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WO2015092862A1 - 質量分析装置及び質量分析方法 - Google Patents

質量分析装置及び質量分析方法 Download PDF

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WO2015092862A1
WO2015092862A1 PCT/JP2013/083702 JP2013083702W WO2015092862A1 WO 2015092862 A1 WO2015092862 A1 WO 2015092862A1 JP 2013083702 W JP2013083702 W JP 2013083702W WO 2015092862 A1 WO2015092862 A1 WO 2015092862A1
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WO
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voltage
ion
ions
intermediate vacuum
vacuum chamber
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Application number
PCT/JP2013/083702
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English (en)
French (fr)
Inventor
夏世 朝野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shimadzu Corp
Original Assignee
Shimadzu Corp
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Publication date
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Priority to CN201380081698.8A priority patent/CN105829880B/zh
Priority to JP2015553258A priority patent/JP6202103B2/ja
Priority to EP13899931.3A priority patent/EP3086114A4/en
Priority to PCT/JP2013/083702 priority patent/WO2015092862A1/ja
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    • H01J49/0045—Combinations of spectrometers, tandem spectrometers, e.g. MS/MS, MSn characterised by the fragmentation or other specific reaction
    • H01J49/005—Combinations of spectrometers, tandem spectrometers, e.g. MS/MS, MSn characterised by the fragmentation or other specific reaction by collision with gas, e.g. by introducing gas or by accelerating ions with an electric field
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
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    • H01J49/02—Details
    • H01J49/10—Ion sources; Ion guns
    • H01J49/16—Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission
    • H01J49/165—Electrospray ionisation

Definitions

  • the present invention relates to a mass spectrometer and a mass spectrometry method, and more particularly, to a mass spectrometer and a mass spectrometry method suitable for a liquid chromatograph mass spectrometer combining a liquid chromatograph (LC) and a mass spectrometer.
  • the mass spectrometer referred to here includes a mass spectrometer capable of MS / MS analysis such as a tandem quadrupole mass spectrometer.
  • a target component in a sample when quantitatively analyzed using a liquid chromatograph mass spectrometer (LC-MS), it corresponds to ions derived from the target component in the vicinity of the retention time at which the target component elutes.
  • Selected ion monitoring (SIM) measurement and multiple reaction ion monitoring (MRM) measurement for mass-to-charge ratio are performed, and an extracted ion chromatogram is created based on the data obtained by the measurement. Then, an area value of a peak corresponding to the target component is obtained in the extracted ion chromatogram, and the amount and concentration of the target component are calculated from the peak area value using a calibration curve obtained in advance.
  • SIM selected ion monitoring
  • MRM multiple reaction ion monitoring
  • an applied voltage to an ion transport optical system called an ion lens or an ion guide, a heated capillary for transporting ionization probes and ions in an atmospheric pressure ion source Depending on various control parameters such as temperature, etc., ion generation efficiency and passage efficiency change. Moreover, the optimum value of the control parameter that can achieve the best ion generation efficiency and ion passage efficiency also depends on the mass-to-charge ratio of ions derived from the target component to be measured.
  • the conventional mass spectrometer has an automatic tuning function that automatically searches for an optimal control parameter value for each target component in advance (that is, prior to measurement of the target sample).
  • automatic tuning generally measures the target component in the sample while changing the control parameter value, and automatically processes the measurement results obtained thereby. It is carried out by doing.
  • the sample is usually introduced into the mass spectrometer by an infusion method or a flow injection method.
  • the sample containing each component separated by the column is introduced into the mass spectrometer.
  • the control parameter value of each part is adjusted so that the signal intensity of ions derived from the target component is maximized.
  • the quantitative accuracy and quantitative sensitivity are not always the best. The reason is that if the background noise due to impurities is increased in the time range during which the target component elutes, the signal-to-noise ratio will not be optimal even if the signal intensity of ions derived from the target component is maximum. In this case, the accuracy of the peak area value in the extracted ion chromatogram is lowered.
  • the control parameters are not necessarily set so that the quantification accuracy and quantification sensitivity are the best, and in that respect, the quantification accuracy and quantification sensitivity are improved.
  • the present invention has been made in view of these problems, and the object of the present invention is to set the control parameters in the mass spectrometer more accurately for each target component, thereby improving the quantification accuracy, the lower limit of quantification, and the like. It is another object of the present invention to provide a mass spectrometer and a mass spectrometry method that can improve the performance of the mass spectrometer.
  • a so-called multistage differential exhaust system configuration is used to maintain an analysis chamber in which a mass analysis unit such as a quadrupole mass filter is disposed in a high vacuum atmosphere. Is often adopted.
  • a mass analysis unit such as a quadrupole mass filter
  • Is often adopted since the residual gas concentration in the intermediate vacuum chamber next to the ionization chamber is high, ions having a certain level of energy collide with the residual gas in the intermediate vacuum chamber and cause dissociation due to collision-induced dissociation. easy. The ease of this dissociation depends not only on the energy of the ions but also on the ease of collision with the residual gas.
  • the mass-to-charge ratio is substantially the same, the probability of collision-induced dissociation changes if the ion size is different because the composition and steric structure are different. If the mass-to-charge ratios of different types of ions are the same or close, the mass analyzer cannot separate the ions, but if one of the ions is dissociated in the first intermediate vacuum chamber, the mass analyzer These ions can be separated in
  • the mass spectrometer and the mass spectrometry method according to the present invention use such a principle to allow ions derived from the target component to be observed to pass through the first intermediate vacuum chamber without dissociating as much as possible, while observing the target component.
  • the DC electric field in the first intermediate vacuum chamber is set so as to dissociate ions derived from contaminant components that can be a noise as much as possible.
  • a mass spectrometer which has been made to solve the above problems, includes an ionization chamber that ionizes components in a sample in an atmospheric pressure atmosphere, and a mass that separates and detects ions according to a mass-to-charge ratio.
  • An analysis chamber having a high vacuum atmosphere in which an analysis unit is disposed, one or a plurality of intermediate vacuum chambers provided between the ionization chamber and the analysis chamber, and from the ionization chamber to the next first intermediate vacuum chamber
  • An ion introduction portion provided with an opening for introducing ions, and an ion transport portion provided with an opening for introducing ions from the first intermediate vacuum chamber to the next intermediate vacuum chamber or the analysis chamber.
  • an ion guide disposed inside the first intermediate vacuum chamber and transporting ions introduced into the first intermediate vacuum chamber through the ion introduction section to the subsequent stage through the ion transport section while being converged by a high-frequency electric field;
  • At least one of the ion introduction part, the ion guide, and the ion transport part has at least a part of the contamination in the first intermediate vacuum chamber rather than the efficiency of collision-induced dissociation for ions derived from the target component.
  • the mass spectrometry method according to the present invention made to solve the above problems includes an ionization chamber that ionizes components in a sample in an atmospheric pressure atmosphere, and mass spectrometry that separates and detects ions according to a mass-to-charge ratio.
  • the DC voltage is adjusted so that the SN ratio of the detection signal for the ions derived from the target component is increased. It is characterized by setting a value.
  • the mass spectrometer includes, for example, an atmospheric pressure ionization mass spectrometry using an atmospheric pressure ionization method such as an electrospray ionization (ESI) method, an atmospheric pressure chemical ionization (APCI) method, and an atmospheric pressure photoionization (APPI) method.
  • an atmospheric pressure ionization method such as an electrospray ionization (ESI) method, an atmospheric pressure chemical ionization (APCI) method, and an atmospheric pressure photoionization (APPI) method.
  • ESI electrospray ionization
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization
  • APPI atmospheric pressure photoionization
  • the ion introduction part and the ion transport part are a cylindrical pipe or skimmer having an opening through which ions can pass.
  • the ion guide can have various structures known in the art.
  • an ion introduction part, an ion guide, and an ion transport part are arranged in the first intermediate vacuum chamber, and a DC voltage applied to them introduces the first intermediate vacuum chamber into the first intermediate vacuum chamber.
  • a DC electric field is formed that accelerates or decelerates ions. Therefore, by appropriately adjusting the value of the DC voltage applied to at least one of them, the efficiency of collision-induced dissociation for ions derived from at least some of the contaminant components is higher than the efficiency of collision-induced dissociation for ions derived from the target component.
  • a direct current electric field is formed so that becomes high.
  • the “ion derived from at least a part of the contaminant component” referred to here is an ion derived from a contaminant component that cannot be separated from or difficult to separate from the ion derived from the target component in the subsequent mass analysis unit.
  • ions derived from contaminant components that can cause noise in observing the target component are decomposed into ions having a smaller mass-to-charge ratio by collision-induced dissociation in the first intermediate vacuum chamber, and are therefore removed by the mass analyzer.
  • the mass analyzer since the ions derived from the target component reach the ion detector with high purity, the SN ratio of the detection signal becomes good.
  • the likelihood of collision-induced dissociation for different types of ions changes.
  • the DC voltage applied to two of the ion guide and the ion transport part is fixed, and the DC voltage applied to the other is changed, so that collision-induced dissociation easily occurs in the first intermediate vacuum chamber. Can be adjusted.
  • the ease of occurrence of collision-induced dissociation in the first intermediate vacuum chamber may be adjusted by changing the DC voltage applied to two or more of the ion introduction part, the ion guide, and the ion transport part. Good.
  • an optimum voltage search unit for searching the value of the DC voltage as the optimum voltage so that the S / N ratio of the detection signal of the ion derived from the target component is the best or close to the optimum value. It is good to have the composition further provided.
  • the optimum voltage search unit is A search-time controller that controls the voltage generator so that the value of the DC voltage changes stepwise; Each time the DC voltage value changes stepwise under the control of the search time control unit, a detection signal for ions derived from the target component is obtained, and the detection signal obtained under a different DC voltage value is obtained.
  • An SN ratio comparison unit for calculating and comparing the SN ratio; It is good to be the composition containing.
  • the SN ratio of the detection signal with respect to ions derived from the target component may be calculated by a conventionally known method. For example, when a chromatogram showing a temporal change in the detection signal of ions derived from the target component can be created, the signal intensity at the peak top of the peak corresponding to the target component appearing in the chromatogram is expressed as “S”, The signal-to-noise ratio may be obtained by setting the average value of the signal intensity in a time range other than the peak period (time range from the peak start point to the peak end point) as “N”.
  • the elution state of a target component or a contaminant component changes depending on chromatographic separation conditions, etc., but according to the above configuration, an appropriate DC voltage value according to the chromatographic separation conditions at the time of measurement execution Therefore, the signal-to-noise ratio for the target component can be accurately optimized.
  • the storage unit stores information on the optimum voltage for each component, It is preferable that the measurement-time control unit obtains information on the optimum voltage corresponding to the type of the component to be measured from the storage unit and controls the voltage generation unit based on the information.
  • the measurement-time control unit is configured to control the voltage generation unit so as to change the optimum voltage based on information stored in the storage unit for each component included in the introduced sample during measurement. It is good to do.
  • the SN ratio of the detection signal is the best for each target component. Thereby, high accuracy and sensitivity can be quantified for any component.
  • the mass spectrometer and the mass spectrometry method according to the present invention the SN ratio of the detection signal with respect to the target component in the sample is improved.
  • the accuracy and sensitivity of quantitative analysis based on the chromatogram corresponding to the target component can be improved, and a trace component that could not be detected conventionally can be quantified.
  • the block diagram of the principal part of LC-MS which is one Example of this invention.
  • movement shown in FIG. The figure which shows the chromatogram for demonstrating the effect at the time of performing DC bias voltage optimization of an ion guide.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a main part of the LC-MS of the present embodiment.
  • the liquid chromatograph unit 1 includes a mobile phase container 11, a pump 12, an injector 13, and a column 14.
  • the pump 12 sucks the mobile phase from the mobile phase container 11 and sends it to the column 14 at a constant flow rate.
  • the injector 13 injects a certain amount of sample into the mobile phase at a predetermined timing.
  • the injected sample is introduced into the column 14 along the flow of the mobile phase, and while passing through the column 14, a plurality of compounds (sample components) contained in the sample are separated and shifted in time with respect to the column 14. Elute from the outlet.
  • the mass analysis unit 2 functioning as a detector of the liquid chromatograph unit 1 has a stage between an ionization chamber 211 having a substantially atmospheric pressure and a high vacuum analysis chamber 214 evacuated by a high performance vacuum pump (not shown).
  • the first and second intermediate vacuum chambers 212 and 213 having a high degree of vacuum are provided.
  • the ionization chamber 211 is provided with an ESI ionization probe 22 for spraying while applying a charge to the sample solution, and a small-diameter heating capillary (the present invention) is provided between the ionization chamber 21 and the first intermediate vacuum chamber 212 at the next stage. (Corresponding to the ion introduction portion in FIG. 2).
  • the first intermediate vacuum chamber 212 and the second intermediate vacuum chamber 213 are separated by a skimmer (corresponding to an ion transport portion in the present invention) 25 having a small hole at the top, and the first intermediate vacuum chamber 212 and the second intermediate vacuum chamber are separated.
  • a skimmer corresponding to an ion transport portion in the present invention
  • ion guides 24 and 26 for transporting ions to the subsequent stage while converging ions are arranged.
  • a quadrupole mass filter 27 and an ion detector 28 for separating ions according to the mass-to-charge ratio are arranged.
  • the sample solution to which electric charge is applied is sprayed from the tip of the probe 25.
  • the sprayed charged droplet is refined while being broken by electrostatic force, and in the process, ions derived from the compound in the sample are generated.
  • the ions are sent to the first intermediate vacuum chamber 212 through the heating capillary 23, converged by the ion guide 24, and sent to the second intermediate vacuum chamber 213 through a small hole at the top of the skimmer 25.
  • the ions are sent to the analysis chamber 214 by the ion guide 26 and introduced into the space in the long axis direction of the quadrupole mass filter 27.
  • ionization may be performed not only by ESI but also by other atmospheric pressure ionization methods such as APCI and APPI.
  • a predetermined voltage is applied to each of the four rod electrodes constituting the quadrupole mass filter 27 from the voltage generator 29, and only ions having a specific mass-to-charge ratio m / z corresponding to the voltage are quadrupole. It passes through the mass filter 27 and reaches the ion detector 28. The ion detector 28 outputs a detection signal corresponding to the amount of ions reached. This detection signal is converted into digital data by an analog-digital converter (ADC) 30 and input to the data processing unit 4.
  • ADC analog-digital converter
  • the data processing unit 3 includes a tuning time data processing unit 31 as a functional block, and the tuning time data processing unit 31 includes a chromatogram creation unit 32, a peak detection unit 33, a peak SN ratio calculation unit 34, an optimum bias voltage selection unit 35, And a control parameter storage unit 36 as functional blocks.
  • the analysis control unit 4 that controls the operation of each unit includes a tuning control unit 41 as a functional block.
  • the central control unit 5 is provided with an input unit 6 and a display unit 7. The central control unit 5 performs overall control of the input / output interface and the entire system.
  • the central control unit 5, the analysis control unit 4, the data processing unit 3, etc. use a general-purpose personal computer as a hardware resource and use dedicated control / processing software installed in the computer in advance. It can be realized by executing the above.
  • FIG. 2 is a schematic configuration diagram relating to components disposed in the first intermediate vacuum chamber 212.
  • the ion guide 24 has a configuration in which four virtual rod electrodes including a plurality of electrode plates arranged in the direction of the ion optical axis C are arranged around the ion optical axis C.
  • a high frequency voltage having the same amplitude and frequency but different in phase by 180 ° is applied to the electrode plates respectively included in two virtual rod electrodes adjacent around the ion optical axis C.
  • a quadrupole high-frequency electric field is formed in the space surrounded by the four virtual rod electrodes, and ions can be transported while converging in the vicinity of the ion optical axis C by this electric field.
  • This is a general function of an ion guide in a conventional mass spectrometer, which is also disclosed in Patent Documents 1 and 2 and the like.
  • a predetermined DC bias voltage Vqb is applied to the electrode plate constituting the ion guide 24 from the second DC voltage source 292 included in the voltage generator 29 separately from the high frequency voltage. Further, predetermined DC bias voltages Vcb and Vsb are applied to the heating capillary 23 from the first DC voltage source 291 and to the skimmer 25 from the third DC voltage source 293, respectively.
  • a DC electric field is formed in the first intermediate vacuum chamber 212 by DC bias voltages Vcb, Vqb, and Vsb applied to the heating capillary 23, the ion guide 24, and the skimmer 25, respectively.
  • the DC electric field becomes an accelerating electric field that accelerates ions or a decelerating electric field that decelerates ions according to the voltage values of the DC bias voltages Vcb, Vqb, and Vsb.
  • the first intermediate vacuum chamber 212 is evacuated, gas (air) continuously flows from the ionization chamber 211 through the heating capillary 23, so the degree of vacuum is low and a large amount of residual gas exists.
  • CID collision-induced dissociation
  • in-source decomposition also depends on the mass-to-charge ratio and size of ions. Therefore, for example, when certain DC bias voltages Vcb, Vqb, and Vsb are applied to the heating capillary 23, the ion guide 24, and the skimmer 25, ions derived from a certain compound easily undergo in-source decomposition. On the other hand, ions derived from other compounds may not easily undergo in-source decomposition.
  • ions derived from the target compound to be observed do not dissociate so much, and ions and mass derived from the target compound are not dissociated.
  • noise caused by the other compound is reduced. Reduce.
  • FIG. 3 is a flowchart of the tuning operation in the LC-MS of this embodiment
  • FIG. 4 is a conceptual diagram for explaining the tuning operation.
  • a sample containing a plurality of target compounds is used at the time of tuning.
  • tuning may be executed using a sample containing only one type of target compound with high purity. In that case, it is not necessary to separate the compounds using the column 14, and the column 14 may be removed and the sample introduced by the flow injection method or the infusion method.
  • Step S1 When an instruction to optimize the DC bias voltage Vqb applied to the ion guide 24 is instructed, a predetermined sample is injected from the injector 13 into the mobile phase under the control of the tuning control unit 41, and measurement is started.
  • the tuning-time control unit 41 controls each unit of the mass analysis unit 2 so as to perform SIM measurement for the mass-to-charge ratio of ions derived from the target compound within a predetermined time range including the retention time of the target compound. To do. Further, during the execution of the SIM measurement, the voltage generator 29 is controlled so that the DC bias voltage Vqb applied to the ion guide 24 is changed stepwise within a predetermined voltage range at a predetermined voltage step.
  • the change in the DC bias voltage Vqb in five steps is performed during the execution of the SIM measurement for the ions whose mass to charge ratio m / z is M1, but the DC bias voltage Vqb
  • This change in the DC bias voltage Vqb is repeatedly executed as shown in FIG. Accordingly, in the measurement time range corresponding to a certain target compound, signal intensity data for ions having a mass-to-charge ratio of M1 is repeatedly obtained for each DC bias voltage value.
  • the same measurement is performed at the timing when the target compound elutes (step S2).
  • the chromatogram creation unit 32 in the tuning data processing unit 31 creates an extracted ion chromatogram for each value of the DC bias voltage based on the data collected by the SIM measurement (step S3).
  • the DC bias voltage is changed in five stages, five extracted ion chromatograms are created for each target compound.
  • peaks of ions derived from the target compound should appear.
  • the ions are cleaved by in-source decomposition.
  • Both the ion derived from the target compound and the ion derived from impurities can be cleaved by in-source decomposition, but the energy dependence of the efficiency of each in-source decomposition is different, so the DC bias voltage is set to a certain voltage value.
  • in-source decomposition of ions derived from the target compound is relatively small, and in-source decomposition of ions derived from impurities increases.
  • the mass-to-charge ratio of ions derived from impurities is the same as or very close to the mass-to-charge ratio of ions derived from the target compound, the mass-to-charge ratio changes if the ions from the impurities are cleaved by in-source decomposition. (Usually small), it can be separated by the quadrupole mass filter 27, and the selectivity of ions derived from the target compound is improved.
  • the peak detector 33 detects a peak corresponding to the target compound for each extracted ion chromatogram corresponding to different DC bias voltage values, and the peak SN ratio calculator 34 calculates the SN ratio of the detected peak ( Step S4).
  • the calculation method of the SN ratio of the peak a conventional calculation method of the SN ratio of the peak on a general chromatogram can be used.
  • the signal intensity at the peak top of the peak corresponding to the target compound is used as “S” of the SN ratio.
  • the SN ratio “N” excludes the peak period of the target compound (the time range from the peak start point to the peak end point), and an arbitrary time range before and after the target compound elutes (retention time) ⁇ ⁇ T
  • a signal value (0 ⁇ T ⁇ Te ⁇ Ts, where Ts: measurement start time, Te: measurement end time
  • an average value of the signal values can be used.
  • the SIM measurement for one target compound has a sufficient time margin so that the time range in which the compound does not elute is included around the retention time of the target compound. Preferably over a certain time range.
  • the optimum bias voltage selection unit 35 compares the peak S / N ratios to obtain the maximum peak SN. A DC bias voltage value giving a ratio is selected (step S5). Since the selected voltage value is the optimum DC bias voltage corresponding to the target compound, the optimum DC bias voltage value is stored in the control parameter storage unit 36 in association with the target compound (step S6). At this time, as shown in FIG. 1, the optimum DC bias voltage value may be stored together with the retention time and mass-to-charge ratio for the target compound.
  • step S7 it is determined whether or not there is another target compound for which the optimum DC bias voltage has not yet been obtained. If there is another target compound, the process returns to step S3, and the processes of steps S3 to S6 are performed. repeat.
  • the tuning process for searching for the optimum DC bias voltage of the ion guide 24 is terminated.
  • the control parameter storage unit 36 stores optimum DC bias voltages corresponding to the plurality of compounds, respectively.
  • the user When performing a quantitative analysis of a known target compound using the LC-MS of this example, the user sets the type of the target compound to be measured using the input unit 6 and further sets the necessary measurement conditions. Instruct the start of measurement. Then, a sample containing the target compound prepared in advance is injected from the injector 13 into the mobile phase, and SIM measurement is performed on the mass-to-charge ratio corresponding to the target compound in a predetermined time range including the retention time of the target compound. Is implemented. At this time, the analysis control unit 4 controls the voltage generation unit 29 so that the DC bias voltage corresponding to the target compound read from the control parameter storage unit 36 is applied to the ion guide 24.
  • the SIM measurement is performed under the condition that the SN ratio of the peak with respect to the target compound is the best.
  • noise overlapping the peak for the target compound is suppressed, so that the accuracy of the peak area value is increased and the quantitative accuracy can be improved.
  • FIG. 5 is a diagram showing a comparison of extracted ion chromatograms when a DC bias voltage is not applied to the ion guide 24 (a) and when an optimized DC bias voltage is applied (b).
  • in-source decomposition is caused by applying an appropriate DC bias voltage to the ion guide 24, as shown in FIG. 5, the level of noise overlapping the peak derived from the target component whose retention time is RT1 decreases. .
  • the signal intensity itself of the peak derived from the target component is slightly lowered, the SN level of the peak derived from the target component is improved because the noise level is greatly decreased. This improves the accuracy of the peak area value.
  • the DC bias voltage is switched so as to be applied to the ion guide 24 for each time range in which the target compounds are eluted.
  • the tuning result is stored in the control parameter storage unit 36, and when measuring a sample containing the same compound, the DC bias voltage value stored in the control parameter storage unit 36 is automatically used as the analysis condition.
  • the extracted ion chromatogram obtained during the tuning operation described above may be used for quantification of the target compound. That is, among the plurality of extracted ion chromatograms obtained by changing the DC bias voltage, an extracted ion chromatogram obtained under a DC bias voltage value that gives the maximum peak SN ratio is selected, and the extracted ion chromatogram is selected. The area value of the peak corresponding to the target compound in gram is obtained. Then, the quantitative value of the target compound may be calculated from the peak area value.
  • the mass spectrometer is a mass spectrometer using a single type quadrupole mass filter, but it is obvious that a tandem quadrupole mass spectrometer may be used. In that case, the selectivity with respect to the ion derived from the target compound can be further improved by performing MRM measurement instead of SIM measurement.

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Abstract

　比較的真空度の低い第１中間真空室（２１２）内で生じるイオンの解離の度合いは、エネルギ依存性を有するとともにイオンの大きさ等にも依存する。そこで、試料中の目的化合物由来のイオンはあまり解離せず、該目的化合物を観測する際にノイズとなる夾雑物由来のイオンの解離は促進されるような直流電場を第１中間真空室（２１２）内に形成するべく、イオンガイド（２４）に所定の最適直流バイアス電圧を印加する。最適直流バイアス電圧は、直流バイアス電圧を変化させた条件の下で収集したデータに基づく抽出イオンクロマトグラムを用いてＳＮ比を評価することで、予め求めておく。これにより、目的化合物の信号強度にのみ着目していた従来の装置に比べて、定量の精度や感度が一層向上する。

Description

質量分析装置及び質量分析方法
　本発明は質量分析装置及び質量分析方法に関し、特に、液体クロマトグラフ（ＬＣ）と質量分析装置とを組み合わせた液体クロマトグラフ質量分析装置に好適な質量分析装置及び質量分析方法に関する。なお、ここでいう質量分析装置は、タンデム四重極型質量分析装置などのＭＳ／ＭＳ分析が可能な質量分析装置を含む。
　一般に、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ）を用いて試料中の目的成分の定量分析を行う際には、その目的成分が溶出する保持時間の近傍で該目的成分由来のイオンに対応した質量電荷比を対象とする選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）測定や多重反応イオンモニタリング（ＭＲＭ）測定を実施し、その測定により得られたデータに基づいて抽出イオンクロマトグラムを作成する。そして、その抽出イオンクロマトグラムにおいて目的成分に対応するピークの面積値を求め、予め求めておいた検量線を利用してそのピーク面積値から目的成分の量や濃度を算出する。
　液体クロマトグラフ質量分析装置に用いられる大気圧イオン化質量分析装置では、イオンレンズやイオンガイドなどと呼ばれるイオン輸送光学系への印加電圧、大気圧イオン源におけるイオン化プローブやイオンを輸送するための加熱キャピラリなどの温度、といった様々な制御パラメータによって、イオンの生成効率や通過効率が変化する。また、最良のイオン生成効率、イオン通過効率を達成し得る制御パラメータの最適値は、測定対象である目的成分由来のイオンの質量電荷比にも依存する。そのため、目的成分の定量精度を高めたり定量下限値を改善したり（該下限値を下げたり）するには、測定実行時に、測定対象である目的成分に応じて上記のような様々な制御パラメータをそれぞれ適切な値に設定する必要がある。そこで、従来の質量分析装置には、目的成分毎に最適な制御パラメータ値を予め（つまりは目的試料の測定に先立って）自動的に探索する自動チューニングの機能が備えられている。
　特許文献１、２などに記載されているように、一般に、自動チューニングは、制御パラメータ値を変化させながら試料中の目的成分を実際に測定し、それによって得られた測定結果を自動的に処理することで実施される。試料として目的成分のみを含む試料が用いられる場合には、通常、インフュージョン法又はフローインジェクション法により質量分析装置に試料が導入される。また、目的成分以外に複数の成分を含む試料が用いられる場合には、カラムで分離された各成分を含む試料が質量分析装置に導入される。
　自動チューニングを行う理由は、専ら微量成分を感度よく検出することにあるため、従来一般に、目的成分由来のイオンの信号強度が最大となるように各部の制御パラメータ値が調整されている。しかしながら、こうして設定された制御パラメータの下で測定が実行されても、必ずしも定量精度、定量感度が最良になるとは限らない。何故なら、目的成分が溶出する時間範囲で夾雑成分などに起因するバックグラウンドノイズが増加していると、目的成分由来のイオンの信号強度が最大であったとしてもＳＮ比が最良とはならないことがあり、その場合、抽出イオンクロマトグラムにおけるピーク面積値の精度は下がってしまうからである。
国際公開第2012/108034号 国際公開第2012/124020号
　即ち、液体クロマトグラフ質量分析装置における従来の自動チューニングでは、必ずしも定量精度、定量感度が最良になるように制御パラメータが設定されているとはいえず、その点で定量精度や定量感度を改善する余地がある。本発明はこうした課題に鑑みて成されたものであり、その目的とするところは、質量分析装置における制御パラメータを目的成分毎により的確に設定することで、定量精度や定量下限値などを従来よりも向上させることができる質量分析装置及び質量分析方法を提供することにある。
　エレクトロスプレーイオン源等を用いた大気圧イオン化質量分析装置では、四重極マスフィルタ等の質量分析部が配置された分析室を高い真空雰囲気に維持するために、いわゆる多段差動排気系の構成が採られることが多い。こうした質量分析装置では、イオン化室の次の段の中間真空室内の残留ガス濃度が高いため、或る程度のエネルギを持つイオンは中間真空室内で残留ガスに衝突して衝突誘起解離による解離を生じ易い。この解離の起こり易さは、イオンが持つエネルギだけでなく、残留ガスとの衝突のし易さにも依存する。そのため、例えば質量電荷比がほぼ同一であっても、組成や立体構造が相違するためにイオンの大きさが異なると、衝突誘起解離が起こる確率が変わる。異なる種類のイオン同士の質量電荷比が同一又は近い場合、質量分析部ではそれらイオンを分離することはできないが、第１中間真空室内でそれらイオンの一方の種類を解離させれば、質量分析部においてそれらイオンを分離することが可能となる。
　上述したように衝突誘起解離を生じさせるには、イオンに或る程度の大きさ以上のエネルギを与えて残留ガスに衝突させる必要がある。そのため、第１中間真空室内における直流電場の強さを調整すると、大きさ等が相違する異なる種類のイオンに対する衝突誘起解離の起こり易さを調整することができる。本発明に係る質量分析装置及び質量分析方法は、こうした原理を利用して、観測したい目的成分由来のイオンについてはできるだけ解離させることなく第１中間真空室を通過させ、一方、目的成分を観測する上でノイズとなり得る夾雑成分由来のイオンについてはできるだけ解離させるように、第１中間真空室内の直流電場を設定するようにしている。
　即ち、上記課題を解決するために成された本発明に係る質量分析装置は、大気圧雰囲気中で試料中の成分をイオン化するイオン化室と、イオンを質量電荷比に応じて分離し検出する質量分析部が配置された高真空雰囲気である分析室と、前記イオン化室と前記分析室との間に設けられた１又は複数の中間真空室と、前記イオン化室から次の第１中間真空室内へイオンを導入する開口が設けられたイオン導入部と、該第１中間真空室から次の段の中間真空室又は前記分析室へとイオンを導入する開口が設けられたイオン輸送部と、を具備する質量分析装置において、
　a)前記第１中間真空室の内部に配置され、前記イオン導入部を通して該第１中間真空室へ導入されたイオンを高周波電場によって収束させつつ前記イオン輸送部を通して後段へと輸送するイオンガイドと、
　b)前記イオン導入部、前記イオンガイド、前記イオン輸送部の少なくともいずれか一つに、前記第１中間真空室内における、目的成分由来のイオンに対する衝突誘起解離の効率よりも、少なくとも一部の夾雑成分由来のイオンに対する衝突誘起解離の効率が高くなるような直流電場を該第１中間真空室内に形成するべく設定された直流電圧を印加する電圧発生部と、
　を備えることを特徴としている。
　また上記課題を解決するために成された本発明に係る質量分析方法は、大気圧雰囲気中で試料中の成分をイオン化するイオン化室と、イオンを質量電荷比に応じて分離し検出する質量分析部が配置された高真空雰囲気である分析室と、前記イオン化室と前記分析室との間に設けられた１又は複数の中間真空室と、前記イオン化室から次の第１中間真空室内へイオンを導入する開口が設けられたイオン導入部と、該第１中間真空室から次の段の中間真空室又は前記分析室へとイオンを導入する開口が設けられたイオン輸送部と、前記第１中間真空室の内部に配置され、前記イオン導入部を通して該第１中間真空室へ導入されたイオンを高周波電場によって収束させつつ前記イオン輸送部を通して後段へと輸送するイオンガイドと、を具備する質量分析装置を用いた質量分析方法であって、
　前記第１中間真空室内で衝突誘起解離によるイオンの解離が生じるような直流電場を該第１中間真空室内に形成するべく、前記イオン導入部、前記イオンガイド、前記イオン輸送部の少なくともいずれか一つに、所定の直流電圧を印加し、成分の相違による前記衝突誘起解離の起こり易さの相違を利用して、目的成分由来のイオンに対する検出信号のＳＮ比が高くなるように前記直流電圧の値を設定するようにしたことを特徴としている。
　本発明に係る質量分析装置は、例えば、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）法などの大気圧イオン化法を用いた大気圧イオン化質量分析装置である。また、イオン導入部やイオン輸送部は、イオンが通過し得る開口を有する筒状のパイプやスキマーなどである。また、イオンガイドは従来知られている様々な構造とすることができる。
　本発明に係る質量分析装置及び質量分析方法では、第１中間真空室内に、イオン導入部、イオンガイド、イオン輸送部が配置されており、それらに印加される直流電圧によって第１中間真空室内にイオンを加速したり減速したりする直流電場が形成される。そこで、少なくともその一つに印加する直流電圧の値を適宜に調整することで、目的成分由来のイオンに対する衝突誘起解離の効率よりも、少なくとも一部の夾雑成分由来のイオンに対する衝突誘起解離の効率が高くなるような直流電場を形成する。ここでいう「少なくとも一部の夾雑成分由来のイオン」とは、後段の質量分析部では目的成分由来のイオンとの分離ができない又は難しい夾雑成分由来のイオンである。これにより、目的成分を観測する上でノイズとなり得る夾雑成分由来のイオンは、第１中間真空室内での衝突誘起解離によって質量電荷比がより小さなイオンに分解されるので、質量分析部において除去される。その結果、目的成分由来のイオンが高い純度でイオン検出器に到達するので、検出信号のＳＮ比は良好になる。
　なお、第１中間真空室内に形成される一部の直流電場の強さが変わると、異なる種類のイオンに対する衝突誘起解離の起こり易さがそれぞれ変化するから、上記電圧発生部は、イオン導入部、イオンガイド、及びイオン輸送部のうちの二つに印加する直流電圧を固定し、他の一つに印加する直流電圧を変化させることで、第１中間真空室内における衝突誘起解離の起こり易さを調整するようにすることができる。もちろん、イオン導入部、イオンガイド、及びイオン輸送部のうちの二つ以上に印加する直流電圧を変化させることで、第１中間真空室内における衝突誘起解離の起こり易さを調整するようにしてもよい。
　また本発明に係る質量分析装置において、好ましくは、目的成分由来のイオンの検出信号のＳＮ比が最良又はそれに近い状態となるような上記直流電圧の値を最適電圧として探索する最適電圧探索部をさらに備える構成とするとよい。
　また、この構成において、上記最適電圧探索部は、
　上記直流電圧の値が段階的に変化するように上記電圧発生部を制御する探索時制御部と、
　該探索時制御部による制御の下で上記直流電圧の値が段階的に変化する毎に、目的成分由来のイオンに対する検出信号を取得し、異なる直流電圧の値の下で得られた検出信号のＳＮ比を算出して比較するＳＮ比比較部と、
　を含む構成とするとよい。
　さらに、本発明に係る質量分析装置において、
　上記最適電圧探索部により得られた最適電圧に関する情報を記憶する記憶部と、
　試料中の目的成分に対する測定実行時に、上記記憶部に記憶されている情報に基づいて、イオン導入部、イオンガイド、イオン輸送部の少なくともいずれか一つに最適電圧が印加されるように上記電圧発生部を制御する測定時制御部と、
　をさらに備える構成とするとよい。
　なお、目的成分由来のイオンに対する検出信号のＳＮ比は、従来から知られている手法により算出すればよい。例えば目的成分由来のイオンの検出信号の時間的な変化を示すクロマトグラムを作成することができる場合には、そのクロマトグラムに現れる目的成分に対応するピークのピークトップの信号強度を「Ｓ」、そのピーク期間（ピーク開始点からピーク終了点までの時間範囲）以外の時間範囲における信号強度の平均値などを「Ｎ」として、ＳＮ比を求めればよい。
　例えば液体クロマトグラフ質量分析装置では、クロマトグラフ分離条件等によって目的成分や夾雑成分の溶出状態が変わるが、上記構成によれば、測定実行時のクロマトグラフ分離条件等に応じた適切な直流電圧値を求めることができるので、目的成分に対するＳＮ比を的確に最良にすることができる。
　また本発明に係る質量分析装置では、
　上記記憶部は、成分毎にそれぞれ最適電圧に関する情報を記憶するものであり、
　上記測定時制御部は、測定対象である成分の種類に応じた最適電圧に関する情報を上記記憶部から取得し、該情報に基づいて上記電圧発生部を制御する構成とすることが好ましい。
　本発明に係る質量分析装置が、クロマトグラフのカラムで成分分離された試料を上記イオン化室に配置されたイオン化プローブに導入して質量分析する質量分析装置である場合には、
　上記測定時制御部は、測定実行中に、導入される試料に含まれる成分毎に、上記記憶部に記憶されている情報に基づいて最適電圧を変化させるように上記電圧発生部を制御する構成とするとよい。
　この構成によれば、複数の目的成分が試料に含まれる場合でも、目的成分毎にそれぞれ検出信号のＳＮ比が最良になる。それによって、いずれの成分についても高い精度及び感度の定量を行うことができる。
　本発明に係る質量分析装置及び質量分析方法によれば、試料中の目的成分に対する検出信号のＳＮ比が向上する。それにより、例えば目的成分に対応するクロマトグラムに基づく定量分析の精度や感度を向上させることができ、従来は検出することができなかった微量成分の定量も可能となる。
本発明の一実施例であるＬＣ－ＭＳの要部の構成図。 本実施例のＬＣ－ＭＳにおける第１中間真空室内の要素に関連する構成図。 本実施例のＬＣ－ＭＳにおけるイオンガイドの最適直流バイアス電圧探索のためのチューニング動作のフローチャート。 図３に示したチューニング動作を説明するための概念図。 イオンガイドの直流バイアス電圧最適化を実行した場合の効果を説明するためのクロマトグラムを示す図。
　以下、本発明に係る質量分析装置を含む液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ）の一実施例について、添付図面を参照して説明する。図１は本実施例のＬＣ－ＭＳの要部の構成図である。
　液体クロマトグラフ部１は、移動相容器１１、ポンプ１２、インジェクタ１３、及び、カラム１４、を備える。この液体クロマトグラフ部１において、ポンプ１２は、移動相容器１１から移動相を吸引して一定流量でカラム１４に送給する。インジェクタ１３は、所定のタイミングで一定量の試料を移動相中に注入する。注入された試料は、移動相の流れに乗ってカラム１４に導入され、カラム１４を通過する間に、試料に含まれる複数の化合物（試料成分）は分離され、時間的にずれてカラム１４の出口から溶出する。
　液体クロマトグラフ部１の検出器として機能する質量分析部２は、略大気圧であるイオン化室２１１と図示しない高性能の真空ポンプにより真空排気される高真空の分析室２１４との間に、段階的に真空度が高められた第１、第２中間真空室２１２、２１３を備えた多段差動排気系の構成である。イオン化室２１１には、試料溶液に電荷を付与しながら噴霧するＥＳＩ用イオン化プローブ２２が設置され、イオン化室２１と次段の第１中間真空室２１２との間は細径の加熱キャピラリ（本発明におけるイオン導入部に相当）２３を通して連通している。第１中間真空室２１２と第２中間真空室２１３との間は頂部に小孔を有するスキマー（本発明におけるイオン輸送部に相当）２５で隔てられ、第１中間真空室２１２と第２中間真空室２１３にはそれぞれ、イオンを収束させつつ後段へ輸送するためのイオンガイド２４、２６が配置されている。分析室２１４には、質量電荷比に応じてイオンを分離する四重極マスフィルタ２７とイオン検出器２８が配置されている。
　質量分析部２においては、カラム１４の出口から溶出する溶出液がＥＳＩ用イオン化プローブ２２に到達すると、該プローブ２５先端から電荷が付与された試料液が噴霧される。噴霧された帯電液滴は静電気力により分裂しながら微細化され、その過程で試料中の化合物由来のイオンが生成される。このイオンは加熱キャピラリ２３を通して第１中間真空室２１２に送られ、イオンガイド２４で収束されてスキマー２５頂部の小孔を経て第２中間真空室２１３に送られる。このイオンはイオンガイド２６により分析室２１４に送られ、四重極マスフィルタ２７の長軸方向の空間に導入される。なお、イオン化室２１１においては、ＥＳＩに限らず、ＡＰＣＩやＡＰＰＩなどの他の大気圧イオン化法によりイオン化を行ってもよい。
　四重極マスフィルタ２７を構成する４本のロッド電極には電圧発生部２９からそれぞれ所定の電圧が印加され、その電圧に応じた特定の質量電荷比m/zを有するイオンのみが四重極マスフィルタ２７を通過しイオン検出器２８に到達する。イオン検出器２８は到達したイオン量に応じた検出信号を出力する。この検出信号はアナログデジタル変換器（ＡＤＣ）３０においてデジタルデータに変換され、データ処理部４に入力される。
　データ処理部３はチューニング時データ処理部３１を機能ブロックとして含み、チューニング時データ処理部３１は、クロマトグラム作成部３２、ピーク検出部３３、ピークＳＮ比計算部３４、最適バイアス電圧選定部３５、及び制御パラメータ記憶部３６、を機能ブロックとして含む。各部の動作をそれぞれ制御する分析制御部４は、チューニング時制御部４１を機能ブロックとして含む。中央制御部５には入力部６及び表示部７が付設され、中央制御部５は入出力のインタフェイスやシステム全体の統括的な制御を行う。
　なお、中央制御部５、分析制御部４、データ処理部３などの機能の少なくとも一部は、汎用のパーソナルコンピュータをハードウエア資源とし該コンピュータに予めインストールされた専用の制御・処理ソフトウエアをコンピュータ上で実行することにより実現されるようにすることができる。
　図２は第１中間真空室２１２内に配置された構成要素に関連する概略構成図である。
　イオンガイド２４は、イオン光軸Ｃ方向に配設された複数の電極板からなる仮想ロッド電極を、イオン光軸Ｃの周りに４本配置した構成である。イオン光軸Ｃの周りに隣接する２本の仮想ロッド電極にそれぞれ含まれる電極板には、振幅及び周波数が同一で位相が１８０°異なる高周波電圧が印加される。これにより、４本の仮想ロッド電極で囲まれる空間には四重極高周波電場が形成され、この電場によってイオンをイオン光軸Ｃ近傍に収束させつつ輸送することができる。これは、特許文献１、２等にも開示されている、従来の質量分析装置におけるイオンガイドの一般的な機能である。
　本実施例のＬＣ－ＭＳでは、この高周波電圧とは別に、電圧発生部２９に含まれる第２直流電圧源２９２からイオンガイド２４を構成する電極板に所定の直流バイアス電圧Ｖqbが印加される。また、加熱キャピラリ２３には第１直流電圧源２９１から、スキマー２５には第３直流電圧源２９３から、それぞれ所定の直流バイアス電圧Ｖcb、Ｖsbが印加される。加熱キャピラリ２３、イオンガイド２４、及びスキマー２５にそれぞれ印加される直流バイアス電圧Ｖcb、Ｖqb、Ｖsbによって、第１中間真空室２１２内には直流電場が形成される。直流バイアス電圧Ｖcb、Ｖqb、Ｖsbの電圧値に応じて直流電場は、イオンを加速する加速電場又はイオンを減速させる減速電場となる。
　第１中間真空室２１２は真空排気されているものの、加熱キャピラリ２３を通してイオン化室２１１からガス（空気）が連続的に流れ込むため、真空度は低く、多くの残留ガスが存在する。第１中間真空室２１２内に導入されたイオンが或る程度のエネルギを持って残留ガスに衝突すると、衝突誘起解離（ＣＩＤ）と同様の作用によってイオンが開裂を生じる。これは、イオン源内部での発生ではないものの、インソース分解といわれる現象である。インソース分解の起こり易さはイオンが持つエネルギに依存するため、第１中間真空室２１２内に形成される直流電場の強さを変化させるとインソース分解の効率が変化する。また、インソース分解の起こり易さはイオンの質量電荷比や大きさなどにも依存する。そのため、例えば、或る決まった直流バイアス電圧Ｖcb、Ｖqb、Ｖsbを加熱キャピラリ２３、イオンガイド２４、及びスキマー２５にそれぞれ印加したときに、或る化合物由来のイオンはインソース分解が起こり易いのに対し、別の化合物由来のイオンはインソース分解が起こりにくいということがある。
　そこで、本実施例のＬＣ－ＭＳでは、このようにインソース分解の起こり易さの相違を利用して、観測したい目的化合物由来のイオンはあまり解離することなく、その目的化合物由来のイオンと質量電荷比が近く（又は同一で）四重極マスフィルタ２７によっては十分に分離できないような別の化合物（夾雑物）由来のイオンの解離を促進することにより、その別の化合物に起因するノイズを低減する。
　次に、本実施例のＬＣ－ＭＳにおける、イオンガイドの最適直流バイアス電圧探索のためのチューニングを行う際のデータ処理及び制御動作について、図３、図４を参照して説明する。図３は本実施例のＬＣ－ＭＳにおけるチューニング動作のフローチャート、図４はこのチューニング動作を説明するための概念図である。
　なお、この例では、チューニングの際に目的化合物を複数含む試料を用いるが、１種類の目的化合物のみを高い純度で含む試料を用いてチューニングを実行してもよい。その場合には、カラム１４を用いて化合物を分離する必要はなく、カラム１４を取り除いてフローインジェクション法又はインフュージョン法による試料導入を行えばよい。
　イオンガイド２４へ印加する直流バイアス電圧Ｖqbの最適化処理の実行が指示されると、チューニング時制御部４１の制御の下に、所定の試料がインジェクタ１３から移動相に注入され、測定が開始される（ステップＳ１）。チューニング時制御部４１は、目的化合物の保持時間を含む所定の時間範囲内でその目的化合物由来のイオンの質量電荷比を対象とするＳＩＭ測定を実行するように、質量分析部２の各部を制御する。また、このＳＩＭ測定の実行中に、イオンガイド２４へ印加する直流バイアス電圧Ｖqbを所定の電圧範囲内で所定の電圧ステップで段階的に変化させるように電圧発生部２９を制御する。
　図４に示す例では、質量電荷比m/zがＭ1であるイオンに対するＳＩＭ測定の実行中に、５段階の直流バイアス電圧Ｖqbの変化が実施されるようになっているが、直流バイアス電圧Ｖqbをより細かく多段階で変化させるようにしてもよいのは当然である。この直流バイアス電圧Ｖqbの変化は、図４に示すように、繰り返し実行される。したがって、或る一つの目的化合物に対応する測定時間範囲では、一つの直流バイアス電圧値毎にそれぞれ、質量電荷比がＭ1であるイオンに対する信号強度データが繰り返し得られる。目的化合物が複数である場合には、その目的化合物が溶出するタイミングで同様の測定が実施される（ステップＳ２）。
　測定終了後、チューニング時データ処理部３１においてクロマトグラム作成部３２は、ＳＩＭ測定により収集されたデータに基づいて、直流バイアス電圧の値毎に、抽出イオンクロマトグラムを作成する（ステップＳ３）。図４に示した例では、直流バイアス電圧を５段階に変化させているので、一つの目的化合物当たり五つの抽出イオンクロマトグラムが作成される。通常、それら抽出イオンクロマトグラムには、いずれも目的化合物由来のイオンのピークが現れている筈である。
　上述したように、加熱キャピラリ２３を通して第１中間真空室２１２に導入されたイオンが或る程度大きなエネルギを有して残留ガスと衝突すると、該イオンはインソース分解により開裂する。目的化合物由来のイオンと夾雑物由来のイオンとはいずれもインソース分解により開裂し得るが、それぞれのインソース分解の効率のエネルギ依存性は相違するため、直流バイアス電圧を或る電圧値に設定したときに目的化合物由来のイオンのインソース分解は比較的少なく、夾雑物由来のイオンのインソース分解は多くなる。夾雑物由来のイオンの質量電荷比と目的化合物由来のイオンの質量電荷比が同一又はきわめて近い状態であっても、その夾雑物由来のイオンがインソース分解により開裂すれば、質量電荷比が変化する（通常は小さくなる）ので四重極マスフィルタ２７により分離可能となり、目的化合物由来のイオンの選択性が向上する。このとき、目的化合物由来のイオンの一部がインソース分解により開裂して四重極マスフィルタ２７を通過できなくなったとしても、その開裂の度合いが夾雑物の開裂の度合いよりも少なければ、目的化合物由来のイオンに対する検出信号のＳＮ比は向上する。そこで、ピーク検出部３３は異なる直流バイアス電圧値に対応する抽出イオンクロマトグラム毎に、目的化合物に対応するピークを検出し、ピークＳＮ比計算部３４は検出されたピークのＳＮ比を計算する（ステップＳ４）。
　ピークのＳＮ比の計算方法は、従来一般的なクロマトグラム上のピークのＳＮ比の計算方法を用いることができる。例えば、ＳＮ比の「Ｓ」としては、目的化合物に対応するピークのピークトップの信号強度を使用する。また、ＳＮ比の「Ｎ」は、目的化合物のピーク区間（ピーク開始点からピーク終了点までの時間範囲）を除外し、目的化合物が溶出する時間（保持時間）前後の任意の時間範囲±ΔＴ（０＜ΔＴ≦Ｔe－Ｔs、ただし、Ｔs：測定開始時間、Ｔe：測定終了時間）の信号値を用い、例えばその信号値の平均値などを用いることができる。なお、このようなＳＮ比を計算するために、一つの目的化合物に対するＳＩＭ測定は、その目的化合物の保持時間を中心として該化合物が溶出しない時間範囲が含まれるように十分な時間的余裕を持った時間範囲に亘って実行されることが望ましい。
　一つの目的化合物について作成された複数の抽出イオンクロマトグラムにおける、その目的化合物に対するピークＳＮ比がそれぞれ算出されたならば、最適バイアス電圧選定部３５はそのピークＳＮ比を比較し、最大のピークＳＮ比を与える直流バイアス電圧値を選定する（ステップＳ５）。この選定された電圧値がその目的化合物に対応する最適直流バイアス電圧であるから、その最適直流バイアス電圧値を目的化合物に対応付けて制御パラメータ記憶部３６に記憶する（ステップＳ６）。このとき、図１中に示したように、目的化合物に対する保持時間や質量電荷比と併せて、最適直流バイアス電圧値を記憶するようにしてもよい。
　そして、最適直流バイアス電圧をまだ求めていない別の目的化合物があるか否かを判定し（ステップＳ７）、別の目的化合物がある場合にはステップＳ３へと戻り、ステップＳ３～Ｓ６の処理を繰り返す。そうして試料に含まれていた全ての目的化合物について最適直流バイアス電圧が得られたならば（ステップＳ７においてＹｅｓ）、イオンガイド２４の最適直流バイアス電圧探索のためのチューニング処理を終了する。こうした処理の結果、制御パラメータ記憶部３６には、複数の化合物に対応してそれぞれ最適直流バイアス電圧が保存される。
　本実施例のＬＣ－ＭＳを用いて既知の目的化合物の定量分析を実行する場合、ユーザは測定対象の目的化合物の種類などを入力部６により設定し、さらに必要な測定条件を設定したうえで測定開始を指示する。すると、予め用意された、目的化合物を含む試料がインジェクタ１３から移動相に注入され、その目的化合物の保持時間を含む所定の時間範囲で該目的化合物に対応した質量電荷比を対象とするＳＩＭ測定が実施される。このとき、分析制御部４は制御パラメータ記憶部３６から読み出した、その目的化合物に対応した直流バイアス電圧がイオンガイド２４に印加されるように電圧発生部２９を制御する。それによって、その目的化合物に対するピークのＳＮ比が最良になるような条件の下でのＳＩＭ測定が実行される。そうして得られたデータに基づいて作成された抽出イオンクロマトグラムでは目的化合物に対するピークに重なるノイズが抑制されるため、ピーク面積値の精度が高まり、定量精度を向上させることができる。
　図５は、イオンガイド２４に直流バイアス電圧を印加しない場合（ａ）と最適化された直流バイアス電圧を印加した場合（ｂ）との抽出イオンクロマトグラムの比較を示す図である。イオンガイド２４に適切な直流バイアス電圧を印加することでインソース分解を生じさせると、図５に示すように、保持時間がＲＴ１である目的成分由来のピークに重なっているノイズのレベルが低下する。このとき、目的成分由来のピークの信号強度自体も少し下がるものの、ノイズレベルの低下のほうが大きいので、目的成分由来のピークのＳＮ比は向上する。これによって、このピークの面積値の精度は向上する。
　また、試料に含まれる複数の目的化合物の定量分析の際には、目的化合物が溶出する時間範囲毎に、イオンガイド２４に印加されるように直流バイアス電圧が切り替えられる。それによって、試料に含まれる複数の化合物のいずれについても高い定量性を実現することができる。
　なお、上記実施例では、チューニング結果を制御パラメータ記憶部３６に保存し、同じ化合物を含む試料を測定する際に制御パラメータ記憶部３６に保存されている直流バイアス電圧値が分析条件として自動的に設定されるようにしていたが、上述したチューニング動作の過程で得られた抽出イオンクロマトグラムを目的化合物の定量に利用してもよい。即ち、直流バイアス電圧を変えて得られた複数の抽出イオンクロマトグラムの中で、最大のピークＳＮ比を与える直流バイアス電圧値の下で得られた抽出イオンクロマトグラムを選定し、その抽出イオンクロマトグラムにおいて目的化合物に対応するピークの面積値を求める。そして、そのピーク面積値から目的化合物の定量値を算出するようにしてもよい。
　また、上記実施例において質量分析装置はシングルタイプの四重極マスフィルタを用いた質量分析装置であるが、タンデム四重極型質量分析装置を用いてもよいことは明らかである。その場合には、ＳＩＭ測定ではなくＭＲＭ測定を実施することで、目的化合物由来のイオンに対する選択性を一層向上させることができる。
　また、上記実施例は本発明の一例であるから、上記記載以外の点において、本発明の趣旨の範囲で適宜に変形、追加、修正を行っても本願請求の範囲に包含されることは明らかである。
１…液体クロマトグラフ部
１１…移動相容器
１２…ポンプ
１３…インジェクタ
１４…カラム管
２…質量分析部
２１１…イオン化室
２１２、２１３…中間真空室
２１４…分析室
２２…イオン化プローブ
２３…加熱キャピラリ
２４…イオンガイド
２５…スキマー
２６…多重極イオンガイド
２７…四重極マスフィルタ
２８…検出器
２９…電圧発生部
３０…アナログデジタル変換器
３…データ処理部
３１…チューニング時データ処理部
３２…クロマトグラム作成部
３３…ピーク検出部
３４…ピークＳＮ比計算部
３５…最適バイアス電圧選定部
３６…制御パラメータ記憶部
４…分析制御部
４１…チューニング時制御部
５…中央制御部
６…入力部
７…表示部

Claims (8)

  1. 　大気圧雰囲気中で試料中の成分をイオン化するイオン化室と、イオンを質量電荷比に応じて分離し検出する質量分析部が配置された高真空雰囲気である分析室と、前記イオン化室と前記分析室との間に設けられた１又は複数の中間真空室と、前記イオン化室から次の第１中間真空室内へイオンを導入する開口が設けられたイオン導入部と、該第１中間真空室から次の段の中間真空室又は前記分析室へとイオンを導入する開口が設けられたイオン輸送部と、を具備する質量分析装置において、
    　a)前記第１中間真空室の内部に配置され、前記イオン導入部を通して該第１中間真空室へ導入されたイオンを高周波電場によって収束させつつ前記イオン輸送部を通して後段へと輸送するイオンガイドと、
    　b)前記イオン導入部、前記イオンガイド、前記イオン輸送部の少なくともいずれか一つに、前記第１中間真空室内における、目的成分由来のイオンに対する衝突誘起解離の効率よりも、少なくとも一部の夾雑成分由来のイオンに対する衝突誘起解離の効率が高くなるような直流電場を該第１中間真空室内に形成するべく設定された直流電圧を印加する電圧発生部と、
    　を備えることを特徴とする質量分析装置。
  2. 　請求項１に記載の質量分析装置であって、
    　目的成分由来のイオンの検出信号のＳＮ比が最良又はそれに近い状態となるような前記直流電圧の値を最適電圧として探索する最適電圧探索部をさらに備えることを特徴とする質量分析装置。
  3. 　請求項２に記載の質量分析装置であって、
    　前記最適電圧探索部は、
    　前記直流電圧の値が段階的に変化するように前記電圧発生部を制御する探索時制御部と、
    　該探索時制御部による制御の下で前記直流電圧の値が段階的に変化する毎に、目的成分由来のイオンに対する検出信号を取得し、異なる直流電圧の値の下で得られた検出信号のＳＮ比を算出して比較するＳＮ比比較部と、
    　を含むことを特徴とする質量分析装置。
  4. 　請求項２又は３に記載の質量分析装置であって、
    　前記最適電圧探索部により得られた最適電圧に関する情報を記憶する記憶部と、
    　試料中の目的成分に対する測定実行時に、前記記憶部に記憶されている情報に基づいて、前記イオン導入部、前記イオンガイド、前記イオン輸送部の少なくともいずれか一つに最適電圧が印加されるように前記電圧発生部を制御する測定時制御部と、
    　をさらに備えることを特徴とする質量分析装置。
  5. 　請求項４に記載の質量分析装置であって、
    　前記記憶部は、成分毎にそれぞれ最適電圧に関する情報を記憶するものであり、
    　前記測定時制御部は、測定対象である成分の種類に応じた最適電圧に関する情報を前記記憶部から取得し、該情報に基づいて前記電圧発生部を制御することを特徴とする質量分析装置。
  6. 　請求項５に記載の質量分析装置であって、
    　クロマトグラフのカラムで成分分離された試料を前記イオン化室に配置されたイオン化プローブに導入して質量分析する質量分析装置において、
    　前記測定時制御部は、測定実行中に、導入される試料に含まれる成分毎に、前記記憶部に記憶されている情報に基づいて最適電圧を変化させるように前記電圧発生部を制御することを特徴とする質量分析装置。
  7. 　請求項１～６のいずれかに記載の質量分析装置であって、
    　前記電圧発生部は、前記イオン導入部、前記イオンガイド、及び前記イオン輸送部のうちの二つに印加する直流電圧を固定し、他の一つに印加する直流電圧を変化させることで、前記第１中間真空室内における衝突誘起解離の起こり易さを調整することを特徴とする質量分析装置。
  8. 　大気圧雰囲気中で試料中の成分をイオン化するイオン化室と、イオンを質量電荷比に応じて分離し検出する質量分析部が配置された高真空雰囲気である分析室と、前記イオン化室と前記分析室との間に設けられた１又は複数の中間真空室と、前記イオン化室から次の第１中間真空室内へイオンを導入する開口が設けられたイオン導入部と、該第１中間真空室から次の段の中間真空室又は前記分析室へとイオンを導入する開口が設けられたイオン輸送部と、前記第１中間真空室の内部に配置され、前記イオン導入部を通して該第１中間真空室へ導入されたイオンを高周波電場によって収束させつつ前記イオン輸送部を通して後段へと輸送するイオンガイドと、を具備する質量分析装置を用いた質量分析方法であって、
    　前記第１中間真空室内で衝突誘起解離によるイオンの解離が生じるような直流電場を該第１中間真空室内に形成するべく、前記イオン導入部、前記イオンガイド、前記イオン輸送部の少なくともいずれか一つに、所定の直流電圧を印加し、成分の相違による前記衝突誘起解離の起こり易さの相違を利用して、目的成分由来のイオンに対する検出信号のＳＮ比が高くなるように前記直流電圧の値を設定するようにしたことを特徴とする質量分析方法。
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