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WO2013031922A1 - ピラゾール化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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WO2013031922A1
WO2013031922A1 PCT/JP2012/072066 JP2012072066W WO2013031922A1 WO 2013031922 A1 WO2013031922 A1 WO 2013031922A1 JP 2012072066 W JP2012072066 W JP 2012072066W WO 2013031922 A1 WO2013031922 A1 WO 2013031922A1
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WO
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alkyl group
compound
alkoxy
halo
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French (fr)
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智也 三浦
洋介 生越
和人 上山
大 元田
俊彦 岩山
孝一 須澤
弘将 長森
弘資 上野
高橋　明彦
和幸 杉本
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Japan Tobacco Inc
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Japan Tobacco Inc
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole compound having SGLT1 inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • SGLT1 Na + -glucose cotransporter 1, Sodium-Glucose Transporter 1
  • SGLT1 Na + -glucose cotransporter 1, Sodium-Glucose Transporter 1
  • SGLT1 inhibitors are expected to normalize blood glucose levels by inhibiting the absorption of sugars from the small intestine, and diabetic complications that occur accompanying diabetes and hyperglycemia, specifically It is considered to have an effect on retinopathy, nephropathy and neuropathy known as microangiopathy, and cerebrovascular disorder known as macroangiopathy, ischemic heart disease and arteriosclerosis of the lower limbs. Moreover, it is thought that the effect
  • SGLT1 is also expressed in cardiomyocytes. It is known that glucose uptake into cardiomyocytes is usually carried by GLUT1 and GLUT4 (Glucose Transporter Type 4), and SGLT1 is not significantly involved.
  • PRKAG2 AMPK (AMP-Activated Protein Kinase) ⁇ (gamma) 2 subunit) mutant gene, which is a causative gene for familial hypertrophic cardiomyopathy (glycogen-accumulating cardiomyopathy) or a myocardial imaginary SGLT1 expression is induced in the myocardium of blood-treated mice, and it has been reported that SGLT1 contributes to glucose uptake into cardiomyocytes in these pathological conditions.
  • SGLT1 Glucose taken up by SGLT1 is thought to be excessively accumulated or metabolized in cardiomyocytes and damage the cells.
  • a non-selective SGLT inhibitor phlorizin.
  • the SGLT1 inhibitor is considered to be effective for hypertrophic cardiomyopathy and ischemic heart disease by suppressing excessive glucose uptake into cardiomyocytes (Non-patent Documents 3 and 4).
  • SGLT1 is stabilized by epidermal growth factor receptor (surface protein factor, a surface protein found in many cancer cells).
  • Nutrient supply to cancer cells involves transporters such as glucose, lactic acid, and amino acids, and particularly regarding glucose transport, it is known that SGLT1 and GLUT1 constantly supply glucose to cancer cells. . If glucose is not supplied for a long time, cells are destroyed through autophagy. From these findings, SGLT1 inhibitors are considered to exhibit anticancer effects by suppressing the supply of glucose to cancer cells (Non-Patent Documents 5 and 6).
  • SGLT1 inhibitors increase the amount of monosaccharides in the lower gastrointestinal tract by inhibiting sugar absorption. Therefore, SGLT1 inhibitor is considered to have an effect on constipation.
  • An object of the present invention is to provide a pyrazole compound having a SGLT1 inhibitory effect and useful as a pharmaceutical, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Item 1 A compound represented by the following general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof: [Where: Ring Cy is (1) C 6-10 aryl, (2) C 3-8 cycloalkyl, or (3) C 3-8 cycloalkenyl, n1 is 0, 1, 2, 3 or 4; R 1 is, (1) a halogen atom, (2) a hydroxy group, (3) a carboxy group, (4) a C 1-6 alkyl group, (5) a C 1-6 alkoxy group, (6) a C 3-6 cycloalkyl group, (7) Halo C 1-6 alkyl group, (8) hydroxy C 1-6 alkyl group, (9) C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, (10) a halo C 1-6 alkoxy group, or (11) a carboxy C 1-6 alkoxy group, However, when n1 is 2, 3 or 4, each R 1 may be the same or different, R 2 is (1) a C 1-8 alkyl group, (2) a C 3-8 cycloalken
  • Item 2 The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein X b is NH.
  • Item 3 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 and 2, wherein the ring Cy is C 6-10 aryl.
  • Item 4 The compound according to Item 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring Cy is phenyl.
  • R 1 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a halo C 1-6 alkyl group, (5) a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, or (6) a halo C 1-6 alkoxy group,
  • n1 is 2, 3 or 4
  • each R 1 may be the same or different, or the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 4.
  • R 2 is a C 6-10 aryl group (the C 6-10 aryl group is (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group, (C) C 1-6 alkoxy group and, (d) carboxy C 1-6 may be 1 to 4 substituted with a substituent selected from alkoxy groups), according to any one of claim 1 to 5 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a phenyl group (the phenyl group is (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group, Item 6.
  • Item 8 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Item 9 An SGLT1 inhibitor comprising the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 10 A therapeutic or prophylactic agent for diabetes comprising the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 11 The therapeutic or prophylactic agent according to Item 10, wherein the diabetes is type II diabetes.
  • Item 12 A method for inhibiting SGLT1, comprising administering a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • Item 13 A method for treating or preventing diabetes, comprising administering a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • Item 14 The method according to Item 13, wherein the diabetes is type II diabetes.
  • Item 15 Use of the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an SGLT1 inhibitor.
  • Item 16 Use of the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an agent for treating or preventing diabetes.
  • Item 17 Use according to Item 16, wherein the diabetes is type II diabetes.
  • Item 18 (a) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (b) the pharmaceutical composition for treating type II diabetes
  • a commercial kit comprising a package insert relating to the pharmaceutical composition that states that it can or should be used for treatment or prevention.
  • Item 19 (a) a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (b) the pharmaceutical composition for treating type II diabetes
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the pharmaceutical composition for treating type II diabetes A commercial package containing a package insert relating to the pharmaceutical composition that states that it can or should be used for treatment or prevention.
  • Item 20 A compound represented by the following general formula [Ib] or a pharmaceutically acceptable salt thereof: [Where: Ring Cy is (1) C 6-10 aryl, (2) C 3-8 cycloalkyl, or (3) C 3-8 cycloalkenyl, n1 is 0, 1, 2, 3 or 4; R 1a is (1) a halogen atom, (2) a hydroxy group, (3) a carboxy group, (4) a C 1-6 alkyl group, (5) C 2-8 alkenyl group, (6) C 2-8 alkynyl group, (7) a C 1-6 alkoxy group, (8) a C 3-6 cycloalkyl group, (9) Halo C 1-6 alkyl group, (10) a hydroxy C 1-6 alkyl group, (11) C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, (12) Halo C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, (13) C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl group, (14) Halo C 1-6 alkyl
  • (R) a saturated heterocyclic oxy group (the saturated heterocyclic ring is a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), (S) a C 3-8 cycloalkyloxy group, (T) a C 1-6 alkoxycarbonyloxy group, and (u) 1 to 4 substituents selected from a substituent selected from a C 1-6 alkylsulfonyl group), or (10) a saturated heterocyclic group (
  • the saturated heterocyclic ring is a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and is substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl groups.
  • Ring Cy a is ⁇ Formula (1): (Where m2 is 1, 2 or 3; m3 is 1, 2 or 3, n3 is 1 or 2) A group represented by (2) Formula: (Where m4 is 0, 1, 2 or 3, m5 is 0, 1 or 2, However, the sum of m4 and m5 is 1 or more) A group represented by (3) Formula: (Where m4 is 0, 1, 2 or 3, m5 is 0, 1 or 2, However, the sum of m4 and m5 is 1 or more) A group represented by (4) Formula: (Where m6 is 0, 1 or 2, m7 is 0, 1 or 2, However, the sum of m6 and m7 is 1 or more) A group represented by (5) Formula: (Where m6 is 0, 1 or 2, m7 is 0, 1 or 2, However, the sum of m6 and m7 is 1 or more) A group represented by (6) Formula: (Where m8 is 1 or 2, m9 is 1 or 2) Or a group represented by (7) Formula: (Where m8 is 1 or 1 or
  • R 3b is (1) a hydroxy group, (2) C 1-6 alkyl group (R 3b are taken together with the carbon adjacent to the carbon bonded may form a C 3-6 cycloalkyl group), or (3) a hydroxy C 1-6 alkyl Group, or (4) When two R 3b are bonded on the same carbon, they may be combined with the bonded carbon to form a C 3-6 cycloalkyl group. However, when n2 is 2, 3 or 4, each R 3b may be the same or different.
  • R 4b is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a carboxy C 1-6 alkyl group, (4) a halo C 1-6 alkyl group, or (5) a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group ⁇ Is].
  • Ring Cy a is ⁇ Formula (1): (Where m4 is 0, 1, 2 or 3, m5 is 0, 1 or 2, However, the sum of m4 and m5 is 1 or more) A group represented by (2) Formula: (Where m6 is 0, 1 or 2, m7 is 0, 1 or 2, However, the sum of m6 and m7 is 1 or more) A group represented by (3) Formula: (Where m6 is 0, 1 or 2, m7 is 0, 1 or 2, However, the sum of m6 and m7 is 1 or more) A group represented by (4) Formula: (Where m8 is 1 or 2, m9 is 1 or 2) Or a group represented by (5) Formula: (Where m8 is 1 or 2, m9 is 1 or 2) A group represented by n2 is 0, 1, 2, 3 or 4; R 3a is (1) a hydroxy group, (2) a C 1-6 alkyl group, or (3) a hydroxy C 1-6 alkyl group, However, when n2 is 2, 3 or 4, each R 3a May be the
  • R 3b is (1) a hydroxy group, (2) C 1-6 alkyl group (R 3b are taken together with the carbon adjacent to the carbon bonded may form a C 3-6 cycloalkyl group), or (3) a hydroxy C 1-6 alkyl Group, or (4) When two R 3b are bonded on the same carbon, they may be combined with the bonded carbon to form a C 3-6 cycloalkyl group. However, when n2 is 2, 3 or 4, each R 3b may be the same or different.
  • R 4b is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a carboxy C 1-6 alkyl group, (4) a halo C 1-6 alkyl group, or (5) a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group ⁇ Item 20.
  • Ring Cy a is ⁇ Formula (1): (Where m4 is 0, 1, 2 or 3, m5 is 0, 1 or 2, However, the sum of m4 and m5 is 1 or more) A group represented by (2) Formula: (Where m6 is 0, 1 or 2, m7 is 0, 1 or 2, However, the sum of m6 and m7 is 1 or more) A group represented by n2 is 0, 1, 2, 3 or 4; R 3a is (1) a hydroxy group, (2) a C 1-6 alkyl group, or (3) a hydroxy C 1-6 alkyl group, However, when n2 is 2, 3 or 4, each R 3a May be the same or different.
  • R 3b is (1) a hydroxy group, (2) C 1-6 alkyl group (R 3b are taken together with the carbon adjacent to the carbon bonded may form a C 3-6 cycloalkyl group), or (3) a hydroxy C 1-6 alkyl Group, or (4) When two R 3b are bonded on the same carbon, they may be combined with the bonded carbon to form a C 3-6 cycloalkyl group. However, when n2 is 2, 3 or 4, each R 3b may be the same or different.
  • R 4b is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a carboxy C 1-6 alkyl group, (4) a halo C 1-6 alkyl group, or (5) a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group ⁇ Item 20.
  • Ring Cy a is ⁇ Formula (1): (Where n2 is 0, 1, 2, 3 or 4) A group represented by (2) Formula: (Where Here, n2 is 0 or 1) A group represented by R 3a is (1) a hydroxy group, (2) a C 1-6 alkyl group, or (3) a hydroxy C 1-6 alkyl group, R 3b is (1) a hydroxy group, (2) C 1-6 alkyl group (R 3b are taken together with the carbon adjacent to the carbon bonded may form a C 3-6 cycloalkyl group), or (3) a hydroxy C 1-6 alkyl Group, or (4) When two R 3b are bonded on the same carbon, they may be combined with the bonded carbon to form a C 3-6 cycloalkyl group.
  • R 3b is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a carboxy C 1-6 alkyl group, (4) a halo C 1-6 alkyl group, or (5) a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group ⁇ Item 20.
  • Item 24 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 20 to 23, wherein Ring Cy is C 6-10 aryl.
  • Item 25 The compound according to Item 24 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring Cy is phenyl.
  • R1 a is, (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a halo C 1-6 alkyl group, (5) C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, (6) a halo C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, or (7) a halo C 1-6 alkoxy group,
  • n1 is 2, 3 or 4
  • compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the R1 a may be the same or different, claim 20 or 25.
  • R 2a is a C 6-10 aryl group (the C 6-10 aryl group is (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group, Item 27.
  • R 2a is a phenyl group (the phenyl group is (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group, 28.
  • Item 29 The following chemical structural formula: Item 20.
  • Item 30 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Item 31 An SGLT1 inhibitor comprising the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 32 A therapeutic or prophylactic agent for diabetes comprising the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 33 The therapeutic or prophylactic agent according to Item 32, wherein the diabetes is type II diabetes.
  • Item 34 A method for inhibiting SGLT1, comprising administering a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • Item 35 A method for treating or preventing diabetes, comprising administering a pharmaceutically effective amount of the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • Item 36 The method according to Item 35, wherein the diabetes is type II diabetes.
  • Item 37 Use of the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an SGLT1 inhibitor.
  • Item 38 Use of the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an agent for treating or preventing diabetes.
  • Item 39 Use according to Item 38, wherein the diabetes is type II diabetes.
  • Item 40 (a) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (b) the pharmaceutical composition for treating type II diabetes
  • a commercial kit comprising a package insert relating to the pharmaceutical composition that states that it can or should be used for treatment or prevention.
  • Item 41 (a) a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (b) the pharmaceutical composition for treating type II diabetes
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of Items 20 to 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the pharmaceutical composition for treating type II diabetes A commercial package containing a package insert relating to the pharmaceutical composition that states that it can or should be used for treatment or prevention.
  • the pyrazole compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an SGLT1 inhibitory action, diabetes, obesity, diabetic complications (for example, retinopathy, nephropathy and neuropathy known as microangiopathy, and It is useful for the treatment and / or prevention of cerebrovascular disease known as macroangiopathy, ischemic heart disease and lower limb obstructive arteriosclerosis), hypertrophic cardiomyopathy, ischemic heart disease, cancer and constipation.
  • the definitions of terms in this specification are as follows.
  • the term “which may be substituted” includes both the case where the substitutable position of the target group is substituted and the case where it is not substituted (unsubstituted).
  • “unsubstituted” means that all the substitutable positions of the target group are hydrogen atoms.
  • the expression “may be substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl group”, substitutable position of the target group is substituted with 1-4 C 1-6 alkyl groups And when not substituted (unsubstituted), each substituent may be the same or different. Except where otherwise indicated, the description of each group also applies if the group is part of another group or a substituent.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferably, they are a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “C 1-8 alkyl” group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms
  • the “C 1-6 alkyl” group means 1 to 8 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having 6 is meant. Examples of the group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-ethyl.
  • Examples include propyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • it is a C 1-6 alkyl group. More preferred are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl and 3,3-dimethylbutyl.
  • Particularly preferred are methyl, ethyl, propyl, n-butyl and isopentyl.
  • the “C 2-8 alkenyl” group means a hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having at least one straight or branched double bond.
  • Examples of the group include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2- Methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-ethylvinyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,2-dimethyl-1-propenyl, 1,2-dimethyl- 2-propenyl, 1-ethyl-1-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 1-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 1-isopropylvinyl, 2 , 4-pentadienyl, 1-
  • C 2-6 alkynyl means a linear or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and having at least one triple bond
  • C 2-8 alkynyl group Means a hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having at least one triple bond which is linear or branched.
  • it is a C 2-6 alkynyl group. More preferred is 3,3-dimethylbut-1-inyl.
  • the “C 1-6 alkoxy” group means a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, 1,1-dimethylpropoxy, neopentyloxy 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy and the like. Preferably, it is a C 1-4 alkoxy group.
  • the “C 6-10 aryl” group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the group include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Preferably, it is phenyl.
  • the “C 3-8 cycloalkyl” group means a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms
  • the “C 3-6 cycloalkyl” group means 3 to 6 carbon atoms.
  • the group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • a C 3-7 cycloalkyl group More preferred are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • the “C 3-8 cycloalkenyl” group means a monocyclic unsaturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms and containing one or more double bonds.
  • the group include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
  • it is a C 3-6 cycloalkenyl group. More preferred is cyclohexenyl. Particularly preferred is 1-cyclohexenyl.
  • the “saturated heterocycle” group has 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a carbon atom, and the number of atoms constituting the ring is preferably 4 to 6, preferably It means a group having 5 to 6 groups.
  • Examples of the group include pyrrolidinyl, pyrrolidino (1-pyrrolidinyl and the like), piperidinyl, piperidino (1-piperidinyl and the like), morpholinyl, morpholino (4-morpholinyl and the like), thiomorpholinyl, thiomorpholino (4-thiomorpholinyl and the like), piperazinyl, Piperazino (1-piperazinyl etc.), tetrahydropyranyl ((R) -tetrahydropyran-3-yl, (S) -tetrahydropyran-3-yl etc.), tetrahydrofuranyl ((R) -tetrahydrofuran-3-yl, ( S) -tetrahydrofuran-3-yl, etc.), oxetanyl and the like.
  • it is a saturated heterocyclic group having one heteroatom selected from a nitrogen atom or an oxygen atom in addition to a carbon atom and having 5 to 6 atoms constituting the ring. More preferred are tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, oxetanyl and pyrrolidinyl.
  • halo C 1-6 alkyl means a group in which 1 to 13 “halogen atoms” as defined above are substituted on the “C 1-6 alkyl” group as defined above.
  • each halogen atom may be the same or different.
  • Preferred is a group substituted with 1 to 6 “halogen atoms”. More preferred is a group substituted with 1 to 6 fluorine atoms.
  • Examples of the group include 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 4-chlorobutyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1- Difluoropropyl, 1,1-difluoro-2-methylpropyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, pentafluoro And ethyl, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethyl-ethyl and the like.
  • it is a halo C 1-4 alkyl group. More preferably, 1,1-difluoroethyl, 1,1-difluoropropyl, 1,1-difluoro-2-methylpropyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoro Fluoropropyl.
  • the “hydroxy C 1-6 alkyl” group means a group in which the hydroxy group is mono- or di-substituted on the “C 1-6 alkyl” group defined above.
  • the hydroxy group is a mono-substituted group.
  • the group include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 4-hydroxy Examples include butyl, 1-hydroxy-2,2-dimethylbutyl, 5-hydroxypentyl, and 6-hydroxyhexyl.
  • it is a hydroxy C 1-4 alkyl group. More preferred are hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl and 1-hydroxy-2,2-dimethylbutyl.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl means a group in which the “C 1-6 alkoxy” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkyl” group defined above. When the C 1-6 alkoxy group is disubstituted, each C 1-6 alkoxy group may be the same or different.
  • Examples of the group include methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, isobutoxymethyl, tert-butoxymethyl, (R) -sec-butoxymethyl, (S) -sec-butoxymethyl, 2 -Methoxyethyl, (R) -1-propoxyethyl, (S) -1-propoxyethyl, 1-ethylpropoxymethyl, 1-methoxy-1-methylethyl, 1,2-dimethoxyethyl, 2,2-dimethylpropoxy Methyl, 2-methoxy-1,1-dimethylethyl, 1-methyl-1-propoxy-ethyl, 2-isopropoxyethyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 2,3-diethoxypropyl, 4-methoxy Butyl, 5-methoxypentyl, 5-ethoxypentyl, 6-methoxyhexyl, 6-ethyl Toxihex
  • it is a C 1-4 alkoxy C 1-3 alkyl group. More preferably, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, isobutoxymethyl, 1-methoxy-1-methylethyl, 2-isopropoxyethyl, tert-butoxymethyl, (R) -sec-butoxy Methyl, (S) -sec-butoxymethyl, 1-ethylpropoxymethyl, (R) -1-propoxyethyl, (S) -1-propoxyethyl, 1-ethoxy-1-methylethyl, 1-methoxy-1- Methyl ethyl, 2,2-dimethylpropoxymethyl, 2-methoxy-1,1-dimethylethyl, 1-methyl-1-propoxy-ethyl.
  • the “C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl” group means a group in which the “C 3-6 cycloalkyl” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkyl” group defined above. To do. When the C 3-8 cycloalkyl group is disubstituted, each C 3-8 cycloalkyl group may be the same or different.
  • Examples of the group include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, 2-cyclopentylethyl, 2-cyclohexylethyl, 2-cycloheptylethyl, and 2-cyclooctylethyl.
  • the “C 3-6 cycloalkyl C 2-6 alkynyl” group means a group in which the “C 3-6 cycloalkyl” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 2-6 alkynyl” group defined above. To do.
  • each C 3-6 cycloalkyl group may be the same or different. Preferably, it is a C 2-6 alkynyl group monosubstituted by a C 3-6 cycloalkyl group.
  • Examples of the group include cyclopropylethynyl, cyclobutylethynyl, cyclopentylethynyl, cyclohexylethynyl, cyclopropyl-1-propynyl and the like.
  • it is C 3-6 cycloalkyl C 2-4 alkynyl. More preferred is cyclopropylethynyl.
  • the “C 6-10 aryl C 1-6 alkyl” group means a group in which the “C 6-10 aryl” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkyl” group defined above. When the C 6-10 aryl group is disubstituted, each C 6-10 aryl group may be the same or different. Examples of the group include benzyl, naphthylmethyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 2-naphthylethyl, 3,3-diphenylpropyl, and the like. Preferably, it is a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group. More preferred are benzyl and 2-phenylethyl.
  • the “saturated heterocyclic C 1-6 alkyl” group means a group in which the “saturated heterocyclic” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkyl” group defined above. When the saturated heterocyclic group is disubstituted, each saturated heterocyclic group may be the same or different. Examples of the group include (1-pyrrolidinyl) methyl (ie, pyrrolidin-1-ylmethyl), (1-piperidinyl) methyl, (4-morpholinyl) methyl, (4-thiomorpholinyl) methyl, and (1-piperazinyl) methyl.
  • (4-tetrahydropyranyl) methyl 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl, 2- (1-piperidinyl) ethyl, 2- (4-morpholinyl) ethyl, 2- (4-thiomorpholinyl) ethyl, 2- (1 -Piperazinyl) ethyl, 2- (4-tetrahydropyranyl) ethyl, 2- (4-tetrahydropyranyl) propyl and the like.
  • a saturated heterocyclic C 1-3 alkyl group is preferable. More preferred are (4-tetrahydropyranyl) methyl, pyrrolidin-1-ylmethyl, 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl, and 2- (4-tetrahydropyranyl) ethyl.
  • halo C 1-6 alkoxy means a group in which 1 to 13 “halogen atoms” as defined above are substituted on the “C 1-6 alkoxy” group as defined above.
  • each halogen atom may be the same or different.
  • Preferred is a group substituted with 1 to 6 “halogen atoms”. More preferred is a group substituted with 1 to 6 fluorine atoms.
  • Examples of the group include fluoromethoxy, chloromethoxy, bromomethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 3-fluoropropoxy, 3-chloropropoxy, 4-fluorobutoxy, 4-chlorobutoxy 1,1-difluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 1,1-difluoropropoxy, 2,2-difluoropropoxy, 3,3-difluoropropoxy, 1,1-difluoro-2-methylpropoxy, trifluoromethoxy 2,2,2-trifluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, pentafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethyl- Ethoxy and the like can be mentioned.
  • halo C 1-4 alkoxy group is a halo C 1-4 alkoxy group.
  • Another preferred group is a haloC 1-6 alkoxy group, wherein the halogen is 1 to 3 fluorine atoms. More preferably, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoro Fluoromethyl-ethoxy.
  • the “hydroxy C 1-6 alkoxy” group means a group in which the hydroxy group is mono- or di-substituted on the “C 1-6 alkoxy” group defined above.
  • the hydroxy group is a mono-substituted group.
  • Examples of the group include hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 1-hydroxy-1-methylethoxy, 1,2-dihydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 1-hydroxy-2,2-dimethylpropoxy, 4-hydroxy Examples include butoxy, 1-hydroxy-2,2-dimethylbutoxy, 5-hydroxypentyloxy, 6-hydroxyhexyloxy and the like.
  • Preferred is a hydroxy C 1-4 alkoxy group. More preferred is 2-hydroxyethoxy.
  • the “carboxy C 1-6 alkoxy” group means a group in which the carboxy group is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkoxy” group defined above.
  • the carboxy group is a mono-substituted group.
  • examples of the group include carboxymethoxy, 2-carboxyethoxy, 3-carboxypropoxy, 2-carboxy-1-methylethoxy, 4-carboxybutoxy, 5-carboxypentyloxy, 6-carboxyhexyloxy and the like.
  • Preferred is a carboxy C 1-4 alkoxy group. More preferably, it is carboxymethoxy.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy means a mono- or di-substituted group.
  • each C 1-6 alkoxy group may be the same or different. Examples of the group include methoxymethoxy, ethoxymethoxy, n-propoxymethoxy, isobutoxymethoxy, tert-butoxymethoxy, (R) -sec-butoxymethoxy, (S) -sec-butoxymethoxy, 2-methoxyethoxy.
  • it is a C 1-3 alkoxy C 2-4 alkoxy group. More preferred is 2-methoxyethoxy.
  • the “C 6-10 aryl C 1-6 alkoxy” group means a group in which the “C 6-10 aryl” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkoxy” group defined above.
  • each C 6-10 aryl group may be the same or different.
  • the group include benzyloxy, naphthylmethyloxy, 1-phenylethyloxy, 2-phenylethyloxy, 2-naphthylethyloxy, 3,3-diphenylpropoxy and the like.
  • it is a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group. More preferably, it is benzyloxy
  • halo C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl means a group in which the “halo C 1-6 alkoxy” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkyl” group defined above. To do. When the halo C 1-6 alkoxy group is disubstituted, each halo C 1-6 alkoxy group may be the same or different.
  • Examples of the group include fluoromethoxymethyl, chloromethoxymethyl, bromomethoxymethyl, 2-fluoroethoxymethyl, 2-chloroethoxymethyl, 2-bromoethoxymethyl, 3-fluoropropoxymethyl, 3-chloropropoxymethyl, 4 -Fluorobutoxymethyl, 4-chlorobutoxymethyl, 1,1-difluoroethoxymethyl, 2,2-difluoroethoxymethyl, 1,1-difluoropropoxymethyl, 2,2-difluoropropoxymethyl, 3,3-difluoropropoxymethyl 1,1-difluoro-2-methylpropoxymethyl, trifluoromethoxymethyl, 2,3-bistrifluoromethoxypropyl, 2,2,2-trifluoroethoxymethyl, 3,3,3-trifluoropropoxymethyl, 4, , 4, -Trifluorobutoxymethyl, pentafluoroethoxymethyl, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethyl-ethoxymethyl, 1-
  • it is a halo C 1-4 alkoxy C 1-3 alkyl group. More preferably, trifluoromethoxymethyl, 2,2,2-trifluoroethoxymethyl, 3,3,3-trifluoropropoxymethyl, (R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxymethyl, (S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxymethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethoxymethyl, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoro Methyl-ethoxymethyl, 2,2,2-trifluoro-1-methyl-1-trifluoromethyl-ethoxymethyl.
  • halo C 3-8 cycloalkyl means a group in which 1 to 15 “halogen atoms” as defined above are substituted on the “C 3-8 cycloalkyl” group as defined above.
  • a group in which 1 to 2 “halogen atoms” are substituted is preferable.
  • each halogen atom may be the same or different.
  • Examples of the group include 2-fluorocyclopropyl, 2-chlorocyclopropyl, 3-fluorocyclobutyl, 3-chlorocyclobutyl, 3-fluorocyclopentyl, 3-chlorocyclopentyl, 4-fluorocyclohexyl, 4-fluorocyclo Heptyl, 5-fluorocyclooctyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,2-dichlorocyclopropyl, 3,3-difluorocyclobutyl, 3,3-dichlorocyclobutyl, 3,3-difluorocyclopentyl, 3,3 -Dichlorocyclopentyl, 4,4-difluorocyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl and the like.
  • halo C 3-6 cycloalkyl group is a halo C 3-6 cycloalkyl group.
  • Another preferred group is a haloC 3-8 cycloalkyl group, wherein the halogen is 1 to 3 fluorine atoms. More preferred is 4,4-difluorocyclohexyl.
  • the “C 1-6 alkylsulfanyl” group means a sulfanyl group substituted by the above-defined “C 1-6 alkyl” group.
  • Examples of the group include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, n-butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, pentylsulfanyl, 1,1-dimethylpropylsulfanyl, 2, Examples include 2-dimethylpropylsulfanyl and hexylsulfanyl. Preferably, it is isobutylsulfanyl.
  • the “C 1-6 alkylsulfonyl” group means a sulfonyl group substituted by the above-defined “C 1-6 alkyl” group.
  • Examples of the group include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl (ie, propane-2-sulfonyl), n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl (ie, 2-methylpropane-1-sulfonyl), sec- Butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl (ie 2-methyl-propane-2-sulfonyl), pentylsulfonyl, 1,1-dimethylpropylsulfonyl, hexylsulfonyl, 2,2-dimethylpropylsulfonyl (ie 2,2-dimethyl)
  • Halo C 1-6 alkylsulfonyl means a sulfonyl group substituted "halo C 1-6 alkyl” group as defined above.
  • Examples of the group include 2-fluoroethanesulfonyl, 2-chloroethanesulfonyl, 2-bromoethanesulfonyl, 3-fluoropropanesulfonyl, 3-chloropropanesulfonyl, 4-fluorobutanesulfonyl, 4-chlorobutanesulfonyl, 1,1 -Difluoroethanesulfonyl, 1,1-difluoropropanesulfonyl, 1,1-difluoro-2-methylpropanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl, 3,3,3-trifluoropropanesulfonyl, Examples include 4,4,4-tribro
  • the “C 1-8 alkylcarbonyl” group means a carbonyl group substituted by the above-defined “C 1-8 alkyl” group.
  • Examples of the group include acetyl, propionyl, 2,2-dimethylpropionyl, butyryl, 3-methylbutyryl, 2,2-dimethylbutyryl, pentanoyl, 4-methylpentanoyl, 3,4-dimethylpentanoyl, heptanoyl, Nonanoyl etc. are mentioned.
  • Preferred are 2,2-dimethylbutyryl and 2,2-dimethylpropionyl.
  • the “C 1-6 alkyloxycarbonyl” group means a carbonyl group substituted by the above-defined “C 1-6 alkoxy” group.
  • Examples of the group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, 2-methylbutoxy
  • Examples include carbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 1-ethylpropoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyloxy” group means a carbonyloxy group substituted by the above-defined “C 1-6 alkoxy” group.
  • Examples of the group include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, sec-butoxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, Isopentyloxycarbonyloxy, 2-methylbutoxycarbonyloxy, 1,1-dimethylpropoxycarbonyloxy, neopentyloxycarbonyloxy, 3,3-dimethylbutoxycarbonyloxy, 1-ethylpropoxycarbonyloxy, hexyloxycarbonyloxy, etc. Can be mentioned.
  • it is a C 1-4 alkoxycarbonyloxy group. More preferred is tert-butoxycarbonyloxy.
  • Preferred is tert
  • C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl refers to a "C 1-6 alkyl", "C 1-6 alkylsulfonyl” group mono- or di-substituted group, as defined above in the group as defined above To do.
  • each C 1-6 alkylsulfonyl group may be the same or different.
  • a group in which a C 1-6 alkylsulfonyl group is mono-substituted is preferable.
  • Examples of the group include methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl (ie, ethanesulfonylmethyl), propylsulfonylmethyl, isopropylsulfonylmethyl (ie, propane-2-sulfonylmethyl), n-butylsulfonylmethyl, isobutylsulfonylmethyl ( That is, 2-methylpropane-1-sulfonylmethyl), sec-butylsulfonylmethyl, tert-butylsulfonylmethyl (ie, 2-methyl-propane-2-sulfonylmethyl), pentylsulfonylmethyl, 1,1-dimethylpropylsulfonyl Methyl, hexylsulfonylmethyl, 2,2-dimethylpropylsulfonylmethyl (ie, 2,2-dimethylpropane-1-sulfonylmethyl
  • halo C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl is a group in which the “halo C 1-6 alkylsulfonyl” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkyl” group defined above. Means. When the halo C 1-6 alkylsulfonyl group is disubstituted, each halo C 1-6 alkylsulfonyl group may be the same or different. A group in which a halo C 1-6 alkylsulfonyl group is mono-substituted is preferable.
  • Examples of the group include 2-fluoroethanesulfonylmethyl, 2-chloroethanesulfonylmethyl, 2-bromoethanesulfonylmethyl, 3-fluoropropanesulfonylmethyl, 3-chloropropanesulfonylmethyl, 4-fluorobutanesulfonylmethyl, 4-chloro Butanesulfonylmethyl, 1,1-difluoroethanesulfonylmethyl, 1,1-difluoropropanesulfonylmethyl, 1,1-difluoro-2-methylpropanesulfonylmethyl, trifluoromethanesulfonylmethyl, 2,2,2-trifluoroethanesulfonylmethyl 3,3,3-trifluoropropanesulfonylmethyl, 4,4,4-trifluorobutanesulfonylmethyl, pentafluoroethanesulfonylmethyl, 2,2,2-trifluor
  • the “C 1-6 alkylsulfanyl C 1-6 alkoxy” group means a group in which the “C 1-6 alkylsulfanyl” group defined above is mono- or disubstituted on the “C 1-6 alkoxy” group defined above. To do. When the C 1-6 alkylsulfanyl group is disubstituted, each C 1-6 alkylsulfanyl group may be the same or different. A group in which a C 1-6 alkylsulfanyl group is mono-substituted is preferable.
  • Examples of the group include 2-methylsulfanylethoxy, 2-ethylsulfanylethoxy, 2-propylsulfanylethoxy, 2-isopropylsulfanylethoxy, 2-n-butylsulfanylethoxy, 2-isobutylsulfanylethoxy, 2-sec-butyl.
  • the “C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkoxy” group means a group in which the “C 1-6 alkylsulfonyl” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkoxy” group defined above. .
  • each C 1-6 alkylsulfonyl group may be the same or different.
  • a group in which a C 1-6 alkylsulfonyl group is mono-substituted is preferable.
  • Examples of the group include 2-methylsulfonylethoxy, 2-ethylsulfonylethoxy, 2-propylsulfonylethoxy, 2-isopropylsulfonylethoxy, 2-n-butylsulfonylethoxy, 2-isobutylsulfonylethoxy, 2-sec-butyl.
  • halo C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl is an amino in which the “halo C 1-6 alkyl” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkyl” group defined above.
  • the group means a mono- or di-substituted group.
  • an amino group monosubstituted by a halo C 1-6 alkyl group is a monosubstituted group.
  • Examples of the group include 2-fluoroethylaminomethyl, 2-chloroethylaminomethyl, 2-bromoethylaminomethyl, 3-fluoropropylaminomethyl, 3-chloropropylaminomethyl, 4-fluorobutylaminomethyl, 4 -Chlorobutylaminomethyl, 1,1-difluoroethylaminomethyl, 1,1-difluoropropylaminomethyl, 1,1-difluoro-2-methylpropylaminomethyl, 2,2,2-trifluoroethylaminomethyl, 3 , 3,3-trifluoropropylaminomethyl, 4,4,4-trifluorobutylaminomethyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropylaminomethyl, 1- (2,2,2-trifluoro Ethylamino) -ethyl, 2- (2,2,2-trifluoroethylamino) -ethyl Methyl l-
  • C 3-8 cycloalkyloxy examples include cyclopropyloxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like. Preferably, it is a C 3-6 cycloalkyloxy group. More preferred are cyclopentyloxy and cyclobutoxy.
  • the “saturated heterocyclic oxy” group means a group in which a chemically acceptable carbon atom and oxygen atom in the “saturated heterocyclic” group defined above are bonded.
  • the group include oxetane-3-yloxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, (R) -tetrahydrofuran-3-yloxy, (S) -tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, (R)- Tetrahydropyran-3-yloxy, (S) -tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, pyrrolidin-3-yloxy, piperidin-3-yloxy, piperidin-4-yloxy, tetrahydrothiopyran-4-yloxy Etc.
  • Oxetane-3-yloxy is preferable.
  • saturated heterocyclic oxy C 1-6 alkyl means a group in which the “saturated heterocyclic oxy” group defined above is mono- or di-substituted to the “C 1-6 alkyl” group defined above.
  • saturated heterocyclic oxy group is disubstituted, each saturated heterocyclic oxy group may be the same or different.
  • Examples of the group include oxetane-3-yloxymethyl, tetrahydrofuran-3-yloxymethyl, (R) -tetrahydrofuran-3-yloxymethyl, (S) -tetrahydrofuran-3-yloxymethyl, tetrahydropyran- 3-yloxymethyl, (R) -tetrahydropyran-3-yloxymethyl, (S) -tetrahydropyran-3-yloxymethyl, tetrahydropyran-4-yloxymethyl, pyrrolidin-3-yloxymethyl, piperidine -3-yloxymethyl, piperidin-4-yloxymethyl, tetrahydrothiopyran-4-yloxymethyl, 1- (oxetan-3-yloxy) -ethyl, 1- (tetrahydropyran-4-yloxy) -ethyl, 2- (Oxetane-3-yloxy) -eth , 2- (
  • it is a saturated heterocyclic oxy C 1-3 alkyl group. More preferably, oxetane-3-yloxymethyl, (R) -tetrahydrofuran-3-yloxymethyl, (S) -tetrahydrofuran-3-yloxymethyl, (R) -tetrahydropyran-3-yloxymethyl, ( S) -tetrahydropyran-3-yloxymethyl, tetrahydropyran-4-yloxymethyl
  • saturated heterocyclic C 1-6 alkoxy group, “saturated heterocyclic” group as defined above in the “C 1-6 alkoxy” group as defined above is mono- or di-substituted group. When the saturated heterocyclic group is disubstituted, each saturated heterocyclic group may be the same or different.
  • Examples of the group include (3-pyrrolidinyl) methoxy (that is, pyrrolidin-3-ylmethoxy), (4-piperidinyl) methoxy, oxetane-3-ylmethoxy, (4-tetrahydropyranyl) methoxy, 2- (1- Pyrrolidinyl) ethoxy, 2- (1-piperidinyl) ethoxy, 2- (4-morpholinyl) ethoxy, 2- (4-thiomorpholinyl) ethoxy, 2- (1-piperazinyl) ethoxy, 2-oxetane-3-ylethoxy, 2- (4-tetrahydropyranyl) ethoxy, 2- (4-tetrahydropyranyl) propoxy and the like.
  • Preferred is a saturated heterocyclic C 1-3 alkoxy group. More preferred is oxetane-3-ylmethoxy.
  • each C 6-10 aryl C 1-6 alkoxy group may be the same or different.
  • Examples of the group include 2-benzyloxyethoxy, 2-naphthylmethyloxyethoxy, 2- (1-phenylethyloxy) -ethoxy, 2- (2-phenylethyloxy) -ethoxy, 2- (2-naphthyl).
  • it is a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl C 1-3 alkoxy group. More preferred is 2-benzyloxyethoxy.
  • R 3 may be substituted on a carbon atom in the heterocycle within a chemically acceptable range, and is not substituted on the heteroatom.
  • R 3a and R 3b on the heterocycle represented by the seven formulas in the ring Cy a may be substituted on carbon atoms in the heterocycle within the chemically acceptable range. , Does not substitute on heteroatoms.
  • Ring Cy a is represented by the formula: And “When two R 3b are bonded on the same carbon, they may be combined with the bonded carbon to form a C 3-6 cycloalkyl group”, for example, Is mentioned.
  • Ring Cy a is represented by the formula: And when R 3b is a C 1-6 alkyl group, “C 3-6 cycloalkyl group may be formed together with carbon adjacent to the carbon to which R 3b is bonded”, for example, Is mentioned.
  • a preferred embodiment of the ring Cy is C 6-10 aryl.
  • Preferred specific examples of the ring Cy include phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1-cyclohexenyl and the like.
  • a more preferred ring Cy is phenyl.
  • Preferred examples of n1 are 1, 2, 3 or 4. More preferably n1 is 1.
  • R 1 is (1) a halogen atom, (2) a hydroxy group, (3) a carboxy group, (4) a C 1-5 alkyl group, (5) C 1-4 alkoxy group, (6) a C 3-6 cycloalkyl group, (7) Halo C 1-4 alkyl group, (8) hydroxy C 1-4 alkyl group, (9) C 1-4 alkoxy C 1-3 alkyl group, (10) a halo C 1-4 alkoxy group, or (11) a carboxy C 1-4 alkoxy group,
  • each R 1 may be the same or different.
  • R 1 is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a halo C 1-6 alkyl group, (5) a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, or (6) a halo C 1-6 alkoxy group,
  • n1 is 2, 3 or 4
  • each R 1 may be the same or different.
  • R 1 are fluoro, chloro, hydroxy, carboxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, ethoxy, cyclopropyl, tri Fluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1-difluoropropyl, 1,1-difluoro-2-methylpropyl, hydroxymethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1-methoxy-1-methylethyl, tri Fluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, carboxymethoxy and the like.
  • R 2 is (1) a C 1-6 alkyl group, (2) C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, (3) C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group, (4) Saturated heterocycle C 1-3 alkyl group (the saturated heterocycle is a 5- to 6-membered saturated heterocycle having 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), (5) a C 3-7 cycloalkyl group, (6) Halo C 1-4 alkyl group (wherein the halo is 1 to 3 fluorine atoms), (7) C 1-4 alkoxy C 1-3 alkyl group, (8) halo C 3-8 cycloalkyl group (wherein the halo is 1 to 3 fluorine atoms), (9) a phenyl group (the phenyl group is (a) a halogen atom, (B) a C 1-3 alkyl group, (C) a C 1-3 alkoxy group,
  • R 2 is a C 6-10 aryl group (wherein the C 6-10 aryl group is (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group, 1 to 4 substituents may be substituted with a substituent selected from (c) a C 1-6 alkoxy group and (d) a carboxy C 1-6 alkoxy group) It is.
  • R 2 preferred examples are ethyl, propyl, isopropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, 3-methylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, hexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, benzyl, 2-phenylethyl, 4 -Tetrahydropyranylmethyl, 2- (4-tetrahydropyranyl) ethyl, 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3 , 3-trifluoropropyl, 4,4-difluorocyclohexyl, 2-isopropoxyethyl, 2-cyclopentylethyl, phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl
  • n2 are 0, 1 or 2. More preferable n2 is 0 or 1.
  • m 0, 1 or 2.
  • R 3 are methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl.
  • X a is a bond, NH or N- methyl. More preferable X a is a bond.
  • a preferred specific example of Xb is NH.
  • R 4 is a hydrogen atom or methyl.
  • a preferred embodiment of the ring Cy is C 6-10 aryl.
  • Preferred specific examples of the ring Cy include phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 1-cyclohexenyl and the like.
  • a more preferred ring Cy is phenyl.
  • Preferred examples of n1 are 1, 2, 3 or 4. More preferable n1 is 1 or 2.
  • R 1a is (1) a halogen atom (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a C 3-6 cycloalkyl group, (5) a halo C 1-6 alkyl group, (6) hydroxy C 1-6 alkyl group, (7) C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, (8) Halo C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, (9) C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl group, (10) Halo C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl group, (11) Halo C 1-6 alkoxy group, (12) a carboxy C 1-6 alkoxy group, (13) a saturated heterocyclic C 1-6 alkyl group (the saturated heterocyclic ring is a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), Or (14) a saturated heterocyclic
  • R 1a is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group, (4) a halo C 1-6 alkyl group, (5) C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, (6) a halo C 1-6 alkoxy group, or (7) a halo C 1-6 alkoxy group C 1-6 alkyl group,
  • n1 is 2, 3 or 4
  • each R 1a may be the same or different.
  • R 1a is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) a halo C 1-6 alkoxy group, or (4) a halo C 1-6 alkoxy group C 1-6 alkyl group,
  • n1 is 2, 3 or 4
  • each R 1a may be the same or different.
  • R 1a are chloro, fluoro, hydroxy, carboxy, methyl, ethyl, n-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2-methylpropyl, 3,3-dimethylbut- 1-eneyl, 3,3-dimethylbut-1-ynyl, ethoxy, propoxy, 1,1-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, tert-butoxy, 3-methylbutoxy, cyclopropyl, trifluoromethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,1-difluoro-2-methylpropyl, 1,1-difluoropropyl, hydroxymethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1 -Hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 1 Hydroxy-2,2-dimethylbutyl,
  • R 1a More preferred specific examples of R 1a include n-butyl, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxymethyl, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethyl-ethoxymethyl, (R) — 2,2,2-trifluoro-1-methylethoxymethyl, (S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxymethyl, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethoxy Methyl and the like.
  • R 2a is (1) C 6-10 aryl group
  • the C 6-10 aryl group is (a) a halogen atom, (B) a hydroxy group, (C) a C 1-6 alkyl group, (D) a C 2-8 alkenyl group, (E) a C 2-6 alkynyl group, (F) a C 1-6 alkoxy group (g) a halo C 1-6 alkyl group, (H) a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, (I) a halo C 1-6 alkoxy group, (J) a hydroxy C 1-6 alkoxy group, (K) a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group, (L) a carboxy C 1-6 alkoxy group, (M) a C 6-10 aryl C 1-6 alkoxy group, (N) a C 1-6 alkylsulfanyl C 1-6 alkoxy group, (O) a C 1-6 alkyls
  • (R) a saturated heterocyclic oxy group (the saturated heterocyclic ring is a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), (S) a C 3-8 cycloalkyloxy group, (T) a C 1-6 alkoxycarbonyloxy group, and (u) a 1 to 4 substituent group selected from a C 1-6 alkylsulfonyl group), or (2) a saturated heterocyclic group (
  • the saturated heterocyclic ring is a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring having 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and is substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl groups. May be) It is.
  • R 2a Preferred examples of R 2a are ethyl, propyl, isopropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, 3-methylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, hexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, benzyl, 2-cyclopentylethyl, 2 -Phenylethyl, 4-tetrahydropyranylmethyl, 2- (4-tetrahydropyranyl) ethyl, 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoro Ethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2-isopropoxyethyl, 4,4-difluorocyclohexyl, phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-
  • R 2a More preferred specific examples of R 2a are phenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl and 4-fluorophenyl.
  • n2 are 0, 1 or 2. More preferable n2 is 0 or 1.
  • a preferred specific example of m2 is 1 or 2.
  • a preferred specific example of m3 is 1 or 2. However, the sum of m2 and m3 is 3 or 4.
  • a preferred specific example of m4 is 1 or 2.
  • Preferred specific examples of m5 are 0, 1 or 2. However, the sum of m4 and m5 is 2, 3 or 4.
  • a preferable specific example of m6 is 0 or 1.
  • Preferred specific examples of m7 are 0, 1, or 2. However, the sum of m6 and m7 is 1 or 2.
  • a preferred specific example of m8 is 1.
  • a preferred specific example of m9 is 1.
  • a preferred specific example of the ring Cy a is It is.
  • a more preferred specific example of the ring Cy a is It is.
  • R 3a are hydroxy, methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl.
  • R 3a is methyl.
  • R 3b are hydroxy, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, a cyclopropyl group formed by two methyl groups bonded on the same carbon with their bonded carbon, or bonded on adjacent carbon.
  • R 3b is methyl
  • R 4b are a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, carboxymethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, or 2-methoxyethyl.
  • R 4b is a hydrogen atom.
  • a preferred embodiment of the compound of the present invention is a compound represented by the general formula [II], wherein the ring Cy is phenyl, n1 is 1, 2, 3 or 4 and Xb is NH in the general formula [I]. : [Wherein n1 ′ is 0, 1, 2 or 3 and other symbols are as defined above] It is a compound shown by these.
  • ring Cy is phenyl
  • n1 is 1, 2, 3 or 4
  • n2 is 1
  • m is 1
  • X a Is a bond and Xb is NH
  • ring Cy is phenyl
  • n1 is 1, 2, 3 or 4
  • n2 is 0,
  • m is 2
  • X a is a bond and X b is NH
  • the ring Cy is phenyl and the ring Cy a is represented by the formula:
  • the general formula [VI] is: [Wherein n1 ′ is 0, 1, 2 or 3 and other symbols are as defined above] It is a compound shown by these.
  • the ring Cy is phenyl and the ring Cy a is represented by the formula:
  • the ring Cy is phenyl and the ring Cy a is represented by the formula:
  • the general formula [VIII] [Wherein n1 ′ is 0, 1, 2 or 3 and other symbols are as defined above] It is a compound shown by these.
  • the ring Cy is phenyl and the ring Cy a is represented by the formula:
  • the ring Cy is phenyl and the ring Cy a is represented by the formula:
  • the general formula [X] is: [Wherein n1 ′ is 0, 1, 2 or 3 and other symbols are as defined above] It is a compound shown by these.
  • the ring Cy is phenyl and the ring Cy a is represented by the formula:
  • the general formula [XI] is: [Wherein n1 ′ is 0, 1, 2 or 3 and other symbols are as defined above] It is a compound shown by these.
  • the ring Cy is phenyl and the ring Cy a is represented by the formula:
  • the ring Cy is phenyl and the ring Cy a is represented by the formula:
  • the ring Cy is phenyl and the ring Cy a is represented by the formula:
  • the general formula [XIV] is: [Wherein n1 ′ is 0, 1, 2 or 3 and other symbols are as defined above] It is a compound shown by these.
  • One preferred embodiment of the compound of the present invention is represented by the general formula [XV]: [Wherein n1 ′ is 0, 1, 2 or 3 and other symbols are as defined above] It is a compound shown by these.
  • a preferred embodiment of the compound of the present invention is represented by the general formula [XVI]: [Wherein n1 ′ is 0, 1, 2 or 3 and other symbols are as defined above] It is a compound shown by these.
  • One preferred embodiment of the compound of the present invention is represented by the general formula [XVIII]: [Wherein n1 ′ is 0, 1, 2 or 3 and other symbols are as defined above] It is a compound shown by these.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of the compound of the present invention may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound of the present invention.
  • a salt with an inorganic acid a salt with an organic acid, an inorganic base Salt with organic base, salt with organic base, salt with amino acid and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • As salts with organic acids for example, oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
  • Examples of salts with organic bases include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, guanidine , Salts with pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine and the like.
  • Examples of salts with amino acids include salts with lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Each salt can be obtained by reacting the compound of the present invention with an inorganic base, organic base, inorganic acid, organic acid or amino acid according to a known method.
  • the compound of the present invention various “isomers” exist.
  • E-form and Z-form exist as geometric isomers.
  • the compound of the present invention includes enantiomers and diastereomers as stereoisomers based on these.
  • the stereoisomer based on these exists.
  • the compounds of the invention may exist in tautomeric forms. Accordingly, the scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
  • the compounds represented by the general formulas [I] and [Ib] or pharmaceutically acceptable salts thereof may be in the form of “solvates”.
  • the “solvate” means a compound in which a solvent molecule is coordinated to a compound represented by the general formulas [I] and [Ib] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate. Examples of such solvates include compounds represented by the general formulas [I] and [Ib] or hydrates of pharmaceutically acceptable salts thereof, ethanol solvates, dimethyl sulfoxide solvates and the like. .
  • the solvate can be obtained according to a known method.
  • the compound of the present invention may be labeled with an isotope (for example, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a substantially purified compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof purified to a purity of 80% or more.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formulas [I] and [Ib] can also be useful drugs.
  • a “prodrug” has a group that can be chemically or metabolically decomposed, and is administered to a living body, for example, by hydrolysis, solvolysis, or decomposition under physiological conditions.
  • restores to the compound of this invention and shows the original medicinal effect is meant, and the complex and salt which do not depend on a covalent bond are also contained.
  • Prodrugs are used, for example, for improving absorption in oral administration or for targeting to a target site. Examples of the modified site for forming a prodrug include highly reactive functional groups such as a hydroxy group, a carboxy group, and an amino group in the compound of the present invention.
  • hydroxy group-modifying group examples include acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, pivaloyl group, palmitoyl group, benzoyl group, 4-methylbenzoyl group, dimethylcarbamoyl group, dimethylaminomethylcarbonyl group, sulfo group, alanyl group. And fumaryl group. Further, a sodium salified 3-carboxybenzoyl group, a 2-carboxyethylcarbonyl group and the like can be mentioned.
  • modifying group for carboxy group examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pivaloyloxymethyl group, carboxymethyl group, dimethylaminomethyl group, 1- (acetyloxy) ethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, (5-methyl-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yl) methyl group, benzyl group, phenyl group, o-tolyl group, morpholinoethyl group, N, N-diethylcarbamoylmethyl group, phthalidyl group and the like.
  • amino group-modifying group examples include tert-butyl group, docosanoyl group, pivaloylmethyloxy group, alanyl group, hexylcarbamoyl group, pentylcarbamoyl group, 3-methylthio-1- (acetylamino) propylcarbonyl group 1-sulfo-1- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) methyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl group, (5-methyl-2-oxo) -1,3-dioxol-4-yl) methoxycarbonyl group, tetrahydrofuranyl group, pyrrolidylmethyl group and the like.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an SGLT1 inhibitory action
  • various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating SGLT1 activity such as diabetes, obesity, diabetic complications (for example, Retinopathy, nephropathy and neuropathy known as microangiopathy, and cerebrovascular disease known as macroangiopathy, ischemic heart disease and leg obstructive arteriosclerosis), hypertrophic cardiomyopathy, ischemic heart disease, cancer And is useful for the treatment and / or prevention of constipation.
  • Diabetes is preferably type II diabetes.
  • “Inhibition of SGLT1” means that the function of SGLT1 is inhibited and its activity is lost or attenuated. For example, the function of SGLT1 is inhibited based on the conditions of test examples described later.
  • the “inhibition of SGLT1” is preferably “inhibition of human SGLT1”.
  • the “SGLT1 inhibitor” is preferably a “human SGLT1 inhibitor”.
  • Treatment means ameliorating or curing a symptom or disease and / or its attendant symptoms.
  • prevention refers to a method of delaying or preventing the onset of a symptom or disease and / or its attendant symptoms, a method of preventing a patient from acquiring a symptom or disease, or the risk of a patient acquiring a symptom or disease. Means a way to reduce.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by appropriately mixing an appropriate amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof with at least one pharmaceutically acceptable carrier according to a method known in the technical field of pharmaceutical preparations. It is manufactured by doing so.
  • the content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage, etc., but is, for example, 0.1 to 100% by weight based on the whole pharmaceutical composition.
  • the “pharmaceutical composition” includes tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and other oral preparations, external preparations, suppositories, injections, eye drops, and nasal preparations. And parenteral agents such as transpulmonary agents.
  • the “pharmaceutically acceptable carrier” examples include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, etc. in solid formulations, Or the solvent in a liquid formulation, a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffering agent, a soothing agent, etc. are mentioned. Furthermore, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like are used as necessary.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low substituted hydroxypropyl Examples include cellulose and gum arabic.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • dissolution aid examples include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate and the like.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • buffering agent examples include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • smoothing agent examples include benzyl alcohol and the like.
  • Examples of the “preservative” include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • Examples of the “antioxidant” include sodium sulfite, ascorbic acid and the like.
  • Examples of the “colorant” include food dyes (for example, food red No. 2 or 3, food yellow No. 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like.
  • Examples of the “sweetening agent” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is orally or non-humanly administered to mammals other than humans (eg, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.) and humans. It can be administered orally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.) in a pharmaceutically effective amount.
  • the “pharmaceutically effective amount” varies depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, etc., but is orally administered to an adult patient (weight: about 60 kg) suffering from diabetes (type II diabetes, etc.), for example.
  • the dose is usually in the range of about 1 mg to 1 g per day with the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. These amounts can be administered once to several times.
  • kits administration, treatment and / or prevention kits, etc.
  • packages packages
  • drug sets and / or containers
  • Such kits, packages and drug sets may comprise one or more containers filled with one or more active ingredients for the pharmaceutical composition and other drugs or drugs (or ingredients).
  • Examples of such kits, packages and drug sets include commercial kits and commercial packages that are suitably directed to the treatment and / or prevention of the target disease.
  • kits, packages, and drug sets include precautionary instructions in the form directed by the government agency that regulates the manufacture, use, or sale of a pharmaceutical or biological product and is administered to humans. Notes that indicate the agency's approval for the manufacture, use or sale of products related to The kits, packages, and drug sets include packaged products, and may include structures constructed using appropriate administration steps (steps), treatment of target diseases and / or Alternatively, a structure configured to achieve more preferable medical treatment and / or prevention including prevention may be included.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with one or a plurality of other drugs (hereinafter also referred to as “concomitant drugs”) in a general manner practiced in the pharmaceutical field (hereinafter referred to as “drugs”). , Also referred to as “combination”).
  • the administration timing of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a concomitant drug is not limited, and these may be administered as a combination drug to the administration subject, or both preparations may be administered simultaneously or at regular intervals. May be administered. Moreover, you may use as a pharmaceutical characterized by being a kit which consists of the pharmaceutical composition of this invention, and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, administration time, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention or a salt thereof and the concomitant drug are combined.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for dyslipidemia for example, (1) A therapeutic and / or prophylactic agent for dyslipidemia, (2) a therapeutic and / or prophylactic agent for obesity, (3) a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes, (4) A therapeutic and / or prophylactic agent for diabetic complications, (5) A therapeutic and / or prophylactic agent for hypertension, Among these, one or more drugs and the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination.
  • the manufacturing method of this invention compound or its pharmaceutically acceptable salt is not limited to these. Even if not described in the following production method, a protective group is introduced into a functional group as necessary, and deprotection is performed in a post-process; the functional group is treated as a precursor in each step, and the desired functional group is formed at an appropriate stage. In order to promote the progress of the reaction, efficient production may be carried out by means such as appropriately using a reagent other than the exemplified reagents.
  • post-reaction treatment may be carried out by a commonly performed method, and isolation and purification may be performed as necessary by crystallization, recrystallization, distillation, liquid separation, silica gel column chromatography, preparative HPLC.
  • a commonly used method such as the above may be appropriately selected and combined. In some cases, it is possible to proceed to the next step without isolation and purification.
  • Production methods of the compound represented by the general formula [I] are exemplified in the following production methods 1-1 to 1-2.
  • Manufacturing method 1-1 [Wherein each symbol is as defined above]
  • Compound [I] can be obtained by reacting compound [1] or a salt thereof with compound [2] in a solvent in the presence of a condensing agent and an additive.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl), diisopropylcarbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), O— (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium (PyBOP) or diphenylphosphoryl azide is preferred.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • WSC ⁇ HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • CDI 1,1′-carbonyldiimi
  • 1-hydroxybenzotriazole HOBt
  • 1-hydroxy-7-azabenzotriazole HAt
  • N-hydroxysuccinimide HSu
  • 4-dimethylaminopyridine or the like may be added as an additive.
  • the solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform; an ether solvent such as tetrahydrofuran; a polar solvent such as pyridine, acetonitrile or N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • the reaction may be performed in the presence of an organic base such as triethylamine; a base such as an alkali metal salt such as sodium carbonate.
  • an organic base such as triethylamine
  • a base such as an alkali metal salt such as sodium carbonate.
  • Compound [I] can also be obtained by converting compound [2] into an acid chloride or the like in advance and reacting with compound [1] in the presence of a base.
  • Compound [2] may be a commercially available product, or can be obtained by the following production method 3 or a conventional method.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl), diisopropylcarbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), O— (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium (PyBOP) or diphenylphosphoryl azide is preferred.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • WSC ⁇ HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • CDI 1,1′-carbonyldiimi
  • 1-hydroxybenzotriazole HOBt
  • 1-hydroxy-7-azabenzotriazole HAt
  • N-hydroxysuccinimide HSu
  • 4-dimethylaminopyridine or the like may be added as an additive.
  • the solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform; an ether solvent such as tetrahydrofuran; a polar solvent such as pyridine, acetonitrile or N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • the reaction may be performed in the presence of an organic base such as triethylamine or a base such as an alkali metal salt such as sodium carbonate.
  • an organic base such as triethylamine or a base such as an alkali metal salt such as sodium carbonate.
  • Compound [4] can also be obtained by converting compound [3] into an acid chloride or the like in advance and reacting with compound [1] in the presence of a base.
  • Compound [3] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [5] or a salt thereof can be obtained by removing P N1 of compound [4] by an ordinary deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be performed using conditions suitable for each type of P N1 .
  • P N1 is a tert-butoxycarbonyl group
  • the compound is used in a solvent under acidic conditions at room temperature.
  • Compound [5] or a salt thereof can be obtained by treating [4].
  • Compound [5] may be isolated as a salt or may be isolated as a free form after neutralization.
  • the solvent is preferably an alcohol solvent such as ethanol; an ether solvent such as 1,4-dioxane; an ester solvent such as ethyl acetate; a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform; or a mixed solvent thereof.
  • an alcohol solvent such as ethanol
  • an ether solvent such as 1,4-dioxane
  • an ester solvent such as ethyl acetate
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform
  • Compound [Ia] can be obtained by converting the diamino group of compound [5] or a salt thereof into a urea group in a solvent.
  • the reagent used for the reaction include diethyl carbonate, diethyl pyrocarbonate, 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), chloroformate, etc., preferably 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI). is there.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform; ether solvents such as tetrahydrofuran; hydrocarbon solvents such as toluene; polar solvents such as pyridine, acetonitrile, N, N-dimethylformamide; or a mixture thereof A solvent or the like is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • the reaction may be performed in the presence of an organic base such as triethylamine; a base such as an alkali metal salt such as sodium carbonate.
  • compound [I] or compound [Ia] has an enantiomer or a geometric isomer
  • a reaction is carried out using a commercially available optically active compound or a single diastereomer compound, or those compounds obtained by a conventional method. Good.
  • the optically active form or single diastereomer form of compound [I] or compound [Ia] can also be obtained by appropriately performing separation and purification in the production process.
  • the compound for separation and purification include compound [I] or compound [Ia].
  • Examples of the separation and purification method include column chromatography and preparative HPLC.
  • a method for producing the compound represented by the general formula [Ib] is illustrated in the following production method 1-3.
  • Manufacturing method 1-3 [Wherein each symbol is as defined above] (First step)
  • compound [Ib] or a salt thereof can be obtained.
  • Compound [2d] or a salt thereof may be a commercially available product, or can be obtained by the following production method 3 or a conventional method.
  • the reaction may be carried out using a commercially available optically active compound or a single diastereomer compound, or a compound obtained by a conventional method.
  • optically active form or single diastereomer form of compound [Ib] can also be obtained by appropriately performing separation and purification in the production process.
  • the compound for separation and purification include compound [Ib] and the like.
  • the separation and purification method include column chromatography and preparative HPLC.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine; alkali metal salts such as sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium carbonate, lithium hexadisilazide (LiHMDS), and preferably potassium tert-butoxide.
  • the solvent is preferably, for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran; a hydrocarbon solvent such as toluene; a polar solvent such as N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • Compound [8] may be a commercially available product or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [11] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [9] with compound [10] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • a base used in the reaction include organic bases such as triethylamine; alkali metal salts such as sodium hydride, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium carbonate, lithium hexadisilazide (LiHMDS), and the like. Is sodium ethoxide.
  • the solvent is preferably, for example, an alcohol solvent such as ethanol; an ether solvent such as tetrahydrofuran; a hydrocarbon solvent such as toluene; a polar solvent such as N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably about 20 to 100 ° C.
  • Compound [10] or a salt thereof may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [1] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [11] or a salt thereof in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ), p-chloranil, oxone (registered trademark), manganese dioxide, activated carbon, oxygen gas and the like are preferable.
  • the solvent include ether solvents such as dioxane; polar solvents such as N, N-dimethylformamide; hydrocarbon solvents such as toluene; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C., preferably about 20 to 150 ° C.
  • Compound [14] can be obtained by introducing PN2 into the amino group of compound [13] or a salt thereof by a conventional protection reaction.
  • the protection reaction may be carried out using appropriate conditions depending on the type of P N2 , for example, when two P N2 together with their bound nitrogen atoms form 2,5-dimethylpyrrole. Can be reacted with 2,5-hexanedione in a solvent under acidic conditions to give compound [14].
  • the acid used for the reaction include concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, amidosulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid and the like, and preferably acetic acid.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran; hydrocarbon solvents such as toluene; polar solvents such as N, N-dimethylformamide; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane; or These mixed solvents are preferred. Further, an organic acid itself such as acetic acid may be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C, preferably about 20 to 120 ° C.
  • Compound [15] can be obtained by introducing L 1 into compound [14] in the presence of a base in a solvent.
  • a base for example, when L 1 is an iodine atom, compound [15] can be obtained by iodination in a solvent in the presence of a base.
  • the base used in the reaction include n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, lithium tetramethylpiperidide and the like, preferably n-butyllithium.
  • the iodinating agent examples include iodine, iodine monochloride, N-iodosuccinimide, 1-chloro-2-iodoethane, and the like, preferably iodine.
  • the solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran; a hydrocarbon solvent such as toluene; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 to 40 ° C., preferably about ⁇ 78 to 20 ° C.
  • Compound [16] or a salt thereof can be obtained by removing PN2 of compound [15] by a conventional deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be carried out using conditions suitable for each type of P N2 . For example, two P N2 together with the nitrogen atom to which they are bonded, together with 2,5-dimethylpyrrole.
  • compound [16] or a salt thereof can be obtained by treating compound [15] in the presence of hydroxylamine in a solvent.
  • Compound [16] may be isolated as a salt or may be isolated as a free form after neutralization.
  • the solvent is preferably an alcohol solvent such as ethanol; water; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 40 to 150 ° C., preferably about 80 to 130 ° C.
  • Compound [1] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [16] or a salt thereof and compound [17] to a Suzuki coupling reaction.
  • compound [1] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [16] or a salt thereof with compound [17] in a solvent in the presence of a base and a palladium catalyst under heating.
  • the palladium catalyst used in the reaction include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, (bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium dichloride-methylene chloride complex, and the like.
  • Examples of the base used in the reaction include potassium phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, triethylamine and the like.
  • Examples of the solvent include ether solvents such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether and 1,2-dimethoxyethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol and 2-propanol; toluene, n-hexane, Preferred are hydrocarbon solvents such as xylene; polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile; or a mixed solvent of these with water.
  • Compound [17] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method. Moreover, you may react of this process using boronic acid ester. Compound [1a] can be obtained in the same manner as in Production method 2-2 by using compound [12a] instead of compound [12] and compound [17a] instead of compound [17]. [Wherein compound [17a] is a boronic ester. Other symbols are as defined above] Compound [12a] or a salt thereof may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method. Compound [17a] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method. Alternatively, the reaction in this step may be performed using boronic acid.
  • Examples of the reagent used for obtaining the compound [17a] include the following reagents.
  • C 6-10 aryl in which the ring Cy is substituted with a leaving group preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • a group palladium catalysts such as palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2-dicyclohexylphosphino- Organic phosphorus such as 2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, 2-dicyclohe
  • an iridium reagent such as di- ⁇ -methoxobis (1,5-cyclo) (octadiene) diiridium; 4,4′- Bipyridine compounds such as di-tert-butyl-2,2′-bipyridine, 4,4′-dimethoxy-2,2′-bipyridine; boron compounds such as bis (pinacolato) diboron, and the like.
  • P N2 is a hydrogen atom or an amino-protecting group, and preferably two P N2 together with the nitrogen atom to which they are bonded form 2,5-dimethylpyrrole.
  • L 1 is a leaving group, preferably a bromine atom or an iodine atom.
  • L 2 is a leaving group, preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a dihydroxyboryl group, a p-toluenesulfonyloxy group, or a methanesulfonyloxy group.
  • Other symbols are as defined above.
  • Compound [14] can be obtained by reacting compound [19] with compound [20] in a solvent.
  • a solvent for example, when R 2 is a C 1-8 alkyl group or a C 3-8 cycloalkyl group, and L 2 is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, or a methanesulfonyloxy group, a compound [14] can be obtained by reacting compound [19] with compound [20] in the presence of a base in a solvent.
  • Examples of the base used in the reaction include potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride and the like, preferably sodium hydride.
  • the solvent is preferably, for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran; a polar solvent such as N, N-dimethylformamide; an alcohol solvent such as ethanol; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 80 ° C.
  • compound [14] is compound [19] in a solvent in the presence of a metal reagent, a ligand and a base. Can be obtained by reacting with the compound [20].
  • the metal reagent used in the reaction include copper (I) iodide, copper (I) oxide, cobalt (II) chloride, manganese (II) chloride, iron (III) chloride, and preferably copper oxide ( I).
  • Examples of the ligand used in the reaction include salicylaldoxime, trans-1,2-cyclohexanediamine, 8-quinolinol, 1,10-phenanthroline, L-proline, and the like, and preferably 8-quinolinol.
  • Examples of the base used in the reaction include potassium hydroxide, tripotassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium tert-butoxide and the like, and preferably cesium carbonate.
  • the solvent is preferably, for example, a hydrocarbon solvent such as toluene or xylene; a polar solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 150 ° C., preferably about 80 to 130 ° C.
  • the compound [14] is obtained by reacting the compound [19] in a solvent in the presence of a copper reagent and a base at room temperature in air. It can be obtained by reacting with compound [20].
  • the copper reagent used in the reaction is preferably copper (II) acetate or copper (I) oxide.
  • the base used for the reaction is preferably an organic base such as pyridine or triethylamine.
  • the solvent is preferably, for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol; a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane or chloroform; or a mixed solvent thereof.
  • Compound [20] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • the solvent is preferably, for example, a hydrocarbon solvent such as toluene; an alcohol solvent such as methanol or ethanol; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 150 ° C., preferably about 80 to 130 ° C.
  • Compound [21] may be a commercially available product, or can be obtained by the following auxiliary step 1 or a conventional method.
  • Compound [22] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Auxiliary process 1 [Wherein, P C1 is a protecting group for a carboxy group, preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group.
  • m1 is 0, 1, 2 or 3.
  • L 3 is a leaving group, preferably a bromine atom. The carbon atom indicated by * may be substituted with R 3 within a chemically acceptable range. Other symbols are as defined above.
  • Compound [26] can be obtained by introducing L 3 into compound [25]. For example, when L 3 is a bromine atom, compound [26] can be obtained by bromination in a solvent in the presence of a radical reaction initiator.
  • the radical reaction initiator is preferably azobisisobutyronitrile (AIBN).
  • the brominating agent is preferably N-bromosuccinimide (NBS).
  • NBS N-bromosuccinimide
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and carbon tetrachloride are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 130 ° C, preferably about 40 to 100 ° C.
  • Compound [25] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [21a] can be obtained by introducing R 3 into compound [26].
  • compound [21a] can be obtained by reacting with a Grignard reagent in the presence of an additive in a solvent.
  • the additive is preferably hexamethylphosphoric triamide (HMPA).
  • the solvent is preferably, for example, an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran; a polar solvent such as N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 to 40 ° C., preferably about ⁇ 20 to 25 ° C.
  • the Grignard reagent used for the reaction may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [24] or a salt thereof can be obtained by removing PC1 of compound [23] by an ordinary deprotection reaction.
  • the deprotection reaction according to the type of P C1 may be performed using conditions suitable for each, for example, when P C1 is a methyl group, hydrolysis in a solvent in the presence of a base, compound [23] with By decomposing, compound [24] or a salt thereof can be obtained.
  • the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide and the like, preferably sodium hydroxide.
  • the solvent for example, an alcohol solvent such as methanol; an ether solvent such as tetrahydrofuran; water; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • Compound [2a] or a salt thereof can be obtained by removing PN3 of compound [24] or a salt thereof by an ordinary deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be performed using conditions suitable for each type of PN3 .
  • PN3 is a 2,4-dimethoxybenzyl group
  • Compound [2a] or a salt thereof can be obtained by treatment with an acid.
  • the acid include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like, and trifluoroacetic acid is preferable.
  • the additive examples include anisole and triethylsilane, and anisole is preferable.
  • the solvent is preferably, for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane; a hydrocarbon solvent such as toluene; water; or a mixed solvent thereof.
  • An organic acid itself such as trifluoroacetic acid may be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 130 ° C., preferably about 25 to 80 ° C.
  • compound [2a] has a geometric isomer, a single diastereomer can be obtained by appropriately performing separation and purification in the production process.
  • Examples of the compound for separation and purification include compound [23].
  • Examples of the separation and purification method include column chromatography and preparative HPLC.
  • the compound [23] may be subjected to separation and purification after improving the diastereomeric excess of the preferred configuration by subjecting it to basic conditions.
  • the enantiomer derived from the asymmetric carbon atom at the ⁇ -position of the carboxy group of the compound [2a] is separated and purified as a single diastereomer by introducing an asymmetric auxiliary agent to obtain its optically active substance.
  • an asymmetric auxiliary agent to obtain its optically active substance. be able to.
  • compound [2a_chiral_1] and [2a_chiral_2] are obtained by using (R) -4-benzyl-2-oxazolidinone as an asymmetric auxiliary agent in compound [24] or a salt thereof. be able to.
  • Auxiliary process 2 [Wherein, the carbon atom represented by * may be substituted with R 3 within a chemically acceptable range. Other symbols are as defined above. ]
  • Compound [27_chiral_1] and compound [27_chiral_2] can be obtained by reacting compound [24] or a salt thereof and (R) -4-benzyl-2-oxazolidinone in a solvent in the presence of a condensing agent and an additive. .
  • compound [27_chiral_1] and compound [27_chiral_2] can be separated and purified by silica gel column chromatography.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • WSC ⁇ HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • WSC ⁇ HCl 4-dimethylaminopyridine and the like are preferable.
  • the solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • compound [24] is converted into acid chloride or the like, and then reacted with (R) -4-benzyl-2-oxazolidinone in the presence of a base to obtain compound [27_chiral_1] and compound [27_chiral_2]. Can do.
  • Compound [24_chiral_1] (or compound [24_chiral_2] or a salt thereof) can be obtained by reacting compound [27_chiral_1] (or compound [27_chiral_2]) in a solvent in the presence of a base and hydrogen peroxide solution.
  • a base and hydrogen peroxide solution examples include sodium hydroxide and lithium hydroxide, and lithium hydroxide is preferable.
  • the solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran; water; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 50 ° C, preferably about 0 to 25 ° C.
  • Step 3 In the same manner as in Production Process 3-1, Step 3, compound [2a_chiral_1] or a salt thereof (or compound [2a_chiral_2] or a salt thereof) can be obtained.
  • Step 3-2 Compound [29] or a salt thereof can be obtained by treating compound [28] or a salt thereof with bromine in a solvent and then treating with a base.
  • the base include potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, triethylamine, and the like, preferably sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate.
  • the solvent for example, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and carbon tetrachloride; water and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 25 to 80 ° C.
  • Compound [28] or a salt thereof may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [2b] or a salt thereof can be obtained by catalytic reduction of compound [29] or a salt thereof in a solvent in the presence of a metal catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • a metal catalyst include palladium carbon, alumina-supported rhodium, Raney nickel, Adams catalyst, and the like, and preferably palladium carbon.
  • the solvent for example, alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, water, or a mixed solvent thereof are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 25 to 80 ° C, preferably about 25 to 50 ° C.
  • P N4 is an amino-protecting group, preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • PC3 is a protecting group for a carboxy group, preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or a benzyl group.
  • R 4a is a C 1-6 alkyl group.
  • L 4 is a leaving group, preferably a halogen atom. The carbon atom indicated by * may be substituted with R 3 within a chemically acceptable range. Other symbols are as defined above.
  • Compound [31] or a salt thereof can be obtained by subjecting compound [30] or a salt thereof to a Hofmann rearrangement reaction in a solvent in the presence of a base and bromine, followed by an intramolecular cyclization reaction.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide and the like, preferably sodium hydroxide.
  • the solvent for example, alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as 1,4-dioxane; water; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 78 to 100 ° C., preferably about ⁇ 40 to 80 ° C.
  • Compound [30] or a salt thereof may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [32] can be obtained by introducing PC3 into the carboxy group of compound [31] or a salt thereof by a conventional protection reaction. Protection reaction according to the type of P C3, may be performed using respective suitable conditions, for example, in the case of P C3 is tert- butyl group, in a solvent, such as previously converted to the compound [31] with an acid chloride Then, the compound [32] can be obtained by reacting with tert-butyl alcohol in the presence of a base.
  • the reagent used for the reaction include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, and the like, and preferably phosphorus oxychloride.
  • the base examples include organic amines such as triethylamine and pyridine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and pyridine is preferable.
  • the solvent for example, a hydrocarbon solvent such as toluene; an ether solvent such as tetrahydrofuran; a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 130 ° C., preferably about 25 to 80 ° C.
  • Compound [34] can be obtained by rearranging PN4 of compound [32] in the presence of a base in a solvent and then introducing R 4a .
  • the base is preferably sodium hydride.
  • the solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran; a polar solvent such as N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80 ° C, preferably about 0 to 25 ° C.
  • Compound [33] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [35] can be obtained by removing PN4 of compound [34] by a conventional deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be performed using conditions suitable for each type of PN4 .
  • PN4 is a benzyloxycarbonyl group
  • the compound [34] can be obtained by catalytic reduction treatment in a hydrogen atmosphere.
  • a palladium catalyst palladium carbon, palladium hydroxide (II) etc. are mentioned, for example, Preferably it is palladium carbon.
  • the solvent is preferably an alcohol solvent such as methanol; an ether solvent such as tetrahydrofuran; an ester solvent such as ethyl acetate; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 25 to 80 ° C, preferably about 25 to 50 ° C.
  • Compound [2c] or a salt thereof can be obtained by removing PC3 of compound [35] by an ordinary deprotection reaction.
  • the deprotection reaction according to the type of P C3, may be performed using conditions suitable for each, for example, when P C3 is a tert- butyl group, in a solvent, under acidic conditions, compound [35] To give compound [2c].
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid and the like, and trifluoroacetic acid is preferable.
  • the solvent examples include ether solvents such as 1,4-dioxane; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform; ester solvents such as ethyl acetate; alcohol solvents such as methanol; water; or a mixed solvent thereof. Is preferred.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • the reaction may be carried out using a commercially available optically active compound or a compound obtained therefrom by a conventional method.
  • Step 1 In the same manner as in Production Method 3-3, Step 1, compound [37] or a salt thereof can be obtained.
  • Compound [36] or a salt thereof may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Step 4 In the same manner as in Production Method 3-3, Step 4, compound [2d] or a salt thereof can be obtained.
  • the reaction may be carried out using a commercially available optically active compound or a compound obtained therefrom by a conventional method.
  • P N5 is an amino-protecting group, preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • the carbon atom indicated by * may be substituted with R 3a within a chemically acceptable range.
  • Other symbols are as defined above.
  • Compound [2e] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [38] or a salt thereof in a solvent in the presence of a base.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide and the like, preferably sodium hydroxide.
  • the solvent for example, alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as 1,4-dioxane; water; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 25 to 50 ° C.
  • Compound [38] or a salt thereof may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • the reaction may be carried out using a commercially available optically active compound or a compound obtained therefrom by a conventional method.
  • P C4 is a protecting group for a carboxy group, preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group.
  • the carbon atom indicated by * may be substituted with R 3a within a chemically acceptable range.
  • Other symbols are as defined above.
  • Compound [40] can be obtained by subjecting compound [39] or a salt thereof to a Curtius rearrangement reaction in a solvent, followed by an intramolecular cyclization reaction. Examples of the reagent used for the reaction include diphenyl phosphate azide.
  • the solvent is preferably, for example, a hydrocarbon solvent such as toluene; an alcohol solvent such as ethanol or tert-butanol; an ether solvent such as 1,4-dioxane; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 40 to 140 ° C., preferably about 80 to 120 ° C.
  • Compound [39] or a salt thereof may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [2e] or a salt thereof can be obtained by removing PC4 of compound [40] by an ordinary deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be performed using conditions suitable for each according to the type of PC4 .
  • PC4 is a benzyl group
  • compound [40] is reacted in a solvent in the presence of a palladium catalyst.
  • Compound [2e] or a salt thereof can be obtained by catalytic reduction treatment in a hydrogen atmosphere.
  • a palladium catalyst palladium carbon, palladium hydroxide (II) etc. are mentioned, for example, Preferably it is palladium carbon.
  • the solvent is preferably an alcohol solvent such as methanol; an ether solvent such as tetrahydrofuran; an ester solvent such as ethyl acetate; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 25 to 80 ° C, preferably about 25 to 50 ° C.
  • the reaction may be carried out using a commercially available optically active compound or a compound obtained therefrom by a conventional method.
  • P C5 is a protecting group for a carboxy group, preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or a benzyl group.
  • the carbon atom indicated by * may be substituted with R 3a within a chemically acceptable range.
  • Other symbols are as defined above.
  • Compound [42] can be obtained by reacting compound [41] and compound [22] in a solvent.
  • Compound [22] itself may be used as a solvent.
  • the solvent is preferably, for example, a hydrocarbon solvent such as toluene; an alcohol solvent such as methanol or ethanol; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 150 ° C., preferably about 80 to 130 ° C.
  • Compound [41] may be a commercially available product or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [22] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [43] can be obtained by converting the amino group and hydroxy group of compound [42] into a carbamate group in a solvent.
  • the reagent used for the reaction include diethyl carbonate, diethyl pyrocarbonate, 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), chloroformate, etc., preferably 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI). is there.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform; ether solvents such as tetrahydrofuran; hydrocarbon solvents such as toluene; polar solvents such as pyridine, acetonitrile, N, N-dimethylformamide; or a mixture thereof A solvent or the like is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • Compound [2f] or a salt thereof can be obtained by removing the P N3 and P C5 of compound [43] by a conventional deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be performed using conditions suitable for each of the types of P N3 and P C5 .
  • P N3 is a 2,4-dimethoxybenzyl group
  • P C5 is a tert-butyl group.
  • compound [2f] or a salt thereof can be obtained by treatment with an acid in a solvent in the presence of an additive.
  • the acid examples include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like, and trifluoroacetic acid is preferable.
  • the additive examples include anisole and triethylsilane, and anisole is preferable.
  • the solvent is preferably, for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane; a hydrocarbon solvent such as toluene; water; or a mixed solvent thereof.
  • An organic acid itself such as trifluoroacetic acid may be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 130 ° C., preferably about 25 to 80 ° C.
  • P C6 is a protecting group for a carboxy group, preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or a benzyl group.
  • L 6 is a leaving group, preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the carbon atom indicated by * may be substituted with R 3a within a chemically acceptable range.
  • Other symbols are as defined above.
  • the solvent is preferably a hydrocarbon solvent such as toluene; an alcohol solvent such as ethanol or tert-butanol; a polar solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 20 to 150 ° C., preferably about 80 to 130 ° C.
  • Compound [44] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [47] can be obtained by reacting compound [45] with compound [46] in a solvent in the presence of a base.
  • a base include organic amines such as triethylamine and pyridine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogencarbonate, and preferably triethylamine.
  • the solvent for example, a hydrocarbon solvent such as toluene; an ether solvent such as tetrahydrofuran; a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform; a polar solvent such as acetonitrile; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 20 to 130 ° C., preferably about 0 to 80 ° C.
  • Compound [48] may be a commercially available product or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [48] can be obtained by reacting compound [47] in a solvent in the presence of a base.
  • a base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; potassium tert-butoxide, sodium hydride and the like, preferably potassium tert-butoxide.
  • the solvent for example, a hydrocarbon solvent such as toluene; an ether solvent such as tetrahydrofuran; an alcohol solvent such as tert-butanol; a polar solvent such as N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 130 ° C., preferably about 25 to 80 ° C.
  • Step 3 compound [2g] or a salt thereof can be obtained.
  • the enantiomer derived from the asymmetric carbon atom at the ⁇ -position of the carboxy group of the compound [2g] can be obtained in the same manner as in the auxiliary step 2 of production method 3-1.
  • P C7 is a protecting group for a carboxy group, preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or a benzyl group.
  • PC8 is a protecting group for a carboxy group, preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group or a benzyl group.
  • PC 9 is a protecting group for a carboxy group, preferably a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group.
  • P N6 is an amino-protecting group, preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • P N7 is an amino-protecting group, preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • L 7 is a leaving group, preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the carbon atom indicated by * may be substituted with R 3a within a chemically acceptable range.
  • Other symbols are as defined above.
  • Compound [52] or a salt thereof can be obtained by reacting compound [50] or a salt thereof and compound [51] in a solvent in the presence of a base.
  • the base include organic amines such as triethylamine and pyridine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and potassium carbonate is preferable.
  • a hydrocarbon solvent such as toluene; an ether solvent such as tetrahydrofuran; a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform; a polar solvent such as acetonitrile; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 130 ° C., preferably about 25 to 80 ° C.
  • Compound [50] or a salt thereof may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [51] may be a commercially available product, or can be obtained by a conventional method.
  • Compound [53] or a salt thereof can be obtained by removing PC8 of compound [52] or a salt thereof by a conventional deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be performed using conditions suitable for each type of PC8 .
  • PC3 is a tert-butyl group
  • Step 5 is performed.
  • compound [53] or a salt thereof can be obtained.
  • Compound [54] or a salt thereof can be obtained by introducing PN6 into the amino group of compound [53] or a salt thereof by an ordinary protection reaction.
  • the protection reaction may be carried out using conditions suitable for each type of PN6 .
  • PN6 is a tert-butoxycarbonyl group
  • di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base in a solvent.
  • Compound [54] or a salt thereof can be obtained by reacting with.
  • the base include organic amines such as triethylamine and pyridine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogencarbonate, and preferably triethylamine.
  • a hydrocarbon solvent such as toluene; an ether solvent such as tetrahydrofuran; a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform; a polar solvent such as acetonitrile; water; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 130 ° C, preferably about 25 to 50 ° C.
  • Compound [55] can be obtained by subjecting compound [54] or a salt thereof to a Curtius rearrangement reaction in a solvent in the presence of an alcohol.
  • the reagent used for the reaction include diphenyl phosphate azide.
  • the alcohol used in the reaction include benzyl alcohol and tert-butanol, and benzyl alcohol is preferred.
  • the solvent for example, a hydrocarbon solvent such as toluene; an ether solvent such as 1,4-dioxane; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 25 to 140 ° C, preferably about 80 to 120 ° C.
  • Compound [56] or its salt can be obtained by removing the P N7 and P C9 of compound [55] by a conventional deprotection reaction.
  • the deprotection reaction according to the type of P N7 and P C9 may be performed using conditions suitable for each, for example, P N7 is benzyloxycarbonyl group, if P C9 is a benzyl group, compound [58] or a salt thereof can be obtained by catalytic reduction of compound [57] in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst.
  • the metal catalyst include palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide (II), and preferably palladium carbon.
  • the solvent for example, alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran, ester solvents such as ethyl acetate, water, or a mixed solvent thereof are preferable.
  • the reaction temperature is usually about 25 to 80 ° C, preferably about 25 to 50 ° C.
  • Compound [57] can be obtained by reacting compound [56] or a salt thereof in a solvent in the presence of a condensing agent and an additive.
  • a condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl), diisopropylcarbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), O— (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium (PyBOP) or diphenylphosphoryl azide is preferred.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • WSC ⁇ HCl
  • the solvent is preferably a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform; an ether solvent such as tetrahydrofuran; a polar solvent such as pyridine, acetonitrile or N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • an acidic salt of compound [56] is used, the reaction may be performed in the presence of an organic base such as triethylamine; a base such as an alkali metal salt such as sodium carbonate.
  • Compound [2h] or a salt thereof can be obtained by removing PC7 of compound [57] by an ordinary deprotection reaction.
  • the deprotection reaction may be performed using conditions suitable for each type of PC7 .
  • the compound [57] is hydrolyzed in a solvent in the presence of a base.
  • the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, preferably sodium hydroxide.
  • the solvent for example, an alcohol solvent such as methanol; an ether solvent such as tetrahydrofuran; water; or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C., preferably about 0 to 40 ° C.
  • the reaction may be carried out using a commercially available optically active compound or a compound obtained therefrom by a conventional method.
  • compound [Ib] or a salt thereof can be obtained by subjecting to the same reaction as in Production Method 1-3 and then removing PN6 by an ordinary deprotection reaction. it can.
  • the deprotection reaction may be performed using conditions suitable for each type of PN6 . For example, when PN6 is a tert-butoxycarbonyl group, compound [Ib] or a salt thereof can be obtained in the same manner as in Production Method 1-2, Step 2.
  • HPLC analysis condition 1 Solution A preparation method: 2.34 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate was dissolved in 3000 ml of water, and the pH was adjusted to 2.6 using 1.02 ml of phosphoric acid.
  • Measuring instrument HPLC system Shimadzu high performance liquid chromatograph Prominence Column: Daicel CHIRALPAK AD-3R 4.6mm ⁇ ⁇ 150mm Column temperature: 40 ° C
  • Example 1 ((3R, 4R) -4-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid [1-phenyl-5- (3-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazole-3] -Yl] amide)
  • 1-phenyl-1H-pyrazol-3-ylamine To a solution of 1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-ylamine (50.0 g) in N, N-dimethylformamide (150 ml) and 1,4-dioxane (500 ml) under ice-cooling, 3, 4,5,6-Tetrachloro-1,4-benzoquinone (84.0 g) was added over 20 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours.
  • Example 2 ((3R, 4R) -4-methyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid [1- (4-fluorophenyl) -5- (3- (trifluoromethoxy) phenyl] ) -1H-pyrazol-3-yl] amide)
  • (1) Mixture of (E) -3- (3- (trifluoromethoxy) phenyl) acrylonitrile and (Z) -3- (3- (trifluoromethoxy) phenyl) acrylonitrile
  • Example 4 ((R) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid [1-phenyl-5- (3-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl] amide) Composition (1) (R) -5-Oxopyrrolidine-3-carboxylic acid [1-phenyl-5- (3-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl] amide To a solution of 1-phenyl-5- (3- (trifluoromethoxy) phenyl) -1H-pyrazol-3-ylamine (40 mg) synthesized in the same manner as in Production Example 2 in N, N-dimethylformamide (0.3 ml) Then, (R) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (24 mg), HOBt ⁇ H 2 O (29 mg) and WSC ⁇ HCl (36 mg) synthesized in Production Example 5 were successively added and stirred at
  • Tetrahydrofuran (10 ml) was added to the reaction mixture, and then 5-((R) -4-benzyl-2-oxooxazolidine-3-carbonyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) piperidin-2-one
  • a solution of low polar component (3.37 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • An aqueous solution of sodium bisulfite (1.81 g) was added dropwise to the reaction solution, and then the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes.
  • n-Hexane (280 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling.
  • the insoluble material was filtered off through Celite and eluted with n-hexane (840 ml).
  • a mixed solvent of n-hexane / ethyl acetate (5/1, 120 ml) was added and stirred.
  • the insoluble material was filtered off through celite and eluted with a mixed solvent of n-hexane / ethyl acetate (10/1).
  • the reaction was cooled to room temperature and water (30 ml) was added. Subsequently, the pH of the reaction solution was adjusted to 7 by adding a 6M hydrochloric acid aqueous solution under ice cooling. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Toluene was added to the resulting residue, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Toluene was added to the obtained residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure to obtain a crude product (18.6 g) of the title compound.
  • Activated carbon (pH 5-8, 9.29 g) was newly added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux in an oxygen atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and the activated carbon was filtered off through celite and eluted with ethyl acetate.
  • the reaction mixture was ice-cooled, water and ethyl acetate were added, and the mixture was stirred.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was washed with a 5 wt% aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added, filtered through celite, and eluted with ethyl acetate.
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate, and the separated organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 236 ((S) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ⁇ 1- (4-chlorophenyl) -5- [3-fluoro-5-((R) -2,2, Synthesis of 2-trifluoro-1-methylethoxymethyl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide)
  • 1- (4-Chlorophenyl) -3- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -1H-pyrazole Cesium carbonate was added to an N-methylpyrrolidone (31 ml) solution of 3- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -1H-pyrazole (3.06 g) obtained in the same manner as in Production Example 4 under an argon atmosphere.
  • Example 237 ((S) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ⁇ 1- (2-fluorophenyl) -5- [3-fluoro-5-((R) -2,2) , 2-Trifluoro-1-methylethoxymethyl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide)
  • 3- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -1- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazole To a solution of 3- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -1H-pyrazole (1.00 g) obtained in the same manner as in Production Example 4 in N-methylpyrrolidone (10 ml), 1-fluoro-2- Iodobenzene (1.08 ml), copper (I) oxide (89 mg), 8-quinolinol (180 mg) and cesium carbonate (4.04 g) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at 110
  • Example 238 ((S) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ⁇ 1- (4-fluorophenyl) -5- [3-((R) -2,2,2-tri Of fluoro-1-methylethoxymethyl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide) (1) 3- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole 3- (2,5-Dimethylpyrrol-1-yl) -1H-pyrazole (500 mg), 4-fluorophenylboronic acid (651 mg), copper (II) acetate (563 mg) obtained in the same manner as in Production Example 4.
  • Example 239 ((S) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ⁇ 1- (4-fluorophenyl) -5- [3-fluoro-5-((R) -2,2) , 2-Trifluoro-1-methylethoxymethyl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide)
  • a solution of 1- (4-fluorophenyl) -5-iodo-1H-pyrazol-3-ylamine (38 mg) obtained in Preparation Example 18 in 1,4-dioxane (0.4 ml) was prepared in the same manner as in Preparation Example 15.
  • Example 240 ((R) -2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid ⁇ 1- (4-fluorophenyl) -5- [3-fluoro-5-((R) -2, 2,2-trifluoro-1-methylethoxymethyl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide)
  • 1- (4-fluorophenyl) -5-iodo-1H-pyrazol-3-ylamine (84 mg) obtained in the same manner as in Production Example 18 in 1,4-dioxane (1.0 ml)
  • Production Example 15 2- [3-Fluoro-5-((R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxymethyl
  • Example 241 ((S) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ⁇ 5- [3-chloro-5-((R) -2,2,2-trifluoro-1-methyl) Synthesis of ethoxymethyl) phenyl] -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide)
  • a suspension of sodium hydride (77 mg, 60 wt% oil dispersion) in N, N-dimethylformamide (2.0 ml) was cooled to 0 ° C.
  • Example 242 ((S) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ⁇ 5- [3-chloro-5-((R) -2,2,2-trifluoro-1-methyl) Ethoxymethyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide) (1) 5- [3-Chloro-5-((R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxymethyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-3- Ilamine To a 1,2-dimethoxyethane (0.5 ml) solution of 1- (4-fluorophenyl) -5-iodo-1H-pyrazol-3-ylamine (50 mg) obtained in the same manner as in Production Example 18, 2- [3-Chloro-5-((R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxymethyl) phenyl] -4,
  • Tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane 72 mg
  • 2M aqueous sodium carbonate solution (0.25 ml)
  • tricyclohexylphosphine 9.3 mg
  • palladium (II) acetate 3.7 mg
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through celite and eluted with ethyl acetate.
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the insoluble material was filtered off through celite.
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 246 ((S) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ⁇ 1-phenyl-5- [3- (2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethoxymethyl) ) Phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide)
  • 3- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane-2-yloxy) phenylboronic acid A suspension of sodium hydride (149 mg, 60 wt% oil dispersion) in N, N-dimethylformamide (3.0 ml) was cooled to 0 ° C.
  • Example 247 ((S) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ⁇ 1- (4-fluorophenyl) -5- [3- (2,2,2-trifluoroethoxymethyl)] Of phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide)
  • 1-bromo-3- (2,2,2-trifluoroethoxymethyl) benzene Under a nitrogen atmosphere, a suspension of sodium hydride (352 mg, 60 wt% oil dispersion) in tetrahydrofuran (10 ml) was cooled to 0 ° C., and 2,2,2-trifluoroethanol (0.63 ml) was added. Stir for minutes.
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 248 ((S) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid ⁇ 1- (4-fluorophenyl) -5- [3-fluoro-5- (2,2,2-trimethyl) Synthesis of fluoroethoxymethyl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide)
  • Trifluoroethanol (1.08 ml) was added dropwise to a suspension of sodium hydride (601 mg, 60 wt% oil dispersion) in dimethylformamide (13 ml) at 0 ° C. under an argon stream and stirred for 15 minutes.
  • Example 249 (4-oxo-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-1-carboxylic acid [1-phenyl-5- (3-propylphenyl) -1H-pyrazole-3- [Il] amide) (1) 2- (tert-butyldimethylsilanyloxymethyl) -2-propen-1-ol
  • sodium hydride (490 mg, 60 wt% oil dispersion) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., 2-methyl-2-butene (18 ⁇ l) and sodium chlorite (9.0 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 250 (4-oxo-5-azabispyro [2.4] heptane-7-carboxylic acid ⁇ 1-phenyl-5- [3- (2,2,2-trifluoroethoxymethyl)] Of phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ amide)
  • 1-acetylcyclopropanecarboxylic acid methyl ester To a solution of methyl acetoacetate (3 ml) in acetone (30 ml), potassium carbonate (11.54 g) and 1,2-dibromoethane (2.4 ml) were sequentially added at room temperature, followed by stirring at 65 ° C. for 17 hours.
  • N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) (6.00 g) was added, and the mixture was stirred for 0.5 hour, and further stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • the compounds of Examples 9 to 234 and 251 to 605 were produced in the same manner as in the above production examples.
  • the compounds of Examples 9 to 234 are shown in Table 1 below together with the compounds of Examples 1 to 8.
  • the compounds of Examples 251 to 605 are shown in Table 2 below together with the compounds of Examples 235 to 250.
  • Example 255 was synthesized using a highly polar component of silica gel thin layer chromatography (developing solvent: ethyl acetate) among the following compound [60] or compound [61].
  • Example 256 was synthesized using a low polarity component.
  • Example 277 was synthesized using a highly polar component.
  • Example 309 was synthesized using a highly polar component.
  • Example 398 was synthesized using a highly polar component.
  • Example 405 was synthesized using a highly polar component.
  • the SGLT1 inhibitory activity (IC 50 value) of the test compound was calculated based on the amount of intracellular uptake of the ⁇ -methyl-D-glucopyranoside label ( 14 C-AMG) transported by SGLT1.
  • IC 50 value The SGLT1 inhibitory activity (IC 50 value) of the test compound was calculated based on the amount of intracellular uptake of the ⁇ -methyl-D-glucopyranoside label ( 14 C-AMG) transported by SGLT1.
  • the purified DNA fragment was digested with restriction enzymes NheI and SalI and ligated with pcDNA3.1 (+) digested with NheI and XhoI to construct human SGLT1 expression plasmid pcDNA-hSGLT1.
  • the base sequence of human SGLT1 inserted into the vector was completely identical to the protein translation region of the human SGLT1 sequence (Accession number NM — 000343) registered in GenBank, and the sequence of the connecting portion with the vector was also as expected.
  • Test substance solution prepared using Na (+) buffer (140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 10 mM HEPES, 5 mM Tris, pH 7.4) containing BSA after removing Na ( ⁇ ) buffer was added at 40 ⁇ L / well. Furthermore, Na (+) buffer containing 8 kBq of 14 C-AMG and 2 mM AMG was added at 40 ⁇ L / well and mixed. To the blank, 40 ⁇ L / well of Na ( ⁇ ) buffer containing BSA was added, and further 40 ⁇ L / well of Na ( ⁇ ) buffer containing 14 k-AMG of 8 kBq and 2 mM AMG was added and mixed.
  • Na (+) buffer 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 10 mM HEPES, 5 mM Tris, pH 7.4
  • Examples of the preparation of the present invention include the following preparations. However, the present invention is not limited by these formulation examples.
  • Formulation Example 1 Manufacture of capsules 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Microcrystalline cellulose 10mg 3) Lactose 19mg 4) Magnesium stearate 1mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 (Manufacture of tablets) 1) 10 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carmellose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1g The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with this sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 10 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an SGLT1 inhibitory action
  • various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating SGLT1 activity for example, diabetes such as type II diabetes, obesity, diabetic Complications (eg, retinopathy known as microangiopathy, nephropathy and neuropathy, and cerebrovascular disease known as macrovascular disease, ischemic heart disease and lower limb obstructive arteriosclerosis), hypertrophic cardiomyopathy, imaginary Useful for the treatment and / or prevention of bloody heart disease, cancer and constipation.
  • diabetes such as type II diabetes, obesity, diabetic Complications (eg, retinopathy known as microangiopathy, nephropathy and neuropathy, and cerebrovascular disease known as macrovascular disease, ischemic heart disease and lower limb obstructive arteriosclerosis), hypertrophic cardiomyopathy, imaginary Useful for the treatment and / or prevention of bloody heart disease, cancer and constipation.

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Abstract

　下記一般式［Ｉｂ］で示される化合物又はその医薬上許容される塩：［式中、各記号は明細書に記載の通りである。］

Description

ピラゾール化合物及びその医薬用途
　本発明は、ＳＧＬＴ１阻害作用を有するピラゾール化合物又はその医薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途に関する。
　ＳＧＬＴ１（Ｎａ＋－グルコース共輸送担体１、Ｓｏｄｉｕｍ－Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　１）は小腸におけるグルコース及びガラクトースの吸収の大部分を担っていることが知られており、ヒトＳＧＬＴ１の欠損患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されている。更に糖尿病患者では小腸ＳＧＬＴ１の発現が増加していることが確認されており、糖尿病患者における糖吸収の亢進は、この小腸ＳＧＬＴ１の高発現に起因するものと考えられる。
　これらの知見から、ＳＧＬＴ１阻害剤は、小腸からの糖の吸収を阻害することで血糖値を正常化させることが期待され、糖尿病及び高血糖に付随して起こる糖尿病性合併症、具体的には細小血管症として知られる網膜症、腎症及び神経障害、並びに大血管症として知られる脳血管障害、虚血性心疾患及び下肢閉塞性動脈硬化症に効果を示すものと考えられる。また、体内への糖の流入を抑制することで肥満症に効果を示すものと考えられる（非特許文献１および２）。
　また、ＳＧＬＴ１は心筋細胞での発現が認められる。心筋細胞へのグルコースの取り込みは通常ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４(Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　Ｔｙｐｅ４)が担っており，ＳＧＬＴ１の関与は小さいことが知られている。しかし、家族性肥大型心筋症（グリコーゲン蓄積性の心筋症）の原因遺伝子であるＰＲＫＡＧ２（ＡＭＰＫ（ＡＭＰ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ）のγ(gamma)２サブユニット）の変異遺伝子を導入したマウスや心筋虚血処置を行ったマウスの心筋ではＳＧＬＴ１の発現が誘導されており、これらの病態においてＳＧＬＴ１が心筋細胞へのグルコースの取り込みに寄与していることが報告されている。ＳＧＬＴ１によって取り込まれたグルコースは心筋細胞内で過剰に蓄積、若しくは代謝され細胞に障害を与えると考えられている。実際に前者のモデルでは非選択的なＳＧＬＴ阻害薬であるフロリジンの処置で、心筋におけるグリコーゲンの蓄積が抑制されることが報告されている。
　これらの知見から、ＳＧＬＴ１阻害剤は心筋細胞内への過剰なグルコースの取り込みを抑制することで肥大型心筋症及び虚血性心疾患に効果を示すものと考えられる（非特許文献３および４）。
癌細胞においてＳＧＬＴ１は上皮増殖因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、多くの癌細胞に見られる表面タンパク質）によって安定化されている。癌細胞への栄養供給にはグルコース、乳酸、アミノ酸などのトランスポーターが関与しており、特にグルコースの輸送に関しては、ＳＧＬＴ１及びＧＬＵＴ１が癌細胞に絶えずグルコースを供給していることが知られている。長期にわたってグルコースが供給されない場合、自食作用を通じて細胞が破壊される。
　これらの知見から、ＳＧＬＴ１阻害薬は癌細胞へのグルコースの供給を抑制することで、抗癌作用を示すものと考えられる（非特許文献５および６）。
　食事中の糖質は消化管内で単糖に分解され，消化管上部で吸収されるため，多くの糖が下部消化管にまで達することはない。しかし，糖吸収を遅延・阻害させる薬剤を服用したり，難消化性の多糖類を大量に摂取した場合には，未消化の糖が下部消化管に滞留することになり、下部消化管に滞留した未消化の糖が浸透圧性の下痢を引起す。
　ＳＧＬＴ１阻害薬は糖吸収を阻害することにより、下部消化管内の単糖量を増加させる。そのため、ＳＧＬＴ１阻害薬は便秘に効果を示すものと考えられる。
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002; 282(2):G241-8 Nature. 1991; 350(6316):354-6 J Mol Cell Cardiol. 2010; 49(4):683-92 Cardiovasc Res. 2009; 84(1):111-8 Cancer Cell. 2008, 13: 385-93 Pharmacol Ther. 2009, 121: 29-40
　本発明は、ＳＧＬＴ１阻害作用を有し、医薬として有用なピラゾール化合物又はその医薬上許容される塩及びそれを含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、以下のとおりである。
　項１：下記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその医薬上許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
［式中、
環Ｃｙは、
（１）Ｃ６－１０アリール、
（２）Ｃ３－８シクロアルキル、又は
（３）Ｃ３－８シクロアルケニルであり、
ｎ１は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ基、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１－６アルキル基、
（５）Ｃ１－６アルコキシ基、
（６）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（７）ハロＣ１－６アルキル基、
（８）ヒドロキシＣ１－６アルキル基、
（９）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
（１０）ハロＣ１－６アルコキシ基、又は
（１１）カルボキシＣ１－６アルコキシ基であり、
但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１は同一であっても異なってもよく、
Ｒ２は、
（１）Ｃ１－８アルキル基、
（２）Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基、
（３）Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、
（４）飽和複素環Ｃ１－６アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する５員乃至６員の飽和複素環である）、
（５）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（６）ハロＣ１－６アルキル基、
（７）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
（８）ハロＣ３－８シクロアルキル基、
（９）Ｃ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、及び
　（ｄ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）、又は
（１０）飽和複素環基であり（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する５員乃至６員の飽和複素環であり、１乃至４個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい）、
ｎ２は、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ３は、
（１）Ｃ１－６アルキル基、又は
（２）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、
但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３は同一であっても異なってもよく、
Ｘａは、
（１）結合、又は
（２）Ｎ－Ｒ４であり（該Ｒ４は
　（ａ）水素原子、又は
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基である）、
Ｘｂは、
（１）ＮＨ、又は
（２）酸素原子であり、
但し、ＸａがＮ－Ｒ４の時、Ｘｂは酸素原子ではない］。
　項２：ＸｂがＮＨである、項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項３：環ＣｙがＣ６－１０アリールである、項１又２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項４：環Ｃｙがフェニルである、項３記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項５：Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基、
（４）ハロＣ１－６アルキル基、
（５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、又は
（６）ハロＣ１－６アルコキシ基であり、
　但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１は同一であっても異なってもよい、項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項６：Ｒ２が、Ｃ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、及び
（ｄ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）である、項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項７：Ｒ２が、フェニル基（該フェニル基は
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、及び
（ｄ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）である、項６記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項８：項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
　項９：項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、ＳＧＬＴ１阻害剤。
　項１０：項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、糖尿病の治療剤又は予防剤。
　項１１：糖尿病がＩＩ型糖尿病である、項１０記載の治療剤又は予防剤。
　項１２：医薬上有効量の、項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、ＳＧＬＴ１の阻害方法。
　項１３：医薬上有効量の、項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療方法又は予防方法。
　項１４：糖尿病がＩＩ型糖尿病である、項１３記載の方法。
　項１５：ＳＧＬＴ１阻害剤を製造するための項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
　項１６：糖尿病治療剤又は予防剤を製造するための項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
　項１７：糖尿病がＩＩ型糖尿病である、項１６記載の使用。
　項１８：（ａ）項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物をＩＩ型糖尿病の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する添付文書を含む商業用キット。
　項１９：（ａ）項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物をＩＩ型糖尿病の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する添付文書を含む商業用パッケージ。
　項２０：下記一般式［Ｉｂ］で示される化合物又はその医薬上許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024

［式中、
環Ｃｙは、
（１）Ｃ６－１０アリール、
（２）Ｃ３－８シクロアルキル、又は
（３）Ｃ３－８シクロアルケニルであり、
ｎ１は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ基、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１－６アルキル基、
（５）Ｃ２-８アルケニル基、
（６）Ｃ２-８アルキニル基、
（７）Ｃ１－６アルコキシ基、
（８）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（９）ハロＣ１－６アルキル基、
（１０）ヒドロキシＣ１－６アルキル基、
（１１）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
（１２）ハロＣ１-６アルコキシＣ１-６アルキル基、
（１３）Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルキル基、
（１４）ハロＣ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルキル基、
（１５）ハロＣ１-６アルキルアミノＣ１-６アルキル基、
（１６）Ｃ３-６シクロアルキルＣ２-６アルキニル基、
（１７）ハロＣ１－６アルコキシ基、
（１８）カルボキシＣ１－６アルコキシ基、
（１９）Ｃ１-６アルキルスルファニル基、
（２０）Ｃ１-６アルキルスルホニル基、
（２１）ハロＣ１-６アルキルスルホニル基、
（２２）Ｃ１-8アルキルカルボニル基、
（２３）Ｃ１-６アルキルオキシカルボニル基、
（２４）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　（式中、
　Ｒ５は、
　　（ａ）水素原子、又は
　　（ｂ）Ｃ１-６アルキル基であり、
　Ｒ６は、
　　（ａ）Ｃ１-６アルキル基、又は
　　（ｂ）ハロＣ１-６アルキル基である）
　で示される基であり、
（２５）飽和複素環Ｃ１-６アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）、又は
（２６）飽和複素環オキシＣ１-６アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）であり、
但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１aは同一であっても異なってもよく、
Ｒ２ａは、
（１）Ｃ１－８アルキル基、
（２）Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基、
（３）Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、
（４）飽和複素環Ｃ１－６アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）、
（５）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（６）ハロＣ１－６アルキル基、
（７）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
（８）ハロＣ３－８シクロアルキル基、
（９）Ｃ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基、
　（ｄ）Ｃ２-８アルケニル基、
　（ｅ）Ｃ２-６アルキニル基、
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ基
　（ｇ）ハロＣ１-６アルキル基、
　（ｈ）Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル基、
　（ｉ）ハロＣ１-６アルコキシ基、
　（ｊ）ヒドロキシＣ１-６アルコキシ基、
　（ｋ）Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルコキシ基、
　（ｌ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基、
　（ｍ）Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシ基、
　（ｎ）Ｃ１-６アルキルスルファニルＣ１-６アルコキシ基、
　（ｏ）Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルコキシ基、
　（ｐ）Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシＣ１-６アルコキシ基、
　（ｑ）飽和複素環Ｃ１-６アルコキシ基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環であり、１乃至２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい）、
　（ｒ）飽和複素環オキシ基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）、
　（ｓ）Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、
　（ｔ）Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシ基、及び
　（ｕ）Ｃ１-６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）、又は
（１０）飽和複素環基であり（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環であり、１乃至４個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい）、
環Ｃｙａは、
｛（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　（式中、
　ｍ２は、１、２又は３であり、
　ｍ３は、１、２又は３であり、
　ｎ３は、１又は２である）
　で示される基、

（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　（式中、
　ｍ４は、０、１、２又は３であり、
　ｍ５は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ４とｍ５の総和
は、１以上である）
　で示される基、

（３）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　（式中、
　ｍ４は、０、１、２又は３であり、
　ｍ５は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ４とｍ５の総和は、１以上である）
　で示される基、

（４）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　（式中、
　ｍ６は、０、１又は２であり、
　ｍ７は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
　で示される基、

（５）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　（式中、
　ｍ６は、０、１又は２であり、
　ｍ７は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
　で示される基、

（６）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　（式中、
　ｍ８は、１又は２であり、
　ｍ９は、１又は２である）
　で示される基、又は

（７）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　（式中、
　ｍ８は、１又は２であり、
　ｍ９は、１又は２である）
　で示される基であり、

ｎ２は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ３ａは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１－６アルキル基、又は
（３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、
但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ａ
は同一であっても異なってもよい。

Ｒ３ｂは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１－６アルキル基（Ｒ３ｂが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい）、又は
（３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、或いは、
（４）２つのＲ３ｂが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい。

但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ｂは同一であっても異なってもよい。

Ｒ４ｂは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）カルボキシＣ１－６アルキル基、
（４）ハロＣ１－６アルキル基、又は
（５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基である｝
である］。
　項２１：環Ｃｙａが、
｛（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
　（式中、
　ｍ４は、０、１、２又は３であり、
　ｍ５は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ４とｍ５の総和は、１以上である）
　で示される基、

（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　（式中、
　ｍ６は、０、１又は２であり、
　ｍ７は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
　で示される基、

（３）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　（式中、
　ｍ６は、０、１又は２であり、
　ｍ７は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
　で示される基、

（４）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　（式中、
　ｍ８は、１又は２であり、
　ｍ９は、１又は２である）
　で示される基、又は

（５）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　（式中、
　ｍ８は、１又は２であり、
　ｍ９は、１又は２である）
　で示される基であり、

ｎ２は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ３ａは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１－６アルキル基、又は
（３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、
但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ａ
は同一であっても異なってもよい。

Ｒ３ｂは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１－６アルキル基（Ｒ３ｂが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい）、又は
（３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、或いは、
（４）２つのＲ３ｂが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい。

但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ｂは同一であっても異なってもよい。

Ｒ４ｂは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）カルボキシＣ１－６アルキル基、
（４）ハロＣ１－６アルキル基、又は
（５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基である｝
である、項２０記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項２２：環Ｃｙａが、
｛（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　（式中、
　ｍ４は、０、１、２又は３であり、
　ｍ５は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ４とｍ５の総和は、１以上である）
　で示される基、

（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　（式中、
　ｍ６は、０、１又は２であり、
　ｍ７は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
　で示される基、

ｎ２は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ３ａは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１－６アルキル基、又は
（３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、
但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ａ
は同一であっても異なってもよい。

Ｒ３ｂは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１－６アルキル基（Ｒ３ｂが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい）、又は
（３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、或いは、
（４）２つのＲ３ｂが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい。

但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ｂは同一であっても異なってもよい。

Ｒ４ｂは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）カルボキシＣ１－６アルキル基、
（４）ハロＣ１－６アルキル基、又は
（５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基である｝
である、項２０記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項２３：環Ｃｙａが、
｛（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　（式中、
　ｎ２は、０、１、２、３又は４である）
で示される基，又は

（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　（式中、
　ここで、ｎ２は、０又は１である）
で示される基であり，

　Ｒ３ａは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１－６アルキル基、又は
（３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、

　Ｒ３ｂは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１－６アルキル基（Ｒ３ｂが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい）、又は
（３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、或いは、
（４）２つのＲ３ｂが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい。

但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ｂは同一であっても異なってもよい。

　Ｒ４ｂは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）カルボキシＣ１－６アルキル基、
（４）ハロＣ１－６アルキル基、又は
（５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基である｝
である、項２０記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項２４：環ＣｙがＣ６－１０アリールである、項２０乃至２３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項２５：環Ｃｙがフェニルである、項２４記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項２６：Ｒ１ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基、
（４）ハロＣ１－６アルキル基、
（５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
（６）ハロＣ１-６アルコキシＣ１-６アルキル基、又は
（７）ハロＣ１－６アルコキシ基であり、
但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１ａは同一であっても異なってもよい、項２０乃至２５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項２７：Ｒ２ａが、Ｃ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、及び
　（ｄ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）である、項２０乃至２６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項２８：Ｒ２ａが、フェニル基（該フェニル基は
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、及び
　（ｄ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）である、項２７記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項２９：下記化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045

から選択される、項２０に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
　項３０：　項２０乃至２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
　項３１：　項２０乃至２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、ＳＧＬＴ１阻害剤。
　項３２：　項２０乃至２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、糖尿病の治療剤又は予防剤。
　項３３：糖尿病がＩＩ型糖尿病である、項３２記載の治療剤又は予防剤。
　項３４：医薬上有効量の、項２０乃至２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、ＳＧＬＴ１の阻害方法。
　項３５：医薬上有効量の、項２０乃至２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療方法又は予防方法。
　項３６：糖尿病がＩＩ型糖尿病である、項３５記載の方法。
　項３７：ＳＧＬＴ１阻害剤を製造するための項２０乃至２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
　項３８：糖尿病治療剤又は予防剤を製造するための項２０乃至２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
　項３９：糖尿病がＩＩ型糖尿病である、項３８記載の使用。
　項４０：（ａ）項２０乃至２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物をＩＩ型糖尿病の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する添付文書を含む商業用キット。
　項４１：（ａ）項２０乃至２９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物をＩＩ型糖尿病の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する添付文書を含む商業用パッケージ。
　本発明のピラゾール化合物又はその医薬上許容される塩は、ＳＧＬＴ１阻害作用を有するので、糖尿病、肥満症、糖尿病性合併症（例えば、細小血管症として知られる網膜症、腎症及び神経障害、並びに大血管症として知られる脳血管障害、虚血性心疾患及び下肢閉塞性動脈硬化症）、肥大型心筋症、虚血性心疾患、癌及び便秘の治療及び／又は予防に有用である。
　本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
　「置換されてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が置換されている場合と置換されていない場合（無置換）の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
　例えば、「１乃至４個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が、１～４個のＣ１－６アルキル基で置換されている場合と置換されていない場合（無置換）の両方を含み、各置換基は同一又は異なってもよい。
　特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
　「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
　好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
　「Ｃ１－８アルキル」基とは、炭素数１～８個を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１－６アルキル」基とは、炭素数１～６個を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。
　該基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２－メチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ１－６アルキル基である。より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、３，３－ジメチルブチルである。特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、イソペンチルである。
　「Ｃ２－８アルケニル」基とは、炭素数２～８個を有する直鎖又は分枝鎖状の少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素基を意味する。
　該基としては、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－エチルビニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１，２－ジメチル－１－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－プロペニル、１－エチル－２－プロペニル、１－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、２－メチル－１－ブテニル、１－イソプロピルビニル、２，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２，４－ヘキサジエニル、１－メチル－１－ペンテニル、３，３－ジメチルブテニル（すなわち、３，３－ジメチルブト―１－エンイル）等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ２－６アルケニル基である。より好ましくは、１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、３，３－ジメチルブト―１－エンイルである。
　「Ｃ２－６アルキニル」基とは、炭素数２～６個を有する直鎖又は分枝鎖状の少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素基を意味し、「Ｃ２－８アルキニル基」とは、炭素数２～８個を有する直鎖又は分枝鎖状の少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素基を意味する。具体的にはエチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、イソプロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－１－プロピニル、１－メチル－２－プロピニル、２－メチル－２－プロピニル、１－エチルエチニル、３，３－ジメチルブチニル（すなわち、３，３－ジメチルブト―１－インイル）等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ２－６アルキニル基である。より好ましくは、３，３－ジメチルブト―１－インイルである。
　「Ｃ１－６アルコキシ」基とは、炭素数１～６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
　該基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２－メチルブトキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、３，３－ジメチルブトキシ、１－エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ１－４アルコキシ基である。より好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペンチルオキシ（すなわち、３－メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ（すなわち、２，２－ジメチルプロポキシ）、１，１－ジメチルプロポキシ、３，３－ジメチルブトキシである。
　「Ｃ６－１０アリール」基とは、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。
　該基としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。
　好ましくは、フェニルである。
　「Ｃ３－８シクロアルキル」基とは、炭素数３～８個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ３－６シクロアルキル」基とは、炭素数３～６個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味する。
　該基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ３－７シクロアルキル基である。より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
　「Ｃ３－８シクロアルケニル」基とは、炭素数３～８個を有し、１個以上の二重結合を含む単環状の不飽和炭化水素基を意味する。
　該基としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ３－６シクロアルケニル基である。より好ましくは、シクロヘキセニルである。特に好ましくは、１－シクロヘキセニルである。
　「飽和複素環」基とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される１乃至２個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が４乃至６個、好ましくは５乃至６個である基を意味する。
　該基としては、例えば、ピロリジニル、ピロリジノ（１－ピロリジニル等）、ピペリジニル、ピペリジノ（１－ピペリジニル等）、モルホリニル、モルホリノ（４－モルホリニル等）、チオモルホリニル、チオモルホリノ（４－チオモルホリニル等）、ピペラジニル、ピペラジノ（１－ピペラジニル等）、テトラヒドロピラニル（（Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イル、（Ｓ）－テトラヒドロピラン－３－イル等）、テトラヒドロフラニル（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル等）、オキセタニル等が挙げられる。
　好ましくは、炭素原子以外に窒素原子又は酸素原子から選択される１個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が５乃至６個である飽和複素環基である。より好ましくは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピロリジニルである。特に好ましくは、（Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イル、（Ｓ）－テトラヒドロピラン－３－イル、４－テトラヒドロピラニル、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル、オキセタン－３－イル、１－ピロリジニルである。
　「ハロＣ１－６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に上記定義の「ハロゲン原子」が１乃至１３個置換した基を意味する。ハロゲン原子が複数個置換している場合、各ハロゲン原子は同一であっても異なってもよい。好ましくは「ハロゲン原子」が１乃至６個置換した基である。より好ましくはフッ素原子が１乃至６個置換した基である。
　該基としては、例えば、２－フルオロエチル、２－クロロエチル、２－ブロモエチル、３－フルオロプロピル、３－クロロプロピル、４－フルオロブチル、４－クロロブチル、１，１－ジフルオロエチル、１，１－ジフルオロプロピル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エチル等が挙げられる。
　好ましくは、ハロＣ１－４アルキル基である。より好ましくは、１，１－ジフルオロエチル、１，１－ジフルオロプロピル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピルである。
　「ヒドロキシＣ１－６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基にヒドロキシ基がモノ又はジ置換した基を意味する。好ましくはヒドロキシ基がモノ置換した基である。
　該基としては、例えば、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル、１，２－ジヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル、４－ヒドロキシブチル、１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルブチル、５－ヒドロキシペンチル、６－ヒドロキシヘキシル等が挙げられる。
　好ましくは、ヒドロキシＣ１－４アルキル基である。より好ましくは、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル、１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル、１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルブチルである。
　「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ１－６アルコキシ基がジ置換している場合、各Ｃ１－６アルコキシ基は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、(Ｒ)－ｓｅｃ－ブトキシメチル、(Ｓ)－ｓｅｃ－ブトキシメチル、２－メトキシエチル、（Ｒ）－１－プロポキシエチル、（Ｓ）－１－プロポキシエチル、１－エチルプロポキシメチル、１－メトキシ－１－メチルエチル、１，２－ジメトキシエチル、２，２－ジメチルプロポキシメチル、２－メトキシ－１，１－ジメチルエチル、１－メチル－１－プロポキシ－エチル、２－イソプロポキシエチル、３－メトキシプロピル、３－エトキシプロピル、２，３－ジエトキシプロピル、４－メトキシブチル、５－メトキシペンチル、５－エトキシペンチル、６－メトキシヘキシル、６－エトキシヘキシル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ１－４アルコキシＣ１－３アルキル基である。より好ましくは、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、イソブトキシメチル、１－メトキシ－１－メチルエチル、２－イソプロポキシエチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、(Ｒ)－ｓｅｃ－ブトキシメチル、(Ｓ)－ｓｅｃ－ブトキシメチル、１－エチルプロポキシメチル、（Ｒ）－１－プロポキシエチル、（Ｓ）－１－プロポキシエチル、１－エトキシ－１－メチルエチル、１－メトキシ－１－メチルエチル、２，２－ジメチルプロポキシメチル、２－メトキシ－１，１－ジメチルエチル、１－メチル－１－プロポキシ－エチルである。
　「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に上記定義の「Ｃ３－８シクロアルキル」基がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ３－８シクロアルキル基がジ置換している場合、各Ｃ３－８シクロアルキル基は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、２－シクロペンチルエチル、２－シクロヘキシルエチル、２－シクロヘプチルエチル、２－シクロオクチルエチル、３－シクロプロピルプロピル、３，３－ジシクロプロピルプロピル、３－シクロブチルプロピル、３－シクロペンチルプロピル、２－シクロヘキシルプロピル、３－シクロヘキシルプロピル、３－シクロヘプチルプロピル、３－シクロオクチルプロピル、４－シクロプロピルブチル、４－シクロブチルメチル、４－シクロペンチルブチル、４－シクロヘキシルブチル、４－シクロヘプチルブチル、４－シクロオクチルブチル、５－シクロプロピルペンチル、５－シクロブチルペンチル、３－シクロペンチルペンチル、５－シクロペンチルペンチル、５－シクロヘキシルペンチル、５－シクロヘプチルペンチル、５－シクロオクチルペンチル、６－シクロプロピルヘキシル、６－シクロブチルヘキシル、６－シクロペンチルヘキシル、６－シクロヘキシルヘキシル、６－シクロヘプチルヘキシル、６－シクロオクチルヘキシル等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基である。より好ましくは、シクロヘキシルメチル、２－シクロペンチルエチル、２－シクロヘキシルエチルである。
　「Ｃ３－６シクロアルキルＣ２－６アルキニル」基とは、上記定義の「Ｃ２-６アルキニル」基に上記定義の「Ｃ３－６シクロアルキル」基がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ３－６シクロアルキル基がジ置換している場合、各Ｃ３－６シクロアルキル基は同一であっても異なってもよい。好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル基がモノ置換したＣ２－６アルキニル基である。
　該基としては、例えば、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシルエチニル、シクロプロピル－１－プロピニル等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキルＣ２－４アルキニルである。より好ましくは、シクロプロピルエチニルである。
　「Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に上記定義の「Ｃ６－１０アリール」基がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ６－１０アリール基がジ置換している場合、各Ｃ６－１０アリール基は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、ベンジル、ナフチルメチル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、２－ナフチルエチル、３，３－ジフェニルプロピル等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基である。より好ましくは、ベンジル、２－フェニルエチルである。
　「飽和複素環Ｃ１－６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に上記定義の「飽和複素環」基がモノ又はジ置換した基を意味する。飽和複素環基がジ置換している場合、各飽和複素環基は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、（１－ピロリジニル）メチル（すなわち、ピロリジン－１－イルメチル）、（１－ピペリジニル）メチル、（４－モルホリニル）メチル、（４－チオモルホリニル）メチル、（１－ピペラジニル）メチル、（４－テトラヒドロピラニル）メチル、２－（１－ピロリジニル）エチル、２－（１－ピペリジニル）エチル、２－（４－モルホリニル）エチル、２－（４－チオモルホリニル）エチル、２－（１－ピペラジニル）エチル、２－（４－テトラヒドロピラニル）エチル、２－（４－テトラヒドロピラニル）プロピル等が挙げられる。
　好ましくは、飽和複素環Ｃ１－３アルキル基である。より好ましくは、（４－テトラヒドロピラニル）メチル、ピロリジン－１－イルメチル、２－（１－ピロリジニル）エチル、２－（４－テトラヒドロピラニル）エチルである。
　「ハロＣ１－６アルコキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基に上記定義の「ハロゲン原子」が１乃至１３個置換した基を意味する。ハロゲン原子が複数個置換している場合、各ハロゲン原子は同一であっても異なってもよい。好ましくは「ハロゲン原子」が１乃至６個置換した基である。より好ましくはフッ素原子が１乃至６個置換した基である。
　該基としては、例えば、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、２－フルオロエトキシ、２－クロロエトキシ、２－ブロモエトキシ、３－フルオロプロポキシ、３－クロロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４－クロロブトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、１，１－ジフルオロプロポキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、３，３－ジフルオロプロポキシ、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシ等が挙げられる。
　好ましくは、ハロＣ１－４アルコキシ基である。別の好ましい基は、ハロゲンが１乃至３個のフッ素原子であるハロＣ１－６アルコキシ基である。より好ましくは、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシである。
　「ヒドロキシＣ１－６アルコキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基にヒドロキシ基がモノ又はジ置換した基を意味する。好ましくはヒドロキシ基がモノ置換した基である。
　該基としては、例えば、ヒドロキシメトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、１－ヒドロキシ－１－メチルエトキシ、１，２－ジヒドロキシエトキシ、３－ヒドロキシプロポキシ、１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロポキシ、４－ヒドロキシブトキシ、１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルブトキシ、５－ヒドロキシペンチルオキシ、６－ヒドロキシヘキシルオキシ等が挙げられる。
　好ましくは、ヒドロキシＣ１－４アルコキシ基である。より好ましくは、２－ヒドロキシエトキシである。
　「カルボキシＣ１－６アルコキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基にカルボキシ基がモノ又はジ置換した基を意味する。好ましくはカルボキシ基がモノ置換した基である。
　該基としては、例えば、カルボキシメトキシ、２－カルボキシエトキシ、３－カルボキシプロポキシ、２－カルボキシ－１－メチルエトキシ、４－カルボキシブトキシ、５－カルボキシペンチルオキシ、６－カルボキシヘキシルオキシ等が挙げられる。
　好ましくは、カルボキシＣ１－４アルコキシ基である。より好ましくは、カルボキシメトキシである。
　「Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルコキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基に上記定義「Ｃ１－６アルコキシ」がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ１－６アルコキシ基がジ置換している場合、各Ｃ１－６アルコキシ基は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ－プロポキメトキシ、イソブトキシメトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシメトキシ、(Ｒ)－ｓｅｃ－ブトキシメトキシ、(Ｓ)－ｓｅｃ－ブトキシメトキシ、２－メトキシエトキシ、（Ｒ）－１－プロポキシエトキシ、（Ｓ）－１－プロポキシエトキシ、１－エチルプロポキシエトキシ、１－メトキシ－１－メチルエトキシ、１，２－ジメトキシエトキシ、２，２－ジメチルプロポキシメトキシ、２－メトキシ－１，１－ジメチルエトキシ、１－メチル－１－プロポキシ－エトキシ、２－イソプロポキシエトキシ、３－メトキシプロポキシ、３－エトキシプロポキシ、２，３－ジエトキシプロポキシ、４－メトキシブトキシ、５－メトキシペンチルオキシ、５－エトキシペンチルオキシ、６－メトキシヘキシルオキシ、６－エトキシヘキシルオキシ、ペンチルオキシメトキシ、ヘキシルオキシメトキシ等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ１-３アルコキシＣ２-４アルコキシ基である。より好ましくは、２－メトキシエトキシである。
　「Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルコキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基に上記定義の「Ｃ６－１０アリール」基がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ６－１０アリール基がジ置換している場合、各Ｃ６－１０アリール基は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、１－フェニルエチルオキシ、２－フェニルエチルオキシ、２－ナフチルエチルオキシ、３，３－ジフェニルプロポキシ等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基である。より好ましくは、ベンジルオキシである
　「ハロＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に上記定義の「ハロＣ１－６アルコキシ」基がモノ又はジ置換した基を意味する。ハロＣ１－６アルコキシ基がジ置換している場合、各ハロＣ１－６アルコキシ基は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、フルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ブロモメトキシメチル、２－フルオロエトキシメチル、２－クロロエトキシメチル、２－ブロモエトキシメチル、３－フルオロプロポキシメチル、３－クロロプロポキシメチル、４－フルオロブトキシメチル、４－クロロブトキシメチル、１，１－ジフルオロエトキシメチル、２，２－ジフルオロエトキシメチル、１，１－ジフルオロプロポキシメチル、２，２－ジフルオロプロポキシメチル、３，３－ジフルオロプロポキシメチル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロポキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、２，３－ビストリフルオロメトキシプロピル、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル、４，４，４－トリフルオロブトキシメチル、ペンタフルオロエトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシメチル、１－（トリフルオロメトキシ）エチル、１－メチル－２，３－ビストリフルオロメトキシプロピル、１－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル、１－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）エチル、１－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）エチル、１－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシ）エチル、２－（トリフルオロメトキシ）エチル、２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル、２－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）エチル、２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）エチル、２－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシ）エチル、１－メチル－１－（トリフルオロメトキシ）エチル、１－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル、１－メチル－１－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）エチル、１－メチル－１－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）エチル、１－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシ）エチル、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－１－トリフルオロメチル－エトキシメチル、３，３，３－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロポキシメチル、４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ブトキシメチル、１，１－ジメチル－３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル、２，２－ジメチル－３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル、４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ブトキシメチル、１，１－ジメチル－４，４，４－トリフルオロブトキシメチル、２，２－ジメチル－４，４，４－トリフルオロブトキシメチル、３－メチル－４，４，４－トリフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ブトキシメチル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロ－２－トリフルオロメチル－プロポキシメチル等が挙げられる。
好ましくは、ハロＣ１－４アルコキシＣ１－３アルキル基である。より好ましくは、トリフルオロメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－１－トリフルオロメチル－エトキシメチルである。
　「ハロＣ３－８シクロアルキル」基とは、上記定義の「Ｃ３－８シクロアルキル」基に上記定義の「ハロゲン原子」が１乃至１５個置換した基を意味する。好ましくは「ハロゲン原子」が１乃至２個置換した基である。ハロゲン原子が複数個置換している場合、各ハロゲン原子は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、２－フルオロシクロプロピル、２－クロロシクロプロピル、３－フルオロシクロブチル、３－クロロシクロブチル、３－フルオロシクロペンチル、３－クロロシクロペンチル、４－フルオロシクロヘキシル、４－フルオロシクロヘプチル、５－フルオロシクロオクチル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，２－ジクロロシクロプロピル、３，３－ジフルオロシクロブチル、３，３－ジクロロシクロブチル、３，３－ジフルオロシクロペンチル、３，３－ジクロロシクロペンチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、４，４－ジクロロシクロヘキシル等が挙げられる。
　好ましくは、ハロＣ３－６シクロアルキル基である。別の好ましい基は、ハロゲンが１乃至３個のフッ素原子であるハロＣ３－８シクロアルキル基である。より好ましくは、４，４－ジフルオロシクロヘキシルである。
　「Ｃ１-６アルキルスルファニル」基とは、上記定義の「Ｃ１-６アルキル」基に置換されたスルファニル基を意味する。
　該基としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ－ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ－ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、１，１－ジメチルプロピルスルファニル、２，２－ジメチルプロピルスルファニル、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。
　好ましくは、イソブチルスルファニルである。
　「Ｃ１-６アルキルスルホニル」基とは、上記定義の「Ｃ１-６アルキル」基に置換されたスルホニル基を意味する。
　該基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル（すなわち、プロパン－２－スルホニル）、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル（すなわち、２－メチルプロパン－１－スルホニル）、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル（すなわち、２－メチル－プロパン－２－スルホニル）、ペンチルスルホニル、１，１－ジメチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、２，２－ジメチルプロピルスルホニル（すなわち、２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニル）等が挙げられる。
　好ましくは、プロパン－２－スルホニル、２－メチルプロパン－１－スルホニル、２－メチル－プロパン－２－スルホニル、２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニルである。
　「ハロＣ１-６アルキルスルホニル」基とは、上記定義の「ハロＣ１-６アルキル」基に置換されたスルホニル基を意味する。
　該基としては、例えば、２－フルオロエタンスルホニル、２－クロロエタンスルホニル、２－ブロモエタンスルホニル、３－フルオロプロパンスルホニル、３－クロロプロパンスルホニル、４－フルオロブタンスルホニル、４－クロロブタンスルホニル、１，１－ジフルオロエタンスルホニル、１，１－ジフルオロプロパンスルホニル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル、３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニル、４，４，４－トリフルオロブタンスルホニル、ペンタフルオロエタンスルホニル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エタンスルホニル等が挙げられる。
　好ましくは、２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル、３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニルである。
　「Ｃ１－８アルキルカルボニル」基とは、上記定義の「Ｃ１-8アルキル」基に置換されたカルボニル基を意味する。
　該基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、２，２－ジメチルプロピオニル、ブチリル、３－メチルブチリル、２，２－ジメチルブチリル、ペンタノイル、４－メチルペンタノイル、３，４－ジメチルペンタノイル、ヘプタノイル、ノナノイル等が挙げられる。
　好ましくは、２，２－ジメチルブチリル、２，２－ジメチルプロピオニルである。
　「Ｃ１-６アルキルオキシカルボニル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基に置換されたカルボニル基を意味する。
　該基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、２－メチルブトキシカルボニル、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、３，３－ジメチルブトキシカルボニル、１－エチルプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基に置換されたカルボニルオキシ基を意味する。
　該基としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ－ブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、イソペンチルオキシカルボニルオキシ、２－メチルブトキシカルボニルオキシ、１，１－ジメチルプロポキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、３，３－ジメチルブトキシカルボニルオキシ、１－エチルプロポキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ１－４アルコキシカルボニルオキシ基である。より好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシである。
　好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである。
　「Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に上記定義の「Ｃ１-６アルキルスルホニル」基がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ１-６アルキルスルホニル基がジ置換している場合、各Ｃ１-６アルキルスルホニル基は同一であっても異なってもよい。好ましくはＣ１-６アルキルスルホニル基がモノ置換した基である。
　該基としては、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル（すなわち、エタンスルホニルメチル）、プロピルスルホニルメチル、イソプロピルスルホニルメチル（すなわち、プロパン－２－スルホニルメチル）、ｎ－ブチルスルホニルメチル、イソブチルスルホニルメチル（すなわち、２－メチルプロパン－１－スルホニルメチル）、ｓｅｃ－ブチルスルホニルメチル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルメチル（すなわち、２－メチル－プロパン－２－スルホニルメチル）、ペンチルスルホニルメチル、１，１－ジメチルプロピルスルホニルメチル、ヘキシルスルホニルメチル、２，２－ジメチルプロピルスルホニルメチル（すなわち、２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニルメチル）、１－エチルスルホニル－エチル（すなわち、１－エタンスルホニル－エチル）、１－イソプロピルスルホニル－エチル（すなわち、１－（プロパン－２－スルホニル）－エチル）、２－エチルスルホニル－エチル（すなわち、２－エタンスルホニル－エチル）、２－イソプロピルスルホニル－エチル（すなわち、２－（プロパン－２－スルホニル）－エチル）、２，３－ビスメタンスルホニルプロピル、２，３－ビスメタンスルホニル－１－メチルプロピル等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ１-４アルキルスルホニルＣ１-３アルキル基である。より好ましくは、エタンスルホニルメチル、プロパン－２－スルホニルメチルである。
　「ハロＣ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に上記定義の「ハロＣ１-６アルキルスルホニル」基がモノ又はジ置換した基を意味する。ハロＣ１-６アルキルスルホニル基がジ置換している場合、各ハロＣ１-６アルキルスルホニル基は同一であっても異なってもよい。好ましくはハロＣ１-６アルキルスルホニル基がモノ置換した基である。
　該基としては、例えば、２－フルオロエタンスルホニルメチル、２－クロロエタンスルホニルメチル、２－ブロモエタンスルホニルメチル、３－フルオロプロパンスルホニルメチル、３－クロロプロパンスルホニルメチル、４－フルオロブタンスルホニルメチル、４－クロロブタンスルホニルメチル、１，１－ジフルオロエタンスルホニルメチル、１，１－ジフルオロプロパンスルホニルメチル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパンスルホニルメチル、トリフルオロメタンスルホニルメチル、２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルメチル、３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニルメチル、４，４，４－トリフルオロブタンスルホニルメチル、ペンタフルオロエタンスルホニルメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エタンスルホニルメチル、１－トリフルオロメタンスルホニル－エチル、１－（２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル）－エチル、１－（３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニル）－エチル、１－（４，４，４－トリフルオロブタンスルホニル）－エチル、１－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エタンスルホニル）－エチル、２－トリフルオロメタンスルホニル－エチル、２－（２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル）－エチル、２－（３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニル）－エチル、２－（４，４，４－トリフルオロブタンスルホニル）－エチル、２－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エタンスルホニル）－エチル、１－メチル－１－トリフルオロメタンスルホニル－エチル、１－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル）－エチル、１－メチル－１－（３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニル）－エチル、１－メチル－１－（４，４，４－トリフルオロブタンスルホニル）－エチル、１－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エタンスルホニル）－エチル、２，３－ビス（２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル）プロピル、１－メチル－２，３－ビス（２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル）プロピル等が挙げられる。
　好ましくは、ハロＣ１-４アルキルスルホニルＣ１-３アルキル基である。好ましくは、２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルメチルである。
　「Ｃ１-６アルキルスルファニルＣ１-６アルコキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基に上記定義の「Ｃ１-６アルキルスルファニル」基がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ１-６アルキルスルファニル基がジ置換している場合、各Ｃ１-６アルキルスルファニル基は同一であっても異なってもよい。好ましくはＣ１-６アルキルスルファニル基がモノ置換した基である。
　該基としては、例えば、２－メチルスルファニルエトキシ、２－エチルスルファニルエトキシ、２－プロピルスルファニルエトキシ、２－イソプロピルスルファニルエトキシ、２－ｎ－ブチルスルファニルエトキシ、２－イソブチルスルファニルエトキシ、２－ｓｅｃ－ブチルスルファニルエトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルエトキシ、２－ペンチルスルファニルエトキシ、２－（１，１－ジメチルプロピルスルファニル）エトキシ、２－（２，２－ジメチルプロピルスルファニル）エトキシ、２－ヘキシルスルファニルエトキシ、３－メチルスルファニルプロポキシ、３－エチルスルファニルプロポキシ、３－プロピルスルファニルプロポキシ、３－イソプロピルスルファニルプロポキシ、３－ｎ－ブチルスルファニルプロポキシ、３－イソブチルスルファニルプロポキシ、３－ｓｅｃ－ブチルスルファニルプロポキシ、３－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルプロポキシ、３－ペンチルスルファニルプロポキシ、３－（１，１－ジメチルプロピルスルファニル）プロポキシ、３－（２，２－ジメチルプロピルスルファニル）プロポキシ、３－ヘキシルスルファニルプロポキシ、２－メチル－３－メチルスルファニル－プロポキシ、２－メチル－３－イソプロピルスルファニル－プロポキシ、２－メチル－３－（２，２－ジメチルプロピルスルファニル）－プロポキシ、２，３－ビスメチルスルファニルプロポキシ、１－メチル－２，３－ビスメチルスルファニルプロポキシ等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ１-３アルキルスルファニルＣ２-４アルコキシである。より好ましくは、３－メチルスルファニルプロポキシである。
　「Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルコキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基に上記定義の「Ｃ１-６アルキルスホニル」基がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ１-６アルキルスルホニル基がジ置換している場合、各Ｃ１-６アルキルスルホニル基は同一であっても異なってもよい。好ましくはＣ１-６アルキルスルホニル基がモノ置換した基である。
　該基としては、例えば、２－メチルスルホニルエトキシ、２－エチルスルホニルエトキシ、２－プロピルスルホニルエトキシ、２－イソプロピルスルホニルエトキシ、２－ｎ－ブチルスルホニルエトキシ、２－イソブチルスルホニルエトキシ、２－ｓｅｃ－ブチルスルホニルエトキシ、２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルエトキシ、２－ペンチルスルホニルエトキシ、２－（１，１－ジメチルプロピルスルホニル）エトキシ、２－（２，２－ジメチルプロピルスルホニル）エトキシ、２－ヘキシルスルホニルエトキシ、３－メチルスルホニルプロポキシ、３－エチルスルホニルプロポキシ、３－プロピルスルホニルプロポキシ、３－イソプロピルスルホニルプロポキシ、３－ｎ－ブチルスルホニルプロポキシ、３－イソブチルスルホニルプロポキシ、３－ｓｅｃ－ブチルスルホニルプロポキシ、３－ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルプロポキシ、３－ペンチルスルホニルプロポキシ、３－（１，１－ジメチルプロピルスルホニル）プロポキシ、３－（２，２－ジメチルプロピルスルホニル）プロポキシ、３－ヘキシルスルホニルプロポキシ、２－メチル－３－メチルスルホニルプロポキシ、２－メチル－３－イソプロピルスルホニルプロポキシ、２－メチル－３－（２，２－ジメチルプロピルスルホニル）－プロポキシ、２，３－ビスメチルスルホニルプロポキシ、１－メチル－２，３－ビスメチルスルホニルプロポキシ等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ１-３アルキルスルホニルＣ２-４アルコキシである。より好ましくは、３－メタンスルホニルプロポキシである。
　「ハロＣ１-６アルキルアミノＣ１-６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に、上記定義の「ハロＣ１-６アルキル」基がモノ又はジ置換したアミノ基が、モノ又はジ置換した基を意味する。好ましくはハロＣ１-６アルキル基がモノ置換したアミノ基が、モノ置換した基である。
　該基としては、例えば、２－フルオロエチルアミノメチル、２－クロロエチルアミノメチル、２－ブロモエチルアミノメチル、３－フルオロプロピルアミノメチル、３－クロロプロピルアミノメチル、４－フルオロブチルアミノメチル、４－クロロブチルアミノメチル、１，１－ジフルオロエチルアミノメチル、１，１－ジフルオロプロピルアミノメチル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピルアミノメチル、２，２，２－トリフルオロエチルアミノメチル、３，３，３－トリフルオロプロピルアミノメチル、４，４，４－トリフルオロブチルアミノメチル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルアミノメチル、１－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－エチル、２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－エチル、１－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－エチル、ビス－（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノメチル等が挙げられる。
　好ましくは、ハロＣ１-３アルキルアミノＣ１-３アルキル基である。より好ましくは、２，２，２－トリフルオロエチルアミノメチルである。
「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ」基としては、例えば、シクロプロピロキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ、シクロオクチロキシ等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基である。より好ましくは、シクロペンチロキシ、シクロブトキシである。
　「飽和複素環オキシ」基とは、上記定義の「飽和複素環」基中の化学的に許容される炭素原子と酸素原子が結合した基を意味する。
　該基としては、例えば、オキセタン－３－イルオキシ、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、テトラヒドロピラン－３－イルオキシ、（Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イルオキシ、（Ｓ）－テトラヒドロピラン－３－イルオキシ、テトラヒドロピラン－４－イルオキシ、ピロリジン－３－イルオキシ、ピペリジン－３－イルオキシ、ピペリジン－４－イルオキシ、テトラヒドロチオピラン－４－イルオキシ等が挙げられる。
　好ましくは、オキセタン－３－イルオキシである。
　「飽和複素環オキシＣ１-６アルキル」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルキル」基に上記定義の「飽和複素環オキシ」基がモノ又はジ置換した基を意味する。飽和複素環オキシ基がジ置換している場合、各飽和複素環オキシ基は同一であっても異なってもよい。
該基としては、例えば、オキセタン－３－イルオキシメチル、テトラヒドロフラン－３－イルオキシメチル、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシメチル、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシメチル、テトラヒドロピラン－３－イルオキシメチル、（Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イルオキシメチル、（Ｓ）－テトラヒドロピラン－３－イルオキシメチル、テトラヒドロピラン－４－イルオキシメチル、ピロリジン－３－イルオキシメチル、ピペリジン－３－イルオキシメチル、ピペリジン－４－イルオキシメチル、テトラヒドロチオピラン－４－イルオキシメチル、１－（オキセタン－３－イルオキシ）－エチル、１－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）－エチル、２－（オキセタン－３－イルオキシ）－エチル、２－（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ）－エチル等が挙げられる。
　好ましくは、飽和複素環オキシＣ１-３アルキル基である。より好ましくは、オキセタン－３－イルオキシメチル、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシメチル、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシメチル、（Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イルオキシメチル、（Ｓ）－テトラヒドロピラン－３－イルオキシメチル、テトラヒドロピラン－４－イルオキシメチルである
　「飽和複素環Ｃ１-６アルコキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基に上記定義の「飽和複素環」基がモノ又はジ置換した基を意味する。飽和複素環基がジ置換している場合、各飽和複素環基は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、（３－ピロリジニル）メトキシ（すなわち、ピロリジン－３－イルメトキシ）、（４－ピペリジニル）メトキシ、オキセタン－３－イルメトキシ、（４－テトラヒドロピラニル）メトシキ、２－（１－ピロリジニル）エトキシ、２－（１－ピペリジニル）エトキシ、２－（４－モルホリニル）エトシキ、２－（４－チオモルホリニル）エトキシ、２－（１－ピペラジニル）エトキシ、２－オキセタン－３－イルエトキシ、２－（４－テトラヒドロピラニル）エトキシ、２－（４－テトラヒドロピラニル）プロポキシ等が挙げられる。
　好ましくは、飽和複素環Ｃ１－３アルコシキ基である。より好ましくは、オキセタン－３－イルメトキシである。
「Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシＣ１-６アルコキシ」基とは、上記定義の「Ｃ１－６アルコキシ」基に上記定義の「Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシ」基がモノ又はジ置換した基を意味する。Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシ基がジ置換している場合、各Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシ基は同一であっても異なってもよい。
　該基としては、例えば、２－ベンジルオキシエトキシ、２－ナフチルメチルオキシエトキシ、２－（１－フェニルエチルオキシ）－エトキシ、２－（２－フェニルエチルオキシ）－エトキシ、２－（２－ナフチルエチルオキシ）－エトキシ、２－（３，３－ジフェニルプロポキシ）－エトキシ、３－ベンジルオキシプロポキシ、３－ナフチルメチルオキシプロポキシ、３－（１－フェニルエチルオキシ）－プロポキシ、３－（２－フェニルエチルオキシ）－プロポキシ、３－（２－ナフチルエチルオキシ）－プロポキシ、３－（３，３－ジフェニルプロポキシ）－プロポキシ、３－ベンジルオキシ－２－メチルプロポキシ、２，３－ビスベンジルオキシプロポキシ等が挙げられる。
　好ましくは、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキルＣ１-３アルコキシ基である。より好ましくは、２－ベンジルオキシエトキシである。
　「－（ＣＨ２）ｍ－Ｘａ－（Ｃ＝Ｏ）－」においてＸａが「結合」である場合とは、「－（ＣＨ２）ｍ－（Ｃ＝Ｏ）－」を意味する。
　一般式［Ｉ］中、Ｒ３は、化学的に許容な範囲でヘテロ環中の炭素原子上に置換してもよく、ヘテロ原子上には置換しない。
　一般式［Ｉｂ］中、環Ｃｙａにおける７種類の式で表したヘテロ環上のＲ３ａ及びＲ３ｂは、化学的に許容な範囲でそのヘテロ環中の炭素原子上に置換してもよく、ヘテロ原子上には置換しない。
　環Ｃｙａが
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
であって、かつ、
「２つのＲ３ｂが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい」とは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
が挙げられる。
　環Ｃｙａが
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
であって、かつ、Ｒ３ｂがＣ１－６アルキル基の場合に、
「Ｒ３ｂが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい」とは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
が挙げられる。
　一般式［Ｉ］で示される化合物（以後、「本発明化合物」とも称する）の各基についての好ましい態様を以下に説明する。
　環Ｃｙの好ましい態様は、Ｃ６－１０アリールである。
　環Ｃｙの好ましい具体例は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１－シクロヘキセニル等である。
　より好ましい環Ｃｙは、フェニルである。
　ｎ１の好ましい具体例は、１、２、３又は４である。
　より好ましいｎ１は、１である。
　Ｒ１の好ましい態様は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ヒドロキシ基、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１－５アルキル基、
（５）Ｃ１－４アルコキシ基、
（６）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（７）ハロＣ１－４アルキル基、
（８）ヒドロキシＣ１－４アルキル基、
（９）Ｃ１－４アルコキシＣ１－３アルキル基、
（１０）ハロＣ１－４アルコキシ基、又は
（１１）カルボキシＣ１－４アルコキシ基であり、
但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１は同一であっても異なってもよい。
　Ｒ１の別の好ましい態様は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基、
（４）ハロＣ１－６アルキル基、
（５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、又は
（６）ハロＣ１－６アルコキシ基であり、
但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１は同一であっても異なってもよい。
　Ｒ１の好ましい具体例は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、エトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、１，１－ジフルオロプロピル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル、１－メトキシ－１－メチルエチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、カルボキシメトキシ等である。
　Ｒ２の好ましい態様は、
（１）Ｃ１－６アルキル基、
（２）Ｃ３－６シクロアルキルＣ１－３アルキル基、
（３）Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基、
（４）飽和複素環Ｃ１－３アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する５員乃至６員の飽和複素環である）、
（５）Ｃ３－７シクロアルキル基、
（６）ハロＣ１－４アルキル基（該ハロは１乃至３個のフッ素原子である）、
（７）Ｃ１－４アルコキシＣ１－３アルキル基、
（８）ハロＣ３－８シクロアルキル基（該ハロは１乃至３個のフッ素原子である）、
（９）フェニル基（該フェニル基は
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）Ｃ１－３アルキル基、
　（ｃ）Ｃ１－３アルコキシ基、及び
　（ｄ）カルボキシＣ１－３アルコキシ基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）、又は
（１０）飽和複素環基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する５員乃至６員の飽和複素環であり、１乃至４個のＣ１－３アルキル基で置換されてもよい）
である。
　Ｒ２の別の好ましい態様は、Ｃ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、及び
（ｄ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）
である。
　好ましいＲ２の具体例は、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、３－メチルブチル、３，３－ジメチルブチル、ヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、２－フェニルエチル、４－テトラヒドロピラニルメチル、２－（４－テトラヒドロピラニル）エチル、２－（１－ピロリジニル）エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、２－イソプロポキシエチル、２－シクロペンチルエチル、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－メチル－４－フルオロフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－カルボキシメトキシフェニル、４－テトラヒドロピラニル、２，６－ジメチル－４－テトラヒドロピラニル等である。
　より好ましいＲ２は、フェニル基である。
　ｎ２の好ましい具体例は、０、１又は２である。
　より好ましいｎ２は、０又は１である。
　ｍの好ましい具体例は、０、１又は２である。
　Ｒ３の好ましい具体例は、メチル、エチル又は２－ヒドロキシエチルである。
　Ｘａの好ましい具体例は、結合、ＮＨ又はＮ－メチルである。
　より好ましいＸａは、結合である。
　Ｘｂの好ましい具体例は、ＮＨである。
　Ｒ４の好ましい具体例は、水素原子又はメチルである。
　一般式［Ｉｂ］で示される化合物（以後、「本発明化合物」とも称する）の各基についての好ましい態様を以下に説明する。
　環Ｃｙの好ましい態様は、Ｃ６－１０アリールである。
　環Ｃｙの好ましい具体例は、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１－シクロヘキセニル等である。
　より好ましい環Ｃｙは、フェニルである。
　ｎ１の好ましい具体例は、１、２、３又は４である。
　より好ましいｎ１は、１又は２である。
　Ｒ１ａの好ましい態様は、
(１)ハロゲン原子
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（５）ハロＣ１－６アルキル基、
（６）ヒドロキシＣ１－６アルキル基、
（７）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
（８）ハロＣ１-６アルコキシＣ１-６アルキル基、
（９）Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルキル基、
（１０）ハロＣ１-６アルキルアミノＣ１-６アルキル基、
（１１）ハロＣ１－６アルコキシ基、
（１２）カルボキシＣ１－６アルコキシ基、
（１３）飽和複素環Ｃ１-６アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）、又は
（１４）飽和複素環オキシＣ１-６アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）であり、
但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１aは同一であっても異なってもよい。
　Ｒ１aの別の好ましい態様は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基、
（４）ハロＣ１－６アルキル基、
（５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
（６）ハロＣ１－６アルコキシ基、又は
（７）ハロＣ１－６アルコキシ基Ｃ１－６アルキル基であり、
但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１aは同一であっても異なってもよい。
　Ｒ１aの別の好ましい態様は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）ハロＣ１－６アルコキシ基、又は
（４）ハロＣ１－６アルコキシ基Ｃ１－６アルキル基であり、
但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１aは同一であっても異なってもよい。
　Ｒ１aの好ましい具体例は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、プロピル、イソプロピル、１，１－ジメチルプロピル、２－メチルプロピル、３，３－ジメチルブト―１－エンイル、３，３－ジメチルブト―１－インイル、エトキシ、プロポキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、３，３－ジメチルブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、３－メチルブトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロピル、１，１－ジフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル、１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル、１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、(Ｒ)－ｓｅｃ－ブトキシメチル、(Ｓ)－ｓｅｃ－ブトキシメチル、１－エチルプロポキシメチル、（Ｒ）－１－プロポキシエチル、（Ｓ）－１－プロポキシエチル、１－エトキシ－１－メチルエチル、１－メトキシ－１－メチルエチル、２，２－ジメチルプロポキシメチル、２－メトキシ－１，１－ジメチルエチル、１－メチル－１－プロポキシ－エチル、トリフルオロメトキシメチル、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、３，３，３－トリフルオロプロポキシメチル、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－１－トリフルオロメチル－エトキシメチル、エタンスルホニルメチル、プロパン－２－スルホニルメチル、２，２，２－トリフルオロエタンスルホニルメチル、２，２，２－トリフルオロエチルアミノメチル、シクロプロピルエチニル、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、カルボキシメトキシ、イソブチルスルファニル、プロパン－２－スルホニル、２－メチルプロパン－１－スルホニル、２－メチル－プロパン－２－スルホニル、２，２－ジメチルプロパン－１－スルホニル、２，２，２－トリフルオロエタンスルホニル、３，３，３－トリフルオロプロパンスルホニル、２，２－ジメチルブチリル、２，２－ジメチルプロピオニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル、イソプロピルメチルカルバモイル、ピロリジン－１－イルメチル、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシメチル、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イルオキシメチル、（Ｒ）－テトラヒドロピラン－３－イルオキシメチル、（Ｓ）－テトラヒドロピラン－３－イルオキシメチル、オキセタン－３－イルオキシメチル、テトラヒドロピラン－４－イルオキシメチル等である。
　Ｒ１aのより好ましい具体例は、ｎ－ブチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシメチル、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル、（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシメチル等である。
　Ｒ２aの好ましい態様は、
（１）Ｃ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基、
　（ｄ）Ｃ２-８アルケニル基、
　（ｅ）Ｃ２-６アルキニル基、
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ基
　（ｇ）ハロＣ１-６アルキル基、
　（ｈ）Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル基、
　（ｉ）ハロＣ１-６アルコキシ基、
　（ｊ）ヒドロキシＣ１-６アルコキシ基、
　（ｋ）Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルコキシ基、
　（ｌ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基、
　（ｍ）Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシ基、
　（ｎ）Ｃ１-６アルキルスルファニルＣ１-６アルコキシ基、
　（ｏ）Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルコキシ基、
　（ｐ）Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシＣ１-６アルコキシ基、
　（ｑ）飽和複素環Ｃ１-６アルコキシ基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環であり、１乃至２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい）、
　（ｒ）飽和複素環オキシ基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）、
　（ｓ）Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、
　（ｔ）Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシ基、及び
　（ｕ）Ｃ１-６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）、又は
（２）飽和複素環基であり（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環であり、１乃至４個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい）
である。
　　Ｒ２aの好ましい具体例は、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、３－メチルブチル、３，３－ジメチルブチル、ヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、２－シクロペンチルエチル、２－フェニルエチル、４－テトラヒドロピラニルメチル、２－（４－テトラヒドロピラニル）エチル、２－（１－ピロリジニル）エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－イソプロポキシエチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、５－クロロ－２－フルオロフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、３，５－ジメチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、３－プロピルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、３－イソブチルフェニル、３－（３，３－ジメチル－ブチル）フェニル、３－tert－ブチルフェニル、３－（２－メチルプロペニル）－フェニル、（（Ｅ）－３－プロペニル）－フェニル、３－（３，３－ジメチルブト－１－インイル）－フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－エトキシフェニル、３－エトキシフェニル、４－エトキシフェニル、３－プロポキシフェニル、４－プロポキシフェニル、２－イソプロポキシフェニル、３－イソプロポキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、３－イソブトキシフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、３－メトキシメチル－フェニル、３－イソプロポキシメチル－フェニル、３－トリフルオロメトキシ－フェニル、４－トリフルオロメトキシ－フェニル、４－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル、４－（３，３，３－トリフルオロ－プロポキシ）－フェニル、３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）－フェニル、３－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル、３－（２－メトキシエトキシ）－フェニル、３－カルボキシメトキシフェニル、３－ベンジロキシフェニル、４－ベンジロキシフェニル、３－（３－メチルスルファニルプロポキシ）－フェニル、３－（３－メタンスルフォニルプロポキシ）－フェニル、３－（２－ベンジロキシエトキシ）－フェニル、３－（３－メチルオキセタン－３－イルメトキシ）－フェニル、３－（オキセタン－３－イルオキシ）－フェニル、３－シクロペンチロキシフェニル、３－シクロブトキシフェニル、３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ－フェニル、３－メタンスルフォニル－フェニル、４－テトラヒドロピラニル、２，６－ジメチル－４－テトラヒドロピラニル、４－フルオロ－２－メチル－フェニル、４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル、４－フルオロ－３－（２－メトキシエトキシ）－フェニル、２－フルオロ－３－（２－メトキシエトキシ）－フェニル、２－フルオロ－５－（２－メトキシエトキシ）－フェニル、２－フルオロ－３－（２－メトキシエトキシ）－フェニル、２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル、４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル、２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル、３－フルオロ－５－メトキシ－フェニル、３－エトキシ－４－フルオロ－フェニル、３－エトキシ－２－フルオロ－フェニル、５－エトキシ－２－フルオロ－フェニル、３－エトキシ－５－フルオロ－フェニル、４－フルオロ－３－イソプロポキシ－フェニル、２－フルオロ－５－イソプロポキシ－フェニル、３－フルオロ－５－イソプロポキシ－フェニル、２－フルオロ－３－イソプロポキシ－フェニル、４－フルオロ－３－プロポキシ－フェニル等である。
　Ｒ２aのより好ましい具体例は、フェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニルである。
　ｎ２の好ましい具体例は、０、１又は２である。
　より好ましいｎ２は、０又は１である。
　ｍ２の好ましい具体例は、１又は２であり、
　ｍ３の好ましい具体例は、１又は２であり、
　但し、ｍ２とｍ３の和が３又は４である。
　ｍ４の好ましい具体例は、１又は２であり、
　ｍ５の好ましい具体例は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ４とｍ５の和が２、３又は４である。
　ｍ６の好ましい具体例は、０又は１であり、
　ｍ７の好ましい具体例は、０、１又は２であり、
　但し、ｍ６とｍ７の和が１又は２である。
　ｍ８の好ましい具体例は、１である。
　ｍ９の好ましい具体例は、１である。
環Ｃｙａの好ましい具体例は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
である。
　環Ｃｙａの別の好ましい具体例は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
である。
環Ｃｙａのより好ましい具体例は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
である。
　Ｒ３ａの好ましい具体例は、ヒドロキシ、メチル、エチル又は２－ヒドロキシエチルである。
　Ｒ３ａのより好ましい具体例は、メチルである。
　Ｒ３ｂの好ましい具体例は、ヒドロキシ、メチル、エチル、２－ヒドロキシエチル、同一炭素上に結合した２つのメチル基がそれらの結合する炭素と形成するシクロプロピル基、又は隣り合う炭素上に結合した２つのメチル基が一緒になって形成するシクロプロピル基である。
　Ｒ３ｂのより好ましい具体例は、メチルである。
　Ｒ４ｂの好ましい具体例は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、カルボキシメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、又は２－メトキシエチルである。
　Ｒ４ｂのより好ましい具体例は、水素原子である。
　本発明化合物のある好ましい態様は、一般式［Ｉ］中、環Ｃｙがフェニルであり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ＸｂがＮＨである化合物である、一般式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［Ｉ］中、環Ｃｙがフェニルであり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２が０であり、ｍが１であり、Ｘａが結合であり、ＸｂがＮＨである化合物である、一般式［ＩＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［Ｉ］中、環Ｃｙがフェニルであり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２が１であり、ｍが１であり、Ｘａが結合であり、ＸｂがＮＨである化合物である、一般式［ＩＶ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［Ｉ］中、環Ｃｙがフェニルであり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２が０であり、ｍが２であり、Ｘａが結合であり、ＸｂがＮＨである化合物である、一般式［Ｖ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物のある好ましい態様は、一般式［Ｉb］中、環Ｃｙがフェニルであり、環Ｃｙａが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
である一般式［ＶＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［Ｉｂ］中、環Ｃｙがフェニルであり、環Ｃｙａが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
である一般式［ＶＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［Ｉｂ］中、一般式［Ｉｂ］中、環Ｃｙがフェニルであり、環Ｃｙａが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
である一般式［ＶＩＩＩ］
：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［Ｉｂ］中、環Ｃｙがフェニルであり、環Ｃｙａが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
である一般式［ＩＸ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［Ｉｂ］中、環Ｃｙがフェニルであり、環Ｃｙａが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
である一般式［Ｘ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物のある好ましい態様は、一般式［Ｉb］中、環Ｃｙがフェニルであり、環Ｃｙａが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
である一般式［ＸＩ］：

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物のある好ましい態様は、一般式［Ｉb］中、環Ｃｙがフェニルであり、環Ｃｙａが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
である一般式［ＸＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［Ｉｂ］中、環Ｃｙがフェニルであり、環Ｃｙａが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
である一般式［ＸＩＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［Ｉｂ］中、環Ｃｙがフェニルであり、環Ｃｙａが式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
である一般式［ＸＩＶ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物のある好ましい態様は、一般式［ＸＶ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物のある好ましい態様は、一般式［ＸＶＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［ＸＶＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物のある好ましい態様は、一般式［ＸＶＩＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の別の好ましい態様は、一般式［ＸＩＸ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
［式中、ｎ１’は０、１、２又は３であり、他の各記号は前記と同義である］
で示される化合物である。
　本発明化合物の「医薬上許容される塩」とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
　アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　公知の方法に従って、本発明化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
　本発明化合物においては、種々の「異性体」が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在する。不斉炭素原子が存在する場合は、本発明化合物はこれらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。また、軸不斉が存在する場合は、これらに基づく立体異性体が存在する。場合により、本発明化合物は互変異性体にて存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
　また、一般式［Ｉ］及び［Ｉｂ］で示される化合物又はその医薬上許容される塩は、その「溶媒和物」の形態であってもよい。「溶媒和物」とは、一般式一般式［Ｉ］及び［Ｉｂ］でで示される化合物又はその医薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものを意味する。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましい。このような溶媒和物としては、例えば、一般式［Ｉ］及び［Ｉｂ］でで示される化合物又はその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、一般式［Ｉ］及び［Ｉｂ］でで示される化合物の半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール和物、或いは一般式［Ｉ］及び［Ｉｂ］でで示される化合物のナトリウム塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
　また、本発明化合物は、同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩としては、実質的に精製された、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。より好ましくは、８０％以上の純度に精製された、本発明化合物又はその医薬上許容される塩である。
　本発明においては、一般式［Ｉ］及び［Ｉｂ］で示される化合物のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、又は、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体を意味し、共有結合によらない複合体及び塩も含まれる。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。プロドラッグを形成させるための修飾部位としては本発明化合物中のヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
　ヒドロキシ基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、４－メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基等が挙げられる。また、ナトリウム塩化した３－カルボキシベンゾイル基、２－カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
　カルボキシ基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、１－（アセチルオキシ）エチル基、１－（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１－（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１－（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル基、ベンジル基、フェニル基、ｏ－トリル基、モルホリノエチル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
　アミノ基の修飾基として具体的には、ｔｅｒｔ－ブチル基、ドコサノイル基、ピバロイルメチルオキシ基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、３－メチルチオ－１－（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１－スルホ－１－（３－エトキシ－４－ヒドロキシフェニル）メチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル基、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メトキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＳＧＬＴ１阻害作用を有することから、ＳＧＬＴ１活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、糖尿病、肥満症、糖尿病性合併症（例えば、細小血管症として知られる網膜症、腎症及び神経障害、並びに大血管症として知られる脳血管障害、虚血性心疾患及び下肢閉塞性動脈硬化症）、肥大型心筋症、虚血性心疾患、癌及び便秘の治療及び／又は予防に有用である。糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病である。
　「ＳＧＬＴ１の阻害」とは、ＳＧＬＴ１の機能を阻害してその活性を消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例の条件に基づいて、ＳＧＬＴ１の機能を阻害することを意味する。「ＳＧＬＴ１の阻害」として、好ましくは、「ヒトＳＧＬＴ１の阻害」である。「ＳＧＬＴ１阻害剤」は、好ましくは「ヒトＳＧＬＴ１阻害剤」である。
　「治療」とは、症状又は疾病及び／又はその付随する症候を緩和し又は治癒することを意味する。
　「予防」とは、症状又は疾病及び／又はその付随する症候の発症を遅延し又は防止する方法、患者が症状又は疾病を獲得しないようにする方法、或いは患者が症状又は疾病を獲得するリスクを低減する方法を意味する。
　本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の本発明化合物又はその医薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、医薬組成物全体に対し０．１～１００重量％である。
　「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、又は外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
　「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
　「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
　「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
　「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
　「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
　「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
　「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
　「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
　「着色剤」としては、例えば、食用色素（例えば食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号等）、β－カロテン等が挙げられる。
　「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）及びヒトに対して、経口的又は非経口的（例えば局所、直腸、静脈投与等）に医薬上有効量にて投与することができる。「医薬上有効量」は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、糖尿病（ＩＩ型糖尿病等）に罹患している成人患者（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として１日あたり、通常約１ｍｇ～１ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分又は活性剤として含有する医薬組成物、及び該医薬組成物を治療及び／又は予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する添付文書を含む、キット（投与、治療及び／又は予防キット等）、パッケージ（包装物等）及び薬剤セット（及び／又は容器）もまた有用である。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットは、上記医薬組成物用の１以上の有効成分及び他の薬剤又は薬物（又は成分）で充填した１以上の容器を備えていてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットの例としては、適切に対象疾患の治療及び／又は予防に向けられた商業用キット及び商業用パッケージが挙げられる。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットに含まれる添付文書としては、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示している注意書が挙げられる。上記キット、パッケージ及び薬剤セットには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）を採用して構成された構造物を包含してもよいし、対象疾患の治療及び／又は予防などを含む、より好ましい医学上の治療及び／又は予防を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤（以下、「併用薬剤」ともいう）と組み合わせて使用（以下、「併用」ともいう）することができる。
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤からなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
　併用薬剤としては、例えば、
（１）脂質異常症の治療剤及び／又は予防剤、
（２）肥満症の治療剤及び／又は予防剤、
（３）糖尿病の治療剤及び／又は予防剤、
（４）糖尿病性合併症の治療剤及び／又は予防剤、
（５）高血圧症の治療剤及び／又は予防剤、
が挙げられ、これらのうち１乃至複数の薬剤と本発明化合物又はその医薬上許容される塩とを組み合わせて用いることができる。
　次に、本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法はこれらに限定されるものではない。
　下記製造方法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う；官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する；各製法及び工程の順序を入れ替える；反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いる等の工夫により効率よい製造を実施してもよい。
　また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。場合によっては、単離精製せずに次の工程に進むことができる。
［製造方法１］
　一般式［Ｉ］で示される化合物の製造方法を、以下の製造方法１－１から１－２に例示する。
製造方法１－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
［式中、各記号は前記と同義である］
（第１工程）
　化合物［１］又はその塩と化合物［２］を溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより、化合物［Ｉ］を得ることができる。
　縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）又はジフェニルホスホリルアジド等が好ましい。
　添加剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等が好ましい。また、場合により添加剤として４－ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
　溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。
　化合物［１］の塩を用いる場合、トリエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等の塩基存在下、反応を行えばよい。
　化合物［２］を酸塩化物等にあらかじめ変換した後、塩基存在下、化合物［１］と反応させることによっても化合物［Ｉ］を得ることができる。
　化合物［２］は市販品であってもよく、或いは、下記の製造方法３又は常法により得ることができる。
　製造方法１－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
［式中、ＰＮ１はアミノ基の保護基であり、ＰＮ１として好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　化合物［１］又はその塩と化合物［３］を溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより、化合物［４］を得ることができる。
　縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）又はジフェニルホスホリルアジド等が好ましい。
　添加剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等が好ましい。また、場合により添加剤として４－ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
　溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。
　化合物［１］の塩を用いる場合、トリエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等の塩基存在下、反応を行えばよい。
　化合物［３］を酸塩化物等にあらかじめ変換した後、塩基存在下、化合物［１］と反応させることによっても化合物［４］を得ることができる。
　化合物［３］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第２工程）
　化合物［４］のＰＮ１を通常の脱保護反応で除去することにより、化合物［５］又はその塩を得ることができる。脱保護反応は、ＰＮ１の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＮ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合は、溶媒中、酸性条件下、室温で化合物［４］を処理することにより、化合物［５］又はその塩を得ることができる。化合物［５］は塩として単離しても、中和後、フリー体として単離してもよい。
　溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒；１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応に用いる酸としては、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
（第３工程）
　化合物［５］又はその塩のジアミノ基を溶媒中、ウレア基に官能基変換することにより、化合物［Ｉａ］を得ることができる。
　反応に用いる試薬としては、例えば、炭酸ジエチル、ピロ炭酸ジエチル、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、クロロギ酸エステル等が挙げられ、好ましくは１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
　溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。
　化合物［５］の塩を用いる場合、トリエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等の塩基存在下、反応を行えばよい。
　化合物［Ｉ］又は化合物［Ｉａ］が鏡像異性体又は幾何異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物若しくは単一ジアステレオマー化合物、又は常法により得られるそれらの化合物を用いて反応を行えばよい。また、適宜、製造過程にて分離精製を行うことによっても、化合物［Ｉ］又は化合物［Ｉａ］の光学活性体又は単一ジアステレオマー体を得ることができる。分離精製を行う化合物としては、化合物［Ｉ］又は化合物［Ｉａ］等が挙げられる。分離精製の方法としては、例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等が挙げられる。
　一般式［Ｉｂ］で示される化合物の製造方法を、以下の製造方法１－３に例示する。

製造方法１－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
［式中、各記号は前記と同義である］
（第１工程）
　製造方法１－１第１工程と同様にして、化合物［Ｉｂ］又はその塩を得ることができる。
　化合物［２ｄ］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、下記の製造方法３又は常法により得ることができる。
　化合物［Ｉｂ］が鏡像異性体又は幾何異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物若しくは単一ジアステレオマー化合物、又は常法により得られるそれらの化合物を用いて反応を行えばよい。また、適宜、製造過程にて分離精製を行うことによっても、化合物［Ｉｂ］の光学活性体又は単一ジアステレオマー体を得ることができる。分離精製を行う化合物としては、化合物［Ｉｂ］等が挙げられる。分離精製の方法としては、例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等が挙げられる。
［製造方法２］
　化合物［１］の製造方法を、以下の製造方法２－１から２－３に例示する。
製造方法２－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
［式中、各記号は前記と同義である］
（第１工程）
　化合物［８］を溶媒中、塩基存在下、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ反応に付すことにより、化合物［９］を得ることができる。
　Ｗｉｔｔｉｇ反応に用いる試薬としては、シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロリドが好ましく、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ反応に用いる試薬としては、シアノメチルホスホン酸ジエチルが好ましい。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基；水素化ナトリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、リチウムヘキサジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）等のアルカリ金属塩等が挙げられ、好ましくはカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドである。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約－７８乃至１００℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。
　化合物［８］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第２工程）
　化合物［９］と化合物［１０］又はその塩を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、化合物［１１］又はその塩を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基；水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸ナトリウム、リチウムヘキサジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）等のアルカリ金属塩等が挙げられ、好ましくはナトリウムエトキシドである。
　溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１５０℃で、好ましくは約２０乃至１００℃である。
　化合物［１０］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第３工程）
　化合物［１１］又はその塩を溶媒中、酸化剤存在下、反応させることにより、化合物［１］又はその塩を得ることができる。
　酸化剤としては、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ｐ－クロラニル、オキソン（登録商標）、二酸化マンガン、活性炭、酸素ガス等が好ましい。
　溶媒としては、例えば、ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１５０℃で、好ましくは約２０乃至１５０℃である。
製造方法２－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
［式中、ＰＮ２は水素原子又はアミノ基の保護基であり、好ましくは２つのＰＮ２がそれらの結合する窒素原子と一緒になって２，５－ジメチルピロールを形成する。Ｌ１は脱離基であり、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子である。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　製造方法２－１第３工程と同様にして、化合物［１３］又はその塩を得ることができる。
　化合物［１２］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第２工程）
　化合物［１３］又はその塩のアミノ基にＰＮ２を通常の保護反応によって導入することにより、化合物［１４］を得ることができる。保護反応はＰＮ２の種類に応じて、それぞれ適した条件を用いて行えばよく、例えば、２つのＰＮ２がそれらの結合する窒素原子と一緒になって２，５－ジメチルピロールを形成する場合は、溶媒中、酸性条件下、２，５－ヘキサンジオンと反応させることにより、化合物［１４］を得ることができる。
　反応に用いる酸としては、例えば、濃塩酸、濃硫酸、アミド硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。
　溶媒としては、例えば、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。また、酢酸等の有機酸それ自体を溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、通常約０乃至１５０℃で、好ましくは約２０乃至１２０℃である。
（第３工程）
　化合物［１５］は、溶媒中、塩基存在下、化合物［１４］にＬ１を導入することにより得ることができる。例えば、Ｌ１がヨウ素原子である場合は、溶媒中、塩基存在下、ヨウ素化することにより、化合物［１５］を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムテトラメチルピペリジド等が挙げられ、好ましくはｎ―ブチルリチウムである。
　ヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ素、一塩化ヨウ素、Ｎ－ヨードスクシンイミド、１－クロロ－２－ヨードエタン等が挙げられ、好ましくはヨウ素である。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約－１００乃至４０℃で、好ましくは約－７８乃至２０℃である。
（第４工程）
　化合物［１６］又はその塩は、化合物［１５］のＰＮ２を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＮ２の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、２つのＰＮ２がそれらの結合する窒素原子と一緒になって２，５－ジメチルピロールを形成する場合は、溶媒中、ヒドロキシルアミン存在下、化合物［１５］を処理することにより、化合物［１６］又はその塩を得ることができる。化合物［１６］は塩として単離しても、中和後、フリー体として単離してもよい。
　溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約４０乃至１５０℃で、好ましくは約８０乃至１３０℃である。
（第５工程）
　化合物［１６］又はその塩と化合物［１７］を鈴木カップリング反応に付すことにより、化合物［１］又はその塩を得ることができる。例えば、化合物［１］又はその塩は、溶媒中、加熱下で塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物［１６］又はその塩を化合物［１７］と反応させることにより得ることができる。
　反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、（ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド－塩化メチレン錯体等が挙げられる。
　反応に用いる塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ｎ－ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；又はそれらと水との混合溶媒等が好ましい。
　化合物［１７］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。また、ボロン酸エステルを用いて本工程の反応を行ってもよい。
　化合物［１２］に替えて化合物［１２ａ］及び化合物［１７］に替えて化合物［１７ａ］を用いることで、製造方法２－２と同様にして、化合物［1ａ］を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
　［式中、化合物［１７ａ］はボロン酸エステルである。その他各記号は前記と同義である］
　化合物［１２ａ］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
　化合物［１７ａ］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。また、ボロン酸を用いて本工程の反応を行ってもよい。
　化合物［１７ａ］を得るために用いる試薬としては、下記の試薬が挙げられる。
　例えば、環ＣｙがＲ１ａ以外に脱離基（好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基）で置換したＣ６－１０アリール基の場合、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等のパラジウム触媒；トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル等の有機リン化合物；ビス（ピナコラート）ジボロン等のホウ素化合物；酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基等が挙げられる。
　例えば、環ＣｙがＲ１ａ以外に置換基を有しないＣ６－１０アリール基の場合、ジ－μ－メトキソビス（１，５－シクロ）（オクタジエン）ジイリジウム等のイリジウム試薬；４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジメトキシ－２，２’－ビピリジン等のビピリジン化合物；ビス（ピナコラート）ジボロン等のホウ素化合物等が挙げられる。
製造方法２－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
　［式中、ＰＮ２は水素原子又はアミノ基の保護基であり、好ましくは２つのＰＮ２がそれらの結合する窒素原子と一緒になって２，５－ジメチルピロールを形成する。Ｌ１は脱離基であり、好ましくは臭素原子、ヨウ素原子である。Ｌ２は脱離基であり、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ジヒドロキシボリル基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基である。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　製造方法２－２第２工程と同様にして、化合物［１９］を得ることができる。
（第２工程）
　化合物［１４］は、溶媒中、化合物［１９］を化合物［２０］と反応させることにより得ることができる。
　例えば、Ｒ２がＣ１－８アルキル基又はＣ３－８シクロアルキル基であり、Ｌ２が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基である場合、化合物［１４］は、溶媒中、塩基存在下、化合物［１９］を化合物［２０］と反応させることにより得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；エタノール等のアルコール系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至８０℃である。
　例えば、Ｒ２がＣ６－１０アリール基であり、Ｌ２が臭素原子又はヨウ素原子である場合、化合物［１４］は、溶媒中、金属試薬、配位子及び塩基存在下、化合物［１９］を化合物［２０］と反応させることにより得ることができる。
　反応に用いる金属試薬としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化コバルト（ＩＩ）、塩化マンガン（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）等が挙げられ、好ましくは酸化銅（Ｉ）である。
　反応に用いる配位子としては、例えばサリチルアルドキシム、ｔｒａｎｓ－１，２－シクロヘキサンジアミン、８－キノリノール、１，１０－フェナントロリン、Ｌ－プロリン等が挙げられ、好ましくは８－キノリノールである。
　反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられ、好ましくは炭酸セシウムである。
　溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約２０乃至１５０℃で、好ましくは約８０乃至１３０℃である。
　例えば、Ｒ２がＣ６－１０アリール基であり、Ｌ２がジヒドロキシボリル基である場合、化合物［１４］は、溶媒中、銅試薬及び塩基存在下、空気下、室温で化合物［１９］を化合物［２０］と反応させることにより得ることができる。
　反応に用いる銅試薬としては、好ましくは酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）である。
　反応に用いる塩基としては、好ましくはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基である。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　化合物［２０］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第３工程）
　製造方法２－２第３工程と同様にして、化合物［１５］を得ることができる。
（第４工程）
　製造方法２－２第４工程と同様にして、化合物［１６］又はその塩を得ることができる。
（第５工程）
　製造方法２－２第５工程と同様にして、化合物［１］又はその塩を得ることができる。
　化合物［２０］に替えて化合物［２０ａ］及び化合物［１７］に替えて化合物［１７ａ］を用いることで、製造方法２－３と同様にして、化合物［1ａ］を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
　［式中、各記号は前記と同義である］
　化合物［２０ａ］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
　化合物［１７ａ］に替えて、ボロン酸を用いて本工程の反応を行ってもよい。
［製造方法３］
　化合物［２］の製造方法を、以下の製造方法３－１から３－３に例示する。
製造方法３－１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
　［式中、ＰＣ１はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。ＰＮ３はアミノ基の保護基であり、好ましくは２，４－ジメトキシベンジル基である。＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　化合物［２１］と化合物［２２］を溶媒中、反応させることにより、化合物［２３］を得ることができる。
　溶媒としては、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約２０乃至１５０℃で、好ましくは約８０乃至１３０℃である。
　化合物［２１］は市販品であってもよく、或いは、下記の補助工程１又は常法により得ることができる。また、化合物［２２］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
補助工程１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
　［式中、ＰＣ１はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。ｍ１は０，１，２又は３である。Ｌ３は脱離基であり、好ましくは臭素原子である。＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（補助工程１－１）
　化合物［２５］にＬ３を導入することにより、化合物［２６］を得ることができる。例えば、Ｌ３が臭素原子である場合は、溶媒中、ラジカル反応開始剤存在下、臭素化することにより、化合物［２６］を得ることができる。
　ラジカル反応開始剤としては、好ましくはアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）である。
　臭素化剤としては、好ましくはＮ―ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
　溶媒としては、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
　反応温度は、通常約２０乃至１３０℃で、好ましくは約４０乃至１００℃である。
　化合物［２５］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（補助工程１－２）
　化合物［２６］にＲ３を導入することにより、化合物［２１ａ］を得ることができる。例えば、溶媒中、添加剤存在下、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることにより、化合物［２１ａ］を得ることができる。
　添加剤としては、好ましくはヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）である。
　溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約－７８乃至４０℃で、好ましくは約－２０乃至２５℃である。
　反応に用いるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第２工程）
　化合物［２４］又はその塩は、化合物［２３］のＰＣ１を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＣ１の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＣ１がメチル基である場合は、溶媒中、塩基存在下、化合物［２３］を加水分解することにより、化合物［２４］又はその塩を得ることができる。
　塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
　溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。
（第３工程）
　化合物［２ａ］又はその塩は、化合物［２４］又はその塩のＰＮ３を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＮ３の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＮ３が２，４－ジメトキシベンジル基である場合は、溶媒中、添加剤存在下、酸で処理することにより、化合物［２ａ］又はその塩を得ることができる。
　酸としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
　添加剤としては、例えば、アニソール、トリエチルシラン等が挙げられ、好ましくはアニソールである。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。トリフルオロ酢酸等の有機酸それ自体を溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、通常約０乃至１３０℃で、好ましくは約２５乃至８０℃である。
　化合物［２ａ］が幾何異性体を持つ場合、適宜、製造過程にて分離精製を行うことにより、単一ジアステレオマー体を得ることができる。分離精製を行う化合物としては、化合物［２３］等が挙げられる。分離精製の方法としては、例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等が挙げられる。また、化合物［２３］を塩基性条件下に付すことにより、好ましい立体配置のジアステレオマー過剰率を向上させた後、分離精製してもよい。
　また、化合物［２ａ］のカルボキシ基のα位の不斉炭素原子に由来する鏡像異性体は、不斉補助剤を導入することにより単一ジアステレオマーとして分離精製され、その光学活性体を得ることができる。例えば、下図補助工程２に示すように、化合物［２４］又はその塩に不斉補助剤として（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノンを用いることにより、化合物［２ａ＿ｃｈｉｒａｌ＿１］及び［２ａ＿ｃｈｉｒａｌ＿２］を得ることができる。
補助工程２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
　［式中、＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（補助工程２－１）
　化合物［２４］又はその塩と（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノンを溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより、化合物［２７＿ｃｈｉｒａｌ＿１］及び化合物［２７＿ｃｈｉｒａｌ＿２］を得ることができる。この段階で化合物［２７＿ｃｈｉｒａｌ＿１］と化合物［２７＿ｃｈｉｒａｌ＿２］をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することができる。
　縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等が好ましい。
　添加剤としては、４－ジメチルアミノピリジン等が好ましい。
　溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。
　また、化合物［２４］を酸塩化物等にあらかじめ変換した後、塩基存在下、（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノンと反応させることによっても化合物［２７＿ｃｈｉｒａｌ＿１］及び化合物［２７＿ｃｈｉｒａｌ＿２］を得ることができる。
（補助工程２－２）
　化合物［２７＿ｃｈｉｒａｌ＿１］（又は化合物［２７＿ｃｈｉｒａｌ＿２］）を溶媒中、塩基及び過酸化水素水存在下、反応させることにより、化合物［２４＿ｃｈｉｒａｌ＿１］又はその塩（又は化合物［２４＿ｃｈｉｒａｌ＿２］又はその塩）を得ることができる。
　反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくは水酸化リチウムである。
　溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至５０℃で、好ましくは約０乃至２５℃である。
（補助工程２－３）
　製造方法３－１第３工程と同様にして、化合物［２ａ＿ｃｈｉｒａｌ＿１］又はその塩（又は化合物［２ａ＿ｃｈｉｒａｌ＿２］又はその塩）を得ることができる。
製造方法３－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
　［式中、＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　化合物［２８］又はその塩を、溶媒中、臭素で処理した後、塩基で処理することにより、化合物［２９］又はその塩を得ることができる。
　塩基としては、例えば、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムである。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；水等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約２５乃至８０℃である。
　化合物［２８］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第２工程）
　化合物［２ｂ］又はその塩は、溶媒中、金属触媒存在下、化合物［２９］又はその塩を水素雰囲気下、接触還元処理することにより得ることができる。
　金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、アルミナ担持ロジウム、ラネーニッケル、アダムス触媒等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約２５乃至８０℃で、好ましくは約２５乃至５０℃である。
製造方法３－３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
　［式中、ＰＮ４はアミノ基の保護基であり、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。ＰＣ３はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。Ｒ４ａはＣ１－６アルキル基である。Ｌ４は脱離基であり、好ましくはハロゲン原子である。＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３で置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　化合物［３０］又はその塩を溶媒中、塩基及び臭素存在下、ホフマン転位反応に付した後、分子内環化反応させることにより、化合物［３１］又はその塩を得ることができる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約－７８乃至１００℃で、好ましくは約－４０乃至８０℃である。
　化合物［３０］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第２工程）
　化合物［３２］は、化合物［３１］又はその塩のカルボキシ基にＰＣ３を通常の保護反応によって導入することにより得ることができる。保護反応はＰＣ３の種類に応じて、それぞれ適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＣ３がｔｅｒｔ－ブチル基の場合は、溶媒中、化合物［３１］を酸塩化物等にあらかじめ変換した後、塩基存在下ｔｅｒｔ－ブチルアルコールと反応させることによって、化合物［３２］を得ることができる。
　反応に用いる試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等が挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンである。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはピリジンである。
　溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１３０℃で、好ましくは約２５乃至８０℃である。
（第３工程）
　化合物［３４］は、溶媒中、塩基存在下、化合物［３２］のＰＮ４を転位させた後、Ｒ４ａを導入することにより、得ることができる。
　塩基としては、好ましくは水素化ナトリウムである。
　溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至８０℃で、好ましくは約０乃至２５℃である。
　化合物［３３］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第４工程）
　化合物［３５］は、化合物［３４］のＰＮ４を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＮ４の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＮ４がベンジルオキシカルボニル基である場合は、溶媒中、パラジウム触媒存在下、化合物［３４］を水素雰囲気下、接触還元処理することにより、化合物［３５］を得ることができる。
　パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
　溶媒としては、メタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約２５乃至８０℃で、好ましくは約２５乃至５０℃である。
（第５工程）
　化合物［２ｃ］又はその塩は、化合物［３５］のＰＣ３を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＣ３の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＣ３がｔｅｒｔ－ブチル基である場合は、溶媒中、酸性条件下、化合物［３５］を処理することにより、化合物［２ｃ］を得ることができる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
　溶媒としては、例えば、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール等のアルコール系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至８０℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。
　化合物［２ｃ］が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
製造方法３－４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
　［式中、＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３aで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　製造方法３－３第１工程と同様にして、化合物［３７］又はその塩を得ることができる。
　化合物［３６］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第２工程）
　製造方法３－３第４工程と同様にして、化合物［２ｄ］又はその塩を得ることができる。
　化合物［２ｄ］が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
製造方法３－５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
　［式中、ＰＮ５はアミノ基の保護基であり、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３ａで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　化合物［３８］又はその塩を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、化合物［２ｅ］又はその塩を得ることができる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約２５乃至５０℃である。
　化合物［３８］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
　化合物［２ｅ］が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
製造方法３－６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
　［式中、ＰＣ４はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３ａで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　化合物［３９］又はその塩を溶媒中、クルチウス転位反応に付した後、分子内環化反応させることにより、化合物［４０］を得ることができる。
　反応に用いる試薬としては、例えば、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。
　溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約４０乃至１４０℃で、好ましくは約８０乃至１２０℃である。
　化合物［３９］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
（第２工程）
　化合物［２ｅ］又はその塩は、化合物［４０］のＰＣ４を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＣ４の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＣ４がベンジル基である場合は、溶媒中、パラジウム触媒存在下、化合物［４０］を水素雰囲気下、接触還元処理することにより、化合物［２ｅ］又はその塩を得ることができる。
　パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
　溶媒としては、メタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約２５乃至８０℃で、好ましくは約２５乃至５０℃である。
　化合物［２ｅ］が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
　製造方法３－７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
　［式中、ＰＣ５はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３ａで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　化合物［４１］と化合物［２２］を溶媒中、反応させることにより、化合物［４２］を得ることができる。化合物［２２］それ自体を溶媒として用いてもよい。
　溶媒としては、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約２０乃至１５０℃で、好ましくは約８０乃至１３０℃である。
　化合物［４１］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
　化合物［２２］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
　（第２工程）
　化合物［４２］のアミノ基及びヒドロキシ基を溶媒中、カルバメート基に官能基変換することにより、化合物［４３］を得ることができる。
　反応に用いる試薬としては、例えば、炭酸ジエチル、ピロ炭酸ジエチル、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、クロロギ酸エステル等が挙げられ、好ましくは１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
　溶媒としては、例えば、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。
　（第３工程）
　化合物［２ｆ］又はその塩は、化合物［４３］のＰＮ３及びＰＣ５を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＮ３及びＰＣ５の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＮ３が２，４－ジメトキシベンジル基であり、ＰＣ５がｔｅｒｔ－ブチル基の場合は、溶媒中、添加剤存在下、酸で処理することにより、化合物［２ｆ］又はその塩を得ることができる。
　酸としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
　添加剤としては、例えば、アニソール、トリエチルシラン等が挙げられ、好ましくはアニソールである。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。トリフルオロ酢酸等の有機酸それ自体を溶媒として用いてもよい。
　反応温度は、通常約０乃至１３０℃で、好ましくは約２５乃至８０℃である
　製造方法３－８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
　［式中、ＰＣ６はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。Ｌ６は脱離基であり、好ましくは塩素原子又は臭素素原子である。＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３ａで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
（第１工程）
　化合物［４４］と化合物［２２］を溶媒中、反応させることにより、化合物［４５］を得ることができる。化合物［２２］それ自体を溶媒として用いてもよい。
　溶媒としては、例えばトルエン等の炭化水素系溶媒；エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約２０乃至１５０℃で、好ましくは約８０乃至１３０℃である。
　化合物［４４］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
　（第２工程）
　化合物［４５］と化合物［４６］を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、化合物［４７］を得ることができる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
　溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約－２０乃至１３０℃で、好ましくは約０乃至８０℃である。
　化合物［４８］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
　（第３工程）
　化合物［４７］を溶媒中、塩基存在下、反応させることによって、化合物［４８］を得ることができる。
　塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられ、好ましくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
　溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１３０℃で、好ましくは約２５乃至８０℃である。
　（第４工程）
　製造方法３－１第２工程と同様にして、化合物［５９］又はその塩を得ることができる。
　（第５工程）
　製造方法３－１第３工程と同様にして、化合物［２ｇ］又はその塩を得ることができる。
　また、化合物［２ｇ］のカルボキシ基のα位の不斉炭素原子に由来する鏡像異性体は、製造方法３－１の補助工程２と同様にして得ることができる。
　製造方法３－９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
　［式中、ＰＣ７はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。ＰＣ８はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。ＰＣ９はカルボキシ基の保護基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基である。ＰＮ６はアミノ基の保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。ＰＮ７はアミノ基の保護基であり、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。Ｌ７は脱離基であり、好ましくは塩素原子又は臭素素原子である。＊で示される炭素原子は化学的に許容な範囲にてＲ３ａで置換されていてもよい。その他各記号は前記と同義である。］
　（第１工程）
　化合物［５０］又はその塩と化合物［５１］を溶媒中、塩基存在下、反応させることによって、化合物［５２］又はその塩を得ることができる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
　溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１３０℃で、好ましくは約２５乃至８０℃である。
　化合物［５０］又はその塩は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
　化合物［５１］は市販品であってもよく、或いは、常法により得ることができる。
　（第２工程）
　化合物［５３］又はその塩は、化合物［５２］またはその塩のＰＣ８を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＣ８の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＣ３がｔｅｒｔ－ブチル基である場合は、製造方法３－３第５工程と同様にして、化合物［５３］又はその塩を得ることができる。
　（第３工程）
　化合物［５４］又はその塩は、化合物［５３］又はその塩のアミノ基にＰＮ６を通常の保護反応によって導入することにより得ることができる。保護反応はＰＮ６の種類に応じて、それぞれ適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＮ６がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合は、溶媒中、塩基存在下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることによって、化合物［５４］又はその塩を得ることができる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機アミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
　溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の極性溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１３０℃で、好ましくは約２５乃至５０℃である。
　（第４工程）
　化合物［５４］又はその塩を溶媒中、アルコール存在下、クルチウス転位反応に付すことにより化合物［５５］を得ることができる。
　反応に用いる試薬としては、例えば、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。
　反応に用いるアルコールとしては、例えば、ベンジルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール等が挙げられ、好ましくはベンジルアルコールである。
　溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素系溶媒；１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約２５乃至１４０℃で、好ましくは約８０乃至１２０℃である。
　（第５工程）
　化合物［５６］又はその塩は、化合物［５５］のＰＮ７及びＰＣ９を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＮ７及びＰＣ９の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＮ７がベンジルオキシカルボニル基であり、ＰＣ９がベンジル基の場合は、化合物［５８］又はその塩は、溶媒中、金属触媒存在下、化合物［５７］を水素雰囲気下、接触還元処理することにより得ることができる。
　金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約２５乃至８０℃で、好ましくは約２５乃至５０℃である。
　（第６工程）
　化合物［５６］又はその塩を溶媒中、縮合剤及び添加剤存在下、反応させることにより、化合物［５７］を得ることができる。
　縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロフォスフェート（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）又はジフェニルホスホリルアジド等が好ましい。
　添加剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等が好ましい。また、場合により添加剤として４－ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
　溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。
　化合物［５６］の酸性塩を用いる場合、トリエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等の塩基存在下、反応を行えばよい。
　（第７工程）
　化合物［２ｈ］又はその塩は、化合物［５７］のＰＣ７を通常の脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、ＰＣ７の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、ＰＣ７がメチル基である場合は、溶媒中、塩基存在下、化合物［５７］を加水分解することにより、化合物［２ｈ］又はその塩を得ることができる。
　塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
　溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；水；又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応温度は、通常約０乃至１００℃で、好ましくは約０乃至４０℃である。

　化合物［２ｈ］が鏡像異性体を持つ場合、市販の光学活性化合物又はそれより常法により得られる化合物を用いて反応を行えばよい。
　化合物［２ｈ］又はその塩を用いる場合、製造方法１－３と同様の反応に付した後、ＰＮ６を通常の脱保護反応で除去することにより、化合物[Ｉｂ]又はその塩を得ることができる。脱保護反応は、ＰＮ６の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよい。例えば、ＰＮ６がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合は、製造方法１－２第２工程と同様にして、化合物[Ｉｂ]又はその塩を得ることができる。
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩の製造を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
　本実施例において、化合物の化学構造式中の立体表記を一部省略する。
　本実施例で用いた測定装置及び条件を以下に示す。
　ＨＰＬＣ分析条件１
Ａ液調製方法：リン酸二水素ナトリウム二水和物２．３４ｇを水３０００ｍｌに溶解し、リン酸１．０２ｍｌを用いてｐＨを２．６にした。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：ダイセル　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－３Ｒ　４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ　リン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ２．６）、（Ｂ液）アセトニトリル
Ａ液：Ｂ液＝６０：４０一定で１２分送液。
送液速度：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
　ＨＰＬＣ分析条件２
Ａ液調製方法：リン酸二水素ナトリウム二水和物２．３４ｇを水３０００ｍｌに溶解し、リン酸１．０２ｍｌを用いてｐＨを２．６にした。
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：ダイセル　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－３Ｒ　４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：（Ａ液）１０ｍＭ　リン酸（ナトリウム）緩衝液（ｐＨ２．６）、（Ｂ液）アセトニトリル
Ａ液：Ｂ液＝５０：５０一定で１２分送液
送液速度：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
　ＨＰＬＣ分析条件３
測定機器：ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：ダイセル　ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ　４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：（Ａ液）ｎ－ヘキサン、（Ｂ液）２－プロパノール
Ａ液：Ｂ液＝１０：９０一定で３０分送液
送液速度：０．３ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
ＮＭＲは４００ＭＨｚで用いた。
　［製造例１］：４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
（１）（Ｚ）－２－ブロモメチル－２－ブテンジカルボン酸　ジメチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
　（Ｚ）－２－メチル－２－ブテンジカルボン酸　ジメチルエステル（１５．３ｇ）の四塩化炭素（３００ｍｌ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２５．８ｇ）、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）（３１９ｍｇ）を加え、加熱還流下、３６時間攪拌した。室温に冷却した後、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１８／１）で精製することにより、表題化合物（１９．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．８３　（ｓ，　３Ｈ），　３．８８　（ｓ，　３Ｈ），　４．７２　（ｓ，　２Ｈ），　６．８４　（ｓ，　１Ｈ）。
（２）２－メチル－３－メチレンコハク酸　ジメチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
　（Ｚ）－２－ブロモメチル－２－ブテンジカルボン酸　ジメチルエステル（１９．３ｇ）とヘキサメチルリン酸トリアミド（７０ｍｌ）のジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液に、－２０℃でメチルマグネシウムブロミド（１．１２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１００ｍｌ）を１時間で滴下し、さらに１時間攪拌した。この反応混合物に６Ｍ塩酸水溶液（１８ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、室温まで昇温した後、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／クロロホルム＝１／１～０／１）で精製することにより、表題化合物（９．９２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.62 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 6.34 (s, 1H)。
（３）（シス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　メチルエステル及び（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　メチルエステルの混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
　２－メチル－３－メチレンコハク酸　ジメチルエステル（９．８１ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（９．７２ｇ）を加え、加熱還流下、３日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／クロロホルム＝１／１～０／１）で精製することにより、表題化合物（１４．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  シス体 δ: 1.13 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.80 (bs, 6H), 4.41 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.47 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 6.42-6.48 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H). トランス体 δ: 1.30 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 4.41 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.45 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 6.41-6.47 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H)。
（４）（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
　（シス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　メチルエステル及び（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　メチルエステルの混合物（１４．２ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（約５Ｍメタノール溶液、２８ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌し、続いて５５℃に昇温して３時間攪拌した。この反応溶液にナトリウムメトキシド（約５Ｍメタノール溶液、１０ｍｌ）を追加し、さらに５５℃で２時間攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、水（５０ｍｌ）を加え、終夜攪拌した。この反応液を減圧濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣に２Ｍ塩酸水溶液（１０５ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物の粗精製物（１４．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 2.69-2.84 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 6.41-6.47 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H).
　（５）（Ｒ）－４－ベンジル－３－［（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボニル］－２－オキサゾリジノンの光学活性体

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110

　（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の粗精製物（１４．０ｇ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（８．１５ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（９．７０ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（２．８１ｇ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。この反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～１／３）で精製することにより、表題化合物（低極性成分１１．４ｇ、高極性成分１０．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 低極性成分 δ: 1.31 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.41 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 4.63-4.70 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H). 高極性成分 δ: 1.26 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 1H), 3.63-3.93 (m, 8H), 4.17-4.28 (m, 3H), 4.36-4.56 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 6.39-6.56 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 3H)。
　（６）（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の光学活性体

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
　水酸化リチウム一水和物（１．２６ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、３０重量％過酸化水素水（７．０ｍｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。この反応溶液にテトラヒドロフラン３０ｍｌを加えた後、（Ｒ）－４－ベンジル－３－［（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボニル］－２－オキサゾリジノンの低極性成分（１１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに１時間攪拌した。この反応液に亜硫酸水素ナトリウム（７．１８ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液を滴下した後、室温に昇温して１時間攪拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１～１／２、クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製することにより、表題化合物の粗精製物（８．１１ｇ）を得た。この固体を、ＨＰＬＣ分析条件１で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
　保持時間の短い異性体（保持時間５．７分）
　保持時間の長い異性体（保持時間６．５分）
　また、表題化合物は以下の手法により得ることも可能である。
　（６）－（１）（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の光学活性体と（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールのジアステレオマー塩

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112

　（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１．０ｇ）と、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオール（４３４ｍｇ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）及び水（０．９ｍｌ）を混合し、加熱還流下、攪拌することで溶解させた。この混合溶液を５０℃で６時間攪拌した後、室温で終夜撹拌した。この混合液より析出した固体をろ取し、アセトニトリル（６ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物の固体１（５７２ｍｇ）を得た。固体１を、ＨＰＬＣ分析条件１で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
　保持時間の短い異性体（保持時間５．７分）
　保持時間の長い異性体（保持時間６．５分）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.11 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H, J = 9.3, 9.3 Hz), 3.38 (dd, 1H, J = 11.3, 4.8 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.29 (d, 1H, J = 14.5 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 8.5 Hz)。
　また、固体１をメチルイソブチルケトンから再結晶し、得られた結晶のＸ線結晶解析を行ったところ、この結晶は、（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸と（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールのジアステレオマー塩であることが明らかとなった。

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
　（６）－（２）（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114

　（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸と（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－２－アミノ－１－（４－ニトロフェニル）－１，３－プロパンジオールのジアステレオマー塩（１０．０ｇ）に酢酸エチル（３８ｍｌ）、硫酸水素カリウム（２．４ｇ）と水（３８ｍｌ）を混合し、室温で３０分間攪拌した。有機層を分離し、分離した水層を再び酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に、２－プロパノール（２．２ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（４５ｍｌ）を加え攪拌した。不溶物をろ取し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（４．３ｇ）を得た。この固体を、ＨＰＬＣ分析条件１で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
　保持時間の短い異性体（保持時間５．７分）
　保持時間の長い異性体（保持時間６．５分）
　（７）（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115

　（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の粗精製物（８．１１ｇ）にアニソール（３．７６ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテルを加え攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物の粗精製物（２．２３ｇ）を得た。得られた固体にエタノール（８ｍｌ）を加え、加熱還流下、溶解させた後、室温で攪拌した。この混合液より析出した固体をろ取し、冷却した少量のエタノールで洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.40 (dq, 1H, J = 9.0, 7.3 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J = 9.0, 8.6, 7.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 10.0, 7.6 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 10.0, 8.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 12.58 (s, 1H)。
　また、（Ｒ）－４－ベンジル－３－［（トランス）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボニル］－２－オキサゾリジノンの高極性成分（１０．１ｇ）についても同様の反応、後処理を行うことで、表題化合物の光学異性体である（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１．５３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.40 (dq, 1H, J = 9.0, 7.3 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J = 9.0, 8.6, 7.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 10.0, 7.6 Hz), 3.37 (dd, 1H, J = 10.0, 8.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 12.58 (s, 1H)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
　［製造例２］：実施例１（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸［１－フェニル－５－（３－トリフルオロメトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117

（１）１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118

　１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（５０．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）、１，４－ジオキサン（５００ｍｌ）溶液に、氷冷下、３，４，５，６－テトラクロロ－１，４－ベンゾキノン（８４．０ｇ）を２０分で加え、室温で４．５時間撹拌した。この反応混合物に、氷冷下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を２５分で加え、室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトでろ去し、酢酸エチル（２５０ｍｌ×３）で溶出した後、ろ液を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を水（３００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で順次洗浄した。分離した水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層に無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）、シリカゲル（５０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物をセライトにシリカゲル（１００ｇ）を敷いてろ過し、酢酸エチル（２５０ｍｌ×３）で溶出した。ろ液を濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（１２．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (br s, 2H), 5.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
　（２）３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119

　１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（３２．７ｇ）の酢酸（３３０ｍｌ）溶液に、２，５－ヘキサンジオン（２５ｍｌ）を加え、加熱還流下３時間攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、酢酸を減圧濃縮し、さらにトルエン（１００ｍｌ）を加えて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１００／１～２０／１）で精製することにより、表題化合物（４１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.72-7.73 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz)。
（３）３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120

　－７８℃に冷却した３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（１４．６ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液，２４ｍｌ）を５分で滴下した後、１時間撹拌した。この混合物に、ヨウ素（１５．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を１０分で滴下し、さらに１．５時間撹拌した。この混合物に、水（５ｍｌ）、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を順次加え、０℃まで昇温した後、さらに水（１５０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水及び少量のメタノールで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（１３．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.57-7.60 (m, 2H)。
（４）５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121

　３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（１２．２ｇ）のエタノール／水（２／１，１８０ｍｌ）溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム（４６．６ｇ）、トリエチルアミン（９．３ｍｌ）を順次加え、９５℃で７２時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、表題化合物（９．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (br s, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.35-7.51 (m, 5H)。
（５）１－フェニル－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122

　５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（６０５ｍｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１２ｍｌ）溶液に３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４８１ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１９ｍｇ）、酢酸パラジウム（４８ｍｇ）を順次加え、加熱還流下、２時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物（２９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.79 (br s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13-7.34 (m, 8H)。
（６）（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸［１－フェニル－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123

　１－フェニル－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（７９ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８ｍｌ）溶液に、製造例１で合成した（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（４６ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７１ｍｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製することにより、表題化合物（６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.55 (ddd, 1H, J = 9.3, 8.8, 8.8 Hz), 3.04 (dq, 1H, J = 9.3, 7.3 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.26 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 10.99 (s, 1H)。
　（７）（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸［１－フェニル－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミドの結晶
　表題化合物を酢酸エチル中、９０℃で加熱溶解後、同温度にてヘプタンを添加して再結晶させることにより、表題化合物の結晶を得た。また、該結晶を水中、１００℃で懸濁させることによって、表題化合物の別の結晶を得た。
　［製造例３］：実施例２（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　［１－（４－フルオロフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124

（１）（Ｅ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロニトリル及び（Ｚ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロニトリルの混合物

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125

　（シアノメチル）トリフェニルホスホニウム クロリド（２．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（９４２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応液に、氷冷下、３－トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１．３３ｇ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。この反応液にｎ－ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、不溶物をセライトでろ去後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１０／１）で精製することにより、表題化合物（１．２８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) (Ｅ)－体 δ: 5.92 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.27-7.49 (5H, m)。
(Ｚ)－体 δ: 5.55 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.35-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
（２）１－（４－フルオロフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126

　（Ｅ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロニトリル及び（Ｚ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロニトリルの混合物（１．２８ｇ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液に、４－フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（９７９ｍｇ）、ナトリウムエトキシド（２０重量％エタノール溶液、５．０ｍｌ）を順次加え、加熱還流下、終夜攪拌した。この反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～１／１）で精製することにより、表題化合物（１．２９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.79 (dd, 1H, J = 16.3, 8.8 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 16.3, 11.0 Hz), 3.98 (s, 2H), 4.83 (dd, 1H, J = 11.0, 8.8 Hz), 6.72-6.87 (m, 4H), 7.14 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.9, 7.7 Hz)。
（３）１－（４－フルオロフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127

　１－（４－フルオロフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（１．２９ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、活性炭（ｐＨ５～８、０．６４ｇ）を加え、酸素雰囲気下、加熱還流しながら２時間攪拌した。室温に冷却した後、活性炭をセライトでろ去し、酢酸エチルで溶出した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に、ジイソプロピルエーテル／ｎ－ヘキサン混合溶媒を加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（６５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78 (bs, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.334 (t, 1H, J = 8.0 Hz)。
　（４）（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　［１－（４－フルオロフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128

　１－（４－フルオロフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（９０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９ｍｌ）溶液に、製造例１で合成した（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６１ｍｇ）、及びＷＳＣ・ＨＣｌ（７７ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。この混合物に、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製することにより、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.54 (dq, 1H, J = 9.3, 7.1 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J = 9.3, 9.2, 8.4 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 9.2, 8.6 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 8.6, 8.4 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 6H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.2, 7.9 Hz), 7.68 (s, 1H), 10.98 (s, 1H)。
［製造例４］：実施例３（（３Ｒ、４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸 ［１－（３－フルオロフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129

（１）３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130

　３－アミノピラゾール（１００ｇ）の酢酸（１０００ｍｌ）溶液に、２，５－ヘキサンジオン（１４８ml）を加え、加熱還流下２．４時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、水（１０００ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水（１０００ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（１８３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.00 (s, 6H), 5.74 (s, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 12.90 (s, 1H)。
（２）３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131

　３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６．８ｇ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（６８ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（２７．４ｇ）、８－キノリノール（１．２ｇ）、酸化銅（Ｉ）（０．６ｇ）、１－フルオロ－３－ヨードベンゼン（７．４ｍｌ）を順次加え、１１０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、トルエン（８０ｍｌ）を加え、セライトろ過した。ろ液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を加えた後、トルエンで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより、表題化合物（１０．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.41 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.6 Hz)。
（３）３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（３－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132

　－７８℃に冷却した３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液，３１ｍｌ）を１０分で滴下した後、３０分間撹拌した。この混合物に、ヨウ素（１２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を１０分で滴下し、さらに３０分間撹拌した。この混合物に、２０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和アンモニウム水溶液を順次加えた後、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にｎ－ヘキサン／酢酸エチル（２／１）混合溶媒を加え、攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（４．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (s, 6H), 5.88 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H)。
（４）１－（３－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133

　３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（３－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（４．５ｇ）のエタノール／水（２／１，８１ｍｌ）溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム（１６．３ｇ）、トリエチルアミン（３．３ｍｌ）を順次加え、９５℃で１７時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物（３．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.78 (br s, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H)。
（５）１－（３－フルオロフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134

　１－（３－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（２６３ｍｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）溶液に３－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１９７ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４９ｍｇ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）を順次加え、加熱還流下２時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物（２３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (br s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.92-7.02 (m, 3H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.17-7.38 (m, 4H)。
（６）（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸 ［１－（３－フルオロフェニル)－５－(３－（トリフルオロメトキシ）フェニル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135

　１－（３－フルオロフェニル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（６８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７ｍｌ）溶液に、製造例１で合成した（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（３８ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製することにより、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.08 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.54 (dq, 1H, J = 9.3, 7.3 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J = 9.3, 8.9, 8.5 Hz), 3.23 (dd, 1H, J = 8.9, 8.7 Hz), 3.45 (dd, 1H, J = 8.7, 8.5 Hz), 7.04 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.56 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 11.03 (s, 1H)。
［製造例５］：（Ｒ）及び（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136

（１）１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137

　イタコン酸（６５．３ｇ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（８４．０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を加え、加熱還流下、１５時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（６００ｍｌ）を加え、攪拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテル及び少量の酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、表題化合物（１２７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (m, 2H), 3.20 (dt, 1H, J = 17.3, 7.6 Hz), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 4.5 Hz)。
（２）（Ｒ）－４－ベンジル－３－［１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニル］－２－オキサゾリジノンの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138

　１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（３１．７ｇ）のクロロホルム（３００ｍｌ）溶液に、氷冷下、（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（２０．０ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３．８ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．９０ｇ）を順次加え、１５分間攪拌し、室温に昇温して１８時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～１／９）で精製することにより、表題化合物（低極性成分２６．４ｇ、高極性成分１３．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) 低極性成分 δ: 2.72-2.83 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H, J = 13.4, 3.5 Hz), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.15-4.29 (m, 3H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 3H). 高極性成分  δ: 2.62-2.72 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H, J = 16.9, 5.8 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 13.4, 3.2 Hz), 3.40 (dd, 1H, J = 10.4, 5.1 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 10.4, 8.8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.16-4.26 (m, 3H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.61-4.69 (m, 1H), 6.40-6.45 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 3H)。
（３）１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139

　水酸化リチウム一水和物（３．２９ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液に、氷－塩化ナトリウムのバスで冷却しながら、３０重量％過酸化水素水（１７．５ｍｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。この反応溶液にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加えた後、（Ｒ）－４－ベンジル－３－［１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニル］－２－オキサゾリジノンの低極性成分（２６．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに１時間攪拌した。この反応液に亜硫酸水素ナトリウム（１８．７ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、バスを除去して室温にした後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝１／１～１／２、クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製することにより、表題化合物（１４．３ｇ）を得た。この固体を、ＨＰＬＣ分析条件２で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
　保持時間の短い異性体（保持時間４．１分）
　保持時間の長い異性体（保持時間４．６分）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.66-2.82 (m, 2H), 3.20 (dt, 1H, J = 17.3, 7.6 Hz), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.40 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.46 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14 (t, 1H, J = 4.5 Hz)。
（４）５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140

　１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の光学活性体（１４．３ｇ）にアニソール（８．４ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（４．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.26-2.40 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); [α]Ｄ 25 +37 (c 0.10, CH3OH)。
　比旋光度を文献（Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001) 3241-3249）と比較することにより、得られた化合物が（Ｒ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸であることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141

　また、（Ｒ）－４－ベンジル－３－［１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニル］－２－オキサゾリジノンの高極性成分についても同様の反応、後処理を行うことで、光学異性体である（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２．８３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.26-2.40 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.58 (s, 1H); [α]Ｄ 25 -40 (c 0.10, CH3OH)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
［製造例６］：実施例４（（Ｒ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－トリフルオロメトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143

（１）（Ｒ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－トリフルオロメトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144

　製造例２と同様にして合成した１－フェニル－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）溶液に、製造例５で合成した（Ｒ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３６ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、攪拌した。不溶物をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.35-2.42 (m, 2H), 3.31-3.54 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 7.52 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64 (s, 1H), 10.90 (s, 1H)。
［製造例７］：６－オキソピペリジン－３－カルボン酸の光学活性体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
（１）２－メチレンペンタン二酸　ジメチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146

　アクリル酸メチル（４０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液に、２，８，９－トリイソプロピル－２，５，８，９－テトラアザ－１－ホスファビシクロ（３，３，３）ウンデカン（４．６２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、室温で滴下した後、終夜攪拌した。この反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にジイソプロピルエーテル、ｎ－ヘキサン及びクロロホルムを加え、再度減圧濃縮した。析出した固体にジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～４／１）で精製することにより、表題化合物（１９．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.53 (td, 2H, J = 7.6, 1.3 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.61 (q, 1H, J = 1.3 Hz), 6.20 (d, 1H, J = 1.3 Hz)。
（２）１－（２，４－ジメトキシベンジル)－６－オキソピペリジン－３－カルボン酸　メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147

　２－メチレンペンタン二酸　ジメチルエステル（１９．２ｇ）のトルエン（１９５ｍｌ）溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（１６．６ｍｌ）を加え、加熱還流下、３日間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、１Ｍ塩酸水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物の粗精製物（２６．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93-2.05 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 3.45 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.54 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.62 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 6.44-6.48 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H)。
（３）１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソピペリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148

　１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソピペリジン－３－カルボン酸　メチルエステルの粗精製物（２６．８ｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１／１、１７４ｍｌ）溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７４ｍｌ）を加え、終夜攪拌した。この反応液に１Ｍ塩酸水溶液（１７４ｍｌ）を加え、攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することで、表題化合物（１５．１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.77-1.90 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.25-2.41 (m, 2H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.31 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.34 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 12.56 (br s, 1H)。
（４）５－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－カルボニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－オンの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149

　１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソピペリジン－３－カルボン酸（３．３９ｇ）のクロロホルム（１５ｍｌ）溶液に、室温で（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（２．０４ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．４４ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（７０６ｍｇ）を順次加え、終夜攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１～１／１）で精製することにより、表題化合物（低極性成分３．３７ｇ、高極性成分２．７２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)　低極性成分 δ: 1.91-2.02 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.53-4.65 (m, 3H), 6.42-6.47 (m, 2H), 7.14-7.38 (m, 6H).　 高極性成分 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.14 (m, 2H), 2.47-2.67 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.44-3.59 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 4.54-4.68 (m, 3H), 6.42-6.49 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 3H)。
（５）１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソピペリジン－３－カルボン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150

　水酸化リチウム一水和物（３１６ｍｇ）の水（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、３０重量％過酸化水素水（１．８ｍｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。この反応液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた後、５－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－カルボニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－オンの低極性成分（３．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに１時間攪拌した。この反応液に亜硫酸水素ナトリウム（１．８１ｇ）の水溶液を滴下した後、室温に昇温して３０分間攪拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物（１．３６ｇ）を得た。この固体を、ＨＰＬＣ分析条件２で分析したところ、保持時間の短い異性体が主成分であった。
　保持時間の短い異性体（保持時間４．５分）
　保持時間の長い異性体（保持時間６．６分）。
（６）６－オキソピペリジン－３－カルボン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151

　１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－オキソピペリジン－３－カルボン酸の光学活性体（１．３６ｇ）にアニソール（７５８μｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、室温で攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物（６２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75-1.88 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H)。
　５－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－カルボニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－オンの高極性成分（２．７２ｇ）についても同様の反応、後処理により、表題化合物の光学異性体（４８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75-1.88 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 12.51 (br s, 1H)。
［製造例８］：実施例５（６－オキソピペリジン－３－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の光学活性体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152

（１）１－ブロモ－３－プロピルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153

　３－ブロモプロピオフェノン（２５ｇ）のトリフルオロ酢酸（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルシラン（９４ｍｌ）を２０分で滴下し、さらに２０分間攪拌した。この反応液を８０℃に昇温し、終夜攪拌した。この反応液を室温に冷却して減圧濃縮し、トルエンを加えた後、再度減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（１６．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.64 (tq, 2H, J = 7.7, 7.4 Hz), 2.57 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H)。
（２）３－プロピルベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154

　－７８℃に冷却した１－ブロモ－３－プロピルベンゼン（１６．６ｇ）のテトラヒドロフラン（８３ｍｌ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．６６Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液，３４ｍｌ）を９分で滴下した後、１時間撹拌した。この反応液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．７ｍｌ）を６分で滴下し、さらに２０分間撹拌した。この反応液に、４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２３ｍｌ）を５分で滴下した後、室温に昇温して攪拌した。この混合液に、水（８３ｍｌ）を加え、続いて６Ｍ塩酸水溶液（１２ｍｌ）を加えた後、ｎ－ヘキサン（８０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物の粗精製物（１４．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (t,3H, J = 7.3 Hz), 1.68 (tq, 2H, J = 7.7, 7.3 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 9.98-10.01 (m, 1H)。
　（３）（Ｅ）－３－（３－プロピルフェニル）アクリロニトリル及び（Ｚ）－３－（３－プロピルフェニル）アクリロニトリルの混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155

　（シアノメチル）トリフェニルホスホニウム クロリド（３４ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１３ｇ）を分割投入した後、室温で１時間攪拌した。この反応液に、氷冷下、３－プロピルベンズアルデヒドの粗精製物（１４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を７分で滴下した後、室温で終夜攪拌した。ｎ－ヘキサン（２８０ｍｌ）を加え、氷冷下、１時間攪拌した後、不溶物をセライトでろ去し、ｎ－ヘキサン（８４０ｍｌ）で溶出した。ろ液を濃縮して得られた残渣に、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（５／１、１２０ｍｌ）の混合溶媒を加え、攪拌した。不溶物をセライトでろ去し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）の混合溶媒で溶出した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～２５／１）で精製することにより、表題化合物（１１．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) (Ｅ)－体 δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.65 (tq, 2H, J = 7.7, 7.5 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.22-7.41 (m, 5H).  (Ｚ)－体 δ: 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.67 (tq, 2H, J = 7.7, 7.5 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H)。
（４）１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156

　ナトリウムエトキシド（２０重量％エタノール溶液、３１ｍｌ）のエタノール（６６ｍｌ）溶液に、室温で、フェニルヒドラジン（６．４ｍｌ)を滴下した後、４０分間攪拌した。この反応液に、（Ｅ）－３－（３－プロピルフェニル）アクリロニトリル及び（Ｚ）－３－（３－プロピルフェニル）アクリロニトリルの混合物（１１．１ｇ）のエタノール（３３ｍｌ）溶液を滴下した後、加熱還流下、終夜攪拌した。この反応液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）を加えた。続いて、氷冷下、６Ｍ塩酸水溶液を加えることで反応液のｐＨを７に調整した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧濃縮することで、表題化合物の粗精製物（１８．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.61 (tq, 2H, J = 7.7, 7.5 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 16.3, 8.5 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 16.3, 11.3 Hz), 3.96 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H, J = 11.3, 8.5 Hz), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.02-7.37 (m, 6H)。
（５）１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157

　１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミンの粗精製物（１８．６ｇ）のトルエン（１８５ｍｌ）溶液に、活性炭（ｐＨ５～８、９．２９ｇ）を加え、酸素雰囲気下、加熱還流しながら終夜攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、活性炭をセライトでろ去し、酢酸エチルで溶出した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン（１８５ｍｌ）に溶解させ、新たに活性炭（ｐＨ５～８、９．２９ｇ）を加え、酸素雰囲気下、加熱還流しながら終夜攪拌した。この反応液を室温に冷却した後、活性炭をセライトでろ去し、酢酸エチルで溶出した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～１／１）で精製することにより、表題化合物（８．６８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.49 (tq, 2H, J = 7.6, 7.3 Hz), 2.47 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.75 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 6H)。
（６）６－オキソピペリジン－３－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミドの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158

　１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、製造例７で合成した６－オキソピペリジン－３－カルボン酸の光学活性体（５－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－カルボニル）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）ピペリジン－２－オンの低極性成分由来）（４３ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製することにより、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.44 (tq, 2H, J = 7.5, 7.3 Hz), 1.83-2.03 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.84 (tt, 1H, J = 10.7, 3.6 Hz), 3.24-3.31 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.19-7.43 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 10.83 (s, 1H)。
　［製造例９］：（Ｒ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸、及び（Ｓ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159

（１）（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－１，５－ジカルボン酸　１－ベンジルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160

　水酸化ナトリウム（７４３ｍｇ）の水（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、臭素（３１８μｌ）を３０分で滴下した。この反応液に、Ｚ－Ｄ－アスパラギン（１．５ｇ）加えた後、５５℃に昇温して３時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）で２回洗浄した。得られた水層に６Ｍ塩酸水溶液をｐＨ＝１になるまで滴下した。この混合液を４℃で終夜静置した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.22 (dd, 1H, J = 10.0, 3.3 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 10.0, 10.2 Hz), 4.68 (dd, 1H, J = 10.2, 3.3 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 13.25 (br s, 1H)。
（２）（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－１，５－ジカルボン酸　１－ベンジルエステル　５－ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161

　（Ｒ）－２－オキソ－イミダゾリジン－１，５－ジカルボン酸　１－ベンジルエステル（５３４ｍｇ）のクロロホルム（２．６ｍｌ）溶液に、室温でピリジン（１．０ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１．５ｍｌ）を順次加えて攪拌した。この反応液を氷冷し、オキシ塩化リン（０．２３ｍｌ）を加えた後、室温で５時間攪拌した。この反応液を氷冷し、２０重量％酢酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、室温でクロロホルム（５ｍｌ）を追加して３０分間攪拌した。この混合液をクロロホルムで抽出し、得られた有機層を０．１Ｍ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、表題化合物の粗精製物（４６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 9H), 3.38 (dd, 1H, J = 9.8, 3.3 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 9.8, 3.3 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 6.00 (br s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H)。
（３）（Ｒ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１，４－ジカルボン酸　１－ベンジルエステル　４－ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162

　（Ｒ）－２－オキソ－イミダゾリジン－１，５－ジカルボン酸　１－ベンジルエステル　５－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの粗精製物（３１８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（４２ｍｇ）を加え、４０分間攪拌した。この反応液にヨウ化メチル（３０９μｌ）を加えた後、室温に昇温し、４時間攪拌した。この反応液を氷冷し、水及び酢酸エチルを加え、攪拌した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物（１６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 5.27 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 7.29-7.45 (m, 5H)。
（４）（Ｒ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163

　（Ｒ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１，４－ジカルボン酸　１－ベンジルエステル　４－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１６７ｍｇ）のメタノール（１．７ｍｌ）溶液に、室温で１０重量％パラジウム炭素を加え、１気圧水素下、１５時間攪拌した。窒素雰囲気下、この反応液をセライトろ過し、メタノールで溶出した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．５０　（ｓ，　９Ｈ），　２．８６　（ｓ，　３Ｈ），　３．４１－３．４６　（ｍ，　１Ｈ），　３．６２－３．６７　（ｍ，　１Ｈ），　４．０５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．８，　６．１　Ｈｚ），　４．３８　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
（５）（Ｒ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164

　（Ｒ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９４ｍｇ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、さらにトルエン（３ｍｌ）を加えて再度濃縮した。得られた残渣に、室温でジエチルエーテル（０．５ｍｌ）を加え、攪拌した。続いてｎ－ヘキサン（２ｍｌ）を加え、さらに攪拌した。不溶物をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　２．６６　（ｓ，　３Ｈ），　３．１８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２，　５．７　Ｈｚ），　３．５１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２，　９．９　Ｈｚ），　４．１２　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．９，　５．７　Ｈｚ），　６．４２　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　１２．９９　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
　また、Ｚ－Ｌ－アスパラギンについても同様の反応、後処理を行うことで、表題化合物の光学異性体である（Ｓ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（６８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　２．６６　（ｓ，　３Ｈ），　３．１８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２，　５．７　Ｈｚ），　３．５１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２，　９．９　Ｈｚ），　４．１２　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．９，　５．７　Ｈｚ），　６．４２　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　１２．９９　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
［製造例１０］：実施例６（（Ｒ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166

（１）（Ｒ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167

　製造例８と同様の方法で合成した１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（５６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）溶液に、製造例９で合成した（Ｒ）－３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（３８ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製することにより、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　０．７７　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　１．４４　（ｔｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．５，　７．３　Ｈｚ），　２．４６　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　２．６４　（ｓ，　３Ｈ），　３．２１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８，　６．３　Ｈｚ），　３．５４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．４，　８．８　Ｈｚ），　４．２８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．４，　６．３　Ｈｚ），　６．４４　（ｓ，　１Ｈ），　６．９２　（ｓ，　１Ｈ），　７．０１　（ｓ，　１Ｈ），　７．０８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　７．１７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　７．２０－７．４４　（ｍ，　６Ｈ），　１１．０２　（ｓ，　１Ｈ）。
［製造例１１］：５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168

（１）５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボン酸　ナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169

　イタコン酸（２６．０ｇ）の水（３５ｍｌ）溶液に、室温で臭素（１０．３ｍｌ）を、反応液の温度が４５℃以下になるよう調整しながら滴下した後、３０℃で１５分間攪拌した。この反応液に炭酸水素ナトリウム（３３．６ｇ）を分割投入した後、５５℃に昇温した。この反応液に炭酸ナトリウム（１０．６ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液を滴下した後、２０分間攪拌した。この反応液を氷冷し、１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、冷水及びエタノールで洗浄した後、減圧乾燥することにより、表題化合物（１６．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　４．８３　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ），　５．９３－５．９５　（ｍ，　１Ｈ）。
（２）５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170

　５－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボン酸　ナトリウム（１５０ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液に１０重量％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を添加し、１気圧水素下、室温で１８時間攪拌した。窒素雰囲気下、この反応液にアンバーライト　ＩＲ－１２０を適量加え、室温で１０分間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、硫酸ナトリウムで乾燥した後、再度減圧濃縮することにより、表題化合物（８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ：　２．６４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．６，　６．２　Ｈｚ），　２．７５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．６，　９．４　Ｈｚ），　３．３９－３．４９　（ｍ，　１Ｈ），　４．３４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８，　５．４　Ｈｚ），　４．４４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８，　８．２　Ｈｚ），　１２．８２　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
［製造例１２］：実施例７（５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171

（１）５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172

　製造例８と同様の方法で合成した１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（１０９ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（１／１、２ｍｌ）溶液に、製造例１１で合成した（５－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸（８２ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１２１ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。この反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製することにより、表題化合物（９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　０．７７　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　１．３８－１．５０　（ｍ，　２Ｈ），　２．４６　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　２．６９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．４，　５．９　Ｈｚ），　２．８１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．４，　９．０　Ｈｚ），　３．５６－３．６５　（ｍ，　１Ｈ），　４．３４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８，　５．０　Ｈｚ），　４．４７－４．５５　（ｍ，　１Ｈ），　６．８９　（ｓ，　１Ｈ），　７．００　（ｓ，　１Ｈ），　７．０７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　７．１７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　７．２０－７．３０　（３Ｈ，　ｍ），　７．３１－７．４３　（３Ｈ，　ｍ），　１１．００　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例１３］：実施例８（（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173

（１）（Ｒ）－２，３－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174

　ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（５１３ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍｌ）溶液に、室温でＮ－Ｂｏｃ－（Ｒ）－２，３－ジアミノプロピオン酸（４００ｍｇ）を加え、２０分間攪拌し、続いて５０℃に昇温し、２０分間攪拌した。再度室温に冷却した後、トリエチルアミン（５４６μｌ）を加え、２時間攪拌した。この反応液に水と１０重量％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／エタノール＝１／０～１０／１）で精製することにより、表題化合物（５５７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　１．３７　（ｓ，　９Ｈ），　１．３８　（ｓ，　９Ｈ），　３．２３　（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．２，　６．０　Ｈｚ），　３．９９　（ｄｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．２，　６．２　Ｈｚ），　６．７８　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　６．８６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　１２．５２　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
　（２）｛（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルカルバモイル］－エチル｝－カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175

　製造例８と同様の方法で合成した１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（１７７ｍｇ）のＤＭＦ（１．８ｍｌ）溶液に、（Ｒ）－２，３－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（２９２ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１４７ｍｇ）、及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１８４ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物（３２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８３　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　１．４５　（ｓ，　９Ｈ），　１．４８　（ｓ，　９Ｈ），　１．５０　（ｔｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．３，　７．５　Ｈｚ），　２．４９　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　３．６１－３．６４　（ｂｒ　ｍ，　２Ｈ），　４．３８－４．４１　（ｂｒ　ｍ，　１Ｈ），　５．０６　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　５．９４　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　７．０１　（ｓ，　１Ｈ），　７．０５－７．３５　（ｍ，　９Ｈ），　８．９４　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
　（３）（Ｒ）－２，３－ジアミノ－Ｎ－［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－プロピオンアミド　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176

　｛（Ｒ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルカルバモイル］－エチル｝－カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３２８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍｌ）溶液に、室温で４Ｍ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（３ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。この反応液を濃縮した後、ｎ－ヘキサン（４ｍｌ）を加えて攪拌した。不溶物をろ取し、ｎ－ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（１８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　０．７７　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　１．４４　（ｔｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．５，　７．３　Ｈｚ），　２．４６　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　３．４１－３．４６　（ｍ，　２Ｈ），　３．５７　（ｓ，　１Ｈ），　４．３８－４．４１　（ｍ，　１Ｈ），　６．９１　（ｓ，　１Ｈ），　７．１１－７．３１　（ｍ，　９Ｈ），　８．５６　（ｂｒ　ｓ，　４Ｈ）。
（４）（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸　［１－フェニル－５－（３－プロピル－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177

　（Ｒ）－２，３－ジアミノ－Ｎ－［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－プロピオンアミド　二塩酸塩（１８１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（６７ｍｇ）、及びトリエチルアミン（１１６μｌ）を加え、１６時間撹拌した。この反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製することにより、表題化合物（７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　０．７７　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　１．４４　（ｔｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．５，　７．４　Ｈｚ），　２．４６　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　３．３５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．４，　５．６　Ｈｚ），　３．５９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．４，　９．４　Ｈｚ），　４．３２　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．４，　５．６　Ｈｚ），　６．３４　（ｓ，　１Ｈ），　６．６１　（ｓ，　１Ｈ），　６．９０　（ｓ，　１Ｈ），　７．００　（ｓ，　１Ｈ），　７．０６－７．４１　（ｍ，　８Ｈ），　１０．７１　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例１４］：（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178

　（１）（Ｓ）－４－ベンジル－３－［（Ｓ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニル］－２－オキサゾリジノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179

　製造例５と同様にして得られた、１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２０ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に、（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（１５．２ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１６．４ｇ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４．４ｇ）を室温で順次加え、３時間撹拌した。この反応溶液を５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１～１／３）で精製し、トルエンで共沸乾燥し、減圧乾燥することにより、表題化合物（１７．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　δ：　２．７２－２．８３　（ｍ，　３Ｈ），　３．２７　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１３．４，　３．５　Ｈｚ），　３．４６－３．５７　（ｍ，　２Ｈ），　３．８０　（ｓ，　３Ｈ），　３．８０　（ｓ，　３Ｈ），　４．１５－４．２９　（ｍ，　３Ｈ），　４．４０－４．４８　（ｍ，　２Ｈ），　４．６１－４．６９　（ｍ，　１Ｈ），　６．４２－６．４７　（ｍ，　２Ｈ），　７．１２－７．２１　（ｍ，　３Ｈ），　７．２７－７．３７　（ｍ，　３Ｈ）。
　（２）（Ｓ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180

　水酸化リチウム一水和物（２．０ｇ）の水（４５ｍｌ）溶液に、氷－塩化ナトリウムのバスで冷却しながら、３０重量％過酸化水素水（１１ｍｌ）を滴下し、１５分間攪拌した。この反応溶液にテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）を加えた後、（Ｓ）－４－ベンジル－３－［（Ｓ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニル］－２－オキサゾリジノン（１７．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１４４ｍｌ）溶液を滴下し、さらに２０分間撹拌した。この反応液に１０重量％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１３１ｍｌ）をゆっくりと加え、バスを除去して室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（１８０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル～クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製した。得られた精製物（６．７ｇ）にジイソプロピルエーテル（１３．４ｍｌ）を加えて７０℃で撹拌した後、０℃に冷却して撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物（５．５ｇ）を得た。この固体を、ＨＰＬＣ分析条件１で分析し、保持時間の長い異性体が主成分であることを確認した。
　保持時間の短い異性体（保持時間４．７分）
　保持時間の長い異性体（保持時間５．４分）
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．６６－２．８２　（ｍ，　２Ｈ），　３．２０　（ｄｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．３，　７．６　Ｈｚ），　３．４９－３．５３　（ｍ，　２Ｈ），　３．８０　（ｓ，　６Ｈ），　４．４０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．６　Ｈｚ），　４．４６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．６　Ｈｚ），　６．４２－６．４７　（ｍ，　２Ｈ），　７．１４　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ）。
　（３）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181

　（Ｓ）－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５．３ｇ）にアニソール（３．１ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（２６．５ｍｌ）を室温で加え、加熱還流下、４時間撹拌した。この反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した後、トルエンで共沸乾燥した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテル（５３ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。懸濁液より固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　２．２６－２．４０　（ｍ，　２Ｈ），　３．１８－３．２８　（ｍ，　１Ｈ），　３．３０－３．３５　（ｍ，　１Ｈ），　３．４０－３．４７　（ｍ，　１Ｈ），　７．６４　（ｓ，　１Ｈ），　１２．５８　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例１５］：実施例２３５（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182

　（１）１－フルオロ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183

　アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（７６ｍｇ、６０重量％オイルディスパージョン）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオプロパン－２－オール（２１９ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液を加え、２５分間撹拌した。続いて、１－ブロモメチル－３－フルオロベンゼン（２９７ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液を加えた後、室温にて２時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより、表題化合物（２４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３５　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．４７　Ｈｚ），　３．８４　（ｑｑ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．４７，　９．４０　Ｈｚ），　４．６３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．００Ｈｚ），　４．７６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．００　Ｈｚ），　６．９８－７．０３　（ｍ，　１Ｈ），　７．０６－７．１２　（ｍ，　２Ｈ），　７．２９－７．３５　（ｍ，　１Ｈ）。
　（２）２－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184

　アルゴン雰囲気下、１－フルオロ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）ベンゼン（１５９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（２０２ｍｇ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（１０ｍｇ）、ジ－μ－メトキソビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（１２ｍｇ）を室温で順次加えた後、加熱還流下、１６時間撹拌した。この反応混合液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製することにより、表題化合物（４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３５　（ｍ，　１５Ｈ），　３．８３　（ｑｑ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．４７，　９．４０　Ｈｚ），　　４．６２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．００Ｈｚ），　４．７５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．００　Ｈｚ），　７．１９　（ｄ，　１Ｈ，　　Ｊ　＝　９．６０　Ｈｚ），　７．４３　（ｄ，　１Ｈ，　　Ｊ　＝　９．６０　Ｈｚ），　７．４９　（ｓ，　１Ｈ）。
　（３）５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185

　２－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（４９ｍｇ）に、製造例２と同様にして得られた５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（３６ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１．０ｍｌ）溶液、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７．３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．０ｍｇ）を室温で順次加え、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
（４）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186

５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（３７ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍｌ）溶液に、製造例１４で得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２３ｍｇ）を室温で順次加え、５．２時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　１．１８　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　２．３６－２．３８　（ｍ，　２Ｈ），　３．３２－３．３３　（ｍ，　１Ｈ），　３．３７－３．４１　（ｍ，　１Ｈ），　３．４６－３．４９　（ｍ，　１Ｈ），　４．１０　（ｑｑ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．５，　９．４　Ｈｚ），　４．５７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．７　Ｈｚ），　４．６１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．７　Ｈｚ），　６．９６－３．９８　（ｍ，　２Ｈ），　７．０９　（ｓ，　１Ｈ），　７．１５－７．１８　（ｍ，　１Ｈ），　７．２５－７．２７　（ｍ，　２Ｈ），　７．３５－７．４４　（ｍ，　３Ｈ），　７．６３　（ｓ，　１Ｈ），　１０．８８　（ｓ，　１Ｈ）．

［製造例１６］：実施例２３６（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－クロロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187

（１）１－（４－クロロフェニル）－３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188

　アルゴン雰囲気下、製造例４と同様にして得られた３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３．０６ｇ）のＮ－メチルピロリドン（３１ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１２．３７ｇ）、８－キノリノール（０．５５ｇ）、酸化銅（Ｉ）（０．２７ｇ）、１－クロロ－４－ヨードベンゼン（６．７９ｇ）を室温で順次加え、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、トルエン（３０ｍｌ）を加え、セライトろ過し、さらにトルエンで溶出した。ろ液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～９／１）で精製することにより、表題化合物（４．９８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．１９　（ｓ，　６Ｈ），　５．９０　（ｓ，　２Ｈ），　６．４０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　２．６５　Ｈｚ），　７．４３　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８２　Ｈｚ），　７．６６　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８２　Ｈｚ），　７．９４　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　２．６５　Ｈｚ）。
　（２）１－（４－クロロフェニル）－３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189

　アルゴン雰囲気下、３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（４．９８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１３．７ｍｌ、１．６Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液）を滴下し、３０分間撹拌した。この反応液にヨウ素（５．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した。この反応溶液に、２０重量％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体残渣に酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２の混合溶媒を加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（４．１９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．１８　（ｓ，　６Ｈ），　５．８８　（ｓ，　２Ｈ），　６．５５　（ｓ，　１Ｈ），　７．４７　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　９．０４　Ｈｚ），　７．５５　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　９．０４　Ｈｚ）。
（３）１－（４－クロロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190

１－（４－クロロフェニル）－３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（４．１９ｇ）のエタノール／水（２／１，７２ｍｌ）懸濁液に塩化ヒドロキシルアンモニウム（１４．６４ｇ）、トリエチルアミン（２．９ｍｌ）を室温で順次加え、９５℃で８６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物（１．８７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．７７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　６．０１　（ｓ，　１Ｈ），　７．３９－７．５０　（ｍ，　４Ｈ）。
　（４）１－（４－クロロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000191

　アルゴン雰囲気下、１－（４－クロロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（３５ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（０．７ｍｌ）溶液に、製造例１５と同様にして得られた２－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（４６ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３５ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ）を室温で順次加え、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製することにより、表題化合物を得た。
　（５）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－クロロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000192

　前工程で得た１－（４－クロロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（約０．１１０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）溶液に、製造例１４で得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３２ｍｇ）を室温で順次加え、０．５時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　１．２０　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　２．３８－２．４０　（ｍ，　２Ｈ），　３．３３－３．３５　（ｍ，　１Ｈ），　３．４０－３．４４　（ｍ，　１Ｈ），　３．４８－３．５１　（ｍ，　１Ｈ），　４．１０－４．１５　（ｍ，　１Ｈ），　４．６３　（ｓ，　２Ｈ），　６．９９　（ｓ，　１Ｈ），　７．０６　（ｓ，　１Ｈ），　７．０８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ），　７．１９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ），　７．２７　（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．６，　２．０　Ｈｚ），　７．４８　（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．６，　２．０　Ｈｚ），　７．６３　（ｓ，　１Ｈ），　１０．９１　（ｓ，　１Ｈ）．

　［製造例１７］：実施例２３７（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（２－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193

　（１）３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194

　製造例４と同様にして得られた３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ）のＮ－メチルピロリドン（１０ｍｌ）溶液に、１－フルオロ－２－ヨードベンゼン（１．０８ｍｌ）、酸化銅（Ｉ）（８９ｍｇ）、８－キノリノール（１８０ｍｇ）、炭酸セシウム（４．０４ｇ）を室温で順次加え、１１０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却後、トルエンを加えてセライトろ過した。ろ液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１０／１）で精製することにより、表題化合物（１．１９ｇ）を得た。
　（２）３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（２－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000195

　窒素雰囲気下、３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（３．５ｍｌ、１．６Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液）を滴下し、３０分間撹拌した。この反応液にヨウ素（１．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した。この反応混合物に、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体残渣にｎ－ヘキサン／酢酸エチル（＝６／１）の混合溶媒を加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（１．２３ｇ）を得た。
　（３）１－（２－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196

　３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（２－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１．２３ｇ）のエタノール／水（２／１，１８ｍｌ）混合溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム（４．４７ｇ）、トリエチルアミン（０．９ｍｌ）を室温で順次加え、９０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～１／１）で精製することにより、表題化合物（０．６１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．７６　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　６．０３（ｓ，　１Ｈ），　７．１９－７．２５　（ｍ，　２Ｈ）　，　７．３８－７．４６　（ｍ，　２Ｈ）。
　（４）１－（２－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000197

　１－（２－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（３８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．４ｍｌ）溶液に、製造例１５と同様にして得られた２－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（５２ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７ｍｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を室温で順次加え、１０５℃で４時間撹拌した。この反応混合物の水層を除去後、シリカゲル（５ｇ）を通してろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製することにより、表題化合物を得た。
（５）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（２－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198

　前工程で得られた１－（２－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（約０．１２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に、製造例１４で得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１８ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２９ｍｇ）を室温で順次加え、３時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２９　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　２．５９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．２，　９．６　Ｈｚ），　２．７８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．２，　８．８　Ｈｚ），　３．２９－３．４０　（ｍ，　１Ｈ），　３．６０　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ　），　３．６７－３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　４．５２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．０　Ｈｚ）　，　４．６３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．０　Ｈｚ），　６．０８　（ｓ，　１Ｈ）　，　６．８５　（ｄｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．６，　２．０　Ｈｚ），　６．９８－７．０４　（ｍ，　２Ｈ　）　，　７．０９－７．１７　（ｍ，　２Ｈ　）　，　７．２２　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ），　７．３４－７．２２　（ｍ，　２Ｈ），　８．６９　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例１８］：実施例２３８（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000199

（１）３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000200

　製造例４と同様にして得られた３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ）、４－フルオロフェニルボロン酸（６５１ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（５６３ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、ピリジン（０．５０ｍｌ）を室温で加え、４０時間撹拌した。シリカゲルを通してこの反応液をろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより、表題化合物（５９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．１９　（ｓ，　６Ｈ），　５．９０　（ｓ，　２Ｈ），　６．３９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　２．５６　Ｈｚ），　７．１５－７．１７　（ｍ，　２Ｈ），　７．６７－７．７０　（ｍ，　２Ｈ），　７．９１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　２．５６　Ｈｚ）。
　（２）３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000201

　アルゴン雰囲気下、３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（５９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１．８ｍｌ、１．６Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液）を滴下し、３０分間撹拌した。この反応液にヨウ素（７１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下し、さらに３０分間撹拌した。この反応混合物に、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体残渣に酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（＝１／５）の混合溶媒を加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（６２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．１８　（ｓ，　６Ｈ），　５．８８　（ｓ，　２Ｈ），　６．５４　（ｓ，　１Ｈ），　７．１８－７．２０　（ｍ，　２Ｈ），　７．５４－７．５７　（ｍ，　２Ｈ）。
　（３）１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000202

　３－（２，５－ジメチルピロール－１－イル）－１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（６２５ｍｇ）のエタノール／水（２／１，１２．５ｍｌ）懸濁液に塩化ヒドロキシルアンモニウム（２．２８ｇ）、トリエチルアミン（０．４６ｍｌ）を室温で順次加え、９５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物（３１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．７５　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　６．００　（ｓ，　１Ｈ），　７．１１－７．１５　（ｍ，　２Ｈ），　７．４４－７．４７　（ｍ，　２Ｈ）。
　（４）（Ｒ）－３－［１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イロキシ］フェニルボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000203

　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオプロパン－２－オール（２１２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７４ｍｇ、６０重量％オイルディスパージョン）、３－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物に水、１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、表題化合物（１４７ｍｇ）を得た。
　（５）１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204

　１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（７０ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（０．７ｍｌ）溶液に、（Ｒ）－３－［１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イロキシ］フェニルボロン酸（１０４ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３５ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１３．０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．２ｍｇ）を室温で順次加え、１００℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２８　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．５１　Ｈｚ），　３．７４－３．８０　（ｍ，　２Ｈ），　３．７６－３．７８　（ｍ，　１Ｈ），　４．５６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．８６　Ｈｚ），　４．６６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．８６　Ｈｚ），　５．９２　（ｓ，　１Ｈ），　６．９６－６．９９　（ｍ，　２Ｈ），　７．１５－７．２１　（ｍ，　４Ｈ），　７．２９－７．２９　（ｍ，　２Ｈ）。
　（６）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205

　１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（５２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）溶液に、製造例５と同様にして得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４０ｍｇ）を室温で順次加え、０．５時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より個体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　１．２０　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　２．３８－２．３９　（ｍ，　２Ｈ），　３．３３－３．３４　（ｍ，　１Ｈ），　３．３９－３．４３　（ｍ，　１Ｈ），　３．４９－３．５１　（ｍ，　１Ｈ），　４．０９－４．１１　（ｍ，　１Ｈ），　４．５９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．１　Ｈｚ），　４．６３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．１　Ｈｚ），　６．９２　（ｓ，　１Ｈ），　７．１８－７．３９　（ｍ，　８Ｈ），　７．６３　（ｓ，　１Ｈ），　１０．８５　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例１９］：実施例２３９（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206

　（１）１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207

　製造例１８で得られた１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（３８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．４ｍｌ）溶液に、製造例１５と同様にして得られた２－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（５２ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７ｍｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を室温で順次加え、１０５℃で４時間撹拌した。この反応混合物の水層を除去後、シリカゲル（５ｇ）を通してろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製することにより、表題化合物を得た。
（２）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208

　前工程で得られた１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（約０．１２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に、製造例１４と同様にして得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１８ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２９ｍｇ）を室温で順次加え、３時間撹拌した。この反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３１　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　２．６１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１６．８，　９．６　Ｈｚ），　２．７８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１６．８，　８．４　Ｈｚ），　３．３１－３．４２　（ｍ，　１Ｈ），　３．６１　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ　），　３．６７－３．８３　（ｍ，　２Ｈ），　４．５５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．０　Ｈｚ）　，　４．６５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．０　Ｈｚ），　６．０４　（ｓ，　１Ｈ）　，　６．８５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ），　６．９８－７．１０　（ｍ，　５Ｈ　）　，　７．１９－７．２５　（ｍ，　２Ｈ），　８．４８　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例２０］：（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸　の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209

　（１）（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－１，５－ジカルボン酸　１－ベンジルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210

　氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２４ｍｌ）に臭素（６．６０ｍｌ）を滴下し、続いて（Ｒ）－２－ベンジロキシカルボニルアミノスクシンアミド酸（１０．０ｇ）を加えた後、５５℃で３時間撹拌した。この反応溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテルで２回洗浄した後、６Ｍ塩酸水溶液（２１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を４℃で３日間静置し、析出した固体をろ取することにより、表題化合物（６．１６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　３．１９－３．２２　（ｍ，　１Ｈ），　３．６３　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．２，　５．０　Ｈｚ），　４．６７　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．２，　３．３　Ｈｚ），　５．１４－５．１８　（ｍ，　２Ｈ），　７．２８－７．４０　（ｍ，　５Ｈ），　７．５６　（ｓ，　１Ｈ），　１３．２４　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
　（２）（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211

　窒素雰囲気下、（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－１，５－ジカルボン酸　１－ベンジルエステル（１．６１ｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（４／１、２０ｍｌ）混合溶液に、室温で１０重量％パラジウム炭素（１６１ｍｇ）を加え、１気圧水素雰囲気下にして、２４時間撹拌した。窒素雰囲気下にした後、この反応液中のパラジウム炭素をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルとｎ－ヘキサンを加え撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（５６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　３．２７　（ｄｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．８，　４．８，　０．８　Ｈｚ），　３．５４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．８，　９．８　Ｈｚ），　４．１０　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．８，　４．８　Ｈｚ），　６．２４　（ｓ，　１Ｈ），　６．５６　（ｓ，　１Ｈ），　１２．８３　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例２１］：実施例２４０（（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000212

　（１）１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000213

　製造例１８と同様にして得られた１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（８４ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に、製造例１５と同様にして得られた２－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（１０６ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５ｍｌ）を室温で順次加え、１０５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却して水層を除去後、シリカゲル（５ｇ）を通してろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル３／２）で精製することにより、表題化合物を得た。
　（２）（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214
　前工程で得られた１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（約０．２７７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に、（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（４０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（６４ｍｇ）を室温で順次加え、３時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　１．２０　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．３５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．６，　６．２　Ｈｚ），　３．５８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．３，　８．６　Ｈｚ），　４．１２　（ｔｑ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．７，　６．０　Ｈｚ），　４．３１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．３，　６．２　Ｈｚ），　４．６０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．５　Ｈｚ），　４．６３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．５　Ｈｚ），　６．３３　（ｓ，　１Ｈ），　６．５９　（ｓ，　１Ｈ），　６．９８　（ｓ，　１Ｈ），　７．０２－７．０７　（ｍ，　２Ｈ），　７．１８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．６　Ｈｚ），　７．２３－７．３５　（ｍ，　４Ｈ），　，　１０．７２　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例２２］：実施例２４１（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛５－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000215

　（１）１－クロロ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000216

　アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（７７ｍｇ、６０重量％オイルディスパージョン）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（２１３ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液を加え、１５分間撹拌した。続いて、１－ブロモメチル－３－クロロベンゼン（３１１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液を加えた後、室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１９／１）で精製することにより、表題化合物（３０７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３５　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．４７　Ｈｚ），　３．８４　（ｑｑ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．４７，　９．４０　Ｈｚ），　４．６２（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．００Ｈｚ），　４．７３（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．００　Ｈｚ），　７．２１－７．２４　（ｍ，　１Ｈ），　７．２７－７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．３４　（ｓ　１Ｈ）。
　（２）２－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000217

　アルゴン雰囲気下、１－クロロ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）ベンゼン（３０７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（３６２ｍｇ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（１８ｍｇ）、ジ－μ－メトキソビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（２２ｍｇ）を室温で順次加えた後、１３時間加熱還流した。この反応混合液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより、表題化合物（３７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３５　（ｍ，　１５Ｈ），　３．８３　（ｑｑ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．４７，　９．４０　Ｈｚ），　４．５９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．００Ｈｚ），　４．７３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．００　Ｈｚ），　７．４６　（ｓ，　１Ｈ），　７．５９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．６０　Ｈｚ），　７．７２　（ｓ，　１Ｈ）。
　（３）５－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000218

　アルゴン雰囲気下、２－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（２６９ｍｇ）に、製造例２と同様にして得られた５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（１８１ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２．０ｍｌ）溶液、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３６ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ）を室温で順次加え、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた後、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製することにより、表題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
　（４）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛５－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000219

　５－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（７９ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍｌ）溶液に、製造例１４と同様にして得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（３１ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４７ｍｇ）を室温で順次加え、終夜撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　１．１８　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　２．３６－２．３８　（ｍ，　２Ｈ），　３．３２－３．３３　（ｍ，　１Ｈ），　３．３７－３．４１　（ｍ，　１Ｈ），　３．４６－３．４９　（ｍ，　１Ｈ），　４．１０　（ｑｑ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．５，　９．４　Ｈｚ），　４．５７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．７　Ｈｚ），　４．６１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．７　Ｈｚ），　６．９８　（ｓ，　１Ｈ），　７．１９－７．２０　（ｍ，　２Ｈ），　７．２５－７．２７　（ｍ，　２Ｈ），　７．３５－７．４５　（ｍ，　４Ｈ），　７．６３　（ｓ，　１Ｈ），　１０．８８　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例２３］：実施例２４２（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛５－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000220

　（１）５－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000221

　製造例１８と同様にして得られた１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（５０ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（０．５ｍｌ）溶液に、製造例２２と同様にして得られた２－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（７２ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９．３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ）を室温で順次加え、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物（７９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２９　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．４７　Ｈｚ），　３．７５　（ｑｑ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．４７，　９．４０　Ｈｚ），　３．７８　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．５０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．０２　Ｈｚ），　４．６１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．０２　Ｈｚ），　５．９３　（ｓ，　１Ｈ），　６．９９－７．０２　（ｍ，　３Ｈ），　７．１８－７．２０　（ｍ，　３Ｈ），　７．２６－７．２８　（ｍ，　１Ｈ）。
　（２）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛５－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222

　５－［３－クロロ－５－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（７９ｍｇ）のクロロホルム（０．４ｍｌ）溶液に、製造例１４と同様にして得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４７ｍｇ）を室温で順次加え、２時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　１．１８　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　２．３６－２．３８　（ｍ，　２Ｈ），　３．３２－３．３３　（ｍ，　１Ｈ），　３．３７－３．４１　（ｍ，　１Ｈ），　３．４６－３．４９　（ｍ，　１Ｈ），　４．１０　（ｑｑ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．５，　９．４　Ｈｚ），　４．５７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．７　Ｈｚ），　４．６１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．７　Ｈｚ），　６．９７　（ｓ，　１Ｈ），　７．１３　（ｓ，　１Ｈ），　７．２３－７．３２　（ｍ，　５Ｈ），　７．３７　（ｓ，　１Ｈ），　７．６１　（ｓ，　１Ｈ），　１０．８６　（ｓ，　１Ｈ）．
。
　［製造例２４］：実施例２４３（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛５－［３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223

　（１）１－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224

　アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した水素化ナトリウム（１２６ｍｇ、６０重量％オイルディスパージョン）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に、１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール（３２０μＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。この反応混合液に１－ブロモメチル－３－クロロベンゼン（３２０μＬ）を滴下し、３時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～４０／１）で精製することにより、表題化合物（３８９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４５　（ｓ，　６Ｈ），　４．５０　（ｓ，　２Ｈ），　７．１５－７．３０　（ｍ，　３Ｈ）　，　７．３４　（ｓ，　１Ｈ）。
　（２）２－［３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225

　アルゴン雰囲気下、１－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシメチル）ベンゼン（３８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（４３０ｍｇ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’　－ジピリジル（２１ｍｇ）、ジ－μ－メトキソビス（１，　５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（２９ｍｇ）を室温で順次加え、１３時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）で精製することにより、表題化合物（４８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３４　（ｓ，　１２Ｈ），　１．４４　（ｓ，　６Ｈ），　４．５７　（ｓ，　２Ｈ），　７．４５　（ｓ，　１Ｈ）　，　７．５７　（ｓ，　１Ｈ）　，　７．６９　（　ｓ，　１Ｈ）。
　（３）５－［３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226

　アルゴン雰囲気下、製造例２と同様にして得られた５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（４０ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（１．０ｍｌ）溶液に、２－［３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（６４ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を室温で順次加え、１００℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル３／２～１／１）で精製することにより、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３５　（ｓ，　６Ｈ），　３．７７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．４６　（ｓ，　２Ｈ），　５．９３　（ｓ，　１Ｈ）　，　７．００　（ｓ，　１Ｈ）　，　７．１５　（ｓ，　１Ｈ）　，　７．２０－７．２６　（ｍ，　４Ｈ）　，　７．２８－７．３３　（ｍ，　２Ｈ）。
　（４）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛５－［３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227

　アルゴン雰囲気下、５－［３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシメチル）フェニル］－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（６２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）溶液に、製造例１４と同様にして得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２６ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４０ｍｇ）を室温で順次加え、１時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　１．３２　（ｓ，　６Ｈ），　２．３７－２．４２　（ｍ，　２Ｈ），　３．３３－３．５３　（ｍ，　３Ｈ），　４．５３　（ｓ，　２Ｈ），　６．９８　（ｓ，　１Ｈ），　７．１６　（ｓ，　１Ｈ），　７．１９　（ｓ，　１Ｈ），　７．２３－７．２８　（ｍ，　２Ｈ），　７．３３－７．４５　（ｍ，　４Ｈ），　７．６３　（ｓ，　１Ｈ），　　１０．８９　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例２５］：実施例２４４（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－クロロフェニル）－５－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000228

　（１）２－（３－ブロモメチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000229

　３－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（３．１３ｇ）の酢酸エチル（４５ｍｌ）溶液に、ピナコール（１．７２ｇ）、無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）を室温で順次加え、８時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで、表題化合物（４．４３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３３　（ｓ，　１２Ｈ），　４．４９　（ｓ，　２Ｈ），　７．３１－７．３７　（ｍ，　１Ｈ），　７．４６－７．５０　（ｍ，　１Ｈ），　７．７０－７．７４　（ｍ，　１Ｈ），　７．７９－７．８２　（ｍ，　１Ｈ）。
　（２）４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル）－［１，３，２］ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000230

　アルゴン気流下、０℃で、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオプロパン－２－オール（３．３２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４３ｍｌ）溶液に。水素化ナトリウム（１．１６ｇ、６０重量％オイルディスパージョン）を分割投入し、２０分間撹拌した。続いて２－（３－ブロモメチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（４．３２ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。この反応混合物に水、２Ｍ塩酸水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１９／１）で精製することにより、表題化合物（３．４３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３１　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　１．３５　（ｓ，　１２Ｈ），　３．７７－３．８９　（ｍ，　１Ｈ），　４．６２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．７　Ｈｚ），　４．７６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．７　Ｈｚ），　７．３５－７．４３　（ｍ，　１Ｈ），　７．４６－７．５４　（ｍ，　１Ｈ），　７．７１－７．８１　（ｍ，　２Ｈ）．
（３）１－（４－クロロフェニル）－５－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000231

　製造例１６で得られた１１－（４－クロロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（４０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．４ｍｌ）溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル）－［１，３，２］ジオキサボロラン（５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（３ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７ｍｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を室温で順次加え、１０５℃で４時間撹拌した。この反応混合物の水層を除去後、有機層をシリカゲル（５ｇ）を通してろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物を得た。
　（４）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－クロロフェニル）－５－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000232
　前工程で得られた１－（４－クロロフェニル）－５－［３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（約０．１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、製造例１４と同様にして得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１８ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２９ｍｇ）を室温で順次加え、３時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．２９　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ），　２．６１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．２，　９．６　Ｈｚ），　２．７８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．２，　８．８　Ｈｚ），　３．３０－３．４０　（ｍ，　１Ｈ），　３．６１　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ　），　３．６８－３．８２　（ｍ，　２Ｈ），　４．５７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．０　Ｈｚ）　，　４．６８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１２．０　Ｈｚ），　５．９０　（ｓ，　１Ｈ）　，　７．０４　（ｓ，　１Ｈ），　７．１５－７．２０　（ｍ，　３Ｈ　）　，　７．２４　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　７．２８－７．３５　（ｍ，　４Ｈ），　８．３８　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例２６］：実施例２４５（（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸［５－（３－ブチルフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000233

１－ブロモ－３－ブチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000234

　窒素気流下、１－ブロモ－３－ブロモメチルベンゼン（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、－７８℃で、臭化ｎ－プロピルマグネシウム（６０ｍｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）、四塩化銅酸リチウム（５ｍｌ、０．１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を順次滴下した。続いて、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）を順次加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。得られた水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再度抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１００／１）で精製することにより、表題化合物（８．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９１　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　１．３１－１．３５　（ｍ，　２Ｈ），　１．５５－１．５９　（ｍ，　２Ｈ），　２．５６　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　７．０６－７．１３　（ｍ，　２Ｈ），　７．２７－７．３２　（ｍ，　２Ｈ）。
　（２）２－（３－ブチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000235

　アルゴン雰囲気下、１－ブロモ－３－ブチルベンゼン（１．４４ｇ）の１，４－ジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（１．９７ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（２８７ｍｇ）、酢酸カリウム（２．０７ｇ）を室温で加え、８０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却し、不溶物をセライトを通してろ去した。ろ液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１～１０／１）で精製することにより、表題化合物（１．３７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．９２　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　１．３１－１．４１　（ｍ，　１４Ｈ），　１．５９－１．６１　（ｍ，　２Ｈ），　２．６１　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　７．２４－７．３０　（ｍ，　２Ｈ），　７．５９－７．６５　（ｍ，　２Ｈ）。
　（３）５－（３－ブチルフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000236

　製造例２と同様にして得られた５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（１．００ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液に、２－（３－ブチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（１．３７ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１９７ｍｇ）、酢酸パラジウム（７９ｍｇ）を室温で順次加え、加熱還流下、３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、不溶物をセライトを通してろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１～２／３）で精製することにより、表題化合物（８８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８５　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　１．１７－１．２７　（ｍ，　２Ｈ），　１．４０－１．４７　（ｍ，　２Ｈ），　２．４９　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　３．７５　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　５．９０　（ｓ，　１Ｈ），　６．９７　（ｓ，　１Ｈ），　７．０２－７．１２　（ｍ，　２Ｈ），　７．１３－７．２９　（ｍ，　６Ｈ）。
　（４）（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸［５－（３－ブチルフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237

　５－（３－ブチルフェニル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）溶液に、製造例２０と同様にして得られた（Ｒ）－２－オキソイミダゾリジン－４－カルボン酸（２１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２９μＬ）を室温で順次加え、２時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／アセトン＝１／５）で精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテルを加え撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　０．８２　（ｔ，　３Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　１．１５　（ｔｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　７．４Ｈｚ），　１．３９　（ｔｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　７．４Ｈｚ），　２．４８　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　３．３６　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ，　５．６Ｈｚ），　３．５９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ，　９．２Ｈｚ），　４．３２　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ，　５．６Ｈｚ），　６．３３　（ｓ，　１Ｈ），　６．６０　（ｓ，　１Ｈ），　６．９０　（ｓ，　１Ｈ），　６．９８　（ｓ，　１Ｈ），　７．０９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　７．１７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　７．２０－７．３０　（ｍ，　３Ｈ），　７．３２－７．４３　（ｍ，　３Ｈ），　１０．７０　（ｓ，　１Ｈ）．
。
　［製造例２７］：実施例２４６（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－フェニル－５－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000238

（１）３－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イロキシ）フェニルボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000239

　水素化ナトリウム（１４９ｍｇ、６０重量％オイルディスパージョン）のＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、（Ｒ）－１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオプロパン－２－オール（３９２ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。続いて、３－（ブロモメチル）フェニルボロン酸（２００ｍｇ）を加えた後、室温にて２時間撹拌した。この反応混合物に水、１Ｍ塩酸水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、表題化合物の粗精製物（１．０ｇ）を得た。
　（２）１－フェニル－５－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000240

　３－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イロキシ）フェニルボロン酸（１．０ｇ）に、製造例２と同様にして得られた５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（１８０ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２．０ｍｌ）溶液、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ）を室温で順次加え、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）で精製することにより、表題化合物（１５１ｍｇ）を得た。
　（３）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－フェニル－５－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチルエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000241

　１－フェニル－５－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－エトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（７８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍｌ）溶液に、製造例５と同様にして得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（４４ｍｇ）を室温で順次加え、終夜撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　２．３６－２．３８　（ｍ，　２Ｈ），　３．３２－３．３３　（ｍ，　１Ｈ），　３．３７－３．４１　（ｍ，　１Ｈ），　３．４６－３．４９　（ｍ，　１Ｈ），　４．８５　（ｍ，　２Ｈ），　５．５３－５．５９　（ｍ，　１Ｈ），　６．９４　（ｓ，　１Ｈ），　７．１７－７．１８　（ｍ，　１Ｈ），　７．２２－７．２４　（ｍ，　２Ｈ），　７．３４－　７．４１　（ｍ，　６Ｈ），　７．６３　（ｓ，　１Ｈ），　１０．８８　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例２８］：実施例２４７（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000242

　（１）１－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000243

　窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（３５２ｍｇ、６０重量％オイルディスパージョン）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、２，２，２－トリフルオロエタノール（０．６３ｍｌ）を加え、５分間撹拌した。続いて、３－ブロモベンジルブロミド（２．００ｇ）を加えた後、加熱還流下で１時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１０／１）で精製することにより、表題化合物（２．０５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．８４　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．６８　Ｈｚ），　４．６５　（ｓ，　２Ｈ），　７．２２－７．２８　（ｍ，　２Ｈ），　７．４５－７．４７　（ｍ，　１Ｈ），　７．４９－７．５１　（ｍ，　１Ｈ）。
　（２）４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－［１，３，２］ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000244

　アルゴン雰囲気下、１－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）ベンゼン（２．０５ｇ）の１，４－ジオキサン（２１ｍｌ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（２．１２ｇ）、酢酸カリウム（２．２４ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（３１０ｍｇ）を室温で順次加え、８０℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過した後、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）で精製することにより、表題化合物（１．６９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３５　（ｓ，　１２Ｈ），　３．８１　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．６７　Ｈｚ），　４．６８　（ｓ，　２Ｈ），　７．３８－７．４０　（ｍ，　１Ｈ），　７．４７－７．４８　（ｍ，　１Ｈ），　７．７６－７．７８　（ｍ，　２Ｈ）。
　（３）１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000245

　アルゴン雰囲気下、製造例１８で得られた１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（７０ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（０．７ｍｌ）溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－［１，３，２］ジオキサボロラン（８０ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３５ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１３．０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．２ｍｇ）を室温で順次加え、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．７４　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．６１　Ｈｚ），　３．７７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．６０　（ｓ，　２Ｈ），　５．９３　（ｓ，　１Ｈ），　６．９７－６．９９　（ｍ，　２Ｈ），　７．１６－７．２１　（ｍ，　４Ｈ），　７．２９－７．３１　（ｍ，　２Ｈ）。
　（４）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000246
　１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（４３ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．４ｍｌ）溶液に、製造例５と同様にして得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３４ｍｇ）を室温で順次加え、０．５時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取した。この固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　２．３８－２．４０　（ｍ，　２Ｈ），　３．３２－３．３５　（ｍ，　１Ｈ），　３．４０－３．４５　（ｍ，　１Ｈ），　３．４８－３．５２　（ｍ，　１Ｈ），　３．９８　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ），　４．６１　（ｓ，　２Ｈ），　６．９３　（ｓ，　１Ｈ），　７．１８－７．４０　（ｍ，　８Ｈ），　７．６３　（ｓ，　１Ｈ），　１０．８６　（ｓ，　１Ｈ）．
。
　［製造例２９］：実施例２４８（（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000247

　（１）１－クロロ－３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000248

　アルゴン気流下、０℃で、水素化ナトリウム（６０１ｍｇ、６０重量％オイルディスパージョン）のジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）懸濁液に、トリフルオロエタノール（１．０８ｍｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。この反応液に、１－クロロ－３－フルオロ－５－クロロメチルベンゼン（２．２３ｇ）のジメチルホルムアミド（９ｍｌ）溶液を滴下した後、室温で１時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合溶媒で抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～９／１）で精製することにより、表題化合物（２．８５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．８７　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　４．６４　（ｓ，　２Ｈ），　６．９７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）　，　７．０５　（ｄｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８，　２．４　Ｈｚ）　，　７．１３　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
　（２）２－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000249

　アルゴン雰囲気下、１－クロロ－３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）ベンゼン（２．６５ｇ）の１，４－ジオキサン（６０ｍｌ）溶液にビスピナコラートジボロン（３．４１ｇ）、酢酸カリウム（３．３３ｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５２１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５３ｍｇ）を室温で順次加え、加熱還流下、６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／０～１９／１）で精製した。得られた粗精製物をｎ－ヘキサンに懸濁させ、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、表題化合物（２．７１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．３５　（ｓ，　１２Ｈ），　３．８３　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　４．６７　（ｓ，　２Ｈ），　７．１８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ）　，　７．４４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８，　２．４　Ｈｚ）　，　７．５０　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
　（３）１－（４－クロロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000250

　製造例１８で得られた１－（４－フルオロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（３８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（０．４ｍｌ）溶液に、２－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン（５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７ｍｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を室温で順次加え、１０５℃で４時間撹拌した。この反応混合物の水層を除去後、シリカゲル（５ｇ）を敷いてろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製することにより、表題化合物を得た。
　（４）（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸｛１－（４－フルオロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000251

　前工程で得られた１－（４－クロロフェニル）－５－［３－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（約０．１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に、製造例１４と同様にして得られた（Ｓ）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１８ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２９ｍｇ）を室温で順次加え、３時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた固体に水と少量のメタノールを加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．６１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．２，　９．６　Ｈｚ），　２．７８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１７．２，　８．８　Ｈｚ），　３．３２－３．４２　（ｍ，　１Ｈ），　３．６１　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ　），　３．７１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．６，　７．２　Ｈｚ），　３．７９　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　４．５９　（ｓ，　２Ｈ），　６．０４　（ｓ，　１Ｈ），　６．８９　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．２　Ｈｚ　），　６．９９－７．１０　（ｍ，　５Ｈ），　７．１９－７．２４　（ｍ，　２Ｈ），　８．４８　（ｓ，　１Ｈ）。
　［製造例３０］：実施例２４９（４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000252

（１）２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシメチル）－２－プロペン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000253

　アルゴン雰囲気下、０℃で、水素化ナトリウム（４９０ｍｇ、６０重量％オイルディスパージョン）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に、２－メチレン－１，３－プロパンジオール（１ｍｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．２２ｇ）を順次加えた後、室温で１時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、表題化合物（１．６２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．０９　（ｓ，　６Ｈ），　０．９１　（ｓ，　９Ｈ），　１．９６　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　３．０９　Ｈｚ），　４．１８　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　３．０９　Ｈｚ），　４．２５　（ｓ，　２Ｈ），　５．０８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１．３２　Ｈｚ），　５．１０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１．３２　Ｈｚ）。
（２）［２－（ｔｅｒｔブチルジメチルシラニロキシメチル）アリル］－（２，４－ジメトキシベンジル）アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000254

　０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシメチル）－２－プロペン－１－オール（１．５８ｇ）のクロロホルム（１６ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．７３ｍｌ）を順次加えた後、２時間撹拌した。、この反応液にトリエチルアミン（１．２ｍｌ）、２，４－ジメトキシベンジルアミン（１．３ｍｌ）を順次加えた後、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物（１．１４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．０７　（ｓ，　６Ｈ），　０．９１　（ｓ，　９Ｈ），　３．２１　（ｓ，　２Ｈ），　３．６９　（ｓ，　２Ｈ），　３．８０　（ｓ，　６Ｈ），　４．１８　（ｓ，　２Ｈ），　５．０２　（ｓ，　１Ｈ），　５．１３　（ｓ，　１Ｈ），　６．４１－６．４５　（ｍ，　２Ｈ），　７．１２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　７．９１　Ｈｚ）。
　（３）（Ｅ）－２－（２－トシルヒドラゾノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000255

　グリオキシル酸一水和物（６４４ｍｇ）に水（７ｍｌ）を加えて得られた懸濁液を６５℃に昇温し溶解させ、ｐ－トルエンヒドラジド（１．３０ｇ）の２．５Ｍ塩酸水溶液（４．２ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより、表題化合物（１．４２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．４６　（ｓ，　３Ｈ），　７．１４　（ｓ，　１Ｈ），　７．３８　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．１４　Ｈｚ），　７．８３　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．１４　Ｈｚ），　８．４６　（ｓ，　１Ｈ）。
　（４）ジアゾ酢酸　２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　エステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000256

　アルゴン雰囲気下、（Ｅ）－２－（２－トシルヒドラゾノ）酢酸（１．４２ｇ）の１，４－ジオキサン（１４ｍｌ）溶液に、Ｎ－ヒドロキシこはく酸イミド（６７７ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２１ｇ）を室温で順次加え、１７時間撹拌した。この反応混合物をセライトろ過し、１，４－ジオキサンで溶出した。このろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／ジエチルエーテル＝１／３）で精製することにより、表題化合物（５７９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　２．８５　（ｓ，　４Ｈ），　５．１１　（ｓ，　１Ｈ）。
　（５）Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシメチル）アリル］－２－ジアゾ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000257

　［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシメチル）アリル］－（２，４－ジメトキシベンジル）アミン（３８４ｍｇ）のクロロホルム（３．８ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ）、ジアゾ酢酸　２，５－ジオキソピロリジン－１－イル　エステル（２００ｍｇ）を室温で順次加え、１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、表題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．０６　（ｓ，　６Ｈ），　０．９０　（ｓ，　９Ｈ），　３．７９　（ｓ，　３Ｈ），　３．８０　（ｓ，　３Ｈ），　３．８８－３．９１　（ｍ，　２Ｈ），　４．０８　（ｓ，　２Ｈ），　４．９３　（ｓ，　１Ｈ），　５．０４　（ｓ，　１Ｈ），　５．１８　（ｓ，　１Ｈ），　６．４３－６．４７　（ｍ，　３Ｈ）。
　（６）５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシメチル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000258

　アルゴン雰囲気下、Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシメチル）アリル］－２－ジアゾ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）アセトアミド（４３ｍｇ）のベンゾトリフルオリド（０．４ｍｌ）溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー二水和物（２．４ｍｇ）を室温で加え、５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物（１４．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．０１　（ｓ，　６Ｈ），　０．７２　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．４２，　３．６１　Ｈｚ），　０．８５　（ｓ，　９Ｈ），　１．１１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８４，　４．４２　Ｈｚ），　１．８１　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８４，　３．６１　Ｈｚ），　３．１６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．４７　Ｈｚ），　３．３６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．４７　Ｈｚ），　３．６２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．７０　Ｈｚ），　３．７０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．７０　Ｈｚ），　３．７９　（ｓ，　３Ｈ），　３．７９　（ｓ，　３Ｈ），　４．２５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．６５　Ｈｚ），　４．３８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．６５　Ｈｚ），　６．４０－６．４４　（ｍ，　２Ｈ），　７．０６－７．０９　（ｍ，　１Ｈ）。
　（７）３－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－ヒドロキシメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000259

　５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシメチル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（１４．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍｌ）溶液に、フッ化ｎ－ブチルアンモニウム（５４μｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を室温で加え、１時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルのみ～クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、表題化合物（９．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７７　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　４．８４，　３．４３　Ｈｚ），　１．１２　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８７，　４．８４　Ｈｚ），　１．８５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８７，　３．４３　Ｈｚ），　３．２３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．０７　Ｈｚ），　３．４５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．０７　Ｈｚ），　３．６６　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．６９　Ｈｚ），　３．７０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．６９　Ｈｚ），　３．７９　（ｓ，　３Ｈ），　３．７９　（ｓ，　３Ｈ），　４．２１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．５１　Ｈｚ），　４．４３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．５１　Ｈｚ），　６．４１－６．４４　（ｍ，　２Ｈ），　７．０７－７．１０　（ｍ，　１Ｈ）。
（８）３－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000260

　アルゴン雰囲気下、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－ヒドロキシメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（９．２ｍｇ）のジメチルスルホキシド／クロロホルム（２／１，１３５μｌ）溶液に、トリエチルアミン（２３μｌ）、三酸化硫黄－ピリジン錯体（１０．６ｍｇ）を室温で順次加え、２時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、表題化合物の粗精製物（１０．８ｍｇ）を得た。
　（９）３－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000261

　アルゴン雰囲気下、室温で、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルバアルデヒド（１０．８ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール／テトラヒドロフラン／水（４／３／１，０．５ｍｌ）溶液に、リン酸二水素ナトリウム二水和物（２０．２ｍｇ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、２－メチル－２－ブテン（１８μｌ）、亜塩素酸ナトリウム（９．０ｍｇ）を順次加えた後、室温にて２４時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却してから水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、表題化合物（３．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．６９－０．７１　（ｍ，　１Ｈ），　１．６８－１．７１　（ｍ，　１Ｈ），　２．２５－２．２８　（ｍ，　１Ｈ），　３．１１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．２８　Ｈｚ），　３．４９　（ｓ，　１Ｈ），　３．７１　（ｓ，　３Ｈ），　３．７３　（ｓ，　３Ｈ），　３．７５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１１．２８　Ｈｚ），　３．９８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１３．３０　Ｈｚ），　４．４２　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１３．３０　Ｈｚ），　６．３３－６．３８　（ｍ，　２Ｈ），　６．９５－６．９８　（ｍ，　１Ｈ）。
　（１０）３－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000262
製造方法２－２と同様にして得られた１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（３．５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に、３－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸（３．７ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３．６ｍｇ）を室温で順次加え、１４時間撹拌した。この反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（３．３μｌ）、ＨＡＴＵ（７．３ｍｇ）を加え、室温でさらに７２時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、表題化合物（６．３ｍｇ）を得た。
　（１１）４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000263

　３－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボン酸［１－フェニル－５－（３－プロピルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミド（６．３ｍｇ）にアニソール（２μｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を室温で順次加え、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製することにより、表題化合物（０．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８３－０．８８　（ｍ，　４Ｈ），　１．２２－１．２８　（ｍ，　３Ｈ），　１．９５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　９．３，　４．８　Ｈｚ），　２．４９　（ｔ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．５　Ｈｚ），　３．６０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．１　Ｈｚ），　４．０１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．１　Ｈｚ），　５．１４　（ｓ，　１Ｈ），　６．９９　（ｓ，　１Ｈ），　７．０４－７．３４　（ｍ，　９Ｈ），　７．８３　（ｓ，　１Ｈ）．
。
　［製造例３１］：実施例２５０（４－オキソ－５－アザビスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸｛１－フェニル－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミド）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000264

（１）１－アセチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000265

アセト酢酸メチル（３ｍｌ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１．５４ｇ）、１，２－ジブロモエタン（２．４ｍｌ）を室温で順次加え、６５℃で１７時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、表題化合物（２．１７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．４８　（ｓ，　４Ｈ），　２．４７　（ｓ，　３Ｈ），　３．７５　（ｓ，　３Ｈ）。
　（２）１－（１－トリフルオロメタンスルホニロキシビニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000266

　アルゴン雰囲気下、０℃で、ジイソプロピルアミン（２．３７ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１０．４ｍｌ、１．６Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液）を加え、０．５時間撹拌した。－７８℃で、１－アセチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）溶液を加え、０．５時間撹拌した。続いて、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６．００ｇ）を加え、０．５時間撹拌した後、０℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、表題化合物（４．３６ｇ）を得た。
　（３）１－（１－メトキシカルボニルビニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000267

　前工程で得られた１－（１－トリフルオロメタンスルホニロキシビニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４．３６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／メタノール（１／２、６６ｍｌ）混合溶液に、トリエチルアミン（６．４ｍｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．０７ｇ）を室温で順次加え、反応容器内を常圧の一酸化炭素で置換した。この反応溶液を５０℃で１８時間撹拌した後、室温に冷却し反応容器内を窒素で置換した。この反応混合物に水と酢酸エチルを加え、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製することにより、表題化合物（７２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　１．０３　（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．３３，　４．０７　Ｈｚ），　１．５１　（ｄｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　７．３３，　４．０７　Ｈｚ），　３．６５　（ｓ，　３Ｈ），　３．７８　（ｓ，　３Ｈ），　５．６４　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　０．９３　Ｈｚ），　６．３１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　０．９３　Ｈｚ）。
　（４）５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000268

　１－（１－メトキシカルボニルビニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７２０ｍｇ）のトルエン（３．６ｍｌ）溶液に、２，４－ジメトキシベンジルアミン（５８７μｌ）を室温で加えた後、加熱還流下で２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、表題化合物（５６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８１－０．８４　（ｍ，　２Ｈ），　１．０９－１．１２　（ｍ，　１Ｈ），　１．２２－１．２８　（ｍ，　１Ｈ），　３．１０　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．８４，　５．２３　Ｈｚ），　３．４８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．００，　８．８４　Ｈｚ），　３．６６　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．００，　５．２３　Ｈｚ），　３．６７　（ｓ，　３Ｈ），　３．８０　（ｓ，　３Ｈ），　３．８１　（ｓ，　３Ｈ），　４．４５　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．７７　Ｈｚ），　４．５１　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．７７　Ｈｚ），　６．４５－６．４７　（ｍ，　２Ｈ），　７．１６－７．１８　（ｍ，　１Ｈ）。
　（５）５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000269

　５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸メチルエステル（２．０２ｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１／１、１２ｍｌ）混合溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。この反応溶液に、２Ｍ塩酸水溶液（６ｍｌ）を加えて撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体にジイソプロピルエーテル（８ｍｌ）を加え、撹拌した。この懸濁液より固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（１．５９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８３－０．８８　（ｍ，　１Ｈ），　０．９５－１．００　（ｍ，　１Ｈ），　１．１２－１．１８　（ｍ，　１Ｈ），　１．２１－１．２８　（ｍ，　１Ｈ），　３．１０　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．６１，　５．１２　Ｈｚ），　３．４９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．２３，　８．６１　Ｈｚ），　３．６４　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．２３，　５．１２　Ｈｚ），　３．７８　（ｓ，　３Ｈ），　３．７９　（ｓ，　３Ｈ），　４．４３　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．６５　Ｈｚ），　４．５０　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．６５　Ｈｚ），　６．４２－６．４５　（ｍ，　２Ｈ），　７．１３－７．１６　（ｍ，　１Ｈ）。
　（６）７－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－カルボニル）－５－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オンの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000270

　５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸（１．５９ｇ）のクロロホルム（１６ｍｌ）溶液に、（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（１．１１ｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．２０ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（３１８ｍｇ）を室温で順次加え、４時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で低極性成分を分離精製し、表題化合物（１．３９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．７７－０．８２　（ｍ，　１Ｈ），　１．１１－１．１７　（ｍ，　２Ｈ），　１．２６－１．３０　（ｍ，　１Ｈ），　２．６７　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１３．２３，　１０．３７　Ｈｚ），　３．３８　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１３．２３，　３．４２　Ｈｚ），　３．４９－３．５５　（ｍ，　１Ｈ），　３．６５　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１０．３７，　３．４２　Ｈｚ），　３．８１　（ｓ，　３Ｈ），　３．８１　（ｓ，　３Ｈ），　４．１７－４．１９　（ｍ，　２Ｈ），　４．３４－４．３６　（ｍ，　１Ｈ），　４．４８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１５．００　Ｈｚ），　４．５７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１５．００　Ｈｚ），　４．６４－４．６８　（ｍ，　１Ｈ），　６．４５－６．５０　（ｍ，　２Ｈ），　７．２１－７．２４　（ｍ，　３Ｈ），　７．２９－７．３７　（ｍ，　３Ｈ）。
　（７）５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸の光学活性体

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000271

　水酸化リチウム一水和物（１４２ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液に、－５℃で３０重量％過酸化水素水（０．８ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。この反応混合物にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、７－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－カルボニル）－５－（２，４－ジメトキシベンジル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オンの光学活性体（１．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を順次加え、さらに１時間撹拌した。この反応混合液に亜硫酸水素ナトリウム（８１５ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルのみ）で精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテル／酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１０／１／５、１０ｍｌ）を加え、撹拌した。この懸濁液から固体をろ取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（３７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　０．８３－０．８９　（ｍ，　３Ｈ），　０．９４－０．９７　（ｍ，　１Ｈ），　３．０７－３．１１　（ｍ，　１Ｈ），　３．４２－３．５１　（ｍ，　２Ｈ），　３．７５　（ｓ，　３Ｈ），　３．７８　（ｓ，　３Ｈ），　４．２８　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．８９　Ｈｚ），　４．３４　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　１４．８９　Ｈｚ），　６．４９　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．３７，　２．３３　Ｈｚ），　６．５７　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　２．３３　Ｈｚ），　７．０４　（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　８．３７　Ｈｚ），　１２．５６　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
　（８）４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸の光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000272

　５－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸の光学活性体（３７２ｍｇ）にアニソール（１５９μｌ）、トリフルオロ酢酸（５．６ｍｌ）を室温で順次加え、８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。析出した固体をろ取することにより、表題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　０．７７－０．８２　（ｍ，　３Ｈ），　０．８６－０．９１　（ｍ，　１Ｈ），　３．１２　（ｔ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　６．７５　Ｈｚ），　３．４８　（ｄ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　６．７５　Ｈｚ），　７．７０　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ），　１２．５１　（ｂｒ　ｓ，　１Ｈ）。
　（９）１－フェニル－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000273

　製造例２と同様にして得られた５－ヨード－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾ－ル－３－イルアミン（２２１ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２．２ｍｌ）溶液に、製造例２８で得られた４，４，５，５－テトラメチル－２－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－［１，３，２］ジオキサボロラン（２６９ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４３．４ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．４ｍｇ）を室温で順次加え、１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトろ過し、酢酸エチルで溶出した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、表題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：　３．６６　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　３．７７　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ），　４．５７　（ｓ，　２Ｈ），　５．９２　（ｓ，　１Ｈ），　７．１２－７．３３　（ｍ，　９Ｈ）。
　（１０）４－オキソ－５－アザビスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸｛１－フェニル－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝アミドの光学活性体
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000274

　１－フェニル－５－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イルアミン（１９．５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．２ｍｌ）溶液に、４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－カルボン酸の光学活性体（１０．５ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１６．１ｍｇ）を室温で順次加え、０．５時間撹拌した。この反応混合物に水を加えた後、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することで、表題化合物（１５．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－Ｄ６）　δ：　０．６６－０．７１　（ｍ，　１Ｈ），　０．７８－０．８２　（ｍ，　１Ｈ），　０．８８－０．９９　（ｍ，　２Ｈ），　３．３３－３．３７　（ｍ，　１Ｈ），　３．５０－３．５４　（ｍ，　１Ｈ），　３．５６－３．６０　（ｍ，　１Ｈ），　３．９７　（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ　＝　９．３　Ｈｚ），　４．６１　（ｓ，　２Ｈ），　６．９３　（ｓ，　１Ｈ），　７．１５－７．１７　（ｍ，　１Ｈ），　７．２２－７．２６　（ｍ，　３Ｈ），　７．３１－７．４１　（ｍ，　５Ｈ），　７．７２　（ｓ，　１Ｈ），　１０．７３　（ｓ，　１Ｈ）。
　実施例９～２３４及び２５１～６０５の化合物を、上記製造例と同様にして製造した。実施例９～２３４の化合物を実施例１～８の化合物とともに以下の表１に示す。実施例２５１～６０５の化合物を実施例２３５～２５０の化合物とともに以下の表２に示す。
[表１]
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000275

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[表２]
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000362

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　表２中、構造情報Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ（実施例２５５、２５６、２７５、２７７、３０７、３０９、３９７、３９８、４０４及び４０５）は、カルボニル基のα位の不斉炭素原子に由来する鏡像異性体についての情報である。該鏡像異性体は上記製造方法３－１の補助工程２と同様の方法で単離精製した。
構造情報Ａ（実施例２５５及び２５６）
　実施例２５５は、下記化合物［６０］又は化合物［６１］の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）の高極性成分を用いて合成した。実施例２５６は低極性成分を用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000474
構造情報Ｂ（実施例２７５及び２７７）
　実施例２７５は、下記化合物［６２］又は化合物［６３］の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン/酢酸エチル＝１/３）の低極性成分を用いて合成した。実施例２７７は高極性成分を用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000475
構造情報Ｃ（実施例３０７及び３０９）
　実施例３０７は、下記化合物［６４］又は化合物［６５］の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）の低極性成分を用いて合成した。実施例３０９は高極性成分を用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000476
構造情報Ｄ（実施例３９７及び３９８）
　実施例３９７は、下記化合物［６６］又は化合物［６７］の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン/酢酸エチル＝３/７）の低極性成分を用いて合成した。実施例３９８は高極性成分を用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000477
構造情報Ｄ（実施例４０４及び４０５）
　実施例４０４は、下記化合物［６８］又は化合物［６９］の内、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム/酢酸エチル＝１/１）の低極性成分を用いて合成した。実施例４０５は高極性成分を用いて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000478
［試験例］：
　被験化合物のＳＧＬＴ１阻害活性（ＩＣ５０値）は、ＳＧＬＴ１によって輸送されるα－メチル－Ｄ－グルコピラノシドのラベル体（１４Ｃ－ＡＭＧ）の細胞内取り込み量を基に算出した。
１）ヒトＳＧＬＴ１発現プラスミドの構築
　ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ）によりｐＣＭＶ６－ｈＳＧＬＴ１（ＯｒｉＧｅｎｅ社）を鋳型とし、ベクター由来のＫｏｚａｃ　ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ配列の前にＮｈｅＩ認識切断配列を，ヒトＳＧＬＴ１のタンパク質翻訳領域の直後に終止コドンＴＡＧとＳａｌＩ認識切断配列を付加したヒトＳＧＬＴ１を含むＤＮＡ断片を増幅した。精製したＤＮＡ断片を制限酵素ＮｈｅＩとＳａｌＩで消化し、ＮｈｅＩとＸｈｏＩで消化したｐｃＤＮＡ３．１（＋）と連結してヒトＳＧＬＴ１発現プラスミドｐｃＤＮＡ－ｈＳＧＬＴ１を構築した。ベクターに挿入したヒトＳＧＬＴ１の塩基配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録のヒトＳＧＬＴ１配列（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　ｎｕｍｂｅｒ　ＮＭ＿０００３４３）のタンパク質翻訳領域と完全に一致し、また、ベクターとの接続部分の配列も想定どおりであった。
２）ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞株の樹立
　ヒトＳＧＬＴ発現プラスミドｐｃＤＮＡ－ｈＳＧＬＴ１をそれぞれＣＨＯ－Ｋ１細胞にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクションし、Ｇ４１８（ナカライテスク）存在下で薬剤耐性細胞株を選抜した。得られた薬剤耐性細胞株から、細胞あたりの１４Ｃ－ＡＭＧ取り込み量と、ＳＧＬＴ阻害剤であるｐｈｌｏｒｉｚｉｎ添加時の１４Ｃ－ＡＭＧ取り込み量の比（Ｓ／Ｂ比）が最も高い細胞株をヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞株として選抜した。
３）ＳＧＬＴ１阻害活性の評価
　ヒトＳＧＬＴ１安定発現細胞株をＢｉｏＣｏａｔＴＭ　Ｐｏｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓｉｎｅ　９６　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ　ｗｉｔｈ　Ｌｉｄ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ社）に５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。培地を１００μＬ／ｗｅｌｌのＮａ（－）ｂｕｆｆｅｒ（１４０ｍＭ　ｃｈｏｌｉｎｅ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ、２ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＣａＣｌ２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）に交換し３７℃，５％ＣＯ２で２０分間静置した。Ｎａ（－）ｂｕｆｆｅｒを除去後、ＢＳＡを含むＮａ（＋）ｂｕｆｆｅｒ（１４０ｍＭ　ＮａＣｌ、２ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＣａＣｌ２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）を用いて調製した被験物質溶液を４０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。更に、８ｋＢｑの１４Ｃ－ＡＭＧ及び２ｍＭ　ＡＭＧを含むＮａ（＋）ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ／ｗｅｌｌ加えて混和した。ブランクには、ＢＳＡを含むＮａ（－）ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、更に８ｋＢｑの１４Ｃ－ＡＭＧ及び２ｍＭ　ＡＭＧを含むＮａ（－）ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ／ｗｅｌｌ加えて混和した。３７℃、５％ＣＯ２で１時間静置した後、１００μＬ／ｗｅｌｌの氷冷したｗａｓｈ　ｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭ　ＡＭＧ、　１４０ｍＭ　ｃｈｏｌｉｎｅ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ、２ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＣａＣｌ２、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）で細胞を２回洗浄して反応を停止した。５０μＬ／ｗｅｌｌの０．２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を添加して細胞ライセートを調製した。１４Ｃ－ＡＭＧの取り込み能評価には、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－４０（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社）を１００μＬ／ｗｅｌｌ分注したＯｐｔｉＰｌａｔｅ９６（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社）に細胞ライセートを全量移し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ　ＮＸＴ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ社）で１４ＣのＣＰＭを測定した。
　各処置をしたウェルのＣＰＭの平均値からブランクウェルのＣＰＭの平均値を差し引いた値をデータとした。被験物質の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した：[(Ａ－Ｂ)/Ａ]×１００、Ａは溶媒対照のデータ、Ｂは被験物質処置のデータ。被験物質のＩＣ５０値（５０％阻害濃度）は，阻害率が５０％を挟む２点の濃度とその阻害率から算出した。実施例１～２３４及び２４９～６０５の化合物についての結果を以下の表３及び４にそれぞれ示した。
[表３]
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000479

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000480

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000481

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000482

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000483

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000484

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000485
[表４]
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000486

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000487

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000488

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000489

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000490

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000491

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000492

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000493

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000494

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000495
　本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
２）微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
４）カルメロースカルシウム　　　　　　　　　　　　４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　１ｇ
　１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＳＧＬＴ１阻害作用を有することから、ＳＧＬＴ１活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、ＩＩ型糖尿病等の糖尿病、肥満症、糖尿病性合併症（例えば、細小血管症として知られる網膜症、腎症及び神経障害、並びに大血管症として知られる脳血管障害、虚血性心疾患及び下肢閉塞性動脈硬化症）、肥大型心筋症、虚血性心疾患、癌及び便秘の治療及び／又は予防に有用である。

Claims (20)

  1. 　下記一般式［Ｉｂ］で示される化合物又はその医薬上許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001

    ［式中、
    環Ｃｙは、
    （１）Ｃ６－１０アリール、
    （２）Ｃ３－８シクロアルキル、又は
    （３）Ｃ３－８シクロアルケニルであり、
    ｎ１は、０、１、２、３又は４であり、
    Ｒ１ａは、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）ヒドロキシ基、
    （３）カルボキシ基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基、
    （５）Ｃ２-８アルケニル基、
    （６）Ｃ２-８アルキニル基、
    （７）Ｃ１－６アルコキシ基、
    （８）Ｃ３－６シクロアルキル基、
    （９）ハロＣ１－６アルキル基、
    （１０）ヒドロキシＣ１－６アルキル基、
    （１１）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
    （１２）ハロＣ１-６アルコキシＣ１-６アルキル基、
    （１３）Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルキル基、
    （１４）ハロＣ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルキル基、
    （１５）ハロＣ１-６アルキルアミノＣ１-６アルキル基、
    （１６）Ｃ３-６シクロアルキルＣ２-６アルキニル基、
    （１７）ハロＣ１－６アルコキシ基、
    （１８）カルボキシＣ１－６アルコキシ基、
    （１９）Ｃ１-６アルキルスルファニル基、
    （２０）Ｃ１-６アルキルスルホニル基、
    （２１）ハロＣ１-６アルキルスルホニル基、
    （２２）Ｃ１-8アルキルカルボニル基、
    （２３）Ｃ１-６アルキルオキシカルボニル基、
    （２４）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    　（式中、
    　Ｒ５は、
    　　（ａ）水素原子、又は
    　　（ｂ）Ｃ１-６アルキル基であり、
    　Ｒ６は、
    　　（ａ）Ｃ１-６アルキル基、又は
    　　（ｂ）ハロＣ１-６アルキル基である）
    　で示される基であり、
    （２５）飽和複素環Ｃ１-６アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）、又は
    （２６）飽和複素環オキシＣ１-６アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）であり、
    但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１aは同一であっても異なってもよく、
    Ｒ２ａは、
    （１）Ｃ１－８アルキル基、
    （２）Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－６アルキル基、
    （３）Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキル基、
    （４）飽和複素環Ｃ１－６アルキル基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）、
    （５）Ｃ３－８シクロアルキル基、
    （６）ハロＣ１－６アルキル基、
    （７）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
    （８）ハロＣ３－８シクロアルキル基、
    （９）Ｃ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）ヒドロキシ基、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル基、
    　（ｄ）Ｃ２-８アルケニル基、
    　（ｅ）Ｃ２-６アルキニル基、
    　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ基
    　（ｇ）ハロＣ１-６アルキル基、
    　（ｈ）Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル基、
    　（ｉ）ハロＣ１-６アルコキシ基、
    　（ｊ）ヒドロキシＣ１-６アルコキシ基、
    　（ｋ）Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルコキシ基、
    　（ｌ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基、
    　（ｍ）Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシ基、
    　（ｎ）Ｃ１-６アルキルスルファニルＣ１-６アルコキシ基、
    　（ｏ）Ｃ１-６アルキルスルホニルＣ１-６アルコキシ基、
    　（ｐ）Ｃ６－１０アリールＣ１-６アルコキシＣ１-６アルコキシ基、
    　（ｑ）飽和複素環Ｃ１-６アルコキシ基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環であり、１乃至２個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい）、
    　（ｒ）飽和複素環オキシ基（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環である）、
    　（ｓ）Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基、
    　（ｔ）Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシ基、及び
    　（ｕ）Ｃ１-６アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）、又は
    （１０）飽和複素環基であり（該飽和複素環は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個有する４員乃至６員の飽和複素環であり、１乃至４個のＣ１－６アルキル基で置換されてもよい）、

    環Ｃｙａは、
    ｛（１）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    　（式中、
    　ｍ２は、１、２又は３であり、
    　ｍ３は、１、２又は３であり、
    　ｎ３は、１又は２である）
    　で示される基、

    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    　（式中、
    　ｍ４は、０、１、２又は３であり、
    　ｍ５は、０、１又は２であり、
    　但し、ｍ４とｍ５の総和は、１以上である）
    　で示される基、

    （３）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    　（式中、
    　ｍ４は、０、１、２又は３であり、
    　ｍ５は、０、１又は２であり、
    　但し、ｍ４とｍ５の総和は、１以上である）
    　で示される基、

    （４）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    　（式中、
    　ｍ６は、０、１又は２であり、
    　ｍ７は、０、１又は２であり、
    　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
    　で示される基、

    （５）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    　（式中、
    　ｍ６は、０、１又は２であり、
    　ｍ７は、０、１又は２であり、
    　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
    　で示される基、

    （６）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    　（式中、
    　ｍ８は、１又は２であり、
    　ｍ９は、１又は２である）
    　で示される基、又は

    （７）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    　（式中、
    　ｍ８は、１又は２であり、
    　ｍ９は、１又は２である）
    　で示される基であり、

    ｎ２は、０、１、２、３又は４であり、
    Ｒ３ａは、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１－６アルキル基、又は
    （３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、
    但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ａ
    は同一であっても異なってもよい。

    Ｒ３ｂは、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１－６アルキル基（Ｒ３ｂが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい）、又は
    （３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、或いは、
    （４）２つのＲ３ｂが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい。

    但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ｂは同一であっても異なってもよい。

    Ｒ４ｂは、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１－６アルキル基、
    （３）カルボキシＣ１－６アルキル基、
    （４）ハロＣ１－６アルキル基、又は
    （５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基である｝
    である］。
  2. 　環Ｃｙａが、
    ｛（１）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    　（式中、
    　ｍ４は、０、１、２又は３であり、
    　ｍ５は、０、１又は２であり、
    　但し、ｍ４とｍ５の総和は、１以上である）
    　で示される基、

    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    　（式中、
    　ｍ６は、０、１又は２であり、
    　ｍ７は、０、１又は２であり、
    　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
    　で示される基、

    （３）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    　（式中、
    　ｍ６は、０、１又は２であり、
    　ｍ７は、０、１又は２であり、
    　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
    　で示される基、

    （４）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    　（式中、
    　ｍ８は、１又は２であり、
    　ｍ９は、１又は２である）
    　で示される基、又は

    （５）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    　（式中、
    　ｍ８は、１又は２であり、
    　ｍ９は、１又は２である）
    　で示される基であり、

    ｎ２は、０、１、２、３又は４であり、
    Ｒ３ａは、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１－６アルキル基、又は
    （３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、
    但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ａ
    は同一であっても異なってもよい。

    Ｒ３ｂは、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１－６アルキル基（Ｒ３ｂが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい）、又は
    （３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、或いは、
    （４）２つのＲ３ｂが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい。

    但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ｂは同一であっても異なってもよい。

    Ｒ４ｂは、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１－６アルキル基、
    （３）カルボキシＣ１－６アルキル基、
    （４）ハロＣ１－６アルキル基、又は
    （５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基である｝
    である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. 　環Ｃｙａが、
    ｛（１）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
    　（式中、
    　ｍ４は、０、１、２又は３であり、
    　ｍ５は、０、１又は２であり、
    　但し、ｍ４とｍ５の総和は、１以上である）
    　で示される基、

    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
    　（式中、
    　ｍ６は、０、１又は２であり、
    　ｍ７は、０、１又は２であり、
    　但し、ｍ６とｍ７の総和は、１以上である）
    　で示される基、

    ｎ２は、０、１、２、３又は４であり、
    Ｒ３ａは、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１－６アルキル基、又は
    （３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、
    但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ａ
    は同一であっても異なってもよい。

    Ｒ３ｂは、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１－６アルキル基（Ｒ３ｂが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい）、又は
    （３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、或いは、
    （４）２つのＲ３ｂが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい。

    但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ｂは同一であっても異なってもよい。

    Ｒ４ｂは、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１－６アルキル基、
    （３）カルボキシＣ１－６アルキル基、
    （４）ハロＣ１－６アルキル基、又は
    （５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基である｝
    である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. 　環Ｃｙａが、
    ｛（１）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
    　（式中、
    　ｎ２は、０、１、２、３又は４である）
    で示される基，又は

    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
    　（式中、
    　ここで、ｎ２は、０又は１である）
    で示される基であり，

    　Ｒ３ａは、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１－６アルキル基、又は
    （３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、

    　Ｒ３ｂは、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１－６アルキル基（Ｒ３ｂが結合する炭素に隣り合う炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい）、又は
    （３）ヒドロキシＣ１－６アルキル基であり、或いは、
    （４）２つのＲ３ｂが同一炭素上に結合する場合、それらの結合する炭素と一緒になってＣ３－６シクロアルキル基を形成してもよい。

    但し、ｎ２が２、３又は４の時、各Ｒ３ｂは同一であっても異なってもよい。

    　Ｒ４ｂは、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１－６アルキル基、
    （３）カルボキシＣ１－６アルキル基、
    （４）ハロＣ１－６アルキル基、又は
    （５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基である｝
    である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 　環ＣｙがＣ６－１０アリールである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. 　環Ｃｙがフェニルである、請求項５記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. 　Ｒ１ａが、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）Ｃ１－６アルキル基、
    （３）Ｃ１－６アルコキシ基、
    （４）ハロＣ１－６アルキル基、
    （５）Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、
    （６）ハロＣ１-６アルコキシＣ１-６アルキル基、又は
    （７）ハロＣ１－６アルコキシ基であり、
    但し、ｎ１が２、３又は４の時、各Ｒ１ａは同一であっても異なってもよい、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 　Ｒ２ａが、Ｃ６－１０アリール基（該Ｃ６－１０アリール基は
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、及び
    　（ｄ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  9. 　Ｒ２ａが、フェニル基（該フェニル基は
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ基、及び
    　（ｄ）カルボキシＣ１－６アルコキシ基から選ばれる置換基で１乃至４置換されてもよい）である、請求項８記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  10. 　下記化学構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022

    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  11. 　請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
  12. 　請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、ＳＧＬＴ１阻害剤。
  13. 　請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含む、糖尿病の治療剤又は予防剤。
  14. 　糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項１３記載の治療剤又は予防剤。
  15. 　医薬上有効量の、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、ＳＧＬＴ１の阻害方法。
  16. 　医薬上有効量の、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療方法又は予防方法。
  17. 　糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項１６記載の方法。
  18. 　ＳＧＬＴ１阻害剤を製造するための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
  19. 　糖尿病治療剤又は予防剤を製造するための請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
  20. 　糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項１９記載の使用。
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