BRPI0620526A2 - sal de acetato e método para alcançar um efeito em um paciente - Google Patents
sal de acetato e método para alcançar um efeito em um paciente Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0620526A2 BRPI0620526A2 BRPI0620526-7A BRPI0620526A BRPI0620526A2 BR PI0620526 A2 BRPI0620526 A2 BR PI0620526A2 BR PI0620526 A BRPI0620526 A BR PI0620526A BR PI0620526 A2 BRPI0620526 A2 BR PI0620526A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- optionally substituted
- group
- formula
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- -1 3-imidazol-1-yl- [1,2,4] thiadiazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 153
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 72
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 49
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 39
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 22
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 5
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 claims 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 29
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 28
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 26
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 16
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 15
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 13
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 13
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 13
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 13
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 13
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 13
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 9
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 9
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 6
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 5
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 5
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 5
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 5
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- PIQLTYYLEFKOEO-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-3-bromopropan-1-amine Chemical compound BrCCCNCC1=CC=C2OCOC2=C1 PIQLTYYLEFKOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- MEFLFEHZYBOHIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1,3-benzodioxol-5-ylmethyl(methyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 MEFLFEHZYBOHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYCHFVUWHCJNFC-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-4-methyl-6-pyrrolidin-2-ylpyrimidine Chemical compound N=1C(C)=CC(C2NCCC2)=NC=1N1C=CN=C1 HYCHFVUWHCJNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- YPQAZJBIZICEGH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound NC1=NC(C)=CC(C2N(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=N1 YPQAZJBIZICEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCXIMYHZOVVYSS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-oxobutanoyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OCXIMYHZOVVYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOFLNKBCMAHOEW-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3-oxobutanoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(=O)C)C(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AOFLNKBCMAHOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBNYJZJSXDGJNG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-carbonochloridoylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound ClC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IBNYJZJSXDGJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CNC=N1 YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEUHPOVLEQUFCC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-1,2,4-thiadiazole Chemical compound ClC1=NSC(Cl)=N1 CEUHPOVLEQUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100396994 Drosophila melanogaster Inos gene Proteins 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- GVLQSBQACBWMBE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-imidazol-1-yl-6-methylpyrimidin-4-yl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C(C)=CC(C2N(CCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1N1C=CN=C1 GVLQSBQACBWMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- FTTMCCMCBNEPQX-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-[2-(2-imidazol-1-yl-6-methylpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-1-yl]ethanamine Chemical compound N=1C(C)=CC(C2N(CCC2)CCNCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=NC=1N1C=CN=C1 FTTMCCMCBNEPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTYYHVKSUJAZEM-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-chloro-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 WTYYHVKSUJAZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTBLDMQMUSHDEN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-diamine Chemical compound C1=CC=C2C=C(N)C(N)=CC2=C1 XTBLDMQMUSHDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229940005654 nitrite ion Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 2
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRGFHOJYJRYKTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCCBr)CC1=CC=C2OCOC2=C1 MRGFHOJYJRYKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPMRBBJLDFQDSM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-n-[3-(methylamino)propyl]carbamate Chemical compound CNCCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 NPMRBBJLDFQDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalene Chemical compound C1CCC2CCCCC2=C1 POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZSPWMATVLBWRS-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide;n-(2-methylphenyl)-2-(propylamino)propanamide Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C.CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C WZSPWMATVLBWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZPUTADNGREHA-UHFFFAOYSA-N 2h-benzo[e]benzotriazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=NNN=C21 YTZPUTADNGREHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.NCCCBr PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound ClCC1=CC=C2OCOC2=C1 DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003253 Arthritis enteropathic Diseases 0.000 description 1
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 229940019097 EMLA Drugs 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 239000001293 FEMA 3089 Substances 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001128158 Homo sapiens Nanos homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001124991 Homo sapiens Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000203 Hyaline Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 208000036831 Moderate mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000034388 Mountain sickness acute Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000009144 Pure autonomic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018315 acute mountain sickness Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005012 alkyl thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N bicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound C1C2CC1C2 MKCBRYIXFFGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000000682 bronchomotor Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N cis-doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960002124 diflorasone diacetate Drugs 0.000 description 1
- BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N diflorasone diacetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007421 fluorometric assay Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N methanethione Chemical group S=[CH] RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDAZRJSEHTWYBV-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCCCN(CCCC)CCCC VDAZRJSEHTWYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013315 neuromuscular junction disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 description 1
- ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N nisoxetine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1OC ITJNARMNRKSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004594 persistent fetal circulation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 description 1
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003093 somatogenic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHFRQYUEABOZFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-n-[3-[(3-chloro-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-methylamino]propyl]carbamate Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN(C)C1=NC(Cl)=NS1 UHFRQYUEABOZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005423 trihalomethanesulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Natural products NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001845 vibrational spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
SAL, DE ACETATO E MéTODO PARA ALCANçAR UM EFEITO EM UM PACIENTE. A presente invenção refere-se a sais de compostos de fórmulas (II) e (IV) e métodos úteis como inibidores de óxido nítrico sintase.
Description
SAL DE ACETATO E MÉTODO PARA ALCANÇAR UM EFEITO EM UM PACIENTE
Este pedido reivindica o benefício de prioridade do pedido provisional dos Estados Unidos n° 60/740.322, depositado em 28 de novembro de 2005, cuja revelação é por meio deste incorporada para referência como se escrita no mesmo na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção é destinada a sais de compostos que inibem a óxido nítrico sintase, sua síntese e sua aplicação como produtos farmacêuticos para o tratamento de doença.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O óxido nítrico (NO) está envolvido na regulação de muitos processos fisiológicos bem como da patofisiologia de várias doenças. Ele é sintetizado enzimaticamente a partir da L-arginina em numerosos tipos de tecidos e células por três isoformas distintas da enzima NO sintase (NOS). Duas destas isoformas, NOS endotelial (eNOS) e NOS neuronal (nNOS) são expressas de modo constitutivo e são dependentes de cálcio/calmodulina. NOS endotelial é expressa pelo endotélio e outros tipos de células e está envolvida na homeostase cardiovascular. NOS neuronal está presente constitutivamente tanto no sistema nervoso central quanto periférico onde o NO age como um neurotransmissor. Sob condições fisiológicas normais, estas formas constitutivas de NOS geram níveis baixos transientes de NO em resposta a aumentos em concentração intracelular de cálcio. Estes baixos níveis de NO agem para regular pressão sangüínea, adesão plaquetária, motilidade gastrointestinal, tônus broncomotor e neurotransmissão.
Em contraste, a terceira isoforma de NOS, o NOS induzível (iNOS), uma enzima virtualmente independente de cálcio, está ausente em células em repouso, mas é expressa de forma rápida em virtualmente todas as células nucleadas de mamíferos, em resposta a estímulos tais como endotoxinas e/ou citoquinas. A isoforma induzível não é estimulada por cálcio nem bloqueada por antagonistas de calmodulina. Ela contém vários co-fatores estreitamente ligados, incluindo FMN, FAD e tetrahidrobiopterina. A isoforma induzível de óxido nítrico sintase (NOS2 ou iNOS) é expressa em virtualmente todas as células nucleadas de mamíferos após exposição a citoquinas inflamatórias ou lipopolisacarídeo.
A enzima iNOS sintase é um homodímero compostos de subunidades de 13OkDa. Cada subunidade compreende um domínio oxigenase e um domínio redutase. De modo importante, a dimerização da iNOs sintase é requerida para a atividade enzimática. Se o mecanismo de dimerização é interrompido, a produção de óxido nítrico via enzima NOS induzível é inibida.
A presença de iNOS em macrófagos e células epiteliais do pulmão é significante. Uma vez presente, iNOS sintetiza de 100 a 1000 vezes mais NO do que as enzimas constitutivas sintetizam e faz isso por períodos prolongados. Esta produção excessiva de NO e os metabólitos derivados de NO resultantes (por exemplo, peroxinitrito) evocam toxicidade celular e dano de tecidos, o que contribui para a patofisiologia de várias doenças, distúrbios e condições.
Óxido nítrico gerado pela forma induzível de NOS também está implicado na patogênese de doenças inflamatórias. Em animais experimentais, a hipotensão induzida por lipopolisacarídeo ou o fator de necrose tumoral alfa podem ser revertidos pelos inibidores de NOS. Condições que levam a hipotensão induzida por citoquina incluem choque séptico, hemodiálise e terapia de interleucina em pacientes com câncer. Mostrou-se que um inibidor de iNOS é eficaz no tratamento de hipotensão induzida por citoquina, doença inflamatória intestinal, isquemia cerebral, osteoartrite, asma e neuropatias, tal como neuropatia diabética e neuralgia põs-herpética.
Além disso, mostrou-se que óxido nítrico localizado em altas quantidades em tecidos inflamados induz a dor localmente e intensifica estímulos centrais assim como periféricos. Como se pensa que óxido nítrico produzido por uma resposta inflamatória é sintetizado por iNOS, a inibição de dimerização de iNOS produz analgesia tanto profilática como remediadora em pacientes.
Daí, em situações em que a produção em excesso de óxido nítrico é deletéria, seria vantajoso encontrar um inibidor específico de iNOS para reduzir a produção de NO. Porém, dada a importância dos papéis fisiológicos desempenhados pelas isoformas de NOs constitutivas, é essencial que a inibição de iNOS tenha o mínimo efeito possível sobre a atividade de eNOS e nNOS.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foram identificados novos sais de compostos e composições farmacêuticas dos mesmos que inibem dimerização de monômeros de NOS sintase induzível, juntamente com métodos de sintetizar e usar os sais incluindo métodos para inibir ou modular síntese de óxido nítrico e/ou diminuir níveis de óxido nítrico em um paciente pela administração dos sais.
Os sais são formados de um composto de quaisquer das seguintes fórmulas estruturais, que estão descritas na Publicação de Pedido Patente Americano n° US2005/0116515A1, o conteúdo da qual é por meio deste incorporado para referência em sua totalidade.
Em um aspecto, a invenção fornece sais de compostos da Fórmula I: <formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
Τ, V, X e Y são selecionados independentemente do grupo consistindo em CR4 e N;
Z é selecionado do grupo consistindo em CR3 e N;
R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -(O)N(R11)R12, -P(O)[N(R11)R12]2, -SO2NHC(O)R11, - N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, - N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-R12, -[C(R14)R15]r- C(O)OR11, -[C(R14)R15]r- [C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12, - [C(R14)R15]r-N(R11)R12, - [C(R14)R15] r-N(Rlx) - [C(R14)R15] rR12, [C(R14)R15]r-OR11, -NÍR11) - [C(R14)R15]r-L-R12, -N(R11)C(O)N(R11)- [C(R14)R15]r-R12, -C(O) - [C(R14)R15]r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L- (R11)R12, -N (R11) - [C (R14) R15] r-L-R12 , -N(R11)C(O)NiR11)- [C(R14)R15]r-L-R12, -[C(R14)R15]r-L-R12, e -L-C(O)N(R11)R12;
t é um número inteiro de 0 a 2;
r é um número inteiro de 0 a 5:
L é selecionado do grupo que consiste em um grupo carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo arila de 6 membros opcionalmente substituído e um grupo heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído;
R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído; ou R14 e R15 podem formar juntos um carbonil, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; ou R14 e R15 juntos podem ser nulos, formando uma ligação adicional;
R11, R12 e R13 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -OR17, -S(O)tR17, [C(R14)R15Jr-C(O)OR17, -[C(R14)R15Jr-N(R17)R18, -[C(R14)R15Jr- N(R16)C(O)N(R17)R18, - [C(R14)R15Jr-N(R17)C(O)OR18, - [C(R14)R15Jr- (R17)i e -[C(R14)R15Jr-N(R17)C(O)R18, ou R11 ou R12 podem ser definidos por uma estrutura selecionada do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; e
X1 e X2 são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior e perhaloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
A invenção ainda apresenta sais de compostos da fórmula II:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
T,V, X e Y são selecionados independentemente do grupo que consiste em CR4 e N;
Z é do grupo que consiste em CR3 e N;
W e W' são selecionados independentemente do grupo que consiste em CH2, CR7R8, NR9, O, N(O), S(O)q e C(O);
n, m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 0 a 5;
q é 0, 1 OU 2;
R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído; ou R14 e R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; ou R14 e R15 juntos podem ser nulos, formando uma ligação adicional;
R5, R6, R7, R8 e R9 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -(O)N(R11)R12, P(O) [N(R11)R12] 2, -SO2NHC (O) R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, - NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, - N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, - [C(R14)R15Ir-R12, - [C(R14)R15] T-C(O)OR11, - [C(R14)R15] r- [C(O)OR11] 2, -[C(R14)R15IrC(O)N(R11)R12, - [C (R14) R15] r-N (R11) R12 , - [C (R14) R15] r- N(Rix) - [C(R14)R15] rR12, -[C(R14)R15Ir-OR11, -N (R11) - [C (R14) R15] r-R12 , -N(R11)C(O)NiR13) - [C (R14) R15] r-R12 , -C(O) - [C(R14)R15Ir-N(R11)R12, - N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N (R11) - [C (R14) R15] r-L-R12, N(R11)C(O)NiR11) - [C(R14)R15] r-L-R12, -[C(R14)R15Ir-L-R12, e -L- C(O)N(R11)R12; ou R5 e R6 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
t é um número inteiro de 0 a 2;
ré um número inteiro de 0 a 5;
L é selecionado do grupo que consiste em um grupo carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo arila de 6 membros opcionalmente substituído e um grupo heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído;
R11, R12 e R13 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -OR17, -S(O)tR17, [C(R14)R15Ir-C(O)OR17,-[C(R14)R15Ir-N(R17)R18, -[C(R14)R15Jr- N(R16)C(O)N(R17)R18,-[C (R14) R15]r-N (R17)C(O)OR18,-[C(R14)R15Jr- (R17), e -[C(R14)R15Jr-N(R17)C(O)R18; ou R11 ou R12 podem ser definidos por uma estrutura selecionada do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; e
X1 e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior e perhaloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
A invenção ainda apresenta sal de compostos da Fórmula III:
<formula>formula see original document page 9</formula> em que:
V, Τ, Χ e Y são selecionados independentemente do grupo que consiste em CR4 e N;
Q é selecionado do grupo que consiste em NR5, 0, e S;
Z é selecionado do grupo que consiste em CR3 e N;
R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -(O)N(R11)R127 -P (O) [N (R11) R12] 2, -SO2NHC(O)R11, - N(R11)SO2R12 , -SO2N(R11)R12, -NSO2N(Rii)R12, -C (O) NHSO2R11, CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, - N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, - [C (R14) R15] r-R12 , -[C(R14)R15Jr- C(O)OR11, - [C(R14)R15] r- [C(O)OR11] 2, - [C (R14) R15] rC (0) N (R11) R12 , - [C(R14)R15]r-N(R11)R12, - [C(R14)R15] r-N(Rxl) - [C(R14)R15] rR12, [C(R14)R15] r-OR11, -N(Rix) - [C(R14)R15] r-R12, -N(R11)C(O)N(Ris)- [C(R14)R15] r-R12, -C(O) - [C(R14)R15] r-N(R11)R12, -N(R13)C(O)-L- (R11)R12, -N(Rix) - [C(R14)R15Jr-L-R12, -N(R11)C(O)NiR11)- [C(R14)R15] r-L-R12, -[C(R14)R15Jr-L-R12, e -L-C(O)N(R11)R12; ou R5 e R6 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
t é um número inteiro de 0 a 2 ;
r é um número inteiro de 0 a 5;
L é selecionado do grupo que consiste em um grupo carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo arila de 6 membros opcionalmente substituído e um grupo heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído;
R3, R4, R10f R14, R157 R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, haloalcóxi, aralquila
opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído; ou R14 e R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído;, ou R14 e R15 juntos podem ser nulos, formando uma ligação adicional; e R13 são selecionados independentemente do
grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -OR17, -S(O)tR17, [C(R14)R15Jr-C(O)OR17, - [C(R14)R15Jr-N(R17)R18, -[C(R14)R15Jr- N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15Jr-N(R17)C (O)OR18, -[C(R14)R15Jr- R17, e - [C(R14)R15Jr-N(R17)C(O)R18; ou R11 ou R12 pode ser definidos por uma estrutura selecionada do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; e X1 e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior e perhaloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída; ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
A invenção ainda apresenta sais de compostos da Fórmula IV:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que:
T, X e Y são selecionados independentemente do grupo que consiste em CR4, N, NR4, S e O;
U é CR10 ou N;
V é CR4 OU N;
R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído; -(O)N(R11)R12, -P(O) [N(R11)R12], -SO2NHC(O)R11, - N(R11)SO2R12 , -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, - CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, - N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, - [C (R14) R15] r-R12 , - [C (R14) R15] r- C(O)OR11, - [C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2,-[C(R14) R15]rC(0)N(R11) R12, - [C(R14)R15] T-N(R11)R12i - [C(R14)R15] r-N(Ri:L) - [C(R14)R15] rR12, [C (R14) R15 [r-N (R11 -C(O)N (R11) R12,- [C(R14)R15]r-N (R11) S (O) t- C(O)N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-OR11 -N (R11)-[C(R14)R15] r-R12 , N(R11)C(O)N(Ria)-[C(R14)R15Jr-R12, -C(O) - [C (R14) R15] r-N (R11) R12, - N(R13)C(O)-L-(R11)R12,-N (R11)-[C(R14)R15] r-L-R12 ,
N (R11) C(O)N (R11) - [C (R14) R15] r-L-R12 , -[C(R14)R15Ir-L-R12, e -L- C(O)N(R11)R12; ou R5 ou R6 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída; ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
t é um número inteiro de 0 a 2; r é um número inteiro de 0 a 5;
L é selecionado de um grupo que consiste em um grupo carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo arila de 6 membros opcionalmente substituído e um grupo heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído;
R4, R10, R14, R15, R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, haloalcóxi,aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído; ou R14 e R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; ou R14 e R15 juntos podem ser nulos, formando uma ligação adicional;
R11, R12 e R13 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralguila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -OR17, -S(O)t R17i [C(R14)R15Jr-C(O)OR17, - [C(R14)R15] T-N(R17)R18, - [C (R14) R15] r- N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15Jr-N(R17)C (O)OR18, -[C(R14)R15Jr- R17, e -[C(R14)R15Jr-N(R17)C(O)R18, ou R11 ou R12 pode ser definido por uma estrutura selecionada do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que:
u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; e
X1 e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior e perhaloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
A invenção ainda apresenta sais de compostos da
Fórmula V:
<formula>formula see original document page 14</formula> em que:
Τ, X e Y são selecionados independentemente do grupo que consiste em CR4, N, NR4, S e O;
U é selecionado do grupo que consiste em CR10 e N;
V é selecionado do grupo que consiste em CR4 e N;
W e W' são selecionados independentemente do grupo que consiste em CH2, CR7R8, NR9, O, N(O), S(O)q e C(O);
n, m e ρ são, independentemente, um número inteiro de 0 a 5/
q é 0, 1 ou 2;
R3, R4, R10, R147,R15, R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído; ou R14 e R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; ou R14 e R15 juntos podem ser nulos, formando uma ligação adicional;
R5, R6, R7, R8 e R9 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alcõxi opcionalmente substituído, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -C(O)N(R11)R12, P(O) [N(R11)R12] 2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, - NSO2N(R11)R12, -C(O)NHSO2R11, -CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, - N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, - [C(R14)R15]r-R12, - [C (R14R15] r-C(O) OR11, - [C(R14)R15]r- [C(O)OR11]2, - [C (R14) R15] rC (O)N(R11) R12,-[C(R14) R15)]r-N(R11)R12 ,- [C(R14) R15] r- N(Rix) - [C(R14)R15JrR12i - [C(R14)R15Jr-OR11i-N(Rlx)-[C(R14)R15Jr-R127 -N(R11)C(O)NiR13)-[C(R14)R15Jr-R12,-[C(R14)R15Jr-N(R13) - C(O)N(R11)R12, -[C(Rl4)Rl5Jr-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12,-C(O)- [C(R14)R15Jr-N(R11)R12,-N(R13)C(O)-L-(R11)R12,-N(Rix)- [C(R14)R15Jr-L-R12,-N(R11)C(O)NiR11)-[C(R14)R15Jr-L-R12, [C(R14)R15Jr-L-R12 e -L-C(O) N(R11)R12; ou R5 e R6 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída; ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
t é um número inteiro de 0 a 2;
r é um número inteiro de 0 a 5;
L é selecionado de um grupo que consiste em um grupo carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo arila de 6 membros opcionalmente substituído e um grupo heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído; e
R11, R12 e R13 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído; -OR17, -S(O)tR17,
[C(R14)R15Jr-C(O)OR17,-[C(R14)R15Jr-N(R17)R18, -[C(R14)R15Jr- N(R16)C(0)N(R17) R18,-[C(R14)R15J r-N (R17) C (0) OR18, - [C (R14) R15J r- (R17),e -[C(R14)R15Jr-N(R17)C(O)R18; ou R11 ou R12 pode ser definido por uma estrutura selecionada do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 17</formula>
em que:
u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; e
X1 e X2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, haloalquila inferior, haloalcõxi inferior, e perhaloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
Os sais contemplados pela presente invenção incluem aqueles sais preparados pela combinação de compostos que qualquer uma das fórmulas IaV com reagentes ácidos e básicos. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e purificação final dos compostos ou separadamente através de reação dos compostos apropriados na forma de base livre com um ácido adequado. A adição de sais ácidos representativos inclui o acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenesulfonato, metanosulfonato, naf tilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartarato, L-tartarato, tricloroacetato, trifluoracetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluenosulfonato (p-tosilato), e undecanoato. Grupos básicos nos compostos da presente invenção também podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila; sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila, e esterila; e brometos de benzila e fenetila. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar adição de sais terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como o hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, e fosfórico, e ácidos orgânicos como o oxálico, maleico, succínico, e cítrico. Os sais também podem ser formados pela coordenação dos compostos com um ion alcali- metálico ou alcalino-terroso. Portanto, a presente invenção contempla os sais de sódio, potássio, magnésio, e cálcio dos compostos das fórmulas de I a V, e similares.
A adição de sais básicos pode ser preparada durante o isolamento e purificação final dos compostos pela reação de um grupo carbõxi com uma base adequada como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion metálico ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis incluem o lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, bem com cátions de amina quaternária não tóxicos como a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina,piridina,N, N-dimetilanilina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, dicicloexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N- dibenzilf enetilamina, 1- efenamina, e N, N-dibenziletilenodiamina; outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição básicos incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas pelo contato do sal com uma base ou ácido e pelo isolamento do composto parente de modo convencional.
No aspecto mais amplo, a invenção exposta apresenta novos sais, composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de fazer e usar os sais e composições. Esses sais possuem uma atividade útil de inibição ou modulação de óxido nitrico sintase, e podem ser usados no tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição em que a síntese e sobre-síntese de óxido nitrico forma uma parte contribuinte. Estes sais podem inibir e/ou modular a isoforma induzível de óxido nitrico sintase sobre as isoformas constitutivas de óxido nitrico sintase.
BREVE DESCRIÇÃO DAS ILUSTRAÇÕES
A Figura 1 mostra o espectro de difração XRPD para o Composto 1, isolado como sais de hidrocloreto (espectro superior) e hidrobrometo (espectros mediano e inferior) . Foram assinalados graus de θ a 2Θ sobre a abscissa contra um valor Y arbitrário sobre a ordenada.
A Figura 2 mostra o espectro de difração XRPD para o Composto 2, isolado como sal hidrocloreto do microfiltro de sal (experimento em formato de placa, espectro inferior) e de cada uma das três tentativas de graduação (três espectros superiores). Foram assinalados graus de θ a 2Θ sobre a abscissa contra um valor Y arbitrário sobre a ordenada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Várias classes de compostos amplamente relacionadas, reveladas acima, podem ser usadas na formação de sais da presente invenção. A presente invenção também contempla várias realizações preferidas de compostos a serem usados na formação dos sais mencionados.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula II, em que Z é CR3 e Y é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula II, em que T é CR4.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula II, em que X é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula II, em que X é CR4.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula II, em que T é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula II, em que X é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula II, em que:
R5, R6, R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior, -(O)N(R11)R12, -P(O) [N(R11)R12]2, SO2NHC (O)R11, -N(R11)SO2R12 , -SO2N(R11)H, -C(O)NHSO2R11, CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13,- N(R11) C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15]r-C(O)OR11, [C(R14)R15]r- [C(O)OR11]2, -[C(R14)R15]r-N(R11)R12, -[C(R14)R15]r- C(O)N(R11)R12, -N(R11) - [C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(R12)- [C(R14)R15]r-R12, - [C(R14)R15] r-R12, -N (R11) - [C (R14) R15] r-L-R12 , - [C(R14)R15] r-L-R12 e -N(R11)C(O)N(R12)R13- [C(R14)R15]r-L-R12; OU R5 e R6 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior; ou R14 e R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; e
R11, R12 e R13 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior; ou R11 ou R12 podem ser definidos por uma estrutura selecionada do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que:
u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; e
X1 e X2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior, e perhaloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
Em certas realizações, a invenção apresenta ainda compostos de Fórmula II, em que:
R7, R8 e R9 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior, N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)Hi -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15Jr-N(R11)R12, [C(R14)R15Ir-C(O)N(R11)R12, -N (R11) - [C (R14) R15] r-R12 , -N(Rix)- [C(R14) R15] r-L-R12 , - [C(R14)R15] r-L-R12; e
R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior,
N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15Jr-C(O)OR11, -[C(R14)R15Jr-N(R11)R12, - [C(R14)R15Jr-C(O)N(R11)R12, -N (R11) - [C (R14) R15J r-R12, OU R5 e R6 pode juntos formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula II, em que R7 ou R9 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior, N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(Rix) C(O)R12, -[C(R14)R15Jr-N(R11)R12, [C(R14)R15Jr-C(O)N(R11)R12, e -N (R11) - [C (R14) R15J r-R12 .
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula II, em que W é CH2 e W' é NR9.
A invenção ainda apresenta compostos da Fórmula II, em que m, η e ρ são cada um, independentemente, um número inteiro de 0 a 2. A invenção ainda apresenta compostos da Fórmula II, em que R9 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)N(R11)R12 e -[C(R14)R15Jr-N(R11)R12. A invenção ainda apresenta compostos da Fórmula II, em que R9 é -[C(R14)R15]r- N(R11)R12. A invenção ainda apresenta compostos da Fórmula II, em que r é 2.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula II, em que R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila inferior. Em realizações adicionais, os ditos compostos são de Fórmula II, em que R11 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila. Ainda, em realizações adicionais, os ditos compostos são de Fórmula II em que R11 é hidrogênio.
Em certas realizações, os ditos compostos são de
Fórmula II, em que R12 é definido pela seguinte fórmula estrutural:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em que u e ν são independentemente um número inteiro de 0 a 3. Em realizações adicionais, os ditos compostos são de Fórmula II, em que u e ν são independentemente 1 ou 2.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula II, em que ρ e m são 1 e η é 0.
Em certas realizações, os ditos compostos são de
Fórmula II, em que R14 e R15 são hidrogênio.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula II, em que R4, R5, R6 e R10 são hidrogênio.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula II, em que R3 é metila.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula II, em que u e ν são 1.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula II, em que T é CR4 e X é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que T e X são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR4 e N, e Y é selecionado do grupo que consiste em S e O.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que T é selecionado do grupo que consiste em S e O, e X e Y são selecionados do grupo que consiste em CR4 e N.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que Y é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que X é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que-T é S.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que V é CR4.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que:
R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior; ou R14 E R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; e
R1, R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior, (O)N(R11)R12,-P(O) [N(R11)R12] 2,-SO2NHC(O)R11,-N(R11)SO2R12,- SO2N(R11)H,-C(O)NHSO2R11,-CH=NOR11,-OR11,-S(O)t-R11, N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12,-N(R11)C(O)R12,- [C(R14)R15]r-C(O)OR11, -[C(R14)R15Jr- [C(O)OR11J2, -[C(R14)R15Jr- N(R11)R12, - [C(R14)R15] rC (O) N (R11) R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, N (R11) C (O) N (R12) - [C (R14) R15] r-R12 , - [C(R14) R15] r-R12, - [C (R14) R15] r- N (R13) -C(O)N(R11)R12, -[C(Rl4)Rl5]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12, N(R11) - [C(R14)R15] r-L-(R12), - [C(R14)R15] r-L(R12) , e
N(R11) C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15] r-L(R12) ; ou R5 e R6 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R4, R10, R14, R15, R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior; ou R14 e R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; e
R11, R12 e R13 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior; ou R11 e R12 podem ser definidos para uma estrutura selecionada do grupo que consiste em
em que:
u e ν são, independentemente, um número inteiro de
0 a 3; e
X1 e X2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior, e perhaloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
A invenção ainda apresenta compostos da Fórmula IV, em que:
R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior, N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H -OR11,-S(O)t-R11,-N(R11)R12,-N(R11)C(O)N(R12)R13, - N(Rix) C(O)R12,-[C(R14)R15Ir-N(R11)R12,-[C(R14)R15Jr-C(O)N(R11)R12, e -N (R11)-[C(R14) R15] r-R12,-N(Rix)-[C(R14)R15]r-L-R12, [C(R14)R15Jr-L-R12 -N(R11)C(O)N(R12)R13-,-[C(R14)R15Jr-L-R12, - [C(R14)R15Jr-N(R13)-C(O)N(R11)R12,e -[C(R14)R15Jr-N(R13)S(O)t- C(O)N(R11)R12; e
R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior; -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15Jr-C(O)OR11, [C(R14)R15Jr-N(R11)R12, -[C(R14)R15Jr-C(O)N(R11)R12, e -N(Rlx)- [C(R14)R15J r-R12 .
A invenção ainda apresenta compostos da Fórmula IV em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior, N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H,-OR11,-S(O)t-R11, - N(R11)R12,-N(R11)C(O)N(R12)R13,-N(R11)C(O)R12,-[C(R14)R15Jr- N(R11)R12,-[C(R14)R15Jr-C(O)N(R11)R12,-N (R11)-[C (R14) R15J r-R12, - [C(R14)R15Jr-N(R13)-C(O)N(R11)R12, e -[C(R14)R15Jr-N(R13)S(O)t- C(O)N(R11)R12.
Em certas realizações, os ditos compostos são de fórmula IV em que U é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são de fórmula IV em que R1 é selecionado do grupo que consiste em - [C(R14)R15] T-N(R11)R12, - [C(R14)R15] r-C (O) N (R11) R12 , - [C (R14) R15] r- N (R13) -C(O)N(R11)R12, e - [C(Rl4)Rl5Ir-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que R12 é selecionado do grupo de consiste em NH2 e heteroarila, ou é definido por uma das seguintes fórmulas estruturais:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que:
u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; e
X1 e X2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior, e perhaloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
Em realizações adicionais, os ditos compostos são da Fórmula IV, em que X1 e X2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior, e perhaloalquila inferior.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que R9 é -[C(R14)R15]r-N(R11)R12.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que R12 é definido pela seguinte fórmula estrutural:
<formula>formula see original document page 28</formula>
e u e v são independentemente 1 ou 2.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que R14 e R15 são ambos hidrogênio.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que R2 é selecionado de um grupo que consiste em hidrogênio ou alquila inferior.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que R11 é hidrogênio ou metila.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que R2 é metila.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que R10, R11 e R4 são hidrogênio, e u e v são 1.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que YeX são Ν, T é S, e V é CR4.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que TeX são selecionados independentemente do grupo que consiste em CR4 e N, e Y é selecionado do grupo que consiste em S e O.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula IV, em que T é selecionado do grupo que consiste em S e O, e X e Y são selecionados independentemente do grupo que consiste em CR4 e N.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula V, em que Y é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula V, em que X é N.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula V, em que T é S.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula V, em que V é CR4.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula V, em que Y é CR4.
Em certas realizações, os ditos compostos são de Fórmula V, em que:
R5, R67 R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior, -C(O)N(R11)R12, -P (O) [N (R11) R12] 2, SO2NHC(O)R11, -N(Rix) SO2R12, -SO2N(R11)H, -C(O)NHSO2R11, CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, - N(R11)C(O)OR12, -N(Rix) C(O)R12, - [C (R14) R15] r-C (0) OR11, [C(R14)R15Jr- [C(O) OR11]2,-[C(R14)R15Jr-N(R11)R12, [C(R14)R15IrC(O)N(R11)R12,-N (R11) - [C (R14) R15] r-R12, N(R11)C(O)N(R12)-[C (R14 ) R15] r-R12 , -[C(R14)R15Jr-R12, -N(Rix)- [C(R14)R15Jr-L-R12,-[C(R14)R15Jr-L-R12 e -N(R11)C(O)N(R12)R13)- C(R14)R15Jr-L-R12; ou R5 e R6 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior; ou R14 e R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; e
R11, R12 e R13 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior; ou R11 e R12 podem ser definidos para uma estrutura selecionada do grupo que consiste em
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que:
u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; e
X1 e X2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, haloalcõxi inferior, e perhaloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
A invenção apresenta ainda compostos de Fórmula V, em que:
R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior, C(O)N(R11)R12, - [C(R14)R15] T-N(R11)R12, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)H, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, N (R11) C (O) R12 , - [C (R14) R15] r-N (R11) R12 , - [C (R14) R15] r-C (O) N (R11) R12 , e-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, -N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12, [C(R14)R15]r-L-R12 e-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12; e
R5 e R6 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior,-OR11, S(O)t-R11,-N(R11)R12,-N(R11)C(O)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)OR11,- [C(R14)R15Jr-N(R11)R12,-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, e-N(R11)- [C(R14)R15]r-R12, ou R5 e R6 juntos formam uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
A invenção ainda apresenta os compostos da Fórmula V, em que R7 e Rs são selecionados independentemente de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, haloalquila, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, alqueno inferior, alquino inferior, N(R11)SO2R12,-SO2N(R11)H,-OR11,-S(O)t-R11,-N(R11)R12, N(R11)C(O)N(R12)R13,-N(R11)C(O)R12,-[C(R14)R15]r-N(R11)R12, [C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12, e-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que R12 é definido pela seguinte fórmula estrutural:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que u e v são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3. A invenção ainda apresenta compostos da Fórmula V, em que u e v são independentemente 1 ou 2.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que R11 é selecionado de um grupo de consiste em hidrogênio e alquila inferior. A invenção também apresenta compostos da Fórmula V, em que R11 é selecionado de um grupo de consiste em hidrogênio e metila. A invenção ainda apresenta compostos da Fórmula V, em que R3 é metila.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que U é N, W é CH2, e W' é CR7R9.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que U é CR4, W é CH2, e W' é NR9.
A invenção ainda apresenta os compostos da Fórmula V, em que R8 é selecionado do grupo que consiste em - C(O)N(R11)R12 e - [C(R14)R15] T-N(R11)R12.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que R14 e R15 são hidrogênio.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que r é 1 a 3.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que R7 é hidrogênio.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que R5 é selecionado de um grupo que consiste em hidrogênio, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que R11 é hidrogênio ou metila.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que R12 é definido pela seguinte fórmula estrutural:
<formula>formula see original document page 32</formula>
e u e ν são independentemente 1 ou 2.
Em certas realizações, os ditos compostos são da Fórmula V, em que R4 e R6 são hidrogênio.
Cada sal da invenção pode ser feito a partir de uma preparação de um composto de qualquer uma das Fórmulas I a V. Os compostos das Fórmulas IaV podem ser sintetizados ou obtidos de acordo com qualquer método aparente àqueles com habilidade no estado da técnica. Nas realizações preferidas, os compostos de qualquer uma das Fórmulas de I a V são preparados de acordo com os métodos descritos em detalhes na Publicação pedido de patente americana n° US2005/0116515A1, o conteúdo que está aqui incorporado por referência em sua completude. Os compostos de qualquer uma das Fórmulas de I a V preparados por qualquer método pode ser contatado com um ácido apropriado, seja puro ou em um solvente inerte adequado, para produzir as formas de sal da invenção.
Vários compostos foram preparados como vários sais, conforme enumerado nos Exemplos abaixo, e a presente invenção apresenta esses sais. Existe uma variedade de técnicas bem conhecidas no estado da técnica para a preparação de sais, e a presente invenção contempla esses métodos sem limitação. Dois protocolos, descritos abaixo nos Exemplos 8 e 9, foram empregados em uma triagem inicial de aproximadamente 3 0 ácidos para testar sua adequação na preparação dos sais.
Diversos ácidos resultaram em amostras de interesse particular como sais adequados aos compostos da presente invenção. Portanto, em certas realizações, a presente invenção apresenta um sal de um composto, conforme revelado aqui, no qual o sal citado é selecionado de üm grupo que consiste em acetato, adipato, L-ascorbato, benzenosulfonato (besilato), benzoato, citrato, fumarato, gentisato, glutarato, glicolato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, l-hidroxi-2-naptoato, p-hidroxibenzoato, maleato, L-malato, malonato, DL mandelato, metanosulfonato (mesilato) , nicotinato, oxalato, fosfato, p-toluenosulfonato (tosilato), piroglutamato, succinato, sulfato, L-( + )tartrato, DL- tartarato, e sais de trifluoracetato. Em realizações adicionais, o sal será selecionado de um grupo que consiste em sais de hidrocloreto, hidrobrometo, trifluoracetato, acetato, adipato, p-toluenosulfonato, glicolato, oxalato, fumarato, e fosfonato de um composto conforme revelado aqui.
Em certas realizações, os sais particularmente preferidos incluem sais de um composto de hidrocloreto, acetato, e adipato, conforme revelado aqui. Para realizações adicionais, o mais preferido é o sal acetato.
Em certas realizações, o composto é formado por qualquer uma das fórmulas I a V. Em realizações adicionais, o sal citado é selecionado de um grupo que consistem das Fórmulas II e IV. Ainda em realizações adicionais, a dita fórmula é a Fórmula II. Ainda em realizações adicionais, o composto citado é o Composto 1. Ainda em realizações adicionais, o sal citado é selecionado de um grupo que consiste em hidrocloreto, acetato, adipato, oxalato,fosfato, e hipurato. Em outras realizações, a dita fórmula é a Fórmula IV. Em realizações adicionais, o composto citado é o Composto 2. Ainda em realizações adicionais, o sal citado é selecionado do grupo que consiste em hidrocloreto, acetato, e adipato. Ainda em realizações adicionais, o sal é o sal adipato do Composto 2.
A presente invenção também apresenta um sal de W- benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-W-(3-imidazol-1-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il)-Wmetil-propano-1,3-diamina. A presente invenção também apresenta o acetato de W- benzo[1,3]dioxol-5-Xlmetil-N- (3-imidazol-1-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -W-metil-propano-1, 3-diamina. A
presente invenção também apresenta o hidrocloreto de W- benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-W(3-imidazol-1-il-[1,2,4] tiadiazol-5-il)-N-metil-propano-1,3-diamina. A presente invenção também apresenta o adipato de W-benzo [1, 3] dioxol-5- ilmetil-N-(3-imidazol-1-il-[1,2,4] tiadiazol-5-il) -N-metil- propano-1,3-diamina. Entre os sais descobertos aqui, diversas propriedades distinguem os sais mais desejáveis daqueles menos desejáveis. Uma dessas propriedades é a prontidão com que um sal é formado ou purificado. Uma outra propriedade é a estabilidade de um dado composto de sal com o passar do tempo; ou seja, sua resistência à degradação, oxidação, polimerização, etc. A higroscopicidade é um indicador útil da estabilidade de um composto ao tempo. Uma outra propriedade é a solubilidade de um dado sal. Geralmente, um sal ideal será prontamente solúvel em uma solução tampão ou aquosa que imite o plasma ou outras condições fisiológicos.
A presente invenção também apresenta um sal de um composto conforme revelado aqui, formulado para administração tópica.
A presente invenção também apresenta um sal de um composto conforme revelado aqui, para uso como medicamento.
A presente invenção também apresenta um sal de um composto conforme revelado aqui, útil para o tratamento ou prevenção de uma doença mediada pela iNOS.
A presente invenção também apresenta um método para alcançar um efeito em um paciente que abrange a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal de um composto conforme revelado aqui, no qual o efeito e selecionado de um grupo que consiste na inibição da iNOS e tratamento de uma doença mediada pela iNOS.
Em certas realizações, a doença citada é selecionada de um grupo que consiste em inflamação, dor inflamatória, dor neuropática, neuralgia pós-herpética, dor pós-cirúrgica, e doença ocular.
A presente invenção apresenta um sal de um inibidor da iNOS.
A presente invenção apresenta sais de compostos particulares farmaceuticamente aceitáveis, de qualquer uma das Fórmulas I a V, inibidores potentes da NOS e em particular da iNOS, tendo utilidade particular para o tratamento ou prevenção de condições ou distúrbios associados com inflamação e dor.
Sais da invenção exposta são úteis no tratamento de doenças, distúrbios ou condições mediados por óxido nitrico sintase, e são particularmente adequados como inibidores da dimerização de óxido nitrico sintase. Os sais da presente invenção são úteis para tratar pacientes de neuropatia ou dor inflamatória como reflexo do distrofia/causalgia de replexo simpático (lesão de nervo), neuropatia periférica (incluindo neuropatia diabética), dor intratável de câncer, síndrome da dor regional complexa, e neuropatia de compressão (síndrome do túnel carpo) . Os sais também são úteis no tratamento de dor associada com a herpes zoster aguda, neuralgia pós- herpética (PHN) , e síndromes de dor associadas como a dor ocular. Os sais também são úteis como analgésicos no tratamento de dor como a analgesia cirúrgica, ou como antipirético para o tratamento da febre. As indicações de dor incluem, mas não estão limitadas a, dor pós-cirúrgica para vários procedimentos cirúrgicos, incluindo cirurgia pós- cardíaca, dor/extração dental, dor resultante de câncer, dor muscular, mastalgia, dor resultante de injúrias dérmicas, dor nas costas, dores de cabeça de várias etiologias, incluindo enxaqueca, e assim por diante. Os sais também são úteis para o tratamento de dor relacionada a distúrbios como a alodinia tátil e hiperalgesia. A dor pode ser somatogênica (nociceptiva ou neuropática), aguda, e/ou crônica. Os inibidores da dimerização do óxido nitrico da invenção aqui exposta também são úteis em condições nos quais seriam tradicionalmente administrados os NSAIDs, morfina ou fentanil opiatos e/ou outros analagésicos opióides.
Além disso, os sais da invenção exposta podem ser usados no tratamento ou prevenção de tolerância a opióides e pacientes que precisam de analgésicos opióides com ação prolongada, e tolerância a benzodiazepina em pacientes que tomam benzodiazepinas, e outro comportamento que causa dependência, como a dependência de nicotina, alcoolismo, e distúrbios alimentares. Ademais, os sais e métodos da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção de sintomas de retirada de medicamentos, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de sintomas de retirada de opióides, álcool, ou vício em tabaco.
Além do mais, os sais da invenção exposta podem ser usados para tratar a resistência à insulina e outros distúrbios metabólicos como a aterosclerose, que são tipicamente associados com uma sinalização inflamatória exagerada.
A presente invenção inclui métodos terapêuticos que usam novos inibidores de iNOS seletivos para tratar ou prevenir doença ou condição respiratório, incluindo métodos terapêuticos de uso medicinal para prevenir e tratar uma doença ou condição respiratória incluindo: condições asmáticos que incluem asma induzida por alergênios, asma induzida por exercício, asma induzida por poluição, asma induzida por resfriado, e asma induzida por vírus; doenças pulmonares obstrutivas crônicas incluindo bronquite crônica como fluxo de ar normal, bronquite crônica com obstrução das vias aéreas (bronquite crônica obstrutiva), enfisema, bronquite asmática, e doença bolhosa, e outras doenças pulmonares que envolvem inflamação, incluindo fibrose cística com bronquiectasia, doença do criador de pombos, pulmão de fazendeiro, síndrome da angústia respiratória aguda, pneumonia, injúria por aspiração ou inalação, embolismo gordo no pulmão, inflamação por acidose do pulmão, edema pulmonar agudo, doença aguda das montanhas, hipertensão pulmonar aguda, hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido, síndrome da aspiração perinatal, doença da membrana hialina, tromboembolismo pulmonar agudo, reações heparina-protamina, septicemia, condição asmático e hipóxia.
Os sais de presente invenção também são úteis no tratamento de inflamação e condições relacionadas. Os sais de presente invenção são úteis como agentes antiinflamatórios com o benefício adicional de ter significativamente menos efeitos colaterais prejudiciais. Os sais são úteis para tratar artrite, incluindo, mas não estando limitado a artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite de gota, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, artrite juvenil, artrite reumática aguda, artrite enteropática, artrite neuropática, artrite psoriática, e artrite piogênica. Os sais também são úteis no tratamento da osteoporose e outros distúrbios ósseos relacionados. Os sais também podem ser usados para tratar condições gastrointestinais como a esofagite de refluxo, diarréia, doença intestinal inflamatória, Doença de Crohn, gastrite, síndrome do cólon irritável e colite ulcerativa. Os sais também podem ser usados no tratamento de inflamação pulmonar, como as associadas com infecções virais e fibrose cística. Além disso, os sais da invenção também são úteis em pacientes com órgãos transplantados, sozinhos ou em combinação com os imunomoduladores convencionais. Ainda, os sais da invenção são úteis no tratamento de prurite e vitiligo.
Os sais da presente invenção também são úteis no tratamento de danos de tecidos como nas doenças vasculares, enxaquecas, periarterite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes tipo I, doença da junção neuromuscular incluindo miastenia grave, doença da matéria branca incluindo esclerose múltipla, sarcoidose, nefrite, síndrome nefrótica, síndrome de Behcet, polimiosite, gengivite, periodontite, hipersensibilidade, inchaço após lesão, isquemias incluindo isquemia miocárdica, isquemia cardiovascular, e isquemia secundária da parada cardíaca, e assim por diante.
Os sais da invenção exposta também são úteis no tratamento de certas doenças e distúrbios do sistema nervoso. Distúrbios do sistema nervoso central nos quais a inibição do õxido nítrico é útil incluem demências corticais incluindo doença de Alzheimer, dano ao sistema nervoso central resultante de derrame, isquemias incluindo isquemia cerebral (tanto isquemia focai, derrame trombótico e isquemia global, por exemplo, após parada cardíaca), e trauma. Distúrbios neurodegenerativos nas quais a inibição do oxido nítrico é útil incluem degeneração ou necrose de nervos em distúrbios como a hipóxia, hipoglicemia, epilepsia, e em casos de trauma nos sistema nervoso central (CNS) (como lesões da medula espinhal e da cabeça) convulsões e toxicidade de oxigênio hiperbãrico, demência, por exemplo, demência pré-senil, e demência relacionada à AIDS, caquexia, coréia de Sydenham, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose lateral amniotrófica (ALS), doença de Korsakoffs, imbecilidade relacionada a distúrbio vascular cerebral, distúrbios do sono, esquizofrenia, depressão, depressão ou outros sintomas relacionados à síndrome da tensão pré-menstrual (PMS), e ansiedade.
Além disso, os sais da presente invenção também são úteis na inibição da produção de NO a partir da L-arginina, incluindo hipotensão sistêmica associada a choque séptico e/ou choque hemorrágico tóxico, induzido por uma ampla variedade de agentes; terapia com citoquinas como a TNF, IL-I e IL-2; e como adjuvante para terapia de curto prazo de imunosupressão em transplantes. Esses sais também podem ser usados para tratar rinite alérgica, síndrome da angústia respiratória, síndrome de choque por endotoxina, e aterosclerose.
Ainda outros distúrbios e condições vantajosamente tratados com os sais da presente invenção incluem a prevenção ou tratamento de câncer, como o câncer colorretal, e câncer de mama, de pulmão, próstata, bexiga, colo do útero e pele. Os sais da invenção podem ser usados no tratamento de prevenção de neoplasias que incluem, mas não estão limitadas a câncer do cérebro, câncer ósseo, leucemia, linfoma, neoplasia epitelial derivada de célula (carcinoma epitelial) como carcinoma celular basal, adenocarcinoma, câncer gastrointestinal como câncer de lábios, câncer de boca, câncer esofágico, câncer do intestino delgado e câncer do estômago, câncer de ovário, câncer do colo do útero, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer do fígado, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de mama e câncer de pele, como cânceres de célula basal e de células escamosas, câncer de próstata, carcinoma de célula renal, e outros cânceres conhecidos que afetam as células epiteliais em todo o corpo.
A neoplasia pode ser selecionada de câncer gastrointestinal, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer do colo do útero, câncer de próstata, câncer do colo do útero, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer de pele, tal como cânceres de célula basal e de células escamosas. Os presentes sais e métodos também podem ser usados para tratar fibrose que ocorre com a terapia de radiação. Os presentes sais e métodos também podem ser usados para tratar indivíduos que tem pólipos adenomatosos, incluindo aqueles com polipose adenomatosa familar (FAP) .
Adicionalmente, os presentes sais e métodos também podem ser usados para prevenir a formação de pólipos em pacientes com risco de FAP.
Os sais da presente invenção podem ser usados no tratamento de doenças oftálmicas, como glaucoma, degeneração do gânglio da retina, isquemia ocular, retinite, retinopatias, uveíte, fotofobia ocular, e inflamação e dor associadas com injúria aguda do tecido do olho.
Especificamente, os sais podem ser usados para tratar retinopatia glaucomatosa e/ou retinopatia diabética. Os sais também podem ser usados para tratar inflamação ou dor pós- operatória de cirurgias oftálmicas como cirurgia de catarata e refrativa.
Além disso, os sais de invenção exposta podem ser usados para o tratamento de cólicas menstruais, dismenorréia, parto prematuro, tendinite, bursite, condições relacionadas á pele como psoríase, eczema, queimaduras, queimaduras solares, dermatite, pancreatite, hepatite, e assim por diante. Outras condições nas quais os sais da invenção exposta são vantajosos para a inibição do óxido nítricô incluem diabetes (tipo I ou tipo II), insuficiência cardíaco congestiva, miocardite, aterosclerose, e aneurisma aórtico.
Os presentes sais também podem ser usados em co- terapias, parcial ou completamente, no lugar de outras terapias antiinflamatórias convencionais, como por exemplo, junto com esteróides, NSAIDs, inibidores seletivos do COX-2, inibidores de 5-lipoxigenase, antagonistas da LTB4 e inibidores da hidrolase LTA4. Os sais da presente invenção podem também ser usados para prevenir danos de tecidos quando combinados terapeuticamente com agentes antivirais ou antibacterianos.
Além de serem úteis para tratamento humano, esses sais também são úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores, e outros. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães, e gatos.
Embora possa ser possível administrar os sais de presente invenção como químico puro, é possível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. Conseqüentemente, a presente invenção apresenta uma formulação farmacêutica que abrange um sal de um composto das Fórmulas I a V, ou um sal, éster, pró-droga ou solução farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais veículos farmacêuticos aceitáveis a partir delas e opcionalmente um ou mais ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não serem deletérios para o receptor. A formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Quaisquer técnicas, veículos bem conhecidos podem ser usados conforme for adequado e conforme o entendimento do estado da técnica; por exemplo, nas Remington's Pharmaceutical Sciences. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas de uma maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, pulverização, emulsificação, encapsulamento, captura ou compressão.
As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradermal, intramuscular, intravenosa, intra-articular, e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intra- ocular), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição ou distúrbio do recipiente. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em uma dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos no estado da técnica farmacêutico.
Todos os métodos incluem uma etapa que leva em consideração a associação de um sal da presente invenção ou um sal, éster, pró-droga, ou solvato dos mesmos ("ingrediente ativo") farmaceuticamente aceitáveis, com um veículo que constitua um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas pela associação uniforme e intimamente do ingrediente ativo com os veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto em sua formulação desejada.
As formulações adequadas da presente invenção para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas como cápsulas, comprimidos, ou tabletes contendo cada um uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo; como pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão em líquido aquoso ou em líquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser apresentado como pílula, eletuário ou pasta.
As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem tabletes, cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. Os tabletes podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados pela compressão, em uma máquina adequada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com aglutinantes, diluentes inertes, ou lubrificantes, agentes de superfície ativos ou dispersantes. Os tabletes moldados podem ser feitos pela moldagem, em uma máquina adequada, da mistura do sal em pó com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem opcionalmente ser revestidos ou sulcados e podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo. Todas as formulações para administração oral devem ser em dosagens adequadas para cada administração.
As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em uma mistura com um enchimento como a lactose, aglutinantes como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas flexíveis, os sais ativos podem ser dissolvidos ou suspendidos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida, ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, podem ser adicionados estabilizantes. Os núcleos das drágeas são fornecidos com os revestimentos adequados. Para essa finalidade, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilenoglicol, e/ou diõxido de titânio, soluções verniz, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimento de drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes doses.
Os sais podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, injeção em bolo ou infusão contínua. As formulações por injeção podem ser apresentadas em forma de dose única, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multi-dose, com a adição de um conservante. As composições podem tomar a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes multi-dose ou unitários, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser armazenadas na forma de pó ou em estado liofilizado (freezed dried) que requer apenas a adição de um veículo líquido estéril, por exemplo, água salina ou estéril livre de pirogênio, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos ou tabletes estéreis do tipo previamente descrito. Formulações para administração parenteral incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis dos sais ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que produzem uma formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos como o óleo sésamo, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, como o etil oleato ou triglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como celulose carboximetila sódica, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão pode conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos sais para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Além das formulações descritas anteriormente, os sais podem ser formulados também como uma preparação para depósito. Essas formulações de longa ação podem ser administradas pela implantação (por ex., subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Portanto, por exemplo, os sais podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por ex., como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivativos moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
Para a administração oral ou sublingual, as composições podem tomar a forma de tabletes, pastilhas, comprimidos, ou gel formulado de maneira convencional. Tais composições podem abranger o ingrediente ativo em uma base com sabor como a sacarose e acácia ou tragacanto.
Os sais podem também ser formulados em composições retais como supositórios ou enemas de retenção, por ex., contendo bases de supositório convencionais como a manteiga de cacau, polietilenoglicol, ou outros glicerídeos. Os sais da presente invenção podem ser administrados oralmente, ou seja, através da administração não sistêmica. Isto inclui a aplicação de um sal de um composto de qualquer uma das Fórmulas IaV externamente na epiderme ou na cavidade bucal e a instilação desse sal dentro do ouvido, olho e nariz, de modo que o sal não entra significativamente na corrente sangüínea. Em contraste, a administração sistêmica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
A formulações adequadas para a administração tópica incluem preparações semi-líquidas adequadas para penetração através da pele no lugar da inflamação, como linimentos, loções, cremes, ungüentos ou pastas, e gotas adequadas para a administração no olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode abranger, para administração tópica, de 0,001% a 10% P/P/ Por exemplo de 1% a 2% por peso da formulação. Isso pode talvez conter tanto quanto 10% p/p, mas preferivelmente conterá menos de 5% p/p, mais preferivelmente de 0,1% a 1% p/p da formulação.
As loções de acordo com a presente invenção incluem aquelas adequadas para a aplicação na pele e olhos. Uma loção ocular pode conter uma solução aquosa estéril contendo opcionalmente um bactericida e pode ser preparada por métodos similares àqueles da preparação em gotas. As loções ou linimentos para aplicação na pele incluem um agente para acelerar a secagem e esfriamento da pele, como um álcool o acetona, e/ou um hidratante como o glicerol ou um óleo como o óleo de rícino ou óleo de amendoim.
Cremes, ungüentos ou pastas de acordo com a presente invenção são formulações semi-sólidas do ingrediente ativo para aplicação externa. Eles podem ser feitos pela mistura do ingrediente ativo na forma de pó ou finamente dividido, sozinho ou em solução ou suspensão em um fluido aquoso ou não aquoso, com a ajuda de um maquinário adequado, com uma base gordurosa ou não gordurosa. A base pode conter hidrocarbonetos como a parafina dura, mole ou líquida, glicerol, cera de abelhas, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural como óleo de amêndoa, milho, amendoim, rícino e oliva, lanolina ou seus derivados ou ácidos graxos como o ácido esteárico ou oléico juntos com um álcool como o propilenoglicol ou um macrogel. A formulação pode incorporar qualquer agente ativo de superfície adequado como um surfactante aniônico, catiônico ou não iônico como o éster de sorbitan ou um derivado de polioxietileno. Agentes de suspensão como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos como sílicas silicáceas, e outros ingredientes como a lanolina, também podem ser incluídos.
As gotas de acordo com a presente invenção podem abranger soluções aquosas ou oleosas estéreis ou suspensões e podem ser preparadas pela dissolução do ingrediente ativo em uma solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro conservante adequado, e preferivelmente incluir um agente ativo da superfície. A solução resultante pode ser então clarificada por filtração, transferida para um recipiente adequado que é então vedado e esterilizado em autoclave, ou mantendo a uma temperatura de 98-100°C por meia hora. Alternativamente, a solução pode ser esterilizada por filtração e transferida para o recipiente por uma técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas são o nitrato ou acetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto benzalcônico (0,01%) e acetato de clorhexedina (0,01%). Solventes adequados para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol, álcool diluído e propilenoglicol.
As formulações para a administração tópica na boca, por exemplo, bucalmente ou sublingual, inclui pastilhas que contêm o ingrediente ativo e uma base com sabor, como a sacarose e acácia ou tragacanto, e comprimidos que contêm o ingrediente ativo e uma base como a gelatina ou sacarose e acácia.
Para a administração por inalação, os sais de acordo com a invenção são convenientemente aplicados com um insuflador, dispositivos nebulizadores pressurizados ou outro meio conveniente para aplicar um spray aerosol. Os dispositivos pressurizados podem conter um propulsor adequado como o dicloro difluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerosol pressurizado, a dosagem unitária pode ser determinada por uma válvula para aplicar a quantidade medida. Alternativamente, para a administração por inalação ou insuflação, os sais de acordo com a invenção podem tomar a forma de uma composição de pó seco, por exemplo, uma mistura de pó com o sal e uma base de pó adequada como a lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, em, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou máscaras de blister dos quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.
As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose efetiva, conforme referida aqui previamente, ou uma fração apropriada, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais do estado da técnica, respeitando o tipo da formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.
Os sais da invenção podem ser administrados oralmente ou via injeção em uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A variação da dose para humanos adultos é geralmente de 5 mg a 2 g/dia. Os tabletes ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades discretas podem conter convenientemente uma quantidade de sal da invenção, que é eficaz em tal dosagem ou como múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, geralmente em torno de 10 mg a 200 mg.
A quantidade do ingrediente ativo pode ser combinada com os materiais excipientes para produzir uma dose simples que irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo específico da administração.
Os sais da invenção exposta podem ser administrados de vários modos, por exemplo, oralmente, topicamente, ou por injeção, a quantidade precisa a ser administrada a um paciente será de responsabilidade do médico. O nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores que incluem a atividade do sal específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, distúrbio específico que está sendo tratado, e severidade da indicação ou condição em tratamento. Também a via de administração pode variar dependendo da condição e sua severidade.
Em certas situações, pode ser apropriado administrar no mínimo um dos sais escritos aqui em combinação com outro agente terapêutico. Apenas como exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente que esteja recebendo um dos sais aqui é a hipertensão, então pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, apenas como exemplo, a efetividade terapêutica de um dos sais descritos aqui pode ser aumentada com a administração de um adjuvante (i.e, o adjuvante em si pode ter apenas um benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral para o paciente é aumentado). Ou, apenas como exemplo, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado pela administração de um dos sais descritos aqui com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem um benefício terapêutico. Apenas como exemplo, em um tratamento de diabetes envolvendo a administração de um dos sais descritos aqui, o aumento do benefício terapêutico pode resultar da administração de um outro agente terapêutico para diabetes ao paciente. Em todo caso, independente da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratado, o benefício geral experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.
Exemplos específicos e não limitantes das terapias de combinação possíveis incluem o uso dos sais da invenção com: a) corticosteróides incluindo o dipropionato de betametasona (ampliado e não ampliado), valerato de betametasona, propionato e clobetasol, diacetato de diflorasona, propionato de halobetasol, amcinonida, dexosimetasona, acetononida de fluocinolona, fluocinonida, halocinonida, pivalato de clocortalona, dexosimetasona, e flurandrenalida; b) medicamentos antiinflamatórios não- esteróides, incluindo diclofenaco, cetoprofeno, e piroxicam; c) relaxantes musculares e suas combinações com outros agentes, incluindo ciclobenzaprina, baclofeno, ciclobenzaprina/lidocaína, baclof eno/ciclobenzaprina, e ciclobenzaprina/lidocaína/cetoprofeono; d) anestésicos e sua combinações com outros agentes, incluindo lidocaína, lidocaína/deoxi-D-glicose (um antiviral) , prilocaína, e Creme EMLA [Mistura Eutética de Anestésicos Locais (2,5% de lidocaína e 2,5% de prilocaína; uma emulsão em que a fase oleosa é uma mistura eutética de lidocaína e prilocaína em uma taxa de 1:1 em peso. Essa mistura eutética tem um ponto de fusão abaixo da temperatura ambiente e, portanto, ambos os anestésicos locais existem como um óleo líquido em vez de como cristais)] ; e) expectorantes e suas combinações com outros agentes, incluindo a guaifenesina e guaif enesina/cetoprof eno/ciclobenzaprina; f) antidepressivos incluindo os antidepressivos tricíclicos (por ex. , amitriptilina, doxepina, desipramina, imipramina, amoxapina, clomipramina, nortriptilina, e protriptilina) , inibidores seletivos da recaptação da serotonina/norepinefrina (por ex., duloxetina e mirtazapina), e inibidores seletivos da recaptação da norepinefrina (por ex. , nisoxetina, maprotilina, e reboxetina) , inibidores seletivos da recaptação da serotonina (por ex., fluoxetina e fluvoxamina) ; g) anticonvulsivos e suas combinações, incluindo gabapentina, carbamazepina, felbamato, lamotrigina, topimarato, tiagabina, oxcarbazepina, carbamezipina, zonisamida, mexiletina, gabapentina/clonidina, gabapentin/carbamazepina, e carbamazepina/ciclobenzaprina; h) antihipertensivos incluindo clonidina; i) opióides incluindo loperamida, tramadol, morfina, fentanila, oxicodona, levorfanol, e butorfanol; j) anti-irritantes tópicos incluindo mentol, óleo de gaultéria, cânfora, óleo de eucalipto e óleo de turpentina; k) canabinóides tópicos incluindo ligantes CB1/CB2 seletivos e não seletivos; e outros agentes, como a capsaicina.
Em todo caso, os agentes terapêuticos múltiplos (no mínimo um dos quais é um sal do composto de qualquer uma das Fórmulas I a V, descritas aqui) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Quando administrados simultaneamente, os agentes terapêuticos múltiplos podem ser apresentados em uma forma única, unificada, ou em formas múltiplas (como exemplo apenas, seja como uma pílula simples ou como duas pílulas separadas) . Um dos agentes terapêuticos pode ser dado em múltiplas doses, ou ambos podem ser administrados em múltiplas doses. Se não for simultâneo, o tempo entre as doses múltiplas pode ter qualquer duração de tempo, variando de poucos minutos a quatro semanas.
Conforme usado na especificação presente os seguintes termos têm os significados indicados:
O termo "acila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a uma carbonila ligada a uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo, ou qualquer outro anel onde o átomo ligado à carbonila é o carbono. Um grupo "acetila" se refere a um grupo -C(O)CH3.
Exemplos de grupos acila incluem radicais formila, alcanoíla e aroíla.
0 termo "acilamino" abrange um radical amino substituído com um grupo acila. Um exemplo de radical "acilamino" é o acetilamino (CH3C(O)NH-) .
O termo "alquenila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada que tenha uma ou mais duplas ligações e contenha de 2 a 20, pref erivelmente de 2 a 6 átomos de carbono. 0 alquenileno se refere a um sistema de dupla ligação carbono-carbono ligado a duas ou mais posições tal como o etenileno [(-CH=CH-), -C::C-)]. Exemplos de radicais alquenila incluem a etenila, propenila, 2- metilpropenila, 1,4-butadienila e assim por diante.
0 termo "alcóxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um éter radical alquila, no qual o termo alquila é definido abaixo. Exemplos de radicais alquila éter incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butõxi, sec-butóxi, tert-butóxi, e assim por diante.
0 termo "alcoxialcóxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um ou mais grupos alcóxi ligados à parte molecular de origem através de outro grupo alcóxi. Exemplos incluem etoxietóxi,
metoxipropoxietóxi, etoxipentoxietoxietóxi, e assim por diante.
O termo "alcoxialquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alcóxi ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquila. O termo "alcoxialquila" também abrange grupos alcoxialquila que tenham um ou mais grupos alcóxi ligados ao grupo alquila, ou seja, para formar grupos monoalcoxialquila e dialcoxialquila.
O termo "alcoxicarbonila" conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alcóxi ligado anel molecular de origem através de um grupo carbonila. Exemplos de grupos "alcoxicarbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, e hexiloxicarbonila.
O termo "alcoxicarbonilalquila" abrange radicais que têm "alcoxicarbonila", conforme definido acima substituído por um radical alquila. Os radicais alcoxicarbonilalquila preferidos são "alcoxicarbonilalquila inferior" que têm radicais alcoxicarbonila inferiores conforme definido acima, ligado a uma quantidade de um a seis átomos de carbono. Exemplos desses radicais alcoxicarbonilalquila incluem o metoxicarbonilametila.
O termo "alquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um radical alquila de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 20 (inclusive) , preferivelmente de 1 a 10, de mais pref erivelmente de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos conforme definido aqui. Exemplos de radicais alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, pentila, iso- amila, hexila, octila, noila e assim por diante. 0 termo "alquileno", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alifático saturado derivado de uma cadeia de hidrocarboneto, reta ou ramificada, ligada em duas ou mais posições, como o metileno (-CH2-) .
O termo "alquilamino", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo amino ligado ã parte molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "alquilaminocarbonila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquilamino ligado à parte molecular de origem através de um grupo carbonila. Exemplos de tais radicais incluem o N- metilaminocarbonila e N,N-dimetilcarbonila.
O termo "alquilcarbonila" e "alcanoila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila ligado à parte molecular de origem através de um carbonila. Exemplos de tais grupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila.
O termo "alquilideno", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquenila no qual um átomo de carbono da dupla ligação carbono-cabono pertence ao anel no qual o grupo alquenila está ligado.
O termo "alquilsulfinila" , conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila ligado à parte molecular de origem através de um grupo sulfinila. Exemplos de grupos alquilsulfinila incluem metilsulfinila, etilsulfinila, butilsulfinila e hexilsulfinila.
O termo "alquilsulfonila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila ligado ã parte molecular de origem através de um grupo sulfonila.
Exemplos de grupos alquilsulfonila incluem metanosulfonila, etanosulfonila, tert-butanosulfonila, e assim por diante.
O termo "alquiltio", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um radical tioéter alquila (R- S-) no qual o termo alquila é definido acima. Exemplos de radicais alquil tioéter incluem metiltio, etiltio, n- propiltio, isopropiltio,n-butiltio, sec-butiltio, tert- butiltio, etoxietiltio, metoxipropoxietiltio, etoxipentoxietoxietiltio e assim por diante.
O termo "alquiltioalquila" abrange os radicais alquiltio ligado a um radical alquila. Radicais alquiltioalquila incluem radicais "alquiltioalquila inferior" que têm um radical alquila com um a seis átomos de carbono e um radical alquiltio conforme descrito acima. Exemplos de tais radicais incluem metiltiometila.
O termo "alquinila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada que tem uma ou mais ligações triplas e contém de 2 a 20, preferivelmente de 2 a 6, mais preferivelmente de 2 a 4, átomos de carbono. 0 "alquinileno" se refere a uma ligação tripla carbono-carbono em duas posições tal como o etinileno (-C:::C-, -C=C-). Exemplos de radicais alquinila incluem etinila, propinila, hidroxipropinila, butin-l-ila, butin-2-ila, pentin-1-ila, pentin-2-ila, 4-metoxipentin-2-ila, 3-metilbutin-l-ila, hexin-2-ila, hexin-3-ila, 3,3 dimetilbutin-l-ila, e assim por diante.
O termo "amido", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo amino conforme descrito abaixo, ligado à parte molecular de origem através de um grupo carbonila. O termo "C-amido", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo -C(=0)-NR2 com R conforme definido aqui. 0 termo "N-amido", usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo RC(=O)NH- , com R conforme definido aqui.
O termo "amino", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a -NRR' , no qual ReR' são selecionados independentemente de um grupo que consiste de hidrogênio, alquenil, alcóxi, alcóxialquila, alcóxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, aril, arilalquenil, arilalquila, cicloalquila, haloalquilacabornila, heteroarila, heteroarilalquenila, heteroarilalquila, heterociclo, heterocicloalquenila, e heterocicloalquila, no qual a arila, a parte arila da arilalquenila, arilalquila, heteroalquila, a parte heteroarila da heteroarilalquenila, e ou heterocicloalquenila, o heterociclo e a parte heterociclo da heterocilcoalquenila e a heterocicloaquila podem ser opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes selecionados independentemente de um grupo que consiste de alquenila, alcóxi, alcóxialquila, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxo-alquila, nitro, e oxo.
O termo "aminoalquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo amino ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquila. Exemplos incluem aminometila, aminoetila e aminobutila. 0 termo "alquilamino" denota grupos amino que foram substituídos com um ou dois radicais alquila. Grupos alquilamino adequados podem ser mono- ou dialquilados, formando grupos como por exemplo,, N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, e assim por diante.
Os termos "aminocarbonila" e "carbomoila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se referem a um grupo amino substituído por carbonila, No qual o grupo amino pode ser um grupo amino primário ou secundário contendo substituintes selecionados de radicais alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, e assim por diante.
O termo "aminocarbonilalquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um radical aminocarbonila ligado a um radical alquila, como descrito acima. Um exemplo de tais radicais é a aminocarbonilametila. O termo "amidino" denota uma radical -C(NH)NH2. 0 termo "cianoamidino" denota um radical -C(N-CN)NH2.
O termo "aralquenila" ou arilalquenila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquenila.
O termo "aralcóxi" ou arilalcóxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um grupo alcóxi.
O termo "aralquila" ou "arilalquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "aralquilamino" ou arilalquilamino", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arilalquila ligado à parte molecular de origem através de um átomo de nitrogênio, no qual o átomo de nitrogênio é substituído por um átomo de hidrogênio.
O termo "aralquilideno" ou "arilalquilideno", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquilideno.
O termo "aralquiltio" ou "arilalquiltio", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arilalquil ligado à parte molecular de origem através de um átomo sulfúrico.
O termo "aralquinila" ou "arilalquinila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquinila.
O termo "aralcoxicarbonila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um radical da fórmula aralquila-O-C(O)- no qual o termo "aralquila", tem o significado dado acima. Exemplos de um radical aralcoxicarbonila são a benziloxicarbonila (Z ou Cbz) e o 4- metoxifenilmetoxicarbonila (MOS).
O termo "aralcanoila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um radical acila derivado de uma arila substituída por um ácido alcanocarboxílico como benzoila, fenilactila, 3-fenilpropionila (hidrocinamoila), 4- fenilbutirila, (2-naftil)acetila, 4-clorohidrocinamoila, 4- aminohidrocinamoila, 4-metoxihidrocinamoila, e assim por diante. O termo "aroila" se refere a um radical acila derivado de um ácido arilcarboxílico, "arila" tem o significado dado abaixo. Exemplos de tais radicais aroila incluem benzoilas e naftoilas substituídas e não-substituídas como benzoila, 4-clorobenzoila, 4-carboxibenzoila, 4(benziloxicarbonil)benzoila, 1-naftoila, 2-naftoila, 6- carboxi-2-naftoila, 6-(benziloxicarbonil)2-naftoila, 3- benziloxi-2-naftoila, 3-hidroxi-2-naftoila, 3- (benziIoxiformamido)2-naftoila, e assim por diante.
O termo "arila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um sistema aromático carboxílico contendo um, dois ou três anéis os quais podem ser ligados juntos de modo pendente ou podem ser fundidos. O termo "arila" abrange radicais aromáticos como a benzila, fenila, naftila, antracenila, fenantrila, indanila, indenila, anulenila, azulenila, tetrahidronaftila, e bifenila.
O termo "arilamino" conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um grupo amino, como o metilamino, N-fenilamino, e assim por diante. Os termos "arilcarbonila" e "aroila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um grupo carbonila.
O termo "ariloxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
O termo "arilsulfonila" , conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um átomo de um grupo sulfonila.
O termo "ariltio", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo arila ligado à parte molecular de origem através de um átomo de enxofre.
O termo "carbóxi" ou "carboxila", se usado sozinho ou com outros termos, como "carboxialquila", denota -CO2H.
Os termos "benzo" e "benz", conforme usados aqui, sozinhos ou em combinação, se referem ao radical divalente C6H4= derivado do benzeno. Exemplos incluem o benzotiofeno e benzimidazol.
O termo "O-carbamila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo -OC(O)NR, com R conforme definido aqui.
O termo "N-carbamila" , conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo ROC(O)NH-, com R conforme definido aqui.
O termo "carbonila", conforme usado aqui, quando sozinho inclui formila [-C(O)H] e em combinação é um grupo - C(O) -.
O termo "carbóxi", conforme usado aqui, se refere ao grupo -C(O)OH ou o ânion "carboxilato" correspondente, tal como é em um sal ácido carboxílico. Um grupo "O-carbóxi" se refere ao grupo RC(O)O-, no qual R é definido aqui. Um grupo "C-carbóxi" se refere ao grupo -C(O)OR-, no qual R é definido aqui.
O termo "ciano", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo -CN.
O termo "cicloalquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um radical alquila monocíclico, bicíclico, tricíclico, saturado ou parcialmente saturado, no qual cada porção cíclica contém de 3 a 12, preferivelmente cinco a sete, membros de átomos de carbono do anel e o qual pode opcionalmente ser um sistema anel benzo fundido que é opcionalmente substituído conforme definido aqui. Exemplos de tais radicais cicloalquila incluem ciclo propila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila,octahidronaftila,2,3-diidro-lH-indenil, adamantila, e assim por diante. "Bicíclico" e "tricíclico", usados aqui pretendem incluir ambos os sistemas de anéis fundidos, como dacahidronaftaleno, octahidronaftaleno bem como tipos multicíclicos (multicentrados) saturados ou parcialmente insaturados. 0 último tipo de isômero é exemplificado em geral por biciclo [2, 2 , 2] octano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo [1,1,1]pentano, cânfora e biciclo[3,2,1]octano. 0 termo "cicloalcano" abrange radicais que têm de três a dez átomos de carbono, como o ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila.
O termo "éster", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo carbonila que forma uma ponte entre duas partes ligadas em átomos de carbono.
O termo "éter", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo oxi que forma uma ponte entre duas partes ligadas em átomos de carbono.
O termo "halo", ou "halogênio", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao flúor, cloro, brorno ou iodo. O termo "haloalcóxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo ligado à parte molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
O termo "haloalquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao radical alquila que tem o significado definido acima, no qual um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. Abrange especificamente os radicais monohaloalquila, dihaloalquila, e polihaloalquila. Um radical monohaloalquila, por exemplo, pode ser um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro de um radical. Dihalo e polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo, ou uma combinação de diferentes radicais halo. Exemplos de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluorometila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila, e dicloropropila. O "haloalquileno" se refere a um grupo halohidrocarbila ligado em duas ou mais posições. Exemplos incluem o fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2), clorometileno (-CHC1-) e assim por diante. Exemplos de tais radicais haloalquila incluem clorometila, 1- bromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-fluoroetila, perfluorodecila, e assim por diante.
O termo "heteroalquila" conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao radical hidrocarboneto cíclico ou de cadeia reta ou ramificada estável, ou combinações desses, totalmente saturados ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo de um número declarado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados de um grupo que consiste de O, N, e S, e no quais os átomos nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O(s) heteroátomo (s) O, NeS podem ser colocados em qualquer posição interior de grupo da heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como por exemplo, -CH2- NH-OCH3.
O termo "heteroarila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere aos anéis heterociclicos insaturados de 3 a 7 membros, pref erivelmente de 5 a 7 membros, nos quais no mínimo um átomo é selecionado do grupo que consiste de O, SeN. Grupos heteroarila são exemplificados por: grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 7 membros que contêm 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, triazolila [por ex. 4H- 1, 2,4-triazolila, IH-1,2,3-triazolila, 2H, 1,2,3-triazolila, etc.] tetrazolila, [por ex. IH-tetrazolila, 2H-tetrazolila, etc.] etc.,· grupos heterociclicos condensados insaturados contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila,
tetrazolopiridazinila [por ex., tetrazolo [1, 5-b] piridazinila, etc.], etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 membros contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, furila, etc, grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienila, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila [por exemplo, 1, 2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, etc] etc.; grupos heterociclicos condensados insaturados contendo de 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila, etc] ; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 membros, contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiadiazolila [por ex., 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, etc.] e isotiadiazolila; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por ex. benzotiazolila, benzotiadiazolila, etc.] e assim por diante. O termo também abrange radicais onde os radicais heterocíclicos são fundidos com os radicais arila. Exemplos de tais radicais bicíclicos fundidos incluem benzofurila, benzotienila, e assim por diante.
O termo "heteroaralquenila" ou "heteroarilalquenila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo heteroarila ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquenila.
O termo "heteroaralcóxi" ou "heteroarilalcóxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo heteroarila ligado à parte molecular de origem através de um grupo alcóxi.
O termo "heteroalquila" ou "heteroarilalquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo heteroarila ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "heteroaralquilideno" ou "heteroarilalquilideno", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo heteroarila ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquilideno.
O termo "heteroarilóxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo heteroarila ligado à parte molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
O termo "heteroarilsulfonila" conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo heteroarila ligado à parte molecular de origem através de um grupo sulfonila. Os termos "heterocicloalquila", e intercambiavelmente, "heterociclo", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um radical heterocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou completamente insaturado monocíclico, biciclico, ou tricíclico, que contém no mínimo um, preferivelmente 1 a 4, e mais preferivelmente 1 a 2 heteroátomos como membros do anel, no qual cada heteroátomo citado pode ser selecionado independentemente de um grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, e no qual há preferivelmente 3 a 8 membros do anel em cada anel, mais preferivelmente 3 a 7 membros do anel em cada anel, e mais preferivelmente 5 a 6 membros do anel em cada anel. "Heterocicloalquila" e "heterociclo" pretendem incluir sulfonas, sulfóxidos, N- óxidos ou membros de anel de nitrogênio terciários, e sistemas de anel carbocíclico fundidos e benzo fundidos; adicionalmente, ambos os termos também incluem sistemas nos quais um anel heterociclo é fundido com um grupo arila, conforme definido aqui, ou um a grupo heterociclo adicional. Grupos heterociclos da invenção são exemplificados por aziridinila, azetidinila, 1,3-benzodioxolila, dihidroisoindolila, dihidroisoquinolinila, dihidrocinolinila, dihidrobenzodioxinila, dihidro [1,3] oxazolo [4 , 5-b] piridinila, benzotiazolila, dihidroindolila, dihidropiridinila, 1,3- dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila, e assim por diante. Os grupos heterociclos podem ser opcionalmente substituídos a não ser que seja especificamente proibido.
O termo "heterocicloalquenila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo heterociclo ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquenila. O termo "heterocicloalcóxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo heterociclo ligado à parte molecular de origem através de um átomo de oxigênio.
O termo "heterocicloalquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao radical alquila, conforme definido acima, no qual no mínimo um átomo de hidrogênio é substituído por um radical heterociclo conforme definido acima, tal como o pirrolidinilmetila, tetrahidrotienilmetila, piridilmetila e assim por diante.
0 termo "heterocicloalquilideno", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo heterociclo ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquilideno.
O termo "hidrazinila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a dois grupos amino juntados por uma ligação simples, i.e, -N-N-.
O termo "hidróxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a -OH.
0 termo "hidroxialquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila linear ou ramificado que tem de um a cerca de dez átomos de carbono que podem ser substituídos por um ou mais radicais hidroxila. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila e hidroxihexila.
O termo "hidroxialquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo hidróxi ligado à parte molecular de origem através de um grupo alquila.
O termo "imino", como usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a =N-.
O termo "iminohidróxi", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a =N(OH) e =N-O-.
O termo "isocianato" se refere a um grupo -NCO. O termo "isotiocianato" se refere a um grupo -NCS.
A frase "cadeia linear de átomos" se refere a cadeia mais longa de átomos independentemente selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
O termo "inferior", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, significa que contém de 1 a 6, inclusive, átomos de carbono.
O termo "mercaptoalquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo R'SR- no qual R e R' são definidos aqui.
O termo "mercaptomercaptila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo RSR'S-, no qual R é definido aqui.
O termo "mercaptila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo RS-, no qual R é definido aqui.
O termo "nulo" se refere a um único par de elétrons.
O termo "nitro", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a -NO2.
Os termos "oxi" ou "oxa", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a -O-.
O termo "oxo', conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere =0.
O termo "perhaloalcóxi" se refere a um grupo alcóxi no qual todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos halogênios.
O termo "perhaloalquila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo alquila no qual todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos halogênios.
O termo "oxo", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao um oxigênio com dupla ligação. Os termos "sulfonato", "ácido sulfônico" e "sulfônico", conforme usados aqui, sozinhos ou em combinação, se referem ao grupo -SO3H e seu ânion conforme o ácido sulfônico é usado na formação do sal.
O termo "sulfanila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a -S e -S-.
O termo "sulfinila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a -S(O)-.
0 termo "sulfonila", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a -SO2-.
0 termo "N-sulfonamido" se refere a um grupo - RS(=0)2NH- com R conforme definido aqui.
O termo "S-sulfonamido" se refere a um grupo - S(=0)2NR2- com R conforme definido aqui.
Os termos "tia" e "tio", conforme usados aqui, sozinhos ou em combinação, se referem ao grupo a um grupo -S- ou um éter no qual o oxigênio é substituído por um enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, denominados sulfinila e sulfonila, são incluídos na definição de tia e tio.
0 termo "tioéter", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo tio formando ponte com duas partes ligadas a átomos de carbono.
0 termo "tiol", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere ao grupo -SH.
O termo "tiocarbonila" , conforme usado aqui, quando sozinho inclui o tioformila -C(S)H e em combinação é um grupo -C(S)-.
O termo "N-tiocarbamila" se refere a um grupo ROC(S)NH-, com R conforme definido aqui.
O termo "O-tiocarbamila" se refere a um grupo - OC(S)NR, com R conforme definido aqui.
0 termo "tiocianato" se refere a um grupo -CNS.
0 termo "trihalometanosulfonamido" se refere a um grupo X3CS(O)2NR no qual X é um halogênio e R conforme definido aqui.
O termo "trihalometanosulfonila" se refere a um grupo X3CS(O)2- no qual X é um halogênio.
O termo "trihalometóxi" se refere a um grupo X3CO- no qual X é um halogênio.
O termo "silila trisubstituída", conforme usado aqui, sozinho ou em combinação, se refere a um grupo silicone substituído em suas três valências livres por grupos conforme listado aqui sob a definição de amino substituído. Os exemplos incluem trimetilsilila, tert-butildimetilsilila, trifenilsilila, e assim por diante.
Os centros assimétricos existem nos sais da presente invenção. Esses centros são designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo formas diastereoméricas, enantioméricas, e epiméricas, ou misturas delas. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais iniciais disponíveis comercialmente, os quais contêm centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos por separação, como a conversão em uma mistura de diastereomeros seguida por separação ou recristalização, técnicas cormatográficas, separação direta de enantiômeros sobre colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado, conhecido do estado da técnica. Os compostos de partida em estereoquímica são disponíveis comercialmente ou podem ser feitos e resolvidos por técnicas conhecidas do estado da técnica. Adicionalmente, os sais da presente invenção podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros eis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zuzammen (Z) bem como as mistura apropriadas deles. Adicionalmente, os sais podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta invenção. Adicionalmente, os sais da presente invenção podem existir em formas solúveis ou insolúveis com os solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e assim por diante. Em geral, as formas solúveis são consideradas equivalentes às formas insolúveis para fins da presente invenção.
O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo antecedente pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo "opcionalmente substituído" podem incluir, sem limitação, um ou mais substituintes selecionados independentemente dos seguintes grupos ou subconjuntos designados deles, sozinhos ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoila inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalquenila inferior, haloalquinila inferior, perhaloalquila inferior, perhaloalcóxi inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, arilóxi, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, oxo, acilóxi inferior, carbonila, carboxila, alquilcarbonila inferior, carboxiéster, carboxamido inferior, ciano, hidrogênio, halogênio, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, ariltio, alquilsulfinila inferior, alquilsufonila inferior, arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, sulfonato, ácido sulf ônico, silila trisubstituída, N3, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, C(O)NH2, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato inferior, e uréia inferior. Dois substituintes podem ser juntados para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico fundido e cinco, seis ou sete membros consistindo de zero a três heteroátomos, por exemplo, formando metilenodioxi ou etilenodioxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser insubstituído (por ex. CH2CH3) , completamente substituído (por ex. -CF2CF3) , monosubstituído (por ex. CH2CH2F) , ou substituído em um nível entre o completamente substituído e o monosubstituído (por ex. CH2CF3) . Quando os substituintes são repetidos sem qualificação para a substituição, ambas as formas substituídas e insubstituídas são abrangidas. Quando o substituinte é qualificado com "substituído", a forma substituída é especificamente pretendida.
O termo R ou R' , que aparecem sozinhos e sem um número de designação, a menos que seja definido de outro modo, se refere a um anel opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste de alquila, cilcoalquila, heteroalquila, arila, heteroarila, e heterocicloalquila. Esses grupos ReR' devem ser entendidos como sendo opcionalmente substituídos conforme definido aqui. Se um grupo R tem um número de designação ou não, cada grupo R, incluindo R, R' e Rn, onde η= (1, 2, 3 . . . , η) , cada substituinte, e cada termo deve ser entendido com sendo independente de cada outro, em termos de seleção de um grupo. Qualquer variável, substituinte, ou termo (por ex. arila, heterociclo, R, etc.) devem ocorrer mais de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição de cada outra ocorrência.
O termo "ligação" se refere a uma ligação covalente entre dois átomos, ou duas partes quando os átomos juntados pela ligação são considerados parte de uma subestrutura maior. Uma ligação pode ser simples, dupla, ou tripla, a menos que seja especificada de outra forma.
Os termos "polimorfos" ou "formas polimórficas" e os termos relacionados aqui se referem a formas de cristal da mesma molécula, e polimorfos diferentes podem ter diferentes propriedades físicas, como por exemplo, temperaturas de fusão, calores de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espectros vibracionais como resultado do arranjo ou conformação das moléculas na estrutura cristalina. As diferenças nas propriedades físicas exibidas pelos polimorfos afetam os parâmetros farmacêuticos, como estabilidade de armazenamento, compressibilidade e densidade (importante na formulação e fabricação do produto), e taxas de dissolução (um fator importante na biodisponibilidade) . Diferenças na estabilidade podem resultar de mudanças na reatividade química (por ex. oxidação diferencial, como aquela forma de dosagem que descolore mais rapidamente quando composta de um polimorfo do que quando composta por outro polimorfo) ou mudanças mecânicas (por ex., desintegração do tablete no armazenamento à medida que um polimorfo cineticamente favorecido se converte num polimorfo termodinamicamente mais estável) ou ambos (por ex. tabletes de um polimorfo são mais susceptíveis de quebrar em alta umidade) . Como resultado de diferenças na solubilidade/dissolução, em casos extremos, algumas transições polimórficas podem resultar em falta de potência, ou no outro extremo, toxicidade. Além disso, as propriedades físicas do cristal podem ser importantes no processamento, por exemplo, um polimorfo poderia ser mais provável de formar soluções ou poderia ser mais difícil de filtrar e lavar para ficar livre de impurezas (i.e, a forma da partícula e a distribuição de tamanho poderiam ser diferentes entre os polimorfos).
Os polimorfos de uma molécula podem ser obtidos por vários métodos conhecidos do estado da técnica. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, recristalização de fundição, resfriamento de fundição, recristalização de solvente, dessolvatação, evaporação rápida, resfriamento rápido, resfriamento lento, difusão de vapor e sublimação. As técnicas para caracterização de polimorfos incluem, mas não estão limitadas a, calorimetria de escaneamento diferencial (DSC), difratometria de pó por raio- X (XRPD), difratometria de cristal único por raio-X, espectrometria vibracional, por ex., espectrometria IR e Raman, NMR de condição sólido, microscopia ótica de estágio quente, microscopia eletrônica de varredura (SEM), cristalografia de elétron e análise quantitativa, análise de tamanho de partícula (PSA), análise de área de superfície, estudos de solubilidade e estudos de dissolução.
O termo "solvato", conforme usado aqui, se refere a uma forma de cristal de uma substância que contém solvente. O termo "hidrato" se refere a um solvato no qual o solvente é água.
O termo "solvato dessolvatado", conforme usado aqui, se refere a uma forma de cristal de uma substância que pode somente ser feita pela remoção do solvente de um solvato.
O termo "forma amorfa", conforme usado aqui, se refere e uma forma não cristalina de uma substância.
O termo "solubilidade" geralmente pretende ser sinônimo do termo "solubilidade aquosa", e se refere ã capacidade, e o grau de capacidade, de um composto se dissolver em água ou em um solvente aquoso ou tampão, como poderia ser encontrado em condições fisiológicas. A solubilidade aquosa é em si, uma medida quantitativa útil, mas tem a utilidade adicional como correlata indicadora, com algumas limitações que ficarão claras para um técnico no assunto, de biodisponibilidade oral. Na prática, um composto solúvel é geralmente desejável, e quanto mais solúvel melhor. Existem exceções notáveis, por exemplo, certos compostos planejados para ser administrados como injeções depot, se estáveis com o tempo, podem realmente se beneficiar da baixa solubilidade, e isso pode ajudar na liberação lenta do lugar da injeção para o plasma. A solubilidade é tipicamente relatada em mg/mL, mas outras medidas, como g/g, podem ser usadas. Solubilidades tipicamente aceitáveis podem variar de 1 mg/mL a centenas e milhares de mg/mL.
O termo "pró-droga" se refere a um composto que é mais ativo in vivo. Os presentes compostos também podem existir como pró-drogas. As pró-drogas de compostos descritos aqui são formas estruturalmente modificadas do composto que passa prontamente por mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer o composto. Adicionalmente, as pró-drogas podem ser convertidas no composto por métodos químicos e bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas e um composto quando colocado em um reservatório de um adesivo transdérmico com um enzima adequada ou reagente químico. As pró-drogas são geralmente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o composto ou fármaco original. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral enquanto que o fármaco de origem não pode. A pró-droga também pode ter uma solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco de origem. Uma ampla variedade de derivados de pró-drogas é conhecida no estado da técnica, tais como aqueles que dependem de clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do pró-droga. Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga seria um composto que é administrado como um éster (a "pró-droga"), mas é metabolicamente hidrolizado em ácido carboxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivativos de um composto. O termo "pró-droga terapeuticamente aceitável" se refere àquelas pró-drogas ou zwitterions que são adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação e respostas alérgicas indevida, são comensuráveis com uma taxa risco/benefício, e são efetivos para o uso pretendido.
O termo "terapia de combinação" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma condição ou distúrbio terapêutico descrito na presente descoberta. Tal administração abrange a co- administração desses agentes terapêuticos de uma maneira substancialmente simultânea, como em uma cápsula simples que tem uma proporção fixa dos ingredientes ativos, ou em cápsulas múltiplas, separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico de maneira seqüencial. Em todo caso, o regime de tratamento fornecerá os efeitos benéficos da combinação do fármaco no tratamento das condições ou distúrbios descritos aqui.
A frase "terapeuticamente eficaz" pretende qualificar a quantidade combinada dos ingredientes ativos na terapia de combinação. Essa quantidade combinada alcançará a meta de reduzir ou eliminar a condição hiperlipidêmico.
Conforme usado aqui, a referência a "tratamento" de um paciente pretende incluir a profilaxia. O termo "paciente" significa todos os mamíferos, incluindo os seres humanos. Exemplos de pacientes incluem humanos, vacas, cães, gatos, cabras, ovelhas, porcos e coelhos. Preferivelmente, o paciente é um humano.
Todas as referências, patentes e pedidos americanos ou estrangeiros, citados no pedido estão aqui incorporados para referência como se estivessem escritos aqui.
Certos compostos a serem combinados com contraíons adequados para produzir os sais que são o assunto da presente invenção podem geralmente ser feitos de acordo com os esquemas a seguir. Todos os nomes IUPAC aqui utilizados foram gerados utilizando CambridgeSoffs Chem Draw 10.0. MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS PARA PREPARAR COMPOSTOS
Esquema I
<formula>formula see original document page 75</formula> Esquema II
<formula>formula see original document page 76</formula> Esquema III
<formula>formula see original document page 77</formula>
Escfuema IV
<formula>formula see original document page 77</formula> Esquema V
<formula>formula see original document page 78</formula> <formula>formula see original document page 79</formula> Esquema XI
<formula>formula see original document page 80</formula>
Esquema XIII
<formula>formula see original document page 80</formula> Esquema XIV
<formula>formula see original document page 81</formula>
Os grupos R dos Esquemas I a XIV acima são somente para conveniência, e servem para representar a variabilidade em diferentes posições no contexto de um esquema sintético geral, e não servem corresponder àqueles definidos nas Fórmulas de I a V. Da mesma maneira, a parte representada nos Esquemas acima por um grupo benzila substituído com R11 e R12 deve ser entendida como representante de qualquer parte genérica, cíclica ou não, contendo heteroátomo ou não, que um técnico no assunto possa contemplar como apropriada ou não. Por conveniência, são consistentes apenas nos Esquemas acima. Para uma descrição mais compreensível das fórmulas estruturais e grupos permitidos em várias posições providos pela invenção, vide o Sumário da Invenção e a Descrição Detalhada da Invenção, acima.
A invenção ainda é ilustrada pelos seguintes exemplos.
EXEMPLO 1
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1 <formula>formula see original document page 82</formula>
Preparação do composto la: ácido 2-clorocarbonil- pirrolidina-l-carboxílico benzil éster.
Cloreto de oxalila (707 g, 5,60 mol) foi adicionado gota a gota (1 h) em uma solução de N-carbobenziloxi-D-L- prolina a 3°C (l,00kg, 4,01 mol), dimetilformamida (0,10 mL) e cloreto de metileno (4,00 L) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar 1,07 kg (100%) de ácido 2-clorocarbonil-pirrolidina-l-carboxílico benzil éster como um óleo âmbar.
Etapa 2
Preparação do composto Ib: ácido 2-(2-tert- butoxicarbonil-3-oxo-butiril) -pirrolidina-l-carboxílico benzil éster
Cloreto de metilmagnésio (163 mL de uma solução 3,00 M em THF, 489 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de tert-butilacetato a 4°C (79,0 g, 500 mmol) e THF (5 00 mL) enquanto manteve-se uma temperatura interna de 4- 10°C. A mistura de reação foi aquecida a 15°C e foi adicionado gota a gota ácido 2-clorocarbonil-pirrolidina-l- carboxllico benzil éster (66,0 g, 250 mmol) por 1 hora. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 12 h. NH4Cl (3 00 mL de uma solução aquosa saturada) foi adicionado e as fases foram separadas. A camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir 97,4 g (100%) de ácido 2- (2-tert-butoxicarbonil-3- oxo-butiril) -pirrolidina-l- carboxílico benzil éster como um óleo amarelo.
Etapa 3
Preparação do composto lc: ácido 2- (3-oxo-butiril) - pirrolidina-l-carboxílico benzil éster.
O ácido 2-(2-tert-butoxicarbonil-3-oxo-butiril)- pirrolidina-l-carboxílico benzil éster (97,4 g, 250 mmol) foi dissolvido em tolueno (4 00 mL) e foi lavado com IN HCl (2 χ 50 0mL) . O ácido monohidratado p-toluenosulfonico (10,0 g, 50,0 mmol) foi adiconado à camada orgânica e a solução foi aquecida a 80 0C por 4 h sob nitrogênio. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e foi adicionada água (3x1 L) . As fases foram separadas e a camada orgânica foi concentrada para produzir 68,7 g (95%) de ácido 2-(3-oxo- butiril) -pirrolidina-l-carboxílico benzil éster como um óleo âmbar. [M+H]+ 2 9 0,03. Etapa 4
Preparação do composto ld: ácido 2-(2-amino-6- metil-pirimidin-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico benzil éster.
Sódio (5,50 g, 250 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de etanol anidro (3 00 mL) sob nitrogênio à temperatura ambiente. Uma suspensão de hidrocloreto de guanidina (22,8 g, 250 mmol) em etanol (200 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 20 minutos. 0 precipitado foi removido por filtração a vácuo e o ácido 2-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-l-carboxílico benzil éster (68,7 g, 237 mmol) foi adicionado ao filtrado. A solução foi transferida para um frasco com um sifão Dean- Stark e a mistura de reação foi aquecida a 80°C. A solução foi aquecida a 80 0C sob nitrogênio por 12 h enquanto foi removido 200 mL de destilado. Deixou-se a mistura esfriar a temperatura ambiente e foi gradualmente resfriada até -5°C. O sólido resultante foi coletado por filtração e ar seco para produzir 33,7 g (46%) de ácido 2-(2-amino-6-metil-pirimidin- 4-il)-pirrolidina-l-carboxílico benzil éster como um creme de cristais coloridos. [M+H]+ 312,88.
Etapa 5
Preparação do composto le: ácido 2-(2-imidazol-l- il-6-metil-pirimidin-4-il) -pirrolidina-l-carboxílico benzil éster.
H3PO4 (470 pL) foi adicionado a uma solução clara de ácido 2-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidina-l- carboxílico benzil éster (2,65 g, 8,48 mmol), dioxano (31,2 mL) e água (4,24 mL) à temperatura ambiente para produzir uma suspensão amarela. Glioxal (40 p% em água, 1,23 g, 8,48 mmol), paraformaldeído (254 mg, 8,48 mmol) e água (8,48 mL) foram adicionados e a suspensão foi aquecida a 80°C. NH4Cl saturado (453 mg, 8,48 mmol em 2,40 mL de H2O) foi adicionado gota a gota à solução a 800C antes de aquecer a IOO0C por 2 horas. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e ajustada para pH 12 com NaOH 4M então extraído com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrado a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia por coluna (5:1 acetato de etila/hexanos) para produzir 1,98 g (64%) de ácido 2-(2-imidazol-1-il-6-metil- pirimidin-4-il)-pirrolidina-1-carboxílico benzil éster, como um sólido branco. [M+H] + 363,78.
Etapa 6
Preparação do composto 1f: 2-imidazol-1-il-4-metil- 6-pirrolidin-2-il-pirimidina.
10% Pd/C (12 mg) foi adicionado a uma solução de ácido 2- (2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidin-4-il) -pirrolidina- 1-carboxílico benzil éster (112 mg, 0, 308 mmol) e etanol (3 mL) à temperatura ambiente. A solução foi enxaguada com nitrgênio e então agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatograf ia em coluna (DCM a 20% MeOH/DCM) para produzir 63 mg (89%) de 2-imidazol-1-il-4-metil-6-pirrolidin-2-il- pirimidina. [M+H] + 230,16; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,25(m, 1H), 3,05(m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,35(m, 1H), 1,90 (m, 2H), 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 173, 4, 170, 4, 153,9, 136,0, 128,9, 116,8, 62,1, 46,5, 32,7, 25,3, 22,7.
Etapa 7
Preparação do composto Ig: 2-(benzo[1,3]dioxol-5- ilmetil-metil-amino)-etanol.
2-(metilamino)etanol (22,0 g, 290 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de 3,4- metilenodioxibenzil (25,0 g, 147 mmol) em DCM (45 mL) à -78°C sob nitrogênio. A solução foi agitada por 15 minutos a -78°C e então aquecida à temperatura ambiente e agitada por 16 h. NaOH 1,2 M (100 mL) foi adicionado e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada em água (2 χ 150 mL) e concentrada sob vácuo para produzir 25,3 g (83%) de 2- (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-metil-amino)-etanol, como um óleo claro.
Etapa 8
Preparação do composto lh: sal cloridreto de 2- (benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil- (2-cloro-etil)-metil-amina.
Cloreto de tionil (60 mL) foi adicionado gota a gota durante 3 0 minutos a 0°C a uma solução de 2- (benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-metil-amino)-etanol (22,2 g, 110 mmol) em DCM (250 mL) sob nitrogênio. A solução foi aquecida á temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A suspensão foi concentrada sob vácuo e salmoura (150 mL) e foi adicionado acetato de etila (200 mL) . 0 precipitado foi coletado por filtração a vácuo e lavado com acetato de etila (100 mL) . O sólido foi seco durante a noite sob vácuo para produzir 26,5 g (91%) de cloridreto 2-(benzo[1,3]dioxol-5- ilmetil-(2-cloro-etil)-metil-amina, como um pó branco.
Etapa 9
Preparação do composto 1: Benzo[1,3]dioxol-5- ilmetil-{2-[2-(2-imidazol-l-il-6-metil-pirimidin-4-il) - pirrolidin-l-il]-etil}-amina.
Uma solução de 2-imidazol-l-il-4-metil-6- pirrolidin-2-il-pirimidina (2,1 g, 9,2 mmol) em DMF foi adicionada a uma mistura agitada de sal de cloridreto de (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil- (2-cloro-etil) -metil-amina (2, 2 g, 8,1 mmol), DMF (10 mL) e diisopropiletilamina (2,5 mL) a temperatura ambiente sob nitrogênio. Iodeto de potássio (340 30mg, 2,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 80°C por 3h. A solução foi esfriada até a temperatura ambientee solução de fosfato de potássio dibásico IN (200 mL) foi adicionada. A solução foi extraída com acetado de etila e as fases foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e o produto foi purificado por cromatografia de coluna (DCM para 4:1 DCM/MeOH) para dar 2,0 g (52%) de benzo [1,3] dioxol- 5-ilmetil-{2-[2-(2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidin-4-il) - pirrolidin-l-il]-etil}-amina como um óleo vermelho. [M+H]+ 421,30; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,60 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,67 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 3,52 (t, 1H), 3,6 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,2-2,6 (m, 8H), 2,35 (s, 3H), 1,62-1,95 (m, 3H) ; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d 175,7; 169,6; 154,0; 147,6; 146,5; 136,2; 132,8; 130,1; 121,9; 116,6; 115,0; 109,2; 107,8; 100,8; 69,8; 62,3; 56,0; 54,3; 53,1; 4 2,5; 33,2; 24,2; 23,4.
EXEMPLO 2
Preparação do composto 1 enantiômero 1: Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetii-{2- [2- {2-imidazol-1-il-6-metil- pirimidina-4-il)-pirrolidina-1-il]-etil}-amina foi preparado seguindo os procedimentos descrito na preparação do Exemplo 1. Um enantiômero simples do Exemplo 1 foi obtido por separação HPLC quiral (quiralpak ADRH, 4,6 X 150 mm, 10 mM NH4OAc/EtOH 4:6 (v/v), vazão 0,5 mL/min). Os dados analíticos são idênticos ao Exemplo 1.
EXEMPLO 3
Preparação do composto 1 enantiômero 2: Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-{2- [2- (2-imidazol-l-il-6-metil- pirimidina-4-il)-pirrolidina-l-il]-etil} foi preparado seguindo os procedimentos descritos na preparação do Exemplo 1. Um enantiômero simples do Exemplo 1 foi obtido por separação HPLC quiral (quiralpak ADRH, 4,6 X 150 mm, 10 mM NH4OAc/etOH 4:6 (v/v), vazão 0,5 mL/min). Os dados analíticos são idênticos ao Exemplo 1.
EXEMPLO 4
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2 <formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa 1
Preparação do composto 2a: Benzo[1,3]dioxol-5- ilmetil-(3-bromo-propil)-amina.
Trietilamina (1,30 L, 9,30 mol) foi adicionada a uma suspensão de hidroxibrometo de 3-bromopropan-l-amino (2,00 kg, 9,10 mol) em CH2Cl2 (16,0 L) a 22°C sob nitrogênio.
A solução foi agitada por 15 minutos antes da adição de piperonal (1,30 kg, 8,70 mol). A mistura foi aquecida a 40°C por 2,5 horas e esfriada à temperatura ambiente. Foi adicionada água (9,00 L) à suspensão e a mistura foi agitada por 20 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo formando um óleo amarelo.
Isopropanol (16,0L) e ácido acético (1,50L) foram adicionados ao óleo. A solução foi resfriada a 15 0C sob nitrogênio e triacetoxiborohidreto de sódio (2,20 kg, 10,4 mol) foi adicionado em porções de 50 g, durante 1 hora. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas antes de ser resfriada a 15°C. Água (6 L) foi adicionada, mantendo a temperatura interna abaixo de 26°C. 0 pH foi ajustado para 7-8 com K2CO3 aquoso saturado seguido da adição de salmoura (10,0 L·) . O precipitado foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água (10,0 L) . 0 sólido foi secado durante a noite sob vácuo para produzir 1,24 kg (53%) de benzo[1,3]dioxol-5- ilmetil-(3-bromo-propil)-amina, como um sólido branco. [M+H] + 271,90, 273,94; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,25 (s, 1H), 7,04 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 4,04 (s, 2H) , 3,61 (t, 2H) , 2,94 (t, 2H) , 2,24 (t, 2H) ; 13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 148,1, 147,7, 124,6, 110,8, 108,7, 101,8, 50,1, 45,2, 31,9, 29,1.
Etapa 2
Preparação do composto 2b: ácido Benzo[1,3]dioxol- 5-ilmetil-(3-bromo-propil)-carbâmico tert-butil éster.
Trietilamina (1/24 L, 8,90 mol) foi adicionada durante 45 minutos a uma mistura de benzo[1,3]dioxol-S- ilmetil- (3 -bromo-propil) -amina (2,20 kg, 8,10 mol) e di-tert- butil dicarbonato (1,94 kg, 8,90 mol) em MeOH (20,0 L) a 20- 24 °C sob nitrogênio. A solução foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo (70-15 torr) a 32°C antes da adição do acetato de etila (1,00 L). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo (70-5 torr) A 32°C para produzir 2,93 kg (97%) de ácido Benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-(3-bromo-propil) -carbâmico tert- butil éster, como um óleo âmbar.
Etapa 3
Preparação do composto 2c: Ácido benzo[1,3]dioxol- S-ilmetil- (3 -metilamino-propil) -carbâmico tert-butil éster.
Metilamina (33 ρ % em EtOH, 30,0 L, 240 mol) foi adicionado durante 3 horas a uma solução de ácido Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil - (3-bromo-propil) -carbâmico tert- butil éster (2,93 kg, 7,90 mol) em EtOH (4,00 L) enquanto manteve-se uma temperatura interna de 14-17°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 14 horas. Asolução foi concentrada sob vácuo (70-15 torr) a 32°C e então particionada entre acetato de etila (5 L) e água (3 L) . As fases foram separadas e a camada aquosa extraída de volta com acetato de etila (2 L) . As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo (70-5 torr) a 32°C para produzir 2,59 kg (100%) de ácido benzo[1,3]dioxol-5- ilmetil-(3-metilamino-propil)-carbâmico tert-butil éster, como um óleo claro. [M+H] + 323,70.
Etapa 4
Preparação do composto 2d: ácido Benzo[1,3]dioxol- 5-ilmetil-{3-[(3-cloro-[1,2,4] tiadiazol-5-il)metil-amino] - propil}-carbâmico tert-butil éster.
Uma solução de ácido benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-(3- metilamino-propil)-carbâmico tert-butil éster (2,59 kg, 7,90 mol) em CH2Cl2 (20 L) foi resfriada a 7,5°C sob nitrogênio. Trietilamina (2,20 L, 15,8 mol) foi adicionada e a solução foi resfriada a 0,5°C. 3,5-dicloro-l,2,4-tiadiazol (1,22 kg, 7,9 mol) foi adicionada durante 2 horas enquanto manteve-se a temperatura interna em 0-2 °C. A mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 15 horas. Água (9 L) foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A solução foi concentrada sob vácuo (220-10 torr) a 32 °C para produzir 3,26 kg (94%) de é ácido benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil- { 3 - [ (3 - cloro- [1,2,4] tiadiazol- 5 - il) metil -amino] -propil} - carbâmico tert-butil éster, como um óleo âmbar. [M+H]+ 441,37; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,77 (m, 3H) , 5,96 (s, 2H) , 4,35 (s,2H) , 3,4-3,0 (m, 6H) , 1,84 (br s, 3 H),l,50 (s, 9H) .
Etapa 5
Preparação de composto 2e: ácido benzo[1,3]dioxol- 5-ilmetil-{3-[(3-imidazol-1-il-[1,2,4] tiadiazol-5-il)metil- amino] -propil}-carbâmico tert-butil éster. Imidazol sódico (2,10 kg, 23,1 mol) foi adicionado a uma solução de ácido benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-{3-[(3- cloro- [1,2,4] tiadiazol-5-il) metil-amino] -propil} -carbâmico tert-butil éster (3,00 kg, 6,8 mol) em DMSO (8 L) a 22°C sob nitrogênio. A solução foi aquecida a 74°C por 13 horas e então esfriada à temperatura ambiente e agitada por 7 horas. Ácido cítrico (10 L de uma solução aquosa a 5%) foi adicionado durante 8 horas e a solução foi extraída com acetato de etila (10 L) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada para produzir 3,18 kg (99%) de ácido benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-{3-[ (3-imidazol-l-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il) metil-amino] -propil} - carbâmico tert- butil éster, como um óleo verde. [M+H]+ 473,06; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,12 (s,1H) 6,62- 6,80 (m, 3H) , 5,96 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H),3,0-3,6 (m, 6H) , 1,88 (br s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Etapa 6
Preparação do composto 2: N'-Benzo [1,3] dioxol-5- ilmetil-N- (3-imidazol-1-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -N-metil- propano-1,3-diamino.
Uma solução de ácido benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-{3- [(3-imidazol-1-il - [1,2,4] tiadiazol-5-il)metil-amino] -propil}- carbâmico tert-butil éster (10,6 g, 22,4 mmol) em uma mistura de TFA/DCM (70 mL de uma mistura 1:1) foi agitada à temperatura ambiente por 3 0 min. A solução foi concentrada a vácuo e K2CO3 (50mL de solução aquosa saturada) foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL) e os orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo para produzir 8,30 g (99%) de N'-Benzo [1,3] dioxol-5- ilmetil-W- (3 - imidazol-1-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -N-metil- propano-1,3-diamino, como um óleo incolor. [M+H]+ 373,26; 1H- NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,72 (s, 2H) , 5,92 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H), 3,60 (br s, 1H) , 3,10 (br s, 2H) , 2,66 (t, 2H) , 2,0 (br s, 2H), 1,87 (q, 2H).
EXEMPLO 5
PREPARAÇAO DE SAL DE HIDROCLORETO DO COMPOSTO 2
<formula>formula see original document page 92</formula>
Preparacao do composto 3: Sal de hidrocloreto N'- Benzo [1,2,4] tiadiazol-5-il)- N-Metil-propano-1,3-diamino.
A suspensao do composto 1 (11,4 g, 30,6 mmol)em EtOH (60 mL) foi aquecida a 55 0C por 15 minutos para produzir uma solução clara. HCl concentrado (2,63 mL, 31,5 mmol) foi adicionado causando precipitação imediata. A suspensão foi agitada por mais 15 minutos a 550C e então foi adicionado n- heptano (110 mL) e a mistura foi esfriada à temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração a vácuo e levado com n-heptanos (30 mL) para produzir 11,19 g (90%) do composto 2 como um sólido branco. [M+H]+ 373,13; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,59 (s, 2H) , 8,14 (s, 1H), 7,67 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,01 (s, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,82-3,68 (br s, 2H) , 3,20-3,00 (br s, 3H) , 2,86 (m, 2H) , 2,09 (quinta, 2H) ; Elementos encontrados (calc) C 49,70 (49,93), H 5,17 (5,18), N 20,36 (20,55), S 7,78 (7,84), Cl 8,89 (8,67) .
EXEMPLO 6
PREPARAÇAO DE SAL DE ACETATO DO COMPOSTO 2 <formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa 1
Preparação do composto 4a: benzo[1,3]dioxol-5- ilmetil-(3-bromo-propil)-amina.
Isopropanol (24 L) foi adicionado a um reator limpo de nitrogênio carregado com piperonal (3,018 kg, 20,12mol) e hidrobrometo de 3-bromopropan-1-amina (4,3995 kg, 20,10 mol). A suspensão resultante foi agitada até observar-se dissolução completa (30 minutos) antes da adição de trietilamina (2,0357 kg, 20,12 mol) através de um vaso de alimentação. O vaso foi enxaguado com iso-propanol (0,800 L) e adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada a 20°C por 43 minutos e a suspensão resultante foi filtrada. O vaso e o bolo filtrados foram lavados com isopropanol (2 χ 7,500 L) e combinado com o "mother liquor". A solução foi transferida para um reator e resfriada a 5°C antes da adição de ácido acêtico (3,622 kg, 60,34 mol). NaHB(OAc)3 (5,3670 kg, 25,32 mol) foi adicionado em dez porções durante 51 minutos via um tubo Müller enquanto manteve-se a temperatura interna em 5,2-9,6°C. A mistura foi aquecida a 22°C, agitada por 35 minutos e então esfriada para 14,6°C. Água (75 L) foi vagarosamente adicionada à mistura enquanto manteve-se a temperatura interna em 14,6-21,1°C. O pH da solução foi ajustado da 7-8 com a adição de K2CO3 (18 L de uma solução aquosa a 19,4%) a temperatura interna de 21,1°C. Cloreto de sódio (37 L de de uma solução aquosa a 23,1%) foi adicionado, causando a precipitação da massa. Amistura foi agitada por 3 0 minutos antes da filtração do precipitado. O vaso e o resíduo de filtro foram enxaguádos com água (2 χ 3 0 L) . O resíduo do filtro foi secado sob nitrogênio e transferido para dentro de um frasco alcatroado. O sólido foi secado por 44,25 horas usando um evaporador rotatório, a uma temperatura de 40°C e pressão de 8 mbar, para produzir 3,778 kg (69%) de benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil- (3-bromo-propil)-amina, como um sólido branco sujo. [M+H]+ 271,90; 273,93; 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,25 (s, 1H) , 7,04 (d,lH), 6,96 (d,1H) , 6,05 (s,2H), 4,04 (s, 2H) , 3,61 (t, 2H) , 2,94 (t, 2H) , 2,24 (t,2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 148,1; 147,.7; 126,1; 124,6; 110,8; 108,7; 1-1,8; 50,1; 45,2; 31,9, 29.1.
Etapa 2
Preparação do composto 2e: ácido benzo[1,3]dioxol- 5-ilmetil-{3- [ (3-imidazol-l-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il)metil- amino]-propil}-carbâmico tert-butil éster.
Composto Ia (4,05 kg, 14,9 mol) e Boc2 (3,26 kg, 14,9 mol) foram adicionados a um reator de 160 L purgado de nitrogênio seguido da adição de metanol (45 L) via um vaso de alimentação. Uma solução de trietilamina (1,51 kg, 14,9 mol) e metanol (11 L) foi adicionado por um período de 21 min. à mistura de reação, e a solução resultante foi mantida à temperatura interna de 20-21°C por 45 minutos. A mistura da reação foi transferida para o vaso alimentador e o reator foi lavado com metanol (11 L) e combinada com a mistura da reação. O reator, equipado com um depurador cheio de 6N de ácido sulfúrico foi carregado com uma solução de metilamina em etanol (8N, 55,5L, 444 mol) e a mistura de reação foi vagarosamente adicionada ao vaso alimentador por 2,1 horas, enquanto manteve-se a temperatura interna em 200C por 37,5 horas antes da remoção de 45 L de solvente por destilação a vácuo, usando uma bomba a vácuo externa conectada ao depurador, a uma pressão variando de 271 a 4 5 mbar e uma temperatura jacket de 49°C, para produzir um óleo. DCM (16 L) e uma solução aquosa de Na2CO3 (9,5%, 32,4 L) foi adicionada ao óleo e agitada a 19-21°C por 13 minutos. As camadas aquosas separadas foram extraídas de volta com DCM (16L) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (16 L).
Os orgânicos separados foram concentrados através de distilação azeotrópica, a uma temperatura interna de 22-23°C e pressão de 503-501 mbar, para produzir uma solução marrom clara. A solução e TEA (4,74 kg, 46,8 mol) foi carregada dentro de um reator de 160 L purgado de nitrogênio. Uma solução de 3 , 5-dicloro,-1,2,4-tiadiazol (2,49 kg, 16,1 mol) em DCM (2 OL) foi adicionada à mistura de reação do vaso alimentador, durante 4 8 minutos, enquanto manteve-se uma temperatura interna de 18-22°C. A mistura de reação foi mantida em 18-20°C por 16,4 horas seguido de adição de água (40 L) e a mistura resultante foi agitada a uma temperatura interna de 20°C por 7 minutos. À camada orgânica separada foi adicionada uma solução aquosa de NaCl (meio saturada, 20 L).
A mistura resultante foi agitada por 6 minutos a uma temperatura interna de 20°C antes de transferir a camada orgânica para dentro do vaso de reação e remover 55 L de solvente por destilação a uma temperatura interna de 219-28°C e pressão de 500-300 mbar. O DCM residual foi removido por destilação interatica com TBME (3 χ 41 L) a uma temperatura interna de 14-27°C e uma pressão de 244-75 mbar. O DMSO (35 L) foi adicionado e o vácuo foi liberado, produzindo uma solução. Imidazol sódico (4,22 kg, 46,9 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a uma temperatura interna de 80°C durante 2,13 horas e mantida a 80°C por 9,85 h adicionais. A reação foi então esfriada para 20°C seguida da adição de água (35 L) durante 1 hora a uma temperatura interna de 20-23°C. 1PrOAc (35 L) foi adicionado e a mistura foi agitada por 6 minutos. A camada aquosa separada foi extraída com 1PrOAc (17 L) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas seqüencialmente com salmoura (34 L), ácido cítrico (34 L de uma solução aquosa a 5%) e salmoura (18 L) . A camada orgânica foi concentrada a um óleo por destilação a uma temperatura interna de 19-27°C e pressão de 195-64 mbar.
óleo foi secado por 71,5 horas a uma temperatura externa de 20-40°C e pressão de 53-8 mbar antes da remoção manual do óleo de parafina (0,341 kg) para produzir 6,55 kg (93%) de ácido Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-{3-[(3-imidazol-l-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il)-metil-amino]-propil}-carbâmico tert- butil éster, como um óleo marrom claro. [M+H]+ 473,06; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,62-6,80 (m, 3H) , 5,96 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3,0-3,6 (m, 6H),1,52 (s, 9H).
Etapa 3
Preparação do composto 4: Sal de acetato N'- Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-W- (3-imidazol-l-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il) -N-metil-propano-l, 3-diamina. le (6,69 kg, 14,2 mol) foi dissolvido em isopropanol (1,34 L) e TBME (5,5L). A solução resultante foi adicionada a um reator de 160 L purgado de nitrogênio, equipado com um depurador preenchido com água (40 L) , e um vaso alimenador por enxaguado com TBME (4 8 L) . O solvente foi adicionado ao reator e a solução foi aquecida a 35cC durante 22 min. Uma solução de HCl (8,07 kg, 221 mol) em água (2 L) , foi adicionada à mistura de reação por 32 min. a uma temperatura interna de 34-37°C. A mistura de reação foi mantida por uma hora a 34-37°C com resfriamento subseqüente para 19°C. A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi tratada com metanol (8 L) e TBME (72 L) . Uma solução aquosa de K2CO3 (25%, 53,5 L) foi adicionada por 20 minutos a uma temperatura interna de 20-230C e a mistura foi agitada por 1 hora a 20-23°C. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de volta com uma mistura de metanol (2,8 L) e TBME (24 L) . As camadas orgânicas combinadas foram adicionados ao Na2CO3 sólido (0,838 kg, 9,97 mol) e agitada por 12 minutos. A suspensão resultante foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com TBME (6 L). O filtrado foi transferido para o reator e 99 L de solvente foi removido por destilação a uma temperatura interna de 20-36°C e pressão de 304-203 mbar. Isopropanol (27 L) foi adicionado e 27,5 L do solvente foi removido por destilação a uma temperatura interna de 32-40°C e pressão de 94-44 mbar. Isopropanol adicional (25,5 L) foi adicionado e a solução foi filtrada duas vezes através de um filtro em linha e aquecida a 55°C. A adição seqüencial, através de filtração em linha, de ácido acético (0,871 kg, 14,5 mol) e isopropanol (0,350 L) produziu uma suspensão que foi agitada por 3 0 min, a uma temperatura interna de 55°C antes da adição de heptanos (51 L) , através de filtração em linha, a uma temperatura interna de 51-56°C. A mistura de reação foi vagarosamente resfriada a 20 0C durante 4,5 horas e mantida a uma temperatura interna de 20°C por 9,67 horas. A suspensão resultante foi filtrada, o reator e a torta de filtro foram enxaguádos com heptanos filtrados em linha (2 χ 16 L) e a torta de filtro foi secada com um fluxo de nitrogênio por 3 horas. 0 sólido foi secado a uma temperatura interna de 35-45°C e pressão de 53-8 mbar por 20 horas, produzindo 4,38 kg (72%) de o composto 4 como um sólido de branco a branco "sujo". [M+H]+ 373,40; 1H-NMR (400 MHz, DMS0) δ 8,28 (s, 1H) , 7,70 (s,lH), 7,06 (s,lH), 6,90 (d,1H) , 6,80 (d,1H) , 6,76 (d,1H) , 5,95 (s, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 3,70-3,54 (br s, 1H) , 3,20-3,04 (br s, 4H) , 2,56 (t, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 1,89 (s, 3H) , 1,81 (quint, 2H) Elementos encontrados (calc) C 52,80 (52,76), H 5,58 (5,59), N 19,40 (19,43), S 7,37 (7,41).
EXEMPLO 7
PREPARAÇAO DE SAL DE ADIPATO DO COMPOSTO 2
<formula>formula see original document page 98</formula>
Preparação do composto 5: Sal de adipato N'- Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-N- (3-imidazol-1-il- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-N-metil-propano-1,3-diamina.
Uma suspensão do composto 4 (15,3 g, 41,08 mmol) em EtOH (82 mL) foi aquecida a 550C por 15 minutos para produzir uma solução clara. Ácido adípico (3,06 g, 20,95 mmol) foi adicionado, causando precipitação imediata. A suspensão foi agitada por 15 min. adicionais a 55°C e então n-heptano (164 mL) foi adicionado e a mistura foi esfriada à temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e lavado com n-heptanos (200 mL) para produzir 15,62 g (85%) do composto 5 como um sólido branco. [M+H]+ 373,23; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,36 (t, 1H), 7,75 (t, 1H) , 7,08 (t, 1H), 6,88 (d, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 5,94 (s, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 3,80-3,64 (br s, 2H) , 3,14 (br s, 3H) , 2,90 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 2,05 (quint, 2H) , 1,62 (m, 2H) ; Elementos encontrados (calc) C 53,73 (53,92), H 5,61 (5,66), N 18,62 (18,86), S 7,11 (7,20).
EXEMPLO 8
EXPERIMENTOS EM MICROESCALA PARA PRODUZIR OS SAIS DO COMPOSTO
1
Experimentos em microescala foram realizados individualmente, e envolveram geralmente a preparaçao de uma solução contendo quantidades equimolares de Benzo[1,3]dioxol- 5-ilmetil-{2-[2-(2-imidazol-l-il-6-metil-pirimidin-4-il)- pirrolidin-l-il]-etil}-amina (Composto 2, a partir de 125 mg/mL de solução estoque em metanol, ou em resíduo oleoso do mesmo) e ácido em um solvente adequado (metanol, acetonitrila, tetrahidrofurano, acetato de etila, metil tert- butil éter (MTBE), tolueno, e misturas desses), seguido da adição de um segundo solvente adequado ou antisolvente para facilitar a precipitação, e/ou evaporação (lenta, rápida ou repentina), opcionalmente acompanhado por sonificação. Nos modos de avaporação lenta e rápida, o frasco da amostra foi coberto com papel alumínio furado com um buraco pequeno ou grande (respectivamente) e deixou-se evaporar vagarosamente a temperatura ambiente; no modo de evaporação repentina (flash), o frasco foi coberto com papel de alumínio furado com um buraco grande e deixou-se evaporar rapidamente a temperatura ambiente, e então foi colocado em evaporador rotativo. Os sólidos foram recuperados depois de vários períodos de tempo, que variaram de imediatamente até 3 dias
após a precipitação e/ou evaporação, e caracterizados por técnicas conhecida do estado da técnica. Espera-se que uma filtração realizada com N'-(3-imidazol-l-il[1,2,4]tiadiazol- 5-il) -W-tiazol-2-ilmetil-propano-l,3-diamina renda resultados similares.
Hidrocloreto
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido hidroclórico em quantidades equimolares em acetato de etila, os sólidos precipitados e o solvente foram removidos por evaporação rápida e analisados.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido hidroclórico em quantidades equimolares em metanol e acetato de etila, evaporação repentina (flash) a ~30°C produziu um óleo, que foi redissolvido em acetato de etila. A evaporação rápida a temperatura ambiente produziu um óleo que foi dissolvido em metanol e acetato de etila e esfriado rapidamente de ~70°c até a temperatura ambiente, produzindo sólidos que foram deixados em agitação durante a noite à temperatura ambiente antes de serem recuperados e analisados.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido hidroclórico em quantidades equimolares em metanol, tanto a evaporação lenta à temperatura ambiente como a evaporação rápida à ~30°C produziu um óleo escuro.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido hidroclórico em quantidades equimolares de 1:4 (etanol:acetato de etila), a solução da 48,4 mg/mL foi semeada com cristais dos produtos do experimento com metanol/acetato de etila e agitada durante a noite. Os sólidos foram recuperados por filtração, secados em forno a vácuo, e analisados.
Hidrobrometo
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido hidrobrômico em quantidades equimolares de metanol e acetato de etila, uma evaporação repentina a -3 00C produziu sólidos e óleo. A precipitação foi induzida pela adição de acetato de etila com sonificação, e sólidos foram imediatamente recuperados e analisados.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido hidrobrômico em quantidades equimolares de metanol, uma evaporação lenta à temperatura ambiente produziu óleo e sólidos. A precipitação foi induzida pela adição de acetato de etila com sonificação, e os sólidos foram recuperados após um dia em solvente e analisados.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido hidrobrômico em quantidades equimolares de metanol e metil tert-butil éter, uma evaporação repentina à temperatura ambiente produziu óleo e sólidos. A precipitação foi induzida pela adição de EtOAc com sonificação, e os sólidos foram recuperados após 3 dias em solvente.
Oxalato
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido oxálico em quantidades equimolares em isopropanol, uma evaporação repentina a ~30°C produziu um óleo, que foi redissolvido no mesmo solvente. Uma evaporação rápida à temperatura ambiente ainda produziu um óleo. Similarmente, a combinação do Composto 1 e ácido oxálico em quantidades equimolares em metanol seguido de evaporação lenta à temperatura ambiente produziram um óleo.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido oxálico em quantidades equimolares em 10:1 de éter metil tert-butil: metanol, a precipitação foi efetivada pela adição de solvente anti-solvente a 60°C. Uma evaporação lenta produziu óleo e sólidos (muito pouco para análise).
Acetato
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido acético em quantidades equimolares em isopropanol, uma evaporação repentina a ~30 0C produziu óleo, que foi redissolvido no mesmo solvente. Uma evaporação rápida à temperatura ambiente ainda produziu um óleo. Similarmente, a combinação do Composto 1 e ácido acético em quantidades equimolares em metanol seguido de evaporação lenta à temperatura ambiente produziram um óleo. Similarmente, a combinação do Composto 1 e ácido acético em quantidades equimolares de 15:1 metil tert-butil éter: metanol produziu um óleo.
Fosfato
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido fosfórico em quantidades equimolares em metanol e isopropanol, a adição de solvente-antisolvente produziu um sólido que foi perdido durante a filtração.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido fosfórico em quantidades equimolares em metanol, uma evaporação lenta à temperatura ambiente produziu um óleo.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido fosfórico em quantidades equimolares em 10:3 de tolueno:metanol, resfriados lentamente de -800C à temperatura ambiente resultou em um óleo. A evaporação repentina subseqüente a -4 0°C também produziu um óleo.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido fosfórico em quantidades equimolares em 15:4 de cloreto de metileno: metanol, a precipitação ocorreu a -50°C. Evaporação lenta â temperatura ambiente produziu um óleo.
Hipurato
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido hipúrico em quantidades equimolares em acetonitrila, a evaporação repentina a ~30°C produziu um óleo, que foi redissolvido no mesmo solvente. A evaporação rápida à temperatura ambiente ainda produziu um óleo. Similarmente, a combinação do Composto 1 e ácido hipúrico em quantidades equimolares em metanol seguido de evaporação lenta à temperatura ambiente produziu um óleo.
A combinação do Composto 1 e ácido hipúrico em quantidades equimolares em 15:1 de éter metil tert-butil: metanol seguido da adição de solvente-antisolvente resultou em uma solução turva. A evaporação rápida à temperatura ambiente produziu um óleo.
Seguindo a combinação do Composto 1 e ácido hipúrico em quantidades equimolares em 10:1 de nitrometano:metanol, o resfriamento lento de -900C para a temperatura ambiente com o frasco aberto produziu uma solução laranja. A evaporação rápida ã temperatura ambiente ainda estava em andamento.
EXEMPLO 9
EXPERIMENTO EM MICROPLACA PARA PRODUZIR OS SAIS DO COMPOSTO 2 Experimentos foram realizados em microplacas com fundo de polipropileno com 96 cavidades. Alíquotas de 50μ1ι de uma solução estoque de aproximadamente 40 mg/mL de Nf - benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-N-(3-imidazol-1-il- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-N-metil-propano-1,3-diamina (Composto 1) em metanol foram adicionados nas cavidades da microplaca, que foi evaporadas em evaporador Centrivap por cerca de 2 minutos para remover o excesso de metanol deixando aproximadamente 2 mg de base livre do composto. 15 µL de metanol foi adicionado em cada cavidade, seguido por 55,9 µL de uma solução 0,1 M de ácido carboxílico em metanol, e deixou-se a placa evaporar por uma noite. Porções de 50pL de metanol, 95:5/etanol:H2O, isopropanol, e cloreto de metileno foram então adiconados. A microplaca foi vedada e mantida em aproximadamente 55°C por aproximadamente 3 horas e esfriada à temperatura ambiente. Subseqüentemente, deixou-se o solvente evaporar em uma capela. As amostras foram então recuperadas e examinadas usando as técnicas padrão, conhecidas no estado da técnica.
Quantidades adicionais de sais de hidrocloreto, acetato e adipato do Composto 2 foram preparados para caracterização por técnicas conhecidas no estado da técnica, incluindo XRPD.
Hidrocloreto
O composto 2 de base livre (157,49 mg) foi reagido com uma solução 0,1 M de HCl (4360 L) a 55°C em etanol absoluto. Um volume igual de antisolvente (heptano) foi adicionado à solução reagente a 55°C com agitação. Deixou-se a solução alcançar a temperatura ambiente e os sólidos foram então filtrados e recuperados (rendimento de 36%).
Uma segunda tentativa foi feita tomando o Composto 2 de base livre (136,46 mg) e foi aquecido até 55°C em etanol absoluto. Um leve excesso de solução HCl 1,0 M em éter dietil foi adicionado (405 L) depois de deixar a solução alcançar a a temperatura ambiente. Um volume igual de antisolvente (éter dietila) foi adicionado à solução reagente a temperatura ambiente com agitação. Os sólidos foram filtrados e recuperados (rendimento de 68%).
Uma terceira tentativa foi feita tomando o Composto 2 de base livre (246,45 mg) e aquecendo a 550C e dissolvendo em isopropanol. Um leve excesso de solução HCl 1,0 M em éter dietila (730 L) foi adicionado depois de deixar a solução alcançar a a temperatura ambiente. Dois volumes de antisolvente (hexanos) foram adicionados à solução reagente a temperatura ambiente com agitação. Os sólidos foram filtrados e recuperados (rendimento de 87,1%).
Acetato
0 Composto 2 de base livre (121,15 mg) foi reagido com um leve excesso de solução de ácido cético 0,1 M (3354 L) a 55°C. Deixou-se esta solução alcançar à temperatura ambiente e evaporar vagarosamente durante a noite. A solução remanescente foi evaporada rapidamente. 0 material sólido foi dissolvido em etanol e um volume igual de antisolvente (heptano) foi adicionado à solução de 55°C com agitação. Deixou-se esta solução alcançar à temperatura ambiente e os sólidos foram então filtrados e recuperados (rendimento de 18%).
Uma segunda tentativa foi feita tomando o Composto 2 de base livre e aquecendo a 55°C e dissolvendo em etanol. Um leve execsso de ácido acético 0,1 M foi adicionado. Dois volumes de antisolvente (heptano) foi adicionado a solução a 55°C com agitação. Não houve precipitação.
Uma terceira tentativa foi feita tomando o compsoto 2 de base livre (161,01 mg) e aquecendo-o a 55°C e dissolvendo-o em isopropanol. Um leve excesso de solução de ácido cético 0,1 M em isopropanol foi adicionado. Dois volumes de antisolvente (hexanos) foram adicionados à solução a 55°C com agitação. Deixou-se a solução alcançar a a temperatura ambiente e os sólidos foram então filtrados e recuperados (rendimento de 84,9%).
Adipato
O Composto 2 de base livre (174,13 mg) foi reagido com um leve excesso de solução de ácido adípico 0,1 M (4821 L) a 55°C com agitação em etanol absoluto. Deixou-se a solução esfriar a temperatura ambiente e evaporar vagarosamente durante um dia inteiro. A solução remanescente foi evaporada no rotovap para secar. 0 material sólido foi dissolvido em etanol a 550C e um volume igual de antisolvente foi adicionado. Deixou-se a solução alcançar temperatura ambiente. Os sólidos foram então filtrados e recuperados (rendimento de 49,7%).
O Composto 2 de base livre foi reagido com metade de um equivalente de solução de ácido adípico 0,1 M (1700 iL) a 55 °C com agitação em etanol absoluto. Dois volumes de antisolvente (heptano) foram adicionados à solução a 55°C. Deixou-se a solução esfriar vagarosamente à temperatura ambiente. Os sólidos que precipitaram da solução foram filtrados e recuperados (rendimento de 99,9%).
EXEMPLO 10
ANÁLISE DE DIFRAÇÃO DE POR RAIOS-X EM PÓ DOS COMPOSTOS 1 E 2
A análise de difração por raios-X em pó da microplaca foi realizada usando um difratômero de Bruker D-8 Discover e o Sistema de Detecção de Difração da Área Geral de Bruker (GADDS, v. 4.1.14) . Um raio incidente de radiação CuKa foi produzido usando um tubo de foco fino (40 kV, 4 0 mA) , um espelho Góbel, e um colimador de furos duplos com 0,5 mm. As amostras foram posicionadas para análise segurando-as em um estágio de translação e movendo a amostra para a intersecção do raio incidente. As amostras foram analisadas em modo de transmissão usando um ângulo de raio incidente (θ1) de 7º e um ângulo detector constante (2θ) de 20°. O raio incidente foi escaneado em mais ou menos 6° em relação ao fundo normal e rasterizado sobre uma área de 0,4 mm χ 0,4 mm da amostra durante a análise. O escaneamento e a rasterização dos raios incidentes otimizam as estatísticas de orientação e maximizam o sinal de difração. Um obstáculo de raios foi usado para minimizar a dispersão de ar e a interferência do ângulo incidente em ângulos baixos. Padrões de difração foram coletados em 50 segundos usando o detector de área Hi-Star localizado a 14,94 cm da amostra e processado usando GADDS. A intensidade na imagem de padrão de difração de GADDS foi integrado de 2° a 37° 2Θ e de 167° a -13° qui usando um tamanho de grau de 0,04° 2Θ. Os padrões integrados mostram a intensidade de ref ração como uma função de 2Θ. Antes da análise um padrão de 64 0c SRM de silício NIST foi analisado para verificar se a posição do pico Silll está dentro de mais ou menos 0,05° 2Θ do valor certificado pelo NIST, 2β,441°2θ. A intensidade do raio incidente foi verificada como sendo >30% da intensidade gerada pelo tubo novo instalado. Essas análises foram realizadas sob condições não-cGMP.
As análises de difração por raios-X em pó (XRDP) de sais aprimorados foram realizadas usando um difratômetro de raios-X Shimadzu XRD-6000, usando radiação CuKa. 0 instrumento é equipado com um longo tubo de raios X de foco fino. A voltagem e amperagem do tubo foram ajustadas para 40 kV e 40 mA, respectivamente. As aberturas de divergência e dispersão foram ajustadas em 1° e a abertura de recepção foi ajustada para 0,15 mm. A radiação difracionada foi detectada por um detector de cintilação NaI. Foi usado um escaneamento contínuo θ-2θ em 3°/min (0,4 segundos/0,02 °) de 2,5 a 40°2θ. Um padrão de silício foi analisado para verificar o alinhamento do instrumento. Os dados foram coletados e analisados usando XRD-6000 ν .4.1. Amostras foram preparadas para análise pela colocação em um suporte de amostras.
A Figura 2 compara os padrões XRPD obtidos no material a partir da tentativa de escalamento (scale-up) do sal hidrocloreto ao material obtido com o uso do mesmo sistema de solvente da microplaca. Embora outros padrões também tenham sido observados na placa, a similaridade desses padrões indica que a mesma forma sólida foi preparada.
EXEMPLO 11
RESOLUÇÃO ESTRUTURAL E ESTEREOQUÍMICA DO COMPOSTO 2 USANDO CRISTALOGRAFIA POR RAIOS-X
O sal do ácido hidroclórico do Composto 2 foi usado neste experimento em vez do Composto 2 devido à inadeqüabilidade dos cristais do Composto 2 para a determinação da estrutura por raios-X. A amostra submetida à análise continha blocos retangulares numerosos, grandes e bem formados. Um desses blocos foi aparado nas dimensões 0,4 χ 0,4 χ 0,3 mm3, coberto com óleo mineral, colocado sobre um laço de nylon e resfriado a 100 K no estágio de goniômetro de um difratômetro Bruker com plataforma de 3 eixos equipado com um detector APEX e um dispositivo de baixa temperatura Krvoflex. Todo software usado na coleta, processamento e refinamento de dados subseqüente está contido nas livrarias mantidas pela Bruker-AXS. Madison, WI.
Das sessenta exposições escolhidas ao acaso, tomadas em três seqüências, das vinte exposições a intervalos de 0,3 deg, foi possível designar o cristal unicamente ao sistema de cristal triclínico com as dimensões de células unitárias relatadas. O grupo e espaço centrosvmétrico P-i foi inicialmente escolhido com base na distribuição estatística de Ε-valores e verificado pelos resultados do processamento de dados posterior. O volume da célula unitária indicou que ela contém duas moléculas. Um hemisfério inteiro de dados foi coletado a 100 K produzindo 6,357 reflexões das quais 3,795 eram cristalograficamente independentes sob simetria triclinica fornecendo uma redundância de até duas vezes em cobertura e um fator R de fusão muito baixo. Os dados foram processados primeiro pelo SAINT, um programa que integrou a 1.800 exposições individuais e prepara uma lista das reflexões e intensidades. Foram feitas correções para absorção, polarização e distorção Lorenziana usando SADABS. A estrutura foi resolvida usando métodos diretos (TREF) e mapas de diferença subseqüentes foram usados para localizar todos os átomos que não o hidrogênio. 0 refinamento usando rotinas de SHELXTL para um modelo que incorpora parâmetros termais anisotrópicos para todos os átomos não-hidrogênio e para átomos de hidrogênio como sendo as contribuições isotrópicas idealizadas resultou em uma estrutura final com resíduos e parâmetros de ligação do esd muito baixos. A Tabela 1 apresenta os dados do cristal e o refinamento da estrutura para o sal de hidrocloreto do Composto 2. A Tabela 2 apresenta as coordenadas atômicas (xlO4) e os parâmetros de deslocamento isotrópico equivalente (Â2 χ IO3) para o sal de ácido hidroclórico do Composto 2. U(eq) é definida como um terço do traço do tensor Ui ortogonalizado. A Tabela 3 apresenta os ângulos de ligação para o Composto 2.
Tabela 1
<table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table>
Tabela 3
<table>table see original document page 110</column></row><table>
EXEMPLO 12
ANÁLISE DE ABSORÇÃO/DESABSORÇÃO DE UMIDADE PARA HIGROSCOPICIDADE DO COMPOSTO 2 Dados de absorção/desabsorção de umidade (Figura 3) mostram uma perda de peso inicial para o Composto 2, de aproximadamente 0,16% sobre equilíbrio a 5% de RH. Este peso foi gradualmente recobrado em aproximadamente 7 5% de RH com um ganho de peso total de aproximadamente 0,64% a 95% de RH. Mais peso foi ligeiramente perdido durante a desabsorção com pouca histerese. Este comportamento indica que o material não é higroscópico.
Ensaio de Àtividade Biológica
Fonte de Enzima
A fonte da enzima óxido nítrico sintase (NOS) pode ser gerada de vários modos incluindo a indução de iNOS endógeno usando citoquinas e/ou lipopolisacarídeos (LPS) em vários tipos de células conhecidas do estado da técnica. Alternativamente, o gene que codifica a enzima pode ser clonado e a enzima pode ser gerada em células via expressão heteróloga de um plasmídeo de expressão transitória ou estável com características desejáveis para a expressão de proteínas, conforme o conhecimento do estado da técnica. A atividade enzimática (produção de óxido nítrico) é independente de cálcio para iNOS, embora as isoformas constitutivas de NOS, nNOs e eNOS, tornem-se ativas com a adição de vários co-fatores adicionados ao meio celular ou extraídos como é bem conhecido na técnica. As enzimas especificadas na Tabela 1 foram expressas em células HEK293 transitoriamente transfectadas com a isoforma NOS indicada.
Ensaio DAN
A principal via metabólica para o óxido nítrico é a do nitrato e nitrito, que são metabólitos estáveis dentro da cultura de tecidos, tecido, plasma e urina (S Moncada, A Higgs, N Eng J Med 329, 2002 (1993)). Estudos de investigação em humanos têm demonstrado que talvez 5 0% do total do nitrato/nitrito do corpo se origina do substrato para a síntese de NO, a L-arginina (PM, Rhodes, AM Leone, PL Francis, AD Struthers, S Moncada, Biomed Biophys Res. Commun. 209, 590 (1995); L Castillo et al. , Proc Natl Acad Sci USA, 90, 193 (1993) . Embora o nitrato e o nitrito não sejam, , medidas do NO biologicamente ativo, amostras do plasma e da urina obtidas de indivíduos após um período adequado de jejum, e opcionalmente após a administração de uma dieta controlada (nitrato inferior/arginina inferior), permitem o uso do nitrato e do nitrito como um índice da atividade de NO (C Baylis, P Vallance, Curr Opin Nephrol Hypertens 7, 59 (1998)) .
O nível de nitrato e nitrito de uma espécie pode ser quantificado por qualquer método conhecido do estado da técnica, que forneça sensibilidade e reprodutibilidade adequadas. Uma variedade de protocolos também tem sido descrita para detectar e quantificar os níveis de nitrato e nitrito em fluidos biológicos por cromatografia de íon (por exemplo, SA Everett et al. , J Chromatogr. 706, 437 (1995); JM Monaghan et al. J Chromatogr. 770, 143 (1997)), cromatografia líquida de alta performance (por exemplo, M Kelm et al. , Cardiovasc. Res. 41, 765 (1999)), e eletroforese capilar (MA Friedberb et al., J Chromatogr. 781, 491 (1997)). Por exemplo, o 2,3-diaminonaftaleno reage com o cátion nitrosônio que forma espontaneamente do NO para formar o produto fluorescente ΙΗ-naftotriazol. Usando o 2,3-diaminonaftaleno ("DAN"), pesquisadores têm desenvolvido um ensaio rápido, quantitativo fluorométrico que pode detectar a partir de 10 nM a 10 μΜ de nitrito e é compatível com um formato de microplaca com cavidades múltiplas. 0 DAN é um reagente fotométrico e fluorométrico altamente seletivo para Se e íon nitrito.O DAN reage com o íon nitrito e produz naftotriazol fluorescente (MC Carré et al. , Analusis 27, 835-838 (1999)). A Tabela 1 apresenta os resultados do teste de vários compostos da presente invenção usando o ensaio DAN.
Um espécime pode ser processado antes da determinação do nitrato ou nitrito, conforme é requerido pelo método de quantificação, ou para melhorar os resultados, ou para a conveniência do investigador. Por exemplo, o processamento pode envolver centrifugação, filtração ou homogeniezação da amostra. Se a amostra é o sangue todo, o sangue pode ser centrifugado para remover as células e o ensaio de nitrato ou nitrito pode ser realizado no plasma ou fração sérica. Se a amostra é tecido, o tecido pode ser dispersado ou homogeneizado para qualquer método conhecido no estado da técnica, antes da determinação do nitrato ou nitrito. Pode ser preferível remover as células e outros fragmentos por centrifugação ou outro método e determinar o nível de nitrato ou nitrito usando apenas a porção fluida da amostra, ou a fração fluida extracelular da amostra. A amostra pode também ser preservada para determinação posterior, por exemplo, por congelamento de amostras de urina ou plasma. Quando apropriado, podem ser introduzidos aditivos dentro do espécime para preservar ou melhorar suas características para uso no ensaio de nitrato ou nitrito.
O "nível" de nitrato, nitrito, ou outro produto relacionado ao NO geralmente se refere á concentração (em moles por litro, micromoles por litro, ou outras unidades adequadas) de nitrato ou nitrito no espécime, ou na porção fluida do espécime. No entanto, outras unidades também podem ser usadas para expressar o nível de nitrato ou nitrito. Por exemplo, uma quantidade absoluta (em microgramas, miligramas, nanomoles, moles ou outras unidades adequadas) pode ser usada, particularmente se a quantidade se refere a uma quantidade constante (por ex., gramas, quilogramas, mililitros, litros, outras unidades adequadas) dos espécimes sob consideração. Vários kits são comercialmente disponíveis e podem ser usados. Os resultados são mostrados na Tabela 4, abaixo.
Tabela 4
<table>table see original document page 114</column></row><table>
Esta Tabela é adaptada da Tabela 1 da Publicação de pedido de patente americano n° US2005/0116515A1, a qual está aqui incorporada a titulo de referência em sua totalidade.
Ensaios In Vivo
Teste Carragena
A injeção subcutânea de carragena na pata posterior de um rato induz a uma forte inflamação e dor. A resposta inflamatória inicia-se após 1 a 2 horas da aplicação da injeção de carragena e persiste ao menos por cinco horas após a inoculação. Além disso, a pata posterior inflamada do rato é sensível tanto a estímulos nocivos (hiperalgesia) ou inócuos (alódinos), comparativamente à outra pata posterior. Os compostos podem ser avaliados neste modelo tanto para atividades anti-hiperalgésicas quanto antiinflamatórias. Um aumento geral no limiar ou no tempo de resposta em seguida à administração da substância sugere eficácia analgésica. Da mesma forma, uma redução geral do inchaço na pata após a administração da substância também sugere eficácia antiinflamatória. É possível que alguns compostos possam afetar a pata inflamada e não afetar as respostas na pata lateral.
Realizações dos testes de edema na pata com carragena foram realizados com materiais, reagentes e procedimentos descritos por Winter, et al., (Proc. Soe. Exp. Biol. Med., 111,544 (1962)). Ratos Sprague-Dawley macho foram selecionados em cada grupo de forma que a média de peso fosse a mais próxima possível (175-200 g). Os ratos foram avaliados pela sensibilidade a estímulos nocivos (beliscões, testes plantares) ou inócuos (placa fria, filamentos von Frey).
Em uma realização profilática, seguindo a determinação da resposta "pré-carrageneana", é administrada uma injeção subplantar do composto teste ou placebo. Seguindo a determinação de resposta "pré-carrageneana", a pata posterior esquerda do rato é embrulhada em uma toalha do modo que sua pata posterior direita fique esticada. Uma hora depois, uma injeção subplantar de 100 pL de uma solução a 1% de carragena/salina estéril é injetada subcutaneamente na planta da pata posterior direita, similar. Três horas (e opcionalmente 5 horas) depois da injeção de carragena, os ratos são avaliados por sua responsividade a estímulos nocivos e inócuos e o volume da pata foi de novo mensurado. Os limiares de retirada da pata e a média de inchaço em um grupo de animais tratados com o fármaco são comparados com aqueles do grupo de animais tratados com placebo, e a percentagem de inibição da dor e/ou edema é determinada (Otterness e Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-inflamatory Drugs (J Lombardino, ed. 1985).
Em uma realização terapêutica, seguindo a determinação da resposta "pré-carrageneana", é administrada uma injeção subplantar de 100 µL de uma solução a 1% de carragena/salina estéril. Duas horas após a injeção de carragena, os ratos foram avaliados por sua responsividade a estímulos nocivos e inócuos e o volume da pata foi mensurado. Imediatamente após esse teste, é administrada uma injeção subplantar do composto teste ou placebo. Três horas e cinco horas após a injeção de carragena (uma e três horas depois da injeção do composto/placebo), os ratos foram avaliados por sua responsividade a estímulos nocivos e inócuos e o volume da pata foi novamente mensurado. Os limiares de retirada da pata e a média de inchaço em um grupo de animais tratados com o fármaco são comparados com aqueles do grupo de animais tratados com placebo, e a percentagem de inibição da dor e/ou edema é determinada.
Teste da formalina
Uma injeção subcutânea de formalina diluída na pata posterior de um rato induz a dor crônica. Para testar a eficácia dos agentes profiláticos e terapêuticos, os comportamentos relacionados a dor são observados por um período de tempo após a introdução dos agentes. Mordida, arranhões e hesitação por medo são medidos para determinar a resposta ao composto do teste. Tipicamente, numerosos comportamentos de mordida e hesitação por medo são observados após a injeção de formalina ("forma aguda"), seguido de um período de não atividade (10-15 minutos, "interfase"), seguido pelo ressurgimento do comportamento de dor para o restante do teste (15-60 minutos, "fase crônica"). Comparados com os ratos tratados com solução salina, o ratos tratados com um analgésico típico como a morfina mostram menos desses comportamentos relacionados à dor.
Os ratos devem pesar entre 250-300 g e se tiverem resistência ao agente devem ser adaptados antes do teste. Ratos descartados podem ser usados se eles tiverem tido no mínimo 5 dias de recuperação, não tiverem efeitos residuais de procedimentos prévios, e se estiverem dentro da faixa de peso. Fazer o teste entre as 8:00 e 2:00 para minimizar o período dos efeitos diários do teste.
Em uma realização profilática, foi administrada uma injeção subplantar do composto teste ou placebo. Uma hora depois, uma injeção subcutânea de 50 pL de uma solução a 5% de formalina/salina estéril foi injetada. Os comportamentos relacionados à dor foram então avaliados conforme descrito acima. Em uma realização terapêutica, foi administrada uma injeção subplantar de 50 pL de uma solução a 5% de formalina/salina estéril. Quinze minutos após (durante a "interfase"), uma injeção subplantar do composto teste ou placebo foi administrado. Os comportamentos relacionados à dor foram então avaliados conforme descrito acima.
Teste da capsaicina
Injeções subcutâneas de capsaicina diluída na pata posterior de ratos produzem hiperalgesia, alodinia e dor transitória, mas pronunciada. Esses efeitos podem ser mitigados pelo pré-tratamento com um agente adequado, como um anestésico tópico ou analgésico, e a extensão dessa mitigação quantificada através da avaliação de comportamentos relacionados à dor, em resposta a estímulos nocivos ou inócuos, conforme descrito acima; ratos pré-tratados com um analgésico conhecido exibem menos comportamentos relacionados a dor e alodinia do que os controles. Desse modo, os compostos podem ser avaliados em relação a sua eficácia como analgésicos potenciais.
Ratos de Lewis machos, entre 18 0 e 250 gramas são usados. A pata posterior direita é mergulhada em um veículo (100% acetona) ou composto em veículo por 3 0 segundos e então deixa-se secar por 30 segundos. Para prevenir que o animal lamba o composto da pata, esta é envolvida duas vezes por um papel toalha. Aos 15 minutos após a aplicação do veículo ou composto, é injetado 0,1 mg em IOpL de capsaicina na pata posterior direita. A medida da alodinia é realizada de meia a 1 hora após a injeção.
Um procedimento para quantificar a alodinia mede a resposta comportamental do rato pela apresentação de filamentos de von Frey com diâmetro aumentado. Cada rato é colocado em uma gaiola pequena e limpa sobre uma tela elevada. Começando com 4,31, o filamento de Von Frey é apresentado perpendicularmente à região médio-plantar da na pata posterior direita, com força suficiente para causar uma leve protrusão, por 6-8 segundos. Se a apresentação levanta a pata posterior ele não é considerado, pois muda a natureza do estímulo. Uma resposta positiva é observada se a pata é retirada rapidamente no começo e no final do estímulo. A perambulação é considerada uma resposta ambígua e a apresentação é repetida. Os estímulos são apresentados de modo consecutivo. Uma resposta positiva exigiria a apresentação do próximo filamento imediatamente mais fraco; de mesma forma, um mais forte não exigiria resposta alguma. As apresentações continuam até uma série de 6 respostas consecutivas depois que a primeira mudança é registrada. Então o próximo rato é testado. Este procedimento é padrão no estado da técnica para a medida da alodinia, mas qualquer outro método conhecido do estado da técnica que forneça sensibilidade e reprodutibilidade adequadas pode ser usado.
Cirurgia de Ligação do Nervo espinhal
A neuropatia do nervo da espinha dorsal nas raízes L5 e L6 pode ser induzida em ratos. Kim S.H. e Chung J.M., An experimental model forperipheral neurophaty produced by segmentai spinal nerve ligation in the rat. Pain 50: 355-363 (1992) . A ligação estreita dessas raízes de nervos produz sintomas de dor neuropática crônica caracterizada por alodinia e hiperalgesia. A eficácia dos analgésicos potenciais sobre a alodinia e hiperalgesia pode ser avaliada em ratos em um protocolo e procedimento descrito e adaptado por T. Yaksh. Yaksh T. et al, Physiology and Pharmacology of Pain Neurophatic, Anesthesiology Clinics of North America, Vol. 14, Number 2 (1997) nas páginas 334 a 352.
Medindo o Volume da dor (Edema)
A inflamação ou edema pode ser quantificado pela medida do volume da pata (em ml |), na medida em que uma injeção de irritantes como o CFA i.pl. resulta em um aumento no volume da pata quando comparada a uma pata não injetada. Portanto, a medida do volume da pata é um método útil para a quantificação da capacidade dos tratamentos reduzirem a inflamação em ratos após a administração de agentes inflamatórios.
Este procedimento é realizado usando um pletismômetro UGO Basile, que mede o volume da pata em ml. 0 procedimento envolve preencher o aparato com a solução, e
então calibrar o instrumento. A solução deve ser trocada a cada 2 a 3 dias, e a calibração deve ser confirmada cada vez que uma sessão do teste for conduzida. Instruções detalhadas sobre a operação do instrumento também estão incluídas no manual, não sendo necessários descrevê-las aqui.
O procedimento de medida do volume da pata é simples. Para cada animal, o instrumento deve primeiro ser zerado. Então a pata irritada do animal é colocada em um receptáculo de medição de modo que a pata inteira até a anca fique submersa. Quando a pata é submersa corretamente e os movimentos são restringidos, o pedal é pressionado. Esse pedal serve para dar o sinal para o instrumento medir a mudança em volume na câmara de medição (e, portanto o volume da pata) naquele momento. 0 animal é devolvido a sua gaiola, e o próximo animal é testado.
Ocasionalmente, o receptáculo de medida deve ser preenchido até a linha da tampa, uma vez que testes repetidos de animais diminuem gradualmente a quantidade de solução no instrumento, devido a solução que deixa o receptáculo nas patas do animal. 0 instrumento pode agora ser zerado e está pronto para o próximo uso.
As medidas do volume da pata geralmente são obtidas antes da introdução antiinflamatória (linha de base), e em vários pontos do tempo após a inflamação. Agentes como o CFA, carragena e capsaicina podem ser usados, contudo, a inflamação causada por esses agentes ocorre em tempos diferentes.
Desafio LPS
A inibição da indução da iNOS pode ser quantificada via mudança LPS. Inflamação, edema, e o início de septicemia podem ser observados após a injeção de lipopolisacarideos (LPS), uma substância produzida por bactérias Gram-negativas . Tem sido mostrado que a injeção de LPS induz a transcrição de iNOS, levando a aumentos mensuráveis no iNOs e no NO. (Iuvone T et al., Evidence that inducible nitric oxide synthase is involved in LPS-mediated plasma leakage in rat skin through the activation of nuclear Factor-κΒ, Br J Pharm 1998:123 1325-1330). Como descrito acima, o nível de oxido nítrico no espécime pode ser quantificado por correlação com os níveis plasmáticos de nitrato ou nitrito via ensaios de quimioluminiscência, fluorescência, e espectometria, ou por qualquer método conhecido do estado da técnica que forneça sensitividade e reprodutibilidade adequadas, incluindo aqueles descritos acima.
Ratos de Lewis machos pesando entre 150-250 gramas são usados nos estudos. Ratos podem entrar em jejum até 16 horas antes da administração de LPS. 0 livre acesso à água é mantido. Os compostos testes são administrados com LPS ou sozinhos. Os compostos são dissolvidos no veículo de 0,5% Meticele/O, 025%, Tween 20 ou 20% de encapsina para administração oral. Para dosagem intravenosa, os compostos são dissolvidos em solução salina ou 0,5-3%DMSO/20% encapsina. Os volumes da dose são de 1-2 ml para administração oral e 0,3-1 ml para via intravenosa.
O LPS é injetado por via intravenosa (sob anestesia) ou intraperitoneal em salina estéril em uma dose entre 0,1-10mg/kg em um volume que não exceda 1 ml. A agulha é de calibre 26-30. Após a injeção de LPS, os ratos geralmente exibem sintomas parecidos com os da gripe, principalmente os que envolvem falta de atividade e diarréia.
Em experimentos de rotina, os ratos são sacrificados 1,5-6 horas após a injeção de LPS e um sangramento terminal é realizado sob anestesia para coletar amostras de 1-3 ml de sangue, e então os animais sofrem eutanásia por CO2.
A seguinte Tabela 5 lista os compostos da presente invenção que foram testados de acordo com os ensaios acima mencionados.
<table>table see original document page 121</column></row><table>
Esta tabela é adaptada da Tabela 2 da publicação de pedido de patente americano n° US2005/0116515A1, a qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade.
Solubilidade nos Solventes Selecionados
A solubilidade do acetato do Composto 2 foi investigada com relação ao potencial do processo e formulação de solventes. A solubilidade do acetato do Composto 2 foi avaliada por preparação de uma solução saturada do Composto 2 nos solventes selecionados, filtrando-se as amostras (0,22 μm) , diluindo e determinando a concentração por padrão externo HPLC usando um ensaio de análise rápida. A solubilidade do acetato do Composto 2 em vários solventes e misturas de solventes é apresentada na Tabela 6. Tabela 6
<table>table see original document page 122</column></row><table>
Higroscopicidade
Os perfis de absorção/desabsorção do hidrocloreto do Composto 2, acetato do Composto 2, e adipato do Composto 2 são apresentados na Tabela 7. Os compostos foram primeiro equilibrados em umidade relativa a 5%, em que alguns mostraram uma perda de peso inicial. A umidade relativa foi então aumentada e medidas de peso foram tiradas a intervalos regulares. A mudança é dada com uma percentagem da amostra inicial.
O hidrocloreto do Composto 2 mostrou uma perda inicial de aproximadamente <1% sobre equilíbrio a 5% de RH. Este peso foi gradualmente recuperado em aproximadamente 75% de RH com um ganho de peso total de aproximadamente <5% a 95% de RH. Uma perda de peso levemente maior ocorreu durante a desabsorção com pouca histerese. Este comportamento indica que o material não é higroscõpico.
O acetato do Composto 2 mostrou um ganho de peso mínimo sobre a faixa de 5 a 85% de umidade relativa (RH). Acima de 85% de RH, o acetato KD7040 ganhou peso substancial indicando que o composto é significativamente higroscópico em alta RH. A maior parte do peso foi perdida na desabsorção com menor histerese.
O adipato do composto 2 mostrou uma perda de peso inicial de menos de 1% sobre equilíbrio a 5% de RH. Este peso foi gradualmente recuperado para aproximadamente 4 5% de RH com um total de peso ganho de 6% a 95% de RH. Essa quantidade de peso foi perdida sem histerese. Esse comportamento indica que o material é higroscópico, especialmente à umidade elevada.
Tabela 7
<table>table see original document page 123</column></row><table>
Da descrição anterior, um técnico no assunto pode facilmente confirmar as características essenciais desta invenção e sem desviar do seu espírito e escopo podem fazer várias mudanças e modificações da invenção para adaptar a mesma a vários usos e condições.
Claims (20)
1. SAL DE ACETATO, caracterizado por ser de um inibidor de iNOS.
2. SAL, caracterizado por ser de um composto de Fórmula II <formula>formula see original document page 124</formula> em que: Τ, V, XeY são selecionados independentemente do grupo que consiste em CR4 e N; Z é de um grupo que consiste em CR3 e N; W e W' são selecionados independentemente do grupo que consiste em CH2, CR7R8, NR9, O, N(O), S(O)q, e C(O); n, m e ρ são, independentemente um número inteiro de 0 a 5; q é 0, 1 OU 2; R3, R4, R10, R14, R15, R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consistem de hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, ou R14 e R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; ou R14 e R15 juntos podem ser nulos, formando uma ligação adicional; R5, R6, R7, R8 e R9 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -(O)N(R11)R12, P(O) [N(R11)R12J2, -SO2NHC(O)R11, -N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, - NSO2N(R11)Ri2, -C(O)NHSO2R11f-CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13, -N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, - [C(R14)R15] r-R12, - [C(R14)R15] r-C (O)OR11, - [C (R14) R15] r- [C (O) OR11] 2, - [C(R14)R15JrC(O)N(R11)R12, - [C(R14)R15Jr-N(R11)R12, - [C(R14)R15]r- N(Rix) - [C(R14)R15J rR12, - [C(R14)R15J r-OR11, -N(R11) - [C(R14)R15]r-R12, -N(R11)C(O)N(Ria) - [C(R14)R15Jr-R12, -C(O) - [C(R14)R15]r-N(R11)R12, - N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N(Rll)-CC(R14)R15]r-L-R12, N (R11) C(O)N (R11) - [C (R14) R15J r-L-R12 , -[C(R14)R15]r-L-R12, e -L- C(O)N(R11)R12, ou R5 e R6 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; té um número inteiro de 0 a 2; r é um número inteiro de 0 a 5; L é selecionado de um grupo que consiste em um grupo carbocíclico de 3- a 7- membros opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo arila de 6 membros opcionalmente substituído, e um grupo heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído; R11, R12 e R13 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituido, -OR17, -S(O)tR17, - [C(R14)15]r-C(O)OR17, -[C(R14)R15r-N(R17)R18, - [C(R14)R15]r- N(R16)C(O)N(R17, - [C(R14)R15]r - N(R17)R18, -[C(R14)R15]r- (R17), e -[C(R14)R15]r-N(R17)C(0)R18, R11 ou R12 pode ser definido por uma estrutura selecionada do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 126</formula> em que: u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; X1 e X2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior, e peraloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; ou de Fórmula IV <formula>formula see original document page 126</formula> em que: T, X e Y são selecionados independentemente do grupo que consiste em CR4, N, NR4, S e O; U é CR10 ou N; V é CR4 OU Ν; R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído; -(O)N(R11)R12, -P (O) [N (R11) R12] 2, -SO2NHC (O) R11, - N(R11)SO2R12, -SO2N(R11)R12, -NSO2N(R11)R12, C(O)NHSO2R11, CH=NOR11, -OR11, -S(O)t-R11, -N(R11)R12, -N(R11)C(O)N(R12)R13,- N(R11)C(O)OR12, -N(R11)C(O)R12, -[C(R14)R15Ir-R12, - [C (R14) R15] r- C(O)OR11, - [C(R14)R15]r- [C(O) OR11] 2, - [C (R14) R15] rC (O) N (R11) R12 , - [C(R14)R15] r-N (R11)R12, - [C(R14)R15] r-NÍR11) - [C (R14) R15] rR12 , [C(R14)R15] r-NÍR11) -C(O)N(R11)R12, - [C (R14) R15] r, -N(R11)S(O)t, - C(O)N(R11)R12, -[C(R14)R15Ir-OR11, -N (R11) - [C (R14) R15] r-R12 , N(R11)C(O)N(Ria) - [C(R14)R15Ir-R12, -C(O) - [-C(R14)R15Jr-N(R11)R12, - N(R13)C(O)-L-(R11)R12, -N (R11) - [C (R14) R15] r-L-R12, N (R11) C (O) N (R11) -C (R14) R15] r-L-R12, -[C(R14)R15Jr-L-R12, e -L- C(O)N(R11)R12; ou R5 e R6 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída; ou heterocicloalquila opcionalmente substituída; t é um número inteiro de 0 a 2 ; ré um número inteiro de 0 a 5 ; L é selecionado de um grupo que consiste em um grupo carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, um grupo arila de 6 membros opcionalmente substituído, e um grupo heteroarila de 6 membros opcionalmente substituído; R4, R10, R14, R15, R16, R17 e R18 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído; ou R14 e R15 podem juntos formar uma carbonila, carbociclo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; ou R14 e R15 juntos podem ser nulos, formando uma ligação adicional; R11, R12 e R13 são selecionados independentemente de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, haloalquila, haloalcóxi, aralquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heteroaralquila opcionalmente substituída, alqueno opcionalmente substituído, alquino opcionalmente substituído, -OR17, -S(O)tR17, [C(R14) R15] r-C (O) OR17i - [C(R14)R15] r-N (R17)R18f -[C(R14)R15Jr- N(R16)C(O)N(R17)R18, -[C(R14)R15Jr-N(R17)C (O)OR18, -[C(R14)R15Jr- (R17) , e -[C(R14)R15Jr-N(R17)C(O)R18; ou R11 ou R12 pode ser definido por uma estrutura selecionada do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 128</formula> em que: u e ν são, independentemente, um número inteiro de 0 a 3; e X1 e X2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, acilóxi inferior, alquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi inferior opcionalmente substituído, haloalquila inferior, haloalcóxi inferior, e peraloalquila inferior; ou X1 e X2 juntos podem formar uma arila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ou heterocicloalquila opcionalmente substituída.
3. SAL, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dita fórmula é a Fórmula II.
4. SAL, de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o dito composto é o Composto 1.
5. SAL, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dita fórmula é a Fórmula IV.
6. SAL, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito sal é selecionado de um grupo que consiste em hidrocloreto, hidrobrometo, acetato, trifluoroacetato, adipato, oxalato, fosfato, e hipurato.
7. SAL, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o dito sal é selecionado do grupo que consiste em hidrocloreto, acetato, e adipato.
8. SAL, de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito sal é o acetato.
9. SAL, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito composto é o Composto 1.
10. SAL, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o dito composto é o Composto 2.
11. SAL, caracterizado por ser N'- Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-N- (3-imidazol-l-il- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-N-metil-propano-1,3-diamino.
12. SAL, de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sal é selecionado do grupo que consiste em hidrocloreto, acetato, e adipato.
13. SAL, caracterizado por ser acetato de N'- Benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil-JV- (3-imidazol-1-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il)-N-metil-propano-1,3-diamino.
14. SAL, caracterizado por ser hidrocloreto de W- Benzo[1,3]dioxol-5-Ilmetil-N- (3-imidazol-l-il- [1,2,4] tiadiazol-5-il)-N-metil-propano-1,3-diamino.
15. SAL, caracterizado por ser adipato de N'- Benzo[1,3]dioxol-5-Ilmetil-N- (3-imidazol-l-il- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-N-metil-propano-l,3-diamino.
16. SAL, de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por ser formulado para administração tópica.
17. SAL, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
18. SAL, de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por ser útil para o tratamento ou prevenção de uma doença mediada por iNOS.
19. MÉTODO PARA ALCANÇAR UM EFEITO EM UM PACIENTE, caracterizado pelo fato de que abrange a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva do sal a um paciente, de acordo com a Reivindicação 2, em que o efeito é selecionado de um grupo que consiste da inibição da iNOS e tratamento de uma doença mediada por iNOS.
20. MÉTODO, acordo com a Reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dita doença é selecionada de um grupo que consiste em inflamação, dor inflamatória, dor neuropática, neuralgia pós-herpética, dor pós-cirúrgica, e doença ocular.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74032205P | 2005-11-28 | 2005-11-28 | |
| US60/740,322 | 2005-11-28 | ||
| PCT/US2006/061239 WO2007062410A1 (en) | 2005-11-28 | 2006-11-25 | Imidazole derivatives as nitric oxide synthase dimerisation inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0620526A2 true BRPI0620526A2 (pt) | 2011-11-16 |
Family
ID=37775276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0620526-7A BRPI0620526A2 (pt) | 2005-11-28 | 2006-11-25 | sal de acetato e método para alcançar um efeito em um paciente |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070197609A1 (pt) |
| EP (1) | EP1954694A1 (pt) |
| JP (1) | JP2009517483A (pt) |
| KR (1) | KR20080070822A (pt) |
| CN (1) | CN101454317A (pt) |
| AU (1) | AU2006318223A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0620526A2 (pt) |
| CA (1) | CA2628146A1 (pt) |
| IL (1) | IL190676A0 (pt) |
| WO (1) | WO2007062410A1 (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR055287A1 (es) * | 2004-12-01 | 2007-08-15 | Kalypsys Inc | Inhibidores de la dimerizacion de la sintasa inducible por oxido nitrico ,composiciones farmaceuticas |
| US20070123572A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Kalypsys, Inc. | Novel method of preparation of 5-chloro-3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazole and (3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazol-5yl)-dialkyl-amines |
| WO2008086176A2 (en) * | 2007-01-08 | 2008-07-17 | Kalypsys, Inc. | Topical pharmaceutical formulation comprising an inos inhibitor for the treatment of disease |
| GB201512635D0 (en) | 2015-07-17 | 2015-08-26 | Ucl Business Plc | Uses of therapeutic compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3433953A1 (de) * | 1984-09-15 | 1986-03-27 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue, eine imidazol-gruppe enthaltende 3,4-dihydro-2(1h)-pyridone und2(1h)-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US5874452A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| DE19627310A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Schering Ag | Imidazolderivate als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren |
| US6432947B1 (en) * | 1997-02-19 | 2002-08-13 | Berlex Laboratories, Inc. | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
| IL131475A0 (en) * | 1997-02-19 | 2001-01-28 | Berlex Lab | N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors |
| US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| US20030191279A1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-10-09 | Goldstein Steven Wayne | Urea derivatives useful as anticancer agents |
| US6723743B1 (en) * | 1999-09-28 | 2004-04-20 | Neurogen Corporation | High affinity small molecule C5a receptor modulators |
| TWI341314B (en) * | 2002-08-09 | 2011-05-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| AR055287A1 (es) * | 2004-12-01 | 2007-08-15 | Kalypsys Inc | Inhibidores de la dimerizacion de la sintasa inducible por oxido nitrico ,composiciones farmaceuticas |
-
2006
- 2006-11-25 KR KR1020087011477A patent/KR20080070822A/ko not_active Withdrawn
- 2006-11-25 US US11/563,194 patent/US20070197609A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-25 BR BRPI0620526-7A patent/BRPI0620526A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-25 CA CA002628146A patent/CA2628146A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-25 WO PCT/US2006/061239 patent/WO2007062410A1/en not_active Ceased
- 2006-11-25 EP EP06846378A patent/EP1954694A1/en not_active Withdrawn
- 2006-11-25 JP JP2008543562A patent/JP2009517483A/ja active Pending
- 2006-11-25 AU AU2006318223A patent/AU2006318223A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-25 CN CNA2006800446105A patent/CN101454317A/zh active Pending
-
2008
- 2008-04-07 IL IL190676A patent/IL190676A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2006318223A1 (en) | 2007-05-31 |
| IL190676A0 (en) | 2008-11-03 |
| KR20080070822A (ko) | 2008-07-31 |
| JP2009517483A (ja) | 2009-04-30 |
| EP1954694A1 (en) | 2008-08-13 |
| CA2628146A1 (en) | 2007-05-31 |
| US20070197609A1 (en) | 2007-08-23 |
| CN101454317A (zh) | 2009-06-10 |
| WO2007062410A1 (en) | 2007-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7390415B2 (ja) | ニューロキニン－１受容体アンタゴニストとしての化合物およびその使用 | |
| CA3099037A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| TWI720272B (zh) | 雜芳基苯氧基苯甲醯胺kappa類鴉片配體 | |
| EP4212522A1 (en) | Compounds for suppressing egfr mutant cancer and pharmaceutical use thereof | |
| BRPI0713253A2 (pt) | método de inibição de pde4, método de tratamento de um doença mediada por pde4, composto e composição farmacêutica | |
| CN110546151A (zh) | 凋亡诱导剂 | |
| TWI822666B (zh) | Ｊａｎｕｓ激酶抑制劑之結晶型 | |
| JPH02290841A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US7825256B2 (en) | Inducible nitric oxide synthase dimerization inhibitors | |
| CN105611930A (zh) | 作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的螺环喹喔啉衍生物 | |
| CN103221049B (zh) | 阿瑞匹坦l-脯氨酸组合物和共晶 | |
| JP4605218B2 (ja) | キヌクリジン誘導体の新規な塩 | |
| BRPI0620526A2 (pt) | sal de acetato e método para alcançar um efeito em um paciente | |
| CN101123962A (zh) | 可诱导一氧化氮合成酶二聚化的抑制剂 | |
| WO1997046515A1 (en) | Substituted benzenes having nos inhibitory effects | |
| CN121443593A (zh) | HDAC1-CoREST高选择性抑制剂 | |
| WO2022161462A1 (zh) | 吗啉衍生物及其药物组合物和用途 | |
| BR122024013536A2 (pt) | Processos para preparar compostos de fórmula (viii) | |
| HK40029219B (en) | Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof | |
| BR122024013557A2 (pt) | Processos para preparar compostos de fórmulas (iv), (iii), (xx) e (ix), e composto de fórmula (xvi) | |
| BR122024013557B1 (pt) | Processos para preparar um composto | |
| BR122025014039A2 (pt) | Indóis substituídos por n e outros heterociclos, seus usos e composição farmacêutica | |
| BR122024013536B1 (pt) | Processo para preparar um composto | |
| HK40029219A (en) | Compounds as neurokinin-1 receptor antagonists and uses thereof | |
| TW201008924A (en) | Fluoro-substituted 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamidine derivatives having CB1-antagonistic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |