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WO2016062688A1 - 1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives - Google Patents

1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives Download PDF

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Publication number
WO2016062688A1
WO2016062688A1 PCT/EP2015/074214 EP2015074214W WO2016062688A1 WO 2016062688 A1 WO2016062688 A1 WO 2016062688A1 EP 2015074214 W EP2015074214 W EP 2015074214W WO 2016062688 A1 WO2016062688 A1 WO 2016062688A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
dihydro
dimethyl
dimethoxy
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2015/074214
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Arwed Cleve
Bernard Haendler
Knut Eis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of WO2016062688A1 publication Critical patent/WO2016062688A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory carboxamides, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially in cancer or tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis,
  • Kidney diseases neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases, heart failure, muscular dystrophies such as fazioskapulohumeral muscular dystrophy and male fertility control.
  • the bromodomain protein family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT) that share two related bromodomains ([BRD4 (1)] and [BRD4 (2)]. ) and an extra-terminal domain (Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, 9: 438-464; Filippakopoulos and Knapp, Nature Reviews, 2014, 13: 337-356).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues.
  • acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • histones eg, histone H3 or histone H4
  • histone H4 histone H4
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb CDK9 and cyclin Tl, resulting in activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al., J. Biol.
  • RNA polymerase II Chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048).
  • cyclin D1 and D2 activated in the Gl phase
  • inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802).
  • BRDT has an essential function in spermatogenesis (Berkovits and Wolgemuth, Curr., Top. Dev. Biol., 2013, 102: 293-326).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT a protein normally only expressed in the testes, results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors.
  • a transgenic mouse BRD2 selective in B cells highly express B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • the anti-proliferative effects of BET inhibitors used in various preclinical in vitro and in vivo tumor models indicate an essential role of BET proteins, especially BRD4, in hematological tumors such as AML, multiple myeloma and lymphomas (Delmore et al., Cell, 2011, 146: 904-917; Zuber et al., Nature, 2011, 478: 524-528; Merz et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
  • prostate cancer Asangani et al., Nature, 2014, 510: 278-282
  • breast cancer Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8: 460-469; Shi et al., Cancer Cell, 2014, 25: 210 -225
  • lung cancer Shi ckwood et al., Proc. Natl. Acad. Be. USA, 2012, 109: 19408-19413
  • melanoma Gal et al., J. Invest.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012 , 86: 348-357; McBride and Jang, Viruses, 2013, 30: 1374-1394).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma also interacts with various BET proteins
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695). A role of BRD4 in the control of latency of HIV proviruses has also been shown (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 12: 452-462). Human T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1) is also controlled by BRD4 via the NF- ⁇ B pathway (Wu et al., J. Biol.
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density
  • HDL Lipoproteins
  • ApoAl Lipoproteins
  • Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
  • Increased expression of BRD4 was observed during cardiac hypertrophy and attributed to the regulation of atrial natriuretic factor expression (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Accordingly, BRD4 could also play an important role in heart failure.
  • BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It is therefore desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins, for example BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT, and acetylated proteins, especially acetylated histone H4 peptides.
  • L-aryl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepines have long been known, inter alia, as modulators or antagonists of excitatory amino acid receptors, for example the AMPA receptor, and are among others as potential therapeutics for diseases of central nervous origin described.
  • WO 2001/098280 discloses 1-phenyl-4,5-dihydro-3,2,3-benzodiazepines as antagonists of the non-NMDA ionotropic excitatory amino acid (EAA) receptor.
  • EAA excitatory amino acid
  • the compounds according to the invention furthermore differ, inter alia, by the substitution on the aromatics associated with Cl of the benzodiazepine skeleton of other known 2,3-benzodiazepines such as the numerous published AMPA antagonists (see, for example, WO 1997/28135 (Schering AG), US Pat. No. 5,807,851, HU 0097000688, WO
  • WO 1997/034878 and US 5,891,871 disclose 2,3-benzodiazepine-4-ones which differ from the compounds of the present invention by the oxo substitution at C-4 of the benzodiazepine skeleton Antagonists or positive modulators of the AMPA receptor.
  • Ligands of the gastrin and the cholecystokinin receptor are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl group-containing alkyl chain in position 5.
  • WO 2014/026997 discloses 1-phenyl and 1-heteroaryl-4,5-dihydro-3,2,3-benzodiazepines as inhibitors of BET proteins, in particular of BRD4, inter alia for the treatment of hyperproliferative diseases. Of the disclosed in this application
  • Exemplary compounds differ from the compounds of the present invention by the substitution on the phenyl ring linked to C-1 of the benzodiazepine skeleton.
  • Fertility control can be used.
  • the compounds according to the invention inhibit the interaction between BET proteins, in particular BRD4, and an acetylated histone H4 peptide.
  • BET proteins in particular BRD4
  • an acetylated histone H4 peptide In particular, they inhibit the growth of cancer or tumor cells and can also be used in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases
  • Ci-C3-alkyl in which "*" in each case the point of attachment to the rest of the molecule, is Ci-C3-alkyl, trifluoromethyl or Cs-C t-Cycloalkyl- stands, for cyclopropyl, Ci-C3-alkyl, Ci-C3 Alkoxy, amino, cyclopropylamino or Ci-C3-Alkylamino- stand independently
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, Coe-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-G-Ce-alkyl, GC 6 - alkylamino-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci- Ce-alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl- , C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyclopropylmethyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or GC t-alkoxycarbonyl, for hydroxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, halo-Ci-C3-alkyl , Hydroxy-G-
  • C 3 alkyl, GG alkoxy GG alkyl or C 3 -Cio cycloalkyl stands, or
  • Ci-C3-alkoxy- or Ci C3 alkyl represents GG alkyl, which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl, alkoxy, -NR 9 R 10 , Cs-Cs-cycloalkyl, C4-C8-cycloalkenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, Cs-Cn-spirocycloalkyl, C5-C11 heterospirocycloalkyl, bridged C6-Ci2 Cycloalkyl, bridged C 6 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 bicycloalkyl, C 6 -C 12 heterobicycloalkyl, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
  • Heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, Cs-Cn-spirocycloalkyl, C5-C11 heterospirocycloalkyl, bridged C6-C12 cycloalkyl, bridged C6-C12 heterocycloalkyl, C6-C12 bicycloalkyl, C0-Cn heterobicycloalkyl are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, such as hydroxy, fluoro, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, Cyclopropylmethyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • C3-C8-cycloalkyl is C3-C8-cycloalkyl, C4-C8-cycloalkenyl, Cs-Cn-spirocycloalkyl, bridged C6-Ci2-cycloalkyl or C6-Ci2-bicycloalkyl- which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different are substituted with hydroxy, oxo, cyano, fluoro, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, trifluoromethyl or -NR 9 R 10 , or
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2 C4-alkynyl, halo-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy alkoxy, halo-Ci-C 4, C 4 alkylthio, Halogeno-C 1 -C 4 -alkylthio, -NR 9 R 10 , -C ( O) -NR 9 R 10 or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • R 13 is hydrogen or unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different hydroxyl, oxo or Ci-C3-alkoxy-substituted Ci-C3-alkyl-, or fluoro-Ci-C3-alkyl-,
  • C 1 -C 3 -alkyl in which C 1 -C 3 -alkyl, in turn, is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with fluorine, cyano, oxo,
  • Inhibitors are suitable for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in hyperproliferative diseases, in cancer or
  • Tumor diseases and in viral infections, in HIV-associated kidney diseases, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases, in heart failure, in muscular dystrophies such as
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, ci C 3 alkylcarbonyl or C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoroCG 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • phenyl represents phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, are substituted by halogen, GC 3 -alkoxy- or C 3 alkyl, is C t -C 6 alkyl, which is unsubstituted,
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy- , -NR 9 R 10 , C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 Ring atoms,
  • Cs-Cs-cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci- C 3 alkyl -, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and wherein phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy,
  • C3-C8-cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, cyano, fluorine or Ci-C3-alkyl-, or
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxy, halogen, cyano, Ci-C t-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl , C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylthio, fluoro-C 1 -C 3 -alkylthio, -NR 9 R 10 or -C ( O) - NR 9 R 10 , represents hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.
  • -butoxycarbonyl for C 3 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, is C 4 -C 6 alkyl which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 Cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl- and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms are in turn unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo or C 1 -C 3 -alkyl-, and in which phenyl- and monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, Ethoxy, trifluoromethoxy, -NR 9 R 10 or -C ( O) -NR 9 R 10 ,
  • R is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 3 is methylamino
  • Imidazolidinyl-, tetrahydrofuryl and tetrahydropyranyl- in turn are unsubstituted or mono- or di-substituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and
  • phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or -C ( 0) -NH 2 , for Is hydrogen or methyl,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R 7 is hydrogen, for a group
  • R is hydrogen or methyl
  • (+) - 1- (4- ⁇ [2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl- 1- [4- (phenylcarbamoyl) -phenyl] -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(4-methylpentan-2-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; (4R) -1- (4- ⁇ [2- (Dimethylamino) ethyl] (methyl) carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide;
  • (+) - 1- (4- ⁇ [1- (Dimethylamino) propan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(3-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(1,1-trifluoropropan-2-yl) carbamoyl] -phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -methyl] carbamoyl-jphenyl) -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(2R) -3-methylbutan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide
  • (4R) -7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(2-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - (4- ⁇ [2- (piperidin-1-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-dimethoxy-1- ⁇ 4 - [(2-methoxyethyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(4-methylphenyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; 1- (4- ⁇ [(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; 1- (4- ⁇ [(2S) -2-hydroxypropyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-4-ylcarbamoyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(pyridin-2-ylmethyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; 1- (4- ⁇ [(2R) -l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (+) - 1 - ⁇ 4- [(4-carbamoylphenyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -7,8
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(pyridin-4-ylmethyl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide; (+) - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -pheriyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [2- (2-oxo-imidazolidin-1-yl) -ethyl] -carbamoyl ⁇ -phenyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; 1 - (4- ⁇ [(2R) -1-Hydroxybutan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine -3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(3-methylpyridin-4-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide; 1- (4- ⁇ [(3R) -4-hydroxy-3-methylbutyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - (4- ⁇ [2- (1H-pyrazol-1-yl) -ethyl] -carbamoyl ⁇ -phenyl) -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide; (+) - 1- (4- ⁇ [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] carbonyl ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(2R) -3-methylbutan-2-yl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • (+) - 7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4 - [(2-methylpyridin-3-yl) carbamoyl] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
  • ( ⁇ ) -7,8-Dimethoxy-N 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
  • R preferably represents a group
  • R is particularly preferably a group
  • R very particularly preferably represents a group
  • R 7 is hydrogen, and wherein "*" represents the point of attachment to the remainder of the molecule.
  • R 2 is preferably methyl or ethyl. In the general formula (I), R 2 is preferably methyl.
  • R 3 is preferably cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 3 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 very particularly preferably represents methylamino.
  • R 4 and R 5 are each independently preferably
  • R 4 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkoxy and R 5 particularly preferably represents hydrogen, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 4 particularly preferably represents hydrogen, cyano, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 5 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 4 and R 5 independently of one another are particularly preferably C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 4 and R 5 very particularly preferably each represent methoxy.
  • R 7 preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or represents C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C 3 alkoxy-Ci C 3 alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 7 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, cyano or methyl, methoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, difluoromethyl,
  • R 7 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl or methoxy.
  • R 7 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 7 is very particularly preferably hydrogen.
  • R 9 and R 10 are independently of each other preferably
  • Hydrogen C 1 -C 3 -alkyl, acetyl, propionyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are bonded, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, the is unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl -.
  • R 9 and R 10 are independently of each other preferably
  • R 9 and R 10 are preferably, together with the nitrogen atom to they are bonded, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, Ci-C3-alkylcarbonyl or Ci-C t-alkoxycarbonyl-.
  • R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl, ethyl or acetyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 Ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.-butoxycarbonyl.
  • R 9 and R 10 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl, ethyl or acetyl.
  • R 9 and R 10 are particularly preferably together with the nitrogen atom to which they are attached, for monocyclic heterocyclyl of 4 to 8
  • Ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluoro, oxo, methyl, ethyl, cyclopropyl, acetyl or ieri.-butoxycarbonyl.
  • R 11 is preferably C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • R 11 is particularly preferably Ci-C3-alkyl or Ci-C / t-alkoxy.
  • R 12 is preferably C 4 -C 6 -alkyl which is unsubstituted, or
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, GC 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, -NR 9 R 10 , C 3 -C 8 cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
  • Cs-Cs-cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 - Alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4- Alkoxycarbonyl or -NR 9 R 10 , and
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, methyl or methoxy,
  • R 12 particularly preferably represents C t-Ce-alkyl which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy-, -NR 9 R 10 , C 3 -C 6 Cycloalkyl, monocyclic
  • C 3 -C 6 -cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms in turn are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo or Ci-C 3 alkyl, and
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
  • phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different hydroxy, halogen, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy -, NR 9 R 10 or
  • R 12 is particularly preferably C t -C 6 -alkyl which is unsubstituted, or
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, oxo, fluorine, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy-, -NR 9 R 10 , Cs-C 6 -cycloalkyl monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms, phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
  • Cs-Cö-cycloalkyl and monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo or Ci-C3-alkyl-, and
  • phenyl and monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
  • R 12 particularly preferably represents C 5 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano, methyl or ethyl,
  • R 12 particularly preferably represents phenyl or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, cyano, Methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, -NR 9 R 10 or
  • R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
  • Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
  • R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
  • cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl.
  • R 12 very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
  • R 12 very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl,
  • R 12 is very particularly preferably C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl.
  • R 12 is very particularly preferably tetrahydropyranyl, or piperidinyl, which is unsubstituted or monosubstituted by methyl.
  • R 12 is most preferably a group
  • R 12 is most preferably a group
  • R 13 is preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 13 particularly preferably represents hydrogen, methyl or ethyl. In the general formula (I), R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl.
  • R 12 and R 13 are particularly preferably taken together with the nitrogen atom to which they are attached, for monocyclic heterocyclyl of 4 to 7
  • Ring atoms or bridged C0-Cio-heterocycloalkyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, oxo, methyl, ethyl,
  • R 12 and R 13 very particularly preferably together with the Nitrogen atom to which they are attached, for pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl,
  • Morpholinyl, thiomorpholinyl, azepinyl or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl-, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, methyl, hydroxymethyl or -C ( 0 ) -NH2.
  • R 12 and R 13 are most preferably in common with the
  • R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted
  • C 1 -C 6 -alkyl which is mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, cyano, methoxy, dimethylamino, acetylamino, cyclopropyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl , Imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl or pyridinyl,
  • Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
  • R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl
  • R 12 is very particularly preferably C t -C 6 -alkyl-, which is unsubstituted
  • Tetrahydrofuryl- and Tetrahydropyranyl- are in turn unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituents with oxo or methyl, and wherein phenyl, imidazolyl, furyl, pyrazolyl and pyridinyl are unsubstituted or once or twice, the same or differently substituted with methyl,
  • R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl
  • R very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with cyano or methyl,
  • phenyl, pyrazolyl, isoxazolyl or pyridinyl which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, fluorine, methyl, methoxy or
  • R 13 very particularly preferably represents hydrogen or methyl
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocenter preferably either racemic or predominantly or completely in the ( ⁇ configuration before.
  • Benzodiazepine skeleton represented preferred stereocenter stereocenter before.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the ( ⁇ configuration before.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration.
  • Alkyl stands for a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or ieri-butyl radical.
  • Cycloalkyl- stands for a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl) atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms
  • Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
  • C 1 -C 6 -cycloalkenyl, C 1 -C 5 -cycloalkenyl, C 1 -C 10 -cycloalkenyl or C 5 -C 8 -cycloalkenyl is a monocyclic, mono- or polyunsaturated, non-aromatic aromatic ring system with 4 to 6, 4 to 8 atoms, or 5 to 8 atoms to understand. Examples are cyclobuten-1-yl, cyclopenten-1-yl, cyclohexene-2-yl, cyclohexene-1-yl and cycloocta-2,5-dienyl.
  • Alkoxy- represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl- stands for an alkoxy-substituted alkyl radical, for example Ci-Cö-alkoxy-Ce-Ce-alkyl or Ci-Cs-alkoxy-Ci-Cs-alkyl.
  • Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • the bond to carbon to form a carbonyl group Preferably, the bond to carbon to form a carbonyl group, and the
  • Alkylamino stands for an amino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
  • (C 1 -C 3) -Alkylamino represents, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms each
  • Examples include:
  • Phenylamino- represents a radical Ph-NH- or a radical Ph-N (Ci-C3-alkyl) -. Examples include:
  • Phenylamino methylphenylamino and ethyl-phenylamino. Preference is given to N-phenylamino.
  • Alkylthio is a linear or branched, saturated radical of the formula -S-alkyl having generally 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylthio), preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylthio) carbon atoms. Examples and preferred are:
  • a C 1 -C 3 -alkylcarbonyl radical is to be understood as meaning a C 1 -C 3 -alkyl-C (0O) group. Preference is given to acetyl or propanoyl.
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Heteroaryl means in the context of the present invention, a monovalent monocyclic aromatic ring system consisting of 5 or 6 ring atoms having at least one heteroatom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • Monocyclic heterocyclyl means a saturated or monounsaturated or polyunsaturated but non-aromatic monocyclic ring system having at least one heteroatom.
  • Heteroatoms can be nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms.
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 4 to 8, preferably 4 to 6, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl.
  • azepanyl By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms, mention may be made of azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl-.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • monocyclic heterocyclyl radicals preference is given to 4 to 6-membered, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
  • Cs-Cn-spirocycloalkyl or Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination is meant a fusion of two saturated ring systems sharing a common atom.
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms. Examples are bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl,
  • bridged ring system such as C6-Ci2 bridged Coe-Cn-cycloalkyl or bridged C6-Ci2 heterocycloalkyl is understood to mean a fusion of at least two saturated rings which share two atoms which are not directly adjacent to each other.
  • bridged carbocycle bridged cycloalkyl
  • bridged heterocycle bridged Heterocycloalkyl-
  • Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl represents an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-Ci-Cö-alkyl and fluoro-Ci-C t-alkyl, particularly preferred are fluorine-Ci-Cs-alkyl radicals.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or Pentafluorethyl-.
  • Haloalkoxy stands for an alkoxy radical with at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy radicals, particular preference to fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy radicals.
  • Haloalkylthio is an alkylthio radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 4 -alkylthio radical is an alkylthio radical having 1-4 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 3 -alkylthio radicals. Examples and also preferred are:
  • Hydroxyalkyl- hydroxyalkyl- represents an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent. Preference is given to hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl radicals, particularly preferably hydroxymethyl- and 2-hydroxyethyl-. aminoalkyl
  • Aminoalkyl- stands for an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • amino-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. Preference is given to amino-C 1 -C 3 -alkyl radicals, particularly preferably aminomethyl- and 2-aminoethyl-.
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted with alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • alkylaminoalkyl- examples include -Dimefhylaminoefhyl-, A ⁇ -Dimethylaminomethyl-, N, N-diethylaminoethyl, / V, / V-dimethylaminopropyl, / V-methylaminoethyl, -Methylaminomethyl-.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But are also included salts that are not suitable for pharmaceutical applications but for example for the isolation or purification of the Compounds according to the invention can be used.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
  • Hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine,
  • alkali metals such as sodium or potassium
  • alkaline earth metals such as calcium or magnesium
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanol
  • arginine lysine, ethylenediamine, / V-methylpiperidine, methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1,6-hexadiamine, glucosamine, sarcosine, serinol,
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions, which are obtained, for example, by quaternization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide. Examples of such quaternary ammonium ions are examples of such quaternary ammonium ions.
  • Tetramethylammonium Tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (.propropyl) ammonium, tetra (n-butyl) ammonium, and benzyltrimethylammonium.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for
  • Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention can, depending on their structure in
  • the compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They can therefore be present as pure enantiomers, racemates, but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) another
  • Asymmetrieelement contains, for example, a chiral carbon atom.
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase. As a rule, the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated.
  • the more active stereoisomer is preferred, which is often the one in which the center of asymmetry represented by the carbon atom attached to R 2 is (-configured.)
  • Another subject of the present invention are stereoisomeric mixtures of the (45) -configured compounds of the invention with their (4R) Isomers, in particular the corresponding racemates, of the further diastereomeric and enantiomeric mixtures in which the (45) -form predominates If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood here to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is bound to another atom of the same atomic number, but with is replaced by a different atomic mass than the usual or predominantly occurring in nature atomic mass.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), U C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 1, 124 L 129 I and 131 L
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or the distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments by corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable forms.
  • Administration forms are administered.
  • Forms of application which release the compounds according to the invention rapidly and modified, and which contain the compounds according to the invention in crystalline, amorphized or may contain dissolved form such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating in the oral cavity tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example, hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders,
  • Emulsions, suspensions, aerosols or solutions Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (i.a.
  • Ophthalmic preparations vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g., emulsifiers and dispersing or wetting agents
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g.
  • Antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents e.g., ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents e.g., ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • compositions containing the compounds of the invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients for example, vehicles, fillers, disintegrants,
  • Binders humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts to change the osmotic pressure or buffers are used.
  • Remington's Pharmaceutical Science 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland, the bones as well as the connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable
  • non-small cell bronchial carcinomas such as squamous cell carcinoma
  • Adenocarcinoma large cell carcinoma
  • tumors of the brain are treatable
  • tumors of the male reproductive organs are treatable: prostate cancers,
  • tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • Gastrointestinal stromal tumors As tumors of the urogenital tract, for example, are treatable:
  • Intraocular melanomas Intraocular melanomas
  • tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol 2012, 7: 247-265)
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • Treatable as leukemias for example:
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Cervical carcinoma breast cancer, especially of hormone receptor negative, Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
  • the compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Pulmonary diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease
  • Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative joint disease
  • Vasculitides Panarterilitis nodosa, temporal artery, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematous diseases induced by different noxae, e.g.
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes nephrotic syndrome; all nephritis
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g.
  • Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis Eye diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, ulceris; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, eg BNS cramps
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and
  • Severe states of shock e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Emesis associated with inflammatory, allergic or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses, including HIV-associated kidney disease.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, heart failure, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • Muscular dystrophies such as fazioskapulohumeral muscular dystrophy.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of
  • neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimers disease and Parkinson's disease.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and therapy of
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
  • the present invention further relates to the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated Breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma,
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated Breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma,
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular
  • Estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and therapy of tumor diseases.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative,
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
  • leukemias in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal Carcinomas.
  • a further subject of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias,
  • Prostate cancer especially androgen receptor-positive prostate cancer
  • breast cancer in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative conditions
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can be used with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances which are used to treat
  • Angiogenesis show positive effects.
  • the compounds according to the invention can also be combined with recombinant proteins.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors which are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • Transformations include reactions that introduce a functional group that allows further conversion of substituents.
  • Suitable protecting groups as well as methods for their introduction and removal are known to those skilled in the art (see, for example, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley 2006).
  • the combination of two or more reaction steps without intermediate workup in a manner known in the art is possible (for example, in so-called “one-pot” reactions).
  • Metal carbonyl complexes are used, e.g. Dicobaltoctacarbonyl (see
  • a methodical alternative to the introduction of Carboxygmppe in compounds of the formula (IIIa) or (FFLB) consists in the familiar to those skilled metalation of halogenated precursors, such as the bromophenyl benzodiazepines of the formula (IIa) or (IIb), to form organolithium or organolithium compounds followed by reaction with carbon dioxide (see, for example, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1999, 7, 1597-1610).
  • benzoic acid derivatives of the formula (IIIa) or (IIIb) can then be coupled with amines of the formula R 12 R 13 NH, in which R 12 and R 13 are defined as for the general formula (I), to form carboxamides of the formula (I) ,
  • R 12 and R 13 are defined as for the general formula (I)
  • carboxamides of the formula (I) for this purpose, a variety of methods are available to the person skilled in the art (see, for example, "Compendium of Organic Synthetic Methods", Volume I-VI
  • T3P propanephosphonic acid anhydride
  • a base preferably triethylamine or N-ethyl- / V-isopropyl-2-amine
  • COMU ⁇ [(Z) - (1-cyano-2-ethoxy-2-] oxoethylidene) amino] oxy ⁇ - / V, / V-dimethylmorpholin-4-ylmethaneiminium hexafluorophosphate
  • Scheme 1 Preparation of the compounds of the general formula (I) from bromophenyl precursors of the formulas (IIa) or (IIb).
  • Percentage yield data (in% of Th) may be purity-adjusted.
  • Method 2 Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Column: Waters BEHC 18, 50 mm x 2.1 mm, 1.7 ⁇ ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A ⁇ 0.2 min: 98% A ⁇ 1.7 min: 10% A ⁇ 1.9 min: 10% A ⁇ 2 min: 98% A ⁇ 2.5 min: 98 % A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
  • Method 3 UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Column: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: water + 0.1% by volume formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • ⁇ -NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • qi quintet
  • sp septet
  • m multiplet
  • br broad signal.
  • the chemical shifts of the signals ( ⁇ ) are given in ppm (parts per million).
  • preparative RP-HPLC denotes purification on commercially available preparative HPLC plants using commercially available reversed phase materials as the stationary phase mobile phase are gradients of water and acetonitrile, optionally with the addition of small amounts of formic acid, trifluoroacetic acid or ammonia as additives used.
  • the mixture was filtered, washed with ethyl acetate, and the organic phase was washed three times with saturated aqueous sodium chloride solution, dried with sodium sulphate and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was purified by chromatography. 466 mg (10% of theory) of the product were obtained as a dark solid.
  • Example 1.1A was prepared starting from (4R) -1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy- / V, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide, which is analogous to that in WO2014128067
  • Example 1A can be prepared analogously synthesized according to the production voucher indicated for the preparation of Example 1A.
  • Example 1.2A was prepared starting from (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3-
  • Example 1.2A 4 - [(4 L S ') - 7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid
  • Example 1.2A From Example 1, Example 1.2A and the corresponding commercially available amines were prepared analogously to Example 1: CAS number name
  • Example 1A The compounds in the following table were prepared in analogy to the preparation of Example 6 either from the racemic carboxylic acid (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- [(methylamino) carbonyl] -4,5-dihydro -3ii-2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid (Example 1A) or from 4 - [(4R) -7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3ii 2,3-benzodiazepin-1-yl] benzoic acid (Example 1.1A).
  • (+) - 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3 - [(methylamino) carbolyl] -4,5-dihydro-3i-2 were dissolved in 10 ml of THF, 3-benzodiazepin-l-yl] benzoic acid (example 1A) provided 79.8 mg (0.4 mmol) of the commercially available ieri-butyl (l l S, 4 l S) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane 2-carboxylate (CAS [113451-59-5]) and 175 ⁇ / V ethyl / V-isopropylpropan-2-amine (1.0 mmol).
  • Example 1A Analogously to Example 1, from Example 1A and the corresponding commercially available amines were:
  • Protein-protein interaction assay binding assay BRD4 / acetylated peptide H4
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
  • Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl), 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the assay plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (1) and the substances.
  • the data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 ⁇ l of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (1).
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the recombinant BRD4 (2) protein produced in house by Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75) size exclusion chromatography.
  • the Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
  • Assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl); 50 mM potassium fluoride (KF); 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative

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Abstract

Es werden Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET-proteininhibitorische bevorzugt BRD4-inhibitorische Carboxamide der allgemeinen Formel (I) in der R1, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen beschrieben. Des weiteren wird die Verwendung von BET- Proteininhibitoren bei benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und bei der männlichen Fertihtätskontrolle beschrieben.

Description

1 -PHENYL-4,5-DIHYDRO-3H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES
Die vorliegende Erfindung betrifft Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET- proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische Carboxamide, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper -proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET- Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis,
Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten
Nierenerkrankungen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die zu den Bromodomänenproteinen gehörige humane BET-Familie (bromodomain and extra C- terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen ([BRD4(1)] und [BRD4(2)]) und eine extraterminale Domäne enthalten (Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, 9:438-464; Filippakopoulos and Knapp, Nature Reviews, 2014, 13:337-356). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen
Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptioneller
Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.M112.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der
Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten
Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011,
108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl-Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BRDT hat eine essentielle Funktion in der Spermatogenese (Berkovits und Wolgemuth, Curr. Top. Dev. Biol., 2013, 102:293-326).
BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML- Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484). Die anti-proliferativen Effekten von BET Inhibitoren, die in verschiedenen präklinischen in vitro und in vivo Tumor Modellen eingesetzt wurden, deuten auf eine essentielle Rolle von BET-Proteinen, besonders BRD4, in hematologischen Tumoren wie zum Beispiel AML, multiples Myelom und Lymphomen (Delmore et al., Cell, 2011, 146:904-917; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528; Merz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674; Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Chaidos et al., Blood, 2014, 123:697-705; Ceribelli et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2014, 111: 11365-11370; Emadali et al., EMBO Mol. Med., 2013, 5: 1180- 1195; Trabucco et al., Clin. Cancer Res., 2014, pii: clincanres.3346.2013) und auch in soliden Tumoren wie zum Beispiel Prostatakrebs (Asangani et al., Nature, 2014, 510:278-282), Brustkrebs (Nagarajan et al., Cell Reports, 2014, 8:460-469; Shi et al., Cancer Cell, 2014, 25:210-225), Lungenkrebs (Shimamura et al., Clin. Cancer Res., 2013, 19:6183-6192; Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2012,109: 19408-19413), Melanom (Gallagher et al., J. Invest. Dermatol., 2014, doi: 10.1038/jid.2014.243), Pankreaskrebs (Sahai et al., Mol. Cancer Ther., 2014, 13: 1907- 1917), Glioblastom (Pastori et al., Epigenetics, 9:611-620), Neuroblastom (Wyce et al., PLOS One, 2013, 8:e72967) und Medulloblastom (Henssen et al., Oncotarget, 2013, 4:2080-2095) BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357; McBride und Jang, Viruses, 2013, 30: 1374-1394). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi- Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die
Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690- 13695). Eine Rolle von BRD4 in der Kontrolle der Latenzzeit von HIV Proviren wurde auch gezeigt (Boehm et al., Cell Cycle, 2013, 12:452-462). Auch der humane T-cell leukemia virus 1 (HTLV-1) wird auch durch BRD4 über den NF-KB Pathway kontrolliert (Wu et al., J. Biol.
Chem., 2013, 288:36094-36105).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density
Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde während Herzhypertrophie beobachtet und auf die Regulierung der Expression vom atrial natriuretic Faktor zurückgeführt (Spiltoir et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2013, 63: 175-179). Dementsprechend könnte BRD4 auch eine wichtige Rolle in Herzinsuffizienz spielen.
Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es ist deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen, beispielsweise BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT, und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern.
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
Figure imgf000006_0001
l-Phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine
Als Ergebnis der voranstehend diskutierten intensiven Untersuchungen der Funktionen von Bromodomänen-Proteinen, insbesondere von BET-Proteinen wie zum Beispiel BRD4, in verschiedenen Pathologien, wurden zahlreiche Inhibitoren dieser Proteine aus unterschiedlichen Chemotypen identifiziert. Aktuelle Übersichten dazu finden sich beispielsweise bei S. G. Smith et al., Chemistry & Biology 2014, 21, 573-582; D. Gallenkamp et al., ChemMedChem 2014, 9 (3), .
438-464; J.-M. Garnier et al., Expert Opin. Ther. Patents 2014, 24 (2), 185-198; S. Müller et al.,
Selective Inhibition of Acetyl-Lysine Effector Domains of the Bromodomain Family in Oncology, ex Nuclear Signaling Pathways and Targeting Transcription in Cancer, Springer 2014, ISBN 978- 1-4614-8038-6, pp. 279-298. l-Aryl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine sind schon seit längerer Zeit unter anderem als Modulatoren beziehungsweise Antagonisten exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren, beispielsweise des AMPA-Rezeptors bekannt und sind unter anderem als potentielle Therapeutika für Erkrankungen zentralnervösen Ursprunges beschrieben.
So offenbart WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) l-Phenyl-4,5-dihydro-3#-2,3-benzodiazepine als Antagonisten des Nicht-NMDA-ionotropischen exzitatorischen Aminosäuren (EAA)-Rezeptors. Von den in dieser Anmeldung offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich die
Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring.
US 5,519,019 beziehungsweise EP 0 492 485 (Gyogyszerkutato Intezet) offenbaren N-Acyl-2,3- Benzodiazepine als Antagonisten exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren, die sich von den Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die obligate Methylendioxy- Gruppe an C-7 und C-8-des Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich weiterhin unter anderem durch die Substitution am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Aromaten von anderen bekannten 2,3-Benzodiazepinen wie den zahlreichen publizierten AMPA-Antagonisten (siehe beispielsweise WO 1997/28135 (Schering AG), US 5,807,851, HU 0097000688, WO
2002/050044 und WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar)), sowie von Antagonisten des MT2- Rezeptoren und Hemmern des Adenosin-Transporters (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals).
WO 1997/034878 sowie US 5,891,871 (CoCensys Inc./ ACEA Pharmaceuticals) offenbaren 2,3- Benzodiazepin-4-one, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Oxo- Substitution an C-4 des Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden, als Antagonisten oder positive Modulatoren des AMPA-Rezeptors.
Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4- one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. WO 2014/026997 offenbart 1-Phenyl- und l-Heteroaryl-4,5-dihydro-3#-2,3-benzodiazepine als Hemmer von BET-Proteinen, insbesondere von BRD4, unter anderem für die Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Von den in dieser Anmeldung offenbarten
Beispielverbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die Substitution am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind keine Inhibitoren von Bromodomänen-Proteinen als
Arzneimittel zugelassen, noch kann eine derartige Zulassung auf absehbare Zeit verläßlich erwartet werden. Es ist daher wünschenswert, weitere neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen, die sie für die Behandlung von Erkrankungen, in welche Bromodomänen-Proteine involviert sind, qualifizieren.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei HIV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die
Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen und insbesondere Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen geeignet sind, sowie bei viralen Infektionen, bei HIV- assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und bei der männlichen
Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen können.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET-Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon H4 Peptid. Sie inhibieren insbesondere das Wachstum von Krebs- beziehungsweise Tumorzellen und können auch bei viralen Infektionen, bei HIV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen
Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Sie stellen somit neue Verbindungen für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen, insbesondere von Krebs- beziehungsweise Tumorerkrankungen dar.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000009_0001
in welcher für eine Gruppe
Figure imgf000009_0002
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cs-C t-Cycloalkyl- steht, für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, „
gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy- Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem
Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- oder C t-Cio-Cycloalkenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,
Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-C6-Alkylamino-G-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)- Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-G-Ce-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-,
Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)- R11, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-C10-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder G-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder G-C t-Alkoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-
C3-Alkyl-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl- oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für G-G-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C t-Alkoxy-, Halogen-Ci-C t- alkoxy-, -NR9R10, Cs-Cs-Cycloalkyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktem C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktem C6-C12- Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
worin Cs-Cs-Cycloalkyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, monocyclisches
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, Cö-Cn-Heterobicycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl- oder Ci- C3-Alkoxy-,
oder
für C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl- steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl-, C4-C8-Cycloalkenyl-, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder C6-Ci2-Bicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Cyan, Fluor, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR9R10, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder C6-C12- Heterobicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Ci-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Halogen-Ci-C4-alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4-alkoxy-, Ci-C4-Alkylthio-, Halogen-Ci-C4-Alkylthio-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
R13 für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder C6-C12- Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-,
Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, -S(=0)2RU, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
worin Ci-C3-Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Cyan, Oxo,
Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, als Bromodomänen- proteininhibitoren, insbesondere als BET-Proteininhibitoren sowie bevorzugt als BRD4-
Inhibitoren, für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei hyperproliferativen Erkrankungen, bei Krebs- beziehungsweise
Tumorerkrankungen, sowie bei viralen Infektionen, bei HlV-assoziierten Nierenerkrankungen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen, bei Herzinsuffizienz, bei Muskeldystrophien wie zum Beispiel die
fazioskapulohumerale Muskeldystrophie und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gruppe „
- 12 -
Figure imgf000014_0001
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder
Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy- Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3 Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3 Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Ci-C3-Alkyl-, G- C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl- oder Fluor-G-C3- Alkoxy- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder
Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder C1-C4- Alkoxycarbonyl-, für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für C t-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3- alkoxy-, -NR9R10, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Trifluormethyl-, Methyloder Methoxy-,
oder
für C3-C t-Alkenyl- steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Cyan, Fluor oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, G-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Ci-C t-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-alkoxy-, Ci-C3-Alkylthio-, Fluor-Ci-C3-Alkylthio-, -NR9R10 oder -C(=0)-NR9R10, für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für eine Gruppe
Figure imgf000017_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, G-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, 1 r
- 16 -
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl- stehen, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-, für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C t-Alkoxy- steht, für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, -NR9R10, C3-C6- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
worin C3-C6-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-,
oder
für Allyl- steht,
oder
für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan, Methyl- oder Ethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethoxy-, -NR9R10 oder -C(=0)-NR9R10,
R für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-,
Hydroxymethyl-, Acetyl-, tert. -Butoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000019_0001
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht, für Methoxy- steht, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, für Wasserstoff steht, für C t-Cö-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-,
Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und
worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-,
oder
für Allyl- steht,
oder
für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-,
oder
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NH2, für Wasserstoff oder Methyl- steht,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000021_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht, R6 für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht,
R7 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe
Figure imgf000022_0001
steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000022_0002
steht, oder für eine Gruppe
Figure imgf000023_0001
steht,
oder für eine Gru e
Figure imgf000023_0002
steht,
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet,
R für Wasserstoff oder Methyl- steht,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine
Gru e
Figure imgf000025_0002
stehen,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)- konfiguriert ist.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen:
(4lS')-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl-l- {4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3ii- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4lS')-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methyl-lii-pyrazol-4-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4,S,)-l-(4-{ [2-(l i-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4,S,)-l-{4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3 i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4lS')-l-{4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl- l-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(3-Hydroxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpentan-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)- 1 -(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl] (methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1 - {4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl 4-(moφholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)ethyl] carbamoyl }phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(piperidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(2-methoxyethyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Allylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(thiomo ho
benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl(phenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(4-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2S)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [3-(Dimethylamino)propyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)- 1 - {4-[(Cyclopropylmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(3-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1 - {4-[(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(tert-Butylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(2-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(3-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(4-Fluo henyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Azepan-l-ylcarbonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-[4-(Isobutylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-(4-{ [l-(Dimethylamino)propan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(3-methylpyridin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-(4-{ [(3R)-4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1 - { 4- [(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(4-Hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2S)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxybutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1 -(4- { [4-(Hydroxymethyl)piperidin- 1 -yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(2,2-Difluorethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[( 1, 1 , l-trifluorpropan-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(1 -methyl- lH-pyrazol-3-yl)methyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(1 -methyl- lH-pyrazol-5-yl)methyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(l-Cyancyclopropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(5-Hydroxypyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -(4- { [(1-methyl- lH-imidazol-5-yl)methyl]carbamoyl}pheriyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1 - {4-[(4-Carbamoylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-l-(4-{ [(2S)-l-methoxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(1 -methyl- lH-pyrazol-4-yl)methyl] carbamoyl jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -(4- { [(1-methyl- lH-imidazol-2-yl)methyl]carbamoyl}pheriyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1 - {4-[Cyclopropyl(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 -(4- { [(2,2-Dimethylcyclopropyl)methyl]carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[( 1-methyl- lH-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl }-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(3-methylcyclobutyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(3-Hydroxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpyridin-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4- [(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid, (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(piperidin- l-yl)ethyl]carbamoyl }phenyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(2-methoxyethyl)carbamoyl]phenyl}-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Allylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl(phenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2S)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl }-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4- [(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1 - { 4- [(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimemoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
1 -(4- { [(2R)- 1 -Hydro xypropan-2-yl] carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1 - { 4-[(Cyclopropylmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(3-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)pheriyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Azepan-l-ylcarbonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4- [(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(3-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(4-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Isobutylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4- [(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1 - { 4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4- [(4-Carbamoylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1 - { 4-[(3,5-Dimethyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(2-oxoimidazolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 1 -(4- { [(2R)- 1 -Hydro xybutan-2-yl] carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(3-methylpyridin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(3R)-4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4-[(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4-[(4-Hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2S)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-( 1 H-pyrazol- 1 -yl)ethyl] carbamoyl }phenyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-(4-{ [4-(Hydroxymethyl)piperidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2,2-Difluorethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methyl-lH-pyrazol-5-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4-[(l -Cyancyclopropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl (2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-(4-{ [2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-l-(4-{ [(2S)-l-methoxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(±)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -(4- { [(1 -methyl- lH-imidazol-5-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -(4- { [(1 -methyl- lH-pyrazol-4-yl)methyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(1 -methyl- lH-imidazol-2-yl)methyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4-[Cyclopropyl(methyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(3-methylcyclobutyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
1 - { 4- [( lS,4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2. l]hept-2-ylcarbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( lS,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2. l]hept-2- ylcarbonyl]phenyl}-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 -(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl]carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimefhyl- 1 - { 4-[( l-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimefhyl- 1 - { 4-[methyl(l -methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
gemeinen Formel I) steht R bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000039_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. gemeinen Formel (I) steht R besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000039_0002
worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
gemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000039_0003
worin R7 für Wasserstoff steht, und worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für Methylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, G-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, - C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für
Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru,
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy- und R5 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru,
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)-Ru,
und R5 steht besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ferner unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt jeweils für Methoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Methyl-, Methoxy-, Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Difluormethyl-,
Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl- oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder C1-C4- Alkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-, oder stehen gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C t-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C/t-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt für C4-C6- Alkyl-, das unsubstituiert ist, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, G-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-alkoxy-, -NR9R10, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
worin Cs-Cs-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxy-,
oder
für C3-C4-Alkenyl-,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Cyan, Fluor oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, C1-C4- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-alkoxy-, Ci-C3-Alkylthio-, Fluor-Ci-C3- Alkylthio-, -NR9R10 oder -C(=0)-NR9R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für C t-Ce-Alkyl-, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, -NR9R10, C3-C6-Cycloalkyl-, monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
worin C3-C6-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, und
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-,
oder
für Allyl-,
oder für Cs-Cö-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan, Methyl- oder Ethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethoxy-, -NR9R10 oder
-C(=0)-NR9R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für C t-Cö-Aikyl-, das unsubstituiert ist, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, -NR9R10, Cs-Cö-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
worin Cs-Cö-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, und
worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Cs-Cö-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan, Methyl- oder Ethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder ieri.-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethoxy-, -NR9R10 oder
-C(=0)-NR9R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C t-Cö-Alkyl-, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-,
Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-,
oder
für Allyl-,
oder
für Cs-Cö-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-,
oder
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder
-C(=0)-NH2.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C t-Cö-Alkyl-, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-,
oder
für Tetrahydropyranyl-, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder
-C(=0)-NH2.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-,
oder
für Tetrahydropyranyl-, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für Tetrahydropyranyl-, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NH2. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
oder für eine Gruppe
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
oder für eine Gruppe -48-
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
oder für eine Gruppe
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
oder für eine Gruppe
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 überaus bevorzugt für eine Gruppe
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0004
worin
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3- Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R13 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R13 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7
Ringatomen oder verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-,
Hydroxymethyl-, Acetyl-, teri.-Butoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10. In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-,
Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R12 und R13 überaus bevorzugt gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie ebunden sind, für eine Gruppe
Figure imgf000056_0001
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C t-Cö-Alkyl-, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-,
Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-,
oder für Allyl-,
oder
für Cs-Cö-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-,
oder
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder
-C(=0)-NH2,
R13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-,
oder
R12 und R13 stehen ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für C t-Cö-Alkyl-, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit
Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-,
Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-,
Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-,
R13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-,
oder
R12 und R13 stehen ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2.
In der allgemeinen Formel (I) steht R ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-,
oder
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder
-C(=0)-NH2,
R13 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-,
oder
R12 und R13 stehen ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der (S)- Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt vollständig in der (S)- Konfiguration vor.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche .
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkyl
Alkyl- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl-), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkyl-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl-).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, wo-Propyl-, wo-Butyl-, sec-Butyl, ieri-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, «eo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- und 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder ieri-Butylrest.
Alkenyl-
Unter C2-C6-Alkenyl-, bzw. einer C2-C6-Alkenyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten-l-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl- beziehungsweise C2-C4-Alkenyl-, besonders bevorzugt sind Ethenyl- und Allyl-.
Alkinyl-
Unter C2-C6-Alkinyl-, bzw. einer C2-C6-Alkinyl-Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C -Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl- beziehungsweise C2-C4-Alkinyl-, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl- und Propargyl-
Cycloalkyl-
Cycloalkyl- steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl-), bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoff atomen
(C3-C7-Cycloalkyl-).
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.
Cycloalkenyl-
Unter C t-Ce-Cycloalkenyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, C t-Cio-Cycloalkenyl-, bzw. Cs-Cs-Cycloalkenyl- ist ein monocyclisches, ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebautes, ein- oder mehrfach ungesättigtes, nicht-aromatisches Ringsystem mit 4 bis 6, 4 bis 8 Atomen, bzw. 5 bis 8 Atomen zu verstehen. Beispiele sind Cyclobuten-l-yl-, Cyclopenten-l-yl-, Cyclohexen-2-yl-, Cyclohexen-1- yl- und Cycloocta-2,5-dienyl-.
Alkoxy-
Alkoxy- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkoxy-), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-Gt-Alkoxy-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy-) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, wo-Propoxy-, feri-Butoxy-, n-Pentyloxy- und n-Hexyloxy-. Alkoxyalkyl-
Alkoxyalkyl- steht für einen mit Alkoxy- substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl- oder Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-.
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff -Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe, sowie die
Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl- Gruppe -S(=0)2-.
Alkylamino-
Alkylamino- steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylamino-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylamino-).
(Ci-C3)-Alkylamino- steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro
Alkylsubstituent.
Beispielhaft seien genannt:
Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, wo-Propylamino-, ieri-Butylamino-, n-Pentylamino-, «-Hexylamino-, N-Dimefhylamino-, /VN-Diethylamino-, -Ethyl- -methylamino-, /V-Methyl-N-n- propylamino-, -wo-Propyl- -n-propylamino-, /V-feri-Butyl-/V-methylamino-, N-Et yl-N-n- pentylamino- und -n-Hexyl- -methylamino-.
Phenylamino-
Phenylamino- steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N(Ci-C3-Alkyl)-. Beispielhaft seien genannt:
-Phenylamino-, -Methyl- -phenylamino- und -Ethyl- -Phenylamino-. Bevorzugt ist N- Phenylamino-.
Alkylthio-
Alkylthio- steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S-Alkyl mit in der Regel 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylthio-), bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylthio-) Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylthio-, Ethylthio-, wo-Propylthio-.
Alkylcarbonyl-
Unter einem Ci-C3-Alkylcarbonyl-Rest ist eine Ci-C3-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt sind Acetyl- oder Propanoyl-.
Alkoxycarbonyl-
Unter einem Ci-C t-Alkoxycarbonyl-Rest ist eine Ci-C4-Alkoxy-C(=0)-Gruppe zu verstehen.
Bevorzugt sind Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, und ieri.-Butoxycarbonyl-. Alkylaminocarbonyl-
Alkylamiriocarbonyl- steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-).
Alkylcarbonylamino-
Alkylcarbonylamino- steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Alkylaminosulfonyl-
Alkylaminosulfonyl- steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-.
Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Heteroaryl-
Heteroaryl- bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung ein monovalentes, monocyclisches aromatisches Ringsystem, bestehend aus 5 oder 6 Ringatomen mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-,
Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl-.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Triazinyl-.
Monocyclisches Heterocyclyl-
Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein gesättigtes oder ein- oder mehrfach ungesättigtes, aber nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als
Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 6, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl-, Thiazolidinyl- und Tetrahydrofuryl- .
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1,4-Diazepanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 6-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiazolidinyl- und
Pyrrolidinyl-.
Spirocycloalkyl- und Heterospirocycloalkyl-
Unter Cs-Cn-Spirocycloalkyl- bzw. Cs-Cn-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt:
2-Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8- Diazaspiro [4.5] decyl-, 3 -Oxa- 1 , 8 -diazaspiro [4.5] decyl- .
Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl-.
Bicycloalkyl- und Heterobicycloalkyl- Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind aus Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-,
Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Bicyclo[5.2.0]nonyl-, Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-,
Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive den durch Heteroatome
modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-,
Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder
Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie aus weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition abgeleitete Reste. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl-.
Verbrücktes Cycloalkyl- und verbrücktes Heterocycloalkyl-
Unter einem verbrückten C6-Ci2-Ringsystem wie verbrücktes Cö-Cn-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl-) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoff atomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-,
Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-,
Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-,
Bicyclo [3.2.1 ]octyl-, Azabicyclo [3.2.1 ]octyl-, Diazabicyclo [3.2.1 ] octyl-,
Oxazabicyclo[3.2.1]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-, Bicyclo[3.3.1]nonyl-,
Azabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Diazabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Oxazabicyclo [3.3.1 ] nonyl-,
Thiazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1]nonyl-,
Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-,
Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt:
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 8- Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-.
Bevorzugt ist verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Halogenalkyl-:
Halogenalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkyl- und Fluor-Ci-C t-Alkyl-, besonders bevorzugt sind Fluor-Ci-Cs-Alkyl-Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe.
Bevorzugt sind ferner perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl- oder Pentafluorethyl-.
Halogenalkoxy-
Halogenalkoxy- steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkoxy-, Fluor-Ci-C t-Alkoxy-, besonders bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxy-.
Halo genalkylthio-
Halogenalkylthio- steht für einen Alkylthio-Rest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-C t- Alkylthio-Rest ist ein Alkylthio-Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-Alkylthio-Reste. Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethylthio- oder 2,2,2-Trifluorethylthio-.
Hydroxyalkyl- Hydroxyalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. Bevorzugt sind Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-Reste, besonders bevorzugt sind Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyethyl-. Aminoalkyl-
Aminoalkyl- steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Bevorzugt sind Amino-Ci-C3-Alkyl-Reste, besonders bevorzugt sind Aminomethyl- und 2-Aminoethyl-.
Alkylaminoalkyl-
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-. Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Beispiele für Alkylaminoalkyl- sind -Dimefhylaminoefhyl-, A^ -Dimethylaminomethyl-, N,N- Diethylaminoethyl-, /V,/V-Dimethylaminopropyl-, /V-Methylaminoethyl-, -Methylaminomethyl-.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten
Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- Additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff -Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin,
/V-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, /V-Methylpiperidin, -Methylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen-Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind
Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(«-propyl)ammonium, Tetra(n- butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit
Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in
unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate, aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres
Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomere ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (45)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (4R)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, des weiteren Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (45) -Form überwiegt. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), UC, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 124L 129I und 131L Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff -Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Ver- bindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende
Applikationsformen, die schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeben,können, und die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner, amorphisierter oder gelöster Form enthalten können, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver,
Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genann- ten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
- solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenital traktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
Lymphome oder
- Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
- Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome. Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom,
Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome. Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und
- Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: Prostatakarzinome,
Maligne Nebenhodentumore,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
- Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
- Analkarzinome
Magenkarzinome
Pankreaskarzinome
Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
- Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
Intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
- Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome
Basaliome
- Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
- Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265) Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
- Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS -assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
- Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
- Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer
Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arteriii tis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B.
Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B.
einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und
Prostatakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen
Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
- Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren, einschließlich HIV-assoziierter Nierenerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
Muskeldystrophien wie zum Beispiel der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimers Krankheit und Parkinson's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Erkrankungen. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen, die zur Behandlung von
Krebserkrankungen zum Einsatz kommen, kombiniert werden, aber sie können gleichsam auch mit solchen Substanzen kombiniert werden, die eine unterstützende oder aufbauende Eigenschaft aufweisen, oder sie könne auch mit solchen Verbindungen kombiniert werden, die in der
Angiogenese positive Effekte zeigen.
Als geeignete pharmakologisch wirksamen Substanzen die für eine Kombinationin Frage kommen, seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:
1311-chTNT, abarelix, abiraterone, aclarubicin, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamine, aminoglutethimide, amrubicin, amsacrine, anastrozole, arglabin, arsenic trioxide, asparaginase, axitinib, azacitidine, basiliximab, belotecan, bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bicalutamide, bisantrene, bleomycin, bortezomib, bosutinib, brentuximab, buserelin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib-s-malat, calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carboplatin, carfilzomib, carmofur, carmustine, catumaxomab, celecoxib, celmoleukin, cediranib, cetuximab, chlorambucil, Chlormadinone, chlormethine, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, copanlisib, crisantaspase, crizotinib, cyclophosphamide, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, darbepoetin alfa, dasatinib, daunorubicin, debrafenib, decitabine, degarelix, denileukin diftitox, denosumab, deslorelin, dexrazoxane hydrochlorit, dibrospidium chloride, docetaxel, doxifluridine, doxorubicin, doxorubicin + estrone, eculizumab, edrecolomab, elliptinium acetate, eltrombopag, endostatin, enocitabine, enzalutamide, epirubicin, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, eptaplatin, eribulin, erlotinib, estradiol, estramustine, etoposide, everolimus, exemestane, fadrozole, filgrastim, fludarabine, fluorouracil, flutamide, formestane, fotemustine, fulvestrant, gallium nitrate, ganirelix, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, glucarpidase, glutoxim, goserelin, histamine dihydrochloride, histrelin, hydroxy Carbamide, 1-125 seeds, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicin, ifosfamide, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilone, lanreotide, lapatinib, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelin, leucovorin, levamisole, lisuride, lobaplatin, lomustine, lonidamine, masoprocol, mechlorethamine, medroxyprogesterone, megestrol, melphalan, mepitiostane, mercaptopurine, mesna, methotrexate, methoxsalen, Methyl aminolevulinate, methyltestosterone, mifamurtide, miltefosine, miriplatin, mitobronitol, mitoguazone, mitolactol, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, nedaplatin, nelarabine, nilotinib, nilutamide, nimotuzumab, nimustine, nitracrine, obinutuzumab, ofatumumab, omacetaxine mepesuccinate, omeprazole, oprelvekin, oxaliplatin, ozogamicin, p53 gene therapy, paclitaxel, palifermin, palladium-103 seed, palonosetron hydrochlorid, pamidronic acid, pamidronat disodium, panitumumab, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetin beta (methoxy PEG-epoetin beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocine, pentostatin, peplomycin, perfosfamide, pertuzumab, picibanil, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, poliglusam, polyestradiol phosphate, polysaccharide-K, pomalidomide, pomatinib, porfimer sodium, pralatrexate, prednimustine, Prednisone, procarbazine, quinagolide, radium-223 chloride, raloxifene, raltitrexed, ramucirumab, rasburicase, ranimustine, razoxane, refametinib, regorafenib, risedronic acid, rituximab, romidepsin, romiplostim, roniciclib, ruxolitinib, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxane, sodium glycididazole, sorafenib, streptozocin, sunitinib, talaporfin, talk, tamibarotene, tamoxifen, tasonermin, teceleukin, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracil, temoporfin, temozolomide, temsirolimus, teniposide, testosterone, tetrofosmin, thalidomide, thiotepa, thymalfasin, tioguanine, tocilizumab, topotecan, toremifene, tositumomab, 1 131 tositumomab, trametinib, trabectedin, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, triptorelin, trofosfamide, tryptophan, ubenimex, valrubicin, vandetanib, vapreotide, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine, vinorelbine, vismodegib, vorinostat, vorozole, yttrium-90 glass microspheres, zinostatin, zinostatin stimalamer, zoledronic acid, zorubicin.
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit rekombi- nanten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren die wegen ihres günstigen Neben wirkungsprofils besonders geeignet sind, zur Anwendung kommen.
Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Be- handlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
· die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. Syntheseroute zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch die in Schema 1 dargestellte Syntheseroute hergestellt werden.
Zusätzlich zur im oben genannten Schema beschriebenen Synthesesequenz können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere
Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden. Zusätzlich können Interkonversionen von Substituenten wie zum Beispiel R3, R4, R5, R6, R7 und R8 vor oder nach den gezeigten Synthesestufen durchgeführt werden. Beispiele für solche Umwandlungen sind die Einführung oder Abspaltung von Schutzgruppen, Reduktion oder Oxidation funktioneller Gruppen, Halogenierung, Metallierung, metallkatalysierte
Kupplungsreaktionen, Substitutionsreaktionen oder weitere dem Fachmann bekannte
Umsetzungen. Diese Reaktionen schließen Umsetzungen ein, welche eine funktionelle Gruppe einführen, die weitere Umwandlung von Substituenten ermöglicht. Geeignete Schutzgruppen sowie Methoden zu ihrer Einführung und Abspaltung sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts in: Protective Groups in Organic Synthesis, 4. Auflage, Wiley 2006). Weiterhin ist die Zusammenfassung zweier oder mehrerer Reaktionsschritte ohne zwischenzeitliche Aufarbeitung in einer dem Fachmann bekannten Weise möglich (z.B. in sogenannten "Eintopf "-Reaktionen).
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren nachfolgend beschriebene Vorstufen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere oder als Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate vorliegen. Ferner können sie aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die genannten Enantiomerengemische und Diastereomerengemische lassen sich durch die dem Fachmann geläufigen Trennmethoden, beispielsweise präparativer HPLC an einer chiralen stationären Phase, in die reinen Stereoisomere separieren.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geht von Benzodiazepinderivaten der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) aus, in denen R2, R3, R4, R5, R7 und R8 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I). Diese können mit den in WO 2014/026997 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Mittels palladium-katalysierter Carbonylierung werden die Bromophenyl- Benzodiazepine der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb) in Carbonsäuren der Formel (lila) beziehungsweise (Illb) überführt. Methoden zur palladiumkatalysierten Carbonylierung aromatischer Halogenverbindungen sind dem Fachmann bekannt (siehe beispielsweise Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4114 - 4133 und WO2011/86099), bevorzugt ist die im Experimentellen Teil beschriebene Verwendung von Palladium(II)acetat und l,l '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen in Gegenwart einer Base, bevorzugt Kaliumacetat, in Dimethylsulfoxid unter Kohlenmonoxid- Atmosphäre unter erhöhtem Druck, bevorzugt bei einem Kohlenmonoxid-Druck zwischen 10 bar und 40 bar, bei einer Temperatur zwischen 15 °C und 50 °C.
Alternativ zu CO-Gas können bei derartigen Carbonylierungsreaktionen auch
Metallcarbonylcomplexe zum Einsatz kommen wie z.B. Dicobaltoctacarbonyl (siehe
beispielsweise Journal of Organ ic Chemistry, 1983 ,48 (8), 1166 - 1171).
Eine methodische Alternative zur Einführung der Carboxygmppe in Verbindungen der Formel (lila) beziehungsweise (fflb) besteht in der dem Fachmann geläufigen Metallierung halogenierter Vorstufen, beispielsweise der Bromophenyl-Benzodiazepine der Formel (IIa) beziehungsweise (IIb), unter Bildung magnesium- oder lithiumorganischer Verbindungen mit anschließender Umsetzung mit Kohlendioxid (siehe beispielsweise Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1999, 7, 1597 - 1610).
Die Benzoesäurederivate der Formel (lila) beziehungsweise (Ulb) können dann mit Aminen der Formel R12R13NH, in denen R12 und R13 definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), zu Carboxamiden der Formel (I) gekuppelt werden. Dazu steht dem Fachmann eine Vielzahl von Methoden zur Verfügung (siehe z.B.„Compendium of Organic Synthetic Methods", Band I-VI
(Wiley Interscience) oder„The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag, 1994)). Dabei werden für den Fachmann bekannte Kupplungsreagenzien wie T3P, TBTU, HATU, COMU oder DCC eingesetzt. Bevorzugt ist die im Experimentellen Teil beschriebene Verwendung von T3P (Propanphosphonsäure-anhydrid) in Gegenwart einer Base, bevorzugt Triethylamin oder N- Ethyl-/V-isopropyl-2-amin, sowie die Verwendung von COMU ({ [(Z)-(l-Cyan-2-ethoxy-2- oxoethyliden)amino]oxy}-/V,/V-dimethylmorpholin-4-ylmethaniminium hexafluorphosphat).
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
Schema 1: Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus Bromophenyl- Vorstufen der Formeln (IIa) beziehungsweise (IIb).
Abkürzunaen:
ACN Acetonitril
AS Ameisensäure
Boc ieri-Butoxycarbonyl
CDCI3 Deuterochloroform
DIPEA -Diisopropylethylamin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
ges. gesättigt
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minuten
MS Massenspektrometrie
Ms Methansulfonyl
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
Prozentuale Ausbeuteangaben (in % d. Th) sind gegebenenfalls reinheits-adjustiert. LC-MS Methoden:
Methode 1 : Instrument MS: Waters ZQ; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Säule:
Acquity BEH C18 (Waters), 50mm x 2.1mm, 1.7μιη; Eluent A: Wasser +0.1vol% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril (Lichrosolv Merck); Gradient: 0.0 min 99% A-1.6min 1% A-1.8 min 1%A - 1.81 min 99% A - 2.0min 99 % A; Temperatur: 60°C; Fluss: 0.8 mL/min; UV-Detektion PDA 210- 400nm.
Methode 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2,1 mm, 1,7μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A ^ 0,2 min: 98% A ^ 1,7 min: 10% A ^ 1,9 min: 10% A ^ 2 min: 98% A ^ 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 3: UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: Wasser + 0,1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Fluss 0,8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Analytische HPLC Methoden: Methode A: System: Agilent 1290, MWD, Säule: Chiralpak ID 5μηι 150x4,6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol / Trifluoessigsäure 75/25/0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 ml/min;Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
^-NMR-Spektren
^-NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, br = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett. Die chemischen Verschiebungen der Signale (δ) sind in ppm (parts per million) angegeben. Präparative RP-HPLC
In den nachfolgenden Beschreibungen der Herstellung von Zwischenverbindungen sowie der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet der Begriff "präparative RP-HPLC" eine Reinigung auf handelsüblichen präparativen HPLC -Anlagen unter Verwendung kommerziell erhältlicher„reversed phase" - Materialien als stationärer Phase. Als mobile Phase werden Gradienten aus Wasser und Acetonitril, gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen von Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Ammoniak als Additive, verwendet.
Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel 1A
(+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-[(methylamino)carbonyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l- yfjbenzoesäure
Figure imgf000088_0001
5.03 g (11,64 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid, welches analog der in WO 2014128067 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, wurden in 65 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und mit 1.33 g
(2.33 mmol) l,l '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (CAS [12150-46-8]), 130 mg (0.58 mmol) Palladium(II)acetat und 4.5 g (46,5 mmol) Kaliumacetat versetzt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur einem Kohlenmonoxid-Druck von 19 bar unter Rühren ausgesetzt. Dann wurde entspannt, evakuiert, und bei 100°C erneut unter einem Kohlenmonoxid-Druck von 20 bar für 20 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wurde filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen, die organische Phase dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt. Man erhielt 466 mg (10% d. Th.) des Produktes als dunklen Feststoff.
LCMS (Methode 3): Rt= 0.96 min; m/z = 398 (M+H)+.
H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 0.96 (d, 3H), 2.89 (dd, 1H), 2.91 (d, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.52 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
Beispiel 1.1A
4-[(4R)-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l- yfjbenzoesäure
Figure imgf000089_0001
Das Beispiel 1.1A wurde ausgehend von (4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, welches analog der in WO2014128067
beschriebenen Vorschrift hergestellt werden kann, analog der für die Herstellung von Beispiel 1A angegebenen Herstellungsvoschrift synthetisiert.
Beispiel 1.2A
4-[(4S)-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)^^
yl]benzoesäure
Figure imgf000090_0001
Das Beispiel 1.2A wurde ausgehend von (+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-
[(methylamino)carbonyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1A) durch Enantiomerentrennung an einer chiralen Phase unter den folgenden Bedingungen hergestellt. System: 2x Labomatic Pumpe HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: Hexan / Isopropanol / Ameisensäure 80:20:0.1 (v/v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Lösung: 2430 mg / 24 ml Methanol/Dichlormethan; Injektion: 48 x 0.5 ml; Detektion: UV 254 nm.
Beispiel 1.2A: 4-[(4lS')-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-l-yl]benzoesäure
HPLC (Methode A): Rt = 3.92 min
Drehwert: [a]D 20 = -85.2° +/- 1.41° (c = 1.0; Methanol)
LCMS (Methode 2): Rt = 0.87 min; m/z = 398.2 (M+H)+ Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Beispiel 1
(45)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-{4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phen^^
2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000091_0001
In 5 ml THF wurden 80 mg (0.2 mmol) 4-[(4S)-7,8-Dimemoxy-4-memyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1.2A) vorgelegt, 32.7 mg (0.3 mmol) 1- (Pyridin-4-yl)methanamin und 65 mg /V-Efhyl-/V-isopropylpropan-2-amin (0.5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und 140 μΐ (0.24 mmol) einer Lösung von Propanphosphonsaeureanhydrid (50%ig in Ethylacetat) zugetropft. Man entfernte das Kältebad und ließ 4h bei RT nachrühren. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 37 mg (37% d. Th.) des gewünschten Produkts (Beispiel 1).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.79 min; m/z = 488 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 3H), 2.70 (d, 3H), 2.76 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.70 (q, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 9.23 (t, 1H).
Analog Beispiel 1 wurden aus Beispiel Beispiel 1.2A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen: CAS Nummer Name
400877-05-6 1 -( 1 -Methyl- l/f-pyrazol-4-yl)mefhanamin
51-45-6 2-( 1 f-Imidazol-5-yl)ethanamin
617-89-0 1 -(2-Furyl)methanamin
2835-68-9 4-Aminobenzamid
die folgenden Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Beispiel 6
(+)- 1 -(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000094_0001
Zu 60 mg (150 μιηοΐ) (+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1A) und 50 mg (390 μιηοΐ) /V-Efhyl-/V-isopropylpropan- 2-amin in 1 mL DMF wurden 20 mg (195 μιηοΐ) A^A^-Trimethylethan-l^-diamin in 0.35 mL DMF and 84 mg (195 μιηοΐ) COMU ({ [(Z)-(l-Cyan-2-ethoxy-2-oxoethyliden)amino]oxy }-N,N- dimethylmorpholin-4-ylmethaniminium hexafluorphosphat) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde für 12 h bei RT geschüttelt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Rohgemisch mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 13 mg (15% d. Th.) des gewünschten Produkts (Beispiel 6).
LC-MS (Method A): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos) m/z = 482 [M+H]+.
Die Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle wurden in Analogie zur Herstellung von Beispiel 6 entweder aus der racemischen Carbonsäure (+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3- [(methylamino)carbonyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1A) oder aus 4-[(4R)-7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l- yl]benzoesäure (Beispiel 1.1A) synthetisiert.
Figure imgf000095_0001
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Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
-7,8- -7,8-
Figure imgf000104_0001
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1 - 1 -
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1 - } - } -
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1 - -7,8- 1 -
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Figure imgf000135_0001
Beispiel 177
1 -{ 4- [( l 4S)-2,5-Diazabicyclo[2.2. l]hept-2-ylcarbonyl]phenyl } -7,8-dimefhoxy-N,4-dimefhyl-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000135_0002
In 10 ml THF wurden 200 mg (0.4 mmol) (+)-4-[7,8-Dimethoxy-4-methyl-3-[(methylamino)carbo- nyl]-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoesäure (Beispiel 1A) vorgelegt, 79.8 mg (0.4 mmol) des kommerziell erhältlichen ieri-Butyl-(llS,,4lS)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (CAS[113451-59-5]) und 175 μΐ /V-Ethyl-/V-isopropylpropan-2-amin (1.0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und bei dieser Temperatur wurden 282 μΐ (0.48 mmol) Propanphosphonsaeureanhydrid-Lösung (50%ig in DMF) zugetropft. Man entfernte das Kältebad und ließ 48 h bei RT nachrühren. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt (280 mg) teri-Butyl (llS',4lS,)-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5- dihydro-3 i-23-benzodiazepiri-l-yl]benzoyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptari-2-carboxylat wurde ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.
LCMS (Methode 3) des Zwischenproduktes teri-Butyl (lS,4S)-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-mefhyl-3- (methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]- heptan-2-carboxylat: Rt = 1.15 min; m/z = 578 (M+H)+
280 mg ieri-Butyl (llS,,4,S,)-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3 i- 2,3-benzodiazepin-l-yl]benzoyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C mit 373 μΐ (4.85 mmol) Trifluoressigsäure versetzt, und dann bei RT 48 h weiter gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig auf 2 M wässrige Natronlauge gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt nach HPLC- Reinigung 66 mg (27% d. Th.) des gewünschten Produkts als Gemisch zweier Epimere. LCMS (Methode 3): Rt = 0.67 min; m/z = 478 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 0.97 (d, 3H), 1.66-1.94 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.00- 3.62 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.75/4.38 (m, 1H), 3.88/4.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.56/6.57 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.54 (m, 4H).
Beispiel 178
7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( lS,4^-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2. l]hept-2- ylcarbonyl]phenyl}-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000136_0001
61 mg (128 μιηοΐ) l-{4-[(llS,,4,S,)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonyl]phenyl}-7,8-dimeth oxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepiri-3-carboxamid (Beispiel 177) wurden in 2.5 ml DMF gelöst und unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 5.6 mg (141 μιηοΐ) Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) versetzt. Nach 15 min Rühren im Eisbad wurden 10 μΐ (154 μιηοΐ)
Iodmethan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben. Es wurde 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 7.5 mg (11% d. Th.) des gewünschten Produkts als Epimerengemisch.
LCMS (Methode 3): Rt = 0.70 min; m/z = 492 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDCL): δ = 0.96 (d, 3H), 2.27-3.00 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.85 (m, IH), 2.90 (d, 3H), 3.13 (dd, IH), 3.64 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.75 (m, IH), 5.18 (m, IH), 5.47 (m, IH), 6.45 (m, IH), 6.55 (s, IH), 6.71 (s, IH), 7.53 (m, 4H).
Analog Beispiel 1 wurden aus Beispiel 1A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen:
Figure imgf000137_0001
die folgenden Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000138_0001
Beispiel Struktur Name Analytische Daten Nr
LCMS (Methode 3): Rt = 0.73 min; m/z = 508 (M+H)+
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
Protein-Protein Wechselwirkungsassay: Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4
1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]
Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67-152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), sowie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1) /Ac-H4
Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac- H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +
(X/IC50)Hill).
2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4(2)]
Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen
Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4
Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac- H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +
(X/IC50)Hill)). 3. Zell-Assay
Zellproliferationsassay
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 Stunden bei 37°C inkubiert.
Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten.
Tabelle 1 :
Zelllinie Quelle Indikation
MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie
B16F10 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ) 4. Ergebnisse: 4.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) und BRD4 (2) Bindungsassay. Tabelle 2:
Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)
1 57 355
1.1A 1830 >20000
1.2A 61 1240
2 54 505
3 62 550
4 68 450
5 24 741
6 1400 5440
7 16100 >20000
8 7200 >20000
9 >20000 >20000
10 9790 >20000
11 12600 >20000
12 2970 13800
13 2150 >10000
14 >20000 >20000
15 8690 >20000
16 19500 >20000
17 >20000 >20000
18 >20000 >20000
19 5280 >20000
20 15800 >20000 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)
21 9020 >20000
22 7150 >20000
23 6520 >20000
24 8410 >20000
25 5420 >20000
26 16000 >20000
27 12300 >20000
28 10700 >20000
29 8910 >20000
30 9630 >20000
31 13100 >20000
32 7390 >20000
33 11100 >20000
34 5930 >20000
35 18800 >20000
36 13700 >20000
37 7180 >20000
38 3170 17000
39 12600 >20000
40 6040 >20000
41 14300 >20000
42 7200 >20000
43 5910 >20000
44 7190 >20000
45 3550 8340
46 16200 >20000
47 8290 >20000
48 8550 >20000
49 5820 >20000
50 8550 >20000
51 4360 >20000 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)
52 6580 >20000
53 12700 >20000
54 7430 >20000
55 7980 >20000
56 4650 >20000
57 7880 >20000
58 9590 >10000
59 4520 18400
60 2690 >20000
61 6420 >20000
62 6300 >20000
63 9300 >20000
64 6600 >20000
65 8400 >20000
66 4330 20000
67 9490 >20000
68 >20000 >20000
69 8600 >20000
70 5840 >20000
71 19900 >20000
72 6690 >20000
73 3710 >20000
74 3030 >10000
75 5190 >20000
76 7630 >20000
77 3960 >20000
78 13600 >20000
79 5170 >20000
80 9740 >20000
81 19200 >20000
82 11400 >20000 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)
83 11300 >20000
84 7640 >20000
85 7830 >20000
86 14900 >20000
87 8420 >20000
88 6630 >20000
89 5130 18700
90 8090 >20000
91 13800 >20000
92 15800 16800
93 2440 7770
94 10400 >20000
95 4900 >20000
96 737 2170
97 176 1400
98 192 806
99 611 2200
100 313 1640
101 162 1340
102 195 1200
103 515 1710
104 421 2110
105 584 3560
106 423 1820
107 350 1710
108 1220 4750
109 1050 5320
110 122 842
111 234 1320
112 106 607
113 346 1470 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)
114 934 7480
115 516 2120
116 366 1920
117 237 1260
118 138 690
119 216 1140
120 93 1490
121 250 1290
122 134 933
123 149 1110
124 60 1490
125 196 1860
126 641 4610
127 244 1740
128 497 2080
129 89 708
130 79 944
131 519 2300
132 447 2290
133 286 1030
134 304 1310
135 135 898
136 72 477
137 1410 6270
138 546 2410
139 434 1880
140 323 1670
141 355 2600
142 367 794
143 287 2030
144 106 737 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)
145 95 493
146 116 911
147 240 1540
148 264 1310
149 499 1870
150 121 583
151 218 922
152 85 1210
153 221 1210
154 143 797
155 426 1310
156 606 3250
157 287 2240
158 127 770
159 500 1180
160 130 1000
161 471 1850
162 203 1170
163 158 707
164 105 838
165 172 1060
166 349 2030
167 79 481
168 452 2270
169 155 1180
170 229 1580
171 181 1120
172 81 521
173 66 558
174 327 1450
175 601 3280 Beispiel ICso [BRD4(1)] (nmol/1) ICso [BRD4(2)] (nmol/1)
176 223 622
177 500 2060
178 339 1350
179 269 1190
180 381 1800
181 414 993
4.2 Zell-Proliferationsassay
Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus den Zellproliferationsassays. Tabelle 3:
Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Proliferation verschiedener Zelllinien zu hemmen, bestimmt.
Beispiel ICso (MOLM-13) ICso (B16F10)
(nmol/1) (nmol/1)
1 213 242
1.2A >10000 >10000
3 >10000 >10000
4 247 83
5 686 1270
96 >10000 3010
97 >10000 2700
98 538 672
99 >10000 2780
100 526 769
101 536 808
102 772 997
103 750 980
104 804 839
105 243 251
106 3620 6700
107 776 1630
110 296 410
111 1220 1260 Beispiel ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) (nmol/1) (nmol/1)
112 223 283
113 595 746
114 980 1150
115 1010 1060
116 1230 1450
117 974 1130
118 330 519
119 >10000 >10000
120 >10000 >10000
121 609 904
122 439 624
123 426 535
124 958 1980
125 1200 1740
126 302 424
127 619 1000
128 598 697
129 423 540
130 529 706
131 508 519
132 871 1110
133 233 270
134 395 510
135 146 211
136 207 156
138 626 673
139 653 704
140 199 276
141 754 815
142 483 562 Beispiel ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) (nmol/1) (nmol/1)
143 860 969
144 235 265
145 227 321
146 381 525
147 447 548
148 753 1530
149 >10000 >10000
150 310 432
151 >10000 >10000
152 466 717
153 550 699
154 351 573
155 668 710
156 2100 2730
157 1870 1700
158 318 468
159 1260 1640
160 368 493
161 353 465
162 560 778
163 437 507
164 379 549
165 718 907
166 830 1010
167 >10000 >10000
168 1050 1220
169 524 948
170 1550 2540
171 >10000 >10000
172 1690 1520 Beispiel ICso (MOLM-13) ICso (B16F10) (nmol/1) (nmol/1)
173 >10000 >10000
174 919 1940
175 1240 2600
176 594 688
177 >10000 >10000
178 689 719
179 838 1510
180 1510 >10000
181 2250 4190

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000155_0001
in welcher für eine Gruppe
Figure imgf000155_0002
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht, für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, G- Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, -C(=0)- NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH- S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, 5 oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- oder C t-Go-Cycloalkenyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G- C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- 10 Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -
Figure imgf000156_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
15 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G -Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-
20 Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, -C(=0)-
Figure imgf000156_0002
S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
25 für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-C i -CÖ- Alkyl-, C i -CÖ- Alkylamino-C i -CÖ- Alkyl-, Hydroxy-C i -CÖ-
30 Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -
C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
35 für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci- C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, - C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder C1-C3- Alkoxy- substituiertes Ci-C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Cs-Cö-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, für Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl- oder C3-C10- Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist, WO 2016/062688 Λ ε /, PCT/EP2015/074214
- 156 -
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C t-Alkoxy- , Halogen-Ci-C4-alkoxy-, -NR9R10, C3-C8-Cycloalkyl-, C4-C8- Cycloalkenyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs- Cn-Spirocycloalkyl-, Cs-Cn-Heterospirocycloaikyl-, verbrücktem C6-C12- Cycloalkyl-, verbrücktem C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
worin Cs-Cs-Cycloalkyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, monocyclisches
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, Cs-Cn- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl- , Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Halogen, Cyan, Trifluormethyl-, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, oder
für C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinyl- steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl-, C t-Cs-Cycloalkenyl-, Cs-Cn-Spirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder C6-Ci2-Bicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Oxo, Cyan, Fluor, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl- oder -NR9R10,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Cs-Cn- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder C6-C12- Heterobicycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan, Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-Cs-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, oder für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Ci-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, C2-C4-Alkinyl-, Halogen-Ci-C4-alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-Ci-C4-alkoxy-, Ci-C4-Alkylthio-, Halogen-Ci-C4-Alkylthio-,
-NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
worin das monocyclische Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen seinerseits unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-,
R13 für Wasserstoff oder für unsubstituiertes oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkoxy- substituiertes Ci- C3-Alkyl-, oder für Fluor-Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, C5-C11- Heterospirocycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder C6-C12- Heterobicycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Oxo, Cyan,
Ci-Cs-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6- Cycloalkyl-, Cyclopropylmethyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, -S(=0)2Ru, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit Ci-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin Ci-C3-Alkyl- seinerseits unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Cyan, Oxo, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in der
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000160_0001
steht, worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R2 für Methyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen
für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder
Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, G-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, G-C3-Alkoxy- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, G-
C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3-
Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Ci-Cs-Alkylamino-Ci-Cs-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-,
Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
R6 für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyan oder für Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-
Ci-C3-Alkoxy- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
R11 für Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist,
oder für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-G-C3- alkoxy-, -NR9R10, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
worin C3-C8-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, G-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxy-,
oder
für C3-C4-Alkenyl- steht,
oder
für C3-C8-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Oxo, Cyan, Fluor oder G-C3- Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, G- C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl- oder -NR9R10,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Ci-C4-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-alkoxy-, Ci-C3-Alkylthio-, Fluor-G-C3- Alkylthio-,
-NR9R10 oder -C(=0)-NR9R10,
R13 für Wasserstoff, G-C3-Alkyl- oder Fluor-G-C3-Alkyl- steht,
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, G-C4- Alkoxycarbonyl-,
-NR9R10, -C(=0)-NR9R10 oder unsubstituiertem oder einfach mit G-C3-Alkyl- substituiertem monocyclischem Heterocyclyl- mit 5 oder 6 Ringatomen, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Stereoisomerengemische, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000163_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Cyan, Fluor, Chlor oder
Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkylamino-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Fluor, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder -C(=0)- R11, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Acetyl- stehen, oder
R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder tert. - Butoxycarbonyl-,
R11 für G-Cs-Alkyl- oder Ci-C4-Alkoxy- steht,
R12 für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Fluor, Cyan, Ci-C3-Alkoxy-, -NR9R10, C3- Cö-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, Phenyl- oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin C3-C6-Cycloalkyl- und monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6
Ringatomen ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, und worin Phenyl- und monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Chlor, Methyl- oder Methoxy-,
oder
für Allyl- steht,
oder
für C3-C6-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan, Methyl- oder Ethyl-, oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 5 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Acetyl- oder tert. - Butoxycarbonyl-,
oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Halogen, Cyan, Methyl-, Ethyl-,
Trifluormethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethoxy-, -NR9R10 oder -C(=0)- NR9R10,
R13 für Wasserstoff, Methyl- oder Ethyl- steht,
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder verbrücktes Ce-
Cio-Heterocycloalkyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Hydroxymethyl-, Acetyl-, tert. -Butoxycarbonyl-, -NR9R10, -C(=0)-NR9R10, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und
Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte
Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000165_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Methylamino- steht, für Methoxy- steht, für Methoxy- steht, für die Gruppe -C(=0)NR12R13 steht, für Wasserstoff steht, für C4-C6-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das ein-, zwei-, oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Hydroxy, Fluor, Cyan, Methoxy-, Dimethylamino-, Acetylamino-, Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- oder Pyridinyl-,
worin Cyclopropyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-,
Imidazolidinyl-, Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyl- ihrerseits unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Oxo oder Methyl-, und
worin Phenyl-, Imidazolyl-, Furyl-, Pyrazolyl- und Pyridinyl- unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Methyl-,
oder
für Allyl- steht,
oder
für Cs-Cö-Cycloalkyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Cyan oder Methyl-,
oder
für Tetrahydropyranyl- steht, oder für Piperidinyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Methyl-, oder
für Phenyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl- oder Pyridinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Hydroxy, Fluor, Methyl-, Methoxy- oder -C(=0)-NH2,
R13 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für
Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Azepinyl- oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl- stehen, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sind mit Fluor, Methyl-, Hydroxymethyl- oder -C(=0)-NH2, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte
Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
R1 für eine Gruppe
Figure imgf000167_0001
steht, worin "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, für Methyl- steht, für Methylamino- steht, WO 2016/062688 Λ ,, PCT/EP2015/074214 für Methoxy- steht,
für Methoxy- steht,
für die Gruppe -C(=0)NR12R
für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe
Figure imgf000168_0001
steht,
15 oder für eine Gruppe
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0002
steht,
oder für eine Gruppe
Figure imgf000170_0001
steht,
oder für eine Gru e
Figure imgf000170_0002
steht, oder für eine Gruppe
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
steht,
Figure imgf000171_0003
Figure imgf000172_0001
steht,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, R13 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, für eine
Gru e
Figure imgf000172_0002
stehen,
worin "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bedeutet, deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, sowie deren Razemate, sowie deren Enantiomere und Diastereomere, in denen das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte
Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist, sowie deren Stereoisomerengemische, in denen diejenigen Stereoisomeren überwiegen, in denen das durch das an R2 gebundene
Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 5: (4lS)-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl- l-{4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(45)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1-(4- { [(1-methyl- l i-pyrazol-4- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(45)-l-(4-{ [2-(l i-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)- 1 -{ 4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3i7-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)- 1 -{ 4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5- dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)- 1-(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl] (methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4- dimethyl-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl-l-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(3-Hydroxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)- 1- { 4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7, 8 -Dimethoxy-N,4-dimethy 14 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpentan-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1-(4- { [2-(Dimethylamino)ethyl] (methyl)carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(l-methylpyrrolidin-2- yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(piperidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - {4-[(2-methoxyethyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Allylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(thiomorph^
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(phenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(4-methylphenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2S)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [3-(Dimethylamino)propyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1-(4- { [(2R)- 1 -Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(Cyclopropylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - {4-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 - {4-[(3-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(tert-Butylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(2-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(3-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)- 1- { 4-[(4-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Azepan-l-ylcarbonyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-[4-(Isobutylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(4-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-(4-{ [l-(Dimethylamino)propan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(tetrahydro-2H-pyran-4- ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(3,5-Dimethyl- l,2-oxazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(2-oxoimidazolidin- 1 - yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(4-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(3-methylpyridin-4-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(3R)-4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(4,4-Difluorpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-{4-[(4-Hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [(2S)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxybutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1-(4- { [4-(Hydroxymethyl)piperidin- 1 -yl]carbonyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [(2R)-tetrahydrofuran-2- ylmethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(2,2-Difluorethyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 , 1 , 1 -trifluorpropan-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1-methyl- lH-pyrazol-3- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-5- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(lH-pyrazol- 1 -yl)ethyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[( 1 -Cyancyclopropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[(5-Hydroxypyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[methyl(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-(4-{ [2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-imidazol-5- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(2-oxopyrrolidin-l - yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)- 1- { 4-[(4-Carbamoylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy- 1 -(4- { [(2S)- 1 -methoxypropan-2-yl]carbamoyl }phenyl)-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-imidazol-2- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-l-{4-[Cyclopropyl(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-(4-{ [(2,2-Dimethylcyclopropyl)methyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } -
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - {4-[(3-methylcyclobutyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(3-Hydroxyphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2-Hydroxyethyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-2-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(Cyanmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(3-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(phenylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(piperidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl }phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4-[(2-methoxyethyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Allylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Benzylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl(phenyl)carbamoyl]phenyl } -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(4-methylphenyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
1 -(4- { [(2R)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin- 1 -yl]carbonyl }phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2S)-2-Hydroxypropyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Cyclohexylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2-Acetamidoethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(3-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-2-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxy-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(4-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(Cyclopropylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4-[(3-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-3-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(pyridin-4-ylmethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-2-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy- 1 - { 4-[(2-methoxyphenyl)carbamoyl]phenyl } -N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1- [4-(Azepan- 1 -ylcarbonyl)phenyl] -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2-Carbamoylphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(2-Furylmethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-{4-[(3-Fluo henyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(4-Fluorphenyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(tetrahydro-2H-pyran-4- ylmethyl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-[4-(Isobutylcarbamoyl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl }-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -[4-(pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2,2-Dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(4-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylcarbamoyl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl Jphenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1- {4-[(4-Carbamoylpiperidin- 1 -yl)carbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(2-oxoimidazolidin- 1 - yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2R)-l-Hydroxybutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(3-methylpyridin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(3R)-4-Hydroxy-3-methylbutyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(4,4-Difluorpiperidin-l-yl)carbonyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(4-Hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; l-(4-{ [(2S)-l-Hydroxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-l-(4-{ [4-(Hydroxymethyl)piperidin-l-yl]carbonyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]carbamoyl}phenyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[(2,2-Difluorethyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-5- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(2R)-3-methylbutan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - { 4- [( 1 -Cy ancyclopropyl)carbamoyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[methyl(2,2,2-trifluorethyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-(4-{ [2-(lH-Imidazol-5-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(6-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-l-(4-{ [(2S)-l-methoxypropan-2-yl]carbamoyl}phenyl)-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(l -methyl- lH-pyrazol-4-yl)carbamoyl]phenyl } - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-imidazol-5- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(2-methylpyridin-3-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-4- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methyl- lH-imidazol-2- yl)methyl]carbamoyl}phenyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-{4-[Cyclopropyl(methyl)carbamoyl]phenyl}-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4-[(3-methylcyclobutyl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
1 - { 4- [( 1 lS,,4,S,)-2,5-Diazabicyclo [2.2.1 ]hept-2-ylcarbonyl]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl-l-{4-[(llS',4lS,)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2- ylcarbonyl]phenyl}-4,5-dihydro-3 i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]carbamoyl}phenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimefhyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl } -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und
(+)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimefhyl- 1 - { 4-[methyl( l-mefhylpiperidin-4- yl)carbamoyl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und
Solvate dieser Salze.
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, HlV-assoziierten
Nierenerkrankungen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen,
Herzinsuffizienz und neurodegenerativen Erkrankungen.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Verwendung in der männlichen Fertilitätskontrolle.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
11. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 6 zur Herstellung eines
Medikamentes.
12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe
und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.
14. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
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