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WO2014171464A1 - Ｐａｉ－１阻害剤の新規用途 - Google Patents

Ｐａｉ－１阻害剤の新規用途 Download PDF

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WO2014171464A1
WO2014171464A1 PCT/JP2014/060760 JP2014060760W WO2014171464A1 WO 2014171464 A1 WO2014171464 A1 WO 2014171464A1 JP 2014060760 W JP2014060760 W JP 2014060760W WO 2014171464 A1 WO2014171464 A1 WO 2014171464A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
compound
substituent
alkylene
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2014/060760
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English (en)
French (fr)
Inventor
安藤　潔
崇 八幡
宮田　敏男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RenaScience Co Ltd
Original Assignee
RenaScience Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP2015512492A priority patent/JP5840324B2/ja
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Definitions

  • Kidney International Vol. 30 (2001), pp. 587-596 Shunya Matsuo. Et. Al., Multifunctionality of PAI-1 in fibrogenesis: Evidence from obstructive nephropathy in PAI-1-overexpressing mice.
  • Kidney International Vol. 67 (2005), pp. 2221-2238 Y Huang. Et. Al., Noninhibitory PAI-1 enhances plasmin-mediated matrix degradation both in vitro and in experimental nephritis.
  • PAI-1 inhibitors not only activate normal stem cells to increase their differentiation ability and self-replication ability, but also activate cancer stem cells, Has been found to have the effect of shifting mitosis to the mitotic phase, and by using a PAI-1 inhibitor in combination with an anti-tumor agent, it is possible to cure the tumor by targeting cancer stem cells. It was confirmed that recurrence and metastasis can be suppressed and the prognosis of tumor treatment can be improved.
  • the present invention has been completed based on such findings, and is characterized by having the following configuration.
  • (Ia-1) A cancer stem cell modulator comprising, as an active ingredient, a compound having a plasminogen activator-1 (PAI-1) inhibitory action.
  • (Ia-2) An antitumor agent potentiator of an antitumor agent comprising the cancer stem cell regulator described in (ia-1) as an active ingredient.
  • (Ia-3) The antitumor action enhancer according to (ia-2), wherein the compound having a PAI-1 inhibitory action is a compound represented by the following formula (I):
  • [Z represents a sulfur atom or an oxygen atom in the heterocyclic group represented by the above formula (I-4)].
  • (Ia-4) The compound is represented by the formula (I): B is the ortho position of the benzene ring to which the imino group is bonded; The antitumor effect enhancer according to (ia-3), wherein T is a compound that is a single bond.
  • the compound is represented by the formula (I): B is the ortho position of the benzene ring to which the imino group is bonded; The compound according to (ib-2), wherein T is a compound that is a single bond.
  • the compound is represented by the formula (I): L is a single bond, -CONH-, or alkyleneoxyalkylene-CONH-, A compound in which D is an aryl group with or without substituents, preferably a phenyl group; a heteroaryl group, preferably a furyl group; or a benzo-fused heteroaryl group, preferably an isoquinolyl group or a quinolyl group, more preferably an isoquinolyl group.
  • the compound is represented by the formula (I): B is the ortho position of the benzene ring to which the imino group is bonded; -Use according to (id-2), wherein T is a compound that is a single bond.
  • L is a single bond, -CONH-, or alkyleneoxyalkylene-CONH-
  • D is an aryl group with or without substituents, preferably a phenyl group; a heteroaryl group, preferably a furyl group; or a benzo-fused heteroaryl group, preferably an isoquinolyl group or a quinolyl group, more preferably an isoquinolyl group.
  • D is an aryl group with or without substituents, preferably a phenyl group; a heteroaryl group, preferably a furyl group; or a benzo-fused heteroaryl group, preferably an isoquinolyl group or a quinolyl group, more preferably an isoquinolyl group.
  • Id-12 The use according to any one of (id-9)-(id-11), wherein the heteroaryl group is a group other than a pyrazolyl group.
  • I-6 Any one of (ii-1) to (ii-4) used for transferring cancer stem cells from the stationary phase (cell cycle G0 phase) to the dividing phase (cell cycle G1 phase to M phase)
  • the PAI-1 inhibitor is a compound described in any one of the following general formulas (I) to (IV), a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a hydrate thereof.
  • Com-a represents compound a.
  • the result performed in Experimental example 4 (2) is shown.
  • (D) shows the frequency of 32Dp210- GFP positive cells in bone marrow and spleen. Black bars indicate bone marrow, and gray bars indicate the frequency of GFP positive cells in nucleated cells in the spleen.
  • the result of Experimental Example 12 is shown. In the chronic myelogenous leukemia model mouse, the effect of combined administration of imatinib and compound c was observed. Survival rates of placebo group ( ⁇ ), imatinib group ( ⁇ ) and imatinib + compound c (Com-c) group ( ⁇ ) are shown. The result of Experimental Example 13 is shown. The effect of the presence or absence of G-CSF when the compound c was administered in combination was observed.
  • A plasma of vehicle (v) group, compound c (Com-c) group, G-CSF (G) group, vehicle + anti-GCF (V + Ab) group, compound c + anti-GCF (Com-c + Ab) group G-CSF concentration (pg / ml),
  • B G-CSF concentration in bone marrow fluid (pg / ml),
  • C Absolute number of bone marrow mononuclear cells ( ⁇ 10E7 cells),
  • D LSK-CD34 The frequency of negative (LSK-CD34 (-)) cells and (E) cell number, (F) frequency of Lin- SLAM cells and (G) cell number are shown. The result of Experimental example 14 is shown.
  • the lower right fraction of the scattergram is a fraction corresponding to CML cells.
  • the result of Experimental Example 16 is shown. In chronic myelogenous leukemia model mice, the effect of combined administration of imatinib and compound a (Com-a) was observed. Survival rates of placebo group ( ⁇ ), compound a (Com-a) group ((), imatinib group ( ⁇ ) and imatinib + compound a group ( ⁇ ) are shown. The result of Experimental Example 17 is shown. In the chronic myelogenous leukemia model mouse, the effect of combined administration of imatinib and compound d or compound e was observed.
  • the time-dependent change of the tumor volume of the placebo group (solid line), the compound c non-combination group (dashed line), and the compound c (Com-c) combination group (dotted line) after test drug administration is shown.
  • the unit of tumor volume on the vertical axis of the graph is mm 3 .
  • the result of Experimental Example 20 is shown.
  • the time-dependent change of the tumor volume of the placebo group (solid line), the compound d non-combination group (dashed line), and the compound d (Com-d) combination group (dotted line) after test drug administration is shown.
  • the unit of tumor volume on the vertical axis of the graph is mm 3 .
  • the upper left area is Lin negative, Sca-1 negative, c-kit positive cells (L-S-K +), and the lower right area is Lin negative, Sca-1 positive, c-kit negative cells ( L ⁇ S + K ⁇ ), and the lower left area is Lin-negative, Sca-1ca-negative, c-kit -negative cells (L ⁇ S ⁇ K ⁇ ).
  • B PAI-1 expression at the protein level is shown. The upper photograph shows the evaluation of PAI-1 protein expression using a fluorescence microscope, and the lower graph quantifies the fluorescence intensity.
  • C PAI-1 mRNA expression level.
  • PAI-1 inhibitor TECHNICAL FIELD This invention relates to the novel use of the compound which has the effect
  • a compound represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a hydrate thereof is collectively referred to as “compound group 1” in the international publication pamphlet of (I), and represents this formula As general formula (I);
  • q means an integer of 0 or 1. Preferably it is 0.
  • D represents an aryl group having or not having a substituent, a benzo-fused heteroaryl group or a heteroaryl group; a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a heterocyclo group having 3 to 8 carbon atoms, which may or may not have a substituent.
  • D is preferably an aryl group with or without 1 or 2 substituents, a benzo-fused heteroaryl group or a heteroaryl group.
  • R 5 means a hydrogen atom or a halogen atom. When q is 0, R 5 is preferably a halogen atom, and when q is 1, R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • heterocyclic group of B examples include groups represented by any of the following formulas (I-10) to (I-12).
  • the “cycloalkenyl group” represented by R 1 to R 2 and D has one or more double bonds in the aforementioned cycloalkyl group, in other words, 1 double bond.
  • a cyclic alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, more preferably 5 or 6 carbon atoms (5- or 6-membered ring) is more preferable.
  • Preferred examples include a cyclic alkenyl group having 5 or 6 carbon atoms having one double bond, more preferably a cyclohexenyl group.
  • the “cycloalkenyl group” and “heterocycloalkenyl group” represented by D may have 1 or 2 substituents at appropriate positions.
  • substituents include halogen atoms, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, halogen-substituted alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, halogen-substituted alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl groups , CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, a cyano group, a carboxy group, and an alkoxycarbonyl group.
  • the meaning of “alkoxy group” in “alkoxy group” and “alkoxycarbonyl group” is as described above.
  • the “aryl group” represented by R 1 to R 2 , D and Ar is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • Such aryl groups include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, and the like. Preferred are a phenyl group and a naphthyl group, and more preferred is a phenyl group. These groups may have a substituent at any position.
  • a cycloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms), a cycloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, a cyano group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a benzoyl group, and a phenyl group.
  • alkyl group and “cycloalkyl group” and the meaning of “alkoxy group” in “alkoxy group”, “halogen-substituted alkoxy group” and “alkoxycarbonyl group” are as described above.
  • examples of the “cycloalkoxy group” include cyclic alkoxy groups having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, and more preferably 4 to 5 carbon atoms.
  • These groups may have 1 or 2 substituents at any position.
  • substituent of the heteroaryl group include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and a 1 to 6 carbon atom.
  • An alkoxy group (preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms), a cycloalkoxy group having 3 to 8 carbon atoms, a halogen-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, cyano group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, benzoyl group, phenyl group, and phosphonooxymethyl group can be mentioned.
  • alkylene group and the “alkylene group” in the “alkylene-O—”, “alkylene-NH—” and “alkylene-NHCO—”, a part of carbon atoms in the alkylene group are bonded to form a carbon.
  • a cycloalkyl ring (cycloalkane) having a number of 3 to 8 is formed is also included.
  • Such cycloalkyl rings can include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane.
  • alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, and aralkyloxycarbonyl group are groups represented by COOR 9 wherein R 9 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, aryl Examples include a group (preferably a phenyl group) and a group that is an aralkyl group (preferably a benzyl group).
  • the group (2) is a group represented by COOR 9 , wherein R 9 is represented by the following formula (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl ) Groups that are methyl groups:
  • R 9 is a group represented by —CH (R 10 ) —O—COR 11 or —CH (R 10 ) —O—CO—OR 11 (R 10 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) R 11 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • the compound group 1 targeted by the present invention preferably includes an aromatic or heterocyclic carboxylic acid represented by the following formula and a biological equivalent of the carboxylic acid.
  • the compound (Ia) can be further classified into the following (Ia-1) to (Ia-5) depending on the type of L.
  • (Ia-1) Compound in which L is a single bond
  • L is —CONH—, alkyleneoxyalkylene-CONH—, —NH—, —CO—, which may have a substituent -Alkylene-NH-, optionally substituted C1-6-alkylene-NHCO-, or compound (Ia-2) L which is a group represented by formula (I-8) has a substituent
  • the optionally substituted C1-6-alkylene-O— compound (Ia-3) L may have a substituent, a C1-6-alkylene group, a C1-6-alkenylene group, or a C1-6- Compound (Ia-5), which is an alkynylene group, wherein L is an adamantylene group.
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated to any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded.
  • B is coordinated at the ortho position of the benzene ring
  • R 2 and R 1 are coordinated at the meta position and the para position, respectively.
  • R 1 and R 2 are as described above, but preferably the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C3-8-cycloalkyl group, a C3-8-cycloalkyl-C1-6-alkyl group, Mention may be made of C3-8-cycloalkyl-C2-6-alkynyl groups, C3-8-cycloalkenyl groups and C2-6-alkynyl groups.
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom and a bromine atom, more preferably a chlorine atom.
  • the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is preferably a cyclohexyl group.
  • the C3-8-cycloalkyl-C1-6-alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a cyclohexyl group as a substituent, more preferably an alkyl having 1 to 4 carbon atoms having a cyclohexyl group as a substituent. It is a group.
  • T is as described above, and is preferably a single bond, an oxygen atom, —O—C1-3-alkylene group, —CO—, C2-3-alkynylene group, an alkylene group with or without a substituent. Yes, more preferably a single bond.
  • the aryl group is preferably a phenyl group having or not having one substituent, and a naphthyl group, more preferably a phenyl group.
  • substituent as described above, an alkyl group and an alkoxy group are preferable.
  • heteroaryl group examples include a furyl group, a pyridyl group, and a thienyl group, which preferably have one substituent or no substituent.
  • the substituent is as described above, and more preferably a furyl group, a pyridyl group, and a thienyl group having no substituent.
  • Specific examples of the furyl group include a furan-2-yl group and a furan-3-yl group, and a furan-3-yl group is preferable.
  • Preferred examples of the cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms include a cyclohexanyl group with or without one substituent.
  • Specific examples of the cyclohexanyl group include a cyclohex-1-en-1-yl group, a cyclohex-2-en-1-yl group, a cyclohex-3-en-1-yl group, and a cyclohex-4-en-1-
  • An yl group, a cyclohex-5-en-1-yl group, and a cyclohex-6-en-1-yl group can be mentioned, and a cyclohex-1-en-1-yl group is preferred.
  • heterocycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms examples include a heterocyclohexanyl group having or not having one substituent of a 6-membered ring having an oxygen atom as a hetero atom.
  • examples of such a group include a dihydro-2H-pyranyl group, and a 3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl group is preferable.
  • the substituent is as described above, and preferably a cycloalkenyl group and a heterocycloalkenyl group having no substituent.
  • a compound having a biologically equivalent group preferably R 1 is a halogen atom, R 2 to R 4 are all hydrogen atoms, q is 1, T is a single, D is an aryl group, benzo-fused heteroaryl And compounds that are groups or heteroaryl groups.
  • L 4 has —CONH—, alkyleneoxyalkylene-CONH—, —NH—, and has a substituent. Or C1-6-alkylene-NH—, —CO—, optionally substituted C1-6-alkylene-NHCO—, or a group represented by the following formula (I-8).
  • n is an integer of 0 to 2, preferably 0 or 1.
  • the carbon atom of (CH 2 ) n may have 1 or 2 substituents.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • (CH 2 ) n is preferably an alkylene group having no substituent.
  • aryl group as described above, a phenyl group having or not having one substituent is preferable.
  • Preferred aryl groups are an unsubstituted phenyl group and a phenyl group having a halogen atom as a substituent.
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom and a fluorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • an isoquinolyl group and a quinolyl group having or not having one substituent can be exemplified. Although it is as above-mentioned as a substituent, More preferably, they are the isoquinolyl group and quinolyl group which do not have a substituent.
  • Preferred examples of the compound (Ia-2) include compounds in which X is a vinylene group (—CH ⁇ CH—) in the formula (Ia-2). .
  • T is as described above, and is preferably a single bond.
  • L 3 (denoted as “L” in formula (I)) is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms. It is a group.
  • the alkylene group is preferably an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkylene group may be linear or branched, and part of the carbon atoms in the alkylene group may form a cycloalkyl ring having 3 to 8 carbon atoms.
  • Examples of the cycloalkyl ring (cycloalkane) include cyclopropane, cyclobutane, cycloheptane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane, and cyclopropane is preferable.
  • the alkenylene group is preferably an alkenylene group having 2 to 3 carbon atoms, and more preferably a vinylene group.
  • the alkynylene group is preferably an alkynylene group having 2 to 3 carbon atoms, more preferably an alkynylene group having 2 carbon atoms. These groups can also have 1 or 2 substituents. Such a substituent is as described above, and is preferably an unsubstituted alkylene group, an alkenylene group, or an alkynylene group.
  • R 3 and R 4 are as described above.
  • R 3 and R 4 are all hydrogen atoms.
  • q is preferably 1.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • the heteroaryl group a 5- or 6-membered aryl group having an oxygen atom or a nitrogen atom as a hetero atom, preferably a furyl group and a pyridyl group, more preferably a furan-2-yl group, a furan-3-yl group, And a pyridin-3-yl group.
  • the benzo-fused heteroaryl group is preferably a quinolyl group or an isoquinolyl group, more preferably a quinolin-8-yl group, a quinolin-3-yl group, or a quinolin-5-yl group.
  • Preferred examples of the compound (Ia-5) include compounds wherein X is a vinylene group (—CH ⁇ CH—) in the formula (Ia-5).
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated to any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded.
  • Preferable examples include compounds in which B is coordinated to the ortho position of the benzene ring and R 2 and R 1 are coordinated to the meta position and the para position, respectively.
  • q, T, D, R 3 and R 4 are as described above.
  • q is 0, one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom, and the other is 1 to 6 carbon atoms.
  • It is an alkyl group.
  • Preferred examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • (Ib) Compound group in which A is a group represented by the formulas (I-2) to (I-4)
  • the compound (Ib) belonging to this group includes the following formulas (Ib-2) to (Ib-4) Included are the aromatic or heterocyclic carboxylic acids and biological equivalents thereof.
  • compound (Ib) is preferably represented by the formulas (Ib-2) to ( In Ib-4) (hereinafter sometimes collectively referred to as “formula (Ib)”), a compound in which X is a vinylene group (—CH ⁇ CH—) can be exemplified.
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated to any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded.
  • Preferable examples include compounds in which B is coordinated to the ortho position of the benzene ring and R 2 and R 1 are coordinated to the meta position and the para position, respectively.
  • R 1 and R 2 are as described above. Preferably, they are the same or different and can include a hydrogen atom or a halogen atom. More preferably, R 2 located at the meta position is a hydrogen atom, and R 1 located at the para position is a halogen atom.
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom, a bromine atom and a fluorine atom, more preferably a chlorine atom.
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 2 carbon atoms, and may be either linear or branched.
  • the alkyl group in the hydroxyalkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • E is a single bond or an —O-alkylene group having 1 to 6 carbon atoms as described above.
  • the alkylene group in the —O-alkylene group is preferably an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • E is preferably a single bond.
  • Ar is as described above, but is preferably an aryl group having or not having 1 or 2 substituents, or a heteroaryl group having or not having 2 substituents.
  • the aryl group is as described above, and preferably includes a phenyl group having or not having one substituent.
  • the substituent is as described above.
  • An unsubstituted phenyl group is preferable.
  • the heteroaryl group is as described above, preferably a furyl group, more preferably a furan-2-yl group and a furan-3-yl group.
  • L is as described above, but is preferably a single bond, an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms with or without 1 or 2 substituents, or —CO—.
  • the alkylene group is preferably an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • L is preferably —CO— in the case of Compound (Ib-2), a single bond in the case of Compound (Ib-3), or 1 or 2 substituents in the case of Compound (Ib-4).
  • aromatic carboxylic acid (benzenecarboxylic acid) of the present invention represented by the above formula or its biological equivalent (Ib) include the following compounds (see Tables 1 and 2).
  • Ar is as described above, but is preferably an aryl group with or without 1 or 2 substituents. More preferred is a phenyl group having or not having one substituent.
  • the substituent is as described above, and is preferably a halogen atom.
  • a halogen atom Preferably they are a chlorine atom, a bromine atom, and a fluorine atom, More preferably, it is a fluorine atom.
  • aromatic carboxylic acid (benzenecarboxylic acid) of the present invention represented by the above formula or its biological equivalent (Ic) include the following compounds (see Table 2): 5-chloro-2-( ⁇ [5- (4-fluorophenyl) thiophen-2-yl] carbonyl ⁇ amino) benzoic acid (Example 104) -5-chloro-2- ⁇ [(5-phenylfuran-2-yl) carbonyl] amino ⁇ benzoic acid (Example 105).
  • R 1 and R 2 are as described above. Preferably, they are the same or different and can include a hydrogen atom or a halogen atom. More preferably, R 2 located at the meta position is a hydrogen atom, and R 1 located at the para position is a halogen atom.
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom, a bromine atom and a fluorine atom, more preferably a chlorine atom.
  • G is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as described above.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • aromatic carboxylic acid (benzenecarboxylic acid) of the present invention represented by the above formula or its biological equivalent (Ie) include the following compounds (see Table 2): 5-Chloro-2- ⁇ [(2E) -3-chloro-3-cyclohexylprop-2-enoyl] amino ⁇ benzoic acid (Example 91) 5-chloro-2-[(spiro [5.5] undec-1-en-2-ylcarbonyl) amino] benzoic acid (Example 84) -5-Chloro-2-[(spiro [5.5] undec-2-ylcarbonyl) amino] benzoic acid (Example 85).
  • the position of the fluorenyl group bonded to the L group is not particularly limited and can be bonded to any position. Examples thereof include compounds represented by the following formula in which the 1-position and the L group are bonded.
  • Preferred examples of the compound (If) include compounds in which X is a vinylene group (—CH ⁇ CH—) in the formula (If).
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated to any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded.
  • Preferable examples include compounds in which B is coordinated to the ortho position of the benzene ring and R 2 and R 1 are coordinated to the meta position and the para position, respectively.
  • R 1 and R 2 are as described above. Preferably, they are the same or different and can include a hydrogen atom or a halogen atom. More preferably, R 2 located at the meta position is a hydrogen atom, and R 1 located at the para position is a halogen atom.
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom, a bromine atom and a fluorine atom, more preferably a chlorine atom.
  • aromatic carboxylic acid (benzenecarboxylic acid) of the present invention represented by the above formula (If) or a biological equivalent (If) thereof include the following compounds (see Table 2): -5-Chloro-2-[(9H-fluoren-1-ylcarbonyl) amino] benzoic acid (Example 38).
  • the production method of the compound group 1 represented by the general formula (I) is as described in the international publication pamphlet (WO2010 / 113022), and can be produced according to the method.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, an alkynyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkoxy group.
  • R 1 and R 2 may be adjacent to each other to form a ring.
  • one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom and the other is a halogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom; or an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or aralkyl group. Preferably it is a hydrogen atom.
  • B represents a carboxy group and a group that is biologically equivalent to the carboxy group, specifically, an alkoxycarbonyl group, a 1H-tetrazol-5-yl group, 4,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2 , 4-oxadiazol-3-yl group, 4,5-dihydro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, and 4,5-dihydro-5-oxo- It means a 1,2,4-thiadiazol-3-yl group.
  • B is preferably a carboxy group.
  • L is an alkyleneoxyalkylene group which may have a substituent, an alkylene group (a part of carbon atoms in the alkylene group may form a cycloalkyl ring), an alkenylene, an alkynylene, a cycloalkylene, Means alkylenethioalkylene, alkylene-SO-alkylene or alkylene-SO 2 -alkylene; or alkylene-N (R 9 ) -alkylene.
  • R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent.
  • A is a group represented by the following formula:
  • m is an integer of 1 to 4; Y is a nitrogen atom, CH-, C (R 16 ')-, C (OH)-, or CH-O-; R 16 and R 16 ' are the same Or, differently, an aralkyl group (including diphenylalkyl group) which may have a substituent, a hydrogen atom, or an alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group, cycloalkenyl which may have a substituent A group, an alkynyl group, a bicycloalkyl group, a bicycloalkenyl group, an adamantyl group, an aryl group, or a fluorenyl group; R 21 and R 21 ′ may be the same or different and each may have a hydrogen atom or an optionally substituted substituent Group or phenyl group], Groups represented by the following formula:
  • R 13 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group
  • It means -COR 10 , -N (R 11 ) -COR 12 , -N (R 11 ) -SO 2 -R 12 , or -N (R 11 ) -CONH-R 12 .
  • R 10 , R 11 and R 12 mean the following groups: R 11 represents a hydrogen atom or an alkyl group; R 12 represents an optionally substituted alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or aralkyl group (including a diphenylalkyl group); R 10 is N (R 14 ) (R 15 ), [R 14 and R 15 are the same or different, a hydrogen atom; which may have a substituent, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, an alkynyl group, a bicycloalkyl group, a bicycloalkenyl group, an adamantyl group, An aryl group, a heterocyclic group, an aralkyl group (including a diphenylalkyl group), or a heterocyclic-alkyl group].
  • the “alkyl group” shown is usually a straight or branched chain having 1 to 12, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms. And lower alkyl groups.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3- Methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3- Methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,
  • alkyl groups represented by R 3 to R 9 , R 12 , R 14 , R 15 , R 16 , R 16 ′, R 21 and R 21 ′ , particularly R 9 , R 14 , R 21 and R 21
  • Such substituents include halogen atoms, lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, halogen-substituted lower alkyl groups, lower alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, halogen-substituted lower alkoxy groups, hydroxyl groups, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, a cyano group, a carboxy group and a alkoxycarbonyl group.
  • the “cycloalkylalkyl group” represented by R 1 to R 2 has a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent, and usually has 3 to 7 carbon atoms, preferably carbon atoms. Mention may be made of 5 or 6 cyclic alkyl groups. These cycloalkylalkyl groups include cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl. Group, cycloheptylethyl group and the like.
  • the “alkoxy group” represented by R 1 to R 2 , R 5 to R 8 and R 13 , particularly R 1 to R 2 has 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 carbon atom. And a hydroxyl group substituted with an alkyl group having 1 to 10, more preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the “alkoxy group” represented by R 5 to R 8 may have a substituent, such as a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted lower alkyl group, carbon Examples thereof include lower alkoxy groups of 1 to 6, halogen-substituted lower alkoxy groups, hydroxyl groups, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, cyano groups, carboxy groups, and alkoxycarbonyl groups.
  • a substituent such as a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted lower alkyl group, carbon Examples thereof include lower alkoxy groups of 1 to 6, halogen-substituted lower alkoxy groups, hydroxyl groups, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, cyano groups, carboxy groups, and alkoxy
  • cycloalkoxy group represented in compounds 2 of the present invention in R 1 ⁇ R 2 is 2 to 8 carbon atoms, preferably a cyclic alkoxy group having 4-5 carbon atoms.
  • Such cycloalkoxy groups include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, and the like.
  • the “alkenyl group” represented by R 1 to R 3 , R 14 to R 16 and R 16 ′ is a straight chain having 2 to 6 carbon atoms having 1 to 3 double bonds or Mention may be made of branched alkenyl groups.
  • alkenyl groups include vinyl, 1-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl, 2-penten-4-ynyl, 2-hexenyl, 1-hexenyl, 5-hexenyl, 3-hexenyl, 4 -Hexenyl, 3,3-dimethyl-1-propenyl, 2-ethyl-1-propenyl, 1,3,5-hexatrienyl, 1,3-hexadienyl, and 1,4-hexadienyl groups are included.
  • the “alkenyl group” represented by R 3 , R 14 to R 16 and R 16 ′ may have a substituent, such as a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Halogen-substituted lower alkyl group, lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, halogen-substituted lower alkoxy group, hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, cyano group, carboxy group, alkoxycarbonyl group Can be mentioned.
  • a substituent such as a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Halogen-substituted lower alkyl group, lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, halogen-substituted lower alkoxy group, hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, cyano group,
  • the “alkenyloxy group” represented by R 1 to R 2 is substituted with a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having 1 to 3 double bonds.
  • alkenyloxy groups include vinyloxy, 1-propenyloxy, 1-methyl-1-propenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 2-butenyloxy, 1-butenyloxy, 3 -Butenyloxy, 2-pentenyloxy, 1-pentenyloxy, 3-pentenyloxy, 4-pentenyloxy, 1,3-butadienyloxy, 1,3-pentadienyloxy, 2-penten-4-yloxy, 2 -Hexenyloxy, 1-hexenyloxy, 5-hexenyloxy, 3-hexenyloxy, 4-hexenyloxy, 3,3-dimethyl-1-propenyloxy, 2-ethyl-1
  • the “cycloalkenyl group” represented by R 1 to R 2 , R 14 to R 16 and R 16 ′ is a C 2-6 cyclic alkenyl having 1 to 3 double bonds It is a group.
  • the “alkynyl group” represented by R 1 to R 3 , R 14 to R 16 and R 16 ′ is a C 2-6 linear or branched alkynyl having a triple bond
  • the group can be mentioned.
  • Such alkynyl groups specifically include ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl groups and the like.
  • the “alkynyl group” represented by R 3 and R 14 to R 16 may have a substituent, such as a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogen-substituted lower alkyl group.
  • a substituent such as a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogen-substituted lower alkyl group.
  • aryl represented by R 1 to R 3 , R 12 , R 14 to R 16 and R 16 ′, particularly R 1 to R 2 , R 12 , R 14 to R 16 and R 16 ′
  • the “group” is preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • Such aryl groups include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, and the like. Preferred are a phenyl group and a naphthyl group, and more preferred is a phenyl group.
  • These groups, in particular, the “aryl group” represented by R 1 to R 2 , R 12 , R 14 to R 16 and R 16 ′ may have a substituent.
  • examples of the substituent that replaces the hydrogen atom of the amino group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms.
  • the amino group may have an alkyl group substituted with the two hydrogen atoms forming a ring via an oxygen atom or a nitrogen atom. Examples of such a group include a morpholino group and a (substituted) piperazino group. be able to.
  • a halogen atom an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group, and an amino group optionally substituted by 1 to 2 substituents (particularly, a carbon atom substituted with two hydrogen atoms of the amino group)
  • an amino group in which an alkyl group of 1 or 2 forms a ring via an oxygen atom is preferred.
  • Examples of the substituent of the aryl group represented by R 12 , R 14 to R 16 and R 16 ′ include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), a halogen atom Substituted lower alkyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms), halogen-substituted lower alkoxy group, hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O , A cyano group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a benzoyl group, and a phenyl group.
  • aryloxy group represented by R 1 ⁇ R 2
  • a hydroxyl group substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms include, for example, phenyloxy group, naphthyloxy group, anthryloxy group, phenanthryloxy group, acenaphthylenyloxy group and the like.
  • R 1 to R 3 As an “aralkyl group” represented by R 1 to R 3 , R 12 , R 14 to R 16 and R 16 ′, particularly R 1 or R 2 , R 14 to R 16 and R 16 ′ includes an alkyl group substituted with the above-mentioned aryl group such as one or a plurality of phenyl groups or naphthyl groups.
  • aralkyl groups include benzyl groups (phenylmethyl groups); monophenylalkyl groups such as 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group and 4-phenylbutyl group; diphenylmethyl group and diphenyl And diphenylalkyl groups such as an ethyl group; and mononaphthylalkyl groups such as a 1-naphthylmethyl group, a 1-naphthylethyl group, a 2-naphthylmethyl group, and a 2-naphthylethyl group.
  • benzyl groups phenylmethyl groups
  • monophenylalkyl groups such as 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group and 4-phenylbutyl group
  • diphenylmethyl group and diphenyl And diphenylalkyl groups such as an e
  • the “aralkyl group” represented by R 16 is preferably a diphenylalkyl group, more preferably a diphenylmethyl group.
  • the “aralkyl group” represented by R 3 , R 12 , R 14 to R 16 and R 16 ′, particularly the “aralkyl group” represented by R 14 to R 16 and R 16 ′ may have a substituent.
  • aralkyloxy group represented by R 1 ⁇ R 2, and a hydroxyl group substituted with an aralkyl group as described above.
  • Preferred examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group.
  • Examples of the “halogen atom” represented by R 1 to R 2 , R 5 to R 8 and R 13 in the compound group 2 of the present invention include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a fluorine atom preferably a chlorine atom, More preferably, it is a chlorine atom.
  • alkylene group “cycloalkylene group”, “alkyleneoxyalkylene group”, “alkylenethioalkylene group”, “alkylene-SO-alkylene group”, “alkylene-SO 2- ” represented by L
  • the “alkylene” usually has 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, still more preferably.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms, and more preferably an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms can be exemplified.
  • alkylene groups include methylene, ethylene, propylene, trimethylene, 1-ethyl-1,2-ethylene, 1-propyl-1,2-ethylene, 1-isopropyl-1,2-ethylene, 1 -Butyl-1,2-ethylene, 1,2-dimethyl-1,2-ethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene. More particularly preferred is a methylene group or an ethylene group.
  • the alkylene group includes a case where a part of carbon atoms in the alkylene group is bonded to form a cycloalkane ring.
  • the cycloalkane ring include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexane ring.
  • alkylene-N (R 9 ) -alkylene group examples include lower alkylene-lower alkylamino-lower alkylene.
  • the lower alkylene is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methylene, ethylene, propylene, and trimethylene group; and the lower alkylamino group is an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methylamino, Mention may be made of ethylamino, propylamino, isopropylamino and butylamino groups.
  • Preferred are methylene-methylamino-methylene, ethylene-methylamino-methylene, methylene-methylamino-ethylene, and ethylene-methylamino-ethylene.
  • examples of the “alkenylene group” represented by L include a C 2-6 linear or branched alkenylene group having 1 to 3 double bonds.
  • alkenylene groups include vinylene groups, 1-methylvinylene groups, propenylene groups, 1-butenylene groups, 2-butenylene groups, 1-pentenylene groups, 2-pentenylene groups and the like.
  • examples of the “alkynylene group” represented by L include a C 2-6 linear or branched alkynylene group having one triple bond.
  • alkynylene groups include ethynylene, propynylene, 1-methylpropynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, 1-methylbutynylene, 2-methylbutynylene, 1-pentynylene, and 2-pentynylene. It is.
  • alkylene group “cycloalkylene group”, “alkyleneoxyalkylene group”, “alkylenethioalkylene group”, “alkylene-SO-alkylene group”, “alkylene-SO 2 -alkylene group”, “alkylene-N”
  • the (R 9 ) -alkylene group, “alkenylene group” and “alkynylene group” may have a substituent.
  • substituents examples include a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated lower alkyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated lower alkoxy group, a hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, cyano group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, amino group, acylamino group, benzyloxycarbonylamino group (Cbz-NH-), alkoxycarbonylamino group (for example, t-butoxycarbonylamino) A group (tBoc-NH-), a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, a propoxycarbonylamino group, an isopropoxycarbonylamino group, a butoxypropoxycarbonylamino group), an acyl group, and the like.
  • azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, isodolyl, indolyl Benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, quinolyl, benzisoisoxalyl can be mentioned.
  • These heterocycles may have 1 to 3 substituents at appropriate positions.
  • substituents include a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated lower alkyl group, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated lower alkoxy group, a hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, an aryl group (preferably a phenyl group), a halogenated aryl group, a cyano group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, and the like can be given.
  • the heterocyclic ring is preferably thiophenyl (preferably thienyl); or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group (for example, t-butoxycarbonyl group) or an aryl group Mention may be made of thiophenyl (preferably thienyl) substituted with (preferably phenyl group).
  • the “heterocycle-alkyl group” represented by R 1 to R 2 and R 14 to R 15 is a group in which the hydrogen atom of the heterocycle is substituted with an alkyl group, or R 1
  • the “heterocycle-alkoxy group” represented by —R 2 include groups in which a hydrogen atom of the above heterocycle is substituted with an alkoxy group.
  • examples of the “alkyl group” and the “alkoxy group” include those described above.
  • fluorenyl group represented by R 16 and R 16 ′ in the formula (I) include the 9H-fluoren-9-yl group shown in Example 36.
  • the “bicycloalkyl group” represented by R 14 to R 16 and R 16 ′ is usually a substituted or unsubstituted bicycloalkyl group having 5 to 30 carbon atoms, that is, having 5 to 30 carbon atoms. And a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from the bicycloalkane.
  • bicyclo [1,2,2] heptan-2-yl, bicyclo [2,2,2] octan-3-yl and the like are included.
  • the thiophene-3-carboxylic acid or biological equivalent of carboxylic acid (II-1) is preferably (II-1-1) A thiophene-3-carbon in which R 3 represented by the above formula (II-1) is a hydrogen atom and n is 1, and L is alkylene which may have a substituent.
  • R 3 in the above formula (II-1) is a hydrogen atom and n is 1, and L is substituted
  • thiophene-3-carboxylic acids which are alkyleneoxyalkylenes optionally having a group, esters thereof, or biological equivalents of carboxylic acids.
  • R 10 in —COR 10 is as described above, and is preferably —N (R 14 ) (R 15 ) and a group represented by the following formula:
  • Examples of the substituent for the alkyl group, aryl group or aralkyl group include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, a salt thereof, or an alkoxycarbonyl group, with a halogen atom being preferred.
  • the group represented by is preferably a group having a hydrogen atom as R 13 .
  • thiophene-3-carboxylic acid represented by the above formula or the biological equivalent (II-1-1) of the carboxylic acid include the following compounds (see Table 3): 2- (6-oxo-6- (4-phenylpiperidin-1-yl) hexanamido) -4-phenylthiophene-3-carboxylic acid (Example 5), 2- (6- (4-chlorophenylamino) -6-oxohexanamide) -4-phenylthiophene-3-carboxylic acid (Example 6), 2- (5- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) pentanamide) -4-phenylthiophene-3-carboxylic acid (Example 16), and 2- (5- (2-carboxybenzamide) ) Pentanamide) -4-phenylthiophene-3-carboxylic acid (deesterified form of Example 17).
  • Thiophene-3-carboxylic acid or biological equivalent of carboxylic acid (ii)
  • Examples of thiophene-3-carboxylic acid or a biological equivalent of carboxylic acid (II-1-2) include compounds represented by the following formula, wherein L is a methyleneoxymethylene group.
  • B is a carboxy group or an alkoxycarbonyl group which is a bioequivalent group of carboxylic acid, 1H-tetrazol-5-yl group, 4,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4 -Oxadiazol-3-yl group, 4,5-dihydro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, or 4,5-dihydro-5-oxo-1, (Means a 2,4-thiadiazol-3-yl group)
  • the groups represented by R 1 and R 2 are as described above, but are preferably the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl Groups, substituted or unsubstituted aryl groups, and substituted or unsubstituted heterocycles.
  • A is also as described above, and a group represented by —COR 10 is preferable.
  • R 10 in —COR 10 is as described above, and is preferably —N (R 14 ) (R 15 ) and a group represented by the following formula.
  • the group represented by the above formula is preferably such that m is 2, Y is a nitrogen atom, R 16 is a substituted or unsubstituted aryl or aralkyl group, and R 21 and R 21 ′ are a hydrogen atom or a substituent. Or a group having an unsubstituted alkyl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group
  • the aralkyl group is preferably a diphenylalkyl group, and more preferably a diphenylmethyl group.
  • the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or a salt thereof.
  • R 14 -N (R 14 ) (R 15 ) is preferably a group having a hydrogen atom as R 14 and a substituted or unsubstituted thienyl group or aralkyl group as R 15 .
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an aryl group (preferably a phenyl group), a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or a salt thereof.
  • thiophene-3-carboxylic acid represented by the above formula or the biological equivalent of the carboxylic acid (II-1-2) include the following compounds (see Table 2).
  • Benzenecarboxylic acid or biological equivalent of the above carboxylic acid Preferably, the benzenecarboxylic acid described above or the biological equivalent of the carboxylic acid (II-2) (II-2-2) a benzenecarboxylic acid in which R 3 represented by the above formula (II-2) is a hydrogen atom and n is 1, and L is a substituted or unsubstituted alkyleneoxyalkylene, or A biological equivalent of the carboxylic acid, (II-2-1) R 3 represented by the above formula (II-2) is a hydrogen atom and n is 1, and L has a substituent or an unsubstituted alkylene group (a carbon atom in the alkylene group) Or a biological equivalent of the above carboxylic acid, (II-2-3) R represented by the above formula (II-2) A benzenecarboxylic acid, wherein 3 is a hydrogen atom and n is 1, and L is a substituted
  • Benzenecarboxylic acid or biological equivalent of the above carboxylic acid As benzenecarboxylic acid or a biological equivalent of the above carboxylic acid (II-2-1), preferably represented by the following formula: (II-2-1-1) a compound wherein L is a butylene group; (II-2-1-2) A compound in which L is a propylene group having a substituent; or (II-2-1-3) A compound in which L is an alkylene group, and a part of carbon atoms in the alkylene group are bonded to form a cycloalkane ring.
  • B is a carboxy group, or an alkoxycarbonyl group which is a bioequivalent group thereof, 1H-tetrazol-5-yl group, 4,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxa Diazol-3-yl group, 4,5-dihydro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, or 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,
  • Means a 4-thiadiazol-3-yl group, R 1 , R 2 and A are as defined above, Ra and Rb are the same or different, hydrogen atom or substituent, and p is an integer of 2 to 5 .
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded.
  • B is coordinated at the ortho position of the benzene ring, and R 1 is present at the meta position and the para position, respectively.
  • R 2 are preferably coordinated.
  • R 1 and R 2 are as described above.
  • R 1 and R 2 are the same or different and have a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituent.
  • An unsubstituted heterocyclic ring can be mentioned.
  • halogen atom preferably a chlorine atom and a fluorine atom, more preferably a chlorine atom; an alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group and an ethyl group; an aryl group, preferably a phenyl group
  • a heterocyclic ring is preferably a pyridyl group, more preferably a pyridin-3-yl group and a pyridin-4-yl group.
  • R 2 coordinated at the meta position is preferably a hydrogen atom
  • R 1 coordinated at the para position is a halogen atom, preferably a chlorine atom.
  • A is also as described above, and a group represented by —COR 10 , —N (R 11 ) —CONH—R 12 , or —N (R 11 ) —SO 2 —R 12 is preferable. .
  • m is preferably 2; Y is a nitrogen atom; R 16 is a substituted or unsubstituted aryl group or aralkyl group; and R 21 and R 21 ′ are a hydrogen atom or a substituent. Examples thereof include a group having an unsubstituted or unsubstituted alkyl group, preferably a hydrogen atom.
  • the aryl group is preferably a phenyl group
  • the aralkyl group is preferably a diphenylalkyl group, and more preferably a diphenylmethyl group.
  • examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, a salt thereof, or an alkoxycarbonyl group, and preferably a halogen atom.
  • Examples of the substituent of the thienyl group include an aryl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or a salt thereof, but preferably an unsubstituted aryl group (particularly a phenyl group). ), A carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkyl group (particularly isopropyl group), or a salt thereof.
  • -N (R 11 ) -CONH-R 12 and -N (R 11 ) -SO 2 -R 12 are preferably a hydrogen atom as R 11 , a substituted or unsubstituted aryl group as R 12 , A group having a phenyl group is preferable.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, a salt thereof, or an alkoxycarbonyl group, and a halogen atom is preferable.
  • A is preferably —COR 10 , —N (R 11 ) —CONH—R 12 , or —N ( R 11 ) —SO 2 —R 12 .
  • —COR 10 is as described above, and is preferably a group having —N (R 14 ) (R 15 ) as R 10 .
  • R 14 is preferably a hydrogen atom;
  • R 15 is preferably a substituted or unsubstituted aryl group, more preferably a phenyl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, more preferably a thienyl group.
  • the substituents are as described above.
  • A is preferably —COR 10 , more preferably R 10 as —N (R 14 ) (R 15 Or —COR 10 having a group represented by the following formula:
  • R 14 -N (R 14 ) (R 15 ) is preferably a group having a hydrogen atom or an alkyl group as R 14 and a substituted or unsubstituted aryl group, preferably a phenyl group as R 15 .
  • substituent of the aryl group include a halogen atom, CF 3 , a benzoyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a phenyl group having no substituent, or a salt thereof. Is preferably a halogen atom.
  • the substituent Ra or Rb of the propylene group is the same or different and is a hydrogen atom, an amino group or a protected group.
  • An amino group protected with a group can be mentioned.
  • the protecting group those well known as amino protecting groups can be widely used.
  • benzyloxycarbonyl group (Cbz group), tert-butoxycarbonyl group (tBoc group), and fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc group)
  • alkoxycarbonyl group for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group
  • acyl group can be exemplified.
  • A is preferably —COR 10 , more preferably —COR having a group represented by the following formula as R 10 : 10 is:
  • M, Y, R 16 , R 21 and R 21 ′ are as defined above.
  • m is 2
  • Y is a nitrogen atom
  • R 16 is a substituted or unsubstituted aryl group, preferably Is a phenyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group, preferably a diphenylalkyl group, more preferably a diphenylalkyl group
  • R 21 and R 21 ′ are hydrogen atoms.
  • the substituent is preferably a halogen atom.
  • the cycloalkyl ring is a cyclopropane ring [in the formula (II-2-1-3), p is 2], cyclobutane ring [in formula (II-2-1-3), p is 3], cyclopentane ring [in formula (II-2-1-3), p is 4], and cyclohexane ring [ In formula (II-2-1-3), p is 5].
  • a cyclohexane ring is preferable.
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring.
  • B, R 2 and R 1 are coordinated to the ortho, meta and para positions of the benzene ring, respectively, and R 2 is a hydrogen atom and R 1 is a halogen atom.
  • benzenecarboxylic acid of the present invention represented by the above formula or the biological equivalent of the carboxylic acid (II-2-1) include the following compounds (see Table 3):
  • Benzenecarboxylic acid or biological equivalent of the above carboxylic acid (ii) Benzenecarboxylic acid or biological equivalent of the above carboxylic acid (II-2-2)
  • the benzenecarboxylic acid or the biological equivalent (II-2-2) of the carboxylic acid preferably, in the formula (II-2) represented by the following formula, R 3 is a hydrogen atom, And a compound in which is a methyleneoxymethylene group.
  • B is coordinated at the ortho position of the benzene ring and R 1 and R 2 are coordinated at the meta position and the para position, respectively. More preferably, R 2 is a hydrogen atom and R 1 is a halogen atom, particularly a chlorine atom.
  • R 14 is preferably R 14 as a hydrogen atom or an aryl group (preferably a phenyl group); R 15 is a substituted or unsubstituted aryl group, an aralkyl group, a thienyl group, or Examples thereof include a group having an adamantyl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group, and the aralkyl group is preferably a diphenylalkyl group (more preferably a diphenylmethyl group) and a mononaphthylalkyl group (more preferably a mononaphthylmethyl group).
  • substituent for the aralkyl group include a halogen atom, CF 3 , a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, or a salt thereof.
  • substituent of the thienyl group include a halogen atom, a phenyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or a salt thereof, preferably a halogen atom, an alkyl group, A phenyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, or a salt thereof.
  • m is 2
  • Y is a nitrogen atom
  • R 16 is a substituted or unsubstituted aralkyl group, preferably a diphenylmethyl group; a substituted or unsubstituted aryl group, preferably Phenyl group; or substituted or unsubstituted fluorenyl group, preferably fluoren-9-yl group
  • R 21 and R 21 ′ are the same or different, hydrogen atom; or alkyl group, preferably 1 to 4 carbon atoms Examples thereof include compounds having an alkyl group having, more preferably a methyl group.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or a salt thereof.
  • a halogen atom is preferred.
  • R 1 and R 2 are as defined above. Groups, substituted or unsubstituted alkoxy groups, substituted or unsubstituted aryl groups, and substituted or unsubstituted heterocycles.
  • benzenecarboxylic acid represented by the above formula or the biological equivalent (II-2-2-1) or (II-2-2-2) of the carboxylic acid include the following compounds: (See Table 3).
  • Benzenecarboxylic acid or biological equivalent of carboxylic acid (II-2-3)
  • R 3 is a hydrogen atom, In which m is a methylene-N (R 9 ) -methylene group.
  • B is a carboxy group or an alkoxycarbonyl group which is a bioequivalent group of carboxylic acid, 1H-tetrazol-5-yl group, 4,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4 -Oxadiazol-3-yl group, 4,5-dihydro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, or 4,5-dihydro-5-oxo-1, (Means a 2,4-thiadiazol-3-yl group, R 1 , R 2 , R 9 and A are as defined above)
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded. Although not limited, it is preferable that B is coordinated at the ortho position of the benzene ring and R 1 and R 2 are coordinated at the meta position and the para position, respectively.
  • R 1 and R 2 are as described above.
  • R 1 and R 2 are the same or different and have a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituent.
  • An unsubstituted heterocyclic ring can be mentioned.
  • alkyl group preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group and an ethyl group; an aryl group, preferably a phenyl group; a heterocycle, preferably a pyridyl group, more preferably a pyridin-3-yl group And a pyrazol-4-yl group; and a pyrazolyl group, preferably a pyrazol-4-yl group.
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom and a halogen atom. More preferably, R 2 coordinated at the meta position is a hydrogen atom, and R 1 coordinated at the para position is a halogen atom, particularly a chlorine atom.
  • R 10 in —COR 10 is more preferably a group represented by the following formula, or —N (R 14 ) (R 15 ).
  • R 14 -N (R 14 ) (R 15 ) is preferably a hydrogen atom as R 14 ; a group having a substituent or an unsubstituted aryl group or aralkyl group as R 15 .
  • the aryl group is preferably a phenyl group
  • the aralkyl group is preferably a diphenylalkyl group (more preferably a diphenylmethyl group).
  • substituent of the aryl group or aralkyl group include a halogen atom, CF 3 , benzoyl group, alkyl group, alkoxy group, hydroxyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, phenyl group having no substituent, or salts thereof. be able to.
  • Y, m, R 16 , R 21 and R 21 ′ are as described above.
  • m is 2
  • Y is a nitrogen atom
  • R 16 has a substituent or is unsubstituted.
  • An aryl group preferably a phenyl group; or a substituted or unsubstituted aralkyl group, preferably a diphenylmethyl group
  • R 21 and R 21 ′ are the same or different, and a hydrogen atom can be exemplified.
  • the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or a salt thereof.
  • a halogen atom is preferred.
  • R 9 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • An alkyl group, particularly a methyl group is preferred.
  • benzenecarboxylic acid represented by the above formula or the biological equivalent of the carboxylic acid (II-2-3) include the following compounds (see Table 3): 5-chloro-2- (2-((2- (4-chlorophenylamino) -2-oxoethyl) (methyl) amino) acetamido) benzoic acid (Example 25), 2- (2-((2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl) (methyl) amino) acetamido) -5-chlorobenzoic acid (Example 26).
  • R 3 is preferably hydrogen in the formula (II-2) represented by the following formula: Examples thereof include compounds in which L is a methylenethiomethylene group, a methylene-SO-methylene group, or a methylene-SO 2 -methylene group.
  • Q is a sulfur atom, a sulfinyl group, or a sulfonyl group
  • B is a carboxy group or an alkoxycarbonyl group that is a bioequivalent group of a carboxylic acid, 1H-tetrazol-5-yl group, 4,5 -Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, 4,5-dihydro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group Or a 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl group, R 1 , R 2 and A are as defined above.)
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded. Although not limited, it is preferable that B is coordinated at the ortho position of the benzene ring and R 1 and R 2 are coordinated
  • R 1 and R 2 are as described above.
  • R 1 and R 2 are the same or different and have a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituent.
  • An unsubstituted heterocyclic ring can be mentioned.
  • alkyl group preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group and an ethyl group; an aryl group, preferably a phenyl group; a heterocycle, preferably a pyridyl group, more preferably a pyridin-3-yl group And a pyrazol-4-yl group; and a pyrazolyl group, preferably a pyrazol-4-yl group.
  • substituents examples include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, an amino group substituted with an alkyl group, a phenyl group, and a morpholino group (preferably a morpholin-4-yl group).
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom and a halogen atom, respectively.
  • R 10 in —COR 10 is more preferably —N (R 14 ) (R 15 ) or a group represented by the following formula.
  • R 14 -N (R 14 ) (R 15 ) is preferably a hydrogen atom as R 14 ; a group having a substituent or an unsubstituted aryl group or aralkyl group as R 15 .
  • the aryl group is preferably a phenyl group
  • the aralkyl group is preferably a diphenylalkyl group (more preferably a diphenylmethyl group).
  • substituent of the aryl group or aralkyl group include a halogen atom, CF 3 , benzoyl group, alkyl group, alkoxy group, hydroxyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, phenyl group having no substituent, or salts thereof. be able to.
  • Y, m, R 16 , R 21 and R 21 ′ are as described above.
  • m is 2
  • Y is N
  • R 16 has a substituent or unsubstituted aryl.
  • R 21 and R 21 ′ may be the same or different, and may include a hydrogen atom.
  • examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, and salts thereof.
  • a halogen atom is preferred.
  • benzenecarboxylic acid represented by the above formula, its ester, or the biological equivalent (II-2-4) of the above carboxylic acid include the following compounds (see Table 3): -2- (2- (2- (4-Benzhydrylpiperazin-1-yl) -2-oxoethylthio) acetamido) -5-chlorobenzoic acid (Example 92).
  • B is a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or a 1H-tetrazol-5-yl group, 4,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4, which is a bioequivalent group of carboxylic acid -Oxadiazol-3-yl group, 4,5-dihydro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, or 4,5-dihydro-5-oxo-1, (Means a 2,4-thiadiazol-3-yl group, R 1 , R 2 and A are as defined above, q is an integer of 1 to 4)
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded. Although not limited, it is preferable that B is coordinated at the ortho position of the benzene ring and R 1 and R 2 are coordinated at the meta position and the para position, respectively.
  • alkyl group preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group and an ethyl group; an aryl group, preferably a phenyl group; a heterocycle, preferably a pyridyl group, more preferably a pyridin-3-yl group And a pyrazol-4-yl group; and a pyrazolyl group, preferably a pyrazol-4-yl group.
  • substituents examples include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, an amino group substituted with an alkyl group, an aryl group (preferably a phenyl group), and a morpholino group (preferably a morpholin-4-yl group).
  • R 1 and R 2 are each preferably a hydrogen atom and a halogen atom.
  • R 10 in —COR 10 is preferably a group represented by the following formula, or —N (R 14 ) (R 15 ).
  • R 14 -N (R 14 ) (R 15 ) is preferably a hydrogen atom as R 14 ; a group having a substituent or an unsubstituted aryl group or aralkyl group as R 15 .
  • the aryl group is preferably a phenyl group
  • the aralkyl group is preferably a diphenylalkyl group (more preferably a diphenylmethyl group).
  • substituent of the aryl group or aralkyl group include a halogen atom, CF 3 , benzoyl group, alkyl group, alkoxy group, hydroxyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, phenyl group having no substituent, or salts thereof. be able to.
  • Y, m, R 16 , R 21 and R 21 ′ are as described above.
  • m is 2
  • Y is a nitrogen atom
  • R 16 has a substituent or is unsubstituted.
  • An aryl group preferably a phenyl group; or a substituted or unsubstituted aralkyl group, preferably a diphenylmethyl group
  • R 21 and R 21 ′ are the same or different, and a hydrogen atom can be exemplified.
  • the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, and salts thereof.
  • a halogen atom is preferred.
  • benzenecarboxylic acid represented by the above formula or the biological equivalent (II-2-5) of the carboxylic acid include the following compounds (see Table 3): 2-((1S * , 2S * )-2- (4-Benzhydrylpiperazine-1-carbonyl) cyclohexanecarboxamide) -5-chlorobenzoic acid (desalted form of Example 94) 2-((1S * , 2R * )-2- (4-benzhydrylpiperazine-1-carbonyl) cyclohexanecarboxamide) -5-chlorobenzoic acid (desalted form of Example 95) (vi) Benzenecarboxylic acid or a biological equivalent of the above carboxylic acid (II-2-6)
  • R 3 is a hydrogen atom
  • n is 0.
  • B is a carboxy group or an alkoxycarbonyl group which is a bioequivalent group of carboxylic acid, 1H-tetrazol-5-yl group, 4,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4 -Oxadiazol-3-yl group, 4,5-dihydro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, or 4,5-dihydro-5-oxo-1, (Means a 2,4-thiadiazol-3-yl group, R 1 , R 2 and A are as defined above) B, R 1 and R 2 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded. Although not limited, it is preferable that B is coordinated at the ortho position of the benzene ring and R 1 and R 2 are coordinated at the meta position and the para position, respectively.
  • R 1 and R 2 are as described above.
  • R 1 and R 2 are the same or different and have a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituent.
  • An unsubstituted heterocyclic ring can be mentioned.
  • alkyl group preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group and an ethyl group; an aryl group, preferably a phenyl group; a heterocycle, preferably a pyridyl group, more preferably a pyridin-3-yl group And a pyrazol-4-yl group; and a pyrazolyl group, preferably a pyrazol-4-yl group.
  • substituents examples include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, an amino group substituted with an alkyl group, an aryl group (preferably a phenyl group), and a morpholino group (preferably a morpholin-4-yl group).
  • R 1 and R 2 are each preferably a hydrogen atom and a halogen atom.
  • R 10 in —COR 10 is more preferably —N (R 14 ) (R 15 ) or a group represented by the following formula.
  • R 14 -N (R 14 ) (R 15 ) is preferably a hydrogen atom as R 14 ; a substituted or unsubstituted aryl group or aralkyl group as R 15 .
  • the aryl group is preferably a phenyl group
  • the aralkyl group is preferably a diphenylalkyl group (more preferably a diphenylmethyl group).
  • examples of the substituent of the aryl group or aralkyl group include a halogen atom, CF 3 , benzoyl group, alkyl group, alkoxy group, hydroxyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, phenyl group having no substituent, or salts thereof. be able to.
  • Y, m, R 16 , R 21 and R 21 ′ are as described above.
  • m is 2
  • Y is a nitrogen atom
  • R 16 has a substituent or is unsubstituted.
  • An aryl group preferably a phenyl group; or a substituted or unsubstituted aralkyl group, preferably a diphenylmethyl group
  • R 21 and R 21 ′ are the same or different, and a hydrogen atom can be exemplified.
  • the substituent include a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, or a salt thereof.
  • a halogen atom is preferred.
  • benzenecarboxylic acid represented by the above formula or the biological equivalent of the carboxylic acid (II-2-6) include the following compounds (see Table 3): 2- (2- (Benzhydrylamino) -2-oxoacetamido) -5-chlorobenzoic acid (Example 79).
  • Compound group 3 of the present invention (WO2009 / 123241)
  • the compound group 3 targeted by the present invention is a compound represented by the following general formula (III).
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, halogen atom, alkyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group, alkenyl group, cycloalkenyl group, alkynyl group, hydroxyl group, alkoxy group, cycloalkoxy group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, or an aryl group optionally having 1 or 2 substituents.
  • a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an aryl group (particularly a phenyl group) are preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
  • R 4 means a hydrogen atom or an alkyl group which may have 1 or 2 substituents.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group or alkoxy group which may have 1 or 2 substituents.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are more preferably a hydrogen atom.
  • L is an alkyleneoxyalkylene group, an alkylene group (a part of carbon atoms in the alkylene group may form a cycloalkyl ring), an alkenylene group which may have 1 or 2 substituents.
  • R 9 means a hydrogen atom or an alkyl group which may have 1 or 2 substituents.
  • the L may have 1 or 2 substituents, an alkylene oxyalkylene group, an alkylene group, alkylene thioether alkylene group, an alkylene -SO- alkylene group, and alkylene -SO 2 - is an alkylene group, more An alkyleneoxyalkylene group is preferred.
  • A means a group represented by any one of the following formulas (c), (a), and (b). Preferred is a group represented by the formula (c):
  • R 10 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group, and m represents an integer of 0 to 10. Suitable groups include those in which R 10 and R 11 are both hydrogen atoms and m is 1 to 10.
  • U means an alkylene group.
  • t means an integer of 0 or 1;
  • Ar is a 5- to 6-membered heteroaryl group which may have 1 or 2 substituents, an aryl group having 1 or 2 substituents (the substituent is a part of carbon atoms in the aryl group, and Which may form a ring), or a benzo-fused heteroaryl group which may have 1 or 3 substituents.
  • it is a heteroaryl group optionally having 1 or 2 substituents, or a phenyl group having 1 or 2 substituents, more preferably a heteroaryl optionally having 1 or 2 substituents.
  • An aryl group is optionally having 1 or 2 substituents, or a phenyl group having 1 or 2 substituents, more preferably a heteroaryl optionally having 1 or 2 substituents.
  • hetero atom examples include at least one selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Preferred examples of the heteroaryl group include furyl (eg, furan-2-yl, furan-3-yl, etc.).
  • B is COOR 16 or a 1H-tetrazol-5-yl group represented by the following formula (in order from the left), 4,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4 -Oxadiazol-3-yl group, 4,5-dihydro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, or 4,5-dihydro-5-oxo-1, It means a 2,4-thiadiazol-3-yl group.
  • R 16 of COOR 16 is a hydrogen atom; an alkyl group, an aryl group, or an aralkyl group; and a (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group represented by the following formula: :
  • R 17 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 18 represents an alkyl group or a cycloalkyl group.
  • the “alkyl group” represented by R 1 to R 18 and R ′ and the “alkyl group” represented as “N-alkyl group” by Z are usually 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 A linear or branched alkyl group of ⁇ 10, more preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, and particularly preferably 1 to 4 can be mentioned.
  • the “alkyl group” represented by R 4 to R 9 and R 12 to R 15 may have 1 or 2 substituents.
  • substituents include a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with halogen, a hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, And an alkoxycarbonyl group having a cyano group, a carboxy group, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “cycloalkyl group” represented by R 1 to R 3 , R 12 to R 15 and R 18 is usually a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms. Can be mentioned. These cycloalkyl groups include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like. Among these, the “cycloalkyl group” represented by R 12 to R 15 may have 1 or 2 substituents at an appropriate position.
  • the “cycloalkylalkyl group” represented by R 1 to R 2 has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent, usually 3 to 7 carbon atoms, preferably 5 carbon atoms. Or the cyclic alkyl group (cycloalkyl group) of 6 can be mentioned.
  • These cycloalkylalkyl groups include cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl. Group, cycloheptylethyl group and the like.
  • the “alkoxy group” represented by R 1 to R 2 , R 5 to R 8 , and R 12 to R 15 has the above carbon number of 1 to 12, preferably 1 to 10,
  • a hydroxyl group substituted with an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • alkoxy groups include methoxy group, ethoxy group, 1-propoxy group, 2-propoxy group, 1-butoxy group, 2-butoxy group, 2-methyl-1-propoxy group, 2-methyl-2-propoxy group 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3 -Hexyloxy, 2-methyl-1-pentyloxy, 3-methyl-1-pentyloxy, 2-ethyl-1-butoxy, 2,2-dimethyl-1-butoxy, and 2,3- A dimethyl-1-butoxy group and the like are included.
  • a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, and a 2-propoxy group are preferable, and a methoxy group is more preferable.
  • the “alkoxy group” represented by R 12 to R 15 may have 1 or 2 substituents, such as a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 2 carbon atoms.
  • halogen-substituted alkyl groups alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, halogen-substituted alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, hydroxyl groups, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, cyano groups, carboxy groups And an alkoxycarbonyl group having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “cycloalkoxy group” represented by R 1 to R 2 in the compound group 3 of the present invention include cyclic alkoxy groups having 2 to 8 carbon atoms, preferably 4 to 5 carbon atoms.
  • Such cycloalkoxy groups include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, and the like.
  • alkenyl groups include vinyl, 1-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl, 2-penten-4-ynyl, 2-hexenyl, 1-hexenyl, 5-hexenyl, 3-hexenyl, 4 -Hexenyl, 3,3-dimethyl-1-propenyl, 2-ethyl-1-propenyl, 1,3,5-hexatrienyl, 1,3-hexadienyl, and 1,4-hexa
  • the “alkenyloxy group” represented by R 1 to R 2 is substituted with a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having 1 to 3 double bonds.
  • alkenyloxy groups include vinyloxy, 1-propenyloxy, 1-methyl-1-propenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 2-butenyloxy, 1-butenyloxy, 3 -Butenyloxy, 2-pentenyloxy, 1-pentenyloxy, 3-pentenyloxy, 4-pentenyloxy, 1,3-butadienyloxy, 1,3-pentadienyloxy, 2-penten-4-yloxy, 2 -Hexenyloxy, 1-hexenyloxy, 5-hexenyloxy, 3-hexenyloxy, 4-hexenyloxy, 3,3-dimethyl-1-propenyloxy, 2-ethyl-1
  • the “cycloalkenyl group” represented by R 1 to R 2 is a C 2-6 cyclic alkenyl group having 1 to 3 double bonds.
  • the “cycloalkenyloxy group” represented by R 1 to R 2 is a C 2-6 cyclic alkenyloxy group having 1 to 3 double bonds.
  • alkynyl group represented by R 1 to R 2 in the compound group 3 of the present invention
  • examples of the “alkynyl group” represented by R 1 to R 2 in the compound group 3 of the present invention include a C 2-6 straight-chain or branched alkynyl group having a triple bond.
  • alkynyl groups specifically include ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl groups and the like.
  • the substituent for the “aryl group” represented by R 1 to R 3 is preferably a halogen atom and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly a halogen atom.
  • the substituent of the “aryl group” represented by Ar is preferably a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and an acetylamino group.
  • the “aryl group” represented by Ar may form a ring together with two substituents when the substituent is an aryl group, and preferably two substituents on the phenyl group are adjacent to each other.
  • Such “aryl group” includes (methylenedioxy) phenyl group, (ethylenedioxy) phenyl group, dihydrobenzofuranyl group, dihydroisobenzofuranyl group, chromanyl group, chromenyl group, isochromanyl group, isochromenyl group, indanyl. Groups, indenyl groups, tetrahydronaphthyl groups, dihydronaphthyl groups, indolinyl groups, and the like.
  • the substituent of the aryl group, particularly the cycloalkyl group and the cycloalkoxy group may further have a substituent.
  • the substituent include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, and CHF 2 O. CF 3 CH 2 O, cyano group, carboxy group, alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, benzoyl group, and phenyl group.
  • the heteroaryl group is preferably furyl (eg, furan-2-yl, furan-3-yl), pyrrolyl (eg, pyrrol-1-yl, pyrrol-3-yl), oxazolyl (eg, For example, oxazol-5-yl), isoxazolyl (eg, isoxazol-5-yl, isoxazol-4-yl), thienyl (eg, thiophen-3-yl, thiophen-2-yl, etc.), pyrazolyl (eg For example, pyrazol-4-yl and the like, and pyridyl (eg, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl and the like) can be mentioned.
  • furyl eg, furan-2-yl, furan-3-yl
  • pyrrolyl eg, pyrrol-1-yl, pyrrol-3-yl
  • the substituent of Ar when the substituent of Ar is a cycloalkyl group or a cycloalkoxy group, the substituent may further have a substituent.
  • the substituent include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted alkoxy group having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, a cyano group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a benzoyl group, and a phenyl group.
  • Examples of the “benzo-fused heteroaryl group” represented by R 1 to R 2 and Ar in the compound group 3 of the present invention include groups formed by condensing a benzene ring and the above heteroaryl group. Specific examples include indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzoxiadiazolyl, benzothiadiazolyl, etc. be able to.
  • Preferred examples of the “benzo-fused heteroaryl group” represented by Ar include quinolyl (eg, quinolin-8-yl) and benzofuranyl (benzofuran-2-yl).
  • the benzo-fused heteroaryl may have 1 to 3 substituents at appropriate positions.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and a hydroxyl group , CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, aryl group (preferably phenyl group), halogenated aryl group, cyano group, carboxy group, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms Examples include groups.
  • Examples of the “aryloxy group” represented by R 1 to R 2 in the compound group 3 of the present invention include a hydroxyl group substituted with an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms.
  • Such aryloxy groups include, for example, phenyloxy group, naphthyloxy group, anthryloxy group, phenanthryloxy group, acenaphthylenyloxy group and the like.
  • examples of the “aralkyl group” represented by R 1 to R 2 and R 16 include an alkyl group substituted with one or more aryl groups such as a phenyl group or a naphthyl group.
  • aralkyl groups include benzyl groups (phenylmethyl groups); monophenylalkyl groups such as 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group and 4-phenylbutyl group; diphenylmethyl group and diphenyl And diphenylalkyl groups such as an ethyl group; and mononaphthylalkyl groups such as a 1-naphthylmethyl group, a 1-naphthylethyl group, a 2-naphthylmethyl group, and a 2-naphthylethyl group.
  • a benzyl group is preferred.
  • examples of the “aralkyloxy group” represented by R 1 to R 2 include a hydroxyl group substituted with the aralkyl group described above.
  • Preferred examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group.
  • the “heterocyclic-alkyl group” represented by R 1 to R 2 includes a group formed by bonding one of a heterocyclic group bond and an alkylene group bond described later
  • Examples of the “heterocycle-alkoxy group” represented by R 1 to R 2 include groups formed by bonding a bond of a heterocyclic group described later and a bond of an alkylene group of an alkyleneoxy group, respectively. it can.
  • examples of the “alkyl group” and the “alkoxy group” include those described above.
  • heterocyclic ring examples include 4- to 10-membered saturated and unsaturated heterocyclic groups containing the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • unsaturated such as pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, azepinyl, and azosinyl Heterocyclic group: azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl,
  • the heterocyclic group is preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, Mention may be made of pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiophenyl, quinolyl.
  • the “alkylene group” represented by L, U and V usually has 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, still more preferably carbon atoms. Examples thereof include 1 to 6, particularly preferably 1 to 4 linear or branched alkylene groups.
  • alkylene groups include methylene, ethylene, propylene, trimethylene, 1-ethyl-1,2-ethylene, 1-propyl-1,2-ethylene, 1-isopropyl-1,2-ethylene, 1 -Butyl-1,2-ethylene, 1,2-dimethyl-1,2-ethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene.
  • alkylene group represented by L
  • examples of the “alkylene group” represented by L include a methylene group, an ethylene group, a propylene group (trimethylene group), a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group.
  • a trimethylene group and a tetramethylene group are preferred.
  • the alkylene group includes a case where a part of carbon atoms in the alkylene group are bonded to form a cycloalkane ring.
  • Examples of the cycloalkane ring include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexane ring.
  • alkylene group represented by U and V include a methylene group, an ethylene group, a propylene group (trimethylene group), a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group.
  • U is preferably a methylene group
  • V is preferably a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group.
  • alkyleneoxyalkylene group “oxyalkylene group” or “alkyleneoxy group” represented by V
  • the “alkylene group” is preferably a methylene group or an ethylene group.
  • “Cycloalkylene group” is preferably cyclopropylene group, cyclobutylene group, cyclopentylene group, cyclohexylene group, cyclooctylene group, etc .; “Alkyleneoxyalkylene group” is preferably methyleneoxymethylene, ethyleneoxymethylene , Methyleneoxyethylene, ethyleneoxyethylene; “alkylenethioalkylene group”, preferably methylenethiomethylene, ethylenethiomethylene, methylenethioethylene, ethylenethioethylene; “alkylene-SO-alkylene group”, preferably methylene —SO-methylene, ethylene-SO-methylene, methylene-SO-ethylene, ethylene-SO-ethylene; “alkylene-SO 2 -alkylene group” is preferably methylene-SO 2 -methyl And ethylene-SO 2 -methylene, methylene-SO 2 -ethylene, and ethylene-SO 2 -ethylene.
  • alkylene-N (R 9 ) -alkylene group examples include lower alkylene-lower alkylamino-lower alkylene.
  • the lower alkylene is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methylene, ethylene, propylene, and trimethylene group; and the lower alkylamino group is an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methylamino, Mention may be made of ethylamino, propylamino, isopropylamino and butylamino groups.
  • Preferred are methylene-methylamino-methylene, ethylene-methylamino-methylene, methylene-methylamino-ethylene, and ethylene-methylamino-ethylene.
  • examples of the “alkenylene group” represented by L include linear or branched alkenylene groups having 2 to 6 carbon atoms and having 1 to 3 double bonds.
  • alkenylene groups include vinylene groups, 1-methylvinylene groups, propenylene groups, 1-butenylene groups, 2-butenylene groups, 1-pentenylene groups, 2-pentenylene groups and the like.
  • examples of the “alkynylene group” represented by L include a C 2-6 linear or branched alkynylene group having one triple bond.
  • alkynylene groups include ethynylene, propynylene, 1-methylpropynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, 1-methylbutynylene, 2-methylbutynylene, 1-pentynylene, and 2-pentynylene. It is.
  • alkylene group “cycloalkylene group”, “alkyleneoxyalkylene group”, “alkylenethioalkylene group”, “alkylene-SO-alkylene group”, “alkylene-SO 2 -alkylene group”, “alkylene-N”
  • the (R 9 ) -alkylene group, “alkenylene group” and “alkynylene group” may have 1 or 2 substituents.
  • substituents examples include a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogenated alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Hydroxyl group, CF 3 , CF 3 O, CHF 2 O, CF 3 CH 2 O, cyano group, carboxy group, alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, amino group, acylamino group, benzyloxycarbonylamino group (Cbz-NH-), alkoxycarbonylamino group (for example, t-butoxycarbonylamino group (tBoc-NH-), methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, propoxycarbonylamino group, isopropoxycarbonylamino group, butoxypropoxy A carbonylamino group, etc.), and an
  • the group represented by B includes, in addition to the carboxy group (COOH), (1) an alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group that can be converted to a carboxy group when absorbed in vivo, Alternatively, an aralkyloxycarbonyl group, (2) a group that can be absorbed in vivo and easily converted into a carboxy group, and (3) a group that is recognized as a bioequivalent group to the carboxy group can be given.
  • (1) the alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, and aralkyloxycarbonyl group are groups represented by COOR 16 , wherein R 16 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. , An aryl group (preferably a phenyl group), and an aralkyl group (preferably a benzyl group).
  • the group (2) is a group represented by COOR 16 wherein R 16 is represented by the following formula (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl ) Groups that are methyl groups:
  • the group (3) includes a 1H-tetrazol-5-yl group, 4,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazole-3 shown in the following formula from the left in order.
  • -Yl group, 4,5-dihydro-5-thioxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, and 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazole- Heterocyclic groups such as 3-yl groups are included (see, for example, Kohara et al. J. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235).
  • these groups (1) to (3) may be collectively referred to as a “biologically equivalent group to a carboxy group”.
  • compound (I) having such a group may be referred to as a biological equivalent of carboxylic acid.
  • the compound (I) targeted by the present invention preferably includes a benzenecarboxylic acid represented by the following formula (III-1) wherein X is a vinylene group, and biological equivalents thereof.
  • Benzenecarboxylic acid or biological equivalent of the carboxylic acid preferably includes the following compounds.
  • (III-1-2) A benzenecarboxylic acid in which A represented by the formula (III-1) is a group represented by the formula (b), or a biological equivalent of the benzenecarboxylic acid.
  • (III-1-1) Benzenecarboxylic acid or a biological equivalent of benzenecarboxylic acid Benzenecarboxylic acid or a biological equivalent of benzenecarboxylic acid (III-1-1) is preferably represented by the following formula: The compound shown by can be mentioned.
  • B means a carboxy group or a group that is bioequivalent to a carboxy group, and is preferably a carboxy group.
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded.
  • B is coordinated at the ortho position of the benzene ring, and R 2 and R 1 are coordinated at the meta position and the para position, respectively.
  • R 1 and R 2 are as described above, and are preferably the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, and one or two substituents or an unsubstituted aryl group. be able to.
  • a halogen atom preferably a chlorine atom and a fluorine atom, more preferably a chlorine atom
  • an alkyl group preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group and an ethyl group
  • an aryl group preferably a phenyl group
  • substituent include the above halogen atoms.
  • R 3 is as described above, and is preferably a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms (preferably 6 carbon atoms), a 1 or 2 substituent group, or an unsubstituted aryl group (preferably Is a phenyl group).
  • R 10 and R 11 are as described above, and are preferably a hydrogen atom.
  • M is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 9, more preferably an integer of 1 to 7.
  • L is as described above, and preferably includes an alkylene group, an alkyleneoxyalkylene group, and an alkylenethioalkylene group.
  • An alkyleneoxyalkylene group and an alkylenethioalkylene group are preferred.
  • the alkylene group is preferably a methylene group.
  • P is as described above, but is preferably an integer of 1.
  • benzenecarboxylic acid of the present invention represented by the above formula or the biological equivalent (III-1-1) of the benzenecarboxylic acid
  • the following compounds include the following compounds (see Table 4): 5-chloro-2-( ⁇ [2- (dicyclohexylamino) -2-oxoethoxy] acetyl ⁇ amino) benzoic acid (desalted form of Example 9) 5-chloro-2-( ⁇ [2- (cyclododecylamino) -2-oxoethoxy] acetyl ⁇ amino) benzoic acid (Example 11) 5-chloro-2-[( ⁇ 2- [cyclohexyl (phenyl) amino] -2-oxoethoxy ⁇ acetyl) amino] benzoic acid (desalted form of Example 15) 5-Chloro-2-[( ⁇ [2- (cyclododecylamino) -2-oxoethyl] sulfanyl ⁇ acet
  • B means a carboxy group or a group that is bioequivalent to a carboxy group, and is preferably a carboxy group.
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded.
  • B is coordinated at the ortho position of the benzene ring, and R 2 and R 1 are coordinated at the meta position and the para position, respectively.
  • R 1 and R 2 are as described above, and are preferably the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, and one or two substituents or an unsubstituted aryl group. be able to.
  • a halogen atom preferably a chlorine atom and a fluorine atom, more preferably a chlorine atom
  • an alkyl group preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group and an ethyl group
  • an aryl group preferably a phenyl group
  • substituent include the above halogen atoms.
  • a hydrogen atom and a halogen atom are the same or different, and a hydrogen atom and a halogen atom, more preferably one (for example, R 2 ) is a hydrogen atom and the other (for example, R 1 ) is a halogen atom.
  • R 3 , R 12 and R 13 are all as described above, and preferably a hydrogen atom.
  • Y and Z are as described above, and Y is preferably CH, and Z is preferably CH 2 .
  • N is an integer from 0 to 3, preferably 1.
  • L is as described above, and preferably includes an alkylene group, an alkyleneoxyalkylene group, and an alkylenethioalkylene group.
  • An alkyleneoxyalkylene group and an alkylenethioalkylene group are preferred.
  • the alkylene group is preferably a methylene group.
  • P is as described above, but is preferably an integer of 1.
  • benzenecarboxylic acid of the present invention represented by the above formula or the biological equivalent (III-1-2) of the benzenecarboxylic acid
  • examples of the benzenecarboxylic acid of the present invention represented by the above formula or the biological equivalent (III-1-2) of the benzenecarboxylic acid include the following compounds (see Table 4): 5-chloro-2-[( ⁇ 2-[(4-cyclohexylphenyl) amino] -2-oxoethoxy ⁇ acetyl) amino] benzoic acid (desalted form of Example 10) 5-chloro-2-[( ⁇ 2-[(3-cyclohexylphenyl) amino] -2-oxoethoxy ⁇ acetyl) amino] benzoic acid (Example 26) 5-chloro-2- ⁇ [( ⁇ 2-[(4-cyclohexylphenyl) amino] -2-oxoethyl ⁇ sulfanyl) acetyl] amino
  • B means a carboxy group or a group that is bioequivalent to a carboxy group, and is preferably a carboxy group.
  • the group equivalent to the carboxy group is preferably a group represented by —CH (R 17 ) —O—COR 18 or —CH (R 17 ) —O—CO—OR 18 (R 17 represents a hydrogen atom) Or an alkyl group, R 18 is an alkyl group or a cycloalkyl group), or a 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group.
  • B, R 1 and R 2 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring to which the imino group is bonded.
  • B is coordinated at the ortho position of the benzene ring
  • R 2 and R 1 are coordinated at the meta position and the para position, respectively.
  • R 1 and R 2 are as described above, and are preferably the same or different and include a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, and one or two substituents or an unsubstituted aryl group. be able to.
  • a halogen atom preferably a chlorine atom and a fluorine atom, more preferably a chlorine atom
  • an alkyl group preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group and an ethyl group
  • an aryl group preferably a phenyl group
  • a halogen atom can be exemplified as the substituent.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom or an aryl group having 1 or 2 substituents, more preferably one (eg R 2 ) is a hydrogen atom and the other (eg R 1 ) is a halogen atom or a phenyl group which is unsubstituted or has one halogen atom as a substituent. More preferably, R 2 coordinated to the meta position is a hydrogen atom, and R 1 coordinated to the meta position is a halogen atom, particularly a chlorine atom.
  • R 3 is as described above, and is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. More preferably, it is a hydrogen atom.
  • U and t are as described above.
  • U is preferably an alkylene group having 1 carbon atom (methylene group).
  • t is 0.
  • R 14 and R 15 are both as described above, but are preferably the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a halogen atom.
  • R 14 and R 15 can be coordinated at any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring.
  • R 15 is coordinated to the ortho position of the benzene ring, and R 14 is coordinated to the para position. More preferably, when one of R 14 or R 15 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a halogen atom, the other is a hydrogen atom.
  • R 14 and R 15 are both hydrogen atoms.
  • V and q are as described above.
  • V is preferably an alkylene group having 1 carbon atom (methylene group), an oxyalkylene group (oxymethylene group), or an oxygen atom.
  • q is 0.
  • Ar is as defined above, but preferably has 1 or 2 substituents or an unsubstituted 5- to 6-membered heteroaryl group; an aryl group having 1 or 2 substituents; or 1 or 2 Mention may be made of a substituted or unsubstituted benzo-fused heteroaryl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group.
  • heteroaryl group examples include a furyl group (eg, furan-3-yl, furan-2-yl), a pyridyl group (eg, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl).
  • furyl group eg, furan-3-yl, furan-2-yl
  • pyridyl group eg, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl.
  • Pyrrolyl group eg pyrrol-1-yl
  • thienyl group eg thiophen-3-yl, thiophen-2-yl
  • pyrazolyl group eg pyrazol-4-yl
  • isoxazolyl group eg iso Mention may be made of oxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl
  • oxazolyl groups eg oxazol-5-yl.
  • a furyl group for example, furan-3-yl, furan-2-yl is preferable.
  • benzo-fused heteroaryl group examples include a quinolyl group (eg, a quinolin-8-yl group) that is a condensed group of a 6-membered heteroaryl group having a nitrogen atom and a benzene ring, and an oxygen atom.
  • a benzofuranyl group for example, a benzofuran-2-yl group which is a condensed group of a 5-membered heteroaryl group having a benzene ring.
  • Substituents for these aryl group, heteroaryl group and benzo-fused heteroaryl group are also as described above, but preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, acetyl An amino group and a phosphonooxymethyl group.
  • Ar is a phenyl group
  • the substituent may form a ring together with a part of the carbon atoms of the phenyl group, and Ar may form a benzo-fused heterocycle.
  • Such a benzo-fused heterocycle includes a 1,3-benzodioxolyl group (1,3-benzodioxol-5 which is a condensate of a 5-membered cycloalkyl group having two oxygen atoms and a benzene ring. -Yl).
  • Ar can be coordinated to any position of the ortho, meta and para positions of the benzene ring.
  • the meta position is preferred.
  • L is as described above, and when p is 1, preferably an alkyleneoxyalkylene group, an alkylene group, an alkylenethioalkylene group, an alkylene-SO-alkylene group, and an alkylene-SO 2 -alkylene group are exemplified. Can do.
  • the alkylene group is preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms (methylene group, ethylene group or trimethylene group).
  • the alkylene group of the “alkyleneoxyalkylene group”, “alkylenethioalkylene group”, “alkylene-SO-alkylene group”, and “alkylene-SO 2 -alkylene group” is preferably a methylene group. Preferred is alkyleneoxyalkylene, and more preferred is methyleneoxymethylene.
  • the benzenecarboxylic acid of the present invention represented by the above formula (III-1-3) (a compound in which B is a carboxy group), or a biological equivalent of the benzenecarboxylic acid (B is biologically equivalent to a carboxy group)
  • R 1 is a halogen atom
  • R 2 to R 3 and R 14 to R 15 are all hydrogen atoms
  • t and q are all 0, and Ar has a substituent.
  • Ar is preferably a heteroaryl group which may have a substituent.
  • the compound includes a compound in which p is 0 and a compound in which p is 1 and L is an alkyleneoxyalkylene group, preferably a methyleneoxymethylene group.
  • the compound in which Ar is a heteroaryl group which may have a substituent and p is 0 includes Example 45 (Table 4-4) among the compounds listed below.
  • a compound in which Ar is a heteroaryl group which may have a substituent, p is 1 and L is an alkyleneoxyalkylene group includes, among the compounds listed below, Example 61 (Table 4-6) Is included.
  • benzenecarboxylic acid of the present invention represented by the above formula (III-1-3) or a biological equivalent of the benzenecarboxylic acid include the following compounds (see Table 4).
  • Ar is a heteroaryl group which may have a substituent] 5-chloro-2- ⁇ [ ⁇ [3- (furan-3-yl) phenyl] amino ⁇ (oxo) acetyl] amino ⁇ benzoic acid (Example 45) 5-chloro-2- ⁇ [(2- ⁇ [3- (furan-2-yl) phenyl] amino ⁇ -2-oxoethoxy) acetyl] amino ⁇ benzoic acid (Example 61) 5-chloro-2- ⁇ [(2-oxo-2- ⁇ [4- (pyridin-4-yl) phenyl] amino ⁇ ethoxy) acetyl] amino ⁇ benzoic acid (Example 1) 5-chloro-2- ⁇ [(2-oxo-2- ⁇ [3- (pyridin-4-yl) phenyl] amino ⁇ ethoxy) acetyl] amino ⁇ benzoic acid (Example 2) 5-chloro-2- ⁇ [[(2-oxo-2-
  • Ar is a benzo-fused heteroaryl group which may have a substituent] 5-chloro-2- ⁇ [(2- ⁇ [2-methyl-5- (quinolin-8-yl) phenyl] amino ⁇ -2-oxoethoxy) acetyl] amino ⁇ benzoic acid (desalted form of Example 42) ) 2- ⁇ [(2- ⁇ [3- (1-benzofuran-2-yl) phenyl] amino ⁇ -2-oxoethoxy) acetyl] amino ⁇ -5-chlorobenzoic acid (Example 51).
  • any of the compounds of Examples 16 to 18 is converted into the compound of Example 2 in vivo.
  • the compound of Example 69 is converted to the compound of Example 68 in vivo.
  • these compounds are so-called prodrugs of the compound of Example 2 or 68 that undergo metabolism in vivo and show PAI-1 activity as the compound of Example 2 or 68.
  • Any of the compound groups 1 to 4 targeted by the present invention may be in a free form, or in the form of a salt or ester.
  • examples of the salt include a pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base or an organic base, or a salt with a basic amino acid.
  • examples of the inorganic base include alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; aluminum and ammonium.
  • examples of the organic base include primary amines such as ethanolamine, tromethamine, and ethylenediamine; secondary amines such as diethylamine, diethanolamine, meglumine, dicyclohexylamine, and N, N′-dibenzylethylenediamine; trimethylamine, triethylamine, pyridine, There may be mentioned tertiary amines such as picoline and triethanolamine.
  • Examples of basic amino acids include arginine, lysine, ornithine, histidine and the like. Further, it may form a salt with inorganic acid or organic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid; as organic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid And tartaric acid, fumaric acid, citric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and the like.
  • inorganic acid or organic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid
  • organic acid formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid And tartaric acid, fumaric acid, citric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and the like.
  • the ester is usually a pharmaceutically acceptable ester, for example, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, or an aralkyloxycarbonyl group that can be converted into a carboxy group when absorbed in vivo, particularly a general formula.
  • the “alkoxycarbonyl group” represented by B is specifically t-butoxycarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl. Examples include groups.
  • the carboxylic acid represented by the general formulas (I) to (IV) when the carboxylic acid represented by the general formulas (I) to (IV), the biological equivalent of the carboxylic acid, and the salt or ester thereof form a solvate (eg, hydrate, alcohol solvate) These solvates are all included in the compounds targeted by the present invention. Further, it is metabolized in vivo and converted into a carboxylic acid represented by any one of the above general formulas (I) to (IV) or a biological equivalent thereof, and a pharmacologically acceptable salt or ester thereof. All compounds (so-called prodrugs) are also included in the present invention.
  • stem cell activator “antitumor agent potentiating agent”, “tumor chemotherapeutic agent” and “hematopoietic disorder ameliorating agent” described below are all PAI-1 inhibitors described herein. Is an active ingredient. Therefore, the description of the column I is incorporated in each of the following columns II, III, and IV.
  • the stem cell activator and cancer stem cell modulator of the present invention comprise a compound having a PAI-1 inhibitory action as an active ingredient.
  • the stem cell activator of the present invention induces stem cell differentiation and also promotes the amplification (proliferation) of the stem cells themselves, so that it can be effectively used to promote hematopoietic regeneration. it can.
  • the bone marrow environment after irradiation is inferior, and dead hematopoietic cells must be regenerated from 1 and are subject to great stress.
  • stem cells having self-replicating ability are active. Is said to decline.
  • the stem cell activator of the present invention has an action of protecting normal stem cells, particularly normal hematopoietic stem cells, from regenerative stress. Therefore, the stem cell activator of the present invention comprising a compound having a PAI-1 inhibitory action as an active ingredient should be used as a stem cell protective agent or a hematopoietic disorder ameliorating agent when targeting normal stem cells, particularly hematopoietic stem cells. Can do. This will be described in more detail in column V.
  • a compound having a PAI-1 inhibitory effect activates (also referred to as regulation) cancer cell stem cells (cancer stem cells), and is in a stationary phase (cell cycle G0 phase) in a microenvironment called a niche.
  • Stem cells can be transferred to the mitotic phase (cell cycle G1 phase to M phase), and cells in the DNA replication phase (S phase) can be proliferated.
  • the stem cell activator of the present invention comprising a compound having a PAI-1 inhibitory action as an active ingredient is a cancer stem cell in the stationary phase as a “cancer stem cell modulator”. Can be used to enter the mitotic phase.
  • the “cancer stem cell modulator” of the present invention comprising a compound having a PAI-1 inhibitory action as an active ingredient is combined with an antitumor agent when targeting cancer stem cells (hematopoietic tumors, solid tumors). It can be used as a “tumor chemotherapeutic agent” in combination with an antitumor agent as an “antitumor action potentiator for antitumor agents” used. This will be explained in more detail in the III and IV columns.
  • stem cells both normal cells and cancer cells can be preferably hematopoietic stem cells.
  • hematopoietic stem cell as a cell surface marker, for example, CD34 ⁇ or CD34 + in the case of a mouse, cells having Lin neg / low , c-Kit high , Sca 1 + (hereinafter referred to as LSK), Lin neg and CD150 + , Cells having CD244 ⁇ and CD48 ⁇ (hereinafter referred to as SLAM) and the like. These cells can differentiate into any of lymphocyte, granulocyte, monocyte, erythrocyte and megakaryocyte.
  • hematopoietic cancer stem cells include cells having CD34 + or cells having AC133 as a cell surface marker in the case of human.
  • cancer stem cells include cells having CD44, CD90, AC133, EpCAMESA, ABCB5, etc. as surface markers.
  • the stem cell activator and cancer stem cell regulator of the present invention are used for a stem cell activation method or a method for regulating cancer stem cells, in which a stem cell in a stationary phase or a cancer stem cell is transferred to a mitotic phase. be able to.
  • Antitumor activity enhancer of antitumor agent contains the compound having the PAI-1 inhibitory activity described above as an active ingredient.
  • the compound having the PAI-1 inhibitory effect acts on cancer stem cells and stimulates cancer stem cells in the G0 phase to shift to the G1 phase (referred to as regulation), as shown in the experimental examples described later. ) Has an action.
  • a compound having a PAI-1 inhibitory action can shift cancer stem cells in a stationary phase in which an antitumor agent is generally ineffective to a mitotic phase and increase sensitivity to the antitumor agent. Therefore, the antitumor effect enhancer of the present invention is used in combination with an antitumor agent, and is characterized by exhibiting an effect of enhancing the antitumor effect of the antitumor agent according to the use mode.
  • the antitumor agent used in combination can be obtained by using it together with an antitumor agent by the action of a compound having a PAI-1 inhibitory action (cancer stem cell activation action) described later.
  • the antitumor agent enhances the tumor cell killing action and / or tumor cell growth inhibitory action, suppresses tumor cell invasion or metastasis, and treats (chemotherapy, excision surgery, radiation therapy) It is possible to suppress subsequent tumor recurrence and improve or improve the prognosis.
  • the tumors targeted by the present invention include both non-epithelial and epithelial malignant tumors. Specifically, respiratory malignant tumors arising from the trachea, bronchi, lungs, etc .; nasopharynx, esophagus, stomach, duodenum, jejunum, ileum, cecum, appendix, ascending colon, transverse colon, sigmoid colon, rectum or anus Gastrointestinal malignant tumor arising from the cervix, etc .; liver cancer; pancreatic cancer; urological malignant tumor arising from the bladder, ureter or kidney; female genital malignant tumor arising from the ovary, fallopian tube, uterus, etc .; breast cancer: Prostate cancer; skin cancer; endocrine malignant tumor such as hypothalamus, pituitary gland, thyroid, parathyroid gland, adrenal gland; central nervous system malignant tumor; solid tumor such as malignant tumor arising from bone and soft tissue; and myelodys
  • hematopoietic malignancies such as lymphoid malignant tumors. More preferred are hematopoietic tumor, ovarian cancer, breast cancer, gastric cancer, ascending colon, transverse colon, sigmoid colon, colon cancer originating from the rectum, and the like.
  • hematopoietic tumor most preferred are chronic myelogenous leukemia, chronic eosinophilic leukemia, and acute lymphoblastic leukemia, and as the solid tumor, ovarian cancer, breast cancer, and stomach cancer are most preferred.
  • the tumor there is a tumor in which the expression level of PAI-1 in cancer stem cells is equal to or higher than the expression level of PAI-1 in chronic myelogenous leukemia (CML) cancer stem cells of Examples described later.
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • Equivalent or higher is, for example, 50 to 80% or more, preferably 100 to 120% or more, more preferably 150% or more, most preferably, when the expression level of PAI-1 in CML cancer stem cells is 100% Means a state in which expression of 200% or more is observed.
  • alkylating agent examples include cyclophosphamide, ifosfamide, busulfan, melphalan, bendamustine hydrochloride, nimustine hydrochloride, ranimustine, dagarvazine, procarbazine hydrochloride temozolomide and the like; , Methotrexate, pemetrexed sodium, fluorouracil, doxyfluridine, capecitabine, tegafur, cytarabine, cytarabine ocphosphatate hydrate, enocitabine, gemcitabine hydrochloride, mercaptopurine hydrate, fludarabine phosphate ester, nelarabine, pentostatin, cladribolin revoline , Folinate calcium, hydroxycarbamide, L-asparaginase, azacitidine, etc .; Rurubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, pirarubici
  • Microvascular inhibitors include vincristine sulfate, vinblastine sulfate, vindesine sulfate, vinorelbine tartrate, paclitaxel, docetaxel hydrate, eribulin mesylate, etc .; hormones or hormone analogs (hormonal agents) include Strozol, exemestane, letrozole, tamoxifen citrate, toremifene citrate, fulvestrant, flutamide, bicalutamide, medroxyprogesterone acetate, es Ramustine phosphate sodium hydrate, goserelin acetate, leuprorelin acetate, etc .; as a platinum preparation, cisplatin, miriplatin hydrate, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, etc .; as a topoisomerase inhibitor, irinotecan hydrochloride hydrate And topoisomerase I inhibitors such as Nogite
  • imatinib mesylate As the molecular target drug, imatinib mesylate, nilotinib hydrochloride hydrate and dasatinib hydrate are preferable when targeting hematopoietic tumors, and gefitinib and erlotinib hydrochloride when targeting solid tumors Lapatinibutosylate hydrate is preferred. Particularly preferred is imatinib mesylate.
  • trastuzumab and panitumumab are preferable, and trastuzumab is particularly preferable.
  • an anti-tumor effect enhancer may be administered together in the middle of the administration of the anti-tumor agent in accordance with the degree of tumor tissue shrinkage, etc.
  • an antitumor agent may be administered in the middle of the administration.
  • the antitumor action potentiator of the present invention is prepared as pharmaceutical compositions of various forms (dosage forms) according to the administration route (administration method), and is administered to the target tumor patient in combination with the antitumor agent. Is done.
  • the tumor patient may be a patient before undergoing anti-tumor treatment such as chemotherapy, radiation therapy and / or excision surgery (surgical therapy), or at any stage during and after treatment. There may be.
  • the administration route (administration method) of the antitumor effect enhancer is not particularly limited and is oral administration; parenteral such as intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transmucosal administration, transdermal administration, and rectal administration. Administration can be mentioned. Oral administration and intravenous administration are preferable, and oral administration is more preferable.
  • the form of the pharmaceutical composition according to each administration route (administration method) and the preparation method thereof will be described in the VI column described later.
  • the dose of the antitumor effect enhancer of the present invention depends on the type and location of the tumor to be treated, the stage of the tumor (degree of progression), the patient's pathology, age, sex, body weight, the type of antitumor agent used in combination, etc. Depending on these factors, it can be set appropriately.
  • the dose is appropriately determined from the range of 0.01 to 300 mg / kg / day in terms of the amount of the active ingredient PAI-1 inhibitory compound.
  • the dose of the antitumor agent combined in this case is not limited, but ranges from 1 to 5000 mg / kg / day, 1 to 5000 mg / kg / dose, 1 to 5000 mg / m 2 / dose or 100,000 to 5 million JRU / dose From the range of 0.2 to 5 times the recommended dose of the drug. More preferably, it is in the range of 0.5 to 2 times the recommended dose for the drug.
  • the number of doses can be administered for 1 to 8 days, and a drug holiday of 5 to 9 weeks can be provided.
  • the effective blood concentration of the compound having a PAI-1 inhibitory action is in the range of 0.2 to 50 ⁇ g / mL, more preferably 0.5 to 20 ⁇ g / mL.
  • the dose of the antitumor agent to be combined in this case is not limited, but can be appropriately set within the range of 10 to 100%, preferably 10 to 95% of the usual dose.
  • tumor chemotherapeutic agent and composition for tumor treatment are a combination of the aforementioned compound having PAI-1 inhibitory activity and an antitumor agent. It will be.
  • Antitumor agents to be combined with compounds having PAI-1 inhibitory activity are alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, microvascular inhibitors, hormones or hormone analogs, as described in Section III. Platinum preparations, topoisomerase inhibitors, cytokines, antibody drugs, radioimmunotherapy drugs, molecular targeting drugs, non-specific immunoactive drugs, and other antitumor agents can be mentioned. It can be appropriately selected depending on the case. Antimetabolites, molecular target drugs and the like are preferable. The details are as described in the column III, and this description is also used here.
  • the tumors targeted by the tumor chemotherapeutic agent of the present invention include both non-epithelial and epithelial malignant tumors.
  • respiratory malignant tumor gastrointestinal malignant tumor; liver cancer; pancreatic cancer; urological malignant tumor; female reproductive malignant tumor; breast cancer: prostate cancer; skin cancer;
  • Examples include endocrine malignant tumors; central nervous system malignant tumors; solid tumors such as malignant tumors generated from bone and soft tissue, and hematopoietic tumors.
  • the details are as described in column III, and the description is also given here. Incorporated.
  • cancer stem cells As mentioned above, compounds with PAI-1 inhibitory action act on cancer stem cells, stimulate cancer stem cells in G0 phase and shift them to mitotic phase, so antitumor agents are generally used. It is possible to increase the sensitivity to anti-tumor agents by shifting quiescent cancer stem cells, which are not effective, to the mitotic phase. For this reason, cancer stem cells that can differentiate into tumor cells can be eradicated by using a compound having a PAI-1 inhibitory action in combination with an antitumor agent, thereby preventing tumor recurrence and / or metastasis. It becomes possible to do.
  • prognosis after anti-tumor treatment can be evaluated by tumor recurrence rate, metastasis rate, 5-year survival rate, 10-year survival rate, etc. of tumor patients after anti-tumor treatment.
  • the tumor chemotherapeutic agent of the present invention has a form in which an antitumor agent and a compound having a PAI-1 inhibitory action are administered simultaneously or separately.
  • the antitumor agent and the compound having a PAI-1 inhibitory action are in the form of a single pharmaceutical composition (compound)
  • the thing formed into a formulation can be mentioned.
  • the pharmaceutical composition specifically has a desired dosage form containing the antitumor agent described above, a compound having a PAI-1 inhibitory action, and a pharmaceutically acceptable carrier or additive as necessary. It is a compounding agent.
  • the compound having PAI-1 inhibitory action is preferably at least one selected from the compound group consisting of Compound 1, Compound 2 and Compound 3 described in Column I.
  • the carrier or additive used here may be any as long as it does not interfere with the action and effect of the tumor chemotherapeutic agent of the present invention, and details thereof will be described in the VI column described later.
  • the form of the combination can be appropriately set according to the administration route (administration form),
  • the administration route (administration method) is not particularly limited, and includes oral administration; parenteral administration such as intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transmucosal administration, transdermal administration, and rectal administration. .
  • Oral administration and intravenous administration are preferable, and oral administration is more preferable.
  • the form of the combination preparation according to each administration route (administration method) and the preparation method thereof will be described in the section of “VI. Pharmaceutical composition” described later.
  • an antitumor agent and a compound having a PAI-1 inhibitory activity are administered simultaneously
  • an antitumor agent and a compound having a PAI-1 inhibitory effect which are in separate packaging forms, are applied to tumor patients.
  • the tumor chemotherapeutic agent of the form used by adding and mixing a compound can be mentioned.
  • the ratio of the combination of the antitumor agent and the compound having PAI-1 inhibitory activity is not limited as long as the effect of the present invention is exhibited, and the type and location of the tumor to be treated, the stage of the tumor (serious Degree, progression degree), patient's pathology, age, sex, body weight, type of antitumor agent to be used in combination, and the like.
  • the dosage is 0.01 to 300 mg / kg / day in terms of the amount of the active ingredient PAI-1 inhibitory compound. It can set suitably from the range. More preferably, it is 0.03 to 30 mg / kg / day, and still more preferably 0.1 to 10 mg / kg / day.
  • the combined doses of antitumor agents are also 0.1 to 5000 mg / kg / day, 0 to 5000 mg / kg / dose, 0.1 to 5000 mg / kg / dose, 0.1 to 5000 mg / m 2 / dose or 100,000 to 5 million JRU / dose From the range of 0.2 to 5 times the dose recommended for the drug. More preferably, it is in the range of 0.5 to 2 times the recommended dose for the drug.
  • the dose can be administered for 1 to 8 days, and a drug holiday of 5 to 9 weeks can be established.
  • the effective blood concentration of the compound having a PAI-1 inhibitory action is in the range of 0.2 to 50 ⁇ g / mL, more preferably 0.5 to 20 ⁇ g / mL. It can be administered at a dose of 0.03 to 300 mg / kg per day, and the dose of the antitumor agent is also suitably within the range of 10 to 100%, preferably 10 to 95% of the usual dose. Can be set.
  • a compound having a PAI-1 inhibitory action can be administered alone to suppress tumor recurrence.
  • the dose of the compound having PAI-1 inhibitory action can be appropriately set within the range of 0.003 to 3000 mg / kg / day.
  • the administration is preferably continued for at least 1 year or more, more preferably 5 years or more, and further preferably throughout the lifetime.
  • the antitumor agent and the compound having a PAI-1 inhibitory action can be administered simultaneously or in a timely manner. It can be shifted to a form that is administered to a tumor patient.
  • an antitumor agent having an oral dosage form and a compound having a PAI-1 inhibitory action are orally administered simultaneously; when one is an oral dosage form and the other is a parenteral dosage form, The form which administers both simultaneously and in parallel can be mentioned.
  • the two forms are administered at different times as follows: an antitumor agent having an oral dosage form and a compound having a PAI-1 inhibitory action are administered orally at different times; one is an oral dosage form and the other is non
  • the dosage forms may be administered at different times.
  • a compound having a PAI-1 inhibitory action may be administered prior to the administration of an antitumor agent, or antitumor Any order may be sufficient even if the compound which has PAI-1 inhibitory action is administered after an agent administration.
  • the PAI-1 inhibitory compound and antitumor agent used in this case are in the form of a desired pharmaceutical composition together with a pharmaceutically acceptable carrier or additive depending on the administration route (administration form).
  • the types and preparation methods of pharmaceutically acceptable carriers or additives will be described in the later section VI.
  • PAI-1 inhibitor has the effect of promoting the amplification of normal hematopoietic stem cells, thus achieving early recovery of hematopoietic cells that have decreased due to hematopoietic disorders such as irradiation can do.
  • This action by PAI-1 inhibitors also works effectively in the recovery of hematopoiesis at the early stage of hematopoietic stem cell (HSC) transplantation.
  • HSC hematopoietic stem cell
  • PAI-1 inhibitors act as stem cell protective agents on normal stem cells, and can be used as hematopoietic disorder ameliorating agents to improve hematopoietic disorders caused by irradiation, chemotherapy, etc. it can.
  • the present invention provides a stem cell protective agent for normal stem cells and a hematopoietic disorder ameliorating agent containing a PAI-1 inhibitor as an active ingredient.
  • EPO erythropoietin®
  • SCF stem cell factor
  • granurocyte erythropoietin®
  • GCSF colonytimstimulating factor
  • MCSF macrophage colony stimulating factorCSF
  • the stem cell protective agent or hematopoietic disorder ameliorating agent of the present invention acts on osteoblasts (normal cells), which are non-hematopoietic cells that control the differentiation and proliferation of hematopoietic cells, and has the function of hematopoietic stem cells and progenitor cells. It is far superior to the prior art in that the effect of improving the hematopoietic environment is recognized. Therefore, the method of administering the stem cell protective agent or hematopoietic disorder ameliorating agent of the present invention before or after the hematopoietic disorder is a new method that can obtain a more effective recovery from the hematopoietic disorder than the existing preparations. Technology.
  • the stem cell protective agent or hematopoietic disorder ameliorating agent of the present invention is prepared as a pharmaceutical composition of various forms (dosage forms) according to its administration route (administration method), and a hematopoietic disorder patient or a patient who can develop a hematopoietic disorder Can be administered.
  • Hematopoietic disorders to which the stem cell protective agent or hematopoietic disorder ameliorating agent of the present invention can be applied include hemolytic anemia, aplastic anemia, myelocytic anemia and kidney disease, endocrine disease, liver disease, chronic infection or malignant tumor, etc.
  • Secondary anemia such as secondary anemia; neutropenia and agranulophilia, leukopenia such as lymphopenia; myelodysplastic syndrome, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic Lymphoid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute myelomonocytic leukemia, chronic myelomonocytic leukemia, acute monocytic leukemia, chronic monocytic leukemia, acute total myeloid leukemia, acute megakaryocytic leukemia, erythroleukemia, Eosinophilic leukemia, chronic neutrophil leukemia, adult T cell leukemia, hairy cell leukemia, plasma cell leukemia, multiple myeloma, hematopoietic tumors such as malignant lymphoma, etc., irradiation and / or chemotherapy It includes secondary hematopoietic disorder caused.
  • the patient who can develop a hematopoietic disorder refers to a patient whose bone marrow cell count may decrease due to the pre-lesion of the hematopoietic disorder or irradiation and / or chemotherapy.
  • the administration route (administration method) is not particularly limited, and includes oral administration; parenteral administration such as intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transmucosal administration, transdermal administration, and rectal administration. .
  • Oral administration and intravenous administration are preferable, and oral administration is more preferable.
  • the form of the pharmaceutical composition according to each administration route (administration method) and the preparation method thereof will be described in the section of “VI. Pharmaceutical composition” described later.
  • the dose of the stem cell protective agent or hematopoietic disorder ameliorating agent of the present invention can vary depending on the condition, age, sex, body weight, degree of hematopoietic disorder, etc. of the patient to be treated, and is appropriately determined according to these factors. Can be set.
  • the dose is 0.03 to 300 mg / kg / day in terms of the amount of the active ingredient PAI-1 inhibitory compound. It can set suitably from the range.
  • the effective blood concentration of the compound having PAI-1 inhibitory action is in the range of 0.2 to 50 ⁇ g / mL, more preferably 0.5 to 20 ⁇ g / mL. In such a dose, it can be administered at a dose of 0.03 to 300 mg / kg per day.
  • the stem cell protective agent or hematopoietic disorder ameliorating agent of the present invention is used for a hematopoietic stem cell or a hematopoietic progenitor cell or a tissue (bone marrow tissue) containing at least one of these cells for a hematopoietic disorder patient or a patient who can develop a hematopoietic disorder. It may be administered together with administration (transplantation). The administration can also be performed before or after or in parallel with the transplantation of the cells or the tissue containing the cells.
  • the day of transplantation of donor hematopoietic stem cells or hematopoietic progenitor cells or a tissue containing these to the recipient is defined as 0 day, and the present invention is preferably performed on days 0 to 3, more preferably 0 to 1.
  • the method of initiating the administration of the stem cell protective agent or the hematopoietic disorder improving agent can be exemplified.
  • count of administration is not restrict
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be composed of 100% by weight of a compound having a PAI-1 inhibitory action, which is an active ingredient, but in addition to a compound having a PAI-1 inhibitory action, It contains a pharmaceutically acceptable carrier or additive.
  • the proportion of the compound having a PAI-1 inhibitory action in the pharmaceutical composition is not limited, but can usually be selected from the range of 5 to 95% by weight. The proportion is preferably 30 to 80% by weight.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention include oral administration; and parenteral administration such as intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transmucosal administration, transdermal administration, and rectal administration. Oral administration and intravenous administration are preferable, and oral administration is more preferable.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared into various forms of preparations (dosage forms) depending on the administration method.
  • dosage forms for oral administration include powders, granules, capsules, pills, tablets, elixirs, suspensions, emulsions, and syrups, and can be appropriately selected from these. . Moreover, modifications such as sustained release, stabilization, easy disintegration, poor disintegration, enteric solubility, easy absorption and the like can be applied to these preparations.
  • dosage forms for intravenous administration, intramuscular administration, or subcutaneous administration include injections and infusions (including dry products prepared at the time of use), and can be selected as appropriate.
  • dosage forms for transmucosal administration, transdermal administration, or rectal administration include mastication agents, sublingual agents, packers, troches, ointments, patches, liquids, etc. You can select here as appropriate.
  • these formulations can be modified such as sustained release, stabilization, easy disintegration, difficulty disintegration, and easy absorption.
  • pharmaceutically acceptable carriers and additives can be blended according to the dosage form (oral administration or various parenteral administration dosage forms).
  • Pharmaceutically acceptable carriers and additives include solvents, excipients, coating agents, bases, binders, lubricants, disintegrants, solubilizers, suspending agents, thickeners, emulsifiers, Stabilizers, buffers, tonicity agents, soothing agents, preservatives, flavoring agents, fragrances, and coloring agents can be mentioned.
  • Specific examples of pharmaceutically acceptable carriers and additives are listed below, but the present invention is not limited thereto.
  • the solvent examples include purified water, sterilized purified water, water for injection, physiological saline, peanut oil, ethanol, glycerin and the like.
  • Excipients include starches (eg potato starch, wheat starch, corn starch), lactose, glucose, sucrose, crystalline cellulose, calcium sulfate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, sodium chloride, talc, titanium oxide, trehalose, xylitol Etc.
  • Lubricants include light anhydrous silicic acid, stearic acid and its salts (eg magnesium stearate), talc, waxes, wheat denbun, macrogol, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, silicone oil, etc. be able to.
  • disintegrants include starch and derivatives thereof, agar, gelatin powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, cellulose and derivatives thereof, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose and salts thereof, and cross-linked products thereof, and low-substituted hydroxypropylcellulose. be able to.
  • solubilizers include cyclodextrin, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol and the like.
  • suspending agent include sodium carboxymethylcellulose, polypinyl pyrrolidone, gum arabic, tragacanth, sodium alginate, aluminum monostearate, citric acid, various surfactants and the like.
  • thickening agent examples include sodium carboxymethylcellulose, polypinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, tragacanth, gum arabic, sodium alginate and the like.
  • emulsifier examples include gum arabic, cholesterol, tragacanth, methylcellulose, lecithin, various surfactants (for example, polyoxyl 40 stearate, sorbitan sesquioleate, polysorbate 80, sodium lauryl sulfate) and the like.
  • Stabilizers include tocopherols, chelating agents (eg, EDTA, thioglycolic acid), inert gases (eg, nitrogen, carbon dioxide), reducing substances (eg, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, ascorbic acid, Rongalite) and the like. be able to.
  • chelating agents eg, EDTA, thioglycolic acid
  • inert gases eg, nitrogen, carbon dioxide
  • reducing substances eg, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, ascorbic acid, Rongalite
  • buffer examples include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium citrate, boric acid and the like.
  • isotonic agents examples include sodium chloride and glucose.
  • soothing agents include local anesthetics (procaine hydrochloride, lidocaine), pendyl alcohol, glucose, sorbitol, amino acids and the like.
  • Examples of the flavoring agent include sucrose, saccharin, licorice extract, sorbitol, xylitol, glycerin and the like.
  • Examples of fragrances include spruce tincture and rose oil.
  • Examples of the colorant include water-soluble food dyes and lake dyes.
  • preservatives examples include benzoic acid and its salts, p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, reverse soap, benzyl alcohol, phenol, tiromesal, dehydroacetic acid, boric acid, and the like.
  • Coating agents include sucrose, hydroxypropylcellulose (HPC), shellac, gelatin, glycerin, sorbitol, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), cellulose acetate phthalate (CAP) ), Methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer and the above-described polymers.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • PMCP hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • Bases include petrolatum, liquid paraffin, carnauba wax, beef tallow, hardened oil, paraffin, beeswax, vegetable oil, macrogol, macrogol fatty acid ester, stearic acid, sodium carboxymethylcellulose, bentonite, cacao butter, witepsol, gelatin, stearyl Alcohol, hydrolanolin, cetanol, light liquid paraffin, hydrophilic petrolatum, simple ointment, white ointment, hydrophilic ointment, macrogol ointment, hard fat, oil-in-water emulsion base, water-in-oil emulsion glaze etc. Can do.
  • human-derived PAI-1 is placed in a 0.1 mM Tween 80-containing 100 mM Tris-HCl (pH 8) solution containing each of the above compounds at various concentrations (0.29 mM, 0.12 mM) and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. did.
  • human-derived tPA American Diagonostica, manufactured by Inc. (USA), the same applies hereinafter
  • a chromogenic substrate, 1.25 mM S-2288 synthetic substrate Chromogenixs (Italy), hereinafter the same
  • the final mixture contains 100 mM Tris-HCl (pH 8), 30 mM NaCl, 1% DMSO, 0.1% Tween80, 67 nM PAI-1, 9.8 nMtPA, 1 mM S-2288 synthetic substrate and each compound (50 ⁇ M or 20 ⁇ M). .
  • the p-nitroaniline cleaved from the chromogenic substrate (S-2288) by the action of tPA was measured at an absorbance of 405 nm every 5 minutes for 30 minutes using a spectrophotometer.
  • the systems in which the compounds of Examples 1 to 7 and Examples 9 to 14 were not added were also tested in the same manner.
  • the PAI-1 activity after 30 minutes of this system was defined as 100%, and each test compound was added. 1 activity was evaluated. The results are shown in Table 1 above.
  • human-derived PAI-1 is added to a 0.1% PEG-6000 and 0.2 mM CHAPS-containing 50 mM Tris-HCl (pH 8) solution containing each of the above compounds at various concentrations (62.5 ⁇ M, 15.6 ⁇ M). Incubated for 15 minutes at 37 ° C. Next, human-derived tPA (American Diagonostica, manufactured by Inc. (USA), the same applies hereinafter) adjusted to 0.05 pmol / ⁇ L was added thereto, followed by incubation at 37 ° C. for 60 minutes. Subsequently, a chromogenic substrate, 0.25 mM Spectrozyme tPA synthetic substrate (American Diagnostics (USA), hereinafter the same) was added thereto.
  • a chromogenic substrate 0.25 mM Spectrozyme tPA synthetic substrate (American Diagnostics (USA), hereinafter the same) was added thereto.
  • the final mixture consists of 50 mM Tris-HCl (pH 8), 150 mM NaCl, 1% DMSO, 0.1% PEG-6000, 0.2 mM CHAPS, 5 nM PAI-1, 2 nM tPA, 0.2 mM Spectrozyme tPA synthesis substrate and each compound (10 ⁇ M or 2.5 ⁇ M).
  • human-derived PAI-1 was added to a 100 mM Tris-HCl (pH 8) solution containing 0.1% Tween 80 containing each of the above test compounds at various concentrations (20 ⁇ M, 50 ⁇ M or 100 ⁇ M), and the mixture was incubated at 37 ° C. for 15 minutes. Incubated. Subsequently, human-derived tissue plasminogen activator (tPA) (American Diagonostica, manufactured by Inc. (USA), the same applies hereinafter) adjusted to 0.3 pmol / ⁇ L was added, followed by incubation at 37 ° C. for 15 minutes.
  • tPA human-derived tissue plasminogen activator
  • a chromogenic substrate 1.25 mM S-2288 synthetic substrate (Chromogenixs (Italy), hereinafter the same) was added thereto.
  • the final mixture is 100 mM Tris-HCl (pH 8), 30 mM NaCl, 1% DMSO, 0.1% Tween80, 67 nM PAI-1, 9.8 nMtPA, 1 mM S-2288 synthetic substrate and each test compound (100 ⁇ M, 50 ⁇ M or 20 ⁇ M). Contains.
  • P-Nitroanilide cleaved and released from the chromogenic substrate (S-2288) by the action of tPA was measured at an absorbance of 405 nm every 5 minutes for 30 minutes using a spectrophotometer.
  • a system without any test compound was also tested in the same manner, and the PAI-1 activity when each test compound was added was evaluated with the PAI-1 activity 30 minutes after this system as 100%. The results are also shown in Table 3 above.
  • human-derived PAI-1 was placed in a 0.1 mM Tween 80-containing 100 mM Tris-HCl (pH 8) solution containing various concentrations (20 ⁇ M, 50 ⁇ M) of the test compound and incubated at 37 ° C. for 15 minutes. Subsequently, tPA (American Diagonostica, manufactured by Inc. (USA), the same applies hereinafter) adjusted to 0.3 pmol / ⁇ L was added thereto, followed by incubation at 37 ° C. for 15 minutes. Subsequently, a chromogenic substrate, 1.25 mM S-2288 synthetic substrate (Chromogenixs (Italy), hereinafter the same) was added thereto.
  • tPA American Diagonostica, manufactured by Inc. (USA), the same applies hereinafter
  • the final mixture contains 100 mM Tris-HCl (pH 8), 30 mM NaCl, 1% DMSO, 0.1% Tween80, 67 nM PAI-1, 9.8 nMtPA, 1 mM S-2288 synthetic substrate and each compound (50 ⁇ M or 20 ⁇ M). .
  • Compound c is a compound belonging to Compound 1 represented by the general formula (I) (see Example 4 in Tables 1 and 2), and the compound was produced according to the description of WO2010 / 113022.
  • a biological equivalent of the compound can be produced according to (or in accordance with) the description of WO2010 / 113022.
  • Compound d is a compound belonging to Compound 1 represented by the general formula (I) (see Example 68 in Table 2-2 for compound d), and the compound was produced according to the description in WO2010 / 113022.
  • a biological equivalent of the compound can be produced according to (or in accordance with) the description of WO2010 / 113022.
  • Compound e is a compound belonging to compound 3 represented by the general formula (III) (see compound 61 for Example 61 in Table 4-6), and the compound was produced according to the description in WO2009 / 123241.
  • a biological equivalent of the compound can be produced according to (or according to) the description of WO2009 / 123241.
  • the experimental animals were bred at the animal experiment facility of Tokai University School of Medicine. Animal experiments were conducted according to the ethical guidelines of this committee under the approval of the Tokai University Animal Care Committee.
  • E (number) described in the specification and drawings represents a logarithm.
  • 10E8 means “10 8 ”.
  • PAI-1 gene-deficient mice PAI-1-KO mice
  • a wild type mouse as a comparative control
  • each recipient mouse Before transplanting hematopoietic stem cells, each recipient mouse was irradiated with a lethal dose (9 Gy) of radiation using an X-ray irradiation apparatus (MBR-1520R-3, Hitachi Medico, Tokyo, Japan). Thereafter, 1.0 ⁇ 10 6 or 2.5 ⁇ 10 6 bone marrow mononuclear cells (BM MNC) were intravenously injected into the orbital venous plexus. This BM MNC contains about 10-30 hematopoietic stem cells.
  • LSK-CD34 negative cells are cell surface markers Lin negative, c-Kit positive, Sca-1 positive (hereinafter referred to as LSK) and cell surface marker CD34 negative cells.
  • the Lin-SLAM cell refers to a cell that expresses CD150 (CD150 (+)) and does not express Lin and CD48 (Lin negative, CD48 negative).
  • LSK-CD34 negative or Lin-SLAM is a hematopoietic stem cell marker, and a large amount and frequency means that hematopoietic stem cells are increasing.
  • the labeled antibodies are APC-conjugated anti mouse ckit (CD117) antibody (eBioscience, eSan Diego, CA), PE-conjugated anti mouse Sca-1 (Ly6A / E) antibody (eBioscience), FITC-conjugated anti mouse CD34 antibody, APC -conjugated anti-mouse-CD48-antibody (eBioscience) and PE-conjugated anti-mouse-CD150 anti-body (eBioscience) were used. In addition, PI staining positive cells were excluded from the fraction as dead cells. Analysis by flow cytometry was performed with FACSCalibur® (BD Bioscience). Each analysis was performed on 1,000,000 cells and analyzed with CellQuest software program (BD Bioscience).
  • wild type mice induced active PAI-1 upon transplantation of hematopoietic stem cells, but induction of active PAI-1 even when hematopoietic stem cells were transplanted into PAI-1-KO mice.
  • the expression of active tPA, plasmin, MMP9, and cKitL in plasma was significantly stronger in PAI-1-KO mice than in wild-type mice (FIGS. 1B to 1E).
  • the absolute number of BM MNC tended to be higher in PAI-1-KO mice than in wild-type mice (FIG. 1F).
  • PAI-1 was not normally induced even after hematopoietic stem cell transplantation, and PAI-1-KO mice that do not exhibit suppression by fibrinolytic control during hematopoietic regeneration produced and expressed PAI-1 normally. It can be seen that hematopoietic regeneration ability after transplantation of hematopoietic stem cells is higher than that of wild-type mice. That is, this result indicates that PAI-1 suppresses hematopoietic regeneration.
  • mice Severe immunodeficient mice (recipients) were irradiated with radiation (2 Gy), and 2 days later, human CD34 + cells isolated from human umbilical cord blood were transplanted. Simultaneously with transplantation, compound a was orally administered as a test compound (dosage 100 mg / kg), and thereafter administered for a total of 6 times for 5 days (see FIG. 2A). Bone marrow cells were collected on the 2nd day from the final administration (7th day after cell transplantation), the abundance ratio of human hematopoietic cells was measured with a flow cytometer, and cKitL concentration (pg / mL) and VEGF concentration ( pg / mL). In addition, as a control test, the above test was performed by orally administering PBS used for dissolving Compound a instead of Compound a to NOG mice (control group).
  • FIG. 2B The chimeric rate of human hematopoietic cells in the bone marrow is shown in FIG. 2B, and the absolute number of human hematopoietic cells (CD34 + , CD45 + ) is shown in FIG. 2C.
  • FIG. 2B shows the average value of the results of two independent experiments
  • FIG. 2C shows the average value of the results of three independent experiments.
  • Fig. 2D shows the results of comparing plasma cKitL concentration (pg / mL) between the administration group and the control group.
  • Fig. 2D shows the results of comparison of plasma VEGF concentration (pg / mL) between the administration group and the control group. Each is shown in 2E.
  • the chimerism rate of the human hematopoietic cells (CD45 + ) in the group administered with the test compound (compound a) (administered group) is the control group (control group) administered with PBS instead of the test compound. 2-9 times higher (Fig. 2B) and 3-10 times higher in absolute numbers (Fig. 2C). Furthermore, the proportion of human HSC CD34 + cells contained in human hematopoietic cells also increased in the administration group. In the group administered with the test compound (compound a) (administration group), both cKitL and VEGF in plasma increased.
  • the compound a of the present invention has an action of activating the fibrinolytic system and promoting the amplification and hematopoietic regeneration of human hematopoietic stem cells. That is, since it is effective for recovery of hematopoiesis in the early stage of human HSC transplantation, it was suggested that it is an effective compound for improving the hematopoietic disorder of patients.
  • FIG. 3A shows the result of plasminogen / plasmin staining of bone marrow tissue not irradiated with radiation
  • FIG. 3B shows the result of plasminogen / plasmin staining of bone marrow tissue after 2 days from irradiation (9 Gy). Each is shown.
  • the white arrows shown in FIG. 3B indicate that plasminogen / plasmin is more highly expressed in the bone marrow microenvironment.
  • FIG. 3C shows the total amount of plasminogen (ng / mL) in HESS5 bone marrow stromal cell culture medium after 2 days from irradiation (10 Gy), and no irradiation (0 Gy) HESS5 bone marrow stroma.
  • the result compared with the total amount (ng / mL) of plasminogen in a cell culture medium is shown (* p ⁇ 0.05).
  • C57BI6 / J mice which are wild type inbred mice, were irradiated with 9 Gy of whole body, and bone marrow cells were transplanted after 4 hours.
  • Compound a was forcibly orally administered as a test compound (dosage 100 mg / kg), and thereafter orally administered daily for 5 days (administration group).
  • physiological saline (vehicle) used for dissolving Compound a was orally administered instead of Compound a (control group).
  • FIG. B is the amount of plasminogen (plg) in plasma (ng / mL)
  • C is the amount of active tissue plasminogen activator (tPA) in plasma (ng / mL)
  • D is the cKit ligand in plasma (CKitL) amount (ng / mL)
  • E indicates the total amount of MMP-9 in plasma (ng / mL)
  • G indicates the white blood cell count (WBC) ( ⁇ 10E3 cell / ⁇ L) in peripheral blood.
  • black bars ⁇ indicate results of oral administration of compound a (results of administration group)
  • white bars ⁇ indicate results of oral administration of physiological saline instead of compound a (results of control group), respectively. Show.
  • FIG. 4F shows the survival rate of the administration group (- ⁇ -) to which compound a was orally administered, and the control group (-o-) to which physiological saline was orally administered instead of compound a.
  • the plasma plg amount, the tPA amount, the cKitL amount, the total MMP-9 amount, and the number of white blood cells in the peripheral blood of the group to which compound a was administered were all of compound a. Instead, it was significantly higher than that of the control group to which saline (vehicle) was orally administered.
  • compound a activates the fibrinolytic system during hematopoiesis, enhances expression of factors that promote hematopoietic cell proliferation, and induces rapid recovery of leukocytes. It became clear. As a result, it was shown that administration of compound a prevented individual death due to hematopoietic disorder and increased the survival rate.
  • FIGS. 5B-E The results are shown in FIGS. 5B-E (B: percentage of Lin-SLAM cells in whole bone marrow, C: total number of Lin-SLAM cells in whole bone marrow, D: CD34 ( ⁇ ) KSL cells in whole bone marrow. %, E: total number of CD34 ( ⁇ ) KSL cells in whole bone marrow).
  • B to E of FIG. 4 in B to E of FIG. 5, the black bar ⁇ indicates the result of the administration group, and the white bar ⁇ indicates the result of the control group.
  • FIG. 6A shows plasminogen (Plg) mRNA expression level in whole bone marrow
  • B shows tPA mRNA expression level in whole bone marrow
  • C shows PAI-1 mRNA expression level in whole bone marrow, respectively.
  • the results of each group are expressed as relative ratios when the expression level of each Plg, tPA and PAI-1 mRNA in the total bone marrow of untreated mice is 1. Show.
  • Compound a has an action of inducing mRNA expression of plasminogen, tissue-type plasminogen activator, and plasminogen activator inhibitor 1.
  • compound a has an effect of increasing the frequency of hematopoietic stem cells and enhancing the self-renewal activity of hematopoietic stem cells even in long-term evaluation. This also suggests that compound a can enhance not only the early hematopoietic recovery effect but also the long-term hematopoietic maintenance ability, so that more effective improvement of hematopoietic disorder can be realized.
  • Compound a was orally administered at a dose of 100 mg / kg every day for 4 days after bone marrow transplantation.
  • Compounds b and c were orally administered daily at a dose of 10 mg / kg for 6 days after bone marrow transplantation.
  • FIGS. A is the amount of active PAI-1 in plasma (ng / mL)
  • B is the amount of active tPA in plasma (ng / mL)
  • C is the amount of plg in plasma ( ⁇ g / mL)
  • D is the amount in plasma
  • the amount of cKitL (pg / mL) is shown.
  • the plasma plg amount, tPA amount, cKitL amount, total MMP-9 amount, and the number of white blood cells in peripheral blood of the group to which compound a was administered (administration group) were all of compound a. Instead, it was significantly higher than that of the control group that orally administered vehicle.
  • FIG. 9E the total amount of all bone marrow cells
  • FIG. 9A The total number of LSK-CD34 negative cells
  • Fig. 9B The total number of LSK-CD34 negative cells
  • Fig. 9C The total number of Lin-SLAM cells in whole bone marrow
  • Fig. 9D The results are shown in each figure described above.
  • test items As a result, general condition, body weight, food intake, urine test (test items: pH, protein, ketone body, glucose, occult blood, bilirubin, urobilinogen, urine volume, etc.), hematology test (test items: red blood cell count, hemoglobin) Volume, hematocrit value, average red blood cell volume, average red blood cell pigment content, average red blood cell pigment concentration, reticulocyte rate, platelet count, white blood cell count, white blood cell percentage, etc.), blood chemistry test (test items: ALP, total cholesterol, triglyceride, phospholipid) , Total birbilin, glucose, urea nitrogen, creatinine, sodium, potassium, calcium chloride, inorganic phosphorus, total protein, albumin, etc.) and pathological examination (in addition to detailed pathological dissection by the naked eye of organs and tissues, cerebrum, cerebellum, Pituitary gland, thyroid gland, parathyroid gland, adrenal gland, thymus, spleen,
  • Experimental Example 7 In order to prove that compound a has the effect of activating the fibrinolytic system and promoting self-renewal of hematopoietic stem cells, an experiment similar to Experimental Example 4 was performed (1) Experimental method According to the procedure described in FIG. 10A The effect of compound a on hematopoietic recovery was evaluated.
  • Figs. B is the amount of active PAI-1 in plasma (active PAI-1)
  • C is the amount of active tissue plasminogen activator (active tPA) in plasma (ng / mL)
  • D is plasmin in plasma (Plasmin) amount (ng / mL)
  • E represents the total amount of MMP-9 in plasma (ng / mL)
  • F represents the amount of cKit ligand (cKitL) in plasma (ng / mL), respectively.
  • black bars ⁇ indicate results of oral administration of compound a (results of administration group)
  • gray bars indicate results of oral administration of tPA (results of administration group)
  • white bars ⁇ replace compound a.
  • the results of oral administration of physiological saline (control group results) are shown respectively.
  • a shaded bar indicates data before transplantation.
  • the plasma plasmin level, total MMP-9 level, and cKitL level also showed the highest values in the compound a administration group on the 2nd and 7th days after transplantation (FIGS. 10D to F).
  • the white blood cell count and platelet count in the peripheral blood are also significantly increased in the tPA administration group compared to the control group, and the white blood cell count and platelets in the peripheral blood are further increased in the compound a administration group as compared to the tPA administration group.
  • the number increased significantly. From this, it was shown that administration of tPA or administration of compound a also recovered the number of mature blood cells early. This action also indicates that Compound a is significantly stronger.
  • mice in 15 mice in each group a lethal dose of 5-FU was administered twice a total of 225 mg / kg once a week, and then the survival rate until the 28th day was observed.
  • the survival rate on the 28th day between the control group and the tPA administration group was several percent, and no difference was observed in the survival rate.
  • the survival rate on the 28th day is about 40%
  • the p-value of the log rank test is 0.0190
  • the survival rate of the compound a administration group with respect to the control group is p ⁇ 0.05 by the significant difference test. Had risen to.
  • Compound a has an action of promoting bone marrow regeneration after bone marrow removal and bone marrow transplantation.
  • the number of bone marrow mononuclear cells increased about 3 times during 1 to 3 weeks after transplantation. Compared to the control group, the number of bone marrow mononuclear cells was slightly higher in the tPA administration group. On the other hand, the number of bone marrow mononuclear cells was significantly increased in the compound a administration group compared to the control group.
  • Lin-SLAM cells 1 week and 3 weeks after bone marrow transplantation were significantly increased in the compound a administration group (FIGS. 12B and C).
  • the incidence of Lin-SLAM cells was higher in the first week after bone marrow transplantation than in the third week in all groups.
  • LSK-CD34 negative cells were also significantly increased in the compound a administration group (FIGS. 12D and E). However, in all groups, the incidence and number of LSK-CD34 negative cells were higher at 3 weeks than at 1 week of bone marrow transplantation.
  • Compound a was administered to 6 each of wild-type mice and tPA-KO- mice after bone marrow transplantation, and after 3 weeks, the number of bone marrow mononuclear cells (BM MNC), the appearance rate of Lin-SLAM cells and the absolute number thereof, The appearance rate and absolute number of LSK-CD34 negative cells were measured.
  • physiological saline was administered and the same measurement was performed.
  • Experimental Example 9 in order to confirm that the promotion of the increase in the number of hematopoietic stem cells by Compound a shown in Experimental Example 8 is an effect of increasing the hematopoietic stem cells themselves, a physiological saline or test after bone marrow transplantation using a cell proliferation marker The percentage of dividing cells in bone marrow mononuclear cells and LSK cells of mice receiving the compound was measured.
  • Ki-67 protein as a cell division marker was immunostained using FITC-labeled anti-Ki-67 antibody (BD Bioscience), and cells at the cell division stage were analyzed by FACSCalibur.
  • cells in G0 / G1 phase do not react with Ki-67 antibody, so the fluorescence intensity is weak, but cells in S-G2-M phase react with Ki-67 antibody and are labeled with FITC.
  • the fluorescence intensity increased and shifted to the right of the graph.
  • cells in the G0 / G1 phase were 55.8%
  • cells in the S-G2-M phase were 44.2%
  • cells in the G0 / G1 phase were significant.
  • the cells in the G0 / G1 phase were 49.2%
  • the cells in the S-G2-M phase were 50.8%
  • the cells in the S-G2-M phase were significant.
  • this tendency was further remarkable, with 35.8% of cells in G0 / G1 phase and 64.2% of cells in S-G2-M phase.
  • BrdU is a derivative of thymine, it is incorporated into genomic DNA in place of thymine during DNA replication. It reflects S phase more than Ki-67 protein.
  • the control group had 18.1% cells in the S phase and 18.8% in the tPA group, whereas 21.4% in the compound a administration group. %Met.
  • the number of bone marrow mononuclear cells, the appearance rate and absolute number of LSK-CD34 negative cells, and the appearance rate and absolute number of Lin-SLAM cells were the highest values in the compound a administration group. showed that.
  • bone marrow was collected from the mice in the control group, tPA group, and compound a administration group, and the bone marrow was transplanted into another mouse (passage transplantation). No physiological saline, tPA or compound a was administered at the time of passage transplantation.
  • the chimeric rate of donor-derived bone marrow hematopoietic cells was measured 12 weeks after passage transplantation.
  • the chimera rate was significantly increased in the compound a administration group.
  • inhibiting PAI-1 activity not only promotes rapid bone marrow regeneration in the initial stage of transplantation, but can also enhance the self-renewal ability of long-term hematopoietic stem cells.
  • the collected bone marrow mononuclear cells are diluted so that the number of Ly5.1 positive bone marrow mononuclear cells is 2 ⁇ 10E3, 6 ⁇ 10E3, 2 ⁇ 10E4, 6 ⁇ 10E4, and each number of Ly5.1 Positive bone marrow mononuclear cells were transplanted into 20 mice each with 5 ⁇ 10E5 Ly5.2 positive competitor cells.
  • the compound a administration group to administer compound a and the control group to administer physiological saline were divided into 2 groups (8 groups in total), and the chimeric rate (Ly5.1 positive bone marrow mononuclear cells at 12 weeks after transplantation) Positive rate) was measured.
  • the chimera rate was significantly increased regardless of the number of Ly5.1 positive bone marrow mononuclear cells transplanted. This indicates that the engraftment rate of the transplanted hematopoietic stem cells increases when compound a is administered.
  • bone marrow was collected from the control group and the compound a administration group into which the above-mentioned number of Ly5.1-positive bone marrow mononuclear cells had been transplanted, and subcultured into another mouse. No physiological saline or compound was administered at the time of passage transplantation. Twelve weeks after passage transplantation, bone marrow was collected from mice, and Ly5.1 positive cells in bone marrow mononuclear cells were measured, and the number of mice with an appearance rate of Ly5.1 positive cells higher than 0.05% was counted. .
  • mice with an appearance rate of Ly5.1 positive cells of 0.05% or more could not be obtained unless 2 ⁇ 10E4 or more Ly5.1 positive bone marrow mononuclear cells were transplanted.
  • the compound d administration group even among mice transplanted with bone marrow derived from mice transplanted with 2 ⁇ 10E3 Ly5.1 positive cells, 3 out of 5 cases showed the incidence of Ly5.1 positive cells. It exceeded 0.05%.
  • the frequency of hematopoietic stem cells having hematopoietic regeneration ability (CRU frequency) after passage transplantation was calculated, and in the control group, hematopoietic stem cells were observed at a rate of 1 in 19628, whereas compound a In the treatment group, it increased to 1 in 2965. That is, the administration of compound a shows that the frequency of hematopoietic stem cells having hematopoietic regeneration ability can be maintained 6 times or more even after passage transplantation.
  • PAI-1 inhibitors such as Compound a, Compound b, and Compound c increase the frequency of hematopoietic stem cells and enhance the self-replicating activity of hematopoietic stem cells, that is, the cell cycle is set to G 0 phase. It has the effect of shifting the G 1 phase from.
  • PAI-1 inhibitors has an effect similar to the effects on hematopoietic stem cells against leukemic stem cells, and leukemia stem cells into mitosis by stimulating leukemic stem cells in G 0 phase It indicates that there is a possibility of migration.
  • anticancer drugs target cells that are actively dividing, the effects of anticancer drugs on leukemia stem cells at rest are considered to be low.
  • the PAI-1 inhibitor if it is possible to leukemic stem cells to migrate to the G 1 phase from G 0 phase, division of leukemic stem cells flourished ever leukemic stem cells were resistant to anti-cancer agents are also anti Expected to be sensitive to cancer drugs.
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • Group 1 Placebo group (physiological saline gavage)
  • Group 2 Imatinib group (imatinib [150 mg / kg / day] by oral gavage)
  • Group 3 “imatinib + compound a” group (imatinib [150 mg / kg / day] and compound a [100 mg / kg / day] orally administered)
  • the administration of each test drug to each of the above groups was started from 10 days (Day 10) after the day of intravenous injection of CML cells (Day 0).
  • the placebo group and imatinib group administered the test drug once a day from Day 10 to Day 16 for a total of 7 times.
  • imatinib was administered once daily from Day 10 to Day 16 for a total of 7 times
  • Compound a was administered once daily from Day 10 to Day 14 for a total of 5 times. .
  • FIGS. 15C and 15D The results are shown in FIGS. 15C and 15D.
  • the appearance frequency of 32Dp210-GFP cells in bone marrow mononuclear cells was about 55% in the imatinib group, but about 1.7% in the “imatinib + compound a” group, and the “imatinib” In the “+ compound a” group, the number of CML cells (32Dp210-GFP cells) was also significantly reduced.
  • the appearance frequency of CML cells was about 76% in the imatinib group, but about 6.6% in the “imatinib + compound a” group, and in the “imatinib + compound a” group, The number of CML cells (32Dp210-GFP cells) was significantly reduced.
  • Experimental Example 12 An experiment similar to Experimental Example 11 was performed using Compound c as a PAI-1 inhibitor.
  • Group 1 Placebo group (physiological saline gavage)
  • Group 2 Imatinib group (imatinib [150 mg / kg / day] by oral gavage)
  • Group 3 “imatinib + compound c” group (imatinib [150 mg / kg / day] and compound c [10 mg / kg / day] orally administered)
  • Administration of each drug was started from 8 days (Day 8) after the day (Day 0) of intravenous injection of CML cells (32Dp210-GFP cells).
  • the placebo group and imatinib group were administered the test drug once a day from Day 8 to Day 14, for a total of 7 times.
  • imatinib was administered once daily from day 8 to day 14 for a total of 7 times
  • compound c was administered once daily from day 8 to day 14 for a total of 7 times.
  • an anticancer drug imatinib
  • compound c which is a PAI-1 inhibitor
  • Group 1 Vehicle group (physiological saline gavage) (referred to as group v)
  • Group 2 Compound c group (compound c [10 mg / kg / day] gavage) (referred to as TM group)
  • Group 3 G-CSF group (G-CSF [150 ⁇ g / kg / day] gavage) (referred to as G group)
  • Group 4 vehicle + anti G-CSF group (saline + G-CSF neutralizing antibody [500 ⁇ g / kg / day] forced administration) (referred to as v + Ab group)
  • Group 5 Compound c + anti G-CSF group (compound c [500 ⁇ g / kg / day] + G-CSF neutralizing antibody [500 ⁇ g / kg / day] forced administration) (referred to as TM + Ab group)
  • gavage of physiological saline vehicle was started simultaneously with bone marrow transplantation and administered over 5 days.
  • G-CSF concentration in bone marrow fluid pg / ml
  • C total number of mononuclear cells in bone marrow ( ⁇ 10E7 cell)
  • D percentage of LSK CD34 negative cells in bone marrow (%)
  • E total number of LSK CD34 negative cells in bone marrow
  • F percentage of Lin-SLAM cells in bone marrow
  • G total number of Lin-SLAM cells in bone marrow.
  • the TM group and the G group showed an increase in the number of cells compared to the v group. Although the absolute number of cells decreased in the v + Ab group, no decrease in the number of cells was observed in the TM + Ab group. From this, it can be seen that the increase in the number of cells by compound c is via a completely different route from the control by G-CSF.
  • the proportion of LSK CD34 negative cells and the number of cells were increased in the compound c group and G group as compared with the v group.
  • the ratio of LSK ⁇ CD34 negative cells and the number of cells were significantly reduced.
  • the ratio of LSK CD34 ⁇ negative cells and the number of cells were not decreased (FIGS. 17D and E).
  • the ratio of LIN-SLAM cells and the number of cells were increased in the TM group and the G group as compared with the v group.
  • the v + Ab group to which the G-CSF neutralizing antibody was administered a significant decrease in the ratio and the number of LIN-SLAM cells was observed.
  • the ratio of LIN-SLAM cells and the decrease in the number of cells were not observed (FIGS. 17F and G).
  • the PAI-1 inhibitor has a hematopoietic stem cell transition from G 0 phase to G 1 phase and the enhancement effect of hematopoietic stem cell self-renewal activity is not affected by the G-CSF neutralizing antibody. It was done. That is, the transition to G 1 phase from G 0 phase of hematopoietic stem cells by PAI-1 inhibitors, enhanced self-renewal activity of hematopoietic stem cells were shown to be caused by a completely different route from the G-CSF .
  • Experimental Example 14 As shown in Experimental Examples 11 and 12, when a PAI-1 inhibitor is used in combination with an anticancer agent, the tumor cell killing effect of the anticancer agent is enhanced. Here, we examined whether G-CSF is involved in this action. Here, Compound a was used as a PAI-1 inhibitor.
  • Group 1 Placebo group (physiological saline is forcibly administered orally)
  • Group 2 IM group (imatinib [150 mg / kg / day] by oral gavage)
  • Group 3 “IM + anti G-CSF” group (imatinib [150 mg / kg / day] by gavage, G-CSF neutralizing antibody [500 ⁇ g / kg / day] administered subcutaneously)
  • Group 4 “IM + TM” group (imatinib [150 mg / kg / day] and compound a [100 mg / kg / day] administered by oral gavage)
  • Group 5 "IM + TM + anti G-CSF” group (imatinib [150 mg / kg / day] and compound a [100 mg / kg / day] orally administered G-CSF neutralizing antibody [500 ⁇ g / kg / day] administered subcutaneously)
  • the day when CML cells were inoculated was defined as Day 0, and each test drug was administered seven times from Day
  • the median survival time for each group was 15 days in the placebo group, 22 days in the IM group, 23 days in the “IM + anti G-CSF” group, 40 days in the IM + TM group, 40 days in the “IM + TM + anti G-CSF” group, 40 days in the IM + TM group and “ There was no difference in survival rate and survival time between the “IM + TM group + anti-G-CSF” group.
  • Experimental Example 15 In the same manner as in Experimental Example 11 described above, in order to examine the combined effect of the compound c and the molecular target drug imatinib, which is an anticancer agent, studies using chronic myelogenous leukemia model mice were performed.
  • Group 1 Placebo group (physiological saline gavage)
  • Group 2 Imatinib group (imatinib [150 mg / kg / day] by gavage)
  • Group 3 “imatinib + compound c” group (imatinib [150 mg / kg / day] and compound c [10 mg / kg / day] orally administered)
  • the administration of each test drug to each of the above groups was started from 8 days (Day 8) after the day of intravenous injection of CML cells (Day 0).
  • the placebo group and imatinib group were administered the test drug once a day from Day 8 to Day 14, for a total of 7 times.
  • imatinib was administered 7 times a day from Day 8 to Day 14
  • Compound c was administered 7 times a day from Day 8 to Day 14. .
  • Experimental Example 16 In the same manner as in Experimental Example 11 described above, in order to examine the combined effect of the compound a and the molecular target drug imatinib, which is an anticancer agent, examination using a chronic myelogenous leukemia model mouse was performed.
  • Group 1 Placebo group (physiological saline gavage)
  • Group 2 Compound a group (Compound a [100 mg / kg / day] orally administered by gavage)
  • Group 3 Imatinib group (imatinib [150 mg / kg / day] by gavage)
  • Group 4 "imatinib + compound a" group (imatinib [150 mg / kg / day] and compound a [100 mg / kg / day] orally administered)
  • the administration of each test drug to each of the above groups was started 10 days after the day (Day 0) of intravenous injection of CML cells (Day 10).
  • the placebo group, the compound a group and the imatinib group were administered the test drug once a day from Day 10 to Day 16, for a total of 7 times.
  • imatinib was administered 7 times a day from Day 10 to Day 16
  • compound a was administered 7 times a day from Day 10 to Day 16. .
  • FIG. 20 shows the survival rate of each group of mice. As shown, in the placebo group ( ⁇ ) and compound a group ( ⁇ ), all mice tested died from Day 10 to Day 20. The imatinib group ( ⁇ ) lived longer than the placebo group, but all mice died by Day 40. In contrast, in the “imatinib + compound a” group ( ⁇ ), six mice died between Day 30 and Day 50, but the survival rate at Day 50 was 60%.

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Abstract

PAI-1阻害剤が有する幹細胞活性化作用に基づいて、PAI-1阻害剤を、がん幹細胞調節剤、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤、腫瘍化学療法剤、幹細胞保護薬または造血障害改善剤の有効成分として用いる、プラスミノーゲンアクチベーター－１阻害剤（PAI-1阻害剤）の新規用途を提供する。

Description

ＰＡＩ－１阻害剤の新規用途
　本発明は、プラスミノーゲンアクチベーター－１阻害剤（PAI-1阻害剤）の新規用途に関する。より詳細には、PAI-1阻害剤が有する幹細胞活性化作用に基づいて、がん幹細胞調節、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強、腫瘍化学療法、幹細胞保護、ならびに造血障害の改善に対して有効に使用できる医薬組成物に関する。
　癌化学療法、抗ウイルス化学療法、あるいは癌放射線療法を含む放射線に対する曝露の主な合併症は骨髄細胞の損傷あるいはその機能抑制である。より詳細には、化学療法ならびにイオン化放射線への曝露は骨髄および脾臓に主として見出される造血幹細胞に損傷を与え、あるいは造血始原細胞を破壊し、新しい血球（顆粒球、リンパ球、赤血球、単球、血小板など）の生産を損なう。例えば、癌患者をシクロホスファミドあるいは５－フルオロウラシルで治療すると、白血球（リンパ球および（または）顆粒球）が破壊され、感染症に対するその患者の罹患率が高くなる結果となりうる。このため癌患者の中には、化学療法あるいは放射線療法の後の造血不全による感染症あるいは他の結果がもとで死亡する者もいる。化学療法剤はまた、血小板の準正常形成を起こすことがあり、出血しやすい傾向を生む。同様にマスタードガス中毒は造血系に対する損傷を起こし、感染症に罹りやすくする。赤血球生産の抑制は貧血を起こす結果となりうる。生存する骨髄幹細胞が白血球数を補充するのに十分早く増殖し分化することができなくなると、身体は病原性感染性生物に抵抗できなくなる。特発形を含めて好中球減少症のような種々な病的状態も造血系の特定要素の損傷と関係づけられている。
　このため、化学薬品、放射線、病気、あるいは他の要因による造血機能低下を伴なう病的状態を原因とする骨髄障害または骨髄機能低下による造血障害を改善し、造血機能回復を助長する目的で、従来から骨髄移植または骨髄幹細胞移植が用いられている。
　ところで、幹細胞は個体の一生にわたって自己複製しながら、すべての系列細胞を産生することにより、その組織特有の恒常性を維持する細胞である。その幹細胞のストレス応答や老化に伴う機能低下が、そのまま組織全体の機能不全につながる。さらに、その幹細胞の自己複製の制御機構の破綻ががん幹細胞化を促し、発癌につながる。従って、幹細胞の自己複製機構を解析し、それを制御することは、幹細胞を利用した医療を進めるうえでも重要である。
　特に造血幹細胞（HSC）は、自己複製的細胞分裂を行うと同時に、分化型の細胞を産生することにより、造血系の恒常性を維持している。しかし、このHSCの過度の細胞分裂は細胞内酸化ストレスの蓄積などを誘導し、自己複製能の低下、すなわち、幹細胞の寿命短縮を引き起こし、最終的には組織再生機構の破綻に至る可能性が増大する。とりわけ、白血病などにおける骨髄移植においては、移植されたHSCは盛んな増殖反応を伴う造血再生を行わなければならず、大きな負担となるものである。従って、より安全で有効な再生医療法を確立するためには、幹細胞の組織再生能力を最大限に引き出すと同時に、幹細胞の再生反応に伴うストレスを可能な限り軽減させ、幹細胞機能を長期的に維持する方法の確立が重要である。
　さらにがんの根治療法を行うためには、抗がん剤が効きにくい静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させ、抗がん剤への感受性を高めることが必要となる。
　ところで、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター－１（以下、「PAI-1」と称する。）は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「tPA」と称する）およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「uPA」と称する）を特異的に阻害するセリンプロテアーゼインヒビターであり、プラスミンの生成を抑制し、ひいてはフィブリンの分解を阻害する。PAI-1には、立体構造の違いにより、PA阻害活性を示す活性型（active form）と、PA阻害活性を示さない潜在型（latent form）とがある。通常、血漿中には20ng/mLのPAI-1が存在し、主要な産生細胞である血管内皮細胞の他、肝細胞、巨核球（megakaryocyte）、および脂肪細胞で産生されることが知られている。
　PAI-1は、急性期タンパク質であり、種々のサイトカインや増殖因子により産生が亢進して、敗血症や播種性血管内凝固症候群（DIC）における虚血性臓器障害を引き起こす原因の一つとして考えられている。また、PAI-1遺伝子プロモーターの一塩基置換による遺伝子多型が知られており、当該遺伝子多型に起因して血漿PAI-1濃度が増加することが明らかにされている。
　PAI-1は糖尿病性腎症、慢性腎疾患（CKD）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害および腎盂腎炎などの腎疾患に深く関与し作用していることが、従来から広く研究され報告されている（非特許文献１～５）。その他、PAI-1は、種々の疾患、具体的には各種の血栓症、癌、糖尿病、緑内障や網膜症等の眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫および動脈硬化症等の各種の病態の形成や進展に関与していると考えられている（非特許文献６～１１）。またPAI-1は、血管内皮細胞の形成や、脳梗塞や心筋梗塞のイベント発生に関与していると考えられている日周性リズムの制御にも関連していると考えられている（非特許文献１２～１４）。このため、PAI-1の活性を阻害する化合物は、血栓症を始め、癌、糖尿病や糖尿病合併症、各種の腎疾患、緑内障や網膜症などの眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛症、骨髄再生、髄外造血から生じる脾腫、アミロイドーシス（アミロイド症）および動脈硬化症等の、種々の疾患の予防および治療剤として有用である（非特許文献１５～１６）。特に非特許文献１４により、PAI-1が網膜における血管新生を促進することが報告されており、このことからPAI-1阻害剤は、網膜症を始め、血管新生に起因して生じる種々の疾患の予防や治療剤として有用であると考えられる。また非特許文献１７には、低分子PAI-1阻害剤が、脂肪細胞の分化を抑制し、食餌性肥満の進展を妨げることが記載されている。このことから、PAI-1阻害剤は肥満の予防及び解消にも有効であると考えられる。
　また、組織の線維化は、肺を始め、心臓、血管、肝臓および腎臓など多くの組織や器官で生じる。以前より、PAまたはPAI-1阻害剤を投与して線溶系を活性化することにより、肺線維症の進展が抑制できることが報告されており（非特許文献１８）、組織線維症、特に肺線維症の治療にPAI-1阻害剤が有効であることが知られている（非特許文献１６、１９～２０）。最近になって、PAI-1を阻害すると、Aβの分解が促進されることが報告され、PAI-1阻害剤がアルツハイマー病の治療薬として有用である可能性が示唆されている（非特許文献２１）。
　しかしながら、今までPAI-1阻害剤が幹細胞またはニッチと呼ばれる微小環境に働いて、幹細胞を活性させることについては知られていなかった。
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　平常時において、造血幹細胞（HSC）は非造血系細胞によって構築されるニッチと呼ばれる特殊な骨髄微小環境によって支持され、HSCを休止期に留めておくことにより、HSCの分裂・増殖に起因する幹細胞活性の低下を抑制する。また必要に応じて、HSCから前駆細胞が供給されるように調整し、造血系の恒常性を制御している。
　本発明は、このニッチシステムを基盤とした幹細胞制御法の確立および再生医療への応用を目指して、PAI-1阻害剤について幹細胞保護薬または造血障害改善剤としての用途を提供することを目的とする。また本発明は、がん幹細胞をターゲットとした腫瘍の根治療法を目的とする。具体的には、静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させることで、抗腫瘍剤への感受性を高めることができる抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤、及び腫瘍化学療法剤を提供することを目的とする。
　幹細胞移植の前処置として、放射線照射や抗腫瘍剤投与を行うことによって、骨髄内微小血管網の破壊といったニッチ傷害が誘導され、造血再生反応が抑制されることが知られている。このことは造血障害の大きな要因の一つとなる。本発明者らは、当該ニッチ傷害に対して、骨髄または骨髄幹細胞を移植すると同時に、PAI-1阻害剤を投与し、造血再生に及ぼす影響を解析したところ（具体的には、移植回復期のHSC増殖や複数回継代移植における幹細胞活性の維持におけるPAI-1阻害剤の効果を検討したところ）、PAI-1阻害剤に造血幹細胞の増幅を促進するなどの幹細胞保護作用があり、造血障害により減少した造血系細胞の早期回復を達成することから、PAI-1阻害剤がHSC移植初期の造血回復においても有効に作用することを確認した。
　また、本発明者らは、PAI-1阻害剤は、正常な幹細胞を活性化してその分化能や自己複製能を高めるのみならず、がん幹細胞をも活性化し、休止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させる作用があることを見出し、PAI-1阻害剤を抗腫瘍剤と併用することにより、がん幹細胞をターゲットとした腫瘍根治治療が可能であること、具体的には腫瘍の再発や転移を抑制し、腫瘍治療の予後を改善することが可能であることを確認した。
　本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の構成を有することを特徴とする。
（ｉ－ａ－１）
プラスミノーゲンアクチベーター－１（ＰＡＩ－１）阻害作用を有する化合物を有効成分とする、がん幹細胞調節剤。
（ｉ－ａ－２）
（ｉ－ａ－１）に記載のがん幹細胞調節剤を有効成分とする、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ－ａ－３）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が下式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ－ａ－２）に記載の抗腫瘍作用増強剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
・Ｒ１およびＲ２としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1～6－アルキル基、C3～8－シクロアルキル基、C3～8－シクロアルキル－C1～6－アルキル基、C3～8－シクロアルケニル基、C2～6－アルキニル基、C3～8－シクロアルキル－C2～6－アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない５～６員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1～6－アルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１または２の置換基を有するかまたは有しない５～６員環のヘテロアリールであり（但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子となることはない）、
・Ｘは、ビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）であり、
・Ａは、下記（I-1）で示される基であり：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式（I-1）中、ｑは１の整数であり、
・Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキル基、またはＣＦ３であり、
・Ｔはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～３のアルキレン基、酸素原子、－ＣＯ－、－Ｏ－C1～3－アルキレン基、または炭素数２～６のアルキニレン基であり、
・Ｄは、置換基を有するかまたは有しないアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルキル基若しくは炭素数３～８のヘテロシクロアルキル基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルケニル基若しくは炭素数３～８のヘテロシクロアルケニル基；またはアダマンチル基を意味する。Ｄとして好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基である］。
・Ｌは、シングルボンド、－［（ＣＨ２）Ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）Ｎ］Ｑ－ＣＯＮＨ－（Ｍ及びＮは同一または異なって、１～６の整数を意味し、Ｑは０または１を意味する）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－Ｏ－（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－ＮＨＣＯ－（「アルキレン－ＮＨＣＯ－」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－ＮＨ－（「アルキレン－ＮＨ－」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数２～６のアルキニレン基、－ＣＯ－、－ＮＨ－、1,4－ピペラジジニル基、炭素数１～６のアルキレン－1,4－ピペラジジニル基、アダマンチレン基である］。
・Ｂは、ＣＯＯＲ９［ＣＯＯＲ９中のＲ９としては、水素原子；または生物体内で水素原子に変換される基、具体的には炭素数１～６のアルキル基，アリール基，アラルキル基，－ＣＨ(Ｒ10)－Ｏ－ＣＯＲ11若しくは－ＣＨ(Ｒ10)－Ｏ－ＣＯ－ＯＲ11で示される基（Ｒ1０は炭素数１～６のアルキル基または炭素数３～８のシクロアルキル基、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ炭素数１～６のアルキル基を意味する），若しくは下式（I-2）で示される（５－アルキル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）メチル基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（Ｒ１２はそれぞれ炭素数１～６のアルキル基を意味する）］、または
下式（I-3）～（I-5）のいずれかで示される複素環基であり
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　［上記式（I-４）で示される複素環基中、Ｚは硫黄原子または酸素原子を意味する］〕。
（ｉ－ａ－４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ－ａ－３）に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ－ａ－５）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、－ＣＯＮＨ－（Ｑが０の場合）、またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－（Ｑが１の場合）、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ－ａ－３）または（ｉ－ａ－４）に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ－ａ－６）
上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ－ａ－３）－（ｉ－ａ－５）のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ－ａ－７）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ－ａ－３）－（ｉ－ａ－６）のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ－ａ－８）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ－ａ－３）に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ－ａ－９）
抗腫瘍剤と併用して用いられる、（ｉ－ａ－２）－（ｉ－ａ－８）のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ－ａ－１０）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ－ａ－９）に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ－ａ－１１）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が下式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ－ａ－１）に記載のがん幹細胞調節剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｌ、Ａは、（ｉ－ａ－３）と同じ。］。
（ｉ－ａ－１２）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ－ａ－１１）に記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ－ａ－１３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、－ＣＯＮＨ－（Ｑが０の場合）、またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－（Ｑが１の場合）、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ－ａ－１１）または（ｉ－ａ－１２）に記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ－ａ－１４）
　上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ－ａ－１１）－（ｉ－ａ－１３）のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ－ａ－１５）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ－ａ－１１）－（ｉ－ａ－１４）のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ－ａ－１６）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ－ａ－１１）に記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ－ａ－１７）
抗腫瘍剤と併用して用いられる、（ｉ－ａ－１１）－（ｉ－ａ－１６）のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ－ａ－１８）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ－ａ－１７）に記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ－ａ－１９）
（ｉ－ａ－２）－（ｉ－ａ－８）のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤、及び抗腫瘍剤、または
（ｉ－ａ－１）、若しくは（ｉ－ａ－１１）－（ｉ－ａ－１６）のいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤、及び抗腫瘍剤を含む、
腫瘍化学療法用組成物。
（ｉ－ａ－２０）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ－ａ－２０）に記載の腫瘍化学療法用組成物。
（ｉ－ａ－２１）
腫瘍治療の予後改善剤である、（ｉ－ａ－１９）または（ｉ－ａ－２０）に記載の腫瘍化学療法用組成物。
（ｉ－ａ－２２）
抗がん作用が、がんの再発または転移に対する抑制作用である、（ｉ－ａ－２）－（ｉ－ａ－１０）のいずれかに記載の抗がん作用増強剤。
（ｉ－ａ－２３）
造血器がんまたは固形がんの治療、または再発若しくは転移を抑制するために用いられる、（ｉ－ａ－２）－（ｉ－ａ－１０）のいずれかに記載の抗がん作用増強剤。
（ｉ－ａ－２４）
造血器がんまたは固形がんの治療後の予後改善のために用いられる、（ｉ－ａ－２）－（ｉ－ａ－１０）のいずれか一項に記載の抗がん作用増強剤。
（ｉ－ａ－２５）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、後述する一般式（I）～（III）のいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である、（ｉ－ａ－１）、または（ｉ－ａ－２）に記載の、がん幹細胞調節剤、または抗がん作用増強剤。
（ｉ－ｂ－１）
がん幹細胞の調節のため、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強のため、または抗腫瘍剤と組み合わせて腫瘍の治療のために用いられる、ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物。
（ｉ－ｂ－２）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ－ｂ－１）に記載の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（ｉ－ｂ－３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ－ｂ－２）に記載の化合物。
（ｉ－ｂ－４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、－ＣＯＮＨ－、またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ－ｂ－２）または（ｉ－ｂ－３）に記載の化合物。
（ｉ－ｂ－５）
　上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ－ｂ－２）－（ｉ－ｂ－４）のいずれかに記載の化合物。
（ｉ－ｂ－６）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ－ｂ－２）－（ｉ－ｂ－５）のいずれかに記載の化合物。
（ｉ－ｂ－７）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ－ｂ－１）に記載の化合物。
（ｉ－ｂ－８）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ－ｂ－１）－（ｉ－ｂ－７）に記載の化合物。
（ｉ－ｂ－９）
腫瘍の治療のために用いられる、ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物および抗腫瘍剤を含む組成物。
（ｉ－ｂ－１０）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ－ｂ－９）に記載の組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（ｉ－ｂ－１１）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ－ｂ－１０）に記載の組成物。
（ｉ－ｂ－１２）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、－ＣＯＮＨ－、またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ－ｂ－１０）または（ｉ－ｂ－１１）に記載の組成物。
（ｉ－ｂ－１３）
　上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ－ｂ－１０）－（ｉ－ｂ－１２）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ－ｂ－１４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ－ｂ－１０）－（ｉ－ｂ－１３）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ－ｂ－１５）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ－ｂ－１０）に記載の組成物。
（ｉ－ｂ－１５）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ－ｂ－１５）－（ｉ－ｂ－１４）に記載の組成物。
（ｉ－ｂ－１６）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物投与する工程を含む、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。
（ｉ－ｂ－１７）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ－ｂ－１６）に記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（ｉ－ｂ－１８）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ－ｂ－１７）に記載の方法。
（ｉ－ｂ－１９）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、－ＣＯＮＨ－、またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ－ｂ－１７）または（ｉ－ｂ－１８）に記載の方法。
（ｉ－ｂ－２０）
　上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ－ｂ－１７）－（ｉ－ｂ－１９）のいずれかに記載の方法。
（ｉ－ｂ－２１）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ－ｂ－１７）－（ｉ－ｂ－２０）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ－ｂ－２２）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ－ｂ－１６）に記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。
（ｉ－ｂ－２３）
さらに抗腫瘍剤を投与する工程を含む、（ｉ－ｂ－１６）－（ｉ－ｂ－２２）のいずれかに記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。
（ｉ－ｂ－２４）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ－ｂ－２３）に記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。
（ｉ－ｃ－１）
下記工程を含む、腫瘍を患う患者の腫瘍の治療方法：
腫瘍を患う患者にＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物を抗腫瘍剤と併行して、または交互に投与する工程。
（ｉ－ｃ－２）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ－ｃ－１）に記載の、方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（ｉ－ｃ－３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ－ｃ－２）に記載の方法。
（ｉ－ｃ－４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、－ＣＯＮＨ－、またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ－ｃ－２）または（ｉ－ｃ－３）に記載の方法。
（ｉ－ｃ－５）
　上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ－ｃ－２）－（ｉ－ｃ－４）のいずれかに記載の方法。
（ｉ－ｃ－６）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ－ｃ－２）－（ｉ－ｃ－５）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ－ｃ－７）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ－ｃ－２）に記載の方法。
（ｉ－ｃ－８）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ－ｃ－１）または（ｉ－ｃ－７）に記載の方法。
（ｉ－ｄ－１）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物の、がん幹細胞調節剤の調製のための使用。
（ｉ－ｄ－２）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ－ｄ－１）に記載の、使用：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（ｉ－ｄ－３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ－ｄ－２）に記載の使用。
（ｉ－ｄ－４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、－ＣＯＮＨ－、またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ－ｄ－２）または（ｉ－ｄ－３）に記載の使用。
（ｉ－ｄ－５）
　上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ－ｄ－２）－（ｉ－ｄ－４）のいずれかに記載の使用。
（ｉ－ｄ－６）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ－ｄ－２）－（ｉ－ｄ－５）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ－ｄ－７）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ－ｄ－１）に記載の使用。
（ｉ－ｄ－８）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物の、抗腫瘍剤を含む腫瘍化学療法用組成物の調製のための使用。
（ｉ－ｄ－９）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ－ｄ－８）に記載の、使用。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（ｉ－ｄ－１０）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ－ｄ－９）に記載の使用。
（ｉ－ｄ－１１）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、－ＣＯＮＨ－、またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ－ｄ－９）または（ｉ－ｄ－１０）に記載の使用。
（ｉ－ｄ－１２）
　上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ－ｄ－９）－（ｉ－ｄ－１１）のいずれかに記載の使用。
（ｉ－ｄ－１３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ－ｄ－９）－（ｉ－ｄ－１２）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ－ｄ－１４）
ＰＡＩ－１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ－ｄ－８）に記載の使用。
（ｉ－ｄ－１５）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ－ｄ－８）－（ｉ－ｄ－１４）のいずれか一項に記載の方法。
　（ｉｉ）幹細胞活性化剤
（ｉｉ-1）PAI-1阻害剤を有効成分とする、幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-2）幹細胞を活性化し、幹細胞の分化又は／及び自己複製能を亢進させるために用いられる（ｉｉ-1）記載の幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-3）幹細胞が正常細胞またはがん細胞である、（ｉｉ-1）または（ｉｉ-2）記載の幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-4）幹細胞が造血幹細胞である、（ｉｉ-1）乃至（ｉｉ-3）のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-5）正常造血幹細胞に対する幹細胞保護薬または自己複製能亢進剤として用いられる、（ｉｉ-1）乃至（ｉｉ-4）のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。
（I-6）がん幹細胞を静止期（細胞周期G0期）から分裂期（細胞周期G1期～M期）に移行させるために用いられる、（ｉｉ-1）乃至（ｉｉ-4）のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-7）PAI-1阻害剤が、後述する一般式（I）～（IV）のいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である、（ｉｉ-1）乃至（ｉｉ-6）のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。
　（ｉｉｉ）幹細胞保護薬または造血障害改善剤
（ｉｉｉ-1）PAI-1阻害剤を有効成分とする、幹細胞保護薬または造血障害改善剤。
（ｉｉｉ-2）上記造血障害が、放射線照射または化学療法によって生じる二次性造血障害である、（ｉｉｉ-1）記載の幹細胞保護薬または造血障害改善剤。
（ｉｉｉ-3）造血障害患者または造血障害を発症し得る患者に対して、造血幹細胞若しくは造血前駆細胞、またはこれらの細胞の少なくとも一方を含む骨髄組織の移植とともに投与されるか、またはこれらの細胞若しくは組織の移植と並行して（前後して）投与される、（ｉｉｉ-1）または（ｉｉｉ-2）に記載する幹細胞保護薬または造血障害改善剤。
（ｉｉｉ-4）PAI-1阻害剤が、後述する一般式（I）～（III）のいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である、（ｉｉｉ-1）乃至（ｉｉｉ-3）のいずれかに記載する幹細胞保護薬または造血障害改善剤。
　本発明によれば、抗腫瘍剤とプラスミノーゲンアクチベーター－１阻害剤組み合わせることにより、抗腫瘍剤を用いた従来の抗腫瘍治療よりも、効率よく癌細胞を死滅させることができる。また、腫瘍の予後を改善することができる。
　また、プラスミノーゲンアクチベーター－１阻害剤を投与することにより、正常幹細胞、及びがん幹細胞を刺激し、静止期にある幹細胞、及びがん幹細胞を分裂させることができる。さらに、分裂した幹細胞を成熟細胞に分化させることもできる。
実験例１で行ったPAI-1-KOマウスレシピエントにおける造血細胞移植後の造血再生実験における活性型PAI-1量（A）、活性型tPA（B）、プラスミン（C）、MMP9（D）、cKitL（E）、骨髄単核細胞（BM　MNC）の絶対数（F）、ドナー由来SLAM(CD150マーカー)陽性細胞の頻度（％）（G）、ドナー由来SLAM(CD150マーカー)陽性細胞の絶対数（H）、LSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞の頻度（％）（Ｉ）、LSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞数（Ｊ）を示す。黒棒がPAI-1　KOマウスレシピエント、白棒が野生型マウスレシピエントを示す。 実験例２で行った実験操作の模式図（Ａ）、並びに実験例１で得られた骨髄中のヒト造血細胞のキメラ率（Ｂ）、骨髄中のヒト造血細胞（CD34＋、CD45＋）の絶対数（Ｃ）、血漿中のcKitリガンド（cKitL）濃度（pg/mL）、血漿中のVEGF濃度（pg/mL）を、化合物ａ（Com-a）投与群と対照群とで対比した結果を示す。 実験例３で実施した、放射照射をしない骨随細胞をプラスミノーゲン／プラスミン染色した結果（Ａ）、放射線照射（9Gy）から２日経過した後の骨髄細胞をプラスミノーゲン／プラスミン染色した結果（Ｂ）を、それぞれ示す。図２Ｂに示す白い矢印は、骨髄の微小環境において、プラスミノーゲン／プラスミンがより高く発現していることを示している。Ｃは、放射線照射（10Gy）から２日経過した後のHESS5骨随間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量（ng/mL）と放射線を照射しないHESS5骨随間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量（ng/mL）とを比較した結果を示す（*p<0.05）。 実験例４で行った実験操作の模式図（Ａ）、骨髄移植日から、２日目、７日目及び２１日目に採取した血漿中のプラスミノーゲン量（ng/mL）（Ｂ）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）量（Ｃ）、cKitリガンド量（Ｄ）、及びMMP-9（Matrix metalloprotein-9）の総量（Ｅ）、及び末梢血中の白血球数（×10E3 cell/μL）（Ｇ）（以上、各群n=6）、並びに骨随移植後のマウスの生存率を経時的に追跡した（各群n=15）結果（Ｆ）を示す。図中Com-aは化合物ａを示す。 実験例４（２）で行った結果を示す。骨髄移植から７日目のマウス（化合物ａ（Com-a）投与群、及び対照群）から採取した骨髄細胞中に含まれるLin-SLAM細胞の存在をフローサイトメーターで計測した結果（Ａ）、並びに全骨髄中のLin- SLAM細胞の割合（％）（Ｂ）、全骨髄中のLin- SLAM細胞の総数（Ｃ）、全骨髄中のLSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞の割合（％）（Ｄ）、及び全骨髄中のLSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞の総数（Ｅ）について、投与群と対照群の結果をそれぞれ示す。 実験例４（３）で行った結果を示す。骨髄移植から７日目のマウス（化合物ａ（Com-a）投与群、対照群）から採取した骨髄について、プラスミノーゲン（Plg）のmRNA発現量（Ａ）、ｔＰＡのmRNA発現量（Ｂ）、及びPAI-1のmRNA発現量（Ｃ）を示す。 実験例４（４）で行った結果を示す。骨髄移植から１３週間目のマウス（化合物ａ（Com-a）投与群、及び対照群）から骨髄を回収して測定した、全骨髄の総数（Ａ）、全骨髄中のLSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞の割合（％）（Ｂ）、全骨髄中のLSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞の総数（Ｃ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）（Ｄ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数（Ｅ）、全骨髄中の骨髄分化細胞の割合（％）（Ｆ）、全骨髄中の骨髄分化細胞の総数（Ｇ）、全骨髄中のＢ細胞リンパ性分化細胞の割合（％）（Ｈ）、及び全骨髄中のＢ細胞リンパ性分化細胞の総数（Ｉ）を示す。 実験例５の結果を示す。骨髄移植から１週間後および３週間後に、血液を採取し、測定した、各マウス群（対照群、化合物ａ（Com-a）投与群、化合物b（Com-b）投与群、化合物ｃ（Com-c）投与群）の血漿中の活性型PAI-1量（ng/mL）（Ａ）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）量（ng/mL）（Ｂ）、プラスミノーゲン量（μg/mL）（Ｃ）、及びcKitリガンド量（pg/mL）（Ｄ）を示す。 実験例５の結果を示す。骨髄移植から１週間後および３週間後に、骨髄を採取し、測定した、各マウス群（対照(vehicle)群、化合物ａ（Com-a）投与群、化合物b（Com-b）投与群、化合物ｃ（Com-c）投与群）の全骨髄細胞の総量（Ｅ）、全骨髄中のLSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞の割合（％）（Ａ）、全骨髄中のLSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞の総数（Ｂ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）（Ｃ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数（Ｄ）を測定した。 実験例７（２）の結果を示す。対照(vehicle)群(白棒)、リコンビナントtPA投与群(灰色棒)、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群(黒棒)の骨髄移植から２日目及び７日目の、血漿中の活性型PAI-1量（active PAI-1）（Ｂ）、血漿中の活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（active tPA）の量（ng/mL）（Ｃ）、血漿中のプラスミン（plasmin）量（ng/mL）（Ｄ）、血漿中の総MMP-9量（ng/mL）（Ｅ）、血漿中のcKitリガンド（cKitL）量（ng/mL）（Ｆ）。また網掛け棒は移植前の値を示す。グラフ中のシンボルは、それぞれ有意差を示し、各シンボルは、*p<0.05、**p<0.001 は対照群を基準とした場合の有意差を、#p<0.05, ##p<0.001はtPA投与群を基準とした場合の有意差を、§<0.05, §§p<0.001は移植前の値を基準とした場合の有意差を示す。 実験例７（３）の結果を示す。実験例７（１）にしたがって骨髄移植を行った対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスの移植後28日目までの生存曲線を（Ａ）に、末梢血中の白血球数を（Ｃ）に、末梢血中の血小板数を（Ｄ）示す。（Ａ）は各群n=15である。（Ａ）においてログランク検定のｐ値は0.0278であり、＊はp<0.05を示す。（Ｃ）及び（Ｄ）は各群ｎ＝６である。（Ｃ）及び（Ｄ）において、＊および＊＊は対照群を基準とした有意差を示し、＊はp<0.05、＊＊はp<0.001である。＃及び＃＃はtPA投与群を基準とした場合の有意差を示し、＃はp<0.05、＃＃はp<0.001を示す。また、致死量の５－ＦＵを投与し、骨髄を除去した際の対照群、tPA投与群、化合物ａ投与群の生存曲線を（Ｂ）に示す。（Ｂ）は各群n=15である。（Ｂ）においてログランク検定のｐ値は0.0190であり、＊はp<0.05を示す。いずれのグラフにおいても、対照群（－○－）、tPA投与群（－▲－）、化合物ａ投与群（－■－）を示す。 実験例８の結果を示す。実験例７（１）にしたがって骨髄移植を行った対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスの骨髄単核細胞（BM　MNC）数（A）、Lin-SLAM細胞の出現率（B）及びその絶対数（C）、LSK－CD34陰性の出現率（D）及び絶対数（E）を示す。さらに、骨髄移植後の野生型マウス及びtPA－KO-マウスに化合物ａを投与した後の、骨髄単核細胞（BM　MNC）数（F）、Lin-SLAM細胞の出現率（G）及びその絶対数（H）、LSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞の出現率（I）及び絶対数（J）を示す。＊はp<0.05、＊＊はp<0.001である。 実験例９の結果を示す。対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスにおける骨髄移植後の骨髄単核細胞中のKi-67タンパク陽性細胞の蛍光強度と陽性率を（A）に、LSK分画に分類される細胞を100％とした場合のKi-67タンパク陽性率を（B）に示す。BrdU標識によるG0/G1期、S期、G2-M期の細胞の割合を（C）に示す。骨髄移植後のアポトーシス細胞の出現率を（D）に示す。＊はp<0.05を示す。使用したマウスは各群6匹である。 実験例１０の結果を示す。対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスにおける骨髄移植１５週目の骨髄単核細胞（BM　MNC）数（A）、LSK－CD34陰性細胞（LSK－CD34(-)）の出現率（B）及び絶対数（C）、Lin-SLAM細胞の出現率（D）及びその絶対数（E）を示す。＊および＊＊は対照群を基準とした有意差を示し、＊はp<0.05、＊＊はp<0.001である。＃はtPA投与群を基準とした場合の有意差を示し、＃はp<0.05を示す。対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスに2回目の骨髄移植を行った後12週間後のドナー由来骨髄造血細胞のキメラ率を示す（F）。＊、＊＊および＊＊＊は対照群を基準とした有意差を示し、＊はp<0.05、＊＊はp<0.001、＊＊＊はp<10－5を示す。＃、＃＃及び＃＃＃はtPA投与群を基準とした場合の有意差を示し、＃はp<0.05、＃＃はp<0.001、＃＃＃はp<10－5を示す。骨髄単核細胞を、Ly5.1陽性骨髄単核細胞数として2×10E3、6×10E3、2×10E4、6×10E4個となるように限界希釈して移植した対照(vehicle)群及びPAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のキメラ率（Ly5.1陽性骨髄単核細胞の頻度）のFACS解析（Ｇ）と前記対照(vehicle)群及びPAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群から採取された骨髄を継代移植した後12週目の統計解析（Ｈ）を示す。継代移植後Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05％以上のマウスをカウントした。マウスは各群5匹ずつ使用した。＊は対照群を基準とした有意差を示し、＊はp<0.05を示す。 実験例11の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ａ併用投与の効果を観察した。（A）慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、CML細胞を接種した後の薬剤投与プロトコールを示す。（B）プラセボ群（○）、イマチニブ群（▲）及びイマチニブ＋化合物ａ（Com-a）群（■）の生存率を示す。（C）FACSCAN解析による骨髄及び脾臓の32Dp210-GFP陽性細胞の分布を示す。（D）骨髄及び脾臓の32Dp210- GFP陽性細胞の頻度を示す。黒棒は骨髄、灰色棒は脾臓内の有核細胞中のGFP陽性細胞の頻度を示す。 実験例12の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ｃ併用投与の効果を観察した。プラセボ群（○）、イマチニブ群（▲）及びイマチニブ＋化合物ｃ（Com-c）群（■）の生存率を示す。 実験例13の結果を示す。化合物ｃを併用投与した際のG-CSF有無の影響を観察した。vehicle(v)群、化合物ｃ(Com-c)群、G-CSF(G)群、vehicle＋anti-GCF(V+Ab)群、化合物ｃ＋anti-GCF(Com-c +Ab)群の（A）血漿中のG-CSF濃度（pg/ml）、（B）骨髄液中のG-CSF濃度（pg/ml）、（C）骨髄単核細胞絶対数（×10E7　個）、（D） LSK－CD34陰性（LSK－CD34(-)）細胞の頻度及び（E）細胞数、（F）Lin- SLAM細胞の頻度及び（G）細胞数を示す。 実験例14の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ｃを併用投与した際のG-CSF有無の影響を観察した。プラセボ群（○）、IM群（△）、IM群＋anti G-CSF群（□）、IM＋化合物ｃ群（▲）、IM＋化合物ｃ群＋anti G-CSF群（■）の生存率を示す。 実験例15の結果を示す。被験薬剤投与直前：Day 8（図中では、［抗がん剤処理直前］と記載）、被験薬剤投与終了直後：Day 14（図中では、［抗がん剤処理直後］と記載）及び被験薬剤投与開始後２８日：Day 36（図中では、［２８日後］と記載）に骨髄に生着しているCML細胞をFACSで解析した。図中「Saline」はプラセボ群を、「Imatinib」は、イマチニブ単独投与群を、「Imatinib＋PAI-1 inhibitor」は、「イマチニブ＋化合物ｃ」群示す。スキャッタグラムの右下の分画が、CML細胞に相当する分画である。 実験例16の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ａ(Com-a)併用投与の効果を観察した。プラセボ群（○）、化合物ａ(Com-a)群（▽）、イマチニブ群（▲）及びイマチニブ＋化合物ａ群（■）の生存率を示す。 実験例17の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ｄ又は化合物ｅの併用投与の効果を観察した。プラセボ群（○）、イマチニブ群（□）、「イマチニブ＋化合物ｄ(Com-d)」群（■）及び「イマチニブ＋化合物ｅ(Com-e)」群（▲）の生存率を示す。 実験例18の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗がん剤を組み合わせた化学療法の固形がんに対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群（実線）、化合物ｃ非併用群（破線）、化合物ｃ(Com-c)併用群（点線）の腫瘍体積の経時的変化を示す。 実験例19の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法のHER2陽性腫瘍に対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群（実線）、化合物ｃ非併用群（破線）、化合物ｃ(Com-c)併用群（点線）の腫瘍体積の経時的変化を示す。グラフ縦軸の腫瘍体積の単位は、mm3である。 実験例20の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法のHER2陽性腫瘍に対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群（実線）、化合物ｄ非併用群（破線）、化合物ｄ(Com-ｄ)併用群（点線）の腫瘍体積の経時的変化を示す。グラフ縦軸の腫瘍体積の単位は、mm3である。 実験例21の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法のHER2陽性腫瘍に対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群（実線）、化合物ｄ(Com-ｄ)単独投与群（破線）、化合物ｄ(Com-ｄ)併用群（点線）の腫瘍体積の経時的変化を示す。グラフ縦軸の腫瘍体積の単位は、mm3である。 実験例22の結果を示す。A：右上のエリアが、Lin陰性、Sca-1陽性、かつc-kit陽性（L－S＋K＋）の細胞であり、このエリアに分画される細胞がCML幹細胞である。左上のエリアは、Lin陰性、Sca-1陰性、c-kit陽性の細胞（L－S－K＋）であり、右下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陽性、c-kit 陰性の細胞（L－S＋K－）であり、左下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陰性、c-kit 陰性の細胞である（L－S－K－）。この３つのエリアの細胞は、幹細胞よりも分化の進んだ前駆細胞である。B：PAI-1のタンパク質レベルでの発現を示す。上段の写真は、蛍光顕微鏡によるPAI-1タンパク質の発現評価であり、下段のグラフは、蛍光強度を定量化したものである。C：PAI-1のmRNAの発現量を示す。
Ｉ．ＰＡＩ－１阻害剤
　本発明はプラスミノーゲンアクチベータインビビター－１（PAI-1）活性を阻害する作用を有する化合物（これを総称して「PAI-1阻害剤」という）の新規用途に関する。
　本発明が対象とするPAI-1阻害剤は、PAI-1活性を阻害する作用を有する化合物であればよく、従来公知のPAI-1阻害剤として公知の化合物のみならず、潜在的にPAI-1阻害作用を有する化合物も含まれる。
　対象となる化合物（対象化合物）のPAI-1阻害活性は、インビトロアッセイ系で評価することができる。かかるインビトロアッセイ系としては、たとえば、対象化合物の存在下で、t-PAに対するPAI-1の活性変動を測定する方法を挙げることができる。かかるPAI-1の活性変動は、基質に対するt-PAの作用によって生じる反応生成物を指標とすることによって測定することができる。制限されないものの、例えば、後述する参考実験例では、発色性基質（S-2288）に対するt-PAの作用によって生じるｐ－ニトロアニリン（反応生成物）の量を指標として、PAI-1の活性変動を測定するインビトロアッセイ系を例示している。反応生成物の生成量が少ないほど、tPA活性は強く阻害されており、従って、対象化合物についてPAI-1阻害活性が高いと判断できる。
　また対象化合物のPAI-1阻害活性は、対象化合物の存在下で、PAI-1とtPAとの複合体（PAI-1/tPA複合体）の形成変動を、例えばウエスタンブロッティング法などで測定することによっても評価することができる。ここでPAI-1/tPA複合体の形成量が少ないほど（PAI-1/tPA複合体形成阻害）、対象化合物についてPAI-1阻害活性が高いと判断できる。
　このようなPAI-1阻害活性を有する化合物（PAI-1阻害剤）として、制限されないものの、具体的には、（I）2010年3月31日に国際出願（PCT/IB2010/000731）され、2010年10月7日に国際公開された国際公開パンフレット（WO2010/113022）において一般式（Ｉ）で示された化合物、（II）2008年3月12日に国際出願（PCT/JP2008/054543）され、2009年1月29日に国際公開された国際公開パンフレット（WO2009/013915）において一般式（Ｉ）で示された化合物、（III）2009年3月31日に国際出願（PCT/JP2009/056755）され、2009年10月9日に国際公開された国際公開パンフレット（WO2009/123241）において一般式（Ｉ）で示された化合物を例示することができる。
　なお、本明細書では、
（I）の国際公開パンフレットにおいて一般式（Ｉ）で示された化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物を「化合物群１」と総称し、これを示す式を一般式（Ｉ）として；
（II）の国際公開パンフレットにおいて一般式（Ｉ）で示された化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物を「化合物群２」と総称し、これを示す式を一般式（II）として、さらに
（III）の国際公開パンフレットにおいて一般式（Ｉ）で示された化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物を「化合物群３」と総称し、これを示す式を一般式（III）として、それぞれ示す。
　以下、これらの化合物群について説明する。
（１）本発明が対象とする化合物群１（WO2010/113022）
　本発明が対象とする化合物群１は、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　ここでＲ１およびＲ２としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1～6－アルキル基、C3～8－シクロアルキル基、C3～8－シクロアルキル－C1～6－アルキル基、C3～8－シクロアルケニル基、C2～6－アルキニル基、C3～8－シクロアルキル－C2～6－アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない５～６員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1～6－アルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１または２の置換基を有するかまたは有しない５～６員環のヘテロアリールである。但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子となることはない。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子、１の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または５員環のヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子である
　Ｘは、ビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）または硫黄原子を意味する。Ｘとして好ましくはビニレン基である。
　Ａは、下記（a）～（f）のいずれかに示す基、フルオレニル基、または置換基を有するかまたは有しないキノリル基を意味する。好ましくは（ａ）に示す基である。
　（a）下式（I-1）で示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　式（I-1）中、ｑは０または１の整数を意味する。好ましくは０である。
　Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキル基、またはＣＦ３を意味する。但し、ｑが０のとき、Ｒ３およびＲ４は同時に水素原子となることはない。またｑが１のとき、Ｒ３およびＲ４は同時に水素原子であるか、または一方が水素原子であることが好ましい。この場合、より好ましくはＲ３およびＲ４は同時に水素原子である。またＲ３およびＲ４の両方が水素原子以外の基であるとき、ｑは０であることが好ましい。
　Ｔはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～３のアルキレン基、酸素原子、－ＣＯ－、－Ｏ－C1～3－アルキレン基、または炭素数２～６のアルキニレン基を意味する。Ｔとして好ましくはシングルボンドである。
　Ｄは、置換基を有するかまたは有しないアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルキル基若しくは炭素数３～８のヘテロシクロアルキル基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルケニル基若しくは炭素数３～８のヘテロシクロアルケニル基；またはアダマンチル基を意味する。Ｄとして好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基である。
　但し、式（Ｉ）中のＬが、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン－ＮＨＣＯ－で、かつ上記式（I-1）中のＴがシングルボンドのとき、Ｄは「置換基を有しないフェニル基」ではない。
　（b）下式(I-2)～(I-4)のいずれかに示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　上記式（I-2）～（I-4）中、ｑは、０または１の整数を意味する（但し、後述するＲ５が水素原子であるときｑは１である。）。
　Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。ｑが０のときＲ５はハロゲン原子であり、ｑが１のときＲ５は水素原子であることが好ましい。
　Ｒ６は、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、または炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を意味する。好ましくは水素原子または炭素数１～６のアルキル基である。
　Ｅは、シングルボンドまたは－Ｏ－アルキレン基を意味する。好ましくはシングルボンドである。
　Ａｒは、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基を意味する。好ましくは置換基を有しないアリール基である。
　（c）下式(I-5)で示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　上記式（I-5）中、Ｙは、硫黄原子または酸素原子を意味する。
　Ｅは、シングルボンドまたは－Ｏ－アルキレン基を意味する。好ましくはシングルボンドである。
　Ａｒは、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基を意味する。好ましくは置換基を有するかまたは有しないアリール基である。
　（d）下式(I-6)で示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　上記式（I-6）中、Ｇは、水素原子または炭素数１～６のアルキル基を意味する。好ましくは水素原子である。
　（e）下式(I-7)に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　上記式（I-7）中、Ｒ７及びＲ８は、同時に、水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合して３～８員環のシクロアルカンを形成する基を意味する。但し、Ｒ７及びＲ８が同時に水素原子である場合、後述するＬは置換基を有するかまたは有しない炭素数２～６のアルケニレン基である。Ｒ７及びＲ８として、好ましくは水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合してシクロヘキサンを形成する基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　上記式(I-1)～(I-7)で示される基のうち、好ましくは式（I-1）、（I-2）、（I-4）、（I-5）または（I-7）で示される基であり、より好ましくは式（I-1）、（I-2）および（I-3）で示される基であり、特に好ましくは式（I-1）で示される基である。
　Ｌは、シングルボンド、－［（ＣＨ２）Ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）Ｎ］Ｑ－ＣＯＮＨ－（Ｍ及びＮは同一または異なって、１～６の整数を意味し、Ｑは０または１を意味する）｛Ｑが０の場合「－ＣＯＮＨ－」となり、Ｑが１の場合「アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－」となる｝置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－Ｏ－（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－ＮＨＣＯ－（「アルキレン－ＮＨＣＯ－」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－ＮＨ－（「アルキレン－ＮＨ－」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数２～６のアルキニレン基、－ＣＯ－、－ＮＨ－、1,4－ピペラジジニル基、炭素数１～６のアルキレン－1,4－ピペラジジニル基、アダマンチレン基、
または下式（I-8）で示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、（ＣＨ２）ｎは、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、ｍは０または１の整数、ｎは０～２の整数。）
を意味する。
　Ｌとして好ましくはシングルボンド、－ＣＯＮＨ－、アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－Ｏ－、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数２～６のアルケニレン基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数２～６のアルキニレン基、および上記式（I-8）で示される基である。より好ましくはシングルボンド、－ＣＯＮＨ－、アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、炭素数１～６のアルキレン基、炭素数１～６のアルキレン－Ｏ－基、および上記式（IX）で示される基である。さらに好ましくはシングルボンド、－ＣＯＮＨ－、およびアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－であり、とりわけシングルボンド、及び－ＣＯＮＨ－が好ましい。
　Ｌが－ＣＯＮＨ－またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－であるとき、Ａは式（I-1）で示される基であって、qは１、Ｔはシングルボンド、Ｄは、置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基若しくはアリール基、またはアダマンチル基である。このときＲ３とＲ４はいずれも水素原子であることが好ましい。より好ましくは、Ａは式（I-1）で示される基であって、qは１、Ｔはシングルボンド、Ｄは置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、Ｒ３とＲ４はいずれも水素原子である。このとき、化合物群１はＸがビニレン基である芳香族カルボン酸、またはその生物学的等価体である。
　また、Ｌが1,4－ピペラジジニル基または炭素数１～６のアルキレン－1,4－ピペラジジニル基であるとき、Ａは式（I-6）で示される基である。このとき、化合物群１はＸがビニレン基である芳香族カルボン酸、またはその生物学的等価体である。
　Ｂは、ＣＯＯＲ９または下式（I-10）～（I-12）のいずれかで示される複素環基を意味する。
　ここでＣＯＯＲ９中のＲ９としては、水素原子；または生物体内で水素原子に変換される基、具体的には炭素数１～６のアルキル基，アリール基，アラルキル基，－ＣＨ(Ｒ10)－Ｏ－ＣＯＲ11若しくは－ＣＨ(Ｒ10)－Ｏ－ＣＯ－ＯＲ11で示される基，若しくは下式（I-9）で示される（５－アルキル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）メチル基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
を挙げることができる。
　ここでＲ1０は炭素数１～６のアルキル基または炭素数３～８のシクロアルキル基を意味する。またＲ１１およびＲ１２はそれぞれ炭素数１～６のアルキル基を意味する。ＣＯＯＲ９中のＲ９として、好ましくは水素原子または炭素数１～６のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
　また、Ｂの複素環基としては、下式（I-10）～（I-12）のいずれかに示される基を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　上記式（I-11）で示される複素環基中、Ｚは硫黄原子または酸素原子を意味する。
　Ｂとして好ましくはカルボキシ基（ＣＯＯＲ９のＲ９が水素原子の場合）、または式（I-10）で示される複素環基である。
　以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
　本発明の化合物群１においてＲ１～Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９～Ｒ１２及びＧで示される「アルキル基」としては、特に言及しないかぎり、通常炭素数１～６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数１～４の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。
　　なかでもＲ３～Ｒ４で示される「アルキル基」は置換基を有していてよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数１～６のアルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、およびアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」としては、炭素数１～６、好ましくは炭素数１～４のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－エチル－１－ブトキシ基、２，２－ジメチル－１－ブトキシ基、および２，３－ジメチル－１－ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、および２－プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
　　また当該Ｒ３またはＲ４で示される「アルキル基」には、上記で説明する「アルキル基」のうち、炭素数３～６の分枝鎖状のアルキル基が含まれる。かかる分枝鎖状のアルキル基として、好ましくはｔ－ブチル基を挙げることができる。
　本発明の化合物群１においてＲ１～Ｒ２、またはＤで示される「シクロアルキル基」、またはＬのアルキレン基の炭素原子の一部によって形成される「シクロアルキル環」としては、通常炭素数３～８、好ましくは炭素数３～６、より好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが含まれる。なかでもＤで示される「シクロアルキル基」、及びＬのアルキレン基の炭素原子によって形成される「シクロアルキル環」は、適宜な位置に１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロゲン置換アルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」の意味は前述の通りである。
　本発明の化合物群１においてＤで示される「ヘテロシクロアルキル基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、同一または異なった１または複数のヘテロ原子を有する３～８員環のシクロアルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばオキシラニル（例、２－オキシラニル）、アゼチジニル（例、２－アゼチジニル）、オキセタニル（例、２－オキセタニル、３－オキセタニル）、チエタニル（例、２－チエタニル、３－チエタニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル）、チオラニル（例、２－チオラニル、３－チオラニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２－チアニル、３－チアニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１－ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－１－イル、イミダゾリジン－２－イル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、オキセパニル（例、２－オキセパニル、３－オキセパニル、４－オキセパニル）、チエパニル（例、２－チエパニル、３－チエパニル、４－チエパニル）、オキサゼパニル（例、２－オキサゼパニル、３－オキサゼパニル、４－オキサゼパニル）、チアゼパニル（例、２－チアゼパニル、３－チアゼパニル、４－チアゼパニル）、アゾカニル（例、１－アゾカニル、２－アゾカニル、３－アゾカニル、４－アゾカニル）、オキソカニル（例、２－オキソカニル、３－オキソカニル、４－オキソカニル）、チオカニル（例、２－チオカニル、３－チオカニル、４－チオカニル）、オキサゾカニル（例、２－オキサゾカニル、３－オキサゾカニル、４－オキサゾカニル）、チアゾカニル（例、２－チアゾカニル、３－チアゾカニル、４－チアゾカニル）等が挙げられる。
　好ましくは窒素原子を有する５～６員環のシクロアルキル基、より好ましくはピロリジニル基を挙げることができる。
　当該シクロヘテロアルキル基は、上記シクロアルキル基と同様に、適宜な位置に１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、上記シクロアルキル基の置換基を同様に挙げることができる。
　本発明の化合物群１においてＲ１～Ｒ２で示される「C3～8－シクロアルキル－C1～6－アルキル基」としては、炭素数３～８、好ましくは炭素数３～６、より好ましくは炭素数５または６のシクロアルキル基を置換基として有する炭素数１～６のアルキル基を挙げることができる。アルキル基の炭素数として好ましくは１～４、より好ましくは１～２である。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロオクチルメチル基、シクロオクチルエチル基などが含まれる。
　本発明の化合物群１においてＲ１～Ｒ２及びＤで示される「シクロアルケニル基」とは、前記したシクロアルキル基に１個以上の二重結合を有するもの、言い換えると、二重結合を１～２個有する炭素数３～８の環状アルケニル基である。好ましくは炭素数３～６，より好ましくは炭素数５または６（５または６員環）の環状アルケニル基である。かかるシクロアルケニル基には、シクロプロペニル基（Cycloprop-1-en-1-yl、Cycloprop-2-en-1-yl、Cycloprop-3-en-1-yl等）、シクロブテニル基（Cyclobut-1-en-1-yl、Cyclobut-2-en-1-yl、Cyclobut-3-en-1-yl、Cyclobut-4-en-1-yl）、シクロブタジエニル基（Cyclobuta-1,3-dien-1-yl、Cyclobuta-2,4-dien-1-yl）、シクロペンテニル（Cyclopen-1-en-1-yl、Cyclopen-2-en-1-yl、Cyclopen-3-en-1-yl、Cyclopen-4-en-1-yl、Cyclopen-5-en-1-yl）、シクロペンタジエニル基（Cyclopenta-2,4-dien-1-yl）、シクロヘキセニル基（Cyclohex-1-en-1-yl、Cyclohex-2-en-1-yl、Cyclohex-3-en-1-yl、Cyclohex-4-en-1-yl、Cyclohex-5-en-1-ylなど）、及びシクロヘキサジエニル基（Cyclohexa-1,3-dien-1-yl、Cyclohexa-2,4-dien-1-yl、Cyclohexa-3,5-dien-1-ylなど）、シクロヘプテニル基、シクロヘプテジエニル基、シクロオクテニル基、シクロオクテジエニル基等が含まれる。
　好ましくは二重結合を１個有する炭素数５または６の環状アルケニル基、より好ましくはシクロヘキセニル基を挙げることができる。
　本発明の化合物群１においてＤで示される「ヘテロシクロアルケニル基」としては、前記したシクロアルケニル基の炭素原子の１または２が、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、同一または異なったヘテロ原子で置換されてなる基を挙げることができる。好ましくは二重結合を１個有する炭素数５または６の環状アルケニル基、より好ましくはシクロヘキセニル基において、炭素原子の１つが酸素原子で置換されてなる基である。
　Ｄで示される「シクロアルケニル基」および「ヘテロシクロアルケニル基」は適宜な位置に１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロゲン置換アルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」の意味は前述の通りである。
　本発明の化合物群１においてＲ１～Ｒ２で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数２～６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、２－ペンチニル、および２－ヘキシニル基などが含まれる。好ましくはエチニルである。
　本発明の化合物群１においてＲ１～Ｒ２で示される「C3～8－シクロアルキル－C2～6－アルキニル基」としては、炭素数３～８、好ましくは炭素数３～６、より好ましくは炭素数５または６のシクロアルキル基を置換基として有する炭素数２～６のアルキニル基を挙げることができる。アルキニル基の炭素数として好ましくは２～３、より好ましくは２である。これらのシクロアルキルアルキニル基には、シクロプロピルエチニル基、シクロブチルエチニル基、シクロペンチルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、シクロヘプチルエチニル基、シクロオクチルエチニル基などが含まれる。
　本発明の化合物群１においてＲ１～Ｒ２、ＤおよびＡｒで示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。これらの基は、任意の位置に置換基を有していてもよい。但し、化合物群１において、Ｌが置換基を有していてもよいアルキレン-NHCO－で、かつ、Ａが式（I-1）で示される基（但し、Ｔはシングルボンド）である場合、Ｄで示されるアリール基は、「無置換のフェニル基」以外のアリール基である。かかるアリール基としては例えば、置換基を有するフェニル基を例示することができる。
　Ｒ１～Ｒ２、ＤおよびＡｒで示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基（好ましくは炭素数１～４のアルキル基）、炭素数１～６のシクロアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基）、炭素数１～６のシクロアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。
　ここで「アルキル基」及び「シクロアルキル基」の意味、並びに「アルコキシ基」、「ハロゲン置換アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」でいう「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。「シクロアルコキシ基」としては、炭素数３～８、好ましくは炭素数３～６、より好ましくは炭素数４～５の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが含まれる。
　本発明の化合物群１においてＲ１～Ｒ２、ＤおよびＡｒで示される「ヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１または複数のヘテロ原子を有する３～６員環、好ましくは５～６員環のアリール基を挙げることができる。具体的には、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルなどの不飽和複素単環基を挙げることができる。
　これらの基は任意の位置に１または２の置換基を有していてよい。ヘテロアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基（好ましくは炭素数１～４のアルキル基）、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基）、炭素数３～８のシクロアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基、およびホスホノオキシメチル基を挙げることができる。ここで「アルキル基」及び「シクロアルキル基」の意味、並びに「アルコキシ基」、「シクロアルコキシ基」、「ハロゲン置換アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」でいう「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。またここで、ホスホノオキシメチル基は、ヘテロアリール基がピラゾリル基あるいはピロリル基である場合、その１位に置換する「ヘテロアリール基」の置換基であり、生体内で脱離し１位無置換のピラゾリルあるいはピロリル基に変換されて、ＰＡＩ－１活性を示すようになる、いわゆるプロドラッグの働きをする置換基である。
　なお、ＤまたはＡｒの置換基がシクロアルキル基またはシクロアルコキシ基である場合、当該置換基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。
　本発明の化合物群１においてＤで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」としては、ベンゼン環と上記のヘテロアリール基とが縮合してなる基を挙げることができる。具体的には、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等を挙げることができる。
　なお、上記ベンゾ縮合へテロアリールは、適宜な位置に１～３個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１～４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。
　本発明の化合物群１においてＬで示される「アルキレン基」、並びに「アルキレン－Ｏ－」、「アルキレン－ＮＨ－」、「アルキレン－ＮＨＣＯ－」、「アルキレン－ピペラジジニル基」及び「アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－」において「アルキレン」としては、通常炭素数１～６、特に好ましくは１～４の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１－エチル－１，２－エチレン基、１－プロピル－１，２－エチレン、１－イソプロピル－１，２－エチレン、１－ブチル－１，２－エチレン、１，２－ジメチル－１，２－エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンが含まれる。好ましくはメチレン基、およびエチレン基である。
　なお、「アルキレン基」、並びに「アルキレン－Ｏ－」、「アルキレン－ＮＨ－」及び「アルキレン－ＮＨＣＯ－」における「アルキレン基」には、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合して炭素数３～８のシクロアルキル環（シクロアルカン）を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンを挙げることができる。
　本発明の化合物群１においてＬで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、１－メチルビニレン基、プロペニレン基、１－ブテニレン基、２－ブテニレン基、１－ペンテニレン基、２－ペンテニレン基などが含まれる。好ましくはビニレン基である。
　本発明の化合物群１においてＬ及びＴで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を１個有する炭素数２～６の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、１－メチルプロピニレン基、１－ブチニレン基、２－ブチニレン基、１-メチルブチニレン基、２－メチルブチニレン基、１－ペンチニレン基、２－ペンチニレン基が含まれる。
　これらの「アルキレン基」、「アルキレン－Ｏ－」、「アルキレン－ＮＨ－」、「アルキレン－ＮＨＣＯ－」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は、いずれも１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基（Cbz-NH-）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニルアミノ基（tBoc-NH-）、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など）、およびアシル基などを挙げることができる。「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。
　本発明の化合物群１においてＴ及びＥで示される「アルキレン基」、並びにＴで示される「－Ｏ－アルキレン」における「アルキレン」としては、通常炭素数１～３の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基が含まれる。好ましくはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基である。
　本発明の化合物群１において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくは塩素原子、臭素原子、及びフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
　式（Ｉ）中、Ａで示されるキノリル基は、適宜な位置に１～２個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１～４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。好ましくはフェニル基である。
　また、式（Ｉ）中、Ｂで示される基には、カルボキシ基（ＣＯＯＨ）に加えて、(1)生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，またはアラルキルオキシカルボニル基、(2)生体内で吸収されて容易にカルボキシ基に変換され得る基、および(3) カルボキシ基と生物学的同等な基として認識されている基を挙げることができる。ここで、(1)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアラルキルオキシカルボニル基としては、ＣＯＯＲ９で示される基であって、当該Ｒ９が、それぞれ、炭素数１～６のアルキル基、アリール基（好ましくはフェニル基）、およびアラルキル基（好ましくはベンジル基）である基を挙げることができる。
　(2)の基として、具体的には、ＣＯＯＲ９で示される基であって、当該Ｒ９が、下式で示される（５-アルキル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）メチル基である基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
および、Ｒ９が、－ＣＨ(Ｒ1０)－Ｏ－ＣＯＲ１１若しくは－ＣＨ(Ｒ1０)－Ｏ－ＣＯ－ＯＲ1１で示される基（Ｒ1０が水素原子または炭素数１～６のアルキル基、Ｒ1１が炭素数１～６のアルキル基または炭素数３～８のシクロアルキル基）である基を挙げることができる。
　さらに、(3)の基としては、下式に左から順に示す、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基、および４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基といった複素環基が含まれる（例えば、KoharaらJ. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　本発明においては、これらの(1)～(3)の基を、総括して「カルボキシ基と生物学的同等な基」と称する場合がある。また、本明細書において、式（Ｉ）で示される化合物群１の塩、および上記の基（カルボキシ基と生物学的同等な基）を有する化合物群１を、カルボン酸の生物学的等価体と総称する場合がある。
　式（Ｉ）中、Ｂ（Ｂが－ＣＯＯＲ９であって、Ｒ９がアルキル基である場合）で示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
　本発明が対象とする化合物群１には、好ましくは下式で示される芳香族または複素環カルボン酸、および当該カルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　かかる本発明の化合物群１は、置換基Ａの種類に応じて下記（I-a）～（I-g）の群に分けることができる。
　（I-a）Ａが下式（I-1）で示される基である化合物群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　（I-b）Ａが下式（I-2）～（I-4）で示される基である化合物群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　（I-c）Ａが下式（I-5）で示される基である化合物群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　（I-d）Ａが下式（I-6）で示される基である化合物群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（I-e）Ａが下式（I-7）で示される基である化合物群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　（I-f）Ａがフルオレニル基である化合物群
　（I-g）Ａが置換基を有していてもよいキノリル基である化合物群
　以下、本発明の化合物群１を上記化合物群ごとに説明する。
　（I-a）Ａが式（I-1）で示される基である化合物群
　当該群に属する化合物（Ｉ-a）は、下式で示される芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　当該化合物(I-a)は、Ｌの種類に応じてさらに下記（I-a-1）～（I-a-5）に分類することができる。
（I-a-1）Ｌがシングルボンドである化合物
（I-a-4）Ｌが－ＣＯＮＨ－、アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－、置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン－ＮＨ－、置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン－ＮＨＣＯ－、または式(I-8)で示される基である化合物
（I-a-2）Ｌが置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン－Ｏ－である化合物
（I-a-3）Ｌが置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン基、C1～6－アルケニレン基、またはC1～6－アルキニレン基である化合物
（I-a-5）Ｌがアダマンチレン基である化合物。
　（I-a-1）Ｌがシングルボンドである化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　当該化合物（I-a-1）には、上記式（I-a-1）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である芳香族カルボン酸とその生物学的等価体、並びに硫黄原子である複素環カルボン酸とその生物学的等価体の両方が含まれる。
　［Ｘがビニレン基である場合］
　好ましくはＸがビニレン基である芳香族カルボン酸とその生物学的等価体である。
　式（I-a-1）中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。ベンゼン環のオルト位に、Ｂが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。　Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C3～8－シクロアルキル基、C3～8－シクロアルキル－C1～6－アルキル基、C3～8－シクロアルキル－C2～6－アルキニル基、C3～8－シクロアルケニル基、及びC2～6－アルキニル基を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２が水素原子であり、パラ位に位置するＲ１がハロゲン原子、C3～8－シクロアルキル基、C3～8－シクロアルキル－C1～6－アルキル基、C3～8－シクロアルキル－C2～6－アルキニル基、C3～8－シクロアルケニル基、またはC2～6－アルキニル基のいずれかである。特に好ましくはメタ位に位置するＲ２が水素原子であり、パラ位に位置するＲ１がハロゲン原子である。
　ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子および臭素原子、より好ましくは塩素原子である。炭素数３～８のシクロアルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基である。C3～8－シクロアルキル－C1～6－アルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数１～６のアルキル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数１～４のアルキル基である。C3～8－シクロアルキル－C2～6－アルキニル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数２～６のアルキニル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数２～３のアルキニル基である。C3～8－シクロアルケニル基として、好ましくはシクロヘキセニル基であり、より好ましくはシクロヘキサ－１－エン－１－イル基またはシクロヘキサ－６－エン－１－イル基である。C2～6－アルキニル基としては、好ましくは炭素数２～４のアルキニル基、より好ましくは炭素数２～３のアルキニル基である。
　ｑ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるとき、Ｒ３及びＲ４はいずれも水素原子であり、ｑが０であるとき、Ｒ３及びＲ４は、少なくとも一方がＣＦ３、より好ましくは両方ともＣＦ３である。好ましくは、ｑが１であり、Ｒ３及びＲ４はいずれも水素原子である。
　Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、酸素原子、－Ｏ－C1～3－アルキレン基、－ＣＯ－、C2～3－アルキニレン基、置換基を有するかまたは有しないアルキレン基であり、より好ましくはシングルボンドである。
　Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のヘテロシクロアルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルケニル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のヘテロシクロアルケニル基、及びアダマンチル基を挙げることができる。より好ましくは、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、及び１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基である。
　アリール基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基、及びナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはアルキル基およびアルコキシ基である。
　ヘテロアリール基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しない、フリル基，ピリジル基，及びチエニル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないフリル基，ピリジル基，及びチエニル基である。フリル基として具体的にはフラン－２－イル基、およびフラン－３－イル基を挙げることができるが、好ましくはフラン－３－イル基である。ピリジル基として具体的には、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、およびピリジン－４－イル基を挙げることができるが、好ましくはピリジン－４－イル基である。チエニル基として具体的にはチオフェン－２－イル基、およびチオフェン－３－イル基を挙げることができるが、好ましくはチオフェン－２－イル基である。
　ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないイソキノリル基及びキノリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないイソキノリル基、及びキノリル基である。イソキノリル基及びキノリル基の結合位置は、制限されないが、キノリル基の場合は、２位（キノリン－２－イル基）、３位（キノリン－３－イル基）、６位（キノリン－６－イル基）及び８位（キノリン－８－イル基）を、またイソキノリル基の場合は、４位（イソキノリン－４－イル基）及び５位（イソキノリン－５－イル基）を例示することができる。
　炭素数３～８のシクロアルキル基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキシル基を；炭素数３～８のヘテロシクロアルキル基として、ヘテロ原子として窒素原子を有する５員環、好ましくは１の置換基を有するか有しないピロリジニル基を挙げることができる。ピロリジニル基として具体的にはピロリジン－１－イル基、ピロリジン－２－イル基、ピロリジン－３－イル基、ピロリジン－４－イル基、ピロリジン－５－イル基、ピロリジン－６－イル基を挙げることができるが、好ましくはピロリジン－１－イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基である。
　炭素数３～８のシクロアルケニル基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキサニル基を挙げることができる。シクロヘキサニル基として具体的にはシクロヘキサ－１－エン－１－イル基、シクロヘキサ－２－エン－１－イル基、シクロヘキサ－３－エン－１－イル基、シクロヘキサ－４－エン－１－イル基、シクロヘキサ－５－エン－１－イル基、シクロヘキサ－６－エン－１－イル基を挙げることができるが、好ましくはシクロヘキサ－１－エン－１－イル基である。
　炭素数３～８のヘテロシクロアルケニル基として、ヘテロ原子として酸素原子を有する６員環の１の置換基を有するかまたは有しないヘテロシクロヘキサニル基を挙げることができる。かかる基として、ジヒドロ－2H－ピラニル基を挙げることができるが、好ましくは3,6－ジヒドロ－2H－ピラン－4－イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基である。
　アダマンチル基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン－１－イル基である。
　上記式（I-a-1）中、Ｘがビニレン基である本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）、または当該カルボン酸の生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）として、好ましくはＲ１がハロゲン原子、Ｒ２～Ｒ４がいずれも水素原子、ｑが１、Ｔがシングル、Ｄがアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基またはヘテロアリール基である化合物を挙げることができる。より好ましくはＲ１がハロゲン原子、Ｒ２～Ｒ４がいずれも水素原子、ｑが１、Ｔがシングル、Ｄがアリール基またはベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物である。当該化合物には、下記に列記する化合物のうち、例４及び例６８（この脱塩体）で示す化合物が含まれる。　上記式（I-a-1）で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）、または当該カルボン酸の生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）：
・2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例４）
・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６８の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例２）
・2-[(ビフェニル-2-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例６）
・5-クロロ-2-({[4-(チオフェン-2-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例７）
・5-クロロ-2-({[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸 （例８の脱塩体）。
・5-クロロ-2-{[(4'-メチルビフェニル-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例３２）
・5-クロロ-2-{[(2'-メトキシビフェニル-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例３３）
・5-クロロ-2-({[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例３４）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例４０）
・5-クロロ-2-{[(4-フェノキシフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例４２）
・2-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例４３）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イルメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５２）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イルカルボニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５６）
・5-クロロ-2-({[3-(ナフタレン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例５８）
・2-({[3-(アダマンタン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例６２）
・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６３の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[3-(イソキノリン-4-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６４の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-6-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６５の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[3-(イソキノリン-5-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６６の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[4-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６７の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例６９）
・5-クロロ-2-({[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例７９）
・5-クロロ-2-{[(3-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例８０）
・5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例８１）
・5-シクロヘキシル-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例８２）
・5-クロロ-2-({[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸塩酸塩（例８３）
・5-クロロ-2-({[3-(シクロヘキシルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例８７）
・5-クロロ-2-({[4-(シクロヘキシルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例８８）
・5-(シクロヘキシルエチニル)-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例９２）
・5-(2-シクロヘキシルエチル)-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例９３）
・2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}-5-エチニル安息香酸（例９５）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イルメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例９６）
・2-[({4-[アダマンタン-1-イル(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例９７）
・5-クロロ-2-({[4-(1-メチルシクロヘキシル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例９８）
・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例９９の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例１００の脱塩体）
・N-[4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-3-(キノリン-8-イル)ベンズアミド（例１０２）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-1）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、炭素数１～６のアルキル基、及び１または２の置換基を有していてもよいアリール基を挙げることができる。アルキル基として好ましくは炭素数１～４のアルキル基、より好ましくはメチル基である。アリール基としてはフェニル基を好適に挙げることができる。アリール基の置換基としては前述の通りであるが、好ましくは無置換のフェニル基である。Ｒ１およびＲ２として、好ましくは一方（例えばチオフェン環の４位に位置するＲ２）がアリール基、他方（例えばチオフェン環の５位に位置するＲ１）がアルキル基である。
　ｑ、Ｒ３およびＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であり、Ｒ３およびＲ４はいずれも水素原子である。
　Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
　Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３～６のシクロアルキル基、及び１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。シクロアルキル基としてはシクロヘキシル基を好適に例示することができる。また、ヘテロアリール基としては、例えばピリジル基，チエニル基およびフリル基を挙げることができる。好ましくはフリル基である。フリル基として具体的にはフラン－２－イル基、およびフラン－３－イル基を挙げることができるが、好ましくはフラン－３－イル基である。置換基は、前述の通りであるが、シクロアルキル基およびヘテロアリール基はいずれも置換基を有しない基であることが好ましい。
　また式（I-a-1）中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したチオフェン環の３～５位の任意の位置に配位することができる。チオフェン環の３位に、Ｂが配位し、４位および５位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
　上記式（I-a-1）で示される本発明のチオフェンカルボン酸またはその生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）：
・2-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例５）
・2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例７４）。
　（I-a-4）Ｌが－ＣＯＮＨ－、アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、－ＮＨ－、置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン－ＮＨ－、－ＣＯ－、置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン－ＮＨＣＯ－、または式(I-8)で示される基である化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ１～Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。Ｌ４は、－ＣＯＮＨ－、アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－、－ＮＨ－、置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン－ＮＨ－、－ＣＯ－、置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン－ＮＨＣＯ－、または下式(I-8)で示される基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　[式中、（ＣＨ２）ｎは、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、ｍは０または１の整数、ｎは０～２の整数である。]）
　当該化合物（I-a-4）において、Ｌ４（式（Ｉ）中「Ｌ」と表記）は、好ましくは－ＣＯＮＨ－、及びアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－であり、より好ましくは－ＣＯＮＨ－である。
　Ｌ４中、「アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－」、「C1～6－アルキレン－ＮＨ－」及び「C1～6－アルキレン－ＮＨＣＯ－」で示されるアルキレン基としては、炭素数１～６のアルキレン基、好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～２のアルキレン基、特に好ましくは炭素数１である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数３～８のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環（シクロアルカン）としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。好ましくは直鎖状のアルキレン基であり、具体的にはメチレン基、エチレン基を挙げることができる。
　当該「アルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－」、「C1～6－アルキレン－ＮＨ－」及び「C1～6－アルキレン－ＮＨＣＯ－」は、アルキレン基に１または２の置換基を有するものであってもよい。かかる置換基は前記の通りであるが、好ましくは無置換のアルキレン基である。
　式（I-8）において、ｍは０または１である。ｎは０～２の整数であるが、好ましくは０または１である。ｎが１または２の整数である場合、（ＣＨ２）ｎの炭素原子は１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数３～８のシクロアルキル基等を挙げることができる。（ＣＨ２）ｎとして好ましくは置換基を有しないアルキレン基である。
　［Ｘがビニレン基である場合］
　当該化合物（I-a-4）としては、好適には、式（I-a-4）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-a-4）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
　ｑ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であり、Ｒ３及びＲ４が、同一または異なって、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である。アルキル基として、好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～２のアルキル基を挙げることができる。Ｒ３及びＲ４として好ましくは、両方が水素原子であるか、一方が水素原子で他方がアルキル基である場合を挙げることができる。より好ましくは両方ともに水素原子である。
　Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
　Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、及び置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。より好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。
　ここでヘテロアリール基としては、前述する通りであるが、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフリル基、より好ましくはフラン－２－イル基及びフラン－３－イル基を挙げることができる。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１～６（好適には１～４）のアルキル基、および炭素数１～６（好適には１～４）のアルコキシ基を挙げることができる。好ましいヘテロアリール基としては、無置換のフリル基（フラン－２－イル基、フラン－３－イル基）、および置換基としてハロゲン原子を有するフリル基である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である。
　アリール基としては、前述する通りであるが、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。好ましいアリール基としては、無置換のフェニル基、および置換基としてハロゲン原子を有するフェニル基である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である。
　ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、前述する通りであるが、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないイソキノリル基及びキノリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないイソキノリル基、及びキノリル基である。イソキノリル基及びキノリル基の結合位置は、制限されないが、キノリル基の場合は、２位（キノリン－２－イル基）、３位（キノリン－３－イル基）、６位（キノリン－６－イル基）及び８位（キノリン－８－イル基）を、またイソキノリル基の場合は、４位（イソキノリン－４－イル基）及び５位（イソキノリン－５－イル基）を例示することができる。
　またアダマンチル基として、好ましくはアダマンタン－１－イル基を挙げることができる。アダマンチル基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のアダマンチル基である。
　上記式（I-a-4）中、Ｘがビニレン基である本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）、または当該カルボン酸の生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）として、好ましくはＬが－ＣＯＮＨ－またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－であり、Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２～Ｒ４がいずれも水素原子、ｑが１、Ｔがシングル、Ｄがアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基またはヘテロアリール基である化合物を挙げることができる。より好ましくは－ＣＯＮＨ－またはアルキレンオキシアルキレン－ＣＯＮＨ－であり、Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２～Ｒ４がいずれも水素原子、ｑが１、Ｔがシングル、Ｄがヘテロアリール基である化合物である。当該化合物には、下記に列記する化合物のうち、例４５（表４－４）及び例６１（表４－６）で示す化合物が含まれる。
　上記式（I-a-4）で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）、または当該カルボン酸の生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１、２、表４－４，表４－６参照）：
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４５：表４－４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６１：表４－６）
・2-[(ビフェニル-4-イルカルバモイル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例７１：表２－２）
・5-クロロ-2-{[N-(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)グリシル]アミノ}安息香酸（例７２：表２－２）
・5-クロロ-2-({[5-(フラン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸（例１４：表２－１）
・2-[({[4-(アダマンタン-1-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル)アミノ] -5-クロロ安息香酸（例１０６の脱塩体：表２－３）
・5-クロロ-2-{[4-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}安息香酸（例１：表１）
・5-クロロ-2-[(１-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アセチル}-L-プロリル)アミノ]安息香酸（例９：表１）
・5-クロロ-2-[(１-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}-L-プロリル)アミノ]安息香酸（例１０：表１）
・5-クロロ-2-｛[(１-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-３-イル)カルボニル]アミノ｝安息香酸（例１１の脱塩体：表１）
・5-クロロ-2-{[(1-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アセチル}ピペリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例１２：表１）
・2-({[1-(ビフェニル-3-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例３１：表２－１）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-4）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ４、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
　（I-a-2）Ｌが置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン－Ｏ－である化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　当該化合物（I-a-2）において、Ｌ２（式（Ｉ）では「Ｌ」として表示）は炭素数１～６のアルキレン－Ｏ－であり、好ましくは炭素数１～４のアルキレン－Ｏ－、より好ましくは炭素数１～３のアルキレン－Ｏ－である。当該アルキレン基は直鎖状でも分枝鎖状であってもよい。かかるアルキレン基は、１または２の置換基を有することもできるが、好ましくは無置換のアルキレン基である。
　［Ｘがビニレン基である場合］　当該化合物（I-a-2）としては、好適には、式（I-a-2）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。
　式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-a-2）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１または２の置換基を有するかまたは有しない５～６員環のヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子、１の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１の置換基を有するかまたは有しない５～６員環のヘテロアリール基である。Ｒ１として好ましくはハロゲン原子である。
　ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子を挙げることができるが、より好ましくは塩素原子である。
　アリール基として好ましくはフェニル基を、５～６員環のヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子のいずれかを同一または異なって、１または２つ有するアリール基を挙げることができる。好ましくは酸素原子をヘテロ原子として１つ有する５～６員環のアリール基である。好ましくはフリルであり、具体的にはフラン－１－イル基、フラン－２－イル基、フラン－３－イル基、フラン－４－イル基、及びフラン－５－イル基を挙げることができる。より好ましくはフラン－３－イル基である。ここでアリール基及びヘテロアリール基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはハロゲン原子、炭素数１～６（好適には１～４）のアルキル基、炭素数１～６（好適には１～４）のアルコキシ基を挙げることができる。好ましくは炭素数１～４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基である。
　Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるときいずれも水素原子である。また、ｑが０であるとき一方は水素原子であり、他方は置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６、好ましくは分枝鎖状のアルキル基である。分枝鎖状のアルキル基として、好ましくはtert-ブチル基を挙げることができる。
　Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
　Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルケニル基、及びアダマンチル基を挙げることができる。ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を；ヘテロアリール基としては、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン－２－イル基及びフラン－３－イル基を；シクロアルキル基としては、好ましくはシクロヘキシル基を；シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロヘキサニル基、より好ましくはシクロヘキサ－１－エン－１－イル基を；アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン－１－イル基を挙げることができる。
　ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは炭素数１～６（好適には１～４）のアルキル基、および炭素数１～６（好適には１～４）のアルコキシ基を挙げることができる。
　上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）、または当該カルボン酸の生物学的等価体（I-a-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）：
・5-クロロ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例１３）
・5-ブロモ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例１５）
・2-{[(3-tert-ブチルフェノキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例１６）
・5-クロロ-2-{[(2-シクロヘキシルフェノキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例１７）
・2-{[(4-tert-ブチルフェノキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例１８）
・2-{[(ビフェニル-4-イルオキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例１９）
・2-{[(ビフェニル-3-イルオキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例２０）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例２１）
・4-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)ビフェニル-3-カルボン酸（例２２）
・5-クロロ-2-({[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例２５）
・5-クロロ-2-{[(3-シクロヘキシルフェノキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例２６）
・4-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3'-メチルビフェニル-3-カルボン酸（例２７）
・4-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3',5'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸（例２８）
・5-クロロ-2-({[4-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例２９）
・2-({[3-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例３０）
・5-クロロ-2-({2-[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノ)安息香酸（例４４）
・4-{[(ビフェニル-3-イルオキシ)アセチル]アミノ}ビフェニル-3-カルボン酸（例４５）
・2-{[(ビフェニル-4-イルオキシ)アセチル]アミノ}-5-(フラン-3-イル)安息香酸（例４６）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-5-(フラン-3-イル)安息香酸（例４７）
・5-クロロ-2-({[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例４９）
・5-クロロ-2-({[(3',5'-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例５０）
・5-クロロ-2-({[3-(フラン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例５３）
・5-クロロ-2-({[4-(フラン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例５４）
・2-({4-[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]ブタノイル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５５）
・2-({3-[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５９）
・5-クロロ-2-({[(2'-メトキシビフェニル-3-イル)オキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例６１）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-2）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ２、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
　（I-a-3）Ｌが置換基を有していてもよいC1～6－アルキレン基、C2～6－アルケニレン基、またはC2～6－アルキニレン基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　当該化合物（I-a-3）において、Ｌ３（式（Ｉ）では「Ｌ」と表記）は炭素数１～６のアルキレン基、炭素数２～６のアルケニレン基、または炭素数２～６のアルキニレン基である。
　アルキレン基として好ましくは炭素数１～４のアルキレン基であり、より好ましくは炭素数１～３のアルキレン基である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数３～８のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環（シクロアルカン）としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。
　アルケニレン基として好ましくは炭素数２～３のアルケニレン基であり、より好ましくはビニレン基である。アルキニレン基として好ましくは炭素数２～３のアルキニレン基、より好ましくは炭素数２のアルキニレン基である。これらの基は、１または２の置換基を有することもできる。かかる置換基は前述の通りであるが、好ましくは無置換のアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基である。
　［Ｘがビニレン基である場合］
　当該化合物（I-a-3）としては、好適には、式（I-a-3）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。
　式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-a-3）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
　ｑ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるとき、Ｒ３及びＲ４はいずれも水素原子である。ｑは好ましくは１である。
　Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
　Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルケニル基、及び１または２の置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。
　ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を挙げることができる。ヘテロアリール基としては、ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を有する５または６員環のアリール基、好ましくはフリル基及びピリジル基、より好ましくはフラン－２－イル基、フラン－３－イル基、及びピリジン－３－イル基を挙げることができる。ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくはキノリル基またはイソキノリル基を、より好ましくはキノリン－８－イル基、キノリン－３－イル基、キノリン－５－イル基を挙げることができる。シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロヘキサニル基、より好ましくはシクロヘキサ－１－エン－１－イル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン－１－イル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のアリール基、ヘテロアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基、シクロアルケニル基、及びアダマンチル基である。
　上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-a-3）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）：
・5-クロロ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例３）
・5-クロロ-2-[({1-[3-(フラン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)アミノ]安息香酸（例３５）
・5-クロロ-2-({3-[3-(フラン-3-イル)フェニル]プロパノイル}アミノ)安息香酸（例３６）
・5-クロロ-2-({2-[3-(フラン-3-イル)フェニル]-2-メチルプロパノイル}アミノ)安息香酸（例３７）
・2-[(ビフェニル-4-イルアセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例７０）
・2-{[(2E)-3-(ビフェニル-4-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例７８）
・2-{[(2E)-3-(ビフェニル-3-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例８９）
・5-クロロ-2-({(2E)-3-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}アミノ)安息香酸（例９０）
・5-クロロ-2-({(2E)-3-[3-(キノリン-8-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}アミノ)安息香酸（例１０１の脱塩体）
・5-クロロ-2-({(2E)-3-[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}アミノ)安息香酸（例１０３の脱塩体）
・2-({3-[4-(アダマンタン-1-イル)フェニル]プロパ-2-イノイル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例９４）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-3）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ３、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
　（I-a-5）Ｌがアダマンチル基である化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　［Ｘがビニレン基である場合］
　当該化合物（I-a-5）としては、好適には、式（I-a-5）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-a-5）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
　ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが０であり、Ｒ３及びＲ４のいずれか一方が水素原子であり、他方が炭素数１～６のアルキル基である。アルキル基として、好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～２のアルキル基を挙げることができる。
　上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ia-4）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-({[3-(4-メチルフェニル)アダマンタン-1-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例８６）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-5）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１～Ｒ４、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
　（I-b）Ａが式（I-2）～（I-4）で示される基である化合物群
　当該群に属する化合物（Ｉb）には、下式（I-b-2）～（I-b-4）で示される芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　［Ｘがビニレン基である場合］　これらの化合物（I-b-2）～（I-b-4）（以下「化合物（I-b）」と総称する）としては、好適には、式（I-b-2）～（I-b-4）（以下「式（I-b）」と総称する場合がある）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-b）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
　ｑ及びＲ５は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるときＲ５は水素原子であり、ｑが０であるときＲ５はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子および臭素原子、より好ましくは臭素原子である。
　Ｒ６は、前記の通り、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、または炭素数１～６のヒドロキシアルキル基である。アルキル基として好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～２のアルキル基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。ヒドロキシアルキル基中のアルキル基は、好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～３のアルキル基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。
　Ｅは、前記の通り、シングルボンドまたは炭素数１～６の－Ｏ－アルキレン基である。－Ｏ－アルキレン基中のアルキレン基は、好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～３のアルキレン基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。Ｅとして好ましくはシングルボンドである。
　Ａｒは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。上記アリール基は、前記の通りであるが、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りである。好ましくは無置換のフェニル基である。また上記ヘテロアリール基は、前記の通りであるが、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン－２－イル基及びフラン－３－イル基を挙げることができる。
　化合物（I-b）において、Ｌは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン基、または－ＣＯ－である。アルキレン基は、好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～３のアルキレン基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。Ｌとして好ましくは、化合物（I-b-2）の場合は－ＣＯ－、化合物（I-b-3）の場合はシングルボンド、化合物（I-b-4）の場合は１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン基である。
　上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-b）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）。
　化合物（I-b-2）
・5-クロロ-2-({[5-(フラン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸（例１４）
・2-({[5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５７）。
　化合物（I-b-3）
・2-{[(5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例２３）
・5-クロロ-2-{[(1-メチル-5-フェニル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例４８）
・5-クロロ-2-({[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-フェニル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６０）。
　化合物（I-b-4）
・2-{[(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例２４）
・5-クロロ-2-{[(5-フェニル-1H-インドール-1-イル)アセチル]アミノ}安息香酸（例５１）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-b-2）～（I-b-4）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１～Ｒ２、Ｒ５～Ｒ６、Ｌ、Ｅ、Ａｒ及びqはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
 
　（I-c）Ａが式（I-5）で示される基である化合物群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　［Ｘがビニレン基である場合］
　当該化合物（I-c）としては、好適には、式（I-c）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-c）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
　Ｙは、前記の通り、硫黄原子または酸素原子である。
　Ｅは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
　Ａｒは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基である。より好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはハロゲン原子である。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
　化合物（I-c）において、Ｌは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
　上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-c）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-({[5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例１０４）
・5-クロロ-2-{[(5-フェニルフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例１０５）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-c）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１～Ｒ２、Ｙ、Ｅ及びＡｒはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
　（I-d）Ａが式（I-6）で示される基である化合物群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　［Ｘがビニレン基である場合］
　当該化合物（I-d）としては、好適には、式（I-d）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-d）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
　化合物（I-d）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－Ｏ－（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－ＮＨ－（「アルキレン－NH－」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい。）、1,4－ピペラジジニル基、または炭素数１～６のアルキレン－1,4－ピペラジジニル基である。ここで「アルキレン基」、「アルキレン－Ｏ－」、「アルキレン－ＮＨ－」、及び「アルキレン－1,4－ピペラジジニル基」中の「アルキレン基」としては、炭素数１～６のアルキレン基を挙げることができるが、好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～２のアルキレン基である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数３～６のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環（シクロアルカン）としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、及びシクロヘキサンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。これらの基は、１または２の置換基を有することもできるが、無置換のアルキレン基であることが好ましい。
　化合物（I-d）において、Ｇは前記の通り、水素原子または炭素数１～６のアルキル基である。アルキル基として好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～２のアルキル基である。
　上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-d）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-[(2,2-ジフェニルプロパノイル)アミノ]安息香酸（例３９）
・5-クロロ-2-[(3,3-ジフェニルプロパノイル)アミノ]安息香酸（例４１）
・5-クロロ-2-{[N-(ジフェニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸（例７３）
・5-クロロ-2-({[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸塩酸塩（例７５）
・5-クロロ-2-{[(ジフェニルメトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７６）
・5-クロロ-2-({[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]アセチル}アミノ)安息香酸（例７７）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-d）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１～Ｒ２、及びＧはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
　（I-e）Ａが式（I-7）で示される基である化合物群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　［Ｘがビニレン基である場合］
　当該化合物（I-e）としては、好適には、式（I-e）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-e）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
　化合物（I-e）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数２～６のアルケニレン基である。ここで「アルケニレン基」としては、好ましくは炭素数２～３のアルケニレン基、より好ましくは炭素数２のビニレン基である。当該アルケニレン基は、１または２の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては好適にハロゲン原子を挙げることができる。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
　化合物（I-e）において、Ｒ７およびＲ８は、前記の通り、いずれも同時に水素原子であるか、またはアルキレン基であって互いに結合して３～８員環のシクロアルカンを形成する基である。シクロアルカンとして好ましくは３～６員環のシクルアルカン、より好ましくは６員環のシクロヘキサンである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-e）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-{[(2E)-3-クロロ-3-シクロヘキシルプロパ-2-エノイル]アミノ}安息香酸（例９１）
・5-クロロ-2-[(スピロ[5.5]ウンデカ-1-エン-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸（例８４）
・5-クロロ-2-[(スピロ[5.5]ウンデカ-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸（例８５）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-e）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１～Ｒ４、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
　（I-f）Ａがフルオレニル基である化合物群
　化合物（I-f）において、Ｌ基に結合するフルオレニル基の位置は、特に制限されず、任意の位置に結合することができるが、好適にはフルオレニル基の１位とＬ基が結合した下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　［Ｘがビニレン基である場合］
　当該化合物（I-f）としては、好適には、式（I-f）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-f）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
　化合物（I-f）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
　上記式（I-f）で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-f）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-[(9H-フルオレン-1-イルカルボニル)アミノ]安息香酸（例３８）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-f）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１及びＲ2はいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
　（I-g）Ａが置換基を有していてもよいキノリル基である化合物群
　化合物（I-g）において、Ｌ基と結合するキノリル基の位置は、特に制限されず、任意の位置に結合することができるが、好適にはキノリル基の４位とＬ基が結合した下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　［Ｘがビニレン基である場合］
　当該化合物（I-g）としては、好適には、式（I-g）中、Ｘがビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
　化合物（I-g）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
　化合物（I-g）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
　化合物（I-g）において、キノリル基は置換基（Rg）を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１～４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、より好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基である。ここでフェニル基の置換基としては前述の通りであるが、好ましくは無置換のフェニル基である。
　上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（I-g）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-{[(2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸ナトリウム（例１０７）。
　［Ｘが硫黄原子である場合］
　Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-g）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１～Ｒ２、及びＲgはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
　これらの一般式（Ｉ）で示される化合物群１の製造方法は、当該国際公開パンフレット（WO2010/113022）に記載されている通りであり、当該方法に従って製造することができる。
[規則26に基づく補充 05.06.2014]　
Figure WO-DOC-TABLE-1
[規則26に基づく補充 05.06.2014]　
Figure WO-DOC-TABLE-2-1
Figure WO-DOC-TABLE-2-2
Figure WO-DOC-TABLE-2-3
Figure WO-DOC-TABLE-2-4
（２）本発明の化合物群２（WO2009/013915）
　本発明が対象とする化合物群２は、下記の一般式（II）で示される芳香族もしくは複素環カルボン酸（式中、Ｂがカルボキシ基である場合）、そのエステル体（式中、Ｂがアルコキシカルボニル基である場合）、または上記カルボン酸の生物学的等価体（式中、Ｂがカルボキシ基の生物学的同等基である場合）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　ここでＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環－アルキル基、複素環－アルキルオキシ基；置換基を有していてもよいアリール基；または１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を意味する。なお、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい。好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子である。
　Ｒ３は、水素原子；または置換基を有していてもよいアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基を意味する。好ましくは水素原子である。
　Ｘは、－C(R５)=C(R６)－、硫黄原子、酸素原子、－N(R４)－、－C(R７)=N－、または－N=C(R８)－を示す。これらの基中、R４は、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR５、R６、R７およびR８は、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。R５、R６、R７およびR８として好ましくは水素原子である。つまり、－C(R５)=C(R６)－として、好ましくはビニレン基（-CH=CH-）である。Ｘとして、好ましくはビニレン基（-CH=CH-）または硫黄原子であり、より好ましくはビニレン基である。
　Ｂは、カルボキシ基、並びにカルボキシ基と生物学的に同等な基、具体的にはアルコキシカルボニル基、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、及び４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。Ｂとして好ましくはカルボキシ基である。
　Ｌは、置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン，アルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい），アルケニレン，アルキニレン，シクロアルキレン，アルキレンチオアルキレン，アルキレン-ＳＯ-アルキレンもしくはアルキレン-ＳＯ２-アルキレン；またはアルキレン－Ｎ(R９)－アルキレンを意味する。なおR９は、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。
　ｎは、０または１の整数を意味する。好ましくは１である。
　Ａは、は下式で示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
[上記式において、ｍは1～４の整数；Ｙは窒素原子、CH－、C(R16’)－、C(OH)-、またはCH－O－；R16およびR16’は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）、水素原子、または、置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，若しくはフルオレニル基；R21およびR21’は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはフェニル基を意味する]、
下式で示される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
［式中、R13は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味する］、
－COR10、－N(R11)－COR12、－N(R11)－SO2－R12、または－N(R11)－CONH－R12を意味する。
なお、これらの基中、R10、R11、及びR12は下記の基を意味する：
R11は、水素原子またはアルキル基；
R12は、置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）；；
R10は、N(R14)(R15)、
[R14およびR15は、同一または異なって、水素原子；置換基を有していてもよい、アルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，複素環基，アラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む），または複素環－アルキル基を意味する]。
　以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ９、Ｒ11～Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ21およびＲ21’、特にＲ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ14、Ｒ21およびＲ21’で示される「アルキル基」としては、通常炭素数１～１２、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、さらに好ましくは１～６、特に好ましくは１～４の直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、ヘプチル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、ｎ－ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓｅｃ－ヘプチル基、ｔｅｒｔ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｔｅｒｔ－オクチル基、２－メチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。なかでもＲ３～Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ２１およびＲ２１’で示される「アルキル基」、特にＲ９、Ｒ１４、Ｒ２１およびＲ２１’で示される「アルキル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１～６の低級アルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数１～６の低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、およびアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルキル基」としては、通常炭素数３～７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれる。なかでもＲ３、Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルキル基」は、適宜な位置に１または複数の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１～６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２で示される「シクロアルキルアルキル基」としては、炭素数１～６の低級アルキル基を置換基として有する、通常炭素数３～７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロルブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などが含まれる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２、Ｒ５～Ｒ８およびＲ１３、特にＲ１～Ｒ２で示される「アルコキシ基」としては、上記炭素数１～１２、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～８、さらに好ましくは炭素数１～６、特に好ましくは炭素数１～４のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－エチル－１－ブトキシ基、２，２－ジメチル－１－ブトキシ基、および２，３－ジメチル－１－ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、および２－プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。なかでもＲ５～Ｒ８で示される「アルコキシ基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１～６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。　
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２で示される「シクロアルコキシ基」としては、炭素数２～８、好ましくは炭素数４～５の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などが含まれる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ３、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アルケニル基」としては、二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。かかるアルケニル基には、ビニル、１－プロペニル、１－メチル－１－プロぺニル、２－メチル－１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、１－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、１－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１，３－ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル、２－ペンテン－４－イニル、２－ヘキセニル、１－ヘキセニル、５－へキセニル、３－ヘキセニル、４－へキセニル、３，３－ジメチル－１－プロペニル、２－エチル－１－プロペニル、１，３，５－ヘキサトリエニル、１，３－ヘキサジエニル、および１，４－ヘキサジエニル基が含まれる。なかでもＲ３、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アルケニル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１～６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。　
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２で示される「アルケニルオキシ基」としては、上記二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアルケニルオキシ基には具体的には、ビニルオキシ、１－プロペニルオキシ、１－メチル－１－プロペニルオキシ、２－メチル－１－プロペニルオキシ、２－プロペニルオキシ、２－ブテニルオキシ、１－ブテニルオキシ、３－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、１－ペンテニルオキシ、３－ペンテニルオキシ、４－ペンテニルオキシ、１，３－ブタジエニルオキシ、１，３－ペンタジエニルオキシ、２－ペンテン－４－イルオキシ、２－ヘキセニルオキシ、１－ヘキセニルオキシ、５－へキセニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ、４－へキセニルオキシ、３，３－ジメチル－１－プロペニルオキシ、２－エチル－１－プロペニルオキシ、１，３，５－ヘキサトリエニルオキシ、１，３－ヘキサジエニルオキシ、および１，４－ヘキサジエニルオキシ基が含まれる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルケニル基」とは、二重結合を１～３個有する炭素数２～６の環状アルケニル基である。なかでもＲ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルケニル基」はは適宜な位置に１または複数の置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１～６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
　本発明の化合物２においてＲ１～Ｒ２で示される「シクロアルケニルオキシ基」とは、上記二重結合を１～３個有する炭素数２～６の環状アルケニルオキシ基である。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ３、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数２～６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、２－ペンチニル、および２－ヘキシニル基などが含まれる。なかでもＲ３およびＲ１４～Ｒ１６で示される「アルキニル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１～６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’、特にＲ１～Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。これらの基、なかでもＲ１～Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アリール基」は置換基を有していてよい。
　Ｒ１～Ｒ２で示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基（好ましくは炭素数１～４のアルキル基）、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基）、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基を挙げることができる。ここでアミノ基の水素原子と置換する置換基としては炭素数１～６のアルキル基、好ましくは炭素数１～２のアルキル基を挙げることができる。また当該アミノ基は、その２つの水素原子と置換されたアルキル基が酸素原子または窒素原子を介して環を形成していてもよく、かかる基としてはモルホリノ基、(置換)ピペラジノ基を例示することができる。好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルコキシ基、シアノ基、および１～２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（特に、アミノ基の２つの水素原子と置換された炭素数１～２のアルキル基が酸素原子を介して環を形成しているアミノ基）である。
　またＲ１２、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基（好ましくは炭素数１～４のアルキル基）、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基）、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、カルボキシ基、ＣＦ３、ベンゾイル基、およびフェニル基である。なお、ここで、Ｒ１５で示されるアリール基が有するフェニル基は置換基を有さないものである。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２で示される「アリールオキシ基」としては、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアリールオキシ基には、例えば、フェニルオキシ基、ナフリルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基、およびアセナフチレニルオキシ基などが含まれる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’、特にＲ１またはＲ２、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アラルキル基」としては、１または複数のフェニル基やナフチル基等の前述するアリール基で置換されたアルキル基が挙げられる。これらのアラルキル基には、ベンジル基（フェニルメチル基）；１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基および４－フェニルブチル基などのモノフェニルアルキル基；ジフェニルメチル基およびジフェニルエチル基などのジフェニルアルキル基；ならびに１－ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、２－ナフチルメチル基および２－ナフチルエチル基などのモノナフチルアルキル基などが含まれる。なかでもＲ１６で示される「アラルキル基」は好ましくはジフェニルアルキル基であり、より好ましくはジフェニルメチル基である。Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アラルキル基」、特にＲ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アラルキル基」は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１～６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。かかる置換基を有するアラルキル基としては、例えばα－ヒドロキシベンジル基、フロオロベンジル基、トリフロオロメチルベンジル基、１－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル基、１－ヒドロキシ－１－フェニルエチル基、ビス（４－フルオロフェニル）メチル基等が挙げられる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２で示される「アラルキルオキシ基」としては、上記したアラルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアラルキルオキシ基として好ましくはベンジルオキシ基を挙げることができる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２、Ｒ５～Ｒ８およびＲ１３で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくはフッ素原子および塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
　式（II）中、Ｌで示される「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」および「アルキレン－N(R９)－アルキレン基」において「アルキレン」としては、通常炭素数１～１２、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～８、さらに好ましくは炭素数１～６、特に好ましくは炭素数１～４の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を、さらに好ましくは炭素数１または２のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１－エチル－１，２－エチレン基、１－プロピル－１，２－エチレン、１－イソプロピル－１，２－エチレン、１－ブチル－１，２－エチレン、１，２－ジメチル－１，２－エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンが含まれる。より特に好ましくはメチレン基またはエチレン基である。
　なお、当該アルキレン基には、例93に示すように、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルカン環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環を挙げることができる。
　「シクロアルキレン基」として、好ましくはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロオクチレン基などを；「アルキレンオキシアルキレン基」として、好ましくはメチレンオキシメチレン、エチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレンを；「アルキレンチオアルキレン基」として、好ましくはメチレンチオメチレン、エチレンチオメチレン、メチレンチオエチレン、エチレンチオエチレンを；「アルキレン－ＳＯ－アルキレン基」として、好ましくはメチレン－ＳＯ－メチレン、エチレン－ＳＯ－メチレン、メチレン－ＳＯ－エチレン、エチレン－ＳＯ－エチレンを；「アルキレン－ＳＯ２－アルキレン基」として、好ましくはメチレン－ＳＯ２－メチレン、エチレン－ＳＯ２－メチレン、メチレン－ＳＯ２－エチレン、エチレン－ＳＯ２－エチレンを挙げることができる。また「アルキレン－N(R９)－アルキレン基」としては、低級アルキレン－低級アルキルアミノ－低級アルキレンを挙げることができる。ここで低級アルキレンとしては炭素数１～６のアルキレン基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、およびトリメチレン基を；また低級アルキルアミノ基としては炭素数１～６のアルキルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、およびブチルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメチレン－メチルアミノ－メチレン、エチレン－メチルアミノ－メチレン、メチレン－メチルアミノ－エチレン、エチレン－メチルアミノ－エチレンを挙げることができる。
　式（II）中、Ｌで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、１－メチルビニレン基、プロペニレン基、１－ブテニレン基、２－ブテニレン基、１－ペンテニレン基、２－ペンテニレン基などが含まれる。
　また式（II）中、Ｌで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を１個有する炭素数２～６の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、１－メチルプロピニレン基、１－ブチニレン基、２－ブチニレン基、１-メチルブチニレン基、２－メチルブチニレン基、１－ペンチニレン基、２－ペンチニレン基が含まれる。
　これらの「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」、「アルキレン－N(R９)－アルキレン基」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４の低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基（Cbz-NH-）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニルアミノ基（tBoc-NH-）、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など）、およびアシル基などを挙げることができる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２およびＲ１４～Ｒ１５で示される「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１～３のヘテロ原子を含む４～１０員の飽和および不飽和複素環基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、およびアゾシニルなどの不飽和複素環基；アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、１，４，５，６－テトラヒドルピリミジニル、および１，２，３，６－テトラヒドロピリジルなどの、上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基；インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、フロピリジル、チエノピロリル、チエノピリジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル、オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾリル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾオキサゾリル、チアオゾイソキサゾリル、チアゾチアゾリル、チアゾイソチアゾリル、およびチアゾピリジル等の上記不飽和複素環同士が縮合した基またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した基を挙げることができる。好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、ベンズイソイソキサリルを挙げることができる。
　なお、これらの複素環は、適宜な位置に１～３個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４の低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、炭素数１～４の低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
　Ｒ１およびＲ２において、複素環として、好適にはピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イル）、ピリジル（例えば、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）、２－メチルピラゾリル、キノリル（キノリン－３－イル）、チアゾリル（例えばチアゾール－５－イル）、２,４－ジメチルチアゾリル（例えば２,４－ジメチルチアゾール－５－イル）、ベンゾチオフェニル（例えばベンゾチオフェン－２－イル）を挙げることができる。またＲ１４およびＲ１５において、複素環として、好適にはチオフェニル（好ましくはチエニル）；または炭素数１～４のアルキル基，カルボキシ基，アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基）もしくはアリール基（好ましくはフェニル基）で置換されたチオフェニル（好ましくはチエニル）を挙げることができる。
　本発明の化合物群２においてＲ１～Ｒ２およびＲ１４～Ｒ１５で示される「複素環－アルキル基」としては、上記複素環の水素原子がアルキル基で置換された基を、またＲ１～Ｒ２で示される「複素環－アルコキシ基」としては、上記複素環の水素原子がアルコキシ基で置換された基を、それぞれ挙げることができる。ここで「アルキル基」および「アルコキシ基」は前述のものを挙げることができる。
　式（Ｉ）中、Ｒ１～Ｒ２およびＢで示される「アルコキシカルボニル基」としては、例えばｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
　式（Ｉ）中、Ｒ１６およびＲ１６’で示される「フルオレニル基」としては、具体的には例３６に示す９Ｈ－フルオレン－９－イル基を挙げることができる。
　本発明の化合物群２においてＲ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「ビシクロアルキル基」としては、通常炭素数５～３０の置換もしくは無置換のビシクロアルキル基、つまり、炭素数５～３０のビシクロアルカンから水素原子を一個取り去った一価の基を挙げることができる。例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２，２，２］オクタン－３－イルなどが含まれる。またＲ１４～Ｒ１６およびＲ１６’で示される「ビシクロアルケニル基」としては、通常炭素数３～３０の置換もしくは無置換のビシクロアルケニル基、つまり二重結合を一個持つ炭素数３～３０のビシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基を挙げることができる。例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト－２－エン－１－イル、ビシクロ［２，２，２］オクト－２－エン－４－イルなどが含まれる。
　本発明が対象とする芳香族もしくは複素環のカルボン酸（置換基Ｂがカルボキシ基の場合。以下同じ）、、またはカルボン酸の生物学的等価体（置換基Ｂがカルボキシ基の生物学的同等基である場合。以下同じ）（II）には、好ましくは下式（II-1）で示されるチオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体、ならびに下式（II-2）で示されるベンゼンカルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　ここでチオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1）とは、チオフェンの３位に位置する水素原子が、置換基Ｂで示されるカルボキシ基、またはカルボキシ基の生物学的同等基に置換された構造を有する化合物をそれぞれ意味する。またベンゼンカルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-2）とは、ベンゼンの水素原子１個（オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置する水素原子）が、置換基Ｂで示されるカルボキシ基、またはカルボキシ基の生物学的同等基に置換された構造を有する化合物を意味する。好ましくはベンゼンカルボン酸、またはその生物学的等価体（II-2）である。
　(2-1) チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1）
　上記チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1）には、好適には、
（II-1-1）上記式（II-1）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが、置換基を有していてもよいアルキレンであるチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体、または
（II-1-2）上記式（II-1）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが、置換基を有していてもよいアルキレンオキシアルキレンであるチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
　(i)チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1-1）
　チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1-1）として、好ましくはＬがブチレン基である下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、もしくは４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。）
　化合物（II-1-1）（好ましくは上記式で示される化合物）中、Ｒ１およびＲ２で示す基は、前記の通りであるが、なかでも好ましくは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有するかまたは無置換のアリール基、および置換基を有するかまたは無置換の複素環を挙げることができる。低級アルキル基として、好ましくは炭素数１～４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３－イル基およびピリジン-４－イル基を挙げることができる。好ましいＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子およびフェニル基である。
　Ａも前記の通りであるが、好ましくは、－ＣＯＲ10、－Ｎ(Ｒ11)－ＣＯＲ12、または下式で示される基を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　ここで－ＣＯＲ10中のＲ10は、前述の通りであるが、好ましくは－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、および下式で示される基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　上記式で示される基として好ましくは、ｍが２；ＹとしてＣＨまたは窒素原子；Ｒ16として置換基を有するか無置換のアルキル基，アリール基（好ましくはフェニル基）またはアラルキル基；およびＲ21とＲ21’として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基としては好ましくはフェニル基；アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基；アルキル基として好ましくはメチル基を挙げることができる。またアルキル基、アリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
　－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子、Ｒ15として無置換のまたは置換基を有するアリール基（好ましくはフェニル基）を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
　－Ｎ(Ｒ11)－ＣＯＲ12として好ましくは、Ｒ11として水素原子、Ｒ12として置換基を有するか無置換のアリール基（好ましくはフェニル基）を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはカルボキシ基である。
　また、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
で示される基として好ましくは、Ｒ13として水素原子を有する基を挙げることができる。
　上記式で示されるチオフェン-３-カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-1-1）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
　・ 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例５）、
　・ 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例６）、
　・ 2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例１６）、および
　・2-(5-(2-カルボキシベンズアミド)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 (例１７の脱エステル体) 。
　(ii)チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1-2）
　チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1-2）として、好ましくはＬがメチレンオキシメチレン基である下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、もしくは４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。）
　化合物（II-1-2）（好ましくは上記式で示される化合物）中、Ｒ１およびＲ２で示される基は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３－イル基およびピリジン-４－イル基を；およびチアゾリル基、より好ましくはチアゾール－５－イル基を挙げることができる。ここでアリール基および複素環の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはアルキル基である。
　Ａも前記の通りであるが、好ましくは、－ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。
　ここで－ＣＯＲ10中のＲ10は、前述の通りであるが、好ましくは－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、および下式で示される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　また上記式で示される基として好ましくは、ｍが２、Ｙとして窒素原子、Ｒ16として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基、およびＲ21とＲ21’として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基を有する基を挙げることができる。アリール基として好ましくはフェニル基、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基である。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはその塩を挙げることができる。
　－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子、Ｒ15として置換基を有するか無置換のチエニル基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。
　上記式で示されるチオフェン-３-カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-1-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）。
　・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)（例７）、
　・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸) （例８）、
　・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス-(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸) （例９）、
　・ 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例１０）、
　・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸（例１３）、
　・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸（例１４）、
　・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例１５の脱塩体）、
　・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸（例８１の脱塩体）、
　・ 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例８２）、
　・ 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド（例９０）。
　（2-2）ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2）
　前述するベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2）には、好適には、
　（II-2-2）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレンオキシアルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
（II-2-1）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）であるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、　（II-2-3）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレン－Ｎ(Ｒ９)－アルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
　（II-2-4）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレンチオアルキレン，アルキレン－ＳＯ－アルキレンもしくはアルキレン－ＳＯ２－アルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
　（II-2-5）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のシクロアルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、ならびに
　（II-2-6）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子、およびｎが０であるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
　(i) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1）
　ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1）として、好ましくは下式で示される、
（II-2-1-1) Ｌがブチレン基である化合物；
（II-2-1-2) Ｌが置換基を有するプロピレン基である化合物；または、
（II-2-1-3) Ｌがアルキレン基であって、当該アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成してなる化合物
を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはその生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、もしくは４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子または置換基、ｐは２～５の整数を意味する。）
　なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記化合物（II-2-1-1）～（II-2-1-3）のいずれも、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
　ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３－イル基およびピリジン-４－イル基を挙げることができる。好ましくはメタ位に配位するＲ２が水素原子であり、パラ位に配位するＲ１がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である。
　Ａも前記の通りであるが、好ましくは、－ＣＯＲ10、－Ｎ(Ｒ11)－ＣＯＮＨ－Ｒ12、または－Ｎ(Ｒ11)－ＳＯ２－Ｒ12で示される基を挙げることができる。
　ここで－ＣＯＲ10中のＲ10は、前述の通りであるが、好ましくは下式で示される基または－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　上記式で示される基として好ましくは、ｍが２；Ｙとして窒素原子；Ｒ16として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基；およびＲ21とＲ21’として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基、好ましくは水素原子を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基である。またここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を、好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。
　－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子またはアルキル基；Ｒ15として置換基を有するか無置換のチエニル基またはアリール基（好ましくはフェニル基）を有する基を挙げることができる。ここでアリール基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。またチエニル基の置換基として、アリール基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくは無置換のアリール基（特にフェニル基）、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキル基（特にイソプロピル基）、またはそれらの塩である。
　また－Ｎ(Ｒ11)－ＣＯＮＨ－Ｒ12および－Ｎ(Ｒ11)－ＳＯ２－Ｒ12として、好ましくは、Ｒ11として水素原子、Ｒ12として置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
　ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1-1）において、Ａは、好ましくは－ＣＯＲ10、－Ｎ(Ｒ11)－ＣＯＮＨ－Ｒ12、または－Ｎ(Ｒ11)－ＳＯ２－Ｒ12である。ここで－ＣＯＲ10は、前述の通りであるが、好ましくはＲ10として－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)を有する基である。ここでＲ14として好ましくは水素原子；Ｒ15として好ましくは置換基を有するか無置換のアリール基、より好ましくはフェニル基、または置換基を有するか無置換の複素環、より好ましくはチエニル基を挙げることができる。置換基は前述のとおりである。
　ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸またはその生物学的等価体（II-2-1-2）において、Ａは、好ましくは－ＣＯＲ10、より好ましくはＲ10として－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基を有する－ＣＯＲ10である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　ここでｍ、Ｙ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくは、ｍは２；Ｙは窒素原子；Ｒ16は置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基、または置換基を有するかまたは無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルアルキル基；Ｒ21およびＲ21’は水素原子である。ここで置換基としては好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。
　－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子またはアルキル基、Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
　またベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1-2）において、プロピレン基の置換基ＲａまたはＲｂとしては、同一または異なって、水素原子、またはアミノ基若しくは保護基で保護されてなるアミノ基を挙げることができる。ここで保護基としては、アミノ保護基として周知なものを広く使用することができ、例えばベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、tert-ブチトキシカルボニル基(tBoc基)、およびフルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基）、アシル基を例示することができる。
　ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1-3）において、Ａは、好ましくは－ＣＯＲ10、より好ましくはＲ10として下式で示される基を有する－ＣＯＲ10である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　ここでｍ、Ｙ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくは、ｍは２；Ｙは窒素原子；Ｒ16は置換基を有するか無置換のアリール基，好ましくはフェニル基、または置換基を有するかまたは無置換のアラルキル基，好ましくはジフェニルアルキル基，より好ましくはジフェニルアルキル基；Ｒ21およびＲ21’は水素原子である。ここで置換基としては好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。
　またベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1-3）において、シクロアルキル環としては、シクロプロパン環〔式（II-2-1-3）中、ｐが２〕、シクロブタン環〔式（II-2-1-3）中、ｐが３〕、シクロペンタン環〔式（II-2-1-3）中、ｐが４〕、およびシクロへキサン環〔式（II-2-1-3）中、ｐが５〕を挙げることができる。好ましくはシクロへキサン環である。
　Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくはＢ、Ｒ２及びＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位、メタ位及びパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子、Ｒ１がハロゲン原子となる場合である。
　上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
　（II-2-1-1）ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸（例１の脱塩体）、
・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２の脱塩体）、
・2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸（例３）、
・2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例４）、
・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸（例１１の脱塩体）、
・2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド) 安息香酸（例１２）、
・5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸（例２７）、
・5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニルウレイド)ペンタンアミド)安息香酸（例６０）、
・5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸（例６１）。
　（II-2-1-2）ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例１８）、
・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例１９）、
・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２０）、
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２１の脱塩体）、
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２２）、
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２３）、
・2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２４）。
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例８０）
　（II-2-1-3）ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例９３の脱塩体）。
　(ii) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-2）
　ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-2）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌがメチレンオキシメチレン基である化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、もしくは４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。）
　なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。より好ましくはＲ２は水素原子であり、Ｒ１はハロゲン原子、特に塩素原子である場合である。
　当該化合物（II-2-2）（好ましくは上記式で示される化合物）として、好ましくはＡとして－ＣＯＲ10を有する化合物である。より好ましくは、下記の化合物である。なかでも好ましくは下記（II-2-2-2）で規定する化合物である。
（II-2-2-1）－ＣＯＲ10中のＲ10として、－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)を有する化合物、および
（II-2-2-2）－ＣＯＲ10中のＲ10として、下式で示される基を有する化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子またはアリール基（好ましくはフェニル基）；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基，アラルキル基，チエニル基，またはアダマンチル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）およびモノナフチルアルキル基（より好ましくはモノナフチルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。アリール基の置換基としてより好ましくはハロゲン原子、ベンゾイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩である。アラルキル基の置換基としてより好ましくはハロゲン原子、ＣＦ３、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩である。またここでチエニル基の置換基としてはハロゲン原子、フェニル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子、アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩である。
　上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りである。
　好ましくは
（ａ）ｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のフルオレニル基、好ましくはフルオレン－９－イル基；Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子；またはアルキル基、好ましくは炭素数１～４を有するアルキル基、より好ましくはメチル基である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。より好ましい態様として、ｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基；Ｒ21およびＲ21’がいずれも水素原子である化合物を挙げることができる。
（ｂ）ｍが２、ＹがＣＨ－Ｏ－であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基、Ｒ21およびＲ21’が水素原子である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
（ｃ）ｍが２、ＹがＣ(Ｒ16’)－であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基、Ｒ16’が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
　（II-2-2-1）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。好ましくはメタ位に配位するＲ２は水素原子であり、パラ位に配位するＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である。
　アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３－イル基およびピリジン-４－イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、モルホリノ基、好ましくはモルホリン－４－イル基を挙げることができる。
　（II-2-2-2）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するか無置換のアルキル基、置換基を有するか無置換のアルコキシ基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびイソブチル基；アルコキシ基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチトキシ基およびイソブトキシ基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３－イル基およびピリジン-４－イル基：ピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４－イル基：キノリル基、好ましくはキノリン－３－イル：ベンゾチオフェニル基、好ましくはベンゾチオフェン－２－イルを挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン－４－イル基）を挙げることができる。好ましくはメタ位に配位するＲ２は水素原子であり、パラ位に配位するＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である。
　上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-2-1）または（II-2-2-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）。
　（II-2-2-1）カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例３３）、
・2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例３８)、
・2-(2-(2-(アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例３５）、
・2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例３７)、
・2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸（例５２）、
・ 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸（例６６）
・ 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸（例７０）
・ 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７１）
・ 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７２）
・ 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７３の脱塩体）
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（例８４）、
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（例６８）、
・5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例３９)、
・4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸（例５８）、
・2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス（5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸）（例５９）、
・ 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７４）、
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（例８３）、
・2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例４０）、
　（II-2-2-2）カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例３０の脱塩体）、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸(例２８）、
・ 5-クロロ2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（例２９の脱塩体）、・ 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例３４）、
・ 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例３６)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸(例４１)、
・ 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例４２)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸(例４３)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸(例４４の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸(例４５の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸(例４６の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸(例４７の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸(例４８の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸(例４９の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-（ピリジン-4-イル）安息香酸(例５０の脱塩体)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸(例５１の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸(例５３)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸(例５４)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(例５５)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸(例５６の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸(例５７の脱塩体)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸(例６２の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(例６３の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸(例６４)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸(例６５)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸(例７５の脱塩体)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸(例７６の脱塩体)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸(例７７)
・3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(例７８)
・ 2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例８５)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸(例８６の脱塩体)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸(例８７の脱塩体)
・2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド(例８８)
・2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド(例８９)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例３１の脱塩体)、
・5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例３２の脱塩体)。
　(iii) ベンゼンカルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-2-3）
　ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-3）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌがメチレン－Ｎ（Ｒ９）－メチレン基である化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、もしくは４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＡは前記の通り。）
　なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
　ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３－イル基およびピリジン-４－イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４－イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン－４－イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２として好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。より好ましくはメタ位に配位するＲ２は水素原子であり、パラ位に配位するＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である。
　またＡは、前記の通りであるが、好ましくは－ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで－ＣＯＲ10中のＲ10は、下式で示される基、または－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
　上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
　またＲ９は、水素原子、または置換基を有するか無置換のアルキル基である。好ましくはアルキル基、特にメチル基である。
　上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-3）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
・ 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸（例２５）、
・ 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例２６）。
・ 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例９１）
　(iv) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体の生物学的等価体（II-2-4）
　ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体の生物学的等価体（II-2-4）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌがメチレンチオメチレン基、メチレン-ＳＯ-メチレン基、メチレン-ＳＯ２-メチレン基である化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、Ｑは、硫黄原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を；Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、もしくは４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。）
　なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
　ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３－イル基およびピリジン-４－イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４－イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、フェニル基、モルホリノ基（好ましくはモルホリン－４－イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２として好ましくはそれぞれ水素原子およびハロゲン原子である。
　またＡは、前記の通りであるが、好ましくは－ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで－ＣＯＲ10中のＲ10は、－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
　上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、ＹがＮであって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
　上記式で示されるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-4）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例９２）。
　(v) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-5）
　ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-5）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌが置換基を有するか無置換のシクロアルキレンである化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、Ｂはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的同等基である１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、もしくは４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。ｑは１～４の整数。）
　なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
　ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３－イル基およびピリジン-４－イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４－イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン－４－イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２としてそれぞれ好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。
　またＡは、前記の通りであるが、好ましくは－ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで、－ＣＯＲ10中のＲ10は、下式で示される基、または－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
　上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
　シクロアルキレンの置換基としては、炭素数１～６、好ましくは１～４の低級アルキル基を挙げることができる。
　上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-5）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
・ 2-((1S ＊,2S ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸（例９４の脱塩体）
・ 2-((1S ＊,2R ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸（例９５の脱塩体）
　(vi) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-6）
　ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-6）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子、およびｎが０である化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、もしくは４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。）
　なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
　ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３－イル基およびピリジン-４－イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４－イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン－４－イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２としてそれぞれ好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。
　またＡは、前記の通りであるが、好ましくは－ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで、－ＣＯＲ10中のＲ10は、－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
－Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
　上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはその塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
　上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-6）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
・ 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７９）。
[規則26に基づく補充 05.06.2014]　
Figure WO-DOC-TABLE-3-1
Figure WO-DOC-TABLE-3-2
Figure WO-DOC-TABLE-3-3
Figure WO-DOC-TABLE-3-4
Figure WO-DOC-TABLE-3-5
Figure WO-DOC-TABLE-3-6
Figure WO-DOC-TABLE-3-7
Figure WO-DOC-TABLE-3-8
Figure WO-DOC-TABLE-3-9
Figure WO-DOC-TABLE-3-10
（３）本発明の化合物群３（WO2009/123241）
　本発明が対象とする化合物群３は、下記の一般式（III）で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　ここでＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環－アルキル基、複素環－アルキルオキシ基；または１または２の置換基を有していてもよいアリール基；１または２の置換基を有していてもよい５～６員環のヘテロアリール基もしくはそれらのベンゾ縮合へテロアリール基；または１～２の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を意味する。なお、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子および１または２の置換基を有していてもよいアリール基（特にフェニル基）である。より好ましくはＲ１及びＲ２の一方が水素原子で、他の一方がハロゲン原子である。
　Ｒ３は、水素原子、アルキル基，シクロアルキル基，または１または２の置換基を有していてもよいアリール基を意味する。好ましくは水素原子、炭素数３～６のシクロアルキル基、炭素数１～６のアルキル基、およびアリール基（特にフェニル基）であり、より好ましくは水素原子である。
　Ｘは、－C(R５)=C(R６)－、硫黄原子、酸素原子、－N(R４)－、－C(R７)=N－、または－N=C(R８)－を意味する。ここでR４は、水素原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。また、R５、R６、R７およびR８は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。R５、R６、R７およびR８として、より好ましくは水素原子である。Ｘとして好ましくは－C(R５)=C(R６)－または硫黄原子であり、より好ましくは－C(R５)=C(R６)－であり、中でも好ましくはR５およびR６が共に水素原子であるビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）である。
　Ｌは、１または２の置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、もしくはアルキレン-SO2-アルキレン基；またはアルキレン－Ｎ(R９)－アルキレン基を意味する。なお、ここでR９は、水素原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。Ｌとして好ましくは１または２の置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、およびアルキレン-SO2-アルキレン基であり、より好ましくはアルキレンオキシアルキレン基である。
　ｐは、０または１の整数を意味する。Ｌが置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、若しくはアルキレン-SO2-アルキレン基；またはアルキレン－Ｎ(R９)－アルキレン基である場合、特にアルキレンオキシアルキレン基である場合、好ましくは１である。
　Ａは、下記（ｃ）、（ａ）または（ｂ）のいずれかの式で示される基を意味する。好ましくは（ｃ）式で示される基である：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
式（ａ）中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子またはアルキル基を、ｍは０～１０の整数を意味する。好適な基として、Ｒ１０およびＲ１１がいずれも水素原子であり、ｍが１～１０である基を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　式（ｂ）中、各記号は下記の基を意味する：
Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；または、１または２の置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは、水素原子である。
Ｙは、ＣＨ、または窒素原子を意味する。好ましくはＣＨである。
Ｚは、ＣＨ２、酸素原子、またはＮ－アルキル基を意味する。好ましくはＣＨ２である。
ｎは、０～３の整数を意味する。好ましくは１である。
Ｕは、アルキレン基を意味する。
ｔは、０または１の整数を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　式（ｃ）中、各記号は下記の基を意味する：
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；１または２の置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは水素原子、ハロゲン原子、および１または２の置換基を有していてもよいアルキル基である。より好ましくは水素原子である。
Ｖは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、オキシアルキレン基、アルキレンオキシ基、または酸素原子を意味する。好ましくは、アルキレン基、オキシアルキレン基、または酸素原子である。
ｑは、０または１の整数を意味する。好ましくは０である。
Ｕは、アルキレン基を意味する。
ｔは、０または１の整数を意味する。Ａｒは、１または２の置換基を有していてもよい５～６員環のヘテロアリール基、１または２の置換基を有するアリール基（置換基がアリール基中の炭素原子の一部と環を形成していてもよい）、または１または３の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基を意味する。好ましくは１または２の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または１または２の置換基を有するフェニル基であり、より好ましくは１または２の置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つを挙げることができる。ヘテロアリール基として、好ましくはフリル（例えば、フラン－２－イル、フラン－３－イルなど）を挙げることができる。
　Ａｒの置換基としては好適にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ホスホノオキシメチル基を挙げることができる。Ａｒが置換基としてアルキル基またはアルコキシ基を有するアリール基である場合、当該置換基はアリール基の炭素原子の一部とともに環を形成していてもよい。
　一般式（III）において、Ｂは、ＣＯＯＲ１６、または下式で示される（左から順に）１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、または４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　ここでＣＯＯＲ１６のＲ１６としては、水素原子；アルキル基、アリール基、またはアラルキル基；ならびに下式で示される（５-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　および－ＣＨ(Ｒ1７)－Ｏ－ＣＯＲ1８または－ＣＨ(Ｒ1７)－Ｏ－ＣＯ－ＯＲ1８で示される基を挙げることができる。ここでＲ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基を意味する。Ｂとして好ましくはカルボキシ基（ＣＯＯＲ１６のＲ１６が水素原子の場合）、アルコキシカルボニル基（ＣＯＯＲ１６のＲ１６がアルキル基の場合）、アラルキルオキシカルボニル基（ＣＯＯＲ１６のＲ１６がベンジル基の場合）、（５-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基、－ＣＨ(Ｒ1７)－Ｏ－ＣＯＲ1８または－ＣＨ(Ｒ1７)－Ｏ－ＣＯ－ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７およびＲ1８は上記の通り）である。
　以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ１８およびＲ’で示される「アルキル基」およびＺで「Ｎ－アルキル基」として示される「アルキル基」は、通常炭素数１～１２、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８、さらに好ましくは１～６、特に好ましくは１～４の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、ヘプチル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、ｎ－ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓｅｃ－ヘプチル基、ｔｅｒｔ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｔｅｒｔ－オクチル基、２－メチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数１～４の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。
　なかでもＲ４～Ｒ９、Ｒ１２～Ｒ１５で示される「アルキル基」は１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１～６のアルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数１～６のアルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、および炭素数１～６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ３、Ｒ１２～Ｒ１５およびＲ１８で示される「シクロアルキル基」としては、通常炭素数３～７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれる。なかでもＲ１２～Ｒ１５で示される「シクロアルキル基」は、適宜な位置に１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲン置換アルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。好ましくは無置換のシクロアルキル基である。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「シクロアルキルアルキル基」としては、炭素数１～６のアルキル基を置換基として有する、通常炭素数３～７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基（シクロアルキル基）を挙げることができる。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロルブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などが含まれる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２、Ｒ５～Ｒ８、およびＲ１２～Ｒ１５で示される「アルコキシ基」としては、上記炭素数１～１２、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～８、さらに好ましくは炭素数１～６、特に好ましくは炭素数１～４のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－エチル－１－ブトキシ基、２，２－ジメチル－１－ブトキシ基、および２，３－ジメチル－１－ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、および２－プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。なかでもＲ１２～Ｒ１５で示される「アルコキシ基」は１または２の置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロゲン置換アルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「シクロアルコキシ基」としては、炭素数２～８、好ましくは炭素数４～５の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などが含まれる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「アルケニル基」としては、二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。かかるアルケニル基には、ビニル、１－プロペニル、１－メチル－１－プロぺニル、２－メチル－１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、１－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、１－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１，３－ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル、２－ペンテン－４－イニル、２－ヘキセニル、１－ヘキセニル、５－へキセニル、３－ヘキセニル、４－へキセニル、３，３－ジメチル－１－プロペニル、２－エチル－１－プロペニル、１，３，５－ヘキサトリエニル、１，３－ヘキサジエニル、および１，４－ヘキサジエニル基が含まれる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「アルケニルオキシ基」としては、上記二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアルケニルオキシ基には具体的には、ビニルオキシ、１－プロペニルオキシ、１－メチル－１－プロペニルオキシ、２－メチル－１－プロペニルオキシ、２－プロペニルオキシ、２－ブテニルオキシ、１－ブテニルオキシ、３－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、１－ペンテニルオキシ、３－ペンテニルオキシ、４－ペンテニルオキシ、１，３－ブタジエニルオキシ、１，３－ペンタジエニルオキシ、２－ペンテン－４－イルオキシ、２－ヘキセニルオキシ、１－ヘキセニルオキシ、５－へキセニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ、４－へキセニルオキシ、３，３－ジメチル－１－プロペニルオキシ、２－エチル－１－プロペニルオキシ、１，３，５－ヘキサトリエニルオキシ、１，３－ヘキサジエニルオキシ、および１，４－ヘキサジエニルオキシ基が含まれる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「シクロアルケニル基」とは、二重結合を１～３個有する炭素数２～６の環状アルケニル基である。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「シクロアルケニルオキシ基」とは、上記二重結合を１～３個有する炭素数２～６の環状アルケニルオキシ基である。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数２～６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、２－ペンチニル、および２－ヘキシニル基などが含まれる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ３、Ｒ１６およびＡｒで示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
　中でもＲ１～Ｒ３で示される「アリール基」は、任意の位置、好ましくはメタ位またはパラ位に１または２の置換基を有していてよい。またＡｒで示される「アリール基」は、任意の位置に１または２の置換基を有するものである。ここで置換基としては、ハロゲン原子、アセチルアミノ基、炭素数１～６のアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１～６のアルキル基（好ましくは炭素数１～４のアルキル基）、炭素数１～６のシクロアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基）、および炭素数１～６のシクロアルコキシ基を挙げることができる。Ｒ１～Ｒ３で示される「アリール基」の置換基として、好ましくはハロゲン原子および炭素数１～６のアルキル基、特にハロゲン原子である。Ａｒで示される「アリール基」の置換基として、好ましくはハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、およびアセチルアミノ基である。なお、Ａｒで示される「アリール基」は、置換基がアリール基、好ましくはフェニル基上の置換基が隣接して２個ある場合、その置換基同志で環を形成してもよい。かかる「アリール基」としては、（メチレンジオキシ）フェニル基、（エチレンジオキシ）フェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、クロマニル基、クロメニル基、イソクロマニル基、イソクロメニル基、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、およびジヒドロナフチル基、インドリニル基などを挙げることができる。
　なお、アリール基の置換基、特にシクロアルキル基、およびシクロアルコキシ基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基などを挙げることができる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２およびＡｒで示される「ヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１または複数のヘテロ原子を有する５～６員環のアリール基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、およびピラジニルなどの不飽和複素環基を挙げることができる。
　Ｒ１およびＲ２において、ヘテロアリール基として、好適にはピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イル）、ピリジル（例えば、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル）、２－メチルピラゾリル、キノリル（キノリン－３－イル）、およびチアゾリル（例えばチアゾール－５－イル）を挙げることができる。
　またＡｒにおいて、ヘテロアリール基として、好適にはフリル（例えば、フラン－２－イル、フラン－３－イルなど）、ピロリル（例えば、ピロール－１－イル、ピロール－３－イルなど）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－５－イルなど）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール－５－イル、イソオキサゾール－４－イルなど）、チエニル（例えば、チオフェン－３－イル、チオフェン－２－イルなど）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イルなど）、およびピリジル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルなど）を挙げることができる。
　これらの基は任意の位置に１または２の置換基を有していてよい。例えば、Ａｒで示されるヘテロアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基（好ましくは炭素数１～４のアルキル基）、炭素数１～６のシクロアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１～４のアルコキシ基）、炭素数１～６のシクロアルコキシ基、およびホスホノオキシメチル基を挙げることができる。但し、ホスホノオキシメチル基は、Ａｒで示されるヘテロアリール基がピラゾリル基あるいはピロリル基である場合に、その１位に置換する「ヘテロアリール基」の置換基であり、生体内で脱離し１位無置換のピラゾリルあるいはピロリル基に変換され、ＰＡＩ－１活性を示すようになる、いわゆるプロドラッグの働きをする置換基である。
　なお、Ａｒの置換基がシクロアルキル基、またはシクロアルコキシ基である場合、当該置換基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のアルコキシ基を有するハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基を挙げることができる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２およびＡｒで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」としては、ベンゼン環と上記のヘテロアリール基とが縮合してなる基を挙げることができる。具体的には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等を挙げることができる。Ａｒで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」として、好ましくはキノリル（例えばキノリン－８－イルなど）、ベンゾフラニル（ベンゾフラン－２－イル）を挙げることができる。
　なお、上記ベンゾ縮合へテロアリールは、適宜な位置に１～３個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１～４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「アリールオキシ基」としては、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアリールオキシ基には、例えば、フェニルオキシ基、ナフリルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基、およびアセナフチレニルオキシ基などが含まれる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２、Ｒ１６で示される「アラルキル基」としては、１または複数のフェニル基やナフチル基等の前述するアリール基で置換されたアルキル基が挙げられる。これらのアラルキル基には、ベンジル基（フェニルメチル基）；１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基および４－フェニルブチル基などのモノフェニルアルキル基；ジフェニルメチル基およびジフェニルエチル基などのジフェニルアルキル基；ならびに１－ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、２－ナフチルメチル基および２－ナフチルエチル基などのモノナフチルアルキル基などが含まれる。好ましくはベンジル基である。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「アラルキルオキシ基」としては、上記したアラルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアラルキルオキシ基として好ましくはベンジルオキシ基を挙げることができる。
　本発明の化合物群３においてＲ１～Ｒ２で示される「複素環－アルキル基」としては、後述する複素環基の結合手とアルキレン基の結合手の一方が結合して生じる基を、またＲ１～Ｒ２で示される「複素環－アルコキシ基」としては、後述する複素環基の結合手とアルキレンオキシ基のアルキレン基の結合手とがそれぞれ結合して生じる基を、それぞれ挙げることができる。ここで「アルキル基」および「アルコキシ基」は前述のものを挙げることができる。また複素環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１～３のヘテロ原子を含む４～１０員環の飽和および不飽和複素環基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、およびアゾシニルなどの不飽和複素環基；アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、１，４，５，６－テトラヒドルピリミジニル、および１，２，３，６－テトラヒドロピリジルなどの、上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基；インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、フロピリジル、チエノピロリル、チエノピリジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル、オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾリル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾロオキサゾリル、チアゾロイソキサゾリル、チアゾロチアゾリル、チアゾロイソチアゾリル、およびチアゾロピリジル等の上記不飽和複素環同士が縮合した基またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した基を挙げることができる。複素環基として好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピぺラジニル、ホモピぺラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリルを挙げることができる。
　本発明の化合物群３において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくはフッ素原子および塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
　式（Ｉ）中、Ｌ、ＵおよびＶで示される「アルキレン基」としては、通常炭素数１～１２、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～８、さらに好ましくは炭素数１～６、特に好ましくは１～４の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１－エチル－１，２－エチレン基、１－プロピル－１，２－エチレン、１－イソプロピル－１，２－エチレン、１－ブチル－１，２－エチレン、１，２－ジメチル－１，２－エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンが含まれる。なお、Ｌで示される「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」および「アルキレン－N(R９)－アルキレン基」における「アルキレン」；ならびにＶで示される「アルキレンオキシアルキレン基」、「オキシアルキレン基」および「アルキレンオキシ基」における「アルキレン」も、上記と同じである。
　Ｌで示される「アルキレン基」として、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基（トリメチレン基）、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびヘキサメチレン基を挙げることができる。好ましくはトリメチレン基、およびテトラメチレン基である。なお、当該アルキレン基には、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルカン環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環を挙げることができる。
　ＵおよびＶで示される「アルキレン基」として、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基（トリメチレン基）、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびヘキサメチレン基を挙げることができる。Ｕにおいて好ましくはメチレン基であり、Ｖにおいて好ましくは、メチレン基、エチレン基、およびトリメチレン基である。
　またＶで示される「アルキレンオキシアルキレン基」、「オキシアルキレン基」または「アルキレンオキシ基」において「アルキレン基」としては、好ましくはメチレン基およびエチレン基である。
　「シクロアルキレン基」として、好ましくはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロオクチレン基などを；「アルキレンオキシアルキレン基」として、好ましくはメチレンオキシメチレン、エチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレンを；「アルキレンチオアルキレン基」として、好ましくはメチレンチオメチレン、エチレンチオメチレン、メチレンチオエチレン、エチレンチオエチレンを；「アルキレン－ＳＯ－アルキレン基」として、好ましくはメチレン－ＳＯ－メチレン、エチレン－ＳＯ－メチレン、メチレン－ＳＯ－エチレン、エチレン－ＳＯ－エチレンを；「アルキレン－ＳＯ２－アルキレン基」として、好ましくはメチレン－ＳＯ２－メチレン、エチレン－ＳＯ２－メチレン、メチレン－ＳＯ２－エチレン、エチレン－ＳＯ２－エチレンを挙げることができる。また「アルキレン－N(R９)－アルキレン基」としては、低級アルキレン－低級アルキルアミノ－低級アルキレンを挙げることができる。ここで低級アルキレンとしては炭素数１～６のアルキレン基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、およびトリメチレン基を；また低級アルキルアミノ基としては炭素数１～６のアルキルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、およびブチルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメチレン－メチルアミノ－メチレン、エチレン－メチルアミノ－メチレン、メチレン－メチルアミノ－エチレン、エチレン－メチルアミノ－エチレンを挙げることができる。
　式（III）中、Ｌで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、１－メチルビニレン基、プロペニレン基、１－ブテニレン基、２－ブテニレン基、１－ペンテニレン基、２－ペンテニレン基などが含まれる。
　また式（III）中、Ｌで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を１個有する炭素数２～６の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、１－メチルプロピニレン基、１－ブチニレン基、２－ブチニレン基、１-メチルブチニレン基、２－メチルブチニレン基、１－ペンチニレン基、２－ペンチニレン基が含まれる。
　これらの「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」、「アルキレン－N(R９)－アルキレン基」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１～４の低級アルキル基、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１～４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基（Cbz-NH-）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニルアミノ基（tBoc-NH-）、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など）、およびアシル基などを挙げることができる。
　また、式（III）中、Ｂで示される基には、カルボキシ基（ＣＯＯＨ）に加えて、(1)生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，またはアラルキルオキシカルボニル基、(2)生体内で吸収されて容易にカルボキシ基に変換され得る基、および(3) カルボキシ基と生物学的同等な基として認識されている基を挙げることができる。ここで、(1)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアラルキルオキシカルボニル基としては、ＣＯＯＲ１６で示される基であって、当該Ｒ１６が、それぞれ炭素数１～６のアルキル基である基、アリール基（好ましくはフェニル基）、およびアラルキル基（好ましくはベンジル基）を挙げることができる。
　(2)の基として、具体的には、ＣＯＯＲ1６で示される基であって、当該Ｒ１６が、下式で示される（５-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基である基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
および、－ＣＨ(Ｒ1７)－Ｏ－ＣＯＲ1８若しくは－ＣＨ(Ｒ1７)－Ｏ－ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７が水素原子または炭素数１～６のアルキル基、Ｒ1８が炭素数１～６のアルキル基、シクロアルキル基）である基を挙げることができる。
　さらに、(3)の基としては、下式に左から順に示す、１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、および４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基といった複素環基が含まれる（例えば、KoharaらJ. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
本発明においては、これら(1)～(3)の基を、総括して「カルボキシ基と生物学的同等な基」と称する場合がある。また、かかる基を有する化合物（Ｉ）をカルボン酸の生物学的等価体と称する場合がある。
　式（III）中、Ｒ１～Ｒ２およびＢ（Ｂが－ＣＯＯＲ１６であって、Ｒ１６がアルキル基である場合）で示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
　本発明が対象とする化合物（Ｉ）には、好ましくは、Ｘがビニレン基である下式（III-1）で示されるベンゼンカルボン酸、およびその生物学的等価体が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
ここでベンゼンカルボン酸、またはその生物学的等価体（III-1）とは、ベンゼンの水素原子１個（オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置する水素原子）が、置換基Ｂで示されるカルボキシ基、およびカルボキシ基と生物学的同等な基（例えば、体内でカルボキシ基になる基、および１Ｈ－テトラゾール－５－イル基、４，５－ジヒドロ－５－オキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、４，５－ジヒドロ－５－チオキソ－４Ｈ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル基、および４，５－ジヒドロ－５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル基）に置換された構造を有する化合物を意味する。
　（3-1）ベンゼンカルボン酸、または当該カルボン酸の生物学的等価体（III-1）
　前述するベンゼンカルボン酸、または当該カルボン酸の生物学的等価体（III-1）には、好適には下記の化合物が含まれる。
（III-1-3）上記式（III-1）で示されるＡが式（ｃ）で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
（III-1-1）上記式（III-1）で示されるＡが式（ａ）で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
（III-1-2）上記式（III-1）で示されるＡが式（ｂ）で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
（III-1-1）ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体
　ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-1）として、好ましくは下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
　ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および１または２の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としては上記ハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子、より好ましくは一方（例えばＲ２）が水素原子、他方（例えばＲ１）がハロゲン原子である。
　Ｒ３は、前記の通りであるが、好ましくは、水素原子、炭素数３～８（好ましくは炭素数６）のシクロアルキル基、１または２の置換基を有するか無置換のアリール基（好ましくはフェニル基）である。
　Ｒ１０およびＲ１１は、前記の通りであるが、好ましくは、水素原子である。
　ｍは１～１０の整数、好ましくは１～９、より好ましくは１～７の整数である。
　Ｌは、前述の通りであるが、好ましくはアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基である。ここでアルキレン基として好ましくはメチレン基を挙げることができる。
　ｐは、前記の通りであるが、好ましくは１の整数である。
　上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-1）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表４参照）：
・5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例９の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例１１）
・5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例１５の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸（例２８）。
　（III-1-2）ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体
　ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-2）として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
　ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および１または２の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としては上記ハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子、より好ましくは一方（例えばＲ２）が水素原子、他方（例えばＲ１）がハロゲン原子である。
　Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれも前記の通りであるが、好ましくは、水素原子である。
　ＹおよびＺは、いずれも前記の通りであるが、Ｙとして好ましくはＣＨであり、Ｚとして好ましくはＣＨ２である。
　ｎは０～３の整数、好ましくは１である。
　Ｌは、前述の通りであるが、好ましくはアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基である。ここでアルキレン基として好ましくはメチレン基を挙げることができる。
　ｐは、前述の通りであるが、好ましくは１の整数である。
　Ｕおよびｔは、前記の通りであるが、ｔは好ましくは０である。
　上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表４参照）：
・5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例１０の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例２６）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例２７）
　（III-1-3）ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体
　ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-3）として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。ここでカルボキシ基と生物学的同等な基として、好ましくは－ＣＨ(Ｒ1７)－Ｏ－ＣＯＲ1８もしくは－ＣＨ(Ｒ1７)－Ｏ－ＣＯ－ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基）、または5－アルキル－2－オキソ－1,3－ジオキソレン－4－イル）メチル基を挙げることができる。なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
　ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および１または２の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としてハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または１または２の置換基を有するアリール基であり、より好ましくは一方（例えばＲ２）が水素原子、他方（例えばＲ１）がハロゲン原子、または無置換若しくは置換基として１のハロゲン原子を有するフェニル基である。より好ましくはメタ位に配位するＲ２は水素原子、メタ位に配位するＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である態様である。
　Ｒ３は、前記の通りであるが、好ましくは水素原子、および炭素数１～６のアルキル基である。より好ましくは水素原子である。
　Ｕおよびｔは、前記の通りであるが、ｔが１の場合、Ｕとして好ましくは炭素数１のアルキレン基（メチレン基）である。好ましくはｔが０の場合である。
　Ｒ１４およびＲ１５は、いずれも前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、およびハロゲン原子である。なお、Ｒ１４およびＲ１５は、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＲ１５が配位し、パラ位にＲ１４が配位していることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１４またはＲ１５の一方が炭素数１～６のアルキル基またはハロゲン原子である場合、他方は水素原子である。特に好ましくはＲ１４およびＲ１５はいずれも水素原子である。
　Ｖおよびｑは、前記の通りであるが、ｑが１である場合、Ｖとして好ましくは、炭素数１のアルキレン基（メチレン基）若しくはオキシアルキレン基（オキシメチレン基）、または酸素原子である。好ましくはｑが０の場合である。
　Ａｒは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するか無置換の５～６員環のヘテロアリール基；１または２の置換基を有するアリール基；または１または２の置換基を有するか無置換のベンゾ縮合ヘテロアリール基を挙げることができる。アリール基として好ましくはフェニル基である。
　ヘテロアリール基として、具体的には、フリル基（例えば、フラン－３－イル、フラン－２－イル）、ピリジル基（例えば、ピリジン－４－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－２－イル）、ピロリル基（例えば、ピロール－１－イル）、チエニル基（例えば、チオフェン－３－イル、チオフェン－２－イル）、ピラゾリル基（例えば、ピラゾール－４－イル）、イソオキサゾリル基（例えば、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル）、およびオキサゾリル基（例えば、オキサゾール－５－イル）を挙げることができる。好ましくはフリル基（例えば、フラン－３－イル、フラン－２－イル）である。
　またベンゾ縮合ヘテロアリール基としては、具体的には、窒素原子を有する６員環のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合基であるキノリル基（例えば、キノリン－８－イル基）、および酸素原子を有する５員環のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合基であるベンゾフラニル基（例えば、ベンゾフラン－２－イル基）を挙げることができる。
　これらのアリール基、ヘテロアリール基およびベンゾ縮合ヘテロアリール基の置換基も、前述の通りであるが、好ましくは炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ハロゲン原子、アセチルアミノ基、およびホスホノオキシメチル基である。なお、Ａｒがフェニル基である場合、その置換基が、フェニル基の一部の炭素原子とともに環をなし、Ａｒともにベンゾ縮合複素環を形成していてもよい。かかるベンゾ縮合複素環としては、２つの酸素原子を有する５員環のシクロアルキル基とベンゼン環との縮合体である1,3－ベンゾジオキソリル基（1,3－ベンゾジオキソール－５－イル）を挙げることができる。
　なお、Ａｒは、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくはメタ位である。
　ｐは、前述の通りであり、０または１の整数である。
　Ｌは、前述の通りであるが、ｐが１である場合、好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、アルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン－SO－アルキレン基、およびアルキレン－SO2－アルキレン基を挙げることができる。ここでアルキレン基として好ましくは炭素数１～３のアルキレン基（メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基）を挙げることができる。また「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン－SO－アルキレン基」、および「アルキレン－SO2－アルキレン基」のアルキレン基として、好ましくはメチレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレンであり、より好ましくはメチレンオキシメチレンである。　　　
　上記式（III-1-3）で示される本発明のベンゼンカルボン酸（Ｂがカルボキシ基である化合物）、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（Ｂがカルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）として、好ましくは、Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２～Ｒ３及びＲ１４～Ｒ１５がいずれも水素原子、ｔ及びｑがいずれも０であり、Ａｒが置換基を有していても良いヘテロアリール基、アリール基、またはベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物を挙げることができる。好ましくはＡｒが置換基を有していても良いヘテロアリール基である。当該化合物には、ｐが０である化合物、並びにｐが１である場合であってＬがアルキレンオキシアルキレン基、好ましくはメチレンオキシメチレン基である化合物が含まれる。Ａｒが置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、ｐが０である化合物には、下記に列記する化合物のうち、例４５（表４－４）が含まれる。またＡｒが置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、ｐが１でＬがアルキレンオキシアルキレン基である化合物には、下記に列記する化合物のうち、例６１（表４－６）が含まれる。
　上記式（III-1-3）で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表４参照）。
　[式（III-1-3）中、Ａｒが置換基を有するアリール基である化合物]
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例３）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例５）
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例６）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例７の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例８の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例１２の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例１３）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例１４）
・5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸（例２０の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例２２の脱塩体）
・4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸（例２３の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例２４）
・5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例２９）
・5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例３０）
・5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸（例３１）
・5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例３８）
・5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例３９）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例４０）
・2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例４１）
・2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例４３）
・2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例４４）
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例５６）
・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例５７）。
　[式（III-1-3）中、Ａｒが置換基を有していてもよいヘテロアリール基である化合物]
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６１）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例１）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例２）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸　[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル（例１６）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸　1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル（例１７）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸　(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル（例１８）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例１９の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例２１の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例２５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例３２）
・5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例３３）
・5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸（例３４）
・5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例３５）
・5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例３６）
・5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸（例３７）・5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例４６）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４７）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４８の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４９）
・5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５０）
・5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸（例５２）
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５３）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５８）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５９）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６０）・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６２の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６３）
・5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６６）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６７）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６８）
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例６９の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７０）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７１）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７２）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７３）
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７６）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７７の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７８の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７９）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例８０）。
　[式（III-1-3）中、Ａｒが置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物]
・5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４２の脱塩体）
・2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例５１）。
　なお、上記例１６～１８の化合物はいずれも生体内で例２の化合物に変換される。また例６９の化合物は生体内で実施例６８の化合物に変換される。具体的には、これらの化合物は、生体内で代謝を受けて例２または６８の化合物としてPAI-1活性を示すようになる、いわゆる例２または６８の化合物のプロドラッグである。
[規則26に基づく補充 05.06.2014]　
Figure WO-DOC-TABLE-4-1
Figure WO-DOC-TABLE-4-2
Figure WO-DOC-TABLE-4-3
Figure WO-DOC-TABLE-4-4
Figure WO-DOC-TABLE-4-5
Figure WO-DOC-TABLE-4-6
Figure WO-DOC-TABLE-4-7
　本発明が対象とする化合物群１～４はいずれもフリーの形態でもよく、また塩やエステルの形態でもよい。
　ここで塩としては、通常、医薬上許容される塩、たとえば無機塩基または有機塩基との塩、または塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。無機塩基としては、たとえば、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属；カルシウムやマグネシウム等のアルカリ土類金属；アルミニウムやアンモニウム等を挙げることができる。有機塩基としては、たとえば、エタノールアミン、トロメタミン、エチレンジアミン等の第一級アミン；ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等を挙げることができる。塩基性アミノ酸としては、たとえば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等を挙げることができる。また無機酸や有機酸と塩を形成していてもよく、かかる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸を；また有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を例示することができる。
　ここでエステルとしては、通常、医薬上許容されるエステルであり、たとえば、生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，またはアラルキルオキシカルボニル基、特に一般式（１）～（３）中、Ｂで示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはｔ－ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
　また、一般式（Ｉ）～（ＩＶ）で示されるカルボン酸、そのカルボン酸の生物学的等価体、およびその塩若しくはエステルが溶媒和物（例えば水和物、アルコール和物）を形成する場合には、これらの溶媒和物もすべて本発明が対象とする化合物に含まれる。さらに、生体内において代謝されて上記一般式（Ｉ）～（ＩＶ）のいずれかで示されるカルボン酸またはその生物学的等価体、およびその薬理学的に許容される塩若しくはエステルに変換される化合物（いわゆるプロドラッグ）もすべて本発明に含まれる。
　なお、以下に説明する「幹細胞活性剤」、「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤」、「腫瘍化学療法剤」及び「造血障害改善剤」は、いずれもここに記載するPAI-1阻害剤を有効成分とするものである。従って、当該Ｉ欄の記載は、下記ＩＩ欄、ＩＩＩ欄及びＩＶ欄のそれぞれにおいて援用される。
　ＩＩ．幹細胞活性化剤・がん幹細胞調節剤
　本発明の幹細胞活性化剤、及びがん幹細胞調節剤は、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とするものである。
　PAI-1阻害作用を有する化合物は、正常細胞の幹細胞（正常幹細胞）を活性化することで、正常幹細胞の分化能を高めるとともに、自身と同等の能力を有する正常幹細胞を産生する自己複製能を高めることができる。この意味で、正常幹細胞を対象とする場合、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の幹細胞活性化剤は「幹細胞の分化亢進剤」または／及び「幹細胞の自己複製能亢進剤」として用いることができる。
　特に正常な造血幹細胞に対して、本発明の幹細胞活性化剤は、幹細胞の分化を誘導するとともに幹細胞自体の増幅（増殖）をも促すため、造血再生を促進するために有効に利用することができる。特に放射線照射後の骨髄環境は劣悪であり、死滅した造血細胞を１から再生しなければならず、大きなストレスがかかるものであり、こうしたなかで自己複製能を有する幹細胞であっても、その活性が低下すると言われている。PAI-1阻害作用を有する化合物は、上記するように幹細胞の増殖を促し、造血再生を促進するだけでなく、このような環境でも幹細胞の増幅を誘導し、長期間にわたる造血系の恒常性維持を達成することができる。この意味から、本発明の幹細胞活性化剤は、正常幹細胞、特に正常造血幹細胞を再生ストレスから保護する作用を有するといえる。このため、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の幹細胞活性化剤は、正常幹細胞、特に造血幹細胞を対象とする場合、幹細胞保護薬、または造血障害改善剤として利用することができる。これについてはＶ欄においてより詳細に説明する。
　またPAI-1阻害作用を有する化合物は、がん細胞の幹細胞（がん幹細胞）を活性化（調節ともいう）することで、ニッチと呼ばれる微小環境等で静止期（細胞周期Ｇ０期）にある幹細胞を分裂期（細胞周期Ｇ１期からＭ期）に移行させ、DNA複製期（S期）の細胞を増殖させることができる。この意味で、がん幹細胞を対象とする場合、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の幹細胞活性化剤は「がん幹細胞調節剤」として、静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させるために用いることができる。
　このため、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の「がん幹細胞調節剤」は、がん幹細胞（造血腫瘍、固形腫瘍）を対象とする場合、抗腫瘍剤と組み合わせて使用される「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤」として、また抗腫瘍剤と組み合わせて「腫瘍化学療法剤」として利用することができる。これについてはＩＩＩ及びＩＶ欄においてより詳細に説明する。
　本発明が対象とする「幹細胞」は、正常細胞及びがん細胞（腫瘍細胞）の別を問わず、自己複製能力（self-renewal capacity）及び多分化能性(multipotency)を合わせもつ細胞であって、胚性幹細胞（embryonic stem cell：ES細胞）、人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cells：iPS細胞）、造血幹細胞等の組織幹細胞、白血病幹細胞及びがん幹細胞等のがん幹細胞等ならびにこれらの細胞から誘導された増殖能を有する前駆細胞等が含まれる。
　多分化能性とは、同じ細胞系統（lineage）または異なる細胞系統（lineage）の一種又は複数種の細胞に分化する能力をいう。
　幹細胞として、正常細胞及びがん細胞のいずれも、好適には造血幹細胞を挙げることができる。
　造血幹細胞としては、細胞表面マーカーとして、マウスであれば例えばCD34－またはCD34＋であり、Linneg/low、c-Kithigh、Sca 1+（以下LSKという）等を有する細胞、LinnegならびにCD150+、CD244-及びCD48-（以下SLAMという）を有する細胞等が挙げられる。これらの細胞は、リンパ球系、顆粒球系、単球系、赤血球系、巨核球系のいずれにも分化することができる。
　造血がん幹細胞としては、細胞表面マーカーとして、ヒトであれば例えばCD34＋を有する細胞またはAC133を有する細胞等が挙げられる。
　また、がん幹細胞としては、表面マーカーとしてCD44、CD90、AC133、EpCAMESAまたはABCB5等を有する細胞が挙げられる。
　本発明の幹細胞活性化剤、及びがん幹細胞調節剤は、静止期にある幹細胞、またはがん幹細胞を分裂期に移行させる、幹細胞活性方法、またはがん幹細胞を調節する方法のために使用することができる。
 本発明の幹細胞活性化剤、及びがん幹細胞調節剤の投与量は、次項で述べる抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤の投与量に準じて設定することができる。
　ＩＩＩ．抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤
　本発明の抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤は、前述するPAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する。
　当該PAI-1阻害作用を有する化合物は、後述する実験例に示すように、がん幹細胞に作用し、G0期にあるがん幹細胞を刺激することで、それをG1期に移行させる（調節という）作用を有する。このため、PAI-1阻害作用を有する化合物は、抗腫瘍剤が一般的に効きにくい静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させ、抗腫瘍剤に対する感受性を高めることができる。従って、本発明の抗腫瘍作用増強剤は、抗腫瘍剤と組み合わせて用いられるものであり、当該使用態様により、当該抗腫瘍剤の抗腫瘍作用を増強する作用を発揮することを特徴とする。
　「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用」には、一般に腫瘍細胞死滅作用、腫瘍細胞増殖抑制作用、腫瘍細胞の浸潤若しくは転移抑制作用、及び腫瘍再発抑制作用を挙げることができる。
　本発明の抗腫瘍作用増強剤によれば、後述するPAI-1阻害作用を有する化合物の作用（がん幹細胞活性化作用）により、抗腫瘍剤と併用することで、当該併用する抗腫瘍剤の抗腫瘍作用に応じて、当該抗腫瘍剤の腫瘍細胞死滅作用及び／または腫瘍細胞増殖抑制作用を増強し、腫瘍細胞の浸潤若しくは転移を抑制したり、また治療（化学療法、切除手術、放射線療法を含む）後の腫瘍再発を抑制し、予後を良好若しくは改善することが可能になる。
　本発明が対象とする腫瘍は、非上皮性及び上皮性の悪性腫瘍のいずれもが含まれる。具体的には、気管、気管支または肺等から発生する呼吸器系悪性腫瘍；上咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、虫垂、上行結腸、横行結腸、S状結腸、直腸または肛門部等から発生する消化管系悪性腫瘍；肝臓癌；膵臓癌；膀胱、尿管又は腎臓から発生する泌尿器系悪性腫瘍；卵巣、卵管及び子宮等のから発生する女性生殖器系悪性腫瘍；乳癌：前立腺癌；皮膚癌；視床下部、下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎等の内分泌系悪性腫瘍；中枢神経系悪性腫瘍；骨軟部組織から発生する悪性腫瘍等の固形腫瘍、及び骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、慢性単球性白血病、急性全骨髄性白血病、急性巨核球性白血病、赤白血病、好酸球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性好中球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫等の造血系悪性腫瘍；リンパ系悪性腫瘍等の造血器腫瘍が挙げられる。より好ましくは、造血器腫瘍、卵巣癌、乳癌、胃癌、上行結腸、横行結腸、S状結腸、または直腸を原発とする大腸癌等である。造血器腫瘍として、最も好ましくは、慢性骨髄性白血病、慢性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病であり、固形腫瘍として最も好ましくは、卵巣癌、乳癌、胃癌である。
　また、本発明が対象とする腫瘍を別の分類で表すと、ヒト上皮増殖因子受容体（EGFR）発現腫瘍、ヒト上皮増殖因子受容体2型（HER2）過剰発現腫瘍、CD20陽性腫瘍、CD33陽性腫瘍、CD52陽性腫瘍、血管増殖因子（VFGF）陽性腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性腫瘍、CD117陽性腫瘍等が挙げられる。より好ましくは、非上皮性の悪性腫瘍の場合は、フィラデルフィア染色体陽性腫瘍、CD117（c-kit）陽性腫瘍であり、上皮性の悪性腫瘍の場合には、EGFR発現腫瘍、HER2過剰発現腫瘍である。最も好ましくは、非上皮性の悪性腫瘍の場合は、フィラデルフィア染色体陽性腫瘍であり、上皮性の悪性腫瘍の場合には、HER2過剰発現腫瘍である。
　さらに、別の腫瘍の態様として、がん幹細胞における PAI-1 発現量が、後述する実施例の慢性骨髄性白血病（CML）がん幹細胞におけるPAI-1発現量と同等かそれ以上となる腫瘍が挙げられる。同等かそれ以上とは、例えば、CMLがん幹細胞のPAI-1発現量を100％とした場合に、50～80%以上、好ましくは100～120%以上、より好ましくは150％以上、最も好ましくは200%以上の発現が認められる状態をいう。
　本発明の抗腫瘍作用増強剤が、その抗腫瘍作用を増強できる抗腫瘍剤は、一般に抗がん剤と使用されるものを挙げることができ、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、微小血管阻害薬、ホルモンまたはホルモン類似薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害薬、サイトカイン、抗体薬、放射免疫療法薬、分子標的薬、非特異的免疫活薬、及びその他の抗腫瘍剤のなかから、対象とする腫瘍に応じて適宜選択することができる。
　ここで制限はされないものの、アルキル化薬としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、メルファラン、ベンダムスチン塩酸塩、ニムスチン塩酸塩、ラニムスチン、ダガルバジン、プロカルバジン塩酸塩テモゾロミド等；代謝拮抗薬としては、メトトレキサート、ペメトレキセドナトリウム、フルオロウラシル、ドキシフルリジン、カペシタビン、テガフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート水和物、エノシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、メルカプトプリン水和物、フルダラビンリン酸エステル、ネララビン、ペントスタチン、クラドリビン、レボホリナートカルシウム、ホリナートカルシウム、ヒドロキシカルバミド、Ｌ－アスパラギナーゼ、アザシチジン等；抗腫瘍性抗生物質としては、ドキソルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩、ピラルビシン、エピルビシン塩酸塩、イダルビシン塩酸塩、アクラルビシン塩酸塩、アムルビシン塩酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ペプロマイシン硫酸塩、ジノスタチンスチラマー等；微小血管阻害薬としては、ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、ビンデシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、パクリタキセル、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩等；ホルモンまたはホルモン類似薬（ホルモン剤）としては、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩、フルベストラント、フルタミド、ビカルタミド、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物、ゴセレリン酢酸塩、リュープロレリン酢酸塩等；白金製剤としては、シスプラチン、ミリプラチン水和物、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等；トポイソメラーゼ阻害薬としては、イリノテカン塩酸塩水和物、及びノギテカン塩酸塩等のトポイソメラーゼＩ阻害薬、並びにエトポシド、及びソブゾキサン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害薬；サイトカインとしては、インターフェロンガンマ－１ａ、テセロイキン、セルモロイキン等；抗体薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、アレムツズマブ等；放射免疫療法薬としては、イブリツモマブ、チウキセタン配合剤等；分子標的薬としては、ゲフィチニブ、イマチニブメシル酸塩、ボルテゾミブ、エルロチニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、サリドマイド、ニロチニブ塩酸塩水和物、ダサチニブ水和物、ラパチニブトシル酸塩水和物、エベロリムス、レナリドミド水和物、デキサメタゾン、テムシロリムス、ボリノスタット、トレチノイン、及びタミバロテン等；非特異的免疫活薬としては、ＯＫ－４３２、乾燥ＢＣＧ、かわらたけ多糖体製剤、レンチナン、ウベニメクス等；その他、アセグラトン、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィンナトリウム、エタノール、三酸化ヒ素等を例示することができる。制限はされないものの、作用効果の点から好ましくは代謝拮抗薬を挙げることができ、また副作用が少ない点から好ましくは分子標的薬、抗体薬を挙げることができる。
　分子標的薬としては、造血器腫瘍を対象とする場合には、イマチニブメシル酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ダサチニブ水和物が好ましく、固形腫瘍を対象とする場合には、ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、ラパチニブトシル酸塩水和物が好ましい。特に好ましくは、イマチニブメシル酸塩である。
　抗体薬として、好ましくはトラスツズマブ、パニツムマブであり、特に好ましくはトラスツズマブである。
　本発明の抗腫瘍作用増強剤と抗腫瘍剤との併用（組み合わせ）の態様は、本発明の効果を奏する使用の態様であればよく、特に制限されない。例えば、抗腫瘍剤の投与と同時に抗腫瘍作用増強剤並行して投与してもよいし、また抗腫瘍剤の投与に先立って、または抗腫瘍剤の投与後に抗腫瘍作用増強剤を投与してもよい。この場合、抗腫瘍作用増強剤と抗腫瘍剤の投与を交互に行ってもよい。さらに、抗腫瘍剤投与後、腫瘍の組織の縮小度合い等に併せて、抗腫瘍剤投与の途中から、抗腫瘍作用増強剤を併用投与してもよいし、また逆に、抗腫瘍作用増強剤投与後、その途中から抗腫瘍剤を併用投与してもよい。
　また、本発明の抗腫瘍作用増強剤は、抗腫瘍剤と併用する態様であれば、単回投与、連続投与、また間歇的投与のいずれであってもよい。例えば、抗腫瘍剤の投与に先立って本発明の抗腫瘍作用増強剤を投与する場合を例にすれば、抗腫瘍剤の投与開始の７日前から投与開始当日まで、または３日前から投与開始当日まで、１日１回連日投与する方法を例示することができる。
　本発明の抗腫瘍作用増強剤は、その投与経路（投与方法）に応じて、種々の形態（剤型）の医薬組成物として調製され、抗腫瘍剤と組み合わせて、対象とする腫瘍患者に投与される。当該腫瘍患者は、化学療法、放射線療法及び／または切除手術（外科的療法）などの抗腫瘍治療を受ける前の患者であっても、また治療中、並びに治療後のいずれの段階にある患者であってもよい。
　抗腫瘍作用増強剤の投与経路（投与方法）としては、特に制限されず、経口投与；静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。各投与経路（投与方法）に応じた医薬組成物の形態並びにその調製方法については、後述するＶＩ欄で説明する。
　本発明の抗腫瘍作用増強剤の投与量は、治療対象とする腫瘍の種類や場所、腫瘍のステージ（進行度）、患者の病態、年齢、性別、体重、併用する抗腫瘍剤の種類などに応じて、変動し得、これらの要因に応じて適宜設定することができる。
　本発明の抗腫瘍作用増強剤をヒトに経口投与する場合、その投与量は、有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物の量に換算して0.01～300mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。より好ましくは、0.03～30mg/kg/日であり、さらに好ましくは、0.1～10mg/kg/日である。
　この場合に組み合わせる抗腫瘍剤の投与量は、制限されないものの1～5000mg/kg/日、1～5000mg/kg/回、1～5000mg/m2/回または10万～500万JRU/回の範囲から適宜設定することができ、該薬剤で推奨されている用量の0.2～5倍の範囲から適宜設定できる。より、好ましくは、該薬剤で推奨されている用量の0.5～2倍の範囲である。
　また、投薬回数は１～８日間投与し、５日～９週間の休薬期間を設けることができる。
　本発明の抗腫瘍作用増強剤が静脈内投与剤である場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の有効血中濃度が0.2～50μg/mL、より好ましくは0.5～20μg/mLの範囲となるような投与量で、1日当たりを0.03～300mg/kgとなるように投与することができる。この場合に組み合わせる抗腫瘍剤の投与量は、制限されないものの、通常投与する量の10～100％、好ましくは10～95％の範囲において適宜設定することができる。
　抗腫瘍作用増強剤と抗腫瘍剤を併用する場合、抗腫瘍剤の投与は、その薬剤の一般的な投与方法、用量に準じて行うことができる。
ＩＶ．腫瘍化学療法剤、及び腫瘍の治療のための組成物
　本発明の腫瘍化学療法剤、及び腫瘍の治療のための組成物は、前述するPAI-1阻害作用を有する化合物と抗腫瘍剤とを組み合わせてなるものである。
　PAI-1阻害作用を有する化合物と組み合わせる対象の抗腫瘍剤は、ＩＩＩ欄で説明したように、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、微小血管阻害薬、ホルモンまたはホルモン類似薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害薬、サイトカイン、抗体薬、放射免疫療法薬、分子標的薬、非特異的免疫活薬、及びその他の抗腫瘍剤を挙げることができ、これらのなかから、対象とする腫瘍に応じて適宜選択することができる。好ましくは代謝拮抗薬、分子標的薬等である。その詳細は、ＩＩＩ欄に記載した通りであり、ここでも当該記載が援用される。
　本発明の腫瘍化学療法剤が対象とする腫瘍は、非上皮性及び上皮性の悪性腫瘍のいずれもが含まれる。具体的には、ＩＩＩ欄に記載するように、呼吸器系悪性腫瘍；消化管系悪性腫瘍；肝臓癌；膵臓癌；泌尿器系悪性腫瘍；女性生殖器系悪性腫瘍；乳癌：前立腺癌；皮膚癌；内分泌系悪性腫瘍；中枢神経系悪性腫瘍；骨軟部組織から発生する悪性腫瘍等の固形腫瘍、及び造血器腫瘍が挙げられ、その詳細は、ＩＩＩ欄に記載した通りであり、ここでも当該記載が援用される。
　前述の通り、PAI-1阻害作用を有する化合物は、がん幹細胞に作用して、G0期にあるがん幹細胞を刺激し、それを分裂期に移行させる作用を有するため、抗腫瘍剤が一般的に効きにくい静止期のがん幹細胞を分裂期に移行させ、抗腫瘍剤に対する感受性を高めることができる。このため、PAI-1阻害作用を有する化合物を抗腫瘍剤と組み合わせて用いることで、腫瘍細胞に分化し得るがん幹細胞を根絶することができ、その結果、腫瘍の再発及び／又は転移を阻止することが可能になる。つまり、PAI-1阻害作用を有する化合物を抗腫瘍剤と組み合わせてなる本発明の腫瘍化学療法剤によれば、従来抗腫瘍剤を単独または複数組み合わせても困難であった腫瘍の根治的治療が可能となり、腫瘍の再発及び／又は転移を抑制して、抗腫瘍治療（化学療法、放射線療法、切除手術などの外科的療法）後の予後を良好若しくは改善することが可能になる。
　なお、ここで「抗腫瘍治療後の予後」は、抗腫瘍治療後の腫瘍患者の腫瘍再発率、転移率、5年生存率、または10年生存率等によって評価することができる。
　本発明の腫瘍化学療法剤は、抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが同時または別々に投与される形態を有する。
　抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが同時に投与される形態を有するものとして、抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物が単一の医薬組成物（配合剤）の形態に製剤化されてなるものを挙げることができる。当該医薬組成物は、具体的には前述する抗腫瘍剤、PAI-1阻害作用を有する化合物、及び必要に応じて薬学的に許容される担体または添加剤を含有する、所望の剤型を有する配合剤である。PAI-1阻害作用を有する化合物として、好ましくはＩ欄に記載する化合物１、化合物２及び化合物３からなる化合物群から選択される少なくとも１種である。ここで用いられる担体または添加剤は、本発明の腫瘍化学療法剤の作用効果を妨げないものであればよく、その詳細は、後述するＶＩ欄で説明する。配合剤の形態は、その投与経路（投与形態）に応じて適宜設定することができ、
　投与経路（投与方法）としては、特に制限されず、経口投与；静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。各投与経路（投与方法）に応じた配合剤の形態並びにその調製方法については、後述する「ＶＩ．医薬組成物」の欄で説明する。
　抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが同時に投与される他の形態としては、それぞれ別個の包装形態からなる抗腫瘍剤及びPAI-1阻害作用を有する化合物を、腫瘍患者に適用する直前に混合する形態、具体的には、例えば液剤の形態（例えば、点滴または経口用液剤）を有する抗腫瘍剤に、腫瘍患者への投与直前に（用時に）、PAI-1阻害作用を有する化合物を添加混合して用いられる形態の腫瘍化学療法剤を挙げることができる。
　この場合の抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物との組み合わせの割合は、本発明の作用効果を奏する限り制限されず、治療対象とする腫瘍の種類や場所、腫瘍のステージ（重篤度、進行度）、患者の病態、年齢、性別、体重、併用する抗腫瘍剤の種類などに応じて、適宜設定することができる。
　具体的には、例えば、腫瘍化学療法剤が経口投与剤である場合、その投与量は、有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物の量に換算して0.01～300mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。より好ましくは、0.03～30mg/kg/日であり、さらに好ましくは、0.1～10mg/kg/日である。
　また組み合わせる抗腫瘍剤の投与量も0.1～5000mg/kg/日、0～5000mg/kg/回、0.1～5000mg/kg/回、0.1～5000mg/m2/回または10万～500万JRU/回から適宜設定することができるき、該薬剤で推奨されている用量の0.2～5倍の範囲から適宜設定できる。より、好ましくは、該薬剤で推奨されている用量の0.5～2倍の範囲である。
　投薬回数は１～８日間投与し、５日～９週間の休薬期間を設けることができる。
　本発明の腫瘍化学療法剤が静脈内投与剤である場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の有効血中濃度が0.2～50μg/mL、より好ましくは0.5～20μg/mLの範囲となるような投与量で、1日当たりを0.03～300mg/kgとなるように投与することができ、また抗腫瘍剤の投与量も通常投与する量の10～100％、好ましくは10～95％の範囲において適宜設定することができる。
　さらに、本発明の腫瘍化学療法剤の投与にあたって、前記投与量で抗腫瘍治療を行った後に、PAI-1阻害作用を有する化合物を単独で投与して、腫瘍の再発を抑制することもできる。
　この場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の投与量は、0.003～3000mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。また、この場合の投与は、少なくとも1年以上、より好ましくは5年以上さらに好ましくは、生涯にわたって継続することが好ましい。
　抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが別々に投与される形態を有するものとして、それぞれ別個の包装形態からなる抗腫瘍剤及びPAI-1阻害作用を有する化合物を、同時または時間をずらして、腫瘍患者に投与する形態のものを挙げることができる。同時に投与する形態としては、経口投与形態を有する抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とを同時に経口投与する形態；一方が経口投与形態で、他方が非経口投与形態である場合に、両者を同時にまた並行して投与する形態を挙げることができる。両者を時間をずらして投与する形態としては、経口投与形態を有する抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物をそれぞれ時間をずらして経口投与する形態；一方が経口投与形態で、他方が非経口投与形態である場合に、それぞれ時間をずらして投与する形態を挙げることができ、後者の場合、抗腫瘍剤投与に先立ってPAI-1阻害作用を有する化合物を投与しても、また抗腫瘍剤投与後にPAI-1阻害作用を有する化合物を投与しても、いずれの順番でもよい。なお、この場合に用いられるPAI-1阻害作用を有する化合物及び抗腫瘍剤は、投与経路（投与形態）に応じて、薬学的に許容される担体または添加剤とともに、所望の医薬組成物の形態に調製されたものであり、薬学的に許容される担体または添加剤の種類や調製方法については、後述するＶＩ欄で説明する。
Ｖ．幹細胞保護薬または造血障害改善剤
　PAI-1阻害剤は、正常の造血幹細胞の増幅を促進する作用を有しており、このため放射線照射などによる造血障害により減少した造血系細胞の早期回復を達成することができる。またPAI-1阻害剤によるこの作用は、造血幹細胞（HSC）移植初期の造血回復においても有効に作動する。このため、PAI-1阻害剤は、正常の幹細胞に対して幹細胞保護薬として作用し、放射線照射や化学療法剤等の投与によって引き起こされる造血障害を改善するために造血障害改善剤として用いることができる。
　本発明は、PAI-1阻害剤を有効成分として含有する、正常幹細胞に対する幹細胞保護薬、並びに造血障害改善剤を提供するものである。
　現在、放射線照射や化学療法剤の投与によって引き起こされる腎性貧血や好中球減少症などの二次性造血障害に対する従来公知の治療薬としてはerythropoietin (EPO)、stem cell factor (SCF)、granurocyte colony stimulating factor (GCSF)、および、macrophage colony stimulating factor (MCSF)が存在している。これらの製剤はいずれも造血細胞にのみ作用して、その効果を発揮する。また、それらの製剤は主に造血前駆細胞に作用するために、造血の恒常性を患者の生涯にわたって維持するために必要な造血幹細胞自身の増幅効果は得られない。このため、その有効性は十分ではない。
　一方、本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤は、造血細胞の分化や増殖を制御する非造血系細胞である骨芽細胞（正常細胞）などに作用して造血幹細胞、前駆細胞の機能を高める造血環境の改善作用が認められる点で、従来技術をはるかに凌駕するものである。したがって、造血障害に際して、事前または事後的に、本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤を投与する方法は、既存の製剤と比べてより効果的な造血障害からの回復を得ることができる新たな技術となりえる。
　本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤は、その投与経路（投与方法）に応じて、種々の形態（剤型）の医薬組成物として調製され、造血障害患者または造血障害を発症し得る患者に対して投与することができる。
　本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤が適用されうる造血障害としては、溶血性貧血、再生不良性貧血、骨髄癆性貧血及び腎疾患、内分泌疾患、肝疾患、慢性感染症又は悪性腫瘍等に続発する二次性貧血等の貧血性疾患；好中球減少症及び無顆粒求症、リンパ球減少症等の白血球減少症；骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、慢性単球性白血病、急性全骨髄性白血病、急性巨核球性白血病、赤白血病、好酸球性白血病、慢性好中球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫等の造血器腫瘍等、放射線照射及び／または化学療法等によって惹起される二次的造血障害が挙げられる。
　なお、造血障害を発症し得る患者とは、前記造血障害の前病変、または、放射線照射及び／若しくは化学療法等により骨髄細胞数が減少する可能性のある患者をいう。
　投与経路（投与方法）としては、特に制限されず、経口投与；静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。各投与経路（投与方法）に応じた医薬組成物の形態並びにその調製方法については、後述する「ＶＩ．医薬組成物」の欄で説明する。
　本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤の投与量は、治療対象とする患者の状態、年齢、性別、体重、造血障害の程度などに応じて、変動し得、これらの要因に応じて適宜設定することができる。
　本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤をヒトに経口投与する場合、その投与量は、有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物の量に換算して0.03～300mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。また幹細胞保護薬または造血障害改善剤が静脈内投与剤である場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の有効血中濃度が0.2～50μg/mL、より好ましくは0.5～20μg/mLの範囲となるような投与量で、1日当たりを0.03～300mg/kgとなるように投与することができる。
　本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤は、造血障害患者または造血障害を発症し得る患者に対して、造血幹細胞若しくは造血前駆細胞、またはこれらの細胞の少なくとも一方を含む組織（骨髄組織）の投与（移植）とともに、投与してもよい。また当該投与は、上記細胞またはそれを含む組織の移植と前後ないしは並行して、行うこともできる。この場合、例えばドナーの造血幹細胞若しくは造血前駆細胞、またはこれらを含む組織をレシピエントに移植した日を０日として、移植から０～３日目、より好ましくは０～１日目に、本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤の投与を開始する方法を例示することができる。また投与回数は、制限はされないものの、例えば投与開始日から６０日間、より好ましくは３０日間程度、毎日、１日おき、又は２日おきに投与する方法を例示することができる。
　なお、上記レシピエントとしては、放射線照射及び／または化学療法等によって、自らの骨髄細胞が死滅しているヒト患者を挙げることができる。
ＶＩ．医薬組成物
　前述する本発明の「幹細活性化剤」、「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤」、「腫瘍化学療法剤、及び「幹細胞保護薬または造血障害改善剤」は、所定の形態（剤型）を有する医薬組成物として調製され、対象とする患者に投与される。従って、上記各製剤をここでは「本発明の医薬組成物」と総称する。
　なお、本発明の医薬組成物は、その有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物１００重量％からなるものであってもよいが、通常はPAI-1阻害作用を有する化合物に加えて、薬学的に許容される担体または添加剤を含有するものである。後者の場合の医薬組成物中のPAI-1阻害作用を有する化合物の割合は、制限はされないものの、通常５～９５重量％の範囲から選択することができる。好ましくは３０～８０重量％の割合である。
　本発明の医薬組成物の投与形態としては、経口投与；ならびに静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。本発明の医薬組成物は、かかる投与方法に応じて、種々の形態の製剤（剤型）に調製することができる。
　以下に、各剤型について説明するが、本発明において用いられる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤分野において通常用いられる各種剤型を用いることができる。
　経口投与を行う場合の剤型として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤を挙げることができ、これらの中から適宜選択することができる。また、それらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
　また、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与を行う場合の剤型として、注射剤または点滴剤（用時調製の乾燥品を含む）等があり、適宜選択することができる。
　また、経粘膜投与、経皮投与、または直腸内投与を行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、パッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適応場所に応じて適宜選択するここができる。また、それらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
　本発明の医薬組成物にはその剤形（経口投与または各種の非経口投与の剤形）に応じて、薬学的に許容される担体および添加剤を配合することができる。薬学的に許容される担体及び添加剤としては、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤が挙げられる。以下に、医薬上許容される担体および添加剤の具体例を列挙するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
　溶剤としては、精製水、滅菌精製水、注射用水、生理食塩液、ラッカセイ油、エタノール、グリセリン等を挙げることができる。賦形剤としては、デンプン類（例えばバレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン）、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリトール等を挙げることができる。
　結合剤としては、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。
　滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸およびその塩類（たとえばステアリン酸マグネシウム）、タルク、ワックス類、コムギデンブン、マクロゴール、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、シリコン油等を挙げることができる。
　崩壊剤としては、デンプンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、セルロースおよびその誘導体、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
　溶解補助剤としては、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤等を挙げることができる。
　粘稠剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。
　乳化剤は、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、レシチン、各種界面活性剤（たとえば、ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
　安定剤としては、トコフェロール、キレート剤（たとえばＥＤＴＡ、チオグリコール酸）、不活性ガス（たとえば窒素、二酸化炭素）、還元性物質（たとえば亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ロンガリット）等を挙げることができる。
　緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸等を挙げることができる。
　等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等を挙げることができる。無痛化剤こしては、局所麻酔剤（塩酸プロカイン、リドカイン）、ペンジルアルコール、ブドウ糖、ソルビトール、アミノ酸等を挙げることができる。
　矯味剤としては、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キシリトール、グリセリン等を挙げることができる。芳香剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げることができる。着色剤としては、水溶性食用色素、レーキ色素等を挙げることができる。
　保存剤としては、安息香酸およびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チロメサール、デヒドロ酢酸、ホウ酸、等を挙げることができる。
　コーティング剤としては、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルメタアクリレート－メタアクリル酸共重合体および上記記載した高分子等を挙げることができる。
　基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、カルナウバロウ、牛脂、硬化油、パラフィン、ミツロウ、植物油、マクロゴール、マクロゴール脂肪酸エステル、ステアリン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ベントナイト、カカオ脂、ウイテップゾール、ゼラチン、ステアリルアルコール、加水ラノリン、セタノール、軽質流動パラフィン、親水ワセリン、単軟膏、白色軟膏、親水軟膏、マクロゴール軟膏、ハードファット、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳剤性碁剤等を挙げることができる。
　なお、上記の各剤型について、公知のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することができる。本明細書にいうＤＤＳ製剤とは、徐放化製剤、局所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上で、最適の製剤形態にした製剤である。
　以下、本発明を参考実験例及び実験例などによりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。
　［参考実験例］
　参考実験例１　化合物１のＰＡＩ－１阻害活性の測定
　一般式（Ｉ）で示される化合物１に属する表１記載の化合物〔例1～例７、例９～例１４〕、並びにPAI-1阻害剤として公知の既存化合物(1)および(2)（表１参照）について、ヒトPAI-1（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。
　具体的には上記各化合物を各種の濃度（0.29mM、0.12mM）で含む、0.1％ Tween80含有100mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のPAI-1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.35pmol/μLに調整したヒト由来tPA（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25mMのS-2288合成基質（Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nMtPA、1mM S-2288合成基質および各化合物（50μＭまたは20μＭ）を含んでいる。
　tPAの作用によって発色基質（S-2288）から切断されて遊離したｐ－ニトロアニリンを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。例１～例７及び例９～例１４の化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のPAI-1活性を100％として、各被験化合物を添加した場合のPAI-1活性を評価した。その結果を前述の表１に合わせて示す。
　参考実験例２　化合物１のＰＡＩ－１阻害活性の測定
　一般式（Ｉ）で示される化合物１に属する表２記載の化合物（例２、４、５，７、８、及び１３～１０７）、並びにPAI-1阻害剤として公知の既存化合物(1)～(6)、及び(7)の塩酸塩（表２参照）を被験化合物として、ヒトPAI-1（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。
　具体的には上記各化合物を各種の濃度（62.5μM、15.6μM）で含む、0.1％ PEG-6000及び0.2mM CHAPS含有50mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のPAI-1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.05pmol/μLに調整したヒト由来tPA（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で60分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である0.25ｍMのSpectrozyme　tPA合成基質（American diagnostic社製(米国)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、50mM Tris-HCl（pH8）、150mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ PEG-6000、0.2mM CHAPS、5nM PAI-1、2nM tPA、0.2mMSpectrozyme　tPA合成基質および各化合物（10μＭまたは2.5μＭ）を含んでいる。
　tPAの作用によって発色基質（Spectrozyme　tPA）から切断されて遊離したｐ－ニトロアニリンを、分光光度計を用いて吸光度405nmで20分毎、120分間測定した。上記被験化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の120分後のPAI-1活性を100％として、各被験化合物を添加した場合のPAI-1活性を評価した。その結果を前述の表２に合わせて示す。
　参考実験例３　化合物２のＰＡＩ－１阻害活性の測定
　一般式（II）で示される化合物２に属する表３記載の化合物（例１～例９５）について、ヒトＰＡＩ－１（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。
　具体的には上記各被験化合物を各種の濃度（20μM、50μMまたは100μM）で含む、0.1％ Tween80含有100mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のＰＡＩ－1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.3pmol/μLに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25ｍMのS-2288合成基質（Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nMtPA、1mM S-2288合成基質および各被験化合物（100μＭ、50μＭまたは20μＭ）を含んでいる。
　tPAの作用によって発色基質（S-2288）から切断されて遊離したｐ－ニトロアニリッドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。被検化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のＰＡＩ－１活性を100％として、各被検化合物を添加した場合のＰＡＩ－１活性を評価した。その結果を前述の表３に合わせて示す。
　参考実験例４　化合物３のＰＡＩ－１阻害活性の測定
　一般式（III）で示される化合物３に属する表４記載の化合物（例１～例７７）について、ヒトＰＡＩ－１（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。
　具体的には上記被験化合物を各種の濃度（20μM、50μM）で含む、0.1％ Tween80含有100mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のＰＡＩ－1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.3pmol/μLに調整したtPA（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25ｍMのS-2288合成基質（Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nMtPA、1mM S-2288合成基質および各化合物（50μＭまたは20μＭ）を含んでいる。
　tPAの作用によって発色基質（S-2288）から切断されて遊離したｐ－ニトロアニリッドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。化合物(1)～(14)を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のＰＡＩ－１活性を100％として、各被検化合物を添加した場合のＰＡＩ－１活性を評価した。その結果を前述の表４に合わせて示す。
　［実験例］
　以下、被験化合物として下記の化合物ａ～ｅを使用して実験を行った。但し、これらの化合物は本発明が対象とするPAI-1阻害剤の一例にすぎず、本発明の実験結果は、同様にPAI-1阻害作用を有する化合物（PAI-1阻害剤）についても同様に得られるものである。
　＜被験化合物＞
・［化合物ａ］　2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸ナトリウム塩
・［化合物ｂ］　5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
・［化合物ｃ］　2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸
・［化合物ｄ］5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム
・［化合物ｅ］5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
　化合物ａは、一般式（II）で示される化合物２に属する化合物であり（化合物ａは表３の例３０参照）、当該化合物は、WO2009/013915の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2009/013915の記載に従って（または準じて）製造することができる。
　化合物ｂは、一般式（III）で示される化合物３に属する化合物であり（表４の例４５参照）、当該化合物は、WO2009/123241の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2009/123241の記載に従って（または準じて）製造することができる。
　化合物ｃは、一般式（I）で示される化合物１に属する化合物であり（表１及び２の例４参照）、当該化合物は、WO2010/113022の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2010/113022の記載に従って（または準じて）製造することができる。
　化合物ｄは、一般式（I）で示される化合物１に属する化合物であり（化合物ｄは表２－２の例６８参照)、当該化合物は、WO2010/113022の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2010/113022の記載に従って（または準じて）製造することができる。
　化合物ｅは、一般式（III）で示される化合物３に属する化合物であり（化合物ｅは表４－６の例６１参照）、当該化合物は、WO2009/123241の記載に従って製造した。当該化合物の生物学的等価体は、WO2009/123241の記載に従って（または準じて）製造することができる。
　実験動物は東海大学医学部動物実験施設で飼育した。また動物実験は東海大学動物飼育委員会の承認の元、当委員会の倫理指針に従って行った。
　また、明細書および図に記載の“E（数字）”は、対数を表す。例えば“10E8”との記載は、“１０８”を意味する。
　実験例１
　PAI-1の存在が造血再生に対して抑制的に働くことを示すため、PAI-1遺伝子欠損マウス（PAI-1-KOマウス）（B6.129S2-Serpine1tm1Mlg/J：ジャクソン研究所（Bar Harbor, ME））、及び比較対照として野生型マウスをレシピエントとして、造血幹細胞の移植実験を行った。なお、実験はPAI-1-KOマウス及び野生型マウスのそれぞれ９匹に対して行った（n=9）。
　造血幹細胞を移植する前に、Ｘ線照射装置(MBR-1520R-3, Hitachi Medico, Tokyo, Japan)を使用して、各レシピエントマウスに致死量（9Gy）の放射線を照射した。その後、1.0 x 106個または2.5 x 106個の骨髄単核細胞（BM　MNC）を眼窩静脈叢に静注した。このBM MNCには約１０～３０個の造血幹細胞が含まれる。
　移植後のPAI-1-KOマウス及び野生型マウスのそれぞれについて、血液を採取して、定法に従って、血漿中の(A)活性型PAI-1量（ng/ml）、(B)活性型tPA量（ng/ml）、(C)プラスミン量（ng/ml）、(D)総MMP9量（ng/ml）、(E)cKitL（pg/ml）、(F)骨髄単核細胞（BM MNC）の絶対数（×10E8 cell）、(G)ドナー由来Lin-SLAM陽性細胞の頻度（％）、(H)ドナー由来Lin-SLAM陽性細胞の絶対数（×10E4 cell）、(I)LSK－CD34陰性細胞の頻度（％）、及び(J) LSK－CD34陰性細胞の絶対数（×10E5 cell）を求めた。なお、LSK－CD34陰性細胞とは、細胞表面マーカーであるLin陰性, c-Kit陽性, Sca-1陽性(以下個の細胞表面マーカーをLSKとする)であり、かつ細胞表面マーカーCD34陰性の細胞をいう。また、Lin-SLAM細胞とは、CD150を発現し（CD150(+)）、且つLin及びCD48を発現しない細胞（Lin陰性、CD48陰性）細胞をいう。LSK－CD34陰性またLin－SLAMは、造血幹細胞マーカーであり、この頻度及び量が多いことは造血幹細胞が増加していることを意味する。
　また、細胞表面マーカーの解析にあたり、マウスを安楽死させた後大腿骨及び脛骨から骨髄を採取した。標識抗体は、APC-conjugated anti mouse ckit(CD117) antibody (eBioscience, San Diego, CA)、PE-conjugated anti mouse Sca-1 (Ly6A/E) antibody (eBioscience)、FITC-conjugated anti mouse CD34 antibody, APC-conjugated anti mouse CD48 antibody (eBioscience)及びPE-conjugated anti mouse CD150 antibody (eBioscience) を使用した。また、PI染色陽性細胞を死細胞として、分画から除外した。フローサイトメトリーによる解析はFACSCalibur (BD Bioscience)で行った。それぞれの解析は、1,000,000細胞に対して行い、CellQuest software program (BD Bioscience)で解析した。
　結果をそれぞれ図１のＡ～Ｊに示す。なお結果の統計解析はスチューデントのt検定で行った。*はp<0.05、**はp<0.001を示す。
　図１Ａに示すように、野生型マウスは造血幹細胞の移植に伴い活性型PAI-1が誘導されたが、PAI-1-KOマウスに造血幹細胞を移植しても、活性型PAI-1の誘導は認められなかった。一方、血漿中の活性型tPA、プラスミン、MMP9、及びcKitLの発現は、野生型マウスに比べてPAI-1-KOマウスの方が顕著に強くなっていた（図１B～E）。また、BM　MNCの絶対数は、野生型マウスと比較して、PAI-1-KOマウスの方が高い傾向が認められた（図１F）。さらに、ドナー由来SLAM(CD150マーカー)陽性細胞の頻度も、PAI-1-KOマウスの方が高く、この傾向は、移植前（0W）、移植後１週間（1W）及び移植後３週間（3W）にわたって認められた（図１G、H）。また造血幹細胞マーカーとなるLSK－CD34 陰性細胞の頻度及び総数は、野生型マウスよりもPAI-1-KOマウスの方が高い傾向が認められた（図１Ｉ及びＪ）。
　これらの結果から、造血幹細胞移植を行ってもPAI-1が誘導されず、造血再生において線溶系の制御による抑制が起こらないPAI-1-KOマウスの方が、PAI-1を正常に発現産生している野生型マウスと比べて、造血幹細胞移植後の造血再生能が高いことがわかる。つまり、この結果は、PAI-1が、造血再生を抑制することを示している。
　実験例２
　重度免疫不全マウス（レシピエント）に放射線（2Gy）を照射し、２日後に、ヒト臍帯血から分離したヒトＣＤ34＋細胞を移植した。移植と同時に被験化合物として、化合物aを経口投与し（投与量100mg/kg）、以後５日間、計６回の投与を行った（図２Ａ参照）。最終投与から２日目（細胞移植から７日目）に骨髄細胞を回収し、ヒト造血細胞の存在比率をフローサイトメーターで計測するとともに、血漿中のcKitL濃度（pg/mL）及びVEGF濃度（pg/mL）を測定した。なお、コントロール試験として、NOGマウスに、化合物ａに代えて、化合物ａの溶解に使用したPBSを同様に経口投与し、上記試験を行った（対照群）。
　骨髄中のヒト造血細胞のキメラ率を図２Ｂに、ヒト造血細胞（CD34＋、CD45＋）の絶対数を図２Ｃに示す。なお、図２Ｂは、独立した２回の実験結果の平均値を示し、図２Ｃは独立した３回の実験結果の平均値を示す。また血漿中のcKitL濃度（pg/mL）を投与群と対照群とで対比した結果を図２Ｄに、血漿中のVEGF濃度（pg/mL）を投与群と対照群とで対比した結果を図２Ｅに、それぞれ示す。
　これらの結果からわかるように、被験化合物（化合物ａ）を投与した群（投与群）のヒト造血細胞(CD45＋)のキメラ率は、被験化合物の代わりにPBSを投与したコントロール群（対照群）のそれと比較して２～９倍高く(図２Ｂ)、また絶対数でも３～１０倍以上高かった（図２Ｃ）。さらに、ヒト造血細胞に含まれるヒトHSCであるＣＤ34＋細胞の割合も、投与群で増加していた。また、被験化合物（化合物ａ）を投与した群（投与群）は、血漿中のcKitL及びVEGFがいずれも増加していた。上記に示すように、本発明の化合物ａは、線溶系を活性化し、ヒト造血幹細胞の増幅と造血再生を促進する作用を有することが明らかとなった。つまり、ヒトHSC移植初期の造血回復に有効であることから、患者の造血障害の改善に対して有効な化合物であることが示唆された。
　実験例３
　図３Ａに、放射照射をしない骨髄組織をプラスミノーゲン／プラスミン染色した結果を、図３Ｂに、放射線照射（9Gy）から２日経過した後の骨髄組織をプラスミノーゲン／プラスミン染色した結果を、それぞれ示す。図３Ｂに示す白い矢印は、骨髄の微小環境において、プラスミノーゲン／プラスミンがより高く発現していることを示している。図３Ｃは、放射線照射（10Gy）から２日経過した後のHESS5骨髄間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量（ng/mL）を測定し、放射線を照射しない（0Gy）HESS5骨髄間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量（ng/mL）と比較した結果を示す（*p<0.05）。
　この結果から、放射照射をすることにより、骨髄細胞または骨髄間質細胞のプラスミノーゲン／プラスミンの発現量が増大することがわかる。したがって、放射線照射などによって誘導される造血障害において造血微小環境に線溶系分子の発現が上昇することから、それらの分子群が造血環境の改善に重要な役割を果たしていることが示唆された。そこで、下記の実験例４において、骨髄移植実験系を用いて、線溶系制御作用のある化合物ａの投与を施行し、その効果を検討した。
　実験例４
　図４Ａに記載する手順に従って、化合物ａの造血回復に及ぼす効果を評価した。
　具体的には、野生型近交系マウスであるC57BI6/Jマウス（レシピエント）に、9Gyの放射線を全身照射し、４時間後に、骨髄細胞を移植した。移植と同時に被験化合物として化合物ａを強制的に経口投与し（投与量100mg/kg）、以後５日間にわたって毎日経口投与を行った（投与群）。なお、比較対照試験として、化合物ａに代えて、化合物ａの溶解に使用した生理食塩水（vehicle）を同様に経口投与した（対照群）。
　（１）生存率
　骨髄移植日から、２日目、７日目及び２１日目に血液を採取し、血漿中のプラスミノーゲン量（ng/mL）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）、cKitリガンド、及びMMP-9（Matrix metalloprotein-9）の総量、並びに末梢血中の白血球数（×10E3 cell/μL）を測定するとともに（以上、各群n=6）、骨髄移植後のマウスの生存率を経時的に追跡した（各群n=15）。
　結果を図４のＢ～Ｇに示す。Ｂは血漿中のプラスミノーゲン（plg）量（ng/mL）、Ｃは血漿中の活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）の量（ng/mL）、Ｄは血漿中のcKitリガンド（cKitL）量（ng/mL）、Ｅは血漿中の総MMP-9量（ng/mL）、Ｇは末梢血中の白血球数（WBC）（×10E3 cell/μL）、それぞれ示す。これらの図において、黒棒■は化合物ａを経口投与した結果（投与群の結果）を、白棒□は化合物ａに代えて生理食塩水を経口投与した結果（対照群の結果）を、それぞれ示す。また、各図において横のラインは未処置マウスにおける上記各成分の産生量を意味する。また図４Ｆに、化合物ａを経口投与した投与群（―■―）、及び化合物ａに代えて生理食塩水を経口投与した対照群（―○―）生存率を示す。
　図４に示すように、化合物ａを投与した群（投与群）の血漿中のplg量、tPA量、cKitL量、総MMP-9量、及び末梢血中の白血球数はいずれも、化合物ａの代わりに生理食塩水（vehicle）を経口投与した対照群のそれらと比較して有意に高かった。
　さらに、骨髄移植とともに化合物ａを経口投与したマウス（投与群）の生存率は、化合物ａを経口投与しなかったマウス（対照群）の生存率に比べて、格段に高いことが確認された（図４Ｆ）。
　以上の結果から、放射線照射後の骨髄移植に際して、化合物ａが、造血中に線溶系を活性化させ、造血細胞の増殖を促進する因子群の発現を増強し、白血球の急速な回復を誘導することが明らかとなった。そして、その結果、化合物aの投与が、造血障害による個体死を防ぎ、生存率が高まることが示された。
　（２）造血幹細胞の頻度
　骨髄移植から７日目のマウス（投与群、対照群）から採取した骨髄細胞について、Lin-SLAM細胞の存在をフローサイトメーターで計測した（図５Ａ参照）。なお、各試験は、各々別個に行った（各群n=6）。
　また、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数、全骨髄中のLSK－CD34陰性細胞の割合（％）、及び全骨髄中のLSK－CD34陰性細胞の総数を測定した。　
　結果を図５Ｂ～Ｅに示す（Ｂ：全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）、Ｃ：全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数、Ｄ：全骨髄中のCD34(-)KSL細胞の割合（％）、Ｅ：全骨髄中のCD34(-)KSL細胞の総数）。図４のB～Ｅと同様に、図５のＢ～Ｅにおいて、黒棒■は投与群の結果を、白棒□は対照群の結果をそれぞれ示す。
　これらの結果から、化合物ａが、造血幹細胞の頻度を増加させることが確認された。すなわち、化合物ａは、単に造血系の回復を達成するばかりでなく、すべての造血細胞の源である造血幹細胞の増殖とストレス環境下での保護を実現するということが明らかとなった。
　（３）プラスミノーゲンのmRNA発現量、tPAのmRNA発現量、及びPAI-1のmRNA発現量
　骨髄移植から７日目のマウス（投与群、対照群）から採取した骨髄細胞について、プラスミノーゲン（Plg）のmRNA発現量、tPAのmRNA発現量、及びPAI-1のmRNA発現量を測定した。
　結果を図６に示す。
　図６Ａは全骨髄中のプラスミノーゲン（Plg）のmRNA発現量、Ｂは全骨髄中のtPAのmRNA発現量、及びＣは全骨髄中のPAI-1のmRNA発現量をそれぞれ示す。なお、各群（投与群及び対照群）の結果は、いずれも未処置のマウスの全骨髄の各Plg、tPA及びPAI-1のｍRNAの発現量を１とした場合に、それに対する相対比で示す。
　これらの結果から、化合物ａは、プラスミノーゲン、組織型プラスミノーゲン活性化因子、及びプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１のｍＲＮＡ発現を誘導する作用があることが確認された。
　（４）造血幹細胞数の評価
　骨髄移植から１３週間目のマウス（投与群及び対照群）から骨髄を回収し、全骨髄の総数（図７Ａ）、全骨髄中のLSK－CD34陰性細胞の割合（％）（図７Ｂ）、全骨髄中のCD34(-)KSL細胞の総数（図７Ｃ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）（図７Ｄ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数（図７Ｅ）、全骨髄中の骨髄分化細胞（CD45.1/Mac1/Gr1細胞）の割合（％）（図７Ｆ）、全骨髄中の骨髄分化細胞（CD45.1/Mac1/Gr1細胞）の総数（図７Ｇ）、全骨髄中のＢ細胞リンパ性分化細胞（CD45.1/B220細胞）の割合（％）（図７Ｈ）、及び全骨髄中のＢ細胞リンパ性分化細胞（CD45.1/B220細胞）の総数（図７Ｉ）を測定した。結果を、上記に記載する各図に示す。
　これらの結果に示すように、いずれの値も、vehichleを投与した対照群よりも、化合物ａを経口投与した投与群の方が有意に高いことが確認された（図７Ａ～Ｉ）。
　これらの結果は、化合物ａには、長期的な評価においても、造血幹細胞の頻度を高め、造血幹細胞の自己再生活性を増強する作用があることを示している。このことからも、化合物ａには早期造血回復効果のみならず、長期造血維持能をも増強することから、より有効な造血障害の改善を実現することができると考えられる。
　実験例５
　被験化合物として、上記化合物ａに加えて、化合物ｂ及びｃをそれぞれ用いて、実験例４（１）及び（４）と同様の実験を行った。
　なお、化合物ａは100mg/kg投与量を、骨髄移植から４日間にわたって毎日経口投与した。化合物ｂ及びｃは10mg/kg投与量を、骨髄移植から６日間にわたって毎日経口投与した。
　骨髄移植から１週間後および３週間後に、血液を採取し、血漿中の活性型PAI-1量（ng/mL）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）量（ng/mL）、プラスミノーゲン量（μg/mL）、及びcKitリガンド量（pg/mL）を測定した。
　その結果を図８のＡ～Ｄに示す。Ａは血漿中の活性型PAI-1量（ng/mL）、Ｂは血漿中の活性型tPA量（ng/mL）、Ｃは血漿中のplg量（μg/mL）、及びＤは血漿中のcKitL量（pg/mL）を示す。図８に示すように、化合物ａを投与した群（投与群）の血漿中のplg量、tPA量、cKitL量、総MMP-9量、及び末梢血中の白血球数はいずれも、化合物ａの代わりにvehicleを経口投与した対照群のそれらと比較して有意に高かった。
　また、骨髄移植から１週間後および３週間後に、骨髄を採取し、全骨髄細胞の総量（図９Ｅ）、全骨髄中のLSK－CD34陰性細胞の割合（％）（図９Ａ）、全骨髄中のLSK－CD34陰性細胞の総数（図９Ｂ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）（図９Ｃ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数（図９Ｄ）を測定した。結果を、上記に記載する各図に示す。
　これらの結果に示すように、いずれの値も、vehichleを投与した対照群よりも、化合物ａを経口投与した投与群の方が有意に高いことが確認された（図９Ａ～Ｄ）。
　これらの結果は、化合物ｂとｃには、化合物ａと同様に、造血幹細胞の頻度を高め、造血幹細胞の自己再生活性を増強する作用（幹細胞保護作用、造血障害改善作用）があることを示している。さらに、造血幹細胞の自己複製活性を増強するという結果は、本来幹細胞ニッチで休止期（Ｇ０期）にある造血幹細胞を、細胞分裂する細胞周期（Ｇ１期）に移行させていることを示唆している。
　実験例６　毒性
（１）化合物ａのIn vivoラットを用いた単回投与毒性試験及び２週間反復毒性試験 
(i) 化合物ａのラットを用いた単回投与毒性試験
　化合物ａの単回投与毒性は、Sprague-Dawley系ラット（Crl:CD(SD)）の雄で162～177g、雌で120～136gを日本チャールス・リバーから入手し、これを用いて評価した。これらのラットに化合物ａを500、1000及び2000mg/kgの割合で強制経口投与した。投与後、これらのラットの動態を2週間モニターしし、化合物ａの毒性を評価した。雌雄いずれのラットにおいても異常は認められず、また、雌雄いずれのラットにも化合物ａの投与による明らかな体重変化は認められず、順調な体重増加を示した。さらに剖検を行った結果、いずれの個体にも特に異常はみられず、これらの結果を総合して、化合物ａの単回経口投与時の毒性は低いと推定された。
　(ii)　化合物ａのラットを用いた２週間反復経口投与毒性試験
　化合物ａの反復投与毒性は、Sprague-Dawley系ラット（Crl:CD(SD)）の雄で210～238g、雌で145～166gを日本チャールス・リバーから入手し、これを用いて評価した。化合物ａを0（0.5w/v%カルメロースナトリウム溶液）、200、600及び2000mg/kg/日の投与量で各群雌雄各5匹のSprague-Dawley系ラット（Crl:CD(SD)、投与開始時６週齢）に２週間反復経口投与を行い、毒性試験を実施した。
　その結果、一般状態、体重、摂餌量、尿検査（検査項目:pH、たん白質、ケトン体、グルコース、潜血、ビリルビン、ウロビリノーゲン、尿量など）、血液学検査（検査項目:赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトクリット値、平均赤血球容積、平均赤血球色素量、平均赤血球色素濃度、網赤血球率、血小板数、白血球数、白血球百分率など）、血液化学検査（検査項目:ＡＬＰ、総コレステロール、トリグリセライド、リン脂質、総ビルビリン、グルコース、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩素カルシウム、無機リン、総たん白質、アルブミンなど）及び病理学検査（器官・組織の肉眼による詳細な病理解剖のほか、大脳、小脳、下垂体、甲状腺、上皮小体、副腎、胸腺、脾臓、肺、食道、胃十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、肝臓、膵臓、腎臓、精巣及び卵巣等の器官/組織のパラフィン包埋後切片のヘマトキシリン・エオジン染色標本を用いた検鏡）のいずれの項目にも、化合物ａによると考えられる明らかな変化は認められなかった。
　（２）薬物速度論 
　化合物ａ（50mg/kg)を、180-200gの雄のWisterラットに強制経口投与した。投与前（0h）、並びに投与後1、2、6および24時間目に採血し、各血漿中に含まれる化合物ａの濃度を逆相HPLCにより分析し、最高薬物濃度時間(Tmax)、最高薬物濃度(Cmax)、および半減期(T1/2)を求めた。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
　実験例７
　化合物ａに、線溶系を活性化させ、造血幹細胞の自己複製を促進させる効果があることを証明するため、実験例４と同様の実験を行った
　（１）実験方法
　図10Ａに記載する手順に従って、化合物ａの造血回復に及ぼす効果を評価した。
　具体的には、造血幹細胞を移植する前に、Ｘ線照射装置(MBR-1520R-3, Hitachi Medico, Tokyo, Japan)を使用して、各レシピエントマウスに致死量（9Gy）の放射線を照射した。4時間以内に、1.0 x 106個の骨髄単核細胞（BM　MNC）を眼窩静脈叢に静注した。移植と同時に被験化合物として化合物ａ（投与量100mg/kg）、または、リコンビナントtPA（投与量100mg/kg、エーザイ）を強制的に経口投与し、以後５日間にわたって毎日経口投与を行った（投与群）。なお、比較対照試験として、被験化合物に換えて、化合物ａの溶解に使用した生理食塩水（vehicle）を同様に経口投与した（対照群）。
　（２）血漿中の活性型PAI-1量、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミン量、cKitリガンド、及びの総量の評価
　骨髄移植日から、２日目及び７日目に血液を採取し、血漿中の活性型PAI-1量（ng/mL）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（active tPA）、プラスミン量（ng/mL）、cKitリガンド、及びMMP-9（Matrix metalloprotein-9）の総量を測定した。評価に供したマウス数は、各群n=12である。
　結果を図10のＢ～Ｆに示す。Ｂは血漿中の活性型PAI-1量（active PAI-1）、Ｃは血漿中の活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（active tPA）の量（ng/mL）、Ｄは血漿中のプラスミン（plasmin）量（ng/mL）、Ｅは血漿中の総MMP-9量（ng/mL）、Ｆは血漿中のcKitリガンド（cKitL）量（ng/mL）を、それぞれ示す。これらの図において、黒棒■は化合物ａを経口投与した結果（投与群の結果）を、灰色棒はtPAを経口投与した結果（投与群の結果）を、白棒□は化合物ａに代えて生理食塩水を経口投与した結果（対照群の結果）を、それぞれ示す。また網掛け棒は、移植前のデータを示す。
　図10Ｂに示すように、対照群では、移植前と比較して、骨髄移植後２日目及び７日目において活性型PAI-1の強い発現が認められた（網掛け棒、白棒）。また、tPA投与群でも、対照群よりは低いものの活性型PAI-1の発現が認められた(灰色棒)。これに対して、化合物ａ投与群においては、活性型PAI-1の発現が認められず、移植後においても、活性型PAI-1の発現量は移植前と同程度であった(黒棒)。
　これらの結果は、化合物ａが生体内において完全にPAI-1の活性化を抑制していることを示している。
　また血漿中のactive tPA量は、骨髄移植後２日目では、tPA投与群で最も高かったが、移植後７日目では、化合物ａ投与群で最も高い値を示した（図10C）。これらの結果は、化合物ａを投与する方が、tPAを投与するよりもより長い時間tPAの発現量を維持できることを示している。
　さらに、血漿中のプラスミン量、総MMP-9量、cKitL量についても、移植後2日目、7日目ともに化合物ａ投与群で最も高い値を示した（図10Ｄ～Ｆ）。
　これらの結果は、化合物ａがPAI-1を抑制することにより線溶系を活性化させ、造血系細胞の増殖を促すことができることを示すものである。
　（３）骨髄再生促進作用の評価
　つぎに、骨髄再生に化合物ａが促進的に作用することを立証するため、骨髄除去後の生存率における化合物ａの効果を評価した。放射線照射による骨髄除去例として、実施例７（１）に示した実験例において、15匹のマウスについて移植後28日目までの生存率を、6匹のマウスについて末梢血の白血球（WBC）数及び血小板（PLT）数を観察した。
　図11Aに示すように、対照群（－○－）では骨髄移植後28日目での生存率は20％であった。また、tPA投与群（－▲－）では50％であった。これに対して化合物ａ投与群（－■－）は、70％であった。対照群と化合物a投与群を比較したところログランク検定のｐ値は0.0278であった。また対照群に対するtPA投与群または化合物ａ投与群の有意差はp<0.05であった。
　さらに、末梢血中の白血球数及び血小板数も、対照群と比較してtPA投与群では有意に増加し、さらに化合物ａ投与群ではtPA投与群と比較しても末梢血中の白血球数及び血小板数が有意に増加していた。このことからtPAの投与または化合物ａの投与は、成熟した血球の数も早期に回復することが示された。また、この作用は、化合物ａの方が有意に強いことも示している。
　続いて致死量の化学療法剤投与後の骨髄再生におけるtPA投与及び化合物ａ投与の効果を評価した。
　各群15匹のマウスに致死量の５－ＦＵを225 mg/kg、１週間に１回計２回投与したあと、28日目までの生存率を観察した。
　この場合、対照群とtPA投与群の28日目における生存率は、数％であり生存率に差は認められなかった。化合物ａ投与群では、28日目の生存率は約40％であり、ログランク検定のp値は0.0190、対照群に対する化合物ａ投与群の生存率は有意差検定でp<0.05であり、有意に上昇していた。
　これらの結果から、化合物ａは骨髄除去後及び骨髄移植後の骨髄の再生を促進する作用があることがわかる。
　実験例８
　化合物ａによる線溶系の活性化が、tPAを介して、骨髄移植後の骨髄における造血幹細胞増殖を誘導することを立証するため、骨髄移植後の造血幹細胞の出現率及び絶対数を測定した。
　（１）化合物ａの造血幹細胞増加促進作用
　実験例７（１）の方法にしたがって、骨髄移植を行った後、実施例７と同様にtPA投与または化合物ａ投与を行った。対照群には生理食塩水を投与した。各群それぞれ12匹について、骨髄移植から１週間後及び３週間後に、骨髄単核細胞（BM　MNC）数、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK－CD34陰性細胞の出現率及び絶対数を測定した。
　その結果、図12Aに示すように、骨髄単核細胞数は、移植後１週間から３週間の間に3倍程度増加した。対照群と比較して、tPA投与群の方がわずかに骨髄単核細胞数は多かった。これに対して、化合物ａ投与群では対照群と比較して有意に骨髄単核細胞数が増加していた。
　さらに、骨髄移植後１週間後及び３週間後のLin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数は、化合物ａ投与群で顕著に増加していた（図12B及びC）。Lin-SLAM細胞の出現率は、どの群においても骨髄移植後１週間目の方が３週間目より高い値をしま示した。
　また、LSK－CD34陰性細胞についても、化合物ａ投与群で顕著に増加していた（図12D及びE）。しかしながら、すべての群において、LSK－CD34陰性細胞の出現率及び細胞数は、骨髄移植１週間目より３週間目の方が高かった。
　このことから、化合物ａは、Lin-SLAM細胞に対しても、LSK－CD34陰性細胞に対しても、増加誘導作用を示すことがわかる。つまりこの結果は、化合物ａが造血幹細胞の増加を促進させることを示している。
　（２）造血幹細胞増加促進作用とPAI-1阻害との関係
　次に実験例８（１）で示された、化合物ａによる造血幹細胞増加促進作用が、PAI-1を阻害したことによる、tPAの活性化を介して行われていることを立証するため、tPA遺伝子欠損マウス（tPA-KO-マウス）をレシピエントとして、実験例７と同様の骨髄移植実験を行い、化合物ａの造血幹細胞増加促進作用が認められなくなるか否かを検討した。
　tPA-KO-マウスは、tPAを産生しないため、PAI-1を阻害してもtPAの活性化を介した線溶系の活性化が起こらない。
　骨髄移植後の野生型マウス及びtPA-KO-マウスそれぞれ6匹に化合物ａを投与して、３週間後に、骨髄単核細胞（BM　MNC）数、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK－CD34陰性細胞の出現率及び絶対数を測定した。また対照群には、生理食塩水を投与して同様の測定を行った。
　図12Fに示すように、骨髄移植後、野生型マウスでは化合物ａの投与によって骨髄単核細胞の増加が起こるが、tPA-KO-マウスでは、化合物ａを投与しても骨髄単核細胞の増加は起こらず、対照群とほぼ同じであった。
　また、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK－CD34陰性細胞の出現率及び絶対数についても、tPA-KO-マウスに化合物ａを投与しても増加は認められず対照群と差が認められなかった（図12G～J）。
　これらの結果は、化合物ａによる骨髄移植後の造血幹細胞数の増加の促進は、tPAを介していることが示された。またこの結果は、化合物ａによる骨髄移植後の造血幹細胞数の増加の促進は、PAI-1を阻害することによって引き起こされる現象であることを裏付けている。
　実験例９
　次に実験例８で示された化合物ａの造血幹細胞数の増加の促進が、造血幹細胞自身を増加させる作用であることを確認するため、細胞増殖マーカーを使って骨髄移植後に生理食塩水または被験化合物を投与したマウスの骨髄単核細胞中およびLSK細胞中の分裂細胞の割合を測定した。
　（１）造血幹細胞に対する増加作用（Ki-67による評価）
　実験例７（１）に準じて、骨髄移植を行い移植後、生理食塩水（対照群）、tPA（tPA投与群）または化合物ａ（化合物ａ投与群）の投与を行った。
　骨髄移植の１週間後に骨髄を採取し、細胞分裂マーカーであるKi-67タンパクをFITC標識抗Ki-67抗体（BD Bioscience）を使って免疫染色を行い細胞分裂期の細胞をFACSCaliburで解析した。
　図13Aに示すように、G0/G1期の細胞は、Ki-67抗体とは反応しないため蛍光強度が弱いが、S-G2-M期の細胞はKi-67抗体と反応しFITCでラベルされ蛍光強度があがり、グラフ右方へシフトした。対照群では、G0/G1期の細胞が55.8％であり、S-G2-M期の細胞が44.2％でありG0/G1期の細胞が有意であった。これに対して、tPA投与群では、G0/G1期の細胞が49.2％であり、S-G2-M期の細胞が50.8％でありS-G2-M期の細胞が有意となった。化合物ａ投与群では、さらにこの傾向が顕著となり、G0/G1期の細胞が35.8％であり、S-G2-M期の細胞が64.2％となった。
　これらの結果は、tPAまたは化合物ａを投与することにより、骨髄移植後の骨髄中の分裂細胞数が増加することを示している。さらに骨髄細胞の分裂促進作用は、tPAを投与するよりも化合物ａを投与する方が、より効果的であることを示している。
　（２）LSK分画におけるKi-67の陽性率
　次に、化合物ａによって造血幹細胞の増殖が促進されていることを確認するため、LSK分画の細胞内でのKi-67陽性細胞数を検討した。
　図13Ｂに示すように、LSK分画に分類される細胞を100％とした場合、対照群では43.3％がKi-67陽性となったのに対して、tPA群では50.7％、化合物ａ投与群では63.9％であった。
　この結果から、tPAまたは化合物ａの投与により造血幹細胞マーカー陽性細胞の増殖も促進されることが示された。また、この作用についても、tPAを投与するよりも化合物ａを投与する方が、より効果的であることを示している。
　（３）造血幹細胞に対する増加作用（BrdUによる評価）
　さらに、Ｓ期に移行している細胞をより正確に検出するため、対照群、tPA群、化合物ａ投与群それぞれについて、骨髄移植の１週間後に骨髄を採取する３時間前に、5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU)-FITC (BD Pharmingen)を投与した。使用したマウスは各群6匹である。
　BrdUはチミンの誘導体であるため、DNA複製の際チミンに代わってゲノムDNA等に取り込まれる。Ki-67タンパク質よりもＳ期を反映している。
　LSK細胞に取り込まれたBrdUを検出したところ、図13Ｃに示すように、対照群ではＳ期の細胞が18.1％及びtPA群が18.8％であったのに対して、化合物ａ投与群では、21.4％であった。
　この結果は、化合物ａ投与によって、細胞周期に移行し自己複製している造血幹細胞が顕著に増加することを示している。
　（４）造血幹細胞のアポトーシスに対する化合物ａの作用
　放射線照射後の骨髄環境は劣悪であり、造血幹細胞はその環境下で自己複製と骨髄の再生を行わなければならない。このような条件は、造血幹細胞に大きなストレスを負荷することとなるため、自己複製能を有する造血幹細胞であっても、その活性は低下し、アポトーシスに陥る細胞も少なくない。
　そこで、骨髄移植後に起こる造血幹細胞のアポトーシスに対して、tPA及び化合物ａが作用するか否かを検討した。
　対照群、tPA群、化合物ａ投与群それぞれ6匹のマウスについて、骨髄移植の１週間後に骨髄を採取し、アポトーシス時に特異的に出現するAnnexin Vを抗Annexin V抗体免疫染色で検出した。
　その結果、図13Dに示すように、対照群と比較して、tPA群、化合物ａ投与群では、アポトーシスを起こす細胞の割合が減少していた。この傾向は、化合物ａ投与群でより顕著であった。
　この結果から、tPA及び化合物ａに、骨髄移植初期の苛酷な骨髄環境下において造血幹細胞をストレスから保護し、造血幹細胞がアポトーシスを起こすことを抑制する効果があることが示された。このことは、PAI-1を阻害することにより移植初期の造血幹細胞をストレスから保護することができることを示している。
　実験例10
　骨髄移植後のように、造血幹細胞の増殖が増大されると、早期の骨髄幹細胞の枯渇が起こり、長期的な造血系の恒常性が維持できなくなることが知られている。
　そこで、PAI-1阻害剤が、長期的な造血組織の維持にどのように作用するかを検討した。
　（１）骨髄移植から15週間経過後のLSK－CD34陰性細胞の出現率
　骨髄移植から15週間経過した対照群、tPA群、化合物ａ投与群のそれぞれ12匹のマウスについて、骨髄単核細胞（BM　MNC）数、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK－CD34陰性細胞の出現率及び絶対数を測定した。
　その結果、図14A～Eに示すように骨髄単核細胞数、LSK－CD34陰性細胞の出現率及び絶対数ならびにLin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数は、化合物ａ投与群で最も高い値を示した。
　（２）再移植による評価
　次にPAI-1阻害剤が長期間自己複製能力を維持する長期（Long-term）造血幹細胞に対してどのような作用を示すかを検討した。
　最初の骨髄移植から15週目に対照群、tPA群、化合物ａ投与群各群のマウスから骨髄を採取し、別のマウスにその骨髄を移植した（継代移植）。継代移植の際には、生理食塩水、tPAまたは化合物ａの投与は行わなかった。
　継代移植から、12週後にドナー由来骨髄造血細胞のキメラ率を測定した。
　その結果、図14Fに示すように、化合物ａ投与群ではキメラ率が顕著に上昇していた。
　この結果は、１回目の移植の際に投与した化合物ａが、長期造血幹細胞の自己複製能力を維持することを示している。
　また、PAI-1活性を阻害することは移植初期の迅速な骨髄再生を促すだけでなく、長期造血幹細胞の自己複製能力をも増強できることを示している。
　（３）移植された造血幹細胞の生着率
　長期造血幹細胞の頻度を比較するため、最初の移植されるドナー骨髄を希釈して移植し、限界希釈法によってPAI-1阻害の効果を評価した。
　採取した骨髄単核細胞を、Ly5.1陽性骨髄単核細胞数として、2×10E3、6×10E3、2×10E4、6×10E4個となるように希釈し、さらにそれぞれの個数のLy5.1陽性骨髄単核細胞を5×10E5のLy5.2陽性競合細胞とともにそれぞれ20匹のマウスに移植した。移植の際、化合物ａを投与する化合物ａ投与群と生理食塩水を投与する対照群の2群（計8群）に分け、移植後12週目のキメラ率（Ly5.1陽性骨髄単核細胞の陽性率）を測定した。
　この結果、図14Ｇに示すように、化合物ａを投与した群は、いずれの細胞数のLy5.1陽性骨髄単核細胞を移植した場合であっても、キメラ率が有意に上昇した。このことは、化合物ａを投与した場合には、移植された造血幹細胞の生着率が高くなることを示している。
　さらに、上記細胞数のLy5.1陽性骨髄単核細胞を移植された対照群及び化合物ａ投与群から骨髄を採取し、別のマウスに継代移植した。継代移植の際、生理食塩水または化合物の投与は行わなかった。継代移植から12週目に、マウスから骨髄を採取し骨髄単核細胞中のLy5.1陽性細胞を測定し、Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05％より高くなるマウスの数を数えた。
　図14Ｈに示すように、対照群では、2×10E4個以上のLy5.1陽性骨髄単核細胞を移植しなければ、Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05％以上のマウスは得られなかったが、化合物ｄ投与群では、2×10E3個のLy5.1陽性細胞を移植されたマウス由来の骨髄を移植したマウスであっても5例中3例で、Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05％を超えた。
　また、継代移植後、造血再生能力を有する造血幹細胞の頻度（CRU frequency）を算定したところ、対照群は、19628個に1個の割合で造血幹細胞が認められたのに対して、化合物ａ投与群では、2965個に1個の割合に上昇していた。つまり、化合物ａの投与により、継代移植後であっても、造血再生能力を有する造血幹細胞の頻度が6倍以上維持できることを示している。
　これらの結果は、PAI-1を阻害することによって、造血幹細胞の生着率が上昇すること、及び造血幹細胞の割合が増加すること、さらには長期幹細胞の自己複製能力を増強できることを示している。
　実験例11
　実験例４及び５で示したように、化合物ａ、化合物ｂ及び化合物ｃといったPAI-1阻害剤は造血幹細胞の頻度を高め、造血幹細胞の自己複製活性を増強する作用すなわち細胞周期をＧ０期からＧ１期に移行させる作用を有している。
　これらの結果はまた、PAI-1阻害剤が、白血病幹細胞に対しても造血幹細胞に対する作用と同様の作用を有し、Ｇ０期にある白血病幹細胞を刺激することにより白血病幹細胞を分裂期へと移行させる可能性があることを示している。
　一般に、抗がん剤は分裂の盛んな細胞を標的とするため、静止時にある白血病幹細胞への抗がん剤の効果は低いとされている。PAI-1阻害剤により、白血病幹細胞がＧ０期からＧ１期に移行させることができれば、白血病幹細胞の分裂が盛んになり、これまで抗がん剤に耐性を示していた白血病幹細胞も、抗がん剤に対して感受性を示すようになると予測される。
　そこで、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いて、PAI-1阻害剤である化合物ａと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討した。
　（１）慢性骨髄性白血病モデルマウスの作製
　MIGR1ベクターにp210(BCR－ABL)遺伝子を挿入し、さらにこの遺伝子の下流にレポーター遺伝子としてGFP cDNAを組み込んだ（以下、このベクターを「p210-GFP」と称する）。p210-GFPをC3H/HeJマウス細胞株３２D細胞に感染させ、慢性骨髄性白血病（以下、「CML」と称する）細胞を作製した。斯くして得られたCML細胞（32Dp210（BCR－ABL）-GFP細胞、以下「32Dp210-GFP細胞」ともいう）2.5×105個を、C3H/HeJマウスの眼窩静脈叢より静注した。移植後７～10日目に末梢血中のGFP細胞の存在比率を解析して、3%を超えた個体を慢性骨髄性白血病モデルマウスとして以下の実験に使用したす。
　（２）薬剤の投与方法
　上記の方法で作製した慢性骨髄性白血病モデルマウス15匹を下記に示す３群に分けて（各群n=15）、図15Ａに示すプロトコールに従って被験薬を投与した。
　Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
　Group 2：イマチニブ群（イマチニブ［150mg/kg/day］を強制経口投与）
　Group 3：「イマチニブ＋化合物ａ」群
　　　　（イマチニブ［150mg/kg/day］と化合物ａ［100mg/kg/day］を強制経口投与）
　CML細胞を静注した日（Day 0）から10日後（Day 10）から、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群及びイマチニブ群は、Day 10からDay 16まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ａ」群については、イマチニブの投与を、Day 10からDay 16まで、毎日１回計７回行い、化合物ａの投与を、Day 10からDay 14まで毎日１回計５回行った。
　（３）結果
（３－１）生存率
　各群のマウスの生存率を図15Ｂに示す。これに示すように、プラセボ群（○）は、実験した5匹すべてがDay 10からDay 17までに死亡した。イマチニブ群（▲）は、プラセボ群よりは長生きしたものの、Day 40までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ＋化合物ａ」群（■）はDay 30からDay 50までの間に６匹のマウスが死亡したものの、Day 50での生存率は60％であった。各群の生存期間中央値は、プラセボ群14日、イマチニブ群27日、「イマチニブ＋化合物ａ」群40日であった。イマチニブ群に対する「イマチニブ＋化合物ａ」群の生存率の有意差はp<0.0001であり、抗がん剤であるイマチニブとPAI-1阻害剤である化合物ａとを併用することにより、有意に生存期間が長くなることが示された（予後がよい）。
（３－２）骨髄及び脾臓のCML細胞数
　上述したように、32Dp210-GFPはレポーター遺伝子としてGFPを有しているため、それを導入したCML細胞（32Dp210-GFP細胞）はGFPが陽性となる。そこでFACS (FACS (BD Biosciences: FACSCalibur)を使って、骨髄及び脾臓の単核細胞中におけるCML細胞（32Dp210-GFP細胞）の出現頻度をイマチニブ群と「イマチニブ＋化合物ａ」群とで測定して比較した。
　結果を図15C及びＤに示す。ここに示すように、骨髄単核細胞中の32Dp210-GFP細胞の出現頻度は、イマチニブ群では55％程度であったが、「イマチニブ＋化合物ａ」群では1.7％程度であり、また当該「イマチニブ＋化合物ａ」群では、CML細胞（32Dp210-GFP細胞）数も顕著に減少していた。脾臓においても、CML細胞（32Dp210-GFP細胞）の出現頻度はイマチニブ群では76％程度であったが、「イマチニブ＋化合物ａ」群では6.6％程度であり、「イマチニブ＋化合物ａ」群において、CML細胞（32Dp210-GFP細胞）の細胞数が顕著に減少していた。
　これらの結果は、抗がん剤であるイマチニブとPAI-1阻害剤である化合物ａとを併用することにより、抗がん剤（イマチニブ）を単独で使用するよりも、より強い腫瘍細胞死滅作用が得られることを示している。
　またこの結果は、抗がん剤をPAI-1阻害剤である化合物ａと併用することにより、PAI-1活性が阻害されることによって白血病幹細胞がＧ１期に移行し、白血病幹細胞の抗がん剤への感受性が高まることを強く示唆するものである。
　実験例12
　実験例11と同様の実験を、PAI-1阻害剤として化合物ｃを用いて行った。
　（１）実験方法
　実験例11と同様にして作製した慢性骨髄性白血病モデルマウスを下記の３群（各群：n=10）に分けて、各群に図15Ａに示すプロトコールに準じて対応する被験薬を投与した。
　Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
　Group 2：イマチニブ群（イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与）
　Group 3：「イマチニブ＋化合物ｃ」群
　　　　　（イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物ｃ[10mg/kg/day]を強制経口投与）
　CML細胞（32Dp210-GFP細胞）を静注した日（Day 0）から８日後（Day ８）から、それぞれの薬剤の投与を開始した。プラセボ群及びイマチニブ群は、Day ８からDay 14まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ｃ」群については、イマチニブの投与をDay ８からDay 14まで毎日１回計７回行い、化合物ｃの投与をDay ８からDay 14まで毎日１回計７回行った。
　（２）結果
　結果を図16に示す。図に示すようにプラセボ群（○）は、実験した１０匹すべてがDay 10からDay 20までに死亡した。イマチニブ群（▲）は、プラセボ群よりは長生きしたもののDay 35までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ＋化合物ｃ」群（■）はDay 25からDay 40までの間に３匹のマウスが死亡したものの、Day 40での生存率は70％であった。各群の生存期間中央値は、プラセボ群15.5日、イマチニブ群23.5日、「イマチニブ＋化合物ｃ」群40日であり、抗がん剤であるイマチニブと、PAI-1阻害剤である化合物ｃとを併用することにより、有意に生存期間が長くなることが示された（予後がよい）。これは、実験例11で示した化合物ａと同様に、抗がん剤（イマチニブ）をPAI-1阻害剤である化合物ｃと併用することにより、イマチニブを単独で使用するよりもより強い腫瘍細胞死滅作用が得られることを示している。
　実験例11及び実験例12の結果は、抗がん剤とPAI-1阻害剤とを併用することにより、PAI-1活性が阻害されることによって白血病幹細胞がＧ１期に移行し、白血病幹細胞の抗がん剤への感受性が高まることを強く示唆するものである。
　実験例13
　上記実験例12で示したPAI-1阻害剤である化合物ｃの作用が、G-CSFを介した作用であるか否かを確認するため、G-CSFの中和抗体が、化合物ｃの造血再生促進作用、腫瘍細胞死滅作用に影響を与えるかを、骨髄移植動物を使用して評価した。
　（１）実験方法
　実験例４と同様にして骨髄移植マウスを作成し、化合物ｃ、G-CSF及びG-CSF中和抗体の効果を検討した。具体的には、骨髄移植マウスを下記に従って５群に分けて（各群：n=5）、それぞれに対応する被験薬を経口投与した。
　　Group 1：ベヒクル群（生理食塩水強制経口投与）（v群という）
　　Group 2：化合物ｃ群（化合物ｃ[10mg/kg/day]強制経口投与）（TM群という）
　　Group 3：G-CSF群（G-CSF[150μg/kg/day]強制経口投与）（Ｇ群という）
　　Group 4：vehicle＋anti G-CSF群（生理食塩水+G-CSF中和抗体［500μg/kg/day］強制投与）（v+Ab群という）　
　　Group 5：化合物ｃ＋anti G-CSF群（化合物ｃ［500μg/kg/day］+ G-CSF中和抗体［500μg/kg/day］強制投与）(TM+Ab群という)　
　ベヒクル群には、骨髄移植と同時に生理食塩水（vehicle）の強制経口投与を開始し、5日間にわたって投与した。化合物ｃ群は、骨髄移植と同時に10mg/kg/dayの化合物ｃの強制経口投与を開始し5日間にわたって投与した。G-CSF群は、骨髄移植と同時にG-CSF（150μg/kg/day）の皮下投与を開始し、5日間にわたって投与した。vehicle＋anti G-CSF群は、生理食塩水の強制経口投与とG-CSF中和抗体（R&D社）（５００μg/kg/day）の皮下投与を、骨髄移植と同時に開始し、5日間にわたって投与した。化合物ｃ＋anti G-CSF群は、10mg/kg/dayの化合物ｃの強制経口投与とG-CSF中和抗体（R&D社）（500μg/kg/day）の腹腔内投与を、骨髄移植と同時に開始し、5日間にわたって投与した。
　骨髄移植から一週間後に、各群（ｖ群、TM群、G群、v+Ab群、TM+Ab群）のマウスから血漿及び骨髄液を採取し、ELISA法を用いてG-CSF濃度（pg/ml）を測定した。また定法に従って、（Ｂ）骨髄液中のG-CSF濃度（pg/ml）、（Ｃ）骨髄中の単核細胞の総数（×10E7 cell）、（D）骨髄中のLSK CD34陰性細胞の割合（％）、（E）骨髄中のLSK CD34陰性細胞の総数、（F）骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）、及び（Ｇ）骨髄中のLin-SLAM細胞の総数を求めた。
　（２）結果
　結果を図17に示す。
　図17Ａ及びＢの結果から、化合物ｃ群（TM群）及びG-CSF群（G群）では、ベヘクル群（v群）と比較して有意に血漿及び骨髄液中のG-CSF濃度が上昇した。これに対し、G-CSF中和抗体を併用投与した、vehicle＋anti-GCF群（v+Ab群）及び化合物ｃ＋anti G-CSF群（TM+Ab）では、血漿及び骨髄液ともにG-CSFの上昇は認められなかった。
　さらに、図17Ｃに示すように、BM MNCについては、TM群及びG群で、ｖ群よりも細胞数の増加が認められた。ｖ+Ab群では細胞の絶対数が減少したものの、TM+Ab群では、細胞数の減少は認められなかった。このことから化合物ｃによる細胞数の増加は、G-CSFによる制御とは全く異なる経路を介していることがわかる。
　さらに、LSK CD34陰性細胞の割合及び細胞数についても、ｖ群と比較して、化合物ｃ群及びG群でLSK CD34陰性細胞の割合及び細胞数の増加が認められた。これに対して、G-CSF中和抗体を投与したｖ+Ab群では、LSK CD34陰性細胞の割合及び細胞数の顕著な減少が認められた。しかしながら、TM＋Ab群ではLSK CD34-陰性細胞の割合及び細胞数の減少は認められなかった（図17D及びE）。
　また、LIN-SLAM細胞の頻度及び細胞数についても同様に、ｖ群と比較してTM群及びG群で、LIN-SLAM細胞の割合及び細胞数の増加が認められた。これに対して、G-CSF中和抗体を投与したｖ＋Ab群では、LIN-SLAM細胞の割合及び細胞数の顕著な減少が認められた。しかしながら、TM＋Ab群では、LIN-SLAM細胞の割合及び細胞数の減少は認められなかった（図17F及びG）。
　これらの結果から、PAI-1阻害剤が有する造血幹細胞のＧ０期からＧ１期への移行、及び造血幹細胞の自己再生活性の増強作用は、G-CSF中和抗体によって影響されないことが示された。つまり、PAI-1阻害剤による造血幹細胞のＧ０期からＧ１期への移行、造血幹細胞の自己再生活性の増強は、G-CSFとは全く別の経路によって惹起されることが示された。
　実験例14
　実験例11及び12で示したように、抗がん剤にPAI-1阻害剤を併用すると、抗がん剤による腫瘍細胞死滅作用が増強される。ここでは、この作用にG-CSFが関与するか否かを検討した。なお、ここではPAI-1阻害剤として、化合物ａを用いた。
　実験例11と同様に慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いて、次の各群（n=5）について検討を行った。
　Group 1：プラセボ群（生理食塩水を強制経口投与）
　Group 2：IM群（イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与）
　Group 3：「IM＋anti G-CSF」群
　　　　　（イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与、
　　　　　　G-CSF中和抗体[500μg/kg/day]を皮下投与）
　Group 4：「IM＋TM」群
　　　　　（イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物ａ[100mg/kg/day]を強制経口投与）
　Group 5：「IM＋TM＋anti G-CSF」群
　　　　　（イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物ａ[100mg/kg/day]を強制経口投与、
　　　　　　G-CSF中和抗体[500μg /kg/day]を皮下投与）
 
　CML細胞を接種した日をDay 0として、各被験薬は、Day 8からDay 14まで７回投与した。結果を図18に示す。
　図18に示すように、プラセボ群（○）は、実験した5匹すべてがDay 12からDay 21までに死亡した。IM群（△）および「IM＋anti G-CSF」群（□）は、プラセボ群よりは長生きしたもののDay 30までにすべてのマウスが死亡した。これに対し、「IM＋TM」群（▲）はDay 20からDay 50までの間に２匹のマウスが死亡したものの、Day 40での生存率は60％であった。また、G-CSF中和抗体を投与した「IM＋TM＋anti G-CSF」群（■）も、Day 20からDay 50までの間に２匹のマウスが死亡したものの、Day 40での生存率は60％であった。各群の生存期間中央値は、プラセボ群15日、IM群 22日、「IM＋anti G-CSF」群 23日、IM＋TM群 40日、「IM＋TM＋anti G-CSF」群 40日であり、IM＋TM群および「IM＋TM群＋anti G-CSF」群の間に生存率及び生存期間の差は認められなかった。
　これらの結果から、PAI-1阻害剤による抗がん剤の癌細胞の死滅作用の増強は、G-CSFとは非依存的に起こっていることが示された。
　実験例15
　上述の実験例１１と同様に、化合物ｃと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討するため、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いた検討を行った。
　（１）薬剤の投与方法
　実験例１１（１）の方法に従って製造した慢性骨髄性白血病モデルマウスを下記に示す３群に分けて（各群 n=15）、被験薬を投与した。
　Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
　Group 2：イマチニブ群（イマチニブ［150 mg/kg/day］を強制経口投与）
　Group 3：「イマチニブ＋化合物ｃ」群
　　　　（イマチニブ［150 mg/kg/day］と化合物ｃ［10 mg/kg/day］を強制経口投与）
 
　CML細胞を静注した日（Day 0）から８日後（Day 8）より、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群及びイマチニブ群は、Day 8からDay 14まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ｃ」群については、イマチニブの投与を、Day 8からDay 14まで、毎日１回計７回行い、化合物ｃの投与を、Day 8からDay 14まで毎日１回計７回行った。
　（２）結果
　被験薬剤投与直前：Day 8（図19中では、［抗がん剤処理直前］と記載）、被験薬剤投与終了直後：Day 14（図19中では、［抗がん剤処理直後］と記載）及び被験薬剤投与開始後２８日：Day 36（図19中では、［２８日後］と記載）に骨髄に生着しているCML細胞をFACSで解析した。その結果を、図19に示す。被験薬剤投与直前：Day 8の骨髄にはおよそ50%前後の白血病細胞が生着していた（図19［抗がん剤処理直前］）。この担がんマウスに被験薬剤を７回投与した時点（Day 14）でのCML細胞の割合を解析したところ、イマチニブ群も「イマチニブ＋化合物ｃ」群もCML細胞の著明な減少が確認された。さらに、経過を観察し、Day 36に生存しているマウスを再度解析したところ、イマチニブ単独投与群は再発し骨髄内の白血病が増加していた（55．5%）。一方、「イマチニブ＋化合物ｃ」群では、CML細胞の増加が認められず（1．8％）、より高い治療効果が確認された。生理食塩水投与群は全匹死亡した。
　これらの結果から、抗がん剤単独で化学療法を行うよりも、PAI-1阻害剤と抗がん剤を併用する方が、より高い治療効果を奏することが示された。
　実験例16
　上述の実験例１１と同様に、化合物ａと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討するため、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いた検討を行った。
　（１）薬剤の投与方法
　実験例１１（１）の方法に従って製造した慢性骨髄性白血病モデルマウスを下記に示す４群に分けて（各群 n=15）、被験薬を投与した。
　Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
　Group 2：化合物ａ群（化合物ａ［100 mg/kg/day］を強制経口投与）
　Group 3：イマチニブ群（イマチニブ［150 mg/kg/day］を強制経口投与）
　Group 4：「イマチニブ＋化合物ａ」群
　　　　（イマチニブ［150 mg/kg/day］と化合物ａ［100 mg/kg/day］を強制経口投与）
　CML細胞を静注した日（Day 0）から10日後（Day 10）より、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群、化合物ａ群及びイマチニブ群は、Day 10からDay 16まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ａ」群については、イマチニブの投与を、Day 10からDay 16まで、毎日１回計７回行い、化合物ａの投与を、Day 10からDay 16まで毎日１回計７回行った。
　（２）結果
　各群のマウスの生存率を図20に示す。これに示すように、プラセボ群（○）及び化合物ａ群（▽）は、実験したマウスすべてがDay 10からDay 20までに死亡した。イマチニブ群（▲）は、プラセボ群よりは長生きしたものの、Day 40までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ＋化合物ａ」群（■）はDay 30からDay 50までの間に６匹のマウスが死亡したものの、Day 50での生存率は60％であった。
　これらの結果から、抗がん剤単独で化学療法を行うよりも、PAI-1阻害剤と抗がん剤を併用する方が、より予後（生存率）を改善できることが示された。
　実験例17
　上述の実験例１１と同様に、化合物ｄ又は化合物ｅと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討するため、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いた検討を行った。
　（１）薬剤の投与方法
　実験例１１（１）の方法に従って製造した慢性骨髄性白血病モデルマウス20匹を下記に示す４群に分けて（各群 n=5）、被験薬を投与した。
　Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
　Group 2：イマチニブ群（イマチニブ［150 mg/kg/day］を強制経口投与）
　Group 3：「イマチニブ＋化合物ｄ」群
　　　　（イマチニブ［150mg/kg/day］と化合物ｄ［10 mg/kg/day］を強制経口投与）
　Group 4：「イマチニブ＋化合物ｅ」群
　　　　（イマチニブ［150mg/kg/day］と化合物ｅ［10 mg/kg/day］を強制経口投与）
 
　CML細胞を静注した日（Day 0）から8日後（Day 8）より、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群、イマチニブ群は、Day 8からDay 14まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ｄ」群及び「イマチニブ＋化合物ｅ」群については、イマチニブの投与を、Day 8からDay 14まで、毎日１回計７回行い、化合物ｄ又はｅの投与を、Day 8からDay 14まで毎日１回計７回行った。
　（２）結果
　各群のマウスの生存率を図21に示す。これに示すように、プラセボ群（○）は、実験したマウスすべてがDay 10からDay 20までに死亡した。イマチニブ群（□）は、プラセボ群よりは長生きしたものの、Day 40までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ＋化合物ｄ」群（■）及び「イマチニブ＋化合物ｅ」群（▲）はDay 25からDay 50までの間に死亡するマウスが認められたものの、Day 40以降生存するマウスも認められた。イマチニブ群に対する生存率の有意差は、「イマチニブ＋化合物ｄ」群でp=0.0054、「イマチニブ＋化合物ｅ」群でp=0.0167であり、予後が良好であるといえた。
　これらの結果から、抗がん剤単独で化学療法を行うよりも、PAI-1阻害剤と抗がん剤を併用する方が、より予後（生存率）を改善できることが示された。
　実験例18
　次にPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法が、固形腫瘍についても有効であるか否かを評価するため、卵巣癌細胞を用いた実験を行った。
　（１）方法
　HER2陽性ヒト卵巣癌細胞株SKOV3（5x106個）をBALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。マウスには、細胞の生着を良くするために、癌細胞を接種する２日前および１日前に、抗Asialo GM1抗体（和光純薬工業株式会社、Code No. 014-09801）を25μｌずつ腹腔内に投与した。腫瘍径が50 mm3以上になった時点（Day 0）で、ヒト型抗HER2抗体であるハーセプチン（5 mg/kg/day）を１回腹腔内に投与すると同時に、化合物ｃ（10 mg/kg/day）または生理食塩水の経口投与を開始した。化合物ｃまたは生理食塩水を、１日１回計５回（Day 0～Day 4）投与した。次週は、ハーセプチンを投与せず化合物ｃまたは生理食塩水のみ一週目と同様に１日１回計５回（Day 7～Day 11）投与した。ハーセプチンと化合物ｃを併用投与した群を「化合物ｃ併用群」、ハーセプチンと生理食塩水を併用投与した群を「化合物ｃ非併用群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。
　（２）結果
　図22に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。化合物ｃ併用群（点線）と化合物ｃ非併用群（破線）の腫瘍体積は、プラセボ群（実線）と比較して縮小した。被験薬投与後２０日前後から、化合物ｃ非併用群の腫瘍体積は、化合物ｃ併用群を比較して増加し始めた。これに対して、被験薬投与後４５日目であっても、化合物ｃ併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく抑えられていた。この結果から、PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法が、抗腫瘍剤単独投与による化学療法よりも腫瘍組織の増殖抑制に有効であることが示された。
　実験例19
　次にHER2陽性腫瘍の治療にPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤の併用が有効であることを実証するため、HER2遺伝子を強制発現させた細胞を用いたin vivo実験を行った。
　（１）方法
　はじめに、A20細胞株（マウスBリンパ腫）にヒトHer2 cDNAをMIGR1ベクターを使用して遺伝子導入した形質転換細胞（以下、Her2－A20細胞）を作製した。Her2－A20細胞（5x106個）をBALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。腫瘍径が30 mm3以上になった時点（Day 0）で、ヒト型抗HER2抗体であるハーセプチン（20 mg/kg/day）を１回腹腔内に投与すると同時に、化合物ｃ（10 mg/kg/day）または生理食塩水の経口投与を開始した。化合物ｃまたは生理食塩水は、１日１回計５回（Day 0～Day 4）投与した。次週も同様にハーセプチン（20 mg/kg/day）を１回腹腔内投与すると同時に化合物ｃまたは生理食塩水の経口投与を開始した。化合物ｃまたは生理食塩水は、１日１回計７回（Day 7～Day 13）投与した。ハーセプチンと化合物ｃを併用投与した群を「化合物ｃ併用群」、ハーセプチンと生理食塩水を併用投与した群を「化合物ｃ非併用群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。ｎ数は、化合物ｃ併用群3匹、化合物ｃ非併用群4匹、プラセボ群3匹である。
　（２）結果
　図23に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。化合物ｃ併用群（点線）の腫瘍体積は、プラセボ群（実線）および化合物ｃ非併用群（破線）と比較して縮小した。被験薬投与１５日後も、化合物ｃ併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく押さえられていた。この結果から、PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法が、抗腫瘍剤単独投与による化学療法よりもHER2陽性腫瘍組織の増殖抑制に有効であることが示された。
　実験例20
　実験例19で使用したPAI-1阻害剤(化合物ｃ)を化合物ｄに換えて、同様の実験を行った。
　（１）方法
　Her2－A20細胞（1.8x106個）をBALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。腫瘍径が10 mm3以上になった時点（Day 0）で、ハーセプチン（20 mg/kg/day）を１回腹腔内に投与すると同時に、化合物ｄ（10 mg/kg/day）または生理食塩水の経口投与を開始した。化合物ｄまたは生理食塩水は、１日１回計９回（Day 0～Day 4およびDay 7～Day 10）投与した。続いてDay 11にハーセプチン（20 mg/kg/day）を再度腹腔内投与した。化合物ｄまたは生理食塩水は、１日１回計５回（Day 11～Day 15）継続して投与した。ハーセプチンと化合物ｄを併用投与した群を「化合物ｄ併用群」、ハーセプチンと生理食塩水を併用投与した群を「化合物ｄ非併用群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。ｎ数は、化合物ｄ併用群3匹、化合物ｄ非併用群4匹、プラセボ群3匹である。
　（２）結果
　図24に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。化合物ｄ併用群（点線）の腫瘍体積は、プラセボ群（実線）および化合物ｄ非併用群（破線）と比較して縮小した。被験薬投与25日後も、化合物ｄ併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく押さえられていた。この結果から、異なるPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた場合であっても、HER2陽性腫瘍組織の増殖抑制に有効であることが示された。
　実験例21
　実験例18と同様の実験を、PAI-1阻害剤を換えて行った。
　（１）方法
　HER2陽性ヒト卵巣癌細胞株SKOV3（1x107個）をマトリゲルに懸濁し、BALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。マウスには、細胞の生着を良くするために、癌細胞を接種する２日前および１日前に、抗Asialo GM1抗体を25μｌずつ腹腔内に投与した。腫腫瘍径が50 mm3以上になった時点（Day 0）で、ハーセプチン（5 mg/kg/day）、または生理食塩水を１回腹腔内に投与すると同時に、化合物ｄ（10 mg/kg/day）の経口投与を開始した。また、ハーセプチンを投与せずに化合物ｄ（10 mg/kg/day）のみの投与を行う群を設けた。化合物ｄは、１日１回計５回（Day 0～Day 4）投与した。次週は、ハーセプチンの投与は行わず化合物ｄまたは生理食塩水を１日１回計５回（Day 7、Day 9～Day 11およびDay 14）投与した。ハーセプチンと化合物ｄを併用投与した群を「化合物ｄ併用群」、化合物ｄを単独で投与した群を「化合物ｄ単独投与群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。
　（２）結果
　図25に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。ハーセプチンの投与により、化合物ｄ併用群（点線）の腫瘍体積は、プラセボ群（実線）および化合物ｄ単独群（破線）と比較して縮小した。そして、被験薬投与後３０日目であっても、化合物ｄ併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく抑えられていた。この結果から、異なるPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた場合であっても、腫瘍の治療効果が得られることが明らかとなった。化合物ｄについては、単独投与では、プラセボ群との間に顕著な差は認められなかった。
実施例18～20の結果からハーセプチン単独投与では治療効果が得られない場合であっても、PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤とを併用することにより、顕著な腫瘍の治療効果が得られることが示された。
　実験例19～22の実験結果から、PAI-1阻害剤とハーセプチンの投与は、乳癌、卵巣癌、胃癌等のHER2陽性腫瘍に有効であると考えられた。
　実験例２２
　PAI-1のがん幹細胞での発現を以下の方法により確認した。
（１）CML細胞の回収
　マウスの骨髄からビオチン標識抗体のカクテルを用いて系統マーカー(CD5、CD11b、CD45R、Gr-1、7-4、Ter119、Miltenyi Biotec社、ドイツ)陽性細胞を除去後、APC結合抗マウスc-kit（CD117）抗体（eBioscience社）、PE結合抗マウスSCA-1（Ly6A/ E）抗体（eBioscience社）で染色し、Lineage （Lin）陰性、c-Kit陽性、Sca-1陽性細胞（LSK細胞）をセルソーターで分離した。分離したLSK細胞に、実験例１１で使用したp210-GFPを導入した。このp210-GFP導入細胞を、放射線照射して自己の骨髄細胞を死滅させたマウスに移植した。p210-GFP導入細胞移植されたマウスは慢性骨髄性白血病(CML)様の病態を示した。
　p210-GFP導入細胞を移植して２週間後にマウスを安楽死させ、大腿骨と頸骨の骨髄細胞（CML細胞）を採取した。骨髄細胞を計数し、次の抗体で免役染色した。
　採取したCML細胞からビオチン標識抗体のカクテルを用いて、上記と同様に系統マーカー陽性細胞を除去し、PerCPCy5.5結合ストレプトアビジン（BDバイオサイエンス社）、APC結合抗マウスc-kit（CD117）抗体、PE結合抗マウスSCA-1（Ly6A/ E）抗体で染色し、フローサイトメトメーターで解析した。解析は、 FACSDivaソフトウェアプログラム（BDバイオサイエンス社）を用いてFACSAria（BDバイオサイエンス社）の機器で実施した。死細胞はヨウ化プロピジウムで染色することによってゲートアウトした。
図26Aの右上のエリアが、Lin陰性、Sca-1陽性、かつc-kit陽性（L－S＋K＋）の細胞であり、このエリアに分画される細胞がCML幹細胞である。左上のエリアは、Lin陰性、Sca-1陰性、c-kit陽性の細胞（L－S－K＋）であり、図26Aの右下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陽性、c-kit 陰性の細胞（L－S＋K－）であり、図26Aの左下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陰性、c-kit 陰性の細胞である（L－S－K－）。この３つのエリアの細胞は、幹細胞よりも分化の進んだ前駆細胞である。
　（２）各分画におけるPAI-1の発現量の比較
　（L－S＋K－）、（L－S－K－）、（L－S－K＋）、（L－S＋K＋）のエリアに分画された細胞のPAI-1の発現量を、タンパク質レベル及びmRNAレベルで比較した。図26Bは、細胞を採取した分画を示す。図23Cは、タンパク質レベルでの発現を比較した結果を示す。図26Bの上の図は、PAI-1を蛍光免疫染色して、蛍光顕微鏡観察した図である。図26Bの下のグラフは、蛍光強度を定量化したグラフである。その結果、（L－S＋K－）、（L－S－K－）、（L－S－K＋）、（L－S＋K＋）の順にPAI-1タンパク質の発現が強くなることが明らかとなった。この結果は、CML幹細胞では、分化が始まった前駆細胞よりも、PAI-1の発現が高いことを意味している。
　図26Cは、各分画のPAI-1 mRNAの発現を示した図である。PAI-1タンパク質と同様に、CML幹細胞では、分化が始まった前駆細胞よりも、PAI-1 mRNAの発現が強く、PAI-1タンパク質と同様の傾向が認められた。このことから、PAI-1の発現は、CML幹細胞でより強く誘導されていることが明らかとなった。
　これらの結果は、がん幹細胞では分化した細胞よりもPAI-1の発現が高いことを示している。換言すれば、がん幹細胞は、分化が進むにつれて、PAI-1の発現が減少していくことを示している。このがん幹細胞と分化した細胞とのPAI-1の発現量の違いは、がん幹細胞が、幹細胞ではないがん細胞に比べてPAI-1阻害剤に対する感受性が高いことを示唆している。
　PAI-1阻害剤の影響を受けたがん幹細胞は、例えば、ニッチ環境から切り離されることにより、あるいは、別の何らかの作用によって、細胞周期を活動期に移行させると考えられる。そして、活動期に移行したがん幹細胞は、抗腫瘍剤の作用を受けて死滅すると考えられる。
　さらに、PAI-1の発現量が高い場合には、投与されたPAI-1阻害剤が低濃度であっても感受性を示し、逆にPAI-1の発現量が低い場合には、PAI-1阻害剤の投与量が多くなければ影響を受けないものと考えられる。つまり、PAI-1の発現量が高いがん幹細胞は、PAI-1の発現量が低い他の細胞に比べて、より少ないPAI-1阻害剤の投与量で効果が得られるものと考えられる。
　したがって、がん幹細胞におけるPAI-1の発現量が、他の細胞に比べて大きな場合は、相対的に少ないPAI-1阻害剤の投与（これは、副作用も少なくなるので好ましい）によって、がん幹細胞を調節して活動期に導き、抗腫瘍剤を作用させることが可能となると考えられる。
　以上の考察から、さらに、がん幹細胞におけるPAI-1発現量が、がん幹細胞以外の腫瘍細胞におけるPAI-1発現量よりも多い腫瘍種において、PAI-1阻害剤は効率的に作用すると考えられる。

Claims (15)

  1. プラスミノーゲンアクチベーター－１阻害作用を有する化合物を有効成分とする、がん幹細胞調節剤。
  2. 請求項１記載のがん幹細胞調節剤を有効成分とする、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤。
  3. プラスミノーゲンアクチベーター－１阻害作用を有する化合物が下式（Ｉ）で表される化合物である、請求項２に記載の抗腫瘍作用増強剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    ・Ｒ１およびＲ２としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1～6－アルキル基、C3～8－シクロアルキル基、C3～8－シクロアルキル－C1～6－アルキル基、C3～8－シクロアルケニル基、C2～6－アルキニル基、C3～8－シクロアルキル－C2～6－アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない５～６員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1～6－アルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１または２の置換基を有するかまたは有しない５～６員環のヘテロアリールであり（但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子となることはない）、
    ・Ｘは、ビニレン基（－ＣＨ＝ＣＨ－）であり、
    ・Ａは、下記（I-1）で示される基であり：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　式（I-1）中、ｑは１の整数であり、
    ・Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキル基、またはＣＦ３であり、
    ・Ｔはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～３のアルキレン基、酸素原子、－ＣＯ－、－Ｏ－C1～3－アルキレン基、または炭素数２～６のアルキニレン基であり、
    ・Ｄは、置換基を有するかまたは有しないアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルキル基若しくは炭素数３～８のヘテロシクロアルキル基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３～８のシクロアルケニル基若しくは炭素数３～８のヘテロシクロアルケニル基；またはアダマンチル基であり、
    ・Ｌは、シングルボンド、－［（ＣＨ２）Ｍ－Ｏ－（ＣＨ２）Ｎ］Ｑ－ＣＯＮＨ－（Ｍ及びＮは同一または異なって、１～６の整数を意味し、Ｑは０または１を意味する）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－Ｏ－（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－ＮＨＣＯ－（「アルキレン－ＮＨＣＯ－」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１～６のアルキレン－ＮＨ－（「アルキレン－ＮＨ－」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数２～６のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数２～６のアルキニレン基、－ＣＯ－、－ＮＨ－、1,4－ピペラジジニル基、炭素数１～６のアルキレン－1,4－ピペラジジニル基、アダマンチレン基であり、
    ・Ｂは、ＣＯＯＲ９［ＣＯＯＲ９中のＲ９としては、水素原子；または生物体内で水素原子に変換される基、具体的には炭素数１～６のアルキル基，アリール基，アラルキル基，－ＣＨ(Ｒ10)－Ｏ－ＣＯＲ11若しくは－ＣＨ(Ｒ10)－Ｏ－ＣＯ－ＯＲ11で示される基（Ｒ1０は炭素数１～６のアルキル基または炭素数３～８のシクロアルキル基、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ炭素数１～６のアルキル基を意味する），若しくは下式（I-2）で示される（５－アルキル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）メチル基：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （Ｒ１２はそれぞれ炭素数１～６のアルキル基を意味する）］、または
    下式（I-3）～（I-5）のいずれかで示される複素環基である
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  4. 上記化合物が、式（Ｉ）中、
    ・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
    ・Ｔが、シングルボンドである
    化合物である、請求項３に記載の抗腫瘍作用増強剤。
  5. プラスミノーゲンアクチベーター－１阻害作用を有する化合物が、
    5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
    2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
    5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
    5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項２に記載の抗腫瘍作用増強剤。
  6. 抗腫瘍剤と併用して用いられる、請求項２－５のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤。
  7. 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項６のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。
  8. プラスミノーゲンアクチベーター－１阻害作用を有する化合物が下式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１に記載のがん幹細胞調節剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  9. 上記化合物が、式（Ｉ）中、
    ・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
    ・Ｔが、シングルボンドである
    化合物である、請求項８に記載のがん幹細胞調節剤。
  10. プラスミノーゲンアクチベーター－１阻害作用を有する化合物が、
    5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
    2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
    5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
    5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
    からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項８に記載のがん幹細胞調節剤。
  11. 抗腫瘍剤と併用して用いられる、請求項１，８－１０のいずれかのいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤。
  12. 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１１のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。
  13. 請求項２－７のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤、及び抗腫瘍剤を含む、または
    請求項１、若しくは８－１０のいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤、及び抗腫瘍剤を含む、腫瘍化学療法用組成物。
  14. 抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１３に記載の腫瘍化学療法用組成物。
  15. 腫瘍治療の予後改善剤である、請求項１３または１４に記載の腫瘍化学療法用組成物。
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