小时。反应液加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，加入3％氢氧化钠溶液调节pH至12左右，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝3∶97～1∶9)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)，黄色固体(0.26g，产率48.5％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.18(d，1H)，7.80(s，1H)，7.55(d，1H)，7.47-7.19(m，8H)，7.12(d，1H)，7.04-6.89(m，2H)，6.53(d，1H)，5.22-5.10(m，1H)，4.70-4.57(m，1H)，4.13(t，2H)，3.79(d，2H)，3.73(d，3H)，3.08(t，2H)，2.95-2.84(m，2H)，2.84-2.64(m，6H)，2.42(d，2H)，1.88(d，2H)，1.65(d，2H)。

LCMS m/z＝366.7[M/2+1]。

实施例2：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

第一步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.500g，0.948mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入N-[5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-2-羟基-苯基]甲磺酸酰胺(2B)(0.342g，0.948mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.605g，2.84mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝1∶99～1∶19)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)，黄色固体(0.53g，产率64.1％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，7.98(s，1H)，7.64-7.40(m，9H)，7.33(d，1H)，7.20(s，1H)，7.11(dd，1H)，6.97(d，1H)，4.83(dd，1H)，4.68-4.54(m，1H)，4.26(t，2H)，3.86(s，3H)，3.77(dd，2H)，3.46(s，1H)，3.18(t，2H)，3.08-3.02(m，3H)，2.76(dd，7H)，2.33(dd，2H)，1.87(s，2H)，1.60(d，2H)，0.99(s，9H)，0.16(d，3H)，0.01(d，3H)。

LCMS m/z＝436.7[M/2+1]。

第二步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)(0.530g，0.608mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.980g，6.08mmol)，室温反应24小时。反应液加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，加入3％氢氧化钠溶液调节pH至12左右，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝3∶97～1∶9)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)，黄色固体(0.20g，产率43.4％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.90(s，1H)，7.55(d，1H)，7.45-7.21(m，9H)，7.08(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.69(dd，1H)，4.65-4.56(m，1H)，4.14(t，2H)，3.82(d，2H)，3.78(s，3H)，3.12(t，2H)，2.94-2.87(m，3H)，2.86-2.62(m，8H)，2.37(t，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.70-1.56(m，2H)。

LCMS m/z＝379.6[M/2+1]。

实施例3：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(化合物3)

2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl 5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate

第一步：2-溴乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3B)

2-bromoethyl 5-formyl-6-methoxy-indoline-1-carboxylate

将溴乙醇(1.4g，11.29mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.8g，14.11mmol)，氮气置换三次，0℃滴加三光气(1.34g，4.51mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，逐渐升至室温反应1小时，得到反应液1。将6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(3A)(1.00g，5.64mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(1.8g，14.11mmol)，0℃滴加反应液1，逐渐升至室温反应1小时。反应液浓缩，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶9～3∶7)，得到标题化合物2-溴乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3B)，粉色固体(1.5g，产率81％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.31(s，1H)，7.62(d，2H)，4.55(s，2H)，4.15-4.08(m，2H)，3.94(s，3H)，3.62(s，2H)，3.09(t，2H)。

LCMS m/z＝328.0[M+1]。

第二步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3C)

2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl 5-formyl-6-methoxy-indoline-1-carboxylate

将2-溴乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3B)(1.5g，4.6mmol)溶于乙腈(20mL)和四氢呋喃(10mL)中，加入哌啶-4-基[1，1’-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1A)(1.4g，4.6mmol)和三乙胺(1.8g，18mmol)，80℃反应8小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，萃取。水相用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝3∶7～7∶3)，得到标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3C)，黄色固体(1.4g，产率56％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.09(d，1H)，7.62(s，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.44-7.32(m，4H)，7.22(dd，1H)，7.16-7.09(m，1H)，6.58(s，1H)，4.78-4.69(m，1H)，4.35(s，2H)，4.06(t，2H)，3.92(s，3H)，3.07(t，2H)，2.83-2.66(m，4H)，2.36(s，2H)，1.93(s，2H)，1.69(d，2H)。

LCMS m/z＝544.1[M+1]。

第三步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基 5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3D)

2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl 5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate

将2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-羧酸酯(3C)(0.700g，1.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.431g，1.29mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.823g，3.86mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝1∶99～1∶19)，得到标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3D)，棕色固体(0.74g，产率66.7％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.20(d，1H)，7.55(s，1H)，7.42-7.20(m，9H)，7.14(d，1H)，7.02-6.89(m，2H)，6.55(d，1H)，5.31(s，1H)，4.64(s，1H)，4.37(s，2H)，4.01(t，2H)，3.89(s，2H)，3.73(s，3H)，3.12-3.03(m，2H)，2.98(t，2H)，2.90-2.71(m，4H)，2.52(s，2H)，1.88(s，2H)，1.68(s，2H)，0.86(d，9H)，0.16-0.01(m，3H)，-0.16(d，3H)。

LCMS m/z＝431.7[M/2+1]。

第四步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(化合物3)

2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl 5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate

将2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3D)(0.740g，0.858mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.38g，8.58mmol)，室温反应24小时。反应液加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，加入3％氢氧化钠溶液调节pH至12左右，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝3∶97～1∶9)，得到标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(化合物3)，黄色固体(0.10g，产率15.6％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.22(d，1H)，7.57(d，1H)，7.52-7.30(m，7H)，7.30-7.23(m，2H)，7.16(d，1H)，7.03-6.92(m，2H)，6.57(d，1H)，5.19(dd，1H)，4.67-4.55(m，1H)，4.36(s，2H)，4.04(t，2H)，3.80(d，2H)，3.76(s，3H)，3.04(t，2H)，2.92(t，2H)，2.77(s，4H)，2.44(s，2H)，1.87(s，2H)，1.66(s，2H)。

LCMS m/z＝374.6[M/2+1]。

实施例4：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物4)

[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3，4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

第一步：7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(4B)

7-methoxy-1，2，3，4-tetrahydroquinoline

将7-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(4A)(1.0g，5.64mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护，0℃加入四氢锂铝(0.428g，11.3mmol)，室温反应3小时。冷却到0℃，小心加入水(2mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯(20mL)，硅藻土过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(4B)，黄色液体(0.58g，产率63％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.83(d，1H)，6.19(dd，1H)，6.02(d，1H)，3.71(s，4H)，3.29-3.19(m，2H)，2.68(t，2H)，1.97-1.81(m，2H)。

LCMS m/z＝164.1[M+1]。

第二步：6-溴-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(4C)

6-bromo-7-methoxy-1，2，3，4-tetrahydroquinoline

将7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(4B)(0.100g，0.613mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，在0℃下加入1，3-二溴-5，5-二甲基海因(0.088g，0.306mmol)，0℃反应2小时。向反应液中加入15％碳酸钾溶液(20mL)，充分搅拌。加入乙酸乙酯(20mL)，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶9)，得到标题化合物6-溴-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(4C)，紫色液体(0.105g，产率70.8％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.06(s，1H)，6.05(s，1H)，3.79(s，3H)，3.30-3.22(m，2H)，2.66(t，2H)，1.89(dd，2H)。

LCMS m/z＝242.9[M+1]。

第三步：7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛(4D)

7-methoxy-1，2，3，4-tetrahydroquinoline-6-carbaldehyde

将6-溴-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(4C)(0.500g，2.07mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护，-10℃加入2M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.15mL，2.27mmol)，升温至0℃反应1小时。-25℃加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(4mL，10.3mmol)，-10℃反应30分钟。-10℃加入N，N-二甲基甲酰胺(0.755g，10.3mmol)，逐渐升至室温反应0.5小时。将反应液倒入柠檬酸(1g)的水(20mL)溶液，加入乙酸乙酯(20mL)，萃取。水相用乙酸乙酯(10mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶4)，得到标题化合物7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛(4D)，黄色固体(0.270g，产率68.4％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.10(s，1H)，7.45(s，1H)，5.88(s，1H)，4.64(s，1H)，3.80(s，3H)，3.39-3.30(m，2H)，2.69(t，2H)，1.96-1.85(m，2H)。

LCMS m/z＝192.1[M+1]。

第四步：7-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-3，4-二氢-2H-喹啉-6-甲醛(4E)

7-methoxy-1-prop-2-enoyl-3，4-dihydro-2H-quinoline-6-carbaldehyde

将7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲醛(4D)(1.5g，7.84mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入三乙胺(5.95g，58.8mmol)，氮气保护。滴加丙烯酸(1.41g，19.6mmol)。升至40℃再滴加1-丙基磷酸酐(6.24g，19.6mmol)，80℃反应4小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～3∶7)，得到标题化合物7-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-3，4-二氢-2H-喹啉-6-甲醛(4E)，黄色固体(1.1g，产率57％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.37(s，1H)，7.63(s，1H)，6.84(s，1H)，6.61(dd，1H)，6.47(dd，1H)，5.76(dd，1H)，3.89-3.81(m，5H)，2.72(q，2H)，2.02-1.93(m，2H)。

LCMS m/z＝246.2[M+1]。

第五步：[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)

[1-[3-(6-formyl-7-methoxy-3，4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将7-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-3，4-二氢-2H-喹啉-6-甲醛(4E)(1.1g，4.48mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入哌啶-4-基[1，1’-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1A)(1.33g，4.48mmol)，加入三乙胺(0.908g，8.97mmol)，100℃微波反应1小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝3∶97)，得到标题化合物[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)，黄色固体(1.6g，产率66％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.08(d，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.26-7.19(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，6.59(s，1H)，4.80-4.65(m，1H)，3.89(d，3H)，3.80-3.70(m，2H)，2.83-2.62(m，8H)，2.29(s，2H)，2.00-1.88(m，4H)，1.75-1.56(m，2H)。

LCMS m/z＝542.1[M+1]。

第六步：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4G)

[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3，4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)(0.700g，1.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.432g，1.29mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.826g，3.88mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝1∶99～1∶19)，得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4G)，黄色油状(1.1g，产率100％)。

LCMS m/z＝430.8[M/2+1]。

第七步：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物4)

[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3，4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

将[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4G)(1.1g，1.3mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(2.1g，13mmol)，室温反应24小时。反应液加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，加入3％氢氧化钠溶液调节pH至12左右，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物酸法制备得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物4)，白色固体(0.200g，产率21％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.03(s，1H)，7.47(s，1H)，7.40-7.12(m，10H)，7.03(s，1H)，6.95(d，1H)，6.50(d，1H)，5.33(dd，1H)，4.82(s，1H)，4.17(s，2H)，3.74(d，3H)，3.69(t，2H)，3.64-3.43(m，2H)，3.39(s，2H)，3.19-2.96(m，6H)，2.63(t，2H)，2.14-1.65(m，6H)。

LCMS m/z＝373.7[M/2+1]。

实施例5：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(化合物5)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate

第一步：2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯胺(5C)

2-(4-benzyloxy-3-chloro-phenyl)aniline

将邻碘苯胺(5B)(4.0g，18mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)和水(5mL)中，加入(4-苄氧基-3-氯-苯基)硼酸(5A)(4.8g，18mmol)和碳酸钾(10g，73mmol)，氮气保护下加入四三苯基膦钯(1.1g，0.91mmol)，120℃微波反应1小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0∶1～1∶9)，得到标题化合物2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯胺(5C)，黄色固体(4.5g，产率80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51-7.45(m，3H)，7.43-7.36(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，7.26(dd，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.80(m，1H)，6.74(dd，1H)，5.19(s，2H)，3.76(s，2H)。

LCMS m/z＝310.1[M+1]。

第二步：4-[[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5E)

tert-butyl 4-[[2-(4-benzyloxy-3-chloro-phenyl)phenyl]carbamoyloxy]piperidine-1-carboxylate

将2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯胺(5C)(2.3g，7.4mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入三光气(0.88g，3.0mmol)，125℃反应4小时。浓缩后加入四氢呋喃(100mL)，加入叔丁基4-羟基-哌啶-1-羧酸酯(5D)(1.5g，7.4mmol)，加入三乙胺(2.3g，22mmol)，70℃反应2小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0∶1～1∶9)，得到标题化合物4-[[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5E)，黄色油状(3.5g，产率88％)。

LCMS m/z＝559.2[M+23]。

第三步：4-哌啶基N-[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5F)

4-piperidyl N-[2-(4-benzyloxy-3-chloro-phenyl)phenyl]carbamate

将4-[[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5E)(3.5g，6.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温反应2小时。反应液浓缩，用氨水调节pH为8至9，加入二氯甲烷(50mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1∶99～1∶19)，得到标题化合物4-哌啶基N-[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5F)，白色固体(1.2g，产率42％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(d，1H)，7.50(d，2H)，7.46-7.30(m，5H)，7.23-7.03(m，4H)，6.54(s，1H)，5.23(s，2H)，4.94-4.87(m，1H)，4.34(s，1H)，3.22-3.06(m，2H)，2.98-2.85(m，2H)，2.15-1.97(m，2H)，1.90-1.70(m，2H)。

LCMS m/z＝437.1[M+1]。

第四步：4-哌啶基N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5G)

4-piperidyl N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate

将4-哌啶基N-[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5F)(0.860g，1.97mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入邻二氯苯(1.45g，9.84mmol)，加入10％(w/w)钯碳(0.3g)，置换氢气，氢气氛围下室温反应4小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1∶99～1∶9)，得到标题化合物4-哌啶基N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5G)，淡黄色固体(0.700g，产率103％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.84(s，1H)，7.37-7.24(m，5H)，7.14(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.81-4.68(m，1H)，3.17(s，1H)，3.05(s，4H)，1.93(s，2H)，1.70(d，2H)。

LCMS m/z＝347.0[M+1]。

第五步：[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5H)

[1-[3-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate

将6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚啉-5-甲醛(中间体1)(0.520g，2.25mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入4-哌啶基N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5G)(0.780g，2.25mmol)，加入三乙胺(0.455g，4.50mmol)，100℃微波反应1小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3∶97)，得到标题化合物[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5H)，黄色固体(1.25g，产率96.1％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(s，1H)，8.02(d，1H)，7.95(s，1H)，7.64(s，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.19-7.08(m，4H)，6.53(s，1H)，4.84(s，1H)，4.14(dd，2H)，3.91(s，3H)，3.16(d，2H)，3.01(s，2H)，2.89(d，4H)，2.60(s，2H)，2.10(s，2H)，1.88(s，2H)。

LCMS m/z＝578.1[M+1]。

第六步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5I)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate

将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5H)(0.500g，0.865mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.318g，0.951mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.553g，2.59mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1∶99～1∶19)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5I)，黄色固体(0.42g，产率54％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.15(d，1H)，7.68(s，1H)，7.39(d，1H)，7.28-7.14(m，5H)，7.07(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.93-6.80(m，3H)，6.43(d，1H)，5.05(t，1H)，4.61(d，1H)，4.08(t，2H)，3.64-3.54(m，5H)，3.09-2.94(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.78-2.63(m，6H)，2.50(s，2H)，1.84(s，2H)，1.65(s，2H)，0.84-0.75(m，9H)，-0.00(s，3H)，-0.25(d，3H)。

LCMS m/z＝448.8[M/2+1]。

第七步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(化合物5)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate

将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5I)(0.420g，0.468mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.755g，4.68mmol)，室温反应24小时。反应液加入10％甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10，50mL)溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，萃取。水相用10％甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10，50mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用二氯甲烷(30mL)打浆两次，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(化合物5)，黄色固体(0.150g，产率40.9％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.18(d，1H)，7.86(s，1H)，7.48(d，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.28(dd，2H)，7.21(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.09(s，1H)，7.00(dd，2H)，6.58(d，1H)，5.33-5.24(m，1H)，4.70(s，1H)，4.19(t，2H)，4.00(s，2H)，3.79(s，3H)，3.13(dd，2H)，3.09-3.02(m，2H)，2.92(t，2H)，2.86-2.73(m，4H)，2.57(s，2H)，1.93(s，2H)，1.75(s，2H)。

LCMS m/z＝391.8[M/2+1]。

实施例6：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物6)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1，3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate

将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5H)(0.420g，0.727mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮(6A，参考Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，21(15)，4612-4616；2011制备得到)(0.181g，0.799mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.464g，2.18mmol)，室温反应24小时。反应液加入甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10，50mL)溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，萃取。水相用甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10，50mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物送去酸法制备，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物6)，白色固体(0.060g，产率10％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(d，1H)，6.68(s，1H)，6.54(d，4H)，6.40(d，2H)，6.19(d，2H)，5.95(dd，1H)，4.18(dd，2H)，3.51-3.34(m，4H)，3.09(s，3H)，2.95-2.66(m，4H)，2.45-2.33(m，4H)，2.32-2.20(m，4H)，1.51-1.00(m，4H)。

LCMS m/z＝394.7[M/2+1]。

实施例7：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物7)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1，4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2，2，2-trifluoroaceticacid

将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.400g，0.758mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(10mL)中，加入8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-5-羟基-4H-1，4-苯并噁-3-酮(7A，参考WO2009098448A1制备得到)(0.170g，0.758mmol)，加入无水氯化锌(0.413g，3.03mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.143g，2.27mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取。水相用甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10，30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用二氯甲烷(30mL)打浆，固体用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B∶A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物7)，白色固体(0.020g，产率3.6％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.99(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50-7.28(m，8H)，7.19(s，1H)，7.04(d，1H)，6.59(d，1H)，5.14(dd，1H)，4.93(s，1H)，4.40(dd，2H)，4.28-4.09(m，4H)，3.83(s，3H)，3.77-3.49(m，4H)，3.24-2.99(m，8H)，2.25-1.70(m，4H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CD₃OD)δ-75.45。

LCMS m/z＝368.6[M/2+1]。

实施例8：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物8)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

第一步：(1R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧六环-6-基)乙醇(8B)

(1R)-2-amino-1-(2，2-dimethyl-4H-1，3-benzodioxin-6-yl)ethanol

将(5R)-5-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧六环-6-基)噁唑烷-2-酮(8A)(2.0g，8.0mmol)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)中，加入氢氧化钠(0.64g，16mmol)，90℃回流反应2小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，萃取。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(1R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧六环-6-基)乙醇(8B)，黄色固体(1.6g，产率89％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.11(dd，1H)，6.99(d，1H)，6.79(d，1H)，4.82(d，2H)，4.53(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.77(dd，1H)，2.04(s，3H)，1.53(d，6H)。

第二步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧六环-6-基)-2-羟基-乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-(2，2-dimethyl-4H-1，3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxy-ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.400g，0.758mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(10mL)中，加入(1R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧六环-6-基)乙醇(8B)(0.203g，0.910mmol)，加入无水氯化锌(0.413g，3.03mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.143g，2.27mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，加入水(30mL)，萃取。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1∶99～3∶47)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧六环-6-基)-2-羟基-乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)，淡黄色固体(0.320g，产率57.4％)。

LCMS m/z＝368.4[M/2+1]。

第三步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物8)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-(2，2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧六环-6-基)-2-羟基-乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)(0.220g，0.299mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(0.0683g，0.599mmol)，室温反应2小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B∶A＝25％，洗脱时间20分钟)，，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物8)，白色固体(0.040g，产率19％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.04(s，1H)，7.57(d，1H)，7.49-7.28(m，9H)，7.26(s，1H)，7.15(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.91(dd，2H)，4.65(s，2H)，4.25(s，2H)，4.20(t，2H)，3.91(s，3H)，3.75-3.45(m，4H)，3.25-3.00(m，8H)，2.25-1.75(m，4H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CD₃OD)δ-75.35。

LCMS m/z＝348.3[M/2+1]。

实施例9：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物9)

[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1，4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3，4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

将[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)(0.300g，0.554mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-5-羟基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(7A)(0.124g，0.554mmol)，加入无水氯化锌(0.302g，2.22mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.104g，1.66mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取。水相用甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10，30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B∶A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物9)，白色固体(0.350g，产率64.6％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.57(s，1H)，7.50-7.25(m，9H)，7.14(s，1H)，7.05(d，1H)，6.60(d，1H)，5.16(d，1H)，4.93(s，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.29-4.18(m，2H)，3.91-3.75(m，5H)，3.75-3.43(m，4H)，3.25-2.93(m，6H)，2.76(t，2H)，2.25-1.73(m，6H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CD₃OD)δ-75.37。

LCMS m/z＝375.8[M/2+1]。

实施例10：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物10)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

第一步：4-哌啶基N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10A)

4-piperidyl N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate

将4-哌啶基N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5G)(0.600g，1.73mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(2.0g)，置换氢气，氢气氛围下室温反应24小时。反应液硅藻土抽滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1∶99～1∶9)，得到标题化合物4-哌啶基N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10A)，黄色油状(0.47g，产率87％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，9.24(s，1H)，9.14(s，1H)，8.65(s，1H)，7.36(t，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.18(d，2H)，6.83(d，2H)，4.74(s，1H)，3.02(s，4H)，1.94(s，2H)，1.72(s，2H)。

LCMS m/z＝313.1[M+1]。

第二步：[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10B)

[1-[3-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate

将6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚-5-甲醛(中间体1)(0.348g，1.50mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入4-哌啶基N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10A)(0.470g，1.50mmol)，加入三乙胺(0.304g，3.01mmol)，100℃微波反应1h。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0)，得到标题化合物[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10B)，黄色固体(0.580g，产率70.9％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.31(s，1H)，8.02(d，1H)，7.93(s，1H)，7.63(s，1H)，7.36-7.29(m，1H)，7.20-7.08(m，4H)，6.99(d，2H)，6.65(s，1H)，4.85(s，1H)，4.14(t，2H)，3.90(s，3H)，3.17-3.11(m，4H)，2.96(d，4H)，2.72(s，2H)，2.14(s，2H)，1.92(s，2H)。

LCMS m/z＝544.3[M+1]。

第三步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10C)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate

将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10B)(0.250g，0.460mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.318g，0.951mmol)，加入无水氯化锌(0.251g，1.84mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.0867g，1.38mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，加入水(30mL)，萃取。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。反应液加入二氯甲烷(20mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1∶99～1∶9)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10C)，黄色油状(0.20g，产率50.4％)。

LCMS m/z＝431.9[M/2+1]。

第四步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物10)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10C)(0.200g，0.232mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.374g，2.32mmol)，室温反应24小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，萃取。水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B∶A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物10)，白色固体(0.060g，产率27％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.97(d，1H)，7.81(s，1H)，7.57(s，1H)，7.39-7.17(m，6H)，7.06(d，2H)，6.93-6.79(m，2H)，6.53(d，1H)，5.41(dd，1H)，4.96(s，1H)，4.26-4.06(m，4H)，3.77(s，3H)，3.70-3.45(m，4H)，3.30-2.98(m，8H)，2.35-1.85(m，4H)。

LCMS m/z＝374.8[M/2+1]。

实施例11：1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1，3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸(1B)(0.35g，0.66mmol)和7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H--1，3-苯并噻唑-2-酮(6A)(0.57g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2.0mmol)，室温反应2小时。加入二氯甲烷(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)洗涤，饱和食盐水(20mL×1)洗涤，有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1∶100～1∶20)，得到标题化合物1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)，淡黄色固体(0.14g，产率28.6％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.82(s，1H)，7.57(d，1H)，7.47-7.24(m，8H)，7.00(s，1H)，6.88(d，1H)，6.71(d，1H)，4.74-4.71(m，1H)，4.69-4.59(m，1H)，4.17(t，2H)，3.78-3.64(m，5H)，3.13(t，2H)，2.88-2.67(m，8H)，2.41(t，2H)，1.87(s，2H)，1.67(s，2H)。

LCMS m/z＝739.1[M+1]。

实施例12：[[1-[4-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)

[1-[4-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-4-oxo-butyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

第一步：1-(4-溴丁基)-6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(12A)

1-(4-bromobutanoyl)-6-methoxy-indoline-5-carbaldehyde

将四溴丁酸(2g，10mmol)溶于无水二氯甲烷中(20mL)，冷却到0℃，滴加草酰氯(3g，30mmol)，低温搅拌30分钟，浓缩，加入二氯甲烷(10mL)得到反应液1；将6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(1f)(0.8g，5mmol)和三乙胺(1g，10mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，冷却到0℃，滴加反应液1，低温反应0.5小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分层萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0∶1～1∶2)，得到标题化合物1-(4-溴丁基)-6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(12A)，浅红固体(0.8g，产率50％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(d，1H)，8.00(s，1H)，7.65(s，1H)，3.93(d，3H)，3.59(t，2H)，3.16(dd，2H)，2.67(dd，2H)，2.51(m，4H)。

LCMSm/z＝326.0[M+1]。

第二步：[1-[4-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)

[1-[4-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-4-oxo-butyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将1-(4-溴丁基)-6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(12A)(0.8g，2mmol)和4-哌啶基-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1A)(0.7g，2mmol)溶于乙腈/四氢呋喃(v/v)＝2/1的混合溶剂(15mL)中，然后加入三乙胺(0.5g，5mmol)、四丁基碘化氨(0.2g，0.2mmol)，在微波反应器中搅拌7小时。浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用水(50mL×1)和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0∶1～5∶95)，得到标题化合物[1-[4-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)，浅黄油状(0.11g，产率8％)。

LCMSm/z＝542.1[M+1]。

第三步：[1-[4-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12C)

[1-[4-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-4-oxo-butyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[4-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)(0.11g，0.20mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1D)(0.10g，0.30mmol)溶于甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/1)的混合溶剂(10mL)中，室温搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g，1.2mmol)，继续反应2小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分层萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物[1-[4-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12C)，浅黄油状(0.11g，产率63％)。

LCMSm/z＝430.8[1/2M+1]。

第四步：[[1-[4-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)

[1-[4-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-4-oxo-butyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[4-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12C)(0.11g，0.13mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.21g，1.3mmol)，室温反应过夜，反应液用饱和碳酸氢钠调碱，用8％甲醇/二氯甲烷(v/v)(50mL×1)萃取，再加入饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0∶1～1∶9)，得到标题化合物[[1-[4-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)，浅黄固体(0.02g，产率20％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(m，1H)，8.14(m，1H)，7.85(m，1H)，7.39(m，8H)，7.06(m，2H)，6.93(m，1H)，6.49(m，1H)，5.05(s，1H)，4.46(s，1H)，4.11(t，2H)，3.72(s，3H)，3.66(s，2H)，3.46(dd，2H)，3.05(d，2H)，2.70(m，2H)，2.61(s，2H)，2.46(d，2H)，2.33(t，2H)，2.13(d，2H)，1.74(d，4H)。

LCMSm/z＝373.8[1/2M+1]。

实施例13：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(化合物13)

2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1，4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate

第一步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(13B)

2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1，4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate

将2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-羧酸酯(3C)(0.200g，0.368mmol)溶解在无水甲醇(6mL)中，加入二氯甲烷(3mL)，加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-5-羟基-4H-1，4-苯并恶嗪-3-酮(13A)(0.125g，0.368mmol)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.234g，1.10mmol)，加完后再室温反应2小时。加入二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)洗涤，再用饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝1∶0～19∶1)，得标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(13B)，浅黄色固体(0.19g，产率60％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(d，1H)，7.57(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.44-7.33(m，4H)，7.21(dd，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.06-7.03(s，1H)，6.77(d，1H)，6.59(s，1H)，6.17(d，1H)，5.16-5.10(m，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.52-4.38(m，2H)，4.36-4.28(m，2H)，4.06-3.89(m，3H)，3.83(s，3H)，3.13-2.90(m，4H)，2.84-2.68(m，4H)，2.44-2.34(m，2H)，1.96-1.92(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，0.85(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.10(s，3H)。

LCMSm/z＝433.7[M/2+1]。

第二步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(化合物13)

2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1，4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate

将2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(13B)(0.19g，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.71g，4.4mmol)，加完后加热至30℃反应6小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，分液，水层再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1∶0～93∶7)，得标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(化合物13)，浅黄色固体(0.078g，产率47％)。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.44(d，2H)，7.34-7.19(m，7H)，7.19-7.12(m，2H)，6.93(s，1H)，6.79(d，1H)，6.41(d，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.56-4.47(m，1H)，4.34(s，2H)，4.28-4.20(m，2H)，3.94(t，2H)，3.76-3.62(m，5H)，2.95(t，2H)，2.78-2.70(m，2H)，2.70-2.60(m，5H)，2.32-2.28(m，2H)，1.80-1.72(s，3H)，1.58-1.50(s，4H)。

LCMSm/z＝376.7[M/2+1]。

实施例14：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物14)

[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1，3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3，4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

第一步：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)

[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-oxo-3H-1，3-benzothiazol-7-yl]ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3，4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)(0.550g，1.02mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)(0.600g，1.32mmol)，加入无水氯化锌(0.554g，4.06mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.191g，3.05mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，萃取，水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)，黄色固体(1.0g，产率100％)。

LCMS m/z＝490.9[M/2+1]。

第二步：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物14)

[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1，3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3，4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

将[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)(1.0g，1.0mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.6g，10mmol)，室温反应24小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，萃取，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B∶A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物14)，白色固体(0.100g，产率10％)。

1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.57(s，1H)，7.49-7.27(m，9H)，7.20(s，1H)，7.00(d，1H)，6.78(d，1H)，5.02-4.88(m，2H)，4.28(dd，2H)，3.91(s，3H)，3.87-3.73(m，2H)，3.72-3.44(s，4H)，3.17(s，4H)，3.11-3.04(m，2H)，2.77(t，2H)，2.25-1.73(m，6H)。

19F NMR(376MHz，CD₃OD)δ-76.93。

LCMS m/z＝376.7[M/2+1]。

实施例15：[1-[3-[7-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物15)

[1-[3-[7-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-2，3-dihydro-1，4-benzoxazin-4-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2，2，2-trifluoroacetic acid

第一步：6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(15B)

6-methoxy-4H-1，4-benzoxazin-3-one

将2-氨基-4-甲氧基-苯酚(15A)(8.5g，61.1mmol)溶于乙腈(100mL)中，0℃加入氯乙酰氯(8.28g，73.3mmol)，然后加入碳酸钾(22g，159mmol)，升温回流搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)，萃取，水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(15B)，褐色固体(9.8g，产率90％)。

11H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，6.89(d，1H)，6.51(dd，1H)，6.41(d，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)。

LCMS m/z＝180.2[M+1]。

第二步：6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(15C)

6-methoxy-3，4-dihydro-2H-1，4-benzoxazine

将6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(15B)(9.8g，55mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，氮气保护，0℃加入四氢锂铝(1.1g，71mmol)，60℃反应3小时。冷却到0℃，小心加入水淬灭反应。加入乙酸乙酯(200mL)，硅藻土过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(15C)，褐色油状(6.0g，产率66％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.68(d，1H)，6.21(dd，1H)，6.16(d，1H)，4.18(dd，2H)，3.71(s，3H)，3.39(dd，2H)。

LCMS m/z＝166.2[M+1]。

第三步：7-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(15D)

7-bromo-6-methoxy-3，4-dihydro-2H-1，4-benzoxazine

将6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(15C)(5.5g，33mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，在0℃下加入1，3-二溴-5，5-二甲基海因(4.88g，17mmol)，0℃反应2小时。向反应液中加入15％的碳酸钾溶液(100mL)，充分搅拌。加入乙酸乙酯(50mL)，萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶9)，得到标题化合物7-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(15D)，棕色油状(1.6g，产率20％)。

LCMS m/z＝244.1[M+1]。

第四步：6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲醛(15E)

6-methoxy-3，4-dihydro-2H-1，4-benzoxazine-7-carbaldehyde

将7-溴-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(15D)(1.6g，6.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气保护，-10℃加入2M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(3.6mL，7.2mmol)，升温至0℃反应1小时。-25℃加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(13mL，33mmol)，-10℃反应30分钟。-10℃加入N，N-二甲基甲酰胺(4.8g，66mmol)，逐渐升至室温反应0.5小时。取5g柠檬酸(5.0g)加入水(50mL)，反应液倒入其中，加入乙酸乙酯(50mL)，萃取，水相用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶4)，得到标题化合物6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲醛(15E)，黄色固体(0.420g，产率35％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.25(s，1H)，6.06(s，1H)，4.20-4.12(m，2H)，3.80(s，3H)，3.55-3.37(m，2H)。

LCMS m/z＝194.1[M+1]。

第五步：6-甲氧基-4-丙-2-烯酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲醛(15F)

6-methoxy-4-prop-2-enoyl-2，3-chhydro-1，4-benzoxazine-7-carbaldehyde

将6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲醛(15E)(0.42g，2.2mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入三乙胺(1.6g，16mmol)，氮气保护。滴加丙烯酸(0.39，5.4mmol)。升至40℃再滴加1-丙基磷酸酐(1.7，5.4mmol)，80℃反应4小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物6-甲氧基-4-丙-2-烯酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲醛(15F)，黄色固体(0.54g，产率100％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，7.39(s，1H)，7.08(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.52(dd，1H)，5.88(dd，1H)，4.35-4.21(m，2H)，4.04-3.93(m，2H)，3.85(s，3H)。

LCMS m/z＝248.1[M+1]。

第六步：[1-[3-(7-甲酰基-6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15G)

[1-[3-(7-formyl-6-methoxy-2，3-dihydro-1，4-benzoxazin-4-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将6-甲氧基-4-丙-2-烯酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲醛(15F)(0.540g，2.18mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入哌啶-4-基[1，1’-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1A)(0.647g，2.18mmol)，加入三乙胺(0.442g，4.37mmol)，100℃微波反应1小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶1～1∶0，甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝3∶97)，得到标题化合物[1-[3-(7-甲酰基-6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15G)，黄色固体(0.570g，产率48％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.08(d，1H)，7.52-7.33(m，8H)，7.22(dd，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.59(s，1H)，4.76(s，1H)，4.31-4.21(m，2H)，3.91(dd，2H)，3.88(s，3H)，2.87(s，4H)，2.74(s，2H)，2.40(s，2H)，1.97(s，2H)，1.73(s，2H)。

LCMS m/z＝544.3[M+1]。

第七步：[1-[3-[7-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15H)

[1-[3-[7-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-2，3-dihydro-1，4-benzoxazin-4-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-(7-甲酰基-6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15G)(0.300g，0.552mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.222g，0.662mmol)，加入无水氯化锌(0.301g，2.21mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.104g，1.66mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物[1-[3-[7-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15H)，黄色固体(0.450g，产率94.6％)。

LCMS m/z＝431.8[M/2+1]。

第八步：[1-[3-[7-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物15)

[1-[3-[7-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-2，3-dihydro-1，4-benzoxazin-4-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate2，2，2-trifluoroacetic acid

将[1-[3-[7-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15H)(0.450g，0.522mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.841g，5.22mmol)，室温反应24小时。反应液加入甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10，50mL)溶液，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，萃取。水相用甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10，20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B∶A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[7-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯 二三氟乙酸盐(化合物15)，白色固体(0.120g，产率23.6％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.07(s，2H)，7.55(s，1H)，7.48-7.22(m，9H)，7.03(d，1H)，6.88(s，1H)，6.58(d，1H)，5.40(dd，1H)，4.91(s，1H)，4.34-4.09(m，4H)，3.91(s，2H)，3.77(s，3H)，3.72-3.45(m 4H)，3.28-3.04(m，6H)，2.25-1.70(m，4H)。

¹⁹F NMR(376MHz，CD₃OD)δ-75.44.

LCMS m/z＝374.8[M/2+1]。

实施例16：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

第一步：4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16B)

tert-butyl 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylate

将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(16A)(4g，20mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却到0℃，滴加1.0M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(40mL)，升至室温下反应2小时，冷却到0℃，然后慢慢加入饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物4-羟基-4-甲基-哌啶-1羧酸叔丁酯(16B)，浅黄油状(4.0g，产率92.5％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)3.87(t，2H)，3.71(dd，2H)，3.21(m，4H)，1.53(m，3H)，1.49(s，9H)。

LCMS m/z＝238.1[M+23]。

第二步：4-甲基-4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16C)

tert-butyl 4-methyl-4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]piperidine-1-carboxylate

将邻苯苯胺(3.4g，20mmol)和三光气(3.0g，10mmol)溶于无水甲苯(50mL)中，升温至110℃反应3小时，浓缩，然后加入四氢呋喃(50mL)，将4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16B)(3.5g，16mmol)和三乙胺(4.0g，40mmol)，升温至回流反应3小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和氯化钠溶液(120mL)，萃取分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物4-甲基-4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16C)，黄色油状(6.6g，产率100％)。

LCMS m/z＝433.3[M+23]。

第三步：(4-甲基-4-哌啶)N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16D)

(4-methyl-4-piperidyl)N-(2-phenylphenyl)carbamate

将4-甲基-4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16C)(6.6g，16mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三氟乙酸(18g，160mmol)，室温反应5小时，冷却0℃，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH大于7，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0∶1～1∶9)，得到标题化合物(4-甲基-4-哌啶)N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16D)，黄色油状(0.77g，产率15％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)7.97(s，1H)，7.51(dd，2H)，7.42(m，1H)，7.36(m，3H)，7.24(m，1H)，7.16(td，1H)，6.59(s，1H)，3.20(d，2H)，3.02(m，2H)，2.45(d，2H)，1.88(td，2H)，1.56(m，3H)。

LCMS m/z＝311.2[M+1]。

第四步：[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16E)

[1-[3-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将(4-甲基-4-哌啶)N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16D)(0.77g，2.5mmol)和6-甲氧基-1-丙烯-2-酰基-吲哚啉-5-甲醛(中间体1)(0.57g，2.5mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(0.50g，5.0mmol)，置于微波反应器中，升温至100℃反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0∶1～1∶9)，得到标题化合物[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16E)，浅黄固体(0.77g，产率57％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(s，1H)，8.00(m，2H)，7.65(s，1H)，7.51(t，2H)，7.39(m，4H)，7.23(d，1H)，7.16(t，1H)，6.54(s，1H)，4.13(t，2H)，3.92(s，3H)，3.16(t，2H)，2.87(s，6H)，2.44(d，4H)，1.85(s，2H)，1.57(s，3H)。

LCMS m/z＝542.2[M+1]。

第五步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16F)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16E)(0.25g，0.46mmol)和(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.10g，0.30mmol)溶于甲醇/二氯甲烷(v/v＝1∶1，10mL)溶液中，室温反应1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.2g，0.9mmol)，继续反应2小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0∶1～1∶9)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16F)，浅黄固体(0.11g，产率40％)。

LCMS m/z＝430.8[M/2+1]。

第六步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)

[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate

将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16F)(0.11g，0.13mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.10g，0.65mmol)，室温反应过夜。反应液过滤，滤饼用8％(v/v)甲醇/二氯甲烷溶液(50mL)溶解，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至碱性，萃取分层，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)，浅黄固体(0.04g，产率40％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.26(d，1H)，6.93(s，1H)，6.47(m，10H)，6.27(d，1H)，6.10(m，2H)，5.64(d，1H)，4.32(t，1H)，3.26(t，2H)，3.01(d，2H)，2.85(s，3H)，2.21(t，2H)，2.09(d，2H)，1.98(t，2H)，1.86(m，4H)，1.53(d，2H)，1.30(m，2H)，0.77(t，2H)，0.55(d，3H)。

LCMS m/z＝373.7[M/2+1]。

生物测试例

测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性

稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250μg/mLZeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen 12500-062)在37℃，5％CO₂条件下培养，达到90-100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1x10⁶cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基稀释细胞至终浓度为5.0×10⁵cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例的抑制剂用DMSO配制为10mM母液，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M)：-7，-8，-9，-10，-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器加入氯化乙酰胆碱(SigmaA6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC₅₀。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC₅₀值见下表1。

表1 测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果

结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。

测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性

实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。

稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO₂条件下培养，达到90-100％融合后用LANCEUltra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1 x HBSS，5mM HEPES，0.5mM IBMX，0.1％BSA，PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6x10⁵cells/ml。实施例的抑制剂用DMSO配制为10mM母液，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入5μl 4 x Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4 x Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC₅₀。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC₅₀值见表2：

表2 测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果

结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。

Claims (14)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，

其中：

a选自0、1、2、3、4或5；

b选自0、1、2、3或4；

R¹每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、氰基、-OR^1a、-C(O)OR^1b、-SR^1c、-S(O)R^1d、-S(O)₂R^1e或-NR^1fR^1g；

R²每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、氰基、-OR^1a、-C(O)OR^1b、-SR^1c、-S(O)R^1d、-S(O)₂R^1e或-NR^1fR^1g；

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^1f和R^1g各自独立的选自H或C_1-4烷基；

作为选择，R^1f、R^1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H或C_1-4烷基；

c选自0、1、2、3或4；

R³每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、OH、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R⁴选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基的取代基所取代；

X选自-C(O)-或-OC(O)-；

d选自0、1、2或3；

R⁵选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、羧基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-OC_3-6环烷基、C_1-4烷硫基、-S(O)-C_1-4烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)O-C_1-4烷基、-OC(O)-C_1-4烷基或-C(O)NH₂，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH₂和-C(O)NH₂任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-C(O)-C_1-4烷基的取代基所取代；

Y选自-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H或C_1-4烷基；或者Y^a、Y^b与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；

n为0、1或2；

e选自0、1、2、3或4；

R⁶选自F、Cl、Br、I、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CH₂F、CHF₂、CF₃或氰基的取代基所取代；

作为选择，两个R⁶可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁷选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R^7a的取代基所取代；

R^7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基；

作为选择，两个R^7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁸、R⁹各自独立的选自H或C_1-4烷基；

表示能与β-肾上腺素受体结合基团；

B选自

其中Q选自-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、-O-、-S-或-CH₂O-。

2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：

a选自0、1或2；

b选自0、1或2；

R¹每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；

R²每个各自独立的选自优选F、Cl、Br、I、CF₃、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；

c选自0、1或2；

R³每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF₃、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，

R⁴选自C_1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基或苯基-C_1-4亚烷基的取代基所取代；

R⁵选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、羧基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-OC_3-6环烷基、C_1-4烷硫基、-S(O)-C_1-4烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基或-C(O)O-C_1-4烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和NH₂任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-C(O)-C_1-4烷基的取代基所取代；

R⁷选自C_1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R^7a的取代基所取代；

R^7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或苯基；

作为选择，两个R^7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代。

3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，

B选自

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H、甲基或乙基；

R⁴选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

R⁵选自F、Cl、Br、CH₂F、CHF₂、NH₂、氰基、硝基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基氧基、乙炔基、丙炔基、-S(O)₂CH₃、-C(O)CH₃、-C(O)OCH₃或-C(O)OCH₂CH₃；

Y选自-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H、甲基或乙基；或者Y^a、Y^b可以各自独立与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；

e为0、1或2；

R⁶选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R⁷选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

R⁸、R⁹各自独立的选自H、甲基或乙基。

4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中化合物为选自通式(II)所示的化合物：

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H或C_1-4烷基；

R⁴选自C_1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

X选自-C(O)-或-OC(O)-；

R⁵选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、羧基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-OC_3-6环烷基、C_1-4烷硫基、-S(O)-C_1-4烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基或-C(O)O-C_1-4烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和NH₂任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或-C(O)-C_1-4烷基的取代基所取代；

Y选自-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H或C_1-4烷基；或者Y^a、Y^b与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；

R⁶选自F、Cl、Br、氰基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

作为选择，两个R⁶可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁷选自C_1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R^7a的取代基所取代；

R^7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或苯基；

作为选择，两个R^7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；

R⁸、R⁹各自独立的选自H或C_1-4烷基；

B选自

Q选自-CH＝CH-、-CH₂CH₂-、O、S或-CH₂O-。

5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：

W为-O-或-N(W^a)-；

W^a选自H、甲基或乙基；

c为0；

R⁴选自亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

X选自-C(O)-或-OC(O)-；

R⁵选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

Y选自-CY^aY^b-、-NY^a-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

Y^a、Y^b各自独立的选自H、甲基或乙基；或者Y^a、Y^b可以各自独立与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；

e为0、1或2；

R⁶选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R⁷选自亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；

R⁸、R⁹各自独立的选自H、甲基或乙基；

B选自

6.一种化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自如下结构之一：

7.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、特戊酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、草酸盐、没食子酸盐、葡萄糖酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、己磺酸盐、糖精盐或者他们的组合。

8.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、特戊酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、草酸盐、没食子酸盐、葡萄糖酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、己磺酸盐、糖精盐或者他们的组合。

9.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、糖精盐或者他们的组合。

10.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、糖精盐或者他们的组合。

11.一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～10中任一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。

13.权利要求1～10任一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或权利要求11或12所述的药物组合物在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。

14.权利要求1～10任一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或权利要求11或12所述的药物组合物在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。