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WO2014034902A1 - アミン塩とその結晶 - Google Patents

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WO2014034902A1
WO2014034902A1 PCT/JP2013/073442 JP2013073442W WO2014034902A1 WO 2014034902 A1 WO2014034902 A1 WO 2014034902A1 JP 2013073442 W JP2013073442 W JP 2013073442W WO 2014034902 A1 WO2014034902 A1 WO 2014034902A1
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WO
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compound
crystal
cyclodextrin inclusion
inclusion compound
ethyl
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PCT/JP2013/073442
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耕輔 谷
晶博 木下
圭介 花田
祥之 荒谷
孝裕 根門
厚志 島袋
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1,7 -Octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid or a mixture of its diastereomers and a salt of 4-piperidinemethanol, its crystal or its cyclodextrin inclusion compound ( Hereinafter, it may be referred to as a compound of the present invention.), And a pharmaceutical composition containing them.
  • Underactive bladder is a bladder contraction disorder, ie, a condition in which the contraction of the bladder detrusor is reduced (low detrusor activity), or a urethral relaxation disorder (lower urinary tract passage disorder), ie, insufficient relaxation of the urethral sphincter Pathophysiology combined with bladder contraction disorder, depending on factors such as neurogenic underactive bladder, myogenic underactive bladder, drug-induced underactive bladder, aging underactive bladder, and other It is classified into low-activity bladder due to factors (for example, low-activity bladder due to lower urinary tract obstruction, infection, stress, etc.).
  • 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1,7-octadiene] -1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid is an amorphous oily substance. In manufacturing a drug substance for use as an oral drug, It was very difficult to handle and unstable.
  • the drug substance When manufacturing an oral preparation for long-term administration, it is necessary that the drug substance be stable to heat, humidity, etc. and safe. If the drug substance can be obtained in a stable form such as a crystalline form, it is very advantageous in terms of stability, long-term storage, ease of handling, ease of formulation, and the like. Therefore, in the manufacture of pharmaceuticals, it is a very important issue to obtain chemically stable and safe crystals of the drug substance.
  • the inventors have identified 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1]. , 7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid and alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metals (calcium, magnesium etc.) Attempts to crystallize 25 kinds of salts with safe bases that have been approved as pharmaceuticals, including salts with pharmaceutically acceptable organic amines such as salts, triethylamine, diethanolamine, dicyclohexylamine, lysine and arginine Neither crystallized.
  • the present inventors have further studied about a huge number of bases of about 100 under various crystallization conditions.
  • the present inventors have found that a salt with 4-piperidinemethanol is chemically stable and forms safe crystals.
  • the compound represented by the general formula (I) is 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy- 4-Methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid, the salt thereof, the crystal thereof, or the cyclodextrin inclusion thereof Compound, 3.
  • the compound represented by the general formula (I) is 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy- 4-methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid diastereomer mixture, the salt according to 1 above, a crystal thereof, or The cyclodextrin inclusion compound, 4).
  • the crystal according to 9 above which is a crystal form having a 2 ⁇ peak at least about 9.05, 9.44, 12.61, 13.96, 18.09, 18.91, 19.42, 20.53, 21.77, 22.60, 23.38, and 24.59 ° in a powder X-ray diffraction spectrum Or its cyclodextrin inclusion compound, 11.
  • the crystal according to any one of the above 14 to 16, or the cyclodextrin inclusion compound thereof, wherein the onset of the endothermic peak in differential scanning calorimetry is a crystal form having a temperature of about 113 ° C, 18.
  • 9. The crystal according to any one of 1 to 8 above, or a cyclodextrin inclusion compound thereof, which is in a crystal form having a 2 ⁇ peak at least about 9.11, 13.43, 16.16, 17.77, and 18.69 ° in a powder X-ray diffraction spectrum , 20. 20.
  • the crystal according to any one of the above 19 to 21, or the cyclodextrin inclusion compound thereof, wherein the onset of the endothermic peak in differential scanning calorimetry is a crystal form having a temperature of about 118 ° C. 23.
  • a pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of 9 to 23 or a cyclodextrin inclusion compound thereof, 26. 26.
  • the pharmaceutical composition according to the above 24 or 25 which is a bladder detrusor contraction and a urethral sphincter relaxant, 27. 27.
  • the compound of the present invention is a chemically very stable crystal, it can be stored for a long period of time and is very useful as an active pharmaceutical ingredient.
  • the compound of the present invention has a contraction of the bladder detrusor and a relaxation action of the urethral sphincter, it improves the bladder contraction disorder and / or urethral relaxation disorder, and is effective as an agent for preventing and / or treating low-activity bladder. It is also effective as an agent for improving various symptoms in underactive bladder.
  • an oral preparation for long-term administration is prepared using the compound of the present invention, which is a stable crystal, as an active ingredient, it can be a very effective low-activity bladder treatment agent.
  • Intensity means diffraction intensity.
  • 2 shows a differential scanning calorimetry chart of crystal form B of compound 18.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum of Compound 18 crystal Form C.
  • Intensity means diffraction intensity.
  • 1 shows a differential scanning calorimetry chart of Compound 18 crystal Form C.
  • the present invention (1) 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1,7- Octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (hereinafter sometimes abbreviated as compound 17) and 4-piperidinemethanol, (2) a salt of the diastereomer of compound 17 and 4-piperidinemethanol, (3) a salt of a mixture of diastereomers in any proportion of compound 17 and 4-piperidinemethanol; (4) The crystals of (1) to (3) above, (5) The cyclodextrin inclusion compound according to the above (1) to (4), and (6) a pharmaceutical composition containing the above (1) to (5).
  • Compound 17 has the following structural formula
  • compound 17 (10 mg) was dissolved in methanol (200 ⁇ L), various bases were added, and the mixture was concentrated under reduced pressure and tritiated using various solvents. The solvent was examined using ethyl acetate, methyl t-butyl ether, n-hexane and the like.
  • salts with 4-piperidinemethanol could not be obtained except for salts with 4-piperidinemethanol.
  • pharmaceutically acceptable salts of alkali metals potassium, sodium, etc.
  • salts of alkaline earth metals calcium, magnesium, etc.
  • Organic amines and salts of 4-piperidineethanol, 4-methylpiperidine and 4-hydroxypiperidine having a structure very similar to 4-piperidinemethanol and compound 17 were amorphous oily substances.
  • the polymorphism of the salt of compound 17 and 4-piperidinemethanol was examined.
  • the crystal polymorph was confirmed by powder X-ray diffraction measurement, differential scanning calorimetry, and thermogravimetry. Powder X-ray diffraction, differential scanning calorific value, and thermogravimetry can be measured, for example, under the conditions described in the examples described later.
  • the compound of the present invention uses ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, or a mixture thereof, and the method described in JP-B-50-3362, 52-31404 or 61-52146 is used. Can be converted into a cyclodextrin inclusion compound. Conversion to a cyclodextrin inclusion compound increases the stability and increases the water solubility, which is advantageous when used as a drug. The inclusion of the compound of the present invention in cyclodextrin can be confirmed from the results of differential scanning calorimetry or powder X-ray diffraction test.
  • the present invention includes a salt of a diastereomer of compound 17 and 4-piperidinemethanol, a mixture of a diastereomeric mixture of compound 17 and 4-piperidinemethanol in any proportion, a diastereomer of compound 18, and Also included are any proportions of diastereomeric mixtures of compound 18.
  • the diastereomeric mixture of compound 17 is preferably any diastereomeric mixture including compound 17, more preferably compound 17 and 2-[(2- ⁇ (1S, 5R) -2- Oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole Diastereomeric mixtures containing -4-carboxylic acids, in particular compound 17 and 2-[(2- ⁇ (1S, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8 A mixture of -trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid is preferred.
  • diastereomers of compound 18 there can be seven kinds of diastereomers of compound 18.
  • the diastereomer of compound 18 is piperidin-4-ylmethanol 2-[(2- ⁇ (1S, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S)] which can be an equilibrium compound with compound 18. -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylate.
  • the diastereomeric mixture of compound 18 is a mixture of any two or more selected from compound 18 and seven diastereomers thereof.
  • the diastereomeric mixture of compound 18 is preferably all diastereomeric mixtures including compound 18, more preferably compound 18 and piperidin-4-ylmethanol 2-[(2- ⁇ (1S , 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio]
  • Mixture of 3-thiazol-4-carboxylate are preferable.
  • the compound represented by the general formula (II) is converted to piperidin-4-ylmethanol 2-[(2- ⁇ 1-ambo- (5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8]. , 8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyloct-1,7-dien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) sulfanyl] -1,3-thiazole-4-carboxylate (Piperidin-4-ylmethanol 2- [ (2- ⁇ 1-ambo- (5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methylocta-1,7-dien-1-yl ] cyclopentyl ⁇ ethyl) sulfanyl] -1,3-thiazole-4-carboxylate).
  • the diastereomeric excess of compound 17 or compound 18 is not particularly limited, but is preferably 60 to 100% de, more preferably 60 to 99.9% de, and particularly preferably 80 to 99% de.
  • a diastereomeric mixture in an arbitrary ratio of Compound 17 or Compound 18 a mixture in which the ratio of Compound 17 or Compound 18 is 80% or more and 99.9% or less of the entire mixture is preferable, and more preferably, It is a mixture in which the ratio of Compound 17 or Compound 18 is 90% or more and 99% or less of the entire mixture.
  • a salt of the diastereomeric mixture of Compound 17 and 4-piperidinemethanol can form crystals.
  • Compound 18 can also form crystals with its diastereomers.
  • the compounds of the present invention can be prepared by known methods, for example, International Publication No. 2010/143661, Synlett 2002, No. 1, 239-242 or Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, The method described in John Wiley & Sons Inc, 1999), the method shown below, or the method shown in the examples can be appropriately modified and used in combination.
  • the compound of the present invention acts on smooth muscle, particularly bladder detrusor and urethral sphincter to promote bladder detrusor contraction and urethral sphincter relaxation, thereby improving bladder contraction disorder and urethral relaxation disorder, and low activity bladder prevention And / or effective as a therapeutic agent.
  • various symptoms in underactive bladder such as urinary depression, urinary division, urinary disruption, delayed urination, urinary pressure urination, residual urine sensation, overflow urinary incontinence, urinary retention and / or end instillation It is also effective as an agent. Among them, it is effective as an agent for improving urinary segmentation, urinary disruption, abdominal pressure urination, residual urine sensation, overflowing urinary incontinence and / or terminal dropping.
  • the compound of the present invention can be used for spinal stenosis, cervical spondylosis, peripheral nervous system diseases, immune diseases (amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, etc.
  • ALS myotrophic lateral sclerosis
  • multiple sclerosis multiple sclerosis
  • Sjogren's syndrome rheumatoid arthritis
  • systemic lupus erythematosus etc.
  • Autoimmune diseases, rejection after organ transplantation, etc.), allergic diseases eg bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, food allergies, etc.
  • neuronal cell death dysmenorrhea, premature birth Retinal neuropathy such as miscarriage, baldness, glaucoma, erectile dysfunction, arthritis, lung injury, pulmonary fibrosis, emphysema, bronchitis, chronic obstructive respiratory disease, liver injury, acute hepatitis, cirrhosis, shock, nephritis (acute Nephritis, chronic nephritis), renal failure, pancreatitis, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophage activation syndrome, Still disease, Kawasaki disease, burn Systemic granuloma, ulcerative colitis, Crohn's disease, hypercytokinemia during dialysis, multiple organ failure
  • the compound of the present invention 1) supplementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effect of the compound, 2) improvement of the kinetics / absorption of the compound, reduction of the dose, and / or 3) reduction of side effects of the compound Therefore, it may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by the time difference may be such that the compound of the present invention is administered first, the other drug may be administered later, the other drug may be administered first, and the compound of the present invention may be administered later.
  • the administration method may be the same or different.
  • agents for complementing and / or enhancing the effects of the compounds of the present invention include, for example, acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine, neostigmine, etc.) or ⁇ 1 receptor antagonists (eg, tamsulosin, prazosin, alfuzosin, naphthopidyl) , Urapidil, etc.).
  • acetylcholinesterase inhibitors eg, distigmine, neostigmine, etc.
  • ⁇ 1 receptor antagonists eg, tamsulosin, prazosin, alfuzosin, naphthopidyl
  • the weight ratio of the compound of the present invention to other drugs is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more of the same type or different types.
  • drugs that complement and / or enhance the effects of the compound of the present invention include not only those that have been found so far, but also those that will be found in the future based on the above-described mechanism.
  • the compound of the present invention or the concomitant agent of the compound of the present invention and another drug for the above purpose it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dose varies depending on the drug used, and also varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually once a day in the range of 1 ng to 100 mg per adult. Or several times orally, or parenterally administered once per adult, in the range of 0.1 ng to 10 mg per adult, or in the range of 1 to 24 hours per day Is administered intravenously continuously.
  • a solid preparation for internal use for oral administration When administering the compound of the present invention, or a combination of the compound of the present invention and another drug, a solid preparation for internal use for oral administration, a liquid preparation for internal use, and an injection, a preparation for external use, a seat for oral administration. Used as an agent, inhalant, etc.
  • Oral solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances are left as they are, or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrating agents (such as calcium calcium glycolate), lubricants (such as magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (such as glutamic acid, aspartic acid), etc. Used by formulating. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • Oral solutions for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Examples of the dosage form of the external preparation for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants and sprays. These contain one or more active substances and are produced by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by grinding or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters such as adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes beeswax) , Whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons Hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • Gel is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohols ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, etc.
  • neutralizing agents triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • surfactants monostearin
  • Acid polyethylene glycol, etc. gums, water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • Creams are manufactured by known or commonly used formulations. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acids) Esters etc.), water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more of them may be used. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the poultice is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.) ), Water, a solubilizing agent, a tackifier, and a rash prevention agent, or a mixture of two or more thereof. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the patch is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, those selected from a polymer base, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers and anti-rash agents may be used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances may be dissolved, suspended or used alone or in combination of two or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Prepared by emulsification.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • Sprays, inhalants, and sprays are commonly used diluents such as sodium bicarbonate, sodium citrate or citric acid to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite.
  • Such an isotonic agent may be contained.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (such as glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark)), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • inhalants for parenteral administration examples include aerosols, powders for inhalation, and liquids for inhalation, and these liquids for inhalation are used by dissolving or suspending in water or other suitable medium at the time of use. Form may be sufficient.
  • preservatives benzalkonium chloride, parabens, etc.
  • coloring agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.)
  • buffering agents for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonic agents for example, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • a thickener carboxyvinyl polymer or the like
  • an absorption accelerator or the like is appropriately selected as necessary.
  • lubricants stearic acid and its salts
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • colorants e.g., kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, etc., binders (starch, dextrin, etc.), excipients (lactose, cellulose, etc.), colorants, preservatives (benzalkonium chloride) , Parabens, etc.), absorption promoters and the like are appropriately selected as necessary.
  • a nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used when administering a solution for inhalation, and an inhalation administration device for powder drug is usually used when administering a powder for inhalation.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods.
  • the location of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the NMR data is 300 MHz 1 H-NMR data unless otherwise specified.
  • the parentheses shown in the NMR part indicate the solvent used for the measurement.
  • the compound names used in this specification generally use computer programs for naming according to IUPAC rules, ACD / Name batch (registered trademark), or names according to IUPAC nomenclature. is there. For example,
  • Example 1 4,5,5-trifluoro-N-methoxy-N-methyl-4-pentenamide (Compound 1) N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride in a methylene chloride (64 mL) solution of 4,5,5-trifluoropent-4-enoic acid (CAS No. 110003-22-0 (5.0 g)) in a cold water bath Salt (3.5 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (6.9 g) and triethylamine (9.2 mL) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated and diluted with ethyl acetate.
  • Example 2 Ethyl 6,7,7-trifluoro-3-oxo-6-heptenoate (compound 2)
  • Ethyl acetate (4.8 mL) was slowly added dropwise to a lithium hexamethyldisilazide / tetrahydrofuran solution (1 M, 48 mL) at ⁇ 78 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • a solution of compound 1 (6.4 g) in anhydrous tetrahydrofuran (33 mL) was slowly added dropwise at the same temperature and stirred for 30 minutes.
  • 2N Hydrochloric acid (30 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 6,7,7-trifluoro-6-heptene-1,3-diol (compound 3)
  • a solution of Compound 2 (4.71 g) in tert-butyl methyl ether (52 mL) was slowly added dropwise to lithium borohydride (1.4 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (3.87 g) having the following physical data.
  • Example 4 6,7,7-trifluoro-1-[(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] -6-hepten-3-ol (compound 4)
  • Compound 3 (3.87 g) was dissolved in toluene (50 mL) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL), and tetrabutylammonium bromide (700 mg) and tosyl chloride (4.10 g) were added under ice-cooling for 30 minutes.
  • 1-Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol (4.60 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight.
  • Example 5 6,7,7-trifluoro-1-[(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] -6-hepten-3-one (compound 5)
  • potassium bromide 830 mg
  • 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl 199 mg
  • aqueous sodium hypochlorite solution 10 %, 6.1 mL
  • a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution at the same temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 6 6,7,7-trifluoro-3-methyl-1-[(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] -6-hepten-3-ol (Compound 6)
  • methylmagnesium bromide / diethyl ether solution 3.0 M, 4.2 mL
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 7 6,7,7-trifluoro-3-methyl-1-[(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl) sulfonyl] -6-hepten-3-ol (Compound 7)
  • a solution of compound 6 (1.84 g) in methanol (26 mL) was added hexaammonium heptamolybdate tetrahydrate (318 mg) and aqueous hydrogen peroxide (30%, 1.8 mL) under ice-cooling. Stir overnight.
  • a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 8 1-phenyl-5-( ⁇ 6,7,7-trifluoro-3-methyl-3-[(trimethylsilyl) oxy] -6-hepten-1-yl ⁇ sulfonyl) -1H-tetrazole (compound 8)
  • imidazole 524 mg
  • trimethylsilyl chloride 0.79 mL
  • Example 9 Ethyl 2-( ⁇ 2-[(1R, 2S, 5S) -2- (acetyloxy) -5-formylcyclopentyl] ethyl ⁇ thio) -1,3-thiazole-4-carboxylate (Compound 9 ) Ethyl 2-( ⁇ 2-[(1R, 2S, 5S) -2- (acetyloxy) -5- (hydroxymethyl) cyclopentyl] ethyl ⁇ thio) -1,3-thiazole-4-carboxylate To a solution of compound 7 (500 mg) described in pamphlet of 2006/129788 in dimethyl sulfoxide (4.0 mL) / ethyl acetate (8.0 mL), triethylamine (3.7 mL) and sulfur trioxide / pyridine complex (1.7 g) were added at 10 ° C.
  • Example 10 Ethyl 2- ⁇ [2-((1R, 2S, 5R) -2- (acetyloxy) -5- ⁇ (1E) -7,8,8-trifluoro-4-methyl-4- [ (Trimethylsilyl) oxy] -1,7-octadien-1-yl ⁇ cyclopentyl) ethyl] thio ⁇ -1,3-thiazole-4-carboxylate (Compound 10) To a solution of compound 8 (1.13 g) in 1,2-dimethoxyethane (8.0 mL), potassium hexamethyldisilazide / toluene solution (0.5 M, 4.8 mL) was slowly added dropwise at ⁇ 78 ° C.
  • Example 11 2-[(2- ⁇ (1R, 2S, 5R) -2-hydroxy-5-[(1E) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1,7 -Octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 11)
  • compound 11 To a solution of compound 10 (703 mg) in ethanol (6.0 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.4 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution at the same temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Example 12 2-[(2- ⁇ (1R, 2S, 5R) -2- (acetyloxy) -5-[(1E) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl- 1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 12)
  • Acetic anhydride (0.33 mL) was added to a solution of compound 11 (538 mg) in pyridine (6.0 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Example 13 (10S, 12E, 13aR, 16S, 16aR) -10-methyl-8-oxo-10- (3,4,4-trifluoro-3-buten-1-yl) -1,10,11,13a, 14 , 15, 16, 16a-octahydro-2H, 8H-7,4- (azeno) cyclopenta [j] [1,5,7] oxadithiacyclopentadecin-16-yl acetate (low polarity: compound 13A)
  • Example 14 2-[(2- ⁇ (1R, 2S, 5R) -2-hydroxy-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1 , 7-Octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 14)
  • Compound 13A 200 mg was dissolved in methanol (1.0 mL) and tetrahydrofuran (2.0 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.62 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (190 mg) having the following physical data.
  • Example 15 Methyl 2-[(2- ⁇ (1R, 2S, 5R) -2-hydroxy-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl- 1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylate (Compound 15) To a solution of compound 14 (190 mg) in dimethylformamide (2.1 mL) were added potassium carbonate (340 mg) and methyl iodide (0.09 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 16 Methyl 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1, 7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylate (Compound 16) To a solution of compound 15 (196 mg) in dimethyl sulfoxide (1.4 mL) / ethyl acetate (2.8 mL) were added diisopropylethylamine (0.43 mL) and sulfur trioxide / pyridine complex (196 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • Example 17 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methyl-1,7 -Octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid (compound 17)
  • Example 18 Piperidin-4-ylmethanol 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4 -Methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylate (compound 18)
  • Example 18 Piperidin-4-ylmethanol 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4- Hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylate crystal form
  • a Compound 18 (60 mg) was weighed into a glass vial. To this, t-butyl methyl ether (300 ⁇ L) and isopropanol (300 ⁇ L) were added and dissolved by heating at 40 ° C., followed by stirring for 60 minutes.
  • Example 18 Piperidin-4-ylmethanol 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4- Hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylate crystal form B
  • Compound 18 (5.0 g) was weighed into a 200 mL eggplant flask. Ethyl acetate (50 mL) and isopropanol (12.5 mL) were added thereto, and the mixture was dissolved by heating at 60 ° C., and then stirred for 30 minutes. Cool to 0 ° C.
  • Example 18 Piperidin-4-ylmethanol 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4- Hydroxy-4-methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylate crystal form C
  • Compound 18 50 mg was weighed into a glass container. Tetrahydrofuran (50 mL) was added thereto and dissolved by heating at 40 ° C. After standing at 5 ° C.
  • the temperature was raised to room temperature, and the slurry was collected by filtration and then dried under reduced pressure at room temperature to obtain the title compound (4.9 g, crystals).
  • the powder X-ray diffraction spectrum of the obtained crystal is shown in Table 4 and FIG. 5 below, and the differential scanning calorimetry chart is shown in FIG.
  • the onset of the endothermic peak of crystal form C of compound 18 was 118 ° C.
  • Example 19 Piperidin-4-ylmethanol 2-[(2- ⁇ (1R, 5R) -2-oxo-5-[(1E, 4S) -7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4 -Methyl-1,7-octadien-1-yl] cyclopentyl ⁇ ethyl) thio] -1,3-thiazole-4-carboxylate inclusion compound (mixing molar ratio 1: 8)
  • Compound 18 (112.5 mg) and ⁇ -cyclodextrin (1.8 g) were weighed and dissolved in purified water (108 g). This solution (18.3 g) was weighed and dispensed in vials of 600 ⁇ L.
  • Example 20 Chemical stability test Chemical stability test was performed on the crystal forms A, B and C of Compound 17 and Compound 18 under the following method and conditions. ⁇ Method> About 1.5 to 3 mg of the test compound was weighed into a lab tube and stored under the following conditions. After storage, the residual rate (%) of the sample stored under each condition with respect to the percentage of the active ingredient in the sample stored at ⁇ 20 ° C. was calculated by HPLC. In addition, the appearance was visually observed and compared with a sample stored at ⁇ 20 ° C.
  • the comparison target of each sample was stored at ⁇ 20 ° C.
  • the amorphous compound 17 When stored under each condition, the amorphous compound 17 was unstable due to a decreased residual rate. On the other hand, the residual ratio of the crystalline solid compound 18 was 90% or more in any crystal form, and these compounds were chemically very stable.
  • Compound 18 contracted bladder detrusor muscle. Therefore, the compound of the present invention is effective for underactive bladder.
  • Formulation Example 1 Compound 18 Crystalline Form C (5.0 g), carboxymethylcellulose calcium (20 g), magnesium stearate (10 g) and microcrystalline cellulose (920 g) were mixed by a conventional method and then compressed into a tablet. 10,000 tablets containing 0.5 mg of the active ingredient were obtained.
  • Formulation Example 2 Compound 18 Crystalline Form A (2.0 g), Mannit (500 g) and distilled water (10 L) are mixed by a conventional method, and then the solution is sterilized by a conventional method and filled into vials in 1 mL portions. Lyophilized to obtain 10,000 vials containing 0.2 mg of active ingredient in one vial.
  • the compound of the present invention is a chemically very stable crystal, it can be stored for a long period of time and is very useful as an active pharmaceutical ingredient.
  • the compound of the present invention has a contraction of the bladder detrusor and a relaxation action of the urethral sphincter, it improves the bladder contraction disorder and / or urethral relaxation disorder, and is effective as an agent for preventing and / or treating low-activity bladder. It is also effective as an agent for improving various symptoms in underactive bladder.
  • an oral preparation for long-term administration is prepared using the compound of the present invention, which is a stable crystal, as an active ingredient, it can be a very effective low-activity bladder treatment agent.

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Abstract

　副作用リスクが少なく、経口投与が可能な低活動膀胱治療薬となり得る化合物を提供する。また、医薬品の原薬として、安定性、長期保存、取り扱いやすさ、製剤化の容易さ等の点で有利な結晶を提供する。　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸またはそのジアステレオマー混合物と、４－ピペリジンメタノールとの塩は、化学的に非常に安定な結晶であるため、長期保存も可能であり、医薬品の原薬として大変有用である。

Description

アミン塩とその結晶
　本発明は、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸またはそのジアステレオマー混合物と、４－ピペリジンメタノールとの塩、その結晶またはそのシクロデキストリン包接化合物（以下、本発明化合物と記すことがある。）、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
　近年、十分な排尿収縮ができず、膀胱を完全に空にできない（Incomplete bladder emptying）症状に関し、低活動膀胱という新しい概念が提唱されている。
　低活動膀胱は、膀胱収縮障害、すなわち膀胱排尿筋の収縮力が低下（排尿筋低活動）している病態、あるいは尿道弛緩障害（下部尿路通過障害）、すなわち尿道括約筋の弛緩が不十分な病態と膀胱収縮障害との合併によるものであり、その要因によって、神経因性の低活動膀胱、筋原性の低活動膀胱、薬剤性の低活動膀胱、加齢による低活動膀胱、およびその他の要因による低活動膀胱（例えば、下部尿路閉塞、感染、ストレス等による低活動膀胱）に分類される。
　この低活動膀胱を治療しうる化合物として、膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用を有する２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸が知られている（特許文献１参照）。
　しかしながら、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸と４－ピペリジンメタノールとの塩およびその結晶、さらに結晶多形に関しては、現在までいずれの文献にも開示されていない。
国際公開第２０１０／１４３６６１号パンフレット
　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸は膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩作用が強く、低活動膀胱治療剤としては非常に有用である。一方、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸は非晶質のオイル状物質であり、経口剤とするための原薬を製造するに当たり、原薬としては非常に取り扱いにくく不安定なものであった。
　低活動膀胱のような慢性疾患に対しては、薬剤を長期間投与することが必要となるため、患者への安全性や利便性を考慮すれば、効果が強いのはもちろんのこと、副作用リスクが少なく、経口投与が可能な治療薬が望まれていた。
　長期投与するための経口剤を製造する場合、特に、その原薬は熱や湿度等に安定であり、かつ安全なものであることが必要である。原薬を結晶形態などの安定な形態で得ることができれば、安定性、長期保存、取り扱いやすさ、製剤化の容易さ等の点で非常に有利である。したがって、医薬品の製造において、化学的に安定であり、かつ安全な原薬の結晶を得ることは非常に重要な課題である。
　本発明者らは、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸と、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン等の薬学的に許容された有機アミンとの塩を含む、２５種類の医薬として承認実績のある安全な塩基との塩について結晶化を試みたところ、いずれも結晶化しなかった。本発明者らはさらに約１００もの膨大な数の塩基について、さまざまな結晶化条件において検討を重ねた結果、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸と、４－ピペリジンメタノールとの塩が、化学的に安定であり、かつ安全な結晶となることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
１．　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
はα－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
はβ－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
は、α－配置、β－配置またはそれらの任意の割合の混合物である。）
で示される化合物またはそのジアステレオマー混合物と、４－ピペリジンメタノールとの塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
２．　一般式（Ｉ）で示される化合物が、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸である、前記１に記載の塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
３．　一般式（Ｉ）で示される化合物が、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸のジアステレオマー混合物である、前記１に記載の塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
４．　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸のジアステレオマーが、２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸である、前記３に記載の塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
５．　ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート、そのジアステレオマー混合物、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
６．　ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
７．　ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートと、そのジアステレオマーであるピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートとの混合物、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
８．　一般式（ＩＩ）
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
はα－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
はβ－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
は、α－配置、β－配置またはそれらの任意の割合の混合物である。）
で示される化合物、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
９．　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約9.05、9.44、12.61、13.96、および18.09°に２θピークを有する結晶形である、前記１乃至８のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１０．　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約9.05、9.44、12.61、13.96、18.09、18.91、19.42、20.53、21.77、22.60、23.38、および24.59°に２θピークを有する結晶形である、前記９に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１１．　図１に示した粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶形である、前記１乃至８のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１２．　示差走査熱量測定において吸熱ピークのオンセットが約１１８℃の結晶形である、前記９乃至１１のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１３．　図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形である、前記９乃至１１のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１４．　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約8.91、9.71、11.97、13.23、および15.88°に２θピークを有する結晶形である、前記１乃至８のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１５．　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約8.91、9.71、11.97、13.23、15.88、18.63、19.02、21.02、22.91、および23.85°に２θピークを有する結晶形である、前記１４に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１６．　図３に示した粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶形である、前記１乃至８のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１７．　示差走査熱量測定において吸熱ピークのオンセットが約１１３℃の結晶形である、前記１４乃至１６のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１８．　図４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形である、前記１４乃至１６のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
１９．　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約9.11、13.43、16.16、17.77、および18.69°に２θピークを有する結晶形である、前記１乃至８のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
２０．　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約9.11、13.43、16.16、17.77、18.69、19.24、19.86、21.19、22.72、および24.20°に２θピークを有する結晶形である、前記１９に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
２１．　図５に示した粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶形である、前記１乃至８のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
２２．　示差走査熱量測定において吸熱ピークのオンセットが約１１８℃の結晶形である、前記１９乃至２１のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
２３．　図６に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形である、前記１９乃至２１のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物、
２４．　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
はα－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
はβ－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
は、α－配置、β－配置またはそれらの任意の割合の混合物である。）
で示される化合物またはそのジアステレオマー混合物と、４－ピペリジンメタノールとの塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
２５．　前記９乃至２３のいずれか１に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有する医薬組成物、
２６．　膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤である、前記２４または２５に記載の医薬組成物、
２７．　膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤である、前記２６に記載の医薬組成物、
２８．　膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害が、低活動膀胱である、前記２７に記載の医薬組成物、に関する。
　本発明化合物は、化学的に非常に安定な結晶であるため、長期保存も可能であり、医薬品の原薬として大変有用である。
　また、本発明化合物は、膀胱排尿筋の収縮および尿道括約筋の弛緩作用を有するので、膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状の改善剤としても有効である。そこで、安定な結晶である本発明化合物を原薬として用い、長期投与するための経口剤を製造すれば、非常に有効な低活動膀胱治療剤となり得る。
ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（以下、化合物１８と略記することがある。）の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。図中、Intensityは回折強度を意味する。 化合物１８の結晶形Ａの示差走査熱量測定チャートを示す。 化合物１８の結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。図中、Intensityは回折強度を意味する。 化合物１８の結晶形Ｂの示差走査熱量測定チャートを示す。 化合物１８の結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。図中、Intensityは回折強度を意味する。 化合物１８の結晶形Ｃの示差走査熱量測定チャートを示す。
　本発明は、
（１）２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（以下、化合物１７と略記することがある。）と４－ピペリジンメタノールとの塩、
（２）化合物１７のジアステレオマーと４－ピペリジンメタノールとの塩、
（３）化合物１７の任意の割合のジアステレオマー混合物と、４－ピペリジンメタノールとの塩、
（４）上記（１）～（３）の結晶、
（５）上記（１）～（４）のシクロデキストリン包接化合物、および
（６）上記（１）～（５）を含有する医薬組成物、に関するものである。
　化合物１７は、以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で示される化合物であり、国際公開第２０１０／１４３６６１号パンフレットの実施例１７に記載された化合物である。
　本明細書においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
は、α－配置、β－配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。
　化合物１７の種々の塩については、以下の方法で製造および結晶化検討を行った。
　すなわち、化合物１７（10 mg）をメタノール（200μL）に溶解し、種々塩基を加えた後、減圧下で濃縮して、種々の溶媒を用いてトリチレーションを行った。溶媒は、酢酸エチル、メチルｔ－ブチルエーテル、およびｎ－ヘキサン等を用いて検討を行った。
　１００以上もの塩について結晶化検討を行ったところ、４－ピペリジンメタノールとの塩以外では、結晶性固体を取得できなかった。例えば、医薬品として承認実績のあるアルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン等の薬学的に許容された有機アミンや、４－ピペリジンメタノールと非常に似た構造を持つ４－ピペリジンエタノール、４－メチルピペリジンおよび４－ヒドロキシピペリジンと化合物１７との塩は、非晶質のオイル状物質であった。
　結果の一部を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　さらに、化合物１７と４－ピペリジンメタノールとの塩について、結晶多形の検討を行った。結晶多形については、粉末Ｘ線回折測定、示差走査熱量測定および熱重量測定によって確認した。粉末Ｘ線回折、示差走査熱量および熱重量は、例えば、後記の実施例に記載の条件において測定することができる。
　また、本発明者らの鋭意検討により、化合物１７と４－ピペリジンメタノールとの塩である化合物１８については、複数の結晶多形の存在が明らかとなった。どの結晶形も安定で好ましいが、中でも結晶形Ｃ（本明細書中の実施例１８（３）で得られた結晶形）が好ましい。
　本発明化合物は、α－、β－あるいはγ－シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。本発明化合物がシクロデキストリンに包接されていることは、示差走査熱量分析または粉末Ｘ線回折試験の結果から確認することができる。
　化合物１７および化合物１８にはジアステレオマーが存在する。そこで、本願発明には、化合物１７のジアステレオマーと４－ピペリジンメタノールとの塩、化合物１７の任意の割合のジアステレオマー混合物と４－ピペリジンメタノールとの塩、化合物１８のジアステレオマー、および化合物１８の任意の割合のジアステレオマー混合物も含まれる。
　化合物１７のジアステレオマーは７種類存在し得る。化合物１７のジアステレオマーとしては、例えば、化合物１７との平衡化合物となり得る以下の化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（国際公開第２０１０／１４３６６１号パンフレットの実施例２０に記載された化合物）が挙げられる。化合物１７のジアステレオマー混合物とは、化合物１７とその７種のジアステレオマーから選択される任意の２種以上の混合物である。本願発明において、化合物１７のジアステレオマー混合物としては、化合物１７を含むすべてのジアステレオマー混合物が好ましいが、より好ましくは、化合物１７と２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸を含むジアステレオマー混合物であり、特に、化合物１７と２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸の混合物が好ましい。
　化合物１７、２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸またはそれらの混合物を、以下の一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
はα－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
はβ－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
は、α－配置、β－配置またはそれらの任意の割合の混合物である。）
のように表記する場合もある。
　また、化合物１８のジアステレオマーは７種類存在し得る。例えば、化合物１８のジアステレオマーとしては、化合物１８との平衡化合物となり得るピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートが挙げられる。化合物１８のジアステレオマー混合物とは、化合物１８とその７種のジアステレオマーから選択される任意の２種以上の混合物である。本願発明において、化合物１８のジアステレオマー混合物としては、化合物１８を含むすべてのジアステレオマー混合物が好ましいが、より好ましくは、化合物１８とピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートを含むジアステレオマー混合物であり、特に化合物１８とピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートの混合物が好ましい。
　化合物１８、ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートまたはそれらの混合物を、以下の一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
はα－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
はβ－配置を表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
は、α－配置、β－配置またはそれらの任意の割合の混合物である。）
のように表記する場合もある。
　また、一般式（ＩＩ）で示される化合物を、ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛１－ａｍｂｏ－（５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチルオクタ－１，７－ジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）スルファニル］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（Piperidin-4-ylmethanol 2-[(2-{1-ambo-(5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hydroxy-4-methylocta-1,7-dien-1-yl]cyclopentyl}ethyl)sulfanyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate）と表記することもある。
　ここで、化合物１７または化合物１８のジアステレオマー過剰率は特に限定されないが、６０～１００％d.e.が好ましく、さらに、６０～９９．９％d.e.が好ましく、特に８０～９９％d.e.が好ましい。
　また、化合物１７または化合物１８の任意の割合のジアステレオマー混合物として好ましくは、化合物１７または化合物１８の割合が、混合物全体の８０％以上９９．９％以下である混合物が好ましく、さらに好ましくは、化合物１７または化合物１８の割合が混合物全体の９０％以上９９％以下である混合物である。
　さらに、化合物１７：ジアステレオマー＝約９：１の混合物が好ましい。また、化合物１８：ジアステレオマー＝約９：１の混合物が好ましい。
　化合物１７のジアステレオマー混合物と４－ピペリジンメタノールとの塩は結晶を形成し得る。また、化合物１８はそのジアステレオマーと共に結晶を形成し得る。
　　［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、国際公開第２０１０／１４３６６１号パンフレット、Synlett 2002, No.1, 239-242またはComprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、以下に示す方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　　［毒性］
　本発明化合物の副作用は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
　　［医薬品への適応］
　本発明化合物は、平滑筋、とりわけ膀胱排尿筋および尿道括約筋に作用して、膀胱排尿筋の収縮および尿道括約筋の弛緩を促進するので、膀胱収縮障害および尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状、例えば、尿勢低下、尿線分割、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁、尿閉および／または終末滴下の改善剤としても有効である。中でも、尿線分割、尿線途絶、腹圧排尿、残尿感、溢流性尿失禁および／または終末滴下の改善剤として有効である。
　また、本発明化合物は、脊柱管狭窄症、頚椎症、末梢神経系疾患、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、アレルギー性疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーなど）、神経細胞死、月経困難症、早産、流産、禿頭症、緑内障などの網膜神経障害、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、肝硬変、ショック、腎炎（急性腎炎、慢性腎炎）、腎不全、膵炎、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患（骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、骨軟化症、骨ページェット症、硬直性脊椎炎、癌骨転移、変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨・軟骨の破壊等）等の予防および／または治療にも有効である。
　本発明化合物は、１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　本発明化合物の効果を補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ジスチグミン、ネオスチグミン等）またはα１受容体拮抗薬（例えば、タムスロシン、プラゾシン、アルフゾシン、ナフトピジル、ウラピジル等）等が挙げられる。
　本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
　他の薬剤は、任意の同種のまたは異種の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
　また、本発明化合物の効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物、または、本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
　投与量は、用いる薬物により異なると同時に、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
　もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与の必要な場合もある。
　本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、吸入剤等として用いられる。
　経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
　このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
　経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
　軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等）、高級アルコール（２－ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤等が挙げられる。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、または吸入用液剤が挙げられ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
　これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
　例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
　吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
　吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
　非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が挙げられる。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
　ＮＭＲデータは特に記載しない限り、３００ＭＨｚの1Ｈ－ＮＭＲのデータである。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中、結晶の粉末Ｘ線測定、示差走査熱量測定および熱重量測定は、特に断りのない限り、以下の条件で測定を行った。
＜粉末Ｘ線測定条件＞
D8 Discover with GADDS：BRUKER axs
Ｘ線：Cu/40 kV，40 mA，検出器までの距離：24.920 cm，測定時間：180 秒
検出器：Hi-STAR検出器（2次元PSPC）
＜示差走査熱量計（ＤＳＣ）測定条件＞
温度範囲：25～200℃
昇温速度：10℃／分又は5.0℃／分
ガス流速：N2，40 mL／分又はAr，40 mL／分
サンプルパン：aluminum standard 40μL
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
は、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸と命名された。
［製造実施例］
実施例１：４，５，５－トリフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－ペンテンアミド（化合物１）
　４，５，５－トリフルオロペント－４－エノイン酸（CAS No. 110003-22-0（5.0 g））の塩化メチレン（64 mL）溶液に、冷水浴中でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（3.5 g）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（6.9 g）およびトリエチルアミン（9.2 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（6.4 g）を得た。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 2.51 - 2.77 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
実施例２：エチル　６，７，７－トリフルオロ－３－オキソ－６－ヘプテノアート（化合物２）
　リチウム　ヘキサメチルジシラジド／テトラヒドロフラン溶液（1 M、48 mL）に－７８℃で酢酸エチル（4.8 mL）をゆっくりと滴下し、３０分撹拌した。反応溶液に、化合物１（6.4 g）の無水テトラヒドロフラン（33 mL）溶液を同温度でゆっくりと滴下し、３０分撹拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸（30 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（4.94 g）を得た。
TLC : Rf 0.63 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.50 - 2.71 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 4.21 (q, 2H)。
実施例３：６，７，７－トリフルオロ－６－ヘプテン－１，３－ジオール（化合物３）
　水素化ホウ素リチウム（1.4 g）に化合物２（4.71 g）のｔｅｒｔ－ブチル　メチル　エーテル（52 mL）溶液を氷冷下でゆっくりと滴下し、室温で４時間撹拌した。反応溶液を氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（3.87 g）を得た。
TLC : Rf 0.31 (酢酸エチル：ヘキサン＝２：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.66 - 1.83 (m, 4H), 2.17 - 2.66 (m, 2H), 3.71 - 4.06 (m, 3H)。
実施例４：６，７，７－トリフルオロ－１－［（１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ］－６－ヘプテン－３－オール（化合物４）
　化合物３（3.87 g）をトルエン（50 mL）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド（700 mg）およびトシルクロリド（4.10 g）を氷冷下で加え、３０分撹拌した。反応溶液に１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール－５－チオール（4.60 g）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ｔｅｒｔ－ブチル　メチル　エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（5.43 g）を得た。
TLC : Rf 0.37 (酢酸エチル：ヘキサン＝２：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.64 - 1.83 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.31 - 2.61 (m, 2H), 3.34 - 3.88 (m, 3H), 7.46 - 7.69 (m, 5H)。
実施例５：６，７，７－トリフルオロ－１－［（１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ］－６－ヘプテン－３－オン（化合物５）
　化合物４（2.18 g）のアセトニトリル（32 mL）溶液に、臭化カリウム（830 mg）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（199 mg）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（10 %、6.1 mL）を氷冷下で加え、２時間撹拌した。同温度で反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（2.17 ｇ）を得た。
TLC : Rf 0.50 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 2.48 - 2.77 (m, 4H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 5H)。
実施例６：６，７，７－トリフルオロ－３－メチル－１－［（１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオ］－６－ヘプテン－３－オール（化合物６）
　化合物５（2.17 g）の無水テトラヒドロフラン（22 mL）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（3.0 M、4.2 mL）を－７８℃で加え、同温度で３０分、氷冷下で３０分撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.88 g）を得た。
TLC : Rf 0.39 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 1.29 (s, 3H), 1.69 - 1.92 (m, 2H), 1.99 - 2.19 (m, 2H), 2.30 - 2.59 (m, 2H), 3.33 - 3.67 (m, 2H), 7.42 - 7.70 (m, 5H)。
実施例７：６，７，７－トリフルオロ－３－メチル－１－［（１－フェニル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）スルホニル］－６－ヘプテン－３－オール（化合物７）
　化合物６（1.84 g）のメタノール（26 mL）溶液に、七モリブデン酸六アンモニウム四水和物（318 mg）および過酸化水素水（30 %、1.8 mL）を氷冷下で加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に氷冷下で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（2.0 g）を得た。
TLC : Rf 0.41 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 1.30 (s, 3H), 1.69 - 1.86 (m, 2H), 2.06 - 2.24 (m, 2H), 2.30 - 2.57 (m, 2H), 3.80 - 4.00 (m, 2H), 7.51 - 7.78 (m, 5H)。
実施例８：１－フェニル－５－（｛６，７，７－トリフルオロ－３－メチル－３－［（トリメチルシリル）オキシ］－６－ヘプテン－１－イル｝スルホニル）－１Ｈ－テトラゾール（化合物８）
　化合物７（2.0 g）のジメチルホルムアミド（11 mL）溶液に、イミダゾール（524 mg）およびトリメチルシリルクロリド（0.79 mL）を氷冷下で加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（2.16 g）を得た。
TLC : Rf 0.72 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 0.15 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.66 - 1.86 (m, 2H), 1.96 - 2.19 (m, 2H), 2.25 - 2.46 (m, 2H), 3.74 - 3.88 (m, 2H), 7.56 - 7.67 (m, 3H), 7.68 - 7.74 (m, 2H)。
実施例９：エチル　２－（｛２－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（アセチルオキシ）－５－ホルミルシクロペンチル］エチル｝チオ）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（化合物９）
　エチル　２－（｛２－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（アセチルオキシ）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝チオ）－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（国際公開第２００６／１２９７８８号パンフレット記載の化合物７（500 mg））のジメチルスルホキシド（4.0 mL）／酢酸エチル（8.0 mL）溶液に、トリエチルアミン（3.7 mL）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（1.7 g）を１０℃で加え、室温で３０分撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（497 mg）を得た。
TLC : Rf 0.27 (ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.32 - 1.49 (m, 3H) 1.78 - 2.15 (m, 9H) 2.35 - 2.51 (m, 1H) 2.69 - 2.84 (m, 1H) 3.10 - 3.31 (m, 2H) 4.32 - 4.48 (m, 2H) 5.29 - 5.37 (m, 1H) 8.02 (s, 1H) 9.67 (d, J=2.74 Hz, 1H)。
実施例１０：エチル　２－｛［２－（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－５－｛（１Ｅ）－７，８，８－トリフルオロ－４－メチル－４－［（トリメチルシリル）オキシ］－１，７－オクタジエン－１－イル｝シクロペンチル）エチル］チオ｝－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（化合物１０）
　化合物８（1.13 g）の１，２－ジメトキシエタン（8.0 mL）溶液に、カリウム　ヘキサメチルジシラジド／トルエン溶液（0.5 M、4.8 mL）を－７８℃でゆっくり滴下した。同温度で３０分撹拌後、反応溶液に化合物９（461 mg）の１，２－ジメトキシエタン（5.0 mL）溶液を同温度でゆっくり滴下した。同温度で３０分撹拌後、０℃に昇温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（703 mg）を得た。
TLC : Rf 0.71 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
NMR (CDCl3) : δ 0.10 (s, 9H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.49 - 2.48 (m, 17H), 3.10 - 3.40 (m, 2H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.18 - 5.53 (m, 3H), 8.02 (s, 1H)。
実施例１１：２－［（２－｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（化合物１１）
　化合物１０（703 mg）のエタノール（6.0 mL）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.4 mL）を氷冷下で加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に同温度で１Ｎ塩酸を加え、３０分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（538 mg）を得た。
TLC : Rf 0.21 (酢酸エチル：メタノール＝５：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (s, 3H), 1.32 - 1.50 (m, 2H), 1.61 - 1.92 (m, 4H), 1.94 - 2.56 (m, 8H), 2.81 - 2.99 (m, 1H), 3.49 - 3.67 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.27 - 5.62 (m, 2H), 8.08 (s, 1H)。
実施例１２：２－［（２－｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（アセチルオキシ）－５－［（１Ｅ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（化合物１２）
　化合物１１（538 mg）のピリジン（6.0 mL）溶液に、無水酢酸（0.33 mL）を氷冷下で加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（589 mg）を得た。
TLC : Rf 0.27 (酢酸エチル：メタノール＝５：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.16 - 1.21 (m, 3H), 1.34 - 2.54 (m, 17H), 3.10 - 3.53 (m, 2H), 5.33 - 5.61 (m, 3H), 8.11 (s, 1H)。
実施例１３：
（１０Ｓ，１２Ｅ，１３ａＲ，１６Ｓ，１６ａＲ）－１０－メチル－８－オキソ－１０－（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）－１，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ－オクタヒドロ－２Ｈ，８Ｈ－７，４－（アゼノ）シクロペンタ［ｊ］［１，５，７］オキサジチアシクロペンタデシン－１６－イル　アセタート（低極性体：化合物１３Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（１０Ｒ，１２Ｅ，１３ａＲ，１６Ｓ，１６ａＲ）－１０－メチル－８－オキソ－１０－（３，４，４－トリフルオロ－３－ブテン－１－イル）－１，１０，１１，１３ａ，１４，１５，１６，１６ａ－オクタヒドロ－２Ｈ，８Ｈ－７，４－（アゼノ）シクロペンタ［ｊ］［１，５，７］オキサジチアシクロペンタデシン－１６－イル　アセタート（高極性体：化合物１３Ｂ）
　化合物１２（589 mg）のトルエン（58 mL）溶液に、４，４－ジメチルアミノピリジン（567 mg）を室温で加えた。反応溶液を１００℃に加熱してから２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド（0.37 mL）を加えて１５分攪拌し、室温まで放冷した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（化合物１３Ａ：200 mg、化合物１３Ｂ：120 mg）を得た。
化合物１３Ａ：
TLC : Rf 0.49 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)；
NMR (CDCl3) : δ 1.32 - 2.22 (m, 14H), 2.27 - 2.50 (m, 3H), 2.55 - 2.75 (m, 2H), 2.78 - 3.00 (m, 2H), 3.22 - 3.40 (m, 1H), 5.26 - 5.35 (m, 1H), 5.37 - 5.50 (m, 1H), 5.55 - 5.71 (m, 1H), 7.98 (s, 1H)。
化合物１３Ｂ：
TLC : Rf 0.46 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)；
NMR (CDCl3) : δ 1.32 - 2.61 (m, 19H), 2.80 - 3.01 (m, 2H), 3.18 - 3.32 (m, 1H), 5.26 - 5.36 (m, 1H), 5.44 - 5.69 (m, 2H), 7.96 (s, 1H)。
実施例１４：２－［（２－｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（化合物１４）
　化合物１３Ａ（200 mg）をメタノール（1.0 mL）およびテトラヒドロフラン（2.0 mL）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.62 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（190 mg）を得た。
TLC : Rf 0.21 (酢酸エチル：メタノール＝５：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.19 (s, 3H), 1.33 - 1.52 (m, 2H), 1.59 - 2.14 (m, 7H), 2.20 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.25 - 2.51 (m, 3H), 2.81 - 3.01 (m, 1H), 3.50 - 3.67 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 5.31 - 5.54 (m, 2H), 8.07 (s, 1H)。
実施例１５：メチル　２－［（２－｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－ヒドロキシ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（化合物１５）
　化合物１４（190 mg）のジメチルホルムアミド（2.1 mL)溶液に炭酸カリウム（340 mg）およびヨウ化メチル（0.09 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（196 mg）を得た。
TLC : Rf 0.36 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.18 (s, 3H), 1.29 - 1.49 (m, 2H), 1.53 - 1.88 (m, 4H), 1.91 - 2.11 (m, 3H), 2.19 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.52 (m, 3H), 2.82 - 2.97 (m, 1H), 3.50 - 3.68 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 5.30 - 5.51 (m, 2H), 7.98 (s, 1H)。
実施例１６：メチル　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（化合物１６）
　化合物１５（196 mg）のジメチルスルホキシド（1.4 mL）／酢酸エチル（2.8 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.43 mL）および三酸化硫黄・ピリジン錯体（196 mg）を氷冷下で加え、１５分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（152 mｇ）を得た。
TLC : Rf 0.45 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)；
NMR (CDCl3) : δ 1.16 (s, 3H), 1.46 - 2.63 (m, 14H), 3.37 - 3.49 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.45 - 5.57 (m, 1H), 5.61 - 5.76 (m, 1H), 8.01 (s, 1H)。
実施例１７：２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸（化合物１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　化合物１６（152 mg）を１，２－ジメトキシエタン（2.0 mL）／水（1.0 mL）に溶解し、水酸化リチウム（16.0 mg）を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を５％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→メタノール：酢酸エチル＝１：１０）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（127 mg、非晶質の粘性オイル）を得た。
TLC : Rf 0.20 (酢酸エチル：メタノール＝５：１)；
NMR (CDCl3) : δ1.21 (s, 3H), 1.55 - 1.80 (m, 3H), 1.88 - 2.60 (m, 11H), 3.37 (t, J=7.50 Hz, 2H), 5.54 (dd, J=14.82, 7.68 Hz, 1H), 5.62 - 5.76 (m, 1H), 8.11 (s, 1H)。
実施例１８：ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート（化合物１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　化合物１７（7.0 g）を300 mL ナスフラスコに秤量した。ここに酢酸エチル（245 mL）を加え溶解した後、４－ピペリジンメタノール（1.744 g）を加え、終夜撹拌した。析出した白色結晶を濾取した後、減圧下で乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（8.7 g、粗結晶）を得た。
TLC : Rf 0.18 (クロロホルム：メタノール：水＝６０：１０：１)；
NMR (CD3OD) : δ 1.13 (s, 3H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.62-2.21 (m, 13H), 2.30-2.60 (m, 4H), 2.97 (dt, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 6H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 5.64 (dt, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H)。
　なお、上記のNMRデータより、本化合物はジアステレオマー混合物であることがわかった。さらにHPLCを用いて検討したところ、化合物１８のジアステレオマーを、化合物１８：ジアステレオマー＝約９：１の割合で含むものであった。
実施例１８（１）：ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートの結晶形Ａ
　化合物１８（60 mg）をガラスバイアル中に秤量した。ここにｔ－ブチルメチルエーテル（300μL）とイソプロパノール（300μL）を加え、４０℃にて加熱溶解した後、６０分間撹拌を行った。更にｔ－ブチルメチルエーテル（900μL）を加えて室温で６時間加熱撹拌した。得られたスラリーを５５℃にて更に終夜撹拌した。スラリーをろ取した後、室温下減圧乾燥し、標題の化合物（30 mg、結晶）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを以下の表２および図１に、示差走査熱量測定のチャートを図２にそれぞれ示す。化合物１８の結晶形Ａの吸熱ピークのオンセットは118℃であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
実施例１８（２）：ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートの結晶形Ｂ
　化合物１８（5.0 g）を200 mLナスフラスコに秤量した。ここに酢酸エチル（50 mL）とイソプロパノール（12.5 mL）を加え、６０℃にて加熱溶解した後、３０分間撹拌を行った。０℃に冷却し、終夜撹拌した。得られたスラリーをろ取した後、室温下減圧乾燥し、標題の化合物（4.6 g、結晶）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを以下の表３および図３に、示差走査熱量測定のチャートを図４にそれぞれ示す。化合物１８の結晶形Ｂの吸熱ピークのオンセットは113℃であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
実施例１８（３）：ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートの結晶形Ｃ
　化合物１８（50 mg）をガラス容器に秤量した。これにテトラヒドロフラン（50 mL）を加え、４０℃にて加熱溶解した。５℃にて２４時間静置した後、析出した白色結晶をろ取し、室温下減圧乾燥しすることにより結晶形Ｃの種晶（20 mg）を得た。
　化合物１８（5.0 g）を200 mLナスフラスコに秤量した。ここにテトラヒドロフラン（50 mL）を加え、４５℃にて加熱溶解した後、３０分間撹拌を行った。０℃に冷却した後、上記の種晶を添加して終夜撹拌した。得られたスラリーにｎ－ヘプタン（25 mL）を滴下し、０℃にて更に５時間撹拌した。室温に昇温してスラリーをろ取した後、室温下減圧乾燥し、標題の化合物（4.9 g、結晶）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルを以下の表４および図５に、示差走査熱量測定のチャートを図６にそれぞれ示す。化合物１８の結晶形Ｃの吸熱ピークのオンセットは118℃であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
実施例１９：ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートのβ－シクロデキストリン包接化合物（混合モル比率　１：８）
　化合物１８(112.5 mg) と β－シクロデキストリン（1.8 g） を秤量し、精製水 （108 g） に溶解した。この溶液（18.3g） を秤量し600μLずつバイアルに分注した。バイアルを凍結乾燥機（トリオマスター　A04型：共和真空技術株式会社製）に移して凍結乾燥し、標題化合物を得た。
化合物１８由来ピーク
NMR (D２O) : δ 7.83 (s, 1H), 5.62-5.40 (m, 2H), 3.40-3.15 (m, 6H), 2.83 (dt, J = 3.0, 13.2 Hz, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.40-1.45 (m, 16H), 1.35-1.08 (m, 2H), 1.03 (s, 3H)。
β－シクロデキストリン由来ピーク
NMR (D２O) : δ 4.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.86-3.67 (m, 4H), 3.54-3.40 (m, 2H)。
実施例２０：化学的安定性試験
　化合物１７、化合物１８の結晶形Ａ、ＢおよびＣについて、以下の方法および条件で化学的安定性試験を行った。
＜方法＞
　被験化合物をラボチューブに約1.5～3 mg秤量し、以下の条件で保存した。
　保存後、ＨＰＬＣで－２０℃保存サンプルの主薬の面積百分率に対する各条件下保存サンプルの残存率（％）を算出した。また、外観を目視で観察し、－２０℃で保存しているサンプルと比較した。
＜保存条件およびサンプリングタイム＞
80℃：１週間、２週間および１か月
60℃：２週間および１か月
40℃：２週間、１か月、２か月、４か月および６か月
25℃-60%RH：２か月、４か月および６か月
5℃：２か月、４か月および６か月
40℃-75%RH（開封）：２週間、１か月、２か月、４か月および６か月
25℃-40%RH（開封）：２週間、１か月および２か月
25℃-60%RH（開封）：２週間、１か月および２か月
25℃-75%RH（開封）：２週間、１か月および２か月
2500Lux：10D, 20D
各サンプルの比較対象は－２０℃で保存した。
＜ＨＰＬＣ分析＞
・サンプル調製
　評価サンプルをアセトニトリル/20mmol/L KH2PO4 aq. (pH3.0 with H3PO4) 混液（1/1）で溶解し、1.0mg/mL（塩としての濃度）溶液を調製した。
・分析条件
検出器　：紫外吸光光度計 (測定波長：215 nm)
カラム　： CHIRALCEL OD-3R (150×4.6mm，S-5μm) 
カラム温度　　　：25℃
移動相　：Ａ液：20 mmol/L KH2PO4 aq.(pH 3.0 with H3PO4) 、Ｂ液：CH3CN
グラジエント条件：A/B=70/30（0 min）→40/60（75-120 min）→70/30（120-135 min）
流速　　：0.5 mL/min
面積測定範囲　　：35分
注入量　：10μL
＜結果＞
　結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　各条件で保存したところ、非晶質の化合物１７は残存率が低下し、不安定であった。一方、結晶性固体の化合物１８の残存率は、いずれの結晶形においても９０％以上であり、これらの化合物は化学的に非常に安定であった。
［生物学的実施例］
（１）膀胱排尿筋の収縮作用の測定
＜摘出標本の作製＞
　ラットをペントバルビタールで麻酔し、腹部を切開して、膀胱および尿道を摘出した。膀胱は体部を縦方向に切断し、約10×3 mmの短冊状の標本を作製した。また、尿道についても約10×3 mmの標本を作製した。作製した標本は、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２混合ガスで通気したクレブス緩衝液（37℃、5 mL）中に懸垂した。標本の張力は、等尺性トランスデューサーおよびアンプを装備したマグヌス装置システムを用い、データ収集システムを介してコンピューター上に記録した。
＜膀胱に対する作用測定＞
　標本を約0.5 gの負荷で懸垂し、１時間以上経過した後、塩化カリウム（100 mmol/L）を添加し、最大収縮反応を観察した。クレブス緩衝液で洗浄後、標本を約0.5ｇの負荷で懸垂し、安定化させた。その後に、塩化カリウム溶液（7.5 mmol/L）を添加し、収縮を惹起した。惹起反応が安定した後に、被験化合物を累積添加し、薬物処置前後の反応を測定した。塩化カリウム溶液添加による惹起収縮（ｍｇ）を100％とした時の被験化合物の各濃度における張力変化率（％）を算出した。
＜結果＞
　結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　化合物１８は膀胱排尿筋を収縮させた。したがって、本発明化合物は低活動膀胱に有効である。
［製剤例］
製剤例１
　化合物１８の結晶形Ｃ（5.0 g）、カルボキシメチルセルロース　カルシウム（20 g）、ステアリン酸マグネシウム（10 g）および微結晶セルロース（920 g）を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に0.5 mgの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
製剤例２
　化合物１８の結晶形Ａ（2.0 g）、マンニット（500 g）および蒸留水（10 L）を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、1 mLずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中0.2 mgの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
　本発明化合物は、化学的に非常に安定な結晶であるため、長期保存も可能であり、医薬品の原薬として大変有用である。
　また、本発明化合物は、膀胱排尿筋の収縮および尿道括約筋の弛緩作用を有するので、膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害を改善し、低活動膀胱予防および／または治療剤として有効である。また、低活動膀胱における種々の症状の改善剤としても有効である。そこで、安定な結晶である本発明化合物を原薬として用い、長期投与するための経口剤を製造すれば、非常に有効な低活動膀胱治療剤となり得る。

Claims (28)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     はα－配置を表わし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     はβ－配置を表わし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     は、α－配置、β－配置またはそれらの任意の割合の混合物である。）
    で示される化合物またはそのジアステレオマー混合物と、４－ピペリジンメタノールとの塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  2. 　一般式（Ｉ）で示される化合物が、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸である、請求項１に記載の塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  3. 　一般式（Ｉ）で示される化合物が、２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸のジアステレオマー混合物である、請求項１に記載の塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  4. 　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸のジアステレオマーが、２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボン酸である、請求項３に記載の塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  5. 　ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート、そのジアステレオマー混合物、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  6. 　ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラート、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  7. 　ピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｒ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートと、そのジアステレオマーであるピペリジン－４－イルメタノール　２－［（２－｛（１Ｓ，５Ｒ）－２－オキソ－５－［（１Ｅ，４Ｓ）－７，８，８－トリフルオロ－４－ヒドロキシ－４－メチル－１，７－オクタジエン－１－イル］シクロペンチル｝エチル）チオ］－１，３－チアゾール－４－カルボキシラートとの混合物、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  8. 　一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     はα－配置を表わし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     はβ－配置を表わし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     は、α－配置、β－配置またはそれらの任意の割合の混合物である。）
    で示される化合物、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  9. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約9.05、9.44、12.61、13.96、および18.09°に２θピークを有する結晶形である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  10. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約9.05、9.44、12.61、13.96、18.09、18.91、19.42、20.53、21.77、22.60、23.38、および24.59°に２θピークを有する結晶形である、請求項９に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  11. 　図１に示した粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶形である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  12. 　示差走査熱量測定において吸熱ピークのオンセットが約１１８℃の結晶形である、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  13. 　図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形である、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  14. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約8.91、9.71、11.97、13.23、および15.88°に２θピークを有する結晶形である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  15. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約8.91、9.71、11.97、13.23、15.88、18.63、19.02、21.02、22.91、および23.85°に２θピークを有する結晶形である、請求項１４に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  16. 　図３に示した粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶形である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  17. 　示差走査熱量測定において吸熱ピークのオンセットが約１１３℃の結晶形である、請求項１４乃至１６のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  18. 　図４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形である、請求項１４乃至１６のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  19. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約9.11、13.43、16.16、17.77、および18.69°に２θピークを有する結晶形である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  20. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約9.11、13.43、16.16、17.77、18.69、19.24、19.86、21.19、22.72、および24.20°に２θピークを有する結晶形である、請求項１９に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  21. 　図５に示した粉末Ｘ線回折スペクトルと実質的に同じ粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶形である、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  22. 　示差走査熱量測定において吸熱ピークのオンセットが約１１８℃の結晶形である、請求項１９乃至２１のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  23. 　図６に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形である、請求項１９乃至２１のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物。
  24. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     はα－配置を表わし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     はβ－配置を表わし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     は、α－配置、β－配置またはそれらの任意の割合の混合物である。）
    で示される化合物またはそのジアステレオマー混合物と、４－ピペリジンメタノールとの塩、その結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  25. 　請求項９乃至２３のいずれか１項に記載の結晶、またはそのシクロデキストリン包接化合物を含有する医薬組成物。
  26. 　膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤である、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  27. 　膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害の予防、治療および／または症状改善剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 　膀胱収縮障害および／または尿道弛緩障害が、低活動膀胱である、請求項２７に記載の医薬組成物。
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