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WO2014097474A1 - 脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための新規化合物 - Google Patents

脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための新規化合物 Download PDF

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WO2014097474A1
WO2014097474A1 PCT/JP2012/083286 JP2012083286W WO2014097474A1 WO 2014097474 A1 WO2014097474 A1 WO 2014097474A1 JP 2012083286 W JP2012083286 W JP 2012083286W WO 2014097474 A1 WO2014097474 A1 WO 2014097474A1
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WO
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compound
mmol
synthesis
formula
added
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French (fr)
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真人 樋口
哲也 須原
将浩 丸山
明栄 張
斉 島田
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National Institutes For Quantum Science and Technology
Original Assignee
National Institutes For Quantum Science and Technology
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    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound for imaging tau protein accumulated in the brain, a method for producing the compound, an intermediate thereof, and a method for using the compound.
  • tau protein aggregates accumulate in brain cells and are collectively referred to as tauopathy.
  • AD Alzheimer's disease
  • tauopathy tau protein aggregates accumulate in brain cells and are collectively referred to as tauopathy.
  • FTLD familial frontotemporal lobar degeneration
  • WT human wild type
  • FTDP-17 mutant tau protein a mutation was found in the tau gene It was done.
  • WT human wild type
  • FTDP-17 mutant tau protein by studying Tg mice overexpressing human wild type (WT) or FTDP-17 mutant tau protein, in the mechanism of neurodegeneration of Alzheimer's disease (AD) and non-Alzheimer's type (non-AD) tauopathy, The involvement of tau amyloid production has been clarified (Non-patent Document 1).
  • tau protein aggregates called neurofibrillary tangles (NFT) in AD have been shown to be more closely related to disease severity than senile plaques composed of amyloid ⁇ peptide (A ⁇ ) (Non-patent literature) 2).
  • a ⁇ amyloid ⁇ peptide
  • APP amyloid precursor protein
  • In vivo imaging methods such as positron tomography (PET), optical imaging, and nuclear magnetic resonance imaging, can visualize A ⁇ deposits in AD patients and AD mouse models in vivo.
  • PET positron tomography
  • PIB 6-OH-BTA-1
  • AZD2184 [ 11 C] AZD2184
  • [ 11 C] BF-227 [ 18 F]- Compounds such as BAY94-9172 and [ 18 F] AV-45 are known (Patent Documents 1 to 4).
  • [ 18 F] FDDNP was suggested to bind to senile plaques and NFT.
  • the compound since the compound has the binding ability to the high-density core of A ⁇ aggregates, it could not clearly show the interaction with tau lesions in AD patients.
  • the compound since the compound does not bind to tau aggregates in non-AD tauopathy brains without senile plaques, there is a problem in that it cannot directly show binding to tau lesions in vivo. Therefore, development of a new compound capable of specifically binding to tau protein accumulated in the brain by AD and non-AD tauopathy and imaging tau aggregates has been demanded.
  • Ballatore C et al., Tau-mediated neurodegeration in Alzheimer's disease and related disoders., AtNat. Rev. Neurosci, 8, -663-72 (2007).
  • Arriagada P.V. et al., Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease., Neurology 42, 631-639 (1992).
  • Yoshiya, Y. et al. Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model., Neuron 53, 337-351 (2007).
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that can specifically bind to tau protein accumulated in the brain.
  • the present inventors conducted a binding test on tau aggregates for compounds having various dimensions. As a result, it has been found that a compound having a basic skeleton having a specific length of 13 to 19 mm exhibits affinity for in vivo tau aggregates including AD and non-AD tauopathy patients. Based on this viewpoint, the present inventors have developed a novel compound that can specifically bind to tau aggregates.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, acyl, and hydroxyalkyl; R 3 is hydrogen or halogen; Ring A is a benzene ring or a pyridine ring; Ring B is selected from the group consisting of the following formulas (i), (ii), (iii), and (iv): ;
  • R a is alkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, halohydroxyalkoxy, and aminoalkyl; and Represents a double bond or a triple bond.
  • one or more atoms are radioactive isotopes of the atoms.
  • the compound of the present invention can specifically bind to a tau aggregate. Therefore, tau protein accumulated in the brain can be imaged using the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention can quickly cross the blood brain barrier after administration to a mammal.
  • the compound of the present invention has an effect that the half-life existing in the brain is about 10 minutes and there is little influence on the human body.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has fluorescence characteristics, the compound of the present invention labeled with a radioisotope can be subjected to double imaging by the fluorescence characteristics and radioactivity of the compound itself.
  • FIG. 1a is an image stained with PIB and FSB, and anti-A ⁇ N3 (pE) antibody.
  • FIG. 1b is an image stained with PBB1-5 and anti-A ⁇ N3 (pE) antibody.
  • 2 shows double fluorescence staining images of AD NFT and Pick's disease with FSB, PIB, THK523, FDDNP, BF-227, and PBB1-5, and AT8. The results of in vitro and ex vivo labeling of NFT-like tau inclusion bodies in PS19 mice using PBB1-5 are shown.
  • FIG. 6A shows the results of PET and autoradiographic detection of tau lesions in PS19 mice using [ 11 C] PBB2 and [ 11 C] PBB3.
  • FIG. 6B shows the results of PET and autoradiographic detection of PS19 mice and non-Tg WT mice using [ 11 C] PBB2.
  • FIG. 7 shows coronal plane PET images in the brain of WT mice (left panel) and PS19 Tg mice (right panel) injected with [ 11 C] mPBB5.
  • the autoradiography (FIG. 8a) and PET (FIG. 8b) image of the brain section of AD patient using [ 11 C] PBB3 and [ 11 C] PIB are shown.
  • alkyl refers to a monovalent group resulting from the loss of one hydrogen atom of an aliphatic saturated hydrocarbon. Alkyl is, for example, 1 to 15 carbon atoms, typically 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, 1 to Has 2 or 2 to 6 carbon atoms. Alkyl may be linear or branched.
  • alkyl examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl 2-methyl-3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl , 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, butyl, isobutyl, t -Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, and hexyl.
  • the alkyl may be further substituted with a suitable substituent.
  • 1 to 15, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, 1 to 2, 1 to 2, 2 to 8, 2-6, 2-4, 3-8 , 3-6 , 4-8 , 4-6, etc. carbon atoms, respectively, C 1-15 , C 1-10 , C 1- 8 , C 1-6 , C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-8 , C 2-6 , C 2-4 , C 3-8 , C 3- 6 , C 4-8 , C 4-6 etc. are also shown.
  • cycloalkyl means a monovalent group formed by losing one hydrogen atom of an aliphatic saturated hydrocarbon forming a carbocyclic ring.
  • Cycloalkyl is, for example, 3 to 10 carbon atoms, typically 3 to 8, 3 to 6, 3 to 5, 3 to 4, 4 to 5, 4 to 6, or Has 4 to 8 carbon atoms.
  • alkyl include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. Cycloalkyls may be further substituted with appropriate substituents.
  • alkenyl refers to an aliphatic unsaturated hydrocarbon group having at least one double bond. Alkenyl is, for example, 2 to 15 carbon atoms, typically 2 to 10, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 5, 2 to 4, 2 to 3, 3 to It has 6, 3-8, 4-6, 4-7, or 4-8 carbon atoms. Alkenyl may be linear or branched.
  • Alkenyl may be further substituted with a suitable substituent.
  • alkynyl refers to an aliphatic unsaturated hydrocarbon group having at least one triple bond.
  • Alkynyl is, for example, 2 to 15 carbon atoms, typically 2 to 10, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 5, 2 to 4, 2 to 3, 3 to It has 6, 4 to 6, 4 to 7, or 4 to 8 carbon atoms.
  • Alkynyl may be linear or branched. Examples of alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), - C ⁇ CH (CH 3), - C ⁇ C (CH 2 CH 3), - CH 2 C ⁇ CH, -CH 2 C ⁇ C (CH 3 ) and —CH 2 C ⁇ C (CH 2 CH 3 ).
  • Alkynyl may be further substituted with a suitable substituent.
  • acyl means a group represented by —CO—R.
  • R is, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl or the like.
  • examples of acyl include, but are not limited to, acetyl (—COCH 3 ), ethylcarbonyl, propylcarbonyl, pentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, octylcarbonyl, 2-ethylhexylcarbonyl, dodecylcarbonyl, phenylcarbonyl, benzylcarbonyl, naphthylcarbonyl, And pyridylcarbonyl.
  • Acyl may be further substituted with a suitable substituent.
  • hydroxy or “hydroxyl” means —OH.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group (—OH). Examples of hydroxyalkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl (—CH 2 OH), 2-hydroxyethyl (—CH 2 CH 2 OH), 1-hydroxyethyl (—CH (OH) CH 3 ), 3- Examples include hydroxypropyl (—CH 2 CH 2 CH 2 OH), 2-hydroxypropyl (—CH 2 CH (OH) CH 3 ), and 1-hydroxypropyl (—CH (OH) CH 2 CH 3 ).
  • the hydroxyalkyl may be further substituted with a suitable substituent.
  • halogen or “halo” means fluoro (—F), chloro (—Cl), bromo (—Br), and iodo (—I).
  • alkoxy means an alkyl attached to another group via an oxygen atom (ie, —O-alkyl).
  • alkoxy include, but are not limited to, methoxy (—O-methyl), ethoxy (—O-ethyl), propoxy (—O-propyl), —O-isopropyl, —O-2-methyl-1-propyl , -O-2-methyl-2-propyl, -O-2-methyl-1-butyl, -O-3-methyl-1-butyl, -O-2-methyl-3-butyl, -O-2, 2-dimethyl-1-propyl, -O-2-methyl-1-pentyl, 3-O-methyl-1-pentyl, -O-4-methyl-1-pentyl, -O-2-methyl-2-pentyl , -O-3-methyl-2-pentyl, -O-4-methyl-2-pentyl, -O-2,2-dimethyl-1-butyl
  • haloalkyl means an alkyl substituted with at least one halogen.
  • Haloalkyl includes fluoroalkyl, chloroalkyl, bromoalkyl, and iodoalkyl.
  • Examples of haloalkyl include, but are not limited to, fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl, fluoroethyl, chloroethyl, bromoethyl, iodoethyl, fluoropropyl, chloropropyl, bromopropyl, iodopropyl, fluorobutyl, chlorobutyl, bromobutyl, iodobutyl , Fluoropentyl, chloropentyl, bromopentyl, iodopentyl, fluorohexyl, chlorohexyl, bromohexyl, iodohexyl, fluor
  • haloalkoxy means alkoxy substituted with at least one halogen (ie, —O-haloalkyl).
  • Haloalkoxy includes fluoroalkoxy, chloroalkoxy, bromoalkoxy, and iodoalkoxy.
  • halohydroxyalkyl means a hydroxyalkyl substituted with a halogen.
  • Halohydroxyalkyl includes fluorohydroxyalkyl, chlorohydroxyalkyl, bromohydroxyalkyl, and iodohydroxyalkyl.
  • Examples of halohydroxyalkyl include 1-bromo-3-propanol, 1-iodo-3-propanol, 1-bromo-2-ethanol, 1-iodo-2-ethanol, 1-bromo-1-methanol, or 1-iodo-1-methanol.
  • halohydroxyalkoxy means a haloalkoxy substituted with a hydroxy group.
  • Halohydroxyalkoxy includes fluorohydroxyalkoxy, chlorohydroxyalkoxy, bromohydroxyalkoxy, and iodohydroxyalkoxy.
  • halohydroxyalkoxy examples include -O-CH (F) (OH), -O-CH 2 CH (F) (OH), -O-CH (OH) -CH 2 (F), -O- CH 2 -CH (F) (OH), -O-CH (OH) -CH 2 -CH 2 (F), -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 (F), -O-CH ( CH 2 -F) (CH 2 OH ) and -O-CH 2 -CH 2 -CH ( F) (OH) and the like.
  • amino refers to —NH 2 .
  • aminoalkyl means an alkyl group substituted with an amino group. Examples of aminoalkyl include, but are not limited to, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminoisopropyl, aminobutyl, aminopentyl, aminohexyl, and aminooctyl.
  • substituted means one or more atoms or atomic groups introduced in a chemical structural formula.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that is not harmful to mammals, particularly humans.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be formed with nontoxic acids or bases, including inorganic acids or bases, or organic acids or bases.
  • examples of pharmaceutically acceptable salts include metal salts formed from aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc, or lysine, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline And organic salts formed from diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine) and procaine.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts.
  • pharmaceutically acceptable carrier means a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as saline solution, liquid or solid filler, diluent, solvent, or encapsulating material.
  • pharmaceutically acceptable carriers include water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS), sodium chloride injection, Ringer's injection, isotonic dextrose injection, sterile water injection. , Dextrose, and lactated Ringer's injection.
  • an effective amount refers to the amount of a compound or composition that can achieve the desired effect.
  • an effective amount refers to the amount of compound or composition capable of tau imaging.
  • solvate means a solvent-containing compound formed by the association of one or more solvent molecules with the compound of the present invention.
  • Solvates include, for example, monosolvates, disolvates, trisolvates, and tetrasolvates.
  • Solvates include hydrates.
  • hydrate means a compound or salt thereof further comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water constrained by non-covalent intermolecular forces. Hydrates include, for example, monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate and the like.
  • treatment means reducing or ameliorating the progression, severity and / or duration of a disease or condition.
  • prevention means a reduction in the risk of acquiring or advancing a given disease or condition, or a reduction or suppression of the recurrence, onset or progression of one or more symptoms of a given disease or condition. .
  • tau imaging means imaging tau protein accumulated in the brain.
  • the imaging includes positron emission tomography (Positron Emission Tomography, PET), fluorescence microscopy, multiphoton imaging, two-photon imaging, near-infrared fluorescence imaging, autoradiography, and single-photon emission tomography (Single photon emission computed tomography, SPECT) etc.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, acyl, and hydroxyalkyl; R 3 is hydrogen or halogen; Ring A is a benzene ring or a pyridine ring; Ring B is selected from the group consisting of the following formulas (i), (ii), (iii), and (iv): ;
  • R a is alkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, halohydroxyalkoxy, and aminoalkyl; and Represents a double bond or a triple bond.
  • ring B is formula (i) or formula (ii). In another embodiment, ring B is formula (i). In yet another embodiment, ring B is formula (ii). Ring B, when a formula (ii), the type of counter anion is not particularly limited, p- toluenesulfonate or I -, and the like. In one embodiment, ring B is formula (iii). In another embodiment, ring B is formula (iv).
  • R 4 and R 5 can be present at substitutable positions on the benzothiazole ring of formula (i).
  • R 4 and R 5 are present at the 6-position and 5-position of the benzothiazole ring of formula (i), respectively.
  • R 4 and R 5 can be present at substitutable positions on the benzothiazolium ring of formula (ii).
  • R 4 and R 5 are present at the 6 and 5 positions of the benzothiazolium ring of formula (ii), respectively.
  • R 4 and R 5 can be present at substitutable positions on the benzofuran ring of formula (iii).
  • R 4 and R 5 are present at the 5 and 6 positions of the benzofuran ring of formula (iii), respectively.
  • ring B is formula (iv)
  • R 4 and R 5 can be present at substitutable positions of the quinoline ring of formula (iv).
  • R 4 and R 5 are present at the 6 and 7 positions of the quinoline ring of formula (iv), respectively.
  • ring A is a pyridine ring. In another embodiment, ring A is a benzene ring. Preferably, ring A is a pyridine ring represented by the following structural formula in the direction of the structural formula of formula (I).
  • R 1 and R 2 are both hydrogen. In one embodiment, R 1 and R 2 are each independently hydrogen or alkyl, especially C 1-8 alkyl, preferably methyl. In another embodiment, R 1 is hydrogen and R 2 is alkyl, especially C 1-6 alkyl, preferably methyl. In yet another embodiment, R 1 and R 2 are both alkyl, especially C 1-6 alkyl, preferably methyl.
  • R 1 and R 2 are both alkenyl, in particular C 1-8 alkenyl, preferably allyl (—CH 2 CH ⁇ CH 2 ) or hepta-1,6-diene-4- (—CH 2 — (CH 2 CH ⁇ CH 2 ) 2 ).
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen or acyl, in particular C 1-8 acyl, preferably acetyl (—COCH 3 ).
  • R 1 is hydrogen and R 2 is acyl, in particular C 1-8 acyl, preferably acetyl (—COCH 3 ).
  • R 1 and R 2 are both acyl, in particular C 1-8 acyl, preferably acetyl (—COCH 3 ).
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen or hydroxyalkyl, in particular hydroxy C 1-8 alkyl, preferably hydroxypropyl, more preferably 3-hydroxypropyl (—CH 2 CH 2 CH 2 OH).
  • R 1 is hydrogen and R 2 is hydroxyalkyl, in particular hydroxy C 1-8 alkyl, preferably hydroxypropyl, more preferably 3-hydroxypropyl (—CH 2 CH 2 CH 2 OH).
  • R 1 and R 2 are both hydroxyalkyl, in particular hydroxyC 1-8 alkyl, preferably hydroxypropyl, more preferably 3-hydroxypropyl (—CH 2 CH 2 CH 2 OH ).
  • R 3 is hydrogen. In other embodiments, R 3 is halogen, ie, F, Cl, Br, or I. Preferably R 3 is F. Preferably R 3 is 18 F. R 3 is preferably present at the position shown below in the direction of the structural formula of formula (I).
  • R a is alkyl, preferably C 1-8 alkyl, more preferably methyl or ethyl.
  • R 4 and R 5 are both hydrogen.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or hydroxy.
  • R 4 is hydroxy and R 5 is hydrogen.
  • R 4 is hydrogen and R 5 is hydroxy.
  • R 4 and R 5 are both hydroxy.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or alkoxy, especially methoxy. In other embodiments, R 4 is alkoxy, especially methoxy, and R 5 is hydrogen. In yet another embodiment, R 4 is hydrogen and R 5 is alkoxy, especially methoxy. In yet another embodiment, R 4 and R 5 are both alkoxy, especially methoxy.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or halohydroxyalkoxy, especially fluorohydroxyalkoxy, preferably fluorohydroxyC 1-3 alkoxy, more preferably —O—CH 2 —CH ( OH) is a -CH 2 (F) or -O-CH (CH 2 -F) (CH 2 OH).
  • R 4 is halohydroxyalkoxy, especially fluorohydroxyalkoxy, preferably fluorohydroxyC 1-3 alkoxy, more preferably —O—CH 2 —CH (OH) —CH 2 (F).
  • —O—CH (CH 2 —F) (CH 2 OH) and R 5 is hydrogen.
  • R 4 is hydrogen and R 5 is halohydroxyalkoxy, especially fluorohydroxyalkoxy, preferably fluorohydroxyC 1-3 alkoxy, more preferably —O—CH 2 —CH ( OH) —CH 2 (F), or —O—CH (CH 2 —F) (CH 2 OH).
  • R 4 and R 5 are both halohydroxyalkoxy, especially fluorohydroxyalkoxy, preferably fluorohydroxyC 1-3 alkoxy, more preferably —O—CH 2 —CH (OH). -CH 2 (F), or -O-CH (CH 2 -F) (CH 2 OH).
  • the fluorohydroxyalkoxy includes a radioisotope.
  • the fluorohydroxyalkoxy is —O—CH 2 —CH (OH) —CH 2 ( 18 F), or —O—CH (CH 2 — 18 F) (CH 2 OH).
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or aminoalkyl, especially aminomethyl or aminoethyl. In other embodiments, R 4 is aminoalkyl, especially aminomethyl or aminoethyl, and R 5 is hydrogen. In yet another embodiment, R 4 is hydrogen and R 5 is aminoalkyl, especially aminomethyl or aminoethyl. In yet another embodiment, R 4 and R 5 are both aminoalkyl, especially aminomethyl or aminoethyl.
  • the compound of formula (I) is a compound represented by the following formula (II): (Wherein R 1 to R 5 , and Is defined by the compound of formula (I) above. ).
  • the compound of formula (I) is a compound represented by the following formula (III): (Wherein R 1 to R 5 , and Is defined by the compound of formula (I). ).
  • the compound of formula (I) is a compound represented by the following formula (IV): (Wherein R 1 to R 5 , R a and Is defined by the compound of formula (I). ).
  • the compound of formula (I) is a compound represented by the following formula (V). (Wherein R 1 to R 5 , and Is defined by the compound of formula (I). ).
  • the compound of formula (I) is a compound represented by the following formula (VI): (Wherein R 1 to R 5 , and Is defined by the compound of formula (I). ).
  • one or more atoms are radioisotopes of the atoms.
  • the radioactive isotope is selected from the group consisting of 15 O, 13 N, 11 C, 18 F and the like, but is not particularly limited.
  • the radioisotope is 11 C or 19 F.
  • the half-life of 11 C is about 20 minutes and the half-life of 18 F is about 110 minutes, the compound labeled with 18 F is considered to have a higher commercial value. It is done.
  • the radioisotope is 18 F.
  • any one or more of R 1 to R 5 is a group containing a radioisotope.
  • R 1 and / or R 2 is a group containing a radioisotope, for example, a group containing 11 C (such as [ 11 C] alkyl including 11 CH 3 ).
  • R 3 is a group containing a radioisotope, for example -18 F.
  • R 4 and / or R 5 contains a radioisotope, such as a group containing 11 C (such as [ 11 C] alkoxy including —O 11 CH 3 ), or a group containing 18 F ( -O-CH 2 -CH (OH) -CH 2 (18 F) and -O-CH (CH 2 - 18 F) is a (CH 2 OH), including [18 F] fluoro-hydroxyalkoxy etc.).
  • [ 11 C] alkyl means that one or more of the carbon atoms constituting the alkyl is 11 C.
  • [ 11 C] alkoxy means that one or more of the carbon atoms constituting the alkoxy is 11 C.
  • [ 18 F] fluorohydroxyalkoxy means a group in which 18 F is bonded to hydroxyalkoxy.
  • one or more atoms are radioactive isotopes of the atoms.
  • the carbon atom on the nitrogen bonded to the benzene ring or pyridine ring is the radioisotope 11 C.
  • F in the specific compound is the radioisotope 18 F.
  • the carbon atom of the methoxy group bonded to the benzothiazole ring is the radioisotope 11 C.
  • the atom marked with * in the structural formula of the above specific compound (if there are two * marks in the structural formula, any one or two of them) is the radioisotope of that atom.
  • 11 C or 18 F is the radioisotope of that atom.
  • a name such as [ 11 C] PBB3 means 11 C on the atom marked * in the structural formula such as PBB3.
  • the method for producing the compound of the present invention comprises step 2 in which compound (c1) is reacted with NHR 1 R 2 to obtain a compound of formula (I).
  • the compound (a1) is coupled with the compound (b1) to obtain the compound (c1), and the compound (c1) is reacted with NHR 1 R 2 .
  • Step 2 to obtain a compound of formula (I) is included.
  • the reaction in the above step 1 can be carried out under Wittig reaction conditions.
  • the reaction can be performed in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen.
  • the reaction preferably uses a base such as sodium hydride, sodium methoxide, or sodium ethoxide.
  • the reaction is preferably performed in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF) or N, N-dimethylformamide (DMF).
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the temperature of the reaction is not limited, but can be in the range of 0 ° C. (in an ice bath) to room temperature.
  • the reaction in the above step 2 can be performed under the conditions of aromatic electrophilic substitution reaction.
  • This reaction can be performed using a base such as triethylamine.
  • the reaction is preferably performed in an inert solvent such as DMF or in an alcohol solvent such as methanol or ethanol.
  • the temperature of the reaction is not limited, but is 0 ° C. (in an ice bath) to reflux temperature, for example, 0 ° C. to 160 ° C., 30 to 150 ° C., 60 to 140 ° C., 90 ° C. to 130 ° C., or 120 ° C. .
  • each compound Before the reaction in the above step 1 and / or step 2, if necessary, each compound can be carried out after protecting with an appropriate protecting group.
  • R 1 to R 5 When any one or more of R 1 to R 5 have a hydroxy or amino group, it is preferable to protect the hydroxy or amino group with an appropriate protecting group.
  • hydroxy or amino protecting groups examples include alkyl groups such as methyl and ethyl groups, benzyl groups, t-butyldimethylsilyl groups (—Si (CH 3 ) 2 (tC 4 H 9 )), tert- butoxycarbonyl group (Boc: -COO- (tC 4 H 9)), a methoxymethyl group (-CH 2 OCH 3), and ethoxymethyl group (-CH 2 OCH 2 CH 3), and the like.
  • Deprotection can be performed in a suitable step by methods known to those skilled in the art.
  • the method for producing the compound of the present invention further includes, before step 2, step 1 in which compound (a2) is coupled with compound (b2) to obtain compound (c2).
  • the reaction in the above step 1 can be carried out under Wittig reaction conditions.
  • the reaction can be performed in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen.
  • the reaction preferably uses a base such as sodium hydride, sodium methoxide, or sodium ethoxide.
  • the reaction is preferably performed in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF) or N, N-dimethylformamide (DMF).
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the temperature of the reaction is not limited, but can be in the range of 0 ° C. (in an ice bath) to room temperature.
  • the reduction in the above step 2 can be performed under reducing conditions for converting an aromatic nitro group to an amino group.
  • the reduction can be performed using iron, zinc, or tin chloride in an acidic solution.
  • As the acidic solution acetic acid, hydrochloric acid, or a mixture thereof can be used. Further, a salt such as ammonium chloride may be used.
  • the reduction can be performed in an alcohol solution such as methanol, ethanol or propanol. Although the reduction is not limited, it can be performed at room temperature to reflux temperature. For example, the reduction can be performed at 20 ° C to 100 ° C, 40 ° C to 90 ° C, or 80 ° C.
  • the reduction can be performed by catalytic hydrogenation using a metal catalyst such as platinum or reduction using a metal hydride such as lithium aluminum hydride.
  • each compound Before the reaction in the above step 1 and / or step 2, if necessary, each compound can be carried out after protecting with an appropriate protecting group.
  • any one or more of R 3 to R 5 have a hydroxy or amino group, it is preferable to protect the hydroxy or amino group with an appropriate protecting group.
  • hydroxy or amino protecting groups examples include alkyl groups such as methyl and ethyl groups, benzyl groups, t-butyldimethylsilyl groups (—Si (CH 3 ) 2 (tC 4 H 9 )), tert- butoxycarbonyl group (Boc: -COO- (tC 4 H 9)), a methoxymethyl group (-CH 2 OCH 3), and ethoxymethyl group (-CH 2 OCH 2 CH 3), and the like.
  • Deprotection can be performed in a suitable step by methods known to those skilled in the art.
  • the starting compound of formula (Ii) can be synthesized according to Scheme 2 above.
  • the reaction in Step 1 above is alkylation, alkenylation, acylation or hydroxyalkylation of an amino group.
  • R 1 is alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl or the like
  • the reaction can be performed under the conditions of a nucleophilic substitution reaction.
  • X is preferably halogen, in particular Cl, Br, or I, or triflate (—OSO 2 —CF 3 ).
  • a base such as K 2 CO 3 or triethylamine, or a reducing agent such as sodium hydride or sodium borohydride may be used.
  • the reaction may be performed under an inert atmosphere such as nitrogen or argon.
  • the reaction may be performed in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, or N, N-dimethylformamide, or in an alcohol solvent such as methanol or ethanol.
  • the reaction is not limited, but is 0 ° C. (in an ice bath) to room temperature or room temperature to reflux temperature, for example 0 ° C. to 160 ° C., 30 to 150 ° C., 60 to 140 ° C., 90 ° C. to 130 ° C., or 120 ° C. Can be done.
  • Step 1 when R 1 is methyl in formula (I-ii), alternatively, the compound of formula (Ii) is reacted with formaldehyde or paraformaldehyde, and then the product is The reduction may be performed using a reducing agent such as sodium hydride or sodium borohydride.
  • a reducing agent such as sodium hydride or sodium borohydride.
  • the reaction in the above step 1 can be performed under the conditions of a nucleophilic acyl substitution reaction when R 1 is acyl or the like.
  • X is preferably a halogen such as Cl, Br or I, an alkoxy such as methoxy or ethoxy, a carboxylate (—OCO—R), or an azido group (—N 3 ).
  • the reaction can be performed in the presence of a base such as K 2 CO 3 or triethylamine.
  • the reaction may be performed under acidic conditions such as HCl.
  • the reaction can be performed in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, or N, N-dimethylformamide.
  • the reaction is not limited, but can be performed at 0 ° C. (in an ice bath) to reflux temperature.
  • each compound can be carried out after protecting with an appropriate protecting group.
  • R 1 and R 3 to R 5 have a hydroxy or amino group, it is preferable to protect the hydroxy or amino group with an appropriate protecting group.
  • hydroxy or amino protecting groups examples include alkyl groups such as methyl and ethyl groups, benzyl groups, t-butyldimethylsilyl groups (—Si (CH 3 ) 2 (tC 4 H 9 )), tert- butoxycarbonyl group (Boc: -COO- (tC 4 H 9)), a methoxymethyl group (-CH 2 OCH 3), and ethoxymethyl group (-CH 2 OCH 2 CH 3), and the like. Deprotection can be performed by methods known to those skilled in the art.
  • a formula (Ii) protector 1 is synthesized from a compound of formula (Ii),
  • the compound of formula (I-ii) may be synthesized by reacting with R 1 X and then deprotecting.
  • Step 2 shown in Scheme 3 is a step when only R 4 is OH.
  • a protector can be synthesized similarly when only R 5 is OH, or when both R 4 and R 5 are OH.
  • the protector can be obtained by reacting the compound of formula (Ii) with t-butyldimethylchlorosilane.
  • a base such as imidazole may be used.
  • the reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide.
  • the temperature of the reaction is preferably room temperature.
  • the formula (I-ii) protector can be produced by reacting with R 1 X (step 3). The reaction may be performed under the same reaction conditions as in step 1 above. Then, the compound of the formula (I-ii) in which one or both of R 4 and R 5 is OH can be obtained by deprotecting the protector of the formula (I-ii).
  • the deprotection can be performed using an acid such as hydrochloric acid or a fluoride ion such as tetra-n-butylammonium fluoride hydrate.
  • R 4 and R 5 when either one or both of R 4 and R 5 is aminoalkyl, as shown in steps 5 to 7 of Scheme 3, from the compound of formula (Ii), protect the formula (Ii) protector 2
  • the compound of formula (I-ii) may be synthesized by synthesis and reaction with R 1 X, followed by deprotection.
  • Step 5 shown in Scheme 3 is a step where only R 4 is aminoalkyl.
  • protected forms can be similarly synthesized when only R 5 is aminoalkyl, or when R 4 and R 5 are aminoalkyl.
  • the protector can be obtained by reacting the compound of formula (Ii) with tert-butyl dicarbonate.
  • R 1 X is, if a [11 C] alkyl -X such as 11 CH 3 -X, - 11 CH 3 can be introduced into [11 C] alkyl such.
  • step 3 of obtaining a compound of the formula (I-iii) (a compound in which R 1 and R 2 ⁇ H in the formula (I)) by reacting with R 2 X can be included.
  • the method for producing the compound of the present invention may further include, before step 2, step 1 in which compound (a3) is coupled with compound (b3) to obtain compound (c3).
  • the reaction in the above step 1 can be carried out under Wittig reaction conditions.
  • the reaction can be performed in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen.
  • the reaction preferably uses a base such as sodium hydride, sodium methoxide, or sodium ethoxide.
  • the reaction is preferably performed in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF) or N, N-dimethylformamide (DMF).
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the temperature of the reaction is not limited, but can be in the range of 0 ° C. (in an ice bath) to room temperature.
  • the reaction of the above step 2 is carried out under deprotection conditions of Boc (tert-butoxycarbonyl group).
  • the Lewis acid is preferably BBr 3 .
  • the reaction can be performed in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen.
  • the reaction can be performed in an inert solvent such as dichloromethane or chloroform.
  • the temperature of the reaction can be room temperature.
  • each compound Before the reaction in the above step 1 and / or step 2, if necessary, each compound can be carried out after protecting with an appropriate protecting group.
  • any one or more of R 1 and R 3 to R 5 have a hydroxy or amino group, it is preferable to protect the hydroxy or amino group with an appropriate protecting group.
  • hydroxy or amino protecting groups examples include alkyl groups such as methyl and ethyl groups, benzyl groups, t-butyldimethylsilyl groups (—Si (CH 3 ) 2 (tC 4 H 9 )), tert- butoxycarbonyl group (Boc: -COO- (tC 4 H 9)), a methoxymethyl group (-CH 2 OCH 3), and ethoxymethyl group (-CH 2 OCH 2 CH 3), and the like.
  • Deprotection can be performed in a suitable step by methods known to those skilled in the art.
  • the starting compound of formula (I-ii) can be synthesized according to Scheme 3 or 4 above.
  • the method for producing a compound of the present invention comprises reacting a compound of formula (I-ii) with R 2 X to give a compound of formula (I-iii) (in formula (I), Step 1 to obtain a compound wherein R 1 and R 2 ⁇ H can be included.
  • R 1 and R 2 are the same group, the compound of the formula (I-iii) can also be synthesized directly from the compound of the formula (Ii) in the above scheme 3 or 4.
  • Step 1 of Scheme 5 is an alkylation, alkenylation, acylation or hydroxyalkylation of an amino group, similar to the reaction in Step 1 of Scheme 3 above.
  • Step 1 of Scheme 5 can be performed under the same conditions as Step 1 of Scheme 3 above.
  • each compound can be carried out after protecting with an appropriate protecting group.
  • R 1 to R 5 have a hydroxy or amino group
  • hydroxy or amino protecting groups include alkyl groups such as methyl and ethyl groups, benzyl groups, t-butyldimethylsilyl groups (—Si (CH 3 ) 2 (tC 4 H 9 )), tert- butoxycarbonyl group (Boc: -COO- (tC 4 H 9)), a methoxymethyl group (-CH 2 OCH 3), and ethoxymethyl group (-CH 2 OCH 2 CH 3), and the like. Deprotection can be performed by methods known to those skilled in the art.
  • a protected formula (I-ii) may be produced as shown in Step 2 of Scheme 4.
  • Step 2 shown in Scheme 4 is a step when only R 4 is OH.
  • the protector can be obtained by reacting the compound of formula (I-ii) with t-butyldimethylchlorosilane.
  • a base such as imidazole may be used.
  • the reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide.
  • the temperature of the reaction is preferably room temperature.
  • the protected body of formula (I-ii) can be produced by reacting with R 1 X (step 3). The reaction may be performed under the same reaction conditions as in step 1 above. Thereafter, by deprotecting the protector of formula (I-ii), a compound of formula (I-iii) in which either one or both of R 4 and R 5 is OH can be obtained.
  • the deprotection can be performed using an acid such as hydrochloric acid or a fluoride ion.
  • Step 1 above when R 2 X is [ 11 C] alkyl-X such as 11 CH 3 —X, a radioisotope of [ 11 C] alkyl such as ⁇ 11 CH 3 can be introduced.
  • each compound can be carried out after protecting with an appropriate protecting group.
  • R 1 to R 5 have a hydroxy or amino group
  • hydroxy or amino protecting groups include alkyl groups such as methyl and ethyl groups, benzyl groups, t-butyldimethylsilyl groups (—Si (CH 3 ) 2 (tC 4 H 9 )), tert- butoxycarbonyl group (Boc: -COO- (tC 4 H 9)), a methoxymethyl group (-CH 2 OCH 3), and ethoxymethyl group (-CH 2 OCH 2 CH 3), and the like. Deprotection can be performed by methods known to those skilled in the art.
  • Step 2 when one or both of R 1 and R 2 are hydrogen, the tert-butoxycarbonyl group (Boc: —COO— (tC 4 H It is preferable to protect with a protecting group such as 9 )).
  • R 4 and R 5 When either one or both of R 4 and R 5 is OH, it is preferably protected with an ethoxymethyl group (—CH 2 OCH 2 CH 3 ) before the reaction in Step 1.
  • each compound can be carried out after protecting with an appropriate protecting group.
  • R 1 to R 3 and R 5 have a hydroxy or amino group, it is preferable to protect the hydroxy or amino group with an appropriate protecting group.
  • hydroxy or amino protecting groups examples include alkyl groups such as methyl and ethyl groups, benzyl groups, t-butyldimethylsilyl groups (—Si (CH 3 ) 2 (tC 4 H 9 )), tert- butoxycarbonyl group (Boc: -COO- (tC 4 H 9)), a methoxymethyl group (-CH 2 OCH 3), and ethoxymethyl group (-CH 2 OCH 2 CH 3), and the like. Deprotection can be performed by methods known to those skilled in the art.
  • the method for producing the compound of the present invention comprises reacting compound (a8-1) or (a8-2) to give a compound of formula (Iv) (in formula (I), R 4 Step 1 to obtain a compound wherein is methoxy.
  • -O-CH 2 CH (-O-2-tetrahydropyranyl) (-CH 2 -OTs) or -O-CH 2 CH (-OH) (-CH 2 -OTs)
  • -O-CH -O-2-tetrahydropyranyl
  • - CH 2 -OTs -O-CH 2 CH (-OH)
  • -O-CH -O-2-tetrahydropyranyl
  • the manufacturing method of the compound of this invention is a compound of a formula (I-vi) (in formula (I), by coupling a compound (a9) with a compound (b9)). Step 1 to obtain a compound in which is a triple bond.
  • the reaction in the above step 1 is carried out under Sonogashira reaction conditions.
  • the reaction can be performed using a copper catalyst such as cuprous iodide, a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and a base such as triethylamine.
  • the temperature of the reaction is 25 to 120 ° C, preferably 50 to 100 ° C, most preferably 70 ° C.
  • each compound can be carried out after protecting with an appropriate protecting group.
  • R 1 to R 5 have a hydroxy or amino group
  • hydroxy or amino protecting groups include alkyl groups such as methyl and ethyl groups, benzyl groups, t-butyldimethylsilyl groups (—Si (CH 3 ) 2 (tC 4 H 9 )), tert- butoxycarbonyl group (Boc: -COO- (tC 4 H 9)), a methoxymethyl group (-CH 2 OCH 3), and ethoxymethyl group (-CH 2 OCH 2 CH 3), and the like. Deprotection can be performed by methods known to those skilled in the art.
  • the present invention provides intermediates for the synthesis of compounds of formula (I) of the present invention.
  • the intermediate is selected from the group consisting of: Formula (Ii) in Scheme 2 above, wherein R 4 is hydroxy; Formula (I-ii), Formula (Ii) protector 1, Formula (Ii) protector 2 in Scheme 3; A protector of formula (I-ii) in scheme 5; (A6) and (a6) protectors in Scheme 6 above; (A7) protector in scheme 7; (A8-1) and (a8-2) in Scheme 8 above.
  • the present invention provides an intermediate for synthesizing a compound of formula (I) of the present invention selected from the group consisting of:
  • the intermediates of the present invention are used for the synthesis of radioisotopically labeled compounds of formula (I) of the present invention.
  • the present invention provides a tau imaging composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • imaging also includes in vitro, ex vivo, and in vivo imaging.
  • the composition can include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carriers include water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS), sodium chloride injection, Ringer's injection, isotonic dextrose injection, sterile water injection Solutions, dextrose, and lactated Ringer's injection.
  • the content of the compound of formula (I) and the pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited, and these include the type of compound used; age, weight, health status, sex and diet content of the mammal to be administered It is determined by various factors such as the number of administrations and route of administration; the duration of treatment; other drugs used simultaneously.
  • the content of the pharmaceutically acceptable carrier can be 1 to 99% by weight of the composition of the present invention.
  • the composition of the present invention comprises a compound of formula (I) in an amount of 0.01 mg / kg to 5 mg / kg, or 0.05 mg / kg to 3 mg / kg, preferably 0.1 mg / kg to 1 mg / kg. It is preferably prepared so that it can be administered.
  • the compound of the present invention can be used as a molecular probe for tau imaging, that is, a molecular probe for imaging tau protein accumulated in the mammalian brain.
  • the present invention provides a tau imaging method comprising administering to a mammal a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the present invention provides (a) administering to a mammal an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; and (b) said mammal.
  • a tau imaging method is provided, including the step of imaging the brain.
  • Mammals include, for example, humans, rats, mice, rabbits, guinea pigs, hamsters, monkeys, dogs, ferrets, or minipigs.
  • the mammal is a human.
  • the administration method is not particularly limited, and examples thereof include parenteral administration, intravenous administration, and intraperitoneal administration. Intravenous administration or intraperitoneal administration is preferable. Most preferred is intravenous administration.
  • the dosage is preferably 0.01 mg / kg to 5 mg / kg, 0.05 mg / kg to 3 mg / kg, or 0.1 mg / kg to 1 mg / kg, most preferably 0.1 mg / kg to 1 mg / kg.
  • the imaging includes positron emission tomography (Positron Emission Tomography, PET), fluorescence microscopy, multiphoton imaging, two-photon imaging, near-infrared fluorescence imaging, autoradiography, and single-photon emission tomography (Single-photon-emission-computed-tomography, SPECT) and other molecular imaging methods.
  • PET positron emission tomography
  • fluorescence microscopy multiphoton imaging
  • two-photon imaging two-photon imaging
  • near-infrared fluorescence imaging autoradiography
  • single-photon emission tomography Single-photon emission tomography
  • Such imaging also includes in vitro, ex vivo, and in vivo imaging.
  • the present invention provides a composition for diagnosis of a disease caused by accumulation of tau protein in the brain, comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the present invention provides a method for diagnosing a disease caused by accumulation of tau protein comprising administering to a mammal a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. provide.
  • tau protein accumulation includes, for example, Alzheimer's disease, non-Alzheimer type tauopathy (including frontotemporal lobar degeneration), or other tau lesion positive neurodegenerative diseases.
  • diseases caused by tau protein accumulation include progressive supranuclear palsy (PSP), Pick's disease, cortical basal ganglia degeneration (CBD), frontotemporal lobar degeneration (FTLD), in addition to Alzheimer's disease.
  • PSP progressive supranuclear palsy
  • CBD cortical basal ganglia degeneration
  • FTLD frontotemporal lobar degeneration
  • Frontotemporal dementia linked to chromosome 17 with parkinsonism FTDP-17
  • FTDP-17 addictive granulopathy
  • APD addictive granulopathy
  • D fighting fist dementia / boxer encephalopathy
  • Dementia pugilistica a complex disease
  • Parkinson-dementia complex of Guam a dementia dominant to neurofibrillary tangle
  • tilt-predominant dementia a complex disease that is a complex disease.
  • the present invention provides a method for diagnosing a disease caused by accumulation of tau protein, comprising: (a) providing a mammal with an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof.
  • the diagnostic method includes the steps of: administering a Japanese product; and (b) imaging the brain of the mammal.
  • the method further comprises the step of (c) comparing the image of the mammal's brain with that of a normal mammal. When the fluorescence intensity and / or radiation intensity of the compound of the present invention is increased as compared with that of normal mammals, the occurrence of a disease caused by accumulation of tau protein or the risk of the onset It shows that there is.
  • the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a tau imaging composition.
  • the invention provides a compound of formula (I) for the manufacture of a diagnostic composition for diseases such as Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, dementia, or other neurodegenerative tauopathy. Or the use of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the present invention relates to a method for screening a compound for treating or preventing a disease or condition caused by accumulation of tau protein in the brain, and (a) a mammal having a disease or condition caused by accumulation of tau protein Administering a candidate compound for treatment or prevention of the disease or condition, (b) ⁇ ⁇ administering an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the mammal, and (c) The screening method comprising the step of imaging the brain of the mammal.
  • the screening method may further include a step (d-1) of comparing the image of the brain of the mammal with that before administration of the candidate compound. If after administration of the candidate compound, the fluorescence intensity and / or radiation intensity of the compound of the present invention is reduced compared to that before administration of the candidate compound, the candidate compound may be of the disease or condition. It is shown to be useful as a therapeutic compound.
  • the method may comprise the step of (d-2) comparing the mammalian brain image with that of other normal mammals. After administration of the candidate compound, when the fluorescence intensity and / or radiation intensity of the compound of the present invention is equivalent to that of a normal mammal, the candidate compound is used as a therapeutic compound for the disease or symptom. It is useful.
  • Step 1 Synthesis of carboxylic acid tert-butyl ester 2-methyl-benzothiazol-6-yl ester (1)
  • 2-methyl-benzothiazol-6-ol 3.27 g, 19.8 mmol
  • triethylamine 6.58 ml, 47.5 mmol
  • di-tert-butyl dicarbonate 10.8 g, 49.5 mmol
  • mmol mmol
  • anhydrous dimethylformamide (48 ml) was added.
  • the reaction mixture was stirred for 16 hours.
  • Step 2 Carboxylic acid 2- ⁇ 4- [4- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -phenyl] -buta-1,3-dienyl ⁇ -benzothiazol-6-yl ester tert-butyl ester (2 ) Carboxylic acid tert-butyl ester 2-methyl-benzothiazol-6-yl ester (1) (947 mg, 3.57 mmol) in dimethylformamide (15 ml) solution in finely divided sodium hydroxide (892 mg, 22.3 mmol) Was added.
  • Step 3 Synthesis of 2- [4- (4-methylamino-phenyl) -buta-1,3-dienyl] -benzothiazol-6-ol (3)
  • Carboxylic acid 2- ⁇ 4- [4- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -phenyl] -buta-1,3-dienyl ⁇ -benzothiazol-6-yl ester tert-butyl ester (2) (1.07 g , 26.3 mmol) was suspended in dichloromethane (15.8 ml). Trifluoroacetic acid (15.8 ml) was added and the red solution was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in water.
  • Step 1 Synthesis of Compound (10)
  • a solution of compound (9) (30.45 g, 150.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (450 mL) was added to 3,3-diethoxy-1-propene (58.58 g, 450.0 mmol), potassium chloride (11.18).
  • g, 150.0 mmol tetrabutylammonium acetate (13.57 g, 45.0 mmol)
  • potassium carbonate 31.10 g, 225.0 mmol
  • palladium acetate (1.68 g, 7.5 mmol
  • reaction mixture was filtered, and ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added and stirred.
  • the reaction solution was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (developing solvent: chloroform) to obtain 3.31 g of the title compound (10).
  • Step 2 Synthesis of compound (11)
  • a tetrahydrofuran solution (166 mL) of compound (6) (5.98 g, 18.96 mmol) was ice-cooled, and then sodium hydride (60% oil, 758 mg, 18.96 mmol) was added.
  • the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes, and then compound (10) (2.94 g, 16.50 mmol) was added.
  • the reaction solution was added to water and stirred, and the precipitate was collected by filtration. Toluene was added to the filtrate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and suspended and washed with toluene. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 4.06 g of the title compound (11).
  • Step 3 Synthesis of Compound (12)
  • Acetic acid (76 mL), iron (3.06 g, 54.79 mmol) and 12N hydrochloric acid (16 mL) were added to an ethanol solution (76 mL) of compound (11) (3.96 g, 11.67 mmol) and stirred overnight.
  • the reaction solution was added dropwise to an aqueous sodium hydroxide solution under ice cooling, and the precipitate was collected by filtration.
  • Methanol was added to the filtrate and stirred, followed by filtration.
  • Step 4 Synthesis of compound (13)
  • an N, N-dimethylformamide solution (21 mL) of compound (12) (1284 mg, 4.15 mmol) was ice-cooled, and then sodium hydride (60% oil, 183 mg, 4.57 mmol) was added.
  • the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes, and then methyl iodide (556 mg, 3.92 mmol) was added.
  • the reaction solution was added to water, stirred, and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 5 Synthesis of 2-((1E, 3E) -4- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) buta-1,3-dienyl) benzo [d] thiazol-6-ol (PBB3) )
  • a dichloromethane solution 2.9 mL of compound (13) (184 mg, 0.57 mmol) was cooled to ⁇ 78 ° C., and then boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution, 2.85 mL, 2.85 mmol) was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight.
  • reaction solution was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and sodium bicarbonate under ice cooling, and the precipitate was collected by filtration.
  • Step 1 Synthesis of 6-tert-butoxycarbonyloxy-2-methyl-benzothiazol-5-yl ester tert-butyl ester (4)
  • 2-methyl-benzothiazole-5,6-diol 6.22 g, 34.3 mmol
  • triethylamine 23.2 ml, 172 mmol
  • di-tert-butyl dicarbonate 37.4 g, 172 mmol
  • anhydrous dimethylformamide 48 ml
  • 4-dimethylaminopyridine 838 mg, 6.86 mmol
  • Step 2 Synthesis of ⁇ 4- [4- (5,6-dihydroxy-benzothiazol-2-yl) -buta-1,3-dienyl] -phenyl ⁇ -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (5)
  • 6-tert-butoxycarbonyloxy-2-methyl-benzothiazol-5-yl ester tert-butyl ester (4) (2.17 g, 5.7 mmol) in dimethylformamide (30 ml) was added finely divided sodium hydroxide ( 1.42 g, 35.6 mmol) was added.
  • Step 3 Synthesis of 2- [4- (4-methylamino-phenyl) -buta-1,3-dienyl] -benzothiazole-5,6-diol (6)) ⁇ 4- [4- (5,6-Dihydroxy-benzothiazol-2-yl) -buta-1,3-dienyl] -phenyl ⁇ -methyl-carbamic acid tert-butyl ester (5) (614 mg, 1.45 mmol ) was suspended in dichloromethane (8 ml). Trifluoroacetic acid (8 ml) was added and the red solution was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in water.
  • Step 2 Synthesis of compound (17)
  • a solution of compound (16) (568 mg, 1.70 mmol) in triethylamine (1.66 mL, 11.90 mmol) was added copper iodide (39 mg, 0.20 mmol), 2-propyn-1-ol (191 mg, 3.41 mmol) and Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (24 mg, 0.03 mmol) was added and stirred. After confirming the disappearance of the raw materials, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 Synthesis of compound (19)
  • a tetrahydrofuran solution (10 mL) of compound (6) (10 mL) was ice-cooled, and then sodium hydride (60% oil, 48 mg, 1.20 mmol) was added.
  • the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes, and then compound (18) (312 mg, 1.20 mmol) was added.
  • water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 5 (E) -2- (4- (6- (methylamino) pyridin-3-yl) but-1-en-3-ynyl) benzo [d] thiazol-6-ol (PBB3.2) Synthesis
  • a dichloromethane solution (4.0 mL) of compound (18) (336 mg, 0.80 mmol) was cooled to ⁇ 50 ° C., and boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution, 6.38 mL, 6.38 mmol) was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight.
  • reaction solution was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and sodium bicarbonate under ice cooling, and the precipitate was collected by filtration.
  • the filtrate was washed with water and diisopropyl ether. Methanol was added to the filtrate and stirred, and then the precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 130 mg of the title compound (4).
  • Step 1 Synthesis of 2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino) -5-ethynylpyridine (Compound A ′))
  • the starting material was 5-iodopyridin-2-amine and was synthesized with reference to the literature describing the synthesis of similar substances (N-Bocation and methylation: WO2010 / 024769, ethinylation: CBAarkeroy et al., Dalton Trans ., 2006, 1627).
  • Step 2 Synthesis of 6- (bromomethyl) benzothiazole-2-carbonitrile (13)) 6-methylbenzothiazole-2-carbonitrile (CAS No. 39785-48-3) (1.18 g, 6.77 mmol), N-bromosuccinimide (1.22 g, 6.85 mmol) and azobis in carbon tetrachloride (34 mL) Isobutyronitrile (0.14 g, 0.85 mmol) was reacted under reflux for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound as a pale yellow solid (1.17 g, 4.62 mmol). .
  • Step 3 Synthesis of tert-butylmethyl (14) N- (2-cyanobenzothiazol-6-ylmethyl) iminodicarboxylate
  • a solution of tert-butylmethyl iminodicarboxylate (0.48 g, 2.8 mmol) in DMF (6 mL) was ice-cooled, 60% sodium hydride (0.11 g, 2.8 mmol) was added, and the mixture was stirred for 30 min.
  • a solution of 6- (bromomethyl) benzothiazole-2-carbonitrile (0.58 g, 2.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 4 Synthesis of methyl 6-((tert-butoxycarbonylamino) methyl) benzothiazole-2-carboxylate (16)
  • a solution of tert-butylmethyl N- (2-cyanobenzothiazol-6-ylmethyl) iminodicarboxylate (0.71 g, 2.0 mmol) in methanol (19 mL) was added 5 M aqueous sodium hydroxide solution (2.05 mL, 10.25 mmol) at room temperature. Stir for days. After neutralization with dilute hydrochloric acid, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 Synthesis of (6-((tert-butoxycarbonylamino) methyl) benzothiazol-2-yl) methanol (17)
  • methyl 6-((tert-butoxycarbonylamino) methyl) benzothiazole-2-carboxylate (1.02 g, 3.16 mmol) in methanol (52 mL)
  • sodium borohydride (359 mg, 9.49 mmol) at room temperature. Stir for hours.
  • Step 6 Synthesis of 6-((tert-butoxycarbonylamino) methyl) benzothiazole-2-carbaldehyde (18)
  • Dess-Martin reagent (2.52 g, 5.94 mmol) was added to a solution of (6-((tert-butoxycarbonylamino) methyl) benzothiazol-2-yl) methanol (1.65 g, 5.61 mmol) in dichloromethane (80 mL) at room temperature. For 16 hours.
  • the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography to give the title compound as a white solid (1.43 g, 4.89 mmol).
  • Step 7 Synthesis of 2-((E) -2-bromoethenyl) -6-((tert-butoxycarbonylamino) methyl) benzothiazole (19)) (Bromomethyl) triphenylphosphonium bromide (2.70 g, 6.19 mmol) was suspended in THF (27.5 mL), cooled to ⁇ 78 ° C., and potassium tert-butoxide (703.5 mg, 6.27 mmol) in THF (21 mL) was added. The mixture was added at ⁇ 55 ° C. or lower and stirred for 1 hour.
  • Step 8 (E) -5- (4- (6-((tert-butoxycarbonylamino) methyl) benzothiazol-2-yl) -3-buten-1-ynyl) -2- (N- (tert -Butoxycarbonyl) -N-methyl) aminopyridine (20)) 2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino) -5-ethynylpyridine (0.83g, 3.57mmol) and 2-((E) -2-bromoethenyl) -6-((tert-butoxycarbonyl
  • the title compound was obtained from (amino) methyl) benzothiazole (0.64 g, 1.73 mmol) in the same manner as in Step 5 of Synthesis Example 33 below (0.68 g, 1.31 mmol).
  • Step 9 (E) -5- (4- (6- (aminomethyl) benzothiazol-2-yl) -3-buten-1-ynyl) -2- (methylamino) pyridine (PBB3.2N) Synthesis) (E) -5- (4- (6-((tert-butoxycarbonylamino) methyl) benzothiazol-2-yl) -3-buten-1-ynyl) -2- (N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl) aminopyridine (0.28 g, 0.54 mmol) was added to a mixture of dichloromethane (4.4 mL) and trifluoroacetic acid (4.4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours and concentrated under reduced pressure.
  • dichloromethane 4.4 mL
  • trifluoroacetic acid 4.4 mL
  • Step 1 Synthesis of 1- (benzyloxy) -4-bromo-2-methoxybenzene (2)
  • 1 (15 g, 73.8 mmol) in DMF (150 mL) was added K 2 CO 3 (30.5 g, 221 mmol) and benzyl bromide (18.9 g, 171 mmol) and stirred at 100 ° C. for 2 hours. .
  • the reaction was terminated by adding water and extracted with EtOAc. The combined organic phases were concentrated. The crude product was purified to give 2 (17.6 g, 86%).
  • Step 2 Synthesis of 1- (benzyloxy) -4-bromo-2-methoxy-5-nitrobenzene (3)) 2 (6.73 g, 24 mmol) was added to a solution of concentrated HNO 3 (20 mL, 418 mmol) in glacial acetic acid (96 mL) at ⁇ 10 ° C. and stirred for 2 hours. The suspended solid was filtered and dried to give 3 (7.6 g, 97%).
  • Step 3 Synthesis of 5- (benzyloxy) -2-bromo-4-methoxyaniline (4)
  • Concentrated HCl (5 mL) was added dropwise to a solution of 3 (8 g, 23.7 mmol) in ethanol (200 mL) and water (20 mL) at 0 ° C.
  • iron powder (7.95 g, 142 mmol) was added at 0 ° C. and stirred for 2 hours at room temperature.
  • the reaction mass was filtered through a celite bed and the filtrate was basified with 10 N NaOH and extracted with EtOAc. The combined organic phases were concentrated.
  • the crude product was purified to give 4 (5.1 g, 70%).
  • Step 4 Synthesis of N- (5- (benzyloxy) -2-bromo-4-methoxyphenyl) acetamide (5)
  • Acetic anhydride (1.56 mL, 16.56 mmol) was added to a solution of 4 (5.1 g, 16.56 mmol) in pyridine (30 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mass was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic phases were concentrated.
  • the crude product was purified to give 5 (5.0 g, 86%).
  • Step 5 Synthesis of (N- (5- (benzyloxy) -2-bromo-4-methoxyphenyl) ethanethioamide (6)
  • pyridine 2.5 mL, 28.5 mmol
  • Lawesson's reagent 7.5 g, 18.6 mmol
  • Step 6 Synthesis of 5- (benzyloxy) -6-methoxy-2-methylbenzo [d] thiazole (7)
  • NMP 200 mL
  • NaH 0.286 g, 1.2 mmol
  • the reaction mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours.
  • the reaction was then cooled to room temperature, quenched with ice water and extracted with EtOAc.
  • the combined organic phases were concentrated.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 7 (1.5 g, 66%).
  • Step 7 Synthesis of 6-methoxy-2-methylbenzo [d] thiazol-5-ol (8)
  • a solution of 7 (0.92 g, 3.22 mmol) and dimethylaniline (2.49 g, 20.9 mmol) in dichloromethane (35 mL) at ⁇ 5 ° C. was added AlCl 3 (2.36 g, 17.7 mmol).
  • the reaction was stirred at ⁇ 5 ° C. for 10 minutes, then quenched by the addition of ice water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were concentrated.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 8 (0.52 g, 82%).
  • Step 8 Synthesis of 5- (tert-butyldimethylsilyloxy) -6-methoxy-2-methylbenzo [d] thiazole (9)
  • Imidazole 0.583 g, 8.6 mmol
  • DMF 5 mL
  • the reaction was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, after which TBDMSCl (0.95 g, 6.3 mmol) was added.
  • the reaction mixture was stirred for 2.5 hours at room temperature.
  • the reaction was terminated by adding water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were concentrated.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 9 (0.55 g, 66%).
  • Step 9 Synthesis of 2- (bromomethyl) -5- (tert-butyldimethylsilyloxy) -6-methoxybenzo [d] thiazole (10)) NBS (0.690 g, 3.88 mmol) and a catalytic amount of AIBN were added to a solution of 9 (1 g, 3.23 mmol) in CCl 4 (10 mL) at room temperature.
  • a Philips * IR 250 W * lamp was placed at a constant distance from the reaction flask to maintain reflux. The reaction mixture was refluxed for 2 hours, then diluted with dichloromethane and washed with water. The organic phase was separated and concentrated. The crude product was purified by column chromatography to give 10 (0.55 g, 44%).
  • Step 10 Synthesis of diethyl (5-hydroxy-6-methoxybenzo [d] thiazol-2-yl) methylphosphonate (11)
  • a mixture of 10 (0.55 g, 1.4 mmol) and triethyl phosphite (0.23 g, 1.4 mmol) was heated to 100 ° C. for 2 hours.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 11 (0.31 g, 65%).
  • Step 11 Synthesis of 6-methoxy-2-((1E, 3E) -4- (4-nitrophenyl) but-1,3-dienyl) benzo [d] thiazol-5-ol (12)
  • DMF dimethyl methoxy-2-((1E, 3E) -4- (4-nitrophenyl) but-1,3-dienyl) benzo
  • sodium methoxide 0.1 g, 1.86 mmol
  • 4-nitrophenyl) acrylaldehyde (0.11 g, 0.62 mmol) and stirred for 30 minutes.
  • the reaction was quenched with water and acidified with citric acid.
  • the reaction mixture was then extracted with EtOAc.
  • the combined organic phases were concentrated to dryness to give 12 (210 mg). Used in the next step without purification.
  • Step 12 Synthesis of 2-((1E, 3E) -4- (4-aminophenyl) but-1,3-dienyl) -6-methoxybenzo [d] thiazol-5-ol (Core1-4)
  • a mixture of 12 (0.55 g, 1.6 mmol), iron powder (0.73 g, 12.8 mmol), and saturated NH 4 Cl solution (2 mL) in EtOH (10 mL) was heated to 80 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mass was then cooled and filtered through a celite bed.
  • the filtrate was concentrated and the resulting residue was diluted with water and extracted with EtOAc.
  • the organic phase was concentrated to dryness to obtain 450 mg of Core1-4.
  • Step 1 Synthesis of (E) -3- (4-nitrophenyl) acrylaldehyde (B)
  • B 4-nitrobenzaldehyde
  • acetaldehyde 50 mL, 900 mmol
  • MeOH MeOH
  • the reaction was stirred at the same temperature until the reaction mixture solidified.
  • acetic anhydride 80 mL
  • the solution was then poured into warm water (500 mL) and concentrated HCl (32 mL) was added.
  • the resulting mixture was heated at 100 ° C. for 20 minutes. Stand overnight and collect the crystals by filtration and wash with water to give B (20 g, 68%).
  • Step 2 Synthesis of 2- (bromomethyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (2)
  • NBS 5.11 g, 28.7 mmol
  • AIBN a catalytic amount of AIBN
  • a solution of 1 5 g, 23.9 mmol
  • CCl 4 50 mL
  • a Philips * IR 250 W * lamp was placed at a constant distance from the reaction flask to maintain reflux.
  • the reaction mixture was refluxed for 2 hours, then diluted with dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase was separated and concentrated.
  • the crude product was purified to give 2 (3.0 g, 43%).
  • Step 3 Synthesis of diethyl (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) methylphosphonate (3)
  • a mixture of 2 (3 g, 10.46 mmol) and triethyl phosphite (2 g, 11.45 mmol) was heated to 100 ° C. for 2 hours.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 3 (3.3 g, 92%).
  • Step 4 Synthesis of 5,6-dimethoxy-2-((1E, 3E) -4- (4-nitrophenyl) but-1,3-dienyl) benzo [d] thiazole (4)
  • sodium methoxide 0.085 g, 1.6 mmol
  • 4-nitrophenyl) acrylaldehyde 0.14 g, 0.79 mmol
  • the reaction was quenched with water and acidified with citric acid.
  • the reaction mixture was then extracted with EtOAc and the combined organic phases were concentrated and purified by column to give 4 (0.21 g, 65%).
  • Step 5 Synthesis of 4-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dienyl) aniline (5)
  • 4 0.05 g, 0.13 mmol
  • EtOH EtOH
  • iron powder 0.06 g, 1.1 mmol
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution 1 mL
  • Step 6 N- (4-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dienyl) phenyl) acetamide (Core1-5) Synthesis)
  • 5 0.05 g, 0.15 mmol
  • dichloromethane 2 mL
  • triethylamine 0.037 g, 0.37 mmol
  • acetic anhydride 0.029 g, 0.37 mmol
  • Core1-5 (0.02 g, 36%).
  • Step 1 Synthesis of (E) -3- (4-nitrophenyl) acrylaldehyde (B)
  • B 4-nitrobenzaldehyde
  • acetaldehyde 50 mL, 900 mmol
  • MeOH MeOH
  • the reaction was stirred at the same temperature until the reaction mixture solidified.
  • acetic anhydride 80 mL
  • the solution was then poured into warm water (500 mL) and concentrated HCl (32 mL) was added.
  • the resulting mixture was heated at 100 ° C. for 20 minutes. Stand overnight and collect the crystals by filtration and wash with water to give B (20 g, 68%).
  • Step 2 Synthesis of 2- (bromomethyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (2)
  • NBS 5.11 g, 28.7 mmol
  • AIBN a catalytic amount of AIBN
  • a solution of 1 5 g, 23.9 mmol
  • CCl 4 50 mL
  • a Philips * IR 250 W * lamp was placed at a constant distance from the reaction flask to maintain reflux.
  • the reaction mixture was refluxed for 2 hours, then diluted with dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase was separated and concentrated.
  • the crude product was purified to give 2 (3.0 g, 43%).
  • Step 3 Synthesis of diethyl (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) methylphosphonate (3)
  • a mixture of 2 (3 g, 10.46 mmol) and triethyl phosphite (2 g, 11.45 mmol) was heated to 100 ° C. for 2 hours.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 3 (3.3 g, 92%).
  • Step 4 Synthesis of 5,6-dimethoxy-2-((1E, 3E) -4- (4-nitrophenyl) but-1,3-dienyl) benzo [d] thiazole (4)
  • sodium methoxide 0.085 g, 1.6 mmol
  • 4-nitrophenyl) acrylaldehyde 0.14 g, 0.79 mmol
  • the reaction was quenched with water and acidified with citric acid.
  • the reaction mixture was then extracted with EtOAc and the combined organic phases were concentrated and purified by column to give 4 (0.21 g, 65%).
  • Step 5 Synthesis of 4-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dienyl) aniline (5)
  • 4 0.05 g, 0.13 mmol
  • EtOH EtOH
  • iron powder 0.06 g, 1.1 mmol
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution 1 mL
  • Step 6 3- (4-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dien-1-yl) phenylamino) propane Synthesis of -1-ol (Core1-11) To a solution of 5 (0.3 g, 0.88 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added triethylamine (0.22 g, 2.21 mmol) and 3-bromo-1-propanol (0.3 g, 2.21 mmol).
  • Core 1-11 (0.06 g, 17%) was obtained.
  • Step 1 Synthesis of (E) -3- (4-nitrophenyl) acrylaldehyde (B)
  • B 4-nitrobenzaldehyde
  • acetaldehyde 50 mL, 900 mmol
  • MeOH MeOH
  • the reaction was stirred at the same temperature until the reaction mixture solidified.
  • acetic anhydride 80 mL
  • the solution was then poured into warm water (500 mL) and concentrated HCl (32 mL) was added.
  • the resulting mixture was heated at 100 ° C. for 20 minutes. Stand overnight and collect the crystals by filtration and wash with water to give B (20 g, 68%).
  • Step 2 Synthesis of 2- (bromomethyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (2)
  • NBS 5.11 g, 28.7 mmol
  • AIBN a catalytic amount of AIBN
  • a solution of 1 5 g, 23.9 mmol
  • CCl 4 50 mL
  • a Philips * IR 250 W * lamp was placed at a constant distance from the reaction flask to maintain reflux.
  • the reaction mixture was refluxed for 2 hours, then diluted with dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase was separated and concentrated.
  • the crude product was purified to give 2 (3.0 g, 43%).
  • Step 3 Synthesis of diethyl (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) methylphosphonate (3)
  • a mixture of 2 (3 g, 10.46 mmol) and triethyl phosphite (2 g, 11.45 mmol) was heated to 100 ° C. for 2 hours.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 3 (3.3 g, 92%).
  • Step 4 Synthesis of 5,6-dimethoxy-2-((1E, 3E) -4- (4-nitrophenyl) but-1,3-dienyl) benzo [d] thiazole (4)
  • sodium methoxide 0.085 g, 1.6 mmol
  • 4-nitrophenyl) acrylaldehyde 0.14 g, 0.79 mmol
  • the reaction was quenched with water and acidified with citric acid.
  • the reaction mixture was then extracted with EtOAc and the combined organic phases were concentrated and purified by column to give 4 (0.21 g, 65%).
  • Step 5 Synthesis of 4-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dienyl) aniline (5)
  • 4 0.05 g, 0.13 mmol
  • EtOH EtOH
  • iron powder 0.06 g, 1.1 mmol
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution 1 mL
  • Step 6 4-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dien-1-yl) -N-isopropylaniline (Core1 -15)
  • 5 0.05 g, 0.15 mmol
  • dichloromethane 2 mL
  • triethylamine 0.037 g, 0.37 mmol
  • 2-bromopropane 0.045 g, 0.37 mmol
  • Step 1 Synthesis of (E) -3- (4-nitrophenyl) acrylaldehyde (B)
  • B 4-nitrobenzaldehyde
  • acetaldehyde 50 mL, 900 mmol
  • MeOH MeOH
  • the reaction was stirred at the same temperature until the reaction mixture solidified.
  • acetic anhydride 80 mL
  • the solution was then poured into warm water (500 mL) and concentrated HCl (32 mL) was added.
  • the resulting mixture was heated at 100 ° C. for 20 minutes. Stand overnight and collect the crystals by filtration and wash with water to give B (20 g, 68%).
  • Step 2 Synthesis of 2- (bromomethyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (2)
  • NBS 5.11 g, 28.7 mmol
  • AIBN a catalytic amount of AIBN
  • a solution of 1 5 g, 23.9 mmol
  • CCl 4 50 mL
  • a Philips * IR 250 W * lamp was placed at a constant distance from the reaction flask to maintain reflux.
  • the reaction mixture was refluxed for 2 hours, then diluted with dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase was separated and concentrated.
  • the crude product was purified to give 2 (3.0 g, 43%).
  • Step 3 Synthesis of diethyl (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) methylphosphonate (3)
  • a mixture of 2 (3 g, 10.46 mmol) and triethyl phosphite (2 g, 11.45 mmol) was heated to 100 ° C. for 2 hours.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 3 (3.3 g, 92%).
  • Step 4 Synthesis of 5,6-dimethoxy-2-((1E, 3E) -4- (4-nitrophenyl) but-1,3-dienyl) benzo [d] thiazole (4)
  • sodium methoxide 0.085 g, 1.6 mmol
  • 4-nitrophenyl) acrylaldehyde 0.14 g, 0.79 mmol
  • the reaction was quenched with water and acidified with citric acid.
  • the reaction mixture was then extracted with EtOAc and the combined organic phases were concentrated and purified by column to give 4 (0.21 g, 65%).
  • Step 5 Synthesis of 4-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dienyl) aniline (5)
  • 4 0.05 g, 0.13 mmol
  • EtOH EtOH
  • iron powder 0.06 g, 1.1 mmol
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution 1 mL
  • Step 6 4-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dien-1-yl) -N- (hepta-1 , 6-Dien-4-yl) aniline (Core1-20) 5 (0.05 g, 0.15 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added triethylamine (0.037 g, 0.37 mmol) and allyl bromide (0.044 g, The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, diluted with water and extracted with dichloromethane, and the combined organic phases were concentrated and purified by preparative HPLC, Core 1 -20 (0.026 g, 41.2%) was obtained.
  • Step 1 Synthesis of (E) -3- (6-bromopyridin-3-yl) acrylaldehyde (B))
  • 2-propylmagnesium chloride 2.0 M in THF, 5 mL, 10 mmol
  • 3-Dimethylaminoacrolein 1.3 mL, 12.36 mmol
  • the reaction was terminated by adding ice at 0 ° C. and acidified with 2N HCl. It was then diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was separated and concentrated. The crude product was purified to give B (0.45 g, 21%).
  • Step 2 Synthesis of 2- (bromomethyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (2)
  • NBS 5.11 g, 28.7 mmol
  • AIBN a catalytic amount of AIBN.
  • a Philips * IR 250 W * lamp was placed at a constant distance from the reaction flask to maintain reflux.
  • the reaction mixture was refluxed for 2 hours, then diluted with dichloromethane and washed with water. The organic phase was separated and concentrated.
  • the crude product was purified to give 2 (3.0 g, 43%).
  • Step 3 Synthesis of diethyl (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) methylphosphonate (3)
  • a mixture of 2 (3 g, 10.46 mmol) and triethyl phosphite (2 g, 11.45 mmol) was heated to 100 ° C. for 2 hours.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 3 (3.3 g, 92%).
  • Step 4 Synthesis of 2-((1E, 3E) -4- (6-bromopyridin-3-yl) but-1,3-dienyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (4)
  • sodium methoxide (0.10 g, 1.96 mmol) at 0 ° C.
  • B 0.27 g, 1.3 mmol
  • the reaction was quenched with water and acidified with citric acid.
  • the reaction mixture was then extracted with EtOAc and the combined organic phases were concentrated and purified by column to give 4 (0.512 g, 85%).
  • Step 5 5-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dien-1-yl) pyridin-2-amine (5 )
  • a mixture of 4 0.5 g, 1.24 mmol
  • aqueous ammonia 10 mL
  • the reaction mixture was concentrated and purified by column to give 5 (0.2 g, 47.6%).
  • Core2-9 (0.04 g, 18%).
  • Step 1 Synthesis of (E) -3- (6-bromopyridin-3-yl) acrylaldehyde (B))
  • 2-propylmagnesium chloride 2.0 M in THF, 5 mL, 10 mmol
  • 3-Dimethylaminoacrolein 1.3 mL, 12.36 mmol
  • the reaction was terminated by adding ice at 0 ° C. and acidified with 2N HCl. It was then diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was separated and concentrated. The crude product was purified to give B (0.45 g, 21%).
  • Step 2 Synthesis of 2- (bromomethyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (2)
  • NBS 5.11 g, 28.7 mmol
  • AIBN a catalytic amount of AIBN.
  • a Philips * IR 250 W * lamp was placed at a constant distance from the reaction flask to maintain reflux.
  • the reaction mixture was refluxed for 2 hours, then diluted with dichloromethane and washed with water. The organic phase was separated and concentrated.
  • the crude product was purified to give 2 (3.0 g, 43%).
  • Step 3 Synthesis of diethyl (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) methylphosphonate (3)
  • a mixture of 2 (3 g, 10.46 mmol) and triethyl phosphite (2 g, 11.45 mmol) was heated to 100 ° C. for 2 hours.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 3 (3.3 g, 92%).
  • Step 4 Synthesis of 2-((1E, 3E) -4- (6-bromopyridin-3-yl) but-1,3-dienyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (4)
  • sodium methoxide (0.10 g, 1.96 mmol) at 0 ° C.
  • B 0.27 g, 1.3 mmol
  • the reaction was quenched with water and acidified with citric acid.
  • the reaction mixture was then extracted with EtOAc and the combined organic phases were concentrated and purified by column to give 4 (0.512 g, 85%).
  • Step 5 3- (5-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dienyl) pyridin-2-ylamino) propane- Synthesis of 1-all (Core2-10)
  • DMF 5 mL
  • 4 0.2 g, 0.49 mmol
  • 3-aminopropanol 0.3 g, 4.96 mmol
  • triethylamine (0.25 g, 0.2.48 mmol
  • Core2-10 (0.04 g, 20%).
  • Step 1 Synthesis of (E) -3- (6-bromopyridin-3-yl) acrylaldehyde (B))
  • 2-propylmagnesium chloride 2.0 M in THF, 5 mL, 10 mmol
  • 3-Dimethylaminoacrolein 1.3 mL, 12.36 mmol
  • the reaction was terminated by adding ice at 0 ° C. and acidified with 2N HCl. It was then diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was separated and concentrated. The crude product was purified to give B (0.45 g, 21%).
  • Step 2 Synthesis of 2- (bromomethyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (2)
  • NBS 5.11 g, 28.7 mmol
  • AIBN a catalytic amount of AIBN.
  • a Philips * IR 250 W * lamp was placed at a constant distance from the reaction flask to maintain reflux.
  • the reaction mixture was refluxed for 2 hours, then diluted with dichloromethane and washed with water. The organic phase was separated and concentrated.
  • the crude product was purified to give 2 (3.0 g, 43%).
  • Step 3 Synthesis of diethyl (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) methylphosphonate (3)
  • a mixture of 2 (3 g, 10.46 mmol) and triethyl phosphite (2 g, 11.45 mmol) was heated to 100 ° C. for 2 hours.
  • the crude product was purified by column chromatography to give 3 (3.3 g, 92%).
  • Step 4 Synthesis of 2-((1E, 3E) -4- (6-bromopyridin-3-yl) but-1,3-dienyl) -5,6-dimethoxybenzo [d] thiazole (4)
  • sodium methoxide (0.10 g, 1.96 mmol) at 0 ° C.
  • B 0.27 g, 1.3 mmol
  • the reaction was quenched with water and acidified with citric acid.
  • the reaction mixture was then extracted with EtOAc and the combined organic phases were concentrated and purified by column to give 4 (0.512 g, 85%).
  • Step 5 5-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dien-1-yl) pyridin-2-amine (5 )
  • a mixture of 4 0.5 g, 1.24 mmol
  • aqueous ammonia 10 mL
  • the reaction mixture was concentrated and purified by column to give 5 (0.2 g, 47.6%).
  • Step 6 N, N-diallyl-5-((1E, 3E) -4- (5,6-dimethoxybenzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dien-1-yl) pyridine Synthesis of -2-amine (Core2-14) To a solution of 5 (0.2 g, 0.589 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added triethylamine (0.148 g, 1.47 mmol) and allyl bromide (0.18 g, 1.47 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane.
  • Core2-14 (0.03 g, 12%).
  • Step 1 Synthesis of Compound (30)
  • tetrabutylammonium fluoride 1.0 M tetrahydrofuran solution, 3.15 mL, 3.15 mmol
  • compound (23) 819 mg, 2.86 mmol
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and extraction was performed with diethyl ether.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and then diethyl ether was distilled off under reduced pressure.
  • Methanol (4.3 mL) was added to the residue, and the mixture was ice-cooled.
  • Step 2 Synthesis of compound (31)
  • compound (30) 180 mg, 0.86 mmol
  • triphenylphosphine 226 mg, 0.86 mmol
  • a tetrahydrofuran solution 4.3 mL
  • compound (28) 140 mg, 0.43 mmol
  • Diisopropyl azodicarboxylate 174 mg, 0.86 mmol
  • the reaction solution was warmed to room temperature and stirred overnight, and then the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of Compound (6)
  • 4N Hydrochloric acid / dioxane (1.9 mL) was added to a tetrahydrofuran solution (5.7 mL) of compound (31) (196 mg, 0.38 mmol) and stirred. After disappearance of the raw materials, the reaction solution was ice-cooled and neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then the reaction solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of Compound (21)
  • a tetrahydrofuran solution 80 mL of compound (18) (1213 mg, 4.00 mmol) was ice-cooled, and then sodium hydride (60% oil, 960 mg, 24.00 mmol) was added.
  • the reaction was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes, after which methyl iodide (3407 mg, 24.00 mmol) was added.
  • the reaction solution was added to water, stirred, and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of PBQ3.0
  • a dichloromethane solution 80 mL of compound (21) (800 mg, 2.41 mmol) was cooled to ⁇ 40 ° C., and boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution, 12.1 mL, 12.10 mmol) was added dropwise.
  • the reaction was warmed to 5 ° C. and stirred overnight.
  • the reaction solution was neutralized by adding an aqueous sodium hydroxide solution under ice cooling, and the organic layer was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of Compound (17)
  • a tetrahydrofuran solution 200 mL of compound (8) (17,60 g, 56.9 mmol) was ice-cooled, and then tert-butyllithium (1.61 M hexane solution, 38.9 mL, 62.6 mmol) was added dropwise.
  • a tetrahydrofuran solution 100 mL of compound (16) (10.14 g, 56.9 mmol) was added dropwise.
  • the reaction solution was warmed to room temperature, and after disappearance of the raw material, water was added to the reaction solution and extracted with chloroform.
  • Step 2 Synthesis of compound (18)
  • Acetic acid (250 mL), iron (3.94 g, 70.5 mmol) and 12N hydrochloric acid (21 mL) were added to an ethanol solution (500 mL) of compound (17) (5.00 g, 15.00 mmol).
  • the temperature of the reaction solution was raised to 70 ° C., and disappearance of raw materials was confirmed, followed by ice cooling.
  • An aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise to the reaction solution, chloroform was added, and the reaction solution was filtered through Celite. The filtrate was extracted with chloroform, and the organic layer was distilled off under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of compound (19)
  • tetrahydrofuran solution 40 mL
  • t-butyl alcohol 200 mL
  • di-t-butyl dicarbonate 1109 mg, 5.08 mmol
  • Step 4 Synthesis of Compound (20)
  • a tetrahydrofuran solution 133 mL of compound (19) (1074 mg, 2.66 mmol) was ice-cooled, and then sodium hydride (60% oil, 319 mg, 7.99 mmol) was added.
  • the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes, and then methyl iodide (1133 mg, 7.99 mmol) was added.
  • the reaction solution was added to water, stirred, and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 5 Synthesis of PBQ3
  • a dichloromethane solution 60 mL of compound (20) (670 mg, 1.60 mmol) was cooled to ⁇ 40 ° C., and then boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution, 8.02 mL, 8.02 mmol) was added dropwise.
  • the reaction was warmed to 0 ° C. and stirred overnight.
  • the reaction was warmed to 10 ° C. and stirred for 60 minutes.
  • Methanol and sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution under ice-cooling for neutralization, and then the organic layer was extracted with dichloromethane.
  • Step 1 Synthesis of Compound (12)
  • a solution of 5-iodo-2-aminopyridine (11) (2200 mg, 10.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) was ice-cooled, and then sodium hydride (60% oil, 1200 mg, 30.0 mmol).
  • the reaction was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes.
  • the reaction mixture was ice-cooled, methyl iodide (4258 mg, 30.0 mmol) was added, and the reaction mixture was warmed to room temperature. After disappearance of the raw materials, the reaction solution was added to water and stirred, and the organic layer was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of compound (13)
  • Step 3 Synthesis of compound (14)
  • triethylamine 2534 mg, 25.04 mmol
  • sulfur trioxide pyridine complex 3623 mg, 22.76 mmol
  • a dimethyl sulfoxide solution 37.9 mL
  • compound (13) 1337 mg, 7.59 mmol
  • water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 4 Synthesis of Compound (15)
  • a tetrahydrofuran solution (30 mL) of compound (8) (928 mg, 3.00 mmol) was ice-cooled, and sodium hydride (60% oil, 144 mg, 3.60 mmol) was added.
  • the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 min, and then compound (14) (784 mg, 4.50 mmol) was added.
  • the temperature of the reaction solution was raised to 40 ° C., and after the disappearance of the raw material, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 5 Synthesis of PBQ3.1
  • a dichloromethane solution 5.0 mL of compound (15) (329 mg, 1.00 mmol) was cooled to ⁇ 40 ° C., and boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution, 5.00 mL, 5.00 mmol) was added dropwise.
  • the reaction was warmed to 5 ° C. and stirred overnight.
  • the reaction mixture was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and sodium bicarbonate under ice cooling, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 1 Synthesis of Compound (8)
  • a tetrahydrofuran solution 600 mL of 6-methoxy-2-methylquinoline (7) (43.0 g, 248 mmol) was cooled to ⁇ 70 ° C., and then tert-butyllithium (1.61 M hexane solution, 200 mL, 322 mmol) was dripped.
  • the reaction was stirred for 1 hour and diethyl chlorophosphate (59.9 g, 347 mmol) was added dropwise.
  • the reaction solution was stirred for 1 hour, water was added and the mixture was stirred overnight, and then the reaction solution was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of compound (10)
  • a tetrahydrofuran solution (30 mL) of compound (8) (928 mg, 3.00 mmol) was ice-cooled, and sodium hydride (60% oil, 144 mg, 3.60 mmol) was added.
  • the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes, and then Compound (9) (937 mg, 3.60 mmol) was added.
  • the temperature of the reaction solution was raised to 40 ° C. After disappearance of the raw material, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of PBQ3.2
  • a dichloromethane solution 7.0 mL of compound (10) (575 mg, 1.38 mmol) was cooled to ⁇ 40 ° C., and boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution, 11.1 mL, 11.1 mmol) was added dropwise.
  • the reaction was warmed to 5 ° C. and stirred overnight.
  • the reaction mixture was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice cooling, and the precipitate was collected by filtration.
  • Step 1 Synthesis of Compound (6)
  • a tetrahydrofuran solution (75 mL) of diisopropylamine (5.06 g, 50.0 mmol) was cooled to ⁇ 50 ° C. under an argon atmosphere, and n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 31.2 mL, 50.0 mmol) was added dropwise.
  • the reaction solution was cooled to ⁇ 65 ° C., and a solution of 6-methoxy-2-methylbenzothiazole (5) (4.48 g, 25.0 mmol) in tetrahydrofuran (25 mL) was added dropwise.
  • Step 2 Synthesis of Compound (7)
  • a tetrahydrofuran solution (10 mL) of compound (6) (380 mg, 1.21 mmol) was ice-cooled, and then sodium hydride (60% oil, 48 mg, 1.20 mmol) was added.
  • the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes, and then 4-nitrocinnamaldehyde (180 mg, 1.02 mmol) was added. After disappearance of the raw materials, the reaction solution was added to water and stirred, and the precipitate was collected by filtration. Toluene was added to the filtrate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and suspended and washed with chloroform. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 275 mg of the title compound (7).
  • Step 3 Synthesis of Compound (8)
  • Acetic acid (5.1 mL), iron (212 mg, 3.80 mmol) and 12N hydrochloric acid (1.1 mL) were added to an ethanol solution (5.1 mL) of compound (7) (271 mg, 0.80 mmol) and stirred overnight.
  • the reaction solution was added dropwise to an aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling, chloroform was added, and the reaction solution was filtered.
  • the filtrate was extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (developing solvent: chloroform) to obtain 165 mg of the title compound (8).
  • Step 4 Synthesis of 2-((1E, 3E) -4- (4-aminophenyl) but-1,3-dienyl) benzo [d] thiazol-6-ol (pre2)
  • a dichloromethane solution 2.6 mL
  • compound (8) 160 mg, 0.52 mmol
  • boron tribromide 1.0 M dichloromethane solution, 2.60 mL, 2.60 mmol
  • the reaction was warmed to room temperature and stirred overnight.
  • a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution under ice cooling to make it alkaline, followed by filtration.
  • the filtrate was neutralized with 1N hydrochloric acid and sodium hydrogen carbonate, and the precipitate was collected by filtration. Chloroform was added to the filtrate and suspended and washed, and the precipitate was collected by filtration. Methanol was added to the filtrate and suspended and washed, and the precipitate was collected by filtration. The filtrate was dried under reduced pressure to obtain 120 mg of the title compound.
  • Step 1 Synthesis of Compound (14)
  • a dichloromethane solution (2.9 mL) of compound (12) (184 mg, 0.57 mmol) was cooled to ⁇ 78 ° C., and then boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution, 2.85 mL, 2.85 mmol) was added dropwise.
  • the reaction was warmed to room temperature and stirred overnight.
  • the reaction mixture was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and sodium bicarbonate under ice-cooling, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was suspended and washed with water. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 154 mg of the title compound (14).
  • Step 2 5-((1E, 3E) -4- (6- (tert-butyldimethylsilyloxy) benzo [d] thiazol-2-yl) buta-1,3-dienyl) pyridin-2-amine ( synthesis of pre3)
  • imidazole 72.6 mg, 1.066 mmol
  • t-butyldimethylchlorosilane 73.5 mg, 0.489 mmol
  • Step 1 Synthesis of ethyl 6- (t-butyldimethylsilyloxy) benzothiazole-2-carboxylate (8)
  • ethyl 6-hydroxybenzothiazole-2-carboxylate 1.27 g, 5.69 mmol
  • imidazole 0.5 g, 7.34 mmol
  • DMF 10 mL
  • DMF 3 mL
  • t-butyldimethylchlorosilane 0.94 g, 6.2 mmol
  • Step 2 Synthesis of [6- (t-butyldimethylsilyloxy) benzothiazol-2-yl] methanol (9)
  • a solution of lithium aluminum hydride (87 mg, 2.3 mmol) in THF (20 mL) was cooled to ⁇ 15 ° C., and ethyl 6- (t-butyldimethylsilyloxy) benzothiazole-2-carboxylate (0.77 g, 2.3 mmol) was added.
  • a THF (10 mL) solution was added dropwise. After stirring at the same temperature for about 1 hour, lithium aluminum hydride (72.5 mg, 1.91 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes.
  • Step 3 Synthesis of 6- (t-butyldimethylsilyloxy) benzothiazole-2-carbaldehyde (6)
  • Manganese dioxide powder (1.2 g) was added to a solution of [6- (t-butyldimethylsilyloxy) benzothiazol-2-yl] methanol (0.22 g, 0.74 mmol) in dichloromethane (30 mL) at 40 ° C. for 2.5 hours at room temperature. Stir for 16 hours. Insoluble material was removed by filtration through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Synthesis of 2-[(E) -2-bromoethenyl] -6- (t-butyldimethylsilyloxy) benzothiazole (7)) (Bromomethyl) triphenylphosphonium bromide (48.2 mg, 0.11 mmol) was suspended in THF (containing BHT as a stabilizer. 3 mL), cooled to ⁇ 78 ° C., and cooled to n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 0.15 mL). ) was added and stirred for 1 hour.
  • Step 5 Synthesis of (E) -5- (4- (6- (t-butyldimethylsilyloxy) benzothiazol-2-yl) -3-buten-1-ynyl) pyridin-2-amine (1) ) A mixture of 2-[(E) -2-bromoethenyl] -6- (t-butyldimethylsilyloxy) benzothiazole and BHT (18.1 mg, 2-[(E) -2-bromoethenyl] -6- (t-butyl Dimethylsilyloxy) benzothiazole (13.5 mg), 2-amino-5-ethynylpyridine (8.7 mg, 0.074 mmol), cuprous iodide (0.7 mg), and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (2 mg) The mixture was added to a mixture of THF (1 mL) and triethylamine (1 mL), and stirred at 70 ° C.
  • Step 1 Synthesis of Compound (23)
  • pyridine 7910 mg, 100.0 mmol
  • a dichloromethane solution 10 mL
  • 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol (22) 1322 mg, 10.0 mmol
  • -Toluenesulfonyl chloride 2860 mg, 15.0 mmol
  • N, N-dimethylaminopyridine (12 mg, 0.10 mmol) were added and stirred. After disappearance of the raw materials, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Synthesis of compound (24)
  • compound (23) 1432 mg, 5.00 mmol
  • 4N hydrochloric acid / dioxane 2.5 mL
  • Step 3 Synthesis of compound (25)
  • imidazole (272 mg, 4.00 mmol was added to a tetrahydrofuran solution (4.0 mL) of compound (24) (985 mg, 4.00 mmol), and the mixture was ice-cooled.
  • a tetrahydrofuran solution (4.0 mL) of t-butyldimethylchlorosilane (603 mg, 4.00 mmol) was added dropwise to the reaction solution. After disappearance of the raw materials, water was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 Synthesis of Compound (27)
  • a solution of compound (26) (synthesized in the previous trial report) (696 mg, 2.25 mmol) in N, N-dimethylformamide (11 mL) was ice-cooled, and then sodium hydride (60% oil, 360 mg, 9.00 mmol) was added.
  • the reaction was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes.
  • the reaction mixture was ice-cooled, methyl iodide (1277 mg, 9.00 mmol) was added, and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After the disappearance of the raw materials, the reaction solution was added to water and stirred, and the precipitate was collected by filtration.
  • Step 5 Synthesis of compound (28)
  • a dichloromethane solution 13 mL of compound (27) (550 mg, 1.63 mmol) was cooled to ⁇ 70 ° C., and then boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution, 16.3 mL, 16.30 mmol) was added dropwise.
  • the reaction was warmed to 9 ° C. and stirred overnight.
  • the reaction solution was ice-cooled and neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was evaporated under reduced pressure. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 484 mg of the title compound (28).
  • Step 6 Synthesis of compound (29)
  • compound (25) (721 mg, 2.00 mmol) and triphenylphosphine (525 mg, 2.00 mmol) were added to a tetrahydrofuran solution (10.0 mL) of compound (28) (323 mg, 1.00 mmol), and the mixture was ice-cooled.
  • Diisopropyl azodicarboxylate (404 mg, 2.00 mmol) was added dropwise to the reaction solution.
  • the reaction solution was warmed to room temperature and stirred overnight, and then the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • Step 7 Synthesis of Compound (5)
  • 4N Hydrochloric acid / dioxane 1.5 mL was added to a tetrahydrofuran solution (4.5 mL) of compound (29) (200 mg, 0.30 mmol), and the mixture was stirred. After disappearance of the raw materials, the reaction solution was ice-cooled and neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then the reaction solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the fraction corresponding to [ 11 C] PBB3 was collected in a flask containing 25% ascorbic acid (100 ⁇ L) and Tween 80 (75 ⁇ L) in ethanol (300 ⁇ L), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in physiological saline (3 mL, pH 7.4) to obtain [ 11 C] PBB3 (970-1990 GBq) as an injection solution.
  • BSB and FSB were purchased from Doujindo.
  • PIB and FDDNP were purchased from ABX.
  • Dimethylamino-styryl-benzothiazole and thioflavin-T were purchased from Sigma-Aldrich.
  • Thioflavin-S was purchased from Waldeck.
  • BF-227, BF-158, THK523, and BF-189 N-methyl-4- [6- (quinolin-2-yl) hexa-1,3,5-trienyl] aniline
  • Other ⁇ -sheet binding compounds including PBB5, BTA-1, BF-170, and curcumin were purchased from Sigma-Aldrich.
  • amyloid ligands including cyanine, pyridine, pyridinium, benzothiazole, oxazine, thionine, and polyphenol were purchased commercially.
  • Dimethyl sulfoxide (DMSO) was purchased from Sigma-Aldrich.
  • Other chemical reagents were purchased commercially.
  • Anatomical brain tissue Postmortem human brain for patients with Alzheimer's disease (AD), patients with Pick's disease, patients with progressive supranuclear paralysis, patients with basal ganglia degeneration, and patients with frontotemporal lobar degeneration with ubiquitin-positive tau-negative inclusions Obtained from an autopsy performed. Tissues were fixed in 10% neutral buffered formalin and embedded in paraffin blocks. In addition, brains were collected from mice and fixed in phosphate buffer containing 4% paraformaldehyde. The tissue sample was cryoprotected with a phosphate buffer containing 30% sucrose and sliced in cryostat (HM560; Carl Zeiss).
  • a ⁇ 40 fibrils were obtained by incubating synthetic peptides (Peptide Institute) at 37 ° C. for 72 hours. Recombinant T40 protein was fibrillated by incubating with 0.1 mg / ml heparin for 72 hours at 37 ° C. Synthetic A ⁇ peptide (Peptide Institute) was dissolved in phosphate buffered saline (PBS; pH 7.4) to a final concentration of 100 ⁇ M and incubated at 37 ° C. for 72 hours. The resulting solution was diluted to 50 ⁇ M and an equal amount of compound (0-0.5 mM, PBS containing 1% DMSO) was added.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the excitation / emission wavelength (nm) was optimized for each compound as follows: 405 / 420-520 (PBB3, FSB, PIB, BF-227, BF-158, FDDNP, Thioflavin- S), 488 / 520-580 (PBB2, PBB4), 515 / 530-630 (PBB1, curcumin), and 635 / 645-720 (PBB5, BF-189, DM-POTEB).
  • test sample and adjacent sections were autoclaved for antigen activation, immunostained with AT8 (Endogen) and anti-A ⁇ N3 (pE) (pyroglutamylated A ⁇ 3-x) polyclonal antibody, and the microscope Was used for analysis.
  • AT8 Endogen
  • anti-A ⁇ N3 pE
  • pyroglutamylated A ⁇ 3-x polyclonal antibody
  • 10-12 month old PS19 and non-Tg WT mice are anesthetized with 1.5% (v / v) isoflurane, 1 mg / kg PBB1-4, 0.1 mg / kg PBB5, or 10 mg / kg FSB was administered into the tail vein.
  • the mice were decapitated 60 minutes after administration.
  • Brain and spinal cord tissues were sampled and cut into 10 ⁇ m thick slices in a cryostat (HM560). The sections were imaged using a microscope, labeled with FSB or AT8, and images were obtained again with a microscope.
  • Ex vivo multiphoton imaging was performed as follows. PS19 mice were intravenously injected with 1 mg / kg PBB2 and PBB4 dissolved in 100 ⁇ l physiological saline containing 20% DMSO, and the brain and spinal cord were removed 60 minutes after administration. The spinal cord samples were then examined by two-photon fluorescence generated at 800 nm excitation from a pulsed laser (Mai Tai; Spectra-Physics) using a multi-photon laser light-receiving imaging system. The detection wavelength was 540 to 590 nm.
  • Figures 1 and 2 show fluorescence images of AD brains containing senile plaques and tau lesions, and non-AD tauopathy brain sections characterized by tau aggregation but lacking senile plaques.
  • PBB1-5 strongly label NFT, neuropil threads, and plaque neurites around senile plaques in AD brain (Fig. 1), and Pick bodies and progressive supranuclearity in Pick's disease
  • Non-AD tauopathy tau aggregates such as nerve and glial fibrotic lesions in paralysis (PSP) and corticobasal degeneration (CBD) were also strongly labeled (FIG. 2).
  • PSP paralysis
  • CBD corticobasal degeneration
  • the conventional amyloid dyes thioflavin-S and FSB are known to be difficult to cross the blood-brain barrier (Zhuang, ZP et al., Radioiodinated styrylbenzenes and thioflavins as probes for amyloid aggregates. Med. Chem. 44, 1905-1914 (2001).).
  • FIG. 3A shows the results of in vitro and ex vivo labeling of NFT-like tau inclusion bodies in PS19 mice using PBB1-5. Similar to the results of fluorescent labeling of tau lesions in non-AD tauopathy brains, NFT-like inclusions in the brainstem and spinal cord of PS19 mice were clearly recognized by PBB1-5, but were previously used for PET imaging It was not recognized by other compounds (a in FIG. 3A). In ex vivo labeling, FSB was found to bind to tau deposits in PS19 mice (FIG. 3A b), but this required a large dose.
  • Non-invasive scans of 12-month-old non-Tg WT and Tau Tg mice anesthetized with isoflurane were performed using a small animal-dedicated optical imager (eXplore Optix; ART). Fluorescence is generated by a 635-nm pulsed laser diode (laser power, 25-125 mW, adjusted by each experiment; laser repetition rate, 80 MHz; pulse width -100 ps), 650-nm long-pass filter and fast response photoelectron enhancement Detection was with a double tube. For each experiment, the distance between the top of the head and the detector was kept constant by the precise vertical movement of the foundation and the side camera.
  • mice were intravenously injected with 0.1 mg / kg PBB5 dissolved in 100 ⁇ l containing 20% DMSO, and the mouse head was injected with a 1.0 mm step width and a TPSF integration time of 0.1-0.3 seconds per scan position (each scan Optimized).
  • Dynamic images were performed over 240 minutes, multiple at baseline (pre-dose), and 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, and 360 minutes after injection. Consists of scans. The fluorescence intensity was normalized between each scan by laser power and integration time. For each scan position, a TPSF curve was obtained and a time constant that fits the exponential curve was estimated.
  • ROI-based analysis was also performed on the head corresponding to the frontal lobe, brainstem, and cervical spinal cord.
  • the brains of these animals were removed after in vivo assay, fixed with 4% paraformaldehyde, and 20 ⁇ m thick frozen sections were stained with FSB and AT8.
  • FIG. 4a shows an in vivo laser near infrared fluorescence image.
  • a reference autofluorescence signal (middle panel) was superimposed on a visible (left panel) image of a shaved non-Tg WT mouse head.
  • An elliptical region of interest (ROI) was set in the frontal cortex (FC), brainstem (BS), and cervical spinal cord (SC) (right panel).
  • FIG. 4b shows fluorescence intensity maps before, 30 minutes, and 240 minutes after intravenous administration of PBB5 (0.1 mg / kg) in 12-month-old WT mice (upper) and PS19 mice (lower). The intensity map was normalized by the FC ROI value after 30 PBB5 injections.
  • FIG. 4g shows the fluorescence intensity (left) and fluorescence lifetime (right) maps 120 minutes after intravenous injection of PPB5 in 11 month old WT mice (upper) and PS19 mice (lower).
  • BS and SC ROI of tau Tg mice showed an extended fluorescence lifetime compared to WT mice (arrow).
  • the fluorescence intensity increased significantly, but this fluorescence lifetime did not change significantly.
  • FIG. 4h shows TPSF curves of SC and FC spots 120 minutes after injection in 11 month old WT and Tg mice. Compared with WT data, a clear delay of fluorescence decay was observed in Tg ⁇ ⁇ ⁇ SC.
  • FIG. 4j shows a scatter plot of fluorescence lifetime in BS and SC ROI 120 minutes after injection versus the number of FSB positive NFT-like lesions per unit area in 20 ⁇ m thick tissue sections of Tg mice.
  • the mean fluorescence lifetime in the brainstem and spinal cord of PS19 mice was significantly increased compared to that of non-Tg WT mice, and was significantly correlated with the number of NFT lesions in BS and SC ROI.
  • TPSF curve is thought to consist of signals of unbound and non-specifically bound compounds with short fluorescence lifetimes and tau lesion-bound compounds with prolonged fluorescence lifetimes depending on fibril growth.
  • the time constant obtained by the exponential function fitting of this curve is useful as a reasonable indicator for the accumulated amount of tau aggregates.
  • FIG. 5 shows a real-time two-photon laser scanning image.
  • the PBB3 signal appeared in blood vessels pre-labeled with sulforhodamine 101, and in the next 5 minutes, the signal diffused from the blood vessels to the spinal cord tissue (FIGS. 5a-f).
  • diffused PBB3 was excreted from the spinal cord tissue, while unbound, but at the same time showed clear binding to tau inclusions (FIGS. 5g and h, wedges).
  • no signal derived from such a binding compound was observed in WT mice. This result indicates that PBB3 rapidly labels tau deposits in the brain through the blood brain barrier.
  • Emission scan was performed for 90 minutes immediately after intravenous injection of [ 11 C] PBB2 (28.3 ⁇ 10.3 MBq), [ 11 C] PBB3 (29.7 ⁇ 9.3 MBq), or [ 11 C] mPBB5 (32.8 ⁇ 5.9 MBq) 3D list mode, energy window 350-750 keV.
  • Radioactive compound injections and scans were performed in dim light to avoid photo-racemization of the compound. All list mode data was sorted into 3D sinograms and then converted into 2D sinograms by Fourier-rebining (frames: 10 ⁇ 1, 6 ⁇ 5, and 5 ⁇ 10 minutes). After injection of the radioactive compound, additive average images at 30-60 minutes and 60-90 minutes were obtained by maximum a posteriori reconstruction.
  • VAI Volume of interest
  • PMOD Technologies PMOD Technologies
  • TSPO TSPO over 90 minutes after intravenous injection of [ 11 C] Ac5216 (34.6 ⁇ 8.8 MBq) in a subgroup of 12-month-old PS19 Tg mice subjected to [ 11 C] PBB3-PET scan Went.
  • [ 11 C] Ac5216-PET scans were performed within 1 week of [ 11 C] PBB3-PET scans. (C in FIG. 6A)
  • FIG. 6A shows in vitro autoradiograms of cerebellar brainstem and AD frontal cortex of PS19 and non-Tg WT mice.
  • [ 11 C] PBB2 and [ 11 C] PBB3 strongly radiolabeled fiber aggregate lesions in mouse brainstem and AD gray matter.
  • [ 11 C] PBB3 binding was inhibited by addition of non-radioactive PPB3 (10 ⁇ M).
  • FIG. 6A b shows an ex vivo autoradiogram of PS19 and non-Tg WT mice and an image of FBS staining of a PS19 brain section. The arrow indicates the brainstem that contains many tau inclusions.
  • [ 11 C] PBB2 and [ 11 C] PBB3 radiolabeled tau inclusions contained in the brainstem and spinal cord of PS19 mice.
  • [ 11 C] PBB3 more selectively radiolabeled the tau inclusion bodies.
  • FIG. 6A shows a [11 C] dynamic scanning data intravenous administration 60-90 minutes after PBB3 obtained by averaging, sagittal and coronal plane PET images and MRI images. Arrows and asterisks indicate the brainstem and striatum, respectively, and the wedge mark indicates a strong radiolabel within the inner brainstem of PS19 mice.
  • FIGS. 6A and 6B show sagittal PET images obtained by averaging dynamic scan data 60 to 90 minutes after [ 11 C] PBB2 administration. We succeeded in visualizing tau lesions in PS19 mice in vivo.
  • FIG. 6A shows FSB stained images (sagittal plane (left panel) and coronal plane (middle panel) images of brain sections removed from PS19 mice after PET scan, and high-magnification image of fibrous tau inclusions ( Right panel)). This shows that the localization of PET signal and NFT-like tau inclusions in PS19 mice are consistent.
  • [ 11 C] PBB3 rapidly crossed the blood brain barrier and unbound and non-specifically bound [ 11 C] PBB3 was immediately cleared from the brain with a half-life of about 10 minutes .
  • the signal [11 C] PBB3 in PS19 mouse brainstem of 12 months of age are maintained over the imaging time (90 minutes), which is significantly differed result of non-Tg WT mice of the same age ( E in FIG. 6A, left panel).
  • the ratio of the target brainstem (BS) to the reference region reached its maximum value in about 70 minutes (e in FIG. 6A, right panel).
  • the decrease continued for 60 minutes.
  • the average ratio of 45-90 minutes was increased by 40% in PS19 mice of the same age compared to 12 month old WT mice.
  • FIG. 6B shows the ex vivo autoradiography images of the mice shown in a and b of FIG. 6B.
  • the arrow in the figure indicates an increase in radiolabeling in PS19 mice.
  • FIGS. 6B and 6F show FSB-stained images using the same sample from which the autoradiographic image was obtained.
  • FIG. 6B g shows time-radioactivity curves in multiple brain tissues of WT mice.
  • FIG. 7 shows coronal plane PET images in the brain of WT mice (left panel) and PS19 Tg mice (right panel) injected with [ 11 C] mPBB5.
  • the image was obtained by averaging the dynamic data 30-90 minutes after injection and overlaid on the MRI template.
  • the PET image shows that [ 11 C] mPBB5 is retained more in the brain stem of PS mice than in WT mice.
  • the PET assay was performed on a Siemens ECAT EXACT HR + scanner (CTI PET Systems) with an axial FOV of 155 mm, 63 consecutive 2.46 mm thick slices, and a cross-sectional resolution of 5.6 mm and axial resolution of 5.4 mm.
  • CTI PET Systems Siemens ECAT EXACT HR + scanner
  • VOI was set to the MR image recorded at the same time and moved to the PET image.
  • VOI was defined in the cerebellar cortex, the medial temporal region including the hippocampus and hippocampus, the proximal side of the frontal cortex, the prewedge of the parietal cortex, and the hemi-oval center.
  • Each VOI included 3 adjacent slices and the data were combined to obtain an average radioactivity concentration for all VOIs.
  • Standardized uptake values (SUV) were calculated from time-integrated regional radioactivity concentrations normalized by injection dose / body weight. The integration interval was performed on data from 30 to 70 minutes. Since the cerebellum was available as a reference brain region, the cerebellar SUV ratio (SUVR) was measured for each target VOI as an indicator of senile plaques or tau deposition.
  • FIG. 8a shows autoradiography of brain sections of AD patients using 10 nM [ 11 C] PBB3 (left) and [ 11 C] PIB (middle).
  • the sections include hippocampus (Hi), parahippocampal gyrus (PH), fusiform gyrus (FF), and white matter (asterisk).
  • Figure 8b is the same AD (top) and normal control; PET was performed on (NC lower) subjects, with MRI (left), and [11 C] PBB3 (middle) and [11C] PIB (right) Show the image.
  • the coronal cut image includes the hippocampus (wedge shape mark).
  • [ 11 C] PBB3 signal increased in the hippocampus of AD patients compared to NC, but there was little change in [ 11 C] PIB signal. This indicates that [ 11 C] PBB3, unlike [ 11 C] PIB, binds strongly to NFT in hippocampus of AD patients.
  • AD Alzheimer's disease
  • AIBN Azobisisobutyronitrile
  • AT8 anti-phospho-tau antibody
  • BF-158 2-[(4-Methylamino) phenyl] quinoline BF-170: 2- (4-aminophenyl) quinoline BF-189: N-methyl-4- [6- (quinolin-2-yl) hexa-1,3,5-trienyl] aniline BF-227: 2- (2- [2-dimethylaminothiazol-5-yl] ethenyl) -6- (2- [fluoro] ethoxy) benzoxazole
  • BSB (E, E) -1-Bromo-2,5-bis (3-hydroxycarbonyl-4-hydroxy) styrylbenzene
  • BTA-1 2- (4-Methylaminophenyl) benzothiazole
  • DM-POTEB 2- [8- (4-Dimethylaminophenyl) octa
  • the compound of the present invention can be used to elucidate the production mechanism of tau protein accumulated in the brain of patients with diseases such as Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, dementia, and other neurodegenerative tauopathy.
  • diseases such as Alzheimer's disease, frontotemporal lobar degeneration, dementia, and other neurodegenerative tauopathy.
  • a therapeutic strategy for the disease can be established.

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Abstract

　本発明は、下記式(I)で表される化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物を提供する。（式(I)中、　R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アシル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；　R3は、水素又はハロゲンであり；　環Aは、ベンゼン環又はピリジン環であり；　環Bは、下記式(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)からなる群から選択され：式(ii)において、Raは、アルキルであり；　R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロヒドロキシアルコキシ、及びアミノアルキルからなる群から選択され；かつBBは、二重結合又は三重結合を表す。上記化合物は、脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための分子プローブとして使用することができる。

Description

脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための新規化合物
　本発明は、脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための新規化合物、その化合物の製造方法、その中間体、及びその使用方法に関する。
　アルツハイマー病（ＡＤ）をはじめとする数多くの神経変性疾患では、脳の細胞内にタウタンパク質凝集体が蓄積し、タウオパチーと総称される。このうち家族型前頭側頭葉変性症（FTLD）（第17染色体に連鎖する前頭側頭型認知症及びパーキンソン症候群（FTDP-17）として知られている。）において、タウ遺伝子に遺伝子変異が発見された。その後、ヒト野生型（WT）又はFTDP-17変異体のタウタンパク質を過剰発現しているTgマウスの研究により、アルツハイマー病（AD）及び非アルツハイマー型（非AD）タウオパチーの神経変性発症機構における、タウアミロイド生成の関与が明らかにされた（非特許文献１）。また、ADにおける神経原線維変化（NFT）と呼ばれるタウタンパク質凝集体は、アミロイドβペプチド(Aβ)からなる老人斑よりも疾患重症度に密接に関連していることが示された（非特許文献２）。ニューロンの減少なくAβ凝集体の蓄積が生じるアミロイド前駆体タンパク質（APP）Tgマウスとは対照的に、タウTgマウスは、ニューロンの深刻な減少を示す（非特許文献３）。
　今後の研究において、生きているヒトの脳とマウスの脳の比較評価することによって、タウオパチーにおける線維性タウタンパク質の神経毒性を病理学的に明らかにすることが必要である。
　インビボイメージング法、例えば、ポジトロン断層撮影法（PET）、光学イメージング、及び核磁気共鳴画像法は、AD患者及びADマウスモデルにおけるAβ沈着物をインビボで可視化することができる。その際に使用される分子プローブとして、[18F]FDDNP、[11C]6-OH-BTA-1(PIB)、[11C]AZD2184、[11C]BF-227、[18F]-BAY94-9172、及び[18F]AV-45などの化合物が知られている（特許文献１～４）。このうち[18F]FDDNPは老人斑にもNFTにも結合することが示唆された。しかしながら、同化合物は、Aβ凝集体の高密度コアに対する結合性を有しているため、AD患者において、タウ病変との相互作用を明確に示すことはできなかった。加えて、同化合物は、老人斑のない非ADタウオパチーの脳においては、タウ凝集体と結合しないため、インビボにおけるタウ病変への結合を直接的に示し得ないという問題があった。したがって、AD及び非ADタウオパチーで脳内に蓄積したタウタンパク質と特異的に結合し、タウ凝集体をイメージングすることができる新たな化合物の開発が求められていた。
特表２００９－５１９２３９号公報 特開２０１２－１０２１０６号公報 特表２０１１－５１６８６６号公報 特表２０１１－５１２３５４号公報
Ballatore, C et al., Tau-mediated neurodegeration in Alzheimer's disease and related disoders., Nat. Rev. Neurosci, 8, 663-72 (2007). Arriagada, P.V. et al., Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer's disease., Neurology 42, 631-639 (1992). Yoshiya, Y. et al., Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model., Neuron 53, 337-351 (2007).
　本発明は、脳内に蓄積したタウタンパク質と特異的に結合することができる新規化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、様々な寸法を有する化合物について、タウ凝集体への結合試験を行った。その結果、13～19Åの特定の長さの基本骨格を有する化合物が、AD及び非ADタウオパチー患者を含む生体内のタウ凝集体に対して親和性を示すことを見出した。この観点に基づき、本発明者らは、タウ凝集体に特異的に結合することができる新規化合物を開発した。
　本発明は、下記式(I)で表される化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、
　R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アシル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
　R3は、水素又はハロゲンであり；
　環Aは、ベンゼン環又はピリジン環であり；
　環Bは、下記式(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)からなる群から選択され：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ；
　式(ii)において、Raは、アルキルであり；
　R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロヒドロキシアルコキシ、及びアミノアルキルからなる群から選択され；かつ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 は、二重結合又は三重結合を表す。
　一実施態様において、式(I)の化合物中、１個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である。
　本発明の化合物は、タウ凝集体に特異的に結合することができる。したがって、本発明の化合物を用いて、脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングすることができる。
　本発明の化合物は、哺乳動物に投与後、速やかに血液脳関門を通過することができる。本発明の化合物は、脳内に存在する半減期が、約10分であり、人体に対する影響が少ないという効果を有する。また、本発明の化合物は、蛍光特性を有するので、放射性同位体標識した本発明の化合物は、その化合物自身の蛍光特性及び放射活性により、二重イメージングを行うことができる。
AD患者の前頭皮質切片の共焦点蛍光イメージを示す。図１aは、PIB及びFSB、並びに抗AβN3(pE)抗体で染色したイメージである。図1bは、PBB1～5及び抗AβN3(pE)抗体で染色したイメージである。 FSB、PIB、THK523、FDDNP、BF-227、及びPBB1～5、並びにAT8によるAD NFT及びピック病の二重蛍光染色イメージを示す。 PBB1～5を用いたPS19マウスにおけるNFT様タウ封入体のインビトロ及びエキソビボラベリングの結果を示す。 PBB1～5以外の化合物を用いた、AD NFT及びPS19マウスにおけるNFT様タウ封入体のインビトロラベリングの結果を示す。 PBB5を用いた非侵襲的近赤外イメージングの結果を示す。 PBB3を用いたリアルタイム2光子レーザースキャニングイメージを示す 図６Ａは、[11C]PBB2及び[11C]PBB3を用いたPS19マウスのタウ病変のPET及びオートラジオグラフィー検出の結果を示す。 図６Ｂは、[11C]PBB2を用いたPS19マウス及び非Tg WTマウスのPET及びオートラジオグラフィー検出の結果を示す。 図７は、[11C]mPBB5を注射したWTマウス（左パネル）及びPS19 Tgマウス（右パネル）の脳内における冠状面PETイメージを示す。 [11C]PBB3及び[11C]PIBを用いたAD患者の脳切片のオートラジオグラフィー（図８a）及びPET（図８b）イメージを示す。
（１．定義）
　用語「アルキル」とは、脂肪族飽和炭化水素の水素原子１個が失われて生じる1価の基を意味する。アルキルは、例えば、1～15個の炭素原子、典型的には、1～10個、1～8個、1～6個、1～5個、1～4個、1～3個、1～2個、又は2～6個の炭素原子を有する。アルキルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキルの例を挙げると、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルなどがある。アルキルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
　本願明細書において、1～15個、1～10個、1～8個、1～6個、1～5個、1～4個、1～3個、1～2個、2～8個、2～6個、2～4個、3～8個、3～6個、4～8個、4～6個等の炭素原子を、それぞれ、C1-15、C1-10、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-8、C2-6、C2-4、C3-8、C3-6、C4-8、及びC4-6等とも示す。
　用語「シクロアルキル」とは、炭素環を形成する脂肪族飽和炭化水素の水素原子１個が失われて生じる1価の基を意味する。シクロアルキルは、例えば、3～10個の炭素原子、典型的には、3～8個、3～6個、3～5個、3～4個、4～5個、4～6個、又は4～8個の炭素原子を有する。アルキルの例を挙げると、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンなどがある。シクロアルキルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
　用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を持つ脂肪族不飽和炭化水素基を意味する。アルケニルは、例えば、2～15個の炭素原子、典型的には、2～10個、2～8個、2～6個、2～5個、2～4個、2～3個、3～6個、3～8個、4～６個、4～７個、又は4～8個の炭素原子を有する。アルケニルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルケニルの例を挙げると、限定されないが、具体的には、ビニル（-CH=CH2）、アリル（-CH2CH=CH2）、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、1,3-ブタジエニル（-CH=CH-CH=CH2）、及びヘプタ-1,6-ジエン-4-イル（-CH2-(CH2CH=CH2)2）などがある。アルケニルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
　用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を持つ脂肪族不飽和炭化水素基を意味する。アルキニルは、例えば、2～15個の炭素原子、典型的には、2～10個、2～8個、2～6個、2～5個、2～4個、2～3個、3～6個、4～６個、4～７個、又は4～8個の炭素原子を有する。アルキニルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキニルの例を挙げると、限定されないが、エチニル（-C≡CH）、-C≡CH(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及び-CH2C≡C(CH2CH3)などがある。アルキニルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
　用語「アシル」とは、-CO-Rで表される基を意味する。ここで、Rは、例えば、アルキル、アルケニル、又はアルキニルなどである。アシルの例を挙げると、限定されないが、アセチル（-COCH3）、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、オクチルカルボニル、2-エチルヘキシルカルボニル、ドデシルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ナフチルカルボニル、及びピリジルカルボニルなどがある。アシルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
　用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、-OHを意味する。
　用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基（-OH）で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例を挙げると、限定されないが、ヒドロキシメチル（-CH2OH）、2-ヒドロキシエチル（-CH2CH2OH）、1-ヒドロキシエチル（-CH(OH)CH3）、3-ヒドロキシプロピル（-CH2CH2CH2OH）、2-ヒドロキシプロピル（-CH2CH(OH)CH3）、及び1-ヒドロキシプロピル（-CH(OH)CH2CH3）などがある。ヒドロキシアルキルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
　用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ（-F）、クロロ（-Cl）、ブロモ（-Br）、及びヨード（-I）を意味する。
　用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合しているアルキル（すなわち、-O-アルキル）を意味する。アルコキシの例を挙げると、限定されないが、メトキシ（-O-メチル）、エトキシ（-O-エチル）、プロポキシ（-O-プロピル）、-O-イソプロピル、-O-2-メチル-1-プロピル、-O-2-メチル-2-プロピル、-O-2-メチル-1-ブチル、-O-3-メチル-1-ブチル、-O-2-メチル-3-ブチル、-O-2,2-ジメチル-1-プロピル、-O-2-メチル-1-ペンチル、3-O-メチル-1-ペンチル、-O-4-メチル-1-ペンチル、-O-2-メチル-2-ペンチル、-O-3-メチル-2-ペンチル、-O-4-メチル-2-ペンチル、-O-2,2-ジメチル-1-ブチル、-O-3,3-ジメチル-1-ブチル、-O-2-エチル-1-ブチル、-O-ブチル、-O-イソブチル、-O-t-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、及び-O-ヘキシルがある。アルコキシは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
　用語「ハロアルキル」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルを意味する。ハロアルキルには、フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル、及びヨードアルキルがある。ハロアルキルの例を挙げると、限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ブロモエチル、ヨードエチル、フルオロプロピル、クロロプロピル、ブロモプロピル、ヨードプロピル、フルオロブチル、クロロブチル、ブロモブチル、ヨードブチル、フルオロペンチル、クロロペンチル、ブロモペンチル、ヨードペンチル、フルオロヘキシル、クロロヘキシル、ブロモヘキシル、ヨードヘキシル、フルオロヘプチル、クロロヘプチル、ブロモヘプチル、ヨードヘプチル、フルオロオクチル、クロロオクチル、ブロモオクチル、及びヨードオクチルなどがある。ハロアルキルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
　用語「ハロアルコキシ」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルコキシ（すなわち、-O-ハロアルキル）を意味する。ハロアルコキシには、フルオロアルコキシ、クロロアルコキシ、ブロモアルコキシ、及びヨードアルコキシがある。
　用語「ハロヒドロキシアルキル」とは、ハロゲンで置換されたヒドロキシアルキルを意味する。ハロヒドロキシアルキルには、フルオロヒドロキシアルキル、クロロヒドロキシアルキル、ブロモヒドロキシアルキル、及びヨードヒドロキシアルキルがある。ハロヒドロキシアルキルの例を挙げると、1-ブロモ-3-プロパノール、1-ヨード-3-プロパノール、1-ブロモ-2-エタノール、1-ヨード-2-エタノール、1-ブロモ-1-メタノール、又は1-ヨード-1-メタノールなどがある。
　用語「ハロヒドロキシアルコキシ」とは、ヒドロキシ基で置換されたハロアルコキシを意味する。ハロヒドロキシアルコキシには、フルオロヒドロキシアルコキシ、クロロヒドロキシアルコキシ、ブロモヒドロキシアルコキシ、及びヨードヒドロキシアルコキシがある。ハロヒドロキシアルコキシの例を挙げると、-O-CH(F)(OH)、-O-CH2CH(F)(OH)、-O-CH(OH)-CH2(F)、-O-CH2-CH(F)(OH)、-O-CH(OH)-CH2-CH2(F)、-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)、-O-CH(CH2-F)(CH2OH)及び-O-CH2-CH2-CH(F)(OH)などがある。
　用語「ニトロ」とは、-NO2を意味する。
　用語「アミノ」とは、-NH2を意味する。
　用語「アミノアルキル」とは、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルの例を挙げると、限定されないが、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、及びアミノオクチルなどがある。
　用語「置換基」とは、ある化学構造式において、導入される1以上の原子又は原子団を意味する。置換基の例を挙げると、例えば、C1-8アルキル(メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、又はn-ヘキシル若しくはその異性体など)、C2-8アルケニル（ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、及び-C(CH2CH3)=CH2など）、C2-8アルキニル（エチニル、-C≡CH(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及び-CH2C≡C(CH2CH3)など）、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロへキシルなど)、アミノ、ニトロ、アシル（アセチルなど）(-COCH3)、カルボキシル(-COOH)、エステル(-COORx、ここでRxはC1-6アルキルなどである)、アミド(-CONRyRz、ここでRy及びRzは独立にH又はC1-6アルキルなどである)、チオール(-SH)、スルホン酸(-SO3H)、ニトリル(-CN)、芳香族環(アリール、フェニル、ベンゾイル、又はナフタレニルなど)、複素環(ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、又はピリジニルなど)などがある。
　用語「医薬として許容し得る塩」とは、哺乳動物、特にヒトに対して有害でない塩を指す。医薬として許容し得る塩は、無機酸若しくは無機塩基、又は有機酸若しくは有機塩基を含む、無毒性の酸又は塩基を用いて形成することができる。医薬として許容し得る塩の例を挙げると、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などから形成される金属塩、、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）及びプロカインなどから形成される有機塩などがある。また、医薬として許容し得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。
　用語「医薬として許容し得る担体」とは、生理食塩水溶液、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを意味する。医薬として許容し得る担体の例を挙げると、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（PBS）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース、及び乳酸リンゲル注射液などがある。
　用語「有効量」とは、目的の効果を得ることができる、化合物又は組成物の量をいう。例えば、一部の実施態様において、有効量は、タウイメージングが可能な、化合物又は組成物の量をいう。
　用語「溶媒和物」とは、本発明化合物に対する1つ又は複数の溶媒分子の会合により形成される含溶媒化合物を意味する。溶媒和物は、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物、及び四溶媒和物を含む。また、溶媒和物は、水和物を含む。
　用語「水和物」とは、非共有結合性分子間力によって拘束された化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む化合物又はその塩を意味する。水和物は、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、及び四水和物などを含む。
　用語「治療」とは、疾患又は状態の進行、重症度及び/又は持続期間を低減すること又は寛解することを意味する。
　用語「予防」とは、所定の疾患又は状態を獲得する又は進行させる危険の低減、或いは、所定の疾患又は条件の1つ又は複数の症状の再発、開始、又は進行の低減又は抑制を意味する。
　用語「タウイメージング」とは、脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングすることを意味する。当該イメージングは、ポジトロン断層撮影法（Positron Emission Tomography, PET）、蛍光顕微鏡測定法、多光子イメージング法、二光子イメージング法、近赤外蛍光イメージング法、オートラジオグラフィー、及び単一光子放射断層撮影法（Single photon emission computed tomography, SPECT）などにより行うことができる。
（２．本発明の化合物）
　本発明は、下記式(I)で表される化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、
　R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アシル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
　R3は、水素又はハロゲンであり；
　環Aは、ベンゼン環又はピリジン環であり；
　環Bは、下記式(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)からなる群から選択され：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 ；
　式(ii)において、Raは、アルキルであり；
　R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロヒドロキシアルコキシ、及びアミノアルキルからなる群から選択され；かつ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 は、二重結合又は三重結合を表す。
　一実施態様において、環Bは、式(i)又は式(ii)である。他の実施態様において、環Bは、式(i)である。また他の実施態様において、環Bは、式(ii)である。環Bが、式(ii)である場合、カウンターアニオンの種類は、特に制限されないが、p-トルエンスルホネート又はI-などがある。一実施態様において、環Bは、式(iii)である。別の実施態様において、環Bは、式(iv)である。
　環Bが、式(i)である場合、R4及びR5は、式(i)のベンゾチアゾール環の置換可能な位置に存在することができる。好ましくは、R4及びR5は、それぞれ、式(i)のベンゾチアゾール環の6位及び5位に存在する。環Bが、式(ii)である場合、R4及びR5は、式(ii)のベンゾチアゾリウム環の置換可能な位置に存在することができる。好ましくは、R4及びR5は、それぞれ、式(ii)のベンゾチアゾリウム環の6位及び5位に存在する。環Bが、式(iii)である場合、R4及びR5は、式(iii)のベンゾフラン環の置換可能な位置に存在することができる。好ましくは、R4及びR5は、それぞれ、式(iii)のベンゾフラン環の5位及び6位に存在する。環Bが、式(iv)である場合、R4及びR5は、式(iv)のキノリン環の置換可能な位置に存在することができる。好ましくは、R4及びR5は、それぞれ、式(iv)のキノリン環の6位及び7位に存在する。
　一実施態様において、環Aは、ピリジン環である。他の実施態様において、環Aは、ベンゼン環である。好ましくは、環Aは、式(I)の構造式の向きにおいて、下記構造式で表されるピリジン環である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　一実施態様において、R1及びR2は、いずれも水素である。
　一実施態様において、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はアルキル、特にC1-8アルキル、好ましくはメチルである。他の実施態様において、R1は、水素であり、R2は、アルキル、特にC1-6アルキル、好ましくはメチルである。さらに他の実施態様において、R1及びR2は、いずれもアルキル、特にC1-6アルキル、好ましくはメチルである。
　一実施態様において、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はアルケニル、特に、C2-8アルケニル、好ましくは、アリル（-CH2CH=CH2）又はヘプタ-1,6-ジエン-4-イル（-CH2-(CH2CH=CH2)2）である。他の実施態様において、R1は、水素であり、R2は、アルケニル、特に、C1-8アルケニル、好ましくは、アリル（-CH2CH=CH2）又はヘプタ-1,6-ジエン-4-イル（-CH2-(CH2CH=CH2)2）である。さらに他の実施態様において、R1及びR2は、いずれもアルケニル、特に、C1-8アルケニル、好ましくは、アリル（-CH2CH=CH2）又はヘプタ-1,6-ジエン-4-イル（-CH2-(CH2CH=CH2)2）である。
　一実施態様において、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はアシル、特に、C1-8アシル、好ましくは、アセチル（-COCH3）である。他の実施態様において、R1は、水素であり、R2は、アシル、特に、C1-8アシル、好ましくは、アセチル（-COCH3）である。さらに他の実施態様において、R1及びR2は、いずれもアシル、特に、C1-8アシル、好ましくは、アセチル（-COCH3）である。
　一実施態様において、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はヒドロキシアルキル、特に、ヒドロキシC1-8アルキル、好ましくは、ヒドロキシプロピル、より好ましくは3-ヒドロキシプロピル（-CH2CH2CH2OH）である。他の実施態様において、R1は、水素であり、R2は、ヒドロキシアルキル、特に、ヒドロキシC1-8アルキル、好ましくは、ヒドロキシプロピル、より好ましくは3-ヒドロキシプロピル（-CH2CH2CH2OH）である。さらに他の実施態様において、R1及びR2は、いずれもヒドロキシアルキル、特に、ヒドロキシC1-8アルキル、好ましくは、ヒドロキシプロピル、より好ましくは3-ヒドロキシプロピル（-CH2CH2CH2OH）である。
　一実施態様において、R3は、水素である。他の実施態様において、R3は、ハロゲン、すなわち、F、Cl、Br又はIである。好ましくは、R3は、Fである。好ましくは、R3は、18Fである。R3は、式(I)の構造式の向きにおいて、下記に示す位置に存在することが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　好ましくは、環AとR3との関係は、式(I)の構造式の向きにおいて、以下である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　一実施態様において、Raは、アルキル、好ましくは、C1-8アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルである。
　一実施態様において、R4及びR5は、いずれも水素である。
　一実施態様において、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素又はヒドロキシである。他の実施態様において、R4は、ヒドロキシであり、R5は、水素である。また他の実施態様において、R4は、水素であり、R5は、ヒドロキシである。さらに他の実施態様において、R4及びR5は、いずれもヒドロキシである。
　一実施態様において、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素又はアルコキシ、特にメトキシである。他の実施態様において、R4は、アルコキシ、特にメトキシであり、R5は水素である。また他の実施態様において、R4は、水素であり、R5は、アルコキシ、特にメトキシである。さらに他の実施態様において、R4及びR5は、いずれもアルコキシ、特にメトキシである。
　一実施態様において、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素又はハロヒドロキシアルコキシ、特にフルオロヒドロキシアルコキシ、好ましくは、フルオロヒドロキシC1-3アルコキシ、より好ましくは、-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)若しくは-O-CH(CH2-F)(CH2OH)である。他の実施態様において、R4は、ハロヒドロキシアルコキシ、特にフルオロヒドロキシアルコキシ、好ましくは、フルオロヒドロキシC1-3アルコキシ、より好ましくは、-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)、又は-O-CH(CH2-F)(CH2OH)であり、R5は水素である。また他の実施態様において、R4は、水素であり、R5はハロヒドロキシアルコキシ、特にフルオロヒドロキシアルコキシ、好ましくは、フルオロヒドロキシC1-3アルコキシ、より好ましくは、-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)、又は-O-CH(CH2-F)(CH2OH)である。さらに他の実施態様において、R4及びR5は、いずれもハロヒドロキシアルコキシ、特にフルオロヒドロキシアルコキシ、好ましくは、フルオロヒドロキシC1-3アルコキシ、より好ましくは、-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)、又は-O-CH(CH2-F)(CH2OH)である。一実施態様において、フルオロヒドロキシアルコキシは、放射性同位体を含む。好ましくは、当該フルオロヒドロキシアルコキシは、-O-CH2-CH(OH)-CH2(18F)、又は-O-CH(CH2-18F)(CH2OH)である。
　一実施態様において、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素又はアミノアルキル、特にアミノメチル若しくはアミノエチルである。他の実施態様において、R4は、アミノアルキル、特にアミノメチル又はアミノエチルであり、R5は、水素である。また他の実施態様において、R4は、水素であり、R5は、アミノアルキル、特にアミノメチル又はアミノエチルである。さらに他の実施態様において、R4及びR5は、いずれもアミノアルキル、特にアミノメチル又はアミノエチルである。
　一実施態様において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 は、二重結合である。
　他の実施態様において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 は、三重結合である。
　一実施態様において、式(I)の化合物から、下記化合物は除かれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　一実施態様において、式(I)の化合物は、下記式(II)により表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、R1～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 は、上記式(I)の化合物で定義したものである。）。
　一実施態様において、式(I)の化合物は、下記式(III)により表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中、R1～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 は、式(I)の化合物で定義したものである。）。
　一実施態様において、式(I)の化合物は、下記式(IV)により表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （式中、R1～R5、Ra及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 は、式(I)の化合物で定義したものである。）。
　一実施態様において、式(I)の化合物は、下記式(V)により表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （式中、R1～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 は、式(I)の化合物で定義したものである。）。
　一実施態様において、式(I)の化合物は、下記式(VI)により表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 （式中、R1～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 は、式(I)の化合物で定義したものである。）。
　一実施態様において、式(I)～(VI)の化合物中、１個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である。放射性同位体は、15O、13N、11C、及び18Fなどからなる群から選択されるが、特に限定されない。好ましくは、放射性同位体は、11C又は19Fである。このうち、11Cの半減期が約20分であり、18Fの半減期が約110分であることを考慮すれば、18Fで標識した化合物の方が商業的利用価値が高いものと考えられる。したがって、最も好ましくは、放射性同位体は、18Fである。
　好ましくは、R1～R5のいずれか１つ以上が、放射性同位体を含む基である。さらに好ましくは、R1及び/又はR2が、放射性同位体を含む基、例えば、11Cを含む基（11CH3を含めた[11C]アルキルなど）である。より好ましくは、R3が、放射性同位体を含む基、例えば、-18Fである。より好ましくは、R4及び/又はR5が放射性同位体を含む基、例えば、11Cを含む基（-O11CH3を含めた[11C]アルコキシなど）、又は18Fを含む基（-O-CH2-CH(OH)-CH2(18F)及び-O-CH(CH2-18F)(CH2OH)を含めた[18F]フルオロヒドロキシアルコキシなど）である。ここで、[11C]アルキルは、アルキルを構成する炭素原子のうちの１つ以上の炭素原子が、11Cであることを意味する。[11C]アルコキシは、アルコキシを構成する炭素原子のうちの１つ以上の炭素原子が、11Cであることを意味する。[18F]フルオロヒドロキシアルコキシは、ヒドロキシアルコキシに18Fが結合した基を意味する。
　本発明の化合物の具体的な例を挙げると、以下の化合物がある：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　一実施態様において、上記具体的化合物中、１個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である。好ましくは、ベンゼン環又はピリジン環に結合した窒素上の炭素原子が、放射性同位体11Cである。好ましくは、上記具体的化合物中のFが、放射性同位体18Fである。好ましくは、ベンゾチアゾール環に結合したメトキシ基の炭素原子が、放射性同位体11Cである。さらに好ましくは、上記具体的化合物の構造式中に示す＊印の原子（構造式中に＊印が2つある場合は、そのうちのいずれか１つ又は2つ）が、その原子の放射性同位体、例えば、11C又は18Fである。本明細書中において、[11C]PBB3等の名称は、PBB3等の構造式中の＊印の原子上が11Cであることを意味する。
（３．本発明の化合物の製造方法）
（合成例１）
　本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム１に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　上記式中、A、B、R1～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 は、前記式(I)の化合物において定義したものであり、Halは、ハロゲン、特にブロモである。
　本発明の化合物の製造方法は、化合物(c1)を、NHR1R2と反応させ、式(I)の化合物を得る工程２を含む。好ましくは、本発明の化合物の製造方法は、化合物(a1)を化合物(b1)とカップリングさせ、化合物(c1)を得る工程１、及び化合物(c1)を、NHR1R2と反応させ、式(I)の化合物を得る工程２を含む。
　上記工程１の反応は、ウィッティヒ反応の条件下で行うことができる。当該反応は、アルゴン又は窒素などの不活性ガス雰囲気下で行うことができる。当該反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はナトリウムエトキシドなどの塩基を使用すること好ましい。当該反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）又はN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）などの不活性溶媒中で行われる。当該反応の温度は、制限されないが、0℃（氷浴下）～室温の範囲内とすることができる。
　上記工程２の反応は、芳香族求電子置換反応の条件下で行うことができる。当該反応は、トリエチルアミンなどの塩基を用いて行うことができる。当該反応は、好ましくは、DMFなどの不活性溶媒中、又はメタノール若しくはエタノールなどのアルコール溶媒中で行われる。当該反応の温度は、制限されないが、0℃（氷浴下）～還流温度、例えば、0℃～160℃、30～150℃、60～140℃、90℃～130℃、又は120℃である。
　上記工程１及び/又は工程２の反応前において、必要であれば、各化合物を、適切な保護基により保護した後で行うことができる。R1～R5のいずれか1つ以上がヒドロキシ又はアミノ基を有する場合、当該ヒドロキシ又はアミノ基を適切な保護基で保護することが好ましい。ヒドロキシ又はアミノ基の保護基の例を挙げると、メチル基及びエチル基などのアルキル基、ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基（-Si(CH3)2(t-C4H9)）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc：-COO-(t-C4H9)）、メトキシメチル基（-CH2OCH3）、及びエトキシメチル基（-CH2OCH2CH3）などがある。脱保護は、適切な工程において、当業者に公知の方法により行うことができる。
（合成例２）
　R1及びR2が水素である、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム２に従って製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　上記式中、A、B、R3～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 は、前記式(I)の化合物において定義したものである。
　本発明の化合物の製造方法は、化合物(c2)を、還元し、式(I-i)の化合物（式(I)中、R1及びR2＝Hである化合物）を得る工程２を含む。また、本発明の化合物の製造方法は、工程２の前に、さらに、化合物(a2)を化合物(b2)とカップリングさせ、化合物(c2)を得る工程１を含む。
　上記工程１の反応は、ウィッティヒ反応の条件下で行うことができる。当該反応は、アルゴン又は窒素などの不活性ガス雰囲気下で行うことができる。当該反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はナトリウムエトキシドなどの塩基を使用すること好ましい。当該反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）又はN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）などの不活性溶媒中で行われる。当該反応の温度は、制限されないが、0℃（氷浴下）～室温の範囲内とすることができる。
　上記工程２の還元は、芳香族ニトロ基をアミノ基に変換する還元条件下で行うことができる。例えば、当該還元は、酸性溶液中で鉄、亜鉛、若しくは塩化スズを用いて行うことができる。酸性溶液は、酢酸、塩酸、又はこれらの混合液を使用することができる。さらに、塩化アンモニウムなどの塩を用いてもよい。当該還元は、メタノール、エタノール若しくはプロパノールなどのアルコール溶液中で行うことができる。当該還元は、制限されないが、室温～還流温度で行うことができる。例えば、当該還元は、20℃～100℃、40℃～90℃、又は80℃で行うことができる。また、当該還元は、白金などの金属触媒を用いた接触水素化、又は水素化リチウムアルミニウムなどの金属ヒドリドを用いる還元により行うことができる。
　上記工程１及び/又は工程２の反応前において、必要であれば、各化合物を、適切な保護基により保護した後で行うことができる。R3～R5のいずれか1つ以上がヒドロキシ又はアミノ基を有する場合、当該ヒドロキシ又はアミノ基を適切な保護基で保護することが好ましい。ヒドロキシ又はアミノ基の保護基の例を挙げると、メチル基及びエチル基などのアルキル基、ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基（-Si(CH3)2(t-C4H9)）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc：-COO-(t-C4H9)）、メトキシメチル基（-CH2OCH3）、及びエトキシメチル基（-CH2OCH2CH3）などがある。脱保護は、適切な工程において、当業者に公知の方法により行うことができる。
（合成例３）
　R1が水素でなく、R2が水素である、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム３に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　上記式中、A、B、R1、R3～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 は、前記式(I)の化合物において定義したものであり、但し、R1は水素でなく、Xは、脱離基、例えば、Cl、Br若しくはIなどのハロゲン、メトキシ若しくはエトキシなどのアルコキシ、トリフラート（-OSO2-CF3）、カルボキシラート（-OCO-R）、又はアジ基（-N3）である。
　スキーム３において、出発物質である式(I-i)の化合物は、上記スキーム２に従って合成することができる。
　上記スキーム３を参照して、本発明の化合物の製造方法は、式(I-i)の化合物をR1Xと反応させることにより、式(I-ii)の化合物（式(I)中、R1≠H及びR2＝Hである化合物）を得る工程１を含むことができる。
　上記工程１の反応は、アミノ基のアルキル化、アルケニル化、アシル化又はヒドロキシアルキル化である。R1が、アルキル、アルケニル、又はヒドロキシアルキル等である場合、求核置換反応の条件下で行うことができる。この場合、Xは、ハロゲン、特に、Cl、Br、又はI、又はトリフラート（-OSO2-CF3）であることが好ましい。当該反応は、K2CO3若しくはトリエチルアミンなどの塩基、又は水素化ナトリウム若しくは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてもよい。当該反応は、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で行ってもよい。当該反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくはN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、又はメタノール若しくはエタノールなどのアルコール溶媒中で行ってもよい。当該反応は、制限されないが、0℃（氷浴下）～室温又は室温～還流温度、例えば、0℃～160℃、30～150℃、60～140℃、90℃～130℃、又は120℃で行うことができる。
　上記工程１の反応において、式(I-ii)中、R1がメチルである場合、別法として、式(I-i)の化合物を、ホルムアルデヒド若しくはパラホルムアルデヒドと反応させ、その後、該生成物を、水素化ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元させてもよい。
　上記工程１の反応は、R1が、アシル等である場合、求核アシル置換反応の条件下で行うことができる。この場合、Xは、Cl、Br若しくはIなどのハロゲン、メトキシ若しくはエトキシなどのアルコキシ、カルボキシラート（-OCO-R）、又はアジ基（-N3）であることが好ましい。当該反応は、K2CO3若しくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。当該反応は、HClなどの酸性条件下で行ってもよい。当該反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、若しくはN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で行うことができる。当該反応は、制限されないが、0℃（氷浴下）～還流温度で行うことができる。
　上記工程１の反応前において、必要であれば、各化合物を、適切な保護基により保護した後で行うことができる。R1、R3～R5のいずれか1つ以上がヒドロキシ又はアミノ基を有する場合、当該ヒドロキシ又はアミノ基を適切な保護基で保護することが好ましい。ヒドロキシ又はアミノ基の保護基の例を挙げると、メチル基及びエチル基などのアルキル基、ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基（-Si(CH3)2(t-C4H9)）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc：-COO-(t-C4H9)）、メトキシメチル基（-CH2OCH3）、及びエトキシメチル基（-CH2OCH2CH3）などがある。脱保護は、当業者に公知の方法により行うことができる。
　例えば、R4及びR5のいずれか一方又は双方がOHである場合、スキーム３の工程２～４に示すように、式(I-i)の化合物から、式(I-i)保護体１を合成し、R1Xと反応させ、その後、脱保護により、式(I-ii)の化合物を合成してもよい。スキーム３に示す工程２は、R4のみがOHである場合の工程である。R5のみがOHである場合、又はR4及びR5の双方がOHである場合も同様に、保護体を合成できることは、当業者であれば容易に理解できるであろう。当該保護体は、式(I-i)の化合物を、t-ブチルジメチルクロロシランと反応させることにより得ることができる。当該反応は、イミダゾールなどの塩基を用いてもよい。当該反応は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、当該反応は、通常、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒下で行われる。当該反応の温度は、室温であることが好ましい。
　式(I-i)保護体１を製造後、R1Xと反応させることにより、式(I-ii)保護体を製造することができる（工程３）。当該反応は、上記工程１と同様の反応条件でよい。その後、式(I-ii)保護体を脱保護することにより、R4及びR5のいずれか一方又は双方がOHである式(I-ii)の化合物を得ることができる。当該脱保護は、塩酸などの酸、又はテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド水和物などのフッ化物イオンを用いて行うことができる。
　また、例えば、R4及びR5のいずれか一方又は双方がアミノアルキルである場合、スキーム３の工程５～７に示すように、式(I-i)の化合物から、式(I-i)保護体２を合成し、R1Xと反応させ、その後、脱保護により、式(I-ii)の化合物を合成してもよい。スキーム３に示す工程５は、R4のみがアミノアルキルである場合の工程である。R5のみがアミノアルキルである場合、又はR4及びR5がアミノアルキルである場合も同様に、保護体を合成できることは、当業者であれば容易に理解できるであろう。当該保護体は、式(I-i)の化合物を、二炭酸-tert-ブチルと反応させることにより得ることができる。
　スキーム３において、R1Xが、11CH3-Xなどの[11C]アルキル-Xである場合、-11CH3などの[11C]アルキルを導入することができる。
（合成例４）
　R1が水素でなく、R2が水素である、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム４に従って製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　上記式中、A、B、R1、R3～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 は、前記式(I)の化合物において定義したものであり、但し、R1は水素でない。
　本発明の化合物の製造方法は、化合物(c3)を、ルイス酸と反応させ、式(I-ii)の化合物（式(I)中、R1≠H及びR2＝Hである化合物）を得る工程２を含む。さらに、還元後、R2Xと反応させることにより、式(I-iii)の化合物（式(I)中、R1及びR2≠Hである化合物）を得る工程３を含むことができる。また、本発明の化合物の製造方法は、工程２の前に、さらに、化合物(a3)を化合物(b3)とカップリングさせ、化合物(c3)を得る工程１を含んでもよい。
　上記工程１の反応は、ウィッティヒ反応の条件下で行うことができる。当該反応は、アルゴン又は窒素などの不活性ガス雰囲気下で行うことができる。当該反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はナトリウムエトキシドなどの塩基を使用すること好ましい。当該反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン（THF）又はN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）などの不活性溶媒中で行われる。当該反応の温度は、制限されないが、0℃（氷浴下）～室温の範囲内とすることができる。
　上記工程２の反応は、Boc（tert-ブトキシカルボニル基）の脱保護条件下で行われる。ルイス酸は、好ましくは、BBr3である。当該反応は、アルゴン又は窒素などの不活性ガス雰囲気下で行うことができる。当該反応は、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの不活性溶媒中で行うことができる。当該反応の温度は、室温とすることができる。
　上記工程１及び/又は工程２の反応前、必要であれば、各化合物を、適切な保護基により保護した後で行うことができる。R1、R3～R5のいずれか1つ以上がヒドロキシ又はアミノ基を有する場合、当該ヒドロキシ又はアミノ基を適切な保護基で保護することが好ましい。ヒドロキシ又はアミノ基の保護基の例を挙げると、メチル基及びエチル基などのアルキル基、ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基（-Si(CH3)2(t-C4H9)）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc：-COO-(t-C4H9)）、メトキシメチル基（-CH2OCH3）、及びエトキシメチル基（-CH2OCH2CH3）などがある。脱保護は、適切な工程において、当業者に公知の方法により行うことができる。
（合成例５）
　R1及びR2が水素でない、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム５に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　上記式中、A、B、R1～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 は、前記式(I)の化合物において定義したものであり、但し、R1及びR2は水素でなく、Xは、脱離基、例えば、Cl、Br若しくはIなどのハロゲン、メトキシ若しくはエトキシなどのアルコキシ、トリフラート（-OSO2-CF3）、カルボキシラート（-OCO-R）、又はアジ基（-N3）である。
　出発物質である式(I-ii)の化合物は、上記スキーム３又は４に従って合成することができる。上記スキーム５を参照して、本発明の化合物の製造方法は、式(I-ii)の化合物をR2Xと反応させることにより、式(I-iii)の化合物（式(I)中、R1及びR2≠Hである化合物）を得る工程１を含むことができる。R1とR2とが同じ基である場合、上記スキーム３又は４において、式(I-i)の化合物から、直接、式(I-iii)の化合物を合成することもできる。
　スキーム５の工程１の反応は、上記スキーム３の工程１の反応と同様、アミノ基のアルキル化、アルケニル化、アシル化又はヒドロキシアルキル化である。スキーム５の工程１は、上記スキーム３の工程１と同じ条件下で行うことができる。
　上記工程１の反応前において、必要であれば、各化合物を、適切な保護基により保護した後で行うことができる。R1～R5のいずれか1つ以上がヒドロキシ又はアミノ基を有する場合、当該ヒドロキシ又はアミノ基を適切な保護基で保護することが好ましい。ヒドロキシ又はアミノ基の保護基の例を挙げると、メチル基及びエチル基などのアルキル基、ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基（-Si(CH3)2(t-C4H9)）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc：-COO-(t-C4H9)）、メトキシメチル基（-CH2OCH3）、及びエトキシメチル基（-CH2OCH2CH3）などがある。脱保護は、当業者に公知の方法により行うことができる。
　例えば、R4及びR5のいずれか一方又は双方がOHである場合、スキーム４の工程２に示すように、式(I-ii)保護体を製造してもよい。スキーム４に示す工程２は、R4のみがOHである場合の工程である。当該保護体は、式(I-ii)の化合物を、t-ブチルジメチルクロロシランと反応させることにより得ることができる。当該反応は、イミダゾールなどの塩基を用いてもよい。当該反応は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、当該反応は、通常、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒下で行われる。当該反応の温度は、室温であることが好ましい。R4がOHでなくR5がOHである場合、又はR4及びR5がOHである場合も、同様に、保護体を合成できることは、当業者であれば容易に理解できるであろう。
　式(I-ii)保護体を製造後、R1Xと反応させることにより、式(I-iii)保護体を製造することができる（工程３）。当該反応は、上記工程１と同様の反応条件でよい。その後、式(I-ii)保護体を脱保護することにより、R4及びR5のいずれか一方又は双方がOHである式(I-iii)の化合物を得ることができる。当該脱保護は、塩酸などの酸又はフッ化物イオンを用いて行うことができる。
　上記工程１において、R2Xが、11CH3-Xなどの[11C]アルキル-Xである場合、-11CH3などの[11C]アルキルの放射性同位体を導入することができる。
（合成例６）
　R3がハロゲンである、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム６に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　上記式中、A、B、R1～R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 は、前記式(I)の化合物において定義したものであり、但し、R3はハロゲン、特にFである。スキーム６の方法により、18Fの放射性導体を導入することができる。
　上記工程１の反応前において、必要であれば、各化合物を、適切な保護基により保護した後で行うことができる。R1～R5のいずれか1つ以上がヒドロキシ又はアミノ基を有する場合、当該ヒドロキシ又はアミノ基を適切な保護基で保護することが好ましい。ヒドロキシ又はアミノ基の保護基の例を挙げると、メチル基及びエチル基などのアルキル基、ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基（-Si(CH3)2(t-C4H9)）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc：-COO-(t-C4H9)）、メトキシメチル基（-CH2OCH3）、及びエトキシメチル基（-CH2OCH2CH3）などがある。脱保護は、当業者に公知の方法により行うことができる。
　例えば、工程２に示すように、R1及びR2のいずれか一方、又は双方が水素である場合、工程１の反応の前に、tert-ブトキシカルボニル基（Boc：-COO-(t-C4H9)）などの保護基で保護することが好ましい。また、R4及びR5のいずれか一方又は双方が、OHである場合、工程１の反応の前に、エトキシメチル基（-CH2OCH2CH3）で保護することが好ましい。
（合成例７）
　R4がアルコキシである、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム７に従って製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　上記式中、A、B、R1～R3、R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 は、前記式(I)の化合物において定義したものであり、Alkはアルキルを意味し、かつXは脱離基を意味する。
　上記スキーム７を参照して、本発明の化合物の製造方法は、化合物(a7)をAlk-Xと反応させることにより、式(I-v)の化合物（式(I)中、R4がメトキシである化合物）を得る工程１を含むことができる。
　上記工程１の反応前において、必要であれば、各化合物を、適切な保護基により保護した後で行うことができる。R1～R3、及びR5のいずれか1つ以上がヒドロキシ又はアミノ基を有する場合、当該ヒドロキシ又はアミノ基を適切な保護基で保護することが好ましい。ヒドロキシ又はアミノ基の保護基の例を挙げると、メチル基及びエチル基などのアルキル基、ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基（-Si(CH3)2(t-C4H9)）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc：-COO-(t-C4H9)）、メトキシメチル基（-CH2OCH3）、及びエトキシメチル基（-CH2OCH2CH3）などがある。脱保護は、当業者に公知の方法により行うことができる。
　Alk-Xが、11CH3-Xなどの[11C]アルキル-Xである場合、-11CH3などの[11C]アルキルの放射性同位体を導入することができる。
（合成例８）
　R4がハロヒドロキシアルコキシである本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム８に従って製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　上記式中、A、B、R1～R3、R5、及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 は、前記式(I)の化合物において定義したものであり、Alkはアルキル基を意味し、TsOはトシラート（p-H3C-C6H4-SO2-O-）を意味し、Halは、ハロゲン、特にFを意味する。
　上記スキーム８を参照して、本発明の化合物の製造方法は、化合物(a8-1)又は(a8-2)を反応させることにより、式(I-v)の化合物（式(I)中、R4がメトキシである化合物）を得る工程１を含むことができる。
　上記化合物(a8-1)及び(a8-2)中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 は、それぞれ、-O-アルキル（アルコキシ）の炭素原子のいずれかの位置にTsO-と-O-2-テトラヒドロピラニルとが結合した基、及び-O-アルキル（アルコキシ）の炭素原子のいずれかの位置にTsO-とOHとが結合した基であることを意味する。例えば、-O-CH2CH(-O-2-テトラヒドロピラニル)(-CH2-OTs)若しくは-O-CH2CH(-OH)(-CH2-OTs)、及び-O-CH(-O-2-テトラヒドロピラニル)(-CH2-OTs)若しくは-O-CH(-CH2-OH)(-CH2-OTs)などを意味する。
　同様に、　上記式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 は、-O-アルキル（アルコキシ）の炭素原子のいずれかの位置に、Hal及びOHが結合した基、すなわち、ハロヒドロキシアルコキシであることを意味する。
（合成例９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 が三重結合である、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム８に従って製造してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　上記式中、A、B、及びR1～R5は、前記式(I)の化合物において定義したものである。
　上記スキーム８を参照して、本発明の化合物の製造方法は、化合物(a9)を化合物(b9)とカップリングさせることにより、式(I-vi)の化合物（式(I)中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 が三重結合である化合物）を得る工程１を含むことができる。
　上記工程１の反応は、薗頭反応の条件下で行われる。当該反応は、ヨウ化第1銅などの銅触媒、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒、及びトリエチルアミンなどの塩基を用いて行うことができる。当該反応の温度は、25～120℃、好ましくは、50～100℃、最も好ましくは、70℃である。
　上記工程１の反応前において、必要であれば、各化合物を、適切な保護基により保護した後で行うことができる。R1～R5のいずれか1つ以上がヒドロキシ又はアミノ基を有する場合、当該ヒドロキシ又はアミノ基を適切な保護基で保護することが好ましい。ヒドロキシ又はアミノ基の保護基の例を挙げると、メチル基及びエチル基などのアルキル基、ベンジル基、t-ブチルジメチルシリル基（-Si(CH3)2(t-C4H9)）、tert-ブトキシカルボニル基（Boc：-COO-(t-C4H9)）、メトキシメチル基（-CH2OCH3）、及びエトキシメチル基（-CH2OCH2CH3）などがある。脱保護は、当業者に公知の方法により行うことができる。
（４．中間体）
　本発明は、本発明の式(I)の化合物を合成するための中間体を提供する。好ましくは、当該中間体は、下記からなる群から選択される。
　前記スキーム２における式(I-i)（式中、R4はヒドロキシである。）；
　前記スキーム３における式(I-ii)、式(I-i)保護体１、式(I-i)保護体２；
　前記スキーム５における式(I-ii)保護体；
　前記スキーム６における(a6)及び(a6)保護体；
　前記スキーム７における(a7)保護体；
　前記スキーム８における(a8-1)及び(a8-2)。
　一実施態様において、本発明は、下記からなる群から選択される、本発明の式(I)の化合物を合成するための中間体を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
　好ましくは、本発明の中間体は、放射性同位体標識された本発明の式(I)の化合物の合成に用いられる。
（５．組成物）
　本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、タウイメージング用組成物を提供する。また、当該イメージングは、インビトロ、エキソビボ、及びインビボイメージングを含む。該組成物は、医薬として許容し得る担体を含むことができる。当該医薬として許容し得る担体の例を挙げると、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（PBS）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース、及び乳酸リンゲル注射液などがある。
　式(I)の化合物及び医薬として許容し得る担体の含有量は、特に制限はなく、これらは、使用される化合物の種類；投与される哺乳動物の年齢、体重、健康状態、性別及び食事内容；投与の回数、及び投与経路；治療期間；同時に使用される他の薬剤など、様々な要因により決定される。医薬として許容し得る担体の含有量は、本発明の組成物の1～99重量％の量とすることができる。本発明の組成物は、式(I)の化合物を、0.01 mg/kg～5 mg/kg、又は0.05 mg/kg～3 mg/kg、好ましくは、0.1 mg/kg～1 mg/kgの量で投与できるように調製されることが好ましい。
（６．本発明の化合物の使用方法）
　本発明の化合物は、タウイメージングのための分子プローブ、すなわち、哺乳動物の脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための分子プローブとして使用することができる。したがって、本発明は、哺乳動物に、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、タウイメージング方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、(a) 哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を投与する工程、及び(b) 該哺乳動物の脳をイメージングする工程を含む、タウイメージング方法を提供する。
　哺乳動物は、例えば、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスター、サル、イヌ、フェレット、又はミニブタなどを含む。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。投与方法は、特に制限されないが、例えば、非経口投与、静脈内投与、又は腹腔内投与がある。好ましくは、静脈内投与又は腹腔内投与である。最も好ましくは、静脈内投与である。投与量は、0.01 mg/kg～5 mg/kg、0.05 mg/kg～3 mg/kg、又は0.1 mg/kg～1 mg/kgであることが好ましく、最も好ましくは、0.1 mg/kg～1 mg/kgである。
　当該イメージングは、ポジトロン断層撮影法（Positron Emission Tomography, PET）、蛍光顕微鏡測定法、多光子イメージング法、二光子イメージング法、近赤外蛍光イメージング法、オートラジオグラフィー、及び単一光子放射断層撮影法（Single photon emission computed tomography, SPECT）などの分子イメージング方法により行うことができる。また、当該イメージングは、インビトロ、エキソビボ、及びインビボイメージングを含む。
　一実施態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、脳内のタウタンパク質の蓄積により生じる疾患の診断用組成物を提供する。他の実施態様において、本発明は、哺乳動物に、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、タウタンパク質の蓄積により生じる疾患の診断方法を提供する。
　タウタンパク質の蓄積により生じる疾患は、例えば、アルツハイマー病、非アルツハイマー型タウオパチー（前頭側頭葉変性症を含む）、又は他のタウ病変陽性神経変性疾患などがある。具体的には、タウタンパク質の蓄積により生じる疾患は、アルツハイマー病以外に、進行性核上性麻痺（PSP）、ピック病、皮質基底核変性症（CBD）、前頭側頭葉変性症（FTLD）、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（FTDP-17）、嗜銀性顆粒症（AGD）、闘拳家認知症・ボクサー脳症（dementia pugilistica）、グアム型パーキンソン-認知症複合症（Parkinson-dementia complex of Guam）、又は神経原線維変化優位な認知症（tangle-predominant dementia）などがある。
　他の実施態様において、本発明は、タウタンパク質の蓄積により生じる疾患の診断方法であって、(a) 哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を投与する工程、及び(b) 該哺乳動物の脳をイメージングする工程を含む、前記診断方法を提供する。他の実施態様において、前記方法は、さらに、(c) 該哺乳動物の脳のイメージを正常な哺乳動物のものと比較する工程を含む。本発明の化合物の蛍光強度及び/又は放射線強度が、正常な哺乳動物のものと比較して増加している場合、タウタンパク質の蓄積により生じる疾患が発症していること、又はその発症の危険性があることを示している。
　さらに他の実施態様において、本発明は、タウイメージング用組成物の製造のための、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、認知症、又は他の神経変性タウオパチーなどの疾患の診断用組成物の製造のための、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
　一実施態様において、本発明は、脳内のタウタンパク質の蓄積により生じる疾患又は症状の治療又は予防用化合物のスクリーニング方法であって、(a) タウタンパク質の蓄積により生じる疾患又は症状を有する哺乳動物に、該疾患又は症状の治療又は予防用の候補化合物を投与する工程、(b) 該哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与する工程、及び(c) 該哺乳動物の脳をイメージングする工程を含む、前記スクリーニング方法を提供する。
　前記スクリーニング方法は、さらに、(d-1) 該哺乳動物の脳のイメージを、該候補化合物を投与する前のものと比較する工程を含むことができる。該候補化合物の投与後、本発明の化合物の蛍光強度及び/又は放射線強度が、該候補化合物を投与する前のものと比較して減少している場合、該候補化合物が、該疾患又は症状の治療用化合物として有用であることを示している。或いは、前記方法は、(d-2) 該哺乳動物の脳のイメージを、他の正常な哺乳動物のものと比較する工程を含むことができる。該候補化合物の投与後、本発明の化合物の蛍光強度及び/又は放射線強度が、正常な哺乳動物のものと比較して同等である場合、該候補化合物が、該疾患又は症状の治療用化合物として有用であることを示している。
（７．実施例）
　以下に本発明の実施例を記載する。当該実施例は、本発明の特許請求の範囲に関する理解を深めるために記載しているものであり、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
（本発明の化合物の合成）
（合成実施例１）
（4-((1E,3E)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N,N-ジメチルアニリン（PBB1）の合成）
　PBB1を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　2-(ブロモメチル)ベンゾチアゾール（和光コード；Alfa Aesar、H26120）を、亜リン酸トリメチル（和光コード；200-09082、204-09085）と反応させ、得られた生成物を、p-(ジメチルアミノ)シンナムアルデヒド（和光コード；045-16441、041-16443、043-16442）と反応させて目的化合物を得た。
　PBB1：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.04 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.80 Hz, 7.80 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 6.89-6.98 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H)
（合成実施例２）
（2-((1E,3E)-4-(4-(メチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（PBB2）の合成）
　PBB2を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（工程１：カルボン酸tert-ブチルエステル2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イルエステル (1)の合成）
　2-メチル-ベンゾチアゾール-6-オール(3.27 g, 19.8 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(150 ml)溶液に、トリエチルアミン(6.58 ml, 47.5 mmol)、及び二炭酸ジ-tert-ブチル(10.8 g, 49.5 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(48 ml)溶液を加えた。反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した(酢酸エチル/ヘキサン= 1:3)。所望の生成物を、淡褐色固体として、99％(5.23 g)の収率で得た。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3 H), 1.57 (s, 9 H)
（工程２：カルボン酸2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-フェニル]-ブタ-1,3-ジエニル}-ベンゾチアゾール-6-イルエステルtert-ブチルエステル (2）の合成)
　カルボン酸tert-ブチルエステル2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イルエステル (1) (947 mg, 3.57 mmol)のジメチルホルムアミド(15 ml)溶液に、微粉状の水酸化ナトリウム(892 mg, 22.3 mmol)を加えた。溶液を10分間、撹拌し、その後、4-N-Boc-4-N-メチル-シンナムアルデヒド(933 mg, 3.57 mmol)のジメチルホルムアミド(6.2 ml)溶液を、滴下添加した。反応混合物を、3.5時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を、酢酸エチルで5回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチル/ヘキサン= 1:3 → 1:2）。所望の生成物を、鮮黄色固体として、76％(1.12 g)の収率で得た。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (bs, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.5, Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J= 15.4, 10.5 Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.84 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.90-6.78 (m, 1H), 6.71 (dd, J= 15.2, 10.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
（なお、4-N-Boc-4-N-メチル-シンナムアルデヒドは、日本国公開特許公報第2007-106755号に記載された方法に従って合成した。）
（工程３：2-[4-(4-メチルアミノ-フェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ベンゾチアゾール-6-オール (3）の合成)
　カルボン酸2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-フェニル]-ブタ-1,3-ジエニル}-ベンゾチアゾール-6-イルエステルtert-ブチルエステル (2）(1.07 g, 26.3 mmol)を、ジクロロメタン(15.8 ml)中に懸濁化した。トリフルオロ酢酸(15.8 ml)を加え、赤色溶液を2時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。生成物が沈殿し、それを水で3回、ジエチルエーテルで3回洗浄した。所望の生成物を、赤茶色固体として、72%(587 mg)の収率で得た。
　PBB2：1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 9.56 (bs, 1 H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.6, Hz, 2H), 7.28 (dd, J= 15.5, 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 6.85 (d, J=15.4, Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.65 (bs, 1H), 2.83 (s, 3H)
ESI-MS: m/z 309 [M+H]+
（合成実施例３）
（2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール (PBB3)の合成）
　PBB3を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
（工程１：化合物（10）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（９）(30.45g, 150.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(450 mL)に、3,3-ジエトキシ-1-プロペン(58.58g, 450.0mmol)、塩化カリウム(11.18g, 150.0mmol) 、酢酸テトラブチルアンモニウム(13.57g, 45.0mmol) 、炭酸カリウム(31.10g, 225.0mmol)及び酢酸パラジウム(1.68g, 7.5mmol)を加え100℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液をろ過し、酢酸エチル及び1N塩酸を加え攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、有機層を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）で精製することにより標題化合物（10）を3.31g得た。
（工程２：化合物（11）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（６）(5.98g, 18.96mmol)のテトラヒドロフラン溶液(166mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 758mg, 18.96mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し、30分攪拌した後、化合物(10)(2.94g, 16.50mmol)を添加した。原料の消失後、反応液を水に加えて攪拌し、沈殿物をろ取した。ろ物にトルエンを加え溶媒を減圧下留去し、トルエンで懸濁洗浄した。沈殿物をろ取し減圧下乾燥することにより標題化合物（11）を4.06g得た。
（工程３：化合物（12）の合成）
　化合物（11）(3.96g, 11.67mmol)のエタノール溶液(76mL)に、酢酸(76mL)、鉄(3.06g, 54.79mmol)及び12N塩酸(16mL)を加え終夜攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液に氷冷下にて滴下し、沈殿物をろ取した。ろ物にメタノールを加え攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール = 20/1）で精製することにより標題化合物（12）を1.29g得た。
（工程４：化合物（13）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（12）(1284mg, 4.15mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(21mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 183mg, 4.57mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し、30分攪拌した後、ヨウ化メチル(556mg, 3.92mmol)を添加した。反応液を水に加えて攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール = 97/3）で精製することにより標題化合物（13）を188mg得た。
（工程５：2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール (PBB3)の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（13）(184mg, 0.57mmol)のジクロロメタン溶液(2.9mL)を-78℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 2.85mL, 2.85mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和した後、沈殿物をろ取した。ろ物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、メタノールを加え攪拌した後、ろ過した。ろ液を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 97/3 → 19/1）で精製することにより標題化合物を120mg得た。
　PBB3：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.83 (s, 1H), 8.09(d, J=2.29Hz, 1H), 7.71(d, J=8.70Hz, 1H),7.69 (dd, J=9.16Hz, 2.29Hz, 1H), 7.32(d, J=2.75Hz, 1H), 7.22 (dd, J=15.57Hz, 10.53Hz, 1H), 6.87-7.00 (m, 3H), 6.84 (d, J=15.57Hz, 1H), 6.83 (d, J=15.11Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.70Hz, 1H), 2.80 (d, J=5.04Hz, 3H)
（合成実施例４）
（2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-5,6-ジオール（PBB4）の合成）
　PBB4を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（工程１：6-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルエステルtert-ブチルエステル (4)の合成）
　2-メチル-ベンゾチアゾール-5,6-ジオール(6.22 g, 34.3 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(260 ml)溶液に、トリエチルアミン(23.2 ml, 172 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(37.4 g, 172 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(48 ml)溶液、及び4-ジメチルアミノピリジン(838mg, 6.86 mmol)を加えた。反応混合物を4時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した(酢酸エチル/ヘキサン= 1:4)。所望の生成物を、淡褐色固体として、93％(12.26 g)の収率で得た。
　1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 1.564 (s, 9 H), 1.558 (s, 9 H)
（工程２：{4-[4-(5,6-ジヒドロキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ブタ-1,3-ジエニル]-フェニル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (5)の合成）
　6-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルエステルtert-ブチルエステル (4) (2.17 g, 5.7 mmol)のジメチルホルムアミド(30 ml)溶液に、微粉状の水酸化ナトリウム(1.42 g, 35.6 mmol)を加えた。溶液を10分間、撹拌し、その後、4-N-Boc-4-N-メチル-シンナムアルデヒド(1.5 g, 5.74 mmol)のジメチルホルムアミド(4.2 ml)溶液を滴下添加した。反応混合物を4.5時間、撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を、酢酸エチルで5回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した(酢酸エチル/ヘキサン= 1:1)。所望の生成物を、橙-黄色固体として、27% (667 mg)の収率で得た。
　1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.51 (bs, 1 H), 9.42 (bs, 1 H), 7.51 (d, J=8.5, Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.3, Hz, 2H), 7.285 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.95 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
（工程３：2-[4-(4-メチルアミノ-フェニル)-ブタ-1,3-ジエニル]-ベンゾチアゾール-5,6-ジオール (6)の合成）
　{4-[4-(5,6-ジヒドロキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ブタ-1,3-ジエニル]-フェニル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (5) (614 mg, 1.45 mmol)を、ジクロロメタン(8 ml)に懸濁化した。トリフルオロ酢酸(8 ml)を加え、赤色溶液を2時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。生成物が沈殿し、それを水で3回、ジエチルエーテルで3回洗浄した。所望の生成物を、茶色固体として、58%収率(276 mg)で得た。
　PBB4：1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 9.60 (bs, 2 H), 7.52-7.29 (m, 4 H), 7.27 (dd, J=15.2, 10.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.06 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J=4.3 Hz, 3H)
ESI-MS: m/z 325 [M+H]+
（合成実施例５）
（2-((1E,3E)-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-3-エチル-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3-イウム（mPBB5）の合成）
　PBB5の合成方法と類似の方法により、合成した。
（合成実施例６）
（(E)-2-(4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（PBB2.1）の合成）
　下記合成実施例１０と類似の方法により、合成した。
（合成実施例７）
（(E)-2-(4-(4-(メチルアミノ)フェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（PBB2.2）の合成）
　下記合成実施例１０と類似の方法により、合成した。
（合成実施例８）
（(E)-2-(4-(4-アミノフェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（PBB2.3）の合成）
　下記合成実施例１０と類似の方法により、合成した。
（合成実施例９）
（(E)-2-(4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（PBB3.1）の合成）
　下記合成実施例１０と類似の方法により、合成した。
（合成実施例１０）
（(E)-2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール (PBB3.2)の合成）
　PBB3.2を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
（工程１：化合物（16）の合成）
　アルゴン雰囲気下、2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-5-ヨードピリジン（15）(640mg, 2.00mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.9mL)を氷冷した後、炭酸セシウム(1088mg, 3.34mmol)及びヨウ化メチル(497mg, 3.50mmol)を添加し攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 50/1 → ヘプタン/酢酸エチル = 10/1）で精製することにより標題化合物（16）を575mg得た。
（工程２：化合物（17）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（16）(568mg, 1.70mmol)のトリエチルアミン溶液(1.66mL, 11.90mmol)に、ヨウ化銅(39mg, 0.20mmol)、2-プロピン-1-オール(191mg, 3.41mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(24mg,0.03mmol)を添加し攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 4/1 → ヘプタン/酢酸エチル = 3/2）で精製することにより標題化合物（17）を400mg得た。
（工程３：化合物（18）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（17）(393mg, 1.50mmol)のジメチルスルホキシド溶液(7.50mL)に、トリエチルアミン(501mg, 4.95mmol)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(716mg,4.50mmol)を加え攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 20/1 → ヘプタン/酢酸エチル = 10/1）で精製することにより標題化合物（18）を315mg得た。
（工程４：化合物（19）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（６）(315mg, 1.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 48mg, 1.20mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した後、化合物(18)(312mg, 1.20mmol)を添加した。原料の消失後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 10/1 → ヘプタン/酢酸エチル = 5/1）で精製することにより標題化合物（18）を340mg得た。
（工程５：(E)-2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール (PBB3.2)の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（18）(336mg, 0.80mmol)のジクロロメタン溶液(4.0mL)を-50℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 6.38mL, 6.38mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和した後、沈殿物をろ取した。ろ物を水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。ろ物にメタノールを加え攪拌した後、沈殿物をろ取し減圧下乾燥することにより標題化合物（４）を130mg得た。
　PBB3.2：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 8.19(d, J=2.29Hz, 1H), 7.78(d, J=8.07Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 7.36(d, J=2.29Hz, 1H), 7.18(d, J=16.03Hz, 1H), 7.13 (q, J=4.58Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 6.85(d, J=15.57Hz, 1H), 6.48(d, J=8.07Hz, 1H), 2.81 (d, J=4.58Hz, 3H)
（合成実施例１１）
（(E)-5-(4-(6-(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)-N-メチルピリジン-2-アミン（PBB3.2N）の合成）
　PBB3.2Nを下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
（工程１：2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ)-5-エチニルピリジン（化合物Ａ’）の合成）
　5-ヨードピリジン-2-アミンを出発物質とし、類似物質の合成法を記載した文献を参考に合成した（N-Boc化及びメチル化：WO2010/024769、エチニル化：C.B.Aarkeroy et al., Dalton Trans.,2006, 1627）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:8.47(d, J=2.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.8Hz, 2.0Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 3.15(s, 1H), 1.53(s, 9H)
　なお、出発物質である2-アミノ-5-エチニルピリジンは、文献（C.B.Aarkeroy et al., Dalton Trans., 2006, 1627）を参照して合成した。
（工程２：6-(ブロモメチル)ベンゾチアゾール-2-カルボニトリル(13)の合成）
　四塩化炭素（34mL）中、6-メチルベンゾチアゾール-2-カルボニトリル(CAS No. 39785-48-3)（1.18g, 6.77mmol）、N-ブロモスクシンイミド（1.22g, 6.85mmol）およびアゾビスイソブチロニトリル（0.14g, 0.85mmol）を還流下1 時間反応させたのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を黄白色固体として得た（1.17g, 4.62mmol）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm: 8.20(d, J=8.4Hz, 1H), 8.01(d, J=1.6Hz, 1H), 7.68(dd,J=8.4Hz, 1.6Hz, 1H), 4.64(s, 2H)
（工程３：N-(2-シアノベンゾチアゾール-6-イルメチル)イミノジカルボン酸tert-ブチルメチル(14)の合成）
　イミノジカルボン酸tert-ブチルメチル（0.48g, 2.8mmol）のDMF（6mL）溶液を氷冷し、60%水素化ナトリウム（0.11g, 2.8mmol）を加えて30 分撹拌した。次いで6-(ブロモメチル)ベンゾチアゾール-2-カルボニトリル（0.58g, 2.3mmol）のDMF（6mL）溶液を加え、室温で30 分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物をほぼ無色の液体として得た（0.71g, 2.0mmol）。
　1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm:8.17(d, J=8.4Hz, 1H), 7.92(d, J=1.6Hz, 1H), 7.60(dd,J=8.4Hz, 1.6Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 3.85(s, 3H), 1.45(s, 9H)
（工程４：6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-カルボン酸メチル(16)の合成）
　N-(2-シアノベンゾチアゾール-6-イルメチル)イミノジカルボン酸tert-ブチルメチル（0.71g, 2.0mmol）のメタノール（19mL）溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液（2.05mL、10.25mmol）を加え室温で4 日間撹拌した。希塩酸で中和後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール（25mL）に溶解し、1M 塩酸（1.04mL、1.04mmol）を加えて室温で30 分撹拌した。さらに1M 塩酸（1.04mL、1.04mmol）を加えて室温で30 分撹拌し、酢酸エチルで希釈したのち水洗、乾燥、減圧濃縮して標題化合物をほぼ白色の固体として得た（0.62g, 2.0mmol）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm: 8.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H), 5.0(br, 1H), 4.49(br d, J=5.2Hz, 2H), 4.09(s, 3H), 1.48(s, 9H)
（工程５：(6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-イル)メタノール(17)の合成）
　6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-カルボン酸メチル（1.02g, 3.16mmol）のメタノール（52mL）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（359 mg, 9.49mmol）を加え室温で1 時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物を淡黄白色の固体として得た（0.93g, 3.16mmol）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm: 7.92(d, J=8.4Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 5.0(br, 1H), 4.44(br d, J=6.0Hz, 2H), 2.97(br, 1H), 1.47(s, 9H)
（工程６：6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-カルボアルデヒド(18)の合成）
　(6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-イル)メタノール（1.65g, 5.61mmol）のジクロロメタン（80mL）溶液にデス・マーチン試薬（2.52g, 5.94mmol）を加え、室温で16 時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色固体として得た（1.43g, 4.89mmol）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:10.16(s, 1H), 8.20(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(d, J=1.6Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.4Hz, 1.6Hz, 1H), 5.0(br, 1H), 4.50(br d, J=6.0Hz, 2H), 1.48(s, 9H)
（工程７：2-((E)-2-ブロモエテニル)- 6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール(19)の合成）
　臭化(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウム（2.70g, 6.19mmol）をTHF（27.5mL）に懸濁し、－78℃に冷却してカリウムtert-ブトキシド（703.5mg, 6.27mmol）のTHF（21mL）溶液を－55℃以下で加え、1 時間撹拌した。次いで6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-カルボアルデヒド（1.43g, 4.89mmol）のTHF（24.5mL）溶液を加え、－78℃で約3.5 時間撹拌した。反応液を0℃付近にしたのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）を加え、次いで水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を乾燥し、減圧下濃縮したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を白色固体として得た（0.64g, 1.73mmol）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:7.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.40(br d, J=8.4Hz, 1H), 7.395(d, J=14Hz, 1H), 7.388(d, J=14Hz, 1H), 4.9(br, 1H), 4.43(br d, J=6.0Hz, 2H), 1.47(s, 9H)
（工程８：(E)-5-(4-(6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-イル)-3-ブテン-1-イニル)-2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル)アミノピリジン(20)の合成）
　2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ)-5-エチニルピリジン（0.83g, 3.57mmol）と2-((E)-2-ブロモエテニル)- 6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール（0.64g, 1.73mmol）から、下記合成実施例３３の工程５と同様の手順で標題化合物を得た（0.68g, 1.31mmol）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:8.49(d, J=1.6Hz, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(br s, 1H), 7.70(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.40(br d, J=8.4Hz, 1H), 7.25(d, J=16.0Hz, 1H), 6.84(d, J=16.0Hz, 1H), 4.95(br, 1H), 4.45(br d, J=5.2Hz, 2H), 3.40(s, 3H), 1.54(s, 9H), 1.48(s, 9H)
（工程９：(E)-5-(4-(6-(アミノメチル)ベンゾチアゾール-2-イル)-3-ブテン-1-イニル)-2-(メチルアミノ)ピリジン（PBB3.2N）の合成）
　(E)-5-(4-(6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-イル)-3-ブテン-1-イニル)-2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル)アミノピリジン（0.28g, 0.54mmol）をジクロロメタン（4.4mL）とトリフルオロ酢酸（4.4mL）の混合液に加え、室温で3.5 時間撹拌後減圧濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、しばらく撹拌後固体を濾取し、数回水洗後25℃で減圧乾燥して標題化合物を橙色粉末固体として得た（168.5mg, 0.527mmol）。
　PBB3.2N：1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ ppm:8.13(d, J=1.6Hz, 1H), 7.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(d, J=8.4Hz, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.16(d, J=16.0Hz, 1H), 6.94(d, J=16.0Hz, 1H), 6.50(dd, J=8.8Hz, 0.4Hz, 1H), 3.94(s, 2H), 2.89(s, 3H)
（合成実施例１２）
（2-((1E,3E)-4-(4-アミノフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-5-オール (Core1-4)の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（工程１：1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-2-メトキシベンゼン (2)の合成）
　1 (15 g, 73.8 mmol)のDMF (150 mL)溶液に、K2CO3 (30.5 g, 221 mmol)及び臭化ベンジル (18.9 g, 171 mmol)を加え、100℃で2時間、撹拌した。水を加えることにより、反応を終了させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を精製して、2 (17.6 g, 86%)を得た。
（工程２：1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン (3)の合成）
　2 (6.73 g, 24 mmol)を、-10℃で、濃HNO3 (20 mL, 418 mmol)の氷酢酸(96 mL)溶液に加え、2時間、撹拌した。懸濁化固体を濾過し、乾燥し、3 (7.6 g, 97%)を得た。
（工程３：5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-メトキシアニリン (4)の合成）
　3 (8 g, 23.7 mmol)のエタノール(200 mL)及び水(20 mL)溶液に、0℃で、濃HCl (5 mL)を滴下添加した。これに、鉄粉(7.95 g, 142 mmol)を、0℃で加え、2時間、室温で撹拌した。反応塊をセライトベッドを通して濾過し、濾液を10 N NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を精製して、4 (5.1 g, 70%)を得た。
（工程４：N-(5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-メトキシフェニル)アセトアミド (5)の合成）
　4 (5.1 g, 16.56 mmol)のピリジン (30 mL)溶液に、0℃で、無水酢酸 (1.56 mL,16.56 mmol)を加え、室温で1時間、撹拌した。反応塊を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を精製し、5 (5.0 g, 86%)を得た。
（工程５：(N-(5-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-4-メトキシフェニル)エタンチオアミド（6）の合成）
　5 (5.0 g, 14.3 mmol)のトルエン(50 mL)撹拌溶液に、ピリジン (2.5 mL, 28.5 mmol)、ローソン試薬 (7.5 g, 18.6 mmol)を加え、反応混合物を、120 °Cで2時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。その後、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を精製し、6 (3.2 g, 61%)を得た。
（工程６：5-(ベンジルオキシ)-6-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール (7)の合成）
　6 (2.9 g, 7.9 mmol)のNMP (200 mL)溶液に、室温で、NaH (0.286 g, 1.2 mmol)を加えた。反応混合物を、150℃で2時間、撹拌した。その後、反応を室温に冷却し、氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、7 (1.5 g, 66%)を得た。
（工程７：6-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-オール (8)の合成）
　7 (0.92 g, 3.22 mmol)及びジメチルアニリン (2.49 g, 20.9 mmol)のジクロロメタン (35 mL)溶液に、-5℃ で、AlCl3 (2.36 g, 17.7 mmol)を加えた。反応物を、-5℃で10分間、撹拌し、その後、氷水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、8 (0.52 g, 82%)を得た。
（工程８：5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6-メトキシ-2-メチルベンゾ[d]チアゾール (9)の合成）
　8 (0.52g, mmol)のDMF (5 mL)溶液に、0℃で、イミダゾール(0.583g, 8.6 mmol)を加えた。反応液を、0℃で10分間、撹拌し、その後、TBDMSCl (0.95 g, 6.3 mmol)を加えた。反応混合物を2.5時間、室温で撹拌した。水を加えることにより、反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、9 (0.55 g, 66 %)を得た。
（工程９：2-(ブロモメチル)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール (10)の合成）
　9 (1 g, 3.23 mmol)のCCl4 (10 mL)溶液に、室温で、NBS (0.690 g, 3.88 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W* ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間、還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、10 (0.55 g, 44%)を得た。
（工程１０：ジエチル (5-ヒドロキシ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルホスホナート (11)の合成）
　10 (0.55 g, 1.4 mmol)及び亜リン酸トリエチル (0.23 g, 1.4 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、11 (0.31 g, 65%)を得た。
（工程１１：6-メトキシ-2-((1E,3E)-4-(4-ニトロフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-5-オール (12)の合成）
　11 (0.33 g, 0.99 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.1 g, 1.86 mmol)を加え、30分間、同じ温度で撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.11 g, 0.62 mmol)を加え、30分間、撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固し、12 (210 mg)を得た。精製することなく、次の工程に用いた。
（工程１２：2-((1E,3E)-4-(4-アミノフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-5-オール (Core1-4)の合成）
　12 (0.55 g, 1.6 mmol)、鉄粉 (0.73 g, 12.8 mmol)、及び飽和NH4Cl溶液(2 mL)のEtOH (10 mL)混合液を、80℃に1時間、加熱した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮乾固し、450 mg のCore1-4を得た。そのうち180 mgを分取HPLCにかけ、Core1-4（73 mg）を得た。
　Core1-4：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.04 - 6.77 (m, 5H), 4.8 (bs, 1H) 3.94 (s, 3H)
（合成実施例１３）
（N-(4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)フェニル)アセトアミド (Core1-5)の合成）
　Core1-5を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
（工程１：(E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (B)の合成）
　4-ニトロベンズアルデヒド (25 g, 165 mmol)及びアセトアルデヒド (50 mL, 900 mmol)の混合液に、0℃～-5℃で、20%水酸化カリウムMeOH溶液(6 mL)を、アルカリ性反応が得られるまで、滴下して加えた。反応液を、反応混合物が固化するまで、同じ温度で撹拌した。これに、無水酢酸 (80 mL)を加え、混合物を、30分間、100℃で加熱した。その後、溶液を、温水(500 mL)に注ぎ、濃HCl (32 mL)を加えた。得られた混合物を、100℃で20分間加熱した。一晩、静置し、濾過により結晶を収集し、水で洗浄して、B (20 g, 68%)を得た。
（工程２：2-(ブロモメチル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (2)の合成）
　1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 溶液(50 mL)に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W*ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
（工程３：ジエチル (5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルホスホナート (3)の合成）
　2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
（工程４：5,6-ジメトキシ-2-((1E,3E)-4-(4-ニトロフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール (4)の合成）
　3 (0.30 g, 0.85 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.085g, 1.6 mmol)を加え、同じ温度で30分間撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.14 g, 0.79 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合液を、EtOAcで抽出し、あわせた有機相を濃縮し、カラムにより精製し、4 (0.21 g, 65%)を得た。
（工程５：4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)アニリン (5)の合成）
　4 (0.05 g, 0.13 mmol)のEtOH (1 mL)溶液に、鉄粉(0.06 g, 1.1 mmol)、及び飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を、30分間、還流した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッド(celite bed)を通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、5 (40 mg, 88 %)を得た。
（工程６：N-(4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)フェニル)アセトアミド (Core1-5)の合成）
　5 (0.05 g, 0.15 mmol)のジクロロメタン (2 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.037g, 0.37 mmol)及び無水酢酸 (0.029 g, 0.37 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core1-5 (0.02 g, 36%)を得た。
　Core1-5：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60-6.74 (m, 10H), 3.98 (s, 6H), 2.21 (s, 3H)
（合成実施例１４）
（3-(4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)フェニルアミノ)プロパン-1-オール（Core1-11）の合成）
　Core1-11を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
（工程１：(E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (B)の合成）
　4-ニトロベンズアルデヒド (25 g, 165 mmol)及びアセトアルデヒド (50 mL, 900 mmol)の混合液に、0℃～-5℃で、20%水酸化カリウムMeOH溶液(6 mL)を、アルカリ性反応が得られるまで、滴下して加えた。反応液を、反応混合物が固化するまで、同じ温度で撹拌した。これに、無水酢酸 (80 mL)を加え、混合物を、30分間、100℃で加熱した。その後、溶液を、温水(500 mL)に注ぎ、濃HCl (32 mL)を加えた。得られた混合物を、100℃で20分間加熱した。一晩、静置し、濾過により結晶を収集し、水で洗浄して、B (20 g, 68%)を得た。
（工程２：2-(ブロモメチル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (2)の合成）
　1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 溶液(50 mL)に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W*ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
（工程３：ジエチル (5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルホスホナート (3)の合成）
　2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
（工程４：5,6-ジメトキシ-2-((1E,3E)-4-(4-ニトロフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール (4)の合成）
　3 (0.30 g, 0.85 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.085g, 1.6 mmol)を加え、同じ温度で30分間撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.14 g, 0.79 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合液を、EtOAcで抽出し、あわせた有機相を濃縮し、カラムにより精製し、4 (0.21 g, 65%)を得た。
（工程５：4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)アニリン (5)の合成）
　4 (0.05 g, 0.13 mmol)のEtOH (1 mL)溶液に、鉄粉(0.06 g, 1.1 mmol)、及び飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を、30分間、還流した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッド(celite bed)を通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、5 (40 mg, 88 %)を得た。
（工程６：3-(4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエン-1-イル)フェニルアミノ)プロパン-1-オール（Core1-11）の合成
　5 (0.3 g, 0.88 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.22g, 2.21 mmol)及び3-ブロモ-1-プロパノール (0.3 g, 2.21 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core1-11 (0.06 g, 17%)を得た。
　Core1-11：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 6.91 - 6.79 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.50 (t, J = 6.2, 6.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)
（合成実施例１５）
（4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-イソプロピルアニリン（Core1-15）の合成）
　Core1-15を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
（工程１：(E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (B)の合成）
　4-ニトロベンズアルデヒド (25 g, 165 mmol)及びアセトアルデヒド (50 mL, 900 mmol)の混合液に、0℃～-5℃で、20%水酸化カリウムMeOH溶液(6 mL)を、アルカリ性反応が得られるまで、滴下して加えた。反応液を、反応混合物が固化するまで、同じ温度で撹拌した。これに、無水酢酸 (80 mL)を加え、混合物を、30分間、100℃で加熱した。その後、溶液を、温水(500 mL)に注ぎ、濃HCl (32 mL)を加えた。得られた混合物を、100℃で20分間加熱した。一晩、静置し、濾過により結晶を収集し、水で洗浄して、B (20 g, 68%)を得た。
（工程２：2-(ブロモメチル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (2)の合成）
　1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 溶液(50 mL)に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W*ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
（工程３：ジエチル (5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルホスホナート (3)の合成）
　2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
（工程４：5,6-ジメトキシ-2-((1E,3E)-4-(4-ニトロフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール (4)の合成）
　3 (0.30 g, 0.85 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.085g, 1.6 mmol)を加え、同じ温度で30分間撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.14 g, 0.79 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合液を、EtOAcで抽出し、あわせた有機相を濃縮し、カラムにより精製し、4 (0.21 g, 65%)を得た。
（工程５：4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)アニリン (5)の合成）
　4 (0.05 g, 0.13 mmol)のEtOH (1 mL)溶液に、鉄粉(0.06 g, 1.1 mmol)、及び飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を、30分間、還流した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッド(celite bed)を通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、5 (40 mg, 88 %)を得た。
（工程６：4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-N-イソプロピルアニリン（Core1-15）の合成
　5 (0.05 g, 0.15 mmol)のジクロロメタン (2 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.037g, 0.37 mmol)及び2-ブロモプロパン (0.045 g, 0.37 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core1-15 (0.023 g, 41%)を得た。
　Core1-15：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72  7.17 (m, 7H), 7.10  6.55 (m, 6H), 5.76 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 1.23 (m,1H) 1.16 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 6H)
（合成実施例１６）
（4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-(ヘプタ-1,6-ジエン-4-イル)アニリン（Core1-20）の合成）
　Core1-20を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（工程１：(E)-3-(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (B)の合成）
　4-ニトロベンズアルデヒド (25 g, 165 mmol)及びアセトアルデヒド (50 mL, 900 mmol)の混合液に、0℃～-5℃で、20%水酸化カリウムMeOH溶液(6 mL)を、アルカリ性反応が得られるまで、滴下して加えた。反応液を、反応混合物が固化するまで、同じ温度で撹拌した。これに、無水酢酸 (80 mL)を加え、混合物を、30分間、100℃で加熱した。その後、溶液を、温水(500 mL)に注ぎ、濃HCl (32 mL)を加えた。得られた混合物を、100℃で20分間加熱した。一晩、静置し、濾過により結晶を収集し、水で洗浄して、B (20 g, 68%)を得た。
（工程２：2-(ブロモメチル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (2)の合成）
　1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 溶液(50 mL)に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W*ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
（工程３：ジエチル (5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルホスホナート (3)の合成）
　2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル(2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
（工程４：5,6-ジメトキシ-2-((1E,3E)-4-(4-ニトロフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール (4)の合成）
　3 (0.30 g, 0.85 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.085g, 1.6 mmol)を加え、同じ温度で30分間撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.14 g, 0.79 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合液を、EtOAcで抽出し、あわせた有機相を濃縮し、カラムにより精製し、4 (0.21 g, 65%)を得た。
（工程５：4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)アニリン (5)の合成）
　4 (0.05 g, 0.13 mmol)のEtOH (1 mL)溶液に、鉄粉(0.06 g, 1.1 mmol)、及び飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を、30分間、還流した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッド(celite bed)を通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、5 (40 mg, 88 %)を得た。
（工程６：4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエン-1-イル)-N-(ヘプタ-1,6-ジエン-4-イル)アニリン（Core1-20）の合成
　5 (0.05 g, 0.15 mmol)のジクロロメタン (2 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.037g, 0.37 mmol)及び臭化アリル (0.044 g, 0.37 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core1-20 (0.026 g, 41.2%)を得た。
　Core1-20：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 7.18 (m, 5H), 6.93 - 6.81 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.86 (m, 2H), 5.24 - 5.06 (m, 4H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 2.1 Hz, 6H)
（合成実施例１７）
（N-(5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（Core2-9）の合成）
　Core2-9を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
（工程１：(E)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)アクリルアルデヒド (B)の合成）
　2,5-ジブロモピリジン (2.37 g, 10 mmol)のTHF (5 mL)溶液に、室温で、2-プロピルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 5 mL, 10 mmol)を加えた。得られた懸濁液を、1時間、撹拌し、その後、0℃に冷却した。3-ジメチルアミノアクロレイン (1.3 mL, 12.36 mmol)を加え、混合物を室温に暖め、2時間、撹拌した。反応を、0℃で氷を加えることにより終了させ、2N HClで酸性化した。その後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、B (0.45 g, 21 %)を得た。
（工程２：2-(ブロモメチル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (2)の合成）
　1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 (50 mL)溶液に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W* ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間、還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
（工程３：ジエチル (5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルホスホナート (3)の合成）
　2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
（工程４：2-((1E,3E)-4-(6-ブロモピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (4)の合成）
　3 (0.50 g, 1.44 mmol)のDMF (5 mL)撹拌溶液に、0℃ で、ナトリウムメトキシド (0.10g, 1.96 mmol)を加え、同じ温度で30分間、撹拌した。これに、B (0.27g, 1.3 mmol)を加え、30分間、撹拌し、反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を濃縮し、カラムにより精製して、4 (0.512 g, 85%)を得た。
（工程５：5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエン-1-イル)ピリジン-2-アミン (5)の合成）
　密封管内に、4 (0.5 g, 1.24 mmol)及びアンモニア水（10 mL）の混合物を加え、反応混合物を4時間、還流した。反応混合物を濃縮し、カラムにより精製し、5 (0.2 g, 47.6%)を得た。
（工程６：N-(5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエン-1-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（Core2-9）の合成）
　5 (0.2 g, 0.589 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.148g, 1.47 mmol)及び無水酢酸 (0.15 g, 1.47 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core2-9 (0.04 g, 18%)を得た。
　Core2-9：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.10 (s, 3H)
（合成実施例１８）
（3-(5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-1-オール（Core2-10）の合成）
　Core2-10を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
（工程１：(E)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)アクリルアルデヒド (B)の合成）
　2,5-ジブロモピリジン (2.37 g, 10 mmol)のTHF (5 mL)溶液に、室温で、2-プロピルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 5 mL, 10 mmol)を加えた。得られた懸濁液を、1時間、撹拌し、その後、0℃に冷却した。3-ジメチルアミノアクロレイン (1.3 mL, 12.36 mmol)を加え、混合物を室温に暖め、2時間、撹拌した。反応を、0℃で氷を加えることにより終了させ、2N HClで酸性化した。その後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、B (0.45 g, 21 %)を得た。
（工程２：2-(ブロモメチル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (2)の合成）
　1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 (50 mL)溶液に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W* ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間、還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
（工程３：ジエチル (5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルホスホナート (3)の合成）
　2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
（工程４：2-((1E,3E)-4-(6-ブロモピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (4)の合成）
　3 (0.50 g, 1.44 mmol)のDMF (5 mL)撹拌溶液に、0℃ で、ナトリウムメトキシド (0.10g, 1.96 mmol)を加え、同じ温度で30分間、撹拌した。これに、B (0.27g, 1.3 mmol)を加え、30分間、撹拌し、反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を濃縮し、カラムにより精製して、4 (0.512 g, 85%)を得た。
（工程５：3-(5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-1-オール (Core2-10)の合成）
　密封管内で、4 (0.2 g, 0.49 mmol)、3-アミノプロパノール (0.3 g, 4.96 mmol)、トリエチルアミン (0.25 g, 0.2.48  mmol)のDMF (5 mL)混合液を、120℃で16時間、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCで精製し、Core2-10 (0.04 g, 20%)を得た。
　Core2-10：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.87 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.66 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 3.82 (t, J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H)
（合成実施例１９）
（N,N-ジアリル-5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-アミン（Core2-14）の合成）
　Core2-14を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
（工程１：(E)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)アクリルアルデヒド (B)の合成）
　2,5-ジブロモピリジン (2.37 g, 10 mmol)のTHF (5 mL)溶液に、室温で、2-プロピルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 5 mL, 10 mmol)を加えた。得られた懸濁液を、1時間、撹拌し、その後、0℃に冷却した。3-ジメチルアミノアクロレイン (1.3 mL, 12.36 mmol)を加え、混合物を室温に暖め、2時間、撹拌した。反応を、0℃で氷を加えることにより終了させ、2N HClで酸性化した。その後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、B (0.45 g, 21 %)を得た。
（工程２：2-(ブロモメチル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (2)の合成）
　1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 (50 mL)溶液に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W* ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間、還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
（工程３：ジエチル (5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチルホスホナート (3)の合成）
　2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
（工程４：2-((1E,3E)-4-(6-ブロモピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール (4)の合成）
　3 (0.50 g, 1.44 mmol)のDMF (5 mL)撹拌溶液に、0℃ で、ナトリウムメトキシド (0.10g, 1.96 mmol)を加え、同じ温度で30分間、撹拌した。これに、B (0.27g, 1.3 mmol)を加え、30分間、撹拌し、反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を濃縮し、カラムにより精製して、4 (0.512 g, 85%)を得た。
（工程５：5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエン-1-イル)ピリジン-2-アミン (5)の合成）
　密封管内に、4 (0.5 g, 1.24 mmol)及びアンモニア水(10 mL)の混合物を加え、反応混合物を4時間、還流した。反応混合物を濃縮し、カラムにより精製し、5 (0.2 g, 47.6%)を得た。
（工程６：N,N-ジアリル-5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエン-1-イル)ピリジン-2-アミン（Core2-14）の合成）
　5 (0.2 g, 0.589 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.148g, 1.47 mmol)及び臭化アリル (0.18 g, 1.47 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core2-14 (0.03 g, 12%)を得た。
　Core2-14：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 15.3, 10.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 15.5, 10.6 Hz, 1H), 6.95-6.69 (m, 3H), 5.86 (m, 2H), 5.21-5.13 (m, 4H), 4.16 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 1.8 Hz, 6H)
（合成実施例２０－１）
（1-フルオロ-2-(2-((1E,3E)-4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-エタン（F0-PBB3類似体）の合成）
　F0-PBB3類似体を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
（工程１：化合物（30）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（23）(819mg, 2.86mmol)にテトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 3.15mL, 3.15mmol)を加え加熱還流した。反応液を室温まで冷却し水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ジエチルエーテルを減圧下留去した。残渣にメタノール(4.3mL)を加え氷冷し、4N塩酸/ジオキサン(1.4mL)を加え室温まで昇温した後、終夜攪拌した。反応液を減圧下留去し、反応液にテトラヒドロフラン(4.0mL)及びイミダゾール(131mg, 1.92mmol)を加え氷冷した。反応液にt-ブチルジメチルクロロシラン(247mg, 1.64mmol)を加え反応液を室温まで昇温した後、終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 20/1 → 10/1）で精製することにより標題化合物（30）を199mg得た。
（工程２：化合物（31）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（28）(140mg, 0.43mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.3mL)に化合物（30）(180mg, 0.86mmol)及びトリフェニルホスフィン(226mg, 0.86mmol)を加え氷冷した。反応液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(174mg, 0.86mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温し、終夜攪拌した後、反応液を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 5/1 → 1/1）で精製することにより標題化合物（31）を200mg得た。
（工程３：化合物（６）の合成）
　化合物（31）(196mg, 0.38mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.7mL)に4N塩酸/ジオキサン(1.9mL)を加え攪拌した。原料の消失後、反応液を氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 2/1 → 1/4）で精製することにより標題化合物（６）を117mg得た。
　化合物（６）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.20(d, J=2.29Hz, 1H), 7.80 (dd, J=9.16Hz, 1.83Hz, 2H), 7.72(d, J=2.29Hz, 1H), 7.30 (dd, J=15.57Hz, 10.08Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 7.01 (dd, J=15.11Hz, 10.53Hz, 1H), 6.91 (d, J=15.57Hz, 1H), 6.88 (d, J=15.57Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.16Hz, 1H), 5.07 (t, J=5.50Hz, 1H), 4.55-4.85 (m, 3H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.07 (s, 6H)
（合成実施例２０－２）
（1-フルオロ-3-(2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール（F0-PBB3）の合成）
　上記合成実施例２０－１と同様の方法により合成することができる。
（合成実施例２１）
（(E)-1-フルオロ-3-(2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール（F0-PBB3.2）の合成）
　上記合成実施例２０－１と同様の方法により合成することができる。
（合成実施例２２）
（2-((1E,3E)-4-(2-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（F1-PBB3）の合成）
　上記合成実施例２０－１と類似の方法により合成することができる。
（合成実施例２３）
（(E)-2-(4-(2-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（F1-PBB3.2）の合成）
　上記合成実施例２０－１と類似の方法により合成することができる。
（合成実施例２４）
（2-((1E,3E)-4-(2-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾフラン-5-オール（F1-PBBf3）の合成）
　上記合成実施例２０－１と類似の方法により合成することができる。
（合成実施例２５）
（(E)-2-(4-(2-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾフラン-5-オール（F1-PBBf3.2）の合成）
　上記合成実施例２０－１と類似の方法により合成することができる。
（合成実施例２６）
（2-((1E,3E)-4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)キノリン-6-オール（PBQ3.0）の合成）
　PBQ3.0を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
（工程１：化合物（21）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（18）(1213mg, 4.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(80mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 960mg, 24.00mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し、30分攪拌した後、ヨウ化メチル(3407mg, 24.00mmol)を添加した。反応液を水に加えて攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム → クロロホルム/メタノール = 97/3）で精製することにより標題化合物（21）を804mg得た。
（工程２：PBQ3.0の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（21）(800mg, 2.41mmol)のジクロロメタン溶液(80mL)を-40℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 12.1mL, 12.10mmol)を滴下した。反応液を5℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下にて加え中和した後、有機層をクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム → クロロホルム/メタノール = 19/1）で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することによりPBQ3.0を110mg得た。
　PBQ3.0：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.96 (s, 1H), 8.19(d, J=2.29Hz, 1H), 8.05(d, J=8.69Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.15Hz, 2.29Hz, 1H), 7.77(d, J=9.15Hz, 1H), 7.62(d, J=8.69Hz, 1H), 7.47 (dd, J=15.10Hz, 10.52Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.15Hz, 2.75Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.29Hz, 1H), 6.99 (dd, J=15.10Hz, 10.52Hz, 1H), 6.78(d, J=15.55Hz, 1H), 6.77(d, J=15.10Hz, 1H), 6.68(d, J=8.69Hz, 1H), 3.06 (s, 6H)
（合成実施例２７）
（2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)キノリン-6-オール（PBQ3）の合成）
　PBQ3を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
（工程１：化合物（17）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（８）(17,60g, 56.9mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)を氷冷した後、tert-ブチルリチウム(1.61Mヘキサン溶液, 38.9mL, 62.6mmol)を滴下した。反応液を60分攪拌した後、化合物(16) (10.14g, 56.9mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を滴下した。反応液を室温まで昇温し原料の消失後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム → クロロホルム/酢酸エチル = 19/1）で精製することにより標題化合物（17）を5.60g得た。
（工程２：化合物（18）の合成）
　化合物（17）(5.00g, 15.00mmol)のエタノール溶液(500mL)に、酢酸(250mL)、鉄(3.94g, 70.5mmol)及び12N塩酸(21mL)を加えた。反応液を70℃まで昇温し、原料の消失を確認した後、氷冷した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、クロロホルムを加えた後、反応液をセライトろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム → クロロホルム/メタノール = 50/1）で精製することにより標題化合物（18）を3.01g得た。
（工程３：化合物（19）の合成）
　化合物（18）(1402mg, 4.62mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)にt-ブチルアルコール(200mL)及び二炭酸ジ-t-ブチル(1109mg, 5.08mmol)を加え35℃まで昇温し終夜攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム→ クロロホルム/メタノール = 24/1）で精製することにより標題化合物（19）を1078mg得た。
（工程４：化合物（20）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（19）(1074mg, 2.66mmol)のテトラヒドロフラン溶液(133mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 319mg, 7.99mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し、30分攪拌した後、ヨウ化メチル(1133mg, 7.99mmol)を添加した。反応液を水に加えて攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム→ クロロホルム/メタノール = 97/3）で精製することにより標題化合物（20）を701mg得た。
（工程５：PBQ3の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（20）(670mg, 1.60mmol)のジクロロメタン溶液(60mL)を-40℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 8.02mL, 8.02mmol)を滴下した。反応液を0℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液を10℃まで昇温し、60分攪拌した。反応液にメタノール及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和した後、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 99/1 → 9/1）で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することによりPBQ3を120mg得た。
　PBQ3：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 8.08(d, J=2.29Hz, 1H), 8.04(d, J=8.69Hz, 1H), 7.77(d, J=9.15Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.69Hz, 2.29Hz, 1H), 7.62(d, J=8.69Hz, 1H), 7.46 (dd, J=15.56Hz, 10.98Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.15Hz, 2.75Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.75Hz, 1H), 6.92 (dd, J=15.56Hz, 10.98Hz, 1H), 6.81(q, J=5.03Hz, 1H), 6.75(d, J=15.55Hz, 1H), 6.74(d, J=15.10Hz, 1H), 6.47(d, J=9.15Hz, 1H), 2.80 (d, J=5.03Hz, 3H)
（合成実施例２８）
（(E)-2-(4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)キノリン-6-オール（PBQ3.1）の合成）
　PBQ3.1を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
（工程１：化合物（12）の合成）
　アルゴン雰囲気下、5-ヨード-2-アミノピリジン（11）(2200mg, 10.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 1200mg, 30.0mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化メチル(4258mg, 30.0mmol)を添加した後、反応液を室温まで昇温した。原料の消失後、反応液を水に加えて攪拌し、酢酸エチルで有機層を抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 99/1 → 24/1）で精製することにより標題化合物（12）を2086mg得た。
（工程２：化合物（13）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（12）(2077mg, 8.37mmol)のトリエチルアミン溶液(8.17mL, 58.61mmol)に、ヨウ化銅(191mg, 1.00mmol)、2-プロピン-1-オール(939mg, 16.75mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(118mg,0.17mmol)を添加し攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 19/1 → 1/1）で精製することにより標題化合物（13）を1340mg得た。
（工程３：化合物（14）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（13）(1337mg, 7.59mmol)のジメチルスルホキシド溶液(37.9mL)に、トリエチルアミン(2534mg, 25.04mmol)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(3623mg,22.76mmol)を加え攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 24/1 → 5/1）で精製することにより標題化合物（14）を849mg得た。
（工程４：化合物（15）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（８）(928mg, 3.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 144mg, 3.60mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した後、化合物(14) (784mg, 4.50mmol)を添加した。反応液を40℃まで昇温し原料の消失後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム → クロロホルム/メタノール = 50/1）で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することにより標題化合物（15）を583mg得た。
（工程５：PBQ3.1の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（15）(329mg, 1.00mmol)のジクロロメタン溶液(5.0mL)を-40℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 5.00mL, 5.00mmol)を滴下した。反応液を５℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和した後、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 99/1 → 17/1）で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することによりPBQ3.1を147mg得た。
　PBQ3.1：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.09 (s, 1H), 8.26(d, J=1.83Hz, 1H), 8.12(d, J=8.70Hz, 1H), 7.82(d, J=9.16Hz, 1H), 7.66(d, J=8.70Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.16Hz, 2.29Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.16Hz, 2.75Hz, 1H), 7.13(d, J=16.03Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.75Hz, 1H), 7.05(d, J=16.03Hz, 1H), 6.67(d, J=8.70Hz, 1H), 3.07 (s, 6H)
（合成実施例２９）
（(E)-2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)キノリン-6-オール（PBQ3.2）の合成）
　PBQ3.2を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
（工程１：化合物（８）の合成）
　アルゴン雰囲気下、6-メトキシ-2-メチルキノリン(７)(43.0g,  248mmol)のテトラヒドロフラン溶液(600mL)を-70℃まで冷却した後、tert-ブチルリチウム(1.61Mヘキサン溶液, 200mL, 322mmol)を滴下した。反応液を1時間攪拌し、クロロリン酸ジエチル(59.9g, 347mmol)を滴下した。反応液を1時間攪拌し、水を加えて終夜攪拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル→ 酢酸エチル/メタノール = 19/1）で精製することにより標題化合物（８）を27.2g得た。
（工程２：化合物（10）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（８）(928mg, 3.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 144mg, 3.60mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した後、化合物(９) (937mg, 3.60mmol)を添加した。反応液を40℃まで昇温し、原料の消失後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 7/1 → 3/1）で精製することにより標題化合物（10）を580mg得た。
（工程３：PBQ3.2の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（10）(575mg, 1.38mmol)のジクロロメタン溶液(7.0mL)を-40℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 11.1mL, 11.1mmol)を滴下した。反応液を５℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下にて加え中和した後、沈殿物をろ取した。ろ物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/メタノール = 99/1 → 19/1）で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することによりPBQ3.2を110mg得た。
　PBQ3.2：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.09 (s, 1H), 8.18(d, J=2.29Hz, 1H), 8.11(d, J=8.70Hz, 1H), 7.82(d, J=9.16Hz, 1H), 7.66(d, J=8.70Hz, 1H),7.48 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.16Hz, 2.75Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.75Hz, 1H), 7.11(d, J=16.03Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.04(d, J=16.03Hz, 1H), 6.47(d, J=8.70Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.58Hz, 3H)
（合成実施例３０）
（2-((1E,3E)-4-(4-アミノフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（pre2）の合成）
　pre2を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（工程１：化合物（６）の合成）
　アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(5.06g, 50.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(75mL)を-50℃まで冷却した後、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液, 31.2mL, 50.0mmol)を滴下した。反応液を-65℃まで冷却し、6-メトキシ-2-メチルベンゾチアゾール(５)(4.48g,  25.0mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を滴下した。反応液にクロロリン酸ジエチル(4.31g, 25.0mmol)を滴下した。原料の消失後、反応液を100mLの1M塩化水素溶液に加えて有機層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）で精製することにより標題化合物（６）を6.30g得た。
（工程２：化合物（７）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（６）(380mg, 1.21mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 48mg, 1.20mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した後、4-ニトロシンナムアルデヒド(180mg, 1.02mmol)を添加した。原料の消失後、反応液を水に加えて攪拌し、沈殿物をろ取した。ろ物にトルエンを加え溶媒を減圧下留去し、クロロホルムで懸濁洗浄した。沈殿物をろ取し減圧下乾燥することにより標題化合物（７）を275mg得た。
（工程３：化合物（８）の合成）
　化合物（７）(271mg, 0.80mmol)のエタノール溶液(5.1mL)に、酢酸(5.1mL)、鉄(212mg, 3.80mmol)及び12N塩酸(1.1mL)を加え終夜攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液に氷冷下にて滴下し、クロロホルムを加えた後、反応液をろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）で精製することにより標題化合物（８）を165mg得た。
（工程４：2-((1E,3E)-4-(4-アミノフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール (pre2)の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（８）(160mg, 0.52mmol)のジクロロメタン溶液(2.6mL)を-78℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 2.60mL, 2.60mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下にて加えアルカリ性にした後、ろ過した。ろ液に1N塩酸及び炭酸水素ナトリウムを加え中和し、沈殿物をろ取した。ろ物にクロロホルムを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することにより標題化合物を120mg得た。
　pre2：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.80 (s, 1H), 7.69(d, J=8.70Hz, 1H), 7.31(d, J= 2.29Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.70Hz, 2H), 7.20 (dd, J=16.03Hz, 9.16Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H),6.81-6.91 (m, 2H), 6.81 (d, J=16.03Hz, 1H),6.56 (d, J=8.70Hz, 2H), 5.52 (s, 2H)
（合成実施例３１）
（5-((1E,3E)-4-(6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-アミン（pre3）の合成）
　pre3を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
（工程１：化合物（14）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（12）(184mg, 0.57mmol)のジクロロメタン溶液(2.9mL)を-78℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 2.85mL, 2.85mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水で懸濁洗浄した。沈殿物をろ取し減圧下乾燥することにより標題化合物（14）を154mg得た。
（工程２：5-((1E,3E)-4-(6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-アミン (pre3)の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（14）(90.0mg, 0.305mmol)のジメチルスルホキシド溶液(2.58mL)に、イミダゾール(72.6mg, 1.066mmol)及びt-ブチルジメチルクロロシラン(73.5mg, 0.489mmol)を添加し終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール = 100/7）で精製することにより標題化合物を52mg得た。
　pre3：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.04(d, J=2.29Hz, 1H), 7.77(d, J=8.07Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 7.53(d, J=2.29Hz, 1H), 7.28 (dd, J=15.57Hz, 10.08Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.70Hz, 2.75Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 6.86(d, J=15.57Hz, 1H), 6.85(d, J=15.57Hz, 1H), 6.47(d, J=8.70Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)
（合成実施例３２）
（2-((1E,3E)-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-3-エチル-6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-3-イウム（pre6）の合成）
　上記合成実施例５及びPBB5の合成方法と類似の方法で、合成した。
（合成実施例３３）
（(E)-5-(4-(6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)ピリジン-2-アミン（pre11）の合成）
　pre11を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（工程１：6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボン酸エチル (8)の合成）
　6-ヒドロキシベンゾチアゾール-2-カルボン酸エチル（1.27g, 5.69mmol）及びイミダゾール（0.5g, 7.34mmol）のDMF（10mL）溶液にt-ブチルジメチルクロロシラン（0.94g, 6.2mmol）のDMF（3mL）溶液を加え、室温で16時間撹拌したのち水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボン酸エチルを褐色の液体として得た（0.97g, 2.9mmol）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm: 8.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35(d, J=2.4Hz, 1H), 7.09(dd,J=8.8Hz, 2.4Hz), 4.54(q, J=7.2Hz, 2H), 1.48(t, J=7.2Hz, 3H), 1.01(s, 9H), 0.25(s, 6H)
（工程２：[6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-イル]メタノール (9)の合成）
　水素化アルミニウムリチウム（87mg, 2.3mmol）のTHF（20mL）溶液を-15℃に冷却し、6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボン酸エチル（0.77g, 2.3mmol）のTHF（10mL）溶液を滴下した。同温度で約1 時間撹拌したのち水素化アルミニウムリチウム（72.5mg, 1.91mmol）を加え、さらに30分撹拌した。水（0.16mL）を加えてしばらく撹拌したのち5M 水酸化ナトリウム水溶液（0.16mL）、次いで水（0.48mL）を加え、撹拌後セライトを用いて不溶物を濾去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-イル]メタノールを褐色の液体として得た（0.22g, 0.74mmol）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(d, J=2.4Hz, 1H), 7.01(dd,J=8.8Hz, 2.4Hz), 5.05(br s, 2H) 2.78(br s, 1H), 1.03(s, 9H), 0.25(s, 6H)
（工程３：6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボアルデヒド (6)の合成）
　[6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-イル]メタノール（0.22g, 0.74mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に二酸化マンガン粉末（1.2g）を加え40℃で2.5 時間、室温で16時間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボアルデヒドを褐色の液体として得た（71.0mg, 0.242mmol）。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:10.11(s, 1H), 8.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(d, J=2.4Hz, 1H), 7.13(dd,J=8.8Hz, 2.4Hz), 1.01(s, 9H), 0.27(s, 6H)
（工程４：2-[(E)-2-ブロモエテニル]-6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール (7)の合成）
　臭化(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウム（48.2mg, 0.11mmol）をTHF（安定剤としてBHTを含む。3mL）に懸濁し、－78℃に冷却してn-ブチルリチウム（1.6M ヘキサン溶液、0.15mL）を加え、1 時間撹拌した。次いで6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボアルデヒド（20.2mg, 0.0688mmol）のTHF（2mL）溶液を加え、-78℃で約30 分、0℃で約1.5 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（3mL）を加え10 分撹拌し、水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-[(E)-2-ブロモエテニル]- 6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾールとBHT の混合物を黄色の液体として得た（7.0mg）。1H-NMRのシグナルの強度比からBHTと標題化合物の含有量を算出すると、標題化合物は約5.5mg（0.015mmol）含まれていると推測される。
　1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35(d, J=14.0Hz, 1H), 7.29(d, J=14.0Hz, 1H), 7.25(d, J=2.4Hz, 1H), 7.00(dd,J=8.8Hz, 2.4Hz), 1.00(s, 9H), 0.26(s, 6H)
（工程５：(E)-5-(4-(6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-イル)-3-ブテン-1-イニル)ピリジン-2-アミン (1)の合成）
　2-[(E)-2-ブロモエテニル]-6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾールとBHT の混合物（18.1mg, 2-[(E)-2-ブロモエテニル]-6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール13.5mg を含む）、2-アミノ-5-エチニルピリジン（8.7mg, 0.074mmol）、ヨウ化第1銅（0.7mg）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（2mg）をTHF（1mL）とトリエチルアミン（1mL）の混合液に加え、70℃で4 時間撹拌した。酢酸エチルを加えたのち不溶物を濾去し、ろ液を減圧下で濃縮したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物とその(Z)-異性体の混合物を黄褐色アモルファス固体として得た（9.4mg）。E/Z＝約85/15（1H-NMR）。
　pre11：1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:8.24(br d, J=2.0Hz, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 7.26(d, J=2.4Hz, 1H), 7.16(d, J=16.0Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 6.73(d, J=16.0Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.4Hz, 0.4Hz), 4.70(s, 2H), 1.01(s, 9H), 0.23(s, 6H)
（合成実施例３４）
（(E)-tert-ブチル (2-(4-(6-アミノピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチルカルバマート（pre12）の合成）
　pre12を下記合成スキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　2-アミノ-5-エチニルピリジン（化合物Ａ）を、2-アミノ-5-ヨードピリジンから、上記スキームに示すように合成した。
　2-アミノ-5-エチニルピリジン（化合物Ａ）（0.14g, 1.2mmol）と2-((E)-2-ブロモエテニル)- 6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール（0.22g, 0.60mmol）から、上記合成実施例３３の工程５と同様の手順で標題化合物を得た（181.7mg, 0.447mmol）。
　Pre12：1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:8.25(d, J=1.6Hz, 1H), 7.94(d, J=8.4Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.53(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.39(br d, J=8.4Hz, 1H), 7.17(d, J=16.0Hz, 1H), 6.83(d, J=16.0Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.8Hz, 0.8Hz, 1H), 4.9(br, 1H), 4.66(s, 2H), 4.44(br d, J=6.4Hz, 2H), 1.47(s, 9H)
（合成実施例３５－１）
（2-(2-((1E,3E)-4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-エチル 4-メチルベンゼンスルホナートの合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
（工程１：化合物（23）の合成）
　アルゴン雰囲気下、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール（22）(1322mg, 10.0mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にピリジン(7910mg, 100.0mmol)を加え氷冷した後、p-トルエンスルホニルクロリド(2860mg, 15.0mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(12mg, 0.10mmol)を加え攪拌した。原料の消失後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより標題化合物（23）を2560mg得た。
（工程２：化合物（24）の合成）
　化合物（23）(1432mg, 5.00mmol)のメタノール溶液(7.5mL)に4N塩酸/ジオキサン(2.5mL)を加え攪拌した。原料の消失後、反応液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 1/4 → 酢酸エチル）で精製することにより標題化合物（24）を1027mg得た。
（工程３：化合物（25）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（24）(985mg, 4.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)にイミダゾール(272mg, 4.00mmol)を加え氷冷した。反応液にt-ブチルジメチルクロロシラン(603mg, 4.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)を滴下した。原料の消失後、反応液に水を加え酢酸エチルで有機層を抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 7/1 → 4/1）で精製することにより標題化合物（25）を1182mg得た。
（工程４：化合物（27）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（26）(前回の試製報告書で合成) (696mg, 2.25mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(11mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 360mg, 9.00mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化メチル(1277mg, 9.00mmol)を添加した後、反応液を室温まで昇温した。原料の消失後、反応液を水に加えて攪拌し沈殿物をろ取した。ろ物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム→クロロホルム/メタノール = 99/1）で精製することにより標題化合物（27）を554mg得た。
（工程５：化合物（28）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（27）(550mg, 1.63mmol)のジクロロメタン溶液(13mL)を-70℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 16.3mL, 16.30mmol)を滴下した。反応液を9℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液を氷冷し、水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、有機層を減圧下留去した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥することにより標題化合物（28）を484mg得た。
（工程６：化合物（29）の合成）
　アルゴン雰囲気下、化合物（28）(323mg, 1.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10.0mL)に化合物（25）(721mg, 2.00mmol)及びトリフェニルホスフィン(525mg, 2.00mmol)を加え氷冷した。反応液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(404mg, 2.00mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温し、終夜攪拌した後、反応液を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 3/1 → 1/2）で精製することにより標題化合物（29）を270mg得た。
（工程７：化合物（５）の合成）
　化合物（29）(200mg, 0.30mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.5mL)に4N塩酸/ジオキサン(1.5mL)を加え攪拌した。原料の消失後、反応液を氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘプタン/酢酸エチル = 1/1 → 1/4）で精製することにより標題化合物（５）を134mg得た。
　化合物（５）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21(d, J=2.29Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.16Hz, 2.29Hz, 1H), 7.75(d, J=9.16Hz, 1H), 7.73(d, J=8.24Hz, 2H), 7.52(d, J=2.75Hz, 1H), 7.39(d, J=8.24Hz, 2H), 7.31 (dd, J=14.78Hz, 10.08Hz, 1H), 6.85-7.06 (m, 4H), 6.70 (d, J=9.16Hz, 1H), 5.07 (t, J=5.50Hz, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)
（合成実施例３５－２）
　3-(2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル 4-メチルベンゼンスルホナート（pre21）の合成
　上記合成実施例３５－１と同様の方法により、pre21を合成することができる。
（合成実施例３６）
　(E)-3-(2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル 4-メチルベンゼンスルホナート（pre22）の合成
　上記合成実施例２２～２５と類似の方法により、合成することができる。
（合成実施例３７）
　tert-ブチル 5-((1E,3E)-4-(6-(エトキシメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-6-ニトロピリジン-2-イル(メチル)カルバマート（pre23）の合成
　上記合成実施例２２～２５と類似の方法により、合成することができる。
（合成実施例３８）
　(E)-tert-ブチル 5-(4-(6-(エトキシメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)-6-ニトロピリジン-2-イル(メチル)カルバマート（pre24）の合成
　上記合成実施例２２～２５と類似の方法により、合成することができる。
（合成実施例３９）
　tert-ブチル 5-((1E,3E)-4-(5-(エトキシメトキシ)ベンゾフラン-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-6-ニトロピリジン-2-イル(メチル)カルバマート（pre25）の合成
　上記合成実施例２２～２５と類似の方法により、合成することができる。
（合成実施例４０）
　(E)-tert-ブチル 5-(4-(5-(エトキシメトキシ)ベンゾフラン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)-6-ニトロピリジン-2-イル(メチル)カルバマート（pre26）の合成
　上記合成実施例２２～２５と類似の方法により、合成することができる。
（放射性同位体標識化化合物の合成）
（合成実施例４１）
（4-((1E,3E)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-[11C]メチル-N-メチルアニリン（[11C]PBB1）の合成）
　下記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、[11C]PBB1を合成した。
（合成実施例４２）
（2-((1E,3E)-4-(4-([11C]メチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール ([11C]PBB2)の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　[11C]メチルトリフラートを、室温で、2-((1E,3E)-4-(4-アミノフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール (pre2) (0.5～0.8 mg)を含むアセトン(500 mL)溶液に加えた。窒素雰囲気下、80℃でアセトンを除去し、70％アセトニトリル水溶液(800μL)を加えた。混合液を、HPLC精製用容器に移した（HPLC: CAPCELL PAK C18カラム, 10 mm×250 mm, SHISEIDO; 移動相, アセトニトリル/水/トリエチルアミン = 700/300/1, 6 mL/分）。[11C]PBB2に相当する画分を、エタノール(300μL)中、25％アスコルビン酸(100μL)及びTween80(75μL)を含むフラスコに回収し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、生理食塩水(3 mL, pH 7.4)に溶解し、注射溶液として、[11C]PBB2 (640-1340 GBq)を得た。
（合成実施例４３）
（2-((1E,3E)-4-(6-([11C]メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール ([11C]PBB3)の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　ヨード[11C]メタンを、室温で、5-((1E,3E)-4-(6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-アミン (pre3) (1.5～2 mg)及び水酸化カリウム (10 mg)を含むDMSO (300μL)溶液に加えた。反応混合液を、125℃に加熱し、5分間、維持した。反応容器を冷却後、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド水和物(5 mg)の水溶液(600μL)を加え、保護基を除去した。その後、HPLC溶媒(500μL)を加えた。混合液を、HPLC精製用容器に移した（HPLC: CAPCELL PAK C18カラム, 10 mm×250 mm, アセトニトリル/50 mMギ酸アンモニウム = 4/6, 6 mL/分）。[11C]PBB3に相当する画分を、エタノール(300μL)中、25％アスコルビン酸(100μL)及びTween80(75μL)を含むフラスコに回収し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、生理食塩水(3 mL, pH 7.4)に溶解し、注射溶液として、[11C]PBB3 (970-1990 GBq)を得た。
（合成実施例４４）
（2-((1E,3E)-4-(6-([11C]メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-5,6-ジオール（[11C]PBB4）の合成）
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、[11C]PBB4を合成した。
（合成実施例４５）
（2-((1E,3E)-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-3-エチル-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-3-イウム ([11C]mPBB5)の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　ヨード[11C]メタンを、-15℃で、2-((1E,3E)-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-3-エチル-6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-3-イウム (pre6) (0.8～0.9 mg)及び水素化ナトリウム (0.3 mg)を含むDMF (300μL)溶液に加えた。反応混合液を、80℃に加熱し、5分間、維持した。60％メタノール水溶液 (800μL)を加え、HPLC精製用容器に移した（HPLC: CAPCELL PAK C18カラム, 10 mm×250 mm, 移動層, メタノール/水/トリフルオロ酢酸 = 600/400/0.1, 4 mL/分）。[11C]mPBB5に相当する画分を、エタノール(300μL)中、25％アスコルビン酸(100μL)及びTween80(75μL)を含むフラスコに回収し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、生理食塩水(3 mL, pH 7.4)に溶解し、注射溶液として、[11C]mPBB5 (300-560 GBq)を得た。
（合成実施例４６）
（(E)-2-(4-(4-(N-[11C]メチル-N-メチルアミノ)フェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（[11C]PBB2.1）の合成）
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、Pre7から[11C]PBB2.1を合成した。
（合成実施例４７）
（(E)-2-(4-(4-([11C]メチルアミノ)フェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（[11C]PBB2.2）の合成）
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、Pre8から[11C]PBB2.2を合成した。
（合成実施例４８）
（(E)-2-(4-(6-(N-[11C]メチル-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（[11C]PBB3.1）の合成）
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、[11C]PBB3.1を合成した。
（合成実施例４９）
（(E)-2-(4-(6-([11C]メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（[11C]PBB3.2）の合成）
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、Pre11から[11C]PBB3.2を合成した。
（合成実施例５０）
（(E)-5-(4-(6-(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)-N-[11C]メチルピリジン-2-アミン（[11C]PBB3.2N）の合成）
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、Pre12から[11C]PBB3.2Nを合成した。
（合成実施例５１）
（2-((1E,3E)-4-(4-アミノフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-5-オール（[11C]Core1-4）の合成）
　上記合成実施例４５に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-4を合成した。
（合成実施例５２）
（N-(4-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)フェニル)アセトアミド（[11C]Core1-5）の合成）
　上記合成実施例４５に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-5を合成した。
（合成実施例５３）
（3-(4-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)フェニルアミノ)プロパン-1-オール（[11C]Core1-11）の合成）
　上記合成実施例４５に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-11を合成した。
（合成実施例５４）
（4-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-イソプロピルアニリン（[11C]Core1-15）の合成）
　上記合成実施例４５に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-15を合成した。
（合成実施例５５）
（4-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-(ヘプタ-1,6-ジエン-4-イル)アニリン（[11C]Core1-20）の合成）
　上記合成実施例４５に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-20を合成した。
（合成実施例５６）
（N-(5-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（[11C]Core2-9）の合成）
　上記合成実施例４５に示す方法と同様の方法により、[11C]Core2-9を合成した。
（合成実施例５７）
（3-(5-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-1-オール（[11C]Core2-10）の合成）
　上記合成実施例４５に示す方法と同様の方法により、[11C]Core2-10を合成した。
（合成実施例５８）
（N,N-ジアリル-5-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-アミン（[11C]Core2-14）の合成）
　上記合成実施例４５に示す方法と同様の方法により、[11C]Core2-14を合成した。
（合成実施例５９－１）
（1-[18F]フルオロ-2-(2-((1E,3E)-4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-ヒドロキシメチル-エタン（[18F]F0-PBB3類似体）の合成）
　F0-PBB3類似体の合成中間体（表２参照）から、[18F]F0-PBB3類似体を合成することができる。
（合成実施例５９－２）
（1-[18F]フルオロ-3-(2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール（[18F]F0-PBB3）の合成）
　Pre21から、[18F]F0-PBB3を合成することができる。
（合成実施例６０）
（(E)-1-[18F]フルオロ-3-(2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール（[18F]F0-PBB3.2）の合成）
　Pre22から、[18F]F0-PBB3.2を合成することができる。
（合成実施例６１）
（2-((1E,3E)-4-(2-[18F]フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（[18F]F1-PBB3）の合成）
　Pre23から、[18F]F0-PBB3.2を合成することができる。
（合成実施例６２）
（(E)-2-(4-(2-[18F]フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール（[18F]F1-PBB3.2）の合成）
　Pre24から、[18F]F1-PBB3.2を合成することができる。
（合成実施例６３）
（2-((1E,3E)-4-(2-[18F]フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾフラン-5-オール（[18F]F1-PBBf3）の合成）
　Pre25から、[18F]F1-PBBf3を合成することができる。
（合成実施例６４）
（(E)-2-(4-(2-[18F]フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾフラン-5-オール（[18F]F1-PBBf3.2）の合成）
　Pre26から、[18F]F1-PBBf3.2を合成することができる。
（合成実施例６５）
（2-((1E,3E)-4-(6-(N-[11C]メチル-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)キノリン-6-オール（[11C]PBQ3.0）の合成）
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、[11C]PBQ3.0を合成した。
（合成実施例６６）
（2-((1E,3E)-4-(6-([11C]メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)キノリン-6-オール（[11C]PBQ3）の合成）
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、[11C]PBQ3を合成した。
（合成実施例６７）
　(E)-2-(4-(6-(N-[11C]メチル-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)キノリン-6-オール（[11C]PBQ3.1）の合成
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、[11C]PBQ3.1を合成した。
（合成実施例６８）
（(E)-2-(4-(6-([11C]メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)キノリン-6-オール（[11C]PBQ3.2）の合成）
　上記合成実施例４２及び４３に示す方法と同様の方法により、[11C]PBQ3.2を合成した。
（生物学的実施例）
（化合物及び試薬）
　BSB及びFSBを、Doujindo社から購入した。PIB及びFDDNPを、ABX社から購入した。ジメチルアミノ-スチリル-ベンゾチアゾール及びチオフラビン-Tを、Sigma-Aldrich社から購入した。チオフラビン-Sを、Waldeck社から購入した。BF-227、BF-158、THK523、及びBF-189 (N-メチル-4-[6-(キノリン-2-イル)ヘキサ-1,3,5-トリエニル]アニリン)は、東北大学から提供を受けた。PBB5、BTA-1、BF-170、及びクルクミンを含む他のβシート結合化合物を、Sigma-Aldrich社から購入した。シアニン、ピリジン、ピリジニウム、ベンゾチアゾール、オキサジン、チオニン、及びポリフェノールを含む潜在的アミロイドリガンドを、商業的に購入した。ジメチルスルホキシド（DMSO）を、Sigma-Aldrich社から購入した。他の化学試薬を商業的に購入した。
（動物モデル）
　マウスプリオンタンパク質プロモーター(PrP)により駆動される、FTDP-17 P301S変異を有する、ヒトT34（N-末端挿入1個を有する4リピートタウアイソフォーム）ヘテロTgマウス（PS19マウスともいう）を、ペンシルバニア大学から提供を受けた。、PS19マウスをC57BL/6バックグラウンドに戻し交配した。PS19マウスは、Yoshiyama, Y. et al. Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model. Neuron 53, 337-351 (2007).を参照されたい。全てのマウスを、「National Research Council's Guide for the Care and Use of Laboratory Animals」及び本発明者らの施設ガイドラインに従って管理及び取扱いを行った。本動物実験プロトコルは、放射線医学総合研究所の動物実験委員会（Animal Ethics Committees）により認証されている。
（解剖脳組織）
　死後ヒト脳を、アルツハイマー病（AD）患者、ピック病患者、進行性核上性麻痺患者、大脳皮質基底核変性症患者、及びユビキチン陽性タウ陰性封入体を有する前頭側頭葉変性症患者に対して行われた剖検から得た。組織を10％中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィンブロックに埋め込んだ。また、マウスから脳を採取し、4％パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝液に固定した。当該組織サンプルを、30%スクロースを含むリン酸緩衝液で凍結保護し、クリオスタット(HM560; Carl Zeiss)内でスライスした。
（生物学的実施例１）
（インビトロにおける蛍光定量的結合アッセイ）
　Aβ40線維を、合成ペプチド（Peptide Institute）を37℃で72時間インキュベートすることにより得た。組換えT40タンパク質を、0.1 mg/mlヘパリンとともに、37℃で72時間インキュベートすることにより繊維化した。合成Aβペプチド（Peptide Institute）を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS; pH 7.4)に、最終濃度が100μMとなるように溶解し、37℃で72時間インキュベートした。得られた溶液を、50μMに希釈し、等量の化合物（0～0.5mM、1% DMSOを含むPBS）を加えた。37℃で1時間反応させた後、サンプルを、マイクロプレート分光計(Safire; Tecan)で評価した。ヒトT40を、大腸菌DE3株に発現させ、精製し、30 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.5)に対して透析した。逆相HPLCにより分離した組換えタウタンパク質(1 mg/ml)を、ヘパリン(0.1 mg/ml)を含む30 mM Tris-HCl緩衝液中、37℃で72時間、自己重合させた。その後、タウ線維（1μM）を、等量の本願発明の化合物と反応させ、Aβ40への結合分析と同様に評価した。蛍光定量的データについての結合飽和曲線及びパラメーター推定法を、Prismソフトウェア(GraphPad)を用いて行った。
（結果）
　タウ病変に対するPBB1及びPBB 5の高い親和性は、試験チューブ内に構築したAβ及びタウフィラメントを用いる蛍光分析により明らかにされた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
 　表中、λex及びλemは、Aβ40及びT40（441アミノ酸残基からなる最も長いタウアイソフォーム）重合体に結合した化合物の蛍光顕微鏡測定において、それぞれ、最適励起及び検出波長である。EC50（平均±SE）は、飽和点における最大の蛍光強度が半減を示す化合物の有効濃度である。T40原線維のEC50に対するAβ40原線維のEC50の比を、表中の最も右側の欄に示した。
（生物学的実施例２）
（インビトロ及びエキソビボ蛍光顕微鏡測定、並びにエキソビボ多光子イメージング）
　患者脳からの6μmのパラフィン切片、及びマウス脳の20μmの凍結切片を、室温で１時間、50％エタノールに溶解した10-3％の化合物（PIB、BF-158、FDDNP、BF-227、PBB1、PBB2、PBB3、PBB4、PBB5、クルクミン、FSB、チオフラビン-S、又はBF-189)で染色した。これらの化合物からの蛍光シグナルのイメージ画像を、非レーザー(BZ-9000; Keyence Japan)及び共焦点レーザー(FV-1000; Olympus)顕微鏡を用いて取り込んだ。共焦点イメージングにおいて、励起/発光波長(nm)を、各化合物について、次のように最適化した：405/420-520（PBB3, FSB, PIB, BF-227, BF-158, FDDNP, チオフラビン-S)、488/520-580 (PBB2, PBB4)、515/530-630 (PBB1、クルクミン)、及び635/645-720 (PBB5, BF-189, DM-POTEB)。続いて、試験サンプル及び隣接する切片を、抗原賦活化のためにオートクレーブで処理し、AT8 (Endogen)、及び抗AβN3(pE)（ピログルタミル化Aβ3-ｘ）ポリクローナル抗体で免疫染色し、該顕微鏡を用いて解析した。エキソビボイメージングのために、10～12月齢のPS19及び非Tg WTマウスを、1.5% (v/v)イソフルランで麻酔し、1 mg/kg PBB1～4、0.1 mg/kg PBB5、又は10mg/kg FSBを、尾静脈に投与した。投与60分後に該マウスを断頭した。脳及び脊髄組織をサンプリングし、クリオスタット(HM560)内で10μm厚さの薄片にカットした。該切片を顕微鏡を用いてイメージ化し、FSB又はAT8で標識して、再び顕微鏡で画像を得た。
　エキソビボ多光子イメージングを、以下のように行った。PS19マウスに、20% DMSOを含む100μl生理食塩水に溶解した1 mg/kg PBB2及びPBB4を静脈内注射し、投与60分後に脳及び脊髄を摘出した。その後、脊髄サンプルを、多光子レーザー受光イメージングシステムを用い、パルスレーザー(Mai Tai; Spectra-Physics)から800nm励起で生じる2光子蛍光により試験した。検出波長を、540～590 nmとした。
（結果）
　図１及び図２に、老人斑及びタウ病変を含むAD脳、及びタウ凝集により特徴付けられるが老人斑を欠く非ADタウオパチー脳切片の蛍光画像を示す。PBB１～５は、AD脳において、NFT、neuropil threads、及び老人斑周囲の神経突起（plaque neurite）を強く標識し（図１）、かつピック病におけるピック球（Pick bodies）並びに進行性核上性麻痺(PSP)及び大脳皮質基底核変性症(CBD)における神経及びグリア線維性病変などの非ADタウオパチーのタウ凝集体も強く標識した（図２）。一方で、PBB1～5以外の化合物では、それらの標識は不十分であった（図１及び図２）。なお、従来のアミロイド色素チオフラビン-S及びFSBは、血液脳関門を通過することが困難であることが知られている（Zhuang, Z.P.らの文献. Radioiodinated styrylbenzenes and thioflavins as probes for amyloid aggregates. J. Med. Chem. 44, 1905-1914 (2001).）。
　図３Ａに、PBB1～5を用いたPS19マウスにおけるNFT様タウ封入体のインビトロ及びエキソビボ標識の結果を示す。非ADタウオパチー脳のタウ病変の蛍光標識の結果と同様に、PS19マウスの脳幹及び脊髄中のNFT様封入体は、PBB1～5により明確に認識されたが、これまでPETイメージングに使用されていた他の化合物では認識されなかった（図３Ａのa）。エキソビボにおける標識において、FSBは、PS19マウスのタウ蓄積物への結合が見られた（図３Ａのｂ）が、そのためには多くの投与量が必要であった。これらの観察結果と一致して、エキソビボサンプルの2光子レーザースキャニング蛍光顕微鏡検査の結果は、PS19マウスの脊髄ブロックが、PBB2及びPBB4で標識されたことを示した（図３Ａのｂ最下段）。上記に示すこれらの結果は、PBB化合物が、血液脳関門及び細胞膜を十分に透過可能であることを示している。
　他の化合物についても、上記で説明したPBB1～5に対して行った実験と同様のインビトロ実験を行い、同じ結果を得た。当該結果を図３Ｂに示す。
（生物学的実施例３）
（マウス生体におけるタウ蓄積の非侵襲的近赤外蛍光イメージング）
（インビボ及びエキソビボパルスレーザー走査イメージング）
　イソフルランで麻酔した12月齢の非Tg WT及びタウTgマウスの非侵襲的スキャンを、小動物用蛍光イメージング装置（small animal-dedicated optical imager (eXplore Optix; ART)）を用いて行った。蛍光を、635-nmパルスレーザーダイオード(レーザー出力, 25～125 mW、各実験により調節；レーザー繰り返し割合, 80 MHz；パルス幅 ～100 ps)により生じさせ、650-nmロングパスフィルター及び高速応答光電子増倍管で検出した。各実験毎に、頭部上面と検出器との間の距離を、土台の精密垂直移動及び側面カメラにより一定に保持した。マウスに、20% DMSOを含む100 μlに溶解した0.1 mg/kg PBB5を静脈内注射し、マウス頭部を、1.0 mmのステップ幅及びスキャン位置あたり0.1～0.3秒のTPSF積分時間（各スキャン毎に最適化）でスキャンした。ダイナミックイメージは、240分に渡って実施し、ベースライン（投与前）、及び注射後5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、及び360分での複数スキャンで構成される。蛍光強度は、レーザー出力及び積分時間により、各スキャン間で標準化した。各スキャン位置に対し、TPSF曲線を得て、指数曲線に適合する時間定数を見積もった。また、ROI-ベース分析を、前頭葉、脳幹、及び頚髄に相当する頭部において行った。これらの動物の脳を、インビボアッセイ後に摘出し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、20μm厚の凍結切片を、FSB及びAT8で染色した。
（結果）
　図４aは、インビボレーザー近赤外蛍光画像を示す。基準自己蛍光シグナル（中央パネル）を、剃毛した非Tg WTマウス頭部の可視光（左パネル）画像上に重ねた。前頭皮質 (FC)、脳幹 (BS)、及び頚髄 (SC)の位置に楕円形関心領域（ROI）を設定した（右パネル）。図４ｂは、12月齢のWTマウス（上段）及びPS19マウス（下段）における、PBB5 (0.1 mg/kg)の静脈内投与前、30分後、及び240分後の蛍光強度マップを示す。強度マップは、PBB5注射30後のFC ROI値により標準化した。近赤外蛍光は、PBB5の投与直後に顕著に増加し、30分で、PS19マウスの脳幹及び脊髄ROIにおける蛍光強度は、WTマウスにおける強度を超えた。また、240分以上でも、PS19マウスの脳幹及び脊髄に、PBB5シグナルが観察された。
　図４ｃ～eは、WTマウス（白：n=7）及びPS19マウス（黒：n=7）の、FCに対するBS (c)及びSC (d) ROIの蛍光強度比を示す。この比は、WTマウスよりもPS19マウスで有意に大きかった（図４ｃ及びｄ：2-way, repeated-measures ANOVA (時間, F(11, 132) = 17.6, p ＜ 0.001; 領域, F(1, 12) = 29.9, p ＜ 0.001; 遺伝子型, F(1, 12) = 23.6, p ＜ 0.001；図４e：＊, p ＜ 0.05; ＊＊, p ＜ 0.01;Bonferroni's post hoc analysis）。図４ｆは、タウTgマウスの20-μm組織切片の単位面積あたりのFSB陽性NFT様病変の数に対する、240分でのSC及びBS対FC比の散布図を示す。240分でのPS19マウスのFCに対するSCの比は、脳のFSB染色により評価されたNFT様タウ病変と有意に相関関係があった（図４ｆ）。これは、この比がタウ蓄積のインビボ指標として、光学的測定に使用できることの根拠となる。
　図４ｇは、11月齢のWTマウス（上段）及びPS19マウス（下段）における、PPB5の静脈内注射120分後の蛍光強度（左）及び蛍光寿命（右）マップを示す。タウTgマウスのBS及びSC ROIが、WTマウスと比較して、蛍光寿命の延長を示した（矢印）。WT及びTgマウスのFC ROIにおいて、蛍光強度は顕著に増大したが、この蛍光寿命は大きく変化しなかった。図４ｈは、11月齢WTマウス及びTgマウスの注射120分後のSC及びFCスポットのTPSF曲線を示す。WTデータと比較して、蛍光減衰の明らかな遅延が、Tg SCにおいて観察された。
　図４iは、WTマウス（白；n = 7）及びTgマウス（黒；n = 7）の注射120分後のFC、BS、及びSC ROIにおける平均蛍光寿命を示す（＊：p ＜ 0.05； 2-way repeated-measures ANOVA with Bonferroni's post hoc analysis）。図４ｊは、Tgマウスの20μm厚の組織切片における単位面積あたりのFSB陽性NFT様病変の数に対する、注射120分後のBS及びSC ROIにおける蛍光寿命時間の散布図を示す。PS19マウスの脳幹及び脊髄における平均蛍光寿命は、非Tg WTマウスのものと比較して有意に増加し、BS及びSC ROIにおいて、NFT病変の数と有意に相関関係があった。TPSF曲線は、未結合及び非特異的結合した短い蛍光寿命を有する化合物、及び原線維の成長に依存して延長された蛍光寿命を有するタウ病変結合化合物のシグナルから構成されると考えられるので、この曲線の指数関数当てはめにより得られる時間定数は、タウ凝集体の蓄積量に対する妥当な指標として有用である。
（生物学的実施例４）
（インビボ2光子レーザースキャニング蛍光顕微鏡検査）
　12月齢のWT及びPS19マウスを、1.5% (v/v)イソフルランで麻酔し、胸椎を椎弓切除した。カバーガラスを脊髄組織上に置き、脊柱をNarishige STS-A脊髄クランプ及びMA-6N頭部固定アダプターで固定した。12 mg/kgのスルホローダミン101 (MP Biomedicals)を、腹腔内投与し、15分後に、1 mg/kg PBB3を静脈内投与し、生体2光子蛍光イメージングを行った。PBB3及びスルホローダミン101に対する検出波長を、それぞれ、500～550 nm及び573～648 nmとした。
（結果）
　図５に、リアルタイム2光子レーザースキャニング画像を示す。PBB3注射から3秒以内に、PBB3のシグナルが、スルホローダミン101であらかじめ標識した血管内に現れ、次の5分で、当該シグナルは、血管から脊髄組織に拡散した（図５a～f）。その後、拡散されたPBB3は、未結合のものは脊髄組織から排出されたが、同時にタウ封入体に対する明確な結合を示していた(図５g及びh、くさび形印)。一方で、WTマウスにおいては、このような結合化合物由来のシグナルは観察されなかった。この結果は、PBB3が、血液脳関門を通って、脳内のタウ沈着物を迅速に標識することを示している。
（生物学的実施例５）
（放射性標識化化合物によるPS19マウスにおけるタウ病変のオートラジオグラフィー及びPETイメージング）
（インビトロオートラジオグラフィー）
　12～15月齢の非Tg WT及びPS19マウスを断頭し、脳を凍結させ、クリオスタット(HM560)内で厚さ20μmの切片にスライスした。該切片を、スライドガラス(Matsunami Glass)上に載せ、分析まで-80°Cで保存した。同様に、大脳皮質切片を、AD患者の脳から得た。組織切片を、20%エタノール及び[11C]PBB2、又は10%エタノール及び[11C]PBB3(37 MBq/L, ～1 nM)を含む250 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）中、室温で60分間、インキュベートした。非特異的結合を、10 μMの非放射性リガンドの存在下で検出した。サンプルを[11C]PBB2又は[11C]PBB3と反応させ、それぞれ、20%又は10%エタノールを含む氷冷Tris-HCl緩衝液で、2分間、2回洗浄し、10秒間、氷水に浸した。その後、切片を温風下で乾燥させ、イメージングプレートに置いた(Fuji Film)。イメージングプレートを、BAS500システム(Fuji Film)でスキャンし、オートラジオグラムを得た（図６Ａのa）。
（エキソビボオートラジオグラフィー）
　1～1.5% (v/v)イソフルラン混合気による麻酔下（流量2 ml/分）、12～15月齢の非Tg WT及びPS19マウスの尾静脈に、[11C]PBB2又は[11C]PBB3 (～37 MBq)を注射した。注射45分後に、マウスを断頭し、すぐに脳を摘出し、粉末ドライアイスで凍結させた。凍結させた脳組織を、クライオトロンにより厚さ20μmの切片に切った。その後、オートラジオグラムを得た（図６Ａのb）。また、オートラジオグラフィー後のPS19マウス脳切片を、FBSで染色した。
（マウスのインビボPET（ポジトロン断層撮影法）イメージング）
　PETスキャンは、0.851 mm厚で（中心間）95枚のスライス、19.0cm体軸方向視野（FOV）、及び7.6cm断面内FOVを提供する、microPET Focus 220動物スキャナー(Siemens Medical Solutions)を用いて行った。スキャン前に、9～15月齢のPS19及び非Tg WTマウスを、1.5% (v/v)イソフルランで麻酔した。エミッションスキャンは、[11C]PBB2 (28.3±10.3 MBq)、[11C]PBB3 (29.7±9.3 MBq)、又は[11C]mPBB5 (32.8±5.9 MBq)の静脈内注射直後に、90分間、3Dリストモード、エネルギーウィンドウ350-750 keVで行った。放射性化合物の注射及びスキャンは、該化合物の光ラセミ化を避けるように薄暗下で行った。全てのリストモードデータを、3Dサイノグラムにソートし、その後、Fourier-rebiningにより2Dサイノグラムに変換した(フレーム: 10 × 1, 6 × 5, and 5 × 10 分)。放射性化合物の注射後、30～60分、及び60～90分での加算平均イメージを、最大事後確率推定法による再構成（maximum a posteriori reconstruction）により得た。また、ダイナミックイメージを、0.5-mmハニングフィルターを用いて、フィルター補正逆投影法により再構成した。関心体積（Volume of interest (VOI)）を、MRIテンプレートを参照して、脳幹及び線条体を含む複数の解剖学的構造に、PMODイメージ分析ソフトウェア(PMOD Technologies)を用いて設定した。[11C]PBB3-PETスキャンを行った12月齢PS19 Tgマウスのサブグループに対して、[11C]Ac5216 (34.6±8.8 MBq)の静脈内注射後90分に渡って、TSPOのダイナミックPETイメージングを行った。[11C]Ac5216-PETスキャンは、[11C]PBB3-PETスキャンの1週間以内に行った。（図６Ａのc）
（結果）
　図６Ａのaは、PS19及び非Tg WTマウスの小脳脳幹部及びAD前頭皮質のインビトロオートラジオグラムを示す。[11C]PBB2及び[11C]PBB3により、マウス脳幹及びAD灰白質における線維凝集体病変が、強く放射標識された。また、[11C]PBB3の結合は、非放射性PPB3の添加(10 μM)により、阻害された。図６Ａのｂは、PS19及び非Tg WTマウスのエキソビボオートラジオグラム、及びPS19脳切片のFBS染色イメージ図を示す。矢印は、多くのタウ封入体を含む脳幹を示す。[11C]PBB2及び[11C]PBB3により、PS19マウスの脳幹及び脊髄に含まれるタウ封入体が放射標識された。[11C]PBB3は、より選択的に当該タウ封入体を放射標識した。
　図６Ａのｃは、[11C]PBB3の静脈内投与60～90分後のダイナミックスキャンデータを平均して得た、矢状面及び冠状面PET画像、及びMRI画像を示す。矢印及びアスタリスクは、それぞれ、脳幹及び線条体を示し、くさび形印は、PS19マウスの内側脳幹内の強い放射標識を示す。図６Ｂのａ及びｂは、[11C]PBB2投与60～90分後のダイナミックスキャンデータを平均して得た、矢状断PET画像を示す。PS19マウスのタウ病変をインビボにおいて可視化することに成功した。
　図６Ａのｄは、PETスキャン後にPS19マウスから摘出した脳の切片のFSB染色画像（矢状面（左パネル）及び冠状面（中央パネル）の画像、並びに線維性タウ封入体の高倍率像（右パネル））を示す。PETシグナルとPS19マウスのNFT様タウ封入体の局在が一致していることを示している。
　図６Ａのeは、PS19マウス及びWTマウスの線条体（ST）及び脳幹（BS）における、時間-放射能曲線（左パネル）、並びに放射能のBS対ST比（右パネル）を示す(それぞれ、n = 5)。静脈内注射後、[11C]PBB3は、迅速に血液脳関門を通過し、未結合及び非特異的結合した[11C]PBB3は、半減期約10分で、即座に脳から排除された。また、12月齢のPS19マウスの脳幹における[11C]PBB3のシグナルは、撮像時間（90分）に渡って維持され、これは、同じ月齢の非Tg WTマウスの結果と顕著に異なっていた（図６Ａのe、左パネル）。タウ病変を欠く線条体（ST）を参照領域として、当該参照領域に対する標的脳幹（BS）の比は、約70分で最大の値となった（図６Ａのe、右パネル）。一方で、WTマウスにおいては、60分に渡って減少を続けた。45～90分の平均比は、12月齢のWTマウスと比較して、同じ月齢のPS19マウスで、40％増加した。
　図６Ｂのc及びｄは、図６Ｂのa及びbに示したマウスのエキソビボオートラジオグラフィー画像を示す。図中の矢印は、PS19マウスにおける、放射性標識の増大を示す。図６Ｂのe及びｆは、オートラジオグラフィー画像を得たサンプルと同じサンプルを用いた、FSB染色画像を示す。図６Ｂのｇは、WTマウスの複数の脳組織における時間-放射能曲線を示す。図６Ｂのｈは、PS19マウス（図中1）及びWTマウス（図中2）（n=5）の撮像時間に渡る、放射能の脳幹対線条体の比を示す。
　図７は、[11C]mPBB5を注射したWTマウス（左パネル）及びPS19 Tgマウス（右パネル）の脳内における冠状面PET画像を示す。当該画像は、注射30～90分後でのダイナミックデータを平均することによって得て、MRIテンプレート上に重ねた。当該PET画像は、WTマウスと比較して、PSマウスの脳幹に[11C]mPBB5が多く保持されていることを示している。
（生物学的実施例６）
（ヒト海馬体を含むAD脳のインビトロオートラジオグラフィー）
　[11C]PBB3及び[11C]PIBのヒト脳内のタウ病変が豊富な領域への結合を比較するために、インビトロオートラジオグラムを、海馬体を含むAD脳切片を用いて得た。
（ヒトのインビボPETイメージング）
　2人の認知機能正常な被験者（72歳及び75歳；平均73.5歳）、及び3人のAD患者（64歳、75歳及び77歳；平均72歳）を、本研究のために採用した。全ての被験者は男性であり、全てのAD患者は、国立神経疾患・伝達障害及び脳卒中/アルツハイマー疾患・関連疾病協会（National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）（NINCDS-ADRDA）の基準に従って診断された。臨床的認知症尺度（Clinical Dementia Rating scale）を、正常な被験者の双方において0とし、AD患者において1～2の範囲とした。彼らの認知機能を、ミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Examination (MMSE)）により評価した。MRIに基づく脳の異常を有する被験者はいなかった。一方で、AD患者においては、新皮質及び海馬の萎縮が見られた。本臨床研究は、放射線医学総合研究所の倫理及び放射線安全委員会により認可された。インフォームドコンセントは、該被験者又はその家族から得た。PETアッセイは、体軸方向FOV155 mm、63枚の連続的2.46 mm厚スライス、及び断面内分解能5.6 mmで体軸方向解像度5.4 mmを有する、Siemens ECAT EXACT HR+スキャナー(CTI PET Systems)で行った。組織減衰を測定するために、10分のトランスミッションスキャンを行い、ダイナミックエミッションスキャンデータを、[11C]PIB (350±50 MBq)の静脈内注射直後に70分に渡って、3Dモードで収集した。複数のイメージフレーム（3×20、及び3×40秒、並びに1×1、2×3、5×6、及び3×10分）を、当該ダイナミックスキャンから得た。同様に、同じ個人に対して、[11C]PBB3を用いる第二のPETセッションを、[11C]PIB-PETの終了約2.5時間後に開始した。[11C]PBB3 (370±50 MBq)を、60秒かけて静脈内に注射し、エミッションデータを、70分間で得た（フレーム：3×20、及び3×40秒、並びに1×1、2×3、5×6、及び3×10分）。[11C]PBB-PETスキャンの間、動脈血液サンプルを、注射後10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、及び110秒、並びに2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、40、50、60及び70分で得て、血漿中の放射活性量を測定した。代謝されていない血漿中[11C]PBB3に相当する放射活性を、3、10、20、30及び60分のサンプルで、HPLCにより測定した（Waters mBondapak C18カラム, 7.8 mm×300 mm；アセトニトリル/ギ酸アンモニウム移動相、勾配溶離 = 40/60（0分）、52/48（6分）、80/20（7分）、80/20（8分）、40/60（9分）及び40/60（15分）；流速, 6 ml/分)。放射性化合物の注射及び続くスキャン、並びに血漿アッセイは、該化合物の光ラセミ化を避けるように薄暗下で行った。
　個々のMRIデータを、PMODソフトウェアパッケージ(PMOD Technologies)を用いて、PET画像と同時に記録した。VOIを、同時記録したMR画像に設定し、PET画像に移した。小脳皮質、海馬傍回及び海馬を含む内側側頭部、前頭皮質の基部側、頭頂葉皮質の楔前部、並びに半卵円中心におけるVOIを定義した。各VOIは、3つの隣接スライスを含み、データを結合して、全VOIについて平均放射活性濃度を得た。標準化取り込み値（standardized uptake value (SUV)）を、注射用量/体重で標準化した時間積分局所放射能濃度（time-integrated regional radioactivity concentration）から計算した。積分間隔は、30～70分のデータに対して行った。小脳は、参照脳領域として利用可能であったので、小脳のSUV比（SUVR）を、各標的VOIについて、老人斑又はタウ沈着の指標として測定した。
（結果）
　図８aは、10 nMの[11C]PBB3 (左)及び[11C]PIB (中央)を用いたAD患者の脳切片のオートラジオグラフィーを示す。該切片は、海馬（Hi）、海馬傍回（PH）、紡錘状回（FF）、及び白質（アスタリスク）を含む。[11C]PBB3及び[11C]PIBの全結合（Total）は、それぞれ、非放射性PBB5 (100 μM)及びチオフラビン-S (10 μM)の添加により、[11C]PIBで標識化された白質を除いて顕著に破棄された（NS）。海馬CA1領域及び海馬脚において、強い[11C]PBB3シグナルが示されたが、[11C]PIBシグナルは示されなかった。また、側副溝側面の皮質領域（黒丸）における[11C]PBB3の結合は、[11C]PIBの結合と比較して多かった。該切片におけるアミロイド原線維のFSB染色は、CAI及び海馬台（Sub）ではNFTが病変の生体で、紡錘状回（FF）では老人斑が多いことを示した（右パネル）。これは、[11C]PBB3のAD脳内NFTとの強い反応性を示唆している。
　図８ｂは、同じAD（上段）及び正常コントロール（NC；下段）被験者に対して行った、MRI（左）、並びに[11C]PBB3 (中央)及び[11C]PIB (右)を用いたPETイメージを示す。冠状断画像は、海馬体を含む（くさび形印）。NCと比較してAD患者の海馬体において、[11C]PBB3シグナルが増加したが、[11C]PIBシグナルにはほとんど変化はなかった。このことより[11C]PBB3は[11C]PIBと異なり、AD患者海馬のNFTと強く結合する事が示された。
（略称）
AD：アルツハイマー病
AIBN：アゾビスイソブチロニトリル
AT8：抗リン酸化タウ抗体（anti-phospho-tau antibody）
BF-158：2-[(4-メチルアミノ)フェニル]キノリン
BF-170：2-(4-アミノフェニル）キノリン
BF-189：N-メチル-4-[6-(キノリン-2-イル)ヘキサ-1,3,5-トリエニル]アニリン
BF-227：2-(2-[2-ジメチルアミノチアゾール-5-イル]エテニル)-6-(2-[フルオロ]エトキシ)ベンゾオキサゾール
BSB：(E,E)-1-ブロモ-2,5-ビス(3-ヒドロキシカルボニル-4-ヒドロキシ)スチリルベンゼン
BTA-1：2-(4-メチルアミノフェニル)ベンゾチアゾール
DM-POTEB：2-[8-(4-ジメチルアミノフェニル)オクタ-1,3,5,7-テトラエニル]-3-エチルベンゾチアゾール-3-イウム
FDDNP：2-(1-{6-[(2-フロロエチル)(メチル)アミノ]-2-ナルトリル}エチリジン)マロノニトリル
FSB：(E,E)-1-フルオロ-2,5-ビス(3-ヒドロキシカルボニル-4-ヒドロキシ)スチリルベンゼン
FTDP-17：17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症
MRI：核磁気共鳴画像法
NFT：神経原線維変化（neurofibrillary tangle）
NBS：N-ブロモスクシンイミド
PET：ポジトロン断層撮影法
PIB：ピッツバーグ化合物B
T40：441アミノ酸残基からなる最も長いタウアイソフォーム
TBDMSCl：tert-ブチルジメチルクロロシラン
Tg：トランスジェニック
THK523：2-(4-アミノフェニル)-6-(2-フロロエトキシ)キノリン
TSPO：トランスロケータータンパク
WT：野生型
　本発明の化合物は、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、認知症、及び他の神経変性タウオパチーなどの疾患患者の脳内に蓄積したタウタンパク質の生成メカニズムの解明に用いることができる。また、本発明の化合物を用いることにより、前記疾患の診断、発症予測、及び前記疾患の治療用候補化合物のスクリーニングを行うことができる。さらに、本発明の化合物を用いることにより、前記疾患の治療戦略を立てることができる。

Claims (34)

  1. 　下記式(I)で表される化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アシル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
    　R3は、水素又はハロゲンであり；
    　環Aは、ベンゼン環又はピリジン環であり；
    　環Bは、下記式(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)からなる群から選択され：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ；
    　式(ii)において、Raは、アルキルであり；
    　R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロヒドロキシアルコキシ、及びアミノアルキルからなる群から選択され；かつ
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     は、二重結合又は三重結合を表す；
    　但し、下記化合物を除く：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     )。
  2. 　環Bが、下記式(i)又は(ii)である、請求項１記載の化合物。
  3. 　環Aが、ピリジン環である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 　下記式（II）で表される、請求項３記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、R1～R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     は、請求項１で定義したものである。）。
  5. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     が、二重結合を表す、請求項４記載の化合物。
  6. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     が、三重結合を表す、請求項４記載の化合物。
  7. 　環Aが、ベンゼン環である、請求項１又は２記載の化合物。
  8. 　下記式（III）で表される、請求項７記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、R1～R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     は、請求項１で定義したものである。）。
  9. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     が、二重結合を表す、請求項８記載の化合物。
  10. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     が、三重結合を表す、請求項８記載の化合物。
  11. 　下記式（IV）で表される、請求項７記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、R1～R5、Ra及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     は、請求項１で定義したものである。）。
  12. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     が、二重結合を表す、請求項１１記載の化合物。
  13. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     が、三重結合を表す、請求項１１記載の化合物。
  14. 　環Bが、下記式(iii)である、請求項１記載の化合物。
  15. 　下記式（V）で表される、請求項１４記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、R1～R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     は、請求項１で定義したものである。）。
  16. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     が、二重結合を表す、請求項１５記載の化合物。
  17. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     が、三重結合を表す、請求項１５記載の化合物。
  18. 　環Bが、下記式(iv)である、請求項１記載の化合物。
  19. 　下記式（VI）で表される、請求項１８記載の化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （式中、R1～R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     は、請求項１で定義したものである。）。
  20. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     が、二重結合を表す、請求項１９記載の化合物。
  21. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     が、三重結合を表す、請求項１９記載の化合物。
  22. 　下記の群から選択される、化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
    。
  23. 　１個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である、請求項１～２２のいずれか１項記載の化合物。
  24. 　請求項１～２３のいずれか１項記載の化合物を含む、組成物。
  25. 　下記式(I)で表される化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物を含む、タウイメージング用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     （式中、
    　R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アシル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
    　R3は、水素又はハロゲンであり；
    　環Aは、ベンゼン環又はピリジン環であり；
    　環Bは、下記式(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)からなる群から選択され：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     ；
    　式(ii)において、Raは、アルキルであり；
    　R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロヒドロキシアルコキシ、及びアミノアルキルからなる群から選択され；かつ
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     は、二重結合又は三重結合を表す。）。
  26. 　前記化合物中、１個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である、請求項２５記載のタウイメージング用組成物。
  27. 　下記で表される、請求項１記載の式(I)の化合物を合成するための中間体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     （式中、R3、R4、R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
     は、請求項１で定義したものである。）。
  28. 　下記で表される、請求項１記載の式(I)の化合物を合成するための中間体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
     （式中、R1、R3、R4、R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
     は、請求項１で定義したものである。）。
  29. 　下記で表される、請求項１記載の式(I)の化合物を合成するための中間体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
     （式中、R3、R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
     は、請求項１で定義したものである。）。
  30. 　下記式で表される、請求項１記載の式(I)の化合物を合成するための中間体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
     （式中、R3、R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
     は、請求項１で定義したものである。）。
  31. 　下記式で表される、請求項１記載の式(I)の化合物を合成するための中間体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
     （式中、R1、R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
     は、請求項１で定義したものである。）。
  32. 　下記式で表される、請求項１記載の式(I)で表される化合物を合成するための中間体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
     （式中、R1～R3、R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
     は、請求項１で定義したものである。）。
  33. 　下記式で表される、請求項１記載の式(I)で表される化合物を合成するための中間体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
     （式中、R1～R3、R5、及び
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
     は、請求項１で定義したものであり、Alkは、アルキルである。）。
  34. 　下記の群から選択される、請求項１記載の化合物を合成するための中間体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
    。
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