WO2014171279A1

WO2014171279A1 - １，５－アンヒドロ－ｄ－グルシトール含有コラーゲン産生促進剤

Info

Publication number: WO2014171279A1
Application number: PCT/JP2014/058542
Authority: WO
Inventors: 敦加藤; 文博石川; 圭竹下
Original assignee: Fushimi Pharmaceutical Co Ltd; University of Toyama NUC
Current assignee: Fushimi Pharmaceutical Co Ltd; University of Toyama NUC
Priority date: 2013-04-15
Filing date: 2014-03-26
Publication date: 2014-10-23
Anticipated expiration: 2015-10-15
Also published as: US20160022556A1; JP6045688B2; EP2990035A1; CN105120861A; CN105120861B; CA2907968A1; EP2990035B1; KR20150143738A; JPWO2014171279A1; EP2990035A4

Abstract

　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有してなる細胞におけるコラーゲン産生促進剤、ならびに、該コラーゲン産生促進剤を含有してなる組成物。本発明の1,5-ＡＧ又はその誘導体を含有するコラーゲン産生促進剤は、細胞におけるコラーゲンの産生を促進するため、例えば、皮膚のシワの予防及び／又は改善のために、該コラーゲン産生促進剤を配合した化粧料、医療用製剤、食品等として好適に用いられる。

Description

１，５－アンヒドロ－Ｄ－グルシトール含有コラーゲン産生促進剤

　本発明は、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(本明細書では「1,5-ＡＧ」と略す場合がある)又はその誘導体を含有するコラーゲン産生促進剤、及びそれを含有する組成物に関する。

　皮膚は、大きく分けて表皮・真皮・皮下組織の３種類の層状構造から構成されている。表皮は外界と接する角質層と新しい皮膚細胞を作る基底層からなり、真皮は基底層を支える役割を担う。この真皮部分の代表的な成分としては、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸が挙げられ、なかでも７０％を占めるのがコラーゲンであり、コラーゲン産生がシワの防止・改善の重要な役割を握っている。

　例えば、コラーゲンの産生を促進する組成物として、特許文献１には、大豆種子、大豆胚芽、大豆胚、大豆芽、小麦種子、小麦胚芽、小麦胚、小麦芽、豆乳、オカラ等を含有する植物抽出物を含有する化粧品組成物が開示されている。特許文献２には、アシルオリゴペプチド、プロリン、ヒドロキシプロリン等を含有する保湿剤が開示されている。

　一方、糖アルコールには保湿効果があることが知られている。例えば、特許文献３には、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、グリセリンを含有する外用組成物が開示されている。特許文献４には、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトールを含有する化粧料が開示されている。

特開２００９－２３４９４４号公報特開２００８－１９５６５１号公報特開２００８－２４７７５２号公報特開２００４－０５９４７３号公報

　しかしながら、従来のコラーゲン産生促進機能を有する素材の多くは、植物体からの抽出組成物が多く、それらは生体適合性が不明確或いは充分ではなかったり、化学構造が不明確であったり、化粧品の他成分と反応することで変化してしまうものが多く見られる。また、コラーゲン産生促進機能を有する糖アルコールは未だ知られておらず、また、従来使用されている糖アルコールを保湿主成分とした保湿剤は使用感が充分に満足できないものも多く見られる。

　本発明の課題は、生体適合性及び使用感が良好なコラーゲン産生促進剤、及びそれを含有する組成物を提供することにある。

　1,5-ＡＧは、D-グルコースの１位が還元された非還元糖であることから、還元糖に比べて反応性が低く、酸性、アルカリ性、高温等の条件下において化学的に安定である。また、1,5-ＡＧは、体内においてD-グルコースに次いで多く存在する糖であり、生体適合性が高く、安全性に問題がないという優れた特性を有する。

　従って、本発明者らは、1,5-ＡＧに着目して鋭意検討した結果、1,5-ＡＧがコラーゲン産生促進能を有する新規素材として利用され得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

　即ち、本発明は、以下の〔１〕～〔１０〕に関する。
〔１〕　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有してなる、細胞におけるコラーゲン産生促進剤。
〔２〕　前記〔１〕記載のコラーゲン産生促進剤を含有してなる組成物。
〔３〕　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを、その有効量を細胞におけるコラーゲン産生促進を必要とする個体に投与する工程を含む、細胞におけるコラーゲン産生の促進方法。
〔４〕　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを、その有効量を皮膚のシワの予防及び／又は改善を必要とする個体に投与する工程を含む、皮膚のシワの予防及び／又は改善方法。
〔５〕　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物。
〔６〕　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物。
〔７〕　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
〔８〕　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
〔９〕　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための組成物の調製における、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。
〔１０〕　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための組成物の調製における、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。

　本発明のコラーゲン産生促進剤はコラーゲン産生促進機能を有するだけでなく、保湿効果も同時に奏するという優れた効果を奏する。

図１は、ヒト線維芽細胞におけるコラーゲン産生量を示す図である。図２は、ヒトの皮膚表面水分量の変化を示す図である。

　本発明の細胞におけるコラーゲン産生促進剤（単に、本発明のコラーゲン産生促進剤と記載することもある）は、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(1,5-ＡＧ)及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする。本明細書では、「細胞におけるコラーゲン産生促進」とは、1,5-ＡＧ及びその誘導体を細胞に作用させた場合に、作用させない場合と比較して、細胞におけるコラーゲンの産生量が増加することを意味する。例えば、細胞におけるコラーゲン産生量が、好ましくは約１１０％以上、より好ましくは約１２０％以上、さらに好ましくは約１３０％以上まで達することを意味する。なお、ここでの細胞とは、コラーゲン産生能を有する細胞であれば特に限定はなく、線維芽細胞、角化細胞が例示される。

　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(1,5-ＡＧ)は、D-グルコースの１位が還元された構造であり、体内に最も多く存在するポリオールの一つである。また、1,5-ＡＧの誘導体は、皮膚上及び体内で1,5-ＡＧに変換されて本発明の効果が発現する。

　1,5-ＡＧの誘導体としては、例えば、式(I)：

(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類を示し、但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が同時に水素原子であることはない)
で表わされる化合物が好適例として挙げられる。

　式(I)におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類を示すが、但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が同時に水素原子であることはない。

　糖類としては、アルドース、ケトース、アルジトール、デオキシ糖、アンヒドロ糖、アミノ糖、イノシトール、アルドン酸、ウロン酸、アルダル酸、カルバ糖、チオ糖、イミノ糖、アザ糖等の炭素数３～７の化合物である単糖類、ならびにそれらを構成成分とする二糖類及び多糖類が挙げられる。なお、構成する糖の構造はピラノース、フラノースなどの環状、直鎖のいずれでもよい。具体的には、キシロース、リキソース、アラビノース、リボース、グルコース、アロース、ガラクトース、イドース、タロース、マンノース、アルトロース、エリスリトール、キシリトール、リビトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、アリトール、タリトール、ガラクチトール、イディトール、myo－イノシトール、リブロース、キシルロース、フルクトース、プシコース、タガトース、ソルボース、ラムノース、フコース、グルクロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン等の単糖類；マルトース、ラクトース、トレハロース、イソマルトース、スクロース、セロビオース、ニゲロース等の二糖類；前記単糖類、二糖類がα１‐２結合、α１‐３結合、α１‐４結合、α１‐６結合、β１‐２結合、β１‐３結合、β１‐４結合、β１‐６結合などの各結合様式で結合した多糖類等が例示される。

　これらのなかでは、安全性、生体適合性及び消化管内に存在する酵素の種類の観点から、グルコース、ガラクトース、マンノース、グルクロン酸等の単糖類、ならびにそれらを構成成分とするマルトース、イソマルトース、ラクトース、トレハロース等の二糖類及び多糖類が好ましい。なお、これらの糖類を有する誘導体は、主に消化管内に存在するアミラーゼ、グルコシダーゼ、マンノシダーゼ、ガラクトシダーゼ、フコシダーゼ、グルクロニダーゼなどの一連の酵素群により加水分解され、あるいは皮膚表面又は消化管内の生理的酸性又はアルカリ性条件に曝露されることで加水分解されて1,5-ＡＧに変換される。

　アミノ酸類としては、L型アミノ酸残基、D型アミノ酸残基、それらの混合物、又はそれらの誘導体の何れでもよい。また、アミノ酸の種類としては、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、δ-アミノ酸の何れでもよいが、α-アミノ酸が好ましい。具体的には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン等が例示される。これらのアミノ酸類を有する誘導体は、皮膚や消化管内のぺプチダーゼやエステラーゼなどによって加水分解され、あるいは皮膚表面又は消化管内の生理的酸性又はアルカリ性条件に曝露されることで加水分解されて1,5－ＡＧに変換される。

　ビタミン類及びビタミン様作用物質類としては、ビタミンA、ビタミンB1(サイアミン、チアミン)、ビタミンB2(リボフラビン)、ビタミンB5(パントテン酸)、ビタミンB6(ピリドキシン)、ビタミンB12(コバラミン)、ビタミンC(アスコルビン酸)、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、葉酸、ナイアシン(ビタミンB3、ニコチン酸)、ビタミンB17(レートリル、アミグダリン)、イノシトール、コリン、ビタミンF、フラボノイド等が例示される。これらのビタミン類及びビタミン様作用物質類を有する誘導体は、皮膚や消化管内のペプチダーゼ、エステラーゼなどによって加水分解され、あるいは皮膚表面又は消化管内の生理的酸性又はアルカリ性条件に曝露されることで加水分解されて1,5－ＡＧに変換される。

　脂肪酸類としては、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、イコサン酸、パルミチン酸等の炭素数2～20の脂肪酸が好ましく、炭素数8～20の脂肪酸がより好ましい。これらの脂肪酸類を有する誘導体は、皮膚や消化管内のリパーゼを始めとする各種エステラーゼなどによって加水分解され、あるいは皮膚表面又は消化管内の生理的酸性又はアルカリ性条件に曝露されることで加水分解されて1,5－ＡＧに変換される。

　なお、前記糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類は、生体内、好ましくは皮膚表面で1,5－ＡＧに変換されるのであれば、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類そのものでも、それらの塩であってもよい。また、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４としての、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類とは、1,5－ＡＧと結合した残基のことを意味する。

　1,5-ＡＧ及びその誘導体は、市販品であっても、当該分野で公知の任意の方法、例えば、特開２００８－５４５３１号公報、特表２０１０－０８２６６１号公報、J. Am. Chem. Soc., 72, 4547(1950)、J. Chem. Soc., 214 (1956)に記載の方法により合成されたものであってもよい。市販品としては、1,5-anhydro-D-glucitol(和光純薬社製)等が例示される。なお、合成品の構造確認は、例えば、NMR、IR、旋光度、MS、融点測定等の公知の方法に従って行うことができる。

　かくして得られた本発明の1,5-ＡＧ及びその誘導体は、細胞におけるコラーゲン、例えば、タイプＩコラーゲンの産生を促進するために使用することができる。

　1,5-ＡＧ及びその誘導体は、単独で又は２種以上組み合わせて用いることができ、本発明のコラーゲン産生促進剤における総含有量は特に限定はなく、通常０．１～１００重量％程度である。

　本発明のコラーゲン産生促進剤の形態としては、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを対象物質表面に塗布或いは体内に摂取することができる形態であれば特に限定はなく、例えば、粉末剤や液剤、クリーム剤などが例示される。

　また、本発明は、本発明のコラーゲン産生促進剤を含有する組成物を提供する。該組成物の形態としては、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを細胞内に取り込むことができる形態であれば特に限定はなく、例えば、1,5-ＡＧの効果発揮の観点から外用剤組成物としての形態や、手軽に摂取できる観点から内服剤組成物としての形態が例示されるが、好ましくは外用剤として使用され得る。

　外用剤組成物としては、医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧料組成物として提供することができる。

　外用剤組成物の形態としては、経皮投与用又は経粘膜（口腔内、鼻腔内）投与用の、固体、半固体状又は液状の製剤が挙げられる。座剤なども含まれる。例えば、乳剤、ローション剤などの乳濁剤、外用チンキ剤、経粘膜投与用液剤などの液状製剤、油性軟膏、親水性軟膏などの軟膏剤、フィルム剤、テープ剤、パップ剤などの経皮投与用又は経粘膜投与用の貼付剤、エアゾール、スプレーなどの噴霧剤、入浴剤などとすることができる。また、化粧料組成物の場合には、例えば、ローション、乳液、クリーム、オイル、パック、ジェル等の基礎化粧料、ファンンデーション、頬紅、口紅、ワックス、ヘアートニック等のメーキャップ化粧料、さらに、石鹸、シャンプー、洗顔フォーム、クレンジング、ボディ洗浄料等の洗浄料、オーデコロン、デオドラント、香水などの皮膚用香水、入浴剤などの任意の形態で使用され得る。

　内服剤組成物としては、医薬組成物、医薬部外品組成物、食品組成物、化粧料組成物として提供することができる。その形態としては、容易に配合することができる形態(例えば、粉末形態、顆粒形態)や、手軽に摂取できる観点から錠剤形態、液状形態等が例示される。具体的には、液剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤など）、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、座剤、散剤、酒精剤、錠剤、シロップ剤、浸剤、煎剤、チンキ剤、トローチ剤、芳香水剤、リモナーデ剤、流エキス剤等の医薬組成物、医薬部外品組成物、煮物（佃煮、煮しめ、肉じゃが等）、和え物（ごまあえ、白和え、サラダ等）、酢の物、揚げ物（てんぷら、から揚げ、フライ等）、蒸し物（シュウマイ、茶碗蒸し等）、金平、餃子、菓子（鯛焼き、大判焼き、おはぎ、餡餅、草餅、団子、まんじゅう、せんべい、羊羹、ういろう、赤飯、ケーキ、クレープ、クッキー、プリン、ゼリー、蒸しパン、チョコレート、キャラメル、生キャラメル、飴等）、パン（サンドイッチ等）、酒、果実酒、みりん、しょうゆ、ジュース（みかんジュース、リンゴジュース等）、清涼飲料、スポーツ飲料、お茶（緑茶、麦茶、ウーロン茶、ほうじ茶等）、豆乳、甘酒、ソース、焼肉のたれ、トマトケチャップ、マヨネーズ、豆腐、味噌、生めん、茹でめん、乾麺、めんつゆ、ドレッシング、ゆず酢、すだち酢、ジャム、ハム、ソーセージ、肉団子、かまぼこ、ちくわ、魚練りてんぷら、魚肉ソーセージ、アイスクリーム、氷菓、ソフトクリーム、牛乳、ヨーグルト、へぎ餅、漬物、梅干、キムチ、もろみ、干し芋、干し柿、こんにゃく、ポップコーン、綿菓子、焼き芋、焼きトウモロコシ、焼き栗等の食品組成物が挙げられる。

　上記形態を有する本発明の組成物は、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有するものであれば、常法に従って、製剤分野、化粧品分野や食品分野等において通常使用される担体、基剤、及び／又は添加剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合して調製することができる。

　製剤分野で用いられる担体、基剤、及び／又は添加剤等としては、賦形剤（ブドウ糖、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、カカオ脂、硬化植物油、タルク等）、結合剤（蒸留水、生理食塩水、エタノール水、単シロップ、ブドウ糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、燐酸カリウム、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（アルギン酸ナトリウム、寒天、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖、アラビアゴム末、ゼラチン、エタノール等）、崩壊抑制剤（白糖、ステアリン、カカオ脂、水素添加油など）、吸収促進剤（４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等）、吸着剤（グリセリン、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、珪酸等）、滑沢剤（精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等）を例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。

　化粧品分野で用いられる担体、基剤、及び／又は添加剤等としては、油分（ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソブチル、パルミチン酸ブチル、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソブチル、イソステアリン酸ブチル、ミリスチン酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソステアリル、ジカプリン酸プロピレングリコール、アジピン酸イソステアリル、スクワラン、流動パラフィン、イソパラフィン、牛脂、豚脂、ミンク油、魚油、トウモロコシ油、カカオ脂、アーモンド油、ミツロウ、ラノリン、還元ラノリン、液状ラノリン等）、高級アルコール（ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、ヘキサデシルアルコール等）、脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸等）、紫外線吸収剤（パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチルジヒドロキシプロピル、パラアミノ安息香酸アミル、ウロカニン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、サリチル酸オクチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸トリエタノールアミン等）、粉体及び顔料（赤色１０４号、赤色２０１号、黄色４号、青色１号、黒色４０１号、ナイロンパウダー、シルクパウダー、酸化クロム、カーボンブラック、珪酸アルミニウム、ミリスチン酸マグネシウム、ベントナイト、パルミチン酸亜鉛、セリサイト、炭酸カルシウム、硫酸バリウム等）、界面活性剤（脂肪酸石鹸、アルキルスルホン酸塩、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキルアミド硫酸塩、アルキルリン酸塩、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、カルボキシベタイン型両性界面活性剤、ホスホベタイン型両性界面活性剤、レシチン、サポニン、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等）、多価アルコール及び糖類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール、エリスリトール、グルコース、ショ糖、果糖、トレハロース、マルチトール、硫酸化トレハロース等）、高分子化合物（アクリル酸エステル／メタクリル酸エステル共重合体、ビニルアセテート／クロトン酸共重合体等）、酸化防止剤（亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、リグナン、タンニン、フラボノイド、カロチノイド、ステアリン酸アスコルビル、パラヒドロキシアニソール等）、溶媒（エタノール、精製水、低級アルコール、エーテル類、Ｎ－メチルピロリドン、フルオロアルコール等）を例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。

　食品分野で用いられる担体、基剤、及び／又は添加剤等としては、食用油（サラダ油）、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ-アスコルビン酸、dl-α-トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アラビアゴム、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンB類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、色素、香料、保存剤などが例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。

　また、主に食品分野で用いられる機能性成分も含有することができる。具体的には、抗酸化物質、還元型アスコルビン酸、ビタミンＥ、還元型グルタチオン、ビタミンＡ誘導体、リコピン、β－クリプトキサンチン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、フコキサンチン、尿酸、ユビキノン、コエンザイムＱ１０、葉酸、ニンニクエキス、アリシン、セサミン、リグナン類、カテキン、イソフラボン、カルコン、タンニン類、フラボノイド類、クマリン、イソクマリン類、ブルーベリーエキス、アルブチン、アントシアニン、リンゴポリフェノール、ブドウ種子エキス、エラジ酸、コウジ酸、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＰ、コリン、ナイアシン、パントテン酸、葉酸カルシウム、ＥＰＡ、ＤＨＡ、オリゴ糖、食物繊維、スクアレン、大豆レシチン、タウリン、ドナリエラ、プロテイン、オクタコサノール、卵黄レシチン、リノール酸、ラクトフェリン、マグネシウム、亜鉛、クロム、セレン、カリウム、ヘム鉄、カキ肉エキス、キトサン、キチンオリゴ糖、コラーゲン、コンドロイチン、ウコン、カンゾウ、クコシ、ケイヒ、サンザシ、生姜、レイシ、シジミエキス、オオバコ、カミツレ、カモミール、セイヨウタンポポ、ハイビスカス、ハチミツ、ローヤルゼリー、ライム、ラベンダー、ローズヒップ、ローズマリー、セージ、ビフィズス菌、小麦胚芽油、ゴマ油、シソ油、大豆油、中鎖脂肪酸、アガリクス、イチョウ葉エキス、玄米胚芽エキス、ＤＰＡ、テンチャ、ニンニク、ハチの仔、パパイヤ、プーアル茶、ノコギリヤシ、ヒアルロン酸、ギャバ、サメ軟骨、サメ軟骨エキス、グルコサミン、レシチン、ホスファチジルセリン、桑葉、大豆抽出物、棗、ピーナツ種子、はと麦、黒酢、大麦若葉、酵母、シイタケ、梅肉、アミノ酸、深海鮫抽出物、ノニ、カキ肉、イチゴ、シャンピニオン、鉄、亜鉛、セラミド、シルクペプチド、ビール酵母、ココア、ブラックジンジャー、ライチ種子エキス、月見草エキス、黒豆エキス、コーヒー豆エキスなどが例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。

　具体的な調製方法の例としては、本発明の1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つをそのまま、或いは混合物のまま、乾燥、各種溶液、ペースト状などの状態にし、これに各種添加物、担体、基材等を配合し、粉末、顆粒、打錠、溶解又は混合することにより製剤とすることができる。

　具体的な外用剤の調製例としては、本発明の1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つをそのまま、或いは混合物を精製水、エタノール、グリセリンなどの水溶性の高い溶媒や化合物と混合し、溶解させたものを、スクワラン、ホホバオイル、グリセリンモノステアリン酸エステル等の脂溶性の高い物質を予め混合しておいたものにゆっくりと混合することにより化粧液及び／又は化粧クリームを調製することが出来る。

　また、本発明の組成物は、1,5-ＡＧ及びその誘導体をこれらと同じ用途に使用可能な他の成分、例えば公知のコラーゲン産生促進作用や公知の保湿作用を有する成分等と共に含有することができる。

　本発明の組成物は、細胞におけるコラーゲンの産生を促進するために好適に用いられる。例えば、治療又は予防にコラーゲン産生促進作用を要する疾患に用いることができ、具体的には、火傷や擦過傷、挫創、割創、切創、刺創等の外傷による傷跡の改善等に用いることができる。また、紫外線曝露、乾燥、加齢等による皮膚のシワの予防剤及び／又は治療剤として用いることができる。なお、本明細書中の用語「治療」は、「改善」を包含することを意図して用いられる。

　本発明の組成物における、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であれば、特に限定されるものではない。例えば、外用剤組成物とした場合には、1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの含有量は、０．０１～１０重量％が好ましく、０．０５～７重量％がより好ましく、０．１～５重量％がさらに好ましい。なお、本明細書における「1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの含有量」とは、本発明の外用剤組成物に含有される1,5-ＡＧ及びその誘導体の総含有量のことを意味する。

　本発明の組成物は、製剤形態に応じた適当な投与方法で投与される。投与方法も特に限定はなく、例えば内用、外用及び注射により投与することができる。なお、本明細書において「投与」とは、「摂取」、「服用」を包含することを意図して用いられる。

　本発明の組成物の投与量は、その投与形態、投与方法、使用目的及び当該組成物の投与対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。例えば、外用剤の場合には、通常、成人１人体重約５０ｋｇあたり好ましくは約０．１μｇ～５ｇ／日が例示される。投与は、所望の投与量範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。

　本明細書の投与対象者としては、好ましくは細胞におけるコラーゲンの産生を促進する作用を必要とするヒトであるが、ペット動物等であってもよい。

　また、本発明は、前記1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有することを特徴とする保湿剤を提供する。本発明の組成物における1,5-ＡＧ及びその誘導体は糖アルコールであることから、前記コラーゲン産生促進機能に加えて、糖アルコールによる保湿作用も奏されて、保湿剤としても好適に用いることができる。より詳しくは、例えば、対象物質の表面において、物理的な要因（酸性或いはアルカリ性、水分、熱、光など）によって加水分解等の変化を起こし、結果的に1,5-ＡＧ或いは2つ以上の水酸基を有する1,5-ＡＧ誘導体になるもの、或いは、（その物品の表面上で化学変化が起こらずとも）元々分子内に複数の水酸基を有するポリオール体の1,5-ＡＧ誘導体であるものについては、生体以外の物品に用いても保湿効果を示す。

　保湿剤としては、例えば、化粧品の湿潤剤、乾燥防止剤や、食品の湿潤剤、乾燥防止剤が挙げられ、その形態は限定されない。本発明の保湿剤は、生体内物質の1,5-ＡＧ及びその誘導体を含有することから、生体安全性が高いものである。

　化粧品や食品における保湿剤の含有量としては、本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であれば、特に限定されるものではない。

　本発明はさらに、前記1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つ、あるいは前記組成物を用いることを特徴とする、細胞におけるコラーゲンの産生を促進する方法を提供する。また、前記コラーゲン産生促進機能に基づいて、前記1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つ、あるいは前記組成物を用いることを特徴とする、皮膚のシワを予防及び／又は改善する方法を提供する。

　これらの方法においては、前記1,5-ＡＧ及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つ、あるいは前記組成物をコラーゲンの産生促進効果が得られる有効量以上用いればよい。

　以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。なお、実施例で用いた1,5-アンヒドロ-D-グルシトール(1,5-ＡＧ)は、J. Am. Chem. Soc., 72, 4547(1950)に記載の方法に従って合成したものを用いた。

試験例１
　1,5-ＡＧの真皮線維芽細胞のＩ型コラーゲン合成に対する作用を評価する。具体的には、正常ヒト線維芽細胞を、０．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）　含有ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて９６穴マイクロプレートに播種した。３７℃で２４時間培養後に所定濃度の試料を含有した０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭと交換した。陽性コントロール（Ｐ．Ｃ．）としてアスコルビン酸リン酸マグネシウムを用い、同様の処理を行った。試料含有培地で２４時間培養したのち、培養上清を回収してＥＬＩＳＡに供した。また、タンパク量をビシンコニン酸（ＢＣＡ）法に従って、ＰＩＥＲＣＥ（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｉｎｃ．社製）を用いて測定した。

　培養上清及び検量線用コラーゲン溶液を高吸着型ＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに入れ、４℃にて一昼夜コーティングしたのち、１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液を用いて３７℃にて１時間ブロッキングした。一次抗体反応はＡｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ　Ｃｏｌｌａｇｅｎ　Ｔｙｐｅ　Ｉ　ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｂｉｏ-Ｒａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ社製、Ｒａｂｂｉｔ）を０．３％ＢＳＡ溶液で希釈し、各ウェルに添加後、３７℃にて１時間反応させた。二次抗体反応はヒストファンＭＡＸ－ＰＯ（Ｒ）（ニチレイ社製、Ｒａｂｂｉｔ）をリン酸緩衝液で希釈し、各ウェルに添加後、３７℃にて１時間反応させた。次に、０．３ｍｇ／ｍＬの２，２’－Ａｚｉｎｏｂｉｓ（３－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ－６－ｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）ｄｉａｍｍｏｎｉｕｍ　ｓａｌｔ（ＡＢＴＳ）及び０．０３％過酸化水素を含むリン酸－クエン酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ４．０）を各ウェルに加えて２０分間反応させ、マイクロプレートリーダーにて４０５ｎｍの吸光度を測定した。

　培養上清中のコラーゲン量は、市販のコラーゲンにて作成した検量線から算出した。全細胞のタンパク量で培地中のコラーゲン量を除することによって単位タンパク量あたりのコラーゲン合成量を算出した。各濃度におけるコラーゲン合成量はＳｔｕｄｅｎｔ－ｔ検定を用いて有意差検定を行い、未処理コントロールとの差を評価した。結果を表１及び図１に示す。

　表１より明らかなように、1,5-ＡＧにより正常ヒト繊維芽細胞におけるＩ型コラーゲン合成量が有意に増加した．

試験例２
　1,5-ＡＧの保湿効果をヒトボランティアの短期使用試験により評価する。具体的には、２６歳から３４歳の男性５名を被験者として、表２に示す試料の所定濃度の水溶液を、前腕内側部に２．５μＬ／ｃｍ^２塗布し、以下の方法に従って皮膚表面水分量を測定した。

＜皮膚表面水分量の測定＞
　各被検者は、前腕内側を所定の洗浄料にて洗浄後、恒温恒湿室（室温２２℃、湿度４５％）にて１５分馴化した。その後、ＳＫＩＣＯＮ２００（Ｉ．Ｂ．Ｓ株式会社製　皮表角層水分測定装置）を用いて皮膚表面水分量の初期値を測定した。次いで各試験試料及び精製水を塗布方法に従い塗布した。さらに、無塗布部位を設定した。試料塗布直後、１５分後、３０分後、４５分後に水分量を測定した。無塗布部位の水分量は試料塗布部位の測定時間に合わせて測定した。各被検部位の水分量の変化は、初期値を１００％とした相対値で表した。各被験者における試験試料使用前後の皮膚表面水分量の差異は、Ｓｔｕｄｅｎｔ－ｔ検定にて有意差検定を行った。無塗布部位の皮膚表面水分量が経時的に増加した被験者のデータを異常値として棄却し、４名の測定値を用いて演算した結果を表２及び図２に示す。

　表２より明らかなように、試験試料2％　1,5-ＡＧは、皮膚表面水分量を増加させる作用を有していることが示唆された。これは1,5-ＡＧが皮膚表面において保湿性を示すことを示唆するものである。

　以下、本発明のコラーゲン産生促進剤を配合した化粧料、医療用製剤、食品等の具体的処方を例示する。各処方例の右端の数値は各含有成分の重量％を意味する。

処方例１：乳液
　下記１～４の油状成分を70～80℃において加熱混合する。次に、下記５～１１の水溶性成分を70～80℃において加熱混合したところに、前記油状成分の混合物を、温度が70℃を下回らないように注意しながら、ゆっくりと攪混合し、同温度にて12～24時間攪拌した後、ゆっくりと室温まで冷却することで目的の乳液を製造する。

　本発明の1,5-ＡＧ又はその誘導体を含有するコラーゲン産生促進剤は、細胞におけるコラーゲンの産生を促進するため、例えば、皮膚のシワの予防及び／又は改善のために好適に用いられる。

Claims

　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つを含有してなる、細胞におけるコラーゲン産生促進剤。

　1,5-アンヒドロ-D-グルシトールの誘導体が式(I)：

(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、糖類、アミノ酸類、ビタミン類、ビタミン様作用物質類又は脂肪酸類を示し、但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が同時に水素原子であることはない)
で表わされる化合物である、請求項１記載のコラーゲン産生促進剤。

　請求項１又は２記載のコラーゲン産生促進剤を含有してなる組成物。

　医薬組成物である、請求項３記載の組成物。

　化粧料組成物である、請求項３記載の組成物。

　細胞におけるコラーゲンの産生を促進するために用いられる、請求項３～５いずれか記載の組成物。

　皮膚のシワの予防及び／又は改善のために用いられる、請求項３～５いずれか記載の組成物。

　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの有効量を細胞におけるコラーゲン産生促進を必要とする個体に投与する工程を含む、細胞におけるコラーゲン産生の促進方法。

　1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの有効量を皮膚のシワの予防及び／又は改善を必要とする個体に投与する工程を含む、皮膚のシワの予防及び／又は改善方法。

　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物。

　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物。

　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。

　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。

　細胞におけるコラーゲン産生を促進するための組成物の調製における、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。

　皮膚のシワを予防及び／又は改善するための組成物の調製における、1,5-アンヒドロ-D-グルシトール及びその誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物の使用。