[go: up one dir, main page]

WO2016075539A1 - Композиция для лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением - Google Patents

Композиция для лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением Download PDF

Info

Publication number
WO2016075539A1
WO2016075539A1 PCT/IB2015/002263 IB2015002263W WO2016075539A1 WO 2016075539 A1 WO2016075539 A1 WO 2016075539A1 IB 2015002263 W IB2015002263 W IB 2015002263W WO 2016075539 A1 WO2016075539 A1 WO 2016075539A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
obesity
overweight
metformin
treatment
sibutramine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2015/002263
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Павел Вячеславович КОРНЕВ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Promomed Holding Ltd
Original Assignee
Promomed Holding Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Promomed Holding Ltd filed Critical Promomed Holding Ltd
Publication of WO2016075539A1 publication Critical patent/WO2016075539A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Definitions

  • the invention relates to medicine, in particular, to a composition for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity, containing dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors, metformin and sibutramine or their pharmaceutically acceptable salts as active components.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus, and to methods for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus, and regulation of glucose levels blood.
  • tropane derivatives are used, which are reuptake inhibitors of monoamine neurotransmitters such as dopamine, norepinephrine and serotonin (patents RU 2167876, 2348631), with sibutramine and topiramate being preferred .
  • monoamine neurotransmitters such as dopamine, norepinephrine and serotonin (patents RU 2167876, 2348631)
  • sibutramine and topiramate being preferred .
  • Anorexigenic effect is achieved. Reducing the intake of fat from food is achieved through the use of an intestinal lipase inhibitor orlistat.
  • Sibutramine is a prodrug and exerts its effect in vivo due to metabolites (primary and secondary amines) that inhibit the reuptake of monoamines (mainly serotonin and norepinephrine).
  • metabolites primary and secondary amines
  • monoamines mainly serotonin and norepinephrine
  • An increase in the content of neurotransmitters in synapses increases the activity of central 5HT-serotonin and adrenergic receptors, which contributes to an increase in satiety and a decrease in food requirements, as well as an increase in
  • Sibutramine and its metabolites do not affect the release of monoamines, do not inhibit MAO; do not have an affinity for a large number of neurotransmitter receptors, including serotonin (5-HT
  • Metformin is an oral hypoglycemic drug from the biguanide group. Metformin reduces hyperglycemia without leading to development hypoglycemia. Unlike sulfonylurea derivatives, it does not stimulate insulin secretion and does not have a hypoglycemic effect in healthy individuals; increases the sensitivity of peripheral receptors to insulin and glucose utilization by cells, reduces liver glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis, and delays the absorption of glucose in the intestine. Metformin stimulates glycogen synthesis by acting on glycogen synthetase.
  • metformin the patient’s body weight either remains stable or decreases moderately.
  • metformin as a supplement to the diet in individuals with obesity and type 2 diabetes [Teupe B., Bergis K. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, p.p. 213-17] allowed metformin to be considered the first choice drug for the hypoglycemic therapy of patients with overweight and obesity.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • Dipeptidyl peptidase IV - 4 is a membrane-bound
  • non-classical serine aminopeptidase which is localized in a number of tissues (intestines, liver, lungs, kidneys), as well as on blood T-lymphocytes (where the enzyme is known as CD-26). It is responsible for the metabolic cleavage of endogenous peptides (GLP-1 (7-36), glucagon) in vivo and exhibits proteolytic
  • GLP-1 peptide (7-36) having a sequence of 29 amino acids and formed during post-translational processing
  • proglucagon exhibits various in vivo activity, including stimulation of insulin secretion, inhibition of glucagon secretion, and has
  • DPP-IV inhibitors for the treatment of conditions mediated by DPP-IV, such as non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity (WO 98/19998,
  • vildagliptin which is (S) -1- [N- (3-hydroxy-1-adamantyl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile with the structural formula
  • condensed cyclopropyl pyrrolidine-based dipeptidyl peptidase IV inhibitors proposed for use in the treatment of diabetes, in particular type II diabetes, as well as hyperglycemia, diabetic complications, hyperinsulinemia, obesity, atherosclerosis and related
  • vildagliptin and its pharmaceutically acceptable salts in particular acid addition salts, including acetate, adipate, alginate, 4-aminocalicylate, aspartate, benzoate, carbonate, cinnamate and others, are described in WO 2007/019255.
  • beta-aminotetrahydroimidazo- (1,2-A) pyrazines and tetrahydrotriazolo- (4, 3-A) pyrazines as inhibitors of DPP-IV for the treatment and prevention of diabetes (patent EA 006845), in particular sitagliptin, representing ⁇ ) is described.
  • -4-oxo-4- [3- (trifluoromethyl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3th] pyrazin-7 (8H) -yl] -1- (2,4 , 5-trifluorophenyl) butan-2-amine with the structural formula
  • Alogliptin which is 2 - ( ⁇ 6 - [(3) -3-aminopiperidin-1-yl] -3-methyl-2,4-dioxo-3, 4-dihydropyrimidin-1 (2H) -yl ⁇ methyl) benzonitrile with structural formula
  • Patent EA 013684 describes heterocyclic compounds of boronic acid, including dutogliptin, which is 1- [N- [3 (R) - pyrrolidinyl] glycyl] pyrrolidin-2 (7?) - ilboric acid with a structural formula
  • dutogliptin Methods for producing dutogliptin are described in publications WO / 2005/047297, WO /
  • EAO Patent 12591 describes hemigliptin, which is (35) -3-amino-4- (5,5-difluoro-2-oxopiperidino) -1- [2,4-di (trifluoromethyl) -5,6,7,8 - tetrahydropyrido [3,4-a] pyrimidin-7-y1] butan-1-one with the structural formula
  • DPP-IV used to treat or prevent DPP-IV-dependent diseases, for example type II diabetes mellitus.
  • Melogliptin related to pyrrolidone derivatives and representing (2S, 4S) -l- ⁇ 2 - [(3S, 1 R) -3- (l / - / - 1, 2, 4-triazol-1-ylmethyl) cyclopentylamino] acetyl1 ⁇ -4-fluoropyrrolidin-2-carbonitrile with the structural formula
  • DP4 inhibitors or gliptins can be used in combination with one or more antidiabetic agents other than a DP4 inhibitor, an anti-obesity agent and / or a lipid modulating agent (EA201 101 187,
  • a pharmaceutical combination for inhibiting the enzymatic activity of DPP-IV may include a heterocyclic boronic acid compound and an antidiabetic or antihyperglycemic agent, wherein the weight ratio of the compound to antidiabetic or
  • the antihyperglycemic agent is preferably from about 0.01: 1 to about 100: 1 (patent EA 013684). If the antidiabetic agent is a biguanide, the compounds are used in a weight ratio to the biguanide in the range of about 0.01: 1, about 100: 1, preferably about 0.1: 1, about 5: 1.
  • a serotonin (and dopamine) reuptake inhibitor which optionally can be used in combination with a boronic acid compound, may be sibutramine, topiramate (Johnson & Johnson) or axokine (Regeneron), with sibutramine and
  • the antidiabetic agent may be an oral antihyperglycemic agent, preferably biguanide such as metformin, preferably metformin HC1.
  • DP4 inhibitors used in weight may be an oral antihyperglycemic agent, preferably biguanide such as metformin, preferably metformin HC1.
  • Metformin in relation to biguanide (metformin), about 0.01: 1-100: 1, preferably about 0.1: 1-5: 1.
  • Metformin or its salt is used in amounts of about 500-2000 mg per day, which can be administered in as a single dose or as
  • Another type of therapeutic agent that, if necessary, can be used with condensed cyclopropylpyrrolidine dipeptidyl peptidase IV inhibitors may be anti-obesity agents, including a serotonin (and dopamine) reuptake inhibitor.
  • Inhibitor may be anti-obesity agents, including a serotonin (and dopamine) reuptake inhibitor.
  • Anti-obesity substances can be used in the same dosage form as gliptin or in various dosage forms.
  • the adult gliptin dose is preferably about 10-1000 mg per day, this amount can be administered as a single dose or in divided doses 1-4 times a day.
  • Antidiabetic drugs containing a DPP-4 inhibitor in particular, linagliptin
  • a DPP-4 inhibitor in particular, linagliptin
  • agents that can be used to treat or prevent one or more conditions selected from the group including, but not limited to, type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance and hyperglycemia are described in application EA 201 101 187.
  • compositions containing dipeptidyl peptidase IV inhibitors are known, an additional antidiabetic agent other than a DP4 inhibitor, wherein the antidiabetic agent may be an oral antihyperglycemic agent, preferably biguanide such as metformin and an anti-obesity substance, including sibutramine, but not any synergistic effect is mentioned
  • metmorphine and sibutramine compared with monotherapy with each of
  • the authors of the present invention proposed a pharmaceutical composition containing as active components a dipeptidyl peptidase inhibitor.
  • IV which is vildagliptin, melogliptin or dutogliptin or their pharmaceutically acceptable salts, in combination with metmorphine and sibutramine with a ratio of gliptin: metformin: sibutramine, comprising 0.1: 2-5: 25-0.05: 0.2.
  • the pharmaceutical composition proposed in accordance with the present invention is an effective tool for weight loss and is suitable in the treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus type P.
  • composition has a pronounced synergistic effect, which manifests itself in a more effective weight loss with overweight or obesity, in particular with diabetes mellitus, with the combined use of dipeptidyl peptidase IV inhibitor, metmorphine and sibutramine or their pharmaceutically acceptable salts in the composition in the ratio of gliptin: metformin : sibutramine, comprising 0.1: 2-5: 25-0.05: 0.2 by
  • dipeptidyl peptidases IV, metmorphine and sibutramine or their pharmaceutically acceptable salts can enhance their therapeutic effect, reduce side effects and, thus, provide preventive protection and optimize the treatment of patients with overweight or obesity, including diabetes.
  • Another aspect of the invention relates to a kit containing
  • Another object of the invention is the use of the pharmaceutical composition and kit according to the invention for the prevention or treatment of disorders associated with overweight or obesity, including type II diabetes mellitus, and regulation of blood glucose levels.
  • Another object of the invention is a method for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus, comprising administering to a patient a pharmaceutical composition or kit according to the invention in a therapeutically effective amount.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition exhibiting weight loss activity and comprising, as active components, a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, metmorphine and sibutramine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, in a ratio
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitor metformin: sibutramine, comprising 0.1: 2-5: 25-0.05: 0.2.
  • the dipeptidyl peptidase IV inhibitor is vildagliptin, dutogliptin or melogliptin.
  • the composition has a pronounced synergistic effect.
  • composition according to the invention containing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, metmorphine and sibutramine with a ratio of gliptin: metformin: sibutramine of 0.1: 2-5: 25-0.05 : 0.2 with respect to monotherapy with a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, metmorphine and sibutramine.
  • vildagliptin is preferably from 10 to 100 mg, most
  • dutogliptin is 100 to 200 mg
  • melogliptin is 50 to 200 mg
  • metformin is 500 to 2500 mg
  • sibutramine is 5 to 20 mg.
  • composition in accordance with the present invention may be any composition in accordance with the present invention.
  • composition may be in the form of drops or a solution for oral administration, or in the form of a nasal spray or nasal drops, a sublingual or oral aerosol, or in the form of a powder, or in the form of a lyophilizate for preparing the finished product
  • compositions are prepared by known methods.
  • the composition is preferably prescribed for patients in need of prophylaxis or treatment.
  • oral and / or parenteral administration e.g., intravenously,
  • the pharmaceutical composition may take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders. Tablets containing various excipients, for example,
  • microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate, or any other pharmaceutically acceptable excipients may also include various disintegrants, for example, starch, preferably
  • binders for example, polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, gum arabic and any other pharmaceutically acceptable binders.
  • moving agents such as magnesium stearate are often used,
  • compositions of the invention may also be soft or hard gelatin capsules; preferred capsules in this case include, for example, lactose or milk sugar, and high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the claimed compositions may be combined with various sweeteners to improve taste and smell, tinting agents, emulsifying agents and / or
  • suspending agents as well as solvents such as water, ethanol, propyl glycol, glycerin and various combinations thereof.
  • solvents such as water, ethanol, propyl glycol, glycerin and various combinations thereof.
  • solutions in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol can be used, as well as sterile aqueous solutions
  • aqueous solutions may be buffered, if necessary, and the aqueous solvent is first isotonized with a sufficient amount of a salt or glucose solution.
  • aqueous solutions are especially suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and
  • kits comprising individually metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tezofenzin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in oral form.
  • the kit also contains instructions for use.
  • excipients are used as excipients, most preferably calcium stearate.
  • the oral form according to the invention is a solid
  • dosage form including powders, tablets, pills, dragees,
  • Capsules represent special dosage capsules
  • powdered, granular active substances according to the invention can be gelatinous or starchy. Tablets represent a solid dosage unit form obtained by compression. Jelly beans
  • any pharmaceutically acceptable salts are used, such as, for example, metformin hydrochloride and.
  • the invention also relates to the use of the above composition and kit for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus. These disorders include overweight, obesity, repeated weight gain after a previous decrease, for example, after a diet, a change in the component composition of the body, including diabetes, with the ineffectiveness of diet therapy and physical activity.
  • Another object of the invention is a method for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus, comprising administering to the patient a composition according to the invention in a therapeutically effective amount.
  • the regimen and dose of the pharmaceutical composition according to the invention depend on the stage of the disease and the patient's condition.
  • the daily dose depends on the severity of the disease, the weight of the patient and the desired effect.
  • the dose is set individually depending on tolerance and clinical efficacy.
  • the daily dose of vildagliptin is preferably from 10 to 100 mg, most preferably 50 mg;
  • dutogliptin is from 100 to 200 mg; melogliptin - from 10 to 300 mg, most preferably from 50 to 200 mg; metformin - from 500 to 2500 mg, and sibutramine - from 5 to 20 mg.
  • Example 1 The effect of gliptin (vildagliptin, dutogliptin or melogliptin), metformin and sibutramine in the pharmaceutical composition according to the invention on weight loss
  • Body mass index is defined as the weight of a person (in kilograms) divided by his height (in meters) squared.
  • a BMI equal to or greater than 28 corresponds to obesity, and a BMI from 28 to 35 indicates mild or moderate obesity, and a BMI from 35 to 40 corresponds to severe obesity.
  • the effectiveness of the drug was evaluated by the dynamics of weight loss.
  • the invention and its effect on the cardiovascular system regularly measured blood pressure and heart rate.
  • the effect of the pharmaceutical composition on the change in body weight was studied with enhanced nutrition: men received 3600-4000 kcal per day, women - 2800-3200 kcal per day. Patients received a pharmaceutical composition in the form of a set of capsules or tablets.
  • n 410 .
  • vildagliptin in the form of monotherapy or in combination with metformin does not significantly affect body weight.
  • metformin another sugar-lowering drug
  • a significant decrease in body weight is observed in patients taking a composition containing dutogliptin or
  • melogliptin in combination with metformin and sibutramine melogliptin in combination with metformin and sibutramine.
  • sibutramine are from the digestive system — loss of appetite, constipation, nausea; from the nervous system and sensory organs - dry mouth, insomnia, headache, dizziness.
  • vildagliptin 50 and 100 mg Unlike control (monotherapy with vildagliptin, metformin and sibutramine), when using the composition according to the invention at a daily dose of vildagliptin 50 and 100 mg, dutogliptin - 100 mg and 200 mg, or melogliptin - 50 and 200 mg, in combination with metformin in a daily dose - 500 and 2000 mg, and sibutramine - 10 and 15 mg, these side effects were not noted.
  • Example 2 The effect of a composition containing vildagliptin, dutogliptin or meloglptin in combination with metformin and sibutramine.
  • vildagliptin 50 and 100 mg dutogliptin - 100 mg and 200 mg, or melogliptin - 50 and 200 mg, in combination with metformin in a daily dose - 500 and 2000 mg, and sibutramine - 10 and 15 mg to regulate blood glucose
  • vildagliptin, dutogliptin, or melogliptin in combination with metformin showed a significant decrease in GKN by an average of 3.52 mmol / L.
  • vildagliptin from 50 to 100 mg
  • dutogliptin from 100 mg to 200 mg
  • melogliptin from 50 to 200 mg in combination with metformin in a daily dose of 500 to 2500 mg
  • sibutramine - from 10 to 15 mg.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложены композиция и набор для профилактики и лечения нарушений, связанных с с избыточным весом или ожирением, содержащий тезофензин и метформин в качестве активных компонентов в количестве от 0,1 до 2 мг тезофензина и от 500 до 3000 мг метформина. Изобретение относится также к применению фармацевтической композиции и набора для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, и к способам профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете. Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном снижении веса и побочных явлений при совместном применении в составе композиции тезофензина и метформина при нарушениях, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете.

Description

КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗБЫТОЧНЫМ
ВЕСОМ ИЛИ ОЖИРЕНИЕМ
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, в частности, к композиции для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, содержащей ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV), метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных компонентов. Изобретение относится также к
применению фармацевтической композиции для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, и к способам профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, и регулирования уровня глюкозы в крови.
Уровень техники.
Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых.
Известно, что при снижении веса уменьшается риск развития сердечно- сосудистых заболеваний на 9%, на 44% - вероятность развития сахарного диабета 2 типа, на 20% - общая смертность, на 40% - смертность от онкологических
заболеваний, ассоциированных с ожирением [Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. National Institutes of Health, 1998].
Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [The Eating Disorders / Ed. By A.J. Giannini, A.E. Slaby.— Springer- Verlag New York Inc., 1993, p. 283; Rozin P. Towards a Psycology of food choice. Institut Danone, 1998, p. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.
Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного «лишних» калорий, в частности с жирами.
Для лечения расстройств, связанных с избыточным весом или ожирением, применяют тропановые производные, которые представляют собой ингибиторы обратного захвата (повторного поглощения) моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как дофамин, норадреналин и серотонин (патенты RU 2167876, 2348631), при этом предпочтительными являются сибутрамин и топирамат. Путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина) сибутрамин влияет на формирование ощущения насыщения в головном мозге, вследствие чего
достигается анорексигенный эффект. Уменьшение поступления жиров из пищи достигается путем применения ингибитора кишечной липазы орлистата.
Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (преимущественно серотонина и норадреналина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению
термопродукции. Снижение массы тела сопровождается увеличением
концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-НТ|, 5-HTIA, 5-НТ , 5- НТ2с, 5-НТ2С), адренергические (бета бета2, бета3, альфа!, альфа2), дофаминовые (Di, D2), мускариновые, гистаминовые (Hi), бензодиазепиновые и NMDA
рецепторы.
Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.
Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы; кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ). На фоне приема
метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.
Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [Teupe В., Bergis К. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, p.p. 213-17] позволила считать метформин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
В последние годы было установлено, что дипептидилпептидаза IV (ДПП-IV) вызывает инактивацию глюкагонподобного пептида- 1 (ГЛП-1). Поскольку ГЛП-1 является основным стимулятором секреции инсулина панкреатической железой и оказывает непосредственные благоприятные воздействия на выведение глюкозы, то ингибирование ГЛП-1 может представлять собой перспективный подход к лечению таких состояний, как инсулиннезависимый сахарный диабет.
Дипептидилпептидаза IV - 4 представляет собой мембраносвязанную
неклассическую сериновую аминопептидазу, которая локализуется в ряде тканей (кишечник, печень, легкие, почки), а также на Т-лимфоцитах крови (где фермент известен как CD-26). Она ответственна за метаболическое расщепление эндогенных пептидов (GLP-1 (7-36), глюкагона) in vivo и проявляет протеолитическую
активность в отношении ряда других пептидов (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro. Полагают, что пептид GLP-1 (7-36), имеющий поспедовательность из 29 аминокислот и образующийся при посттрансляционном процессировании
проглюкагона, проявляет различную активность in vivo, включая стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, и оказывает
положительное воздействие по предупреждению и лечению диабета типа II, ожирения и избыточного веса. Ингибирование DP-4 in vivo увеличивает уровни эндогенного GLP-1 (7-36) и уменьшает образование его антагониста GLP-1 (9-36) и, таким образом, способствует снижению симптомов диабета.
Известны -(замещенный глицил)-2-цианпирролидины, используемые в качестве ингибиторов ДПП-IV для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение (WO 98/19998,
RU2251544) к которым относится вилдаглиптин, представляющий собой (S)-1-[N- (3-гидрокси-1-адамантил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил со структурной формулой
Figure imgf000005_0001
а также ингибиторы дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов, предлагаемые для использования при лечении диабета, в частности диабета типа II, а также гипергликемии, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных
заболеваний (РФ 2286986), к которым относится саксаглиптин, представляющий собой (8)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5-метанопролиннитрил со
структурной формулой
Figure imgf000006_0001
Способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемые соли, в частности, кислотно-аддитивные соли, включая ацетат, адипат, алгинат, 4- аминоцалицилат, аспартат, бензоат, карбонат, циннамат и др., описаны в публикации WO 2007/019255.
Описано применение бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-А)-пиразинов и тетрагидротриазоло-(4, 3-А) пиразинов как ингибиторов ДПП-IV для лечения и предовращения диабета (патент ЕА 006845), в частности ситаглиптина, представляющего собой ^)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6- дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-й]пиразин-7(8Я)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2- амин со структурной формулой
Figure imgf000006_0002
Алоглиптин, представляющий собой 2-({6-[(З )-3-аминопиперидин-1-ил]-3- метил-2,4-диоксо-3 ,4-дигидропиримидин- 1 (2Я)-ил } метил)бензонитрил со структурной формулой
Figure imgf000006_0003
и его применение для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV, описано в патентах ЕА 013427 и ЕА015735.
В патенте ЕА 013684 описаны гетероциклические соединения бороновой кислоты, включая дутоглиптин, представляющий собо 1-[N-[3(R)- пирролидинил]глицил]пирролидин-2(7?)-илбориновую кислоту со сруктурной ормулой
Figure imgf000007_0001
и их применение для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV. Способы получения дутоглиптина описаны в публикациях WO/2005/047297, WO/
2008/109681 и WO/2009/009751. Фармацевтически приемлемые соли дутоглиптина, включая цитрат и тартрат, раскрыты в публикации WO/2008/027273.
8-[3-аминопиперидин-1 -ил]ксантины, включая линаглиптин, представляющий собой 8-[(З )-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутинил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[(4- метил-2-хиназолинил)метил]-1Н-пурин-2,6-дион со сруктурной формулой
Figure imgf000007_0002
и их применение для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV, описаны в патенте ЕАО 10303.
В патенте ЕАО 12591 описан гемиглиптин, представляющий собой (35)-3-амино-4- (5,5-дифтор-2-оксопиперидино)-1-[2,4-ди(трифторметил)-5,6,7,8- тетрачидропиридо[3,4-а]пиримидин-7-у1]бутан-1 -он со сруктурной формулой
Figure imgf000008_0001
ингибирующий активность DPP-IV, используемый для лечения или профилактики DPP-IV-зависимых заболеваний, например сахарного диабета II типа.
Мелоглиптин, относящийся к производным пирролидона и представляющий собой (2S, 4S)-l-{2-[(3S, 1 R)-3-(l /-/-1 , 2, 4-триазол-1- илметил)циклопентиламино]ацетил1}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил со структурной формулой
Figure imgf000008_0002
описан в публикации WO/2006/040625. Мелоглиптин, его фармацевтически приемлемые соли, в частности, метансульфонат и р-толуенсульфонат, и способ его получения описаны в публикациях WO/2006/040625 и WO/2008/001195.
Учитывая сложность патофизиологических проблем, связанных с избыточным весом, последние исследования фокусируются на комбинированной терапии с целью увеличения безопасности и эффективности лечения от ожирения и
избыточного веса ( М. Giandt, I. Raz. Present and Future: Pharmacologic Treatment of Obesity. J Obes., 201 1, v. 2011 : 636181 ; V. Hainer. Comparative Efficiency and Safety of Pharmacological Approaches to the Management of Obesity. Diabetes Care., 201 1, v. 34, no. Supplement 2, pp.349-354).
Ингибиторы DP4 или глиптины можно применять в комбинации с одним или более антидиабетических агентов, иных, нежели ингибитор DP4, агентом против ожирения и/или липид-модулирующим агентом (ЕА201 101 187,
ЕА201 101191, WO2012056372, WO201 1 1 14271 , WO2013062902, WO2012173877, WO2009091663). Фармацевтическая комбинация для ингибирования ферментативной активности DPP-IV, может включать гетероциклическе соединение бороновой кислоты и антидиабетический или антигипергликемический агент, при этом весовое соотношение соединения и антидиабетического или
антигипергликемического агента предпочтительно составляет от примерно от 0,01 : 1 до примерно 100: 1 (патент ЕА 013684). Если антидиабетический агент представляет собой бигуанид, соединения применяют в весовом отношении к бигуаниду в интервале, примерно, от 0,01 : 1, примерно, до 100: 1, предпочтительно примерно от 0, 1 : 1 , примерно до 5 : 1.
Ингибитор обратного всасывания серотонина (и допамина), который, необязательно, можно применять в комбинации с соединением бороновой кислоты, может представлять собой сибутрамин, топирамат (Johnson & Johnson) или аксокин (Regeneron), причём предпочтительными являются сибутрамин и
топирамат.
В патенте РФ 2286986 описана фармацевтическая композиция, содержащая дополнительно к ингибиторам дипептидилпептидазы IV на основе
конденсированных циклопропилпирролидинов антидиабетический агент, иной, нежели ингибитор DP4, и агент против ожирения и/или липид-модулирующий агент, причём антидиабетический агент может представлять собой пероральный антигипергликемический агент, предпочтительно, бигуанид, такой как метформин, предпочтительно, метформин НС1. Ингибиторы DP4 применяют в весовом
отношении к бигуаниду (метформин), примерно, 0,01 : 1-100: 1 , предпочтительно около 0,1 : 1-5: 1. Метформин или его соль применяются в количествах около 500- 2000 мг в день, которые можно вводить в виде разовой дозы или в виде
разделенных доз один-четыре раза в день.
Другим типом терапевтического агента, который, при необходимости, можно применять с ингибиторами дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов могут являться средства против ожирения, включая ингибитор повторного поглощения серотонина (и дофамина). Ингибитор
повторного поглощения серотонина (и дофамина) может представлять собой сибутрамин. Вещества против ожирения могут применяться в одной лекарственной форме с глиптином или в различных лекарственных формах.
Доза глиптина для взрослых, предпочтительно, составляет около 10-1000 мг в день, это количество можно вводить в виде разовой дозы или в виде раздельных доз 1-4 раза в день.
Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор ДПП-4 (в частности, линаглиптин), в комбинации с другими антидиабетическими
средствами, которые можно использовать для лечения или профилактики одного или более состояний, выбранных из группы, включающей в том числе сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе и гипергликемию, описаны в заявке ЕА 201 101 187.
Хотя и известны фармацевтические композиции, содержащая ингибиторы дипептидилпептидазы IV , дополнительный антидиабетический агент, иной, нежели ингибитор DP4, причём антидиабетический агент может представлять собой пероральный антигипергликемический агент, предпочтительно, бигуанид, такой как метформин и вещество против ожирения, в том числе сибутрамин, однако не упоминается о каком-либо синергетическом эффекте
комбинированной терапии ингибитором дипептидилпептидазы IV,
метморфином и сибутрамином по сравнению с монотерапией каждым из
препаратов
В связи с растущей потребностью в соединениях для лечения
расстройств, связанных с избыточным весом и ожирением, и, учитывая, что ожирение является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа II, поиск и создание новых безопасных и
эффективных лекарственных средств, в том числе комбинированных, для
профилактики и лечения метаболических расстройств, является актуальной проблемой современной фармакологии.
Сущность изобретения
Авторами настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы. IV, представляющий собой вилдаглиптин, мелоглиптин или дутоглиптин или их фармацевтически приемлемые соли, в сочетании с метморфином и сибутрамином при соотношении глиптин : метформин : сибутрамин, составляющем 0,1 :2-5:25- 0,05:0,2.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, является действенным средством для снижения веса и пригодна в лечении нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе и при сахарном диабете типа П.
Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в более эффективном снижении веса при избыточной массе тела или ожирении, в частности, при сахарном диабете, при совместном применении в составе композиции ингибитора дипептидилпептидазы IV, метморфина и сибутрамина или их фармацевтически приемлемых солей при соотношении глиптин : метформин : сибутрамин, составляющем 0,1 :2-5:25- 0,05:0,2 по
сравнению с монотерапией каждым из препаратов . Обнаруженный
синергетический эффект совместного использования ингибитора
дипептидилпептидазы IV, метморфина и сибутрамина или их фармацевтически приемлемых солей позволяет усилить их терапевтическое действие, снизить побочные воздействия и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.
Ещё один аспект изобретения касается набора, содержащего по
отдельности вилдаглиптин или его соли, метформин или его соли и сибутрамин или его соли в пероральной форме; дутоглиптин или его соли, метформин или его соли и сибутрамин или его соли в пероральной форме; мелоглиптин или его соли, метформин или его соли и сибутрамин или его соли в пероральной форме
Ещё одним объектом изобретения является применение фармацевтической композиции и набора согласно изобретению для профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, и регулирования уровня глюкозы в крови. Ещё одним объектом изобретения является способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, включающий введение пациенту фармацевтической композиции или набора согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, проявляющую активность относительно снижения веса и содержащую в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV, метморфин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли при соотношении
ингибитор дипептидилпептидазы IV : метформин : сибутрамин, составляющем 0,1 :2-5:25- 0,05:0,2. Ингибитор дипептидилпептидазы IV представляет собой вилдаглиптин, дутоглиптин или мелоглиптин. Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом.
Совместное влияние ингибитора дипептидилпептидазы IV, метморфина и сибутрамина в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований при общем числе пациентов 1700, включая женщин и мужчин в возрасте 35-56 лет,
проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 31,3 кг/м2 - 41,5кг/м2, причём 14,2 % из них имели признаки диабета II типа (пример 1).
В исследовании был достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижении веса и побочных эффектов при терапии композицией согласно изобретению, содержащей ингибитор дипептидилпептидазы IV, метморфин и сибутрамин при соотношении глиптин : метформин : сибутрамин, составляющем 0,1 :2-5:25- 0,05:0,2 относительно монотерапии ингибитором дипептидилпептидазы IV, метморфином и сибутрамином. Суточная доза
вилдаглиптина составляет предпочтительно от 10 до 100 мг, наиболее
предпочтительно, 50 мг; наиболее предпочтительная доза дутоглиптина составляет от 100 до 200 мг, мелоглиптина - от 50 до 200 мг, метформина - от 500 до 2500 мг, и сибутрамина - от 5 до 20 мг. .
Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, может быть
выполнена в виде таблеток, капсул с использованием фармацевтически
приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники, а также в виде раствора для инъекций. Кроме того, композиция может быть выполнена в виде капель или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального или капель назальных, аэрозоля подъязычного или перорального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления готового
раствора.
Перечисленые формы фармацевтической композиции получают известными методами. В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике или лечении, композицию назначают предпочтительно для
перорального и/или парентерального применения (например, внутривенно,
внутримышечно, подкожно).
Для получения фармацевтической композиции согласно изобретению
используют любые фармацевтически приемлемые эксципиенты (носители,
наполнители, растворители и т.д.). Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков. Таблетки, содержащие различные наполнители, например,
микрокристаллическую целлюлозу, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например, крахмал, предпочтительно
картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие
фармацевтически приемлемые дезинтеграторы, вместе со связывающими веществами, например, поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например, стеарат магния,
лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые желатиновые капсулы; предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, заявленные композиции могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или
суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропил енгликоль, глицерин и различными их комбинациями. Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропил енгликоле, так же, как и стерильные водные растворы
соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и
внутрибрюшинного введения.
Другим объектом изобретения является набор, содержащий по отдельности метформин или его фармацеврически приемлемую соль и тезофензин или его фармацевтически приемлемую соль в пероральной форме. Набор содержит также инструкцию по применению.
В качестве вспомогательных веществ используют любые фармацевтически приемлемые экспициенты, наиболее предпочтительно используют кальция стеарат. Пероральная форма согласно изобретению представляет собой твердую
лекарственную форму, включающую порошки, таблетки, пилюли, драже,
капсулы, гранулы. Порошки представляют сыпучие твердые лекарственные
формы. Капсулы представляют специальные оболочки дозированных
порошкообразных, гранулированных активных вешеств согласно изобретению и могут быть желатиновыми или крахмальными. Таблетки представляют твердую дозированную лекарственную форму, получаемую прессованием. Драже
представляют собой твердую дозированная лекарственная форма, получаемая в результате многочисленных наслаиваний активных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. В качестве солей используются любые фармацевтически приемлемые соли, как например, метформина гидрохлорид и. Изобретение относится также к применению вышеуказанных композиции и набора для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например, после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.
Ещё одним объектом изобретения является способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, предусматривающий введение пациенту композиции согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.
При использовании предложенного способа профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, режим и дозы введения фармацевтической композиции согласно изобретению зависят от стадии заболевания и состояния пациента. Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В наиболее предпочтительном варианте суточная доза вилдаглиптина составляет предпочтительно от 10 до 100 мг, наиболее предпочтительно, 50 мг;
предпочтительная доза дутоглиптина составляет от 100 до 200 мг; мелоглиптина - от 10 до 300 мг, наиболее предпочтительно от 50 до 200 мг; метформина - от 500 до 2500 мг, и сибутрамина - от 5 до 20 мг.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Влияние глиптина (вилдаглиптина, дутоглиптина или мелоглиптина), метформина и сибутрамина в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела
Влияние вилдаглиптина, дутоглиптина или мелоглиптина при совместном применении метформина и сибутрамина в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований, общее число пациентов составляет 3869 женщин и мужчин в . возрасте 35-56 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 31,3 кг/м2 - 41,5 кг/м2 , из которых 14,2% имели признаки диабета II типа.-
Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах) в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причём, ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы.
Исходные характеристики пациентов:
ИМТ 36,40 ± 5, 1 ;
масса тела 1 14,5 ± 21,1 кг;
окружность талии 103,8 ± 13,34 см.
22,9 % пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 9, 1 %, другие сердечнососудистые заболевания - 7,2 % , сахарный диабет - 14,2%.
Эффективность препарата оценивалась по динамике снижения массы тела.
Для контроля безопасности фармацевтической композиции согласно
изобретению и её влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.
При статистической обработке полученных данных оценка относительных изменений лабораторных показателей проводилась с использованием
параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.
Влияние фармацевтической композиции на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул или таблеток.
Таблица 1. Влияние фармацевтической композиции, содержащей вилдаглиптин, дутоглиптин или мелоглиптин при совместном применении с метформином и сибутрамином, на снижение массы тела (ML i)*. Вещество (доза, мг/сут) Снижение веса через Снижение веса через
24 недели, кг 48 недель, кг
Вилдаглиптин (50) 1 , 1±0, 15 1,5±0, 12
п= 190
Дутоглиптин (100) 0,95±0, 1 1, 1±0,2
п=150
Гемоглиптин (50) 1,5±0,2 1 ,25±0,3
п=175
Метформин (500) 2, 1±0,2 2,9±0,5
п= 100
Сибутрамин (15) 6,4С0,7 8,200,5
п=125
Метформин (500) 10,900,5
Сибутрамин (15) 15,103,5
п=220
Вилдаглиптин (50) 2,4±0, 15 2,65±0, 17
Метформин (500)
п=185
Вилдаглиптин (100) 16,9±0,35 17,4±0,5
Метформин (500)
Сибутрамин (15)
п=340
Вилдаглиптин (50) 1 7, 2±0,25 18,35±0,2
Метформин (2000)
Сибутрамин (10)
п=405
Дутоглиптин (100) 2,7±0,2 2,82±0, 5
Метформин (500)
и=150
Дутоглиптин (100) 17,25±0,35 17,9±0,44
Метформин (500)
Сибутрамин (15)
п=410 .
Figure imgf000018_0001
*М - среднее значение снижения веса;
т- отклонение от среднего;
р < 0.001 ;
п - число участников
Из данных, представленных в таблице 1 , следует, что применение
вилдаглиптина в виде монотерапии или в комбинации с метформином (другим сахароснижающим препаратом) не оказывает существенного влияния на массу тела. В группе пациентов, принимавших вилдаглиптин и метформин ( 50/500 мг 2 р/сут) наблюдалось снижение массы тела 2,4-2,65 кг против 1,1-1,5 кг у
пациентов, принимавших вилдаглиптин в виде монотерапии.
Из данных, представленных в таблице 1 , также следует, что применение дутоглиптина или мелоглиптина в виде монотерапии или в комбинации с метформином не оказывает существенного влияния на массу тела.
Участники контрольной группы, кто принимал метформин и сибутрамин по отдельности в течение 24 недель, похудели в среднем, соответственно, на 2,1 кг и 6,4 кг против 10,9 кг у пациентов, принимавших метформин и сибутрамин совместно. Вес участников группы, принимавшей композицию, содержащую вилдаглиптин, метформин и сибутрамин в суточных дозах глиптина 50 и 100 мг, метформина - 500 и 2000 мг, и сибутрамина - 10 и 15 мг, снизился через 24 недели на 16,9 -17,2 кг. Существенное снижение массы тела наблюдается у пациентов, принимавших композицию, содержащую дутоглиптин или
мелоглиптин в сочетании с метформином и сибутрамином.
Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах.
Наиболее частыми (>5,5%) побочными явлениями, связанными с терапией метформином, являются тошнота, дискомфорт в области живота, диспепсия и головная боль. Наиболее частым нежелательным явлением в ходе монотерапии вилдаглиптином, наблюдаемым у >0,1 %, было головокружение.
Наиболее частыми побочными явлениями, связанными с монотерапией
сибутрамином, являются со стороны пищеварительной системы— потеря аппетита, запор, тошнота; со стороны нервной системы и органов чувств— сухость во рту, бессонница, головная боль, головокружение.
В отличие от контроля (монотерапия вилдаглиптином, метформином и сибутрамином ), при использовании композиции согласно изобретению при суточной дозе вилдаглиптина 50 и 100 мг, дутоглиптина - 100 мг и 200 мг, или мелоглиптина - 50 и 200 мг, в сочетании с метформином в суточной дозе - 500 и 2000 мг, и сибутрамином - 10 и 15 мг, указанных побочных явлений отмечено не было.
Пример 2. Влияние композиции, содержащей вилдаглиптин, дутоглиптин или мелоглптин в сочетании с метформином и сибутрамином.
Влияние композиции согласно изобретению при суточной дозе
вилдаглиптина 50 и 100 мг, дутоглиптина - 100 мг и 200 мг, или мелоглиптина - 50 и 200 мг, в сочетании с метформином в суточной дозе - 500 и 2000 мг, и сибутрамином - 10 и 15 мг на регулирование уровня глюкозы в крови
исследовалось на пациентах с недавно выявленным сахарным диабетом типа II, ранее не получавших лечения. Эффективность терапии композицией согласно изобретению сравнивали с эффективностью монотерапии метформином (п = 225), вилдаглиптином (п = 400), дутоглиптином (п = 200), или мелоглиптином (й = 240,. Результаты показали, что все препараты при монотерапии обеспечивали равный сахароснижающий эффект в течение 48 недель терапии: показатели ГКН (уровень глюкозы в крови натощак) достоверно улучшились у всех пациентов в среднем на 1,9 ммоль/л (р<0,001). У пациентов, принимавших терапию
вилдаглиптином, дутоглиптином, или мелоглиптиномв сочетании с метформином отмечено значимое снижение ГКН в среднем на 3,52 ммоль/л.
У пациентов, получавших комбинированную терапию композицией согласно изобретению, тмечалось статистически значимое снижение по сравнению с исходным уровня ГПН в среднем на 7-9 ммоль/л.
Таким образом, в разультате проведённых исследований был достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижении веса, побочных эффектов и регулирования уровня глюкозы в крови при использовании композиции согласно изобретению.
На основании исследований эффективности и безопасности предложенной композиции был идентифицирован предпочтительный клинический интервал суточных доз вилдаглиптина от 50 до 100 мг, дутоглиптина от 100 мг до 200 мг, или мелоглиптина от 50 до 200 мг в сочетании с метформином в суточной дозе от 500 до 2500 мг, и сибутрамином - от 10 до 15 мг.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, содержащая в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV, метморфин и сибутрамин или их соли при соотношении ингибитор дипептидилпептидазы IV: метформин :
сибутрамин, составляющем 0,1 :2-5:25- 0,05:0,2; причём ингибитор
дипептидилпептидазы IV выбирают из группы, включающей вилдаглиптин, дутоглиптин и мелоглиптин.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в пероральной форме в виде таблеток, капсул, порошка, или в виде раствора для инъекций, или в виде лиофилизата для приготовления раствора.
3. Применение фармацевтической композиции по п. 1 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением.
4. Набор для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащий по отдельности в качестве активных
компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV, метморфин и сибутрамин или их соли, причём ингибитор дипептидилпептидазы IV выбирают из группы, включающей вилдаглиптин, дутоглиптин и мелоглиптин, а также фармацевтически приемлемые носители.
5. Применение набора по п. 4 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением.
6. Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включающий введение пациенту композиции по п. 1 в
терапевтически эффективном количестве.
7. Способ профилактики и лечения нарушений по п. 6, в котором суточная доза вилдаглиптина составляет предпочтительно от 10 до 100 мг, наиболее
предпочтительно, 50 мг; наиболее предпочтительная доза дутоглиптина составляет от 100 до 200 мг; предпочтительная доза мелоглиптина составляет от 10 до 300 мг, наиболее предпочтительно от 50 до 200 мг, метформина - от 500 до 2500 мг, и сибутрамина - от 5 до 20 мг.
8. Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включающий введение пациенту набора по п. 4 в терапевтически эффективном количестве.
PCT/IB2015/002263 2014-11-10 2015-11-09 Композиция для лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением Ceased WO2016075539A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014001133 2014-11-10
EA201401133 2014-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016075539A1 true WO2016075539A1 (ru) 2016-05-19

Family

ID=55305018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2015/002263 Ceased WO2016075539A1 (ru) 2014-11-10 2015-11-09 Композиция для лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2016075539A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010151565A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Metabolous Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for the treatment of obesity
WO2011009115A2 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 Metabolous Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for the treatment of obesity
WO2014008374A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Thetis Pharmaceuticals Llc Combination therapies comprising metformin salts and antihyperglycemia agents or antihyperlipidemia agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010151565A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Metabolous Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for the treatment of obesity
WO2011009115A2 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 Metabolous Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for the treatment of obesity
WO2014008374A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Thetis Pharmaceuticals Llc Combination therapies comprising metformin salts and antihyperglycemia agents or antihyperlipidemia agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAILEY C J ET AL: "Anti-obesity fixed-dose combinations", BRITISH JOURNAL OF DIABETES AND VASCULAR DISEASE 2012 SAGE PUBLICATIONS LTD GBR, vol. 12, no. 1, January 2012 (2012-01-01), pages 2 - 5, XP002755444, ISSN: 1474-6514 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11773051B2 (en) S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same
TWI618537B (zh) 糖尿病治療
TWI513700B (zh) Ｄｐｐ－４抑制劑治療不適合二甲雙胍療法之患者糖尿病之用途
US7834056B2 (en) Pharmaceutical composition for gout
JP2014144987A (ja) 小児患者の糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖインヒビター
JP2015007096A (ja) 運動障害の予防および／または治療剤
KR20240032789A (ko) 시클로-히스프로를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
NO20001717L (no) Serotonin-inneholdende formulering for oral administrering og anvendelse av samme
TW202116310A (zh) Ｇｐｒ１１９致效劑及ｄｐｐ—４抑制劑的組合治療
JP2022133449A (ja) レボドパ分割用量組成物および使用
KR20120099362A (ko) 핵산 아날로그의 활성 증강제
TWI289060B (en) Pharmaceutical composition for improving the recovery of post-stroke patients
EP1429753B1 (en) Pharmaceutical composition comprising gamma-butyrobetaine
WO2016075539A1 (ru) Композиция для лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением
WO2017144978A1 (ru) Соли (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения ожирения
RU2336076C2 (ru) Пероральное лекарственное средство для восполнения дефицита магния в организме
EA026727B1 (ru) Соль (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты, способ её получения, продукт способа, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способы лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
RU2818562C2 (ru) Комбинированная терапия агонистами gpr119 и ингибиторами dpp-4
US20250282707A1 (en) Novel ketone ester compounds
EA022732B1 (ru) Фармацевтическая композиция и набор для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, их применение и способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением
MXPA04006126A (es) Acero para herramientas de arranque de viruta.
CN103599540A (zh) 含有格列奈类药物和b族维生素的药物组合物及其用途
KR101841553B1 (ko) 오르니친 또는 오르니친 염을 포함하는 성기능 개선용 조성물
JP2009513593A (ja) 糖尿病の治療
WO2015185990A1 (ru) Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15832689

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15832689

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1