[go: up one dir, main page]

WO2015185990A1 - Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением - Google Patents

Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением Download PDF

Info

Publication number
WO2015185990A1
WO2015185990A1 PCT/IB2015/001000 IB2015001000W WO2015185990A1 WO 2015185990 A1 WO2015185990 A1 WO 2015185990A1 IB 2015001000 W IB2015001000 W IB 2015001000W WO 2015185990 A1 WO2015185990 A1 WO 2015185990A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phthalic acid
benzazepine
chloro
tetrahydro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2015/001000
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Евгений Юрьевич БЕЛОВ
Евгений Александрович ЧЕРТОРИЖСКИЙ
Пётр Александрович БЕЛЫЙ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Delcroston Management Ltd
Original Assignee
Delcroston Management Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delcroston Management Ltd filed Critical Delcroston Management Ltd
Publication of WO2015185990A1 publication Critical patent/WO2015185990A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Definitions

  • the invention relates to medicine, in particular to methods for producing double salts of (1K) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
  • the invention also relates to the use of said
  • compositions for treating and / or preventing disorders associated with overweight and / or obesity including diabetes mellitus, and to methods for preventing or treating disorders associated with overweight and / or obesity, including sugar diabetes.
  • drugs for the treatment of obesity There are two drugs for the treatment of obesity: a decrease in appetite and a decrease in the intake of "extra" calories in the patient's body, in particular with fats.
  • drugs are used today that affect the formation of a feeling of fullness in the brain by increasing the level of biogenic amines (serotonin, norepinephrine), in particular sibutramine.
  • 5-HT serotonin
  • 5-HT is thought to have an effect, causing a feeling of fullness or fullness, so that food absorption stops earlier and fewer calories are consumed. It was shown that the stimulating effect of 5-HT on the 5-HT2C receptor plays an important role in the regulation of food intake and the anti-obesity effect of D-fenfluramine. Since the 5-HT2C receptor is expressed at a high level in the brain (especially in the limbic structures, extrapyramidal pathways, the thalamus and hypothalamus, and mainly in the choroid plexus) and is expressed at a low level or is absent in peripheral tissues, the 5-HT2C receptor selective agonist may be a more effective and safer anti-obesity drug. Thus, the 5-HT2C receptor is considered well
  • composition comprising lorcaserin is described in combination with
  • Metformin is an oral hypoglycemic drug from the big anide group. Metformin reduces hyperglycemia without leading to the development of hypoglycemia. Unlike derivatives with lphonylurea, it does not stimulate insulin secretion and does not have a hypoglycemic effect in healthy individuals; increases the sensitivity of peripheral receptors to insulin and
  • lipid metabolism lowers total cholesterol, LDL and TG.
  • metformin the patient's body weight either remains stable or decreases moderately.
  • the effectiveness of weight loss using metformin as a supplement to the diet in individuals with obesity and type 2 diabetes [Teire B., Bergis K. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, pp 213-17], allowed metmorphine to be considered the drug of first choice for sugar-lowering therapy for patients with overweight and obesity.
  • the invention relates to methods for producing double salts of (1H) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (lorcaserin), which may be applicable as serotonin receptor agonists (5- NT) for the treatment of conditions, in particular those associated with overweight and obesity.
  • One aspect of the invention is a method for producing double salts of (1K) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (lorcaserin), phthalic acid and basic amino acids, in particular L- arginine, L-lysine or L-histidine.
  • Another aspect of the invention is a method for producing double salts of (1K) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, phthalic acid and metformin.
  • double salts of the compound of lorcaserin and basic amino acids in particular L-arginine, L-lysine or L-, are obtained histidine, with phthalic acid by reacting (1K) -8-chloro-1- 2,3,4,5-tet agidro-SH-3-benzazepine of the formula I
  • double salts of (1K) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, metformin and phthalic acid are obtained by the reaction of (1 R) - 8-chloro - 1-methyl l-2, 3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine of the formula I
  • metformin hydrochloride with monosodium salt of phthalic acid for a period of time and under conditions suitable for the formation of double salts of said compound.
  • compositions containing, as active components, a double salt of (1R) - 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine with phthalic acid and basic amino acids, in in particular, L-arginine, L-lysine or L-histidine or a double salt of (1K) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine with phthalic acid and metformin.
  • the pharmaceutical compositions proposed in accordance with the present invention are an effective tool for weight loss and are useful in the treatment of disorders associated with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus.
  • disorders associated with overweight and / or obesity contain as active substance the double salt of (1K) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro Sh-3-benzazepine with phthalic acid and basic amino acids, in particular L-arginine, L-lysine or L-histidine and a pharmaceutically acceptable excipient (s).
  • the content of the double salt of (1K) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine with phthalic acid L-arginine or L-lysine, or L-histidine in the composition is from 5 mg to 50 mg, the rest is a pharmaceutically acceptable excipient / s.
  • the pharmaceutical composition contains, as an acrylic substance, a double salt of (1K) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine with phthalic acid and metformin.
  • a double salt of (1K) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine with phthalic acid and metformin is from 5 mg to 50 mg, the rest is pharmaceutically acceptable excipient / s.
  • Another aspect of the invention relates to the use of pharmaceutical compositions according to the invention for the prevention and / or treatment
  • diabetes mellitus type P disorders associated with overweight and / or obesity, including diabetes mellitus type P.
  • Another aspect of the invention relates to methods for the prevention and / or treatment of disorders associated with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus, including administration to a patient pharmaceutical compositions according to the invention in a therapeutically effective amount.
  • the variants of the proposed method receive double salts of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and metformin, or the basic amino acid, for example, L-arginine, L-lysine, L-histidine with phthalic acid by reacting (1) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tet agidro-W-3-benzazepine of formula I
  • compositions in accordance with the present invention can be made in the form of tablets or capsules using pharmaceutically acceptable excipients and procedures traditional in the art, as well as in the form of an injection. Besides,
  • composition may be in the form of drops or a solution for oral administration, or in the form of a nasal spray or nasal drops, an aerosol
  • sublingual or oral or in the form of a powder, or in the form of a lyophilisate for the preparation of a ready-made solution.
  • compositions are prepared by known methods.
  • the composition is preferably prescribed for oral and / or parenteral administration (e.g., intravenously, intramuscularly, subcutaneously).
  • the pharmaceutical composition may take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders. Tablets containing various excipients, for example sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate, or any other pharmaceutically acceptable excipients, may also include various disintegrants, for example starch, preferably potato starch or tapioca, complex silicates or any other pharmaceutically acceptable
  • moving agents are often used, for example, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc for tabletting or any other
  • compositions of the invention may also be soft or hard filled gelatin capsules; preferred capsules in this case include, for example, lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the claimed compositions may be combined with
  • sweeteners to improve taste and smell, tinting agents, emulsifying agents and / or
  • suspending agents as well as solvents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof.
  • parenteral administration solutions in sesame or peanut butter or in aqueous propylene glycol, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts.
  • aqueous solutions may be suitably buffered, if necessary, and the aqueous solvent is first isotonized with a sufficient amount of a salt or glucose solution.
  • aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration.
  • the invention also relates to the use of the above.
  • compositions for treating and / or preventing disorders associated with overweight and / or obesity including type P diabetes. These disorders include overweight, obesity, repeated
  • weight gain after a previous decrease for example, after a diet, a change in body composition, including type II diabetes mellitus, including obesity with a body mass index of 27 kg / m 2 or more, with ineffective diet therapy and physical activity.
  • a change in body composition including type II diabetes mellitus, including obesity with a body mass index of 27 kg / m 2 or more, with ineffective diet therapy and physical activity.
  • the proposed method for the prevention or treatment of disorders associated with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus involves the introduction of the compositions according to the invention in a therapeutically effective amount.
  • a single dose of the active components in the composition is a single dose of the active components in the composition.
  • the pharmaceutical composition may comprise:
  • the rest is a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition may comprise:
  • the daily dose depends on the severity of the disease, the weight of the patient and the desired effect. The dose is set individually, depending on tolerability and clinical efficacy. In a most preferred embodiment, the daily dose is from 10 to 30 mg of the double salt of (11) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, phthalic acid and metformin. In another most preferred embodiment, the daily dose is from 10 to 30 mg of the double salt of (1 I) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 N-Z-benzazepine, phthalic acid and the main amino acid .
  • Example 1 Obtaining double salts of (P) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 N-Z-benzazepine, phthalic acid and basic amino acids.
  • salts are obtained by reacting (11) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine (lorcaserin), the basic amino acid and phthalic acid in 1: 1: 1 ratios at mixing and dissolving the resulting mixture in water, followed by lyophilization.
  • a double salt of lorcaserin, L-lysine and phthalic acid is obtained by dissolving in 200 ml of water while heating to 60 ° C a mixture of 19.5 grams of lorcaserin and 16.6 grams of phthalic acid and 14.6 grams of L-lysine.
  • the resulting mixture is filtered while hot, cooled and
  • the resulting mixture is filtered while hot, cooled and
  • Example 2 Obtaining a double salt of (11) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and metformin with phthalic acid.
  • the double salt of (1 I) -8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepine (lorcaserin) and metformin with phthalic acid is obtained by the interaction of (1 I) -8-chloro - 1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 ⁇ - ⁇ -benzazepine, metformin hydrochloride and monosodium salt with phthalic acid in 1: 1: 1 ratios in ethyl alcohol, followed by filtration of the resulting reaction mass from the separated sodium chloride by evaporation of the filtrate and crystallization of the obtained salt from a suitable solvent, or dissolution of the obtained salt in water and subsequent lyophilization her.
  • Example 3 The effect of the pharmaceutical compositions according to the invention on weight loss
  • Body mass index is defined as the weight of a person (in kilograms) divided by his height (in meters) squared. BMI equal to or greater than
  • BMI 28 to 35 indicates obesity of mild or moderate severity
  • BMI of 35 to 40 corresponds to severe obesity
  • n 190 Double salt of lorcaserin, phthalic acid i
  • n 320
  • Double salt of lorcaserin, phthalic acid Double salt of lorcaserin, phthalic acid:
  • compositions containing a double salt of lorcaserin, phthalic acid and metformin or a double salt of lorcaserin, phthalic acid and L-arginine have a more pronounced effect of weight loss with overweight and / or obesity, in particular, with type II diabetes mellitus, compared with lorcaserin hydrochloride , which allows you to enhance the therapeutic effect of lorcaserin, and thereby provide preventive protection and optimize the treatment of patients with overweight and / or obesity, including type I diabetes.
  • lorcaserin phthalic acid and metformin or a salt of lorcaserin, phthalic acid and L-arginine from 10 to 30 mg
  • side effects such as insomnia, dry mouth, tachycardia and headache were observed in 1.0%, 2.4%, 0.4 % and 3.5% of participants, respectively.
  • insomnia In control, insomnia, dry mouth, tachycardia, and headache were observed in 1 1.5%, 19%, 2.9%, and 34.1% of participants, respectively.
  • metformin hydrochloride and monosodium salt with phthalic acid in the ratio 1: 1: 1
  • a pharmaceutical composition for treating and / or preventing disorders associated with overweight and / or obesity 8.
  • a pharmaceutical composition for treating and / or preventing disorders associated with overweight and / or obesity is provided.
  • a method for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity comprising administering to the patient a composition according to any one of paragraphs. 8-9 in a therapeutically effective amount.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к способам получения двойных солей (1R)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерина), продуктам способов и композициям для лечения и/или предупреждения ожирения, включающим двойные соли лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или лоркасерина, фталевой кислоты и основной аминокислоты. Изобретение относится также к применению указанных фармацевтических композиций для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.

Description

Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением.
Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к медицине, в частности к способам получения двойных солей (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина
(лоркасерина), продуктам способов и композициям для лечения и/или
предупреждения ожирения, включающим двойные соли лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или лоркасерина, фталевой кислоты и основных аминокислот. Изобретение относится также к применению указанных
фармацевтических композиций для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.
Уровень техники
Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно- сосудистых.
Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого
стереотипа и режима физических нагрузок [The Eating Disorders /Ed. By A.J.
Giannini, A.E. Slaby.— Springer-Verlag New York Inc., 1993, p. 283; Rozin P.
Towards a Psycology of food choice. Institut Danone, 1998, p. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.
Основными путями, на которые направлено влияние современных
препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного «лишних» калорий, в частности с жирами. С целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты, влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин.
Нейропередача серотонина (5-НТ) играет важную роль в многочисленных физиологических процессах. Так, например, 5-НТ вовлечен в регуляцию
пищевого поведения. Предполагается, что 5-НТ оказывает действие, вызывая чувство наполнения или насыщения, так что поглощение пищи прекращается раньше и потребляется меньше калорий. Показано, что стимулирующее действие 5-НТ на рецептор 5-НТ2С играет важную роль в регуляции потребления пищи и эффекте D-фенфлурамина, направленном против ожирения. Так как рецептор 5- НТ2С экспрессируется на высоком уровне в головном мозге (особенно в лимбических структурах, экстрапирамидальных путях, таламусе и гипоталамусе, и преимущественно в хориоидном сплетении) и экспрессируется на низком уровне или отсутствует в периферических тканях, то избирательный агонист рецептора 5-НТ2С может быть более эффективным и безопасным средством против ожирения. Таким образом , рецептор 5-НТ2С считают хорошо
подходящей рецепторной мишенью для лечения ожирения и других расстройств.
Обнаружено, что 3-бензазепины являются агонистами рецептора
5-НТ2С и проявляют эффективность в снижении ожирения на моделях животных, сообщалось о различных путях синтеза 3-бензазепинов и их промежуточных продуктов (патенты ЕР204349 и ЕР285919). Обычно в способах синтеза используют фенилсодержащий исходный продукт , на котором строят амин— или амидсодержащую цепь, которая способна к циклизации с образованием
конденсированного 7-членного кольца бензазепинового ядра. Описаны
различные методы синтеза (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина, представляющего лоркасерин, его солей, кристаллических форм, промежуточных продуктов (WO 2005/019179, WO 2006/069363, WO 2007/120517, WO 2008/0701 1 1 , WO 2009/1 1 1004). Описана, в частности, соль хлористо- водородной кислоты и (Н )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (патент ЕА 016485). Некоторые соли, такие как, гидрохлорид (1 )-8-хлоро-1- метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, и кристаллические формы
представлены в патенте ЕА 017894.
Описана композиция, содержащая лоркасерин, в комбинациии с
фентермином, и её применение, в частности, для лечения ожирения (WO
2006/071740).
Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигу анидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных с льфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и
утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы, кроме того, оказывает благоприятный эффект на
метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается. Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [Теире В., Bergis К. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, p.p. 213-17], позволила считать метморфин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
В связи с растущей потребностью в соединениях для лечения расстройств, связанных с рецептором 5-НТ2С, и учитывая, что ожирение является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа 2, существует необходимость в создании эффективных средств для снижения веса и контроля содержания глюкозы в крови, а также необходимость в новых и более эффективных способах получения 3-бензазепинов.
Сущность изобретения.
Изобретение относится к способам получения двойных солей (1Я)-8-хлоро- 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерина), которые могут быть применимы в качестве агонистов рецептора серотонина (5-НТ) для лечения состояний, в частности, связанных с избыточным весом и ожирением.
Одним из аспектов изобретения является способ получения двойных солей (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерина), фталевой кислоты и основных аминокислот, в частности L-аргинина, L-лизина или L- гистидина. Другим аспектом изобретения является способ получения двойных солей (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина.
Согласно одному варианту способа получают двойные соли соединения лоркасерина и основных аминокислот, в частности L- аргинина, L-лизина или L- гистидина, с фталевой кислотой путем взаимодействия (1К)-8-хлоро-1- 2,3,4,5-тет агидро-Ш-З-бензазепина формулы I
Figure imgf000006_0001
(I)
и основной аминокислоты с фталевой кислотой в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования двойных солей указанного соединения.
Согласно другому варианту способа получают двойные соли (1К)-8-хлоро-1- метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, метформина и фталевой кислоты путем взаимодействия ( 1 R)- 8-хл оро- 1 -мети л-2 ,3,4,5 -тетрагидро- 1 Н-3 -бензазепина форм лы I
Figure imgf000006_0002
(I)
и метформина гидрохлорида с мононатриевой солью фталевой кислотой в течение периода времени и в условиях, подходящих для образования двойных солей указанного соединения.
Другой аспект изобретения касается фармацевтических композиций, содержащей в качестве активных компонентов двойную соль ( 1R)- 8-хл оро- 1- метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и основными аминокислотами, в частности, L-аргинином, L- лизином или L-гистидином или двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином. Фармацевтические композиции, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются эффективным средством для снижения веса и пригодны в лечении нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете типа П.
Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики
нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, содержит в качестве активного вещества двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-3-бензазепина с фталевой кислотой и основными аминокислотами, в частности, L-аргинином, L-лизином или L-гистидином и фармацевтически приемлемый/е эксципиент/ы.
Предпочтительно содержание двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-3 -бензазепина с фталевой кислотой L-аргинином или L-лизином, или L-гистидином в композиции составляет от 5 мг до 50 мг, остальное - фармацевтически приемлемый эксципиент/ы.
В другом варианте фармацевтическая композиция содержит в качестве акривного вещества двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина с фталевой кислотой и метформином. Предпочтительно содержание двойной соли (1Я)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином в композиции составляет от 5 мг до 50 мг, остальное - фармацевтически приемлемый эксципиент/ы.
Ещё один аспект изобретения касается применения фармацевтических композиций, согласно изобретению, для профилактики и/или лечения
нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа П.
Ещё один аспект изобретения касается способов профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, включающего назначение пациенту фармацевтических композиций, согласно изобретению, в терапевтически эффективном количестве.
Подробное описание изобретения.
Согласно вариантам предложенного способа получают двойные соли 8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и метформина, или основной аминокислоты, например, L-аргинина, L- лизина, L-гистидина, с фталевой кислотой путем взаимодействия (1 )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5- тет агидро-Ш-З-бензазепина формулы I
Figure imgf000008_0001
(I)
и основной аминокислоты или метформина с фталевой кислотой в соотношениях 1 : 1 : 1 с последующей кристаллизацией из подходящего растворителя, либо растворения полученной соли в воде и последующей лиофилизацией.
Композиции, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть выполнены в виде таблеток или капсул с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники, а также в виде раствора для инъекций. Кроме того,
композиции могут быть выполнены в виде капель или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального или капель назальных, аэрозоля
подъязычного или перорального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления готового раствора.
Перечисленые формы фармацевтических композиций получают известными методами. В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике и/или лечении, композицию назначают предпочтительно для перорального и/или парентерального применения (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно).
Для получения фармацевтических композиций согласно изобретению используют любые фармацевтически приемлемые эксципиенты или
растворители. Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков. Таблетки, содержащие различные наполнители, например, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например, крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие фармацевтически приемлемые
дезинтеграторы, вместе со связывающими веществами, например,
поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие
фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые заполненные желатиновые капсулы; предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, заявленные композиции могут сочетаться с
различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или
суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями. Для
парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, так же как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть соответственно буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения.
Изобретение относится также к применению вышеуказанных
композиций для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа П. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное
увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например, после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете типа II, включая ожирение с индексом массы тела 27 кг/м2 и более, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.
Предложенный способ профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II, предусматривает введение композиций согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.
В одном варианте разовая доза активных компонентов в составе
фармацевтической композиции может составлять:
двойная соль ( 1 Я)-8-хлоро- 1 -метил-2,3 ,4, 5 -тетрагидро- 1 Н-3 -бензазепина, фталевой кислоты и основных аминокислот - от 5 мг до 50 мг;
остальное - фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом варианте разовая доза активных компонентов в составе
фармацевтической композиции может составлять:
двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина - от 5 мг до 50 мг; остальное - фармацевтически приемлемый эксципиент.
Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В наиболее предпочтительном варианте суточная доза составляет от 10 до 30 мг двойной соли (11 )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина. В другом наиболее предпочтительном варианте суточная доза составляет от 10 до 30 мг двойной соли ( 1 Я)-8-хлоро- 1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1 Н-З-бензазепина, фталевой кислоты и основной аминокислоты.
Влияние двойной соли (11 )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина, фталевой кислоты и метформина и двойной соли (П )-8-хлоро-1- метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-З-бензазепина, фталевой кислоты и основной аминокислоты в составе фармацевтических композиций согласно изобретению на снижение массы тела при усиленном питании было исследовано на группе из 1 100 и 900 пациентов, соответственно, в возрасте 32-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27кг/м2 и признаки диабета II типа (пример 3).
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение двойных солей (П )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5- тетрагидро-1 Н-З-бензазепина, фталевой кислоты и основных аминокислот.
Указанные соли получают путем взаимодействия (11 )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5- тетрагидро-1 Н-З-бензазепина (лоркасерин), основной аминокислоты и фталевой кислоты в соотношениях 1 : 1 : 1 при смешивании и растворении полученной смеси в воде с последующей лиофилизацией.
Двойную соль лоркасерина, L-аргинина и фталевой кислоты получают
растворением в 200 мл воды при нагревании до 60 град. С смеси 19,5 граммов лоркасерина, 16,6 граммов фталевой кислоты и 17,4 граммов L-аргинина. Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии, охлаждают и
лио филизируют. Получают 53,5 грамма двойной соли лоркасерина, L-аргинина и фталевой кислоты следующей структуры:
ло асерин фталевая кислота L-аргинин
Figure imgf000012_0001
Полученный продукт имеет следующие характеристики:
1H NMR (DMSO-d6 + D2O): 7.9(d,2H); 7.5(d,2H); 7.1(d,3H); 4.1(s,lH); 3.5(t,lH); 3.1-3.3(m,3H); 2.8-3.1 (m,6H); 1.8(m,2H); 1.5(m,2H);1.25(d,3H)
LCMS: 1,85 min, 175 M+H+; 3.45 min, 232 M+H+; 5,2 min, 165 M-H+
Двойную соль лоркасерина, L- лизина и фталевой кислоты получают растворением в 200 мл воды при нагревании до 60 С смеси 19,5 граммов лоркасерина и 16,6 граммов фталевой кислоты и 14,6 граммов L-лизина.
Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии, охлаждают и
лиофилизируют. Получают 51 грамм двойной соли лоркасерина, L-лизина и фталевой кислоты следующей структуры:
лоркасерин фталевая кислота L-лизин
Figure imgf000012_0002
Полученный продукт имеет следующие характеристики:
1Н NMR (DMSO-d6 + D2O): 7.9(d,2H); 7.5(d,2H); 7.1(d,3H); 4.3(s,lH); 3.5(t,lH); 3.1-3.3(m,3H); 2.8-3.1 (m,6H); 1.8(m,2H); 1.5(m,2H); 1.2-1.4(m,2H); 1.2(d,3H) LCMS: 1,94 min, 147 M+H+; 3.45 min, 232 M+H+; 5,2 min, 165 M-H+ Двойную соль лоркасерина, L-гистидина и фталевой кислоты получают растворением в 200 мл воды при нагревании до 60 С смеси 19,5 граммов
лоркасерина, 16,6 граммов фталевой кислоты и 15,5 граммов L-гистидина.
Полученную смесь фильтруют в горячем состоянии, охлаждают и
лиофилизируют. Получают 51,9 граммов двойной соли лоркасерина, L- гистидина и фталевой кислоты следующей структуры:
ло касерин фталевая кислота L-гистидин
Figure imgf000013_0001
Полученный продукт имеет следующие характеристики:
Ш NMR (DMSO-d6 + D2O): 8.4(s, lH); 7.9(d,2H); 7.5(d,2H); 7.2(s, lH) 7.1(d,3H);
4.2(s,lH); 3.75(t,lH); 2.7-3.3(m,9H); 1.25(d,3H)
LCMS: 2.12 min, 156 M+H+; 3.45 min, 232 M+H+; 5,2 min, 165 M-H+
Пример 2. Получение двойной соли (11 )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина и метформина с фталевой кислотой.
Двойную соль ( 1 Я)-8-хлоро- 1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1 Н-З-бензазепина (лоркасерин) и метформина с фталевой кислотой получают путем взаимодействия ( 1 Я)-8-хлоро- 1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1 Н-З-бензазепина, гидрохлорида метформина и мононатриевой соли фталевой кислотой в соотношениях 1 : 1 :1 в этиловом спирте, с последующим фильтрованием полученной реакционной массы от выделившегося хлорида натрия, упариванием фильтрата и кристаллизацией полученной соли из подходящего растворителя либо растворения полученной соли в воде и последующей лиофилизацией.
Схема реакции: лоркасерин мононатриевая соль фталевой кислоты метформин гидрохлорид
Figure imgf000014_0001
лоркасерин фталевая кислота метформин
Figure imgf000014_0002
Для получения двойной соли лоркасерина, метформина и фталевой кислоты при нагревании до 60 град. С растворяют в 300 мл 95% этилового спирта смесь, состоящую из 19,5 граммов лоркасерина, 18,8 граммов мононатриевой соли фталевой кислоты и 16,6 граммов метформина гидрохлорида. Реакционную массу перемешивают при этой температуре 30 минут, остужают до комнатной температуры. Полученную смесь фильтруют от выделившегося хлорида натрия, осадок хлорида натрия промывают 2 раза 25 мл 95% этилового спирта. Фильтрат упаривают и остаток растворяют в 180 мл. воды при температуре 60-70 град. С, фильтруют горячим. Фильтрат остужают и лиофилизируют. Получают 49 граммов двойной соли лоркасерина, метформина и фталевой кислоты следующей структуры:
лоркасерин фталевая кислота метформин
Figure imgf000014_0003
Полученный продукт имеет следующие характеристики:
1Н NMR (DMSO-d6 + D2O): 7.9(d,2H); 7.5(d,2H); 7.1(d,3H); 4.3(s,lH); 3.1-
3.3(m,3H); 2.8-3.1 (m,10H); 1.25(d,3H)
LCMS: 1 ,12 min, 130 M+H+; 3.45 min, 232 М+Ы; 5,2 min, 165 M-H+
Пример 3. Влияние фармацевтических композиций согласно изобретению на снижение массы тела
Влияние двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-Ш-3- бензазепина, метформина и фталевой кислоты и двойной соли (1 )-8-хлоро-1- метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основной аминокислоты в составе фармацевтических композиций согласно
изобретению на снижение массы тела при усиленном питании было
исследовано на группе пациентов в возрасте 32-60 лет, проявляющих
признаки ожирения с индексом массы тела более 27кг/м2 и признаки диабета II типа.
Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах) в квадрате. ИМТ, равное или превышающее
28, соответствует ожирению, причём, ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы.
Исходные характеристики пациентов:
ИМТ 34,2 ± 6,2;
масса тела 106,70 ± 16,5 кг;
окружность талии 102,95 ± 14, 1 см.
47 % пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 19,5 %, другие сердечно-сосудистые заболевания - 12 % , сахарный диабет - 16%.
Эффективность препаратов оценивалась по динамике снижения массы тела. Для контроля безопасности фармацевтической композиции согласно изобретению и её влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно
измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.
При статистической обработке полученных данных оценка относительных изменений лабораторных показателей проводили с использованием
параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.
Влияние фармацевтических композиций на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул или таблеток (количество лоркасерина гидрохлорида, составляющее 10 мг, эквивалентно 22 мг двойной соли согласно изобретению в пересчёте на лоркасерин).
Таблица 1. Влияние фармацевтической композиции, содержащей двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина
(лоркасерин), фталевой кислоты и L-аргинина на снижение массы тела (М+т)*
Вещество
(доза, мг/сут)
48 недель
Лоркасерина гидрохлорид (10) -5,9±0,2
п=190 Двойная соль лоркасерина, фталевой кислоты i
L-аргинина (1 1) -4,5±0,24
п=320
Двойная соль лоркасерина, фталевой кислоты
L-аргинина (22) -6,55+0,32
п=400
Двойная соль лоркасерина, фталевой кислоты :
L-аргинина (45)
-7,9+0,3
п-370
*М - среднее значение снижения веса;
т- отклонение от среднего;
р < 0.001 ;
п - число участников
Таблица 2. Влияние фармацевтической композиции, содержащей двойную соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (лоркасерин), фталевой кислоты и метформина, на снижение массы тела (М+т)*.
Вещество (доза, мг/сут) Число пациентов Потеря в весе через 48 недель исследований, %
Лоркасерина гидрохлорид (10) 390 -5,5+0,2
Двойная соль лоркасерина, 400 -4,2+0,27
фталевой кислоты и
метформина (1 1) Двойная соль лоркасерина, 590
фталевой кислоты и -6,23±0,3
метформина (22)
Двойная соль лоркасерина, 450
фталевой кислоты и -8,1+0,35
метформина (45)
*М - среднее значение снижения веса;
т- отклонение от среднего;
р < 0.001
Из данных, представленных в таблицах следует, что участники контрольной группы, кто принимал лоркасерина гидрохлорид в дозе 10 мг в течение 48 недель, похудели в среднем на 5,9 %, причём из них около 42% потеряли более 5% веса, и около 19 % потеряли более 10% веса. Участники, принимавшие композицию, содержащую в качестве активного вещества 22 мг двойной соли лоркасерина, фталевой кислоты и метформина, или 22 мг двойной соли лоркасерина, фталевой кислоты и L-аргинина, похудели в среднем на 6.55 и 6, 23 %, соответственно; и те, кто получал композицию в дозе 45 мг двойной соли лоркасерина, фталевой кислоты и метформина, или 45 мг двойной соли лоркасерина, фталевой кислоты и L-аргинина, похудели приблизительно на 7,9 и 8,1 %, соответственно.
Композиции, содержащие двойную соль лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или двойную соль лоркасерина, фталевой кислоты и L-аргинина обладают более выраженным эффектом снижения веса при избыточном весе и/или ожирении, в частности, при сахарном диабете типа II, по сравнению с лоркасерина гидрохлоридом , что позволяет усилить терапевтическое действие лоркасерина, и тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа И.
Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах, причём, в отличие о контроля, при дозах соли
лоркасерина, фталевой кислоты и метформина или соли лоркасерина, фталевой кислоты и L-аргинина от 10 до 30 мг такие побочные явления, как бессоница, сухой рот, тахикардия и головная боль наблюдались у 1,0%, 2,4%, 0,4% и 3,5% участников, соответственно.
В контроле бессоница, сухой рот, тахикардия и головная боль наблюдались у 1 1,5 %, 19 %, 2,9% и 34,1% участников, соответственно.
На основании исследований эффективности и безопасности
предложенных композиций был идентифицирован предпочтительный
клинический интервал доз, составляющий от 10 до 30 мг двойной соли (lR)-8- хлоро-1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина или двойной соли соли (1 )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 3-бензазепина, фталевой кислоты и основных аминокислот.
Формула изобретения
1. Способ получения двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро- lH-3-бензазепина с фталевой кислотой и основной аминокислотой путем взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина формулы I
Figure imgf000020_0001
, основной аминокислоты и фталевой кислоты в соотношениях 1 : 1 : 1.
2. Способ получения двойной соли (1К.)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином
взаимодействия ( )-8-хлоро-1 -метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина ормулы I
Figure imgf000020_0002
, гидрохлорида метформина и мононатриевой соли фталевой кислотой в соотношениях 1 : 1 : 1
3. Двойная соль, полученная способом по п. 1.
4. Двойная соль, полученная способом по п. 2.
5. Двойная соль ( )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основной аминокислоты.
6. Двойная соль (Ж)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и L-лизина, имеющая следующую структуру
Figure imgf000021_0001
7. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и L-аргинина, имеющза следующую структуру
Figure imgf000021_0002
8. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и L-гистидина, имеющая следующую структуру
Figure imgf000021_0003
9. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина, фталевой кислоты и метформина, имеющая следующую структуру
Figure imgf000021_0004
8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением,
содержащая в качестве активного компонента двойную соль (lR)-8- хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и основной аминокислотой и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением,
содержащая в качестве активного компонента двойную соль(Ж)-8-хлоро- 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином и фармацевтически приемлемый носитель
10. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 8-9, выполненная в пероральной форме.
1 1. Применение фармацевтической композиции по любому из п.п. 8-9 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением.
12. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающий назначение пациенту композиции по любому из п.п. 8-9 в терапевтически эффективном количестве.

Claims

Формула изобретения
1. Способ получения двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 3-бензазепина с фталевой кислотой и основной аминокислотой путем
взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина формулы I
Figure imgf000023_0001
, основной аминокислоты и фталевой кислоты в соотношениях 1 : 1 : 1.
2. Способ получения двойной соли (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином путем
взаимодействия (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина форм лы I
Figure imgf000023_0002
, гидрохлорида метформина и мононатриевой соли фталевой кислотой в соотношениях 1 : 1 :1
3. Двойная соль, полученная способом по п. 1.
4. Двойная соль, полученная способом по п. 2.
5. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и основной аминокислоты.
6. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и L-лизина, имеющая следующую структуру
Figure imgf000023_0003
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
7. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и L-аргинина, имеющза следующую структуру
Figure imgf000024_0001
8. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и L-гистидина, имеющая следующую структуру
Figure imgf000024_0002
9. Двойная соль (1К)-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, фталевой кислоты и метформина, имеющая следующую структуру
Figure imgf000024_0003
10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активного компонента двойную соль (11 )-8-хлоро- 1-метил-2,3,4,5- тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и основной
аминокислотой и фармацевтически приемлемый носитель.
1 1. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активного компонента двойную соль(11 )-8-хлоро-1-метил-2,3,4,5-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) тетрагидро-1Н-3-бензазепина с фталевой кислотой и метформином и фармацевтически приемлемый носитель
12. Фармацевтическая композиция по любому из п.п. 10-1 1, выполненная в пероральной форме.
13. Применение фармацевтической композиции по любому из п.п. 10-1 1 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением.
14. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с
избыточным весом и/или ожирением, включающий назначение пациенту композиции по любому из п.п. 10-1 1 в терапевтически эффективном количестве.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/IB2015/001000 2014-06-02 2015-04-27 Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением Ceased WO2015185990A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201400536A EA022748B1 (ru) 2014-06-02 2014-06-02 Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
EA201400536 2014-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015185990A1 true WO2015185990A1 (ru) 2015-12-10

Family

ID=53969029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2015/001000 Ceased WO2015185990A1 (ru) 2014-06-02 2015-04-27 Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA022748B1 (ru)
WO (1) WO2015185990A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009051747A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
WO2012030938A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
WO2012030927A2 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0411470A (pt) * 2003-06-17 2006-07-11 Arena Pharm Inc derivados de benzazepina úteis para o tratamento de doenças associadas com o receptor de 5ht2c

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009051747A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
WO2012030938A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
WO2012030927A2 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management

Also Published As

Publication number Publication date
EA201400536A1 (ru) 2015-08-31
EA022748B1 (ru) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8309535B2 (en) Compositions and methods to treat recurrent medical conditions
US9248133B2 (en) Salts of lorcaserin with optically active acids
TW201836596A (zh) 伽瑪(γ)-羥基丁酸鹽組合物及其用於治療病症之用途
US7834056B2 (en) Pharmaceutical composition for gout
TW201105336A (en) Combined medicine of pyrazole derivative and biguanide drug
CN101472583A (zh) 改善患有肾功能受损的个体的利尿的方法
WO2006132275A1 (ja) 運動障害の予防および／または治療剤
CN104013638B (zh) 当药黄素及其衍生物的用途
CN101569626B (zh) 使用巴比土酸衍生物治疗运动障碍的方法
CN109106699A (zh) 一种用于治疗癫痫的药物组合物、其制备方法及用途
WO2015185990A1 (ru) Способы получения двойных солей лоркасерина (варианты), продукты способов, двойные соли, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
US7338955B1 (en) Medicament for treatment of neuropathies
CN118526513A (zh) 紫花前胡苷在制备减轻铂类药物肌毒性的药物中的应用
EP1485090B1 (en) Combinations comprising an epothilone derivative and an imidazotetrazinone
JP6840178B2 (ja) ヒドロキシアニゴルホンの使用
WO2017144978A1 (ru) Соли (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения ожирения
EA022828B1 (ru) Способ получения соли лоркасерина и фталевой кислоты, продукт способа, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способы лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
JPS59184124A (ja) 腎不全、糖尿病及び糖尿病性腎症におけるエネルギー代謝改善剤
EA022732B1 (ru) Фармацевтическая композиция и набор для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, их применение и способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением
TW200539859A (en) Methods for increasing neurotransmitter levels using hydroxycitric acid
US20090054461A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a 1-(3-chlorophenyl)-3-alkylpiperazine for treating apetite disorder
WO2010098475A1 (ja) 摂食障害予防及び治療剤
TW200906406A (en) Use of a compound that is a neurokinin A NK2 receptor antagonist for the preparation of medicaments for use in the prevention and treatment of sexual dysfunctions
EA026727B1 (ru) Соль (1r,2r,3s)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и фталевой кислоты, способ её получения, продукт способа, фармацевтические композиции для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением, их применение и способы лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
JPH10287568A (ja) アルコール依存症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15742057

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15742057

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1