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WO2006092902A1 - 放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体 - Google Patents

放射性ハロゲン標識フェニルオキシアニリン誘導体 Download PDF

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WO2006092902A1
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WO
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carbon atoms
cancer
atom
labeled
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PCT/JP2005/024075
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazutoshi Suzuki
Tetsuya Suhara
Halldin Christar
Ming-Rong Zhang
Atsuro Nakazato
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NATIONAL INSTITUTE OF RADIOLOGICAL SEIENCES
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
National Institutes For Quantum Science and Technology
Original Assignee
NATIONAL INSTITUTE OF RADIOLOGICAL SEIENCES
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
National Institutes For Quantum Science and Technology
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the present invention relates to a radiohalogen-labeled phenylaniline derivative having high affinity for a peripheral benzodiazepine receptor.
  • Benzodiazepine (BZ) receptors are divided into central and peripheral.
  • Peripheral benzodiazepine receptor (PBR) was initially identified in the periphery, but its presence in the center was also noted. Furthermore, PBR was found to be equivalent to or higher than the central benzodiazepine receptor (CBR) in the same region where the density in the center is high.
  • CBR central benzodiazepine receptor
  • PBR has been developed for Alzheimer-type dementia, frontotemporal lobe dementia, diffuse Lewy body disease, vascular disorders, Parkinson's disease-related diseases, basal ganglia degeneration, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Multisystem atrophy, multiple sclerosis, epilepsy, meningitis, encephalitis, peripheral nerve injury, laryngeal cancer, breast cancer, ovarian tumor, liver cancer, colon cancer, gastric cancer, adrenal tumor, glioma, glioma It has been reported to be associated with diseases such as blastoma, fibroblastoma, neurosarcoma, lung cancer, uterine cancer, lymphoma, prostate cancer, melanoma, testicular tumor, astrocytoma, and ectopic hormone-producing tumor.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 11-171844
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2004-231647
  • An object of the present invention is to provide a useful compound as a ligand of PBR having strong affinity and high selectivity, and to convert a ligand of PBR having strong affinity and high selectivity in in vitro measurement of PBR to a radiohalogen. Labeling with nuclides and enabling measurement of PBR in vivo using means including not only PET but also SPECT.
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, the formula _NR 2 (R 3 )
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms ⁇ P together with a nitrogen atom in contact with the 4- to 10-membered cyclic amino group
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having carbon atoms:!
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are the same or different and are each a hydrogen atom
  • At least one of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 contains a radioactive halogen atom selected from the group of 121 ⁇ 123 ⁇ 124 ⁇ 125 ⁇ 131 ⁇ 75 ⁇ 76 ⁇ ⁇ 77 & and 34 m C1.
  • R 1 represents an alkyl group having from 10 to 10 carbon atoms
  • X 1 and X 2 each represent an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • X 3 represents a radiation degenerate halogen atom selected from the group forces of 121 I, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 75 Br, 76 Br, 77 Br, and 34 m Cl,
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • X 1 and X 2 are the same or different and are each an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms or a group of 121 1, 123 1, 124 1, 125 I, 131 I, 75 Br, 7 3 ⁇ 4r, 77 Br and 34 m Cl.
  • X 1 or X 2 is one of 121 I, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 7 3 ⁇ 4r, 7 3 ⁇ 4r, 77 Br, and 34 m Cl.
  • the radioactive halogen atom chosen from these is shown.
  • X 3 represents a halogen atom
  • the present invention provides Alzheimer-type dementia, frontotemporal lobe dementia, diffuse Lewy body disease, vascular disorder, which comprises a radiohalogen-labeled phenylaniline derivative represented by formula (I) as an active ingredient.
  • Parkinson's disease-related diseases basal ganglia degeneration, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple system atrophy, multiple sclerosis, epilepsy, meningitis, encephalitis, peripheral nerve injury, laryngeal cancer, breast cancer, ovary Tumor, liver cancer, colon cancer, gastric cancer, adrenal tumor, glioma, glioblastoma, fibroblast, neurosarcoma, lung cancer, uterine cancer, lymphoma, prostate cancer, melanoma, testicular tumor, astrocyte tumor Alternatively, it is a diagnostic agent for ectopic hormone-producing tumors.
  • the invention's effect may be used to be used to produce a malignant tumors.
  • the present invention provides a useful compound as a ligand of PBR having strong affinity and high selectivity.
  • PBR ligands that have strong affinity and high selectivity in PBR in vitro measurements have been labeled with radiohalogen nuclides, and PBR can be measured in vivo using techniques including not only PET but also SPECT. became.
  • Alzheimer's dementia frontotemporal lobe dementia, diffuse Lewy body disease, vascular disorder, Parkinson's disease-related disease, basal ganglia degeneration, Parkinson's disease, Huntington's disease, multisystem atrophy, Multiple sclerosis, epilepsy, meningitis, encephalitis, peripheral nerve injury, laryngeal cancer, breast cancer, ovarian tumor, liver cancer, colon cancer, gastric cancer, adrenal tumor, glioma, glioblastoma, fibroblastoma, Early diagnosis of neurosarcoma, lung cancer, uterine cancer, lymphoma, prostate cancer, melanoma, testicular tumor, astrocyte tumor, ectopic hormone-producing tumor, etc. became possible.
  • the compound of the present invention is also useful as a preventive and therapeutic agent for the above diseases.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, an iodine atom or a bromine atom, more preferably a fluorine atom or an iodine atom.
  • the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is a linear, branched or cyclic group.
  • the substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is substituted with “a hydroxyl group, an alkanoyloxy group, an alkanoinole group, an alkoxy group, a halogen atom, an azide group, an amino group, a carboxy group”.
  • An alkyl group for example, a hydroxymethyl group, an acetylmethyl group, a methoxymethyl group, a chloromethyl group, a trifluoromethyl group, an azidomethyl group, an aminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, a pyrrolidinomethyl group;
  • the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms represents a linear, branched or cyclic alkoxy group, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, or a butoxy group.
  • the substituted phenyl group means an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, “halogen atom, hydroxyl group, alkanoyloxy group, carboxyl group or alkoxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms”.
  • Aminosulfonyl group, halogen atom and nitro group substituted with 1 or 2 of ⁇ 10 alkyl groups A phenyl group substituted with 1 to 3 of the groups arbitrarily selected from, for example, 2 methylphenylenoyl group, 2_propylphenyl group, 2_isopropylphenyl group, 2-cyclopentylphenyl group, 2_ ( 1-hydroxyethynole) phenyl group, 2_carboxymethylphenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, 2-butylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3 methoxyphenyl group, 4 methoxyphenyl group, 2_ethoxyphenyl group, 2_hexyloxyphenyl group, 2_isopropoxyphenyl group, 2-cyclopentoxyphenyl group, 2,5-dimethoxyphenyl group, 2,4,6-trimethoxyphenyl Diyl group, 4-methylthioph
  • the 4- to 10-membered cyclic amino group represented by the formula _NR2 (R3) represents a cyclic amino group that may contain a nitrogen atom or an oxygen atom, such as a pyrrolidino group, And piperidino group, piperazino group, N-methyl piperazino group, morpholino group and the like.
  • the compound of the present invention can be produced from a compound produced in the same manner as described in JP-A-11-171844 by the method shown by the following reaction formula (in the reaction formula, X 1 , X 2 , R are as defined above.
  • N— (2-Benzyloxy-5_alkoxybenzyl) _N_ (phenoxyphenyl) acylamide compound having various non-radioactive halogen atoms represented by the above formula is combined with a parazin complex and an organotin compound.
  • a non-radioactive halogen atom is replaced with an organotin substituent, and then reacted with various radioactive halogen reagents to obtain a phenylaniline derivative labeled with a halogen atom.
  • At least one of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 is from the group of 121 I, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 7 3 ⁇ 4r ⁇ 76 Br ⁇ 77 Br and 34 mCl. Indicates the selected radiohalogen atom.
  • N- (2,5-Dimethoxybenzyl) _N_ (5_Bromo_2_Phenoxyphenole) acetamide (510 mg, 1.12 mmol) dissolved in toluene, hexabutylniss GV) Enilphosphine) palladium (0) for 4 days.
  • Figure 2 shows the ex vivo autoradiography Dara-time image of the brain 30 minutes after after administration [m I] 2IDAA1106 rats.
  • met the [m I] 2IDAA1106 showed relatively high brain-localizing, a prerequisite for the radioligand.
  • Relatively high radioactivity distribution was present in the olfactory bulb, choroid plexus, and cerebellum, and this distribution pattern was consistent with the distribution of peripheral benzodiazepine receptors in the brain.
  • the radioactivity distribution decreased in the whole brain.
  • the material was transferred to a heated reactor for 1 minute at 180 ° C. After cooling the reactor to 50-60 ° C, aqueous HI solution (57%, 800 zL) was added to the reactor. The reaction mixture is heated to 180 ° C, the generated radioactive fraction is purged with N (50 mLZ), and Borapack TM
  • N flow has a low activity level at the column inlet.
  • the compound of the present invention includes Alzheimer-type dementia, frontotemporal lobe-type dementia, diffuse Lewy body disease, vascular disorder, Parkinson's disease related disease, basal ganglia degeneration, Parkinson's disease, Huntington's chorea, multisystem Atrophy, multiple sclerosis, epilepsy, meningitis, encephalitis, peripheral nerve injury, laryngeal cancer, breast cancer, ovarian tumor, liver cancer, colon cancer, gastric cancer, adrenal tumor, glioma, glioblastoma, fiber It can be used as an early diagnostic agent for blastoma, neurosarcoma, lung cancer, uterine cancer, lymphoma, prostate cancer, melanoma, testicular tumor, astrocytoma, ectopic hormone-producing tumor, etc. It can also be used as a disease prevention and treatment.

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Description

明 細 書
放射性ハロゲン標識フエ二ルォキシァニリン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、末梢性べンゾジァゼピン受容体に高い親和性を有する放射性ハロゲン 標識フエ二ルォキシァニリン誘導体に関する。
背景技術
[0002] ベンゾジァゼピン（BZ)受容体は中枢性と末梢性に分けられてレ、る。末梢性べンゾ ジァゼピン受容体 (PBR)は当初末梢で確認されたが、中枢にもその存在が認められ た。さらに、 PBRは中枢における密度が高ぐ同領域の中枢性べンゾジァゼピン受容 体（CBR)と同等ないし高いことが明らかとなった。これまでの研究により、 PBRは、ァ ルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキ ンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系 統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳 癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽 腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、ァストロ サイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍等の疾患と関わることが報告されている。
[0003] Positron emission tomograph (PET)を用い生きたヒトの脳内 PBR分布を画像化す るにあたって、従来の PBRリガンドである N メチル _N_(1 _メチルプロピル一）一 1 _(2_クロ口フエ二ル)一イソキノリン一 3_カルボキサミド（以下 PK 11195)の11 C標 識体で脳のダリオ一マやアルツハイマー病の診断を行ってきた力 このものは脳への 集積が極めて低ぐ定量解析には問題があるため、高い信号の得られる PBRリガンド の開発が望まれている。そこで、 N— (2,5 ジメトキシベンジル) N— (5 フルォロ - 2—フエノキシフエニル)ァセタミド（以下 DAA1106)、 N— (2 フルォロメチル一 5 - メトキシベンジル） -N- (5 フルォロ一 2 フエノキシフエニル）ァセタミド（以下 FM DAA1106) (特許文献 2)及び N— [2—（2 フルォロ）ェチルー 5—メトキシベンジル ]— N— (5 フルオロー 2 フエノキシフエニル）ァセタミド（以下 FEDAA1106)特許文 献 2)が強い親和性と高い選択性を有することからこの目的に適していることが明らか になった。すなわち、 "Cで標識した [UC]DAA1106、 18Fで標識した [18F]FMDAA1106 と [18F]FEDAA1106は PETトレーサーとして、脳内 PBRの体外計測に高い信号が得ら れ、定量解析に精度が高かった。
[0004] 特許文献 1 :特開平 11一 171844号
特許文献 2：特開平 2004— 231647号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、強い親和性と高い選択性を有する PBRのリガンドとしての有用な 化合物を提供し、 PBRの体外計測において強い親和性と高い選択性を有する PBR のリガンドを放射性ハロゲン核種で標識し、 PETのみならず、 SPECTも含めた手段を 用い生体での PBRの測定を可能とすることにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、特開平 11 17 1844号に記載の化合物のアルキル基をハロゲン化されたアルキル基とすることによ り優れた PBR親和性を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式 (I)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素原子、置換もしくは非置換の炭素数 1〜： 10のアルキル基、炭素数 1 〜10のアルコキシ基、置換もしくは非置換のフエニル基、式 _NR2 (R3) (式中、 R2及 び R3は、同一若しくは異なって水素原子又は炭素数 1〜： 10のアルキル基を示す力 \ P 接する窒素原子と一緒になつて 4〜： 10員環の環状アミノ基を示す。）で表される基 を示し、 X1、 X2、 X3及び X4は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数:!〜 5のァ ルキル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、フエノキシ基、トリフルォロメチル基、力ルバ モイル基、アミノスルホニル基、ハロゲン原子又は121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 7¾r、 76B r、 "Br及び34 mClの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。ただし、 X1、 X2、 X3 及び X4の少なくとも 1つは、 121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 75Br、 7¾r、 77Br及び34 mClの 群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。）で表される放射性ハロゲン標識フエ二 ルォキシァニリン誘導体である。
[0007] 好ましくは、 R1が水素原子、置換もしくは非置換の炭素数 1〜： 10のアルキル基を示 し、 X1、 X2、 X3及び X4は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数 1〜5のアルコキ シ基、ハロゲン原子又は121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 7¾r、 7¾r、 77Br及び34 mClの群か ら選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。ただし、 X1、 X2、 X3及び X4の少なくとも 1つ は、 121^ 123^ 124^ 125^ 131^ 75^ 76β^ 77 &及び34 m C1の群から選ばれる放射性ハ ロゲン原子を示す請求項 1に記載の放射性ハロゲン標識フエ二ルォキシァニリン誘 導体である。
[0008] より好ましくは、 R1が炭素数:!〜 10のアルキル基を示し、
X1及び X2は、それぞれ炭素数 1〜5のアルコキシ基を示し、
X3は、 121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 75Br、 76Br、 77Br及び34 mClの群力ら選ばれる放射十生 ハロゲン原子を示し、
X4は、水素原子を示す請求項 1記載の放射性ハロゲン標識フヱニルォキシァニリン 誘導体である。
[0009] もっとも好ましくは、 R1が炭素数 1〜： 10のアルキル基を示し、
X1及び X2は、同一若しくは異なって、炭素数 1〜5のアルコキシ基又は1211、 1231、 1241 、 125I、 131I、 75Br、 7¾r、 77Br及び34 mClの群から選ばれる放射性ハロゲン原子 (ただ し、 X1又は X2の一方は、 121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 7¾r、 7¾r、 77Br及び34 mClの群か ら選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。）を示し、
X3は、ハロゲン原子を示し、
X4は、水素原子を示す請求項 1記載の放射性ハロゲン標識フヱニルォキシァニリン 誘導体である。
[0010] また、本発明は、式 (I)で表される放射性ハロゲン標識フエ二ルォキシァニリン誘導 体を有効成分とするアルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体 病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハン チントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神 経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠腫、 神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノ一 マ、精巣腫瘍、ァストロサイトーマ又は異所性ホルモン産生腫瘍の診断薬である。 発明の効果
[0011] 本発明により、強い親和性と高い選択性を有する PBRのリガンドとしての有用な化 合物が提供された。また、これまで PBRの体外計測において強い親和性と高い選択 性を有する PBRのリガンドを放射性ハロゲン核種で標識し、 PETのみならず、 SPECT も含めた手法を用い生体での PBRの測定が可能となった。これによつて、ァルツハイ マー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病、血管障害、パーキンソン病 関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮 症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣 腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経 肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、精巣腫瘍、ァストロサイト一 マ、異所性ホルモン産生腫瘍などの早期診断が可能となった。また、本発明の化合 物は、上記疾患の予防と治療薬としても有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素 原子であり、好ましくはフッ素原子、ヨウ素原子又は臭素原子であり、更に好ましくは フッ素原子又はヨウ素原子である。
[0013] 本発明において、炭素数 1〜： 10のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の アルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロ プロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ぺ ンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、 1—ェチルプ ロピノレ基、へキシル基、イソへキシル基、シクロへキシル基、シクロペンチルメチル基 、 1 _ェチルブチル基、ヘプチル基、イソへプチル基、シクロへキシルメチル基、オタ チル基、ノニル基、デシル基などである。
[0014] 本発明において、炭素数 1〜： 10の置換アルキル基とは、「水酸基、アルカノィルォ キシ基、アルカノイノレ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アジド基、アミノ基、カルボキ シル基」で置換されたアルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、ァセチルォキシ メチル基、メトキシメチル基、クロロメチル基、トリフルォロメチル基、アジドメチル基、ァ ミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、ピロリジノメチル基などである。
[0015] 本発明において、炭素数 1〜： 10のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状 のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ 基、ブトキシ基、イソブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ペンチルォキシ基、イソべ ンチルォキシ基、へキシルォキシ基、ヘプチルォキシ基、ォクチルォキシ基、ノニル ォキシ基、デシノレォキシ基などである。
[0016] 本発明において、置換フエニル基とは、炭素数 1〜： 10のアルキル基、「ハロゲン原 子、水酸基、炭素数 1〜： 10のアルカノィルォキシ基、カルボキシル基又はアルコキシ カルボニル基」で置換された炭素数:!〜 10のァノレキノレ基、炭素数 2〜： 10のァルケ二 ル基、炭素数 1〜10のアルコキシ基、炭素数 1〜10のアルキルチオ基、式 _〇_Z _R4 (式中、 Zは分岐鎖を有するか有さない炭素数 1〜： 10のアルキレン基を示し、 R 4はァミノ基、炭素数 1〜7のアルキル基の 1若しくは 2個で置換されたァミノ基、炭素 数 2〜7の環状アミノ基、水酸基、カルボキシル基又はアルコキシカルボ二ル基を示 す。）で表される基、炭素数 2〜： 10のアルカノィル基若しくはそのケタール体、ホルミ ル基若しくはそのァセタール体、カルボキシル基、炭素数 2〜： 10のアルコキシカルボ ニル基、力ルバモイル基、窒素原子が炭素数 1〜： 10のアルキル基の 1若しくは 2個で 置換された力ルバモイル基、アミノスノレホニノレ基、窒素原子が炭素数:!〜 10のアルキ ル基の 1若しくは 2個で置換されたアミノスルホニル基、ハロゲン原子及びニトロ基か ら任意に選択された基の 1〜3個で置換されたフエニル基であり、例えば 2 メチルフ ェニノレ基、 2_プロピルフエニル基、 2 _イソプロピルフエニル基、 2—シクロペンチル フエニル基、 2 _(1—ヒドロキシェチノレ)フエニル基、 2 _カルボキシメチルフエニル基 、 2—メトキシカルボユルフェニル基、 2—ビュルフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 3 メトキシフエ二ル基、 4 メトキシフエ二ル基、 2_エトキシフエニル基、 2_へキシ ルォキシフエニル基、 2_イソプロポキシフエニル基、 2—シクロペントキシフエニル基 、 2, 5—ジメトキシフエ二ル基、 2, 4，6—トリメトキシフエ二ル基、 4 メチルチオフエ二 ル基、 2—イソプロピルチオフエニル基、 4ーシクロへキシルチオフエニル基、 2—（2— ジメチルアミノエトキシ)フエニル基、 2—（2—ヒドロキシエトキシ)フエニル基、 2—カル ボキシメトキシフエ二ル基、 2—メトキシカルボニルメトキシフエ二ル基、 2—ァセチルフ ェニノレ基、 2— (2—メチル 1,3 ジォキソラン一 2—ィル)フエニル基、 2 ホルミノレ フエニル基、 2—（1,3—ジォキソランー2—ィル)フェニル基、 2 カルボキシルフェニ ル基、 2— (N—メチルァミノカルボニル)フエ二ル基、 2— (N，N ジメチルァミノカルボ ニル)フエニル基、 2—ァミノカルボニルフエニル基、 2—アミノスルホエルフェニル基、 4 アミノスルホユルフェニル基、 2 メチルアミノスルホニルフエニル基、 2 ジメチル アミノスルホエルフェニル基、 2 フルオロフェニル基、 3 フルオロフェニル基、 4— フルオロフェニル基、 2 クロ口フエ二ル基、 3 クロ口フエ二ル基、 4 クロ口フエニル 基、 2 _ブロモフエニル基、 3 _ブロモフエニル基、 4 _ブロモフエニル基、 2,4—ジフ ルオロフ工ニル基、 2—ニトロフエニル基、 2—ァミノフエニル基、 2—ピロリジノフエ二 ル基、 4—ジメチルァミノフエニル基などである。
[0017] 本発明において、式 _NR2(R3)で表される 4〜： 10員環の環状アミノ基とは、窒素原 子又は酸素原子を含むこともある環状アミノ基を示し、例えばピロリジノ基、ピペリジノ 基、ピペラジノ基、 N メチルピペラジノ基、モルホリノ基などである。
[0018] 本発明の化合物は、特開平 11— 171844号に記載の方法と同様に製造されるィ匕 合物から、下記反応式で示される方法で製造することができる（反応式中、 X1、 X2、 R 前記と同意義である。）。
[化 2]
Figure imgf000009_0001
[0019] すなわち、上記式で表される種々の非放射性ハロゲン原子を有する N—（2—ベン ジルォキシ— 5 _アルコキシベンジル） _N_ (フエノキシフエニル）ァシルアミド化合 物をパラジンム錯体と有機スズィ匕合物と反応させることにより、非放射性ハロゲン原子 を有機スズ置換基に置き換えたのち、様々の放射性ハロゲン試薬と反応させることに より、ハロゲン原子で標識したフエ二ルォキシァニリン誘導体を得ることができる。ただ し、 X1、 X2、 X3及び X4の少なくとも 1つは、 121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 7¾rゝ 76Brゝ 77Br 及び34 mClの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。
[0020] 以下、実施例と試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例
[0021] (実施例 1)
[131I]-N- (2，5—ジメトキシベンジル）一 N— (5—ョード一2—フエノキシフエニル） ァセタミド（以下 [mI]lIDAA1106)の製造
1 - 1) N- (2, 5—ジメトキシベンジル） _N_ (5 _ブロモ _ 2 _フエノキシフエ二 ノレ）ァセタミド (510 mg, 1.12 mmol)をトルエンに溶解し、へキサブチルニスズ GV)とジク 口ビス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)をカ卩ぇ 4日間回流させる。トルエン除去後、 反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 4にて溶出） にて精製し、 N- (2，5—ジメトキシベンジル） _N_ (5—トリブチルスタニル _ 2—フ エノキシフエニル）ァセタミド 320 mg (43%)を得た。 FABMS C H FNO Sn (m/z) 680.5 (m++l)
N— (2, 5—ジメトキシベンジル） _N _ (5—トリブチルスタニル _ 2—フエノキシフエ ニル）ァセタミド (55 mg, 0.083 mmol)をクロ口ホルムに溶解させた溶液にヨウ素固体 10 0 mgをカ卩えて室温で 1時間攪拌した後、反応液が無色になるまで反応液に飽和ハイ ポ水溶液を加える。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム にて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 4にて溶出）にて精製し、表記の化合物 32 mg(77%)を 得た。
1 - 2) N—（2 トリブチルスタニルー 5 メトキシベンジル） N—（5 フルォロ
2 フエノキシフエニル）ァセタミド (0.1 mg)の酢酸ェチルエステル (100 μ L)に酢酸 /30 %過酸化水素 (3/1) 100 /i Lを入れ、混合する。その中に、 [mI]NaI (O. lmCi)を入れ、
1分放置した。反応終了後、反応混合物を逆相セミ分離 HPLC (YMC J'sphere ODS- H80カラム， lOmmlD X 250mm)に注入した。移動相が CH CN/H 0 (9/1)で、流速 力 S4mL/minで [mI] lIDAA1106のフラクションを取得した。本フラクションに対し、減圧 下で溶媒を除去し、生理食塩水 (lmL)に溶解し、 0.22 μ πιミリポアフィルターを通過し 、 [131I]lIDAA1106(0.091mCi)を得ることができた。
[0022] (実施例 2)
N— (2 _ [1311]ョード _ 5—メトキシベンジル） _N _ (5—フルオロー 2 _フエノキシ フエニル）ァセタミド（以下 [131I]2IDAA1106)の製造
N— (2—トリブチルスタニル一5—メトキシベンジル）一 N— (5—フルォロ一 2—フエ ノキシフエニル）ァセタミド (0.1 mg)の酢酸ェチルエステル (100 μ L)に酢酸/ 30%過酸化 水素 (3/1) 100 z Lを入れ、混合する。その中に、 [mI]NaI (O. lmCi)を入れ、 1分放置 した。反応終了後、反応混合物を逆相セミ分離 HPLC (YMCJ'sphere ODS-H80カラ ム， lOmmlD X 250mm)に注入した。移動相が CH CNZH 0 (9Zl)で、流速が 4mL/ minで [mI] lIDAA1106のフラクションを取得した。本フラクションに対し、減圧下で溶媒 を除去し、生理食塩水 (lmL)に溶解し、 0.22 μ πιミリポアフィルターを通過し、 [13 21 DAA1106 (0.095 mCi)を得ることができた。
[0023] (試験例） Ex vivo Autoradiography
図 1,2は [mI]2IDAA1106をラットに投与後 30分経過後の脳の ex vivoオートラジオダラ ム画像を示す。図 1に示したように、 [mI]2IDAA1106が比較的高い脳移行性を示し、 ラジオリガンドとしての必須条件を満たしていた。比較的高い放射能分布が嗅球、脈 絡叢、小脳に存在し、この分布様式が末梢性べンゾジァゼピン受容体の脳内分布と 一致していた。また、 DAA1106と [mI]2IDAA1106を同時投与した場合、図 2に示した ように、放射能分布が脳全体で減少した。とくに、嗅球、脈絡叢、小脳における放射 能レベルが著しく減少し、図 1の 20%以下であった。このこと力 、 [131I]2IDAA1106は 末梢性べンゾジァゼピン受容体に対する特異的なラジオリガンドであることが明らかと なった。また、 [mI]2IDAA1106は末梢性べンゾジァゼピン受容体を画像化できること が示唆された。
以下に、 を導入したアルコキシ基を有する本発明化合物の合成を示す。
[化 3]
Figure imgf000011_0001
[化 4] H3)2
Figure imgf000012_0001
" CH3MgBr " 1)UA,1H4 " 9
[UC]C02 [2-UC](CH3)2C(OMgBr)ヮ [2-uC](CH3)2CHI ~— [ C]3 c ό 2)HI " f
e [UC]10
DLiAlH 4
「U ， CH MgBr ii d 11 11
[ C] COs _≤―→- [1-UC]CH3 U COOMgBr —— [1- C]CH3 CH 2I
g 2)HI [llc]u
Figure imgf000012_0002
(実施例 3)
N- (4—クロ口一 2—フエノキシフエニル） N— (2— [2— "C]イソプロポキシベンジ ル)ァセトアミド（["C] 3)
酸素ガスを 0.01%含んだ超高純度窒素ガス（1.5MPa)に対し、サイクロトロン力 らの 18.5MeVプロトンで照射を行レ、、 14Ν(ρ, α ) "C核反応により、キャリアフリー の [nC]COを製造した。
2
照射後、 [nC]C〇をガスターゲットから N (500mL/分）で回収し、液体 Nで— 1
2 2 2
50°Cに冷却されたステンレススチールコイル中で、コイル中の放射能が安定状態に 達するまで濃縮した。暖めると、濃縮 ["CJCOは放出され、 CH MgBrを入れたル
2 3
ープへ _5°Cで乾燥 N (2mL/分）と共に流した。放射能の転移が完了したら、 N
2 2 流を止め、その後このループを 5分間 25°Cで保持してグリニャール反応を行った。次 いで、 THF中 LiAlH溶液（0. 2M、 500 μ L)をそのノレープに通し、その反応混合
4
物を加熱反応器へ 1分間 180°Cにて移した。その反応器を 50〜60°Cに冷却後、 HI 水溶液（57%、 800 zL)をこの反応器に加えた。反応混合物を 180°Cに加熱し、生 成した放射性フラクションを N (50mLZ分）によって掃気し、ボラパック（商標名）カラ
2
ムの入口に周囲温度にて導入した。 N流は、放射能レベルがカラム入口において安
2
定状態になるまで 3分間続けた。このカラムを加熱すると (加熱速度： 15°C/30秒）、 ["C] 10がカラム出口力も 6分の時点で流出し、無水 DMF(lmL)を入れた受瓶中 に収集した。次に、この ["C]COを用いて、グリニャール試薬 MeMgBrと反応させ
2
ることにより、さらにガスクロマトグラフィの分離により、 [nC]10(3. 7-4. 4 GBq, n =3)を >95%の放射化学的純度で得た。
9の懸濁物（1. Omg)、 [ C]10(3. 0-3. 2GBq)及び DMF中 NaH (7 μ L, 0. 5 g/20mL DMF)を 130°Cに加熱し、そのまま 10分間保持した。 ["C]3を含む反 応混合物を CH CN/H 0(90/10, 0. 5mL)を添加することによりタエンチし、次
3 2
いで、 JASCO HPLCシステムに設けられたセミ分取カラム（内径 10mm X 250mm , CAPCELL PAK C , SHISEIDO)に力けた。カラムは、 CH CN/H Oを用
18 3 2 いて流速 5. OmL/分で溶出させ、所望のフラクション (t =8. 8分）をフラスコに収
R
集した。フラスコから減圧下、 90°Cにて溶媒を蒸発させた後、残渣を 10mLの無菌食 塩液中に採取した。 ["C]3の食塩液を、無菌 0. 22 zmフィルターを介して無菌滅 菌瓶へと通過させた。合成の終了時において、 [Uc SdSO— SlOMBq, n = 3)を > 98%の放射化学的純度で得た。
(実施例 4)
N— (4—クロ口一 2_フヱノキシフヱニル）一N—^—^— ^C]エトキシベンジル）ァ セトアミド（["C]7)
["C iを、 CH MgBrと [UCJCOとの反応を行うことによって、合成の終了時にお
3 2
いて、 ["C S.9-5. 3GBq, n = 3)を〉 95%の放射化学的純度で得た。
9の懸濁物（1. 0mg)、 [ C]ll(3. 0-3. 2GBq)及び NaH (7 μ L， 0. 5g/20 mL DMF)の DMF溶液（lmUを 50°Cに加熱し、そのまま 5分間保持した。その反 応混合物を、 CH CN/H〇（80/20)を用いた以外は上と同様のカラムにより精製 し、所望の放射性フラクション (t = 8. 1分)を得た。 3に対して行ったのと同様
R
の方法で処理した後、 ["C Y SOO— SSOMBq, n= 3)を合成の終了時において > 98%の放射化学的純度で得た。
[0027] (実施例 5)
N— (4—クロ口一 2—フエノキシフエニル）一N— (2— C]メトキシベンジル）ァセト アミド（["C] 8)
[ C] 12の調製及びそれに続く 9の ["C] 8への ["C]メチル化を自動合成装置で 行った。形成した ["C] 12を蒸留し、ァスカライト及び P Oカラムを通し、 9 (1. Omg)
2 5
、 NaH (7 /i L, 0. 5g/20mL DMF)及び DMF (lmL)を入れた容器に、 1. 5分 間、— 15〜― 20°Cにて収集した。その反応容器を次いで 30°Cに加熱し、 5分間保 持した。その反応混合物は、 CH CN/H 0 (70/30)を用いた以外は上と同様の
3 2
カラムにより精製し、所望の放射性フラクション (t = 9. 5分)を収集した。 ["C] 3に
R
対して行ったのと同様の方法で処理した後、 [Hc d . 0- 1. 3GBq, n= 3)を合 成の終了時にぉレ、て > 98%の放射化学的純度で得た。
[0028] (実施例 6)
N— (5—フルオロー 2—フエノキシフエ二ル）一 N— (2— [UC]メトキシ一 5—メトキシ ベンジル）ァセトアミド（ ["C] 2)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を得た。
産業上の利用可能性
[0029] 本発明の化合物は、アルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小 体病、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、 ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢 神経損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠 腫、神経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノ 一マ、精巣腫瘍、ァストロサイトーマ、異所性ホルモン産生腫瘍などの早期診断薬と して利用可能であり、また、上記疾患の予防と治療薬としても利用できる。
図面の簡単な説明
[0030] [図1][1311]210 1106をラットに投与後30分経過後の脳の6 ¥^0ォートラジォグラム 画像である。
[図 2][mI]2IDAA1106をラットに投与後 30分経過後の脳の ex vivoオートラジオグラム 画像である。

Claims

請求の範囲 式
[化 1]
Figure imgf000016_0001
(式中、 R1は水素原子、置換もしくは非置換の炭素数 1〜： 10のアルキル基、炭素数 1 〜10のアルコキシ基、置換もしくは非置換のフエニル基、式 _NR2 (R3) (式中、 R2及 び R3は、同一若しくは異なって水素原子又は炭素数 1〜： 10のアルキル基を示す力 \ P 接する窒素原子と一緒になつて 4〜： 10員環の環状アミノ基を示す。）で表される基 を示し、 X1、 X2、 X3及び X4は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数:!〜 5のァ ルキル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、フエノキシ基、トリフルォロメチル基、力ルバ モイル基、アミノスルホニル基、ハロゲン原子、 を導入した炭素数 1〜5のアルコキ シ基、又は121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 7¾r、 76Br、 77Br及び34 mClの群から選ばれる放 射性ハロゲン原子を示す。ただし、 X1、 χ2、 X3及び X4の少なくとも 1つは、 "Cを導入 した炭素数 1〜5のアルコキシ基又は121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 7¾r、 7¾r、 77Br及び 34mClの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。 )で表される放射性ハロゲン標 識フエ二ルォキシァニリン誘導体。
[2] R1が水素原子、置換もしくは非置換の炭素数 1〜： 10のアルキル基を示し、
X1、 X2、 X3及び X4は、同一若しくは異なって、水素原子、炭素数：!〜 5のアルコキシ 基、ハロゲン原子、 "Cを導入した炭素数 1〜5のアルコキシ基、又は1211、 1231、 1241、 1 25I、 131I、 75Br、 76Br、 77Br及び34 mClの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。 ただし、 X1、 X2、 X3及び X4の少なくとも 1つは、 121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 75Br、 76Br、 77Br及び34 mClの群から選ばれる放射性ハロゲン原子を示す請求項 1に記載の放射 性ハロゲン標識フエ二ルォキシァニリン誘導体。
[3] R1が炭素数 1〜： 10のアルキル基を示し、
X1及び X2は、それぞれ炭素数 1〜5のアルコキシ基を示し、
X3は、 121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 75Br、 76Br、 77Br及び34 mClの群力ら選ばれる放射十生 ハロゲン原子を示し、
X4は、水素原子を示す請求項 1記載の放射性ハロゲン標識フエ二ルォキシァニリン 誘導体。
[4] R1が炭素数 1〜： 10のアルキル基を示し、
X1及び X2は、同一若しくは異なって、炭素数 1〜5のアルコキシ基又は1211、 1231、 1241 、 125I、 131I、 75Br、 7¾r、 77Br及び34 mClの群から選ばれる放射性ハロゲン原子 (ただ し、 X1又は X2の一方は、 121I、 123I、 124I、 125I、 131I、 7¾r、 7¾r、 77Br及び34 mClの群か ら選ばれる放射性ハロゲン原子を示す。）を示し、
X3は、ハロゲン原子を示し、
X4は、水素原子を示す請求項 1記載の放射性ハロゲン標識フヱニルォキシァニリン 誘導体。
[5] 請求項 1〜4のいずれか記載の放射性ハロゲン標識フエ二ルォキシァニリン誘導体 を有効成分とするアルツハイマー型痴呆、前頭側頭葉型痴呆、瀰漫性レビー小体病 、血管障害、パーキンソン病関連疾患、大脳基底核変性症、パーキンソン病、ハンチ ントン舞踏病、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、髄膜炎、脳炎、末梢神経 損傷、喉頭がん、乳癌、卵巣腫瘍、肝癌、大腸がん、胃癌、副腎腫瘍、神経膠腫、神 経膠芽腫、繊維芽腫、神経肉腫、肺がん、子宮癌、リンパ腫、前立腺癌、メラノーマ、 精巣腫瘍、ァストロサイトーマ又は異所性ホルモン産生腫瘍の診断薬。
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