[go: up one dir, main page]

WO2012020820A1 - ヘテロアリール－ピラゾール誘導体 - Google Patents

ヘテロアリール－ピラゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2012020820A1
WO2012020820A1 PCT/JP2011/068343 JP2011068343W WO2012020820A1 WO 2012020820 A1 WO2012020820 A1 WO 2012020820A1 JP 2011068343 W JP2011068343 W JP 2011068343W WO 2012020820 A1 WO2012020820 A1 WO 2012020820A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
methyl
pyrazol
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2011/068343
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
年男 中村
一成 坂上
一豪 小西
加奈子 山本
誠治 増田
洋平 松田
久美子 岡田
剛 柴田
裕之 太田
明登 安原
博 川元
英明 天田
洋樹 浦部
梨絵 西川
修平 柏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US13/814,869 priority Critical patent/US20130137865A1/en
Priority to EP11816483.9A priority patent/EP2604602A4/en
Priority to JP2012528711A priority patent/JPWO2012020820A1/ja
Publication of WO2012020820A1 publication Critical patent/WO2012020820A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an antagonistic action on a group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a mood disorder (depressive disorder, bipolar) containing them as an active ingredient sexual disorder), anxiety disorder (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive impairment
  • mGlu group II metabotropic glutamate
  • bipolar containing them as an active ingredient
  • sexual disorder sexual disorder
  • anxiety disorder general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.
  • schizophrenia Alzheimer's disease
  • cognitive impairment relates to a preventive or therapeutic agent for diseases such as dementia, drug dependence, convulsions, tremor, pain, and sleep disorders.
  • Glutamate is known as one of the major excitatory neurotransmitters that regulate higher-order functions such as memory and learning in the mammalian central nervous system.
  • Glutamate receptors are ionotropic receptors (iGlu receptors) and G-protein coupled receptors (GPCRs), which are metabotropic receptors (metabolic glutamate receptors). ) are roughly divided.
  • iGlu receptor is based on its agonist specificity, N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropion There are three types of receptors: acid ( ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isopropylpropionic acid (AMPA)) receptors and kainate receptors.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isopropylpropionic acid
  • the mGlu receptor has eight subtypes (mGlu1 to 8), and group I (mGlu1, mGlu5), group II (mGlu2, mGlu3) and group III (mGlu4) depend on the signal transduction system and pharmacological properties to be coupled. , MGlu6, mGlu7, mGlu8). Group II and Group III mGlu receptors are expressed primarily as autoreceptors or heteroreceptors at nerve endings, suppress adenylate cyclase through Gi proteins, and regulate specific K + or Ca 2+ channel activity. ing.
  • Non-patent Document 1 the concentration of glutamate in cerebrospinal fluid and plasma in patients with mental disorders such as mood disorders, anxiety disorders, and schizophrenia has changed, suggesting abnormal glutamate neuronal function in mental disorders.
  • Group II mGlu receptor antagonists exhibit antidepressant and anxiolytic effects in various animal models (Non-patent Document 1), so Group II mGlu receptor antagonists are novel. The possibility of becoming an antidepressant and anxiolytic is suggested. Furthermore, the efficacy as a cognitive function enhancer (dementia, Alzheimer's disease) of a group II mGlu receptor antagonist is also suggested (nonpatent literature 2).
  • Patent Documents 1 to 5 Recently, compounds having group II mGlu receptor antagonistic activity have been reported in Patent Documents 1 to 5 and the like. However, these patent documents do not disclose or suggest any compound having a heteroaryl-pyrazole skeleton.
  • the object of the present invention is to find a novel compound that antagonizes Group II mGlu receptor, mood disorder (depressive disorder, bipolar disorder, etc.), anxiety disorder (generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, society) Anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, convulsions, tremor, pain, and sleep disorders To provide a useful preventive or therapeutic agent.
  • mood disorder depressive disorder, bipolar disorder, etc.
  • anxiety disorder generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, society
  • Anxiety disorder post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.
  • schizophrenia Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, convulsions, tremor, pain, and sleep disorders
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
  • Ring A represents a phenyl group or a heteroaryl group (wherein the phenyl group or heteroaryl group is a —SO 2 NR a R b , —SO 2 R c , —NR d SO 2 R e , or a C 1-6 alkyl group) , C 1-6 alkoxy group, —NR a1 R b1 , 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a halogen atom.)
  • R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R a1 and R b1 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-7 alkanoyl group or a C 1-6 alkylsulfonyl group
  • R c represents a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R d represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or SO 2 R e
  • R e represents a C 1-6 alkyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
  • Ring A is a phenyl group or a heteroaryl group (wherein the phenyl group or heteroaryl group is —SO 2 NR a R b , —SO 2 R c , —NR d SO 2 R e , C 1-6 alkyl group)
  • R a and R b are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group is an amino group, a mono-C 1-6 alky
  • R c represents a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R d represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R e represents a C 1-6 alkyl group
  • R f represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • n1 to n5 are the same or
  • Ring A is a phenyl group or a 6-membered heteroaryl group (wherein the phenyl group or 6-membered heteroaryl group is —SO 2 NR a R b , —SO 2 R c , —NR d SO 2 R e , C 1 -6 substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of an alkyl group, an amino group and a halogen atom, and the definitions of R a , R b , R c , R d and R e are the above (1 Or the same as (2).) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (2) above,
  • Mood disorder anxiety disorder, schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, comprising the compound according to any one of (1) to (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient It is a preventive or therapeutic agent for drug dependence, convulsions, tremor, pain, or sleep disorder.
  • the present compound and pharmaceutically acceptable salts thereof have been found to have strong group II mGlu receptor antagonistic activity.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “C 1-6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, Examples include hexyl group, isopropyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1,2-dimethylpropyl group and the like.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, or a pentyloxy group. Hexyloxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, sec-butoxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, 1,2-dimethylpropoxy group and the like.
  • the “mono-C 1-6 alkylamino group” is an amino group substituted with one C 1-6 alkyl group, and examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, Pentylamino group, hexylamino group, isopropylamino group, isobutylamino group, tert-butylamino group, sec-butylamino group, isopentylamino group, neopentylamino group, tert-pentylamino group, 1,2-dimethylpropyl An amino group etc. are mentioned.
  • the “di-C 1-6 alkylamino group” is an amino group substituted with two independent C 1-6 alkyl groups, such as a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a dibutyl group.
  • Amino group dipentylamino group, dihexylamino group, diisopropylamino group, diisobutylamino group, di-tert-butylamino group, di-sec-butylamino group, di-isopentylamino group, di-neopentylamino group, di- -Tert-pentylamino group, di-1,2-dimethylpropylamino group, ethylmethylamino group, isopropylmethylamino group, isobutylisopropylamino group and the like.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” is a carbonyl group bonded to the above “C 1-6 alkoxy group”, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and an isopropoxycarbonyl group.
  • the “mono-C 1-6 alkylaminocarbonyl group” is a carbonyl group bonded to the above “mono-C 1-6 alkylamino group”, and examples thereof include a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, and an isopropylaminocarbonyl group. Groups and the like.
  • the “di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group” is a carbonyl group bonded to the above “di-C 1-6 alkylamino group”, for example, dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, dipropylaminocarbonyl group. Group, diisopropylaminocarbonyl group, diisobutylaminocarbonyl group and the like.
  • the “C 3-6 cycloalkyl group” is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the “C 2-7 alkanoyl group” is a linear or branched alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a pivaloyl group. .
  • C 1-6 alkylsulfonyl group is a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and the like. Can be mentioned.
  • the “aryl group” is a monocyclic to tetracyclic aromatic carbocyclic group composed of 6 to 18 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, a tetracenyl group. And pyrenyl group.
  • Heteroaryl group '' means a monocyclic or fused-ring aromatic heterocyclic group, for example, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, thienyl group, pyrrolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, Pyrazolyl group, imidazolyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group, quinolyl group , Isoquinolyl group, naphthyridinyl group, quinazolinyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, indolyl group, benzoxazolyl group, benzisoxazolyl group, 1H-in
  • Heteroarylene means a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the above “heteroaryl group”.
  • 6-membered heteroaryl group means a 6-membered aromatic heterocyclic group, and examples thereof include a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, and a pyrazinyl group.
  • the “5-membered heteroaryl group” means a 5-membered aromatic heterocyclic group such as thienyl group, pyrrolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, furyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group.
  • “5-membered heteroarylene” means a divalent group formed by removing any one hydrogen atom from the “5-membered heteroaryl group”.
  • the “partially saturated condensed polycyclic heteroaryl group” is a condensed polycyclic aromatic heterocyclic group having a single ring in which a part of the bonds constituting the ring is saturated, and is 1 to 3
  • the oxo group may be substituted.
  • “Saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring which is formed together with the nitrogen atom to be bonded and may further contain one or more nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom” means, for example, pyrrolidinyl group, piperidino group 1-piperazinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl group and the like.
  • Examples of the “4- to 6-membered saturated heterocycle” include azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group and thiomorpholinyl group.
  • the “4- to 6-membered cyclic ether group” means an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, and a tetrahydropyranyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
  • R 2 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms);
  • Ring A is a phenyl group or a 6-membered heteroaryl group (wherein the phenyl group or 6-membered heteroaryl group is —SO 2 NR a R b , —SO 2 R c , —NR d SO 2 R e , C 1 -6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, —NR a1 R b1 , optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a halogen atom.) Or a pyri
  • R a1 and R b1 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-7 alkanoyl group or a C 1-6 alkylsulfonyl group
  • R c is a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • R d is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R e is a C 1-6 alkyl group
  • Y 3 is a 5-membered heteroarylene
  • Preferred Y 1 and Y 2 combinations are: Y 1 is — (CH 2 ) 2 —, —CH 2 —NH—, —NH—CH 2 —, —CH 2 —O—, —O—CH 2 —, ethynylene, phenylene or 5-membered heteroarylene, Y 2 is a phenyl group or a pyridyl group (wherein the
  • Y 1 is a bond
  • Y 2 is a pyridyl group, an isoindolin-2-yl group or a 2,3-dihydro-1H-benzo [f] isoindol-2-yl group ⁇ wherein the pyridyl group, isoindoline-2-yl group or 2
  • the 3-dihydro-1H-benzo [f] isoindol-2-yl group includes a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group (wherein the C 1-6 alkyl group , A C 3-6 cycloalkyl group or a C 1-6 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.), 1 to 3 selected from the group consisting of a cyano group and a halogen atom It may be substituted with a substituent. ⁇ .
  • the compound of the present invention may have stereoisomers such as tautomers and geometric isomers, and optical isomers, and the present invention includes these isomers. Also included are various hydrates, solvates and polymorphic substances of the inventive compounds and their salts. Furthermore, the compound [I] of the present invention may be labeled with an isotope (eg, D, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 125 I, etc.). Good.
  • an isotope eg, D, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 125 I, etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt means a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound [I] or pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be formulated as it is or together with a pharmaceutically acceptable carrier according to a method known per se.
  • pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients in solid formulations (eg, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silica Acid), lubricant (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica), binder (eg, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl) Pyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, etc.), disintegrants (eg starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose Sodium, carboxymethyl starch sodium, low substituted
  • preservatives for example, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, etc.
  • antioxidants for example, sulfites, Ascorbic acid etc.
  • coloring agents sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like
  • the compound [I] or pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenous, topical, rectal administration, etc.).
  • the dosage form includes, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, powders, troches, capsules (including soft capsules), liquids, injections (for example, subcutaneous injections, intravenous injections) Injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, etc.), external preparations (eg, nasal preparations, transdermal formulations, ointments, creams, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.) ), Sustained-release agents (eg, sustained-release microcapsules, etc.), pellets, infusions, etc., all of which can be produced by conventional formulation techniques (eg, the method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, etc
  • the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, patient age, weight and symptoms. For example, when treating an adult patient, the dose is 1 to 2000 mg per day, and this amount is administered once or divided into several times a day.
  • Group II mGlu receptor antagonist When Group II mGlu receptor antagonist is used as an active pharmaceutical ingredient, it is not intended for use only in humans, but in other animals other than humans (cats, dogs, cows, chickens, fish, etc.) Can also be used.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be synthesized, for example, by the method shown below, but the production method of the compound of the present invention is not limited thereto.
  • “Inert solvent” means, for example, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, pyridine; hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, cyclohexane; dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc.
  • Halogenated hydrocarbon solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane; ester solvents such as ethyl acetate and ethyl formate; methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert- Alcohol solvents such as butyl alcohol and ethylene glycol; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylacetamide; sulfos such as dimethyl sulfoxide Sid solvents; acetonitrile, nitriles and water, such as propionitrile, and also these homogeneous and heterogeneous mixed solvents.
  • inert solvents are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • Examples of the “base” include hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium Alkali metal or alkaline earth metal amides such as hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, or alkaline earth Lower metal alkoxides; alkyl lithiums such as butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, methyl lithium; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, Beauty hydroxide Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium carbonate; alkaline metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbon
  • amines such as non-5-ene (DBN) and N, N-dimethylaniline; quaternary ammonium salts such as tetra-n-butylammonium fluoride and benzyltrimethylammonium hydroxide; pyridine, imidazole, 2, And basic heterocyclic compounds such as 6-lutidine.
  • bases are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and acetic acid. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • rings A, R 1 , R 2 , Y 1 and Y 2 are as defined above.
  • R 3 represents a protecting group for a carboxy group such as a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, John Willy and Sons (John Wiley & Sons, INC.) ⁇ .
  • X 1 represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Step 1 Compound (2) is reacted with a halogenating agent such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, etc.
  • compound (2) can be produced by reacting compound (1) with a halogenating agent such as iodine monochloride, iodine or bromine in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • a halogenating agent such as iodine monochloride, iodine or bromine
  • the compound (1) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 2 Compound (3) is compounded with Compound (2), carbon monoxide and R in an inert solvent in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, and optionally using a ligand of a palladium catalyst.
  • the palladium catalyst examples include palladium (II) acetate, dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), dichlorobisacetonitrile palladium (II), tetrakistriphenylphosphine palladium (0), and the like.
  • Examples of the ligand include triphenylphosphine, tributylphosphine, 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl (BINAP), 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp) and the like.
  • BINAP 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl
  • dppf 1,1 ′ -Bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • dppp 1,3-bis (diphenylphosphino) propane
  • Step 3 Compound (4) is a variety of organic synthesis methods known to those skilled in the art for protecting group R 3 of the carboxy group of compound (3) ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition , See John Wiley & Sons, Inc. ⁇ . Further, for example, the compound (4) can be directly produced by a carbonylation reaction using carbon monoxide of the compound (2) ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999, See John Wiley & Sons, INC. ⁇ . Step 4: The compound [II] of the present invention can be produced by a subsequent intramolecular cyclization reaction after an amidation reaction known to those skilled in the art of the compound (4) and the compound (5) in an inert solvent.
  • the compound (5) a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • the amidation reaction is, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluro in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • HATU Nium hexafluorophosphoric acid
  • HBTU N, N′-dicyclohexylcarbodiimide
  • DCC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • EDC ⁇ HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • CDI carbonyldiimidazole
  • the intramolecular cyclization reaction is, for example, a cyclization reaction of an amide compound using an acid or a base as necessary in an inert solvent under heating or non-heating conditions.
  • the compound [II] of the present invention can be obtained by using compound (2), carbon monoxide and compound (5) in an inert solvent in the presence of a palladium catalyst and a base and using a ligand of a palladium catalyst as necessary. ) Can be directly reacted (see Tetrahedron Letters, 1998, 39, 3931-3934).
  • the compound [II] of the present invention can be produced by the following method.
  • Step 5 The compound [II] of the present invention is prepared by a condensation reaction known to those skilled in the art of compound (3) and compound (5) in the presence of a base in an inert solvent, followed by an intramolecular cyclization reaction. Can do. ⁇ See Comprehensive Organic Transformations Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • the compound (5) a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • the compound (1 ′) can be produced by the following method.
  • R 1 , R 2 and Y 2 are as defined above.
  • Y 1a represents phenylene, heteroarylene, or a bond.
  • Y 2 is an aryl group or a heteroaryl group (wherein the aryl group or heteroaryl group is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 Alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, mono-C 1-6 alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 alkylamino group A carbonyl group, a pyrrolidonyl group (wherein the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, mono-C 1-6 alkylamino group, di- The —C 1-6 alkyla
  • X 2 represents a leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom or organic sulfonyloxy group (methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.).
  • M represents a metal atom used in the coupling reaction, and examples of the compound (6) include a magnesium reactant, a zinc reactant, a boron reactant to which boric acid or a borate ester is bonded, a tin reactant, and the like.
  • Step 6 Compound (1 ′) is obtained by coupling reaction of Compound (6) and Compound (7) in an inert solvent, in the presence or absence of a base, using a palladium catalyst and optionally a ligand. Can be manufactured.
  • the coupling reaction include coupling reaction conditions known to those skilled in the art. For example, ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999, John Willy and Sons (John Wiley & Sons, INC.) ⁇ Or the like, a method according to the method, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound (6) and the compound (7) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art can be used.
  • the palladium catalyst include palladium acetate (II), palladium chloride (II), bis (triphenylphosphine) palladium acetate (II), bis (triphenylphosphine) palladium chloride (II), and tris (dibenzylideneacetone).
  • ligand examples include triphenylphosphine, 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl (BINAP), and the like. ), 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 9,9-dimethyl 4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene (Xantphos), and the like.
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-1) can be produced by the following method.
  • Step 7 Compound (9) can be produced from compound (6) and compound (8) by the same method as in Step 6 in ⁇ Scheme 3>.
  • the compound (6) and the compound (8) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 8 Compound (1-1) can be produced by a catalytic reduction reaction of Compound (9) in an inert solvent, in the presence of a transition metal catalyst, in a hydrogen atmosphere, at normal pressure or under pressure ⁇ Complihen See the Comprehensive Organic Transformations Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • the transition metal catalyst include palladium carbon, palladium hydroxide, palladium black, palladium-fibroin, platinum (IV) oxide, Raney nickel, and the like.
  • compound (9) can be produced by the following method.
  • Step 9 Compound (9) can be produced by a Wittig reaction of compound (10) and compound (11) in the presence of a base in an inert solvent.
  • a base in an inert solvent.
  • the compound (10) and the compound (11) a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-1) can be produced by the following method.
  • Step 10 Compound (13) is reacted with a halogenating agent such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, iodine or bromine in the presence of a base in an inert solvent.
  • a halogenating agent such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, iodine or bromine
  • a base in an inert solvent can be manufactured.
  • the compound (12) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 11 Compound (15) is a cup of compound (13) and compound (14) in an inert solvent, in the presence or absence of a base, in the presence of a transition metal catalyst, and optionally using a ligand. It can be produced by a ring reaction.
  • the compound (12) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used. ⁇ See Comprehensive Organic Transformations Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • transition metal catalyst examples include dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), dichlorobisacetonitrile palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium chloride (II), copper powder, copper chloride (I ), Copper (I) bromide, copper (I) iodide, copper (I) acetate and the like.
  • Step 12 Compound (1-1) can be produced from compound (15) by the same method as in Step 8 in ⁇ Scheme 4>.
  • the compound (1) when represented by the formula (1-2) or (1-3), it can be produced by the following method.
  • R 1 , R 2 and X 2 are as defined above.
  • R 4 and R 4 ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, or mono-C 1- 6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, mono-C 1-6 alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group, pyrrolidonyl group (wherein the C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, mono-C 1-6 alkyl An aminocarbonyl group, a di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group or a pyrrolidony
  • the compound (1) represented by the formula (1-4) can be produced by the following method.
  • Step 14 Compound (1-4) can be produced by dehydration condensation reaction of compound (16) and compound (18) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • compound (16) and the compound (18) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-5) can be produced by the following method.
  • Step 15 Compound (1-5) can be produced from compound (19) and compound (20) by the same method as in Step 13 in ⁇ Scheme 7>.
  • the compound (19) and the compound (20) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • the compound (1) when represented by the formulas (1-6) and (1-7), it can be produced by the following method.
  • n6, n7, R 1 , R 2 , X 2 and Y 2 are as defined above.
  • R 5 represents a C 1-6 alkyl group
  • X 3 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a hydroxyl group.
  • Step 16 Compound (1-6) can be produced by an amidation reaction of compound (21) and compound (22) wherein X 3 is a halogen atom in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • compound (1-6) can be produced by various amidation reactions known to those skilled in the art of compound (21) and compound (22) wherein X 3 is a hydroxyl group.
  • the compound (21) and the compound (22) a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • the amidation reaction of the compound (22) in which X 3 is a hydroxyl group is, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, in the presence or absence of a base in an inert solvent.
  • N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid HATU
  • O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid HBTU
  • N, N′-dicyclohexylcarbodiimide DCC
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride EDC ⁇ HCl
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • CDI carbonyldiimidazole
  • Condensation reaction using a condensing agent of the above mixed acid anhydride using ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate or trimethylacetyl chloride, etc. It is the reason of the condensation reaction or the like.
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and hydroxysuccinimide (HOSu) can be used as necessary.
  • Step 17 Compound (24) can be produced by an alkylation reaction of Compound (1-6) and Compound (23) in an inert solvent in the presence or absence of a base ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second edition (Comprehensive Organic Transformations Second Edition), 1999, see John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • Compound (23) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 18 Compound (1-7) can be produced by reducing the carbonyl group of Compound (24) in an inert solvent ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition (Comprehensive Organic Transformations Second Edition) 1999, see John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • Examples of the reducing agent used here include lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, diborane, and borane-tetrahydrofuran complex.
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-8) can be produced by the following method.
  • Step 19 Compound (1-8) can be produced by reacting Compound (25) with Compound (26) using a reducing agent in an inert solvent in the presence or absence of an acid ⁇ complihen See Shibu Organic Transformations Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. ⁇ .
  • the compound (25) and the compound (26) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-9) can be produced by the following method.
  • Step 20 Compound (1-9) can be produced from compound (27) and compound (28) by the same method as in Step 16 in ⁇ Scheme 10>.
  • the compound (27) and the compound (28) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-10) can be produced by the following method.
  • Step 21 Compound (1-10) can be produced from compound (29) and compound (30) by the same method as in Step 6 in ⁇ Scheme 3>.
  • the compound (29) and the compound (30) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art can be used.
  • a compound in which the compound (1) is represented by the formula (1-10 ′) can be produced by the following method.
  • Y 2a represents an aryl group or a heteroaryl group (wherein the aryl group or heteroaryl group is a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group) Mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, mono-C 1-6 alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group, pyrrolidonyl group (where C 1-6 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, mono -C 1-6 alkylaminocarbonyl group, di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group, di-C
  • R 6 represents a hydrogen atom or a methoxymethyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acetyl group, benzyl group, trityl group, methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.
  • Protective group of amino group see Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, John Wiley & Sons, INC.).
  • Step 22 Compound (32) is protected after reacting Compound (29) with Compound (31) in an inert solvent in the presence or absence of a base using a palladium catalyst and optionally a ligand.
  • Group R 6 is used in various organic synthesis methods known to those skilled in the art ⁇ see Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, John Wiley & Sons, INC. ⁇ It can be manufactured by removing them.
  • compound (32) is a coupling reaction and protection of compound (29) and compound (31) using a palladium catalyst and optionally a ligand in an inert solvent in the presence or absence of a base. It can be directly produced by carrying out the deprotection reaction of the group R 6 simultaneously.
  • Step 23 Compound (1-10 ′) is produced by reacting compound (32) and compound (33) with a copper catalyst and, if necessary, a ligand in an inert solvent in the presence of a base. Can do.
  • compound (33) a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • the copper catalyst is, for example, copper (0), copper (I) iodide, copper (I) chloride, copper (I) oxide, copper bromide (I) tristriphenylphosphine complex, copper trifluoromethanesulfonate.
  • the ligand is a ligand known to those skilled in the art in a coupling reaction using a copper catalyst, such as N, N′-dimethylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, 2-aminopyridine, 1,10- Examples include phenanthroline, 2-hydroxybenzaldehyde oxime, and ethylene glycol [see Synlett, 15, 2428-2439, 2003)].
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-11) can be produced by the following method.
  • Step 24 Compound (36) can be produced from compound (34) and compound (35) by the same method as in Step 16 in ⁇ Scheme 10>.
  • the compound (34) and the compound (35) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 25 Compound (1-11) can be produced by intramolecular cyclization reaction of compound (36) in an inert solvent.
  • an activator such as tosyl chloride, thionyl chloride, phosphoryl chloride, Burgess Reagent ⁇ Methyl-N- (triethylammoniumsulfonyl) carbamate ⁇ can be used.
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-12) can be produced by the following method.
  • Step 26 Compound (1-12) can be produced by an intramolecular cyclization reaction after an amidation reaction known to those skilled in the art of compound (34) and compound (37) in an inert solvent ⁇ complex See Comprehensive Organic Transformations Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • compound (1-12) can be produced by a condensation reaction of compound (34 ′) and compound (37) followed by an intramolecular cyclization reaction in an inert solvent in the presence of a base.
  • the amidation reaction is, for example, a condensation reaction of compound (34) and compound (37) in which X 3 is a halogen atom in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the amidation reaction of the compound (34) in which X 3 is a hydroxyl group is, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (HATU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (HBTU)
  • DCC N′-dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC ⁇ HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • CDI carbonyldiimidazole
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and hydroxysuccinimide (HOSu) can be used as necessary.
  • the intramolecular cyclization reaction is, for example, a cyclization reaction of an amide compound or the like using an acid or a base as necessary in an inert solvent under heating or non-heating conditions.
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-13) can be produced by the following method.
  • Step 27 Compound (40) can be produced by an alkylation reaction of compound (38) and compound (39) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the compound (38) and the compound (39) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 28 Compound (1-13) is subjected to a cyclization reaction using Compound (40) and hydroxylamine or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base, or in the presence or absence of an acid. Can be manufactured.
  • a compound in which compound (1) is represented by formula (1-14) can be produced by the following method.
  • R 7 represents a protecting group for a hydroxyl group such as a methoxymethyl group, tert-butyldimethylsilyl group, acetyl group, benzyl group, tetrahydropyranyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group ⁇ Protective Groups in Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons, INC. ⁇ or hydrogen atom.
  • Step 29 Compound (42) is prepared by the same method as in Step 6 in ⁇ Scheme 3>, after coupling reaction of compound (6) and compound (41), when R 7 is other than a hydrogen atom, Removal of protecting group R 7 using various known organic synthesis techniques ⁇ see Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, John Wiley & Sons, INC. ⁇ Can be manufactured.
  • the compound (6) and the compound (41) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 30 Compound (1-14) can be produced by an etherification reaction of Compound (42) and Compound (43) in an inert solvent in the presence or absence of a base ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second edition (Comprehensive Organic Transformations Second Edition), 1999, see John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • the compound (43) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • a compound in which compound (2) is represented by formulas (2-1) and (2-2) can be produced by the following method.
  • Step 31 Compound (44) can be produced from compound (10) by the same method as in Step 1 in ⁇ Scheme 1>.
  • the compound (10) a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 32: Compound (45) can be produced by reacting a reducing agent with formyl compound (44) in an inert solvent. ⁇ See Comprehensive Organic Transformations Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • the reducing agent is a reagent that can reduce a formyl compound and convert it into an alcohol compound.
  • lithium borohydride, sodium borohydride, calcium borohydride, zinc borohydride, aluminum hydride examples include lithium, sodium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and the like.
  • Step 33: Compound (2-1) can be produced by Mitsunobu reaction of compound (45) and compound (46) in an inert solvent.
  • Compound (46) may be a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Mitsunobu reaction is, for example, a method using an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and an azo compound such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, ditertbutyl azodicarboxylate, or cyanomethyltributylphosphorane.
  • organic phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine
  • an azo compound such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, ditertbutyl azodicarboxylate, or cyanomethyltributylphosphorane.
  • Step 34 Compound (2-2) can be produced from Compound (45) and Compound (47) by the same method as in Step 30 in ⁇ Scheme 18> ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition ( Comprehensive Organic Transformations Second Edition), 1999, see John Wiley &
  • a compound in which compound (2) is represented by formula (2-3) can be produced by the following method.
  • Step 35 Compound (2-3) can be produced from compound (44) and amine compound (48) by the same method as in Step 19 in ⁇ Scheme 11>.
  • the compound (44) and the amine compound (48) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • a compound in which compound (4) is represented by formulas (4-1) to (4-3) can be produced by the following method.
  • Step 36 Compound (51) can be produced by an etherification reaction of Compound (49) and Compound (50) in the presence or absence of a base in an inert solvent or without a solvent ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition (see 1999, John Wiley & Sons, INC.).
  • compounds (49) and (50) commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from known compounds using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 37 Compound (54) or Compound (55) is an amination reaction of Compound (49) with Compound (52) or Compound (53) in the presence or absence of a base in an inert solvent or without solvent.
  • a base in an inert solvent or without solvent.
  • the compounds (52) and (53) commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art can be used.
  • Step 38 The compound (4-1), (4-2) or (4-3) is oxidized in an inert solvent as is known to those skilled in the art of the compound (51), (54) or (55) [oxy See, “Oxidations in Organic Chemistry, 1990, American Chemical Society”].
  • the oxidation reaction known to those skilled in the art includes, for example, an oxidation reaction using sodium chlorite and the like, an oxidation reaction using a chromium-based reagent such as pyridinium dichromate and potassium chromate, and a manganese-based reagent such as potassium permanganate.
  • An oxidation reaction using sodium chlorite and the like includes, for example, an oxidation reaction using a chromium-based reagent such as pyridinium dichromate and potassium chromate, and a manganese-based reagent such as potassium permanganate.
  • An oxidation reaction using sodium chlorite and the like includes, for example, an oxidation reaction using sodium chlorite and the like, an oxidation reaction using a chromium-based reagent such as pyridinium dichromate and potassium chromate, and a manganese-based reagent such as potassium permanganate.
  • a compound in which compound (3) is represented by formula (3-1) and a compound in which compound (4) is represented by formula (4-4) can be produced by the following method.
  • Step 39 Compound (57) can be produced by reacting compound (56) with N, N-dimethylformamide or the like in the presence of a base in an inert solvent.
  • compound (56) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 40 Compound (58) can be produced from compound (57) and compound (11) by the same method as in Step 9 in ⁇ Scheme 5>.
  • Step 41 Compound (3-1) can be produced from compound (58) by the same method as in Step 8 in ⁇ Scheme 4>.
  • Step 42 Compound (4-4) can be produced from compound (3-1) by the same method as in Step 3 in ⁇ Scheme 1>.
  • compound (5) can be produced by the following method.
  • Step 43 Compound (5) can be produced by addition reaction of compound (59) with hydroxylamine or a salt thereof in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Compound (59) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 44 Compound (60) is obtained by reacting compound (2) with cyanide in an inert solvent in the presence or absence of a base and in the presence of a transition metal catalyst, using a ligand as necessary.
  • the transition metal catalyst includes, for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), palladium (II) acetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium (0), copper (I) iodide and the like.
  • Examples of the ligand include triphenylphosphine, tributylphosphine, 2,2-bis (diphenylformino) -1,1-binaphthyl, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 1,1′- And bis (diphenylphosphino) ferrocene.
  • examples of the cyanide include copper cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, zinc cyanide, potassium ferricyanide and the like.
  • Compound (2) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 45 Compound (61) can be produced from compound (60) by the same method as in Step 43 in ⁇ Scheme 23>.
  • Step 46 The present compound [I-II] can be produced from the compound (61) and the compound (62) by the same method as in Step 4 in ⁇ Scheme 1>.
  • the compound (62) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 47 Compound (64) can be produced by an amidation reaction of compound (4) and compound (63) in an inert solvent.
  • the compound (63) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • the amidation reaction is, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluro in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • Nium hexafluorophosphoric acid (HATU), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (HBTU), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide ( DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC ⁇ HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), and other condensation reactions, chloroformate Condensation reaction via mixed acid anhydride using ethyl, isobutyl chloroformate or trimethylacetyl chloride, thionyl chloride, chloride A condensation reaction via an acid halide using oxalyl, 1-chloro-N, N, 2-trimethyl-1-propenylamine, and the like.
  • Step 48 Compound [I-III] of the present invention can be produced from compound (64) by the same method as in Step 25 in ⁇ Scheme 15>.
  • Step 49 Compound (66) can be produced from compound (2) and compound (65) by the same method as in Step 23 in ⁇ Scheme 14>.
  • compounds (2) and (65) commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from known compounds using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 50 Compound (67) can be produced from compound (66) by the same method as in Step 1 in ⁇ Scheme 1>.
  • Step 51 Compound [I-IV] of the present invention can be produced from compound (67) and compound (68) by the same method as in Step 6 in ⁇ Scheme 3>.
  • Compound (68) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • R 8 represents a protecting group for a sulfo group such as an isobutyl group or a neopentyl group ⁇ see Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • Step 52 The compound of the present invention [I-VI], the present invention compounds [I-V] Various organic synthesis ⁇ Protective Groups's Inorganic Synthesis known protecting group R 8 of the sulfo group to those skilled in the art (in Protective Group in organic synthesis, 4th edition, see John Wiley & Sons, Inc. ⁇ .
  • Step 53 Compound (69) can be produced by reacting compound [I-VI] of the present invention with a halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in an inert solvent or without solvent.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride
  • Step 54 The compound [I-VII] of the present invention can be produced by sulfonamidation reaction of the compound (69) and the compound (70) in the presence or absence of a base in an inert solvent or without a solvent.
  • Compound (70) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • rings A, R 1 , R 2 , Y 1 , Y 2 and Y 3 are as defined above.
  • R a ′ and R b ′ are the same or different and are a C 1-6 alkyl group (wherein the C 1-6 alkyl group is an amino group, a mono-C 1-6 alkylamino group, a di-C 1-6 alkyl group) And may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of an amino group or a hydroxyl group).
  • Step 55 Compound [I-IX] of the present invention is prepared in the same manner as in Step 33 of ⁇ Scheme 19>, in which R a and R b are both present in the compound [I-VII] of ⁇ Scheme 27>. It can be produced from compound [I-VIII] of the present invention which is a hydrogen atom and compound (71).
  • Step 56 Compound [I-VII] of the present invention can be produced from compound [I-IX] of the present invention and compound (72) by the same method as in Step 33 in ⁇ Scheme 19>.
  • Step 57 Compound (74) can be produced from compound (73) by the same method as in Step 10 in ⁇ Scheme 6>.
  • Compound (73) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 58: Compound (75) can be produced from compound (74) and compound (5) by the same method as in Step 4 in ⁇ Scheme 1>.
  • Compound (5) can be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 59 Compound [IX] of the present invention can be produced from compound (75) and compound (14) by the same method as in Step 11 in ⁇ Scheme 6>.
  • Compound (14) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 60 The present compound [I-XI] can be produced from the present compound [IX] by the same method as in Step 8 in ⁇ Scheme 4>.
  • Step 61 The present compound [I-XII] can be produced from a compound (76) and a compound (46) by the same method as in Step 33 in ⁇ Scheme 19>.
  • the compound (76) and the compound (46) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 62 Compound [I-XIII] of the present invention can be produced from Compound (76) and Compound (47) by the same method as in Step 30 in ⁇ Scheme 18> ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition (Comprehensive Organic Transformations Second Edition), 1999, see John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • the compound (76) and the compound (47) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • a compound in which compound (76) is represented by formula (76-1) can be produced by the following method.
  • Step 63 Compound (78) can be produced from compound (77) by the same method as in Step 32 in ⁇ Scheme 19>.
  • Compound (77) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 64 Compound (79) is prepared by various organic synthesis methods known to those skilled in the art for the hydroxyl group of Compound (78) ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, John Willy and Sons ( (John Wiley & Sons, INC.) ⁇ And protecting group R 7 .
  • Step 65 Compound (80) can be produced from compound (79) by the same method as in Step 2 in ⁇ Scheme 1>.
  • Step 66: Compound (81) can be produced from compound (80) by the same method as in Step 3 in ⁇ Scheme 1>.
  • Step 67 Compound (82) can be produced from compound (81) and compound (5) by the same method as in Step 4 in ⁇ Scheme 1>.
  • Compound (5) can be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 68: Compound (76-1) is a variety of organic synthesis methods known to those skilled in the art for protecting hydroxyl group R 7 of compound (82) ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition , See John Wiley & Sons, Inc. ⁇ .
  • Step 69 The present compound [I-XIV] can be produced from the compound (83) and the compound (48) by the same method as in Step 19 in ⁇ Scheme 11>.
  • the compound (83) and the compound (48) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • a compound in which the compound (83) is represented by the formula (83-1) can be produced by the following method.
  • R 9 represents a protecting group for a carbonyl group such as a methyl group or an ethyl group, or may be bonded together to form a ring ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, John Willy And See John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • Step 70 Compound (84) is a variety of organic synthesis methods known to those skilled in the art for the carbonyl group of compound (77) ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, John Willy and Sons ( john Wiley & Sons, INC.) Referring ⁇ can be produced by protecting with the protective group R 9 by using.
  • Compound (77) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 71 Compound (85) can be produced from compound (84) by the same method as in Step 2 in ⁇ Scheme 1>.
  • Step 72 Compound (86) can be produced from compound (85) by the same method as in Step 3 in ⁇ Scheme 1>.
  • Step 73 Compound (87) can be produced from compound (86) and compound (5) by the same method as in Step 4 in ⁇ Scheme 1>.
  • Compound (5) can be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 74 The compound (84-1) is prepared by various organic synthesis methods known to those skilled in the art for protecting the carbonyl group R 9 of the compound (87) ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis 4 Plate, see John Wiley & Sons, Inc. ⁇ .
  • compound (83) can be produced by the following method.
  • rings A, R 1 , R 2 , R 3 and Y 3 are as defined above.
  • Step 75 Compound (83) is an oxidation reaction known to those skilled in the art of compound (76) in an inert solvent [Oxidations in Organic Chemistry, 1990, American Chemical Society (American Chemical Society) ) Reference].
  • the oxidation reaction known to those skilled in the art includes, for example, an oxidation reaction using a chromium-based reagent such as pyridinium dichromate and pyridinium chlorochromate, an oxidation reaction using a manganese-based reagent such as manganese dioxide, oxalyl chloride (swan oxidation), Dimethyl sulfoxide-based oxidation reaction using dicyclohexylcarbodiimide (Finnamofat oxidation) as an activator, 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy using a co-oxidant such as sodium hypochlorite
  • An oxidation reaction TEMPO oxidation
  • an oxidation reaction using Dess-Martin reagent and the like can
  • rings A, R 1 , R 2 , Y 1 , Y 2 and Y 3 are as defined above.
  • R 10 is a hydrogen atom or a protecting group of a sulfamoyl group such as a methoxymethyl group, a trimethylsilylethoxymethyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an acetyl group or a benzyl group ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis) Synthesis) 4th edition, see John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • Step 76 The present compound [I-XVI] is subjected to sulfonamidation reaction between the present compound [I-XV] and the compound (88) in an inert solvent, and when R 10 is other than a hydrogen atom, 10 removed using various organic synthesis methods known to those skilled in the art ⁇ see Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, John Wiley & Sons, INC. ⁇ Can be manufactured.
  • Compound (88) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • rings A, R 2 , Y 1 , Y 2 and Y 3 are as defined above.
  • R 11 is a pyrazole ring nitrogen such as 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acetyl group, benzyl group, trityl group, methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.
  • Protective groups for atoms [see Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, John Wiley & Sons, INC.].
  • Step 77 The compound [I-XVII] of the present invention is prepared by subjecting the protecting group R 11 of the compound (89) to various organic synthesis methods known to those skilled in the art [Protective Groups in Organic Synthesis 4th. Plate, see John Wiley & Sons, Inc.].
  • a compound in which compound (89) is represented by formula (89-1) can be produced by the following method.
  • Step 78 Compound (91) is prepared from various organic synthesis methods known to those skilled in the art for the pyrazole ring nitrogen atom of Compound (90) [Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Willy. And by protecting with the protective group R 11 .
  • the compound (90) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 79 Compound (92) can be produced from compound (91) by the same method as in Step 39 in ⁇ Scheme 22>.
  • Step 80 Compound (93) can be produced from compound (92) and compound (11) by the same method as in Step 9 in ⁇ Scheme 5>.
  • the compound (11) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 81: Compound (94) can be produced from compound (93) by the same method as in Step 8 in ⁇ Scheme 4>.
  • Step 82: Compound (95) can be produced from compound (94) by the same method as in Step 3 in ⁇ Scheme 1>.
  • Step 83: Compound (89-1) can be produced from compound (95) and compound (5) by the same method as in Step 4 in ⁇ Scheme 1>.
  • Step 84 The compound (89-1) can be produced by a condensation reaction of the compound (94) and the compound (5) in the presence of a base in an inert solvent, followed by an intramolecular cyclization reaction ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition (see 1999, John Wiley & Sons, INC.).
  • a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • rings A, M, R 1 , R 2 , Y 1 and Y 2 are as defined above.
  • X 4 represents a leaving group such as an organic sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • Step 85 Compound (96) can be produced from compound (4) and ammonia by the same method as in Step 47 in ⁇ Scheme 25>.
  • Step 86 Compound (97) can be produced by reacting compound (96) with oxalyl chloride, etc., in an inert solvent, followed by intramolecular cyclization using diazomethane, trimethylsilyldiazomethane, etc. ⁇ Complement See Shibu Organic Transformations Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. ⁇ .
  • Step 87 Compound (98) can be produced by reacting compound (97) with a sulfonylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
  • Step 88 Compound [I-XVIII] of the present invention can be produced from compound (98) and compound (68) by the same method as in Step 6 in ⁇ Scheme 3>.
  • Step 89 Compound (1-15) can be produced from compound (99) and compound (46) by the same method as in Step 33 in ⁇ Scheme 19>.
  • the compounds (46) and (99) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 90 Compound (2-4) can be produced from compound (1-15) by the same method as in Step 1 in ⁇ Scheme 1>.
  • Step 91 Compound (3-1) can be produced from compound (2-4) by the same method as in Step 2 in ⁇ Scheme 1>.
  • rings A, R 1 , R 2 , X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are as defined above.
  • M ′ represents a metal atom used in the coupling reaction, and examples of the compound (68 ′) include a boron reactant to which boric acid or a borate ester is bonded.
  • R 12 is an imidazole ring nitrogen such as 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, acetyl group, benzyl group, trityl group, methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, etc.
  • Protective groups for atoms [see Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, John Wiley & Sons, INC.].
  • Step 92 Compound (102) can be produced from compound (100) and compound (101) by the same method as in Step 6 in ⁇ Scheme 3>.
  • Step 93 The compound [I-XIX] of the present invention can be produced from the compound (102) and the compound (68 ′) or the compound (103) by the same method as in Step 23 in ⁇ Scheme 14>.
  • the compounds (68 ′) and (103) commercially available compounds, known compounds, or compounds synthesized from commercially available compounds or known compounds using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art can be used.
  • a compound in which compound (3) is represented by formula (3-3) can be produced by the following method.
  • Step 94 Compound (3-3) is produced by reacting Compound (104) and Compound (105) in an inert solvent in the presence of a base and in the presence or absence of a palladium catalyst and a palladium catalyst ligand. ⁇ See Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999, John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • Examples of the palladium catalyst include palladium (II) acetate, dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), dichlorobisacetonitrile palladium (II), tetrakistriphenylphosphine palladium (0), and the like.
  • Examples of the ligand include rac-2- (di-t-butylphosphino) -1,1′-binaphthyl, triphenylphosphine, tributylphosphine, 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl.
  • Step 95 The compound [I-XII] of the present invention can be produced by an etherification reaction of the compound (106) and the compound (46) in the presence or absence of a base in an inert solvent or without a solvent ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition, 1999, see John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • the compounds (106) and (46) a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • the compound [I-XX] of the present invention can be produced by the following method.
  • rings A, R 1 , R 2 , Y 1 and Y 2 are as defined above.
  • X 5 represents a leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom or organic sulfonyloxy group (methanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc.) or a hydroxyl group. Show.
  • Step 96 Compound (108) can be produced by an esterification reaction between Compound (107) and Compound (62) in an inert solvent in the presence or absence of a base ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition (Comprehensive Organic Transformations Second Edition), 1999, see John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • the compounds (107) and (62) a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 97 The compound [I-XX] of the present invention can be produced by cyclization reaction of the compound (108) with ammonium acetate or acetamide in an inert solvent in the presence or absence of a base ⁇ comprehensive Organic Transformations Second Edition (see 1999, John Wiley & Sons, INC.).
  • Step 98 Compound (110) can be produced by an oximation reaction using compound (109) and hydroxylamine or a salt thereof in an inert solvent.
  • compound (109) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound by using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 99 Compound (111) is produced by reacting with a halogenating agent such as tert-butyl hypochlorite, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like in an inert solvent. be able to.
  • Step 100 The compound [I-XXI] of the present invention is produced by an intramolecular cyclization reaction after an alkylation reaction of the compound (111) and the compound (112) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the compound (112) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 101 Compound (113) can be produced by a condensation reaction known to those skilled in the art using compound (3) and hydrazine in an inert solvent.
  • compound (3) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 102 Compound [I-XXII] of the present invention can be produced by a condensation reaction known to those skilled in the art of compound (113) and compound (114) in an inert solvent, followed by an intramolecular cyclization reaction.
  • the compound (114) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • Step 103 Compound (116) can be produced by a condensation reaction known to those skilled in the art using compound (4) and compound (115) in an inert solvent.
  • the compounds (4) and (115) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis techniques known to those skilled in the art can be used.
  • Step 104 The compound [I-XXIII] of the present invention can be produced by a condensation reaction known to those skilled in the art of the compound (116) and the compound (114) in an inert solvent, followed by an intramolecular cyclization reaction. ⁇ See Comprehensive Organic Transformations Second Edition, 1999, John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • the compound (114) a commercially available compound, a known compound or a compound synthesized from a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art can be used.
  • the compound [I-XXV] of the present invention can be produced by the following method.
  • Step 105 The compound [I-XXV] of the present invention can be produced by a coupling reaction known to those skilled in the art of the compound [I-XXIV] of the present invention and the compound (117) in an inert solvent ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition (see 1999, John Wiley & Sons, INC.).
  • Compound (117) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 106 The present compound [I-XXVI] and the present compound [I-XXVII] and the present compound [I-XV] and the compound (118) in an inert solvent in the presence or absence of a base Can be produced by the sulfonamidation reaction.
  • Compound (118) may be a commercially available compound, a known compound, or a compound synthesized from a commercially available compound or a known compound using various organic synthesis methods known to those skilled in the art.
  • Step 107 The compound [I-XXIX] of the present invention can be produced by a cyanation reaction known to those skilled in the art of the compound [I-XXVIII] of the present invention in an inert solvent ⁇ Comprehensive Organic Transformations Second Edition (Comprehensive Organic Transformations Second Edition), 1999, see John Wiley & Sons, INC. ⁇ .
  • Step 108 The compound [I-XXIX] of the present invention can be produced by a dehydration reaction known to those skilled in the art of the compound [I-XXX] of the present invention in an inert solvent.
  • Biotage (registered trademark) SNAP cartridge KP-NH manufactured by Biotage was used for “NH silica gel cartridge” when purified using column chromatography, and Biotage was manufactured for “silica gel cartridge”.
  • CAPCELL PAK (registered trademark) C18 TYPE MGII manufactured by Shiseido Co., Ltd. was used for “CAPCELL PAK” when purified using reverse phase column chromatography.
  • Silica gel 60F254 Merck
  • TLC sica gel plate
  • TLC plate NH Fluji Silysia
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N-Benzyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-amine 1-methyl-1H-pyrazol-5-amine (2.69 g) and potassium carbonate (4.02 g) in N, N-dimethyl Benzyl bromide (4.97 g) was added dropwise to a formamide (15 mL) mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was made basic by adding saturated aqueous sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (230 mg) as a brown solid.
  • reaction mixture was cooled to ⁇ 78 ° C., a solution of N-methoxy-N, 1-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (867 mg) in tetrahydrofuran (6.2 mL) was added, and the mixture was stirred for 1 hr. The mixture was stirred for 2.5 hours under bath cooling. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was cooled to ⁇ 78 ° C., a solution of ethyl 1-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (2.50 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours, and then N, N— Dimethylformamide (5.8 mL) was added dropwise and stirred for 30 minutes. The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. To the reaction solution was added 1M aqueous hydrogen chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N-Butyllithium (4.70 mL, 2.6 M hexane solution) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes. Under the same temperature, a solution of ethyl 1-ethyl-5-formyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (2.31 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour. A 1M aqueous solution of hydrogen chloride was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate.
  • Trifluoroacetic acid (0.10 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 6 hours.
  • a saturated aqueous sodium bicarbonate solution / 30% aqueous sodium thiosulfate solution (1: 1) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. After the organic layer was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (silica gel cartridge, hexane: ethyl acetate 90: 10 to ethyl acetate) to obtain the title compound (169 mg) as a light brown oily substance.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • N-hydroxy-3-sulfamoylbenzenecarboximide amide (156 mg) was added to a residue mixture of chloroform (3.6 mL) and pyridine (70 ⁇ L) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Tetra-n-butylammonium fluoride (1.40 mL, 1 M tetrahydrofuran solution) was added to a solution of the residue in tetrahydrofuran (3.6 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and insoluble material was filtered off through Celite (registered trademark).
  • Example 1 4- [5- (1-Methyl-5- ⁇ 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,3,4-oxadiazole- 2-yl] benzenesulfonamide
  • Example 15 4- [5- (1-methyl-5- ⁇ 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazole- 3-yl] benzenesulfonic acid
  • N N— of 1-methyl-5- ⁇ 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (500 mg) obtained in Production Example 31 was obtained.
  • Example 19 Using the same method as in Example 18, the compounds of Example 19 to Example 61 described in Table 1-1 to Table 1-8 were obtained.
  • Example 19 4- [5- (1-Methyl-5- ⁇ 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazole- 3-yl] benzenesulfonamide
  • Example 20 4- (5- ⁇ 1-methyl-5- [5- (trifluoromethyl) -1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl] -1H-pyrazole -4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzenesulfonamide
  • Example 21 3- (5- ⁇ 1-methyl-5- [5- (trifluoromethyl) -1,3 -Dihydro-2H-isoindol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzenesulfonamide
  • Example 22 4- (5- ⁇ 2- Me
  • Example 65 Using the same method as in Example 65, the compounds of Example 66 to Example 73 described in Table 2-1 to Table 2-2 were obtained.
  • Example 66 3- (5- ⁇ 5-[(3-methoxyphenoxy) methyl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzenesulfone Amide
  • Example 67 3- ⁇ 5- [1-Methyl-5- (phenoxymethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl ⁇ benzenesulfonamide
  • Example 68 3- (5- ⁇ 5-[(3-Fluorophenoxy) methyl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzenesulfonamide
  • Examples 69 3- [5- (1-Methyl-5- ⁇ [3- (trifluoromethoxy) phenoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] Benz
  • the reaction solution was diluted with chloroform, filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained solid was washed with ethyl acetate to give the title compound (4 mg) as a colorless solid.
  • Example 75 Using the same method as in Example 65, the compounds of Example 75 to Example 129 described in Table 3-1 to Table 3-10 were obtained.
  • Example 75 3- (5- ⁇ 1-Methyl-5-[(pyridin-2-yloxy) methyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzene Sulfonamide
  • Example 76 3- (5- ⁇ 5-[(4-Methoxyphenoxy) methyl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-3-yl) Benzenesulfonamide
  • Example 77 3- (5- ⁇ 5-[(3,4-Difluorophenoxy) methyl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazole-3 -Yl) benzenesulfonamide
  • Example 78 3- ⁇ 5- [1-Methyl-5-( ⁇ [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ methyl) -1H-pyrazol-4-y
  • Example 3 Using the same method as in Example 3, the compounds of Example 130 to Example 145 described in Table 4-1 to Table 4-3 were obtained.
  • Example 130 3- [3- (1-Methyl-5- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazole-5- Yl] benzenesulfonamide
  • Example 131 4- [3- (1-Methyl-5- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxa Diazol-5-yl] benzenesulfonamide
  • Example 132 4- (5- ⁇ 5-[(3,5-Difluorophenoxy) methyl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2, 4-oxadiazol-3-yl) benzenesulfonamide
  • Example 133 4- ⁇ 5- [1-Methyl-5-( ⁇ [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ methyl)
  • N-hydroxy-3- (methylsulfamoyl) benzenecarboximidamide (103 mg) obtained in Production Example 27 was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 35 minutes, at 110 ° C. for 13 hours and at 130 ° C. Stir for 3 hours.
  • Example 147 to Example 171 listed in Tables 5-1 to 5-5 were obtained.
  • Example 147 N-ethyl-3- (5- ⁇ 1-methyl-5-[(pyridin-2-yloxy) methyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazole-3 -Yl) benzenesulfonamide
  • Example 148 5- (1-Methyl-5- ⁇ 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -3-phenyl-1,2 , 4-Oxadiazole
  • Example 149 3- [3- (1-Methyl-5- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4- Oxadiazol-5-yl] benzenesulfonic acid
  • Example 150 3- (3- ⁇ 5-[(3-methoxyphenoxy) methyl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2,4
  • Example 173 to Example 182 Using the same method as in Example 172, the compounds of Example 173 to Example 182 described in Table 6-1 to Table 6-2 were obtained.
  • Example 173 [5- (5- ⁇ [(6-Fluoropyridin-3-yl) oxy] methyl ⁇ -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazole -3-yl] benzenesulfonamide
  • Example 174 3- (5- ⁇ 1-methyl-5-[(4-oxopyridin-1 (4H) -yl) methyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1 , 2,4-oxadiazol-3-yl) benzenesulfonamide
  • Example 175 3- (5- ⁇ 5-[(4-cyanophenoxy) methyl] -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl ⁇ - 1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzenesulfonamide
  • Example 176 3- [5- (1-methyl-5- ⁇ [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenoxy] methyl ⁇ -1H-pyra
  • Example 186 Using the same method as in Example 183, the compounds of Example 186 and Example 186 listed in Table 7 were obtained.
  • Example 184 3- (5- ⁇ 1-methyl-5-[(pyridin-4-yloxy) methyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzene Sulfonamide
  • Example 185 5- ⁇ 5- [1-Methyl-5-( ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ methyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,2 , 4-Oxadiazol-3-yl ⁇ pyridin-2-amine
  • Example 186 4- ⁇ 5- [1-Methyl-5-( ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ methyl ) -1H-pyrazol-4-yl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl ⁇ pyridin-2-amine
  • Example 191 to Example 191 listed in Table 8 were obtained.
  • Example 187 3- ⁇ 5- [1-methyl-5-( ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ methyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3,4 -Oxadiazol-2-yl ⁇ benzenesulfonamide
  • Example 188 4- ⁇ 5- [1-methyl-5-( ⁇ [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ methyl) -1H- Pyrazol-4-yl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl ⁇ benzenesulfonamide
  • Example 189 3- [5- (1-methyl-5- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenoxy] Methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] benzenesulfonamide
  • Example 190 4- [5- (1-methyl-5- ⁇ [4- (tri Fluoromethyl)
  • Example 192 to Example 195 listed in Table 9 were obtained.
  • Example 192 3- (5 '- ⁇ [(5-fluoropyridin-2-yl) oxy] methyl ⁇ -1'-methyl-1'H-1,4'-bipyrazol-4-yl) benzenesulfonamide Implementation Example 193 4- (5 ′- ⁇ [(5-Fluoropyridin-2-yl) oxy] methyl ⁇ -1′-methyl-1′H-1,4′-bipyrazol-4-yl) benzenesulfonamide
  • Example 194 3- (5 ′- ⁇ [(6-Chloropyridin-3-yl) oxy] methyl ⁇ -1′-methyl-1′H-1,4′-bipyrazol-4-yl) benzenesulfonamide
  • Example 195 4- (5 '- ⁇ [(6-chloropyridin-3-yl) oxy] methyl ⁇ -1'-methyl-1'H-1,4'-bipyrazol-4-yl) benzenesulf
  • Example 196 4- [5- (1-Methyl-5- ⁇ 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl ] -N- [2- (Pyrrolidin-1-yl) ethyl] benzenesulfonamide
  • Example 15 4- [5- (1-methyl-5- ⁇ 2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl ⁇ -1H-pyrazole-) obtained in Example 15 was used. From 4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] benzenesulfonic acid (67 mg) and 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine (80 mg), the title compound (26 mg) was colorless. Obtained as a solid.
  • Example 197 Using the same method as in Example 74, the compounds of Example 197 and Example 198 listed in Table 10 were obtained.
  • Example 197 4- [4- (1-Methyl-5- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide Implementation Example 198 3- [4- (1-Methyl-5- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide
  • Example 199 Using the same method as in Example 10, the compounds of Example 199 and Example 200 listed in Table 11 were obtained.
  • Example 199 3- [2- (5- ⁇ [(5-Fluoropyridin-2-yl) oxy] methyl ⁇ -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-oxazol-4-yl ] Benzenesulfonamide
  • Example 200 4- [2- (5- ⁇ [(5-Fluoropyridin-2-yl) oxy] methyl ⁇ -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,3-oxazole -4-yl] benzenesulfonamide
  • Example 201 4- [3- (1-Methyl-5- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] benzene Sulfonic acid
  • Example 205 4- [3- (5- ⁇ [(5-Fluoropyridin-2-yl) oxy] methyl ⁇ -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1,2-oxazol-5-yl] benzenesulfone Amide
  • Example 146 Using the same method as in Example 146, the compounds of Example 213 to Example 231 listed in Tables 12-1 to 12-4 were obtained.
  • Example 213 3- [5- (1-Methyl-5- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenoxy] methyl ⁇ -1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazole-3- Yl] phenol
  • Example 214 3- [5- (5- ⁇ [(3-Bromo-5-fluoropyridin-2-yl) oxy] methyl ⁇ -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1, 2,4-oxadiazol-3-yl] benzenesulfonamide
  • Example 215 2-[(1-Methyl-4- ⁇ 3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole -5-yl ⁇ -1H-pyrazol-5-yl) methoxy] -5- (trifluoromethyl) pyridine
  • Example 216 2-[(1-methyl-4- ⁇ 3- [3- (methylsulfonyl)
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was adjusted to pH> 9 by adding aqueous sodium carbonate solution, and extracted with a 10% methanol-chloroform solution.
  • the obtained precipitate was suspended in 20 mM HEPES buffer (pH 7.4), the suspension was homogenized with a Teflon (registered trademark) homogenizer, and then centrifuged at 4 ° C., 48,000 ⁇ g for 20 minutes. By getting sunk again. Further, the obtained precipitate was centrifugally washed twice and then homogenized with the above buffer solution to obtain a crude membrane fraction. The obtained crude membrane fraction was stored at ⁇ 80 ° C.
  • reaction solution was suction filtered onto a Whatman GF / C filter pre-soaked in 20 mM HEPES buffer (pH 7.4), and the filter was ice-cooled 20 mM HEPES buffer (pH 7.4). Washed 3 times with 300 ⁇ L. A scintillation cocktail was added to the obtained filter, and membrane-bound radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the amount of [ 35 S] GTP ⁇ S binding when the above reaction was performed in the absence of glutamic acid was defined as non-specific binding, and the difference from the amount of [ 35 S] GTP ⁇ S binding obtained in the presence of glutamic acid was defined as specific binding.
  • Inhibition curves were obtained from the specific binding inhibition rates at various concentrations of each Example compound using nonlinear analysis.
  • concentration (IC 50 value) of each Example compound at which the specific [ 35 S] GTP ⁇ S binding amount was suppressed by 50% was calculated from the inhibition curve.
  • the IC 50 value of the compound of the present invention was 10 ⁇ M or less.
  • the IC 50 values of the compounds of the present invention are exemplified in Table 13.
  • Confluent cells were washed twice with PBS ( ⁇ ), detached with a cell scraper, and centrifuged at 4 ° C. and 1000 rpm for 5 minutes to collect the cells.
  • the obtained precipitate was suspended in 20 mM HEPES buffer (pH 7.4), the suspension was homogenized with a Teflon (registered trademark) homogenizer, and then centrifuged at 4 ° C., 48,000 ⁇ g for 20 minutes. By getting sunk again. Further, the obtained precipitate was centrifugally washed twice and then homogenized with the above buffer solution to obtain a crude membrane fraction.
  • the obtained crude membrane fraction was stored at ⁇ 80 ° C.
  • reaction solution was suction filtered onto a Whatman GF / C filter pre-soaked in 20 mM HEPES buffer (pH 7.4), and the filter was ice-cooled 20 mM HEPES buffer (pH 7.4). Washed 3 times with 300 ⁇ L. A scintillation cocktail was added to the obtained filter, and membrane-bound radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • the amount of [ 35 S] GTP ⁇ S binding when the above reaction was performed in the absence of glutamic acid was defined as non-specific binding, and the difference from the amount of [ 35 S] GTP ⁇ S binding obtained in the presence of glutamic acid was defined as specific binding.
  • Inhibition curves were obtained from the specific binding inhibition rates at various concentrations of each Example compound using nonlinear analysis.
  • concentration (IC 50 value) of each Example compound at which the specific [ 35 S] GTP ⁇ S binding amount was suppressed by 50% was calculated from the inhibition curve.
  • the IC 50 value of the compound of the present invention was 10 ⁇ M or less.
  • Table 14 shows the IC 50 values of the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention has an antagonistic action on Group II mGlu receptor, and is a preventive and therapeutic agent for diseases related to Group II mGlu receptor, specifically mood disorders (depressive disorder, bipolar) Disorders), anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.), schizophrenia, Alzheimer's disease, cognitive impairment, It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for dementia, drug dependence, convulsions, tremor, pain, sleep disorders, and the like.
  • mood disorders depressive disorder, bipolar) Disorders
  • anxiety disorders general anxiety disorder, panic disorder, obsessive compulsive disorder, social anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, specific phobia, acute stress disorder, etc.
  • schizophrenia Alzheimer's disease, cognitive impairment
  • It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for dementia, drug dependence, convulsions, tremor, pain, sleep disorders, and the like.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩は、グループII代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して拮抗作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩であり、さらには、新規な気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤として有用である。

Description

ヘテロアリール－ピラゾール誘導体
　本発明は、グループII代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して拮抗作用を有する新規な化合物又はその医薬上許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤に関する。
　グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系において記憶・学習などの高次機能を調節する主要な興奮性神経伝達物質の１つとして知られている。グルタミン酸受容体は、イオンチャネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｉＧｌｕ受容体）と、Ｇタンパク質共役型受容体（Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｕｐｌｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＰＣＲ）である代謝型受容体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｍＧｌｕ受容体）の２つに大別される。ｉＧｌｕ受容体はそのアゴニスト特異性に基づいてＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ：ＮＭＤＡ）受容体、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（α－ａｍｉｎｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－５－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ：ＡＭＰＡ）受容体及びカイニン酸受容体の３つに分類される。一方、ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ（ｍＧｌｕ１～８）が存在し、共役する情報伝達系及び薬理学的特性によりグループＩ（ｍＧｌｕ１、ｍＧｌｕ５）、グループII（ｍＧｌｕ２、ｍＧｌｕ３）及びグループIII（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）に分類される。グループII及びグループIII　ｍＧｌｕ受容体は主に神経終末で自己受容体或いはヘテロ受容体として発現し、Ｇｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、特定のＫ+あるいはＣａ2+チャネル活性を調節している。
　近年、気分障害、不安障害及び統合失調症等の精神疾患患者の脳脊髄液中及び血漿中グルタミン酸濃度が変化していることが報告され、精神疾患におけるグルタミン酸神経機能異常が示唆されている。グルタミン酸受容体の中でも、グループII　ｍＧｌｕ受容体の拮抗剤は、種々の動物モデルに於いて抗うつ作用・抗不安作用を示すことから（非特許文献１）、グループII　ｍＧｌｕ受容体拮抗剤は新規抗うつ薬・抗不安薬になる可能性が示唆されている。さらに、グループII　ｍＧｌｕ受容体拮抗剤の認知機能増強剤（認知症、アルツハイマー病）としての効能も示唆されている（非特許文献２）。
　最近、グループII　ｍＧｌｕ受容体拮抗作用を有する化合物が特許文献１～５等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献にはヘテロアリール－ピラゾール骨格を有する化合物についてはなんら開示も示唆もない。
ＷＯ２００８／１２８８８９国際公開公報 ＷＯ２００８／１１９６８９国際公開公報 ＷＯ２００７／０３９４３９国際公開公報 ＷＯ２００６／０８４６３４国際公開公報 ＷＯ２００１／０２９０１２国際公開公報
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２００８　７５　９９７－１００６ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２００４　４６　９０７－９１７
　本発明の課題は、グループII　ｍＧｌｕ受容体を拮抗する新規な化合物を見出し、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患のための有用な予防又は治療剤を提供することにある。
　本発明者らは、下記式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩が上記課題を解決することを見出し、本発明を完結した。
すなわち、本発明は、
（１）式［Ｉ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  　 
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ａは、フェニル基、ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、－ＳＯ2ＮＲaＲb、－ＳＯ2Ｒc、－ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、－ＮＲa1Ｒb1、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。）又はピリドニル基を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、水酸基及び４～６員の飽和ヘテロ環からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒa1及びＲb1は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アルカノイル基又はＣ1-6アルキルスルホニル基を示し、
Ｒcは、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒdは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＳＯ2Ｒeを示し、
Ｒeは、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｙ1は、－(ＣＨ2)n1－、－(ＣＨ2)n2－ＮＲf－(ＣＨ2)n3－、－(ＣＨ2)n4－Ｏ－(ＣＨ2)n5－、－(ＣＨ2)n6－ＮＨＣ（＝Ｏ）－(ＣＨ2)n7－、－(ＣＨ2)n8－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－(ＣＨ2)n9－、エチニレン、ピペラジン－１，４－イル、フェニレン又はヘテロアリーレンを示し、
Ｒfは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｎ１～ｎ５は、同一又は異なって、０から６の整数を示し、
ただし、ｎ２及びｎ３の和は６以下であり、ｎ４及びｎ５の和は６以下であり、
ｎ６～ｎ９は、同一又は異なって、０から５の整数を示し、ただし、ｎ６及びｎ７の和は５以下であり、ｎ８及びｎ９の和は５以下であり、
Ｙ2は、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４～６員の環状エーテル基、ピリドニル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４～６員環状エーテル基、ピリドニル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、カルバモイル基、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
Ｙ3は、５員ヘテロアリーレン（ここで該５員ヘテロアリーレンは、Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよい。）を示す］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩、
（２）式［Ｉ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  　 
[式［Ｉ］中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ａは、フェニル基又はヘテロアリール基（ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、－ＳＯ2ＮＲaＲb、－ＳＯ2Ｒc、－ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基及び水酸基からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、
又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒcは、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
Ｒdは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒeは、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｙ1は、－(ＣＨ2)n1－、－(ＣＨ2)n2－ＮＲf－(ＣＨ2)n3－、－(ＣＨ2)n4－Ｏ－(ＣＨ2)n5－、－(ＣＨ2)n6－ＮＨＣ（＝Ｏ）－(ＣＨ2)n7－、－(ＣＨ2)n8－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－(ＣＨ2)n9－、エチニレン、ピペラジン－１，４－イル、フェニレン又はヘテロアリーレンを示し、
Ｒfは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｎ１～ｎ５は、同一又は異なって、０から６の整数を示し、
ただし、ｎ２及びｎ３の和は６以下であり、ｎ４及びｎ５の和は６以下であり、
ｎ６～ｎ９は、同一又は異なって、０から５の整数を示し、ただし、ｎ６及びｎ７の和は５以下であり、ｎ８及びｎ９の和は５以下であり、
Ｙ2は、アリール基、ヘテロアリール基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該アリール基、ヘテロアリール基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
Ｙ3は、５員ヘテロアリーレンを示す］
で表される上記（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（３）式［Ｉ］中、
環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又は６員ヘテロアリール基は、－ＳＯ2ＮＲaＲb、－ＳＯ2Ｒc、－ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeの定義は上記（１）又は（２）と同じである。）である、上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（４）Ｙ1が、－(ＣＨ2)n1－、－(ＣＨ2)n2－ＮＲf－(ＣＨ2)n3－、－(ＣＨ2)n4－Ｏ－(ＣＨ2)n5－、－(ＣＨ2)n6－ＮＨＣ（＝Ｏ）－(ＣＨ2)n7－、－(ＣＨ2)n8－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－(ＣＨ2)n9－、エチニレン、ピペラジン－１，４－イル、フェニレン、ピリジレン又は５員ヘテロアリーレン（ここで、Ｒf及びｎ１～ｎ９の定義は上記（１）又は（２）と同じである。）であり、
Ｙ2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である、上記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、
（５）上記（１）～（４）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（６）グループII代謝型グルタミン酸受容体拮抗物質である、上記（５）に記載の医薬、
（７）上記（１）～（４）いずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の予防又は治療剤である。
　本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、強いグループII　ｍＧｌｕ受容体拮抗作用を有することを見出した。
　以下、更に詳細に本発明を説明する。
　本明細書で用いられている語句について説明する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基等が挙げられる。
　「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基等が挙げられる。
　「モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、１個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ペンチルアミノ基、１，２－ジメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
　「ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立した２個のＣ1-6アルキル基で置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ジ－ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ジ－イソペンチルアミノ基、ジ－ネオペンチルアミノ基、ジ－ｔｅｒｔ－ペンチルアミノ基、ジ－１，２－ジメチルプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基、イソブチルイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
　「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、上記「Ｃ1-6アルコキシ基」と結合したカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
　「モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、上記「モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基」と結合したカルボニル基であり、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基及びイソプロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　「ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」とは、上記「ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基」と結合したカルボニル基であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基及びジイソブチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から６個のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
　「Ｃ2-7アルカノイル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から７個のアルカノイル基であり、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びピバロイル基等が挙げられる。
　「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基及びプロピルスルホニル基等が挙げられる。
　「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、テトラセニル基、ピレニル基等が挙げられる。
　「ヘテロアリール基」とは、単環式又は縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、１Ｈ－インダゾリル基、２Ｈ－インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピラジニル基、ピラゾロピリミジニル基、トリアゾロピリミジニル基、チエノチエニル基、イミダゾチアゾリル基等が挙げられる。
　「ヘテロアリーレン」とは、上記「ヘテロアリール基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
　「６員ヘテロアリール基」とは、６員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
　「５員ヘテロアリール基」とは、５員環式芳香族複素環基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。
　「５員のヘテロアリーレン」とは、上記「５員のヘテロアリール基」から更に任意の１個の水素原子を除いてできる２価基を意味する。
　「部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環を有する縮合多環式芳香族複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、イソインドリン－２－イル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］イソインドール－２－イル基、イソインドリン－１，３－ジオン－２－イル基、１Ｈ－ベンゾ［ｆ］イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン－２－イル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル基、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－イル基等が挙げられる。
　「結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環」とは、例えば、ピロリジニル基、ピペリジノ基、１－ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル基等が挙げられる。
　「４～６員の飽和ヘテロ環」とは、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基等が挙げられる。
　「４～６員の環状エーテル基」とは、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基である。
　本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
式［Ｉ］中、
好ましくは、
Ｒ1が、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
Ｒ2が、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又は６員ヘテロアリール基は、－ＳＯ2ＮＲaＲb、－ＳＯ2Ｒc、－ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、－ＮＲa1Ｒb1、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。）又はピリドニル基を示し、
Ｒa及びＲbが、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、水酸基及び４～６員の飽和ヘテロ環からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）であるか、
又は、Ｒa及びＲbが、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒa1及びＲb1が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アルカノイル基又はＣ1-6アルキルスルホニル基であり、
Ｒcが、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒdが、水素原子又はＣ1-6アルキル基であり、
Ｒeが、Ｃ1-6アルキル基であり、
Ｙ3が、５員ヘテロアリーレンであり、
好ましいＹ1及びＹ2の組み合わせは、
Ｙ1が－(ＣＨ2)2－、－ＣＨ2－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＨ2－、－ＣＨ2－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ2－、エチニレン、フェニレン又は５員ヘテロアリーレンであり、
Ｙ2がフェニル基又はピリジル基｛ここで該フェニル基又はピリジル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝であるか、又は
Ｙ1が結合手であり、
Ｙ2がピリジル基、イソインドリン－２－イル基又は２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］イソインドール－２－イル基｛ここで該ピリジル基、イソインドリン－２－イル基又は２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｆ］イソインドール－２－イル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である。
　本発明化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。さらに、本発明化合物［Ｉ］は同位元素（例えば、Ｄ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、31P、32P、35Ｓ、18Ｆ、125Ｉ等）で標識されていてもよい。
　本発明において、医薬上許容される塩とは、薬剤的に許容することのできる塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、並びにアミノ酸との塩を挙げることができる。
　本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、そのまま或いは医薬上許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することができる。医薬上許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等）、滑沢剤（例えば、ステアリング酸マグネシウム、ステアリング酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、又は液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、若しくは例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）等が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸等）、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等を用いることもできる。
　本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、経口的又は非経口的（例えば、静脈、局所、直腸投与等）に投与することができる。その投与剤型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。
　本発明化合物［Ｉ］又は医薬上許容される塩は、投与対象、投与経路、疾患、患者の年齢、体重及び症状によって適宜選択される。例えば、成人患者を治療する場合、その投与量は１日１～２０００ｍｇであり、この量を１日１回又は数回に分けて投与する。
　グループII　ｍＧｌｕ受容体拮抗物質を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
　本発明化合物及びその医薬上許容される塩は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
　「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒等である。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン；フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の４級アンモニウム塩；ピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジン等の塩基性複素環化合物等である。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
〔製造法１〕
　本発明化合物［Ｉ－Ｉ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  　 
　式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｒ3は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基等のカルボキシ基の保護基を示す｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。Ｘ1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
　工程１：化合物（２）は不活性溶媒中、酸存在下または非存在下、化合物（１）をＮ－クロロコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－ヨードコハク酸イミド等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。或いは、化合物（２）は不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、化合物（１）を一塩化ヨウ素、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。ここで化合物（１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程２：化合物（３）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒存在下、必要に応じてパラジウム触媒の配位子を用いて、化合物（２）と一酸化炭素及びＲ3ＯＨを反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここでパラジウム触媒とは例えば、酢酸パラジウム（II）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等が挙げられる。配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）等が挙げられる。
　工程３：化合物（４）は、化合物（３）のカルボキシ基の保護基Ｒ3を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。また例えば、化合物（４）は化合物（２）の一酸化炭素を用いたカルボニル化反応にて直接製造することもできる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
　工程４：本発明化合物［Ｉ－Ｉ］は不活性溶媒中、化合物（４）と化合物（５）の当業者に公知であるアミド化反応後、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
　ここで分子内環化反応とは、例えば、不活性溶媒中、加熱または非加熱条件下、必要に応じて酸又は塩基を用いたアミド化合物の環化反応である。
　また例えば、本発明化合物［Ｉ－Ｉ］は不活性溶媒中、パラジウム触媒及び塩基存在下、必要に応じてパラジウム触媒の配位子を用いて、化合物（２）と一酸化炭素及び化合物（５）を反応させることにより直接製造することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，３９３１－３９３４参照）。
　例えば、本発明化合物［Ｉ－Ｉ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
　工程５：本発明化合物［Ｉ－Ｉ］は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３）と化合物（５）の当業者に公知である縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる。｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（１’）は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹ2は前記と同義である。Ｙ1aはフェニレン、ヘテロアリーレン又は結合手を示す。ただし、Ｙ1aが結合手のとき、Ｙ2はアリール基又はヘテロアリール基｛ここで該アリール基又はヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示す。Ｘ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は有機スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）等の脱離基を示す。Ｍはカップリング反応で用いられる金属原子を示し、化合物（６）の例としてマグネシウム反応剤、亜鉛反応剤、ホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤、スズ反応剤等が挙げられる。
　工程６：化合物（１’）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて配位子を用いて、化合物（６）と化合物（７）のカップリング反応により製造することができる。ここでカップリング反応としては、当業者に公知なカップリング反応の条件が挙げられ、例えば、｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）｝等に記載の方法、それに準じた方法、又はこれらと常法とを組み合わせることにより実施することができる。ここで化合物（６）及び化合物（７）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化〔１，1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）、塩化アリルパラジウム（II）、ビス（アセトニトリル）塩化パラジウム（II）等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができる。
　例えば、化合物（１）が式（１－１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  　 
式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。ｎ１０は０から４の整数を示す。
　工程７：化合物（９）は＜スキーム３＞中の工程６と同様の方法により、化合物（６）と化合物（８）から製造することができる。化合物（６）及び化合物（８）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程８：化合物（１－１）は不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素雰囲気下、常圧又は加圧下に於いて化合物（９）の接触還元反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで遷移金属触媒とは例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、パラジウム-フィブロイン、酸化白金（ＩＶ）、ラネーニッケル等が挙げられる。
　例えば、化合物（９）は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  　 
式中、ｎ１０、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。
　工程９：化合物（９）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１０）と化合物（１１）のウィッティッヒ反応により製造することができる。化合物（１０）及び化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（１）が、式（１－１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  　 
式中、ｎ１０、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。
　工程１０：化合物（１３）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１２）をＮ－クロロコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。ここで化合物（１２）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程１１：化合物（１５）は、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、遷移金属触媒存在下、必要に応じて配位子を用いて、化合物（１３）と化合物（１４）のカップリング反応により製造することができる。化合物（１２）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで遷移金属触媒とは例えば、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（II）、銅粉、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられる。配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
　工程１２：化合物（１－１）は＜スキーム４＞中の工程８と同様の手法により、化合物（１５）から製造することができる。
　例えば、化合物（１）が、式（１－２）又は（１－３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸ2は前記と同義である。Ｒ4及びＲ4’は、同一又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子を示す。
　工程１３：化合物（１－２）又は（１－３）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１７）又は化合物（１７’）による化合物（１６）へのアルキル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１６）、化合物（１７）及び化合物（１７’）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　化合物（１）が、式（１－４）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ4’は前記と同義である。
　工程１４：化合物（１－４）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１６）と化合物（１８）の脱水縮合反応により製造することができる。ここで化合物（１６）及び化合物（１８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（１）が、式（１－５）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  　 
式中、ｎ２、ｎ３、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。
　工程１５：化合物（１－５）は＜スキーム７＞中の工程１３と同様の手法により、化合物（１９）と化合物（２０）から製造することができる。ここで化合物（１９）及び化合物（２０）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（１）が、式（１－６）及び（１－７）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  　 
式中、ｎ６、ｎ７、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。Ｒ5はＣ1-6アルキル基を示し、Ｘ3は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は水酸基を示す。
　工程１６：化合物（１－６）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（２１）とＸ3がハロゲン原子である化合物（２２）のアミド化反応により製造することができる。或いは、化合物（１－６）は化合物（２１）とＸ3が水酸基である化合物（２２）の当業者に公知である種々のアミド化反応により製造することができる。化合物（２１）及び化合物（２２）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでＸ3が水酸基である化合物（２２）のアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
　工程１７：化合物（２４）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１－６）と化合物（２３）のアルキル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（２３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程１８：化合物（１－７）は不活性溶媒中、化合物（２４）のカルボニル基を還元することにより、製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで使用する還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラン、ボラン－テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。
　例えば、化合物（１）が、式（１－８）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf及びＹ2は前記と同義である。ｎ１１及びｎ１２は０から５の整数を示す。ただし、ｎ１１及びｎ１２の和は５以下である。
　工程１９：化合物（１－８）は不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて化合物（２５）と化合物（２６）を反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（２５）及び化合物（２６）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。また、ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
　例えば化合物（１）が、式（１－９）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  　 
式中、ｎ８、ｎ９、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ3及びＹ2は前記と同義である。
　工程２０：化合物（１－９）は＜スキーム１０＞中の工程１６と同様の手法により、化合物（２７）と化合物（２８）から製造することができる。ここで化合物（２７）及び化合物（２８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（１）が、式（１－１０）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
  　 
式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。Ａ1、Ａ2及びＡ3は、同一又は異なって、窒素原子又はＣＨを示す。
　工程２１：化合物（１－１０）は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（２９）と化合物（３０）から製造することができる。ここで、化合物（２９）及び化合物（３０）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば化合物（１）が、式（１－１０’）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  　 
式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2及びＸ2は前記と同義である。Ｙ2aはアリール基又はヘテロアリール基｛ここで該アリール基又はヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示す。Ｒ6は、水素原子又はメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、トリチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等のアミノ基の保護基｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を示す。
　工程２２：化合物（３２）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて配位子を用いて化合物（２９）と化合物（３１）を反応させた後、保護基Ｒ6を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。また例えば、化合物（３２）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じて配位子を用いて、化合物（２９）と化合物（３１）のカップリング反応及び保護基Ｒ6の脱保護反応を同時に行うことにより直接製造することができる。ここで、化合物（２９）及び化合物（３１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程２３：化合物（１－１０’）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３２）と化合物（３３）を銅触媒及び必要に応じて配位子を用いて反応させることにより製造することができる。ここで化合物（３３）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて、市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここで銅触媒とは、例えば、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）トリストリフェニルホスフィン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体等が挙げられる。配位子とは、銅触媒を用いたカップリング反応で当業者に公知な配位子、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン、２－アミノピリジン、１，１０－フェナントロリン、２－ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、エチレングリコール等が挙げられる［Ｓｙｎｌｅｔｔ，１５，２４２８－２４３９，２００３）参照］。
　例えば化合物（１）が、式（１－１１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ3及びＹ2は前記と同義である。
　工程２４：化合物（３６）は＜スキーム１０＞中の工程１６と同様の手法により、化合物（３４）と化合物（３５）から製造することができる。化合物（３４）及び化合物（３５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程２５：化合物（１－１１）は不活性溶媒中、化合物（３６）の分子内環化反応により製造することができる。本工程において必要に応じて、例えば、塩化トシル、塩化チオニル、塩化ホスホリル、バージェス試薬（Ｂｕｒｇｅｓｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ）｛カルバミン酸メチル-N-(トリエチルアンモニウムスルホニル）｝等の活性化剤を使用することができる。
　例えば化合物（１）が、式（１－１２）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｘ3及びＹ2は前記と同義である。
　工程２６：化合物（１－１２）は不活性溶媒中、化合物（３４）と化合物（３７）の当業者に公知であるアミド化反応後、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。或いは、化合物（１－１２）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３４’）と化合物（３７）の縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる。化合物（３４）、（３４’）及び（３７）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｘ3がハロゲン原子である化合物（３４）と化合物（３７）の縮合反応等である。Ｘ3が水酸基である化合物（３４）のアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
　ここで分子内環化反応とは、例えば、不活性溶媒中、加熱又は非加熱条件下、必要に応じて酸又は塩基を用いたアミド化合物等の環化反応である。
　例えば化合物（１）が、式（１－１３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹ2は前記と同義である。
　工程２７：化合物（４０）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（３８）と化合物（３９）のアルキル化反応により製造することができる。ここで化合物（３８）及び化合物（３９）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程２８：化合物（１－１３）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、或いは酸存在下又は非存在下、化合物（４０）とヒドロキシルアミン又はその塩を用いた環化反応により、製造することができる。
　例えば化合物（１）が、式（１－１４）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
  　 
式中、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2及びＸ2は前記と同義である。Ｒ7は、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、2-（トリメチルシリル）エトキシメチル基等の水酸基の保護基｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝又は水素原子を示す。
　工程２９：化合物（４２）は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（６）と化合物（４１）をカップリング反応後、Ｒ7が水素原子以外の場合は、当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて保護基Ｒ7を除去することにより製造することができる。ここで、化合物（６）及び化合物（４１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程３０：化合物（１－１４）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（４２）と化合物（４３）のエーテル化反応より製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（４３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（２）が式（２－１）及び（２－２）で表される化合物は、以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ2及びＹ2aは前記と同義である。ｎ１３は１から５の整数を示す。
　工程３１：化合物（４４）は＜スキーム１＞中の工程１と同様の手法により、化合物（１０）から製造することができる。化合物（１０）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程３２：化合物（４５）は不活性溶媒中、ホルミル化合物（４４）に対し、還元剤を反応させることにより製造することができる。｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで還元剤とは、ホルミル化合物を還元してアルコール化合物に変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
　工程３３：化合物（２－１）は不活性溶媒中、化合物（４５）と化合物（４６）の光延反応により製造することができる。化合物（４６）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。光延反応とは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等のアゾ化合物を用いる方法、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬を用いる方法が挙げられる（Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｖ．　２００９．　１０９，２５５１－２６５１参照）。
　工程３４：＜スキーム１８＞中の工程３０と同様の手法により、化合物（４５）と化合物（４７）から化合物（２－２）を製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（４７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　化合物（２）が式（２－３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。ｎ１４は０から５の整数を示す。
　工程３５：化合物（２－３）は＜スキーム１１＞中の工程１９と同様の手法により、化合物（４４）とアミン化合物（４８）から製造することができる。ここで化合物（４４）とアミン化合物（４８）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（４）が式（４－１）から（４－３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
  　 
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf、Ｘ2及びＹ2は前記と同義である。ｎ１５は１から６の整数を表す。
　工程３６：化合物（５１）は不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、化合物（４９）と化合物（５０）のエーテル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物(４９)及び（５０）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程３７：化合物（５４）又は化合物（５５）は、不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、化合物（４９）と化合物（５２）又は化合物（５３）のアミノ化反応より製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（５２）及び（５３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程３８：化合物（４－１）、（４－２）又は（４－３）は不活性溶媒中、化合物（５１）、（５４）又は（５５）の当業者に公知である酸化反応［オキシデーションズ　イン　オーガニック　ケミストリー（Oxidations in Organic Chemistry）、 １９９０年、アメリカン　ケミカル　ソサイエティー（American Chemical Society）参照］により製造することができる。ここで当業者に公知である酸化反応とは例えば、亜塩素酸ナトリウム等を用いる酸化反応、ピリジニウムジクロメート、クロム酸カリウム等のクロム系試薬を用いる酸化反応、過マンガン酸カリウム等のマンガン系試薬を用いる酸化反応等が挙げられる。　　
　例えば、化合物（３）が式（３－１）で表される化合物、及び化合物（４）が式（４－４）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  　 
式中、ｎ１０、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。
　工程３９：化合物（５７）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（５６）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等と反応させることにより製造することができる。化合物（５６）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程４０：化合物（５８）は＜スキーム５＞中の工程９と同様の手法により、化合物（５７）と化合物（１１）から製造することができる。化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程４１：化合物（３－１）は＜スキーム４＞中の工程８と同様の手法により、化合物（５８）から製造することができる。
　工程４２：化合物（４－４）は＜スキーム１＞中の工程３と同様の手法により、化合物（３－１）から化合物（４－４）を製造することができる。
　例えば、化合物（５）は、以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
  　 
式中、環Ａは前記と同義である。
　工程４３：化合物（５）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（５９）とヒドロキシルアミン又はその塩の付加反応により製造することができる。化合物（５９）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法２〕
　本発明化合物［Ｉ－ＩＩ］は、以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
　工程４４：化合物（６０）は、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、遷移金属触媒存在下、必要に応じて配位子を用いて、化合物（２）とシアン化物を反応させることにより製造することができる。ここで、遷移金属触媒とは、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。配位子とは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２－ビス（ジフェニルホルフィノ）－１，１－ビナフチル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。またここで、シアン化物とは例えば、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、フェリシアン化カリウム等が挙げられる。化合物（２）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程４５：化合物（６１）は＜スキーム２３＞中の工程４３と同様の手法により、化合物（６０）から製造することができる。
工程４６：本発明化合物［Ｉ－ＩＩ］は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（６１）と化合物（６２）から製造することができる。化合物（６２）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法３〕
　本発明化合物［Ｉ－ＩＩＩ］は、以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
　工程４７：化合物（６４）は不活性溶媒中、化合物（４）と化合物（６３）のアミド化反応により製造することができる。化合物（６３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。ここでアミド化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。またここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。
　工程４８：本発明化合物［Ｉ－ＩＩＩ］は＜スキーム１５＞中の工程２５と同様の手法により、化合物（６４）から製造することができる。
〔製造法４〕
　本発明化合物［Ｉ－ＩＶ］は、以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  　 
式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、環Ａ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
　工程４９：化合物（６６）は＜スキーム１４＞中の工程２３と同様の手法により、化合物（２）と化合物（６５）から製造することができる。化合物（２）及び（６５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程５０：化合物（６７）は＜スキーム１＞中の工程１と同様の手法により、化合物（６６）から製造することができる。
　工程５１：本発明化合物［Ｉ－ＩＶ］は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（６７）と化合物（６８）から製造することができる。化合物（６８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法５〕
　本発明化合物［Ｉ－ＶＩ］及び［Ｉ－ＶＩＩ］は、本発明化合物［Ｉ－Ｖ］から以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｒb、X1、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。Ｒ8はイソブチル基、ネオペンチル基等のスルホ基の保護基を示す｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
　工程５２：本発明化合物［Ｉ－ＶＩ］は、本発明化合物［Ｉ－Ｖ］のスルホ基の保護基Ｒ8を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。
　工程５３：化合物（６９）は不活性溶媒中又は無溶媒にて、本発明化合物［Ｉ－ＶＩ］を塩化チオニル、塩化オキサリル等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
　工程５４：本発明化合物［Ｉ－ＶＩＩ］は不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、化合物（６９）と化合物（７０）のスルホンアミド化反応により製造することができる。化合物（７０）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法６〕
　本発明化合物［Ｉ－ＩＸ］及び［Ｉ－ＶＩＩ’］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。Ｒa’及びＲb’は、同一又は異なってＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基又は水酸基からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示す。又は、Ｒa’及びＲbは結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよい。
　工程５５：本発明化合物［Ｉ－ＩＸ］は＜スキーム１９＞中の工程３３と同様の手法により、＜スキーム２７＞中の本発明化合物［Ｉ－ＶＩＩ］に於いてＲa及びＲbが共に水素原子である本発明化合物［Ｉ－ＶＩＩＩ］と化合物（７１）から製造することができる。
　工程５６：本発明化合物［Ｉ－ＶＩＩ］は＜スキーム１９＞中の工程３３と同様の手法により、本発明化合物［Ｉ－ＩＸ］と化合物（７２）からを製造することができる。
〔製造法７〕
　本発明化合物［Ｉ－Ｘ］及び［Ｉ－ＸＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  　 
式中、環Ａ、ｎ１０、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＹ2は前記と同義である。
　工程５７：化合物（７４）は＜スキーム６＞中の工程１０と同様の手法により、化合物（７３）からを製造することができる。化合物（７３）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程５８：化合物（７５）は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（７４）と化合物（５）から製造することができる。化合物（５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程５９：本発明化合物［Ｉ－Ｘ］は＜スキーム６＞中の工程１１と同様の手法により、化合物（７５）と化合物（１４）から製造することができる。化合物（１４）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程６０：本発明化合物［Ｉ－ＸＩ］は＜スキーム４＞中の工程８と同様の手法により、本発明化合物［Ｉ－Ｘ］から製造することができる。
〔製造法８〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＩＩ］及び本発明化合物［Ｉ－ＸＩＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  　 
式中、環Ａ、ｎ１３、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2、Ｙ2、Ｙ2a及びＹ3は前記と同義である。
　工程６１：本発明化合物［Ｉ－ＸＩＩ］は＜スキーム１９＞中の工程３３と同様の手法により、化合物（７６）と化合物（４６）から製造することができる。化合物（７６）及び化合物（４６）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程６２：本発明化合物［Ｉ－ＸＩＩＩ］は＜スキーム１８＞中の工程３０と同様の手法により、化合物（７６）と化合物（４７）から製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（７６）及び化合物（４７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（７６）が式（７６－１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1及びＲ7は前記と同義である。
　工程６３：化合物（７８）は＜スキーム１９＞中の工程３２と同様の手法により、化合物（７７）から製造することができる。化合物（７７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程６４：化合物（７９）は、化合物（７８）の水酸基を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて保護基Ｒ7にて保護することにより、製造することができる。
　工程６５：化合物（８０）は＜スキーム１＞中の工程２と同様の手法により、化合物（７９）から製造することができる。
　工程６６：化合物（８１）は＜スキーム１＞中の工程３と同様の手法により、化合物（８０）から製造することができる。
　工程６７：化合物（８２）は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（８１）と化合物（５）から製造することができる。化合物（５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程６８：化合物（７６－１）は化合物（８２）の水酸基の保護基Ｒ7を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。
〔製造法９〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＩＶ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  　 
式中、環Ａ、ｎ１４、Ｒ1、Ｒ2、Ｒf、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。
　工程６９：本発明化合物［Ｉ－ＸＩＶ］は＜スキーム１１＞中の工程１９と同様の手法により、化合物（８３）と化合物（４８）から製造することができる。化合物（８３）及び化合物（４８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（８３）が式（８３－１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸ1は前記と同義である。Ｒ9はメチル基、エチル基等のカルボニル基の保護基を示し、又は共に結合して環を形成してもよい｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
　工程７０：化合物（８４）は化合物（７７）のカルボニル基を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて保護基Ｒ9にて保護することにより製造することができる。化合物（７７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程７１：化合物（８５）は＜スキーム１＞中の工程２と同様の手法により、化合物（８４）から製造することができる。
　工程７２：化合物（８６）は＜スキーム１＞中の工程３と同様の手法により、化合物（８５）から製造することができる。
　工程７３：化合物（８７）は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（８６）と化合物（５）から製造することができる。化合物（５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程７４：化合物（８４－１）は化合物（８７）のカルボニル基の保護基Ｒ9を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。
　例えば、化合物（８３）は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹ3は前記と同義である。
　工程７５：化合物（８３）は不活性溶媒中、化合物（７６）の当業者に公知である酸化反応［オキシデーションズ　イン　オーガニック　ケミストリー（Oxidations in Organic Chemistry）、 １９９０年、アメリカン　ケミカル　ソサイエティー（American Chemical Society）参照］により製造することができる。ここで当業者に公知である酸化反応とは例えば、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメート等のクロム系試薬を用いる酸化反応、二酸化マンガン等のマンガン系試薬を用いる酸化反応、塩化オキサリル（スワン酸化）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（フィッナーモファット酸化）等を活性化剤として用いるジメチルスルホキシド系酸化反応、次亜塩素酸ナトリウム等の共酸化剤を用いる2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ酸化反応（TEMPO酸化）、デス－マーチン試薬を用いた酸化反応等が挙げられる。
〔製造法１０〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＶＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。Ｒ10は水素原子又はメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基等のスルファモイル基の保護基｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を示す。
　工程７６：本発明化合物［Ｉ－ＸＶＩ］は不活性溶媒中、本発明化合物［Ｉ－ＸＶ］と化合物（８８）をスルホンアミド化反応後、Ｒ10が水素原子以外の場合は、保護基Ｒ10を当業者に公知である種々の有機合成手法｛プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝を用いて除去することにより製造することができる。化合物（８８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法１１〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＶＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
  　 
　式中、環Ａ、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。Ｒ11は２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、トリチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等のピラゾール環窒素原子の保護基［プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を示す。
　工程７７：本発明化合物［Ｉ－ＸＶＩＩ］は、化合物（８９）の保護基Ｒ11を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて除去することにより製造することができる。
　例えば、化合物（８９）が式（８９－１）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
  　 
式中、環Ａ、ｎ１０、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｘ1及びＹ2は、前記と同義である。
　工程７８：化合物（９１）は、化合物（９０）のピラゾール環窒素原子を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて保護基Ｒ11にて保護することにより製造することができる。ここで、化合物（９０）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程７９：化合物（９２）は＜スキーム２２＞中の工程３９と同様の手法により、化合物（９１）から製造することができる。
　工程８０：化合物（９３）は＜スキーム５＞中の工程９と同様の手法により、化合物（９２）と化合物（１１）から製造することができる。化合物（１１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程８１：化合物（９４）は＜スキーム４＞中の工程８と同様の手法により、化合物（９３）から製造することができる。
　工程８２：化合物（９５）は＜スキーム１＞中の工程３と同様の手法により、化合物（９４）から製造することができる。
　工程８３：化合物（８９－１）は＜スキーム１＞中の工程４と同様の手法により、化合物（９５）と化合物（５）から製造することができる。ここで、化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程８４：化合物（８９－１）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（９４）と化合物（５）の縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法１２〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＶＩＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
  　 
式中、環Ａ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｘ4はメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示す。
　工程８５：化合物（９６）は＜スキーム２５＞中の工程４７と同様の手法により、化合物（４）とアンモニアから製造することができる。
　工程８６：化合物（９７）は不活性溶媒中、化合物（９６）と塩化オキサリル等を反応させた後、続くジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等を用いた分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
　工程８７：化合物（９８）は不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（９７）とスルホニル化剤の反応により製造することができる。ここでスルホニル化剤とは例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等が挙げられる。
　工程８８：本発明化合物［Ｉ－ＸＶＩＩＩ］は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（９８）と化合物（６８）から製造することができる。
　例えば、化合物（１）、（２）及び（３）が式（１－１５）、(２-４)及び（３－２）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
  　 
式中、ｎ１５、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1及びＹ2aは前記と同義である。
　工程８９：化合物（１－１５）は＜スキーム１９＞中の工程３３と同様の手法により、化合物（９９）と化合物（４６）から製造することができる。ここで、化合物（４６）及び（９９）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程９０：化合物（２－４）は＜スキーム１＞中の工程１と同様の手法により、化合物（１－１５）から製造することができる。
　工程９１：化合物（３－１）は＜スキーム１＞中の工程２と同様の手法により、化合物（２－４）から製造することができる。
〔製造法１３〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＩＸ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｍ’はカップリング反応で用いられる金属原子を示し、化合物（６８’）の例としてホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤等が挙げられる。Ｒ12は２-（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、トリチル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等のイミダゾール環窒素原子の保護基［プロテクティブ　グループズ　イン　オーガニック　シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を示す。
　工程９２：化合物（１０２）は＜スキーム３＞中の工程６と同様の手法により、化合物（１００）と化合物（１０１）から製造することができる。ここで、化合物（１００）及び（１０１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程９３：本発明化合物［Ｉ－ＸＩＸ］は＜スキーム１４＞中の工程２３と同様の手法により、化合物（１０２）と化合物（６８’）又は化合物（１０３）から製造することができる。ここで、化合物（６８’）及び（１０３）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　例えば、化合物（３）が式（３－３）で表される化合物は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
  　 
式中、ｎ１５、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4’ 及びＸ1は前記と同義である。
　工程９４：化合物（３－３）は不活性溶媒中、塩基存在下、パラジウム触媒及びパラジウム触媒配位子の存在下又は非存在下、化合物（１０４）と化合物（１０５）を反応させることにより製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここでパラジウム触媒とは例えば、酢酸パラジウム（II）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（II）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等が挙げられる。配位子とは例えばrac-2-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（ｄｐｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）等が挙げられる。ここで化合物化合物（１０４）及び（１０５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法１４〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2、Ｙ2a及びＹ３は前記と同義である。
　工程９５：本発明化合物［Ｉ－ＸＩＩ］は不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、化合物（１０６）と化合物（４６）のエーテル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物(１０６)及び（４６）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法１５〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＸ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ１及びＹ２は前記と同義である。Ｘ５は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は有機スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）等の脱離基、或いは水酸基を示す。
　工程９６：化合物（１０８）は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１０７）と化合物（６２）のエステル化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物(１０７)及び（６２）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程９７：本発明化合物［Ｉ－ＸＸ］は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１０８）と酢酸アンモニウム又はアセトアミド等との環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
〔製造法１６〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ１、Ｙ１及びＹ２は前記と同義である。
　工程９８：化合物（１１０）は不活性溶媒中、化合物（１０９）とヒドロキシルアミン又はその塩を用いたオキシム化反応により、製造することができる。ここで化合物(１０９)は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程９９：化合物（１１１）は不活性溶媒中、次亜塩素酸tert-ブチル、Ｎ－クロロコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－ヨードコハク酸イミド等のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
　工程１００：本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩ］は不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（１１１）と化合物（１１２）のアルキル化反応後、続く分子内環化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１１２）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法１７〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。
　工程１０１：化合物（１１３）は不活性溶媒中、化合物（３）とヒドラジンを用いた当業者に公知である縮合反応により、製造することができる。ここで化合物(３)は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程１０２：本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩＩ］は不活性溶媒中、化合物（１１３）と化合物（１１４）の当業者に公知である縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる。｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１１４）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法１８〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ５、Ｙ1及びＹ2は前記と同義である。Ｒ５’はＣ1-6アルキル基を示す。
　工程１０３：化合物（１１６）は不活性溶媒中、化合物（４）と化合物（１１５）を用いた当業者に公知である縮合反応により、製造することができる。ここで、化合物（４）及び（１１５）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
　工程１０４：本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩＩＩ］は不活性溶媒中、化合物（１１６）と化合物（１１４）の当業者に公知である縮合反応、続く分子内環化反応により製造することができる。｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。ここで化合物（１１４）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法１９〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＸＶ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ５、Ｙ1、Ｙ2及びＹ３は前記と同義である。
　工程１０５：本発明化合物［Ｉ－ＸＸＶ］は不活性溶媒中、本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩＶ］と化合物（１１７）の当業者に公知であるカップリング反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。化合物（１１７）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法２０〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＸＶＩ］及び本発明化合物［Ｉ－ＸＸＶＩＩ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ５、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3は前記と同義である。
　工程１０６：本発明化合物本発明化合物［Ｉ－ＸＸＶＩ］及び本発明化合物［Ｉ－ＸＸＶＩＩ］は不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下、本発明化合物［Ｉ－ＸＶ］と化合物（１１８）のスルホンアミド化反応により製造することができる。化合物（１１８）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
〔製造法２１〕
　本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩＸ］は以下の方法にて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
  　 
式中、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、X１、Ｙ1及びＹ3は前記と同義である。
　工程１０７：本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩＸ］は不活性溶媒中、本発明化合物［Ｉ－ＸＸＶＩＩＩ］の当業者に公知であるシアノ化反応により製造することができる｛コンプリヘンシブ　オーガニック　トランスフォーメーションズ　セカンド　エディション（Comprehensive Organic Transformations Second Edition）１９９９年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝。
　工程１０８：本発明化合物［Ｉ－ＸＸＩＸ］は不活性溶媒中、本発明化合物［Ｉ－ＸＸＸ］の当業者に公知である脱水反応により製造することができる。
　次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの製造例、実施例及び試験例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　製造例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ－Ｓｉｌ及びＨＰ－Ｓｉｌ、「シリカゲル 60 N」には関東化学社製シリカゲル60 N、「クロマトレックスNH」には富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）NHをそれぞれ市販されているものを使用した。逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ」には資生堂社製のＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ（登録商標）Ｃ１８　ＴＹＰＥ　ＭＧIIを使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ　Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。
　製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
　マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ　ＡＢ）
　ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　Ｐｌａｔｆｏｒｍ　ＬＣ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ　ＧＣＴ
　ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Varian Inc.）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ　Ｉｎｃ．）
　製造例及び実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ　１２．０，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　製造例及び実施例中で使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに於ける略語を以下に示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、　t：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、q：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、d d：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）、d t：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｔｒｉｐｌｅｔ）、d q：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ　ｑｕａｒｔｅｔ）、d d d：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、DMSO-d6：重水素化ジメチルスルホキシド
製造例１　1-メチル-5-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール
１）１-メチル-5-(2-フェニルエテニル)-1H-ピラゾール
　窒素雰囲気下、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（１．５０　ｇ）、β-ブロモスチレン（１．４５　ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（５０６　ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３０　ｇ）、エタノール（３．８　ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．５　ｍＬ）の混合物を７５℃にて６時間撹拌した。反応液に更にβ-ブロモスチレン（１．４５　ｇ）を加え、７５℃にて４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１～３：１）にて精製し、表題化合物（９９０　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=16.05 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=16.05 Hz, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 - 7.39 (m, 2 H) 7.44 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 185 [M+H]+
２）1-メチル-5-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール
　１-メチル-5-(2-フェニルエテニル)-1H-ピラゾール（３００　ｍｇ）のエタノール（３．０　ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（３０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１４時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（３１０　ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.86 - 2.96 (m, 4 H) 3.66 (s, 3 H) 6.04 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.38 (d, J=1.83 Hz, 1 H);MS (ESI pos.) m/z : 187 [M+H]+
　同様にして、以下の化合物を合成した。
1-メチル-5-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 201 [M+H]+
製造例２　5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール
　窒素雰囲気下、メチルピラゾール（６．００　ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０　ｍＬ）溶液に、－７８℃にてｎ－ブチルリチウム（３９．０　ｍＬ、２．６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液を氷浴冷却下、１時間撹拌した。反応液を－７８℃に冷却後、ヨウ素（２８．０　ｇ）のテトラヒドロフラン（５０　ｍＬ）溶液を滴下し１時間撹拌した後、室温へと昇温しながら一晩撹拌した。反応液に３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた固体をｎ－ヘキサンにて洗浄し、表題化合物（１１．４　ｇ）を茶褐色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 6.43 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=1.76 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z 209 [M+H]+
製造例３　1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
１）1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-1H-ピラゾール
　5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール（８．００　ｇ）、1-エチニル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（６．５４　ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０　ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（１．３５　ｇ）、トリフェニルホスフィン（５０４　ｍｇ）、トリエチルアミン（８．００　ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０　ｍＬ）の混合物を７５℃にて２時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５～７５：２５）にて精製し、表題化合物（７．７４　ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.01 (s, 3 H) 6.53 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.64 (s, 4 H); MS (ESI pos.) m/z 251 [M+H]+
２）1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
　1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-1H-ピラゾール（２．３３ ｇ）のメタノール（１５０ ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（１．９０　ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.84 - 3.09 (m, 4 H) 3.69 (s, 3 H) 6.03 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.91 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z 255 [M+H]+
　同様にして、以下の化合物を合成した。
2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z : 256 [M+H]+
5-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z : 256 [M+H]+
1-メチル-5-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 255 [M+H]+
1-メチル-5-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 255 [M+H]+
3-フルオロ-2-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z : 274 [M+H]+
5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 205 [M+H]+
5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 223[M+H]+
製造例４　2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
　1,2-ビス(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（５．２５　ｇ）の１，４－ジオキサン（５３　ｍＬ）溶液に、室温にて1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（１．５３　ｇ）及びトリエチルアミン（４．６０　ｍＬ）を加えた後、１００℃にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１～４０：６０）にて精製し、表題化合物（７８５　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.85 (s, 3 H) 4.59 (s, 4 H) 5.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 268 [M+H]+
　同様にして、以下の化合物を合成した。
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z : 200 [M+H]+
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール
MS (ESI pos.) m/z : 250 [M+H]+
5-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z : 234 [M+H]+
2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z : 282 [M+H]+
製造例５　2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[f]イソインドール-1,3(2H)-ジオン
　1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（４００　ｍｇ）及び2,3-ナフタレンジカルボン酸無水物（８１６　ｍｇ）のトルエン（１４　ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．１０　ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、析出した固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄して表題化合物（１．００　ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 3 H) 6.30 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 8.04 - 8.18 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z 278 [M+H]+
製造例６　N-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン
　1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（２．６９　ｇ）及び炭酸カリウム（４．０２　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５　ｍＬ）混合物に、室温にてベンジルブロミド（４．９７　ｇ）を滴下した後、７０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物（１．５４　ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.52 (br. s, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 4.25 (d, J=5.96 Hz, 2 H) 5.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.22 - 7.41 (m, 6 H); MS (ESI pos.) m/z : 188 [M+H]+
　同様にして、以下の化合物を合成した。
1-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
MS (ESI pos.) m/z : 256 [M+H]+
　製造例７　N,1-ジメチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
１）N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
　氷浴冷却下、1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（３．５０　ｇ）及びトリエチルアミン（５．５０　ｍＬ）のクロロホルム（３５　ｍＬ）溶液に、4-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（８．２６　ｇ）を滴下し、２時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（６．７５　ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (s, 3 H) 6.24 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 10.53 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 268 [M-H]-
２）N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
　氷浴冷却下、N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（２００　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．１　ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（３９　ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（５１　μＬ）を加えて１．５時間撹拌した後、室温にて１７時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０～５０：５０）にて精製し、表題化合物（１４１　ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 6.01 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.35 Hz, 2 H)
３）N,1-ジメチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
　氷浴冷却下、N-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド（１３８　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．２　ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（５６　ｍｇ）を加えた後、７５℃にて２．５時間加熱還流した。氷浴冷却下、反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、室温にて１．５時間撹拌した。反応懸濁液をセライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０～５０：５０）にて精製し、表題化合物（４２　ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 5.84 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.35 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 270 [M+H]+
製造例８　1-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
　1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（１．００　ｇ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（１．８２　ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．７０　ｇ）及びクロロホルム（２０　ｍＬ）の混合物を室温にて１５分間撹拌した後、4-アミノベンゾトリフルオリド（１．２７　ｇ）を加え２４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表題化合物（１．００　ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.21 (s, 3 H) 6.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.80 (br. s., 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 268 [M-H]-
製造例９　N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)アニリン
　1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド（１．００　ｇ）及び4-アミノベンゾトリフルオリド（１．７６　ｇ）のクロロホルム（１０　ｍＬ）溶液に、室温にて酢酸（０．８７　ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。反応液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８９　ｇ）を加え、５．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（１．８８　ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.35 (s, 2 H) 6.21 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.71 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 256 [M+H]+
　同様にして、以下の化合物を合成した。
N-メチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)アニリン
MS (ESI pos.) m/z : 270 [M+H]+
製造例１０　2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
１）2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
　窒素雰囲気下、5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール（７５０　ｍｇ）、[1-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸（１．２７　ｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２０９　ｍｇ）、２Ｍ　炭酸ナトリウム水溶液（３．６　ｍＬ）、エタノール（３．６　ｍＬ）及びトルエン（７．２　ｍＬ）の混合物を１００℃にて１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１～０：１０）にて精製し、表題化合物（１７６　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 6.33 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.78 (s, 2 H) 10.33 (br. s., 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 149 [M+H]+ 
２）2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
　窒素雰囲気下、2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール（１７６　ｍｇ）、4-ヨードベンゾトリフルオリド（４８５　ｍｇ）、ヨウ化銅（４５　ｍｇ）、炭酸カリウム（３２９　ｍg）、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（１３５　ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．２　ｍＬ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製し、表題化合物（２８０　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 6.36 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 293 [M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 255[M+H]+
1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z : 259 [M+H]++
製造例１１　1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
　窒素雰囲気下、5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール（６００　ｍｇ）、 [1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ボロン酸（６５０　ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６６　ｍｇ）、２Ｍ　炭酸ナトリウム水溶液（２．９　ｍＬ）、エタノール（３．０　ｍＬ）及びトルエン（６．０　ｍＬ）の混合物を１００℃にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４５０　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 6.34 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 243 [M+H]+
製造例１２　2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
１）1-メチル-N'-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1H-ピラゾール-5-カルボヒドラジド
　1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（３００　ｍｇ）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．０９　ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（８３０　μＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．８　ｍＬ）溶液に、室温にて4-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド（５８３　ｍｇ）を加えて１９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン（１：１）にて洗浄し、表題化合物（５９８　ｍｇ）を無色固体として得た。濾液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１０：０～９：１）にて精製し、更に表題化合物（１０９　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.05 (s, 3 H) 6.98 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 10.56 (br. s., 1 H) 10.75 (br. s., 1 H); MS (ESI pos.) m/z 313[M+H]+
２）2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
　1-メチル-N'-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1H-ピラゾール-5-カルボヒドラジド（３００ ｍｇ）のアセトニトリル（４．８ ｍＬ）懸濁液に室温にてオキシ塩化リン（１．８０ ｍＬ）を加えた後、９０℃にて１５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して表題化合物（２３０　ｍｇ）を褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.37 (s, 3 H) 6.96 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.25 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI pos.)  m/z 295[M+H]+
製造例１３　5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
　1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（４５０　ｍｇ）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４６５　ｍｇ）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３２８　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８．８　ｍＬ）懸濁液に、室温にてN'-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド（４５０　ｍｇ）を加え、１６時間撹拌した。反応液にカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１．１１　ｇ）及びテトラヒドロフラン（４．４　ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５～５０：５０）にて精製し、表題化合物（１９３ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.43 (s, 3 H) 7.15 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 8.32 (d, J=7.79 Hz, 2 H);　MS (ESI pos.) m/z 295[M+H]+
製造例１４　3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール
1) N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
　1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（１．２１　ｇ）、Ｏ-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４．３８　ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．３４　ｍＬ）Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３２　ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（１．３０　ｇ）を加えて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）で精製し、表題化合物（１．０３　ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.36 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 4.13 (s, 3 H) 6.77 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 170 [M+H]+
２）1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イン-1-オン
　氷浴冷却下、1-エチニル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（１．８０　ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４．０　ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（９．７０　ｍＬ、１．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、２時間撹拌した。反応液を－７８℃に冷却後、N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド（８６７　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．２　ｍＬ）溶液を加えて１時間攪拌した後、氷浴冷却下にて２．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物（１．０９　ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.27 (s, 3 H) 7.18 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=7.79 Hz, 2 H);　MS (ESI pos.) m/z : 279 [M+H]+
３）N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イン-1-イミン
　1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イン-1-オン（３３８　ｍｇ）のメタノール（４０　ｍＬ）溶液に、室温にて塩酸ヒドロキシルアミン（３３８　ｍｇ）の水（３．０　ｍＬ）溶液及び炭酸ナトリウム（５１５　ｍｇ）の水（４．０　ｍＬ）溶液を加えて、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０～５：５）にて精製し、表題化合物（３１２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 4.25 (s, 1 H) 6.44 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 294 [M+H]+
４）3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール
　N-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-イン-1-イミン（３０３　ｍｇ）の酢酸（５．０　ｍＬ）溶液に、室温にて濃塩酸（０．５０　ｍＬ）を加えた後、３０分間加熱還流した。反応液に水を加え、炭酸カリウムにて中和した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製し、表題化合物（２２９　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.19 (s, 3 H) 6.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.55 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 294 [M+H]+ 
製造例１５　N-ベンジル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン
　N-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン（５３５　ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（２６７　ｍｇ）の酢酸（５.０　ｍＬ）溶液に、室温にて一塩化ヨウ素（５２９　ｍｇ）の酢酸（１．５　ｍＬ）溶液を滴下した後、５時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＴＬＣ（シリカゲルプレート、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物（２４７　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
　析出した固体を濾取し、水にて洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～７：３）にて精製し、表題化合物（４．８０　ｇ）を茶褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+
　同様にして、以下の化合物を合成した。
N-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドMS (ESI pos.) m/z : 396 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
MS (ESI pos.) m/z : 396 [M+H]+
製造例１６　4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
　1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（１．９６　ｇ）のトリフルオロ酢酸（１５　ｍＬ）溶液に、室温にてＮ－ヨードコハク酸イミド（１．９１　ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）にて洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０～５０：５０）にて精製し、表題化合物（２．９８　ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.57 (s, 3 H) 7.19 (d, J=8.25 Hz, 4 H) 7.43 (s, 1 H) 7.53 (d, J=7.79 Hz, 4 H); MS (ESI pos.) m/z 381[M+H]+
　同様にして、以下の化合物を合成した。
4-ヨード-1-メチル-5-(2-フェニルエチル)-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 313 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-5-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 327 [M+H]+
2-[2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z: 382 [M+H]+
5-[2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z: 382 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-5-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 381 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-5-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 381 [M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 326 [M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 376 [M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 394 [M+H]+
5-クロロ-2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 360 [M+H]+
2-(4-ヨード-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
MS (ESI pos.) m/z: 408 [M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[f]イソインドール-1,3(2H)-ジオン
MS (ESI pos.) m/z: 404 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
MS (ESI pos.) m/z: 382 [M+H]+
N-[(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)アニリン
MS (ESI pos.) m/z: 382 [M+H]+
N-[(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-N-メチル-4-(トリフルオロメチル)アニリン
MS (ESI pos.) m/z: 396 [M+H]+
4-ヨード-2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 419 [M+H]+
1'-(4-フルオロフェニル)-4-ヨード-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 369 [M+H]+
5-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール
MS ESI pos.) m/z: 420　[M+H]+
2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール
MS (ESI pos.) m/z: 421 [M+H]+
5-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
MS (ESI pos.) m/z: 421 [M+H]+
4-ヨード-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド
MS (ESI pos.) m/z: 251 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド
MS (ESI pos.) m/z: 237 [M+H]+
4-ヨード-N,1-ジメチル-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-ピラゾール-5-アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.80 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 4.31 (s, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.43 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.79 Hz, 2 H)
3-フルオロ-2-[2-(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
MS (ESI pos.) m/z: 400 [M+H]+
5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 349 [M+H]+
5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 331 [M+H]+
1'-(4-クロロフェニル)-4-ヨード-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 385 [M+H]+
4-ヨード-1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール
MS  (ESI pos.) m/z: 381 [M+H]+
4-ヨード-1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS  (ESI pos.) m/z: 395 [M+H]+
4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピラゾール
MS  (ESI pos.) m/z: 397 [M+H]+
製造例１７　エチル 1-エチル-5-ホルミル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
　窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（４．６６　ｇ）のテトラヒドロフラン（５０　ｍＬ）溶液に、－７８　℃にてｎ－ブチルリチウム（１６．２　ｍＬ、２．７６　Ｍヘキサン溶液）を滴下した後、氷浴冷却下にて１５分間撹拌した。反応液を－７８　℃に冷却後、エチル 1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２．５０　ｇ）のテトラヒドロフラン（２０　ｍＬ）溶液を滴下し、２時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．８　ｍＬ）を滴下し３０分間撹拌した。室温に昇温し一晩撹拌した。反応液に１Ｍ　塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８５:１５～７０:３０）にて精製し、表題化合物（２．３６　ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 - 1.53 (m, 6 H) 4.38 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.60 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 10.51 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 197 [M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 1-(フルオロメチル)-5-ホルミル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 201 [M+H]+
エチル 5-ホルミル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 4.19 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H)
エチル 5-ホルミル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 299 [M+H]+
製造例１８　エチル 1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
１）エチル 1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
　窒素雰囲気下、トリフェニル[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ホスホニウム 塩化物（５．９５　ｇ）のテトラヒドロフラン（６０　ｍＬ）溶液に、－７８　℃にてｎ－ブチルリチウム（４．７０　ｍＬ、２．６Ｍ　ヘキサン溶液）を滴下し、１５分間撹拌した。同温下、反応液にエチル 1-エチル-5-ホルミル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２．３１　ｇ）のテトラヒドロフラン（２０　ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液に１Ｍ　塩化水素水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５～７０：３０）にて精製し、表題化合物（１．６３　ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 - 1.65 (m, 6 H) 3.75 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.15 - 4.44 (m, 2 H) 6.58 - 7.17 (m, 3 H) 7.34 - 8.01 (m, 4 H); MS (ESI pos.) m/z: 339 [M+H]+
２）エチル 1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
　窒素雰囲気下、1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}-1H-ピラゾール（１．６６　ｇ）のメタノール（５０　ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２５０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮して、表題化合物（１．６５　ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 1.42 (m, 6 H) 3.00 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.88 (q, J=7.47 Hz, 2 H) 4.30 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.89 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 341 [M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 269 [M+H]+
エチル 1-(フルオロメチル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z:　345 [M+H]+
エチル 5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS; (ESI pos.) m/z: 443 [M+H]+
製造例１９　4-ヨード-1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール
１）1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール　窒素雰囲気下、4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（５００　ｍｇ）、ピラゾール（４４８　ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０　ｍｇ）、炭酸カリウム（３６２　ｍg）、トランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（１４９　ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０　ｍＬ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～１：９）にて精製し、表題化合物（２６２　ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z: 321 [M+H]+
２）4-ヨード-1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール
　1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール（２６０　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０　ｍＬ）及びクロロホルム（２．０　ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下にてＮ－ヨードコハク酸イミド（２００　ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液にトリフルオロ酢酸（０．１０　ｍＬ）を加え、４０　℃にて６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１：１）を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１６９　ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
MS (ESI pos.) m/z: 447[M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
4-ヨード-1'-メチル-5'-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 5.44 (s, 2 H) 6.72 (dd, J=9.17, 3.67 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.94, 7.34, 2.98 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.90 (d, J=2.75 Hz, 1 H)
製造例２０　 (4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール
　氷浴冷却下、4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド（３．００　ｇ）のメタノール（５０　ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５３０　ｍｇ）を加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物（２．５０　ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.00 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 
　同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.21 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.81 (d, J=5.71 Hz, 2 H) 5.26 - 5.41 (m, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 
製造例２１　4-ヨード-1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール
　(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール（１．５０　ｇ）、4-ヒドロキシベンゾトリフルオリド（２．０４　ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３．３１　ｇ）のテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６．３０　ｍＬ、２．０Ｍ　トルエン溶液）を滴下し、一晩撹拌した。反応液に水及び２Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０～８５:１５）にて精製し、表題化合物（２．２０　ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.99 (s, 3 H) 5.12 (s, 2 H) 6.80 - 6.96 (m, 2 H) 7.00 - 7.13 (m, 2 H) 7.26 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 383 [M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピラゾール
MS (ESI pos.) m/z: 271 [M+H]+
エチル 5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 443 [M+H]+
エチル 5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 295 [M+H]+
エチル 5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 291 [M+H]+
エチル 5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 291 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 345 [M+H]+
エチル 5-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 279 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-(フェノキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 261 [M+H]+
エチル 5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI neg.) m/z: 295 [M-H]-
エチル 1-メチル-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI neg.) m/z: 328 [M-H]-
エチル 5-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI neg.) m/z: 295 [M-H]-
製造例２２　1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
　窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０１　ｇ）のテトラヒドロフラン（９．０　ｍＬ）懸濁液に、氷浴冷却下、４－（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．７１　ｇ）を滴下し、１０分間撹拌した。同温下、反応液に5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（１．００　ｇ）のテトラヒドロフラン（３．０　ｍＬ）溶液を滴下した後、室温にて４時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６７:３３～５０：５０）にて精製し、表題化合物（１４４　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.62 (s, 3 H) 5.68 (s, 2 H) 7.51 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 285 [M+H]+
製造例２３　1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
　1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（１４７　ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール（３０　ｍＬ）溶液に、室温にて２－メチル－２－ブテン（１０.０　ｍＬ）、リン酸二水素カリウム（４９３　ｍｇ）、亜塩素酸ナトリウム（４２１　ｍｇ）及び水（１５　ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。反応液に亜塩素酸ナトリウム（２３４　ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ　塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０～８５:１５）にて精製し、表題化合物（８３．３　ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.62 (s, 3 H) 5.60 (s, 2 H) 7.60 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.72 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 301 [M+H]+
製造例２４　4-({2-[(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
　1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（９２　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５　ｍＬ）溶液に、室温にてヘキサフルオロリン酸ウロニウム　２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（９６０　ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５７０　μＬ）及び4-(ヒドラジニルカルボニル)ベンゼンスルホンアミド（８０　ｍｇ）を加え、１７時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物（４８　ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 - 2.94 (m, 2 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 7.37 - 7.53 (m, 4 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 2 H) 8.06 - 8.16 (m, 1 H) 8.30 - 8.42 (m, 1 H). 
　同様にして以下の化合物を合成した。
3-({2-[(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ　(ESI pos.) m/z: 496 [M+H]+
3-({2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ　MS (ESI neg.) m/z: 496 [M-H]-
4-({2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ　MS (ESI neg.) m/z: 496 [M-H]-
3-({2-[(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.87 (s, 3 H) 5.63 (s, 2 H) 6.91 (dd, J=9.17, 3.67 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 2 H) 7.66 - 7.72 (m, 2 H) 7.97 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.21 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H)
3-[(2-{[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}ヒドラジニル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ　(ESI pos.) m/z: 499 [M+H]+
4-[(2-{[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}ヒドラジニル)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.89 (s, 3 H) 5.75 (s, 2 H) 7.05 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.48 (br. s., 2 H) 7.89 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.98 - 8.02 (m, 3 H) 8.08 (dd, J=9.08, 2.48 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 10.40 (br. s., 2 H)
製造例２５　1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
　窒素雰囲気下、4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（１．２５　ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３８０　ｍｇ）、６０％シアン化亜鉛（６４３　ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０　ｍＬ）の混合物を１３０　℃にて４時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈後、セライト（登録商標）濾過した。濾液を水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２～７５：２５）にて精製し、表題化合物（６５７　ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 - 3.13 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 7.15 - 7.29 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.35 Hz, 2 H) 7.69 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z: 278 [M-H]-
　同様にして以下の化合物を合成した。
N-(3-シアノフェニル)メタンスルホンアミド
MS (ESI pos.) m/z: 197 [M+H]+
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
ＭＳ　MS (ESI neg.) m/z: 280 [M-H]-
5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
ＭＳ　MS (ESI neg.) m/z: 230 [M-H]-
5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 5.45 (s, 2 H) 6.79 (dd, J=9.17, 3.67 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.01 (d, J=3.21 Hz, 1 H)
製造例２６　4-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
　氷浴冷却下、４－シアノベンゼンスルホニルクロリド（２．００　ｇ）及びピリジン（１．６０　ｍＬ）のクロロホルム（２０　ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１．６０　ｍＬ）を滴下した後、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０:０～５:５）にて精製し、表題化合物（２．１０　ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.08 (s, 6 H) 2.31 - 2.36 (m, 2 H) 2.97 - 3.02 (m, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 7.96 - 8.02 (m, 2 H); MS (ESI pos.) m/z: 254 [M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
3-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
MS (ESI pos.) m/z: 254 [M+H]+
2,2-ジメチルプロピル 4-シアノベンゼンスルホナート
MS (EI pos.) m/z: 253 [M]+
2,2-ジメチルプロピル 3-シアノベンゼンスルホナート
MS (EI pos.) m/z: 253 [M]+
2,2,2-トリフルオロエチル 4-シアノベンゼンスルホナート
MS (EI pos.) m/z: 265 [M]+
2,2,2-トリフルオロエチル 3-シアノベンゼンスルホナート
MS (EI pos.) m/z: 265 [M]+
製造例２７　N-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド
　３－シアノベンゼンスルホンアミド（５．００　ｇ）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．８４　ｍL）及びエタノール（２７　ｍＬ）の混合物を６時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（５．８０　ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.92 (s, 2 H) 7.36 (s, 2 H) 7.57 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.72 - 7.93 (m, 2 H) 8.09 - 8.21 (m, 1 H) 9.80 (s, 1 H); MS　(ESI neg.) m/z : 214 [M-H]-
　同様にして以下の化合物を合成した。
N-ヒドロキシ-4-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI pos.) m/z: 216 [M+H]+
2,2-ジメチルプロピル 4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z: 287 [M+H]+
3-アミノ-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI pos.) m/z: 152 [M+H]+
N-ヒドロキシ-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド
MS (ESI pos.) m/z: 313 [M+H]+
2,2,2-トリフルオロエチル 3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z: 299 [M+H]+
2,2,2-トリフルオロエチル 4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z: 299 [M+H]+  
N-ヒドロキシ-1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド
ＭＳ　MS (ESI neg.) m/z: 313 [M-H]-
N-ヒドロキシ-3-(メチルスルファモイル)ベンゼンカルボキシミドアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.38 (s, 3 H) 5.94 (s, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.87 (dt, J=8.03, 1.34 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=1.72 Hz, 1 H) 9.81 (s, 1 H)
製造例２８　4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルファモイル}-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
　4-シアノ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド（２．００　ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８２０　ｍｇ）、炭酸カリウム（２．７３　ｇ）及びエタノール（２０　ｍＬ）混合物を１６時間加熱還流した。反応液を放冷した後、エタノールにて希釈した。生じた不溶物を濾別後、減圧下濃縮し、表題化合物（２．００　ｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 - 2.26 (m, 8 H) 2.63 - 2.86 (m, 2 H) 4.35 (br. s, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 7.54 - 7.80 (m, 4 H) 9.68 (br. s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z: 287 [M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]スルファモイル}-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
MS (ESI pos.) m/z: 287 [M+H]+
N-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンカルボキシミドアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 5.46 (s, 2 H) 6.69 - 7.22 (m, 5 H) 9.28 - 9.38 (m, 1 H)
tert-ブチル [5-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピリジン-2-イル]カルバマート
MS (ESI pos.) m/z: 253 [M+H]+
2,2-ジメチルプロピル 3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート
MS (ESI pos.) m/z: 287 [M+H]+
製造例２９　5-(ジメトキシメチル)-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール
　4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド（１．００　ｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸水和物（８１　ｍｇ）、トルエン（８３　ｍＬ）及びメタノール(１７　ｍＬ)の混合物を５時間加熱還流した。反応液を放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物（１．１０　ｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z: ２８３ [M+H]+
製造例３０　エチル 1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
　一酸化炭素雰囲気下、4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（１４．０　ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４．２９　ｇ）、炭酸カリウム（７．６３　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１０　ｍＬ）及びエタノール（５５　ｍＬ）の混合物を６５　℃にて１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、セライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５:５～５０:５０）及び（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５:５～５０:５０）にて精製し、表題化合物（１０．４　ｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.98 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.51 (s, 3 H) 4.29 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 327 [M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 277 [M+H]+
エチル 5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 295 [M+H]+
エチル 1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 341 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-{2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 328 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI neg.) m/z: 327 [M-H]-
エチル 1-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 340 [M+H]+
エチル 1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 354 [M+H]+
エチル 2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 365 [M+H]+
エチル 1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 331 [M+H]+
エチル 1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 315 [M+H]+
エチル 1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 327 [M+H]+
エチル 5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 229 [M+H]+
エチル 1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 343 [M+H]+
製造例３１　1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
　エチル 1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（１０．０　ｇ）、水酸化カリウム（５．１６　ｇ）及び９５％エタノール（６０　ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を水にて希釈し、６Ｍ　塩化水素水溶液にて約ｐH１に調整した後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物（８．８０　ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.95 - 3.11 (m, 2 H) 3.19 - 3.34 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 7.55 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.97 (s, 1 H); MS　(ESI neg.) m/z : 297 [M-H]-
　同様にして以下の化合物を合成した。
5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 249 [M+H]+
5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 267 [M+H]+
1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 313 [M+H]+
1-メチル-5-{2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 300 [M+H]+
1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 301 [M+H]+
1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 311 [M-H]-
1-(フルオロメチル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 315 [M-H]-
1-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 310 [M-H]-
1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 326 [M+H]+
2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 335 [M-H]-
1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボン酸
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.92 - 7.96 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 12.25 (br. s., 1 H)
1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 285 [M-H]-
1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 299 [M+H]+
5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 201 [M+H]+
5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 
MS (ESI pos.) m/z: 415 [M+H]+
5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI neg.) m/z: 265 [M-H]- 
5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 263 [M+H]+
5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.31 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 5.49 (s, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 3 H) 7.28 (s, 2 H) 7.88 (s, 1 H)
1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS　(ESI neg.) m/z : 315 [M-H]-
5-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 251 [M+H]+
1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
MS (ESI pos.) m/z: 234 [M+H]+
製造例３２　3-{5-[5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
　窒素雰囲気下、5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１５０　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０　ｍＬ）溶液に、室温にて１，１’－カルボニルジイミダゾール（１８２　ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に室温にてN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（１９４　ｍｇ）を加えた後、８０℃にて一晩撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）にて精製し表題化合物（８３　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z: ３８０ [M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
3-[5-(5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
MS (ESI pos.) m/z: 432 [M+H]+
製造例３３　2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホナート
１）１－メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
　窒素雰囲気下、氷浴冷却下、1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１．５０　ｇ）のクロロホルム（３０　ｍＬ）懸濁液に塩化オキサリル（１．３０　ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０　μＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣の１，４－ジオキサン（１５　ｍＬ）溶液に氷浴冷却下、２８％アンモニア水（３.００　ｍＬ）を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して、表題化合物（１．５１　ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 3.18 - 3.26 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 7.42 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) ; MS　(ESI pos.) m/z : 298 [M+H]+
２）2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン
　１－メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（５００　ｍｇ）のクロロホルム（４.２　ｍＬ）懸濁液に塩化オキサリル（１７３　μＬ）を加え、８０　℃にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣のアセトニトリル（１１．２　ｍＬ）懸濁液に氷浴冷却下、トリメチルシリルジアゾメタン（１．００　ｍＬ、２　Ｍ　ジエチルエーテル溶液）を加え、３０分間攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧下留去した後、残渣をクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０:２０～２０：８０）にて精製し表題化合物（２９８　ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 3.32 - 3.43 (m, 2 H) 3.53 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H) 7.22 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 8.04 (s, 1 H) ; MS　(ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+
３）2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホナート
　窒素雰囲気下、2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4(5H)-オン（１００　ｍｇ）のクロロホルム（１.２　ｍＬ）溶液に、－２０　℃にてトリエチルアミン（８３　μＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７５　μＬ）を加え、３０分間攪拌した後、室温にて１５分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０:３０～４０：６０）にて精製し表題化合物（２９６　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.00 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.29 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 7.24 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.62 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H); MS　(ESI pos.) m/z : 470 [M+H]+
製造例３４　3-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
　エチル 5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２２０　ｍｇ）及びN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（１２９　ｍｇ）のエタノール（１.５　ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（１４５　μL、２８％メタノール溶液）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０　℃にて３０分間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５、及びＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製し、表題化合物（１９６　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.06 (s, 9 H) 0.85 - 0.89 (m, 2 H) 3.06 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 2 H) 3.57 - 3.63 (m, 2 H) 5.58 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 8.03 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.17 - 8.24 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z: 592 [M-H]-
製造例３５　4-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
　5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（３００　ｍｇ）のクロロホルム（４.８　ｍＬ）溶液に、室温にて１－クロロ-Ｎ,Ｎ,２－トリメチル－１－プロペニルアミン（１４４　μＬ）を加え一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣のクロロホルム（３.６　ｍＬ）及びピリジン（７０　μＬ）混合物に室温にてN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（１５６　ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（３.６　ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（１．４０　ｍＬ、１　Ｍ　テトラヒドロフラン溶液）を加え、５０　℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）にて精製し、表題化合物（３５２　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 (s, 9 H) 0.83 - 0.89 (m, 2 H) 3.06 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 7.42 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.52 (br. s, 2 H) 7.57 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 8.02 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.15 - 8.23 (m, 3 H)；MS (ESI neg.) m/z : 592 [M-H]-
製造例３６　4-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
１）4-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-イミダゾール
　氷浴冷却下、4-ヨード-1H-イミダゾール（５．００　ｇ）のクロロホルム（５０　ｍＬ）及びピリジン（４．１７　ｍＬ）溶液に、塩化 4-メチルベンゼンスルホニル（５．４０　ｇ）を加え２時間攪拌した。反応液を水に加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル－ヘキサンから再結晶し、表題化合物（７．６４　ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 7.35 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=1.38 Hz, 1 H)
２）1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
　窒素雰囲気下、4-ヨード-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（４００　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４.０　ｍＬ）溶液に、氷-塩浴冷却下、イソプロピルマグネシウム 塩化物（４．２１　ｍＬ、１．０　Ｍ　テトラヒドロフラン溶液）を滴下し、２時間攪拌した。氷-塩浴冷却下、反応液に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（７８３　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０　ｍＬ）溶液を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８８:１２～２５：７５）にて精製し、表題化合物（４２０　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (s, 12 H) 2.92 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 7.23 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H)；MS (ESI pos.) m/z : 381 [M+H]+
３）4-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール
　窒素雰囲気下、4-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-イミダゾール（７３３　ｍｇ）、 1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（４００　ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２１　ｍｇ）、２Ｍ　炭酸ナトリウム水溶液（２．４　ｍＬ）、エタノール（１.６　ｍＬ）及びトルエン（２．４　ｍＬ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２～４：９６、及びシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（３０　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.98 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.21 (br. s., 2 H) 3.59 - 3.63 (m, 3 H) 6.96 (s, 1 H) 7.19 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H) 7.64 (s, 1 H) ；MS (ESI pos.) m/z : 321 [M+H]+
製造例３７　エチル5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
　窒素雰囲気下、エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（３００　ｍｇ）、2-クロロ-5-フルオロピリジン（３２２　ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（３７　ｍｇ）、炭酸セシウム（７９７　ｍｇ）、rac-2-(ジ-ｔ-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（６５　ｍｇ）及び１，４－ジオキサン（１６　ｍＬ）の混合物を１００　℃にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、セライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～５０:５０）にて精製し、表題化合物（１４９　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.29 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.75 (dd, J=9.67, 3.52 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=9.12, 7.58, 3.08 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.01 (d, J=3.08 Hz, 1 H)； MS (ESI pos.) m/z: 280 [M+H]+
　同様にして以下の化合物を合成した。
エチル 1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
MS (ESI pos.) m/z: 262 [M+H]+
製造例３８　エチル 1-メチル-5-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
　エチル 5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２．００　ｇ）のクロロホルム（１１　ｍＬ）溶液に室温にてジヒドロピラン（２．００　ｍＬ）及びｐ－トルエンスルホン酸（４１　ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～４０：６０）にて精製し、表題化合物（２．９０　ｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z: 269 [M+H]+
製造例３９　3-{5-[5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
１）3-{5-[5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
　3-(5-{1-メチル-5-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（８２４　ｍｇ）のメタノール（２０　ｍＬ）溶液に、室温にてｐ－トルエンスルホン酸（３７　ｍｇ）を加え一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に水（５　ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３　ｍＬ）を加え３０分間した後、固体をろ取し、表題化合物（５０１　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.95 (s, 3 H) 4.99 (d, J=3.67 Hz, 2 H) 5.54 (br. s., 1 H) 7.53 (br. s., 2 H) 7.78 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.99 - 8.03 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.25 (dt, J=7.79, 1.38 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=1.60 Hz, 1 H)
２）3-{5-[5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
　3-{5-[5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド（８００　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２　ｍＬ）懸濁液に、氷浴冷却下、三臭化リン（１１３　μＬ）を加え１時間攪拌した後、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧下留去した。固体をろ取し、水にて洗浄して表題化合物（９０９　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.95 (s, 3 H) 5.20 (s, 2 H) 7.55 (s, 2 H) 7.79 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.79, 0.92 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.27 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H)
製造例４０　2-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 4-スルファモイルベンゾアート
１）N-メトキシ-N,1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
　エチル 1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（５００　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５　ｍＬ）溶液に、室温にてＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７４３　ｍｇ）を加えた。反応懸濁液に０　℃以下にてイソプロピルマグネシウムクロリド (６．８０　ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、－１５　℃に冷却した後、徐々に室温に戻しながら１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５　ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～３０：７０）にて精製し、表題化合物（４５８　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 342 [M-H]-
２）1-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン
　N-メトキシ-N,1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（４５８　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０　ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下、メチルマグネシウムブロミド (５．０　ｍＬ、１．０６Ｍテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、５分間攪拌した後、室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩化水素水溶液及び水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮して、表題化合物（４０４　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI neg.) m/z : 297 [M-H]-
３）2-ブロモ-1-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン
　臭化銅（II）（４５４　ｍｇ）の酢酸エチル（４．０　ｍＬ）懸濁液に、1-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン（３３７　ｍｇ）のクロロホルム（４．０　ｍＬ）溶液を滴下した後、３時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５～４０：６０）にて精製し、表題化合物（２８１　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
４）2-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 3-スルファモイルベンゾアート
　2-ブロモ-1-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン（１５０　ｍｇ）のアセトン（４．０　ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（８３　μＬ）、3-スルファモイル安息香酸（５０　ｍｇ）を加え一晩攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０～４０：６０）にて精製し、表題化合物（１４０　ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI neg.) m/z : 496 [M-H]-
　同様にして以下の化合物を合成した。
2-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 3-スルファモイルベンゾアート
MS (ESI pos.) m/z: 449 [M+H]+
製造例４１　5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドイル クロリド
１）(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール 
　窒素雰囲気下、エチル5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（１．００　ｇ）のテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）溶液に氷浴冷却下、水素化アルミニウムリチウム（１３６　ｍｇ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液及び無水硫酸ナトリウムを加えた。不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２～０：１００）にて精製し、表題化合物（６６０　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 238 [M+H]+
２）5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
　5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール（６６０　ｍｇ）のクロロホルム（８．３　ｍＬ）溶液に、室温にて二酸化マンガン（１．２１　ｇ）を加え、６４時間攪拌した。不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２～０：１００）にて精製し、表題化合物（１８０　ｍｇ）を無色固体として得た。
３）1-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシメタンイミン
　5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（１８０　ｍｇ）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５６　ｍｇ）及びメタノール（１．０　ｍＬ）の混合物を室温にて１６時間攪拌した。反応液を水に加え、析出した固体を濾取し、表題化合物（１６０　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+
４）5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドイル クロリド
　1-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-ヒドロキシメタンイミン（１２４　ｍｇ）の四塩化炭素／クロロホルム（２．４　ｍＬ、１：１）溶液に、室温にて次亜塩素酸tert-ブチル（５４　ｍｇ）の四塩化炭素（０．４０　ｍＬ）溶液を加え、２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル－ヘキサンから再結晶し、表題化合物（１２０　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 285 [M+H]+
製造例４２　1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド
　エチル 1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（１５０　ｍｇ）、ヒドラジン一水和物（２３　ｍｇ）及びメタノール（４．６　ｍＬ）の混合物を８０　℃オイルバス中にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２～０：１００）にて精製し、表題化合物（１４０　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS (ESI pos.) m/z : 315 [M+H]+
製造例４３　2,2-ジメチルプロピル 4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホナート
　窒素雰囲気下、3-[(2,2-ジメチルプロポキシ)スルホニル]安息香酸（２００　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０　ｍＬ）溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（１１８　ｍｇ）を加え、３０　℃にて２時間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド（２００　ｍｇ）を加え、８０　℃にて１７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９６：４）にて精製した。得られた固体をヘキサンにて洗浄し、表題化合物（２００　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (s, 9 H) 3.75 (s, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 5.64 (s, 2 H) 7.13 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
実施例１　4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
  　 
　製造例２４で得られた4-({2-[(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド（２２　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０　ｍＬ）溶液にＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３１　ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に更にＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３１　ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（４．２　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.41 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.52 (br. s., 2 H) 7.56 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.99 - 8.02 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 2 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-
実施例２　3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
  　 
　実施例１と同様の手法を用いて、製造例２４で得られた3-({2-[(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド（６４　ｍｇ）より、表題化合物（１６　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 7.41 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.25 Hz, 4 H) 7.80 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 2 H) 8.20 (dt, J=8.02, 1.26 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=1.60 Hz, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-
実施例３　4-[3-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
  　 
　窒素雰囲気下、４－カルボキシベンゼンスルホンアミド（１６１　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．０　ｍＬ）溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（１６２　ｍｇ）を加え、３０　℃にて２時間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド（２２５　ｍｇ）を加え、８０　℃にて１７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸（１２　ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９６：４）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテル及びクロロホルムにて洗浄し、表題化合物（１８１　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.37 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 7.44 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.57 - 7.64 (m, 4 H) 7.93 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-
実施例４　3-[3-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
  　 
　実施例３と同様の手法を用いて、３－カルボキシベンゼンスルホンアミド（１６１　ｍｇ）及び製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドアミド（２５０　ｍｇ）より、表題化合物（２０２　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 (t, J=7.80 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=8.30 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 7.48 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 4 H) 7.89 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-
実施例５　3-(1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
  　 
 
　窒素雰囲気下、製造例１９で得られた4-ヨード-1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール（８０　ｍｇ）、ベンゼンスルホンアミド－３－ボロン酸ピナコールエステル（６１　ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１　ｍｇ）、２Ｍ　炭酸ナトリウム水溶液（０．８０　ｍＬ）、エタノール（０．６０　ｍＬ）及びトルエン（０．８０　ｍＬ）の混合物を１００　℃にて１６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１～０：１０）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（４０　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.95 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.14 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.81 (br. s, 2 H) 7.13 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 3 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 1 H) 7.92 - 8.06 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+
実施例６　4-(1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
  　 
　実施例５と同様の手法を用いて、製造例１９で得られた4-ヨード-1'-メチル-5'-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1'H-1,4'-ビピラゾール（９０　ｍｇ）及びベンゼンスルホンアミド－４－ボロン酸ピナコールエステル（６９　ｍｇ）より、表題化合物（１４　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.90 - 3.00 (m, 2 H) 3.14 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.75 (br. s, 2 H) 7.13 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=3.21 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.97 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+
実施例７　3-[5-(1-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチニル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
  　 
　製造例３２で得られた3-[5-(5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１５０　ｍｇ）、2-エチニル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（１１９　ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３　ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（２４　ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１００　ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（２．０　ｍＬ）の混合物を、１００　℃にて１６時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～１０：９０）にて精製し、表題化合物（６７　ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.13 (s, 3 H) 7.55 (br. s, 2 H) 7.83 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 2 H) 8.30 (dt, J=7.79, 1.38 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J=8.48, 2.06 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.55 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.10 - 9.17 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : ４７５ [M+H]+
実施例８　3-[5-(1-メチル-5-{2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
  　 
　水素雰囲気下、実施例７で得られた3-[5-(1-メチル-5-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチニル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１６　ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（８　ｍｇ）及びトルエン（３．２　ｍＬ）の混合物を室温にて４０時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＴＬＣ（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（１．０　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 3.29 - 3.32 (m, 2 H) 3.62 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.90 (br. s, 2 H) 7.45 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.02, 2.06 Hz, 1 H) 8.01 - 8.14 (m, 2 H) 8.26 (dd, J=7.79, 1.38 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 479 [M+H]+
実施例９　3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
  　 
　製造例３２で得られた3-{5-[5-(ジメトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド（８１　ｍｇ）、ｐ-トルエンスルホン酸（６１　ｍｇ）及びテトラヒドロフラン/水（３．０　ｍＬ、１０：１）の混合物を８０　℃にて４時間撹拌した。反応液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた淡黄色固体（７１．０　ｍｇ）、4-(トリフルオロメチル)アニリン（５１．５　ｍｇ）及びエタノール/酢酸（１０　ｍＬ、１０：１）の混合物を室温にて１時間撹拌した。氷浴冷却下、反応液に水素化シアノホウ素ナトリウム（２６．８　ｍｇ）を加えた後、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（８．２　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 4.91 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.92 (t, J=5.73 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.54 (br. s., 2 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 8.03 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.21 - 8.24 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H)；MS (ESI pos.) m/z : 479 [M+H]+
実施例１０　3-[2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
  　 
　窒素雰囲気下、製造例３３で得られた2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート（８６　ｍｇ）、ベンゼンスルホンアミド－３－ボロン酸ピナコールエステル（７８　ｍｇ）、トルエン（０．４５　ｍＬ）、エタノール（０．４５　ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１　ｍｇ）および２Ｍ　炭酸ナトリウム水溶液（０．１８　ｍＬ）の混合物を８０　℃にて３．５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０～５０：５０）にて精製した。得られた固体をクロロホルムにて洗浄し、表題化合物（５６　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.01 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 3.37 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 7.41 (br. s., 2 H) 7.50 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 3 H) 7.78 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.99 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) ；MS (ESI neg.) m/z : 475 [M-H]-
実施例１１　４-[2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
  　 
　実施例１０と同様の手法を用いて、2-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート（１００　ｍｇ）及びベンゼンスルホンアミド－４－ボロン酸ピナコールエステル（９０　ｍｇ）より、表題化合物（５０　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 7.35 (s, 2 H) 7.45 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.85 - 7.90 (m, 3 H) 7.96 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.66 (s, 1 H) ；MS (ESI neg.) m/z : 475 [M-H]-
実施例１２　3-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
  　 
　製造例３４で得られた3-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１４８　ｍｇ）のエタノール（１２．６　ｍＬ）溶液に３Ｍ　塩化水素水溶液（４．２　ｍＬ）を加え、８０　℃にて３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた固体を水及びエタノールから再結晶して、表題化合物(８０　ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.10 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 3.30 - 3.35 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.79 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 462 [M-H]-
実施例１３　４-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
  　 
　実施例１２と同様の手法を用いて、製造例３５で得られた4-[5-(5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（３１９　ｍｇ）より、表題化合物（１３５　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.11 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 3.31 - 3.40 (m, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 3 H) 7.51 (s, 2 H) 7.59 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.20 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI neg.) m/z : 462 [M-H]-
実施例１４　2,2-ジメチルプロピル 4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
  　 
　窒素雰囲気下、製造例３１で得られた1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１．００　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０　ｍＬ）溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（６５０　ｍｇ）を加え、３０　℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られた2,2-ジメチルプロピル 4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート（１．０６　ｇ）を加え、８０　℃にて６０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０～９８：２）及び逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（７００　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.84 (m, 9 H) 2.98 - 3.05 (m, 2 H) 3.38 - 3.44 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 7.40 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.12 (s, 2 H) 8.26 (d, J=8.25 Hz, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 549 [M+H]+
実施例１５　4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
  　 
　実施例１４で得られた2,2-ジメチルプロピル 4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホナート（７００　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．０　ｍＬ）溶液に酢酸（７．０　ｍＬ）及び４８％臭化水素酸水溶液（３．５　ｍＬ）を加え、９０　℃にて６０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え室温にて撹拌した後、析出物を濾取し、表題化合物（１２０　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.06 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.42 - 3.47 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.96 (br. s., 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.77 - 7.84 (m, 2 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 477 [M-H]-
実施例１６　3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
  　 
　窒素雰囲気下、製造例３１で得られた1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（５００　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５　ｍＬ）溶液に、室温にてヘキサフルオロリン酸ウロニウム　２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（９６０　ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５７０　μＬ）及び製造例２８で得られた2,2-ジメチルプロピル 3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンゼンスルホナート（７２０　ｍｇ）を加え６時間撹拌した後、８５　℃にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸（４．０　ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（７９　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (t, J=8.02 Hz, 2 H) 3.37 - 3.43 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.68 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 477 [M-H]-
実施例１７　4-({3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}スルホニル)モルホリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
  　 
　窒素雰囲気下、実施例１６で得られた3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸（５０　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５　ｍＬ）溶液に、氷浴冷却下、塩化チオニル（６２　ｍｇ）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０　ｍＬ）に溶解した。氷浴冷却下、反応液にモルホリン（１００　μＬ）を滴下した後、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物（２６　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.88 - 2.96 (m, 4 H) 3.06 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 3.59 - 3.67 (m, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 7.47 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.38 (d, J=7.79 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 548 [M+H]+
実施例１８　3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
  　 
　窒素雰囲気下、製造例３１で得られた1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１００　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．４　ｍＬ）溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（８２　ｍｇ）を加え、３０　℃にて２時間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（１０８　ｍｇ）を加え、８０　℃にて２１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸（５．０　ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９８：２）にて精製した。得られた固体をクロロホルムにて洗浄し、表題化合物（６５　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.00 - 3.05 (m, 2 H) 3.39 - 3.44 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 7.46 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.55 (br. s, 2 H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.79 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.22 (dt, J=7.79, 1.40 Hz, 1 H) 8.50 (t, J=1.60 Hz, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 476 [M-H]-
　実施例１８と同様の手法を用いて、表１－１から表１－８に記載した実施例１９から実施例６１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
  　 

  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
  　 
実施例１９　4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例２０　4-(5-{1-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２１　3-(5-{1-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２２　4-(5-{2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２３　3-(5-{2-メチル-1'-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例２４　4-{5-[1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２５　3-{5-[1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２６　4-{5-[1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２７　3-{5-[1'-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２８　4-{5-[1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例２９　3-{5-[1'-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例３０　N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３１　N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３２　5-{5-[1'-(4-クロロフェニル)-2-メチル-1'H,2H-3,4'-ビピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-アミン
実施例３３　3-(5-{1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例３４　3-[5-(1,3-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３５　N-{3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタンスルホンアミド
実施例３６　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３７　3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３８　4-[5-(1-メチル-5-{2-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例３９　3-[5-(1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例４０　4-[5-(1-エチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例４１　3-{5-[1-(フルオロメチル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例４２　4-{5-[1-(フルオロメチル)-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例４３　4-(5-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４４　3-(5-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４５　4-(5-{5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４６　3-(5-{5-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４７　3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]アニリン
実施例４８　3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例４９　4-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５０　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例５１　3-(5-{1-メチル-5-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５２　4-(5-{1-メチル-5-[(4-メチルフェノキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５３　3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例５４　4-(5-{1,3-ジメチル-5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５５　4-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５６　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例５７　4-(5-{5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５８　N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例５９　4-(5-{5-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６０　4-(5-{5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６１　4-[5-(1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例６２　N,N-ビス[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
  　 
　窒素雰囲気下、実施例１８で得られた3-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０　ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ－ジメチルアミノエタノール（３．７　ｍｇ）及び（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（２５　ｍｇ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液をＴＬＣ（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝４：１）にて精製し、表題化合物（１．６　ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.24 (br. s., 12 H) 2.57 (br. s., 4 H) 3.08 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.34 (t, J=7.1 Hz, 4 H) 3.39 - 3.45 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.33 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 8.63 (t, J=1.6 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 620 [M+H]+
実施例６４　N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
  　 
　実施例３１で得られたN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（５００　ｍｇ）の酢酸エチル（５.０　ｍＬ）溶液に、室温にて４Ｍ　塩化水素/酢酸エチル溶液（２７０　μＬ）を加え、２時間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物（５２５　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (s, 6 H) 3.01 - 3.06 (m, 2 H) 3.09 - 3.17 (m, 4 H) 3.40 - 3.46 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 7.42 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.17 - 8.26 (m, 3 H) 9.80 - 9.94 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 549 [M+H]+
実施例６５　3-(5-{5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
  　 
　製造例２１で得られたエチル5-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（２３０　ｍｇ）のエタノール（２．０　ｍＬ）溶液に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-3-スルファモイルベンゼンカルボキシミドアミド（２００　ｍｇ）及びナトリウムメトキシド（２２０　μL、２８％メタノール溶液）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０　℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた固体をクロロホルムにて洗浄して、表題化合物（４１　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.00 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 7.15 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=9.20 Hz, 2 H) 7.53 (br. s., 2 H) 7.77 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 444 [M-H]-
　実施例６５と同様の手法を用いて、表２－１から表２－２に記載した実施例６６から実施例７３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
  　 
実施例６６　3-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６７　3-{5-[1-メチル-5-(フェノキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例６８　3-(5-{5-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例６９　3-[5-(1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例７０　3-(5-{5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホン酸
実施例７１　3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホン酸
実施例７２　3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例７３　N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７４　4-[4-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
  　 
　酸素雰囲気下、製造例３６で得られたエチル 4-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール（３０　ｍｇ）、ベンゼンスルホンアミド－４－ボロン酸ピナコールエステル（５３　ｍｇ）、ジ－μ－ヒドロキソ－ビス〔（N，N，N'，N'－テトラメチルエチレンジアミン）銅（II）〕クロリド（４.４　ｍｇ）及びクロロホルム（０.４　ｍＬ）の混合物を室温にて６４時間撹拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、セライト（登録商標）濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＴＬＣ｛（シリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝９：１）及び（ＮＨシリカゲルプレート、クロロホルム：メタノール＝９：１）｝にて精製した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄して表題化合物（４　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 3.00 (t, J=7.11 Hz, 2 H) 3.27 - 3.37 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 7.23 (d, J=7.79 Hz, 2 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.48 - 7.51 (m, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.72 - 7.81 (m, 2 H) 7.97 - 8.09 (m, 2 H) 8.24 (d, J=1.38 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+
　実施例６５と同様の手法を用いて、表３－１から表３－１０に記載した実施例７５から実施例１２９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
  　 
実施例７５　3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７６　3-(5-{5-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７７　3-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例７８　3-{5-[1-メチル-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例７９　3-(5-{5-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８０　4-(5-{5-[(3,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８１　3-[5-(5-{[(6-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例８２　3-(5-{1-メチル-5-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８３　3-(5-{5-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８４　3-(5-{5-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例８５　N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例８６　3-[5-(1-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例８７　3-(5-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホン酸
実施例８８　3-[5-(5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例８９　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例９０　3-[5-(5-{[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例９１　3-[5-(5-{[(6-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例９２　5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例９３　3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例９４　3-[5-(5-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例９５　5-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例９６　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例９７　3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例９８　2-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例９９　2-メチル-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１００　2-メチル-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１０１　3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェノール
実施例１０２　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2(1H)-オン
実施例１０３　5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリミジン-2-アミン
実施例１０４　5-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１０５　2-メトキシ-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１０６　N-メチル-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１０７　4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１０８　N-メチル-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１０９　3-(3-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１１０　3-[5-(5-{[(4-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１１１　3-[5-(5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１１２　3-(4-メトキシフェニル)-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１１３　5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１１４　4-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン
実施例１１５　5-(5-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン
実施例１１６　3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-(プロパン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１１７　N-エチル-3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１１８　3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１１９　6-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン
実施例１２０　3-[5-(1-メチル-5-{[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２１　3-[5-(5-{[(6-シアノピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２２　3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１２３　3-[5-(5-{[(2-メトキシピリミジン-4-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２４　3-{5-[1-メチル-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１２５　3-[5-(1-メチル-5-{[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２６　4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１２７　N-エチル-4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２８　3-[5-(1-メチル-5-{[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１２９　2-メトキシ-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
　実施例３と同様の手法を用いて、表４－１から表４－３に記載した実施例１３０から実施例１４５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
  　 
実施例１３０　3-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１３１　4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１３２　4-(5-{5-[(3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１３３　4-{5-[1-メチル-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１３４　3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸
実施例１３５　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸
実施例１３６　5-フルオロ-2-[(1-メチル-4-{3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]ピリジン
実施例１３７　4-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１３８　3-[3-(5-{[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１３９　3-(3-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１４０　4-(3-{5-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１４１　4-[3-(5-{[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１４２　3-[5-(1,3-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１４３　5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピラジン-2-アミン
実施例１４４　5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2(1H)-オン
実施例１４５　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリミジン-2-アミン
実施例１４６　N-メチル-3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
  　 
　窒素雰囲気下、製造例３１で得られた1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（９５　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０　ｍＬ）溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（１１３　ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に製造例２７で得られたN-ヒドロキシ-3-(メチルスルファモイル)ベンゼンカルボキシミドアミド（１０３　ｍｇ）を加え、室温にて３５分間、１１０　℃にて１３時間及び１３０　℃にて３時間撹拌した。反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＭＧ　II、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄して、表題化合物（９７　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 5.86 (s, 2 H) 6.89 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 1 H) 7.67 (br. s, 1 H) 7.73 - 7.77 (m, 1 H) 7.81 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H) 8.20 - 8.23 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.38 - 8.40 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 427 [M+H]+
　実施例１４６と同様の手法を用いて、表５－１から表５－５に記載した実施例１４７から実施例１７１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
  　 
実施例１４７　N-エチル-3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１４８　5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１４９　3-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホン酸
実施例１５０　3-(3-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１５１　4-(3-{5-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１５２　4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリジン
実施例１５３　3-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリジン
実施例１５４　2-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリジン
実施例１５５　2-クロロ-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１５６　2-クロロ-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン
実施例１５７　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェノール
実施例１５８　3-(5-{1-メチル-5-[(ピリミジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１５９　3-[3-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１６０　4-[3-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１６１　3-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１６２　3-(2-フルオロフェニル)-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
実施例１６３　3-{5-[1-メチル-5-({[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１６４　4-[5-(5-{[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１６５　4-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１６６　4-[5-(1-メチル-5-{[(5-メチルピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１６７　4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１６８　6-({1-メチル-4-[3-(4-スルファモイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)ピリジン-3-カルボキサミド
実施例１６９　4-[5-(5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１７０　3-(5-{5-[2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１７１　4-(5-{5-[2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１７２　3-(5-{5-[(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
  　 
　窒素雰囲気下、製造例３９で得られた3-{5-[5-(ブロモメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド（１００　ｍｇ）、 4-フルオロ-3-メトキシフェノール（４３　ｍｇ）、炭酸カリウム（４２　ｍｇ）及びアセトン（１．２　ｍＬ）の混合物を６５　℃にて１２時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２～９０：１０）にて精製した。得られた固体をクロロホルムにて洗浄し、表題化合物（１９　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 5.67 (s, 2 H) 6.65 - 6.71 (m, 1 H) 6.89 - 6.93 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.56 (br. s., 2 H) 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 - 8.06 (m, 1 H) 8.20 - 8.25 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.49 - 8.52 (m, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 458 [M-H]-
　実施例１７２と同様の手法を用いて、表６－１から表６－２に記載した実施例１７３から実施例１８２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
  　 
実施例１７３　3-[5-(5-{[(6-フルオロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１７４　3-(5-{1-メチル-5-[(4-オキソピリジン-1(4H)-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１７５　3-(5-{5-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１７６　3-[5-(1-メチル-5-{[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１７７　N,N-ジメチル-4-({1-メチル-4-[3-(3-スルファモイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)ベンズアミド
実施例１７８　メチル4-({1-メチル-4-[3-(3-スルファモイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)ベンゾアート
実施例１７９　3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-3-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１８０　3-[5-(1-メチル-5-{[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１８１　3-(5-{5-[(3-シアノフェノキシ)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１８２　3-[5-(5-{[3-(ジメチルアミノ)フェノキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１８３　3-[5-(5-{[(2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
  　 
　窒素雰囲気下、製造例３９で得られた3-{5-[5-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンゼンスルホンアミド（１００　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０　ｍＬ）懸濁液に、氷浴冷却下にて６０％水素化ナトリウム（３６　ｍｇ）を加え５分間撹拌した。氷浴冷却下、反応懸濁液に２，４－ジクロロピリミジン（４４　ｍｇ）を加え１０分間攪拌した後、室温にて２時間攪拌した。反応液に室温にて２，４－ジクロロピリミジン（４４　ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え溶媒を減圧下留去した後、残渣に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール（９/１）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー｛（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～５：９５）及び（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９５：５～９０：１０）｝にて精製し、表題化合物（４１　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.06 (s, 3 H) 5.97 (s, 2 H) 7.08 (d, J=5.96 Hz, 1 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.78 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 8.02 - 8.05 (m, 1 H) 8.15 - 8.17 (m, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.47 - 8.52 (m, 2 H); MS (ESI pos.) m/z : 448 [M+H]+
　実施例１８３と同様の手法を用いて、表７に記載した実施例１８４から実施例１８６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
  　 
実施例１８４　3-(5-{1-メチル-5-[(ピリジン-4-イルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１８５　5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-アミン
実施例１８６　4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-アミン
　実施例１と同様の手法を用いて、表８に記載した実施例１８７から実施例１９１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
  　 
実施例１８７　3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１８８　4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}ベンゼンスルホンアミド
実施例１８９　3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１９０　4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１９１　3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド
　実施例５と同様の手法を用いて、表９に記載した実施例１９２から実施例１９５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
  　 
実施例１９２　3-(5'-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1'-メチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１９３　4-(5'-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1'-メチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１９４　3-(5'-{[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1'-メチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１９５　4-(5'-{[(6-クロロピリジン-3-イル)オキシ]メチル}-1'-メチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例１９６
4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
  　 
　実施例１７と同様の手法を用いて、実施例１５で得られた4-[5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホン酸（６７　ｍｇ）及び1-(2-アミノエチル)ピロリジン（８０　ｍｇ）より、表題化合物（２６　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 2.05 (m, 4 H) 2.98 - 3.17 (m, 6 H) 3.22 - 3.27 (m, 2 H) 3.42 - 3.49 (m, 2 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 7.42 - 7.49 (m, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 8.04 - 8.08 (m, 2 H) 8.12 - 8.14 (m, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 1 H) 8.24 - 8.31 (m, 2 H) 9.69 - 9.80 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 575 [M+H]+
　実施例７４と同様の手法を用いて、表１０に記載した実施例１９７及び実施例１９８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
  　 
実施例１９７　4-[4-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例１９８　3-[4-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド
　実施例１０と同様の手法を用いて、表１１に記載した実施例１９９及び実施例２００の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
  　 
実施例１９９　3-[2-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例２００　4-[2-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例２０１
4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホン酸　

  　 
　実施例１５と同様の手法を用いて、製造例４３で得られた2,2-ジメチルプロピル4-[3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンゼンスルホナート（１００　ｍｇ）より、表題化合物（４０　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 5.69 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H) 8.02 - 8.08 (m, 3 H); MS (ESI neg.) m/z : 479 [M-H]-
実施例２０２
3-[4-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
  　 
　製造例４０で得られた2-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 3-スルファモイルベンゾアート（１１４　ｍｇ）及びアセトアミド（１５０　ｍｇ）の酢酸エチル（１．３　ｍＬ）溶液に、ボロントリフルオリド - エチルエーテル コンプレックス（１１２　μＬ）を加え、１３０　℃にて１日間撹拌した。反応液にアセトアミド（７５　ｍｇ）及びボロントリフルオリド - エチルエーテル コンプレックス（５６　μＬ）を加え１３０　℃にて２日間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＭＧ　II、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）にて精製した後、目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（１８　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 6.92 (dd, J=9.08, 3.30 Hz, 1 H) 7.49 (br. s, 2 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.92 (dt, J=8.05, 1.34 Hz, 1 H) 8.08 (dt, J=7.74, 1.29 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=1.86 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+
実施例２０３
3-[4-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
  　 
　製造例４０で得られた2-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル 3-スルファモイルベンゾアート（１１０　ｍｇ）、酢酸アンモニウム（７６７　ｍｇ）及び酢酸（４．４　ｍＬ）の混合物を１５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）、（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）及び（ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＭＧII、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）にて精製した。目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（２．５　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 5.62 (s, 2 H) 7.27 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.50 (br. s., 2 H) 7.66 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.69 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.79 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 477 [M-H]-
実施例２０４
3-[3-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2-オキサゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
  　 
　製造例４１で得られた5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドイルクロリド（６０　ｍｇ）、３－エチニルベンゼンスルホンアミド（４２　ｍｇ）、トルエン（１．０　ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．０　ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（５９　μＬ）を加え、６０　℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２～０：１００）にて精製した。得られた固体を酢酸エチル－ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物（２８　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 4.71 - 5.07 (m, 2 H) 5.68 (s, 2 H) 6.70 - 6.79 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.30 - 7.47 (m, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.95 - 8.08 (m, 3 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+
実施例２０５
4-[3-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2-オキサゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
  　 
　実施例２０４と同様の手法を用いて、製造例４１で得られた5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシミドイル クロリド（６０　ｍｇ）及び４－エチニルベンゼンスルホンアミド（４２　ｍｇ）より、表題化合物（５７　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 5.65 (s, 2 H) 6.84 - 7.01 (m, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.63 - 7.77 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 3 H) 8.03 (m, J=8.30 Hz, 2 H) 8.12 - 8.20 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+
実施例２０６
3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
  　 
　製造例４２で得られた1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド（７０　ｍｇ）及び3-スルファモイルベンゼンカルボキシミド酸メチル（９５　ｍｇ）のイソプロパノール（１．５　ｍＬ）溶液をマイクロウェーブ照射下、１５０　℃にて１時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～８０：２０）にて精製した。得られた固体をメタノール－酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（８．０　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 5.81 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.43 (s, 2 H) 7.64 (d, J=8.67 Hz, 3 H) 7.77 - 7.88 (m, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 479 [M+H]+
実施例２０７
3-[1-メチル-5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
  　 
１）N,1-ジメチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド
　製造例３１で得られた1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（３００　ｍｇ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１９６　ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（３．０　ｍＬ）の混合物を室温にて３０分間攪拌した。室温にて反応液にメチルヒドラジン（４７　ｍｇ）を加え、１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２～０：１００）にて精製し、表題化合物（３２８　ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
２）3-[1-メチル-5-(1-メチル-5-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
　実施例２０６と同様の手法を用いて、N,1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド（６０　ｍｇ）及び3-スルファモイルベンゼンカルボキシミド酸メチル（１３１　ｍｇ）より、表題化合物（１０　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 3.02 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=7.43 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 7.20 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.84 Hz, 2 H) 7.57 - 7.69 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.94 (d, J=0.83 Hz, 1 H) 8.12 - 8.29 (m, 1 H) 8.52 - 8.65 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 491 [M+H]+
実施例２０８
N-{4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
  　 
　実施例１５５で得られた2-クロロ-4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン（４５　ｍｇ)、アセトアミド（１２　ｍｇ）、酢酸パラジウム（２．３　ｍｇ）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル （４．９　ｍｇ)、炭酸セシウム（７４　ｍｇ）及びジオキサン（２．０　ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下１５０　℃にて３０分間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＭＧII、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）にて精製した。目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（４．２　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 5.65 - 5.77 (m, 2 H) 7.22 - 7.34 (m, 2 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 - 7.74 (m, 1 H) 8.26 (s, 1H) 8.40 - 8.49 (m, 1 H) 8.66 - 8.76 (m, 1 H) 10.72 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+
実施例２０９
N-{5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
  　 
　実施例２０８と同様の手法を用いて、実施例１５６で得られた2-クロロ-5-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン（４２　ｍｇ）より 表題化合物（３．５　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 5.73 (s, 2 H) 7.23 - 7.40 (m, 4 H) 7.69 (s, 2 H) 8.11 - 8.36 (m, 2 H) 8.69 - 9.01 (m, 1 H)
10.80 (s, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 459 [M+H]+
実施例２１０
3-[5-(5-{[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
  　 
　実施例８８で得られた3-[5-(5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１６２　ｍｇ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) （３８　ｍｇ）、シアン化銅（Ｉ）（５０　ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３　ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下１８０　℃にて３０分間撹拌した。反応混合物に室温にてシアン化銅（Ｉ）（５０　ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下１８０　℃にて１時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）濾過にて濾別した。濾液に水を加え、クロロホルム／メタノール（９/1）にて３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＭＧII、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）及びＮＨシリカゲルプレート（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して、表題化合物（５．０　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (s, 3 H) 5.92 (s, 2 H) 7.07 (dd, J=8.71, 0.92 Hz, 1 H) 7.50 (br. s., 2 H) 7.74 (t, J=7.79 Hz, 1 H) 7.97 - 8.02 (m, 1 H) 8.10 (dt, J=7.79, 1.38 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H); MS (ESI neg.) m/z : 436 [M-H]-
実施例２１１
4-[5-(5-{[(5-シアノピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
  　 
　実施例１６８で得られた6-({1-メチル-4-[3-(4-スルファモイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)ピリジン-3-カルボキサミド（１００　ｍｇ)にオキシ塩化リン（１．０　ｍＬ）を加え、１００　℃にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に氷水を加え、炭酸カリウムにて塩基性とした後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～５：９５）にて精製した。得られた固体をヘキサン－酢酸エチルから再結晶し、表題化合物(２１　ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 (s, 3 H) 5.95 (s, 2 H) 7.11 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.53 (br. s, 2 H) 7.99 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 8.21 - 8.23 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.80 - 8.81 (m, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+
実施例２１２
N-(メチルスルホニル)-N-{4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
  　 
　実施例８９で得られた4-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン（４．０　ｍｇ）のクロロホルム（０．５　ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルアミン（５．８　ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（５．５　ｍｇ）を加え３時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＭＧII、０．１％トリフルオロ酢酸/水：アセトニトリル＝９０：１０～１０：９０）にて精製した。目的物を含む画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（４．１　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.66 (s, 6H) 4.00 (s, 3 H) 5.75 (s, 2 H) 7.31 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=5.00 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.03 (d, J=5.00 Hz, 1 H); MS (ESI pos.) m/z : 573 [M+H]+
　実施例１４６と同様の手法を用いて、表１２－１から表１２－４に記載した実施例２１３から実施例２３１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
  　 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
  　 
実施例２１３　3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェノール
実施例２１４　3-[5-(5-{[(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例２１５　2-[(1-メチル-4-{3-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例２１６　2-[(1-メチル-4-{3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例２１７　N-(4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド
実施例２１８　5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリミジン-2-アミン
実施例２１９　2-メトキシ-4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン
実施例２２０　3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}アニリン
実施例２２１　4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリミジン-2-アミン
実施例２２２　4-メチル-5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリミジン-2-アミン
実施例２２３　2-[(1-メチル-4-{3-[5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例２２４　5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-3-スルホンアミド
実施例２２５　2-メトキシ-5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン
実施例２２６　2-({4-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル}メトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
実施例２２７　2-メトキシ-3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン
実施例２２８　4-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例２２９　5-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例２３０　6-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例２３１　3-{5-[1-メチル-5-({[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例２３２
3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-[2-(メチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
  　 
１）{2-[({3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}メチルカルバミン酸　tert-ブチル
　実施例１４６と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
２）3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-N-[2-(メチルアミノ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
　１）で合成した{2-[({3-[5-(5-{[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}スルホニル)アミノ]エチル}メチルカルバミン酸　tert-ブチル（３６１ｍｇ）及びジオキサン（４ｍＬ）の混合物に４M塩化水素／ジオキサン溶液（２．４ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞９に調整し、１０％メタノール－クロロホルム溶液で抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（２００ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.64 - 2.68 (m, 2 H) 3.01 - 3.05 (m, 2 H) 4.04 (s, 3 H) 5.85 (s, 2 H) 6.75 (dd, J=8.88, 3.51 Hz, 1 H) 7.37 (ddd, J=8.98, 7.53, 2.89 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.98 - 8.02 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.27 - 8.31 (m, 1 H) 8.60 (s, 1 H) ; MS (ESI pos.) m/z : 488 [M+H]+
実施例２３３
3-[1-メチル-5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
  　 
　実施例２０６で得られた3-[5-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（２７ｍｇ）、炭酸カリウム（１２ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を試験管に入れ、撹拌下ヨウ化メチル（８．８ｍｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＴＬＣ（シリカゲルプレート、０．５ｍｍ厚＊３枚、クロロホルム：メタノール＝１２：１）にて精製して表題化合物（１１ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 7.25 (d, J=9.08 Hz, 2 H) 7.41 (s, 2 H) 7.57 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.81 (dt, J=8.05, 1.34 Hz, 1 H) 8.02 (dt, J=7.74, 1.29 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.43 (t, J=1.65 Hz, 1 H) ; MS (ESI pos.) m/z : 493 [M+H]+
実施例２３４
3-[1-メチル-3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
  　 
　１）tert-ブチル 1-メチル-2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシラート
　1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（４００ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（６０８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１５ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物にＮ－メチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルヒドラジン（２３４ｍｇ）を加えて室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（３９３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
２）N',1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド塩酸塩
　１）で合成したtert-ブチル 1-メチル-2-[(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシラート（１３ｍｇ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合液に４M塩化水素／酢酸エチル溶液（０．３８ｍＬ）を加えて室温にて１時間撹拌した。反応混合物を８０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで洗浄して表題化合物（１０４ｍｇ）を無色固体として得た。
３）3-[1-メチル-3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
　実施例２０６と同様の手法を用い、２）で合成したN',1-ジメチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボヒドラジド 塩酸塩（１８ｍｇ）及び3-スルファモイルベンゼンカルボキシミド酸メチル（２１ｍｇ）より、表題化合物（１６ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 5.73 (s, 2 H) 7.28 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.47 (br. s., 2 H) 7.64 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.73 (t, J=7.84 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.95 (dt, J=7.84, 1.45 Hz, 1 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H) 8.21 (t, J=1.86 Hz, 1 H) ; MS (ESI pos.) m/z : 493 [M+H]+
実施例２３５
4-[1-メチル-3-(1-メチル-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
  　 
　実施例２３４と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 5.72 (s, 2 H) 7.28 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.48 (br. s., 2 H) 7.64 (d, J=9.08 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 4 H) ; MS (ESI pos.) m/z : 493 [M+H]+
試験例１　[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験（１）
(ラット型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製)
　ラット型ｍＧｌｕ２受容体安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％　ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、２ｍＭＬ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（－）で２回洗浄した後、セルスクレ－パ－で剥離し、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をテフロン（登録商標）ホモジナイザ－でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、－８０℃で保存した。
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
　上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ2、８．４μＭ　ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ　ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％　ＢＳＡ）にて希釈した。膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に実施例化合物を添加して、３０℃で２０分間インキュベ－ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度２０μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ－ションを行った。インキュベ－ションの後、上記反応液を２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に予め浸したＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃフィルタ－上に吸引濾過し、上記フィルタ－を氷冷２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）３００μＬで３回洗浄した。得られたフィルタ－にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
　グルタミン酸非存在下で上記反応を行った場合における[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合とし、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合とした。各実施例化合物の様々な濃度における特異的結合阻害率より、非線形解析を用いて阻害曲線を得た。特異的[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量が５０％抑制される各実施例化合物の濃度（ＩＣ50値）を阻害曲線より算出した。
　上記試験の結果、本発明化合物のＩＣ50値は１０μＭ以下であった。本発明化合物のＩＣ50値を表１３に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
  　 
試験例２　[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験（２）
(ヒト型代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ２）安定発現ＣＨＯ細胞の粗膜画分調製)
　ヒト型ｍＧｌｕ２受容体安定発現ＣＨＯ細胞を、１０％透析牛胎児血清含有ダルベッコ改変イーグル培地［１％　ｐｒｏｌｉｎｅ、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、５０μｇ／ｍＬ　ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、４００μｇ／ｍＬ　Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ、２ｍＭＬ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（用時添加）］を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。コンフルエント状態の細胞をＰＢＳ（－）で２回洗浄した後、セルスクレ－パ－で剥離し、４℃、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離を行って細胞を回収した。得られた沈さを、２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、当該懸濁液をテフロン（登録商標）ホモジナイザ－でホモジナイズした後、４℃、４８，０００×ｇ、２０分間遠心分離することにより、再び沈さを得た。さらに得られた沈さを２回遠心洗浄した後に、上記緩衝液でホモジナイズすることにより粗膜画分を得た。得られた粗膜画分は、－８０℃で保存した。
（[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合試験）
　上記で調製した凍結膜画分を用時融解して、結合試験用緩衝液（終濃度；２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ2、８．４μＭ　ＧＤＰ、１０μｇ／ｍＬ　ｓａｐｏｎｉｎ、０．１％　ＢＳＡ）にて希釈した。膜タンパク質１０μｇ／ａｓｓａｙの膜画分に実施例化合物を添加して、３０℃で２０分間インキュベ－ションを行った。その後、グルタミン酸（終濃度２０μＭ）と[35Ｓ]ＧＴＰγＳ（終濃度０．１５ｎＭ）を添加して、３０℃で１時間インキュベ－ションを行った。インキュベ－ションの後、上記反応液を２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に予め浸したＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃフィルタ－上に吸引濾過し、上記フィルタ－を氷冷２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）３００μＬで３回洗浄した。得られたフィルタ－にシンチレーションカクテルを添加して、液体シンチレーションカウンターで膜結合放射活性を測定した。
　グルタミン酸非存在下で上記反応を行った場合における[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量を非特異的結合とし、グルタミン酸存在下で得られた[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量との差を特異的結合とした。各実施例化合物の様々な濃度における特異的結合阻害率より、非線形解析を用いて阻害曲線を得た。特異的[35Ｓ]ＧＴＰγＳ結合量が５０％抑制される各実施例化合物の濃度（ＩＣ50値）を阻害曲線より算出した。
　上記試験の結果、本発明化合物のＩＣ50値は１０μＭ以下であった。本発明化合物のＩＣ50値を表１４に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
  　 
　本発明化合物は、グループII　ｍＧｌｕ受容体に対して拮抗作用を有し、グループII　ｍＧｌｕ受容体に関連する疾患の予防薬及び治療薬、具体的には、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防薬又は治療薬として利用できる。

Claims (7)

  1. 式［Ｉ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      　 
    [式［Ｉ］中、
    Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
    環Ａは、フェニル基、ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、－ＳＯ2ＮＲaＲb、－ＳＯ2Ｒc、－ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、－ＮＲa1Ｒb1、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。）又はピリドニル基を示し、
    Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、水酸基及び４～６員の飽和ヘテロ環からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、
    又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
    Ｒa1及びＲb1は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-7アルカノイル基又はＣ1-6アルキルスルホニル基を示し、
    Ｒcは、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
    Ｒdは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基又はＳＯ2Ｒeを示し、
    Ｒeは、Ｃ1-6アルキル基を示し、
    Ｙ1は、－(ＣＨ2)n1－、－(ＣＨ2)n2－ＮＲf－(ＣＨ2)n3－、－(ＣＨ2)n4－Ｏ－(ＣＨ2)n5－、－(ＣＨ2)n6－ＮＨＣ（＝Ｏ）－(ＣＨ2)n7－、－(ＣＨ2)n8－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－(ＣＨ2)n9－、エチニレン、ピペラジン－１，４－イル、フェニレン又はヘテロアリーレンを示し、
    Ｒfは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    ｎ１～ｎ５は、同一又は異なって、０から６の整数を示し、
    ただし、ｎ２及びｎ３の和は６以下であり、ｎ４及びｎ５の和は６以下であり、
    ｎ６～ｎ９は、同一又は異なって、０から５の整数を示し、ただし、ｎ６及びｎ７の和は５以下であり、ｎ８及びｎ９の和は５以下であり、
    Ｙ2は、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４～６員の環状エーテル基、ピリドニル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ3-6シクロアルキル基、４～６員環状エーテル基、ピリドニル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ピロリドニル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基又はピロリドニル基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、カルバモイル基、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
    Ｙ3は、５員ヘテロアリーレン（ここで該５員ヘテロアリーレンは、Ｃ1-6アルキル基で置換されてもよい。）を示す］
    で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. 式［Ｉ］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      　 
    [式［Ｉ］中、
    Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
    Ｒ2は、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基は１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、 
    環Ａは、フェニル基又はヘテロアリール基（ここで該フェニル基又はヘテロアリール基は、－ＳＯ2ＮＲaＲb、－ＳＯ2Ｒc、－ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されている。）を示し、
    Ｒa及びＲbは、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基（ここで該Ｃ1-6アルキル基はアミノ基、モノ－Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ－Ｃ1-6アルキルアミノ基及び水酸基からなる群より選択される１から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、
    又は、Ｒa及びＲbは、結合する窒素原子と共に一緒になって形成され、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよい飽和又は不飽和の５又は６員環を形成してもよく、
    Ｒcは、水酸基、Ｃ1-6アルキル基又はＣ1-6アルコキシ基を示し、
    Ｒdは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒeは、Ｃ1-6アルキル基を示し、
    Ｙ1は、－(ＣＨ2)n1－、－(ＣＨ2)n2－ＮＲf－(ＣＨ2)n3－、－(ＣＨ2)n4－Ｏ－(ＣＨ2)n5－、－(ＣＨ2)n6－ＮＨＣ（＝Ｏ）－(ＣＨ2)n7－、－(ＣＨ2)n8－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－(ＣＨ2)n9－、エチニレン、ピペラジン－１，４－イル、フェニレン又はヘテロアリーレンを示し、
    Ｒfは、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    ｎ１～ｎ５は、同一又は異なって、０から６の整数を示し、
    ただし、ｎ２及びｎ３の和は６以下であり、ｎ４及びｎ５の和は６以下であり、
    ｎ６～ｎ９は、同一又は異なって、０から５の整数を示し、ただし、ｎ６及びｎ７の和は５以下であり、ｎ８及びｎ９の和は５以下であり、
    Ｙ2は、アリール基、ヘテロアリール基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該アリール基、ヘテロアリール基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝を示し、
    Ｙ3は、５員ヘテロアリーレンを示す］
    で表される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. 式［Ｉ］中、
    環Ａが、フェニル基又は６員ヘテロアリール基（ここで該フェニル基又は６員ヘテロアリール基は、－ＳＯ2ＮＲaＲb、－ＳＯ2Ｒc、－ＮＲdＳＯ2Ｒe、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されており、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeの定義は請求項１又は２と同じである。）である、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. Ｙ1が、－(ＣＨ2)n1－、－(ＣＨ2)n2－ＮＲf－(ＣＨ2)n3－、－(ＣＨ2)n4－Ｏ－(ＣＨ2)n5－、－(ＣＨ2)n6－ＮＨＣ（＝Ｏ）－(ＣＨ2)n7－、－(ＣＨ2)n8－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－(ＣＨ2)n9－、エチニレン、ピペラジン－１，４－イル、フェニレン、ピリジレン又は５員ヘテロアリーレン（ここで、Ｒf及びｎ１～ｎ９の定義は請求項１又は２と同じである。）であり、
    Ｙ2が、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基｛ここで該フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基又は部分的に飽和された縮合多環式ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（ここで該Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ1-6アルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、シアノ基及びハロゲン原子からなる群より選択される１から３個の置換基で置換されてもよい。｝である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  6. グループII代謝型グルタミン酸受容体拮抗物質である、請求項５に記載の医薬。
  7. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とする、気分障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害の予防又は治療剤。
PCT/JP2011/068343 2010-08-11 2011-08-11 ヘテロアリール－ピラゾール誘導体 Ceased WO2012020820A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/814,869 US20130137865A1 (en) 2010-08-11 2011-08-11 Heteroaryl-pyrazole derivative
EP11816483.9A EP2604602A4 (en) 2010-08-11 2011-08-11 HETEROARYL PYRAZOLE DERIVATIVE
JP2012528711A JPWO2012020820A1 (ja) 2010-08-11 2011-08-11 ヘテロアリール−ピラゾール誘導体

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-180599 2010-08-11
JP2010180599 2010-08-11
JP2010288039 2010-12-24
JP2010-288039 2010-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012020820A1 true WO2012020820A1 (ja) 2012-02-16

Family

ID=45567780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/068343 Ceased WO2012020820A1 (ja) 2010-08-11 2011-08-11 ヘテロアリール－ピラゾール誘導体

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20130137865A1 (ja)
EP (1) EP2604602A4 (ja)
JP (1) JPWO2012020820A1 (ja)
WO (1) WO2012020820A1 (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012099200A1 (ja) * 2011-01-21 2012-07-26 大正製薬株式会社 ピラゾール誘導体
WO2013111796A1 (ja) * 2012-01-25 2013-08-01 大正製薬株式会社 Ｎ－置換ピラゾール誘導体
WO2013174822A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
EP3000814A1 (en) 2014-09-26 2016-03-30 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
JP2016512243A (ja) * 2013-03-15 2016-04-25 ヴァーセオン コーポレイション トロンビン阻害剤としてのハロゲノピラゾール
US9637481B2 (en) 2012-03-02 2017-05-02 Ralexar Therapeutics, Inc. Liver X receptor (LXR) modulators for the treatment of dermal diseases, disorders and conditions
US9981913B2 (en) 2013-09-04 2018-05-29 Ralexar Therapeutics, Inc. Liver X receptor (LXR) modulators
US10047055B2 (en) 2013-09-04 2018-08-14 Ralexar Therapeutics, Inc. Liver X receptor (LXR) modulators
US10058541B2 (en) 2013-03-15 2018-08-28 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
US10532995B2 (en) 2015-02-27 2020-01-14 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
US10752640B2 (en) 2014-08-01 2020-08-25 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
EP4313031A4 (en) * 2021-03-30 2025-03-12 Carmel-Haifa University Economic Corporation Ltd. NEW SULFONAMIDE SERIES OF QR2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS AND COGNITIVE DECLINE

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111868035A (zh) * 2018-03-15 2020-10-30 阿克萨姆股份公司 取代的吡唑ffa4/gpr120受体激动剂
KR20250156792A (ko) * 2023-03-10 2025-11-03 브라이트씨드, 인크. 스트레스 조절을 위한 조성물 및 방법 및 이의 용도

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1188764A (zh) * 1997-01-23 1998-07-29 化学工业部沈阳化工研究院 作为农用杀菌剂和杀虫杀螨的吡唑类化合物及其制剂
WO2001029012A2 (en) 1999-10-15 2001-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2005040110A1 (en) * 2003-10-08 2005-05-06 Eli Lilly And Company Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors
WO2006084634A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2007039439A1 (en) 2005-09-27 2007-04-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
WO2007110337A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2008119689A1 (en) 2007-04-02 2008-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2008128889A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one sulfonamide derivatives
WO2009078432A1 (ja) * 2007-12-18 2009-06-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １-アルキル-４-アミノ-１ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド化合物
WO2010142628A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Merck Serono S.A. Pyrazole oxadiazole derivatives as s1p1 agonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1667983A4 (en) * 2003-09-23 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme PYRAZOL MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1188764A (zh) * 1997-01-23 1998-07-29 化学工业部沈阳化工研究院 作为农用杀菌剂和杀虫杀螨的吡唑类化合物及其制剂
WO2001029012A2 (en) 1999-10-15 2001-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2005040110A1 (en) * 2003-10-08 2005-05-06 Eli Lilly And Company Pyrrole and pyrazole derivatives as potentiators of glutamate receptors
WO2006084634A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo-pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2007039439A1 (en) 2005-09-27 2007-04-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
WO2007110337A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2008119689A1 (en) 2007-04-02 2008-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrimidine derivatives as mglur2 antagonists
WO2008128889A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one sulfonamide derivatives
WO2009078432A1 (ja) * 2007-12-18 2009-06-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １-アルキル-４-アミノ-１ｈ-ピラゾール-３-カルボキサミド化合物
WO2010142628A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Merck Serono S.A. Pyrazole oxadiazole derivatives as s1p1 agonists

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Comprehensive Organic Transformations", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC
"Comprehensive Organic Transformations", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC.
"Oxidations in Organic Chemistry", 1990, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
"Protective Groups in Organic Synthesis", JOHN WILEY & SONS, INC.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 75, 2008, pages 997 - 1006
CHEM. REV., vol. 109, 2009, pages 2551 - 2651
NEUROPHARMACOLOGY, vol. 46, 2004, pages 907 - 917
PRESS, J. B. ET AL.: "A remarkable fragmentation reaction of a pyrimidyl radical", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 104, no. 14, 1982, pages 4013 - 4014, XP055082771 *
See also references of EP2604602A4
SYNLETT, vol. 15, 2003, pages 2428 - 2439
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 39, 1998, pages 3931 - 3934

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012099200A1 (ja) * 2011-01-21 2012-07-26 大正製薬株式会社 ピラゾール誘導体
WO2013111796A1 (ja) * 2012-01-25 2013-08-01 大正製薬株式会社 Ｎ－置換ピラゾール誘導体
US9637481B2 (en) 2012-03-02 2017-05-02 Ralexar Therapeutics, Inc. Liver X receptor (LXR) modulators for the treatment of dermal diseases, disorders and conditions
AU2013225840B2 (en) * 2012-03-02 2017-11-23 Ralexar Therapeutics, Inc. Liver X receptor (LXR) modulators for the treatment of dermal diseases, disorders and conditions
WO2013174822A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group ii metabotropic glutamate receptors
US9434734B2 (en) 2012-05-21 2016-09-06 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
US10058541B2 (en) 2013-03-15 2018-08-28 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
US10251872B2 (en) 2013-03-15 2019-04-09 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
JP2016512243A (ja) * 2013-03-15 2016-04-25 ヴァーセオン コーポレイション トロンビン阻害剤としてのハロゲノピラゾール
US9981913B2 (en) 2013-09-04 2018-05-29 Ralexar Therapeutics, Inc. Liver X receptor (LXR) modulators
US10047055B2 (en) 2013-09-04 2018-08-14 Ralexar Therapeutics, Inc. Liver X receptor (LXR) modulators
US10246419B2 (en) 2013-09-04 2019-04-02 Ralexar Therapeutics, Inc. Liver X receptor (LXR) modulators
US11034657B2 (en) 2013-09-04 2021-06-15 Ellora Therapeutics, Inc. Liver X receptor (LXR) modulators
US10752640B2 (en) 2014-08-01 2020-08-25 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
EP3000814A1 (en) 2014-09-26 2016-03-30 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
US10532995B2 (en) 2015-02-27 2020-01-14 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
EP4313031A4 (en) * 2021-03-30 2025-03-12 Carmel-Haifa University Economic Corporation Ltd. NEW SULFONAMIDE SERIES OF QR2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS AND COGNITIVE DECLINE

Also Published As

Publication number Publication date
EP2604602A1 (en) 2013-06-19
JPWO2012020820A1 (ja) 2013-10-28
EP2604602A4 (en) 2013-12-18
US20130137865A1 (en) 2013-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012020820A1 (ja) ヘテロアリール－ピラゾール誘導体
JP5890027B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤
TWI344961B (en) Novel indazole derivative
CN102834382B (zh) 作为钙释放激活钙通道调节剂的吡唑衍生物
WO2012138648A1 (en) Compositions and methods for modulating lpa receptors
US12162867B2 (en) Inhibitors of RNA helicase DHX9 and uses thereof
JP2020510668A (ja) Ｃｆｔｒ増強物質としてのピロロピリミジン
EA003210B1 (ru) НОВЫЕ МИМЕТИКИ ГУАНИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Xa
PT1377556E (pt) Derivados de pirazole para tratamento do hiv
WO2005063738A1 (ja) 新規２－へテロアリール置換ベンズイミダゾール誘導体
EA003056B1 (ru) АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
WO2016083818A1 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
CN101528740B (zh) 作为大麻素cb1受体拮抗剂的杂芳基-吡唑衍生物
TW202328116A (zh) 含芳環類生物拮抗劑、其製備方法及應用
AU2011305667A1 (en) Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
JPWO2012015024A1 (ja) エチニル−ピラゾール誘導体
WO2012099200A1 (ja) ピラゾール誘導体
HUE026652T2 (en) Indole derivatives
WO2013111796A1 (ja) Ｎ－置換ピラゾール誘導体
JP2025526321A (ja) Ｔｅａｄ阻害薬および使用方法
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11816483

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012528711

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13814869

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011816483

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE