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MX2007013823A - Moduladores de androgenos. - Google Patents

Moduladores de androgenos.

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Publication number
MX2007013823A
MX2007013823A MX2007013823A MX2007013823A MX2007013823A MX 2007013823 A MX2007013823 A MX 2007013823A MX 2007013823 A MX2007013823 A MX 2007013823A MX 2007013823 A MX2007013823 A MX 2007013823A MX 2007013823 A MX2007013823 A MX 2007013823A
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MX
Mexico
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alkyl
optionally substituted
represented
oxo
compounds
Prior art date
Application number
MX2007013823A
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English (en)
Inventor
Karen Elaine Sexton
Stephen Douglas Barrett
Lain-Yen Hu
Donna Michele Iula
Raj Kumar Raheja
Bruce Allen Lefker
Victor Fedij
Jennifer Ann Van Camp
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MX2007013823A publication Critical patent/MX2007013823A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a una nueva clase de benzonitrilos y a su uso como moduladores del receptor de androgeno; otros aspectos de la invencion se refieren al uso de estos compuestos para disminuir el exceso de las secreciones sebaceas y para estimular el crecimiento del cabello.

Description

MODULADORES DE ANDROGENOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una nueva clase de 4-lactama benzonitrilos y a su uso como moduladores del receptor de andrógeno. Otros aspectos de la invención se refieren al uso de estos compuestos para disminuir la secreción sebácea y para estimular el crecimiento del cabello.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La alopecia, o calvicie, es un problema habitual que las ciencias médicas aún no han aliviado. Aunque los andrógenos están asociados con la calvicie, no se conoce el mecanismo fisiológico por el que ocurre la caída del cabello. Sin embargo, se sabe que el crecimiento del cabello está alterado en individuos que padecen alopecia. El cabello no crece continuamente sino que experimenta ciclos de actividad que implican periodos de crecimiento, reposo y caída. El cuero cabelludo humano tipicamente contiene de 100.000 a 350.000 fibras de cabello o hebras, que experimentan metamorfosis en tres etapas distintas: (a) durante la fase de crecimiento (anágeno) el folículo (es decir, la raíz del cabello) penetra profundamente en la dermis, dividiéndose rápidamente las células del folículo y diferenciándose en el procedimiento de sintesis de queratma, el componente predominante del cabello En seres humanos que no padecen calvicie, esta fase de crecimiento dura de uno a cinco años, (b) la fase de transición (catágeno) está marcada por el cese de la mitosis y dura de dos a tres semanas, y (c) la fase de descanso (telógeno) en la que el cabello se retiene en el cuero cabelludo durante hasta 12 semanas, hasta que es desplazado por el nuevo crecimiento folicular del cuero cabelludo que hay debajo En seres humanos, este ciclo de crecimiento no esta sincronizado Un individuo tendrá miles de folículos en cada una de estas tres fases Sin embargo, la mayoría de los folículos capilares estará en la fase anágeno En adultos jóvenes sanos, la proporción de anágeno a telógeno puede ser tan alta como 9 a 1 En individuos con alopecia, esta proporción se reduce tanto como a 2 1 La alopecia androgenética surge de la activación de una sensibilidad heredada a las hormonas androgenicas en circulación Es el tipo más habitual de alopecia Afecta tanto a hombres (50%) como a mujeres (30%), fundamentalmente de origen caucasiano Se experimentan cambios graduales en el ancho y el largo de la hebra capilar con el tiempo y con el aumento de la edad, de manera prematura en algunos casos El cabello terminal se convierte gradualmente en un cabello velloso incoloro, corto y ralo Como consecuencia, los hombres entre los 20 y los 30 años, y las mujeres de 30 a 40 y de 40 a 50 años empiezan a observar que su cabello se hace mas fino y mas corto En varones, la mayor parte de la caída del cabello ocurre en la coronilla de la cabeza Las mujeres experimentan una disminución en todo el cuero cabelludo Como se ha analizado anteriormente, la proporción de anágeno a telógeno se reduce significativamente, dando como resultado un menor crecimiento del cabello Minoxidil, una sustancia de apertura del canal de potasio, promueve el crecimiento del cabello Minoxidil está disponible en el mercado en Estados Unidos con la marca comercial, Rogaine® Aunque el mecanismo exacto de acción de minoxidil es desconocido, su impacto sobre el ciclo de crecimiento del cabello está bien documentado Minoxidil promueve el crecimiento del folículo capilar y aumenta el periodo de tiempo que el folículo capilar esta en la fase anágeno (es decir, aumenta la proporción de anágeno a telógeno) Aunque minoxidil promueve el crecimiento del cabello, la eficacia cosmética de este crecimiento puede variar ampliamente Por ejemplo Roenigk informó sobre los resultados de un ensayo clínico que implicaba a 83 varones que usaron una solución tópica de minoxidil al 3% durante un periodo de 19 meses El crecimiento del cabello ocurrió en un 55% de los sujetos Sin embargo, solo el 20% de los sujetos consideró que el crecimiento era cosméticamente relevante (Clin Res 33, N° 4, 914A, 1985) Tosti informó sobre el re-crecimiento cosméticamente aceptable en el 18,1 % de sus sujetos (Dermatológica. 173, N° 3, 136-138, 1986) Por tanto, existe la necesidad en la técnica de compuestos que tengan la capacidad de producir mayores tasas de crecimiento del cabello cosméticamente aceptables en pacientes con alopecia BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto una nueva clase de moduladores de andrógenos Estos compuestos, sus sales, y solvatos de los mismos, pueden representarse mediante la Fórmula I que se muestra a continuación en la que, a) X1 está representado por halógeno, ciano, alquilo C C6, alcoxi C?-C6 NO2 haloalcoxi o haloalquilo b) X2 está representado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo alcoxi C C6, N02, haloalcoxi o haloalquilo, c) A está representado por (0 00 d) n está representado por el número entero 0 ó 1 , e) R2 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrogeno, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi C C6, haloalquilo y haloalcoxi, f) R1 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por i) hidrógeno, II) alquilo (C C12), opcionalmente sustituido, ni) alquenllo (C2-C12), opcionalmente sustituido, iv) alquinilo (C2-C12), opcionalmente sustituido, v) cicloalquilo (C3-C?0), opcionalmente sustituido, vi) cicloalquil (C3-C10)-alqu?lo (C?-C6), donde cada uno de los restos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, vn) aplo (C6-C?0) opcionalmente sustituido, vm) aril (C6-C?0)-alqu?lo (C?-C6) donde cada uno de los restos alquilo y aplo pueden estar opcionalmente sustituidos, ix) heteroaplo, opcionalmente sustituido, x) heteroapl-alquilo (C-?-C?2), donde cada uno de los restos heteroaplo y alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, xi) heterocichlo, opcionalmente sustituido, xn) heterociclil-alquilo (C C12), donde cada uno de los restos alquilo y heterocic lo pueden estar sustituidos, XIII) -S02-(CH2)t -Y1-Y2-Y1, xiv) -C(0)-(CH2)rY1-Y2 -Y1 , xv) -(CH2)Z-SR3, xvi) -(CH2)z-OR3, XVII) -(CH2)Z-NR4R5, XVIII) -(CH2)z-COOR3, xix) -(CH2)z-CONR3, xx) -(CH2)z-NCOR3, xxi) -(CH2)zOCOR3 y, XXII) -(CH2)Z-Y1-Y2-Y1 g) z está representado por un numero entero de 1 a 6, h) t está representado por un número entero de 0 a 6, i) cada Y1 está ausente, o está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por cicloalquilo (C3-C-?o), aplo (C6-C?0), heteroanlo y heterocic lo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido j) Y2 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por a hidrógeno, b alquilo (C C?2), opcionalmente sustituido, c alquenilo (C2-C?2), opcionalmente sustituido, d alquinilo (C2-C?2), opcionalmente sustituido, e cicloalquilo (C3-C10), opcionalmente sustituido, f cicloalquil (C3-C?0)-alqu?lo (C Ce), donde cada uno de los restos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, g aplo (C6-C10), opcionalmente sustituido, h apl (Ce-C-?o)-alqu?lo (CrCß), donde cada uno de los restos alquilo y aplo pueden estar opcionalmente sustituidos, i heteroaplo, opcionalmente sustituido, j heteroapl-alquilo (C1-C12), donde cada uno de los restos heteroaplo y alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, k heterocichlo, opcionalmente sustituido, I heterociclil-alquilo (C1-C12), donde cada uno de los restos alquilo y heterociclilo pueden estar sustituidos, m (CH2)Z-SR3, n (CH2)z-OR3, 0 (CH2)Z-NR4R5, P (CH2)z-COOR3, q (CH2)2-CONR3 r (CH2)z-NCOR3, y s (CH2)zOCOR3, k) R3 está represe entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (CrC12) que puede estar opcionalmente sustituido, aplo (C6-C10) opcionalmente sustituido y apl (C6-C?o)-alqu?lo (CrC6), donde cada uno de los restos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, I) R4 esta representado por hidrógeno, alquilo Ci-Ce, o aplo Ce-Cio, m) R está representado por hidrógeno o alquilo CrCß; n) o R4 y R5 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un resto heteroarilo o heterociclilo. Los compuestos de Fórmula I son moduladores del receptor de andrógenos. Los compuestos tienen afinidad para el receptor de andrógenos y provocarán un efecto biológico uniéndose al receptor. Típicamente, los compuestos actuarán como antagonistas. En las realizaciones seleccionadas, actuarán como agonistas parciales, agonistas totales o agonistas selectivos de tejidos. Como moduladores del receptor de andrógenos, los compuestos pueden usarse para tratar, o aliviar, afecciones asociadas con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Los ejemplos de dichas afecciones para los antagonistas incluyen, aunque sin limitación, acné, secreción sebácea excesiva, alopecia androgénica, cánceres dependientes de hormonas tales como cáncer de próstata, e hirsutismo. Los compuestos que son agonistas parciales, o agonistas totales, pueden usarse para tratar la osteoporosis, hipogonadismo, anemia, o para estimular el aumento de masa muscular, especialmente en enfermedades debilitantes. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los compuestos, en una cantidad eficaz para modular la activación del receptor de andrógenos. En otra realización, la invención se refiere a un artículo de fabricación que contiene al menos uno de los compuestos envasado para distribución al por menor, junto con instrucciones que aconsejan al consumidor sobre cómo usar el compuesto para aliviar una afección asociada con la activación inapropiada del receptor de andrógenos. Una realización más se refiere al uso de un compuesto como agente de diagnóstico para detectar la activación inapropiada del receptor de andrógenos. En otra realización, los compuestos se usan por via tópica para inducir y/o estimular el crecimiento del cabello y/o para ralentizar la caída del cabello. Los compuestos también pueden usarse por vía tópica en el tratamiento de exceso de sebo y/o de acné. En una realización más, los compuestos pueden usarse en ganado tal como vacas, cerdos, pollos, peces, etc. Los compuestos aumentarán la tasa de crecimiento y mejorarán la relación de carne magra a grasa en los animales, y mejorarán la eficacia de la alimentación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los títulos de este documento sólo se utilizan para facilitar su revisión por el lector. No deberían considerarse en ningún caso como limitación de la invención o de las reivindicaciones.
Definiciones y Ejemplos Como se usa a lo largo de esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones, los siguientes términos- tienen los significados que se definen a continuación, a menos que se indique específicamente otra cosa. El plural y el singular deberían tratarse de forma intercambiable, a menos que haya indicación numérica a "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, flúor o bromo b "alquilo CrCe" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc c "alquilo CrCe, opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, etc Dicho grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 6 átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano, y NR6R7 donde cada uno de R6 y R7 está representado independientemente por hidrógeno o alquilo CrC6 d "alquilo CrC-?2, opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, p-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, hexilo, octilo, decilo, etc Dicho grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 8 átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano, y NR6R7, donde cada uno de R6 y R7 es como se ha definido anteriormente e. "alquenilo C2-C-?2 opcionalmente sustituido" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y 1 , o más, dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1 ,4-butadienilo, 1 -hexenilo, 1 ,3-octadienilo y similares. Dicho grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 8 átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, haloalquilo, hidroxi, tiol, ciano, y NR6R7, donde cada uno de R6 y R7 es como se ha definido anteriormente. f. "alquinilo C2-C12 opcionalmente sustituido" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene 1 , o más, triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, octinilo y similares. Dicho grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 8 átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, haloalquilo, tiol, ciano y -NR6R7, donde R6 y R7 son como se han definido anteriormente. g. "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un halógeno (es decir haloalquilo Cr Ce). Los ejemplos de haloalquilos adecuados incluyen clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoro-2-cloro-etilo, 5-fluoro-hexilo, 3-difluoro-isopropilo, 3-cloro-isobutilo, etc. h. "alquilo (C C2) sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metilo o etilo donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un halógeno (es decir por ejemplo trifluorometilo, diclorometilo, etc.). i. "alcoxi (CrC2) sustituido con uno o más átomos de halógeno" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal que contiene 1 ó 2 átomos de carbono, es decir, metoxi o etoxi donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un halógeno (es decir por ejemplo trifluorometoxi, difluorometoxi, etc.) j. "alcoxi CrCe" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, pentoxi, etc. k. "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un halógeno (es decir haloalcoxi CrCß). Los ejemplos de grupos haloalcoxi adecuados incluyen clorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-fluoro-2-cloro-etoxi, 5-fluoro-hexoxi, 3-difluoro-isopropoxi, 3-cloro-isobutoxi, etc. I. "arilo (C6-C?o) opcionalmente sustituido" significa un hidrocarburo cíclico y aromático que contiene de 6 a 10 átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Dicho resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes no hidrógeno, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (CrC6), alquilo (C1-C2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, - C(0)-R6, -C(0)-0-R6, SR6, S02R6 y NR6R7, donde cada uno de R6 y R7 está representado independientemente por alquilo CrC6 o hidrógeno. Estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden encontrarse en cualquier posición del anillo, que sea químicamente permisible. m. "cicloalquilo (C3-C-?o)" opcionalmente sustituido se refiere a un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, donde cada resto cíclico tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo y similares. Dicho grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, donde hasta 4 átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (CrCe), alcoxi (CrC6), alquilo (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, -C(0)-R6, -C(0)-0-R6, SR6, S02R6 y NR6R7, donde R6 y R7 son como se han definido anteriormente. n. "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático que tiene uno, o más, heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Más específicamente, se refiere a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno; 1 átomo de oxígeno; 1 átomo de azufre; 1 nitrógeno y 1 átomo de azufre; 1 nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; o 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de azufre. El anillo de 5 miembros tiene 2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene 3 dobles enlaces. El término heteroarilo también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heteroarilo se condensa con un anillo benceno, anillo heterocíclico, un anillo cicloalquilo u otro anillo heteroarílo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillos heteroarilo incluyen, aunque sin limitación, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, indolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, purinilo, quinolinilo, benzofurano, tetrazol, isoquinolinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 7-bencimidazolilo, o benzotiazolilo. o. "heteroarilo, opcionalmente sustituido", se refiere a un resto heteroarilo como se ha definido justo antes, donde hasta 4 átomos de carbono del resto heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, y donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (C-?-C6), alcoxi (CrC6), alquilo (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (C C2) sustituido con uno o más halógenos, S02R6- C(0)-R6, -C(0)-0-R6, SR6 y NR6R7, donde R6 y R7 son como se han definido anteriormente. p. "heterociclo" o "anillo heterocíclico" se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno; 1 átomo de oxígeno; 1 átomo de azufre; 1 nitrógeno y 1 átomo de azufre; 1 nitrógeno y 1 átomo de oxígeno; 2 átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes; 1 oxígeno y 1 átomo de azufre en posiciones no adyacentes; o 2 átomos de azufre en posiciones no adyacentes. El anillo de 5 miembros tiene de 0 a 1 dobles enlaces, los anillos de 6 y 7 miembros tienen de 0 a 2 dobles enlaces, y los anillos de 8, 9 ó 10 miembros pueden tener 0, 1 , 2 ó 3 dobles enlaces. El término "heterocíclico" también incluye grupos biciclicos en los que cualquiera de los anillos heterociclicos anteriores se condensa con un anillo benceno, un anillo ciciohexano o ciclopentano u otro anillo heterocíclico (por ejemplo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo o benzotienilo y similares). Los grupos heterociclilo incluyen: pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, azepano, azocano, morfolinilo, ¡socromilo, quinolinilo, tetrahidrotriazina, tetrahidropirazol, dihidro-oxatiol-4-ilo, dihidro-1 H-isoindol, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. q. "heterociclilo, opcionalmente sustituido" se refiere a un resto heterocíclico como se ha definido justo antes, donde hasta 4 átomos de carbono del resto heterociclilo pueden estar sustituidos con un sustituyente, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo constituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrCe), alquilo (CrC ) sustituido con uno o más halógenos, alcoxi (CrC2) sustituido con uno o más halógenos, - C(0)-R6, -C(0)-0-R6, SR6, SO2R6 y NR6R7, donde R6 y R7 son como se han definido anteriormente. Cualquier átomo de nitrógeno dentro de dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C C6), si dicha sustitución es químicamente permisible. r. "andrógeno" se refiere a testosterona y sus precursores y metabolitos, y andrógenos 5-alfa reducidos, incluyendo aunque sin limitación dihidrotestosterona. El término andrógeno se refiere a andrógenos de los testículos, glándula adrenal, y ovarios, así como todas las formas naturales, sintéticas y sustituidas o modificadas de andrógenos. s. "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para uso en mamíferos. t. "sales" pretende indicar sales farmacéuticamente aceptables y sales adecuadas para el uso en procedimientos industriales, tales como preparación del compuesto. u. "sales farmacéuticamente aceptables" pretende indicar "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" o "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" dependiendo de la estructura real del compuesto. v. "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos, no tóxicos, de los compuestos básicos representados por la Fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídpco, sulfúrico y fosfórico y sales metálicas acidas tales como monohidrogeno ortofosfato sódico e hidrogenosulfato potásico Los ácidos orgánicos ilustrativos, que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tpcarboxílicos Los ejemplos de dichos ácidos son ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxi-benzoico, fenilacético, cinámico, sa cílico, 2-fenox?benzo?co, p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido 2-h?drox?etanosulfón?co Dichas sales pueden existir en forma hidratada o sustancialmente anhidra En general, las sales de adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y en diversos disolventes orgánicos hidrófilos, y que en comparación con sus formas de base libre, en general demuestran puntos de fusión superiores w "sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables" pretende aplicarse a cualquier sal de adición de bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas de los compuestos representados por la Fórmula I, o cualquiera de sus intermedios Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario, amoniaco, y aminas orgánicas alifáticas, a cíc cas o aromáticas tales como metilamma, dimetilamina, tpmetilamina y pico na x "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo, produciendo el compuesto precursor de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre Se proporciona un análisis minucioso en T Higuchi y V Stella, "Pro-drugs as Novel De very Systems", Vol 14 de la A C S Symposium Senes, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed Edward B Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en este documento como referencia, y "compuesto de Fórmula I", "compuestos de la invención" y "compuestos" se usan de forma intercambiable a lo largo de la solicitud y deberían tratarse como sinónimos z "paciente" se refiere a animales de sangre caliente tales como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, monos, chimpancés, macacos cola de muñón y seres humanos aa "tratar" se refiere a la capacidad de los compuestos para mitigar aliviar o ralentizar la progresión de la enfermedad del paciente (o afección) o cualquier daño en tejido asociado con la enfermedad bb "ganado" se refiere a animales adecuados para el consumo de carne por los seres humanos Los ejemplos incluyen cerdos, vacas, pollos, peces, pavos, conejos, etc ce "isómero" significa "estereoisómero" e "isómero geométrico" como se define posteriormente dd "estereoisómero" significa compuestos que poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como racematos y mezclas de los mismos. ee. "isómero geométrico" significa compuestos que pueden existir en formas cis, trans, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) así como mezclas de las mismas. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros geométricos. Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos, existiendo de esta manera en forma de dos, o más, formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos. Los enantiómeros individuales pueden obtenerse por separación quiral o usando el enantiómero pertinente en la síntesis. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención. Los compuestos también pueden existir en uno o más estados cristalinos, es decir, polimorfos, o pueden existir en forma de sólidos amorfos. Todas estas formas se abarcan en las reivindicaciones.
Todos los compuestos de Fórmula I contienen un resto benzonitrilo. Para ejemplificar mejor la invención, el sistema de numeración para este anillo y su patrón de sustitución se muestra a continuación: La posición 1 de este benzonitrilo está sustituida con un resto ciano como se ha representado anteriormente. La posición 4 está sustituida con un átomo de oxígeno formando un resto éter. El benzonitrilo estará sustituido adicionalmente, como se representa por X1, en cualquiera de las posiciones 2, 3, 5 ó 6 con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo (CrC6), un grupo alcoxi (CrC6), un nitro, un resto haloalcoxi o un resto haloalquilo. Típicamente, será un resto halógeno o haloalquilo localizado en la posición 2 ó 6. Más típicamente, será trifluorometilo localizado en la posición 2 ó 6 del benzonitrilo. El benzonitrilo puede estar opcionalmente sustituido además, como se indica por X2, con un tercer sustituyente, seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, ciano, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6), un nitro, haloalcoxi y haloalquilo que puede encontrarse en cualquier posición restante del benzonitrilo. Todos los compuestos de Fórmula I contienen un resto lactama. Para ejemplificar mejor la invención, el sistema de numeración para estos anillos se muestra a continuación En una realización, la lactama es una 2-oxopirro dina, (es decir, en lo sucesivo "anillo (i)") En la posición 1 de la lactama se encuentra un átomo de nitrógeno Opcionalmente, puede estar sustituido con una de las entidades indicadas anteriormente para R1 La posición 2 siempre estará sustituida con la función oxo representada anteriormente La lactama puede unirse al engarce éter (si n es 0) o al resto metlleno (si n es 1 ) en cualquiera de las posiciones 3, 4 ó 5 Típicamente, la lactama se conectará con el engarce éter mediante la posición 3 La lactama puede estar sustituida además en las posiciones restantes como se ha indicado para el resto R2 Cualquiera de las posiciones 3 4 ó 5 puede estar mono-sustituida o di-sustituida (si es químicamente permisible) Típicamente, la posición 4 estará di-sustituida con un resto alquilo inferior (es decir, alquilo CrC6) Más típicamente, la posición 4 estará di-sustituida con dos funciones metilo En una segunda realización, el resto lactama es una 2-oxo-pipendina que se muestra a continuación (es decir, anillo n) 3 X ,0 2 ¡ R2 6- R' En la posición 1 del anillo de lactama se encuentra un átomo de nitrógeno. Puede estar opcionalmente sustituido con una de las entidades indicadas anteriormente para R1. La posición 2 siempre estará sustituida con la función oxo representada anteriormente. La lactama puede enlazarse con el engarce éter (si n es 0) o con el resto metileno (si n es 1) en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5 ó 6. Tipicamente, la lactama se conectará con el engarce éter mediante la posición 3. La lactama puede estar sustituida además en las posiciones restantes como se ha indicado para el resto R2. Cualquiera de las posiciones 3, 4, 5 ó 6 puede estar mono-sustituida o di-sustituida (si es químicamente permisible). Las realizaciones más específicas de la invención incluyen compuestos de Fórmula I en la que: i) X1 es cloro o trifluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, y X2 es hidrógeno; ii) X1 es cloro o trifluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, y n es 0; iii) X1 es trifluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, y n es 0; iv) X1 es trifluorometílo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, n es 0, y A está representado por el anillo (i); v) X1 es trifluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, n es 0, y A está representado por el anillo (i) donde R2 representa una di-sustitución en la posición 4 del anillo pirrolidina; vi) X1 es trifluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, n es 0 donde el átomo de oxígeno se une a la posición 3 de la lactama, y A está representado por el anillo (i) donde R2 representa una di-sustitución en la posición 4 del anillo pirrolidina; vii) X1 es trifluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, n es 0 donde el átomo de oxígeno se une a la posición 3 de la lactama, y A está representado por el anillo (i) donde R2 representa alquilo CrCß, típicamente dimetilo, localizado en la posición 4 del anillo pirrolidina; viii) X1 es trifluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, n es 0 donde el átomo de oxígeno se une a la posición 3 de la lactama, y A está representado por el anillo (i) donde R2 representa dimetilo localizado en la posición 4 del anillo pirrolidina y R1 está representado por alquilo CrC6; ix) X1 es trifluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, n es 0 donde el átomo de oxígeno se une a la posición 3 de la lactama, y A está representado por el anillo (i) donde R2 representa dimetilo localizado en la posición 4 del anillo pirrolidina y R1 está representado por bencilo opcionalmente sustituido; x) X1 es trifluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, n es 0 donde el átomo de oxígeno se une a la posición 3 de la lactama, y A está representado por el anillo (i) donde R2 representa dimetilo localizado en la posición 4 del anillo pirrolidina y R1 está representado por S02-alquilo C C6, y; xi) X1 es trífluorometilo y se encuentra en la posición 2 del anillo fenilo, X2 es hidrógeno, n es 0 donde el átomo de oxígeno se une a la posición 3 de la lactama, y A está representado por el anillo (i) donde R2 representa dimetílo localizado en la posición 4 del anillo pirrolidina y R está representado por S02-fenilo, donde el fenilo puede estar opcionalmente sustituido.
Sintesis Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica para la preparación de éteres. La atención del lector se dirige a la Solicitud de Patente Europea N° 58932, publicada el 1 de septiembre 1 , 1982, para una descripción generalizada de la preparación de ariléteres. El Esquema I que se muestra a continuación proporciona una vista general de una de dichas técnicas para preparar compuestos en los que A está representado por el anillo (i), es decir una 2-oxopirrolidinona.
ESQUEMA Como se ha representado anteriormente, uno de los materiales de partida para la Etapa A es un alcohol que se representa por la estructura 1. R2 debería representarse mediante el/los mismo(s) sustituyente(s) que se desean en el producto final. Dichas lactonas se conocen en la técnica.
Muchas pueden adquirirse de fuentes comerciales conocidas. Como alternativa, pueden prepararse como se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con N° de serie 60/605.896 presentada el 31 de agosto de 2004. El otro material de partida para la Etapa A es un 4-fluoro-benzonitrilo que se representa por la estructura 2. Cada uno de X1 y X2 debería representarse con el mismo sustituyente que se desea en el producto final. Estos benzonitrilos se conocen en la técnica y pueden sintetizarse como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa N° 01097937. En la Etapa A, la lactona de estructura 3 se produce mediante una sustitución nucleófila que se conoce en la técnica. El alcohol de estructura 1 se pone en contacto con un ligero exceso de una base, tal como hidruro sódico, /-butóxido potásico, etc., para producir un ion alcóxido. La reacción se realiza en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte (típicamente nitrógeno) a una temperatura de aproximadamente 0°C. El alcohol se agita con la base durante un periodo de tiempo que varía de 5 a 60 minutos. Después, al medio de reacción se le añade un equivalente del 4-fluoro-benzonitrilo de estructura 2 y los reactivos se agitan durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el ion alcóxido desplace al flúor del benzonitrilo. Esto se realiza típicamente durante 30 minutos a 24 horas. Típicamente, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente.
La lactona resultante representada por la estructura 3 puede recuperarse por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Opcionalmente, puede purificarse por cromatografia, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica antes de llevar a cabo la amidación representada en la Etapa B. Como alternativa, la eterificación puede realizarse usando una base débil tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fosfato potásico, fosfato sódico, fosfonato potásico, fosfonato sódico, bicarbonato sódico, etc. Las reacciones con bases débiles se realizan típicamente en condiciones hidras (es decir, una mezcla de agua y un disolvente orgánico tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, etc.). El 4-fluoro-benzonitrilo de estructura 2 y el alcohol de estructura 1 se ponen en contacto en presencia de la base a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo. En la Etapa B, la lactona de estructura 3 se pone en contacto con una amina que se representa por la estructura 4, escindiendo el anillo lactona, dando como resultado la generación de una amida que se representa por la estructura 5. En la amina, R puede representarse con el mismo sustituyente que se desea en el producto final. Como alternativa, puede representarse con un grupo protector tal como 2,4-dímetoxi-bencílo, etc. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente sí en último caso es más eficaz incorporar el resto R1 deseado en la molécula en la Etapa B o en la Etapa E opcional La amidación de la Etapa B se realiza usando técnicas conocidas en la técnica Un exceso de la amina de estructura 4 se pone en contacto con la lactona de estructura 3 a temperatura ambiente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol, etc Los reactivos se agitan en una atmósfera de nitrógeno hasta que se completa la reacción (es decir, de 1 hora a una semana) La amida resultante de estructura 5 puede recuperarse por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica Opcionalmente, puede purificarse por cromatografía, recpstalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica, antes de llevar a cabo la reacción de desplazamiento representada en la Etapa C En la Etapa C, el átomo de hidrógeno de la función hidroxilo se desplaza con un grupo saliente, tal como un anión mesilato Dichas reacciones de desplazamiento se conocen bien Por ejemplo, un exceso de cloruro de metanosulfonllo se pone en contacto con la amida producida en la Etapa C, a temperaturas reducidas (0°C) en presencia de una base, tal como pindina Los reactivos se agitan típicamente a temperaturas reducidas para permitir que se complete la reacción, generando el mesilato de estructura 6 El mesilato resultante puede recuperarse por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica Opcionalmente, puede purificarse por cromatografia, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica anterior. En la Etapa D, la amida O-mesilada de estructura 6 se somete a una reacción de cierre del anillo produciendo por tanto la lactama de estructura I'. El cierre del anillo puede realizarse como se conoce en la técnica. La amida O-mesilada de estructura 6 se pone en contacto con un exceso de una base fuerte, tal como hidruro sódico, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. Los reactivos se agitan típicamente a temperatura ambiente para permitir que se complete la reacción. La lactama resultante puede recuperarse por extracción, evaporación u otras técnicas conocidas en la técnica. Opcionalmente, puede purificarse por cromatografia, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica anterior. Como alternativa, el cierre del anillo puede realizarse usando una base débil tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxído de litio, hidróxido de magnesio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fosfato potásico, fosfato sódico, fosfonato potásico, fosfonato sódico, bicarbonato sódico, etc. Las reacciones con bases débiles se realizan típicamente en condiciones hidras (es decir, una mezcla de agua y un disolvente orgánico tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, etc.). La amida O-mesilada de estructura 6 se pone en contacto con la base a una temperatura que varía de temperatura ambiente a reflujo. Dependiendo del sustituyente que represente R1 en el producto final, puede ser necesario realizar la reacción de desprotección/funcionalizacion representada en la Etapa E Esta reacción pondrá el grupo funcional deseado en el átomo de nitrógeno de la lactama (es decir R1) Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente si es mejor introducir el sustituyente R1 deseado en la molécula durante la Etapa B o durante la Etapa E La reacción de desproteccion variará dependiendo de la identidad del grupo protector Por ejemplo, si se utiliza un grupo protector de tipo bencilo, éste puede retirarse poniéndolo en contacto con ácido tpfluoroacético y tpetilsilano con calor Pueden usarse otros grupos protectores La atención del lector se dirige a T W Greene, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991 para una discusión adicional sobre los grupos protectores potenciales y su retirada El grupo R deseado puede ponerse en el átomo de nitrógeno de la lactama usando técnicas sintéticas bien conocidas en la técnica Por ejemplo, si R es una sulfonamida, típicamente se añadirá en la Etapa E Esta sulfonamidación puede realizarse como se conoce en la técnica Por ejemplo, la lactama desprotegida de estructura I' se pone en contacto con un exceso de una base fuerte tal como hidruro sódico a temperatura ambiente Después, a la mezcla de reacción se le añade un exceso del cloruro de sulfonilo apropiado y se agita hasta que se completa El compuesto de fórmula I deseado puede recuperarse después por evaporación, extracción, etc como se conoce en la técnica Opcionalmente, puede purificarse por cromatografía, recpstalizacion, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica anterior Como alternativa, pueden usarse bases tales como b/s(trimetils¡l¡l)amiduro de litio, que también se denomina hexametil disilil amiduro de litio ("LiHMDS"). De igual forma, puede añadirse un engarce acilo en la etapa E. Esta amidación puede realizarse como se conoce en la técnica. Por ejemplo, la lactama desprotegida de estructura I' se pone en contacto con un exceso de una base fuerte tal como hidruro sódico a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se le añade un exceso del cloruro de ácido apropiado y se agita hasta que se completa. El compuesto deseado de fórmula I puede recuperarse después por evaporación, extracción, etc. como se conoce en la técnica. Opcionalmente, puede purificarse por cromatografía, recristalización, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica anterior. También pueden añadirse un engarce alquilo en la Etapa E. Este engarce alquilo puede ser un grupo alquilo, un grupo arilalquilo, un grupo heterociclicalquilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, etc. La lactama desprotegida de estructura I' se pone en contacto con un exceso de una base fuerte, tal como hidruro sódico, a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se le añade un exceso del haloalquilo apropiado y se agita hasta que se completa. El compuesto deseado de fórmula I puede recuperarse después por evaporación, extracción, etc. como se conoce en la técnica. Opcionalmente, puede purificarse por cromatografia, recristalizacíón, destilación u otras técnicas conocidas en la técnica anterior. Como alternativa, los restos R1 pueden ponerse sobre el nitrógeno de la lactama, usando procedimientos sintéticos análogos a los descritos anteriormente y conocidos en la técnica El esquema de reacción descrito anteriormente se aplica igualmente a aquellos compuestos en los que A está representado por el anillo (n), es decir, una 2-oxo-p?per?d?na La única modificación requerida afecta a uno de los materiales de partida utilizados en la Etapa A Un 2-oxo-pirano que se representa a continuación por la estructura 1 ' se sustituye en lugar del 2-oxo-furano representado anteriormente como estructura 1 Después de esta sustitución, las Etapas B-E pueden realizarse de la misma manera que se ha descrito anteriormente Como deberían apreciar los especialistas en la técnica, algunos de los procedimientos útiles para la preparación de dichos compuestos, como se ha analizado anteriormente, pueden requerir protección de una funcionalidad particular, por ejemplo, para prevenir la interferencia por dicha funcionalidad en reacciones en sitios diferentes dentro de la molécula o para conservar la integridad de dicha funcionalidad La necesidad de, y tipo de, dicha protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica, y variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza de la funcionalidad y de las condiciones del procedimiento de preparación elegido Véase, por ejemplo, T W Greene, anterior Algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y forman sales con cationes farmacéuticamente aceptables Algunos de los compuestos de esta invención son básicos y forman sales con aniones farmacéuticamente aceptables Todas estas sales están dentro del alcance de la invención y pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como combinación de las entidades acidas y básicas, normalmente en una relación estequiométpca, en medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido por filtración, por evaporación del disolvente, o, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado Los compuestos se obtienen en forma cristalina de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, tales como disolución en d?solvente(s) aprop?ado(s) tal(es) como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol Usos médicos y cosméticos Los compuestos de Fórmula I son moduladores del receptor de andrógenos Pueden usarse para aliviar afecciones asociadas con la activación inapropiada del receptor de andrógenos Los compuestos que actúan como antagonistas de andrógenos pueden usarse para tratar, o aliviar, cánceres dependientes de hormonas tales como carcinomas de próstata, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutísimo, exceso de sebo, alopecia, hipertpcosis, pubertad precoz, prostamega a, viplización y síndrome de ovario poliquístico Los compuestos que actúan como agonistas parciales o agonistas totales pueden usarse para tratar, o aliviar, el hipogonadismo en varones, disfunción sexual masculina (impotencia, esterilidad dispemtatogénica masculina), diferenciación sexual anormal (hermafroditismo masculino), pubertad retrasada en varones, infertilidad masculina, anemia aplásica, anemia hemolítica, anemia de células falc formes, púrpura trombocitopénica idiopática, mielofibrosis, anemia renal, enfermedades de desgaste (enfermedad post-operatopa, tumor maligno, traumatismo y renal crónica, quemaduras o inducido por SIDA), abatimiento del dolor en carcinoma terminal de genitales femeninos, cáncer de mama inoperable, mastopatía, endometposis, disfunción sexual femenina, osteoporosis, curado de heridas y reparación de tejido muscular Para presentar las propiedades terapéuticas descritas anteriormente, es necesario administrar los compuestos en una cantidad suficiente para modular la activación del receptor de andrógenos Esta cantidad puede variar dependiendo de la enfermedad/afección particular que se está tratando, la gravedad de la enfermedad/afección del paciente, el paciente, el compuesto particular que se está administrando, la vía de administración y la presencia de otros estados de enfermedad subyacentes en el paciente, etc Cuando se administran sistémicamente, los compuestos típicamente presentan su efecto en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día para cualquiera de las enfermedades o afecciones listadas anteriormente. La administración diaria repetida puede ser deseable y variará de acuerdo con las condiciones indicadas anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante diversas vías. Pueden administrarse por vía oral. Los compuestos pueden administrarse también por vía parenteral (es decir, por via subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o intratecal), rectal, o tópica. En una realización típica los compuestos se administran por vía tópica. La administración tópica es especialmente apropiada para hirsutísmo, alopecia, acné y exceso de sebo. La dosis variará, aunque como guía general, el compuesto estará presente en un vehículo dermatológicamente aceptable en una cantidad de aproximadamente el 0,01 a 50% p/p, y más típicamente de aproximadamente el 0, 1 al 10% p/p. La preparación dermatológica se aplicará al área afectada de 1 a 4 veces al día. "Dermatológicamente aceptable" se refiere a un vehículo que pueda aplicarse a la piel o al cabello y que permitirá que el fármaco se difunda al sitio de acción. Más específicamente se refiere al sitio en el que se desea la inhibición de la activación de un receptor de andrógenos. En una realización adicional, los compuestos se usan por vía tópica para aliviar la alopecia, especialmente alopecia androgénica. Los andrógenos tienen un gran efecto tanto sobre el crecimiento del cabello como en la caída del cabello En la mayor parte de sitios del cuerpo, tales como la barba y la piel púbica, los andrógenos estimulan el crecimiento del cabello prolongando la fase de crecimiento del ciclo capilar (anágeno) y aumentando el tamaño folicular El crecimiento del cabello en el cuero cabelludo no necesita andrógenos, aunque paradójicamente, los andrógenos son necesarios para la calvicie en el cuero cabelludo en individuos predispuestos genéticamente (alopecia androgénica) en la que hay una disminución progresiva en la duración de la fase anágeno y en el tamaño del folículo capilar La alopecia androgénica es habitual también en mujeres donde normalmente se presenta como una caida de cabello difusa en lugar de mostrar el patrón observado en hombres Aunque los compuestos se usarán más típicamente para aliviar la alopecia androgénica, la invención no se limita a esta afección específica Los compuestos pueden usarse para aliviar cualquier tipo de alopecia Los ejemplos de alopecia no androgénica incluyen alopecia areata, alopecia debida a radioterapia o quimioterapia, alopecia cicatpcial, alopecia relacionada con estrés, etc Como se usa en esta solicitud, "alopecia" se refiere a la caída del cabello parcial o completa en el cuero cabelludo Por lo tanto, los compuestos pueden aplicarse por vía tópica al cuero cabelludo y al cabello para prevenir o aliviar la calvicie Además, el compuesto puede aplicarse por vía tópica para inducir o promover el crecimiento del cabello en el cuero cabelludo En una realización adicional de la invención, un compuesto de Formula I se aplica por vía tópica para prevenir el crecimiento del cabello en áreas en las que no se desea el crecimiento del cabello Uno de estos usos será para aliviar el hirsutismo El hirsutismo es un crecimiento excesivo del cabello en áreas que típicamente no tienen cabello (por ejemplo el rostro de una mujer) Dicho crecimiento inapropiado del cabello ocurre más habitualmente en mujeres y frecuentemente se observa durante la menopausia La administración tópica de los compuestos aliviará este estado conduciendo a una reducción o eliminación de este crecimiento del cabello mapropiado o indeseado Los compuestos pueden usarse también por vía tópica para disminuir la producción de sebo El sebo está compuesto por tpglicépdos, esteres de cera, ácidos grasos, esteres de esterol y escualeno El sebo se produce en células acinares de las glándulas sebáceas y se acumula a medida que estas células maduran En la maduración, las células acmares se lisan, liberando el sebo al conducto lumenal de manera que se deposita sobre la superficie de la piel En algunos individuos, una cantidad excesiva de sebo se secreta sobre la piel Esto puede tener numerosas consecuencias negativas Puede empeorar el acné ya que el sebo es la fuente alimentaria principal de Propionbactenum acnés, el agente causante del acné Provoca que la piel tenga una apariencia grasa, típicamente considerada cosméticamente no atractiva La formación de sebo está regulada por factores de crecimiento y diversas hormonas incluyendo andrógenos El mecanismo celular y molecular por el que los andrógenos ejercen su influencia sobre las glándulas sebáceas no se ha aclarado completamente Sin embargo, la experiencia clínica documenta el impacto que los andrógenos tienen sobre la producción de sebo La producción de sebo se aumenta significativamente durante la pubertad, cuando los niveles de andrógeno son los mayores posibles Antiandrógenos, tales como finastepde, se ha demostrado que disminuyen la secreción de androgenos Para información adicional sobre la producción de sebo y el papel de los andrógenos en el metabolismo de la piel, véase Moshell et al, Progress m Dermatology, vol 37, N° 4, Diciembre 2003 Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I inhiben la secreción de sebo y de esta manera reducen la cantidad de sebo sobre la superficie de la piel Los compuestos pueden usarse para tratar diversas enfermedades dérmicas tales como acné o dermatitis seborreica Además de tratar enfermedades relacionadas con el exceso de producción sebácea, los compuestos pueden usarse también para conseguir un efecto cosmético Algunos consumidores creen que están aquejados de glándulas sebáceas sobreactivas Sienten que su piel es aceitosa y por lo tanto poco atractiva Estos individuos pueden utilizar los compuestos de Fórmula I para disminuir la cantidad de sebo sobre su piel La disminución de la secreción de sebo aliviará la piel oleosa en individuos que padecen dichas condiciones Los compuestos pueden usarse también para tratar hiperplasia sebácea La hiperplasia sebácea es el término usado para las glándulas sebáceas hipertrofiadas observadas sobre la piel de personas de mediana edad y ancianos Más típicamente ocurre en la frente o mejillas Aunque estas glándulas hipertrofiadas no son dañinas, muchos individuos sienten que son cosméticamente poco atractivas Se ha observado que isotretinoina, que reduce la secreción sebácea, reduce el tamaño de estas glándulas hipertrofiadas Por lo tanto, reduciendo la secreción de sebo, estos compuestos aliviarán también la hiperplasia sebácea En una realización adicional, aquellos compuestos que actúan como agonistas parciales o agonistas totales pueden usarse para tratar o aliviar la osteoporosis La osteoporosis se caracteriza por la pérdida de hueso, resultante de un desequilibrio entre la resorción ósea (destrucción) y la formación osea, que comienza en la cuarta década y continúa durante el resto de la vida a una velocidad de aproximadamente un 1-4% por año (Eastell, Treatment of postmenopausal osteoporosis New Enq J Med 338 736 1998) En Estados Unidos, actualmente hay aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables de las vértebras debidas a osteoporosis Además, aproximadamente 250 000 fracturas de cadera al año se deben a osteoporosis, relacionada con un 12%-20% de tasa de mortalidad en los primeros dos años, mientras que un 30% de los pacientes necesitan asistencia a domicilio después de la fractura y muchos nunca pueden dejar de estar encamados En mujeres post-menopáusicas, la deficiencia de estrógenos conduce al aumento de la resorción ósea dando como resultado la pérdida ósea en las vértebras de aproximadamente un 5% por año, inmediatamente después de la menopausia Por lo tanto, el tratamiento/prevención de primera línea de esta afección es la inhibición de la resorción ósea por bisfosfonatos, estrógenos, moduladores del receptor de estrógeno selectivos (SERM) y calcitonina Sin embargo, los inhibidores de la resorción ósea no son suficientes para restaurar la masa ósea para pacientes que ya han perdido una cantidad significativa de hueso El aumento en BMD espinal obtenido por tratamiento con bisfosfonato puede alcanzar el 11% después de 7 años de tratamiento con alendronato Además, como la tasa de renovación de hueso difiere de un sitio a otro, es mayor en el hueso trabecular de vertebrados que en el córtex de huesos largos, los inhibidores de resorción ósea son menos eficaces en el aumento de BMD de cadera y en la prevención de fractura de cadera Por lo tanto, los agentes osteoanabó cos, que aumentan la formación ósea cortical/peposteal y la masa ósea de huesos largos, trabajarán sobre una necesidad no satisfecha en el tratamiento de osteoporosis especialmente para pacientes con alto riesgo de fracturas de cadera Numerosos estudios demuestran que los andrógenos son osteoanabóhcos en hombres y mujeres Los esferoides anabólicos, tales como decanoato de nandrolona o estanozolol, se ha demostrado que aumentan la masa ósea en mujeres post-menopáusicas Los efectos beneficiosos de andrógenos sobre el hueso en osteoporosis post-menopáusica están bien documentados en estudios recientes que usan administración combinada de testosterona y estrogeno (Hofbauer, et al , Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies, Eur. J. Endocrinol. 140, 271-286, 1999). Por lo tanto los compuestos de Fórmula I que presentan actividad agonista o agonista parcial pueden usarse para tratar o aliviar la osteoporosis incluyendo osteoporosis primaria tal como osteoporosis senil, post-menopáusica y juvenil, así como osteoporosis secundaria tal como osteoporosis debida a hipertiroidismo o síndrome de Cushing (debido a tratamiento con corticosteroides), acromegalia, hipogonadismo, disosteogénesis e hipofosfatasemia. Otras indicaciones relacionadas con hueso que pueden corregirse con el tratamiento con agonistas de andrógenos incluyen fractura osteoporótica, pérdida de hueso idiopática en niños, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura de huesos, osteotomía, periodontitis o crecimiento prostético hacia el interior. Los compuestos que actúan como agonistas o agonistas parciales pueden usarse también para estimular la masa muscular en pacientes que padecen enfermedades de desgaste tales como SIDA, caquexia por cáncer, quemaduras, enfermedad renal, etc. Los pacientes que padecen traumatismo, úlcera de decúbito, edad, etc. pueden beneficiarse también de los efectos anabólicos de los andrógenos.
Co-Administración En otra realización de la invención, los compuestos de Fórmula I pueden co-administrarse con otros compuestos para potenciar adicionalmente su actividad, o para minimizar los efectos secundarios potenciales. Por ejemplo, se sabe que las sustancias que abren el canal de potasio, tales como minoxidil, estimulan el crecimiento del cabello e inducen la fase anágeno Los ejemplos de otras sustancia que abren el canal de potasio incluyen (3S,AR)-3,4-d?h?dro-4-(2,3-d?h?dro-2-met?l-3-oxop?r?daz?na-6-?l)ox?-3-h?drox?-6-(3-h?drox?fen?l)sulfon?l-2,2,3-tr?met?l-2/-/-benzo[b]p?ran-d?axoz?da, y P1075 que lo está desarrollando Leo Pharmaceuticals Dichos compuestos pueden co-admmistrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia La hormona tiroidea se sabe también que estimula el crecimiento del cabello Las sustituciones por hormona tiroidea sintética (es decir, tiromiméticos) se ha observado también que estimulan el crecimiento del cabello Dichos tiromiméticos se han descrito en la bibliografía anteriormente La atención del lector se dirige a la Solicitud de Patente Europea N° 1262177, cuyos contenidos se incorporan a este documento como referencia, para un análisis de dichos compuestos y su uso para aliviar la alopecia Un compuesto particular de interés es 2-{4-[3-(4-Fluorobenc?l)-4-h?drox?-fenox?]-3,5-d?met?l-fen?l}-2H-[1 2 4]tr?az?na-3,5-d?ona Dichos compuestos pueden co-administrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia Los antiandrógenos pueden funcionar por numerosos mecanismos diferentes Por ejemplo, algunos compuestos bloquean la conversión de testosterona a 5-a-d?h?drotestosterona, que es responsable del efecto biológico en muchos tejidos Los inhibidores de 5-Alfa-reductasa tales como finastepde, se ha demostrado que estimulan el crecimiento del cabello y que disminuyen la producción sebácea Finastepde está disponible en el mercado en Merck con el nombre comercial Propecia® Los ejemplos de otros inhibidores de 5-a-reductasa incluyen dutastepde (Glaxo Smithkline) Dichos compuestos pueden co-administrarse con los compuestos de Fórmula I para aliviar la alopecia y/o para disminuir la producción sebácea Los inhibidores de protema quinasa C se ha demostrado también que estimulan el crecimiento del cabello y que inducen la fase anágeno Calfostina C, que es un inhibidor selectivo de proteína quinasa C, se ha demostrado que induce la fase anágeno Se ha demostrado también que otros inhibidores selectivos de proteína quinasa C tales como hexadecilfosfocolina, cloruro de palmitoil-DL-carmtina, y sulfato de po mixina B inducen la fase anágeno [Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2000 Mayo-Agosto, 13 (3-4) 133-42] Cualquier inhibidor de proteina quinasa C de ese tipo puede co-admimstrarse con un compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia Las mmunofilinas son una familia de proteínas citoplasmáticas Sus ligandos incluyen ciclospopna y FK506 Se derivan de hongos y se desarrollaron en primer lugar por sus potentes propiedades inmunosupresoras La ciclospopna se une a las proteínas, ciclofilmas, mientras que FK506 se une a las proteínas de unión a FK (FKBP) Todos estos compuestos se ha demostrado que estimulan el crecimiento del cabello y que inducen la fase anágeno Cualquiera de estos ligandos de inmunofilina puede co-administrarse con un compuesto de Fórmula I para aliviar la alopecia Los inhibidores de acil CoA colesterol acil transferasa (ACAT) se evaluaron inicialmente para el tratamiento de colesterol en suero elevado Posteriormente se descubrió que estos compuestos disminuían la producción sebácea (Patente de Estados Unidos N° 6 133 326) Cualquiera de los inhibidores de ACAT puede co-administrarse con un compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de sebo, aliviar la piel grasa, etc Los antibióticos tales como tetraciclina y clindamicma se han usado para aliviar el acné El antibiótico erradica el microorganismo, Propionbactenum acnés, conduciendo a una reducción del acné del paciente Los compuestos de Fórmula I pueden co-administrarse con cualquier antibiótico adecuado para el tratamiento del acné Se ha demostrado que los retmoides tales como isotretinoina, disminuyen la producción de sebo y se usan para tratar el acné Estos retinoides pueden co-admmistrarse con un compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de sebo y/o tratar el acné Tanto estrógeno como progesterona han demostrado disminuir la producción de sebo Estos compuestos o cualquier agonista sintético de dichos compuestos, puede co-administrarse con un compuesto de Fórmula I para disminuir la producción de sebo Como se usa en esta solicitud, co-administrado se refiere a la administración de un compuesto de Fórmula I con un segundo medicamento, típicamente que tiene un mecanismo de acción diferente, usando un régimen de dosificación que promueve el resultado deseado Esto puede referirse a dosificación simultánea, dosificación en momentos diferentes durante un único día o incluso dosificación en días diferentes Los compuestos pueden administrarse por separado o pueden combinarse en una única formulación Las técnicas de preparación de dichas formulaciones se describen a continuación Formulaciones Si se desea, los compuestos pueden administrarse directamente sin ningún vehículo Sin embargo, para facilitar la administración, típicamente se formulan en vehiculos farmacéuticos Igualmente, más típicamente se formularán en vehículos dermatológicos o cosméticos En esta solicitud los términos "vehículo dermatológico" y "vehículo cosmético" se usan de manera intercambiable Se refieren a formulaciones diseñadas para administración directamente a la piel o al cabello Las composiciones farmacéuticas y cosméticas pueden fabricarse utilizando técnicas conocidas en la técnica Típicamente una cantidad eficaz del compuesto se mezclará con un vehículo farmacéuticamente/cosméticamente aceptable Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, pildoras, comprimidos, pastillas, fundidos, polvos, suspensiones o emulsiones Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser cápsulas del tipo de gelatina habitual que contienen por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz o pueden ser preparaciones de liberación sostenida. En otra realización, los compuestos de Fórmula I pueden dar lugar a comprimidos con bases de comprimido convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes tales como, almidón de patata o ácido algínico y lubricantes tales como ácido esteárico o estearato de magnesio. Las preparaciones líquidas se preparan disolviendo el ingrediente activo en un disolvente farmacéuticamente aceptable acuoso o no acuoso que puede contener también agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes conservantes como se sabe en la técnica. Para administración parenteral, los compuestos pueden disolverse en un vehículo farmacéutico fisiológicamente aceptable y administrarse en forma de solución o suspensión. Son ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados agua, solución salina, soluciones de dextrosa, soluciones de fructosa, etanol o aceites de origen animal, vegetal o sintético.
El vehiculo farmacéutico puede contener también conservantes, tampones, etc., que se conocen en la técnica. Cuando los compuestos se administran por vía intratecal, pueden disolverse también en el fluido cerebroespinal como se sabe en la técnica. Los compuestos de esta invención tipicamente se administrarán por via tópica. Como se usa en este documento, tópica se refiere a aplicación de los compuestos (y vehículo opcional) directamente a la piel y/o cabello La composición tópica de acuerdo con la presente invención puede estar en la forma de soluciones, lociones, bálsamos, cremas, pomadas, hposomas, pulverizadores, geles, espumas, barras o cualquier otra formulación utilizada habitualmente en dermatología Por lo tanto, una realización más se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas en particular a composiciones dermatológicas que comprenden al menos uno de los compuestos correspondientes a la Fórmula I anterior Dichas composiciones dermatológicas contendrán del 0,001 % al 10% p/p de los compuestos mezclados con un vehículo dermatológicamente aceptable y más típicamente del 0, 1 al 5% p/p de los compuestos Dichas composiciones típicamente se aplicaran de 1 a 4 veces al día La atención del lector se dirige a Reminqton's Pharmaceutical Science, 17a Edición, Mack Publishing Co , Easton, PA para un análisis de cómo preparar dichas formulaciones Las composiciones de acuerdo con la invención pueden estar compuestas también por preparaciones solidas que constituyen jabones o barras limpiadoras Estas composiciones se preparan de acuerdo con los procedimientos habituales Los compuestos pueden usarse también para el cabello en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o acuosas/alcohólicas, o en la forma de cremas, geles, emulsiones o espumas o como alternativa en la forma de composiciones en aerosol que comprenden también un propulsor a presión La composición de acuerdo con la invención puede ser también una composición para el cuidado del cabello, y en particular un champú, una loción fijadora para el cabello, una loción de tratamiento, una crema o gel para dar estilo al cabello, una composición de tinte, una loción o gel para prevenir la caída de cabello, etc Las cantidades de los diversos constituyentes en las composiciones dermatológicas de acuerdo con la invención son las usadas convencionalmente en los campos considerados Los productos medicinales y cosméticos que contienen los compuestos de la invención típicamente se envasarán para distribución al por menor (es decir, un artículo de fabricación) Dichos artículos se etiquetarán y se envasarán de una manera para instruir al paciente sobre cómo usar el producto Dichas instrucciones incluirán la afección a tratar, la duración del tratamiento, el esquema de dosificación, etc Los compuestos de Fórmula I pueden mezclarse también con cualquier vehículo inerte y utilizarse en ensayos de laboratorio para determinar la concentración de los compuestos en el suero, orina, etc , del paciente como se sabe en la técnica Los compuestos pueden usarse también como herramienta de investigación Uso en Ganado Además de los usos terapéuticos y cosméticos descritos anteriormente, los compuestos pueden usarse también para promover el crecimiento de animales, especialmente ganado Los compuestos aumentarán la velocidad a la que los animales ganan peso, aumentando la cantidad magra de la carne resultante y mejorando la eficacia de utilización de alimentos Esto puede conseguirse administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I a un animal que recibe la nutrición adecuada para soportar el crecimiento (es decir, suficientes calorías, aminoácidos, vitaminas, minerales, grasas esenciales, etc ) Para simplificar la administración, el compuesto se mezcla típicamente con piensos animales o preparados en forma de una premezcla de pienso para animal, concentrado o suplemento que puede mezclarse con los piensos para animales Independientemente del procedimiento seleccionado, el compuesto típicamente estará presente en niveles de aproximadamente 0,05 a 500 ppm en la alimentación Las premezclas de pienso para animales, suplementos o concentrados pueden prepararse mezclando en una base en peso aproximadamente del 0,5 al 50% de un compuesto con aproximadamente del 50 al 99,5% de un diluyente comestible Los diluyentes adecuados para usar en la fabricación de suplementos para piensos de animales, concentrados y premezclas incluyen los siguientes harina de maíz, harina de soja, harina de huesos, harina de alfalfa, harina de aceite de semilla de algodón, urea, melaza y otros materiales similares El uso de diluyentes en suplementos alimentarios, concentrados y premezclas mejora la uniformidad de la distribución del ingrediente activo en el pienso acabado Los piensos para cerdos, vacas, ovejas, peces y cabras típicamente contienen de aproximadamente 0,05 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso. Para pollos y anímales domésticos el pienso varia de aproximadamente 0,05 a 400 gramos por tonelada de pienso. Aunque la invención se ha descrito en relación con realizaciones específicas de la misma, se entenderá que pueden realizarse modificaciones adicionales y que esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención, que siga en general, los principios de la invención e incluyendo dichas desviaciones respecto a la presente descripción como incluidas dentro de la práctica habitual o conocida dentro de la técnica de la invención. Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención. Esta descripción no debería entenderse como limitante de la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS Los procedimientos analíticos generales usados en los Ejemplos 1 , 3-27 y 68-135 incluyen: 1) Espectroscopia de masas: Condiciones de EM: columna Combi RP3 50 x 4,6 mm, 45°C, gradiente en 3,5 min, mantenido durante 0,5 min 2) Cromatografía liquida de alta resolución Condiciones de HPLC Supelco Discovery C18, 250 x 4,6 mm, Caudal = 1 ,5 ml/mm, de 80/20 a 10/90 de H20+TFA al 0,1 %/ACN+TFA al 0,1 % durante 20 min, mantenido durante 5 min 3) Rotación óptica Condiciones Longitud de onda 589 nm, Temp 24,6°C, Disolvente CHCI3 4) Punto de fusión determinado en un aparato de punto de fusión de capilapdad (Thomas Hoover o Mel-Temp) ) Espectroscopia de masas cromatoqráfica liquida "CLEM" Fase móvil H20 al 50-2% en 3,5 min, mantenida durante 0,5 min, tiempo de realización 4 mm, fase estacionaria Columna Phenomenex Develosil Combí RP3 50 x 4,6 mm, 45°C (a menos que se indique otra cosa) EJEMPLO 1 El Ejemplo 1 ilustra una de las rutas sintéticas descritas anteriormente en el Esquema de reacción I Específicamente, describe la unión del resto R1 deseado en la reacción de amidación (es decir, la Etapa B) Este ejemplo también ilustra la preparación de (3 ?,S)-(+)-4-(1-sec-Butil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo.
Etapa A Formación de éter Preparación de (±)-4-(4,4-d¡metil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo A una solución en agitación comprendida por ( ?)-(-)-pantolactona (46,1 g; 354 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) a -15°C en una atmósfera de nitrógeno se le añade una suspensión comprendida por una dispersión al 60% en aceite mineral de hidruro sódico (14 g; 340 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) durante un periodo de una hora. A la mezcla de reacción se le añade otra porción de tetrahidrofurano (100 ml) para ayudar con más agitación vigorosa de la mezcla pegajosa. Después de que se complete la liberación de gas hidrógeno, se añade una solución que comprende 4-fluoro-2-tr?fluoromet?lbenzon?tplo (68,9 g, 364 mmol) La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche La mezcla de reacción se neutraliza con cloruro amónico acuoso saturado La mezcla se extrae con acetato de etilo (350 ml) y las fases se separan La fase orgánica se lava con una solución de salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro La solución se concentra al vacío, proporcionando 102,57 g de un solido blanquecino El sólido se recpsta za en etanol absoluto, proporcionando 73,3 g de un sólido cristalino blanco fino, rendimiento del 70,6%, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,78 (dd, 1 H, J = 8,6, 0,4 Hz), 7,43 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,31 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,7 Hz), 4,67 (s, 3H), 4,17 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 4, 10 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 1 ,29 (s, 6H), 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -62,70 (s, 3F) Etapa B Amidacion Preparación de N-sec-but?l-2-(4-c?ano-3-tr?fluoromet?l-fenox?)-4-h?drox?-3,3-d?met?l-but?ram?da A una solución en agitación comprendida por (±)-4-(4,4-d?metil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo (1 ,345 g; 4,495 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añade (S)-(+)-sec-butilamina (0,4931 g; 6,742 mmol) La mezcla de reacción se agita durante ocho días. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 N y con una solución de salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra al vacío, proporcionando 1 ,633 de un sólido blanco en forma de una mezcla de diastereómeros; pureza de HPLC UV: 94% (dos diastereómeros).
Etapa C Desplazamiento Preparación de 3-sec-butilcarbamoil-3-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenoxi)-2,2-dimetil-propil éster del ácido metanosulfónico A una solución en agitación comprendida por dos (2) diastereómeros de ?/-sec-butil-2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4-hidrox¡-3,3- dimetil-butiramida (1 ,63 g; 4,38 mmol) en piridina (10 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añade cloruro de metanosulfonilo (0,75 g; 6,5 mmol). La mezcla de reacción se agita mientras permanece fria durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 N y con salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra al vacio (la temperatura del baño de agua no se eleva por encima de 23°C), proporcionando 1 ,892 g de una espuma; pureza de HPLC UV: 99,3% (dos diastereómeros).
Etapa D Cierre del anillo Preparación de (3 S)-(+)-4-(1 -sec-Butil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trif luorometil-benzonitrilo A una solución en agitación comprendida por una mezcla de diastereómeros de 3-sec-butilcarbamoil-3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-2,2-dimetil-propil éster del ácido metanosulfónico (1 ,89 g; 4,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añade en porciones una dispersión al 60% en aceite mineral de hidruro sódico (0,34 g, 8,4 mmol) La mezcla de reacción se agita durante una noche La mezcla de reacción se neutraliza cuidadosamente con cloruro amónico acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo La fase orgánica se lava con una solución de salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro La solución orgánica se concentra al vacío, proporcionando 1 ,47 g de un residuo viscoso comprendido por dos diastereómeros, pureza de HPLC UV 92% (dos diastereómeros) Los diastereómeros se separan por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (sistema de cromatografía Biotage Hopzon, 100 g de gel de sílice, cartucho de sílice Biotage 40+M) La elución con un gradiente (de hexanos al 100% a acetato de etilo al 30% sobre 3204 ml) proporcionará la completa separación de los diastereómeros (3f?,S)-(+)-4-(1-sec-But?l-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tpfluorometil-benzonitplo 0,365 g, [a]589 24°C = +238° (en dielorometano), microanáhsis %C (cale /encontrado) 61 ,01/60,81 , %H 5,97/6,06, %N 7,91 /7,66, %F 16,08/16,25 EJEMPLO 2 Este ejemplo también ilustra la preparación de (3R,S)-(+)-4-(1-sec-But?l-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tr?fluoromet?lbenzon?tr?lo, el producto del Ejemplo 1 Etapa A Formación de éter Preparación de (±)-4-(4,4-d?met?l-2-oxo-tetrah?drofuran-3-?lox?)-2-tpfluorometil-benzonitplo Se añadió en porciones NaH sólido (dispersión al 60% en peso en aceite mineral, 13,80 g, 345 mmol) durante 35 min a una solución enfriada (0-5°C) de (+/-)-pantolactona, (42,90 g, 330 mmol) en 600 ml de tetrahidrofurano seco ("THF") en una atmósfera de N Después de agitar a 0-5°C durante 2 horas ("h"), se añadió en una porción 4-fluoro-2-tpfluorometilbenzonitplo (56,73 g, 300 mmol) La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a 20-25°C y después se agitó a esta temperatura durante 16 h Después, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C y se inactivo con 500 ml de NH4CI ac sat Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con metil rerc-butil éter "MTBE" (2 x 400 ml) La fase orgánica se concentró al vacío (40-45°C) hasta un solido beige "húmedo" Se añadió etanol (300 ml) y la suspensión se concentró de nuevo al vacio hasta un sólido beige "seco". El sólido se combinó con 500 ml de EtOH y se calentó a 70-75°C. La solución caliente ligeramente turbia se filtró y el filtrado se dejó enfriar a 20-25°C (la precipitación ocurrió rápidamente) y se agitó durante 16 h. La suspensión se enfrió en un baño de hielo/agua durante 2 h. La suspensión fría se filtró y el sólido se lavó con 200 ml de EtOH frío, seguido de 200 ml de heptano. Se secó por succión el sólido granular blanco en 2 h.
Etapa B Amidación Preparación de ?/-sec-butil-2-(4-ciano-3-trifluorometilfenoxi)-4-hidroxi-3,3-dimetil-butiram¡da Se combinó (±)-4-(4,4-Dimetil-2-oxo-tetrahidrofuran-3-ilox¡)-2-trifluorometilbenzonitrilo (66,00 g, 221 mmol) con 330 ml de THF seco y la (S)-(+)-2-butilamina (total de 64,5 g, 882 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40-60°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 124 h. La solución ámbar se concentró al vacío (35-40°C) hasta una goma ámbar. La goma se redisolvió en 500 ml de acetato de etilo "EtOAc" y se concentró de nuevo. La goma se redisolvió en 500 ml de "EtOAc" y se pasó a través de una capa de sílice. La sílice se lava con 500 ml de EtOAc y el filtrado combinado se concentró al vacío hasta una goma ámbar pálida.
Etapa C Reacción de desplazamiento Preparación de 3-sec-butilcarbamoil-3-(4-ciano-3-trifluorometilfenoxi)-2,2-dimetilpropil éster del ácido metanosulfónico Se añadió en una porción cloruro de metanosulfonilo (36,45 g, 318 mmol) a una solución enfriada (0-5°C) de la ?/-sec-butil-2-(4-ciano-3-trifluorometilfenoxi)-4-hidroxi-3,3-dimetilbutiramida (5, 79,0 g, 212 mmol) en 200 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 5 h. La reacción se interrumpió con 800 ml de NH4CI ac. sat. y se extrajo con 1000 ml de CH2Cl2. La fase orgánica se lava con HCl ac. 2 N (3 x 300 ml) y después con NaCI ac. semi sat. (3 x 300 ml). La fase orgánica se concentró al vacío (35-40°C) hasta una goma ámbar.
Etapa D Cierre del anillo Preparación de (3R,S)-(+)-4-(1-sec-Butil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trifluorometilbenzonitrilo Se añadió en porciones NaH sólido (dispersión al 60% en peso en aceite mineral, 16,6 g, 416 mmol) durante 25 min a una solución enfriada (0-5°C) de 3-sec-but?lcarbamo?l-3-(4-c?ano-3-tpfluoromet?lfenox?)-2,2-dtmetilpropil éster del ácido metanosulfónico (104 g, 208 mmol) en 400 ml de THF seco en una atmósfera de N2 La mezcla de reacción se dejó calentar a 20-25°C y después se agitó a esta temperatura durante 90 h La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de la misma a 500 ml de NH4CI ac sat frío (5-10°C) Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo ("EtOAc") (2 x 500 ml) La fase orgánica amarilla pálida se concentró al vacío (40-45°C) hasta un aceite/goma naranja-amarillo (83 g) El producto bruto se purificó por cromatografía en columna extensa sobre gel de sílice (malla 230-400) (EtOAc/Heptano) seguido de cristalización (EtOAc/Heptano) El diastereómero puro deseado se aisló en forma de un sólido granular blanco EM+ 355, p f 101-102°C Rotación óptica [a]58925 = + 180,10 (en metanol) Resultados del análisis elemental Obs (Teór ) C, 61 ,03 (61 ,01 ), H, 6,02 (5,97), N, 7,88 (7,91), F, 15,98 (16,08) Análisis de HPLC Pureza quiral 100% EJEMPLO 3 El Ejemplo 3 ilustra otra de las rutas sintéticas descritas anteriormente en el Esquema de reacción I Específicamente, ilustra la reacción de desprotección de la Etapa E, generando un compuesto en el que R1 es hidrógeno Los siguientes ejemplos también demuestran cómo puede realizarse la reacción de funcionalización opcional de la Etapa E para poner diferentes grupos funcionales en el átomo de nitrógeno de la lactama (es decir R1) Este ejemplo también demuestra la preparación de (+)-4-(4,4-D?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tpfluoromet?l-benzon?tplo, cuya estructura se representa a continuación Etapa A Formación de éter La preparación de (±)-4-(4,4-D?met?l-2-oxo-tetrah?dro-furan-3-?lox?)-2-tpfluoromet?l-benzon?tr?lo A una solución en agitación comprendida por (R)-(-)-pantolactona (44,7 g, 336 mmol) en tetrahidrofurano (625 ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió directamente en porciones una dispersión al 60% en aceite mineral de hidruro sódico (14,1 g, 352 mmol) Después de que se completara la liberación de gas hidrógeno, se añadió directamente ácido 4-fluoro-2-tr?fluoromet?lbenzon?tr?lo (59,0 g, 312 mmol) La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con cloruro amónico acuoso saturado (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (800 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío, proporcionando 99,83 g de un sólido beige. El sólido se recristalizó en etanol absoluto (300 ml), proporcionando 81 ,56 g de un sólido cristalino blanquecino; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d 7,78 (dd, 1 H, J = 8,6, 0,4 Hz), 7,43 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,31 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,7 Hz), 4,67 (s, 3H), 4, 17 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 4, 10 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 1 ,29 (s, 6H); 19F RMN (376 MHz; CDCI3) d -62,70 (s, 3F).
Etapa B Amidación La preparación de 2-(4-Ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-? -(2,4-dimetoxi-bencil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-butiramida Una suspensión comprendida por (±)-4-(4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-trífluorometil-benzonitrilo (81 ,55 g; 272,5 mmol), 2,4- dimetoxibencilamina (50,40 g, 295,4 mmol) y metanol (300 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche La suspensión se convirtió en una solución transparente La mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando un aceite naranja turbio (145 g) El aceite se trituró con éter dietílico (500 ml) en un baño de vapor a suave ebullición El matraz se retiró del baño de vapor según comenzaba a formarse lentamente un sólido El aceite se arañó con una espátula que aceleró la formación del sólido y los sólidos se recogieron por filtración al vacio, proporcionando 107,25 g de un sólido amorfo blanquecino Las aguas madre se concentraron al vacío, dando 28,35 g de un aceite rojo-pardo bruto Este aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (Recolector de fracciones Isco con cartucho de sílice Biotage 65? de 330 g) La elución con un gradiente (de 98 2 v/v de hexanos-acetato de etilo a acetato de etilo al 100% durante 1 hora, 12 minutos, tubos de 18 x 150 mm cada uno de ellos rellenado hasta la marca de 27 ml en 30 segundos) proporcionó 20 g de un sólido amarillo claro El material se recpsta zó en éter dietílico, proporcionando 9,659 g de un solido cristalino blanco, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,61 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 6,94 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,5 Hz), 6,58 (t, 1 H, J = 5,6 Hz), 6,37 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,28 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 4,52 (s, 1 H), 4,37-4,25 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (d, 1 H, J = 1 1 ,7 Hz), 3,42 (d, 1 H, J = 1 1 ,7 Hz), 1 ,09 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -62,70 (s, 3F), EM (IQPA+) 467,3 (M+1 , 100), (IQPA-) 465,2 (M-1 , 14), 186,0 (100) Etapa C Reacción de desplazamiento Preparación de 3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-3-(2,4-dimetoxi-bencilcarbamoil)-2,2-dimetil-propil éster del ácido metanosulfónico A una solución incolora, transparente, comprendida por 2-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-?/-(2,4-dimetoxi-bencil)-4-hidroxi-3,3-dimetil-butiramida (1 16,42 g; 250 mmol) en piridina (160 ml) enfriada a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de metanosulfonilo (30,2 g; 262 mmol). La mezcla se volvió de color amarillo turbio con precipitación 5 minutos después de la adición de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó mientras permanecía fría durante 1 hora y 20 minutos. Después, el matraz de reacción se cargó en el rotavapor en un baño de agua calentado a 40°C y se aplicó alto vacío. Después de dos horas de rotación, se habia retirado por destilación un volumen insignificante de piridina y la temperatura del baño de agua se aumentó a 54°C. La piridina se retiró por destilación según la solución se convertía de color naranja más oscuro y se produjo un aceite naranja oscuro. Para evitar la descomposición, el matraz se retiró y los contenidos se repartieron entre diclorometano (1500 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2 N (500 ml). La fase acuosa no separada (superior) se ensayó con papel de pH, mostrando un pH de 4. La fase acuosa se acidificó hasta pH 0 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso concentrado (10 ml) a la mezcla bifásica. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró al vacío. El matraz al vacío que contenía la solución del filtrado naranja transparente se cubrió y se dejó a temperatura ambiente durante tres días. La solución se volvió de color rojo oscuro. El análisis por cromatografía de capa fina de esta solución (sistema disolvente: 1 :1 v/v de hexanos-acetato de etilo) mostró la presencia principal del material deseado junto con una especie en la línea base (Rf = 0) y dos especies con Rf superiores. La solución se concentró al vacío, manteniendo la temperatura del baño de agua a 35°C, obteniendo 159 g de una espuma roja; 1H RMN (400 MHz; CDCU) d 7,59 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,23 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 6,93 (dd, 1 H, J = 2,2, 0,7 Hz), 6,50 (t, 1 H, J = 1 ,5 Hz), 6,36 (dd, 1 H, J = 2,1 , 0,6 Hz), 6,26 (d, 1 H, J = 0,6 Hz), 5,28 (s, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,11 (dd, 2H, J = 6,7, 2,4 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1 ,13 (s, 3H), 1 ,12 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz; CDCI3) d -62,69 (s, 3F).
Etapa D Cierre del anillo Preparación de 4-[1-(2,4-D?metox?-benc?l)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?1-2-tpfluoromet?l-benzon?tplo A una solución en agitación comprendida por 3-(4-c?ano-3-tpfluoromet?l-fenox?)-3-(2,4-d?metox?-benc?lcarbamo?l)-2,2-d?met?l-prop?l ester del ácido metanosulfónico (35 g, 64 mmol) en tetrahidrofurano (700 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió la dispersión en aceite mineral de hidruro sódico (14,7 g, 366 mmol) Después de que se completara casi toda la liberación de gas hidrógeno (tiempo de reacción -5 minutos), la mezcla de reacción se analizó por espectrometría de masas, mostrando la presencia de un producto con la masa deseada y la presencia de una especie con la masa del material de partida Se añadió otra porción (8 g) de hidruro sódico, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos La mezcla se enfrió con un baño de hielo y se inactivo lentamente con cloruro amónico acuoso saturado A la mezcla se le añadió acetato de etilo y la mezcla bifásica se agito suavemente durante una noche Las fases se separaron, la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío, proporcionando 35 g de un aceite viscoso rojizo. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de sílice Biotage 65i de 330 g sobre el recolector de fracciones Isco Foxy). La elución con un gradiente (de hexanos al 100% a acetato de etilo al 50% durante 1 h, 48 min) proporcionó 30,1 g de un vidrio transparente. El producto se disolvió en éter dietílico en ebullición en un baño de vapor y la solución transparente se enfrió en el frigorífico durante cuatro días Se formó un sólido cristalino blanco brillante a partir de la solución y se recogió por filtración al vacío (15 g). El volumen del filtrado se redujo sobre el baño de vapor y la solución se enfrió durante una noche después de sembrarse con algunos cristales del primer cultivo. Se obtuvo un segundo cultivo de sólido cristalino blanco y se recogió por filtración al vacío. Los cristales se combinaron con el primer lote de cristales, proporcionando 23.2 g de un sólido cristalino blanco; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d 7,73 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,14 (dd, 1 H, J = 6,2, 2,5 Hz), 6,45 (s, 1 H), 6,44 (dd, 1 H, J = 6,6, 2,5 Hz), 4,52 (s, 1 H), 4,44 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 4,40 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,06 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 3,01 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 1 ,16 (s, 3H), 1 ,11 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz; CDCI3) d -62,64 (s, 3F), EM (IQPA+) 449,1 (M+1 , 100); (IQPA-) 186,0 (100) CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,260 min, 100% Etapa E Reacción de desprotección Preparación de 4-(4,4-D?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tpfluorometil-benzonitplo Una solución de 4-[1-(2,4-d?metox?-benc?l)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?]-2-tr?fluoromet?l-benzon?tr?lo (25 g, 56 mmol) en ácido tpfluoroacético (250 ml) y tpetilsilano (20 g, 169 mmol, 3 equiv ) se llevó a suave reflujo durante una noche La reacción se enfrió a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando un residuo oleoso El producto bruto se disolvió en dielorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y con una solución de salmuera La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío, dando un residuo oleoso púrpura oscuro El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice La elución con un gradiente (de hexanos al 100% a 3 2 v/v de acetato de etilo-hexanos durante 1 hora, 12 minutos, velocidad de bombeo 1 ml/mín) proporcionó un polvo blanquecino La trituración con éter dietílico en un baño de vapor proporcionó 14,6 g de un polvo blanco; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d 7,75 (dd, 1 H, J = 8,6, 0,4 Hz), 7,46 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,37 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,46 (s, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 3,21 (s, 1 H), 3,20 (s, 1 H), 1 ,27 (s, 3H), 1 ,25 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz; CDCI3) d -62,66 (s, 3F); EM (IQPA+) 299,1 (M+1 , 100); (IQPA-) 186,0 (100) Etapa F Separación quiral Preparación de (+)-4-(4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo Los enantiómeros de (±)-4-(4,4-Dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo, producidos en la Etapa E anterior, se separaron por HPLC quiral (Chiracel AD, 250 x 4,6 mm; fase móvil: 8:2 de hexanos-isopropanol; caudal: 15 ml/min). EM (IQPA, M+1) 299,1 HPLC: Chiracel AD, 250 x 21 mm, 80/20 de Hexano/IPA, 254 nm, caudal = 0,8 ml/min, volumen de inyección = 10 µl, 16,720 min, 100% [a]: +272°C (CHCI3) EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra una de las reacciones de funcionalización opcionales de la Etapa E, del Esquema de reacción I. Ilustra el emplazamiento de un engarce alquilo en el átomo de nitrógeno de la lactama. También ilustra la preparación de 4-(4,4-dimetil-2-oxo-1 -propil-pirrolidin-3-iloxi)-2-tr¡fluoromet¡l-benzonitrilo.
A una solución en agitación comprendida por 4-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo, como se ha producido anteriormente en el Ejemplo 3 (0,232 g; 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió directamente una dispersión al 60% en aceite mineral de hidruro sódico (0,037 g; 0,93 mmol). Después de que se completara la liberación de gas hidrógeno, se añadió directamente 1-bromopropano (85 µl; 0,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla de reacción se neutralizó con cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío, proporcionando un aceite. El material se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10- 75%/hexano), proporcionando 0,138 g de un aceite incoloro, transparente; EM (IQPA, M+1) 341 ,2 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,187 min, 100% EJEMPLOS 4A Y 4B Se separó 4-(4,4-Dimetil-2-oxo-1-propil-pirrolidin-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo (es decir, el mismo compuesto que el producto del Ejemplo 4 producido en un experimento posterior) en enantiómeros individuales usando HPLC quiral (Chiracel AD, 80:20 de Hexanos/etanol, 254 nm, caudal = 15 ml/min, tiempo de retención E1 = 8,755 min, E2 = 22,12 min, diluyente = etanol) EJEMPLO 4A {•»-)-4-(1-Propil- ,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-i8oxi)-2-tr8fluorome^B- benzonitrilo (E2) Datos físicos, espectrales y de pureza para el producto 1H RMN (400 MHz; CDCI3) d 7,73 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,53 (s, 1 H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,20-3, 14 (m, 2H), 1 ,60-1 ,51 (m, 2H), 1 ,25 (s, 3H), 1 ,22 (s, 3H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz) - rastro de etanol 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -62,66 (s, 3F) EM (IQPA+) 382,1 (M+1 +MeCN, 61 ), 341 ,1 (M+1 , 100), (IQPA-) 186,0 (100) [a] 58923 ?°C = + 206, 8°C (metanol), pureza según HPLC quiral = 100% enantiomero individual CL/EM longitud de onda (% de pureza) 214 nm (100%), 254 nm (100%), 280 nm (100%), tiempo de retención 2,918 min, fase móvil H20 al 50-2% en 3,5 min, mantenida durante 0,5 min, tiempo de realización 4 min, fase estacionaria Columna Phenomenex Develosil Combí RP3 de 50 x 4,6 mm, 45°C EJEMPLO 4B í-)-4-í1-Propil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilox¡)-2-tr8fluorometñll- benzonitrilo (E1| Datos físicos, espectrales y de pureza para el producto 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,73 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,49 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,41 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,5 Hz), 4,53 (s, 1 H), 3,30-3,20 ( , 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 1 ,60-1 ,51 (m, 2H), 1 ,25 (s, 3H), 1 ,22 (s, 3H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz) - rastro de etanol 19F RMN (376 MHz; CDCI3) d -62,66 (s, 3F) EM (IQPA+) 382,1 (M+1+MeCN, 59), 341 ,1 (M+1 , 100); (IQPA-) 186,0 (100) [a]58924,2°C = -189,0° (metanol); pureza según HPLC quiral = 100% de enantiómero individual CL/EM: longitud de onda (% de pureza) 214 nm (99,8%), 254 nm (100%), 280 nm (100%); tiempo de retención: 2,887 min; fase móvil: H20 al 50-2% en 3,5 min, mantenida durante 0,5 min, tiempo de realización 4 min; fase estacionaria: Columna Phenomenex Develosil Combi RP3 de 50 x 4,6 mm; 45°C.
EJEMPLO 5 4-(1-Bencil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-triflyorometBl- benzonitrilo El producto del ejemplo 5 se fabricó de forma análoga al ejemplo 1 , con la excepción de que se usó bencilamina como material de partida en la Etapa B; no se realizó separación quiral. EM (IQPA, M+1) 389,1 CLEM: 50-2% H20, 214 nm, 3,266 min, 100% 7 EJEMPLO 6 (+)-4-(1-Bencil-4l4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-tdfluoronraeHiB- benzonitrilo El producto del ejemplo 6 se produjo sometiendo el producto del Ejemplo 5 a una sepaiación quiral EM (IQPA, M+1) 389,2 HPLC Chiracel OD, 250 x 21 mm, 80/20 de Hexano EtOH, 254 nm, caudal = 0,8 ml/mín, volumen de inyección = 10 µl, 8,434 min, 100% [a] +219°C (CHCI3) EJEMPLO 7 4-[1-(4-Metoxi-bencil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi3°2-trifluorom benzonitrilo El producto del ejemplo 7 se fabricó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 4-metox?benc?lam?na como material de partida en la Etapa B, no se realizó separación quiral EM (IQPA, M+1) 419,2 CLEM H20 al 50-2%, 214 nm, 3,187 min, 100% EJEMPLO 8 4-[1-(4-Hidroxi-bencil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidiír>-3-iloxO-2-trifluo?ro?pp?e1til- benzonitrilo Se añadió gota a gota tribromuro de boro (3 equiv.) a una solución a -78°C de 4-[1-(4-metoxi-bencil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi]-2-trifluorometil-benzonitrílo (220 mg, 1 equiv. en diclorometano, es decir el producto del ejemplo 7). La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. A la reacción se le añadió cuidadosamente agua y el producto se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se lava con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna. (En lo sucesivo se hará referencia al procedimiento del ejemplo 8 como "reacción de desmetilación") EM (IQPA, M+1) 405,0 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 2,390 min, 100% EJEMPLO 9 4-[1-(4-Hidroxi-bencil)-4,4-dimet¡l-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi]-2-trifluoro[pp?etil- benzonitrilo El producto del ejemplo 9 se fabricó a partir del producto del ejemplo 8 por separación quíral. EM (IQPA, M+1 ) 405, 1 HPLC: Chiracel OD, 250 x 21 mm, 80/20 de Hexano:EtOH, 254 nm, caudal = 0,8 ml/min, volumen de inyección = 10 µl, 13,359 min, 99,8% [a]: +216°C (CHCI3) EJEMPLO 10 4-[1-(2-Metoxi-bencil)-4,4-dimetiB-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi]°2-trifluoro?pp?etil- benzonitrilo El producto del ejemplo 10 se fabricó de forma análoga al ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 2-metoxibencílamina como material de partida en la Etapa B; no se realizó separación quiral. EM (IQPA, M+1 ) 419,2 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,345 min, 100% EJEMPLO 11 4°ri-(2-Hidroxi-benc¡l)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi1-2-trifluoro?pp?etil° benzonitrilo El producto del ejemplo 11 se produjo sometiendo el producto del ejemplo 10 a una reacción de desmetilación análoga a la descrita en el ejemplo 8. EM (IQPA, M+1 ) 405,2 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 2,839 mín, 100% EJEMPLO 12 4-f1-(3-Metoxi-bencil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxil-2-trifluorometill- benzonitrilo El producto del Ejemplo 12 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 4, con la excepción de que se usó 1-(3-metox?benc?l)bromuro en la reacción de funcionahzacion de la Etapa E EM (IQPA, M+1 ) 419,1 EJEMPLO 13 4-ri -(3-Hidroxi-benc¡l)- 14-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxp-2-trifluoro[pp?etBl- benzonitrilo El producto del ejemplo 13 se produjo sometiendo el producto del ejemplo 12 a una reacción de desmetilación análoga a la descrita en el ejemplo 8 EM (IQPA, M+1 ) 405,2 CLEM H20 al 50-2%, 214 nm, 2,460 min, 100% EJEMPLO 14 (+)-4-[1-(3-Hidroxi-bencil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin"3-ilox¡1-2- trifluorometil-benzonitrilo El producto del ejemplo 14 se preparó sometiendo el producto del ejemplo 13 a separación por HPLC quiral [a]589 (24,1°C, CH3OH): + 138,9° EM (IQPA, M+1 ) 405,2 CLEM: longitud de onda (% de pureza) 214 nm (100%), 254 nm (100%), 280 nm (100%); tiempo de retención: 2,485 min; fase móvil: H20 al 50-2% en 3,5 min mantenida durante 0,5 min, tiempo de realización 4 min; fase estacionaria: Columna Phenomenex Develosil Combi RP3 de 50 x 4,6 mm; 45°C.
EJEMPLO 15 4-f1-(2-Fluoro-bencil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolid¡n-3-iloxi]°2-trifluorom®til- benzonitrilo El producto del Ejemplo 15 se fabricó de forma análoga al ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 3-fluorobencilamina como material de partida en la Etapa D, no se realizó separación quira!. EM (IQPA, M+1 ) 407,2 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,293 min, 100% EJEMPLO 16 4-ri-(2-Fluoro-bencil)-414-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi]-2°trífluoro[pp?etil- benzonitrilo El producto del Ejemplo 15 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 2-fluorobencilamina como material de partida en la Etapa B; no se realizó separación quiral. EM (IQPA, M+1) 407,2 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,315 min, 100% EJEMPLO 17 4-ri-(4-Fluoro-bencil)-4,4-dimetil-2-oxo-p¡rrolidin-3-iloxil°2-trifluoro?pp?etiB- benzonitrilo El producto del ejemplo 17 se preparó de forma análoga al ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 4-fluorobencílamina como material de partida en la Etapa B; no se realizó separación quiral. EM (IQPA, M+1) 407,2 CLEM: H2O al 50-2%, 214 nm, 3,301 min, 100% EJEMPLO 18 4-f1-(3,5-Dihidroxi-bencil)-4,4-d¡metil-2-oxo-pirrol¡d¡ri°3-Bloxil-2- trifluorometil-benzonitrilo El producto del Ejemplo 18 se fabricó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 3,5-dimetilbencilamina como material de partida en la Etapa B, no se realizó separación quiral. EM (IQPA, M+1) 421 ,2 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 1 ,839 min, 100% EJEMPLO 19 4-(1-Butil-4,4-dimetil-2-oxo-pBrrolidin-3-iloxi)-2-trifluoro etil-benzo?piBtnlo El producto del Ejemplo 19 se fabricó de una manera análoga a la del Ejemplo 4, con la excepción de que se usó 1-bromobutano como material de partida en la reacción de funcionalización de la Etapa E. EM (IQPA, M+1) 355,1 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 2,877 min, 100% EJEMPLO 20 (+)-4-(1-Butil-4,4-dimetií-2-oxo-pirrolidin-3-ilox:)-2-trifiuorome : - benzonitrilo El producto del ejemplo 20 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó n-butilamina como uno de los materiales de partida de la Etapa D. Los enantiómeros se separaron usando HPLC quiral. [a]589 (23,5°C, CH3OH): +187,4° EM (IQPA, M+1) 355,1 CLEM: longitud de onda (% de pureza) 214 nm (100%), 254 nm (100%), 280 nm (100%); tiempo de retención: 3,245 min; fase móvil: H20 al 50-2% en 3,5 min, mantenida durante 0,5 min, tiempo de realización 4 min; fase estacionaría: Columna Phenomenex Develosil Combi RP3 de 50 x 4,6 mm; 45°C. CLEM. H20 al 50-2%, 214 nm, 3,242 min, 100% EJEMPLO 21 4-(1-Etil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trSfluorometil-benzo?p)flllri8o El producto del ejemplo 21 se fabricó de una manera análoga a la del Ejemplo 4, con la excepción de que se usó 1-bromoetano como material de partida en la reacción de funcionalización de la Etapa E. EM (IQPA, M+1) 327,2 HPLC: 254 nm, 13,827 min, 99% EJEMPLO 22 (±)-4-r4,4-Dimetil-1-(4-metilsulfanil-bencil)-2-oxo-pirrolidin-3-Bloxñ11-2- trifluorometil-benzonitrilo El producto del ejemplo 22 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 4-metüsulfani!-bencilamina como material de partida en la Etapa B, no se realizó separación de estereoisómeros. EM (IQPA, M+1 ) 435 CLEM: 254 nm, 97%. Punto de fusión: 44, 1-44,8°C EJEMPLO 23 (+)-4 1-f1-f3-Metoxi-fenil)-et¡n-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-i tpfluorometil-benzonitrü© El producto del Ejemplo 23 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 1-(3-metoxi-fenil)-etilamina en la Etapa B como material de partida; extraído con cloroformo, proporcionando un aceite incoloro transparente. [a]589 (temperatura ambiente, CH2CI2): +49,5° EM (IQPA, M+1) 433 CLEM: 254 nm, 97% EJEMPLO 24 (+)^4-(1-[1-(3.Hidroxi-fenil)-etin-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxñ}-2- trifluorometil-benzonitrilo El producto del Ejemplo 24 se preparó disolviendo (+)-4-{1 -[1-(3-metoxi-fenil)-etil]-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi}-2-trif luorometil-benzonitrilo (0,456 g, producto del Ejemplo 23) en diclorometano. La mezcla de reacción se enfrió a -10°C en una atmósfera de nitrógeno y se añadieron 3 ml de una solución 1 ,0 M de tribromuro de boro en diclorometano. Después de quince minutos, la reacción se interrumpió con metanol y se redujo a sequedad al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío, proporcionando 0,633 g de un sólido blanco. El producto se recristalizó en etanol, proporcionando 0,1122 g de un sólido microcrístalino blanco. [a]589 (temperatura ambiente, CH2CI2): +34° EM (IQPA, M+1) 419 CLEM: 254 nm, 98 Punto de fusión: 185, 1-185, 8°C EJEMPLO 25 Éster metílico del ácido (±)-3-[3-(4-ciano-3-trifluorometiB-fenoxi ,4- dimetil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetin-benzoico El producto del Ejemplo 25 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó éster metílico del ácido 3-aminometil-benzoico en la Etapa B como material de partida, no se realizó separación de estereoisómeros. EM (IQPA, M+1) 447 CLEM: 214, 254 y 280 nm, 100% EJEMPLO 26 Ácido 3-f3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4,4-dimetil-2-oxo-pirroBB£üflip?-1l- ilmetill-benzoico El compuesto obtenido en el Ejemplo 25, éster metílico del ácido (±)-3-[3-(4-c?ano-3-tr?fluoromet?l-fenox?)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-1-?lmet?l]-benzoico, (0,128 g, 0,29 mmol) se disolvió en 4 ml de THF y se añadió 1 ,0 ml de NaOH 1 M La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N a pH ~3 y se extrajo en acetato de etilo La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro al vacío El material se trituró con éter dietílico y se filtró obteniendo el ácido carboxíhco en forma de un sólido blanco (0,105 g, 85%) EM (IQPA, M+1 ) 432,9 CLEM H?0 al 50-2%, 214 nm, 2,406 min, 100% EJEMPLO 27 Éster isopropilico del ácido 5-[3-(4-ciano-3-trifluoromet¡8-fenoxi])- , - dimetil°2°oxo-pirrolidin-1-ilmet¡n-furan-2-carbox8lico El compuesto obtenido en el Ejemplo 29, éster etílico del ácido 5-[3-(4-c?ano-3-tpfluoromet?l-fenox?)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-1 -?lmet?l)-furan-2-carboxíl?co, (0,461 g, 1 ,024 mmol) se disolvió en 5 ml de THF y se añadieron 1 ,5 ml de NaOH 1 M. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N a pH -3 y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío, obteniendo el ácido carboxílico, ácido 5-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4,4-d?metil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico, en forma de un sólido blanco (0,417 g). El ácido anterior (0,179 g, 0,42 mmol) se suspendió en 7 ml de isopropanol y se añadió una gota de ácido sulfúrico concentrado. La reacción se calentó a 80°C durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, momento en el que se formó un precipitado. La reacción se concentró al vacío, proporcionando un sólido blanco. El material se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 N (para retirar el ácido de partida), agua y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El sólido se recristalizó en etanol y se secó en un horno de vacío a 50°C durante una noche, produciendo 150 mg, de éster isopropílico del ácido 5-[3-(4-ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil]-furan-2-carboxílíco. EM (IQPA, M-1 ): 465,1 CLEM: H20 a! 50-2%, 214 nm, 3,357 min, 100% EJEMPLOS 28-67 Los Ejemplos 28-67 se produjeron por química combinatoria Como se ha representado anteriormente, un material de partida común, 4-(4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tr?fluoromet?l-benzon?tr?lo (producto del Ejemplo 3) se sometió a una sene de reacciones de funcionalización para poner una diversidad de grupos funcionales en el átomo de nitrógeno de la lactama (es decir R1) Estas reacciones se realizaron de la siguiente manera A una solución 0,2 M en agitación de 4-(4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tr?fluoromet?l-benzon?tr?lo (producto del Ejemplo 3, 60 mg, 0,2 mmol) en DMF (1 ml) y Nal (10 mg, 0,07 mmol) a temperatura ambiente se le añadió una suspensión al 60% en aceite mineral de hidruro sódico (8 mg, 0,20 mmol) en 0,5 ml de DMF Después de que se completara la liberación de gas hidrógeno, se añadieron soluciones 0,4 M de bromuros o cloruros de alquilo (correspondientes al sustituyente R1 deseado) en DMF (0,2 mmol, 0,5 ml/reacción) Las reacciones se taparon y se agitaron en un agitador a temperatura ambiente durante una noche La mezcla de reacción se inactivo con 0,5 ml de MeOH y 60 mg de ácido tósico macroporoso (MP) Las reacciones se taparon y se agitaron en un agitador durante al menos 30 minutos Las reacciones se filtraron, se concentraron y se purificaron por HPLC CLEM (x) los análisis presentados a continuación se realizaron mediante uno de los procedimientos que se describen a continuación (1 ) Xterra-Fenilo, 100 mm x 3 mm, 5 µ, de 95/5 a 2/98 de H20+Ác?do fórmico al 0,5%/ACN+Ác?do fórmico al 0,5% durante 2,0 min, mantenido durante 2,0 min, volumen de inyección 5 µl (2) YMC C8, 100 mm x 3 mm, 3 µ, de 70/30 a 2/98 de H20 +NH4OH 10 mM/ACN+Ácido fórmico al 0,5% durante 3,0 min, mantenido durante 2,0 min, volumen de inyección 5 µl (3) Atlantis dC18, 5 cm x 4,6 mm, 3 µ, de 90/10 a 2/98 H20+Ác?do fórmico al 0,5%/ACN+Ác?do fórmico al 0,5% durante 3,5 min, mantenido durante 1 ,5 min, volumen de inyección 20 µl muestra prep 900 µl de 1 1 de ACN/H20 (4) Atlantis dC18, 5 cm x 4,6 mm, 3 µ, de 80/20 a 2/98 de H20+Ác?do fórmico al 0,5%/ACN+Ác?do fórmico al 0,5% durante 2,5 min, mantenido durante 2,5 min, volumen de inyección 10 µl muestra prep 900 µl de 1 1 de ACN/H20 (5) Sunf?reC18 de 19 x 100 mm, 5 µm, caudal 30 ml/mín, Acetonitplo al 25% con ácido fórmico al 0,1%/Agua con ácido fórmico al 0,1 %, mantenido durante 1 min, gradiente a Acetonitplo al 100% con ácido fórmico al 0,1 % durante 6,5 minutos, mantenido durante 4 minutos (6) Xterra-Fenilo, 100 mm x 3 mm, 5 µ, de 95/5 a 15/85 de H20+Ác?do fórmico al 0,5%/ACN+Ácido fórmico al 0,5% durante 6,50 min, mantenido durante 1 ,5 min, volumen de inyección- 5 µl (7) Atlantis dC18, 5 cm x 4,6 mm, 3 µ, de 90/10 a 2/98 de H20+Ácido fórmico al 0,5%/ACN+Ácido fórmico al 0,5% durante 3,5 min, mantenido durante 1 ,5 min, volumen de inyección: 10 µl muestra prep - 900 µl de 1 1 de ACN/H20 CUADRO S ) ) (3) EJEMPLO 68 4-(4,4-Dimetil-1-metilsulfanilmetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi|°2-trifluorootp) benzonitrilo El producto del Ejemplo 68 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 4, con la excepción de que se usó en la Etapa E cloruro de 1-metilsulfanilo como reactivo en la reacción de alquilación. EM (IQPA, M+1) 359 CLEM. H20 al 50-2%, 214 nm Promedio, 3,02 min. 100%, M+1 359,0 EJEMPLO 69 (-t-)-4-f4,4-Dimetil-2-oxo-1-(1-fenil-etil)-pirrolidin-3-ñloxil-2-trifluorom benzonitrilo El producto del Ejemplo 69 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó (S)-l-fen?l-et?lam?na en la Etapa B como material de partida, no se realizó separación de estereoisómeros [a]589 (temperatura ambiente, CH2CI2) + 50° EM (IQPA, M+1) 403 CLEM 254 nm, 97,7% EJEMPLO 70 (±)-4- 1-ri-(4-Fluoro-fenil)-etin-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi|-2- trifluorornetil-benzonitrilo El producto del Ejemplo 70 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó (±)-1-(4-fluoro-fen?l)-etilamina en la Etapa B en lugar de (S)-(+)-sec-but?lam?na La mezcla diastereomépca se separó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (sistema disolvente en volumen hexanos al 65%, acetato de etilo al 35%), dando una mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S) y una mezcla racémica de los enantiómeros (R,S) y (S,R) EM (IQPA, M+1) 421 CLEM 254 nm, 98,4% Punto de fusión 82-83°C EJEMPLO 71 (±)-4-{1-ri-f4-Fluoro-fen¡l)-etin-4,4-d¡metil-2-oxo-pirrolid8n-3-iloxi|-2- trifluorometil-benzonitrilo (Mezcla racémica de enantiómeros R,S y S,R) El producto del Ejemplo 71 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó 1-(4-fluoro-fen?l)-et?lam?na como uno de los reactivos en la reacción de amidación de la Etapa B EM (IQPA, M+1) 421 CLEM 254 nm, 98,8%, Punto de fusión 114-115°C EJEMPLO 72 (±)~4-r4,4-Dimet¡l-1-(1-met¡l-butil)-2-oxo-pirrolidin-3-Bloxi]--2»trifluoro?pp?®t¡l- benzonitrilo El producto del Ejemplo 71 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó (±)-l-met?l-but?lam?na en la Etapa B en lugar de (S)-(+)-sec-butilamina. El producto se purificó por cromatografia ultrarrápida en columna sobre sílice (sistema disolvente en volumen: hexanos al 75%, acetato de etilo al 25%), dando una mezcla igual de cuatro diastereómeros. EM (IQPA, M+1) 369 CLEM: 254 nm, 98,4% EJEMPLOS 73-94 Y 99-1 OOF funcional Los Ejemplos 73-94 y 99-100 también ilustran la preparación de una serie de derivados de sulfonamida, acilo, alquilo y tioéter. Como se ha representado anteriormente, un material de partida común, 4-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo (producto del Ejemplo 3) se sometió a una reacción de funcionalización para poner una diversidad de grupos funcionales diferentes en el átomo de nitrógeno de la lactama (es decir R1 ). Se realizó una de dos secuencias de reacción, A o B, como se describe a continuación.
Procedimiento A A una solución en agitación de 4-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo (producto del Ejemplo 3, 0,20 g, 0,67 mmol) en 3 ml de THF en una atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,030 g, 0,74 mmol) Después de que cesara el desprendimiento de gas (-10 minutos), se añadió cloruro de sulfonilo (correspondiente al resto R1 deseado) (0,094 ml, 0,74 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas La mezcla de reacción se neutralizó con cloruro amónico acuoso saturado La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases se separaron La fase orgánica se lavó con cloruro sódico saturado, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (sistema Biotage Hopzon, EtOAc al 25%/hex, columna 12+M) Esto proporcionó el producto que se secó en un horno de vacío a 50°C durante una noche, dando el producto deseado Procedimiento B A una solución en agitación a -30°C de 4-(4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tr?fluoromet?l-benzon?tr?lo (producto del ejemplo 3, 0, 1 1 g, 0,37 mmol) en 10 ml de THF en una atmósfera de nitrógeno se le añadió LiHMDS (hexametil disi l amiduro de litio) o NaHMDS (hexametil disilil amiduro sódico) (1 ,0 M/THF, 0,48 ml, 0,48 mmol) La reacción se agitó a -30°C durante 30 minutos Se añadió cloruro de sulfonilo sustituido (correspondiente al resto R1 deseado) (1 ,3 equiv ) y la reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante una noche La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado y después con cloruro sódico acuoso saturado Después, el material se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice (sistema Biotage Hopzon, gradiente de EtOAc/hex, columna 12+M) Esto proporcionó el producto que se secó en un horno de vacío a 50°C durante una noche, dando el producto deseado.
CUADRO II EJEMPLO 95 4-[1-f3-Hidroxi-bencenosulfon¡l)-4,4-d¡metil-2-oxo-pirrolidin-3-ilo^ñT1-2- trifluorometil-benzonitriio El compuesto obtenido en el Ejemplo 74, 4-[1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi]-2-trifluorometil-benzon¡trilo, (0,093 g, 0,20 mmol) se desmetiló como se ha descrito en el procedimiento de desmetilación general del Ejemplo 8. EM (IQPA, M-1): 453,0 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 2,642 min, 100% CLEM: H20 al 50-2%, 254 nm, 2,642 min, 96,7% EJEMPLO 96 (•»)-4-(1-Metanosulfonil-4,4-dimetil-2-QX?-pirrolidin-3-iloxi -2- trifluorometil-benzonitrilo El producto del ejemplo 96 se preparó resolviendo los enantiómeros producidos en el ejemplo 81 por HPLC quiral. EM (IQPA, M+1) 377,0 CLEM: H20 al 10-2%; 214 nm, 0,859 min. 100%, EJEMPLO 97 f+/-)4-{1-Benzoil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolin-3-iloxi)-2-trifluororneftñll benzonitrilo} A una solución en agitación de 4-(4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tpfluoromet?l-benzon?tr?lo (Producto del Ejemplo 3, 250 mg, 0,84 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le añadió NaH (40 mg, 1 mmol) en atmósfera de N2 a TA (temperatura ambiente) Después de agitar durante 15 minutos, se añadió cloruro de benzoilo (0,14 ml, 1 mmol) en forma de una solución en THF (1 ml) Después de agitar a TA durante una noche, se añadieron NH4CI sat (25 ml) y acetato de etilo (150 ml) La fase orgánica separada se trató con salmuera y se seco sobre MgS04 Después, la solución se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (columna pequeña de gel de sílice Biotage 2 1 de Hex/EA) Las fracciones más puras se combinaron, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco EM (IQPA, M+1) 401 CLEM H20 al 50-2%, 214 nm, 3,31 min, 100% EJEMPLO 98 4-(1-Ciclopentil-4l4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-t[rifluorom?eftil- benzonitrilo El producto del Ejemplo 98 se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 1 , con la excepción de que se usó ciclohexílamina en la Etapa B en lugar de (S)-(+)-sec-butilamina. EM (IQPA, M+1) 367 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,43 min, 100% EJEMPLO 101 4-(4,4-Dimetil-2-oxo-1-fenilacetil-pirrolidin°3°iloxi)-2-trifluorometlpl- benzonitrilo El producto del ejemplo 101 se produjo de una manera análoga a la del Ejemplo 97 con la excepción de que se sustituyó cloruro de benzoílo por cloruro de fenetilo en la Etapa E, reacción de funcionalización. EM (IQPA, M+1) 415 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,58 min, 100% EJEMPLO 102 4-(1-Butiril-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trifluororpetil-benzo?p?itrilo El producto del ejemplo 102 se produjo de una manera análoga a la del Ejemplo 97 con la excepción de que se sustituyó cloruro de benzoílo por cloruro de butirilo en la Etapa E, reacción de funcionalización EM (IQPA, M+1 ) 367 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,44 min, 100% EJEMPL0 103 (+)-4-(1-Butiril-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-tpfluorometñ8° benzonitrilo (enantiómero unitario) El producto del Ejemplo 103 se generó sometiendo el producto del Ejemplo 102 a una separación quiral EM (IQPA, M+1 ) 367 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,44 min, 100% EJEMPLO 104 4-[1-(4-Ciano-benzoil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi1-2-trifluo?romet¡fl- benzonitrilo El producto del ejemplo 104 se produjo de una manera análoga a la del Ejemplo 97 con la excepción de que se sustituyó cloruro de benzoílo por cloruro de 4-ciano-benzoílo en la Etapa E, reacción de funcionalización. EM (IQPA, M+1) 426 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,14 min, 100% EJEMPLO 105 (+)-4-(1-Benzoil-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-iloxi)-2-trífluoromeftiB- benzonitrilo El producto del Ejemplo 103 se generó sometiendo el producto del Ejemplo 97 a una separación quiral. EM (IQPA, M+1) 401 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,31 min, 100% EJEMPLO 106 4-f1-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-carbonil)-4,4-dimetil-2-oxo-p5rroiidin- 2-trifluorometil-benzonitrílo El producto del ejemplo 106 se produjo de una manera análoga a la del Ejemplo 97 con la excepción de que se sustituyó cloruro de benzoílo por cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonilo en la Etapa E, reacción de funcionalización. EM (IQPA, M+1) 422 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 3,06 min, 100% EJEMPLO 107 4-ri-(3-Ciano-benzoil)-4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin?-3-iloxp-2-trifluorom@til- benzonitrilo El producto del ejemplo 107 se produjo de una manera análoga a la del Ejemplo 97 con la excepción de que se sustituyó cloruro de benzoílo por cloruro de 3-ciano-benzoílo en la Etapa E, reacción de funcionalización. EM (IQPA, M+1) 426 CLEM: H20 al 50-2%, 214 nm, 2,96 min, 100% EJEMPLO 108 4-f4,4-Dimetil-2-oxo-1-(tiofeno-2-carbonil)-pirrolidin-3-iloxp-2- trifluorometil-benzonitrilo El producto del ejemplo 108 se produjo de una manera análoga a la del Ejemplo 97 con la excepción de que se sustituyó cloruro de benzoílo por cloruro de t?ofeno-2-carbon?lo en la Etapa E, reacción de funcionahzación CLEM (6) 5,88 min, 100%, 408,0 EJEMPL0 109 3-Cloro-4-r4,4-dimetil-2-oxo-1-(1-fenil-etil)-pirrolidin-3-iloxi1-benzort?ñt?ri8o Etapa A: Formación de éter A una solución en agitación de (+/-)-pantolactona (2 8 g 21 0 mmol, Aldrich) en DMF (39 ml) a 0°C se le añadió en porciones NaH (887 mg, 22,2 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en una atmósfera de nitrógeno Después de que cesara el desprendimiento de gas, se añadió 3-cloro-4-fluorobenzon?tplo (3,0 g, 19,3 mmol, Aldrich) La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 19 horas La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con EtOAc "acetato de etilo" Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con más NH4CI acuoso saturado, seguido de salmuera Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío El sólido blanco resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 5% al 50%/hexanos), proporcionando 2,9 g (56%) del ariléter deseado en forma de un sólido blanco. EM (AP-) = 264,0; pureza de CLEM = 100%, tR = 2,307 (H20 del 50% al 2%+HC02H al 0,1 %/CH3CN+HCO2H al 0,1 %, tiempo de realización 4 min).
Etapa B Amidación El producto de la etapa A (1 ,0 g, 3,8 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió en una porción (S)-(-)-a-metilbencilamina (684 mg, 5,6 mmol, 0,72 ml). La solución resultante se calentó a 65°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con NH4C! acuoso saturado (2 x) seguido de salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografia ultrarrápida (EtOAc del 10% al 60%/hexanos) proporcionó 2-(2-cloro-4-ciano-fenoxi)-4-hidroxi-3,3-dimetil-?/-(l-fenil-etil)-butiramida en forma de una espuma blanca (1 ,3 g, 91 %). EM (AP+) = 387,1 ; EM (AP-) = 385,1 ; pureza de CLEM = 92%, tR = 2,426 (H20 del 50% al 2%+HC02H al 0,1 %/CH3CN+HCO2H al 0,1 %, tiempo de realización 4 min).
Etapa C Desplazamiento El producto de la etapa B (1 ,3 g, 3,4 mmol) se disolvió en piridina (7, 1 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente cloruro de mesilo (586 mg, ,1 mmol, 0,4 ml) y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 M/EtOAc (100 ml, 1 : 1 ). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con más HCl 1 M y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando 1 ,5 g (96%) de 3-(2-cloro- 4-ciano-fenoxi)-2,2-dimetil-3-(1 -fenil-etilcarbamoil)-propil éster del ácido metanosulfónico en forma de un aceite incoloro. EM (AP+) = 465,1 ; EM (AP-) = 464,0; pureza de CLEM = 100%, tR = 2,592 (H20 del 50% al 2%+HC02H al 0,1 %/CH3CN+HCO2H al 0, 1 %, tiempo de realización 4 min).
Etapa D Cierre del anillo El producto de la etapa C (1 ,5 g, 3,3 mmol) se disolvió en THF (32 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en 3 porciones NaH (327 mg, 8,2 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante se agitó durante 6 días. La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con más NH4CI acuoso saturado seguido de salmuera Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío Los dos diastereómeros se separaron por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 10% al 50%/hexanos) El diastereómero deseado era el isómero más apolar Después de separar el diastereómero deseado, el compuesto se purificó de nuevo por RPHPLC (de 50 50 a 2 98 de H20/TFA CH3CN, 254 nM) Las fracciones se recogieron a 21 79, tR = 35,3 mm Las fracciones se concentraron, proporcionando 3-cloro-4-[4,4-d?met?l-2-oxo-1-(1-fen?l-et?l)-p?rrol?d?n-3-?lox?]-benzon?tplo en forma de un sólido blanco (440 mg, 36%) EM (AP+) = 369,1 , pureza de CLEM = 100%, tR = 3,568 (H20 del 50% al 2%+HC02H al 0, 1 %/CH3CN+HCO2H al 0,1 %, tiempo de realización 4 mm), [a]25D = +43,6 (c 0,0066 EtOH) EJEMPLO 110 4-f4,4-Dimetil-2-oxo-1-([1-fen¡l-etil)-pirrolidin-3-iloxi]-2-metoxi-benzo?p?itrBlo Etapa A Formación de éter A una solución en agitación de (+/-)-pantolactona (2,1 g, 16,0 mmol, Aldrich) en THF (65 ml) a 0°C se le añadió en porciones NaH (790 mg, ,0 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en una atmósfera de nitrógeno Después de que cesara el desprendimiento de gas, se añadió 4- fluoro-2-metox?benzon?tr?lo (2,0 g, 13,0 mmol, Oakwood Products) La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 19 horas La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con EtOAc Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con más NH4CI acuoso saturado seguido de salmuera Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio El sólido blanco resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 10% al 60%/hexanos), proporcionando 2,7 g de 4-(4,4-d?met?l-2-oxo-tetrah?dro-furan-3-?lox?)-2-metox?-benzonitplo en forma de una espuma blanca EM (AP+) = 262,1 , pureza de CLEM = 100%, tR = 1 ,892 (H20 del 50% al 2%+HC02H al 0,1 %/CH3CN+HCO2H al 0,1 %, tiempo de realización 4 min) Etapa B Amidación El producto de la etapa A (856 mg, 3,3 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se añadió en una porción (S)-(-)-a-met?lbenc?lam?na (596 mg, 4,9 mmol, 0,63 ml) La solución resultante se calentó a 80°C durante 48 horas La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc Los extractos orgánicos se lavaron con NH4CI acuoso saturado (2 x) seguido de salmuera La fase orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró al vacío La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 30% al 100%/hexanos) proporcionó 2-(4-c?ano-3-metox?-fenox?)-4-h?drox?-3,3-d?met?l- ?/-(1-fenil-etil)-butiramida en forma de un sólido blanco (920 mg). EM (AP+) = 383,2; EM (AP-) = 381 ,2; pureza de CLEM = 100%, tR = 1 ,975 (H20 del 50% al 2%+HC02H al 0,1 %/CH3CN+HCO2H al 0, 1 %, tiempo de realización 4 min).
Etapa C Desplazamiento El producto de la etapa B (920 mg, 2,4 mmol) se disolvió en piridina (5,1 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente cloruro de mesilo (413 mg, 3,6 mmol, 0,28 ml) y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1 M/EtOAc (100 ml, 1 : 1 ). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con más HCl 1 M y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSOa), se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando 1 , 1 g de 3-(4-ciano-3-metoxi-fenoxi)-2,2-dimetil-3-(1 -fenil-etilcarbamoil)-propil éster del ácido metanosulfónico en forma de un aceite incoloro. EM (AP+) = 461 , 1 ; pureza de CLEM = 100%, tR = 2,363 (H20 del 50% al 2%+HC02H al 0,1 %/CH3CN+HCO2H al 0,1 %, tiempo de realización 4 min).
Etapa D Cierre del anillo El producto de la Etapa C (1 ,0 g, 2,3 mmol) se disolvió en THF (23 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno Se añadió en 3 porciones NaH (226 mg, 5,6 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas La mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con EtOAc Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con más NH4CI acuoso saturado seguido de salmuera Los extractos orgánicos se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacio Los diastereomeros se purificaron, no se separaron, por RPHPLC (de 50 50 a 10 90 de H20/TFA CH3CN, 254 nM) Las fracciones se recogieron a 23 77, tR = 21 ,0 min Las fracciones se concentraron y los diastereómeros se separaron por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 5% al 55%/hexanos) El diastereomero deseado fue el isómero menos polar Las fracciones se concentraron, proporcionando 4-[4,4-d?met?l-2-oxo-1-(1-fen?l-et?l)-p?rrol?d?n-3-?lox?]-2-metox?-benzon?tr?lo en forma de un aceite incoloro (130 mg) EM (AP+) = 365,2, pureza de CLEM = 100%, tR = 2,945 (H20 del 50% al 2%+HC0 H al 0,1 %/CH3CN+HCO2H al 0,1 %, tiempo de realización 4 mm) EJEMPLOS 111-127 Los Ejemplos 111-127 ilustran la preparación de una serie de compuestos de Fórmula I, en la que R1 se representa con una serie de oxadiazoles. Estos compuestos se prepararon mediante el esquema de reacción que se describe a continuación. El compuesto N° 1 (mostrado a continuación) se produjo como se ha descrito en el Ejemplo 3. Después, este compuesto se puso en contacto con éster etílico del ácido bromoacético (2), generando el compuesto (3) que tiene un éster de acetilo en el átomo de nitrógeno de la lactama como se describe en la Etapa 1. En la etapa 2, esta función éster se retiró, dejando el ácido libre disponible para la reacción. Se retiraron de la mezcla de reacción diecisiete (17) alícuotas individuales del compuesto 3 y se hicieron reaccionar con la hidrazida de acilo apropiada, produciendo el derivado de oxadiazol deseado de Fórmula I usando el procedimiento descrito en la Etapa 3.
Etapa 1 Preparación de éster etílico del ácido [3-(4-c?ano-3-tpfluoromet?l-fenox?)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-1 -?l1-acét?co A una solución en agitación a -78°C de 4-(4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tpfluoromet?l-benzon?tplo (Compuesto (1), producto del Ejemplo 3, Etapa E, 5,00 g, 16,8 mmol) en 100 ml de THF en una atmósfera de nitrógeno se le anadió b/s(tr?met?ls?l?l)am?duro de litio (1 M en THF, 18,4 ml, 18,4 mmol) y éster etílico del ácido bromoacético (2) (2,0 ml, 18,4 mmol) El baño de refrigeración se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche Se añadió agua (25 ml) y la mezcla de reacción se concentró al vacío Se añadieron cloruro de metlleno (100 ml) y agua (50 ml), la mezcla se agita y las fases se separan La fase orgánica se concentró al vacío El producto (3) se usa como tal para la siguiente reacción Etapa 2 Preparación de Ácido í3-(4-c?ano-3-tpfluoromet?l-fenox?)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-1 -?¡1-acét?co Se añadió hidróxido sódico (al 50% en agua, 10 ml) a una solución en agitación de éster etílico del ácido [3-(4-c?ano-3-tr?fluoromet?l-fenox?)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-1 -?l]-acét?co (3) (16,8 mmol) en etanol (50 ml) y agua (40 ml) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2,0 mediante la adición de ácido clorhídrico (al 37% en agua) La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar el etanol El producto deseado (35) que precipitó del residuo se filtró y se secó en un horno de vacío durante una noche Etapa 3 Procedimiento general para la síntesis combinatoria de oxadiazoles Se añadió 1 ,1-carbon?ld??m?dazol (1 ,1 equivalentes) a una solución de ácido [3-(4-c?ano-3-tr?fluoromet?l-fenox?)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-1 -?l]-acét?co (compuesto 3', 1 equivalente) en acetonitplo (40 ml) y dimetilformamida (20 ml) La reacción se agitó a temperatura ambiente 45 minutos Se añadió una alícuota de la mezcla de reacción a la hidrazida de acilo (Compuesto 4, 0,150 mmol, 1 equiv ) y la mezcla se agitó a 80°C durante una noche La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron cloruro de 2-cloro-1 ,3-d?met?l?m?dazol?n?o (3 equivalentes) y tpetilamina (6 equivalentes) La mezcla se agitó a 80°C durante 6 horas La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío Se añadieron cloruro de metlleno y agua, la mezcla se agitó y las fases se separaron La fase orgánica se filtró a través de sílice SPE El filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa, dando el producto deseado (I) CLEM Preparativa indicada como CLEM (5) Sunfire C18 19 x 100 mm 5 µm, caudal 30 ml/mín, Acetonitplo al 25% con ácido fórmico al 0,1%/Agua con ácido fórmico al 0,1% mantenido durante 1 min, gradiente a Acetonitplo al 100% con ácido fórmico al 0,1 % durante 6,5 minutos, mantenido durante 4 minutos CUADRO lll 123 4-{1 -[5-(2,4-D?h?drox?-fen?l)- CLEM (5) 3,77 [1 3 4]oxad?azol-2-?lmet?l]- min, 96,7%, 4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3- 488,4 ?lox?}-2-tr?fluoromet?l- benzonitplo 124 4-{1 -[5-(3-Etox?-fen?l)- CLEM (5) 4,21 [1 3 4]oxad?azol-2-?lmet?lJ- min, 100%, 4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3- 500,5 ?lox?)-2-tr?fluoromet?l- benzonitplo 125 4-{1 -[5-(4-Cloro-fen?l)- CLEM (5) 4,21 [1 3 4]oxad?azol-2-?lmet?l]- min, 100%, 4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3- 490,9 ?lox?}-2-tr?fluoromet?l- benzonitplo 126 4-{4,4-D?met?l-1-[5-(4-met?l- CLEM (5) 3,92 [1 2 3]t?ad?azol-5-?l)- mm, 100%, [1 3 4]oxad?azol-2-?lmet?l]-2- 478,5 oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?}-2- tpfluorometil-benzonitplo 127 4-{1 -[5-(2-Cloro-fen?l)- CLEM (5) 4, 13 [1 3 4]oxad?azol-2-?lmet?l]- min, 100%, 4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3- 490,9 ?lox?}-2-tr?fluoromet?l- benzonitplo EJEMPLOS 128-135 Los Ejemplos 128-135 también ilustran la preparación de una serie de compuestos en los que R-i se representa con un oxadiazol sustituido La secuencia de reacción utilizada para producir estos compuestos es la que se muestra a continuación Etapa 2 Etapa 3 1 Etapa 1 Preparación de éster etílico del ácido 2-[3-(4-ciano-3-tr¡fluorometil-fenoxi)-4,4-dimet¡l-2-oxo-pirrolidin-1-¡n-propión?co La reacción se realizó como se ha descrito anteriormente en la Etapa 1 de los ejemplos 1 1 1-127 usando 2-bromopropionato de etilo en lugar de éster etílico del ácido bromoacético. La mezcla diastereomérica de productos (3) se separó por cromatografía en columna, proporcionando los diastereómeros en forma del compuesto RS o SR o del compuesto RR o SS. El compuesto RS o SR se usó en la siguiente reacción.
Etapa 2 Preparación de ácido 2-[3-(4-c?ano-3-tr?fluoromet?l-fenox?)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-1-?p-prop?ón?co La reacción se realizó como se ha descrito anteriormente en la Etapa 2 de los ejemplos 111-127, proporcionando el ácido (39) Etapa 3 Procedimiento general para la síntesis de oxadiazoles Una solución de ácido 2-[3-(4-c?ano-3-tr?fluoromet?l-fenox?)-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-1-?l]-prop?ón?co (compuesto 3', 1 equivalente) en cloruro de metlleno (3 ml) se trató con 1 ,1-carbon?ld??m?dazol (1 ,1 equivalentes) y la reacción se agitó a temperatura ambiente 1 hora A esta mezcla se le añadió la hidrazida de acilo (Compuesto 4 en el que R representa el sustituyente de la posición 5 del oxadiazol, 0,150 mmol, 1 equiv ) y la mezcla se agitó a 50°C durante una noche La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron cloruro de 2-cloro-1 ,3-d?met?l?m?dazol?n?o (3 equivalentes) y tpetilamina (6 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 50°C La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacio Se añadieron cloruro de metlleno y agua, la mezcla se agito y las fases se separaron La porción orgánica se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa, dando el producto deseado (I) La pureza de HPLC se determinó en (A) una columna Wakosil C-18 de 250 x 4 mm eluida con 80/20 de acetonitplo/agua (TFA al 0,1 %), 1 ml/mín, a 214 nM y 254 nM, o (B) una columna Luna C-18 de 150 x 60 mm eluida en un gradiente de 80/20 de acetonitplo/agua (TFA al 0,1 %) a 90/10 de acetonitplo/agua (TFA al 0,1 %) durante 15 minutos, 1 ml/mín, a 214 nM y 254 nM.
CUADRO IV EJEMPLO 136 Los compuestos de Fórmula I tienen afinidad por el receptor de andrógenos Esta afinidad se ha demostrado para compuestos seleccionados usando el receptor humano La siguiente descripción describe cómo se realizó el ensayo Se realizo un análisis de unión competitiva sobre extractos hAR generados en baculov?rus/Sf9 en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de agente de ensayo y una concentración fijada de 3H-dihidrotestosterona (3H-DHT) como indicador Este procedimiento de ensayo de unión es una modificación de un protocolo descrito previamente (Liao S , y col J Steroíd Biochem 20 11-17 1984) Brevemente, se incuban concentraciones en disminución progresiva de compuestos en presencia de extracto hAR (Chang et al. P.N.A.S. Vol. 89, págs. 5546-5950, 1992), hidroxilapatita, y 3H-DHT 1 nM durante una hora a 4°C. Posteriormente, las reacciones de unión se lavan tres veces hasta retirar completamente el exceso de 3H-DHT no unido. Los niveles de 3H-DHT unido a hAR se determinan en presencia de compuestos (es decir, unión competitiva) y se comparan con los niveles de unión cuando el competidor no está presente (es decir, unión máxima). La afinidad de unión del compuesto a hAR se expresa como la concentración de compuesto a la que se inhibe la mitad de la unión máxima. La siguiente Tabla I proporciona los resultados que se obtuvieron para compuestos seleccionados (los datos presentados son la media de múltiples ensayos como se muestra a continuación).
CUADRO V a - medía de 2 ensayos b - media de 3 ensayos c - medía de 4 ensayos ND - no determinado UA - no disponible EJEMPLO 137 La capacidad de los compuestos de antagonizar los efectos de andrógenos sobre el receptor de andrógenos se determinó en un ensayo de células completas como se describe inmediatamente a continuación.
Procedimiento experimental para ensayo de células antagonistas de AR Linea celular Clon 54-19 de MDA-MB453-MMTV. Esta linea celular es una línea de células transfectadas estable con las células de fondo MDA-MB453 (una línea celular de tumor de mama humano que expresa el receptor de andrógenos). Primero se clonó un promotor mínimo de MMTV que contiene ARE delante de un gen informador de la luciferasa de luciérnaga. Después se clonó la cascada en el vector de transfección pUV120 puro. Se usó el procedimiento de electroporación para transfectar células MDA-MB-453. Se seleccionó la línea celular estable resistente a puromicina.
Medios de cultivo celular v reactivos Medio de cultivo DMEM (alto contenido en glucosa, Gibco N° de cat.: 1 1960-044), FBS al 10%, y L-glutamina al 1 % Medio de siembra en placa DMEM (sin rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón vegetal al 10%, L-glutamina al 1 %.
Medio de ensayo DMEM (sin rojo de fenol), suero HyClone tratado con carbón vegetal al 1%, L-glutamina al 1 %, y penicilina/estreptomicina al 1 % Tampón de luciferasa 3X beta-mercaptoetanol al 2%, ATP al 0,6%, lucifepna al 0,0135% en tampón de sis celular Procedimiento de ensayo Las células se mantienen en medio de cultivo, dividiendo las células cuando alcanzan una confluencia del 80-90% Para los compuestos de ensayo, se siembran 10 000 células por pocilio en una placa de cultivo de 96 pocilios opaca en 100 µl/pocillo de medio de siembra en placa, se cultiva durante una noche a 37°C en un incubador de cultivo celular Se retira cuidadosamente el medio de siembra en placa, después se añaden 80 µl/pocillo de medio de ensayo precalentado, se añaden 10 µl/pocillo de compuesto de ensayo (a la concentración final 1000 nM, 200 nM, 40 nM, 8 nM, 1 ,6 nM, y 0,32 nM), se incuba a 37°C durante 30 minutos Se añaden 10 µl/pocillo de DHT recién preparado (concentración final de 100 pM) a cada pocilio, se incuba a 37°C durante 17 horas (durante una noche) Se añaden 50 µl/pocillo de tampón de luciferasa 3X, se incuba a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se cuenta en un luminómetro. La inducción en veces sobre la medida de fondo por DHT 100 pM en ausencia de compuestos de ensayo se normaliza como el 100% y los resultados experimentales se expresan como un porcentaje de inhibición por los compuestos de ensayo. Los resultados se describen a continuación en la Tabla lll. Los resultados se presentan como la media de múltiples ensayos como se describe a continuación (la cantidad de ensayos se indica en el pie de tabla). N.D. indica que el compuesto no se ensayó.
CUADRO VI a - media de 2 ensayos b - media de 3 ensayos c - media de 4 ensayos ND - no determinado UA - no disponible EJEMPLO 138 Modelo Animal para la Inhibición de Producción de Sebo Luderschmidt y col. describen un modelo animal para ensayar si los compuestos son capaces de modular la secreción de sebo. Arch. Derm.
Res. 258, 185-191 (1977). Este modelo usa hámsters sirios macho, cuyas orejas contienen glándulas sebáceas En base a los datos de unión y los datos de ensayo celular, se eligieron compuestos seleccionados para explorar en este modelo. Esos compuestos incluyeron los productos de los Ejemplos 1 , 20, 81 , 82, y 109. El ensayo para la inhibición del sebo se realizó del siguiente modo. Se introdujeron hámsters sirios macho con edad de 9 a 10 semanas en el medio de laboratorio y se aclimataron durante 2 semanas antes de su uso en el estudio. Cada grupo constaba de 5 animales y se procesaron en paralelo con vehículo y controles positivos. Antes de la administración, se disolvió una cantidad suficiente de cada compuesto en 1 ml de un disolvente que constaba de etanol, transcutol, y propilenglicol (60/20/20% v/v/v) para conseguir la concentración final especificada en la siguiente Tabla Vlll. Los animales recibieron dosis tópicamente dos veces al día, cinco días a la semana, durante 4 semanas. Cada dosis constaba de 25 microlitros de vehículo de control o fármaco. La dosis se aplicó a la superficie ventral de las orejas derecha e izquierda. Todos los animales se sacrificaron aproximadamente 18-24 horas después de la dosis final. Las orejas derechas se recogieron de cada animal y se usaron para el análisis de sebo. Las orejas se prepararon para el análisis HPLC del siguiente modo. Se tomó una punción de biopsia distal de 8 mm, justo por encima de la marca "V" anatómica en la oreja para normalizar el área de muestra. La punción se separó. La superficie de biopsia ventral (el área en la que se aplicó directamente la dosis tópica a las glándulas sebáceas) se retuvo para el ensayo y la superficie dorsal de la punción de biopsia se desechó.
Las muestras tisulares se soplaron con gas N2 y se almacenaron a -80°C en una atmósfera de nitrógeno hasta el análisis HPLC Además de las muestras de oreja, también se almacenó una alícuota de cada fármaco y vehículo (al menos 250 µl) a -80°C para la inclusión en el análisis HPLC El análisis HPLC se realizó sobre un extracto de la muestra tisular Las muestras tisulares se pusieron en contacto con 3 ml de disolvente (una mezcla 4 1 de 2,2,4-tpmet?lpentano y alcohol isopropílico) La muestra se agitó durante 15 minutos y se almacenó durante una noche a temperatura ambiente, protegida de la luz La siguiente mañana se añadió 1 mililitro de agua a la muestra y se agito durante 15 minutos Después la muestra se centrifugó a aproximadamente 1500 rpm durante 15 minutos Se transfirieron dos ml de la fase orgánica (fase superior) a un vial de vidrio, secado a 37°C, en una atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 1 hora, y después se liofilizaron durante aproximadamente 48 horae Después se retiraron las muestras del ofilizador y se reconstituyo cada vial con 600 µl de disolvente A (tpmetilpentano/tetrahidrofurano (99 1 ) Después las muestras se volvieron a tapar y se agitaron con vórtice durante 5 minutos Después se transfirieron 200 µl de cada muestra a un vial de HPLC de 200 µl premarcado con insertos de vidrio de 200 µl Los viales de HPLC se colocaron en la cubeta de automuestreo para la unidad de HPLC Agilent serie 1 100 El sistema de HPLC Agilent 1 100 constaba de una unidad de automuestreo de temperatura controlada, una bomba cuaternaria, un calentador de columna, y un módulo de interfaz A/D Todos los componentes se controlaron por el software Agilent ChemStation. Se mantuvo una columna analítica de 4,6 x 100 mm Waters Spherisorb S3W a 30°C por medio de la unidad calentadora de columna Agilent. La unidad de automuestreo de HPLC se programó para mantener la temperatura de la muestra a 20°C durante todo el procesamiento. Se inyectaron 10 µl de cada muestra por triplicado en la columna. Se usaron dos disolventes para el gradiente de disolvente. El disolvente A fue una mezcla de trimetilpentano y tetrahidrofurano (99: 1). El disolvente B fue acetato de etilo. El gradiente utilizado se describe en la siguiente tabla: CUADRO Vil Se usó el Detector de Dispersión de Luz en Evaporación Sedex 75 (ELSD) a 45°C con una ganancia de 5, y presión de N2 mantenida a 3,1 bares (310 kPa). La señal analógica obtenida por el instrumento se envió al módulo de interfaz A/D Agilent donde se convirtió en una salida digital. La conversión se basó en un valor de ajuste de 10.000 mAU/volt y la proporción de datos se ajustó a 10 Hz (0,03 minutos). La salida digital resultante después se introdujo en el software Agilent ChemStation para la integración del área del pico. Los resultados del análisis HPLC se presentan a continuación en la Tabla Vlll. Los resultados se presentan como la reducción en la producción de éster de colesterol (CE) y éster de cera (WE), cuando se comparan con el vehículo de control. Un valor negativo refleja un aumento en el sebo, mientras que uno positivo refleja una disminución.
CUADRO Vlll EJEMPLO 139 El siguiente Ejemplo ilustra la preparación de varias formulaciones tópicas, adecuadas para uso con sujetos humanos.
CUADRO IX * Todos los porcentajes son %p/v La columna más a la izquierda identifica los componentes que están presentes en la formulación. Las siguientes cuatro (4) columnas indican la cantidad de cada componente individual que está en la formulación. Un blanco indica que la formulación no incorporó ese componente. Las formulaciones se hicieron pesando la cantidad apropiada de los componentes no volátiles, agua y el ingrediente activo. Después se añade etanol para alcanzar el volumen diana de la formulación, que es 100 ml. La mezcla se agita según sea necesario para disolver los componentes.
EJEMPLO 140 Usando el procedimiento del Ejemplo 139, pero sustituyendo por el compuesto del Ejemplo 4A y los componentes descritos a continuación, se prepara la siguiente formulación tópica: * Todos los porcentajes son %p/v

Claims (12)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION
  2. REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que; a) X1 está representado por halógeno, ciano, alquilo C?-C6, alcoxi C-i-Cß, NO2, haloalcoxi o haloalquilo, b) X2 está representado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C-?-C6, alcoxi CrC6, N02, haloalcoxi o haloalquilo, c) A está representado por: (0 (ü) d) n está representado por el número entero 0 ó 1 , e) R2 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo C Cß, alcoxi C C6, haloalquilo y haloalcoxi, f) R1 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por: i) hidrógeno, ii) alquilo (CtC-12), opcionalmente sustituido, iii) alquenilo (C2-C12), opcíonalmente sustituido, iv) alquinilo (C2-C 2), opcionalmente sustituido, v) cicloalquilo (C3-C10), opcionalmente sustituido, vi) cicloalquil (C3-C10)-alqu?lo (C Cß, donde cada uno de los restos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, vn) aplo (Cß-C-io) opcionalmente sustituido, vm) apl (C6-C10)-alqu?lo (C Cd), donde cada uno de los restos alquilo y aplo pueden estar opcionalmente sustituidos, ix) heteroanlo, opcionalmente sustituido, x) heteroapl-alquilo (C1-C12), donde cada uno de los restos heteroaplo y alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, xi) heterociclilo, opcionalmente sustituido, xn) heterociclil-alquilo (C1-C12), donde cada uno de los restos alquilo y heterocic lo pueden estar sustituidos, xm) -S02-(CH2)t-Y1-Y2-Y1 , xiv) -C(0)-(CH2),-Y1-Y2 -Y1 , xv) -(CH2)Z-SR3, xvi) -(CH2)2-OR3, XVII) -(CH2)Z-NR4R5, xvni) -(CH2)z-COOR3, xix) -(CH2)2-CONR3, xx) -(CH2)2-NCOR3, xxi) -(CH2)zOCOR3 y, xxn) -(CH2)Z-Y1-Y2-Y1 g) z está representado por un número entero de 1 a 6, h) t está representado por un número entero de 0 a 6, i) cada Y1 está ausente, o esta representado independientemente por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por cicloalquilo (C3-C-?o), aplo (Ce-Cio), heteroaplo y heterocic lo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido, j) Y2 esta representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por a hidrógeno, b alquilo (C C?2), opcionalmente sustituido, c alquenllo (C2-C?2), opcionalmente sustituido, d alquinilo (C2-C?2), opcionalmente sustituido, e cicloalquilo (C3-C-?0), opcionalmente sustituido, f cicloalquil (C3-C?0)-alqu?lo (Ci-Ce), donde cada uno de los restos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, g aplo (Ce-Cío), opcionalmente sustituido, h apl (C6-C?0)-alqu?lo (C Ce), donde cada uno de los restos alquilo y aplo pueden estar opcionalmente sustituidos, i heteroaplo, opcionalmente sustituido, j heteroapl-alquilo (C-1-C12), donde cada uno de los restos heteroaplo y alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, k heterociclilo, opcionalmente sustituido, I heterociclil-alquilo (CT-C^), donde cada uno de los restos alquilo y heterocic lo pueden estar sustituidos, m (CH2)Z-SR3, n (CH2)2-OR3, o (CH2)2-NR4R5, p (CH2)z-COOR3, q (CH2)2-CONR3, r (CH2)2-NCOR3, y s (CH2)2OCOR3, k) R3 está representado por un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (d-C12) que puede estar opcionalmente sustituido, aplo (C6-C?o) opcionalmente sustituido y apl (C6-C?o)-alqu?lo (d-C6), donde cada uno de los restos alquilo y aplo pueden estar opcionalmente sustituidos, I) R4 está representado por hidrógeno, alquilo C Cß, o aplo C6-C-?o, m) R5 está representado por hidrógeno o alquilo C C6, o R4 y R5 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un resto heteroaplo o heterociclilo 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X2 es hidrógeno
  3. 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque X1 es tpfluorometilo
  4. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2, o 3, caracterizado además porque A es R2 (
  5. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque n es 0, la unión éter se localiza en la posición 3, R2 está enlazado a la posición 4 del anillo de pirrolidina, y R2 está representado por dimetilo
  6. 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado además porque R1 está representado por alquilo inferior C-?-C6
  7. 7 - 4-(1-prop?l-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tr?fluoromet?l-benzonitplo, un enantiómero individual del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos
  8. 8 - (+)-4-(1-Prop?l-4 4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tpfluorometil-benzonitplo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  9. 9 - 4-(1-Benc?l-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tr?fluoromet?l-benzonitplo, un eniantómero individual de 4-(1-benc?l-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tr?fluoromet?l-benzon?tr?lo o una sal farmacéuticamente aceptable de 4-(1-benc?l-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tr?fluoromet?l-benzonitplo o sus eninatómeros individuales
  10. 10 - (+)-4-(1-Benc?l-4,4-d?met?l-2-oxo-p?rrol?d?n-3-?lox?)-2-tpfluorometil-benzonitplo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  11. 11 - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8 en la fabricación de un medicamento útil para el exceso de sebo, acné, piel grasa, o alopecia.
  12. 12 - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento útil para aliviar una afección seleccionada entre el grupo constituido por cánceres dependientes de hormonas, hiperplasia benigna de la próstata, acné, hirsutismo, exceso de sebo, alopecia, síndrome premenstrual, cáncer de pulmón, pubertad precoz, osteoporosis, hipogonadismo, disminución de la masa muscular relacionada con la edad, y anemia. 13.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 mezclada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 14 - Una formulación farmacéutica tópica, caracterizada porque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 mezclado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación dérmica. 15.- Un kit, caracterizado porque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, envasado para distribución al por menor, que recomienda al consumidor cómo utilizar el compuesto para aliviar una afección seleccionada entre el grupo constituido por acné, alopecia, y piel grasa.
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