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WO2015121227A1 - 6,9-disubstituierte 1 -phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen- inhibitoren - Google Patents

6,9-disubstituierte 1 -phenyl-3h-2,3-benzodiazepine und ihre verwendung als bromodomänen- inhibitoren Download PDF

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WO2015121227A1
WO2015121227A1 PCT/EP2015/052705 EP2015052705W WO2015121227A1 WO 2015121227 A1 WO2015121227 A1 WO 2015121227A1 EP 2015052705 W EP2015052705 W EP 2015052705W WO 2015121227 A1 WO2015121227 A1 WO 2015121227A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
alkoxy
halogen
unsubstituted
amino
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2015/052705
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English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Stefan BÄURLE
Arwed Cleve
Bernard Haendler
Amaury Ernesto FERNÁNDEZ-MONTALVÁN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
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    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to bromodomain protein-inhibiting, in particular BET protein-inhibiting and preferably BRD4-inhibitory 6,9-disubstituted 2,3-benzodiazepines, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their
  • this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative disorders
  • the bromodomain protein belonging to the bromodomain protein family has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145; Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, DOI:
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • histones eg, histone H3 or histone H4
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for the transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb CDK9 and cyclin Tl, resulting in the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545; Schröder et al., J. Biol.
  • RNA polymerase II Chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048).
  • cyclin D1 and D2 activated in the Gl phase
  • inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011,
  • BRD4 inhibitor Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073.
  • Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective arrest of the cell cycle and
  • Apoptosis Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396, Vosa et al., J. Virol., 2012, 86: 348-357).
  • the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al , J. Virol., 2006, 80: 8909-8919).
  • BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
  • Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density
  • HDL Lipoproteins
  • ApoAl Lipoproteins
  • Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
  • the first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2- [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l , 4) diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119).
  • WO2012 / 075383 describes 6-substituted 4i7-isoxazolo [5,4-cf] [2] benzazepines and AH- rsoxazolo [3,4-uf] [2] benzazepines, including compounds optionally substituted with phenyl at position 6, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners in place of the benzo moiety, eg, thieno or pyridoazepines.
  • WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
  • BRD4 inhibitors Another structural class of BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline). Pyridinones and pyridazinones
  • WO 2013/185284, WO 2013/188381, Abbott Laboratories are proteins inhibiting binding of bromodomains of the BET proteins to 7V-acetylated lysine residues described.
  • Cholecystokinin receptors are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl-containing alkyl chain in position 5. It would therefore be desirable to find new compounds that have prophylactic and therapeutic properties.
  • the present invention provides compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds for a prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially in tumor diseases and as BET protein inhibitors in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and used in male fertility control.
  • the compounds of the invention are novel, at C-6 and C-9 obligate substituted phenyl-2,3-benzodiazepines (l-phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine), which does not merge with the Benzodiazepingerüst with a second heterocyclic unit, especially an isoxazole or triazole, and, surprisingly, are still BRD4 inhibitors.
  • novel compounds differ, inter alia, by the substitution at C-6 and C-9 of known 2,3-benzodiazepines such as the numerous published AMPA antagonists (WO 1997/28135 (Schering AG), US Pat. No. 5,807,851, WO 0097000688, WO 2002 Res. Rev. 2007, 27 (2), 239-278) as well as antagonists of the MT2 receptors and inhibitors of the adenosine transporter (WO 2008 / 124075, Teva Pharmaceuticals).
  • AMPA antagonists WO 1997/28135 (Schering AG)
  • antagonists of the MT2 receptors and inhibitors of the adenosine transporter WO 2008 / 124075, Teva Pharmaceuticals.
  • WO 1997/034878 discloses 2,3-benzodiazepine-4-ones which may also be substituted at C-6 and C-9, but from the compounds of the present invention by the oxo substitution at C-4 of the benzodiazepine scaffold, as antagonists or positive modulators of the AMPA receptor.
  • WO 2001/098280 discloses further 1-phenyl-4,5-dihydro-3 # -2,3-benzodiazepines as antagonists of the non-NMDA ionotropic excitatory amino acid (EAA) receptor.
  • EAA excitatory amino acid
  • the compounds of the present invention differ, inter alia, by the substitution at C-6 and C-9 as well as the phenyl ring linked to C-1 of the benzodiazepine skeleton.
  • the compounds of the invention inhibit the interaction between BET proteins, especially BRD4, and an acetylated histone H4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
  • Ci-Ce-alkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, G-Ce-alkylcarbonyl, GC 6 - alkoxy, C I -C ⁇ - alkyl thio, G -Cö-alkylsulfinyl or G-Cö-alkylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ce Ce Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl, -C
  • Ci-C is the same or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, Ci-Ce-alkyl, G-Ce-alkoxy, Ci-6 alkoxy-C 6 alkyl, G-Ce-alkylamino , Amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl with 4 up to 8 ring atoms,
  • C 1 -C 6 -alkyl, GG-alkoxy, GG-alkylamino, phenylamino, GG-alkylcarbonylamino, GG-alkylaminocarbonyl or GG-alkylaminosulphonyl, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or variously substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, G-Ce-alkyl, hydroxy-G-Ce-alkyl, GG-alkoxy, GG-alkoxy-G-G-alkyl, G-Ce-alkylamino , Amino-GG-alkyl, -C ( O) -NR 9 R 10 ,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro,
  • R 4 and R 5 can each also be hydrogen
  • R 6b is halogen, cyano, hydroxy, amino, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C
  • Ci-Ce-alkyl C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, G-Ce-alkylcarbonyl, C 3 -C 6 - is Cycloalkylsulfonyl- or Ci-COE-alkylsulfonyl, which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 Alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alky
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy- , C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, aminoC 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C i-C ⁇ -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-G-C 6
  • R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 6 -alkenyl, C 5 -C 6 -alkynyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl,
  • Alkyl- or C 3 -C 10 -cycloalkyl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, with halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 - alkyl,
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 11 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, G-C 1 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-G
  • phenyl is phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which in turn are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, are substituted by halogen, Ci-C3-alkoxy- or ci C 3 alkyl,
  • bromodomain protein inhibitors in particular as BET protein inhibitors and preferably as BRD4 inhibitors are particularly well suited for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in hyperproliferative diseases, tumors and viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases and male fertility control.
  • C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged Ce- Ci is 2 heterocycloalkyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or bicyclic partially saturated heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or triply, the same or different, are substituted with halogen,
  • Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, halogen-Ci-Ce-alkyl or halogen-Ci-Ce alkoxy stand,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 , R 5 and R 6 independently of one another represent hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, carboxy,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, is substituted by halogen, amino, hydroxyl, cyano, carboxy, G-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö Alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, G-C ⁇ -alkylaminocarbonyl, GG-alkylaminosulfonyl, hydroxy-GG-alkyl, halogen-Ci-Cö-alkyl or halogen-Ci-Cö-alkoxy,
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or di-
  • R 11 represents hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-G-
  • phenoxy-, phenylthio- or phenylsulfonyl- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, are substituted by halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3 Alkoxy, hydroxy-GG-alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-G
  • Halogen hydroxy, amino, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl -, fluoro-GC 3 - alkyl, fluoro-Ci-C 3 -alkoxy,
  • C6-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci 2 -Heterobicycloalkyl-, bridged Ce- Ci is 2 heterocycloalkyl, bicyclic heteroaryl, partially saturated bicyclic aryl or bicyclic partially saturated heteroaryl, which are unsubstituted or mono-, di- or triply, the same or different, are substituted with halogen,
  • R lb and R lc independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is cyclopropyl, Ci-C 3 alkyl, cyclopropylamino or
  • R 4 , R 5 and R 6 independently of one another represent hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl,
  • Ci-Cö-alkyl Ci-Cö-alkoxy, Ci-Cö-alkylamino, phenylamino, CI-C ⁇ -alkylcarbonylamino, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl or GC ⁇ - alkylaminosulfonyl, which are unsubstituted or -, two- or three-fold, same or different, are substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, GC 3 alkyl, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, GC 3 alkoxy, GC 3 - Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, or
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3 alkoxy, C 1 -C 3 - alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl or fluoro-Ci-C 3 alkoxy,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, amino, hydroxyl, cyano, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 8 -alkoxy, C 1 -C 8 -synyl -Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine -Ci-C 3 alkoxy,
  • Ci 2 -Heterocycloalkyl- or bicyclic heteroaryl- which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents
  • C 1 -C 3 -alkyl is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl, independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-,
  • Alkyl C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl,
  • R 1 is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy or -NR 7 R 8 ,
  • C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkoxy-, C 1 -C 3 -alkylamino, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms,
  • R 1b and R lc independently of one another represent hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, amino,
  • C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with fluorine,
  • phenylamino which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, Ci-C3-alkyl or Ci-C3-alkoxy, or
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- , or trifluoromethyl, or
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy or trifluoromethyl-,
  • Ci-Cö-alkyl Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylcarbonyl, Cs-Cö-cycloalkylsulfonyl or CI-C ⁇ -alkylsulfonyl-, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, are substituted by halogen , Cyano, hydroxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino,
  • phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, being substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 11 is G-Cs-alkyl, trifluoromethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-,
  • Ci-C 3 alkoxy stands for Ci-C, which are mono-substituted with C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl with 4 to 8 ring atoms, or
  • trifluoromethyl is hydroxy, cyano, amino, fluorine, chlorine or bromine,
  • phenylamino which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, or
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxyl, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- , or trifluoromethyl, or
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy or trifluoromethyl-,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 11 is Ci-Cs-alkyl, trifluoromethyl, Cs-Ce-cycloalkyl, phenyl,
  • R la is halogen or -NR 7 R 8 ,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by halogen, or
  • R lb and R lc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 6 is cyano, fluorine, chlorine or bromine
  • R 6b is halogen, cyano or methoxy
  • R 7 is C 3 -C 6 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl-,
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts ,
  • R la is -NR 7 R 8 ,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by halogen, or
  • R lb and R lc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, or
  • R 6 is cyano, fluorine, chlorine or bromine
  • R 6b is halogen, cyano or methoxy
  • R 7 is monocyclic heteroaryl- with 5 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts ,
  • R la represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8,
  • azetidinyl is azetidinyl, pyrrolidinyl, 1,2-thiazolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by fluorine, hydroxyl, oxo or methyl,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by fluorine, or
  • R lb and R lc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or methoxy, R 6 is fluorine or chlorine,
  • R 6b is chlorine, cyano or methoxy
  • R 7 is cyclopropylsulfonyl or methylsulfonyl
  • R 8 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • R la is -NR 7 R 8 ,
  • azetidinyl is azetidinyl, pyrrolidinyl, 1,2-thiazolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by fluorine, hydroxyl, oxo or methyl,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by fluorine, or
  • R lb and R lc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or methoxy
  • R 6 is fluorine or chlorine
  • R 6b is chlorine, cyano or methoxy
  • R 7 is isoxazolyl, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by methyl,
  • R 8 is hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • R la represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8,
  • R lb and R lc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or methoxy
  • R 6a is fluorine or chlorine
  • R 6b is chlorine or methoxy
  • R 7 is cyclopropylsulfonyl or methylsulfonyl
  • R 8 represents hydrogen or methyl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts.
  • R la is -NR 7 R 8 ,
  • R lb and R lc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or methoxy
  • R 6a is fluorine or chlorine
  • R 6b is chlorine or methoxy
  • (+) - 6-Fluoro-8,9-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-7-azaspiro [3,5] non-7-yl) -phenyl] -4,5-dihydro -3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4S) -6-fluoro-8,9-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-7-azaspiro [3,5] non-7-yl) -phenyl] -
  • (+) - 6-Fluoro-8,9-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- ⁇ 4- [methyl (methylsulfonyl) -amino] -phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide
  • - (+) - 6-Fluoro-8,9-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- ⁇ 4 - [(phenylsulfonyl) amino] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
  • (+) - 6-Fluoro-8,9-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- [4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 -carboxamide;
  • C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, oxo, carboxy,
  • R 1 particularly preferably represents hydrogen, halogen, cyano,
  • C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 6 -alkoxy- which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkoxy-, Ci-C 3 - alkylamino, C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl with 4 to 8 ring atoms,
  • R 1 particularly preferably represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxy or -NR 7 R 8 .
  • R l is particularly preferred for Ci-COE-alkyl or CI-C ⁇ - alkoxy, which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituted with halogen, cyano , Hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms.
  • R 1 particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy- which are monosubstituted by C 1 -C -cycloalkyl-, phenyl- or monocyclic heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms,
  • R 1 particularly preferably represents -NR 7 R 8 .
  • R 1 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy, which are monosubstituted by C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or monocyclic heterocyclyl- 4 to 8 ring atoms.
  • R 1 very particularly preferably represents halogen or -NR 7 R 8 , or
  • R 1 very particularly preferably represents halogen or -NR 7 R 8 .
  • R 1 very particularly preferably represents halogen.
  • R 1 is C 1 -C 3 -alkyl, which is unsubstituted or monosubstituted by monocyclic heterocyclyl- with 6
  • R 1 is very particularly preferably monocyclic
  • R 1 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 1 most preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by halogen.
  • R l is very particularly preferably represents C ⁇ -CIO Heterospirocycloalkyl- or bicyclic heteroaryl, which are unsubstituted or mono- or disubstituted by identical or different substituted with oxo, or Ci-C3 alkyl.
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • R 1 very particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkyl which is monosubstituted by monocyclic heterocyclyl having 6 ring atoms.
  • R 1 is very particularly preferably monocyclic
  • Heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, oxo or C 1 -C 3 -alkyl,
  • R 1 very particularly preferably represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8 , or
  • azetidinyl pyrrolidinyl, 1,2-thiazolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by fluorine, hydroxyl, oxo or methyl, or
  • isoxazolyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with methyl, or
  • R 1 very particularly preferably represents chlorine, bromine or -NR 7 R 8 .
  • R 1 very particularly preferably represents chlorine or bromine.
  • R 1 most preferably represents methyl, which is unsubstituted or monosubstituted with N-morpholinyl.
  • R 1 very particularly preferably represents azetidinyl, pyrrolidinyl, 1,2-thiazolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or mono- or disubstituted by fluorine, hydroxyl, oxo or Methyl-.
  • R 1 is very particularly preferably isoxazolyl, which
  • R l is very particularly preferably represents phenyl, which is unsubstituted or monosubstituted with fluorine.
  • R 1 most preferably represents 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonyl, 1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl or indolyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents are substituted by oxo or Ci-C3-alkyl.
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • azetidinyl pyrrolidinyl, 1,2-thiazolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by fluorine, hydroxyl, oxo or methyl,
  • R 1 very particularly preferably represents -NR 7 R 8 ,
  • R 1 most preferably represents methyl which is monosubstituted with N-morpholinyl-.
  • R 1 very particularly preferably represents azetidinyl, pyrrohdinyl, 1,2-thiazolidinyl, piperidinyl or piperazinyl, which are unsubstituted or mono- or disubstituted by fluorine, hydroxyl, oxo or Methyl-,
  • isoxazolyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with methyl, or
  • R 1 is more preferably
  • R 1b and R lc are preferably and independently of one another
  • R 1b and R lc are particularly preferably and independently of one another hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 1b and R lc are particularly preferably and independently of one another hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 1b and R lc most preferably represent hydrogen.
  • R 2 may be C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl or C 3 -C 4 -cycloalkyl.
  • R 2 is preferably methyl.
  • R 3 is preferably cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 particularly preferably represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 particularly preferably represents C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 is particularly preferably methylamino.
  • R 4 , R 5 and R 6 are particularly preferably and independently of one another hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, GC 3 - Alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, aminoCi-C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine-GC 3 -alkoxy, or
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, cyano, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, C 1 -C 3 -alkyl Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulphonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 4 -alkyl- or fluoro-C 1 -C 4 -alkyl- -C 3 alkoxy,
  • R 4 and R 5 can each also be hydrogen.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, hydroxy, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, Ci-C 3 Alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • R 4 and R 5 are particularly preferably and independently of one another hydrogen, hydroxyl, cyano, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine, or
  • C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine.
  • R 4 and R 5 are very particularly preferably and independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine or bromine or C 1 -C 3 -alkoxy-.
  • R 4 and R 5 are most preferably and independently of one another hydrogen or methoxy.
  • R 6 particularly preferably represents hydroxyl, cyano, amino, fluorine,
  • C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identical or different, with fluorine,
  • phenylamino which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy or trifluoromethyl-.
  • R 6 particularly preferably represents hydroxyl, cyano, amino, fluorine, Chlorine or bromine,
  • C 1 -C 3 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy which are unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, with fluorine.
  • R 6 very particularly preferably represents cyano, fluorine, chlorine or bromine.
  • R 6 very particularly preferably represents fluorine or chlorine.
  • R 6 very particularly preferably represents fluorine.
  • R 6 most preferably represents chlorine.
  • R 6b may be halogen, cyano, hydroxy, amino, carboxy, GC 3 - alkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C 2 alkoxy-Ci-C 2 alkyl, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 2 -alkylamino-C 1 -C 2 -alkyl, or halogen-C 3 -C 3 -alkyl- , Halogen-GC 3 - alkoxy- or C 3 -C 5 -cycloalkyl- stand.
  • R 6b is preferably halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxy, C 1 -C 2 -alkyl, C 2 -C 4 -alkoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or
  • R 6b particularly preferably represents halogen, cyano, hydroxyl, amino, C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy, hydroxymethyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy.
  • R 6b is particularly preferably halogen, cyano, hydroxy, amino, methyl, methoxy or trifluoromethyl.
  • R 6b very particularly preferably represents halogen, cyano or methoxy.
  • R 6b very particularly preferably represents halogen or methoxy. In the general formula (I), R 6b very particularly preferably represents halogen.
  • R 6b very particularly preferably represents chlorine, cyano or methoxy. In the general formula (I), R 6b very particularly preferably represents chlorine or methoxy. In the general formula (I), R 6b very particularly preferably represents chlorine.
  • R 6b very particularly preferably represents methoxy.
  • R 7 is particularly preferably C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-
  • phenylsulfonyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-, or trifluoromethyl-, or -
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-, or
  • R 7 is particularly preferred for Ci-COE-alkyl, C I -C ⁇ - alkylcarbonyl, C 3 -C 6 Cycloalkylsulfonyl- or Ci-COE-alkylsulfonyl which are unsubstituted or mono- , two or three times, identical or different, are substituted by halogen, cyano, hydroxyl, amino or C 1 -C 3 -alkylamino, or
  • phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, or trifluoromethyl-, or -
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which is unsubstituted or mono-, di- or Ci-C is three times, identically or differently substituted with halogen, cyano, 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkoxy or trifluoromethyl,
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 is particularly preferred for Ci-COE-alkyl, C I -C ⁇ - alkylcarbonyl, Cs-COE-Cycloalkylsulfonyl- or Ci-COE-alkylsulfonyl which are unsubstituted or mono-, two or three times, identically or differently, are substituted by halogen, cyano, hydroxy, amino or Ci-C 3 alkylamino.
  • R 7 is particularly preferably phenylsulfonyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl 3 alkoxy, or trifluoromethyl.
  • R 7 is particularly preferably monocyclic Heterocyclyl- having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identical or different, with halogen, hydroxy, oxo, Ci-C 3- alkyl, Ci-C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 - Alkyl, Ci-C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C3-alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 is particularly preferably monocyclic heterocyclyl having 4 to 8 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, oxo, Ci-C3 -Alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-,
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-, or
  • R 7 is particularly preferably monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, identically or differently, by halogen, cyano, C 1 -C 3 - Alkyl, Ci-C 3 alkoxy or trifluoromethyl, or
  • phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents, is substituted by halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethyl-.
  • R 7 is very particularly preferably C 3 -C 6 -cycloalkylsulfonyl or
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
  • R 7 very particularly preferably represents C 3 -C 6 -cycloalkylsulfonyl or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl-.
  • R 7 is very particularly preferably phenylsulfonyl.
  • R 7 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl with 5 ring atoms which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 7 very particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by halogen.
  • R 7 very particularly preferably represents monocyclic heteroaryl having 5 ring atoms, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by
  • phenyl which is unsubstituted or monosubstituted with halogen.
  • R 7 is very particularly preferably cyclopropylsulfonyl or
  • isoxazolyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with methyl, or
  • R 7 very particularly preferably represents isoxazolyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by methyl
  • R 7 very particularly preferably represents isoxazolyl which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by methyl.
  • R 7 very particularly preferably represents phenyl which is unsubstituted or monosubstituted by fluorine.
  • R 7 is more preferably cyclopropylsulfonyl or
  • R 7 is very preferably
  • R 8 particularly preferably represents hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl.
  • R 8 is particularly preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 8 very particularly preferably represents hydrogen or methyl.
  • R 9 and R 10 are particularly preferably and independently of one another hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 11 is particularly preferably hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, or
  • phenyl or monocyclic heterocyclyl having 4 to 6 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms.
  • R 11 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl-C 1 -C 6 -cycloalkyl-, or
  • R 11 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkyl-, trifluoromethyl-, C 3 -C 6 -cycloalkyl-.
  • R 11 is particularly preferably phenyl or
  • Benzodiazepine skeleton preferably represented stereocenter either racemic or predominantly or completely in the (S) -configuration.
  • Benzodiazepine skeleton represented preferred stereocenter stereocenter before.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the ( ⁇ configuration before.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration. In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
  • Benzodiazepine skeleton most preferably represented stereocenter completely in the (S) configuration.
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4) 3- alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl radical.
  • C 2 -C 6 -alkenyl or a C 2 -C 6 -alkenyl group
  • C 2 -C 6 -alkynyl or a C 2 -C 6 -alkynyl group
  • Preference is given to C 3 -C 6 -alkynyl or C 2 -C 4 -alkynyl, particular preference being given to ethynyl and propargyl.
  • Cycloalkyl is a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl), preferably 3 to 7 carbon atoms
  • Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
  • phenyl-Ci-C6-alkyl- is a group which is composed of an optionally substituted phenyl radical and a Ci-Cö-alkyl group, and the via the C I -C ⁇ - alkyl group to the rest of the Molecule is bound.
  • the alkyl radical here has the above alkyl given meanings.
  • Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Phenoxy- represents a radical of the formula -O-phenyl. alkoxyalkyl
  • Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl.
  • C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl here means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl part to the rest of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • Alkylamino represents an amino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
  • (C 1 -C 3) -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms per molecule
  • Examples include:
  • Phenylamino is a radical Ph-NH- or a radical Ph-N (Ci-C3-alkyl) -. Examples include:
  • Phenylamino methylphenylamino and ethyl-phenylamino. Preference is given to N-phenylamino.
  • Alkylthio represents a linear or branched, saturated radical of the formula -S-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylthio), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkylthio), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkylthio) carbon atoms.
  • Methylsulfonyl ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
  • Hydrocarbon radical having usually 3 to 6 carbon atoms (C3-C6-Cycloalkylsulf onyl-).
  • Phenylthio is a radical of the formula -S-phenyl.
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Aryl is a monovalent, mono- or bicyclic carbon atom aromatic ring system. Examples are naphthyl and phenyl; preferred is phenyl or a phenyl radical.
  • Halophenyl- denotes a mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, chlorine or bromine substituted phenyl radical.
  • Heteroaryl means a monovalent, mono- or bicyclic, aromatic ring system having at least one heteroatom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • a bicyclic heteroaryl group according to the present invention has 9 or 10 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 9 ring atoms include the rings:
  • Benzothienyl Benzimidazolyl, benzoxazolyl, azocinyl, indolizinyl, purinyl, indolinyl.
  • Heteroaryl radicals with 10 ring atoms include, for example, the rings:
  • a partially saturated bicyclic aryl radical or heteroaryl radical represents a bicyclic group consisting of a phenyl radical or a monocyclic, 5- or 6-membered heteroaryl radical which is fused via two immediately adjacent ring atoms to an aliphatic cyclic radical having 4 to 7 ring atoms, respectively optionally contain one or two heteroatoms can be the same or different.
  • heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
  • Partially saturated bicyclic aryl radicals include, for example, the groups:
  • Partially saturated bicyclic heteroaryl radicals include, for example, the groups:
  • Monocyclic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having at least one heteroatom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 4 to 8, preferably 4 to 6, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • azetidinyl imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl, thiazolidinyl and tetrahydrofuranyl radicals.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl.
  • monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms, mention may be made of azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl-. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • monocyclic heterocyclyl radicals preference is given to 4 to 6-membered, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
  • Carbon atoms through heteroatoms as defined above in any combination is to be understood as meaning a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly neighboring atoms.
  • Examples are selected from bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.4.0] decyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo 4.2.0] octyl, bicyclo [5.2.0] nonyl, bicyclo [6.2.0] decyl, bicyclo [4.3.0] nonyl, bicyclo [5.3.0] decyl, bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl, including variants modified by heteroatoms such as Azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl,
  • a bridged C6-Ci2- ingsystem such as bridged C6-Ci2-cycloalkyl or bridged C6-Ci2-Heterocycloalkyl- is to understand a fusion of at least two saturated rings, which share two atoms that are not directly adjacent to each other.
  • both a bridged carbocycle arise as well as a bridged heterocycle (bridged Heterocycloalkyl-) with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination.
  • Examples are bicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkyl, fluorine-C 1 -C 4 -alkyl, and fluorine C 1 -C 3 -alkyl radicals.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy, and fluoro C 1 -C 3 -alkoxy radicals.
  • Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent.
  • Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • An amino-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent.
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted with alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bound via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Di-alkyl-amino-alkyl for example di-Ci-C3-alkyl-amino-Ci-C3-alkyl-, means that the aforementioned alkylamino part obligatorily contains two alkyl groups, which may be the same or different.
  • alkylaminoalkyl examples include -Dimethylaminoefhyl-, A ⁇ -Dimethylaminomefhyl-, N, N-diethylaminoethyl, A ⁇ -Dimefhylaminopropyl-, -Mefhylaminoefhyl-, -Methylaminomethyl-.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of
  • Hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of this invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing from 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, -methylpiperidine, -methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1,6-hexadiamine , Glucosamine, sarcosine, serinol,
  • alkali metals such as sodium or potassium
  • alkaline earth metals
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions, which are obtained, for example, by quaternization of corresponding amines with etches such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide can be obtained.
  • quaternary ammonium ions are examples of such quaternary ammonium ions.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for
  • Solvent molecules form a complex. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention can, depending on their structure in
  • the compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They can therefore be present as pure enantiomers, racemates, but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element, for example a chiral carbon atom.
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated.
  • the more active stereoisomer is preferred, which is often that in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R 2 is (-configured.
  • Another object of the present invention are stereoisomer mixtures of (45) - configured compounds according to the invention with their (4R) isomers, in particular the corresponding racemates, the further Diastereomeren- and Enantiomerengemische in which outweighs the (45) form. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as ⁇ (deuterium), ⁇ (tritium), n C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 1, 124 L 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • modifications of the compounds according to the invention may therefore possibly also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments by corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and locally. To this end it may be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • a suitable manner such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable
  • Administration forms are administered.
  • Forms of administration which deliver the compounds according to the invention rapidly and modified, and which may contain the compounds according to the invention in crystalline, amorphized or dissolved form, such as e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), in
  • Oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, granules, pellets, powders,
  • Emulsions, suspensions, aerosols or solutions Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (i.a.
  • Ophthalmic preparations vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g., emulsifiers and dispersing or wetting agents
  • binders for example, polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers eg
  • Antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients for example, vehicles, fillers, disintegrants,
  • Binders humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used.
  • Remington's Pharmaceutical Science 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • Leukemias For example, treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable.
  • non-small cell bronchial carcinomas such as squamous cell carcinoma
  • Adenocarcinoma large cell carcinoma
  • tumors of the brain are treatable gliomas
  • tumors of the male reproductive organs are treatable:
  • tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • Vulvar Carcinomas As tumors of the gastrointestinal tract, for example, are treatable:
  • tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • Intraocular melanomas For example, tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol., 2012, 7: 247-265)
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:

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Abstract

Es werden Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET-proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische 6,9-disubstituierte 2,3-Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I),in der R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R6a und R6b die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen beschrieben. Desweiteren wird die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle beschrieben.

Description

6,9-DISUBSTITUIERTE 1 -PHENYL-3H-2,3-BENZODIAZEPINE UND IHRE VERWENDUNG ALS
BROMODOMÄNEN- INHIBITOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft Bromodomänen-proteininhibitorische, insbesondere BET- proteininhibitorische sowie bevorzugt BRD4-inhibitorische 6,9-disubstituierte 2,3-Benzodiazepine, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren
prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen
Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die zu den Bromodomänenproteinen gehörige humane BET-Familie (bromodomain and extra C- terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145; Gallenkamp et al., Chem. Med. Chem., 2014, DOI:
10.1002/cmdc.201300434). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen
Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptioneller
Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.M112.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der
Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten
Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011,
108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl-Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011,
286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur
Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML- Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA-Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET- Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt
BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in
Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density
Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern.
Stand der Technik Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
Figure imgf000006_0001
4-Phenyl-6^thieno[3,2- ] [l,2,4]triazolo[4,3- 6-Phenyl-4i7-isoxazolo
a] [l,4]diazepin [5,4-cf] [2]benzazepin
Figure imgf000006_0002
substituierte 3-Amino-2,3-dihydro- IH-l - substituierte 3,5-Dihydro
benzazepin-2-one benzodiazepin-4-one
Figure imgf000006_0003
Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher einige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55; Garnier et al., Expert Opin. Ther. Patents 2013, 24, 1-15).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6 i- thieno[3,2- | [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4-diazepin-Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4, beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6#- thieno[3,2- ] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch adressiert oder direkt beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4i7-isoxazolo[5,4-cf] [2]benzazepine und AH- rsoxazolo[3,4-öf][2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterozyklischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. WO2013/184876 und WO2013/184878 (Constellation Pharmaceuticals) beschreiben weitere Benzoisoxazoloazepin-Derivate als Hemmer Bromodomänen beinhaltender Proteine.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivative (WO2011/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Pyridinone und Pyridazinone
(WO 2013/185284, WO 2013/188381; Abbott Laboratories) sowie Isoindolone (WO 2013/155695 und WO 2013/158952; Abbott Laboratories) sind als Hemmer der Bindung von Bromodomänen der BET-Proteine an 7V-acetylierte Lysin-Reste enthaltende Proteine beschrieben.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3-Amino-2,3-dihydro-l/ -benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocyclische Systeme ersetzt ist und in denen das 2- Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoff atom des Azepinringes einen Heterozyklus bilden kann, als CCK- und Gastrin-Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben. Liganden des Gastrin- und des
Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4i7-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. Wünschenswert wäre es deshalb neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue, an C-6 und C-9 obligat substituierte Phenyl-2,3- benzodiazepine (l-Phenyl-4,5-dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine), die am Benzodiazepingerüst keine Fusion mit einer zweiten heterozyklischen Einheit, speziell einem Isoxazol oder Triazol aufweisen, und überraschenderweise dennoch BRD4-Inhibitoren sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich unter anderem durch die Substitution an C-6 und C-9 von bekannten 2,3-Benzodiazepinen wie den zahlreichen publizierten AMPA- Antagonisten (WO 1997/28135 (Schering AG), US 5,807,851, HU 0097000688, WO 2002/050044 und WO 2007/077469 (Egis Gyogyszergyar); für eine Übersicht siehe auch Med. Res. Rev. 2007, 27(2), 239-278) sowie von Antagonisten des MT2-Rezeptoren und Hemmern des Adenosin- Transporters (WO 2008/124075, Teva Pharmaceuticals).
WO 1997/034878 (Concensys Inc./ ACEA Pharmaceuticals) offenbart 2,3-Benzodiazepin-4-one, die auch an C-6 und C-9 substituiert sein können, sich aber von den Verbindungen der vorliegenden Erfindungen durch die Oxo-Substitution an C-4 des Benzodiazepin-Gerüstes unterscheiden, als Antagonisten oder positive Modulatoren des AMPA-Rezeptors.
WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) offenbart weitere l-Phenyl-4,5-dihydro-3#-2,3-benzodiazepine als Antagonisten des Nicht-NMDA-ionotropischen exzitatorischen Aminosäuren (EAA)- Rezeptors. Von den in dieser Anmeldung offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung unter anderem durch die Substitution an C-6 und C-9 sowie am mit C-l des Benzodiazepin-Gerüsts verbundenen Phenylring.
Die strukturell nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik sind nicht im
Zusammenhang mit der Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen offenbart.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die
Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET-Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon H4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen.
unden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000009_0001
für Wasserstoff, Halogen, Cyan, -SF5, Hydroxy, -NR7R8, Ci-C6-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl-, G-C6- Alkoxy-, CI-CÖ- Alkyl thio-, G-Cö-Alkylsulfinyl- oder G-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G -Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G- Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen- G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-C i -CÖ- Alkyl-, C i -CÖ- Alkylamino-C i -CÖ- Alkyl, Halogen-C i -CÖ- Alkyl-, Halogen-C l-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Hydroxy-C i-Ce-Alkyl-, Ci-
Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce- Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-C i-C6- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-C i-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3-
Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Hydroxy-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-C I-CÖ- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-C l-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru,
-NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder G-G- Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes G-G2- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Aikylamino-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, G- Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G -Ce- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen,
für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder G-G-Cycloalkyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylamino-, Phenylamino-, G-G- Alkylcarbonylamino-, G-G-Alkylaminocarbonyl- oder G-G- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-Ce-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G- G-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, -C(=0)-NR9R10,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-,
Amino-C i -d- Alkyl-, C i -d- Alkylamino-C i -d- Alkyl, Halogen-C i -d- Alkyl-, Halogen-d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-d-Aikyl-, Ci-d-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-d- Alkyl-, Ci-d-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-d- Alkyl-, Ci-d-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-d-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-d- Alkylamino-C i -d- Alkyl-, Hydroxy -C i -d- Alkyl-, Halogen-C i -d- Alkyl-, Halogen-d-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro,
Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci- -Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci- - Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-, Amino-Ci-d-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, Ci-d- Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-d- Alkyl-, Hydroxy-Ci-d- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-C i-Ce-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, - S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
wobei R4 und R5 auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
R6b für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C
C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci- Cs-Alkyl-, Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci- C3-Alkoxy- oder C3-C5-Cycloalkyl- steht,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Ce-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl-, C3-C6- Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci- C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G- Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- do-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-C i -CÖ- Alkyl-, C i -CÖ- Alkylamino-C i -CÖ- Alkyl, Halogen-C i -CÖ- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-C i-C6-Alkyl-, G- C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce- Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-,
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-C I-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-,
C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-G- Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylamino-, Amino-G-Cö- Alkyl-, G-C6-Alkylamino-G-C6-
Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-C3-Alkyl oder C1-C3-
Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-,
C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2- Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-
Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
R8 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, Cs-Ce-Alkenyl-, Cs-Ce-Alkinyl-, Phenyl-Ci-Ce-
Alkyl-, oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di- Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-
Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-Ci-Cs-Alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- steht, oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, als Bromodomänen-proteininhibitoren, insbesondere als BET-Proteininhibitoren sowie bevorzugt als BRD4-Inhibitoren besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-,
-C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht,
oder für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, Ci-C6-Alkoxy-, G-Ce-Alkylfhio- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-,
Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-
Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-
Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,
Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl- oder Halogen-Ci-Ce- Alkoxy- stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-,
Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-C6-
Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy,
Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, G- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Cyclopropyl- steht, für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, G-C6-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-
, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-
Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-
Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, G-C6-
Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G- Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-C6- Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000020_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, R8 für Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
R9und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-
Ci-Cs-Alkyl-Amino-Ci-Cs-Alkyl- stehen,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-G-
C3-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- steht
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder
monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, -C(=0)-NR9R10 oder
-S(=0)2-NR9R10 steht,
oder
für G-G-Alkyl- oder G-G-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, G-G- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-G-G- Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-
C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl- , Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-G-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
Figure imgf000021_0001
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit
Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)- R11, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen,
Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-,
Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, G-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3- Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci- Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Ci-Cs-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-,
Hydroxymethyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy- steht,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3- Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
-NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl- , Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce-
Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicychsches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit
Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-
Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-Cycloalkyl- steht, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-C3-
Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl- steht,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rl für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8 steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,
Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder
-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder
Trifluormethyl-,
für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy oder Trifluormethyl-,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder Trifluormefhyl- steht,
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, Cs-Cö-Cycloalkylsulfonyl- oder CI-CÖ- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci- C3-Alkylamino-,
oder für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes CÖ- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R11 für G-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl- steht,
oder für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Insbesondere bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der für -NR7R8 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy- steht, die einfach substituiert sind mit C3 C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen,
für Methyl- steht,
für Methylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder
Trifluormethyl-, für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy oder Trifluormethyl-,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder Trifluormefhyl- steht,
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes Ce- Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R11 für Ci-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cs-Ce-Cycloalkyl-, Phenyl- steht,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Halogen oder -NR7R8 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6b für Halogen, Cyan oder Methoxy- steht, R7 für C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht,
oder
für Phenylsulfonyl- steht,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für -NR7R8 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit monocyclischem
Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6b für Halogen, Cyan oder Methoxy- steht,
R7 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht,
oder
für Methyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit N- Morpholinyl-,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, oder
für 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- oder Indolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder für Methoxy-, R6 für Fluor oder Chlor steht,
R6b für Chlor, Cyan oder Methoxy- steht,
R7 für Cyclopropylsulfonyl- oder Methylsulfonyl- steht,
oder
für Phenylsulfonyl- steht,
oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für -NR7R8 steht,
oder
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-, oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, oder
für 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- oder Indolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht, R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder für Methoxy-,
R6 für Fluor oder Chlor steht,
R6b für Chlor, Cyan oder Methoxy- steht,
R7 für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht,
oder
für
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder für Methoxy-,
R6a für Fluor oder Chlor steht,
R6b für Chlor oder Methoxy- steht,
R7 für Cyclopropylsulfonyl- oder Methylsulfonyl- steht,
oder
für Phenylsulfonyl- steht,
oder für
Figure imgf000034_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
Rla für -NR7R8 steht,
oder
für
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder für Methoxy-,
R6a für Fluor oder Chlor steht,
R6b für Chlor oder Methoxy- steht,
R7 für
Figure imgf000035_0003
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet, für Wasserstoff oder Methyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen:
- (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor- 1 - [4-(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)phenyl] -8 ,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-l-[4-(3-fluorazetidin-l-yl)phenyl]-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl] -6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]-
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)- 1- { 4-[(3,5-Dimethyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)amino]phenyl } -6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-l-{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 ,2-thiazolidin-2-yl)phenyl] -6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (+)-6-Fluor- 1 - { 4- [(3R)-3-hydroxypyrrolidin- 1 -yl]phenyl } -8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+) -[4-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Fluor-l-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(l-methyl-lH-indol-5-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(l-methyl-lH-indol-5-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1- { 4-[(Cyclopropylsulfonyl)amino]phenyl } -6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-{4-[(Cyclopropylsulfonyl)amino]phenyl}-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R) - 1 - { 4- [(Cyclopropylsulf onyl) amino] phenyl } -6-fluor-8 ,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-l-(4-Bromphenyl)-6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-l-(4-Bromphenyl)-6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid und
(+)-6,9-Dichlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl] dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl besonders bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, G-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ruoder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan,
Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cyan,
Hydroxy oder -NR7R8,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3- Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3- Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl- oder CI-CÖ- Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR7R8,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die einfach substituiert sind mit Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für -NR7R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl- oder C1-C3- Alkoxy-, die einfach substituiert sind mit C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocychschem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12-
Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Halogen oder -NR7R8, oder
für Ci-C3-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit monocychschem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Halogen oder -NR7R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6
Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocyclisches
Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für CÖ-CIO- Heterospirocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8,
oder
für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, das einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für monocyclisches
Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom oder -NR7R8, oder
für Methyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-, oder
für Isoxazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
oder
für 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- oder Indolyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom oder -NR7R8.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Methyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Isoxazolyl-, das
unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- oder Indolyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8,
oder
für Methyl-, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
oder
für 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- oder Indolyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für -NR7R8,
oder
für Methyl-, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Methyl-, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht Rl ganz besonders bevorzugt für Azetidinyl-, Pyrrohdinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
oder
für 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- oder Indolyl-, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-.
Figure imgf000046_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl überaus bevorzugt für
Figure imgf000048_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc bevorzugt und unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-C i -Ce- Alkoxy- .
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor. In der allgemeinen Formel (I) stehen Rlb und Rlc ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) kann R2 für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 insbesondere bevorzugt für Methylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, in denen Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen, R2 für Methyl- steht und R3 für Methylamino- steht.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4, R5 und R6 besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-G-C3- Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3- Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-G-C3-Alkoxy-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
wobei R4 und R5 auch jeweils für Wasserstoff stehen können.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 insbesondere bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder für Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 ganz besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor,
Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor,
oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 insbesondere bevorzugt für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Fluor oder Chlor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für Chlor. In der allgemeinen Formel (I) kann R6b für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, G-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl-, Halogen-G-C3-Alkyl-, Halogen-G-C3- Alkoxy- oder C3-C5-Cycloalkyl- stehen. In der allgemeinen Formel (I) steht R6b bevorzugt für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C2-Alkyl-, G-C2-Alkoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder
Cyclopropyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6b besonders bevorzugt für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6b insbesondere bevorzugt für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6b ganz besonders bevorzugt für Halogen, Cyan oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6b ganz besonders bevorzugt für Halogen oder Methoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6b ganz besonders bevorzugt für Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6b ganz besonders bevorzugt für Chlor, Cyan oder Methoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6b ganz besonders bevorzugt für Chlor oder Methoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6b ganz besonders bevorzugt für Chlor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6b ganz besonders bevorzugt für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für Ci-Cö-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)- NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Aikylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru ,
oder
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
-NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan,
Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, C1-C3- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-
Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-, oder
für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylcarbonyl-, Cs-Cö-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Phenylsulfonyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 insbesondere bevorzugt für monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-.
.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder
Ci-Ce-Alkylsulfonyl-,
oder
für Phenylsulfonyl-,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Ce-Alkylsulfonyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Phenylsulfonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit
Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Cyclopropylsulfonyl- oder
Methylsulfonyl-,
oder
für Phenylsulfonyl-,
oder
für Isoxazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-, oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Isoxazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Isoxazolyl-, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für Cyclopropylsulfonyl- oder
Methylsulfonyl-, oder
für Phenylsulfonyl-,
oder für
Figure imgf000058_0001
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet. gemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für
Figure imgf000058_0002
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Phenyl- Ci-C2-Alkyl- oder C3-C5-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 insbesondere bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 besonders bevorzugt und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für Hydroxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, oder
für Phenyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- Cs-Ce-Cycloalkyl-, oder
für Phenyl- oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 insbesondere bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 insbesondere bevorzugt für Phenyl- oder für
monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoff atom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (S) -Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vor.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der (S)- Konfiguration vor. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt vollständig in der (S)- Konfiguration vor.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche .
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: Alkyl
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylrest.
Alkenyl
Unter C2-C6-Alkenyl, bzw. einer C2-C6-Alkenyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder zwei C=C -Doppelbindungen zu verstehen, wie z.B. ein Ethenyl-, (£)-Prop-2-enyl-, (Z)-Prop-2-enyl-, Allyl- (Prop-l-enyl-), Allenyl- Buten-l-yl-, oder Buta-l,3-dienyl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkenyl beziehungsweise C2-C4-Alkenyl, besonders bevorzugt sind Ethenyl und Allyl. Alkinyl
Unter C2-C6-Alkinyl, bzw. einer C2-C6-Alkinyl -Gruppe ist ein linearer oder verzweigter, monovalenter Kohlenwasserstoffrest mit einer C=C-Dreifachbindung zu verstehen, wie z.B. ein Ethinyl-, Propargyl- (Prop-l-inyl-), oder Butin-l-yl-Rest. Bevorzugt ist C3-C6-Alkinyl beziehungsweise C2-C4-Alkinyl, besonders bevorzugt sind sind Ethinyl und Propargyl.
Cycloalkyl
Cycloalkyl steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
(C3-C7-Cycloalkyl).
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.
Phenylalkyl
Unter Phenyl-Ci-C6-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-Cö-Alkyl-Gruppe, und die über die CI-CÖ- Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylpentyl, wobei Benzyl bevorzugt ist. Alkoxy
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Aikoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, ieri-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy.
Phenoxy
Phenoxy- steht für einen Rest der Formel -O-Phenyl. Alkoxyalkyl
Alkoxy alkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Ce-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-.
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff -Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe, sowie die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl- Gruppe -S(=0)2-.
Alkylamino
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylamino), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro
Alkylsubstituent.
Beispielhaft seien genannt:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, ieri-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, A^ -Dimefhylamino, /VN-Diethylamino, -Ethyl- -methylamino, -Mefhyl-N-n- propylamino, -Isopropyl- -n-propylamino, /V-feri-Butyl-/V-methylamino, -Ethyl- -n-pentylamino und /V-n-Hexyl-/V-methylamino. Phenylamino
Phenylamino steht für einen Rest Ph-NH- oder für einen Rest Ph-N(Ci-C3-Alkyl)-. Beispielhaft seien genannt:
-Phenylamino-, -Methyl- -phenylamino und -Ethyl- -Phenylamino. Bevorzugt ist N- Phenylamino-.
Alkylthio
Alkylthio steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylthio-), bevorzugt 1 bis 4 (C1-C4- Alkylthio-), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylthio-) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-.
Alkylsulfinyl
Alkylsulfinyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0) -Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfinyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfinyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfinyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl. Alkylsulfonyl
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkylsulfonyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C t-Alkylsulfonyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl.
Cycloalkylsulfonyl
Cycloalkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2- Cycloalkyl, worin Cycloalkyl für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten
Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht (C3-C6- Cycloalkylsulf onyl-) .
Beispielhaft und bevorzugt sei genannt: Cyclopropylsulfonyl-
Phenylthio
Phenylthio steht für einen Rest der Formel -S-Phenyl.
Phenylsulfinyl
Phenylsulfinyl steht für einen Rest der Formel -S(=0) -Phenyl. Phenylsulfonyl
Phenylsulfonyl steht für einen Rest der Formel -S(=0)2-Phenyl. Alkylcarbonyl
Unter einem Ci-C6-Alkylcarbonylrest ist eine Ci-C6-Alkyl-C(=0)-Gruppe zu verstehen. Bevorzugt ist Ci-C3-Alkylcarbonyl-, besonders bevorzugt sind Acetyl- oder Propanoyl-.
Alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl).
Alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-Cö-Alkylcarbonylamino), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminosulfonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl.
Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Aryl
Aryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aus Kohlenstoffatomen bestehendes aromatisches Ringsystem. Beispiele sind Naphthyl- und Phenyl-; bevorzugt ist Phenyl- beziehungsweise ein Phenylrest.
Halophenyl:
Halophenyl- bezeichnet einen ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest.
Heteroaryl
Heteroaryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl,
Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl. Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Ein bicyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome. Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Phthalidyl, Thiophthalidyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl,
Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, Indolinyl.
Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Isochinolinyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1,7- und 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Chromanyl.
Teilgesättigtes bicyclisches Aryl und teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl
Ein teilgesättigter bicyclischer Arylrest bzw. Heteroarylrest steht für eine bicyclische Gruppe bestehend aus einem Phenylrest bzw. einem monocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der über zwei unmittelbar benachbarte Ringatome jeweils an einen aliphatischen cyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen kondensiert ist, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Teilgesättigte bicyclische Aryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:
Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- und 1,3- Benzodioxolyl-.
Teilgesättigte bicyclische Heteroaryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:
5,6,7, 8-Tetrahydrochinolinyl- und 5,6,7, 8-Tetrahydroisochinolinyl-. Monocyclisches Heterocyclyl
Monocyclisches Heterocyclyl- bedeutet ein nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 4 bis 8, bevorzugt 4 bis 6, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl- , Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl-, Thiazolidinyl- und Tetrahydrofuranyl- .
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1,4-Diazepanyl-. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 6-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Thiazolidinyl- und
Pyrrolidinyl-. Spirocycloalkyl und Heterospirocycloalkyl
Unter C5-Ci2-Spirocycloalkyl- bzw. C5-Ci2-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt:
2-Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8- Diazaspiro[4.5]decyl-, 3-Oxa-l,8-diazaspiro[4.5]decyl-.
Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl-.
Bicycloalkyl und Heterobicycloalkyl
Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von 1-4
Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind aus Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-, Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Bicyclo[5.2.0]nonyl-, Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-, Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive den durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-,
Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie aus weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition abgeleitete Reste. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl-. Verbrücktes Cycloalkyl und verbrücktes Heterocycloalkyl
Unter einem verbrückten C6-Ci2- ingsystem wie verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl-) mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoff atomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-,
Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-,
Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-,
Bicyclo [3.2.1 ]octyl-, Azabicyclo [3.2.1 ]octyl-, Diazabicyclo [3.2.1 ] octyl-,
Oxazabicyclo[3.2.1]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-, Bicyclo[3.3.1]nonyl-,
Azabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Diazabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Oxazabicyclo [3.3.1 ] nonyl-,
Thiazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1]nonyl-,
Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-,
Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-,
Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Beispielhaft seien genannt:
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 8- Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-.
Bevorzugt ist verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Halogenalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkyl-, Fluor-Ci-C t-Alkyl-, und Fluor-Ci-C3-Alkyl- Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl. Halogenalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-Cö-Alkoxy-, Fluor-Ci-C t-Alkoxy-, und Fluor-Ci-C3- Alkoxy-Reste.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest.
Hydroxyalkyl
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Aminoalkyl
Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1-6 Kohlenstoff atomen und mindestens einem Aminosubstituenten.
Alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-. Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Di-Alkyl-Amino-Alkyl-, beispielsweise Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl-, bedeutet, dass der voranstehend genannte Alkylamino-Teil verpflichtend zwei Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, enthält.
Beispiele für Alkylaminoalkyl sind -Dimethylaminoefhyl-, A^ -Dimethylaminomefhyl-, N,N- Diethylaminoethyl-, A^ -Dimefhylaminopropyl-, -Mefhylaminoefhyl-, -Methylaminomethyl-. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- Additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff -Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, -Mefhylpiperidin, -Mefhylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen-Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind
Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(«-propyl)ammonium, Tetra(n- butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit
Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in
unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate, aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.
In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomere ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (45)- konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (4R)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, des weiteren Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (45) -Form überwiegt. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie Ή (Deuterium), Ή (Tritium), nC, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 124L 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff -Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindun- gen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende
Applikationsformen, die schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeben,können, und die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner, amorphisierter oder gelöster Form enthalten können, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der
Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver,
Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage. Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
- Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
multiple Myelome,
Lymphome oder
Leukämien. Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
- BRCA -assoziierte Mammakarzinome
entzündliche Mammakarzinome.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom,
Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
Meningiome und
- Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome,
Maligne Nebenhodentumore,
- Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometriumkarzinome
- Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
Pankreaskarzinome
- Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
Neuroendokrine Tumore
- Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
- Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
Intraokulare Melanome Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
- Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
- Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS -assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
- Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
- Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
- Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arteriii tis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B.
Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
- Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B.
einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis
Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom
- Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen
Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de
Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow
Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimers Krankheit und Parkinson's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie der zuvor genannten Erkrankungen. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib,
Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLEM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid,
Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff,
Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid,
Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE,
Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC-
631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron-Hydrochlorid, Onko- TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt. In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab,
Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab,
Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombinanten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer „,
- oJ -
Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Syntheserouten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Die folgenden Schemata und allgemeinen Arbeitsvorschriften veranschaulichen allgemeine synthetische Zugänge zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), ohne dass die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als auf diese beschränkt angesehen sein soll. 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) lassen sich analog zu in der
Literatur beschriebenen Verfahren herstellen. In Abhängigkeit von den vorhandenen Substituenten können gegebenenfalls Schutzgruppenstrategien erforderlich sein, die jedoch dem Fachmann allgemein bekannt sind (T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Croups in Organic
Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999).
In Schema 1 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinen unter Verwendung einer 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyran-Zwischenstufe (ΠΙ) beschrieben, wobei die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4 , R5, R6 und R6b die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Entsprechende Herangehensweisen sind beispielsweise bei F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 bzw. in WO2008124075 oder WO200198280 beschrieben. R6a beziehungsweise R6b, sofern nicht bereits in den verwendeten Ausgangsstoffen vorhanden, können auch auf einer späteren Stufe der Synthese eingeführt werden, beispielsweise durch Chlorierung mit N-Chlor- Succinimid (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2013, 23(20), 5592-5598) oder Bromierung mit Pyridiniumtribromid (Synth. Commun. 1993, 23, 855). Eine weitere Konversion beispielsweise von R6 = Brom ist über verschiedene Methoden möglich, beispielsweise
Palladium-katalysierte Cyanierungs- (Journal of Organic Chemistry 2008, 73(21), 8502-8510), Aminierungs- (siehe z.B. Journal of Organometallic Chemistry 1999, 57(5(1-2), 125-146, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338 - 6361, Chem. Eur. J. 2010, 16, 1983-1991), oder
Kreuzkupplungsreaktionen (siehe z.B. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41(22), 4176-4211). Die verwendeten Benzaldehyde (IIb) sind kommerziell erhältlich bzw. ihre Herstellung ist dem Fachmann bekannt.
Die verwendeten l-Aryl-2-propanole (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in dem Fachmann allgemein bekannter Weise beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Ketone (IIa), z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in THF, hergestellt.
Dieser Syntheseweg wird bevorzugt bei elektronenreich substituierten Arylpropanolen (II) (z.B. mit Alkoxy) beschritten. 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyrane (ΙΠ) werden durch Kondensation der l-Aryl-2-propanole (II) mit Benzaldehyden (üb) unter sauren Bedingungen erhalten. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Lösungsmitteln wie Toluol oder Dioxan in Anwesenheit von Salzsäure oder wasserfreiem Zinkchlorid. Die weitere Umsetzung der 3,4-Dihydro-li7-2-benzopyrane (ΙΠ) kann auf verschiedenen Wegen erfolgen:
Oxidative Ringöffnung mittels Chrom(VI)oxid/Schwefelsäure liefert das Diketon (IV), welches mit Hydrazin zum 4-Mefhyl-l-phenyl-5i7-2,3-benzodiazepin (V) cyclisiert werden kann (vgl. US5288863). Reduktion mit z.B. Natriumcyanborhydrid (Synthetic Communications, 2002, 32, 527) liefert dann das gewünschte 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinderivat (VI).
Durch Oxidation von (III) mit Luftsauerstoff kann das l-Aryl-3,4-dihydro-li7-2-benzopyran-l-ol (VII) erhalten werden (EP 0699678A1), das unter Wasserabspaltung mit einem einfach geschützten Hydrazin, beispielsweise ELNNHBoc, zu entsprechenden Hydrazonderivaten wie dem N-Boc-Hydrazon (VIII) umgesetzt werden kann. Dieses kann durch Mesylierung und nachfolgende Behandlung mit Base zum Boc-geschützen 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinderivat wie (ΓΧ) cyclisiert werden, das wiederum durch Entschützung, beispielsweise einer Boc -Abspaltung in Gegenwart von Säure, in allgemein bekannter Weise in das entsprechende 4,5-Dihydro-3i7-2,3- benzodiazepinderivat (VI) überführt werden kann.
Figure imgf000087_0001
In Schema 2 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinen aus Indanonen (X) beschrieben.
Schema 2: 4,5-Dihydro-3/7-2,3-benzodiazepine aus Indanonen
Figure imgf000088_0001
Die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4, R5, R6 und R6b in Schema 2 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf.
Das Indanon (X) kann in das entsprechende 3-Phenyl-li7-inden (ΧΠ) überführt werden. Dazu können folgende Verfahren Verwendung finden:
- Das Indanonderivat (X) kann z.B. in allgemein bekannter Weise in das entsprechende Enol- Nonaflat (XI) überführt, und anschließend durch eine palladiumkatalysierte Suzuki-Kupplung mit den entsprechenden Boronsäurederivaten (IIc) zum Inden (XII) umgesetzt werden.
- Das Indanonderivat (X) kann durch Addition von magnesiumorganischen Reagenzien (Ild) in allgemein bekannter Weise in die entsprechenden Indanole (ΧΠΙ) überführt werden, welche leicht durch säurekatalysierte Eliminierung die entsprechenden Indene (XII) bilden.
Die 3-Phenyl-l i-indene (XII) lassen sich durch oxidative Methoden, z.B. mit
Ruthenium(III)chlorid/Natriumperiodat (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in die entsprechenden Diketone (IV) überführen. Diese können analog Schema 1 zu den entsprechenden 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinderivaten (VI) umgesetzt werden. Die für die Herstellung der Ausführungsbeispiele verwendeten Indanone (X) sind entweder kommerziell erhältlich oder können z.B. wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden, wobei die Reste R2, R4, R5, R6 und R6b die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Schema 3: Synthese von Indanonen
Figure imgf000089_0001
Aus den entsprechenden aromatischen Aldehyden (XIV) können durch literaturbekannte Verfahren z.B. via Perkin-Reaktion (Medicinal Chemistry Research, 2004, Vol. 13, 660) oder Wittig- Reaktion (Journal of Organic Chemistry, 2001, Vol. 66, 3682) und gegebenenfalls nachfolgende Hydrierung der Doppelbindung in (XV) die 2-Methyl-3-phenylpropansäuren (XVIII) hergestellt werden. Diese können z.B. mit Chlorsulf onsäure oder Polyphosphorsäure zu den entsprechenden Indanonen (X) cyclisiert werden (vgl. Synthesis 2009, 627 und Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558).
Schema 4 veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen, ausgehend von 4,5-Dihydro-3i7-2,3-benzodiazepinen (VI) mittels allgemein bekannter
Umsetzungen z.B. mit Säurechloriden, Anhydriden, Chloroformiaten oder Isocyanaten, wobei die Reste Rla, Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5, R6a und R6b die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Die entsprechenden Alkylharnstoffe (Ib) können auch durch Umsetzung einer reaktiven Zwischenstufe, wie z.B. dem 4-Nitrophenylcarbamat, mit Alkylaminen erhalten werden. Schema 4: Synthese von 4,5-Dihydro-3/7-2,3-benzodiazepin-3-carbonyl- Verbindungen
Figure imgf000090_0001
Rl kann im Lauf der Synthese oder auch auf der Endstufe variiert werden, beispielsweise durch die Umwandlung von Rl = Halogen, vorzugsweise Brom, in Gruppen wie Rl = -NR7R8 oder Ci- Cö-Alkylsulfonylamino-, wie exemplarisch in Schema 5 beschrieben. Die verwendeten
Ausgangsmaterialien (Id), in denen Rl für Chlor, Brom, lod, bevorzugt Brom, steht, können mit den voranstehend diskutierten und in den Schemata 1 bis 4 dargestellten Synthesemethoden hergestellt werden. Die Reste Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R7 und R8 in Schema 5 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf. Schema 5:
Figure imgf000091_0001
Schema 5 verdeutlicht die Herstellung von Ausführungsbeispielen (Ie), die sich durch dem
Fachmann allgemein bekannte Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen, ausgehend z.B. von halogenierten, bevorzugt bromierten Ausführungsbeispielen (Id) durch Umsetzung mit den entsprechenden, dem Fachmann bekannten und in vielen Fällen käuflichen Aminen der Formel HNPJR8 herstellen lassen (Chem. Sei. 2011, 2, 27; Angew. Chem. 2008, 47, 6338, Accounts of Chemical Research 2008, 41, 1534). N-Arylierte Sulfonamide (If) lassen sich ausgehend beispielsweise von halogenierten, bevorzugt bromierten Ausführungsbeispielen (Id) durch Palladium-katalysierte Umsetzung den entsprechenden, dem Fachmann bekannten und in vielen Fällen käuflichen Sulfonamiden der Formel Ci-C6-Alkylsulfonyl-N(H)R8 herstellen (Org. Lett. 2011, 2564). Weitere Methoden zur Umwandlung aromatischer Halogenide wie zum Beispiel (Id) sind dem
Fachmann bekannt, beispielsweise Kupfer-katalysierte Reaktionen zur Einführung beispielsweise N-verknüpfter amidischer Gruppen (JACS 2001, 123, 7727; JACS 2002, 124, 7421). Durch Palladium-katalysierte Umsetzung mit Alkoholderivaten bzw. durch Kupfer-katalysierte
Kupplungen mit Phenolderivaten lassen sich die jeweils entsprechenden Etherderivate herstellen (JACS 1997, 119, 3395; Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45, 1276).
In analoger Weise lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R4, R5, oder (wie schon eingangs dieses Abschnittes erwähnt) R6 für Chlor, Brom, lod, bevorzugt Brom steht, in weitere erfindungsgemäße Verbindungen umwandeln.
Abkürzungen: atm Atmosphäre (Druck)
ACN Acetonitril
AS Ameisensäure
Boc ieri-Butoxycarbonyl
CDCI3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid
d Tag
DEA Diethylamin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
ges. gesättigt
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMP N-Methylpyrrolidon
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP-HPLC reverse phase Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
SFC supercritical fluid chromatography (überkritische Flüssigkeitschromatographie)
THF Tetrahydrofuran
LC-MS Methoden:
Methode 1 : Instrument: Waters Acquity LCT; Säule: Phenomenex Kinetex C18, 50 mm x 2.1 mm, 2,6μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -> 0,2 min: 98% A -> 1,7 min: 10% A -> 1,9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm. Methode 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2,1 mm, 1,7μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -> 0,2 min: 98% A -> 1,7 min: 10% A -> 1,9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm.
Präparative HPLC Methoden:
Methode I: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak AD-H 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ 2-Propanol 70:30 (v/v); Fluss: 45 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 254 nm.
Methode II: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak AD-H 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ Ethanol 70:30 (v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 254 nm.
Methode III: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ Ethanol /Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 254 nm.
Methode IV: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan/ Ethanol 70:30 (v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Analytische HPLC Methoden:
Methode A: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak AD-H 5μηι 150x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol 70/30 (v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode B: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak AD-H 5μηι 150x4.6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol 70/30 (v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode C: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak IC 3μηι 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol /Diethylamin 70/30/0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode D: System: Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak ID 5μηι 150x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol 70/30 (v/v); Fluss: 1.0 mL/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm. IUPAC-Namen von Beispiel- und Zwischen Verbindungen:
IUP AC -Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an deutschsprachige Nomenklatur.
Herstellung der Zwischenverbindungen
Figure imgf000095_0001
20 g (105.3 mmol) 2-Fluor-4,5-dimethoxybenzaldehyd (CAS [71924-62-4]), 17.82 g (136.94 mmol) Propionsäureanhydrid und 10.73 g (110.61 mmol) Natriumpropionat (CAS [137-40-6]) wurden unter Argon zusammengegeben und 16 h bei 150°C gerührt. Die Mischung wurde mit 200 ml 2M Natronlauge versetzt und das Gemisch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Wasserphase wurde mit Salzsäure sauer gestellt (pH 5) und anschließend dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 17.37 g (68% d. Th.) des Rohproduktes als hellgelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. LCMS (Methode 2): Rt = 0.89 min; m/z = 241 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 12.5 (s, br, 1H). Beispiel 2A
(+) -3 -(2-Fluor-4,5 -dimethoxyphenyl) -2-methylpropans äure
Figure imgf000096_0001
17.37 g (70.86 mmol) (2£')-3-(2-Fluor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-methylacrylsäure (Beispiel 1A) wurden in Anwesenheit von 670 mg Palladium-Katalysator (10% Pd auf Aktivkohle, 0.62 mmol) in 100 ml eines 1: 1 Gemisches von Ethylacetat und Ethanol 16 h bei RT unter intensivem
Schütteln hydriert (1 atm Wasserstoffatmosphäre). Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 16.99 g (99%) Rohprodukt als gelbes zähes Öl, das ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt= 0.83 min; m/z = 241 (M-H)+
Ή-NMR (300MHz, CDCb): δ = 1.22 (d, 3H), 2.70-2.87 (m, 2H), 2.91-3.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.68 (d, 1H).
Beispiel 3A
(+)-4-Fluor-6,7-dimefhoxy-2-
Figure imgf000096_0002
16.79 g (58.6 mmol) (+)-3-(2-Fluor-4,5-dimethoxyphenyl)-2-mefhylpropansäure (Beispiel 2A) wurden unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 35 ml (527 mmol) Chlorsulfonsäure (CAS [7790-94- 5]) versetzt und 4 h im Eisbad nachgerührt. Dann wurde die Reaktion durch vorsichtige, portionsweise Zugabe von zerstoßenem Eis beendet. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand 9.62 g (56% d. Th.) ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt.
LCMS (Methode 2): Rt= 0.96 min; m/z = 225 (M+H) Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.33 (d, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.92 (d, 1H).
Beispiel 4A
3-(4-Chlorphenyl)-7-fluor-4,5-dimethoxy-2-methyl-lH-inden
Figure imgf000097_0001
Unter Argon wurden 57.9 ml 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (IM in Diethylether, 57.9 mmol) vorgelegt und bei RT so langsam eine Lösung von 9.62 g (38.6 mmol) (+)-4-Fluor-6,7-dimefhoxy- 2-methylindan-l-on (Beispiel 3A) in 34 ml THF zugetropft, dass die Temperatur unter 32°C blieb. Man ließ für weitere 48 h bei RT rühren und versetzte die Lösung dann mit Wasser und 2M
Salzsäure. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, 200 mg 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit und der Rückstand flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 9.64 g (78% d. Th.) des Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.58 min; m/z = 319 (M+H)
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.03 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
Beispiel 5A
1 -[2-(4-Chlorbenzoyl)-6-fluor-3,4-dimethoxyphenyl] aceton
Figure imgf000098_0001
8.9 g (27.64 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-7-fluor-4,5-dimethoxy-2-methyl-lH-inden (Beispiel 4A) wurden in 186 ml eines 2:2:3 Gemisches aus n-Hexan, Acetonitril und Wasser vorgelegt und 124.6 mg (0.553 mmol) Ruthenium(III)chlorid-Hydrat (CAS [14898-67-0]) zugegeben. Es wurde auf 0°C abgekühlt und portionsweise 11.82 g (55.28 mmol) Natriumperiodat eingetragen. Nach 16 h Rühren bei RT wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabscheidenden Filter filtriert und danach die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 9.6 g (99% d. Th.) des Rohprodukts, welches ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.25 min; m/z = 351.1 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.09 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
Beispiel 6A
(+)-l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-ol
Figure imgf000098_0002
Zu 5 1 THF wurden bei 0°C 1.287 1 einer Lithiumaluminiumhydridlösung (1 mol/1 in THF) zudosiert. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 500 g (2.57 mol) l-(3,4- Dimethoxyphenyl)propan-2-on (CAS [776-99-8]) in 1 1 THF innerhalb von einer Stunde so schnell zugetropft, dass die Reaktionstemperatur unterhalb von 5°C blieb. Es wurde noch 2h bei 0°C und weitere 16h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Kühlung vorsichtig 100 ml Wasser zugetropft. Danach wurden 100 ml einer 2 molaren Natronlauge und 300 ml Wasser zugegeben und für 30 min bei RT gerührt. Die feine Suspension wurde über ein Gemisch aus 11 Kieselgel und Natriumsulfat, welches mit Ethylacetat aufgeschlämmt wurde, filtriert. Es wurde mit 1 1
Ethylacetat nachgespült und die klare Lösung am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 457 g Produkt (90% d. Th.), das direkt weiter umgesetzt wurde. LCMS (Methode 2): Rt = 0.82 min; m/z = 197 (M+H)+; 179 (M-H20+H)+
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (d, 1H).
Beispiel 7A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydr -6,7-dimethoxy-3-methyl-lii-2-benzopyran
Figure imgf000099_0001
349.2 g (1.779 mol) (+)-l-(3,4-Dimefhoxyphenyl)propan-2-ol (Beispiel 6A) und 329.2 g (1.779 mol) 4-Brombenzaldehyd (CAS [1122-91-4]) wurden bei RT in 3 1 Toluol vorgelegt und mit 140 ml Salzsäure (36% wässrige Lösung) versetzt und für 2 Tage bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung auf 2 1 Wasser gegossen und 2x mit je 2 1 Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen lx mit ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und lx mit 2 1 Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer reduziert. Dabei fiel das Produkt als farbloser Feststoff aus. Kurz vor der Trockene wurde 1 1 Hexan zugegeben und im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 598.9 g (93% d. Th) des Produktes (Isomerengemisch), das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 363; 365 (Br-Isotopenmuster, M+H) Beispiel 8A
l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimetho
Figure imgf000100_0001
Herstellung von Jones Reagenz:
267g Chrom-VI-oxid (&O3) wurde vorsichtig in 230 ml Schwefelsäure (95-97%) eingetragen. Dabei wurde mit Wassereis und Wasser gekühlt, so dass die Innentemperatur bei 35-40°C lag. Anfangs fiel ein orangenes Kristallisat an, das sich unter der Wasserzugabe langsam auflöste. Nach Zugabe von 500ml Wasser hatte sich bis auf geringen Bodensatz alles gelöst. Es wurde für 30 min bei RT gerührt, dann in eine Flasche überführt und auf 1000 ml mit Wasser aufgefüllt. Es resultierte eine ca. 2.6 M Lösung.
496.5 g (1.367 mol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-lii-2-benzopyran (Beispiel 7A) wurden in 5 1 Aceton vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und mit 50g Kieselgel versetzt. Dann wurden 1.9 1 Chromschwefelsäure (Jones Reagenz) innerhalb von 4 h zugetropft und 1 h bei RT nachgerührt. Nach erfolgtem Umsatz wurde zu dem Reaktionsgemisch langsam 4 1 Wasser zugegeben. Es wurde 3x mit je 4 1 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 4 1 ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 3x mit je 4 1 ges. wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer reduziert. Dabei fiel das Produkt als farbloser Feststoff aus. Kurz vor der Trockene wurde mit 500 ml Hexan versetzt und im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 334.1 g (65 % d. Th) des Produktes, das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.26 min; m/z = 377; 379 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de): δ = 2.07 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.72 (d, 2H). Beispiel 9A
l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy- -mefhyl-5i7-2,3-benzodiazepin
Figure imgf000101_0001
471 g (1.249 mol) l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on (Beispiel 8A) wurden in 4.5 1 Ethanol bei 0°C vorgelegt und tropfenweise mit 402 ml Hydrazinhydrat (6.62 mol) versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte für 2 Tage bei dieser Temperatur. Vom Feststoff wurde abdekantiert und der klare Überstand am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Das Konzentrat wurde mit dem Feststoff vereint. Nach Zugabe von 8 1 Eiswasser wurde für 2 Tage nachgerührt. Der so erhatlene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 409.8 g (88 % d. Th) des Produktes, das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1,20 min; m/z = 373;375 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 2,02 (s, 3H), 2,71 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,83 (s,
3H), 6,70 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (d, 2H).
Beispiel 10A
l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-8,9- azepin
Figure imgf000101_0002
10.5 g (28.4 mmol) l-[2-(4-Chlorbenzoyl)-6-fluor-3,4-dimethoxyphenyl]aceton (Beispiel 5A) wurden in 104 ml Ethanol bei RT vorgelegt und mit 6.9 ml Hydrazinhydrat (142.2 mmol) versetzt. Man rührte für 16 h bei dieser Temperatur. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man gab Eiswasser zu, rührte für lh und extrahierte die gelbe Suspension dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und danach die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 8.91 g (89% d. Th.) des Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.33 min; m/z = 347 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.17 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.54 (d, 2H).
Beispiel IIA
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8 3-benzodiazepin
Figure imgf000102_0001
310 g (830.5 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-mefhyl-5i7-2,3-benzodiazepin (Beispiel 9A) wurden bei RT in 3000 ml Methanol suspendiert, 465 ml 2M Salzsäure zugegeben und dann 156 g (2.49 mol) Natriumcyanoborhydrid eingetragen. Man ließ 1 h bei RT rühren, dann wurde die Mischung mit 2M Natronlauge alkalisch gestellt (pH ca. 12). Das Methanol wurde am
Rotations verdampf er weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt erhielt ohne weitere Aufreinigung 262.8 g (84% d. Th.) des Produkts. LCMS (Methode 2): Rt = 0.96 min; m/z = 375; 377 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Ή-NMR (300MHz, DMSO-ifc): δ = 1.09 (d, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.48 (d, 2H). Beispiel 12A
(+) - 1 -(4-Chlorphenyl) -6-fluor-8 ,9-dim
Figure imgf000103_0001
8.91 g (25.4 mmol) l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-8,9-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin (Beispiel 10A) wurden bei RT in 212 ml Methanol vorgelegt, 12.7 ml 2M Salzsäure zugegeben und 8.41 g (127.2 mmol) Natriumcyanoborhydrid eingetragen. Man ließ 16 h bei RT rühren, dann wurde die Mischung mit 2M Natronlauge alkalisch gestellt. Das Methanol wurde am
Rotationsverdampfer weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 8.48 g (68% d. Th.) des Produkts als gelben Feststoff, welches ohne weitere Aufreinigung im Folgeansatz verwendet wurde. Eine analytische Probe wurde durch RP-HPLC aufgereinigt.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.14 min; m/z = 349 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.23 (d, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.01-4.10 (m, 1H), 5.13 (s, br 1H), 6.78 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.49 (d, 2H).
Beispiel 13A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Figure imgf000103_0002
260 g (415.70 mmol) roh eingesetztes (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro- 3#-2,3-benzodiazepin (vgl. Beispiel IIA) wurden bei RT in 2000 ml THF gelöst, 167.6 g (831.4 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugegeben und danach 64.47 g (498.8 mmol) Diisopropylethylamin zugetropft. Wegen einer auftretenden Wäremetönung wurde mit einem Eisbad gegengekühlt. Der Ansatz rührte 6 h bei RT. Danach wurden 2078 ml (4157 mmol) einer 2-molaren Lösung von Methylamin in THF unter Eisbadkühlung zugetropft und danach der Ansatz für 16 h bei RT gerührt. Die gelbe Suspension wurde mit 2-molarer Natronlauge versetzt und danach dreimal mit je 700 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden viermal mit je 200 ml 2-molarer Natronlauge gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde
flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 147.5 g (51% d. Th. über 2 Stufen) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 1,33 min; m/z = 432;434 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,92 (d, 3H), 2,64 (d, 3H), 2,67 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,53
(s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,03 - 5,11 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,60 (q, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,56 (s, 4H). Enantiomerentrennung von Beispiel 13 A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Figure imgf000104_0001
19,9 g der nach der Vorschrift in Beispiel 13A hergestellten Verbindung wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt:
System: SFC Prep 400; Säule: Chiralpak AZ-H 5μιη 250x50 mm; Eluent: C02 / Isopropanol 75:25 (v/v); Fluss: 300 ml/min; Temperatur: 38°C; Druck 80 bar; Lösung: 5 g / 100 ml Methanol / Acetonitril 50:50 (v/v); Detektion: UV 220 nm. Beispiel 13.1A: (4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid
9,29 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode T): Rt = 3,29 min, Reinheit > 99%
Drehwert: [a]D 20 = -89,3° (c = 1,00; Methanol)
Beispiel 13.2A: (4lS')-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3ii-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid 9,9 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode T): Rt = 4,55 min, Reinheit 96%
Drehwert: [a]D 20 = +81,3° (c = 1,00; Methanol)
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
(+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Figure imgf000105_0001
8.4 g (6.53 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-8,9-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin (Beispiel 12A) wurden bei RT in 100 ml THF gelöst, 2.67 g (20.52 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben und dann 7.18 g (34.2 mmol) 4-Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugegeben und dann 2 h bei RT gerührt. Es wurden 51.3 ml (102.6 mmol) einer 2M Lösung von Methylamin in THF zugetropft und die Mischung für 16 h bei 60°C gerührt. Man ließ auf RT kommen und gab 2 M Natronlauge und Ethylacetat zu. Die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen dreimal mit 2 M Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das dann erhaltene Rohprodukt wurde flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 3.58 g (52% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.34 min; m/z = 406 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDCL): δ = 1.20 (d, 3H), 2.41-2.54 (m, IH), 2.89 (s, 3H), 3.06 (dd, IH), 3.36 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.98-5.08 (m, IH), 5.76 (m, IH), 6.78 (d, IH), 7.38 (d, 2H), 7.54 (d, 2H). Beispiel 2
(+)-6-Fluor- 1 -[4-(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)phenyl]-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid
Figure imgf000106_0001
100 mg (234 μιηοΐ) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1), 6.4 mg (7 μιηοΐ)
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51-3]) und 9.2 mg (23 μιηοΐ) 2'- (Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2-amin (DavePhos, CAS [213697-53-1]) wurden unter Argon in 2.5 ml entgastem THF in einem Mikrowellenglas vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon sorgfältig entgast. Dann wurden unter Argongegenstrom 32.1 mg (0.33 mmol) Natrium-ieri.-butanolat und danach 94.7 mg (0.94 mmol) Piperidin-4-ol zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt, das Gefäß verschlossen und dann 16 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 25 mg (22% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.92 min; m/z = 471 (M+H)+
H-NMR (300MHz, CDCL): δ = 1.28 (d, 3H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.11-2.31 (m,
1H), 2.85 (d, 3H), 3.01-3.19 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.81-4.94 (m, 1H), 5.44 (m 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.61 (d, 2H).
Analog Beispiel 2 wurden aus dem racemischen Beispiel 1 (gegebenenfalls mit anschließender Enantiomerentrennung mittels präparativer chiraler HPLC) und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen bzw. deren Salzen und cyclischen Sulfonamiden
Figure imgf000107_0002
folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Struktur Name Analytische Daten
LCMS (Methode 2): Rt = 1.28 min; m/z = 481 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): 1.23
F (+)-l-[4-(l,l-Dioxido- (d, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), l,2-thiazolidin-2- 2.88 (d, 3H), 3.09 (dd, 1H), 3.38
H3C. X yl)phenyl]-6-fluor-8,9- (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), dimethoxy-N,4- 3.86 (s, 3H), 4.92-5.03 (m, 1H), dimethyl-4,5-dihydro- 5.65 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.27 (d,
3H-2,3-benzodiazepin- 2H), 7.65 (d, 2H).
3-carboxamid LCMS (Methode 2): Rt = 0.97 min; m/z = 491 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.29 (d, 3H), 2.07-2.27 (m, 3H),
(+)-6-Fluor-l-{4-[(3R)- 2.84 (d, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.35 3 -hy droxypyrrolidin- 1 - (d, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.46 (s, yl]phenyl}-8,9- 3H), 3.53-3.63 (m, 2H), 3.87 (s, dimethoxy-N,4- 3H), 4.63-4.70 (m, 1H), 4.79-4.91 dimethyl-4,5-dihydro- (m, 1H), 5.39 (s, br, 1H), 6.55 (d, 3H-2,3-benzodiazepin-
Figure imgf000110_0001
2H), 6.74 (d, 1H), 7.63 (d, 2H).
3-carboxamid
LCMS (Methode 2): Rt = 0.96 min; m/z = 457.2 (M+H)+
Beispiel 11
(+)-l-[4-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]-6-f^
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
Figure imgf000111_0001
100 mg (0.234 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1) wurden in 4 ml einen 1: 1 Gemisches aus 1,4-Dioxan und Wasser vorgelegt und 49.5 mg (0.351 mmol) 3,5-Dimethylisoxazol-4-boronsäure (CAS
[16114-47-9]), 97 mg (0.702 mmol) Kaliumcarbonat und 24 mg (0.047 mmol) Natrium-2'- (dicyclohexylphosphino)-2,6-dimethoxybiphenyl-3-sulfonat (CAS [870245-75-3]) zugegeben und die Mischung 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 5.4 mg (0.023 mmol) Palladium(II)-acetat (CAS [3375-31-3]) unter Argongegenstrom zugegeben, nochmals mit Argon entgast und die Mischung für 16 h auf 100°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 22 mg (19% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.19 min; m/z = 467 (M+H)+
1H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.23 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.99-5.10 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.69 (d, 2H).
Analog Beispiel 11 wurden aus dem racemischen Beispiel 1 (gegebenenfalls mit anschließender Enantiomerentrennung mittels präparativer chiraler HPLC) und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Boronsäuren folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000112_0001
Beispiel 14
(+) -6-Fluor- 8 ,9-dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [(methy lsulf onyl) amino] phenyl } -4,5 -dihydi 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid
Figure imgf000113_0001
In einem Mikrowellenglas wurden 100 mg (0.234 mmol) (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-8,9- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1), 27 mg (0.281 mmol) Methansulfonamid, 65 mg (0.468 mmol) Kaliumcarbonat und 40 mg (0.094 mmol) Di-teri-butyl(2',4',6,-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (CAS [564483-19-8]) in 3 ml 2- Methyltetrahydrofuran vorgelegt und die Suspension 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 13 mg (0.023 mmol) Allylchloropalladium Dimer (CAS [12012-95-2]) unter Argongegenstrom zugegeben, nochmals mit Argon entgast und die Mischung für 16 h auf 80°C erhitzt. Das
Rohgemisch wurde mit Wasser versetzt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase am Rotations verdampf er zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 45 mg (40% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. LCMS (Methode 1): Rt = 1.02 min; m/z = 465 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.22 (d, 3H), 2.41 (m, IH), 2.89 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.09 (dd, IH), 3.38 (s, 3H), 3.87( s, 3H), 4.94-5.09 (m, IH), 5.70 (m, IH), 6.64 (s, IH), 6.79 (d, IH), 7.24 (d, 2H), 7.63 (d, 2H).
Analog Beispiel 14 wurden aus dem racemischen Beispiel 12A (gegebenenfalls mit anschließender Enantiomerentrennung mittels präparativer chiraler HPLC) und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Sulfonamiden folgende Beispielverbindungen hergestellt:
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Beispiel 18
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxami
Figure imgf000115_0002
49 mg (0.236 mmol) Kaliumtrifluor(morpholin-4-ylmethyl)borate(l-) (CAS [936329-94-1]) wurden in einem Gemisch aus 4 ml Tetrahydrofuran und 0.4 ml Wasser vorgelegt. Dann wurden 229 mg (0.702 mmol) Caesiumcarbonat, 1.6 mg (0.007 mmol) Palladium(II)acetat und 7 mg (0.014 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (XPhos) (CAS [564483-18-7]) zugegeben und die Mischung 10 min mit Argon entgast. Dann wurden 100 mg (+)-l-(4- Chlorphenyl)-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (0.234 mmol) (Beispiel 1) unter Argongegenstrom zugegeben und die Mischung für 16 h auf 80°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde mit Wasser und etwas gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt, mit Essigester zweimal extrahiert und die organische Phase am Rotations verdampf er zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 10 mg (9% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff. LCMS (Methode 2): Rt = 0.64 min; m/z = 471.2 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.23 (d, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 4H), 2.88 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.72-3.77 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.94-5.05 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.57 (d, 2H).
Beispiel 19
(+)-l-(4-Bromphenyl)-6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihyd]
benzodiazepin-3-carboxami
Figure imgf000116_0001
300 mg (0.694 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 13A) wurden unter Argon in 2 ml Essigsäure vorgelegt und 0.11 ml (1.39 mmol) Sulfurylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde für 3 h auf 60°C erhitzt. Da der Umsatz nicht vollständig war, wurden nochmals 0.1 ml Sulfurylchlorid zugeben und weitere 3h bei 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlen auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösemittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde über präp. RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 190 mg (49% d. Th.) des gewünschten Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 502 (M+H)
Ή-NMR (300MHz, CDCb): δ = 1.31 (d, 3H), 2.30 (dd, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.44 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.87-5.02 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 7.57 (m, 4H). Beispiel 19.1
(4R) - 1 -(4-Bromphenyl) -6,9-dichlor-7 , 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 -dihydi
benzodiazepin-3-carboxami
Figure imgf000117_0001
Analog der für die Synthese von Beispiel 19 verwendeten Vorschrift wurden aus 200 mg (0.463 mmol) (4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-: carboxamid (Beispiel 13.1A) durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid 77 mg (28% d. Th.) des gewünschten Produkts (Beispiel 19.1) erhalten.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 502 (M+H)+
Beispiel 20
(+)-6,9-Dichlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-c
Figure imgf000117_0002
50 mg (0.10 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 19) wurden in 2 ml Toluol gelöst und 20 mg (0.20 mmol) 1-Methylpiperazin, 14 mg (0.15 mmol) Natrium- ieri-butanolat, 2 mg (2 μιηοΐ)
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (CAS [51364-51-3]) und 3 mg (6 μιηοΐ) (9,9-Dimethyl- 9H-xanthen-4,5-diyl)bis(diphenylphosphan) (CAS [161265-03-8]) zugegeben. Die Mischung wurde 90 min bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über einen wasserabscheidenden Filter filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 24 mg (46% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.73 min; m/z = 520 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.29 (d, 3H), 2.30 (dd, IH), 2.38 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, 4H), 2.87 (d, 3H), 3.33-3.39 (m, 4H), 3.39 (dd, IH), 3.92 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.80-4.92 (m, IH), 5.41 (q, IH), 6.90 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
1. Assavs
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassav
Bindungsassav BRD4 (BDI) / acetyliertes Peptid H4 ("PRO")
Zur Beurteilung der BRD4 (BDl)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI)
(Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das - im Haus nach Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 und Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 produzierte - rekombinante BRD4 (BDI) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3.4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4 (BD1)- Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0.25 mM CHAPS und 0.05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 (BDI) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83.5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16.7 nM Anti-6His-XL665 und 3.34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 (BDI) / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4 (BD1)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 +
Bindungsassay BRD4 (BD2) / acetyliertes Peptid H4 ("QNS")
Zur Beurteilung der BRD4 (BD2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BD2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen. Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BD2)
(Aminosäuren 357-445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et a., Nature, 2010, 468, 1119-1123 und Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4 (BD2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3.4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4 (BD2)- Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0.25 mM CHAPS und 0.05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 (BD2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67- fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83.5 nM) und TRFRET Detektionsreagenzien [83.5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12.52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 (BD2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem
Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4 (BD2)/Ac-H4 Komplexe genommen.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 (BD2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) 1 (1 + (X/IC50)Hill)). 1.2 Zell-Assavs
Zellproliferationsassays
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die CHL-1 -Zellen (ATCC, CRL 9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die A2780-Zellen (ECACC No. 93112519) wurden zu einer Konzentration von 1000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Die ES-2-Zellen (ATCC, CRL 1978) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (F12 Medium, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die OVCAR-5-Zellen (NCI 60) wurden zu einer Konzentration von 2000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 96 (MOLM-13-, B16F10-, CHL-1-, A2780-, ES-2-, O VC AR-5 -Zellen) oder 120 (MOLP-8-Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert.
Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC5o-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:
Tabelle 1
Zelllinie Quelle Indikation
MOLM-13 DSMZ Akute myeloische Leukämie
B16F10 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ)
CHL-1 ATCC Melanom (BRAF Wild-Typ)
MOLP-8 DSMZ Multiples Myelom
A2780 ECACC Ovarkarzinom
ES-2 ATCC Ovarkarzinom
OVCAR-5 NCI 60 Ovarkarzinom
2. Ergebnisse:
2.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4 (BDI) Bindungsassay.
Tabelle 2
Beispiel ICso (BRD4) ICso (BRD4) Beispiel ICso (BRD4) ICso (BRD4)
(BD2) (BDI) (BD2) (BDI)
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
1 8.33 18.89 11 2.81 10.9
2 3.77 >20.0 12 4.31 >20.0
3 4.58 >20.0 13 5.81 19.34
4 5.35 >20.0 13.1 3.41 >20.0
4.1 4.39 18.67 14 2.3 >20.0
4.2 >20.0 >20.0 15 2.09 >20.0
5 5.52 >20.0 16 2.74 18.39
6 3.11 >20.0 17 1.4 >20.0
6.1 2.6 8.04 17.1 0.85 5.69
6.2 5.07 >20.0 17.2 >20.0 >20.0
7 1.59 4.9 18 1.99 >20.0
8 1.41 >20.0 19 1.22 1.37
9 1.15 16.68 20 0.25 0.6
10 >20.0 >20.0
2.2 Zell-Assavs
Die Tabellen 3A und 3B zeigen die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays. Tabelle 3A
MOLM-13 MOLP-8 B16F10 A2780 CHL-1 ES-2
Beispiel ICso ICso ICso ICso ICso ICso
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
1 >10.0 >10.0 >10.0 8.36 >10.0 >10.0
2 >10.0 9.96 >10.0 >10.0
3 >10.0 >10.0 >10.0 6.97
4 >10.0 9.72 >10.0 >10.0
4.1 >10.0 3.85 >10.0 >10.0
5 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
6 >10.0 7.2 >10.0 >10.0
6.1 >10.0 3.39 6.95 6.67
6.2 >10.0 >10.0 >10.0 9.67
7 >10.0 6.82 >10.0 >10.0
8 >10.0 9.71 >10.0 >10.0
9 >10.0 3.56 >10.0 7.85
11 9.12 3.4 >10.0 3.07
12 >10.0 9.46 >10.0 >10.0
13 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
13.1 7.31 4.48 >10.0 6.48
14 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
15 >10.0 9.28 >10.0 7.34
16 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
17 >10.0 6.72 >10.0 >10.0
17.1 7.42 3.5 8.86 7.56
18 >10.0 9.76 >10.0 >10.0 MOLM-13 MOLP-8 B16F10 A2780 CHL-1 ES-2
Beispiel ICso ICso ICso ICso ICso ICso
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
19 6.35 3.34 4.06 2.82 2.14 >10.0
20 0.9 0.73 1.42 0.81 0.54 >10.0
Tabelle 3B
OVCAR-5
Beispiel ICso
(μηιοΐ/ΐ)
1 >10.0
19 >10.0
20 5.91

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000127_0001
in der
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, -SF5, Hydroxy, -NR7R8, G-C6-
Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht, oder
für Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylthio-, Ci-Ce-Alkylsulfinyl- oder Ci-C6- Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G- CÖ- Alkoxy-C i -CÖ- Alkyl-, Hydroxy -C i -CÖ- Alkyl-, C i -Cö-Alkyl amino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10,
Figure imgf000127_0002
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-C6-
Alkoxy-, C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder
monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder 5 dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino,
Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci- Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
10 oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-,
15 Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ-
Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4
20 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-
25 Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci -Ce-
Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
30 oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
35 oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Aikoxy-G- G-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen- G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder G-G- Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, G-G2- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes G-G2- Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G- G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G- C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für G-C6-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-,
Halogen-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen stehen, für G-C3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C3-C4-Cycloalkyl- steht, für Cyclopropyl-, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder G-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für G-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, G- G-Aikylcarbonylamino-, G-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder G-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder
dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, - 5 C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000130_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, die ihrerseits unsubstituiert sind oder einfach substituiert sind mit mit G- C3-Alkyl,
10 oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-Ci-
15 Ce-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000130_0002
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
20 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G -Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-
25 Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
30 für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-,
35 Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-,
-C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, C3-Cio-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-G-Ce- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G-CÖ- Alkylaminocarbonyl-, G-G-Alkylaminosulfonyl-, G-G-Alkylamino-G- Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, G-Go-Cycloalkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C2-Alkoxy-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G-
C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C2-Alkylamino-Ci-C2-Alkyl-,
Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Halogen-Ci-C3-Alkoxy- oder G-G-Cycloalkyl- steht,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Ce-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, G-G-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder G-G-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-G-Aikyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-G-Aikoxy-G- G-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6- Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, G-CÖ- Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-G-Cö-Alkyl-, G-Cö-Alkylamino-, Amino-G-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10,
-C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, oder
5 für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder
dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Aikoxy-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-G- G-Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy- oder
10 monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo,
15 Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-,
Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-G-G-Aikyl-, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-G-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru,
20 -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden,
25 substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-
Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G -Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-G-Cö- Alkyl-, G-G-Aikylamino-G- G-Alkyl-, Halogen-Ci-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-,
G-Go-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
30 -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, G-G-Alkyl oder G-G-
35 Alkoxy-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen d-Ce-Alkoxy-, C3-C10-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, die ihrerseits unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy-,
oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-C12- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-C12- Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G- Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, G- C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-G-Ce-Alkyl- Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)-Ru, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
für Wasserstoff, G-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl-, Phenyl-
Ci-Cö-Alkyl-, oder C3-Cio-Cycloalkyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit
Halogen, Cyan, Hydroxy, G-C3-Alkoxy- oder G-C3-Alkyl-, unabhängig voneinander für Wasserstoff, G-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-G-C3-Alkyl- stehen,
für Hydroxy, G-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Halogen-G-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-Cio-Cycloalkyl- steht,
oder
für Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, die ihrerseits unsubstituiert oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in der
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, G-C6- Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10, -S(=0)2-NR9R10 oder Carboxy steht, oder
für Ci-Ce-Alkyl-, G-Ce-Alkylcarbonyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkylthio- oder
Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan,
Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-Ce-Alkyl-,
Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000134_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-G- Ce-Alkyl-, Halogen-G-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkoxy-, C3-C7- Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8
Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-
Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-G-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkyl-, Halogen-G-Cö-Alkoxy-, C3- CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Aikyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
Figure imgf000135_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci- Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-G-Ce-Alkyl- oder Halogen-G-C6- Alkoxy- stehen,
für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, G- Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl- oder monocyclischem
Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder
Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder
Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-,
oder für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl- oder Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-,
wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C2-Alkyl-,
Ci-C2-Alkoxy-, Hydroxymethyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Cyclopropyl- steht,
für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-,
Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru ,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Cö-Alkyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru,
-NH-S(=0)2-Ru oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G-CÖ-
Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3- Cv-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10,
-S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, G-
Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen- d-Ce-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen oder Phenyl-, oder
für C6-Ci2-Spirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-C12- Bicycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2- Cycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, Naphthyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, CI-CÖ- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-,
Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru, oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
R8 für Wasserstoff, G-C6-Alkyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl- oder
C3-C7-Cycloalkyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,
R11 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Cs-Cv-Cycloalkyl-, Phenyl- steht
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
Rla für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy, -NR7R8, -C(=0)-NR9R10 oder
-S(=0)2-NR9R10 steht,
oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit
Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Cs-CvCycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
Figure imgf000139_0001
oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ring- atomen,
oder
für Phenoxy-, Phenylthio- oder Phenylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-
C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci- Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-Cs-Alkyl-, Ci-Cs-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, C1-C3- Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl-, bicyclisches Heteroaryl-, teilgesättigtes bicyclisches Aryl- oder teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl- stehen,
für Methyl- steht,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder
Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Phenylamino-, Ci- Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- G-Cs-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci- C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, wobei
auch jeweils für Wasserstoff stehen können,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C2-Alkyl-, Ci-C2-Alkoxy-,
Hydroxymethyl-, Trifluormethyl- oder Trifluormethoxy- steht, für Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-, -C(=0)-NR9R10 oder -S(=0)2-NR9R10 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3- Cv-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru , oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru,
-S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru, -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
-NH-S(=0)2-Ru,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G-G- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder
-NH-S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cyan, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, G- C3-Alkylamino-, Amino-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkyl-, Fluor-G-G- Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Hydroxy-G-C3-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, G-C3-Alkylcarbonylamino-, Amino-G-C3-Alkyl-, Fluor - G-C3-Alkyl-, Fluor-G-C3-Alkoxy-, -C(=0)-NR9R10, -C(=0)-Ru, -S(=0)2-NR9R10, -S(=0)2-Ru oder -NH-S(=0)2-Ru,
für Wasserstoff, G-C3-Alkyl-, Phenyl-G-C2-Alkyl- oder C3-C5- Cycloalkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder G-C3-Alkyl- stehen, R11 für Hydroxy, G-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-Ci-
C3-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl- steht,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
für Wasserstoff, Halogen, Cyan, Hydroxy oder -NR7R8 steht, oder
für Ci-Cö-Alkyl- oder Ci-Cö-Alkoxy- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkoxy-, Trifluormethyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
R 6a für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkoxy oder Trifluormethyl-,
R6b für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder
Trifluormethyl- steht,
R7 für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder
Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino oder Ci-C3-Alkylamino-,
oder
für Phenylsulfonyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-
C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, d-Cs-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R11 für G-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl- steht, oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
Rla für -NR7R8 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy- steht, die einfach substituiert sind mit C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder monocyclischem Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru, oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkoxy-, Trifluormefhyl-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sind mit Fluor, oder für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
für Hydroxy, Cyan, Amino, Fluor, Chlor oder Brom steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Fluor, oder
für Phenylamino-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl-, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkoxy oder Trifluormethyl-,
für Halogen, Cyan, Hydroxy, Amino, Methyl, Methoxy- oder
Trifluormethyl- steht,
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 8 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethyl-,
oder
für C6-Ci2-Heterospirocycloalkyl-, C6-Ci2-Heterobicycloalkyl-, verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, -C(=0)-Ru oder -S(=0)2-Ru,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R11 für G-Cs-Alkyl-, Trifluormethyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Phenyl- steht,
oder für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
Rla für Halogen oder -NR7R8 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit monocyclischem Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen, oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6b für Halogen, Cyan oder Methoxy- steht,
R7 für C3-C6-Cycloalkylsulfonyl- oder Ci-Cö-Alkylsulfonyl- steht,
oder
für Phenylsulfonyl- steht,
oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in der
Rla für -NR7R8 steht,
oder
für Ci-C3-Alkyl- steht, das einfach substituiert ist mit monocyclischem
Heterocyclyl- mit 6 Ringatomen,
oder
für monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 6 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Ci-C3-Alkyl-, oder
für monocychsches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Halogen,
oder
für Cö-Cio-Heterospirocycloalkyl- oder bicyclisches Heteroaryl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, oder
für Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für Cyan, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6b für Halogen, Cyan oder Methoxy- steht,
R7 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 Ringatomen steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Halogen,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und 6, in der Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht,
oder
für Methyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit N-
Morpholinyl-,
oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Fluor,
oder
für 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- oder Indolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder für Mefhoxy-
R6a für Fluor oder Chlor steht,
R6b für Chlor, Cyan oder Methoxy- steht,
R7 für Cyclopropylsulfonyl- oder Methylsulfonyl- steht,
oder
für Phenylsulfonyl- steht,
oder
für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, in der
Rla für -NR7R8 steht,
oder
für Methyl- steht, das einfach substituiert ist mit N-Morpholinyl-, oder
für Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, 1,2-Thiazolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Fluor, Hydroxy, Oxo oder Methyl-,
oder für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit
Fluor,
oder
für 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl- oder Indolyl- steht, die unsubstituiert sind oder ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sind mit Oxo oder Ci-C3-Alkyl-,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder für Methoxy-,
R6 für Fluor oder Chlor steht,
R6b für Chlor, Cyan oder Methoxy- steht,
R7 für Isoxazolyl- steht, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach
substituiert ist mit Methyl-,
oder
für Phenyl- steht, das unsubstituiert ist oder einfach substituiert ist mit Fluor,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, 6 und 8, in der Rla für Chlor, Brom oder -NR7R8 steht,
oder
für
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0002
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
Rlb und R für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder für Methoxy-,
R6a für Fluor oder Chlor steht,
R6b für Chlor oder Methoxy- steht,
R7 für Cyclopropylsulfonyl- oder Methylsulfonyl- steht,
oder
für Phenylsulfonyl- steht,
Figure imgf000153_0003
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, in der
R1 für -NR7R8 steht,
oder
für
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder für Methoxy-,
R6a für Fluor oder Chlor steht,
R6b für Chlor oder Methoxy- steht,
R7 für
Figure imgf000155_0001
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls bezeichnet,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 4
- (+)-l-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor- 1 - [4-(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)phenyl] -8 ,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Fluor-l-[4-(3-fluorazetidin-l-yl)phenyl]-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4R)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl] -6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)- 1- { 4-[(3,5-Dimethyl- 1 ,2-oxazol-4-yl)amino]phenyl } -6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Fluor-l-{4-[(2-fluorphenyl)amino]phenyl}-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 ,2-thiazolidin-2-yl)phenyl] -6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor- 1 - { 4- [(3R)-3-hydroxypyrrolidin- 1 -yl]phenyl } -8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-l-[4-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)phenyl]-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (+)-6-Fluor-l-(4'-fluorbiphenyl-4-yl)-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -[4-( 1 -methyl- 1 H-indol-5-yl)phenyl] -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4S)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(l-methyl-lH-indol-5-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-{4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)- 1- { 4-[(Cyclopropylsulfonyl)amino]phenyl } -6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(4S)-l-{4-[(Cyclopropylsulfonyl)amino]phenyl}-6-fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) - 1 - { 4- [(Cyclopropylsulf onyl) amino] phenyl } -6-fluor-8 ,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;
(+)-6-Fluor-8,9-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (+)-l-(4-Bromphenyl)-6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid;
- (4R)-l-(4-Bromphenyl)-6,9-dichlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid und - (+)-6,9-Dichlor-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in der männlichen Fertilitätskontrolle.
16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikamentes.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
20. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
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